Ret Zyban 150 mg tbl 30 pcs

Qu’est-ce que Zyban et quand doit-il être utilisé?

Zyban est un médicament destiné au traitement de la dépendance à la nicotine et utilisé en adjuvant à d'autres mesures pendant une désaccoutumance tabagique.

En diminuant votre désir d'une cigarette, Zyban vous soutiendra dans votre décision de cesser de fumer.

Zyban doit être utilisé uniquement sur prescription du médecin.

Quand Zyban ne doit-il pas être utilisé?

Les comprimés retard de Zyban ne doivent pas être utilisés lors:

• d'une hypersensibilité connue ou présumée au chlorhydrate de bupropion ou à un autre composant du produit,
• d'une épilepsie ou d'autres affections convulsives existantes ou survenues antérieurement,
• de troubles de l'alimentation tels qu'anorexie ou boulimie existants ou survenus antérieurement,
• de tumeurs cérébrales,
• d'une cirrhose du foie grave,
• de certaines maladies dépressives existantes ou survenues antérieurement (trouble bipolaire).

Zyban ne doit pas être pris en même temps que des médicaments contenant le principe actif bupropion (p.ex. Wellbutrin XR).

Pendant le traitement par Zyban, il faut s'abstenir de tout sevrage brusque d'alcool ou de calmants.

Zyban ne doit pas être administré en même temps que certains médicaments utilisés dans le traitement des dépressions ou de la maladie de Parkinson que l'on appelle inhibiteurs de la monoamine oxydase. Consultez votre médecin si vous prenez ou si vous avez pris un tel médicament au cours des deux dernières semaines.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Zyban?

Tant le traitement par Zyban que la désaccoutumance tabagique elle-même peuvent modifier la réaction à certains médicaments administrés en même temps. Informez donc votre médecin de tous les médicaments que vous prenez afin de lui permettre d'ajuster, le cas échéant, la posologie des médicaments en question. Ce groupe de médicaments englobe entre autres certains antidépresseurs (appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et antidépresseurs tricycliques) et d'autres agents psychotropes (appelés neuroleptiques), des médicaments pour traiter la maladie de Parkinson (lévodopa, amantadine, orphénadrine), des antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, valproate), des anticancéreux (tels que le cyclophosphamide, l'ifosfamide ou le tamoxifène), des médicaments pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux (ticlopidine, clopidogrel), des antihypertenseurs (β-bloquants), des médicaments contre les arythmies cardiaques et des médicaments pour traiter l'infection à VIH (virus de l'immunodéficience humaine) (ritonavir, éfavirenz). Une utilisation parallèle de Zyban et de dispositifs transdermiques à la nicotine pour le sevrage tabagique peut entraîner une augmentation de la tension artérielle.

Si vous présentez des troubles de la fonction hépatique ou rénale, votre médecin ne vous prescrira Zyban qu'avec une prudence extrême.

Si, par le passé, vous avez subi un traumatisme crânien ou eu des crises convulsives, si vous souffrez d'alcoolisme, d'un diabète sucré, d'hypertension artérielle, d'affections psychiques ou si vous prenez en même temps des stimulants, des coupe-faim, des corticostéroïdes, des antibiotiques du groupe des quinolones, certains médicaments contre des allergies ou l'insomnie (médicaments antihistaminiques sédatifs), des médicaments pour la prévention et le traitement du paludisme, des antiasthmatiques à base de théophylline, de même que du tramadol, un médicament anti-douleur puissant, la prudence est également de rigueur.

Des doses trop élevées de Zyban peuvent entraîner l'apparition d'un «syndrome sérotoninergique» lequel peut s'accompagner des symptômes suivants: exagération des réflexes tendineux, secousses musculaires, tremblements, agitation, anxiété, hallucinations, irritabilité pouvant aller jusqu'à un état confusionnel ou à une perte de connaissance, pouls rapide, variations de la pression artérielle, nausées, vomissements, fièvre et diarrhée. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un de ces symptômes après avoir pris Zyban.

Si vous souffrez de dépressions ou si vous avez des idées suicidaires

Certaines personnes développent des dépressions lorsqu'elles essayent d'arrêter de fumer; dans de rares cas, elles peuvent avoir des idées suicidaires ou faire une tentative de suicide. Ces symptômes sont aussi apparus chez des personnes ayant pris Zyban pour la désaccoutumance tabagique.

Le bupropion, le principe actif de Zyban, est aussi utilisé pour le traitement de dépressions. Les personnes prenant des antidépresseurs peuvent occasionnellement avoir des idées automutilatoires ou suicidaires. De telles idées peuvent être plus prononcées au début du traitement.

Si vous vous sentez dépressif ou si vous avez des idées suicidaires, consultez sans délai votre médecin ou rendez-vous dans un hôpital proche.

Des réactions d'hypersensibilité, telles qu'éruptions cutanées et démangeaisons, sont possibles. A l'apparition d'une détresse respiratoire, d'une sensation d'oppression et de douleurs à la poitrine, d'un gonflement au niveau du visage, des lèvres, des paupières ou des extrémités ou bien d'une éruption cutanée, il convient d'informer immédiatement votre médecin et de ne poursuivre la prise de Zyban que sur son autorisation expresse.

Zyban peut fausser les résultats de certains tests de laboratoire servant à détecter la présence d'autres médicaments ou de drogues. Si vous devez vous soumettre à un test de laboratoire, informez votre médecin ou l'hôpital que vous prenez Zyban.

Zyban peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Zyban peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse.

Zyban ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si vous êtes enceinte, vous devriez cesser de fumer sans traitement médical.

Dans certaines études, mais pas dans toutes, une augmentation du risque de malformations congénitales, dont en particulier de déficiences cardiaques, a été rapportée chez les bébés de mères traitées par Zyban. On ignore si ces malformations sont en rapport avec l'utilisation de Zyban.

Étant donné que le principe actif de Zyban passe dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant la prise de Zyban.

Comment utiliser Zyban?

Vos chances d'arrêter de fumer sont les plus grandes si vous commencez à prendre Zyban lorsque vous fumez encore. Avec votre médecin, vous fixerez ensemble une «date limite» à laquelle vous cesserez de fumer. A cet effet, il est préférable de choisir un jour de la deuxième semaine de traitement.

La dose pour les premiers 6 jours est d'un comprimé retard par jour; ensuite, elle sera portée à un comprimé retard 2 fois par jour. Il convient de respecter un intervalle de 8 heures au minimum entre la prise des comprimés. La dose journalière maximale de 300 mg ne doit pas être dépassée.

La prise d'un comprimé retard 1 fois par jour pendant la durée totale du traitement peut s'avérer suffisante selon les cas (par exemple chez les patients âgés); veuillez suivre les instructions de votre médecin.

Les comprimés retard doivent être avalés entiers. Ils ne doivent pas être mâchés, écrasés ou partagés. Faute de quoi le principe actif est libéré trop rapidement dans votre corps. Il serait alors plus probable que vous souffriez d'un «syndrome sérotoninergique» (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Zyban?») ou d'effets secondaires, y compris de convulsions.

La durée de traitement usuelle est de 7 semaines.

Sous surveillance médicale, la prise de Zyban peut également être associée, si nécessaire, à l'emploi de patchs à la nicotine.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Zyban peut-il provoquer?

Veuillez tenir compte du fait que la désaccoutumance tabagique s'accompagne souvent de symptômes de privation de la nicotine (par exemple, insomnies, transpiration, tremblements), dont certains sont également connus comme effets indésirables de Zyban.

Les effets indésirables qui peuvent apparaître au cours du traitement par Zyban sont les suivants:

Crises convulsives

Dans de rares cas, des crises convulsives peuvent survenir.

Le risque de crises existe chez environ une personne sur 1000 qui prend Zyban. La survenue d'une crise convulsive est plus probable si vous prenez une dose trop élevée du médicament, si vous utilisez simultanément certains autres médicaments ou si vous présentez un risque de crises plus élevé que d'habitude (cf. «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Zyban?»).

Si une crise convulsive survient au cours du traitement, informez-en immédiatement votre médecin et arrêtez la prise du médicament.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir. Celles-ci se traduisent, par exemple, par les symptômes suivants:

• rougeur de la peau ou éruption cutanée telle qu'urticaire, apparition de vésicules ou d'une éruption cutanée prurigineuse. Certaines éruptions cutanées imposent une hospitalisation, notamment lorsqu'elles sont associées à l'apparition de plaies dans la bouche ou au niveau des yeux.
• respiration haletante inhabituelle ou difficultés respiratoires,
• sensation d'oppression et douleurs dans la poitrine,
• gonflement au niveau des paupières, des lèvres ou de la langue,
• douleurs musculaires ou articulaires,
• collapsus ou perte de connaissance.

A l'apparition de l'un de ces symptômes, consultez immédiatement votre médecin et arrêtez la prise du médicament.

Troubles du sommeil

L'effet secondaire le plus fréquent survenant chez les patients utilisant Zyban se traduit par une insomnie. Il est préférable de ne pas prendre Zyban avant le coucher. Si vous devez prendre 2 comprimés retard par jour, prenez le premier tôt le matin et le deuxième en fin d'après-midi. N'oubliez pas qu'il faut respecter un intervalle de 8 heures au minimum entre les deux prises.

Autres effets secondaires

Maux de tête, sécheresse buccale et troubles digestifs, y compris nausées et vomissements, ont également été très fréquemment observés.

Sont apparus souvent: fièvre, faiblesse, fatigabilité rapide, vertiges, démangeaisons, transpiration abondante, éruptions cutanées, urticaire, tremblements, changements d'humeur, états anxieux, nervosité, difficultés de concentration, maux de ventre, constipation, modifications du goût, manque d'appétit et troubles visuels.

Occasionnellement, des rapports font également état de douleurs dans la poitrine, confusion, augmentation du pouls ou de la tension artérielle, chute de la tension artérielle lors d'un changement de position, rougeur au niveau du visage et bourdonnements d'oreilles (acouphènes).

Les effets secondaires suivants sont également survenus très rarement: palpitations, perte de connaissance, agitation continuelle, irritabilité, hostilité, agressivité, idées délirantes, changement de perception personnelle, impression de ressentir ou croire des choses qui n'existent pas en réalité (hallucinations/idées délirantes), rêves inhabituels, sensations anormales (p.ex. fourmillements, sensation d'insensibilité ou de brûlure douloureuse), troubles de la mémoire, élévation des enzymes hépatiques, coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), hépatite, aggravation d'un psoriasis existant, valeurs anormales de sucre sanguin, miction fréquente, rétention urinaire, incontinence urinaire, troubles de mouvement ou de coordination, mouvements convulsifs, rigidité musculaire, douleurs musculaires intenses, faiblesse musculaire prononcée, de même que coloration foncée des urines.

Une diminution du nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes sanguines a également été observée. De même, une diminution de la concentration de sodium dans le sang (hyponatrémie) a été observée.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Les comprimés retard de Zyban ne doivent pas être conservés au-dessus de 25 °C et sont à tenir hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels. .

Que contient Zyban?

Chaque comprimé retard de Zyban contient:

Principes actifs

150 mg de chlorhydrate de bupropion.

Excipients

Cellulose microcristalline, hypromellose, chlorhydrate de cystéine monohydraté, stéarate de magnésium, macrogol 400, dioxyde de titane (E 171), cire de carnauba, oxyde de fer (II,III) (E 172).

Numéro d’autorisation

55263 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Zyban? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballages de 30 et 60 comprimés retard.

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Zyban e quando si usa?

Zyban è un medicamento per il trattamento della dipendenza da nicotina, utile come coadiuvante di altre misure adottate durante la fase di disassuefazione dal fumo.

Zyban la aiuta a smettere di fumare riducendo il suo desiderio di una sigaretta.

Zyban si deve assumere solo su prescrizione medica.

Quando non si può usare Zyban?

Le compresse retard di Zyban non si devono prendere nei casi di:

• ipersensibilità nota o presunta verso il bupropione cloridrato o verso un altro componente del preparato,
• epilessia o altre malattie a carattere convulsivo attuali o pregresse,
• disturbi del comportamento alimentare attuali o pregressi, quali anoressia e bulimia,
• tumori cerebrali,
• cirrosi epatica grave,
• una determinata malattia depressiva (disturbo bipolare) presente o sofferta in precedenza.

Zyban non deve essere assunto insieme a medicamenti che contengono il principio attivo bupropione (es. Wellbutrin XR).

Durante la terapia con Zyban bisogna evitare una disassuefazione brusca da alcool o sedativi.

Zyban non deve essere assunto contemporaneamente a certi medicamenti contro le depressioni o il morbo di Parkinson che contengono i cosiddetti inibitori delle monoaminossidasi. Si rivolga al suo medico se sta assumendo o ha assunto nelle due settimane precedenti un medicamento di questo genere.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Zyban?

Sia il trattamento con Zyban sia una disassuefazione dal fumo di per sé possono modificare la reazione a medicamenti assunti contemporaneamente. Deve pertanto segnalare al medico quali medicamenti prende, affinché sia possibile adattare, se necessario, la dose dei medicamenti in questione.

Tra questi sono compresi, per esempio, i medicamenti per il trattamento delle depressioni (i cosiddetti inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e gli antidepressivi triciclici) o di altre malattie psichiche (i cosiddetti antipsicotici), i medicamenti per il trattamento della malattia di Parkinson (levodopa, amantadina od orfenadrina) e dell'epilessia (carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, valproato), gli antitumorali (quali la ciclofosfamide, l'ifosfamide o il tamoxifene), nonché i medicamenti per la prevenzione dell'ictus (ticlopidina e clopidogrel), per il trattamento dell'ipertensione arteriosa (β-bloccanti) o dei disturbi del ritmo cardiaco e per il trattamento delle infezioni da HIV (virus dell'immunodeficienza umana) (ritonavir, efavirenz). In caso di utilizzo concomitante di Zyban e cerotti alla nicotina per la disassuefazione dal fumo, è possibile che si manifestino valori elevati di pressione arteriosa.

Nel caso in cui lei soffra di disturbi della funzione epatica o renale, il suo medico le prescriverà Zyban solo con grande prudenza.

È richiesta prudenza anche in caso di ferite alla testa e di crisi convulsive sofferte in passato, alcolismo, diabete mellito, ipertensione arteriosa, malattie psichiche e in caso di contemporanea assunzione di sostanze eccitanti, medicamenti per ridurre l'appetito (anoressizzanti), corticosteroidi, antibiotici della classe dei chinoloni, determinati medicamenti contro le allergie o l'insonnia (cosiddetti antistaminici sedativi), medicamenti per la prevenzione e il trattamento della malaria, medicamenti contro l'asma contenenti teofillina come pure il tramadolo, un potente antidolorifico.

Una dose troppo elevata di Zyban può portare alla comparsa della cosiddetta «sindrome da serotonina». La «sindrome da serotonina» può comprendere i seguenti sintomi: riflessi muscolari esagerati, spasmi muscolari, tremori, agitazione, ansia, allucinazioni, irritabilità fino alla confusione e all'incoscienza, battito cardiaco accelerato, fluttuazioni della pressione arteriosa, nausea, vomito, febbre e diarrea. Informi immediatamente il suo medico se dopo l'assunzione di Zyban compare uno di questi sintomi.

Se soffre di depressione o ha pensieri suicidi

Alcune persone vanno incontro alla depressione quando cercano di smettere di fumare. In casi rari queste persone possono avere pensieri suicidi oppure tentare il suicidio. Questi sintomi si sono manifestati anche in persone che hanno assunto Zyban per la disassuefazione dal fumo.

Il bupropione, il principio attivo contenuto in Zyban, è usato anche per trattare la depressione. Le persone che assumono antidepressivi possono occasionalmente soffrire di pensieri autolesionisti o suicidi. I pensieri di questo tipo possono risultare più intensi all'inizio del trattamento. Se si sente depresso o pensa al suicido, ne parli immediatamente con il suo medico oppure si rechi presso un ospedale nelle vicinanze.

Possono verificarsi reazioni d'ipersensibilità quali eruzioni cutanee e prurito. Qualora si manifestino dispnea, senso di costrizione e dolori al petto, gonfiore del viso, delle labbra, delle palpebre o delle estremità oppure eruzioni cutanee, deve informarne immediatamente il medico e continuare ad assumere Zyban solo su sua esplicita prescrizione.

Zyban può alterare i risultati di alcuni esami di laboratorio per il rilevamento della presenza di altri medicamenti o droghe. Se si deve sottoporre ad un esame di laboratorio, informi il suo medico o l'ospedale che assume Zyban.

Zyban può ridurre la capacità di reazione, la capacità di utilizzare attrezzi o macchine e la capacità di condurre un veicolo.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffra di altre malattie,
• soffra di allergie o
• assuma o applichi esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Zyban durante la gravidanza o l’allattamento?

Informi il suo medico se ha in corso o in programma una gravidanza.

Durante la gravidanza non si deve assumere Zyban. Se è incinta, dovrebbe smettere di fumare senza assumere medicamenti.

In alcuni studi, sebbene non in tutti, è stato osservato un aumento del rischio di malformazioni congenite, soprattutto malformazioni cardiache, in neonati le cui madri assumevano Zyban. Non è noto se questi difetti siano correlati all'uso di Zyban.

Poiché il principio attivo contenuto in Zyban passa nel latte materno, non si deve allattare nel periodo di tempo in cui si prende Zyban.

Come usare Zyban?

Le probabilità di successo nella disassuefazione sono maggiori se lei comincia a prendere Zyban quando non ha ancora smesso di fumare. Stabilisca assieme al medico una «data di arresto», in cui lei smetterà di fumare. Questo giorno dovrebbe cadere preferibilmente nella seconda settimana di trattamento.

La dose per i primi 6 giorni è di 1 compressa retard 1 volta al giorno. Quindi la dose verrà aumentata ad 1 compressa retard 2 volte al giorno. Le compresse devono essere assunte ad intervalli di almeno 8 ore l'una dall'altra. Non si deve superare la dose massima di 300 mg al giorno.

In alcuni casi (p. es. nei pazienti anziani) l'assunzione di 1 compressa retard al giorno può essere sufficiente durante tutto il trattamento; si attenga alle istruzioni del suo medico.

Le compresse retard devono essere ingerite intere. Non devono essere masticate, frantumate o spezzate, perché in tal caso il principio attivo sarebbe rilasciato troppo rapidamente nel suo organismo e lei avrebbe maggiori probabilità di soffrire di una cosiddetta «sindrome da serotonina» (vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Zyban?») o di effetti collaterali, comprese le crisi convulsive.

La durata usuale del trattamento è di 7 settimane.

Se necessario, Zyban può essere anche combinato, sotto controllo del medico, con cerotti alla nicotina.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Zyban?

Tenga presente che la disassuefazione dal fumo spesso è accompagnata da sintomi di astinenza dalla nicotina (p. es. insonnia, sudorazione, tremore), alcuni dei quali sono noti anche come effetti indesiderati connessi a Zyban.

Con l'assunzione di Zyban possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Crisi convulsive

In rari casi possono manifestarsi crisi convulsive.

Con l'assunzione di Zyban, circa 1 persona su 1000 può sviluppare una crisi convulsiva. La probabilità di una crisi convulsiva è maggiore se il paziente assume una dose eccessiva del medicamento, prende contemporaneamente certi altri medicamenti o presenta un rischio di sviluppare convulsioni più elevato del solito (vedere anche «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Zyban?»).

Se durante la terapia compare una crisi convulsiva, ne informi immediatamente il medico e sospenda il medicamento.

Reazioni di ipersensibilità

Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. Queste possono manifestarsi ad es. con:

• arrossamento o rash cutaneo come orticaria, formazione di vescicole o eruzione pruriginosa. Alcune forme di eruzione cutanea, specie se connesse con ferite a livello orale od oculare, richiedono un trattamento in ospedale,
• respiro sibilante o difficoltà respiratorie insolite,
• senso di costrizione e dolori al petto,
• gonfiori delle palpebre, delle labbra o della lingua,
• dolori muscolari o articolari,
• collasso o perdita di coscienza.

Se si manifesta uno di questi sintomi, consulti immediatamente il medico e sospenda il medicamento.

Disturbi del sonno

L'insonnia è l'effetto collaterale più frequente in pazienti che assumono Zyban. È preferibile non assumere Zyban prima di coricarsi. Se deve prendere 2 compresse retard al giorno, assuma la prima compressa la mattina presto e la seconda nel tardo pomeriggio. Tenga presente che le compresse dovrebbero essere assunte a distanza di almeno 8 ore l'una dall'altra.

Altri effetti collaterali

Molto spesso sono state osservate anche cefalee, secchezza della bocca, disturbi gastrointestinali, compresi nausea e vomito.

Spesso sono comparsi febbre, debolezza, rapido affaticamento, vertigini, prurito, sudorazioni improvvise, eruzioni cutanee, orticaria, tremore, alterazioni dell'umore, stati d'ansia, agitazione interiore, disturbi della concentrazione, dolori addominali, stipsi, alterazioni del gusto, inappetenza e disturbi visivi.

Occasionalmente, è stata segnalata anche la comparsa di dolori toracici, confusione, aumentata frequenza del polso, incremento della pressione arteriosa, calo della pressione arteriosa legato al cambiamento di posizione, arrossamento del viso e rumori auricolari (tinnito).

In casi molto rari possono manifestarsi anche i seguenti effetti collaterali: palpitazioni, svenimento, irrequietezza, irritabilità, ostilità, aggressività, idee deliranti, depersonalizzazione, sentire o credere in cose che non esistono in realtà (allucinazioni/deliri), sogni insoliti, alterazioni della sensibilità (p. es. formicolio, sensazione di insensibilità o di bruciore doloroso), disturbi della memoria, aumento degli enzimi epatici, colorazione giallastra della pelle o della sclera (ittero), epatite, peggioramento di una psoriasi pre-esistente, alterazioni glicemiche, necessità frequente di urinare, ritenzione di urina, incontinenza urinaria, disturbi del movimento o della coordinazione, spasmi muscolari, rigidità muscolare, forti dolori muscolari, accentuata debolezza muscolare, nonché urine scure.

Sono state osservate anche riduzioni del numero di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Oltre a ciò, è stata osservata anche una riduzione della concentrazione di sodio nel sangue (iponatriemia).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni per la conservazione

Non conservare Zyban compresse retard a temperature superiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Altre indicazioni

Il suo medico e il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Zyban?

Ogni compressa retard contiene:

Principi attivi

150 mg di bupropione cloridrato.

Eccipienti

Cellulosa microcristallina, ipromellosa, cisteina cloridrato monoidrato, magnesio stearato, macrogol 400, biossido di titanio (E 171), cera carnauba, ossido di ferro (II,III) (E 172).

Numero dell’omologazione

55263 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Zyban? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni da 30 e 60 compresse retard.

Titolare dell’omologazione

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Bupropionhydrochlorid.

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Cysteinhydrochlorid-Monohydrat, Magnesiumstearat, Macrogol 400, Titandioxid (E 171), Carnaubawachs, Eisen(II,III)-oxid (E 172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Retardtablette (mit verzögerter Wirkstofffreisetzung) zu 150 mg Bupropionhydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zyban ist indiziert zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit als Unterstützung während der Rauchentwöhnung.

Zyban kann in Kombination mit transdermalen Nikotinsystemen verwendet werden.

Zyban soll im Rahmen von Programmen zur Raucherentwöhnung und unter Erwägung anderer Therapiemöglichkeiten gegen Nikotinsucht eingesetzt werden. Der Arzt sollte die Motivation sowie das individuelle Nutzen/Risiko-Verhältnis des Patienten berücksichtigen und den Patienten über das Risiko einer Behandlung informieren. Erfolgreiche Behandlungen zur Raucherentwöhnung sind eher bei Patienten zu erwarten, die motiviert sind und entsprechende Unterstützung erhalten.

Dosierung/Anwendung

Zyban Retardtabletten sollen ganz geschluckt werden. Die Tabletten sollten nicht zerteilt, zerdrückt oder gekaut werden, da dies zu einem erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Krampfanfälle, führen kann.

In mehreren Studien wurden Hinweise erhalten, dass die Dauer der Bupropion-Exposition durch die gleichzeitige Einnahme der Bupropion-Retardtabletten mit den Mahlzeiten möglicherweise verlängert wird (vgl. «Pharmakokinetik»).

Übliche Dosierung

Es wird empfohlen, mit der Behandlung zu beginnen, solange der Patient noch raucht. Ein «Stoppdatum», vorzugsweise in der zweiten Woche, ist für die Aufgabe des Rauchens festzulegen.

Die Initialdosis beträgt 150 mg pro Tag während 6 Tagen, danach 2x täglich 150 mg, wobei ein Dosierungsintervall von mindestens 8 Stunden einzuhalten ist. Die maximale Einzeldosis darf 150 mg und die tägliche Maximaldosis 300 mg nicht überschreiten.

Schlaflosigkeit ist eine sehr häufige Nebenwirkung, deren Auftreten vermindert werden kann, indem die Einnahme von Zyban vor dem Schlafengehen vermieden wird (vorausgesetzt, es liegen mindestens 8 Stunden zwischen den Einzeldosen).

Die Behandlung soll 7 Wochen dauern. Obwohl keine Entzugssymptome zu erwarten sind mit Zyban, kann ein Ausschleichen erwogen werden.

Der behandelnde Arzt sollte prüfen, inwieweit der Patient motiviert ist, mit dem Rauchen aufzuhören. Die Erfolgsaussichten von Therapien zur Raucherentwöhnung sind grösser bei denjenigen Patienten, die motiviert sind aufzuhören und die in ihrer Motivation unterstützt werden.

Die Therapie mit Zyban soll begleitet werden durch Beratung und psychologische Unterstützung. Im Falle eines Misserfolges nach 7 Wochen Therapie mit Zyban soll versucht werden, allfällige Gründe dafür zu eruieren. Ein erneuter 7-wöchiger Therapieversuch soll nur in Betracht gezogen werden, falls die Umstände erfolgversprechender erscheinen.

Bei Kombination von Zyban mit transdermalen Nikotinsystemen zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Zyban sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht verwendet werden. Aufgrund der erhöhten Variabilität der Pharmakokinetik bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung beträgt die empfohlene Dosis bei diesen Patienten 150 mg einmal täglich (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Zyban sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht verwendet werden. Die empfohlene Dosis bei diesen Patienten beträgt 150 mg einmal täglich, da Bupropion und seine Metaboliten bei diesen Patienten stärker als üblich akkumulieren können (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Zyban sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine erhöhte Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Die empfohlene Dosierung für ältere Patienten beträgt 150 mg einmal täglich (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Zyban bei Patienten unter 18 Jahren vor.

Kontraindikationen

Zyban ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber Bupropion oder einem anderen Bestandteil des Präparates.
• Patienten, die ein anderes Bupropion-haltiges Arzneimittel einnehmen, da das Auftreten von Krampfanfällen dosisabhängig ist.
• Patienten mit bestehender oder anamnestisch bekannter Epilepsie resp. anderen Anfallserkrankungen.
• Patienten mit bestehender oder früher diagnostizierter Bulimie oder Anorexia nervosa, weil in dieser Patientengruppe ein erhöhtes Risiko für epileptische Anfälle beobachtet wurde.
• Patienten mit einem bestehenden Tumor des Zentralnervensystems (ZNS).
• Patienten mit schwerer Leberzirrhose.
• Patienten, welche sich zu irgendeinem Zeitpunkt während der Einnahme von Zyban einem akuten Entzug von Alkohol oder Sedativa (insbesondere Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Substanzen), die bekanntermassen bei abruptem Entzug Krampfanfälle auslösen können, unterziehen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Zyban und Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist kontraindiziert. Zwischen dem Ende einer Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern und dem Beginn der Behandlung mit Zyban sollten mindestens 14 Tage vergehen. Bei reversiblen MAO-Hemmern ist mindestens ein Zeitraum von 24 Stunden einzuhalten.

Zyban ist bei Patienten mit einer bipolaren Störung in der Krankheitsgeschichte kontraindiziert, da das Arzneimittel während der depressiven Phase der Erkrankung manische Episoden auslösen könnte.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Krampfanfälle

Die empfohlene Dosierung von 300 mg/Tag darf nicht überschritten werden, da bei der Verabreichung von Bupropion ein dosisabhängiges Risiko für Krampfanfälle besteht. Bei Dosierungen bis zur empfohlenen Tageshöchstdosis von 300 mg beträgt die Häufigkeit von Krampfanfällen ungefähr 0,1% (1:1000).

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle durch die Anwendung von Zyban bei Vorliegen prädisponierender Risikofaktoren, welche die Anfallsschwelle senken. Zyban darf daher bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren nicht angewendet werden, es sei denn, es besteht eine zwingende klinische Begründung, nach welcher der potentielle medizinische Nutzen der Raucherentwöhnung das potenziell erhöhte Risiko des Auftretens von Krampfanfällen überwiegt. Bei diesen Patienten sollte eine Maximaldosis von 150 mg täglich für die gesamte Dauer der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Alle Patienten sollten auf prädisponierende Risikofaktoren untersucht werden. Zu diesen gehören:

• die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen die Anfallsschwelle senken (z.B. Antipsychotika, Antidepressiva, Antimalariamittel, Tramadol, sedative Antihistaminika, Theophyllin, systemische Steroide und Chinolone).
• Alkoholabusus (vgl. «Kontraindikationen»).
• Schädelhirntrauma in der Anamnese.
• mit Hypoglykämika oder Insulin behandelter Diabetes.
• Einnahme von Stimulanzien oder Anorektika.

Bei Patienten, die unter Einnahme von Zyban einen Krampfanfall erleiden, soll die Therapie abgesetzt und nicht wieder aufgenommen werden.

Überempfindlichkeit

Zyban sollte abgesetzt werden, wenn der Patient während der Behandlung Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt. Dem behandelnden Arzt sollte bewusst sein, dass die Symptome nach Absetzen von Zyban weiter fortschreiten oder rezidivieren können; eine symptomatische Behandlung sollte deshalb über einen ausreichenden Zeitraum (mindestens eine Woche) sichergestellt sein. Zu den typischen Symptomen zählen Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria oder Brustschmerzen; schwerwiegendere Reaktionen können jedoch auch Angioödem, Dyspnoe/Bronchospasmen, anaphylaktischer Schock, Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom umfassen. Arthralgie, Myalgie und Fieber wurden ebenfalls in Verbindung mit Hautausschlag und anderen Symptomen, die auf eine verzögerte Überempfindlichkeit hindeuten, beobachtet. Diese Symptome können der Serumkrankheit ähneln (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den meisten Patienten besserten sich die Symptome nach Absetzen von Bupropion und dem Beginn einer Behandlung mit Antihistaminika oder Kortikosteroiden und verschwanden nach einiger Zeit ganz.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bupropion wird in der Leber in erheblichem Masse in aktive Metaboliten umgewandelt, die weiter metabolisiert werden. Bei Patienten mit geringer bis mässiger Leberzirrhose wurden im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen keine statistisch signifikanten Differenzen in der Pharmakokinetik von Bupropion beobachtet; die Plasmaspiegel von Bupropion zeigten jedoch zwischen den einzelnen Patienten eine stärkere Variabilität. Darum sollte Zyban bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht verwendet werden. Bei Patienten mit geringer bis mässiger Leberzirrhose wird eine tägliche Dosis von 150 mg empfohlen (vgl. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).

Alle Patienten mit Leberfunktionsstörung sollten aufgrund möglicher Nebenwirkungen (z.B. Schlaflosigkeit, Mundtrockenheit, Anfälle), die einen Hinweis auf hohe Arzneimittel- oder Metabolitenspiegel geben könnten, engmaschig überwacht werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bupropion wird in hohem Masse in der Leber zu aktiven Metaboliten abgebaut, die nach weiterem Abbau über die Nieren ausgeschieden werden. Daher beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen 150 mg einmal täglich, da Bupropion und seine Metaboliten bei diesen Patienten stärker als üblich akkumulieren können (vgl. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»). Der Patient sollte auf mögliche unerwünschte Wirkungen (wie z.B. Schlaflosigkeit, Mundtrockenheit, Krampfanfälle) engmaschig überwacht werden, da diese Nebenwirkungen auf hohe Arzneimittel- oder Metabolitenspiegel hinweisen können.

Ältere Patienten

Die klinische Erfahrung hat bisher keine Unterschiede bezüglich der Verträglichkeit von Bupropion zwischen Patienten in fortgeschrittenem Alter und jüngeren Erwachsenen gezeigt. Jedoch kann eine erhöhte Empfindlichkeit einiger älterer Personen auf Bupropion nicht ausgeschlossen werden, so dass eine tägliche Dosis von 150 mg empfohlen wird.

Neuropsychiatrische Symptome

Über neuropsychiatrische Reaktionen wurde berichtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Beobachtet wurde eine psychotische und manische Symptomatik, vorwiegend bei Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte.

Depressive Verstimmung kann ein Symptom des Nikotinentzugs darstellen. Depression, selten auch mit Suizidgedanken bis hin zum Suizidversuch, wurde bei Patienten beim Versuch der Raucherentwöhnung beobachtet. Von diesen Symptomen wurde auch während der Behandlung mit Zyban berichtet, wobei diese im Allgemeinen zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung auftraten.

Bupropion ist unter dem Markennamen Wellbutrin XR auch zur Behandlung von depressiven Episoden zugelassen. Eine Meta-Analyse von placebokontrollierten klinischen Studien zu Antidepressiva bei Erwachsenen mit depressiven Störungen und anderen psychiatrischen Erkrankungen ergab ein erhöhtes Risiko für Selbstmordgedanken und suizidales Verhalten bei Patienten unter 25 Jahren, die mit Antidepressiva behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die ein Placebo erhielten.

Ärzte sollten sich der Möglichkeit bewusst sein, dass bei Patienten, die mit Bupropion behandelt werden, ausgeprägte depressive Symptome oder Suizidgedanken auftreten können, und die Patienten entsprechend beraten und überwachen.

Tierdaten geben Hinweis auf ein Missbrauchspotential. Studien zum Missbrauchspotential beim Menschen und umfangreiche klinische Erfahrung zeigen jedoch, dass Bupropion ein geringes Missbrauchspotential hat.

Herz-Kreislauf-Krankheiten

In Studien über die Rauchentwöhnung bei Patienten mit ischämischen kardiovaskulären Erkrankungen erwies sich Bupropion im Allgemeinen als gut verträglich (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Blutdruckerhöhung

Aus der klinischen Anwendung wurde von Blutdruckerhöhung bei Patienten berichtet, die Bupropion allein und in Kombination mit einer Nikotinsubstitution erhielten. In einigen Fällen war die Blutdruckerhöhung schwerwiegend (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») und erforderte eine sofortige Behandlung. Dies wurde bei Patienten mit oder ohne zuvor bestehenden Bluthochdruck beobachtet. Der Blutdruck sollte zu Beginn der Behandlung gemessen und nachfolgend überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit bestehendem Bluthochdruck. Bei einem klinisch signifikanten Anstieg des Blutdrucks sollte ein Absetzen von Zyban in Erwägung gezogen werden.

Begrenzte Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass durch die Kombination der Anwendung von Zyban zusammen mit einem transdermalen Nikotinsystem höhere Erfolgsraten bei der Raucherentwöhnung erzielt werden können. Jedoch war eine höhere Quote an behandlungsbedürftigem Blutdruckanstieg in der Gruppe zu verzeichnen, die eine Kombinationstherapie erhielt. Wenn eine Kombinationstherapie mit einem transdermalen Nikotinsystem angewendet wird, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden und eine wöchentliche Blutdruckkontrolle wird empfohlen. Vor Beginn einer Kombinationstherapie mit einem transdermalen Nikotinsystem sollte der Arzt die Produktinformation des jeweiligen transdermalen Nikotinsystems beachten.

Es gibt pharmakokinetische Interaktionen, die zur Erhöhung der Plasmaspiegel von Bupropion und seinen Metaboliten führen können, was zur Erhöhung des Potentials von unerwünschten Wirkungen führen kann. Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Bupropion mit anderen Arzneimitteln, welche den Metabolismus von Bupropion verändern können, Vorsicht geboten (vgl. «Interaktionen»).

Nicht geeignete Verabreichungswege

Bupropion ist ausschliesslich zur oralen Anwendung bestimmt. Berichten zufolge wurden zerdrückte Tabletten inhaliert oder aufgelöstes Bupropion injiziert. Eine derartige Verabreichung birgt die Gefahr einer raschen Freisetzung, einer schnelleren Resorption und einer möglichen Überdosierung. Es liegen Meldungen über Krampfanfälle und/oder Todesfälle nach intranasaler Verabreichung oder parenteraler Injektion von Bupropion vor.

Serotonin Syndrom

Im Zusammenhang mit Überdosierung wurde über das Auftreten des Serotonin Syndroms berichtet (vgl. «Überdosierung»).

Interaktionen

Zyban darf an Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen die Anfallsschwelle senken, nur verabreicht werden, wenn eine zwingende klinische Begründung vorliegt, nach welcher der potenzielle medizinische Nutzen der Raucherentwöhnung das potenziell erhöhte Risiko des Auftretens von Anfällen überwiegt (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Pharmakokinetik von Bupropion und seinen Metaboliten wird durch die gleichzeitige Applikation von transdermalen Nikotinsystemen nicht beeinflusst.

Die aus einer Aufgabe des Rauchens selbst resultierenden physiologischen Veränderungen können die Pharmakokinetik bestimmter gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auch unabhängig von der Einnahme von Zyban beeinflussen. Rauchen ist mit einem Anstieg der Aktivität des Isoenzyms CYP1A2 verbunden. Nach Beendigung des Rauchens kann eine reduzierte Clearance mit nachfolgend erhöhten Plasmaspiegeln von Arzneimitteln, die über dieses Enzym metabolisiert werden, auftreten. Das kann vor allem für diejenigen Arzneimittel wichtig sein, die primär über CYP1A2 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z.B. Theophyllin, Tacrin und Clozapin). Die klinischen Folgen der Raucherentwöhnung auf andere Arzneimittel, die teilweise über CYP1A2 metabolisiert werden (z.B. Imipramin, Olanzapin, Clomipramin und Fluvoxamin) sind unbekannt. Zusätzlich weisen begrenzte Daten darauf hin, dass der Metabolismus von Flecainid oder Pentazocin auch durch das Rauchen induziert werden kann.

Bupropion wird im Wesentlichen über das Cytochrom P450 2B6 (CYP2B6) zu seinem wichtigsten aktiven Metaboliten Hydroxybupropion abgebaut (vgl. «Pharmakokinetik»). Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die das Isoenzym CYP2B6 beeinflussen (z.B. Orphenadrin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Ticlopidin, Clopidogrel), Vorsicht geboten.

Obwohl Bupropion nicht über das Isoenzym CYP2D6 metabolisiert wird, zeigen In-vitro-Studien am humanen P450-System, dass Bupropion ebenso wie dessen Metabolit Hydroxybupropion das Isoenzym CYP2D6 hemmt. In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen führte die Verabreichung von Bupropion zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Desipramin. Dieser Effekt war bis zu mindestens 7 Tage nach der letzten Verabreichung nachweisbar. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit anderen hauptsächlich über dieses Isoenzym abgebauten Arzneimitteln empfiehlt es sich, die Therapie mit derartigen Arzneimitteln (wie bestimmten β-Blockern, Antiarrhythmika, SSRIs, trizyklischen Antidepressiva und Antipsychotika) im niedrigen Dosierungsbereich zu beginnen. Wird Zyban zu einer bereits bestehenden Medikation mit Arzneistoffen verabreicht, die über das Isoenzym CYP2D6 abgebaut werden, ist eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen. Dies gilt vor allem für Substanzen mit geringer therapeutischer Breite (vgl. «Pharmakokinetik»). In diesen Fällen sollte der zu erwartende Nutzen einer Behandlung mit Zyban sorgfältig gegen die möglichen Risiken abgewogen werden.

Arzneimittel, die eine metabolische Aktivierung durch das CYP2D6 benötigen, um wirksam zu sein (z.B. Tamoxifen), können, wenn sie gleichzeitig mit Hemmern des CYP2D6 wie Bupropion verabreicht werden, eine reduzierte Wirksamkeit haben.

Citalopram wird zwar primär nicht von CYP2D6 metabolisiert, doch führte Bupropion in einer Studie zu einer Steigerung des C_max-Wertes von Citalopram um 30% und des AUC-Wertes um 40%.

Da Bupropion grösstenteils metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, welche den Metabolismus induzieren (wie z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Ritonavir, Efavirenz) oder den Metabolismus hemmen (wie z.B. Valproat), die klinische Wirksamkeit von Bupropion beeinflussen.

Im Rahmen einer Reihe von Studien mit gesunden Probanden führten Ritonavir (100 mg zweimal täglich oder 600 mg zweimal täglich) oder Ritonavir 100 mg plus Lopinavir 400 mg zweimal täglich zu einer dosisabhängigen Verminderung der Exposition gegenüber Bupropion und dessen Hauptmetaboliten um ca. 20 bis 80%. Ebenso führte Efavirenz (600 mg einmal täglich über zwei Wochen) zu einer Verminderung der Exposition gegenüber Bupropion um etwa 55%. Dieser Effekt von Ritonavir/Kaletra und Efavirenz könnte auf eine Induktion der Metabolisierung von Bupropion zurückgeführt werden. Patienten, die eines dieser Arzneimittel zusammen mit Bupropion erhalten, können höhere Dosen von Bupropion benötigen, doch sollte die empfohlene Höchstdosis von Bupropion nicht überschritten werden.

Multiple orale Gaben von Bupropion hatten bei 12 Probanden keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf die von der Einmalgabe her bekannte Pharmakokinetik von Lamotrigin und führten lediglich zu einem geringfügigen Anstieg der AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Lamotrigin-Glukuronid. Ein Effekt von Lamotrigin auf die Kinetik von Bupropion wurde nicht untersucht.

Einzelne klinische Befunde weisen auf eine höhere Inzidenz unerwünschter Wirkungen (wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, neuropsychiatrische Störungen) bei Patienten hin, die Bupropion gleichzeitig mit Levodopa oder Amantadin erhalten. Bei der Verabreichung von Zyban an Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Levodopa oder Amantadin ist deshalb Vorsicht geboten.

Obwohl klinische Daten eine pharmakokinetische Wechselwirkung von Bupropion und Alkohol nicht erkennen lassen, gab es seltene Berichte über neuropsychiatrische Nebenwirkungen oder eine verminderte Alkoholtoleranz bei Patienten, die während der Behandlung mit Zyban Alkohol zu sich nahmen. Der Alkoholkonsum sollte während der Behandlung mit Zyban auf ein Minimum beschränkt oder vermieden werden.

Auch Monoaminooxidase A- und B-Hemmer verstärken die katecholaminergen Stoffwechselwege, jedoch auf andere Art als Bupropion. Die gleichzeitige Anwendung von Zyban und MAO-Hemmern ist kontraindiziert, da die Wahrscheinlichkeit, dass Nebenwirkungen auftreten, durch die gleichzeitige Anwendung erhöht wird (vgl. «Kontraindikationen»). Zwischen dem Ende einer Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern und dem Beginn der Behandlung mit Zyban sollten mindestens 14 Tage vergehen. Bei reversiblen MAO-Hemmern ist mindestens ein Zeitraum von 24 Stunden einzuhalten.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Digoxin mit Bupropion kann es zu einer Abnahme der Digoxin-Konzentrationen kommen.

In einer Studie an gesunden Freiwilligen war die AUC_{0–24 h} von Digoxin um den Faktor 1,6 erniedrigt und die renale Clearance um den Faktor 1,8 erhöht.

Interaktionen mit Laboruntersuchungen siehe «Sonstige Hinweise; Beeinflussung diagnostischer Methoden».

In mehreren Studien wurden Hinweise erhalten, dass die Dauer der Bupropion-Exposition durch die gleichzeitige Einnahme der Bupropion-Retardtabletten mit den Mahlzeiten möglicherweise verlängert wird (vgl. «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Aus einigen epidemiologischen Studien zu den Schwangerschaftsergebnissen nach maternaler Bupropion-Exposition im ersten Trimenon wurde über einen Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko einiger kongenitaler kardiovaskulärer Fehlbildungen berichtet. Diese Ergebnisse fallen über die Studien hinweg nicht einheitlich aus. Der behandelnde Arzt muss bei Schwangeren bzw. bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, alternative Behandlungsmöglichkeiten in Erwägung ziehen und darf Bupropion nur in Fällen verschreiben, in denen der erwartete Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Schwangere Frauen sollten angehalten werden, ohne eine medikamentöse Behandlung mit dem Rauchen aufzuhören.

Der prospektiv beobachtete Anteil angeborener Herzfehler bei Schwangerschaften mit pränataler Bupropion-Exposition im ersten Trimenon lag im internationalen Schwangerschaftsregister bei 9/675 (1,3%).

In einer retrospektiven Managed-Care-Datenbank-Studie (n=7005 Säuglinge) war für die Bupropion-Exposition im ersten Trimester (n=1213 Säuglinge) kein erhöhter Anteil von angeborenen Fehlbildungen (2,3%) oder kardiovaskulären Fehlbildungen (1,1%) als bei der Anwendung von anderen Antidepressiva im ersten Trimester (n=4743 Säuglinge; 2,3% bzw. 1,1% für angeborene bzw. kardiovaskuläre Fehlbildungen) oder der Anwendung von Bupropion ausserhalb des ersten Trimesters (n=1049 Säuglinge; 2,2% bzw. 1,0%) festzustellen.

Eine retrospektive Fallkontrollanalyse anhand von Daten aus der National Birth Defects Prevention Study untersuchte die Daten von 12'383 Säuglingen als Fälle und 5869 Säuglingen als Kontrollen. Hier wurde ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Fehlbildungen des linksventrikulären Ausflusstrakts beim Säugling und der nach Eigenangaben der Mutter erfolgten maternalen Bupropionanwendung in der Frühschwangerschaft festgestellt (n=10; korrigierte OR = 2,6; 95%-KI: 1,2; 5,7). Dagegen konnte kein Zusammenhang zwischen maternaler Bupropionanwendung und anderen Arten von Herzfehlern bzw. allen kombinierten Herzfehler-Kategorien beobachtet werden.

Eine weitere Fallkontrollanalyse an Daten der Slone Epidemiology Center Birth Defects Study umfasste 7'913 Säuglinge mit Herzfehlern und 8'611 Kontrollen. Dabei wurde keine statistisch signifikante Häufung von Fehlbildungen des linksventrikulären Ausflusstrakts nach maternaler Bupropionanwendung beobachtet (n=2; korrigierte OR = 0,4; 95%-KI: 0,1; 1,6). Ein statistisch signifikanter Zusammenhang wurde jedoch für ventrikuläre Septumdefekte nach Bupropion-Monotherapie im ersten Trimenon festgestellt (n=17; korrigierte OR = 2,5; 95%-KI: 1,3; 5,0).

Stillzeit

Da Bupropion und seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten, ist stillenden Müttern anzuraten, Zyban nur wenn unbedingt erforderlich anzuwenden oder während der Einnahme von Zyban nicht zu stillen.

Fertilität

Zu den Auswirkungen von Bupropion auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Eine Reproduktionsstudie an Ratten ergab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (vgl. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie andere zentral wirksame Arzneistoffe kann auch Bupropion die Fähigkeit, bestimmte Tätigkeiten auszuüben, die Urteilsvermögen, motorische und kognitive Fähigkeiten erfordern, beeinträchtigen. Daher ist beim Lenken von Fahrzeugen sowie beim Bedienen von Maschinen so lange Vorsicht geboten, bis der Patient sich vergewissert hat, dass seine Leistungsfähigkeit durch die Medikation nicht beeinträchtigt ist.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgende Auflistung gibt Auskunft über unerwünschte Wirkungen aufgrund klinischer Erfahrung, eingeteilt nach Systemorganklassen.

Es ist wichtig zu beachten, dass die Aufgabe des Rauchens häufig mit Nikotinentzugssymptomen wie z.B. Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Tremor und Schwitzen einhergeht. Einige dieser Symptome sind auch als unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Zyban festgestellt worden.

Bei der Beschreibung der Häufigkeit des Auftretens der Nebenwirkungen wurden folgende Vereinbarungen zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Unbekannt: Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems (s. auch Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes)

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria.

Sehr selten: Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem, Dyspnoe/Bronchospasmen und anaphylaktischer Schock. Über das Auftreten von Arthralgie, Myalgie und Fieber wurde auch im Zusammenhang mit Exanthemen und anderen Symptomen berichtet, was auf eine Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ hindeutet. Diese Symptome können der Serumkrankheit ähneln.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitlosigkeit.

Sehr selten: Blutzuckerstörungen, Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (30%) (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Häufig: Agitiertheit, Angstzustände, Depressionen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Verwirrtheit.

Sehr selten: Aggressivität, Feindseligkeit, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit, Halluzinationen, abnormale Träume, Depersonalisation, Wahnvorstellungen, paranoide Ideen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (13%).

Häufig: Tremor, Schwindel, Geschmacksstörungen, Konzentrationsstörungen.

Selten: Krampfanfälle (vgl. unten * und siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Dystonie, Ataxie, Parkinsonismus, Koordinationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Parästhesien.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie.

Sehr selten: Herzklopfen, Synkope.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Blutdruckerhöhung (zum Teil schwerwiegend, vor allem bei Kombination mit transdermalen Nikotinsystemen), Flushing.

Sehr selten: Vasodilatation, orthostatische Hypotonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Mundtrockenheit (12%), gastrointestinale Beschwerden einschliesslich Übelkeit und Erbrechen (10%).

Häufig: Bauchschmerzen, Obstipation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Erhöhte Leberenzyme, Gelbsucht, Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (s. auch Erkrankungen des Immunsystems)

Häufig: Hautausschlag, Juckreiz, Schweissausbrüche.

Selten: Erythema multiforme, Stevens Johnson Syndrom, Exazerbation von Psoriasis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Muskelzucken, Rhabdomyolyse (vor allem nach Überdosierung).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Häufigeres Harnlassen und/oder Harnverhaltung, Harninkontinenz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber, Asthenie.

Gelegentlich: Brustschmerzen.

* Die Inzidenz von Krampfanfällen beträgt ca. 0,1% (1/1000). Die häufigste Art von Anfällen sind generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle. Solche Anfälle können manchmal zu postiktaler Verwirrtheit oder Gedächtnisstörungen führen (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Zusätzlich zu den unter «Unerwünschten Wirkungen» angeführten Beschwerden traten Benommenheit, Bewusstseinsverlust und in sehr seltenen Fällen Rhabdomyolyse und EKG-Veränderungen wie Reizleitungsstörungen (einschliesslich Verlängerung des QRS-Komplexes) und Arrhythmien auf. Obwohl sich die meisten Patienten ohne bleibende Schäden erholten, wurde auch über Todesfälle bei erheblicher Überdosierung von Bupropion berichtet.

Über die Einnahme von Dosen, die das 10fache der therapeutischen Höchstdosis überschritten, ist berichtet worden.

Ebenfalls wurde über das Auftreten des Serotonin Syndroms berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Behandlung

Überdosierungen sind stationär zu behandeln. Das EKG und die Vitalzeichen sollten überwacht werden.

Freihalten der Atemwege, Sauerstoffzufuhr und Ventilation sind zu gewährleisten. Die Anwendung von Aktivkohle wird empfohlen. Es ist kein spezifisches Antidot für Bupropion bekannt. Die weitere Behandlung sollte nach klinischer Indikation oder ggf. nach den Empfehlungen des nationalen toxikologischen Informationszentrums erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N07BA

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Bupropion hemmt selektiv die neuronale Wiederaufnahme von Catecholaminen (Noradrenalin und Dopamin) bei minimaler Beeinflussung der Indolamin-Wiederaufnahme (Serotonin). Bupropion hemmt die Monoaminooxidasen nicht.

Wie Bupropion die Fähigkeit der Patienten fördert, nicht mehr zu rauchen, ist nicht geklärt.

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien traten unter Behandlung mit Bupropion weniger Nikotinentzugssymptome auf als unter Placebo. Ausserdem war das Verlangen nach einer Zigarette oder der Drang zu rauchen geringer als unter Placebo.

Die Wirksamkeit von Zyban wurde in drei placebokontrollierten Doppelblindstudien mit nichtdepressiven Zigarettenrauchern (n=1940, ≥15 Zigaretten/Tag) nachgewiesen. In diesen Studien wurde Zyban zusammen mit einer individuellen Beratung zur Aufgabe des Rauchens angewendet.

Bei der ersten Studie (403) handelte es sich um eine Dosis-Wirkungs-Studie. Die Patienten wurden über 7 Wochen mit einer von drei Zyban-Dosierungen (100, 150 oder 300 mg/Tag) bzw. Placebo behandelt. Die Aufgabe des Rauchens wurde als totale Abstinenz in den letzten 4 Behandlungswochen (Wochen 4 bis 7) definiert. Die Abstinenz wurde mit Hilfe eines Patiententagebuchs ermittelt und durch die Kohlenmonoxydkonzentration in der ausgeatmeten Luft kontrolliert.

Die Ergebnisse dieser Dosis-Wirkungs-Studie mit Zyban haben gezeigt, dass der Anteil der Patienten, die eine 4-wöchige Abstinenz (Wochen 4 bis 7) erreichen konnten, dosisabhängig zunahm. Die Behandlung mit Zyban (150 oder 300 mg/Tag) war wirksamer als Placebo. Zudem war die Behandlung mit Zyban (7 Wochen mit 300 mg/Tag) als Unterstützung von Patienten zum Erreichen einer anhaltenden Abstinenz bis zur 26. Woche (6 Monate) der Studie wirksamer als Placebo.

Anzahl Patienten in %, die das Rauchen aufgaben, nach Behandlungsgruppen (ITT)

* Signifikanter Unterschied vs. Placebo (p<0,05).

In der zweiten Studie (405) wurden folgende vier Behandlungen miteinander verglichen: Zyban 300 mg/Tag, ein transdermales Nikotinpräparat (NTS) 21 mg/Tag, eine Kombination von Zyban 300 mg/Tag plus NTS 21 mg/Tag und Placebo.

Die Patienten wurden 9 Wochen lang behandelt. Die Behandlung mit Zyban wurde, während der Patient noch rauchte, mit 150 mg/Tag begonnen und nach 3 Tagen auf 2× 150 mg/Tag gesteigert. NTS 21 mg/Tag wurden nach etwa 1 Woche, wenn der Patient den Zieltag der Aufgabe erreichte, zusätzlich zur Behandlung mit Zyban verabreicht. Während der Studienwochen 8 und 9 wurde NTS auf 14 mg bzw. 7 mg/Tag reduziert. Die Abstinenz, definiert als vollständige Abstinenz während der Wochen 4 bis 7, wurde mit Hilfe eines Patiententagebuchs ermittelt und durch die Kohlenmonoxydkonzentration in der ausgeatmeten Luft kontrolliert.

In dieser Studie erreichten Patienten, die eine der drei Behandlungen erhielten, grössere 4-wöchige Abstinenzquoten als Patienten, die Placebo erhielten.

Anzahl Patienten in %, die das Rauchen aufgaben nach Behandlungsgruppen (ITT)

* p <0,01 vs. Placebo

*¹ p <0,01 vs. NTS

*² p = 0,05 vs. Zyban

Während der Nachuntersuchung der Patienten bis zu einem Jahr (ohne weitere Therapie) waren Zyban und die Kombination aus Zyban und NTS der Gabe von Placebo, hinsichtlich der Unterstützung der Patienten zur Erreichung einer Abstinenz vom Rauchen, weiterhin überlegen. Der Anteil der dauerhaft abstinenten Patienten betrug nach 26 Wochen bei den mit Zyban behandelten Patienten 30% (95% - CI 24-35), bei den mit der Kombination behandelten Patienten 33% (95% - CI 27-39) und in der Placebo-Gruppe 13% (95% - CI 7-18).

Nach 52 Wochen betrug der Anteil der dauerhaft abstinenten Patienten bei den mit Zyban behandelten Patienten 23% (95% - CI 18-28), bei den mit der Kombination behandelten Patienten 28% (95% - CI 23-34) und in der Placebo-Gruppe 8% (95% - CI 3-12).

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Bupropion (als Retardtablette) bei erwachsenen Rauchern, die mit akuter kardiovaskulären Erkrankung hospitalisiert wurden, verbesserte Bupropion kurzfristig aber nicht langfristig die Rauchentwöhnungsraten im Vergleich zu den Rauchentwöhnungsraten bei Patienten, die lediglich an einem Beratungsprogramm teilnahmen. Bupropion schien während der Behandlung von hospitalisierten Rauchern mit akuten kardiovaskulären Erkrankungen gut verträglich.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei gesunden Probanden werden nach oraler Verabreichung von Bupropion innerhalb von 3 h maximale Plasmakonzentrationen erreicht.

Drei Studien mit gesunden Probanden deuten darauf hin, dass die Dauer der Bupropion-Exposition möglicherweise durch die gleichzeitige Einnahme der Bupropion-Retardtabletten mit den Mahlzeiten verlängert wird. Bei Einnahme der Tabletten nach einer Mahlzeit stieg die Spitzenkonzentration von Bupropion im Plasma (C_max) in den drei Studien um 11%, 16% bzw. 35% an. Die Gesamtexposition gegenüber Bupropion (AUC) erhöhte sich in den drei Studien um 17%, 17% bzw. 19%.

Bei regelmässiger Verabreichung von 150 bis 300 mg/Tag verläuft die Kinetik von Bupropion und dessen Metaboliten linear.

Distribution

Bupropion wird in hohem Masse im Gewebe verteilt, wobei das scheinbare Verteilungsvolumen etwa 2'000 L beträgt. Bupropion sowie der aktive Hauptmetabolit Hydroxybupropion sind zu 84% resp. 77% an Plasmaproteine gebunden.

Der Metabolit Threohydrobupropion ist etwa halb so stark an Proteine gebunden wie Bupropion.

Metabolismus

Bupropion wird im menschlichen Organismus weitgehend metabolisiert. Im Plasma konnten drei pharmakologisch aktive Metaboliten nachgewiesen werden, Hydroxybupropion und die Aminoalkohol-Isomere, Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion. Diese dürften insofern klinisch von Bedeutung sein, als sie im Plasma in ebenso hohen bzw. höheren Konzentrationen vorhanden sind wie Bupropion selbst. Nach einer einmaligen Verabreichung von Zyban werden maximale Plasmakonzentrationen von Hydroxybupropion und Threohydrobupropion nach ungefähr 6 h erreicht. Erythrohydrobupropion ist nach einer einmaligen Verabreichung von Zyban im Plasma nicht messbar. Die aktiven Metaboliten werden weiter zu inaktiven Metaboliten abgebaut und mit dem Harn ausgeschieden.

In-vitro-Studien zeigen, dass Bupropion primär über CYP2B6 zu seinem aktiven Hauptmetaboliten Hydroxybupropion abgebaut wird, während Cytochrom P450 nicht in die Bildung von Threohydrobupropion involviert ist (vgl. «Interaktionen»).

Bupropion und Hydroxybupropion sind beide relativ schwache Inhibitoren des Isoenzyms CYP2D6 mit K_i-Werten von 21 resp. 13,3 µM. Bei freiwilligen Probanden mit nachweislich gesteigertem Metabolismus über das Isoenzym CYP2D6 stiegen nach gleichzeitiger Verabreichung von Bupropion und Desipramin die C_max-Werte von Desipramin auf das 2fache und die Fläche unter der Kurve (AUC) von Desipramin auf das 5fache an. Dieser Effekt war bis zu mindestens 7 Tage nach der letzten Verabreichung von Bupropion nachweisbar. Da Bupropion selbst nicht durch das CYP2D6-Isoenzym abgebaut wird, sollte die Pharmakokinetik von Bupropion durch Desipramin nicht beeinflusst werden. Allerdings ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Bupropion mit Substraten des CYP2D6-Isoenzyms Vorsicht geboten (vgl. «Interaktionen»).

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 150 mg Bupropion fand sich zwischen Rauchern und Nichtrauchern kein Unterschied hinsichtlich C_max, T_max, T_½, AUC und der Clearance von Bupropion und seinen Hauptmetaboliten.

Nach subchronischer Verabreichung zeigte Bupropion im Tierversuch eine Induktion des eigenen Metabolismus. Beim Menschen gibt es hingegen nach Verabreichung von Bupropion in der empfohlenen Dosierung über 10 bis 45 Tage weder bei freiwilligen Probanden noch bei Patienten Hinweise auf eine Enzyminduktion durch Bupropion bzw. Hydroxybupropion.

In einer Studie mit gesunden Probanden führte Ritonavir in einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich zu einer Verringerung der AUC und der C_max von Bupropion um 22% bzw. 21%. Die AUC- und C_max-Werte der Metaboliten von Bupropion waren um 0 bis 44% erniedrigt. In einer zweiten Studie mit gesunden Probanden führte Ritonavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich zu einer Verringerung der AUC und der C_max von Bupropion um 66% bzw. 62%. Die AUC und C_max der Metaboliten von Bupropion waren um 42 bis 78% verringert.

In einer weiteren Studie mit gesunden Probanden verringerte Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg zweimal täglich die AUC und C_max von Bupropion um 57%. Die AUC- und C_max-Werte von Hydroxybupropion waren um 50% bzw. 31% erniedrigt.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von 200 mg mit C¹⁴-markiertem Bupropion fanden sich beim Menschen 87% der verabreichten Dosis im Harn und 10% im Stuhl. Lediglich 0,5% der Dosis wurden in unveränderter Form ausgeschieden, was dem ausgeprägten Metabolismus von Bupropion entspricht.

Im Harn fanden sich weniger als 10% dieser mit C¹⁴-markierten Dosis in Form von aktiven Metaboliten.

Nach oraler Verabreichung beträgt die durchschnittliche scheinbare Clearance von Bupropion ungefähr 200 L/h und die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit ca. 20 h.

Die Eliminationshalbwertszeit von Hydroxybupropion beträgt ungefähr 20 h, die AUC im Steady-State etwa das 14- bis 17-fache des Wertes für Bupropion. Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion haben mit 37 resp. 33 h längere Eliminationshalbwertszeiten als Bupropion. Die AUC-Werte im Steady-State sind 8- resp. 1,6-mal höher als für Bupropion. Der Steady-State wird für Bupropion und dessen Metaboliten innerhalb von 8 Tagen erreicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit geringer bis mässiger Leberzirrhose wurden im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen keine statistisch signifikanten Differenzen in der Pharmakokinetik von Bupropion und seiner aktiven Metaboliten beobachtet, es zeigte sich jedoch zwischen den einzelnen Patienten eine stärkere Variabilität (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose waren die C_max (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (area under the curve) von Bupropion stark erhöht (durchschnittliche Differenz etwa 70% beziehungsweise dreifach), sie waren variabler als die Werte bei gesunden Kontrollpersonen. Die durchschnittliche Halbwertszeit war ebenfalls verlängert (um etwa 40%). Die Metaboliten hatten im Vergleich zu den Werten bei gesunden Kontrollpersonen eine geringere durchschnittliche C_max (um etwa 30% bis 70%), die durchschnittliche AUC war eher erhöht (um etwa 30% bis 50%), die mediane T_max (Zeitdauer bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration) war verzögert (um etwa 20 Stunden), und die durchschnittlichen Halbwertszeiten waren verlängert (um etwa das Zwei- bis Vierfache) (vgl. «Kontraindikationen»).

Nierenfunktionsstörungen

Die Elimination von Bupropion und dessen Hauptmetaboliten könnte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen reduziert sein (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium oder mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz war die Exposition gegenüber Bupropion und/oder dessen Metaboliten erhöht.

Ältere Patienten

Die Bupropion-Gesamtexposition nach einer Einzeldosis ist bei älteren und jungen Patienten ähnlich. Nach Mehrfachdosen hingegen war die C_max von Bupropion bei älteren Patienten erhöht, die C_max der aktiven Metaboliten tendenziell erhöht und es zeigte sich eine Tendenz zur Akkumulation von Bupropion und seinen aktiven Metaboliten.

Hinsichtlich der Verträglichkeit wurden in der klinischen Praxis keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten festgestellt, wobei jedoch eine höhere Empfindlichkeit bei älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden kann (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Toxikologische und/oder pharmakologische Studien am Tier

In Tierversuchen bewirkte Bupropion in Dosierungen, die dem Mehrfachen der therapeutischen Dosis beim Menschen entsprachen, u.a. die folgenden dosisabhängigen Symptome: Ataxie und Zuckungskrämpfe bei Ratten, allgemeine Schwäche, Zittern und Erbrechen bei Hunden sowie eine erhöhte Letalität bei beiden Tierarten.

Wegen der bei Tieren im Gegensatz zum Menschen auftretenden Enzyminduktion entsprachen die systemischen Expositionswerte bei Tieren ungefähr den systemischen Expositionen beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis.

In den Tierstudien traten Leberveränderungen auf, welche die Wirkung der hepatischen Enzyminduktion widerspiegeln. Beim Menschen induziert Bupropion in den empfohlenen Dosen nicht seinen eigenen Metabolismus. Dies weist darauf hin, dass die Leberbefunde bei den Labortieren nur eine begrenzte Bedeutung bei der Beurteilung und der Risikobewertung von Bupropion haben.

Untersucht wurden die Wirkungen von Bupropionhydrochlorid und seinen Hauptmetaboliten auf den hERG-Strom in isolierten Nierenzellen menschlicher Embryonen sowie auf die Aktionspotentialparameter kardialer Purkinje-Fasern vom Hund. Bupropion und dessen drei Hauptmetaboliten beim Menschen reduzierten allesamt die Spitzenamplitude des hERG-Tail-Stroms in konzentrationsabhängiger Weise. Vor allem aber war allen vier Substanzen eine konzentrationsabhängige Verkürzung der Aktionspotentialdauer gemeinsam, insbesondere bei den beiden höchsten Konzentrationen (10 und 100 µM). Auch erfolgte eine gewisse Reduktion der maximalen Depolarisationsrate (MRD) und Amplitude der Aufwärtsbewegung (upstroke amplitude, UA). Die Hemmung des hERG-Kanals hätte eine Verlängerung des kardialen Aktionspotentials erwarten lassen. Die tatsächlich beobachtete Verkürzung dieses Parameters und zusätzliche Reduktion der MRD und UA legt jedoch nahe, dass Bupropion und seine Metaboliten auch auf andere kardiale Ionenkanäle wirken. Letztere Wirkungen wurden jedoch bei Konzentrationen beobachtet, die weit oberhalb von denen lagen, die in der klinischen Anwendung von Bupropion erreicht werden (vgl. «Überdosierung»).

Mutagenität, Karzinogenität

In Genotoxizitätsstudien wurden weder in vitro noch in vivo biologisch relevante Befunde beobachtet.

Studien an Mäusen und Ratten bestätigen, dass Bupropion in diesen Spezies nicht karzinogen ist.

Reproduktionstoxizität

Fertilität

Es gab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität von Ratten bei Dosen bis zum etwa 7-Fachen (bezogen auf mg/m2) der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (maximum recommended human dose, MRHD).

Schwangerschaft

Bei der Ratte und beim Kaninchen liegen keine Hinweise auf Teratogenität bei Dosen bis zum ca. 11- bzw. 7-Fachen (bezogen auf mg/m²) der MRHD vor (die Exposition bei der hohen Dosis in einer der Studien an der Ratte entsprach, bezogen auf die AUC im Steady State, mit 300 mg/kg/Tag dem 1,7-Fachen der humanen Dosis). Bei Kaninchen wurde eine leichte Häufung von Skelettveränderungen (erhöhte Inzidenz häufiger anatomischer Varianten mit akzessorischer Rippe und verzögerte Ossifikation der Phalangen) bei Dosen beobachtet, die ungefähr der Höchstdosis beim Menschen entsprachen oder diese überstiegen; bei maternotoxischen Dosen wurden verringerte Fetalgewichte beobachtet. Bei Expositionen bis zum ca. 7-Fachen der MRHD (bezogen auf mg/m²) wurden bei Jungtieren von Ratten, die vor der Paarung sowie während der gesamten Trächtigkeit und Laktation Bupropion erhalten hatten, keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Es gibt Berichte über Interferenzen von Bupropion mit einigen Schnelltests zur Bestimmung von Drogen im Urin, welche zu falsch-positiven Resultaten führten, insbesondere für Amphetamine. Die positiven Resultate sollten daher mit spezifischeren, chemischen Methoden bestätigt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Zyban Retardtabletten sind nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

55263 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Juni 2020.

Composizione

Principi attivi

Bupropione cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, ipromellosa, cisteina cloridrato monoidrato, magnesio stearato, macrogol 400, biossido di titanio (E 171), cera di carnauba, ossido di ferro (II,III) (E 172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa a rilascio prolungato contenente 150 mg di bupropione cloridrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Zyban è indicato per il trattamento della dipendenza da nicotina come aiuto alla disassuefazione dal fumo.

Zyban può essere usato in combinazione con sistemi transdermici a base di nicotina.

Zyban deve essere usato nel quadro di programmi per la disassuefazione dal fumo dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche contro la dipendenza da nicotina. Il medico deve considerare la motivazione e il rapporto rischi/benefici individuale del paziente, che va informato sui rischi del trattamento. Il successo del trattamento per la disassuefazione dal fumo è più probabile in pazienti motivati che ricevono un sostegno adeguato.

Posologia/Impiego

Le compresse a rilascio prolungato di Zyban devono essere deglutite intere. Le compresse non devono essere divise, frantumate o masticate, poiché questo può far aumentare il rischio di effetti indesiderati, incluse le convulsioni.

In diversi studi sono state rilevate evidenze che la durata dell'esposizione al bupropione viene probabilmente prolungata, se si assumono le compresse a rilascio prolungato di bupropione durante i pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Posologia abituale

Si raccomanda di iniziare il trattamento quando il paziente è ancora fumatore e di fissare una «data di cessazione» dell'abitudine al fumo preferibilmente durante la seconda settimana.

La dose iniziale è di 150 mg una volta al giorno per sei giorni; si aumenta poi a 150 mg due volte al giorno a partire dal settimo giorno, osservando un intervallo di almeno 8 ore tra due dosi successive. La dose singola massima non deve superare i 150 mg e la dose totale giornaliera massima non deve superare i 300 mg.

L'insonnia è un effetto collaterale molto comune, che può essere ridotto evitando di assumere la dose di Zyban prima di coricarsi (a condizione di osservare un intervallo di almeno 8 ore fra ciascuna dose).

Il trattamento deve durare 7 settimane. Sebbene con l'uso di Zyban non si preveda il manifestarsi di sintomi da astinenza, si può prendere in considerazione una riduzione graduale della terapia.

Il medico curante deve verificare fino a che punto il paziente sia motivato a smettere di fumare. Le prospettive di successo delle terapie per la disassuefazione dal fumo sono più elevate in quei pazienti che sono motivati a smettere e sono sostenuti da un supporto motivazionale.

La terapia con Zyban deve essere accompagnata da una consulenza e un sostegno psicologico. In caso di insuccesso dopo 7 settimane di terapia con Zyban si deve cercare di individuarne gli eventuali motivi. Un nuovo tentativo terapeutico della durata di 7 settimane deve essere preso in considerazione solo se le circostanze appaiono più promettenti.

Nella combinazione di Zyban con sistemi transdermici a base di nicotina per il trattamento della dipendenza da nicotina non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Zyban deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. A causa della maggiore variabilità della farmacocinetica nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati, la dose raccomandata in tali pazienti è di 150 mg una volta al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Zyban deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. La dose raccomandata in tali pazienti è di 150 mg una volta al giorno, in quanto il bupropione e i suoi metaboliti possono accumularsi in quantità superiore al normale in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani (età superiore a 65 anni)

Zyban deve essere somministrato con cautela nei pazienti anziani. Non è possibile escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. La posologia raccomandata nei pazienti anziani è di 150 mg una volta al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla tollerabilità di Zyban in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Controindicazioni

Zyban è controindicato nei seguenti casi:

• ipersensibilità al bupropione o a uno qualsiasi degli altri componenti del preparato.
• pazienti che un assumono un altro medicamento contenente bupropione, perché la comparsa di convulsioni dipende dalla dose.
• pazienti con epilessia o altre malattie convulsive in atto o pregresse.
• pazienti con bulimia o anoressia nervosa in atto o pregressa, perché in questo gruppo di pazienti è stato osservato un più elevato rischio di crisi epilettiche.
• pazienti con tumore del sistema nervoso centrale (SNC) in atto.
• pazienti con cirrosi epatica grave.
• pazienti che in un momento qualsiasi durante l'assunzione di Zyban si sottopongono a una disassuefazione acuta dall'alcool o dai sedativi (specialmente benzodiazepine e sostanze simil-benzodiazepiniche), che notoriamente possono causare crisi convulsive in caso di deprivazione improvvisa.

La somministrazione concomitante di Zyban e inibitori delle monoaminossidasi (MAO-inibitori) è controindicata. Tra il termine del trattamento con inibitori irreversibili delle MAO e l'inizio del trattamento con Zyban devono trascorrere almeno 14 giorni. Per quanto riguarda gli inibitori reversibili delle MAO è sufficiente un periodo di almeno 24 ore.

Zyban è controindicato in pazienti con anamnesi di disturbo bipolare, dal momento che potrebbe innescare l'insorgenza di episodi maniacali durante la fase depressiva della loro malattia.

Avvertenze e misure precauzionali

Crisi convulsive

Il dosaggio raccomandato di 300 mg/die non deve essere superato, poiché la somministrazione di bupropione è associata a un rischio di convulsioni correlato alla dose. A dosaggi fino alla dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg l'incidenza di convulsioni è di circa lo 0,1% (1:1000).

In presenza di fattori di rischio predisponenti in grado di abbassare la soglia convulsiva, l'uso di Zyban aumenta il rischio di crisi convulsive. Zyban non deve essere impiegato in pazienti che presentino fattori di rischio predisponenti, a meno che non sussista una motivazione clinica imperativa sulla base della quale il potenziale beneficio medico atteso dalla disassuefazione dal fumo supera il rischio di convulsioni potenzialmente aumentato. In questi pazienti si deve considerare una dose massima di 150 mg al giorno per tutta la durata del trattamento.

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a una valutazione dei fattori di rischio predisponenti, che includono:

• somministrazione concomitante di altri medicamenti noti per abbassare la soglia convulsiva (p.es. antipsicotici, antidepressivi, antimalarici, tramadolo, antistaminici sedativi, teofillina, steroidi sistemici e chinoloni);
• abuso di alcool (cfr. «Controindicazioni»);
• anamnesi di trauma cranico;
• diabete trattato con ipoglicemizzanti o insulina;
• assunzione di stimolanti o anoressizzanti.

In pazienti in cui si sono verificate convulsioni durante il trattamento con Zyban, la terapia deve essere interrotta e non ripresa successivamente.

Ipersensibilità

L'uso di Zyban deve essere interrotto se il paziente manifesta reazioni di ipersensibilità durante il trattamento. Il medico curante deve essere a conoscenza del fatto che i sintomi possono progredire ulteriormente o ripresentarsi a seguito dell'interruzione del trattamento con Zyban e deve assicurarsi che venga somministrato un trattamento sintomatico per un periodo di tempo adeguato (almeno una settimana). I sintomi tipici comprendono eruzione cutanea, prurito, orticaria o dolore toracico, ma possono insorgere anche reazioni più serie quali angioedema, dispnea/broncospasmo, shock anafilattico, eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson. Sono stati segnalati anche artralgia, mialgia e febbre associati a eruzione cutanea e ad altri sintomi indicativi di ipersensibilità ritardata. Questi sintomi possono essere assimilati a quelli della cosiddetta malattia da siero (cfr. «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei pazienti i sintomi sono migliorati con la sospensione della somministrazione di bupropione e con l'inizio del trattamento con antistaminici o corticosteroidi, scomparendo completamente nel tempo.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Il bupropione viene ampiamente degradato nel fegato a metaboliti attivi, che sono a loro volta ulteriormente metabolizzati. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica del bupropione in pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata rispetto a volontari sani, ma i livelli plasmatici del bupropione hanno evidenziato una maggiore variabilità fra i singoli pazienti. Pertanto, Zyban deve essere impiegato con cautela in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. In pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata viene raccomandata una dose giornaliera di 150 mg (cfr. «Farmacocinetica» e «Posologia/impiego»).

Tutti i pazienti affetti da un disturbo della funzionalità epatica devono essere attentamente controllati per la possibile insorgenza di effetti collaterali (p.es. insonnia, bocca secca, convulsioni) che possono indicare livelli elevati del medicamento o dei suoi metaboliti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il bupropione viene ampiamente degradato nel fegato a metaboliti attivi che sono escreti attraverso i reni dopo essere stati ulteriormente metabolizzati. Pertanto, la dose raccomandata in pazienti con disturbi della funzionalità renale è di 150 mg una volta al giorno, in quanto il bupropione e i suoi metaboliti possono accumularsi in quantità superiore al normale in questi pazienti (cfr. «Farmacocinetica» e «Posologia/impiego»). Il paziente deve essere attentamente controllato per rilevare eventuali effetti indesiderati (p.es. insonnia, bocca secca, convulsioni), poiché possono indicare livelli elevati del medicamento o dei suoi metaboliti.

Pazienti anziani

L'esperienza clinica non ha finora rilevato alcuna differenza nella tollerabilità del bupropione tra i pazienti anziani e gli adulti più giovani. Tuttavia, non si può escludere una maggiore sensibilità al bupropione di alcuni anziani, per cui in tali pazienti la dose giornaliera raccomandata è di 150 mg.

Sintomi neuropsichiatrici

Sono state segnalate reazioni neuropsichiatriche (cfr. «Effetti indesiderati»). In particolare, è stata riscontrata una sintomatologia di tipo psicotico e maniacale, soprattutto in pazienti con anamnesi di malattia psichiatrica.

L'umore depresso può essere un sintomo dell'astinenza da nicotina. In pazienti che tentavano di smettere di fumare è stata segnalata depressione, raramente accompagnata da pensieri suicidi, fino al tentativo di suicidio. Questi sintomi sono stati segnalati anche durante il trattamento con Zyban e generalmente si sono verificati nelle fasi iniziali del trattamento.

In alcuni paesi, il bupropione, con il nome commerciale di Wellbutrin XR, è omologato anche per il trattamento degli episodi depressivi. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo, condotti con antidepressivi in adulti con disturbi depressivi e altre affezioni psichiatriche, ha mostrato un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi nei pazienti di età inferiore a 25 anni trattati con antidepressivi, rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo.

I medici devono essere consapevoli della possibile insorgenza di sintomi depressivi gravi o pensieri suicidi in pazienti trattati con bupropione e devono di conseguenza informare i pazienti e sorvegliarli.

I dati raccolti in studi su animali indicano la possibilità di abuso del medicamento. Tuttavia, studi sulla possibilità di abuso nell'uomo e l'ampia esperienza clinica raccolta mostrano che il bupropione ha un basso potenziale di abuso.

Malattie cardiovascolari

In studi sulla disassuefazione dal fumo in pazienti affetti da malattie cardiovascolari ischemiche, il bupropione si è dimostrato generalmente ben tollerato (cfr. «Proprietà/effetti»).

Aumento della pressione arteriosa

Nella pratica clinica è stata segnalata ipertensione arteriosa in pazienti trattati con bupropione da solo o in combinazione con terapia sostitutiva della nicotina. In alcuni casi l'ipertensione è stata seria (cfr. «Effetti indesiderati») e ha richiesto un trattamento immediato. Questo fenomeno è stato osservato in pazienti con e senza ipertensione preesistente. La pressione arteriosa deve essere misurata all'inizio del trattamento con bupropione e successivamente monitorata, in particolare in pazienti con ipertensione arteriosa preesistente. Se si verifica un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Zyban.

Dati limitati di studi clinici indicano che combinando l'impiego di Zyban con un sistema transdermico a base di nicotina si possono ottenere tassi più elevati di disassuefazione dal fumo. Tuttavia, è stata rilevata una più elevata percentuale di pazienti con ipertensione con necessità di trattamento nel gruppo che aveva ricevuto una terapia combinata. Se si usa una terapia combinata con un sistema transdermico a base di nicotina si deve procedere con cautela e si raccomanda un controllo settimanale della pressione arteriosa. Prima di iniziare una terapia combinata con un sistema transdermico a base di nicotina, il medico deve consultare le informazioni professionali del relativo sistema.

Sono note interazioni farmacocinetiche in grado di portare all'aumento del livello plasmatico di bupropione e dei suoi metaboliti, che può causare a sua volta un incremento del potenziale di effetti indesiderati. Per questo motivo si raccomanda cautela nell'uso contemporaneo di bupropione e medicamenti che possono alterare il metabolismo del bupropione (cfr. «Interazioni»).

Vie di somministrazione non appropriate

Il bupropione è solo per uso orale. Sono stati riportati casi di inalazione delle compresse frantumate o di iniezione di bupropione in forma dissolta. Una simile somministrazione comporta un rischio di rilascio rapido, assorbimento più veloce e potenziale sovradosaggio. Vi sono segnalazioni di convulsioni e/o casi di morte dopo somministrazione intranasale o iniezione parenterale di bupropione.

Sindrome da serotonina

In associazione con il sovradosaggio è stata riportata la comparsa della sindrome da serotonina (cfr. «Posologia eccessiva»).

Interazioni

In pazienti che assumono medicamenti noti per abbassare la soglia convulsiva, Zyban deve essere impiegato solo se sussiste una motivazione clinica imperativa sulla base della quale il potenziale beneficio medico atteso dalla cessazione del fumo supera il rischio di convulsioni potenzialmente aumentato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La farmacocinetica del bupropione e dei suoi metaboliti non viene influenzata dalla contemporanea applicazione di sistemi transdermici a base di nicotina.

Le alterazioni fisiologiche risultanti dalla sola cessazione dell'abitudine al fumo possono influenzare la farmacocinetica di determinati medicamenti somministrati in concomitanza, anche indipendentemente dall'assunzione di Zyban. Il fumo è associato a un aumento dell'attività dell'isoenzima CYP1A2. La cessazione dell'abitudine al fumo può comportare una riduzione della clearance dei medicamenti metabolizzati da questo enzima, con conseguente aumento dei loro livelli plasmatici. Tale aumento può essere particolarmente importante per quei medicamenti con una finestra terapeutica ristretta che sono metabolizzati principalmente dal CYP1A2 (p.es. teofillina, tacrina e clozapina). Non sono conosciute le conseguenze cliniche della disassuefazione dal fumo su altri medicamenti che sono parzialmente metabolizzati dal CYP1A2 (p.es. imipramina, olanzapina, clomipramina e fluvoxamina). Inoltre, dati limitati indicano che il metabolismo della flecainide e della pentazocina può essere indotto anche dal fumo.

Il bupropione viene essenzialmente metabolizzato nel suo più importante metabolita attivo idrossibupropione dal citocromo P450 2B6 (CYP2B6) (cfr. «Farmacocinetica»). Va quindi usata cautela in caso di somministrazione concomitante di medicamenti in grado di influenzare l'isoenzima CYP2B6 (p.es. orfenadrina, ciclofosfamide, ifosfamide, ticlopidina, clopidogrel).

Sebbene il bupropione non venga metabolizzato dall'isoenzima CYP2D6, gli studi in vitro sul sistema P450 umano dimostrano che sia il bupropione sia il suo metabolita idrossibupropione inibiscono l'isoenzima CYP2D6. In uno studio farmacocinetico sull'uomo, la somministrazione di bupropione ha comportato l'aumento del livello plasmatico della desipramina. Questo effetto è stato rilevabile per almeno 7 giorni dopo l'ultima somministrazione. In caso di concomitante somministrazione di altri medicamenti metabolizzati prevalentemente attraverso questo isoenzima, si raccomanda di iniziare la terapia con tali medicamenti (p.es. determinati β-bloccanti, antiaritmici, SSRI, antidepressivi triciclici e antipsicotici) a dosaggi più bassi. Qualora si somministri Zyban in aggiunta a una terapia in corso con medicamenti che vengono metabolizzati dall'isoenzima CYP2D6, va considerata una riduzione della dose. Questa avvertenza vale soprattutto per sostanze con stretta finestra terapeutica (cfr. «Farmacocinetica»). In questi casi è necessario valutare accuratamente il beneficio atteso da un trattamento con Zyban rispetto ai possibili rischi.

I medicamenti che per essere efficaci richiedono l'attivazione metabolica da parte del CYP2D6 (p.es. tamoxifene) possono mostrare un'efficacia ridotta se somministrati in concomitanza con inibitori del CYP2D6 come il bupropione.

Sebbene il citalopram non sia metabolizzato prevalentemente dal CYP2D6, in uno studio il bupropione ha determinato l'aumento della C_max e della AUC del citalopram rispettivamente del 30% e del 40%.

Poiché il bupropione viene ampiamente metabolizzato, la somministrazione concomitante di sostanze che inducono il metabolismo (p.es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, ritonavir, efavirenz) o lo inibiscono (p.es. valproato) può modificare l'efficacia clinica del bupropione.

In una serie di studi condotti in volontari sani, il ritonavir (100 mg due volte al giorno o 600 mg due volte al giorno) o il ritonavir (100 mg) più il lopinavir (400 mg) due volte al giorno hanno ridotto di circa il 20-80% l'esposizione al bupropione e ai suoi metaboliti principali in modo dose-dipendente. In modo analogo, l'efavirenz (600 mg una volta al giorno per due settimane) ha ridotto l'esposizione al bupropione di circa il 55%. Questo effetto di ritonavir/Kaletra ed efavirenz potrebbe essere attribuito a un'induzione del metabolismo del bupropione. I pazienti che ricevono uno di questi medicamenti insieme al bupropione possono avere bisogno di dosi di bupropione più elevate, sebbene non si debba superare la dose massima raccomandata per il bupropione.

Somministrazioni orali multiple di bupropione in 12 volontari non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulla nota farmacocinetica della lamotrigina dopo singola somministrazione e hanno determinato solamente un aumento di lieve entità dei valori della AUC (area sotto la curva) per il glucuronide della lamotrigina. L'effetto della lamotrigina sulla cinetica del bupropione non è stato studiato.

Singoli risultati clinici mostrano una più elevata incidenza di effetti indesiderati (p.es. nausea, vomito, disturbi neuropsichiatrici) nei pazienti trattati con bupropione in concomitanza con levodopa o amantadina. Si raccomanda pertanto cautela nella somministrazione di Zyban in pazienti trattati contemporaneamente con levodopa o amantadina.

Sebbene i dati clinici non evidenzino una interazione farmacocinetica fra il bupropione e l'alcool, vi sono state rare segnalazioni di effetti collaterali neuropsichiatrici o di ridotta tolleranza all'alcool in pazienti che assumevano bevande alcoliche durante il trattamento con Zyban. Il consumo di alcool durante il trattamento con Zyban deve essere ridotto al minimo o escluso.

Anche gli inibitori delle monoamminossidasi A e B potenziano le vie metaboliche catecolaminergiche, anche se con un meccanismo diverso da quello del bupropione. L'uso concomitante di Zyban e inibitori delle monoamminossidasi (MAO) è controindicato, in quanto può aumentare la probabilità che si manifestino effetti collaterali (cfr. «Controindicazioni»). Tra il termine del trattamento con inibitori irreversibili delle MAO e l'inizio del trattamento con Zyban devono trascorrere almeno 14 giorni. Per quanto riguarda gli inibitori reversibili delle MAO è sufficiente un periodo di almeno 24 ore.

In caso di somministrazione contemporanea di digossina e bupropione si può verificare una riduzione delle concentrazioni di digossina.

In uno studio su volontari sani, la AUC_{0–24 h} della digossina è risultata ridotta di 1,6 volte, mentre la clearance renale è aumentata di 1,8 volte.

Per le interazioni con gli esami di laboratorio si veda «Altre indicazioni; Influenza sui metodi diagnostici».

In diversi studi sono state rilevate evidenze che la durata dell'esposizione al bupropione viene probabilmente prolungata se si assumono le compresse a rilascio prolungato di bupropione durante i pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Alcuni studi epidemiologici sugli esiti della gravidanza a seguito di esposizione materna al bupropione nel primo trimestre della gravidanza hanno rilevato una correlazione con un aumento del rischio di alcune malformazioni cardiovascolari congenite. Questi risultati non sono coerenti tra gli studi. In caso di donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza, il medico curante deve prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative, prescrivendo bupropione solo nei casi in cui i benefici attesi superino i possibili rischi. Le donne in gravidanza devono essere incoraggiate a smettere di fumare senza ricorrere a una terapia farmacologica.

La proporzione di difetti cardiaci congeniti nelle gravidanze con esposizione prenatale al bupropione nel primo trimestre, osservata prospetticamente nel registro internazionale delle gravidanze, è stata pari a 9/675 (1,3%).

In uno studio retrospettivo che ha utilizzato i dati di una banca dati managed care (n=7005 lattanti), per l'esposizione al bupropione nel primo trimestre (n=1213 lattanti) non è stato osservato alcun aumento della percentuale di malformazioni congenite (2,3%) o malformazioni cardiovascolari (1,1%) rispetto all'uso di altri antidepressivi nel primo trimestre (n=4743 lattanti; 2,3% e 1,1% rispettivamente per malformazioni congenite e cardiovascolari) o rispetto all'uso di bupropione oltre il primo trimestre (n=1049 lattanti; rispettivamente 2,2% e 1,0%).

In un'analisi retrospettiva caso-controllo dei dati del National Birth Defects Prevention Study riferiti a 12 383 lattanti come casi e 5869 lattanti come controlli, è stata osservata una correlazione statisticamente significativa tra il verificarsi di malformazioni cardiache del tratto di efflusso ventricolare sinistro nel lattante e l'uso materno auto-riferito di bupropione nelle fasi iniziali della gravidanza (n = 10; OR corretto = 2,6; IC al 95%: 1,2; 5,7). Non è stata invece osservata alcuna correlazione tra l'uso materno di bupropione e ogni altro tipo di difetti cardiaci o ogni altra categoria di difetti cardiaci combinati.

Un'ulteriore analisi caso-controllo dei dati dello Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, che ha incluso 7913 lattanti con difetti cardiaci e 8611 controlli, non ha rilevato alcun aumento statisticamente significativo di malformazioni cardiache del tratto di efflusso ventricolare sinistro in seguito all'uso materno di bupropione (n = 2; OR corretto = 0,4; IC al 95%: 0,1; 1,6). È stata tuttavia rilevata una correlazione statisticamente significante tra i difetti del setto interventricolare e l'uso di una monoterapia con bupropione nel primo trimestre della gravidanza (n = 17; OR corretto = 2,5; IC al 95%: 1,3; 5,0).

Allattamento

Dal momento che il bupropione e i suoi metaboliti passano nel latte materno, va raccomandato alle madri che allattano di assumere Zyban solo se assolutamente necessario, oppure di non allattare durante la sua assunzione.

Fertilità

Non vi sono dati sull'effetto del bupropione sulla fertilità nell'essere umano. Uno studio sulla funzione riproduttiva nel ratto non ha fornito evidenze di una compromissione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Al pari di altri medicamenti che agiscono sul sistema nervoso centrale, anche il bupropione può compromettere l'esercizio di attività specifiche che richiedano capacità di giudizio o abilità motorie e cognitive. Per questo motivo si raccomanda attenzione prima di guidare veicoli o usare macchinari, fino a quando il paziente non sia ragionevolmente certo che le sue capacità psicofisiche non sono compromesse dalla terapia farmacologica.

Effetti indesiderati

Il seguente elenco fornisce informazioni sugli effetti indesiderati identificati sulla base dall'esperienza clinica, classificati per sistemi e organi.

È importante tenere conto che la cessazione dell'abitudine al fumo è spesso associata a sintomi da astinenza da nicotina come p.es. agitazione, insonnia, tremore e sudore. Alcuni di questi sintomi sono stati rilevati anche come effetti indesiderati correlati all'assunzione di Zyban.

Gli effetti indesiderati sono elencati con indicazione della frequenza della loro manifestazione secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: anemia, leucopenia e trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario (vedere anche «Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo»)

Comune: reazioni di ipersensibilità quali orticaria.

Molto raro: reazioni di ipersensibilità gravi, inclusi angioedema, dispnea/broncospasmo e shock anafilattico. Sono state segnalate artralgia, mialgia e febbre, anche in concomitanza con esantemi e altri sintomi indicativi di una reazione di ipersensibilità di tipo ritardato. Questi sintomi possono essere assimilati a quelli della malattia da siero.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: inappetenza.

Molto raro: alterazioni della glicemia, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (30%) (cfr. «Posologia/impiego»).

Comune: agitazione, ansia, depressione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non comune: confusione.

Molto raro: aggressività, ostilità, irritabilità, irrequietezza, allucinazioni, sogni anormali, depersonalizzazione, deliri, ideazione paranoide.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (13%).

Comune: tremore, capogiri, disturbi del gusto, disturbi della concentrazione.

Raro: convulsioni (cfr. nota * e «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: distonia, atassia, parkinsonismo, disturbi della coordinazione, disturbi della memoria, parestesie.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi visivi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia.

Molto raro: palpitazioni, sincope.

Patologie vascolari

Non comune: aumento della pressione arteriosa (talvolta serio, soprattutto in combinazione con sistemi transdermici a base di nicotina), vampate.

Molto raro: vasodilatazione, ipotensione ortostatica.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: bocca secca (12%), disturbi gastrointestinali inclusi nausea e vomito (10%).

Comune: dolori addominali, stipsi.

Patologie epatobiliari

Raro: aumento degli enzimi epatici, ittero, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo (cfr. anche «Disturbi del sistema immunitario»).

Comune: eruzione cutanea, prurito, sudorazione improvvisa.

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, riacutizzazione di psoriasi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: spasmi muscolari, rabdomiolisi (soprattutto dopo sovradosaggio).

Patologie renali e urinarie

Molto raro: pollachiuria e/o ritenzione urinaria, incontinenza urinaria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, astenia.

Non comune: dolore toracico.

* L'incidenza di convulsioni è circa dello 0,1% (1/1000). Le convulsioni più comuni sono quelle di tipo generalizzato tonico-clonico. Tali convulsioni possono talvolta dar luogo a confusione o disturbi della memoria successivi all'attacco (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Oltre ai disturbi elencati al capitolo «Effetti indesiderati», si sono manifestati anche stordimento, perdita di coscienza e, in casi molto rari, rabdomiolisi, alterazioni dell'ECG come disturbi della conduzione cardiaca (incluso un prolungamento del complesso QRS) e aritmie. Sebbene la maggior parte dei pazienti si sia ristabilita senza danni permanenti, sono stati segnalati anche decessi associati a sovradosaggio grave di bupropione.

È stata riferita l'assunzione di dosi che hanno superato di 10 volte la dose terapeutica massima.

È stata riportata anche la comparsa della sindrome da serotonina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento

I casi di sovradosaggio vanno trattati con ospedalizzazione del paziente. Devono essere monitorati l'ECG e i segni vitali.

Devono essere assicurati una adeguata pervietà delle vie aeree, apporto di ossigeno e ventilazione. È raccomandato l'uso di carbone attivo. Non è noto alcun antidoto specifico per il bupropione. Ulteriori interventi saranno effettuati secondo l'indicazione clinica o eventualmente in base alle raccomandazioni del Centro Nazionale d'Informazione Tossicologica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N07BA

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Il bupropione è un inibitore selettivo della ricaptazione neuronale delle catecolamine (noradrenalina e dopamina) con effetti minimi sulla ricaptazione delle indolamine (serotonina) e non inibisce le monoaminossidasi.

Il meccanismo con il quale il bupropione favorisce la capacità dei pazienti di astenersi dal fumo non è noto.

Efficacia clinica

Negli studi clinici, i pazienti trattati con bupropione hanno manifestato meno sintomi da astinenza da nicotina rispetto ai pazienti con placebo. Inoltre, il desiderio di una sigaretta o l'impulso a fumare era inferiore che con il placebo.

L'efficacia di Zyban è stata dimostrata in tre studi in doppio cieco controllati con placebo, condotti su fumatori di sigarette non depressi (n = 1940, ≥15 sigarette/giorno). In questi studi, Zyban è stato usato in associazione con una consulenza individuale per la cessazione dell'abitudine al fumo.

Il primo studio (403) ha esaminato il rapporto fra dose ed effetto. I pazienti sono stati trattati per 7 settimane con uno di tre dosaggi di Zyban (100, 150 o 300 mg/die) o con placebo. La cessazione dell'abitudine al fumo è stata definita come astinenza completa nelle ultime 4 settimane di trattamento (settimane da 4 a 7). L'astinenza è stata determinata sulla base di un diario del paziente ed è stata controllata con la misurazione della concentrazione di monossido di carbonio nell'aria espirata.

I risultati di questo studio dose-effetto con Zyban hanno dimostrato che la percentuale dei pazienti che hanno potuto raggiungere un'astinenza di 4 settimane (settimane da 4 a 7) è aumentata in funzione della dose. Il trattamento con Zyban (150 o 300 mg/die) è stato più efficace del placebo. Inoltre, il trattamento con Zyban (7 settimane con 300 mg/die) come sostegno ai pazienti finalizzato al raggiungimento di un'astinenza duratura fino alla 26^a settimana (6 mesi) dello studio è stato più efficace del placebo.

Percentuale dei pazienti (%) che hanno rinunciato al fumo, in base ai gruppi di trattamento (ITT)

* Differenza significativa vs. placebo (p<0,05).

Nel secondo studio (405) sono stati confrontati tra loro i seguenti quattro trattamenti: Zyban (300 mg/die), preparato nicotinico transdermico (21 mg/die), combinazione di Zyban (300 mg/die) più preparato nicotinico transdermico (21 mg/die) e placebo.

I pazienti sono stati trattati per 9 settimane. Il trattamento con Zyban è stato iniziato con 150 mg/die, mentre il paziente fumava ancora, ed è stato aumentato dopo 3 giorni a 150 mg 2 volte al giorno. Il preparato nicotinico transdermico (21 mg/die) è stato somministrato in aggiunta al trattamento con Zyban dopo circa 1 settimana, a condizione che il paziente avesse raggiunto il traguardo della cessazione del fumo. Durante le settimane di studio 8 e 9, il preparato nicotinico transdermico è stato ridotto rispettivamente a 14 mg/die e a 7 mg/die. La cessazione dell'abitudine del fumo, definita come astinenza completa dalla settimana 4 alla settimana 7, è stata determinata sulla base di un diario del paziente ed è stata controllata con la misurazione della concentrazione di monossido di carbonio nell'aria espirata.

In questo studio, i pazienti che avevano ricevuto uno dei tre trattamenti hanno raggiunto percentuali di astinenza di 4 settimane più elevate di quelle dei pazienti trattati con placebo.

Percentuale dei pazienti (%) che hanno rinunciato al fumo, in base ai gruppi di trattamento (ITT)

* p <0,01 vs. placebo

*¹ p <0,01 vs. NTS

*² p = 0,05 vs. Zyban

Durante le successive valutazioni dei pazienti fino a un anno di distanza (senza ulteriore terapia), Zyban e la combinazione di Zyban e NTS in qualità di sostegno ai pazienti hanno continuato a essere superiori al placebo per il raggiungimento dell'astinenza dal fumo. La percentuale di pazienti in astinenza duratura dopo 26 settimane è stata del 30% (IC al 95%: 24-35) nel gruppo trattato con Zyban, del 33% (IC al 95%: 27-39) in quello trattato con la combinazione e del 13% (IC al 95%: 7-18) nel gruppo placebo.

Dopo 52 settimane, la percentuale dei pazienti in astinenza duratura è stata del 23% (IC al 95%: 18-28) nel gruppo trattato con Zyban, del 28% (IC al 95%: 23-34) in quello trattato con la combinazione e dell'8% (IC al 95%: 3-12) nel gruppo placebo.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo sul bupropione (come compresse a rilascio prolungato), condotto in fumatori adulti che erano stati ospedalizzati con una malattia cardiovascolare acuta, il bupropione ha migliorato a breve termine, ma non a lungo termine, il tasso di disassuefazione dal fumo rispetto al solo programma di consulenza ricevuto dai pazienti. Durante il trattamento dei fumatori ospedalizzati affetti da malattie cardiovascolari acute, il bupropione è stato ben tollerato.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nei volontari sani, dopo somministrazione orale di bupropione vengono raggiunte concentrazioni plasmatiche massime entro 3 h.

Tre studi con volontari sani indicano che la durata dell'esposizione al bupropione viene probabilmente prolungata se si assumono le compresse a rilascio prolungato di bupropione durante i pasti. Con l'assunzione delle compresse dopo un pasto, la concentrazione massima del bupropione nel plasma (C_max) è aumentata nei 3 studi rispettivamente dell'11%, 16% e 35%. L'esposizione complessiva (AUC) al bupropione è aumentata nei tre studi rispettivamente del 17%, 17% e 19%.

In caso di somministrazione regolare di 150-300 mg/die, la cinetica del bupropione e dei suoi metaboliti ha un andamento lineare.

Distribuzione

Il bupropione viene ampiamente distribuito nei tessuti, con un volume di distribuzione apparente di circa 2000 l. Il bupropione e il suo metabolita principale attivo (idrossibupropione) sono legati alle proteine plasmatiche rispettivamente per l'84% e il 77%.

Il valore del legame del metabolita treoidrobupropione alle proteine è la metà di quello del bupropione.

Metabolismo

Il bupropione è ampiamente metabolizzato nell'organismo umano. Nel plasma sono stati dimostrati tre metaboliti farmacologicamente attivi: l'idrossibupropione e gli isomeri amino-alcolici treoidrobupropione ed eritroidrobupropione. Questi dovrebbero essere clinicamente rilevanti, dal momento che le loro concentrazioni plasmatiche sono pari o più elevate di quelle del bupropione stesso. Dopo un'unica somministrazione di Zyban vengono raggiunte concentrazioni plasmatiche massime di idrossibupropione e treoidrobupropione dopo circa 6 h. L'eritroidrobupropione non è misurabile nel plasma dopo una singola somministrazione di Zyban. I metaboliti attivi sono ulteriormente degradati a metaboliti inattivi ed eliminati con l'urina.

Studi in vitro dimostrano che il bupropione viene metabolizzato nel suo metabolita principale attivo idrossibupropione primariamente dal CYP2B6, mentre il citocromo P450 non è coinvolto nella formazione di treoidrobupropione (cfr. «Interazioni»).

Il bupropione e l'idrossibupropione sono inibitori relativamente deboli dell'isoenzima CYP2D6, con valori di K_i rispettivamente di 21 e 13,3 µM. In volontari sani con dimostrato aumento del metabolismo ad opera dell'isoenzima CYP2D6, i valori di C_max e dell'area sotto la curva (AUC) della desipramina sono aumentati rispettivamente di due e cinque volte dopo somministrazione contemporanea di bupropione e desipramina. Questo effetto è stato rilevabile per almeno 7 giorni dopo l'ultima somministrazione di bupropione. Dal momento che il bupropione non viene degradato dall'isoenzima CYP2D6, la farmacocinetica del bupropione non dovrebbe essere influenzata dalla desipramina. È tuttavia necessario usare cautela in caso somministrazione contemporanea di bupropione e substrati dell'isoenzima CYP2D6 (cfr. «Interazioni»).

A seguito della somministrazione orale di una dose singola di 150 mg di bupropione, non è stata osservata alcuna differenza tra fumatori e non fumatori per quanto riguarda C_max, T_max, T_½, AUC e clearance del bupropione e dei suoi metaboliti principali.

A seguito di somministrazione subcronica in studi sugli animali, il bupropione ha dimostrato di indurre il proprio metabolismo. Nell'uomo non esistono invece evidenze di induzione enzimatica da parte del bupropione o dell'idrossibupropione dopo somministrazione di bupropione in volontari sani o in pazienti al dosaggio raccomandato per 10-45 giorni.

In uno studio con volontari sani, il ritonavir al dosaggio di 100 mg due volte al giorno ha determinato una riduzione della AUC e della C_max del bupropione rispettivamente del 22% e del 21%. I valori di AUC e C_max dei metaboliti del bupropione sono risultati ridotti di una percentuale dallo 0 al 44%. In un secondo studio con volontari sani, il ritonavir al dosaggio di 600 mg due volte al giorno ha determinato una riduzione della AUC e della C_max del bupropione rispettivamente del 66% e 62%. I valori di AUC e C_max dei metaboliti del bupropione sono risultati ridotti di una percentuale dal 42 al 78%.

In un ulteriore studio con volontari sani, la somministrazione di lopinavir (400 mg) più ritonavir (100 mg) due volte al giorno ha ridotto la AUC e la C_max del bupropione del 57%. I valori di AUC e C_max dell'idrossibupropione sono risultati ridotti rispettivamente del 50% e del 31%.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale nell'uomo di 200 mg di bupropione marcato con C¹⁴, sono state rilevate percentuali della dose somministrata dell'87% nelle urine e del 10% nelle feci. Solamente lo 0,5% della dose è stato eliminato in forma immodificata, rispecchiando il marcato metabolismo del bupropione.

Nelle urine è stato rilevato meno del 10% di questa dose marcata con C¹⁴ in forma di metaboliti attivi.

Dopo somministrazione orale, la clearance apparente media del bupropione è di circa 200 l/h e l'emivita di eliminazione media è pari a circa 20 h.

L'emivita di eliminazione dell'idrossibupropione è di circa 20 h, mentre la sua AUC allo steady state è circa 14-17 volte più elevata di quella del bupropione. Il treoidrobupropione e l'eritroidrobupropione hanno un'emivita di eliminazione (rispettivamente 37 e 33 h) superiore a quella del bupropione. I valori della AUC allo steady state sono rispettivamente 8 e 1,6 volte più elevati di quelli per il bupropione. Lo steady state per il bupropione e i suoi metaboliti viene raggiunto entro 8 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica del bupropione e dei suoi metaboliti attivi in pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata rispetto a volontari sani di controllo, sebbene tra i singoli pazienti si sia osservata una maggiore variabilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In pazienti con cirrosi epatica grave, la C_max (concentrazione plasmatica massima) e la AUC (area under the curve) del bupropione sono aumentate in maniera sostanziale (differenze medie superiori rispettivamente di circa il 70% e di 3 volte) e hanno mostrato una maggiore variabilità rispetto ai valori nei volontari sani di controllo. L'emivita media è risultata analogamente prolungata (di circa il 40%). I metaboliti hanno mostrato, rispetto a quelli dei volontari sani di controllo, una C_max media inferiore (di circa il 30-70%), mentre la AUC media è risultata piuttosto aumentata (di circa il 30-50%), il T_max mediano (tempo fino al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima) è stato inferiore (di circa 20 ore) e le emivite medie sono state più lunghe (di circa 2-4 volte) (cfr. «Controindicazioni»).

Disturbi della funzionalità renale

L'eliminazione del bupropione e dei suoi metaboliti principali potrebbe essere ridotta nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti con insufficienza renale terminale o insufficienza renale moderata o grave l'esposizione al bupropione e/o ai suoi metaboliti è risultata aumentata.

Pazienti anziani

L'esposizione complessiva al bupropione dopo una dose singola nei pazienti anziani è simile a quella nei pazienti giovani. Dopo somministrazione di dosi multiple, nei pazienti anziani la C_max del bupropione è risultata invece più elevata, la C_max dei metaboliti attivi tendenzialmente aumentata ed è stata osservata una tendenza all'accumulo del bupropione e dei suoi metaboliti attivi.

L'esperienza clinica non ha identificato differenze nella tollerabilità fra pazienti anziani e adulti più giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità al medicamento nei pazienti più anziani (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

Studi tossicologici e/o farmacologici sugli animali

In studi sugli animali, dosi di bupropione di molte volte superiori a quelle terapeutiche nell'uomo hanno causato, tra gli altri, i seguenti sintomi dose-dipendenti: atassia e convulsioni nei ratti, debolezza generalizzata, tremori ed emesi nei cani e aumento della letalità in entrambe le specie.

Poiché esiste una induzione enzimatica nell'animale ma non nell'uomo, i valori dell'esposizione sistemica negli animali sono risultati abbastanza simili a quelli rilevati nell'uomo alla dose massima raccomandata.

In studi su animali sono state osservate alterazioni a livello epatico che riflettono l'azione dell'induzione enzimatica epatica. Alle dosi raccomandate, nell'uomo il bupropione non induce il proprio metabolismo. Questo suggerisce che gli effetti epatici osservati in studi su animali di laboratorio hanno solo un'importanza limitata nella valutazione del bupropione e del rispettivo rischio associato.

Sono stati studiati gli effetti del bupropione cloridrato e dei suoi metaboliti principali sulla corrente hERG in cellule renali isolate di embrioni umani, nonché sul potenziale d'azione delle fibre del Purkinje cardiache del cane. Sia il bupropione sia i suoi tre metaboliti principali hanno ridotto nell'uomo l'ampiezza massima della corrente di coda hERG in modo proporzionale alla concentrazione. Comune a tutte e quattro le sostanze è stata soprattutto una riduzione della durata del potenziale d'azione dipendente dalla concentrazione, in special modo alle due concentrazioni massime (10 e 100 µM). È stata osservata anche una certa riduzione della velocità di depolarizzazione massima (MRD, maximum rate of depolarization) e dell'ampiezza della risalita (UA, upstroke amplitude). Sulla base dell'inibizione del canale hERG ci si aspetterebbe un prolungamento del potenziale d'azione cardiaco. L'effettivo accorciamento osservato per questo parametro e l'aggiuntiva riduzione della MRD e della UA fanno tuttavia supporre che il bupropione e i suoi metaboliti agiscano anche su altri canali ionici cardiaci. Questi ultimi effetti sono stati tuttavia osservati a concentrazioni che si collocano ben al di sopra di quelle raggiunte durante l'uso clinico del bupropione (cfr. «Posologia eccessiva»).

Mutagenicità, cancerogenicità

Sia negli studi di genotossicità in vitro sia in quelli in vivo non sono stati osservati risultati biologicamente rilevanti.

Gli studi nel topo e nel ratto confermano che il bupropione non è cancerogeno in queste specie.

Tossicità per la riproduzione

Fertilità

Non sono state osservate evidenze di una compromissione della fertilità di ratti a dosi fino a 7 volte superiori (in base ai mg/m²) alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD, maximum recommended human dose).

Gravidanza

Nel ratto e nel coniglio non sono state osservate evidenze di teratogenicità a dosi fino a circa 11 e, rispettivamente, 7 volte (in base ai mg/m²) superiori alla MRHD (in uno degli studi nel ratto, l'esposizione alla dose elevata di 300 mg/kg/die, in base alla AUC allo steady state, è stata 1,7 volte superiore alla dose umana). Nel coniglio è stato osservato un lieve aumento dell'incidenza di alterazioni scheletriche (aumento della frequenza di varianti anatomiche con costola accessoria e ritardo di ossificazione delle falangi) a dosi all'incirca pari o superiori alla dose massima nell'uomo, mentre a dosi tossiche per la madre sono stati osservati pesi fetali ridotti. Nella giovane prole di ratti che prima dell'accoppiamento e durante l'intero periodo della gestazione e dell'allattamento avevano ricevuto bupropione con esposizioni fino a circa 7 volte superiori alla MRHD (in base ai mg/m²) non sono stati osservati effetti indesiderati.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Sono state riferite interferenze del bupropione con alcuni test rapidi per la determinazione di droghe nell'urina, che hanno dato risultati falsamente positivi, soprattutto per le anfetamine. I risultati positivi dovrebbero essere quindi confermati con metodi chimici più specifici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare Zyban compresse a rilascio prolungato a temperature superiori a 25 °C e conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

55263 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

Composition

Principes actifs

Chlorhydrate de bupropion.

Excipients

Cellulose microcristalline, hypromellose, chlorhydrate de cystéine monohydraté, stéarate de magnésium, macrogol 400, dioxyde de titane (E 171), cire de carnauba, oxyde de fer (II, III) (E 172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé retard (libération prolongée du principe actif) à 150 mg de chlorhydrate de bupropion.

Indications/Possibilités d’emploi

Zyban est indiqué dans le traitement de la dépendance à la nicotine à titre d'adjuvant pendant le sevrage tabagique.

Zyban peut être associé aux systèmes transdermiques de nicotine.

Le médicament doit être utilisé dans le cadre de programmes destinés au sevrage tabagique tout en envisageant d'autres possibilités de traitement de la dépendance nicotinique. Le médecin tiendra compte de la motivation, de même que du rapport bénéfice/risque individuel du patient, et l'informera des risques potentiels liés au traitement. Le succès d'un traitement de la dépendance tabagique peut être escompté plutôt chez le patient motivé, à qui l'on apporte un soutien adéquat.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés retard de Zyban doivent être avalés entiers. Les comprimés ne doivent pas être divisés, écrasés ou mâchés car ceci peut augmenter le risque d'effets indésirables, y compris de convulsions.

Plusieurs études permettent de conclure que la durée de l'exposition au bupropion pourrait être prolongée par l'administration simultanée des comprimés retard de bupropion avec les repas (voir «Pharmacocinétique»).

Posologie usuelle

Il est recommandé d'instaurer le traitement pendant que le patient fume encore. Une «date d'arrêt» doit être fixée, de préférence dans la deuxième semaine.

La dose initiale est de 150 mg par jour pendant 6 jours, puis de 150 mg deux fois par jour; il faut alors respecter un intervalle d'au moins 8 heures entre les prises. La dose unique maximale ne doit pas être supérieure à 150 mg et la dose journalière maximale ne doit pas dépasser 300 mg.

L'insomnie est un effet secondaire très fréquent qui peut cependant être réduit en évitant de prendre Zyban au coucher (à condition de respecter un intervalle d'au moins 8 heures entre les deux doses uniques).

Le traitement doit être poursuivi pendant 7 semaines. Même si aucun symptôme de sevrage n'est à redouter, un arrêt progressif du traitement peut être envisagé.

Le médecin traitant devrait vérifier le degré de motivation du patient à l'égard de sa décision d'arrêter de fumer. Les chances de réussir un traitement de la dépendance tabagique sont d'autant plus grandes que le patient est motivé et soutenu dans sa décision d'arrêter de fumer.

Le traitement par Zyban doit être accompagné de conseils et d'un soutien psychologique. En cas d'échec après 7 semaines de traitement par Zyban, il faut essayer d'en rechercher les raisons éventuelles. Un nouvel essai thérapeutique de 7 semaines ne doit être envisagé que si les conditions semblent plus prometteuses.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'association de Zyban à des systèmes transdermiques de nicotine pour le traitement de la dépendance nicotinique (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Zyban doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction hépatique. Compte tenu de la variabilité plus élevée des paramètres pharmacocinétiques chez les patients souffrant d'un trouble léger à modéré de la fonction hépatique, la dose recommandée chez ces patients est de 150 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Zyban doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction rénale. La dose recommandée chez ces patients est de 150 mg une fois par jour, car le bupropion et ses métabolites peuvent s'accumuler plus que d'habitude chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés (de plus de 65 ans)

Zyban doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés. Une sensibilité augmentée ne peut être écartée chez certains sujets âgés. La dose recommandée pour le patient âgé est de 150 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

Aucune donnée sur l'efficacité et la tolérance de Zyban chez les patients âgés de moins de 18 ans n'est disponible.

Contre-indications

Zyban est contre-indiqué:

• lors d'une hypersensibilité au bupropion ou à un autre composant du produit;
• chez les patients prenant un autre médicament contenant du bupropion, car la survenue de convulsions est dose-dépendante;
• chez les patients présentant une épilepsie existante ou retrouvée dans l'anamnèse ou bien d'autres affections liées à des crises convulsives;
• chez les patients souffrant actuellement de boulimie ou d'anorexie nerveuse ou chez lesquels un tel trouble a été diagnostiqué antérieurement, car un risque accru de crises épileptiques a été observé dans ce groupe de patients;
• chez les patients porteurs d'une tumeur au niveau du système nerveux central (SNC);
• chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère;
• chez les patients devant subir à un moment quelconque au cours du traitement par Zyban un sevrage aigu d'alcool ou de sédatifs (notamment benzodiazépines et substances apparentées), une privation brusque de ces substances pouvant être à l'origine de crises convulsives.

L'administration concomitante de Zyban et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs MAO) est contre-indiquée. Le traitement par Zyban doit être instauré au plus tôt 14 jours après l'arrêt d'un traitement par des inhibiteurs irréversibles de la MAO. Pour les inhibiteurs réversibles de la MAO, il faut respecter un intervalle d'au moins 24 heures.

Zyban est contre-indiqué chez les patients présentant des antécédents de troubles bipolaires, le médicament étant susceptible de déclencher des épisodes maniaques pendant la phase dépressive de l'affection.

Mises en garde et précautions

Convulsions

La dose recommandée de 300 mg/jour ne doit pas être dépassée car il existe un risque dose-dépendant de crises convulsives lors de l'administration de bupropion. A des posologies allant jusqu'à la dose journalière maximale recommandée de 300 mg, la fréquence des crises convulsives est d'environ 0,1% (1:1000).

En présence de facteurs prédisposants entraînant une diminution du seuil convulsif, l'emploi de Zyban augmente le risque de crises. Zyban ne doit donc pas être administré aux patients présentant des facteurs de risque prédisposants, sauf pour des raisons cliniques impératives selon lesquelles le bénéfice médical escompté d'un sevrage tabagique l'emporte sur le risque de crises convulsives potentiellement accru. Chez ces patients, une dose journalière maximale de 150 mg doit être envisagée pour la durée totale du traitement.

Les facteurs de risque prédisposants doivent être recherchés pour chaque patient. Ces derniers englobent:

• administration concomitante d'autres médicaments connus pour réduire le seuil convulsif (p.ex. antipsychotiques, antidépresseurs, antipaludéens, tramadol, antihistaminiques sédatifs, théophylline, stéroïdes systémiques et quinolones);
• abus d'alcool (voir «Contre-indications»);
• antécédents de traumatisme crânien;
• diabète traité par hypoglycémiants ou insuline;
• prise de stimulants ou d'anorexigènes.

Les patients qui subissent une crise convulsive au cours de l'administration de Zyban doivent arrêter le traitement et ne plus jamais le reprendre.

Hypersensibilité

Zyban doit être arrêté si le patient développe des réactions d'hypersensibilité au cours du traitement. Le médecin traitant doit avoir conscience que les symptômes peuvent s'aggraver ou récidiver après l'arrêt de Zyban; il convient donc d'assurer l'administration d'un traitement symptomatique sur une durée suffisante (au moins une semaine). Des éruptions cutanées, un prurit, des urticaires ou des douleurs thoraciques comptent parmi les symptômes typiques; mais des réactions plus sévères peuvent également se traduire notamment par un angio-œdème, des dyspnées/bronchospasmes, un choc anaphylactique, un érythème polymorphe ou un syndrome de Stevens-Johnson. Une arthralgie, une myalgie et une fièvre, associées à des éruptions cutanées ou d'autres symptômes suggérant une hypersensibilité retardée, ont également été observées. Ces symptômes peuvent réaliser le tableau clinique de la maladie sérique (voir «Effets indésirables»). Chez la majorité des patients, les symptômes ont régressé après la suppression du bupropion et le début d'un traitement par antihistaminiques ou corticostéroïdes pour disparaître complètement au bout d'un certain temps.

Patients insuffisants hépatiques

Le bupropion est transformé dans une large mesure au niveau hépatique en métabolites actifs, eux-mêmes soumis à une métabolisation supplémentaire. Pour les patients souffrant de cirrhose hépatique légère à modérée, aucune différence significative sur le plan statistique n'a été observée au niveau des paramètres pharmacocinétiques du bupropion par rapport aux volontaires sains; toutefois, les taux plasmatiques du bupropion ont accusé une plus forte variabilité interindividuelle. Zyban devrait donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles hépatiques. Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique légère à modérée, une dose journalière de 150 mg est recommandée (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).

En raison d'éventuels effets secondaires (p.ex. insomnie, sécheresse buccale, convulsions) pouvant indiquer des taux médicamenteux ou de métabolites élevés, tous les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.

Patients insuffisants rénaux

Le bupropion est transformé dans une large mesure au niveau hépatique en métabolites actifs, eux-mêmes éliminés, après une métabolisation supplémentaire, par voie rénale. La dose recommandée est par conséquent de 150 mg par jour chez les patients insuffisants rénaux car le bupropion et ses métabolites peuvent s'accumuler plus que d'habitude chez ces patients (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»). Le patient devra être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels effets indésirables (p.ex. insomnie, sécheresse de la bouche, convulsions), étant donné que ces effets secondaires peuvent indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.

Patients âgés

Jusqu'à présent, l'expérience clinique n'a révélé aucune différence quant à la tolérance au bupropion entre les patients d'un âge avancé et les adultes jeunes. Cependant, il n'est pas exclu que certains patients âgés réagissent de manière plus sensible au bupropion, si bien qu'une dose journalière de 150 mg est recommandée.

Symptômes neuropsychiatriques

Des réactions neuropsychiatriques ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Une symptomatologie psychotique et maniaque a été observée, essentiellement chez des patients ayant des antécédents d'affection psychiatrique.

Une humeur dépressive peut constituer l'un des symptômes du sevrage tabagique. Une dépression, associée dans de rares cas à des idées suicidaires pouvant aller jusqu'à une tentative de suicide, a été observée chez certains patients lors d'une tentative de sevrage tabagique. Ces symptômes ont également été signalés pendant l'administration de Zyban, leur apparition étant en général survenue à un moment précoce du traitement.

Le bupropion est aussi homologué sous le nom commercial Wellbutrin XR pour le traitement d'épisodes dépressifs. Une méta-analyse d'études cliniques sur les antidépresseurs, contrôlées contre placebo et menées chez des adultes atteints de troubles dépressifs et d'autres maladies psychiatriques, a révélé une augmentation du risque d'idées suicidaires et de comportement suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par des antidépresseurs, par rapport aux patients ayant reçu un placebo.

Le médecin doit être conscient du risque d'apparition de symptômes dépressifs ou d'idées suicidaires prononcés chez les patients traités par le bupropion et il devra les conseiller et les surveiller de façon adéquate.

Les données obtenues en expérimentation animale indiquent un potentiel d'abus. Cependant, les études portant sur le potentiel d'abus chez l'homme et une vaste expérience clinique révèlent que le bupropion ne possède qu'un faible potentiel d'abus.

Affections cardiovasculaires

Dans les études portant sur la désaccoutumance tabagique chez les patients souffrant d'affections cardiovasculaires ischémiques, le bupropion s'est avéré généralement bien toléré (voir «Propriétés/Effets»).

Augmentation de la pression artérielle

Au cours de l'emploi clinique, une augmentation de la pression artérielle a été signalée chez les patients ayant reçu du bupropion, seul ou en association avec une substitution nicotinique. Dans certains cas, il s'agissait d'une élévation de la pression artérielle grave (voir «Effets indésirables»), ayant nécessité un traitement immédiat. Ce phénomène a été observé chez les patients avec ou sans hypertension préexistante. Il convient de mesurer la pression artérielle au début du traitement et de la contrôler par la suite, surtout chez les patients présentant une hypertension existante. Lors d'une augmentation de la pression artérielle significative sur le plan clinique, un arrêt du traitement par Zyban devra être envisagé.

Des données limitées obtenues à partir d'études cliniques suggèrent que l'association de Zyban à un dispositif transdermique de nicotine permet d'obtenir des taux de succès plus élevés dans la désaccoutumance tabagique. Toutefois, un plus haut pourcentage de cas d'augmentation de la pression artérielle ayant nécessité un traitement a été relevé au sein du groupe traité par cette association. En cas de traitement associé utilisant un dispositif transdermique de nicotine, il est conseillé de procéder avec précaution et de pratiquer un contrôle hebdomadaire de la pression artérielle. Avant d'instaurer un traitement associant un dispositif transdermique nicotinique, le médecin doit tenir compte de l'information médicale concernant le dispositif transdermique en question.

Certaines interactions pharmacocinétiques peuvent entraîner une augmentation des taux plasmatiques de bupropion et de ses métabolites, ce qui peut conduire à une augmentation du potentiel d'effets indésirables. Lors de l'administration concomitante de bupropion avec d'autres médicaments susceptibles de modifier son métabolisme, la prudence est donc de rigueur (voir «Interactions»).

Voies d'administration inappropriées

Le bupropion est destiné uniquement à une administration par voie orale. Il existe des rapports signalant des cas d'inhalation de comprimés broyés ou d'injections de bupropion en solution. De telles formes d'administration comportent le risque d'une libération rapide, de l'absorption accélérée et d'un éventuel surdosage. Des crises de convulsions et/ou des cas de décès ont été rapportés à la suite d'administrations intranasales ou d'injections parentérales de bupropion.

Syndrome sérotoninergique

L'apparition d'un syndrome sérotoninergique a été rapportée en lien avec un surdosage (voir «Surdosage»).

Interactions

Zyban ne doit être administré aux patients recevant des médicaments connus pour réduire le seuil convulsif que pour des raisons cliniques impératives selon lesquelles le bénéfice médical escompté d'une désaccoutumance tabagique l'emporte sur le risque potentiellement accru de crises convulsives (voir «Mises en garde et précautions»).

La pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites n'est pas influencée par l'application concomitante de systèmes transdermiques de nicotine.

Les modifications physiologiques liées à l'arrêt du tabagisme peuvent influencer la pharmacocinétique de certains médicaments administrés simultanément, même indépendamment de l'administration de Zyban. Le tabagisme est associé à un accroissement de l'activité de l'isoenzyme CYP1A2. Après son arrêt, une clairance réduite et, en conséquence, des taux plasmatiques élevés de médicaments métabolisés par cette enzyme, peuvent survenir. Cela peut s'avérer important surtout pour les médicaments métabolisés essentiellement par le CYP1A2 et présentant une faible marge thérapeutique (p.ex. théophylline, tacrine et clozapine). Les conséquences cliniques d'un sevrage tabagique pour d'autres médicaments partiellement métabolisés par le CYP1A2 (p.ex. imipramine, olanzapine, clomipramine et fluvoxamine) ne sont pas connues. Des données limitées indiquent en outre que le tabagisme risque également d'induire le métabolisme du flécaïnide ou de la pentazocine.

Le bupropion est essentiellement métabolisé par le cytochrome P₄₅₀ 2B6 (CYP2B6) en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est donc de rigueur lors de l'administration concomitante de médicaments agissant sur l'isoenzyme CYP2B6 (p.ex. orphénadrine, cyclophosphamide, ifosfamide, ticlopidine, clopidogrel).

Bien que le bupropion ne soit pas métabolisé par l'isoenzyme CYP2D6, des études in vitro sur le système P₄₅₀ humain montrent que le bupropion ainsi que son métabolite l'hydroxybupropion inhibent l'isoenzyme CYP2D6. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme, l'administration de bupropion a augmenté les concentrations plasmatiques de la désipramine. Cet effet a été décelable jusqu'à au moins 7 jours après la dernière administration. En cas d'administration concomitante de Zyban avec d'autres médicaments métabolisés principalement par cette isoenzyme, il est recommandé d'instaurer le traitement par ces médicaments (tels que certains β-bloquants, anti-arythmiques, ISRS, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques) par de faibles doses. Si Zyban est associé à une médication déjà administrée comprenant des médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6, une réduction posologique doit être envisagée. Ceci concerne surtout des substances à faible marge thérapeutique (voir «Pharmacocinétique»). Dans ces cas, les bénéfices escomptés d'un traitement par Zyban doivent être bien pesés contre les risques éventuels.

Les médicaments nécessitant pour agir une activation métabolique par voie du CYP2D6 (par exemple le tamoxifène) peuvent présenter une efficacité réduite lors d'une administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 tels que le bupropion.

Bien que le citalopram ne soit pas en premier lieu métabolisé par le CYP2D6, le bupropion a entraîné dans une étude une augmentation de 30% de la C_max du citalopram et de 40% des valeurs d'AUC.

Etant donné que le bupropion est en majeure partie métabolisé, l'administration concomitante de substances induisant le métabolisme (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, ritonavir, éfavirenz) ou l'inhibant (p.ex. valproate) peut modifier l'efficacité clinique du bupropion.

Dans le cadre d'une série d'études réalisées chez des sujets sains, le ritonavir (100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou l'association de ritonavir (100 mg) et de lopinavir (400 mg) deux fois par jour a entraîné une diminution dose-dépendante de l'exposition au bupropion et à ses métabolites principaux d'environ 20 à 80%. L'éfavirenz (600 mg une fois par jour pendant deux semaines) a également entraîné une diminution de l'exposition au bupropion d'environ 55%. Cet effet de ritonavir/Kaletra et de l'éfavirenz pourrait être attribué à une induction du métabolisme du bupropion. Les patients recevant l'un de ces médicaments en même temps que le bupropion peuvent avoir besoin de doses plus élevées de bupropion mais il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée de bupropion.

Chez 12 volontaires, l'administration de doses orales multiples de bupropion n'a montré aucune influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique connue d'une dose unique de lamotrigine et a seulement entraîné une faible augmentation des valeurs d'AUC (aire sous la courbe) du glucuronide de lamotrigine. L'effet de la lamotrigine sur la cinétique du bupropion n'a pas été étudié.

Des résultats cliniques isolés indiquent une incidence plus élevée d'effets indésirables (tels que nausées, vomissements ou troubles neuropsychiatriques) chez les patients recevant du bupropion conjointement avec la lévodopa ou l'amantadine. La prudence est donc de rigueur en cas d'administration de Zyban à des patients sous traitement par la lévodopa ou l'amantadine.

Bien que les données cliniques ne révèlent aucune interaction pharmacocinétique entre le bupropion et l'alcool, de rares rapports ont fait état d'effets indésirables neuropsychiatriques ou d'une tolérance réduite à l'alcool chez des patients en ayant consommé au cours du traitement par Zyban. La consommation d'alcool devrait donc être réduite à un minimum, voire évitée, pendant ce traitement.

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase A et B stimulent eux aussi les voies métaboliques catécholaminergiques, mais d'une autre manière que le bupropion. L'administration concomitante de Zyban et d'inhibiteurs de la MAO est contre-indiquée car elle fait augmenter le risque d'apparition d'effets secondaires (voir «Contre-indications»). Il faut respecter un intervalle d'au moins 14 jours entre l'arrêt d'un traitement par des inhibiteurs irréversibles de la MAO et le début du traitement par Zyban. Pour les inhibiteurs réversibles de la MAO, il faut respecter un intervalle d'au moins 24 heures.

L'administration concomitante de digoxine et de bupropion peut entraîner une diminution des concentrations de digoxine.

Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'AUC_0–24h de la digoxine a été diminuée d'un facteur 1,6 et la clairance rénale a été augmentée d'un facteur 1,8.

Interactions avec des analyses de laboratoire, voir «Remarques particulières; Influence sur les méthodes de diagnostic».

Plusieurs études permettent de conclure que la durée de l'exposition au bupropion pourrait être prolongée par l'administration simultanée des comprimés retard de bupropion avec les repas (voir «Pharmacocinétique»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Dans certaines études épidémiologiques ayant examiné les résultats de grossesses chez des femmes exposées au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse, on a rapporté une corrélation avec un risque accru de malformations cardiovasculaires congénitales. Ces résultats ne sont pas homogènes entre les différentes études. Chez les femmes enceintes ou envisageant une grossesse, le médecin traitant doit considérer d'autres options thérapeutiques et ne prescrire du bupropion que si les avantages attendus prédominent par rapport aux risques potentiels dans le cas individuel. Il convient de recommander aux femmes enceintes d'arrêter de fumer sans avoir recours à un traitement médicamenteux.

Dans le registre international des grossesses, le nombre de malformations cardiaques congénitales observées de façon prospective lors de grossesses avec exposition prénatale au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse était de 9 sur 675 (1,3%).

Dans une étude rétrospective de la banque de données «Managed Care» (n = 7005 nourrissons), le pourcentage des malformations congénitales (2,3%) ou cardiovasculaires (1,1%), établi pour l'exposition au bupropion dans le premier trimestre (n = 1213 nourrissons), n'a pas été supérieur à celui constaté lors de l'emploi d'autres antidépresseurs dans le premier trimestre (n = 4743 nourrissons; 2,3% et 1,1% respectivement pour malformations congénitales et cardiovasculaires) ou de l'emploi du bupropion en dehors du premier trimestre (n = 1049 nourrissons; 2,2% et 1,0% respectivement).

Une analyse rétrospective de contrôle de cas à partir des données de la National Birth Defects Prevention Study a examiné les données de 12'383 nourrissons en tant que cas et les données de 5869 nourrissons en tant que groupe de contrôle. Cette analyse a révélé un rapport statistiquement significatif entre la survenue de malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche chez le nourrisson et l'administration auto-rapportée de bupropion chez la mère en phase précoce de la grossesse (n = 10; OR corrigé = 2,6; IC à 95%: 1,2; 5,7). En revanche, aucun rapport n'a été constaté entre une administration de bupropion chez la mère et la survenue d'un autre type de malformation cardiaque ou de toutes les catégories de malformations cardiaques combinées.

Une autre analyse de contrôle des cas, faite à partir des données de la Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, a inclus 7913 nourrissons avec malformation cardiaque et 8611 nourrissons témoins. Elle n'a pas révélé d'augmentation statistiquement significative de malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche après exposition de la mère au bupropion (n = 2; OR corrigé = 0,4; IC à 95%: 0,1; 1,6). Elle a cependant montré un rapport statistiquement significatif entre les cas de communication interventriculaire et l'exposition au bupropion en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse (n = 17; OR corrigé = 2,5; IC à 95%: 1,3; 5,0).

Allaitement

Comme le bupropion et ses métabolites passent dans le lait maternel, il convient de recommander aux mères qui allaitent de n'utiliser Zyban qu'en cas de nécessité absolue ou de renoncer à l'allaitement pendant l'administration de Zyban.

Fertilité

On ne dispose pas de données sur les effets du bupropion sur la fertilité humaine. Une étude de reproduction sur des rats n'a fourni aucun indice d'une perturbation de la fertilité (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme d'autres médicaments à action centrale, le bupropion peut lui aussi compromettre certaines activités nécessitant un jugement et impliquant des facultés motrices et cognitives. Lorsqu'il s'agit de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines, la prudence est donc de rigueur aussi longtemps que le patient ne s'est pas assuré que sa capacité de performance n'est pas atteinte par la médication.

Effets indésirables

Le listage suivant donne des renseignements sur les effets indésirables basés sur l'expérience clinique et répartis en fonction de la classe d'organes.

Il est important de noter que l'arrêt du tabagisme est souvent associé à des symptômes de sevrage nicotinique, tels qu'agitation, insomnie, tremblements et sudation. Certains de ces symptômes sont également survenus en tant qu'effets indésirables en rapport avec l'administration de Zyban.

La description de la fréquence des effets indésirables se fonde sur les conventions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée: anémie, leucopénie et thrombopénie.

Affections du système immunitaire (voir aussi Affections de la peau et du tissu sous-cutané)

Fréquents: réactions d'hypersensibilité telles que l'urticaire.

Très rares: réactions d'hypersensibilité sévères, y compris angio-œdème, dyspnées/bronchospasmes et choc anaphylactique. L'apparition d'arthralgie, de myalgie et de fièvre a également été mentionnée en rapport avec des exanthèmes et d'autres symptômes, ce qui suggère une réaction d'hypersensibilité de type tardif. Ces symptômes peuvent réaliser le tableau clinique de la maladie sérique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: inappétence.

Très rares: troubles de la glycémie, hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (30%) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Fréquents: agitation, états anxieux, dépressions (voir «Mises en garde et précautions»).

Occasionnels: confusion mentale.

Très rares: agressivité, hostilité, irritabilité, agitation, hallucinations, rêves anormaux, dépersonnalisation, idées délirantes, idées paranoïdes.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (13%).

Fréquents: tremblements, vertiges, troubles du goût, troubles de la concentration.

Rares: convulsions (voir plus bas* et voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Très rares: dystonie, ataxie, parkinsonisme, troubles de la coordination, troubles amnésiques, paresthésies.

Affections oculaires

Fréquents: troubles visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: acouphènes.

Affections cardiaques

Occasionnels: tachycardie.

Très rares: palpitations, syncope.

Affections vasculaires

Occasionnels: élévation de la pression artérielle (parfois grave, notamment en cas d'association aux systèmes transdermiques de nicotine), bouffée congestive.

Très rares: vasodilatation, hypotension orthostatique.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: sécheresse buccale (12%), troubles gastro-intestinaux, y compris nausées et vomissements (10%).

Fréquents: douleurs abdominales, constipation.

Affections hépatobiliaires

Rares: enzymes hépatiques élevés, ictère, hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané (voir aussi Affections du système immunitaire)

Fréquents: rash cutané, prurit, sueurs.

Rares: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, exacerbation de psoriasis.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très rares: soubresauts musculaires, rhabdomyolyse (notamment après un surdosage).

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: miction fréquente et/ou retard de la miction, incontinence urinaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fièvre, asthénie.

Occasionnels: douleurs thoraciques.

* L'incidence des crises convulsives s'élève à environ 0,1% (1/1000), le plus fréquemment sous forme de crise tonico-clonique généralisée. Ces crises sont parfois susceptibles d'entraîner une confusion postictale ou des troubles amnésiques (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Une obnubilation, une perte de connaissance et, dans des cas très rares, une rhabdomyolyse et des modifications de l'ECG, telles que troubles de la conduction (y compris allongement du complexe QRS) et arythmies, sont apparues en plus des troubles mentionnés sous «Effets indésirables». Bien que la plupart des patients s'en soient remis sans séquelles, des cas de décès ont également été signalés par suite d'une dose massive de bupropion.

L'administration de doses 10 fois supérieures aux doses thérapeutiques maximales a été signalée.

L'apparition d'un syndrome sérotoninergique a également été rapportée (voir «Mises en garde et précautions»).

Traitement

Les surdosages doivent être traités en milieu hospitalier. Il faut surveiller l'ECG et les fonctions vitales.

Il convient d'assurer la libération des voies aériennes, une oxygénation et une ventilation. L'administration de charbon activé est recommandée. On ne connaît aucun antidote spécifique du bupropion. Le traitement ultérieur doit être effectué en fonction de l'indication clinique ou, le cas échéant, doit obéir aux recommandations du centre national d'information toxicologique.

Propriétés/Effets

Code ATC

N07BA

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

Le bupropion agit par inhibition sélective du recaptage neuronal des catécholamines (noradrénaline et dopamine), mais n'influence que très peu le recaptage de l'indolamine (sérotonine). Le bupropion n'entraîne pas d'inhibition des monoamines-oxydases.

La manière dont le bupropion favorise la capacité des patients à ne plus fumer n'a pas encore été élucidée.

Efficacité clinique

Dans les études cliniques, les symptômes de sevrage nicotinique ont été moins fréquents sous bupropion que sous placebo. En plus, le désir de fumer une cigarette ou le besoin de fumer a été plus faible que sous placebo.

L'efficacité de Zyban a été démontrée dans trois études en double aveugle contrôlées par placebo et effectuées chez des fumeurs non dépressifs (n = 1940, ≥15 cigarettes/jour). Dans ces études, le traitement par Zyban a été accompagné de conseils individuels pour arrêter de fumer.

Dans la première étude (403), il s'agissait d'analyser le rapport dose-efficacité. Les patients ont été traités pendant 7 semaines par une des trois doses de Zyban (100 mg, 150 mg ou 300 mg/jour) ou par un placebo. L'arrêt du tabagisme a été défini par l'abstinence totale pendant les 4 dernières semaines de traitement (semaines 4 à 7). L'abstinence a été établie à l'aide d'un journal de patient et vérifiée par la concentration en monoxyde de carbone dans l'air expiré.

Les résultats de cette étude dose-efficacité avec Zyban ont révélé que le pourcentage de patients capables de parvenir à une abstinence de 4 semaines (semaines 4 à 7) a augmenté de manière dose-dépendante. Le traitement par Zyban (150 ou 300 mg/jour) était plus efficace par rapport au placebo. De plus, sous Zyban (7 semaines à 300 mg/jour), les patients ont prolongé l'abstinence plus facilement jusqu'à la 26^e semaine (6 mois) que sous placebo.

Nombre de patients en % ayant arrêté de fumer, en fonction du groupe thérapeutique (ITT)

* différence significative vs. placebo (p<0,05).

Dans la deuxième étude (405), les quatre traitements suivants ont été comparés: Zyban 300 mg/jour, un dispositif transdermique de nicotine (NTS) 21 mg/jour, une association de Zyban 300 mg/jour et d'un NTS 21 mg/jour, et un placebo.

Les patients ont été traités pendant 9 semaines. Alors que le patient fumait encore, le traitement par Zyban a été instauré par une dose de 150 mg/jour, portée après 3 jours à 150 mg deux fois par jour. Après une semaine environ, au moment où le patient atteignait le jour cible de l'arrêt, le NTS à 21 mg/jour a été associé au traitement par Zyban. Pendant les semaines d'étude 8 et 9, la dose de NTS a été réduite à 14 mg ou 7 mg/jour. L'abstinence, définie par une abstinence totale pendant les semaines 4 à 7, a été établie à l'aide du journal du patient et vérifiée par la concentration de monoxyde de carbone dans l'air expiré.

Dans cette étude, les patients ayant reçu l'un des trois traitements ont atteint des taux d'abstinence de 4 semaines plus élevés que ceux maintenus sous placebo.

Nombre de patients en % ayant arrêté de fumer, en fonction du groupe thérapeutique (ITT)

* p <0,01 vs. placebo

*¹ p <0,01 vs. NTS

*² p = 0,05 vs. Zyban

Au cours du suivi des patients jusqu'à un an (sans autre traitement), Zyban et l'association de Zyban et de NTS étaient toujours supérieurs à l'administration de placebo en ce qui concerne le succès des patients à ne plus fumer. Le pourcentage d'abstinences durables était de 30% (24-35; IC à 95%) après 26 semaines chez les patients traités par Zyban, de 33% (27-39; IC à 95%) chez les patients traités par l'association et de 13% (7-18; IC à 95%) chez ceux sous placebo.

Après 52 semaines de traitement, le taux d'abstinence durable s'élevait à 23% (18-28; IC à 95%) chez les patients traités par Zyban, à 28% (23-34; IC à 95%) chez ceux traités par l'association et à 8% (3-12; IC à 95%) chez ceux sous placebo.

Dans une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo et portant sur l'emploi du bupropion (sous forme de comprimé retard) chez des fumeurs adultes, hospitalisés pour une affection cardiovasculaire aiguë, le bupropion a amélioré à court terme mais pas à long terme les taux de désaccoutumance tabagique par rapport aux taux obtenus chez les patients n'ayant participé qu'à un programme consultatif. Au cours du traitement de fumeurs hospitalisés souffrant d'affections cardiovasculaires aiguës, le bupropion semblait être bien toléré.

Pharmacocinétique

Absorption

Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 3 heures après administration orale de bupropion.

Trois études effectuées chez des sujets sains suggèrent que la durée de l'exposition au bupropion pourrait éventuellement être prolongée par la prise simultanée des comprimés retard de bupropion avec les repas. Lors de l'administration des comprimés après un repas, la concentration plasmatique maximale du bupropion (C_max) a augmenté dans les trois études de 11%, de 16% et de 35% respectivement. L'exposition totale au bupropion (AUC) a augmenté dans les trois études de 17%, de 17% et de 19% respectivement.

Lors de l'administration régulière de 150 à 300 mg/jour, la cinétique du bupropion et de ses métabolites est linéaire.

Distribution

Le bupropion diffuse largement dans les tissus, le volume de distribution apparent étant de l'ordre de 2'000 L. Le bupropion et son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, sont liés aux protéines plasmatiques respectivement à raison de 84% et de 77%.

La liaison protéique du métabolite thréohydrobupropion est à peu près la moitié de celle du bupropion.

Métabolisme

Le bupropion est largement métabolisé dans l'organisme humain. Trois métabolites pharmacologiquement actifs ont été retrouvés dans le plasma, à savoir l'hydroxybupropion et les isomères d'amino-alcool, le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion. Ceux-ci pourraient avoir une importance clinique dans la mesure où ils sont présents dans le plasma à des concentrations égales, voire supérieures, à celles du bupropion. Après une administration unique de Zyban, les concentrations plasmatiques maximales d'hydroxybupropion et de thréohydrobupropion sont atteintes au bout de 6 h environ, celle d'érythrohydrobupropion n'étant pas décelable dans le plasma. Les métabolites actifs sont eux-mêmes dégradés en métabolites inactifs et éliminés dans les urines.

Des études in vitro révèlent que le bupropion est essentiellement métabolisé par le CYP2B6 en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, alors que le cytochrome P₄₅₀ n'intervient pas dans la formation de thréohydrobupropion (voir «Interactions»).

Le bupropion et l'hydroxybupropion sont des inhibiteurs relativement faibles de l'isoenzyme CYP2D6 avec des valeurs K_i respectives de 21 et de 13,3 µM. Après l'administration concomitante de bupropion et de désipramine à des volontaires présentant une métabolisation accrue par l'isoenzyme CYP2D6, les valeurs de C_max de la désipramine ont doublé et l'aire sous la courbe (AUC) a été multipliée par 5. Cet effet était décelable encore au moins 7 jours après la dernière administration de bupropion. Le bupropion n'étant lui-même pas métabolisé par l'isoenzyme CYP2D6, sa pharmacocinétique ne devrait pas être modifiée par la désipramine. Cependant, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de bupropion et de substrats de l'isoenzyme CYP2D6 (voir «Interactions»).

Après l'administration orale d'une dose unique de 150 mg de bupropion, aucune différence n'a été constatée entre fumeurs et non-fumeurs en ce qui concerne la C_max, la T_max, la T_½, l'AUC, de même que la clairance du bupropion et de ses métabolites principaux.

En expérimentation animale, le bupropion a induit son propre métabolisme après administration subchronique. En revanche, il n'existe aucun indice chez l'homme, que ce soit chez des volontaires ou patients, suggérant une induction enzymatique par le bupropion ou l'hydroxybupropion après l'administration de bupropion à la posologie recommandée pendant 10 à 45 jours.

Dans une étude chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 100 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l'AUC et de la C_max du bupropion de respectivement 22% et 21%. Les valeurs de l'AUC et de la C_max des métabolites du bupropion ont diminué de 0 à 44%. Dans une deuxième étude menée chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 600 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l'AUC et de la C_max du bupropion de respectivement 66% et 62%. L'AUC et la C_max des métabolites du bupropion ont diminué de 42 à 78%.

Dans une autre étude chez des volontaires sains, l'association de lopinavir (400 mg) et de ritonavir (100 mg) deux fois par jour a diminué l'AUC et la C_max du bupropion de 57%. Les valeurs de l'AUC et de la C_max de l'hydroxybupropion ont diminué respectivement de 50% et 31%.

Élimination

Après l'administration orale de 200 mg de bupropion marqué au ¹⁴C chez l'homme, 87% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines et 10% dans les selles. Seul 0,5% de la dose a été éliminé sous forme inchangée, ce qui reflète le métabolisme intense du bupropion.

Moins de 10% de cette dose radiomarquée (¹⁴C) ont été éliminés sous forme de métabolites actifs dans les urines.

Après administration orale, la clairance moyenne apparente du bupropion est de l'ordre de 200 L/h et la demi-vie d'élimination s'élève en moyenne à 20 h environ.

La demi-vie d'élimination de l'hydroxybupropion est de l'ordre de 20 h, l'AUC à l'état d'équilibre étant environ 14 à 17 fois supérieure à celle du bupropion. Le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion ont des demi-vies d'élimination plus longues que le bupropion, soit respectivement 37 et 33 h. Les AUC à l'état d'équilibre sont respectivement 8 et 1,6 fois plus élevées que celle du bupropion. Le bupropion et ses métabolites atteignent l'état d'équilibre en l'espace de 8 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique légère à modérée, aucune différence statistiquement significative au niveau des paramètres pharmacocinétiques du bupropion et de ses métabolites actifs n'a été constatée par rapport aux volontaires sains; toutefois, la variabilité interindividuelle était plus importante (voir «Mises en garde et précautions»). En cas de cirrhose hépatique sévère, la C_max (concentration plasmatique maximale) et l'AUC (aire sous la courbe) du bupropion étaient fortement augmentées (différence moyenne d'environ 70%, soit trois fois plus); elles variaient davantage que chez les volontaires sains. La demi-vie moyenne était également rallongée (d'environ 40%). Par rapport aux valeurs obtenues chez les volontaires sains, la C_max moyenne des métabolites était réduite (d'environ 30% à 70%), l'AUC moyenne plutôt augmentée (d'environ 30% à 50%) et la T_max médiane (durée jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale) retardée (d'environ 20 heures), les demi-vies moyennes étaient prolongées (d'environ deux à quatre fois) (voir «Contre-indications»).

Troubles de la fonction rénale

L'élimination du bupropion et de ses principaux métabolites actifs pourrait être réduite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»). L'exposition au bupropion et/ou à ses métabolites a été augmentée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale ou d'une insuffisance rénale modérée à sévère.

Patients âgés

L'exposition totale au bupropion après l'administration d'une dose unique est comparable chez les patients jeunes et âgés. En revanche, après des doses répétées, la C_max du bupropion était augmentée chez les patients âgés, la C_max des métabolites actifs semblait augmenter et le bupropion et ses métabolites actifs tendaient à s'accumuler.

En ce qui concerne la tolérance, aucune différence n'a été constatée sur le plan clinique entre les patients adultes jeunes et âgés, une sensibilité accrue ne pouvant cependant être exclue chez les patients âgés (voir «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Études toxicologiques et/ou pharmacologiques chez l'animal

Dans les essais chez l'animal, le bupropion administré à des doses correspondant à plusieurs fois la dose thérapeutique utilisée chez l'homme a provoqué, entre autres, les symptômes dose-dépendants suivants: ataxie et convulsions chez le rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissements chez le chien ainsi qu'une augmentation de la mortalité dans les deux espèces animales.

En raison d'une induction enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'homme, les valeurs d'exposition systémique chez l'animal correspondaient à peu près aux expositions systémiques chez l'homme à la dose maximale recommandée.

Des altérations au niveau du foie, traduisant les effets de l'induction enzymatique hépatique, sont survenues dans les études chez l'animal. Administré aux doses recommandées, le bupropion n'induit cependant pas son propre métabolisme chez l'homme. Cela indique que les effets observés au niveau hépatique chez les animaux de laboratoire ne sont que d'une portée limitée pour l'évaluation du bupropion et des risques qu'il implique.

Ont été examinés les effets du chlorhydrate de bupropion et de ses principaux métabolites sur le courant hERG dans des cellules rénales isolées d'embryons humains, de même que sur les paramètres du potentiel d'action de fibres de Purkinje de chien. Chez l'homme, le bupropion et ses trois métabolites principaux ont réduit sans exception les amplitudes maximales du courant de queue hERG en fonction de la concentration. Mais il s'agissait surtout d'un raccourcissement concentration-dépendant de la durée du potentiel d'action, commun aux quatre substances, en particulier à deux concentrations maximales (10 et 100 µM). De plus, il est intervenu une certaine réduction de la vitesse maximale de dépolarisation (MRD) et de l'amplitude du segment ascendant (upstroke amplitude, UA). Le blocage du canal hERG aurait permis de s'attendre à une augmentation de la durée du potentiel d'action cardiaque. Cependant, le raccourcissement effectivement observé de ce paramètre et une réduction supplémentaire de la MRD et de l'UA suggèrent que le bupropion et ses métabolites agissent également sur d'autres canaux ioniques cardiaques. Cependant, ces derniers effets ont été observés à des concentrations bien supérieures à celles atteintes lors de l'emploi clinique du bupropion (voir «Surdosage»).

Mutagénicité, carcinogénicité

Aucun constat biologique significatif in vitro ou in vivo n'a été fait dans les études de génotoxicité.

Des études sur des souris et des rats confirment que le bupropion n'est pas cancérigène chez ces espèces.

Toxicité sur la reproduction

Fertilité

On n'a trouvé aucun indice d'une perturbation de la fertilité chez le rat à des doses (en mg/m²) allant jusqu'à environ 7 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (maximum recommended human dose, MRHD).

Grossesse

Aucun indice de tératogénicité n'a été trouvé chez le rat et le lapin à des doses (en mg/m²) allant jusqu'à environ 11 et 7 fois la MRHD (l'exposition à haute dose dans une des études sur des rats, avec 300 mg/kg/jour, a correspondu à 1,7 fois la dose humaine d'après l'AUC à l'état d'équilibre). Chez le lapin, on a observé une légère augmentation d'anomalies du squelette (incidence accrue de variantes anatomiques fréquentes, avec côte supplémentaire et ossification retardée des phalanges) à des doses correspondant environ à la dose maximale chez l'homme ou la dépassant. Des poids réduits des fœtus ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Lors d'expositions à des doses (en mg/m²) allant jusqu'à environ 7 fois la MRHD, on n'a pas observé d'effets indésirables chez les petits de rates ayant reçu du bupropion avant l'accouplement, pendant toute la phase de gestation et pendant la phase d'allaitement.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Il existe des rapports signalant des interférences entre le bupropion et certains tests urinaires rapides de dépistage de drogues, ayant conduit à des résultats faux-positifs, en particulier pour les amphétamines. Les résultats positifs devraient donc être vérifiés à l'aide de méthodes chimiques plus spécifiques.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Les comprimés retard Zyban ne doivent pas être conservés au-dessus de 25 °C et doivent être tenus hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

55263 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.