Adcetris Trockensub 50 mg Durchstf 2 pcs

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Brentuximab Vedotin.

Hilfsstoffe

Zitronensäuremonohydrat, Natriumcitratdihydrat, α,α-Trehalosedihydrat, Polysorbat 80.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflaschen zu 50 mg: 1 ml rekonstituierte Lösung enthält 5 mg Brentuximab Vedotin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hodgkin-Lymphom

Adcetris ist für die Therapie bei unvorbehandelten erwachsenen Patienten mit CD30 positivem (+), Stadium IV Hodgkin-Lymphom (HL) in Kombination mit einer Chemotherapie mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD) indiziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Adcetris in Kombination mit AVD ist nicht mit einer BEACOPP eskalierten-Chemotherapie verglichen worden, sondern mit ABVD-Chemotherapie bestehend aus Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin.

Adcetris ist nach einer autologen Stammzelltransplantation für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL) indiziert, die ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv oder Progression aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Adcetris ist für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL) indiziert:

• nach einer autologen Stammzell-Transplantation
• oder nach zumindest zwei vorherigen Behandlungen, falls eine Stammzell-Transplantation keine Behandlungsmöglichkeit darstellt.

Peripheres T-Zell-Lymphom

Adcetris ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandeltem CD30+ peripheren T-Zell-Lymphom (PTCL) in Kombination mit einer Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (CHP) indiziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Adcetris ist für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischen anaplastischen grosszelligen Lymphom (sALCL) indiziert.

Kutanes T-Zell-Lymphom

Adcetris ist bei erwachsenen Patienten mit CD30+ kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) indiziert, welche unter systemischer Therapie eine Progression zeigen oder für die eine andere systemische Therapie nicht in Frage kommt.

Dosierung/Anwendung

Adcetris sollte nur von einem in der Anwendung von Krebsmitteln erfahrenen Arzt verabreicht werden.

Die Patienten müssen während und nach der Infusion überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Erstlinien-Therapie bei HL

Die empfohlene Dosierung in Kombination mit einer AVD-Chemotherapie beträgt 1,2 mg/kg, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten am 1. und 15. Tag jedes 28-tägigen Zyklus; Dauer der Behandlung 6 Zyklen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Bei allen Patienten wird, beginnend mit der ersten Dosis, zur Unterstützung eine primäre Prophylaxe mit Wachstumsfaktor (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF]) empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bezüglich der Chemotherapeutika Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin, die bei der Erstlinien-Therapie für Patienten mit HL zusammen mit Adcetris verabreicht werden, siehe die jeweiligen Fachinformationen.

Patienten mit CD30+ HL mit erhöhtem Risiko für ein Rezidiv oder Progression nach autologer Stammzell-Transplantation (ASCT)

Die empfohlene Dosis beträgt 1,8 mg/kg, verabreicht alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse (i.v.) Infusion. Die Behandlung mit Adcetris sollte nach der Erholung von der ASCT beginnen, basierend auf der ärztlichen Beurteilung. Diese Patienten sollten bis zu 16 Behandlungszyklen erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Rezidiviertes oder refraktäres CD30+ HL und rezidiviertes oder refraktäres sALCL

Die empfohlene Dosierung beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse (i.v.) Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Patienten, bei denen eine Stabilisierung oder Besserung der Erkrankung erreicht wird, sollten mindestens 8 Behandlungszyklen und bis zu maximal 16 Zyklen (ca. 1 Jahr) erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Erstlinien-Therapie bei PTCL

Die empfohlene Dosierung in Kombination mit CHP Chemotherapie beträgt 1,8 mg/kg, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen für 6 bis 8 Zyklen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Primäre Prophylaxe mit G-CSF wird beginnend mit der ersten Dosis für alle Patienten empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bezüglich der Chemotherapeutika Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison, die bei der Erstlinien-Therapie für Patienten mit PTCL in Kombination mit Adcetris verabreicht werden, siehe die jeweiligen Fachinformationen.

CTCL

Die empfohlene Dosierung beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse (i.v.) Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Patienten mit CTCL können bis zu 16 Behandlungszyklen erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit»). In der klinischen Studie betrug die mediane Anzahl der Zyklen 12 (1-16 Zyklen, siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Generell

Bei der Berechnung der Dosis für Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird ein Körpergewicht von 100 kg zugrunde gelegt (siehe Abschnitt «Hinweise zur Handhabung»).

Dosisanpassungen

Neutropenie

Monotherapie

Wenn sich während einer Monotherapie eine Neutropenie entwickelt oder verschlechtert, gelten die folgenden Dosierungsempfehlungen:

Bei Neutropenie Grad 1 (<LLN-1500/mm³, <LLN-1,5× 10⁹/l) oder Grad 2 (<1500-1000/mm³, <1,5-1,0× 10⁹/l): Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.

Bei Neutropenie Grad 3 (<1000-500/mm³, <1,0-0,5× 10⁹/l) oder Grad 4 (<500/mm³, <0,5× 10⁹/l): Die Verabreichung der Dosis verzögern, bis die Toxizität wieder auf ≤ Grad 2 oder den Ausgangswert zurückgegangen ist, danach die Behandlung in unveränderter Dosierung und unveränderten Behandlungsintervallen fortführen.

Bei Patienten, die eine Neutropenie Grad 3 oder Grad 4 entwickeln, kann in den folgenden Zyklen eine Unterstützung mit Wachstumsfaktor (G-CSF oder Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF]) in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die eine Lymphopenie Grad 3 oder Grad 4 entwickeln, kann die Behandlung ohne Unterbrechung fortgesetzt werden.

Kombinationstherapie

Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF wird beginnend mit der ersten Dosis allen Patienten empfohlen, die eine Kombinationstherapie erhalten. Dosis und Behandlungsintervalle sollen beibehalten werden.

Periphere Neuropathie

Monotherapie

Wenn während einer Monotherapie eine periphere sensorische oder motorische Neuropathie auftritt oder sich verschlimmert, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Bei Neuropathie Grad 1 (Parästhesie und/oder verminderte Reflexe, ohne Funktionsverlust): Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.

Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten) oder Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Verschiebung der nächsten Infusion, bis die Toxizität auf ≤ Grad 1 bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis von 1,2 mg/kg bis maximal 120 mg alle 3 Wochen.

Bei Neuropathie Grad 4 (beeinträchtigende sensorische Neuropathie oder motorische Neuropathie mit lebensgefährlichen Folgen oder Paralyse): Absetzen der Behandlung.

Kombinationstherapie mit AVD

Wenn sich während einer Kombinationstherapie mit AVD eine periphere sensorische oder motorische Neuropathie entwickelt, gelten die folgenden Dosisempfehlungen:

Bei Neuropathie Grad 1 (Parästhesie und/oder verminderte Reflexe, ohne Funktionsverlust): Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.

Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Dosisreduktion auf 0,9 mg/kg bis maximal 90 mg alle 2 Wochen.

Bei Neuropathie Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Die Behandlung mit Adcetris aussetzen, bis die Toxizität wieder auf ≤ Grad 2 zurückgegangen ist, danach die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 0,9 mg/kg bis maximal 90 mg alle 2 Wochen fortsetzen. Ziehen Sie auch eine Dosisanpassung bei anderen, laut jeweiliger Fachinformation neurotoxischen, Wirkstoffen in Betracht.

Bei Neuropathie Grad 4 (beeinträchtigende sensorische Neuropathie oder motorische Neuropathie mit lebensgefährlichen Folgen oder Paralyse): Absetzen der Behandlung.

Kombinationstherapie mit CHP

Wenn sich während einer Kombinationstherapie mit CHP eine periphere sensorische oder motorische Neuropathie entwickelt oder verschlechtert, gelten die folgenden Dosisempfehlungen:

Bei Neuropathie Grad 1 (Parästhesie und/oder verminderte Reflexe, ohne Funktionsverlust): Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.

Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Sensorische Neuropathie – Behandlung mit gleicher Dosierung weiterführen; motorische Neuropathie - Dosisreduktion auf 1,2 mg/kg bis maximal 120 mg alle 3 Wochen.

Bei Neuropathie Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Sensorische Neuropathie - Dosisreduktion auf 1,2 mg/kg bis maximal 120 mg alle 3 Wochen; motorische Neuropathie – Absetzen der Behandlung.

Bei Neuropathie Grad 4 (beeinträchtigende sensorische Neuropathie oder motorische Neuropathie mit lebensgefährlichen Folgen oder Paralyse): Absetzen der Behandlung.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Monotherapie

Die empfohlene Startdosis bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) beträgt 1,2 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Die Anwendung von Adcetris sollte bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B und C) vermieden werden. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten hinsichtlich auftretender unerwünschter Wirkungen engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kombinationstherapie

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden. Es gibt keine Erfahrung aus klinischen Studien zur Anwendung von Adcetris in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen und einem Gesamtbilirubin, das mehr als 1,5 mal über der oberen Normgrenze (ULN) liegt (ausser infolge eines Gilbert-Syndroms) oder Alanin-Aminotransferase-(ALT) und Aspartat-Aminotransferase-(AST)-Werten, die um mehr als das 3-fache der ULN erhöht sind bzw. mehr als das 5-fache der ULN, wenn die erhöhten Werte plausibel auf das Vorliegen von HL in der Leber zurückzuführen sind.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Monotherapie

Die Anwendung von Adcetris sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR unter 30 ml/min) vermieden werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten hinsichtlich auftretender unerwünschter Wirkungen engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kombinationstherapie

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden. Es gibt keine Erfahrung aus klinischen Studien zur Anwendung von Adcetris in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen.

Ältere Patienten

Die Dosisempfehlungen für Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter entsprechen denen für Erwachsene. Aktuell vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik» dargestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adcetris bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht geprüft worden.

In präklinischen Studien wurde eine Verkleinerung des Thymus beobachtet.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff und Hilfsstoffe.

Kombinierte Anwendung von Bleomycin und Brentuximab Vedotin (wegen pulmonaler Toxizität).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Bei mit Brentuximab Vedotin behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John Cunningham Virus (JCV) auftreten, die zu einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) und zum Tod führen kann. PML wurde bei Patienten berichtet, die diese Behandlung erhielten, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten. PML ist eine seltene demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch die Reaktivierung von latentem JCV verursacht wird und oft tödlich verläuft.

Die Patienten sollten genau auf neue oder sich verschlechternde neurologische und kognitive Anzeichen oder Symptome für Verhaltensveränderungen, die möglicherweise auf eine PML hinweisen, überwacht werden. Die Verabreichung von Brentuximab Vedotin sollte bei jedem Verdacht auf PML unterbrochen werden. Möglichkeiten zur Abklärung des PML-Verdachts schliessen neurologische Untersuchung, Gadolinium-Kontrast-MRT des Gehirns und Liquor-PCR-Untersuchung auf JCV-DNA oder Gehirn-Biopsie mit Nachweis von JCV ein. Eine negative JCV-PCR schliesst PML nicht aus. Zusätzliche Nachuntersuchungen können gerechtfertigt sein, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann. Die Verabreichung der Brentuximab Vedotin Dosen muss dauerhaft eingestellt werden, wenn die Diagnose PML bestätigt wird.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, und die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome).

Pankreatitis

Bei mit Brentuximab Vedotin behandelten Patienten wurde akute Pankreatitis beobachtet und es wurde über Todesfälle berichtet. Patienten sollten eng auf Symptome einer akuten Pankreatitis überwacht werden und mit Bestimmung der Serumamylase, -Lipase und eventuell sonographisch oder mit MRT abgeklärt werden. Bei jedem Verdacht auf eine akute Pankreatitis sollte die Brentuximab Vedotin Behandlung unterbrochen werden. Bei bestätigter Diagnose einer Pankreatitis ist die Behandlung mit Brentuximab Vedotin abzubrechen.

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen

Da auf aktivierten T und B Zellen CD30 exprimiert wird und diese somit im Rahmen der Therapie zerstört werden können, besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Mit Neutropenie vom Grad 3 und 4 wurden zeitlich damit verbundene Infektionen festgestellt. Bei Patienten, die mit Brentuximab Vedotin behandelt wurden, wurden schwere Infektionen wie Lungenentzündung, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis/septischer Schock (inklusive tödlichen Ausgängen) und Herpes zoster, sowie opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-jiroveci Pneumonie und orale Candidiasis berichtet. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig darauf überwacht werden, ob sich eine mögliche schwere und opportunistische Infektion entwickelt.

Infusionsbedingte Reaktionen

Es wurden Fälle von infusionsbedingten Sofort- und Spät-Reaktionen (IRR) sowie Anaphylaxie berichtet.

Die Patienten sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, muss die Gabe von Brentuximab Vedotin sofort und endgültig abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Wenn eine IRR auftritt, muss die Infusion unterbrochen werden und geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden. Die Infusion kann nach Abklingen der Symptome wieder mit einer langsameren Geschwindigkeit begonnen werden.

Patienten mit einer IRR in der Anamnese sollten bei weiteren Infusionen prämediziert werden. Zur Prämedikation können Paracetamol, ein Antihistaminikum und ein Kortikosteroid verabreicht werden.

Bei Patienten mit Antikörpern gegen Brentuximab Vedotin treten IRRs häufiger und in schwerer Ausprägung auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Pulmonale Toxizität

Fälle von pulmonaler Toxizität, einschliesslich Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom (Acute respiratory distress syndrome ARDS), teilweise mit fatalem Verlauf, wurden bei Patienten unter Brentuximab Vedotin Behandlung berichtet. Obwohl kein kausaler Zusammenhang zu Brentuximab Vedotin hergestellt werden konnte, kann das Risiko einer pulmonalen Toxizität nicht ausgeschlossen werden. Im Fall von neuen oder sich verschlimmernden Symptomen (z.B. Husten, Dyspnoe) sollte eine sofortige diagnostische Evaluation durchgeführt werden und die Patienten sollten entsprechend dem besten medizinischen Verfahren behandelt werden. Während der Evaluation und bis zur Verbesserung der Symptomatik sollte das Aussetzen der Verabreichung von Brentuximab Vedotin in Betracht gezogen werden.

Tumorlyse-Syndrom

Über Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS) unter Adcetris wurde berichtet. Patienten mit rascher Tumorproliferation und hoher Tumorlast weisen ein erhöhtes Risiko für dieses Syndrom auf. Diese Patienten müssen sorgfältig überwacht und gemäss bester medizinischer Praxis behandelt werden. Die Behandlung kann aggressive Hydration, Überwachung der Nierenfunktion, Behebung von Elektrolytstörungen, Harnsäure-senkende Massnahmen und unterstützende Therapie umfassen.

Periphere Neuropathie (sensorisch/motorisch)

Die Behandlung mit Brentuximab Vedotin kann eine sowohl sensorische als auch motorische periphere Neuropathie auslösen. Meist handelt es sich um eine Erkrankung Grad 1 oder 2. In der Regel ist die Brentuximab Vedotin-induzierte periphere Neuropathie eine Folge der kumulierten Arzneimittel-Exposition und in den meisten Fällen reversibel (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten müssen hinsichtlich der Symptome einer Neuropathie überwacht werden; derartige Symptome sind beispielsweise: Hypästhesien, Hyperästhesien, Parästhesien, Unwohlsein, brennendes Gefühl, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Bei Patienten mit neu auftretender oder schlimmer werdender peripherer Neuropathie kann eine Verschiebung der nächsten Infusion und eine Senkung der Brentuximab Vedotin-Dosis oder ein Absetzen der Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit einer vorbestehenden Polyneuropathie wurden von der Teilnahme an der pivotalen Studie zur Therapie von unvorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Morbus Hodgkin ausgeschlossen. Es gibt somit keine Daten zur Neurotoxizität einer Kombination von Adcetris mit Vinblastin. Bei den Patienten mit einer neu aufgetretenen Polyneuropathie in der pivotalen Studie war diese Neuropathie zum Teil irreversibel. Adcetris-AVD sollte daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Hämatologische Toxizität einschliesslich febrile Neutropenie

Unter Brentuximab Vedotin können Grad 3- oder Grad 4-Anämie, Thrombozytopenie, und anhaltende (≥1 Woche) Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie auftreten. Unter Behandlung mit Brentuximab Vedotin wurden Fälle von febriler Neutropenie (Fieber unbekannter Ursache, ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit <1,0× 10⁹/l neutrophile Granulozyten, Fieber ≥38,5 °C) berichtet. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Fieber überwacht werden, und wenn sich eine febrile Neutropenie entwickelt, entsprechend dem besten medizinischen Verfahren behandelt werden. Im Falle einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung». Bei der Anwendung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit einer Chemotherapie wird, beginnend mit der ersten Dosis, bei allen Patienten eine primäre Prophylaxe mit G-CSF empfohlen.

Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

Unter Brentuximab Vedotin traten auch Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) auf. Es wurden auch tödliche Ausgänge berichtet. Wenn SJS oder TEN auftreten, muss die Behandlung beendet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Erhöhte Toxizität bei schwerer Niereninsuffizienz

Die Häufigkeit von ≥ Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Aufgrund der höheren Monomethylauristatin E (MMAE)-Exposition können bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ≥ Grad 3 Nebenwirkungen häufiger auftreten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Erhöhte Toxizität bei mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz

Die Häufigkeit von ≥ Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit mässiger (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Hepatotoxizität

Erhöhte Werte von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) sowie schwere Fälle von Hepatotoxizität, teilweise mit fatalem Verlauf, wurden berichtet. Die schweren Fälle von Hepatotoxizität traten bei Patienten mit bestehender Lebererkrankung, Begleiterkrankungen oder bei Patienten unter Einnahme von Arzneimitteln mit bekanntem hepatotoxischem Potential auf. Die Leberfunktion sollte bei Patienten, die Brentuximab Vedotin erhalten, regelmässig überprüft werden. Bei Patienten mit Hepatotoxizität sollten eine Verzögerung, Änderung der Dosierung oder ein Abbruch der Brentuximab Vedotin Behandlung in Betracht gezogen werden.

Gastrointestinale Komplikationen

Gastrointestinale (GI) Komplikationen einschliesslich Obstruktion, Ileus, Enterokolitis, neutropenischer Kolitis, Erosion, Ulkus, Perforation und Blutungen, teilweise mit fatalem Verlauf, wurden bei Patienten unter Brentuximab vedotin berichtet. Einige Fälle von GI Perforation wurden gemeldet bei Patienten mit gastrointestinaler Beteiligung des zugrunde liegenden Lymphoms. Im Falle von neuen oder sich verschlechternden gastrointestinalen Symptomen, sollte eine sofortige diagnostische Evaluation und angemessene Behandlung erfolgen.

Hyperglykämie

In klinischen Studien wurden bei Patienten mit erhöhtem Body Mass Index (BMI) mit oder ohne Diabetes mellitus in der Anamnese über Fälle von Hyperglykämie berichtet. Allerdings sollten bei jedem Patienten, bei dem ein hyperglykämisches Ereignis auftritt, die Glukosewerte im Serum eng überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine antidiabetische Behandlung verabreicht werden.

Einfluss auf die Reproduktion

In präklinischen Studien führte Brentuximab Vedotin zu toxischen Wirkungen an Hoden und möglicherweise zu Veränderungen der männlichen Fertilität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Männern, die mit Adcetris behandelt werden, wird empfohlen, vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen und während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.

Interaktionen

In-vitro-Studien, die unter Verwendung von Mikrosomen aus der menschlichen Leber durchgeführt wurden, ergaben, dass Monomethylauristatin E (MMAE) das CYP-Enzym 3A4/5, aber nicht die anderen Isoformen inhibiert. In Primärkulturen menschlicher Hepatozyten wurde keine Induktion wichtiger CYP450-Enzyme durch MMAE beobachtet.

CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Brentuximab Vedotin mit dem starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Ketoconazol nahm die Exposition von MMAE um ca. 73% zu, die Plasma-Exposition von Brentuximab Vedotin wurde nicht beeinflusst. Daher kann die gleichzeitige Gabe von Brentuximab Vedotin zusammen mit starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren dazu führen, dass die Häufigkeit von Neutropenie zunimmt. Wenn sich eine Neutropenie entwickelt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Brentuximab Vedotin mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin wurde die Exposition von MMAE um ca. 31% reduziert. Der Einfluss auf die Wirkung von Brentuximab ist nicht untersucht.

Die gleichzeitige Verabreichung von Brentuximab Vedotin mit dem CYP3A4-Substrat Midazolam hatte keinen Einfluss auf den Metabolismus von Midazolam. Es wird daher nicht erwartet, dass Brentuximab Vedotin Einfluss auf die Exposition von Arzneimitteln hat, die durch CYP3A4-Enzyme abgebaut werden.

Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin

Die pharmakokinetischen Eigenschaften des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) bzw. MMAE in Serum und Plasma waren nach der Verabreichung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD mit denjenigen bei einer Monotherapie vergleichbar.

Die gemeinsame Verabreichung mit Brentuximab Vedotin hatte keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Doxorubicin, Vinblastin oder Dacarbazin.

Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison

Die pharmakokinetischen Eigenschaften des ADC bzw. MMAE in Serum und Plasma waren nach der Verabreichung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit CHP mit denjenigen bei einer Monotherapie vergleichbar.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Brentuximab Vedotin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Adcetris darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Wenn eine schwangere Frau behandelt werden muss, muss sie ausführlich über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.

Während der Behandlung mit Adcetris müssen zwei zuverlässige Kontrazeptionsverfahren angewendet werden. Frauen müssen die Kontrazeption nach der letzten Dosis Adcetris noch 6 Monate fortsetzen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Brentuximab Vedotin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Eine Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.

Fertilität

In präklinischen Studien verursachte die Behandlung mit Brentuximab Vedotin Hodentoxizität und kann möglicherweise die männliche Fertilität verändern. Es hat sich gezeigt, dass MMAE aneugenische Eigenschaften besitzt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wird empfohlen, vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Adcetris kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Adcetris basiert auf allen verfügbaren Daten klinischer Studien und bisherigen Erfahrungen nach der Markteinführung.

Monotherapie

In den gepoolten Daten (n=482) für Adcetris als Monotheraphie in HL-, sALCL- und CTCL-Studien (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 und C25007, siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥10%) Infektionen, periphere sensorische Neuropathie, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege, Neutropenie, Hautausschlag, Husten, Erbrechen, Arthralgie, periphere motorische Neuropathie, infusionsbedingte Reaktionen, Pruritus, Verstopfung, Dyspnoe, Gewichtsabnahme, Myalgie und Bauchschmerzen.

Bei 12% der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Die Häufigkeit einmaliger schwerwiegender Nebenwirkungen betrug ≤1%.

Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren: Pneumonie, akute respiratorische Insuffizienz, Kopfschmerzen, Neutropenie, Thrombozytopenie, Obstipation, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Fieber, periphere motorische Neuropathie, Hyperglykämie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie mit Demyelinisierung, Tumorlyse-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Behandlungsabbrüche

Nebenwirkungen führten bei 24% der Patienten, die Brentuximab Vedotin erhielten, zum Abbruch der Behandlung. Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥2% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch führten, schlossen periphere sensorische Neuropathien und die periphere motorische Neuropathien ein. Bei 15% der Patienten führte eine periphere Neuropathie zum Abbruch der Behandlung. Bei Patienten, die die Behandlung aufgrund einer peripheren Neuropathie abbrachen, lag die mediane Behandlungsdauer bei 12 Zyklen. Keine Patienten haben die Behandlung wegen einer Neutropenie abgebrochen.

Dosierungsänderungen

In klinischen Studien führte eine Neutropenie bei 14% der Patienten zu einem Aufschub der nächsten Dosis. Bei 13% der Patienten wurde eine Grad-3-Neutropenie berichtet und bei 5% der Patienten wurde eine Grad-4-Neutropenie beobachtet. Bei keinem der Patienten war aufgrund einer Neutropenie eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 15% der Patienten führte eine periphere Neuropathie zu Dosisreduktionen und bei 17% der Patienten zu einem Aufschub der nächsten Dosis.

Kombinationstherapie

Bezüglich der Angaben zur Sicherheit der Chemotherapeutika, die zusammen mit Adcetris verabreicht werden (Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin [AVD] oder Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison [CHP]), siehe die jeweiligen Fachinformationen.

In den Studien zu Adcetris als Erstlinien-Kombinationstherapie bei 662 Patienten mit fortgeschrittenem HL (C25003) und 223 Patienten mit PTCL (SGN35-014), wurden als häufigste Nebenwirkungen (≥10%) genannt: Infektionen, Neutropenie, periphere sensorische Neuropathie, Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Durchfall, Müdigkeit, Fieber, Haarausfall, Anämie, Gewichtsverlust, Stomatitis, febrile Neutropenie, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Knochenschmerzen, Hautausschlag, Husten, Dyspnoe, Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, periphere motorische Neuropathie, Infektion der oberen Atemwege und Schwindel.

In den Studien zu Adcetris als Kombinationstherapie traten bei 34% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung auf. Die schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei ≥2% der Patienten auftraten, waren febrile Neutropenie (15%), Fieber (5%), Neutropenie (3%), Pneumonie (2%) und Sepsis (2%).

Ausserdem wurden in der Gruppe der älteren Patienten (Alter ≥65 Jahre) mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet.

Behandlungsabbrüche

In den Studien zu Adcetris als Kombinationstherapie führten unerwünschte Ereignisse bei 10% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit einem oder mehreren Studienmedikamenten. Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥2% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit einem oder mehreren Studienmedikamenten führten, waren z.B. periphere Neuropathie (5%).

Dosierungsänderungen

In den Studien zu Adcetris als Kombinationstherapie führten Neutropenie und febrile Neutropenie bei 19% bzw. 7% der Patienten zu Dosisverzögerungen eines oder mehrerer Studienmedikamente. Bei 2% der Patienten war eine Dosisreduktion eines oder mehrerer Studienmedikamente sowohl für die Neutropenie als auch für die febrile Neutropenie erforderlich.

In den Studien zu Adcetris als Kombinationstherapie führte periphere Neuropathie bei <1% der Patienten zu Dosisverzögerungen und bei 17% der Patienten zur Dosisreduktion eines oder mehrerer Studienmedikamente.

Die bei Patienten unter Adcetris aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend unter Verwendung der MedDRA-Systemorganklassen und der Preferred Terms aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Monotherapie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion^a (56%), Infektion der oberen Atemwege (22%).

Häufig: Herpes zoster, Pneumonie, Orale Candidiasis.

Gelegentlich: Pneumocystis jiroveci-Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis/septischer Schock.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (22%).

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.

Gelegentlich: febrile Neutropenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Anaphylaxie (Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bronchospasmus).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie.

Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (46%), periphere motorische Neuropathie (13%).

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: Polyneuropathie mit Demyelinisierung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (16%), Dyspnoe (12%).

Häufig: pulmonale Toxizität.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (30%), Diarrhoe (26%), Erbrechen (16%), Obstipation (12%), Bauchschmerzen (11%).

Gelegentlich: akute Pankreatitis, intestinale Obstruktion/Ileus, Colitis, gastrointestinale Erosion/Ulzeration.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase (ALT/AST) (zu Fällen schwerer Hepatotoxizität unter Adcetris siehe weiter unten sowie unter Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag^a (17%), Pruritus (13%).

Häufig: Alopezie.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (16%), Myalgie (11%).

Häufig: Rückenschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (29%), Fieber (23%), infusionsbedingte Reaktionen^a (13%).

Häufig: Schüttelfrost.

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsabnahme (12%).

Kombinationstherapie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion^a (54%), Infektion der oberen Atemwege (10%).

Häufig: Pneumonie, orale Candidiasis, Sepsis/septischer Schock, Herpes zoster.

Gelegentlich: Herpes simplex, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie^a (53%), Anämie (21%), febrile Neutropenie (19%).

Häufig: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Anaphylaktische transfusionsbedingte Reaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitlosigkeit (18%).

Häufig: Hyperglykämie.

Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie^a (33%), Schwindel (10%), periphere motorische Neuropathie^a (6%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Sehr häufig: Husten (14%), Dyspnoe (13%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (51%), Verstopfung (39%), Erbrechen (31%), Durchfall (30%), Stomatitis (19%), Bauchschmerzen (18%).

Gelegentlich: akute Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Alanin Aminotransferase (ALT), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Haarausfall (26%), Hautausschlag^a (14%).

Häufig: Juckreiz.

Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom^b.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Knochenschmerzen (16%), Arthralgie (16%), Myalgie (12%), Rückenschmerzen (11%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (30%), Fieber (27%).

Häufig: Infusionsbedingte Reaktionen^a, Schüttelfrost.

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsverlust (20%).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (17%).

^a Pooling von bevorzugten Begriffen.

^b Toxische epidermale Nekrolyse wurde in der Kombinationstherapie nicht berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neutropenie und febrile Neutropenie

Monotherapie

Bei 13% der Patienten wurde eine Grad-3-Neutropenie und bei 5% der Patienten wurde eine Grad-4-Neutropenie berichtet.

In klinischen Studien führte eine Neutropenie bei 14% der Patienten zu Dosisverzögerungen. Bei 13% der Patienten wurde eine Neutropenie Grad 3 und bei 5% eine Neutropenie Grad 4 angegeben. Bei keinem Patienten war wegen der Neutropenie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.

Unter Adcetris kann es zu einer schweren und länger andauernden (≥1 Woche) Neutropenie kommen, die das Risiko der Patienten für schwerwiegende Infektionen erhöht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine febrile Neutropenie wurde bei <1% der Patienten berichtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Kombinationstherapie

In den klinischen Studien mit Adcetris als Kombinationstherapie führte eine Neutropenie bei 19% der Patienten zur Dosisverzögerung. Eine Neutropenie Grad 3 wurde bei 17% der Patienten und Grad 4 bei 41% der Patienten gemeldet. Zwei Prozent der Patienten benötigten eine Dosisreduktion und bei <1% wurden wegen der Neutropenie eines oder mehrere der Studienmedikamente abgesetzt.

Eine febrile Neutropenie wurde von 20% der Patienten, die keine primäre Prophylaxe mit G-CSF erhielten, berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Häufigkeit der febrilen Neutropenie betrug 13% bei Patienten, die eine primäre Prophylaxe mit G-CSF erhielten.

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen

Monotherapie

In klinischen Studien traten bei 10% der Patienten schwere Infektionen und opportunistische Infektionen auf. Weniger als 1% der Patienten zeigten eine Sepsis oder einen septischen Schock. Die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen waren Herpes zoster und Herpes simplex.

Kombinationstherapie

In den klinischen Studien mit Adcetris als Kombinationstherapie traten bei 15% der Patienten schwerwiegende Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen auf. Des Weiteren traten bei 4% der Patienten Sepsis, neutropenische Sepsis, septischer Schock oder Bakteriämie auf. Die am häufigsten gemeldeten opportunistischen Infektionen waren solche mit Herpesviren, Candidosen, Clostridien oder Pneumocystis jiroveci.

Periphere Neuropathie

Monotherapie

In klinischen Studien trat bei 59% der Patienten eine therapiebedingte Neuropathie auf und 14% der Patienten zeigten eine periphere motorische Neuropathie. Periphere Neuropathien führten bei 15% zu einem Behandlungsabbruch, bei 15% zu Dosisreduktionen und bei 17% der Patienten zu Dosisverzögerungen. Bei den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 12 Wochen. Die mediane Behandlungsdauer bei Patienten, die aufgrund einer peripheren Neuropathie die Therapie abgebrochen haben, betrug 12 Zyklen.

Bei Patienten mit peripherer Neuropathie in den zulassungsrelevanten Phase-2-Studien (SG035-0003 und SG035-0004) und randomisierten Phase-3-Monotherapie-Studien (SGN35-005 und C25001) lag die mediane Nachbeobachtungszeit vom Ende der Behandlung bis zur letzten Auswertung zwischen 48,9 und 98 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Auswertung hatten die meisten Patienten (82-85%), bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, eine Verbesserung der Symptome oder eine vollständige Rückbildung der peripheren Neuropathie erreicht. Die mediane Zeit vom Beginn bis zur Verbesserung der Symptome oder bis zur vollständigen Rückbildung lag zwischen 16 und 23,4 Wochen.

Bei den meisten Patienten (80%) mit rezidiviertem oder therapierefraktärem HL oder sALCL, die mit Adcetris behandelt wurden (SGN35-006), war es zum Zeitpunkt der letzten Beurteilung ebenfalls zu einer Besserung oder vollständigen Rückbildung der Symptome der peripheren Neuropathie gekommen.

Kombinationstherapie

In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie mit AVD trat bei 67% der Studienpopulation eine therapiebedingte Neuropathie auf, bei 11% der Patienten handelte es sich um eine periphere motorische Neuropathie. Die periphere Neuropathie führte bei 7% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch, bei 21% zu Dosisreduktionen und bei 1% zu Dosisverzögerungen. Bei Patienten mit einer peripheren Neuropathie betrug die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 8 Wochen. Patienten, welche die Behandlung aufgrund der peripheren Neuropathie abbrachen, hatten im Mittel 8 Dosen Adcetris + AVD (A+AVD) erhalten, bevor ein oder mehrere Wirkstoffe abgesetzt wurden.

Unter den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie festgestellt wurde, betrug die mittlere Nachverfolgungszeit (Median) von Ende der Behandlung bis zur letzten Untersuchung ca. 91 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren bei den meisten Patienten (67%), bei denen eine periphere Neuropathie aufgetreten war, die Symptome der peripheren Neuropathie verschwunden oder hatten sich teilweise gebessert. Durchschnittlich dauerte es 10 Wochen (Median, Bereich von 0 Wochen bis 139 Wochen) bis zur Rückbildung oder der Verbesserung aller peripheren neuropathischen Ereignisse. Bei den übrigen Patienten blieben die Symptome einer peripheren Neuropathie zumindest teilweise partiell bestehen.

In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie mit CHP trat bei 52% der Studienpopulation eine therapiebedingte Neuropathie auf, bei 9% trat eine periphere motorische Neuropathie auf. Die periphere Neuropathie führte bei 1% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch, bei 7% zu Dosisreduktionen und bei <1% zu Dosisverzögerungen. Bei Patienten mit einer peripheren Neuropathie betrug die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 9,1 Wochen. Patienten, welche die Behandlung aufgrund der peripheren Neuropathie abbrachen, hatten im Mittel 5 Dosen Adcetris + CHP (A+CHP) erhalten, bevor ein oder mehrere Wirkstoffe abgesetzt wurden.

Unter den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie festgestellt wurde, betrug die mittlere Nachverfolgungszeit (Median) von Ende der Behandlung bis zur letzten Untersuchung ca. 133 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren bei 62% bei denen eine periphere Neuropathie aufgetreten war, die Symptome der peripheren Neuropathie verschwunden oder hatten sich teilweise gebessert. Durchschnittlich dauerte es 17 Wochen (Median, Bereich von 0 Wochen bis 195 Wochen) bis zur Rückbildung oder der Verbesserung der peripheren neuropathischen Ereignisse.

Akute Pankreatitis

Ausserhalb der pivotalen Phase-2-Studien wurde über akute Pankreatitis (auch mit tödlichem Ausgang) berichtet. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlimmernden Bauchschmerzen sollte die Diagnose einer akuten Pankreatitis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Infusionsbedingte Reaktionen (IRR)

Monotherapie

IRRs, wie Kopfschmerzen, Ausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Pruritus und Husten wurden in 13% der Patienten berichtet.

Es wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zu den Symptomen einer anaphylaktischen Reaktion können Urtikaria, Angioödeme, Hypotonie und Bronchospasmen zählen.

Kombinationstherapie

IRRs, wie Kopfschmerzen, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Juckreiz, Husten, Schmerzen an der Infusionsstelle und Fieber, wurden bei 8% der Patienten berichtet. Es liegen Meldungen zu anaphylaktischen Reaktionen vor. Symptome einer anaphylaktischen Reaktion können unter anderem Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bronchospasmus umfassen, müssen sich aber nicht darauf beschränken.

Hepatotoxizität

Hepatotoxizität, vorwiegend in Form einer leichten bis mässigen, vorübergehenden Erhöhung von ALT/AST, wurde bei Patienten, die Adcetris erhielten, berichtet. Über schwere Fälle von Hepatotoxizität, teilweise mit fatalem Verlauf, wurde selten berichtet. Diese traten bei Patienten mit Begleiterkrankungen und/oder gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln mit bekanntem hepatotoxischen Potential auf.

Immunogenität

In klinischen Studien wurden die Patienten regelmässig mittels eines empfindlichen Elektrochemilumineszenz-Immunoassays auf Antikörper gegen Brentuximab Vedotin gestest. Bei Patienten, die hinsichtlich anti-therapeutischer Antikörper (ATA) auswertbar waren, lag die Häufigkeit von ATA zwischen 35% und 47%. In den Studien, die Angaben zu neutralisierenden Antikörpern machten, wurden neutralisierende Antikörper bei 30% bis 83% der ATA-positiven Patienten nachgewiesen. Bei Patienten, die anhaltend Antikörper gegen Brentuximab Vedotin gebildet haben, traten häufiger infusionsbedingte Reaktionen auf als bei Patienten, die vorübergehen positiv oder negativ getestet wurden.

Das Vorhandensein von Antikörpern gegen Brentuximab Vedotin korrelierte nicht mit einer klinisch bedeutsamen Reduktion der Serumkonzentration von Brentuximab Vedotin und führte nicht zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Brentuximab Vedotin. Die Ergebnisse des Immunogenitätsassays sind stark abhängig von einer Reihe von Faktoren, zum Beispiel Sensitivität und Spezifität des Assays und dessen Methodik, vom Umgang mit den Proben und dem Zeitplan der Probenahme, von Begleitmedikamenten und Grunderkrankung. Daher kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Adcetris mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es ist kein Antidot bekannt, das zur Behandlung einer Überdosierung von Adcetris eingesetzt werden könnte. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig auf unerwünschte Wirkungen – insbesondere auf Infektionen und Neutropenie – überwacht und unterstützend behandelt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC12

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-CD30-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat

Wirkungsmechanismus

Brentuximab Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), rekombinanter chimärer lgG1 Antikörper konjugiert mit dem cytotoxischen Wirkstoff Monomethylauristatin E (MMAE).

Nach Bindung an CD30 und Internalisierung des ADC wird in Lysosomen MMAE durch proteolytische Spaltung des Valin Citrullin Linkers freigesetzt. MMAE bindet an Tubulin; dadurch wird das Netzwerk der Mikrotubuli im Zellinneren zerstört, der Zellzyklus zum Stillstand gebracht und die Apoptose der CD30-exprimierenden Tumorzelle ausgelöst.

Pharmakodynamik

Siehe Wirkungmechanismus.

Klinische Wirksamkeit

Hodgkin-Lymphom (HL)

Studie C25003

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adcetris wurden in einer randomisierten, offenen, zweiarmigen, multizentrischen Studie an 1'334 Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenen HL, in Kombination mit einer Chemotherapie (Doxorubicin [A], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D] [AVD]), untersucht. Alle Patienten hatten histologisch bestätigte, CD30-exprimierende Lymphome. 62% der Patienten wiesen einen extranodalen Befall auf. 664 Patienten wurden dem Behandlungsarm mit Adcetris+AVD und 670 Patienten dem ABVD (Doxorubicin [A], Bleomycin [B], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D])-Kontroll-Arm zugewiesen und nach Anzahl der International Prognostic Factor Project (IPFP)-Risikofaktoren sowie der Region stratifiziert. Die Patienten wurden am Tag 1 und Tag 15 jedes 28-tägigen Zyklus mit Adcetris 1,2 mg/kg behandelt, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten, in Kombination mit Doxorubicin 25 mg/m², Vinblastin 6 mg/m² und Dacarbazin 375 mg/m². Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen betrug 6 Zyklen (Bereich von 1 bis 6 Zyklen).

Demografische Daten und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn

Zu den demographischen und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmalen zählten Alter, Geschlecht, ECOG-Status, mediane Dauer vom HL bis zur ersten Dosisgabe, Krankheitsstadium bei Erstdiagnose, extranodaler Befall bei Diagnosestellung, Risikofaktoren des International Prognostic Factor Projects (IPFP), Knochenmarksbefall zum Zeitpunkt des Studieneintritts, B-Symptome und andere als geeignet angesehene Parameter. Das mediane Alter betrug im Adcetris+AVD-Arm 35 Jahre (Spanne: 18-72) und im ABVD-Arm 37 Jahre (Spanne: 18-83). Bei 425 (64%) Patienten im Adcetris+AVD-Arm und 421 (63%) Patienten im ABVD-Arm lag eine Erkrankung im Stadium IV und bei 411 (62%) Patienten im Adcetris+AVD-Arm sowie 416 (62%) im ABVD-Arm lag bei Diagnosestellung ein extranodaler Befall vor.

Der primäre Endpunkt der Studie C25003 war das modifizierte PFS (mPFS) nach unabhängigem Aufsichtskomitee (IRF); mPFS war definiert als Zeitintervall von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, zum Tod oder bis zu Anzeichen eines nicht-vollständigen Ansprechens (non-CR) auf die Erstlinientherapie gemäss IRF, letzteres definiert als Beginn einer nachfolgenden Lymphomtherapie. Der Zeitpunkt des modifizierten Ereignisses war das Datum der ersten PET-Aufnahme nach Abschluss der Erstlinien-Therapie, in der das Fehlen eines vollständigen Ansprechens (CR), definiert als Deauville-Score ≥3, nachgewiesen wurde. Das mediane modifizierte PFS anhand der IRF-Beurteilung konnte in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht werden. Die Ergebnisse in der Intent-to-Treat (ITT)-Population zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des mPFS unter Adcetris+AVD mit einer stratifizierten Hazard-Ratio von 0,77 (95%-KI [0,60; 0,98]), was auf eine Reduktion des Risikos für modifizierte PFS-Ereignisse um 23% unter Adcetris+AVD versus ABVD hindeutet (p=0,035).

Eine vordefinierte Analyse des mPFS nach Krankheitsstadien zeigte, dass Patienten mit einer Erkrankung im Stadium IV einen grösseren klinischen Nutzen im Vergleich zur ITT-Population hatten. Bei 846 Patienten (64%) der ITT-Population lag eine Erkrankung im Stadium IV vor. Es gab keine relevanten Unterschiede in den Patienten- und Krankheitsmerkmalen zwischen den beiden Armen. Bei Patienten mit einer Erkrankung des Stadiums IV betrug die nicht stratifizierte Hazard Ratio 0,71 (95%-KI, [0,53; 0,96]), was auf eine 29%ige Reduktion des Risikos modifizierter PFS-Ereignisse für Adcetris+AVD im Vergleich zu ABVD hinweist (p=0,023).

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte tendieren alle zugunsten von Adcetris+AVD bei Patienten mit einer Erkrankung im Stadium IV. Beurteilt wurden die CR-Rate und das ORR am Ende des randomisierten Behandlungsschemas, die CR-Rate am Ende der Erstlinien-Therapie sowie die Rate der PET-Negativität am Ende von Zyklus 2, die Dauer des Ansprechens (DOR) und die Dauer der vollständigen Remission (DOCR).

Studie SGN35-005

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Brentuximab Vedotin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten, 2-armigen multizentrischen Studie mit 329 Patienten mit Hodgkin-Lymphom (HL) untersucht, die nach einer autologen Stammzell-Transplantation (ASCT) ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv oder eine Progression aufwiesen. Von den 329 Patienten wurden 165 Patienten in den Behandlungsarm und 164 Patienten in den Plazeboarm der Studie randomisiert.

In der Studie sollten die Patienten ihre erste Dosis nach der Erholung von der ASCT erhalten (zwischen 30-45 Tagen nach der ASCT). Die Patienten erhielten 1,8 mg/kg Adcetris oder das passende Placebo, verabreicht alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse (i.v.) Infusion, über bis zu 16 Behandlungszyklen. Der Medianwert der verabreichten Zyklen war 15 in beiden Studienarmen. Die Patienten wiesen mind. einen der folgenden Risikofaktoren auf:

• HL, welches auf die Erstlinienbehandlung nicht ansprach;
• Rezidiviertes oder fortschreitendes HL, welches weniger als 12 Monate nach dem Ende der Erstlinienbehandlung auftrat;
• Extranodaler Befall zum Zeitpunkt des Rezidivs vor der ASCT, einschliesslich extranodale Verbreitung von nodaler Masse in angrenzende lebenswichtige Organe.

Die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) lag im Adcetris-Studienarm nach IRF im Median bei 42,9 Monaten (95% CI [30,4; 42,9]) bzw. bei 24,1 Monaten im Placebo-Studienarm (95% CI [11,5; –]). Die stratifizierte Hazard Ratio (HR) betrug 0,57 (95% CI [0,40; 0,81]), und der p-Wert nach stratifiziertem Log-Rank-Test lag bei 0,001. Der Median nach Prüfarzt wurde auf Basis der röntgenologischen, Biopsie- und klinischen Untersuchungen des Lymphoms im Adcetris-Studienarm nicht erreicht (95% CI [–; –]); im Placebo-Arm lag er bei 15,8 Monaten (95% CI [8,5; –]). Die stratifizierte HR ergab sich zu 0,5 (95% CI [0,36; 0,70]). Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die Dauer des Nachbeobachtungszeitraums im Median 30 Monate (Bereich von 0 bis 50 Monate).

Studie SG035-0003

In einer offenen, einarmigen, multizentrischen Studie wurden 102 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ HL eingeschlossen. Die Patienten erhielten bis zu 16 Zyklen mit Brentuximab Vedotin; der Medianwert der verabreichten Zyklen war 9 (Bereich von 1‑16). Nach der IRF-Beurteilung lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 75% (76 von 102 Patienten in der Intent-to-Treat [ITT]-Population). Eine komplette Remission (CR) wurde bei 33% (34 von 102 Patienten in der ITT-Gruppe) erzielt. Die geschätzte Gesamtüberlebensrate nach 36 Monaten betrug 54%. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 40,5 Monate. Die mediane Dauer des objektiven Ansprechens betrug 6,7 Monate (95%-KI [3,7-12,0]). Sieben der behandelten Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten eine allogene Stammzelltransplantation (SCT). Bei Patienten, die zu Beginn der Studie B-Symptome aufwiesen, kam es in 77% innerhalb von etwa 3 Wochen zum Verschwinden der B-Symptome. Gemäss IRF-Beurteilung betrug das mediane progressionsfreie Überleben bei den Patienten, die mit Brentuximab Vedotin behandelt wurden, 5,6 Monate (95%-KI [5,0-9,0]).

Studie SGN35-006

Die Wirksamkeit der erneuten Behandlung von HL Patienten, die zuvor auf die Behandlung mit Brentuximab Vedotin angesprochen hatten (CR oder PR), wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-2-Studie untersucht. Zwanzig Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 1,8 mg/kg und ein Patient erhielt eine Anfangsdosis von 1,2 mg/kg Adcetris (zuletzt tolerierte Dosierung), das intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die mediane Anzahl Zyklen betrug 7 (Bereich 2–37 Zyklen). Von den 20 auswertbaren Patienten mit HL, erreichten 6 Patienten (30%) eine CR und 6 Patienten (30%) eine PR unter der Wiederholungsbehandlung mit Brentuximab Vedotin bei einer ORR von 60%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 9,2 bzw. 9,4 Monate bei Patienten, die eine OR (CR + PR) bzw. CR erreichten.

Peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL)

Studie SGN35-014

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adcetris wurde in einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy, aktiv-kontrollierten, multizentrischen Studie bei 452 Patienten mit zuvor unbehandeltem PTCL untersucht. Von den 452 Patienten wurden 226 zur Behandlung mit Adcetris + CHP (Cyclophosphamid [C], Doxorubicin [H] und Prednison [P]) und 226 Patienten zur Behandlung mit CHOP (Cyclophosphamid [C], Doxorubicin [H], Vincristin [O] und Prednison [P]) randomisiert. Die Patienten erhielten 1,8 mg/kg Adcetris als i.v. Infusion über 30 Minuten am Tag 1 jedes 21-tägigen-Zyklus für 6 bis 8 Zyklen + CHP (Tag 1: i.v. Cyclophosphamid 750 mg/m² und i.v. Doxorubicin 50 mg/m²; Tag 1-5: oral Prednison 100 mg). Für den Studieneinschluss war eine CD30-Expression ≥10% per Immunhistochemie erforderlich.

Das mediane Alter betrug im Adcetris+CHP-Arm 58 Jahre (Bereich: 18-85) und im CHOP-Arm 58 Jahre (Bereich: 18-83). Folgende Subtypen der Krankheit wurden in die Studie eingeschlossen: systemisches anaplastisches grosszelliges Lymphom (sALCL; ALK+ IPI ≥2 und ALK-) und non-sALCL, zu denen PTCL-nicht anderweitig spezifiziert (PTCL-NOS), angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL), adulte(s) T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) und Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom (EATL) gehörten.

Der primäre Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS) per unabhängiges Aufsichtskomitee (IRF), definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten Dokumentation einer fortschreitenden Erkrankung, des Todes aufgrund einer beliebigen Ursache oder des Erhalts einer nachfolgenden anti-Krebs-Chemotherapie zur Behandlung der residualen oder progressiven Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintritt. Der Erhalt einer konsolidierenden Strahlentherapie oder einer konsolidierenden autologen oder allogenen Stammzelltransplantation wurden nicht als Krankheitsprogression oder als Beginn einer neuen Krebstherapie angesehen. Das mediane PFS per IRF betrug 48,2 Monate beim Adcetris+CHP-Arm gegenüber 20,8 Monaten beim CHOP-Arm (HR=0,71; 95% CI: 0,54; 0,93; p=0,011).

Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten PFS per IRF für Patienten mit zentral bestätigtem sALCL, komplette Remission (CR)-Rate per IRF nach Abschluss der Studienbehandlung, Gesamtüberleben (OS) und objektive Ansprechrate (ORR) per IRF nach Abschluss der Studienbehandlung. Patienten mit zentral bestätigtem sALCL erlebten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS per IRF im Adcetris+CHP-Arm gegenüber dem CHOP-Arm (HR=0,59; 95% CI: 0,42; 0,84; p=0,003) (siehe Tabelle 1). Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht. Beim primären data cut off (15. August 2018) gab es 51 Todesfälle beim Adcetris+CHP-Arm gegenüber 73 Todesfällen beim CHOP-Arm (HR=0,66; 95% CI: 0,46; 0,95; p=0,024). Die ORR betrug 83% (95% CI: 77,7; 87,8) beim Adcetris+CHP-Arm gegenüber 72% (95% CI: 65,8; 77,9) beim CHOP-Arm.

Subgruppenanalysen wurden für Patienten mit lokal diagnostiziertem sALCL (für OS) und für Patienten mit non-sALCL PTCL (PFS und OS) durchgeführt, siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Subgruppenanalyse von Patienten mit zuvor unbehandeltem sALCL und non-sALCL PTCL mit 1,8 mg/kg Adcetris am Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus

^a Das PFS per IRF wird anhand von Patienten mit zentral bestätigtem sALCL berechnet, mit n=163 Patienten im A+CHP-Arm und n=151 im CHOP-Arm. Das OS wird anhand von Patienten mit lokal diagnostiziertem sALCL berechnet.

^b Das PFS und das OS werden anhand von Patienten mit lokal diagnostiziertem non-sALCL berechnet.

^c Die Hazard Ratio (A+CHP/CHOP) und die 95% Konfidenzintervalle basieren auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Regressionsmodell mit Stratifikationsfaktoren (ALK-positives sALCL im Vergleich zu allen anderen und International Prognostic Index [IPI] Score bei Baseline). Die Hazard Ratio <1 begünstigt den A+CHP-Arm.

^d Der p-Wert wird mittels eines stratifizierten Log-Rank Tests berechnet.

^e Der p-Wert ist nicht auf Multiplizität eingestellt.

^f Der data cut für PFS per IRF war der 15. August 2018.

^g Der data cut für OS war der 25. September 2019.

Studie SG035-0004

In einer offenen, einarmigen, multizentrischen Studie wurden 58 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ sALCL eingeschlossen. Die Patienten erhielten bis zu 16 Zyklen Brentuximab Vedotin; der Medianwert der verabreichten Zyklen war 7 (Bereich von 1‑16).

Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 86% (komplette Remission 53%). Das geschätzte Gesamtüberleben nach 36 Monaten betrug 63%. Die mediane progressionsfreie Überlebensdauer betrug 14,6 Monate. Von den Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten 9 eine allogene SCT und 7 eine autologe SCT.

Bei 14/17 Patienten, die zu Beginn der Studie B-Symptome aufwiesen, kam es zum Verschwinden aller B-Symptome.

Studie SGN35-006

Die Wirksamkeit der erneuten Behandlung von sALCL Patienten, die zuvor auf die Behandlung mit Brentuximab Vedotin angesprochen hatten (CR oder PR), wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-2-Studie untersucht. Sieben Patienten mit rezidiviertem sALCL erhielten eine Anfangsdosis von 1,8 mg/kg und ein Patient erhielt eine Anfangsdosis von 1,2 mg/kg Adcetris (zuletzt tolerierte Dosierung), das intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die mediane Anzahl Zyklen betrug 8,5 (Bereich 2–30 Zyklen). Von den 8 sALCL Patienten wurden 3 jeweils zweimal erneut behandelt, was insgesamt 11 Erfahrungswerte einer Wiederholungsbehandlung ergibt. Die erneute Behandlung mit Brentuximab Vedotin führte zu 6 CRs (55%) und 4 PRs (36%), bei einer ORR von 91%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 8,8 bzw. 12,3 Monate bei Patienten, die eine OR (CR + PR) bzw. CR erreichten.

Kutanes T-Zell-Lymphom (CTCL)

Studie C25001

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Brentuximab Vedotin als Monotherapie wurden in einer pivotalen, offenen, randomisierten und multizentrischen Phase-3-Studie bei 128 Patienten mit histologisch bestätigtem CD30+ CTCL untersucht. Eine positive CD30-Expression wurde definiert als ≥10% der getesteten lymphoiden Zellen basierend auf einem immunhistochemischen Assay zum Markieren von Zellmembran, Zytoplasma und/oder Golgi-Apparat. Beide Behandlungsarme waren in Bezug auf den Median der durchschnittlichen CD30-Expression bei Baseline vergleichbar (32,50 im Brentuximab Vedotin-Arm und 31,25 im vom Arzt bestimmten Behandlungsarm). Die Patienten wurden nach dem Subtyp der Krankheit (Mycosis fungoides [MF] oder primäres kutanes anaplastisches grosszelliges Lymphom [pcALCL]) stratifiziert und im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Brentuximab Vedotin oder nach Wahl des Arztes Methotrexat oder Bexaroten. Patienten mit pcALCL erhielten vorher entweder eine Strahlentherapie oder mindestens eine systemische Therapie und Patienten mit MF erhielten vorher mindestens eine systemische Therapie. Patienten, bei denen gleichzeitig eine systemische ALCL, Sézary-Syndrom und andere Non-Hodgkin-Lymphome (ausser lymphomatoide Papulose [LyP]) diagnostiziert wurden, wurden in dieser Studie nicht eingeschlossen. Im Brentuximab Vedotin-Arm war zu Beginn der Studie bei neun Patienten (56%) mit pcALCL nur die Haut betroffen, gegenüber 11 Patienten (73%) im vom Arzt bestimmten Behandlungsarm. Fünfzehn Patienten (31%) im Brentuximab Vedotin-Arm hatten eine MF im Frühstadium (IA-IIA) versus 18 Patienten (37%) im vom Arzt bestimmten Behandlungsarm. Den Patienten wurden für eine Dauer von 16 Zyklen oder nach Entscheidung des Arztes für bis zu 48 Wochen alle 3 Wochen über 30 Minuten intravenös 1,8 mg/kg Brentuximab Vedotin verabreicht. Die mediane Behandlungsdauer lag in der Gruppe, die Brentuximab Vedotin erhielt, bei ca. 12 Zyklen. In der Gruppe, die das vom Arzt ausgewählte Präparat erhielt, betrug die mediane Behandlungsdauer (Anzahl der Zyklen) bei Patienten, die Bexaroten erhielten, ca. 16 Wochen (5,5 Zyklen) und bei Patienten, die Methotrexat erhielten, 11 Wochen (3 Zyklen).

Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate, die mindestens 4 Monate anhält (ORR4) (Dauer vom ersten bis zum letzten Ansprechen ≥4 Monate) und durch eine unabhängige Prüfung (IRF) gemäss dem Global Response Score (GRS) ermittelt wurde, der folgendes beinhaltet: Hautuntersuchungen (anhand des modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT]), Röntgenuntersuchungen von Lymphknoten und Abdomen und der Nachweis zirkulierender Sézary-Zellen (Olsen 2011). Die ORR4 war in der Gruppe, die Brentuximab Vedotin erhielt, signifikant höher als in der Gruppe, die das vom Arzt ausgewählte Präparat erhielt (56,3% gegenüber 12,5%, p<0,001).

Die vorher festgelegten Analysen der Subgruppen des ORR4 nach IRF wurden nach dem CTCL-Subtyp, der vom Arzt gewählten Behandlung, dem ECOG-Status zu Beginn der Studie, dem Alter, dem Geschlecht und der geografischen Region durchgeführt. Die Analysen zeigten einen anhaltenden Trend hin zu einem Nutzen für Patienten, die Brentuximab Vedotin erhielten, gegenüber Patienten, die ein vom Arzt ausgewähltes Präparat erhielten. Das ORR4 betrug in der Gruppe, die Brentuximab Vedotin erhielt, 50% und 75% gegenüber 10,2% und 20% bei MF und pcALCL in der Gruppe, die das vom Arzt ausgewählte Präparat erhielt.

Pharmakokinetik

Absorption

Monotherapie

Freies Monomethylauristatin E (MMAE) trat mit einem T_max von 1-3 Tagen auf. Nach wiederholter Verabreichung von Brentuximab Vedotin wurde ein Steady-State nach 21 Tagen erreicht, dies entspricht der geschätzten terminalen Halbwertzeit. Bei Verabreichung mehrerer Dosen unter Anwendung des Dosierungsschemas mit einer Infusion alle 3 Wochen war nur eine minimale bis gar keine Brentuximab-Akkumulation zu beobachten.

Kombinationstherapie

Die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit AVD wurde in einer einzigen Phase-3-Studie bei 661 Patienten (C25003) untersucht. Die pharmakokinetische Analyse in diesem Kollektiv ergab Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit AVD mit der bei Monotherapie übereinstimmt.

Nach mehrfachen i.v.-Infusionen von Brentuximab Vedotin 1,2 mg/kg alle 2 Wochen wurden maximale Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC)-Serumkonzentrationen gegen Ende der Infusion beobachtet; die Elimination zeigte einen multiexponentialen Abfall mit einer t_1/2z von etwa 4 bis 5 Tagen. Maximale MMAE-Konzentrationen im Plasma wurden etwa 2 Tage nach Ende der Infusion beobachtet; diese zeigten einen monoexponentialen Abfall mit einer t_1/2z von etwa 3 bis 4 Tagen.

Nach mehrfachen i.v.-Infusionen von Brentuximab Vedotin 1,2 mg/kg alle 2 Wochen wurden im 3. Zyklus die Steady-State-Talspiegel von ADC und MMAE erreicht. Nachdem einmal der Steady-State erreicht war, veränderte sich die PK von ADC im Zeitverlauf anscheinend nicht mehr. ADC akkumulierte (beurteilt anhand der AUC14D zwischen dem 1. und dem 3. Zyklus) um das 1,27-fache. Die Exposition gegenüber MMAE (beurteilt anhand der AUC14D zwischen dem 1. und dem 3. Zyklus) schien mit der Zeit um etwa 50% abzunehmen.

Die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit CHP wurde in einer einzigen Phase-3-Studie bei 223 Patienten (SGN35-014) untersucht. Nach mehrfachen i.v.-Infusionen von Adcetris 1,8 mg/kg alle 3 Wochen, war die Pharmakokinetik von ADC und MMAE mit der bei einer Monotherapie vergleichbar.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Brentuximab Vedotin im Steady-State beträgt ca. 6-10 Liter. Das typische zentrale und periphere Verteilungsvolumen von MMAE beträgt 7,37 l bzw. 36,4 l. Die Proteinbindung von MMAE beträgt 68-82%. Zur Passage über die Blut-Hirnschranke gibt es keine Informationen.

Metabolismus

Der monoklonale anti-CD30 Antikörper wird in den Targetzellen und ansonsten wie üblich bevorzugt in der Leber abgebaut.

Das aus Brentuximab Vedotin freigesetzte MMAE wird hauptsächlich mittels Oxidation durch CYP3A4/5 Enzyme in der Leber metabolisiert. Dies führt zu aktiven Metaboliten.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Brentuximab Vedotin beträgt etwa 4-6 Tage. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von MMAE beträgt etwa 4 Tage.

Etwa 24% der gesamten MMAE-Menge, die als Bestandteil von Brentuximab Vedotin-Infusion verabreicht worden war, wurden im Laufe einer Woche teils im Urin (1/3), teils im Stuhl (2/3) wiedergefunden. Der grösste Teil von MMAE wird unverändert ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin und MMAE nach Verabreichung von 1,2 mg/kg Adcetris an Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n=1), mässiger (Child-Pugh B; n=5) und schwerer (Child-Pugh C; n=1) Leberfunktionsstörung untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion, stieg die MMAE Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung etwa auf das 1,77 bis 3,51-Fache an. Eine erhöhte Exposition gegenüber MMAE wurde in Zusammenhang gebracht mit einer erhöhten Toxizität von Adcetris.

Nierenfunktionsstörungen

In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin und MMAE nach Verabreichung von 1,2 mg/kg Adcetris an Patienten mit leichter (n=4), mässiger (n=3) und schwerer (n=3) Nierenfunktionsstörung untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, stieg die MMAE Exposition etwa um das 1,9-Fache bei den 3 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) an. Eine erhöhte Exposition gegenüber MMAE wurde in Zusammenhang gebracht mit einer erhöhten Toxizität von Adcetris.

Ältere Patienten

Die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin als Monotherapie wurde anhand mehrerer Monotherapie-Studien untersucht, einschliesslich der Daten von 380 Patienten im Alter von bis zu 87 Jahren (34 Patienten im Alter ≥65-<75 und 17 Patienten ≥75 Jahre). Ausserdem wurde die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD untersucht, darunter Daten von 661 Patienten im Alter von bis zu 82 Jahren (42 Patienten im Alter ≥65-<75 und 17 Patienten ≥75 Jahre). Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik wurde in allen Analysen untersucht und stellte sich als unbedeutende Kovariate heraus.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen.

Präklinische Daten

Mutagenität und Kanzerogenität

Im Reverse Mutation Assay an Bakterien (Ames-Test) und im Mouse Lymphoma Forward Mutation Assay wurde kein mutagenes Potenzial von MMAE nachgewiesen. Der in vivo durchgeführte Mikronukleustest am Knochenmark von Ratten ergab eher eine aneugene als eine klastogene Mikronukleusbildung.

Studien zur Kanzerogenität von Brentuximab Vedotin oder MMAE wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Brentuximab Vedotin an Ratten zeigten eine potentielle Beeinträchtigung der männlichen Fortpflanzungsfunktion und Fertilität. In einer 4-wöchigen Studie an Ratten wurden nach wöchentlicher intravenöser Gabe von 5 oder 10 mg/kg Brentuximab Vedotin Fälle von Hodenatrophie und -degeneration beobachtet. Diese Veränderungen waren nach einer 16-wöchigen behandlungsfreien Phase teilweise reversibel.

In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie verursachte Brentuximab Vedotin bei trächtigen Rattenweibchen, welche mit 3 und 10 mg/kg behandelt wurden, Embryoletalität und äusserliche Missbildungen. Die Exposition (AUC) bei der Dosis von 3 mg/kg entsprach ungefähr der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung von 1,8 mg/kg. Die Brentuximab Vedotin-Dosis, unter der bei Verabreichung an trächtige Rattenweibchen keine unerwünschten Wirkungen zu beobachten waren, betrug 1 mg/kg (entsprechend weniger als dem 0,3-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung).

Sonstige Hinweise

Hinweise zur Handhabung

Die empfohlene Adcetris-Dosis wird als 30-minütige Infusion über einen separaten Venenzugang verabreicht.

Adcetris darf nicht als intravenöse Kurzinfusion oder intravenöser Bolus verabreicht werden.

Bei der Handhabung von Adcetris, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Während des gesamten Umgangs mit Adcetris sind die Prinzipien des aseptischen Arbeitens zu befolgen.

Dosisberechnung für die Zubereitung einer Infusionslösung mit der empfohlenen Dosis von 1,8 mg/kg alle 3 Wochen:

1. (1,8 mg/kg) × Körpergewicht des Patienten in kg = Dosis in mg
   Hinweis: Bei Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird bei der Berechnung der Dosis ein Gewicht von 100 kg zugrunde gelegt. Die maximale empfohlene Dosis beträgt 180 mg.
2. Berechnung des Volumens in ml:
   (Dosis in mg) geteilt durch (5 mg/ml, d.h. der Endkonzentration in der Durchstechflasche nach der Rekonstitution) = Dosis in ml.
3. Da pro Durchstechflasche 10 ml aufgezogen werden können, wird die benötigte Anzahl von Durchstechflaschen zur Zubereitung der Infusionslösung wie folgt berechnet:
   (Dosis in ml) geteilt durch (10 ml/Durchstechflasche) = Anzahl der benötigten Durchstechflaschen.

Dosisberechnung für die Zubereitung einer Infusionslösung mit der empfohlenen Dosis von 1,2 mg/kg:

4. (1,2 mg/kg) × Körpergewicht des Patienten in kg = Dosis in mg
   Hinweis: Bei Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird bei der Berechnung der Dosis ein Gewicht von 100 kg zugrunde gelegt.
5. Berechnung des Volumens in ml:
   (Dosis in mg) geteilt durch (5 mg/ml, d.h. der Endkonzentration in der Durchstechflasche nach der Rekonstitution) = Dosis in ml.
6. Da pro Durchstechflasche 10 ml aufgezogen werden können, wird die benötigte Anzahl von Durchstechflaschen zur Zubereitung der Infusionslösung wie folgt berechnet:
   (Dosis in ml) geteilt durch (10 ml/Durchstechflasche) = Anzahl der benötigten Durchstechflaschen.

Hinweise für die Rekonstitution

Jede Einmal-Durchstechflasche muss mit 10,5 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml rekonstituiert werden. Lenken Sie den Wasserstrahl gegen die Wand der Flasche und nicht direkt auf den Lyophilisatkuchen. Schwenken Sie die Flasche vorsichtig, um die Auflösung zu fördern. NICHT SCHÜTTELN. Nach der Rekonstitution enthält die Durchstechflasche eine klare bis leicht opaleszierende, farblose Lösung mit einem pH von 6,6. Die rekonstituierte Lösung ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu prüfen. Werden Verfärbungen oder Partikel in der Lösung beobachtet, ist die rekonstituierte Lösung zu verwerfen. Adcetris enthält keine bakteriostatisch wirkenden Konservierungsmittel. Allfällige in der Durchstechflasche verbliebene Anteile sind zu verwerfen.

Zubereitung der Infusionslösung

Die benötigte Menge der rekonstituierten Adcetris-Lösung wird aus der/den Durchstechflasche(n) aufgezogen und in einen Infusionsbeutel mit physiologischer Kochsalzlösung (Natriumchlorid 9 mg/ml = 0,9%) zu Injektionszwecken gegeben, so dass eine Lösung mit der Endkonzentration von 0,4‑1,2 mg/ml Adcetris entsteht. Das empfohlene Volumen des Verdünnungsmittels beträgt 150 ml. Die bereits rekonstituierte Adcetris-Lösung kann auch mit 5% Dextrose zu Injektionszwecken oder mit Ringer-Laktat-Lösung zu Injektionszwecken verdünnt werden.

Wenden Sie den Beutel vorsichtig, damit sich die Adcetris-haltige Lösung mischt. NICHT SCHÜTTELN. Übermässiges Schütteln kann zur Aggregatbildung führen.

Geben Sie keine anderen Arzneimittel in die zubereitete Adcetris-Infusionslösung oder in das Infusionsbesteck. Nach Verabreichung der Infusion sollte der verwendete Venenzugang mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zu Injektionszwecken, 5% Dextroselösung zu Injektionszwecken oder Ringer-Laktat-Lösung zu Injektionszwecken gespült werden.

Nach der Verdünnung sollte die Adcetris-Lösung sofort mit der empfohlenen Infusionsgeschwindigkeit infundiert werden.

Die gesamte Aufbewahrungszeit der Lösung von der Rekonstitution bis zur Infusion sollte 24 Stunden nicht überschreiten.

Entsorgung

Nur zum einmaligen Gebrauch.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Adcetris nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach der Rekonstitution: Chemische und physikalische In-Use-Stabilität ist nachgewiesen für 24 Stunden bei 2-8 °C. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verbraucht werden.

Nach Verdünnung zur Infusionslösung: Wenn die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt wird, beträgt die nachgewiesene chemische und physikalische In-Use-Stabilität der verdünnten Lösung 24 Stunden bei 2-8 °C. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verbraucht werden.

Wird die Lösung nicht sofort verbraucht, ist für die Dauer und die Bedingungen der In-Use-Aufbewahrung vor dem Verbrauch der Anwender verantwortlich.

Besondere Lagerungshinweise

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für die Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Zulassungsnummer

62132 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stand der Information

August 2020.

Composizione

Principi attivi

Brentuximab vedotin.

Sostanze ausiliarie

Acido citrico monoidrato, sodio citrato diidrato, α,α-trealosio diidrato, polisorbato 80.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione per infusione.

Flaconcini da 50 mg: 1 ml di soluzione ricostituita contiene 5 mg di brentuximab vedotin.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Linfoma di Hodgkin

Adcetris è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin (HL) CD30-positivo (CD30+), di stadio IV, non precedentemente trattato, in combinazione con una chemioterapia a base di doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (regime AVD) (vedere «Efficacia clinica»).

Adcetris in combinazione con il regime AVD non è stato confrontato con lo schema chemioterapico a dose intensificata BEACOPP, ma con il regime ABVD formato da doxorubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina.

Adcetris è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin (HL) CD30+ ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito a trapianto autologo di cellule staminali (vedere «Efficacia clinica»).

Adcetris è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma di Hodgkin (HL) CD30+ recidivante o refrattario:

• in seguito a trapianto autologo di cellule staminali
• in seguito ad almeno due precedenti trattamenti, qualora un trapianto di cellule staminali non sia un'opzione terapeutica.

Linfoma periferico a cellule T

Adcetris è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma periferico a cellule T (PTCL) CD30+, non precedentemente trattato, in combinazione con una chemioterapia a base di ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (regime CHP) (vedere «Efficacia clinica»).

Adcetris è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma anaplastico sistemico a grandi cellule (sALCL), recidivante o refrattario.

Linfoma cutaneo a cellule T

Adcetris è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) CD30+, che manifestano una progressione durante una terapia sistemica o per i quali non è indicata un'altra terapia sistemica.

Posologia/Impiego

Adcetris deve essere somministrato esclusivamente da un medico esperto nell'uso di medicinali antineoplastici.

I pazienti devono essere monitorati durante e dopo l'infusione (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per garantire la tracciabilità di medicamenti biotecnologici, si consiglia di documentare per ogni trattamento il nome commerciale e il numero di lotto.

Terapia di prima linea nel HL

La posologia raccomandata in combinazione con un regime chemioterapico AVD è di 1,2 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti il giorno 1 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni; il trattamento ha una durata di 6 cicli (vedere «Efficacia clinica»).

Si raccomanda di eseguire una profilassi primaria di supporto con fattore di crescita (fattore stimolante le colonie granulocitarie [G-CSF]) in tutti i pazienti a partire dalla prima dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si invita a consultare le informazioni professionali dei medicamenti chemioterapici doxorubicina, vinblastina e dacarbazina, che vengono somministrati insieme ad Adcetris nella terapia di prima linea dei pazienti affetti da HL.

Pazienti affetti da HL CD30+ ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)

La posologia raccomandata è di 1,8 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa (e.v.) nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane. Il trattamento con Adcetris deve iniziare dopo il recupero da ASCT, in base al giudizio clinico. Questi pazienti devono ricevere fino ad un massimo di 16 cicli di trattamento (vedere «Efficacia clinica»).

HL CD30+ recidivante o refrattario e sALCL recidivante o refrattario

La posologia raccomandata è di 1,8 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa (e.v.) nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane. I pazienti con malattia stabilizzata o in miglioramento devono ricevere da un minimo di 8 ad un massimo di 16 cicli di trattamento (circa 1 anno) (vedere «Efficacia clinica»).

Terapia di prima linea nel PTLC

La posologia raccomandata in combinazione con un regime chemioterapico CHP è di 1,8 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane per 6‑8 cicli (vedere «Efficacia clinica»).

Una profilassi primaria con G-CSF è raccomandata in tutti i pazienti a partire dalla prima dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si invita a consultare le informazioni professionali dei medicamenti chemioterapici ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone, che vengono somministrati insieme ad Adcetris nella terapia di prima linea dei pazienti affetti da PTCL.

CTCL

La posologia raccomandata è di 1,8 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa (e.v.) nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane. I pazienti affetti da CTCL possono ricevere fino ad un massimo di 16 cicli di trattamento (vedere «Efficacia clinica»). Nello studio clinico il numero mediano di cicli è stato 12 (1‑16 cicli, vedere «Efficacia clinica»).

Generalità

Se il paziente pesa più di 100 kg, si deve considerare il peso corporeo di 100 kg per il calcolo della dose (vedere la rubrica «Indicazioni per la manipolazione»).

Aggiustamenti della dose

Neutropenia

Monoterapia

In caso di insorgenza o aggravamento di una neutropenia nel corso di una monoterapia, si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

In caso di neutropenia di grado 1 (<LLN-1500/mm³, <LLN-1,5× 10⁹/l) o di grado 2 (<1500-1000/mm³, <1,5-1,0× 10⁹/l): mantenere invariati la dose e lo schema posologico.

In caso di neutropenia di grado 3 (<1000-500/mm³, <1,0-0,5× 10⁹/l) o di grado 4 (<500/mm³, <0,5× 10⁹/l): rimandare la somministrazione fino a quando la tossicità torna a ≤ grado 2 o al basale, quindi riprendere il trattamento con la stessa dose e lo stesso schema posologico.

Nei pazienti che sviluppano una neutropenia di grado 3 o grado 4, può essere preso in considerazione un supporto terapeutico con fattore di crescita (G-CSF o fattore stimolante le colonie granulo-monocitarie [GM-CSF]) nei cicli successivi.

I pazienti che sviluppano una linfopenia di grado 3 o grado 4 possono continuare il trattamento senza interruzioni.

Terapia combinata

Una profilassi primaria con G-CSF è raccomandata in tutti i pazienti a partire dalla prima dose di una terapia combinata. La dose e lo schema posologico devono essere mantenuti invariati.

Neuropatia periferica

Monoterapia

In caso di insorgenza o aggravamento di una neuropatia periferica sensoriale o motoria nel corso di una monoterapia, si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

In caso di neuropatia di grado 1 (parestesia e/o riduzione dei riflessi, senza perdita di funzionalità): mantenere invariati la dose e lo schema posologico.

In caso di neuropatia di grado 2 (interferenza con la funzionalità, ma non con le attività quotidiane) o di grado 3 (interferenza con le attività quotidiane): rimandare l'infusione successiva fino a quando la tossicità torna a ≤ grado 1 o al basale, quindi riprendere il trattamento a una dose ridotta di 1,2 mg/kg fino ad un massimo di 120 mg ogni 3 settimane.

In caso di neuropatia di grado 4 (neuropatia sensoriale debilitante o neuropatia motoria potenzialmente fatale oppure paralisi): sospendere il trattamento.

Terapia combinata con AVD

In caso di insorgenza di una neuropatia periferica sensoriale o motoria nel corso di una terapia combinata con AVD, si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

In caso di neuropatia di grado 1 (parestesia e/o riduzione dei riflessi, senza perdita di funzionalità): mantenere invariati la dose e lo schema posologico.

In caso di neuropatia di grado 2 (interferenza con la funzionalità, ma non con le attività quotidiane): ridurre la dose a 0,9 mg/kg fino ad un massimo di 90 mg ogni 2 settimane.

In caso di neuropatia di grado 3 (interferenza con le attività quotidiane): sospendere il trattamento con Adcetris fino a quando la tossicità torna a ≤ grado 2, quindi riprendere il trattamento con una dose ridotta di 0,9 mg/kg fino ad un massimo di 90 mg ogni 2 settimane. Prendere in considerazione anche un aggiustamento della dose degli altri principi attivi neurotossici in base alla rispettiva informazione professionale.

In caso di neuropatia di grado 4 (neuropatia sensoriale debilitante o neuropatia motoria potenzialmente fatale oppure paralisi): sospendere il trattamento.

Terapia combinata con CHP

In caso di insorgenza o aggravamento di una neuropatia periferica sensoriale o motoria nel corso di una terapia combinata con CHP, si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

In caso di neuropatia di grado 1 (parestesia e/o riduzione dei riflessi, senza perdita di funzionalità): mantenere invariati la dose e lo schema posologico.

In caso di neuropatia di grado 2 (interferenza con la funzionalità, ma non con le attività quotidiane): neuropatia sensoriale – proseguire il trattamento con la stessa posologia; neuropatia motoria – ridurre la dose a 1,2 mg/kg fino ad un massimo di 120 mg ogni 3 settimane.

In caso di neuropatia di grado 3 (interferenza con le attività quotidiane): neuropatia sensoriale – ridurre la dose a 1,2 mg/kg fino ad un massimo di 120 mg ogni 3 settimane; neuropatia motoria – sospendere il trattamento.

In caso di neuropatia di grado 4 (neuropatia sensoriale debilitante o neuropatia motoria potenzialmente fatale oppure paralisi): sospendere il trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh A) è di 1,2 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane. L'uso di Adcetris nei pazienti con insufficienza epatica moderata e grave (Child-Pugh B e C) deve essere evitato. I pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Terapia combinata

I pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati. Non sono disponibili dati sperimentali di studi clinici riguardanti l'uso di Adcetris in combinazione con la chemioterapia in pazienti con disturbi della funzionalità epatica e un valore di bilirubina totale superiore a più di 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (eccetto che in seguito a sindrome di Gilbert) oppure valori di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) superiori rispettivamente a più di 3 volte l'ULN e a più di 5 volte l'ULN, laddove detti valori aumentati siano riconducibili in modo plausibile alla presenza di HL nel fegato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Monoterapia

L'uso di Adcetris nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR inferiore a 30 ml/min) deve essere evitato. I pazienti con compromissione della funzionalità renale devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Terapia combinata

I pazienti con compromissione della funzionalità renale devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati. Non sono disponibili dati sperimentali di studi clinici riguardanti l'uso di Adcetris in combinazione con la chemioterapia in pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Le raccomandazioni posologiche per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni corrispondono a quelle per gli adulti. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle rubriche «Effetti indesiderati», «Efficacia clinica» e «Farmacocinetica».

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Adcetris nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state esaminate.

Negli studi preclinici è stata osservata una riduzione delle dimensioni del timo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo e alle sostanze ausiliarie.

Uso combinato di bleomicina e brentuximab vedotin (a causa di tossicità polmonare).

Avvertenze e misure precauzionali

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Nei pazienti in trattamento con brentuximab vedotin può verificarsi una riattivazione del virus di John Cunningham (JCV), che può provocare una leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) e decesso. Sono stati segnalati casi di LMP nei pazienti sottoposti a questo trattamento che avevano ricevuto precedentemente numerosi altri regimi chemioterapici. La LMP è una rara malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale, che è causata dalla riattivazione del JCV latente e ha spesso esito fatale.

I pazienti devono essere strettamente monitorati per identificare un nuovo esordio o peggioramento di segni neurologici e cognitivi o sintomi di alterazioni comportamentali suggestivi di LMP. La somministrazione di brentuximab vedotin deve essere interrotta per qualsiasi caso sospetto di LMP. Le opzioni diagnostiche per la LMP comprendono l'esame neurologico, la risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto (gadolinio) e la ricerca mediante PCR del DNA del JCV nel liquido cerebrospinale oppure la biopsia cerebrale con evidenza di JCV. Un risultato negativo della PCR per JCV non esclude la presenza di una LMP. Possono essere necessari ulteriori esami di follow-up laddove non sia possibile formulare una diagnosi alternativa. La somministrazione di brentuximab vedotin deve essere interrotta definitivamente qualora venga confermata la diagnosi di LMP.

Il medico deve prestare particolare attenzione a sintomi suggestivi di LMP di cui il paziente potrebbe non essere consapevole (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici).

Pancreatite

Sono stati osservati casi di pancreatite acuta in pazienti trattati con brentuximab vedotin e sono stati riportati eventi fatali. I pazienti devono essere strettamente monitorati in relazione ai sintomi di una pancreatite acuta e sottoposti ad accertamenti che includano test per la determinazione dell'amilasi e della lipasi sierica, nonché esami strumentali, quali ecografia o risonanza magnetica. Il trattamento con brentuximab vedotin deve essere interrotto per qualsiasi caso sospetto di pancreatite acuta. Si deve sospendere il trattamento con brentuximab vedotin se viene confermata una diagnosi di pancreatite.

Gravi infezioni e infezioni opportunistiche

Data l'espressione di CD30 nelle cellule T e B attivate e la distruzione di queste cellule nell'ambito della terapia, esiste un aumentato rischio di infezione. È stata osservata la comparsa di infezioni contestualmente all'insorgenza di neutropenia di grado 3 e 4. Gravi infezioni, come polmonite, batteriemia stafilococcica, sepsi/shock settico (compresi esiti fatali) e herpes zoster, nonché infezioni opportunistiche come polmonite da Pneumocystis jiroveci e candidosi orale, sono state segnalate nei pazienti in trattamento con brentuximab vedotin. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento per individuare l'insorgenza di possibili infezioni gravi e opportunistiche.

Reazioni correlate all'infusione

Sono state segnalate reazioni correlate all'infusione (IRR) immediate e tardive, nonché reazioni anafilattiche.

I pazienti devono essere attentamente monitorati durante e dopo l'infusione. In caso di insorgenza di una reazione anafilattica, la somministrazione di brentuximab vedotin deve essere interrotta immediatamente e definitivamente e si deve istituire un trattamento medico appropriato.

In caso di IRR, l'infusione deve essere interrotta e si deve istituire un intervento medico appropriato. L'infusione può essere ripresa a una velocità ridotta dopo la risoluzione dei sintomi.

I pazienti con anamnesi di IRR devono essere premedicati per le infusioni successive. La premedicazione può includere la somministrazione di paracetamolo, un antistaminico e un corticosteroide.

Le IRR insorgono con maggiore frequenza e severità nei pazienti con anticorpi diretti contro brentuximab vedotin (vedere «Effetti indesiderati»).

Tossicità polmonare

Sono stati segnalati casi di tossicità polmonare, fra cui polmonite, pneumopatia interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto (Acute respiratory distress syndrome, ARDS), a volte con esito fatale, in pazienti trattati con brentuximab vedotin. Sebbene non sia stata stabilita un'associazione causale con brentuximab vedotin, il rischio di tossicità polmonare non può essere escluso. In caso di nuovo esordio o peggioramento di sintomi polmonari (ad es. tosse, dispnea), deve essere effettuata una tempestiva valutazione diagnostica e i pazienti devono essere gestiti in base alla migliore pratica clinica. Durante la valutazione e fino al miglioramento dei sintomi occorre prendere in considerazione la possibilità di sospendere la somministrazione di brentuximab vedotin.

Sindrome da lisi tumorale

Sono stati segnalati casi di sindrome da lisi tumorale (TLS) durante il trattamento con Adcetris. I pazienti con tumori in rapida proliferazione e con elevato carico tumorale sono ad aumentato rischio di sindrome da lisi tumorale. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e gestiti in base alla migliore pratica clinica. Il trattamento della sindrome da lisi tumorale può includere idratazione aggressiva, monitoraggio della funzionalità renale, correzione delle anomalie elettrolitiche, trattamento anti-iperuricemico e trattamento di supporto.

Neuropatia periferica (sensoriale/motoria)

Il trattamento con brentuximab vedotin può causare neuropatia periferica, sia sensoriale sia motoria. Si tratta generalmente di una malattia di grado 1 o 2. La neuropatia periferica indotta da brentuximab vedotin è normalmente un effetto dell'esposizione cumulativa a questo medicamento ed è reversibile in gran parte dei casi (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere monitorati in relazione ai sintomi di neuropatia, quali, ad esempio, ipoestesia, iperestesia, parestesia, malessere, sensazione di bruciore, dolore neuropatico o debolezza. Per i pazienti con neuropatia di nuovo esordio o in peggioramento può essere necessario rimandare la somministrazione dell'infusione successiva e ridurre la dose di brentuximab vedotin o sospendere il trattamento (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

I pazienti con polineuropatia preesistente sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio cardine per la terapia di pazienti affetti da linfoma di Hodgkin in stadio avanzato, non precedentemente trattato. Non sono quindi disponibili dati indicativi di neurotossicità di una combinazione di Adcetris e vinblastina. Nei pazienti con polineuropatia di nuovo esordio inclusi nello studio cardine, la neuropatia era parzialmente irreversibile. La combinazione Adcetris-AVD non deve essere quindi utilizzata in questi pazienti.

Tossicità ematologica compresa neutropenia febbrile

Con brentuximab vedotin possono verificarsi anemia di grado 3 o di grado 4, trombocitopenia e neutropenia prolungata (≥1 settimana) di grado 3 o di grado 4. Durante il trattamento con brentuximab vedotin sono stati segnalati casi di neutropenia febbrile (febbre di eziologia non nota, in assenza di infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con conta dei granulociti neutrofili <1,0×10⁹/l, febbre ≥38,5 °C). Si devono monitorare i valori dell'emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose di questo trattamento. I pazienti devono essere monitorati strettamente per la comparsa di febbre e, in caso di insorgenza di neutropenia febbrile, devono essere gestiti in base alla migliore pratica clinica. In caso di neutropenia di grado 3 o di grado 4, vedere la rubrica «Posologia/impiego». Una profilassi primaria con G-CSF è raccomandata in tutti i pazienti a partire dalla prima dose in caso di utilizzo di brentuximab vedotin in combinazione con una chemioterapia.

Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica

Durante il trattamento con brentuximab vedotin sono stati segnalati anche casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), alcuni con esito fatale. In caso di insorgenza di SJS o TEN, il trattamento deve essere sospeso e si deve istituire una terapia appropriata.

Aumentata tossicità in caso di insufficienza renale grave

La frequenza degli effetti indesiderati di grado ≥3 e dei decessi nei pazienti con insufficienza renale grave era superiore che nei pazienti con funzionalità renale normale. Data la maggiore esposizione a monometilauristatina E (MMAE), nei pazienti con insufficienza renale grave gli effetti indesiderati di grado ≥3 possono manifestarsi con frequenza superiore che nei pazienti con funzionalità renale normale. L'uso di Adcetris nei pazienti con insufficienza renale grave deve essere evitato (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Aumentata tossicità in caso di insufficienza epatica moderata o grave

La frequenza degli effetti indesiderati di grado ≥3 e dei decessi nei pazienti con insufficienza epatica moderata e grave era superiore che nei pazienti con funzionalità epatica normale. L'uso di Adcetris nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C) deve essere evitato (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Epatotossicità

Sono stati segnalati aumenti dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) e casi gravi di epatotossicità, a volte con esito fatale. Casi gravi di epatotossicità si sono verificati in presenza di epatopatie preesistenti e comorbilità o in pazienti che assumevano in concomitanza medicamenti con noto potenziale epatotossico. La funzionalità epatica deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con brentuximab vedotin. Nei pazienti con epatotossicità potrebbe essere necessario ritardare o modificare la dose oppure sospendere il trattamento con brentuximab vedotin.

Complicanze gastrointestinali

Sono state segnalate complicanze gastrointestinali (GI), fra cui ostruzione intestinale, ileo, enterocolite, colite neutropenica, erosione, ulcera, perforazione ed emorragia, a volte con esito fatale, nei pazienti in trattamento con brentuximab vedotin. Alcuni casi di perforazione GI sono stati segnalati nei pazienti che presentavano un interessamento gastrointestinale del linfoma soggiacente. In caso di nuovo esordio o peggioramento dei sintomi gastrointestinali, si raccomanda di effettuare una tempestiva valutazione diagnostica e di istituire un trattamento appropriato.

Iperglicemia

Negli studi clinici sono stati segnalati casi di iperglicemia nei pazienti con indice di massa corporea (BMI) elevato, con o senza anamnesi di diabete mellito. Tuttavia, nei pazienti che sviluppano un evento di iperglicemia è necessario monitorare strettamente la glicemia. Se necessario, si deve somministrare un trattamento antidiabetico.

Influenza sulla riproduzione

Negli studi preclinici, brentuximab vedotin ha causato tossicità testicolare e può alterare la fertilità maschile (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Si raccomanda pertanto ai pazienti di sesso maschile in trattamento con Adcetris di far congelare e conservare campioni di sperma prima del trattamento e di astenersi dal procreare durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Interazioni

Studi in vitro, che hanno utilizzato microsomi epatici umani, hanno indicato che monometilauristatina E (MMAE) inibisce l'enzima CYP3A4/5, ma non le altre isoforme. MMAE non ha indotto alcun enzima importante del CYP450 nelle colture primarie di epatociti umani.

Inibitori/induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4 e della P‑gp, ha aumentato l'esposizione a MMAE di circa il 73%, senza alterare l'esposizione plasmatica a brentuximab vedotin. Pertanto, la somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e potenti inibitori del CYP3A4 e della P‑gp può aumentare la frequenza della neutropenia. Se si manifesta neutropenia, vedere la rubrica «Posologia/impiego».

La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, ha ridotto l'esposizione a MMAE di circa il 31%. L'influenza sull'azione di brentuximab non è stata studiata.

La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e midazolam, un substrato del CYP3A4, non ha modificato il metabolismo di midazolam, pertanto non si prevede che brentuximab vedotin alteri l'esposizione ai medicamenti che vengono metabolizzati dagli enzimi CYP3A4.

Doxorubicina, vinblastina e dacarbazina

Le proprietà farmacocinetiche dell'anticorpo coniugato a medicamento (ADC) e/o della MMAE nel siero e plasma dopo la somministrazione di brentuximab vedotin in combinazione con AVD sono risultate simili a quelle osservate in caso di monoterapia.

La somministrazione concomitante con brentuximab vedotin non ha influenzato l'esposizione plasmatica a doxorubicina, vinblastina o dacarbazina.

Ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone

Le proprietà farmacocinetiche di ADC e/o MMAE nel siero e plasma dopo la somministrazione di brentuximab vedotin in combinazione con CHP sono risultate simili a quelle osservate in caso di monoterapia.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili fino ad ora dati sull'uso di brentuximab vedotin nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità per la riproduzione (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Adcetris non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Se una donna in gravidanza necessita di essere trattata, deve essere informata in modo chiaro in merito al potenziale rischio per il feto.

Durante il trattamento con Adcetris devono essere utilizzati due metodi contraccettivi efficaci. Le donne devono continuare la contraccezione fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di Adcetris.

Allattamento

Non è noto se brentuximab vedotin o suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. L'uso del medicamento durante l'allattamento non è pertanto raccomandato.

Fertilità

Negli studi preclinici, il trattamento con brentuximab vedotin ha causato tossicità testicolare e può alterare la fertilità maschile. La MMAE ha evidenziato proprietà aneugeniche (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Si raccomanda pertanto ai pazienti di sesso maschile in trattamento con questo medicamento di far congelare e conservare dei campioni di sperma prima del trattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Adcetris può influenzare la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Adcetris è basato su tutti i dati estrapolati da studi clinici e sull'esperienza post-marketing.

Monoterapia

In base ai dati aggregati (n=482) riguardanti Adcetris in monoterapia, estrapolati dagli studi su HL, sALCL e CTCL (SG035‑0003, SG035‑0004, SGN35‑005, SGN35‑006, C25001 e C25007, vedere la rubrica «Efficacia clinica»), gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) sono stati infezioni, neuropatia periferica sensoriale, nausea, stanchezza, diarrea, febbre, infezioni delle vie respiratorie superiori, neutropenia, eruzione cutanea, tosse, vomito, artralgia, neuropatia periferica motoria, reazioni correlate all'infusione, prurito, stipsi, dispnea, calo di peso, mialgia e dolore addominale.

Nel 12% dei pazienti si sono verificati effetti indesiderati gravi. La frequenza dei singoli effetti indesiderati gravi è stata ≤1%.

Gli effetti indesiderati gravi sono stati i seguenti: polmonite, insufficienza respiratoria acuta, cefalea, neutropenia, trombocitopenia, stipsi, diarrea, vomito, nausea, febbre, neuropatia periferica motoria, iperglicemia, neuropatia periferica sensoriale, polineuropatia demielinizzante, sindrome da lisi tumorale, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interruzioni del trattamento

Gli effetti indesiderati insorti nei pazienti trattati con brentuximab vedotin hanno determinato l'interruzione del trattamento nel 24% dei pazienti. Gli eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento in ≥2% dei pazienti comprendevano le neuropatie periferiche, sia sensoriali che motorie. Nel 15% dei pazienti, una neuropatia periferica ha causato l'interruzione del trattamento. Nei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di una neuropatia periferica, la durata mediana del trattamento è stata di 12 cicli. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di una neutropenia.

Modifiche della posologia

Negli studi clinici, una neutropenia ha portato a un rinvio della dose successiva nel 14% dei pazienti. Nel 13% dei pazienti è stata segnalata una neutropenia di grado 3, mentre nel 5% dei pazienti è stata osservata una neutropenia di grado 4. Per nessun paziente è stato necessario ridurre la dose a causa di una neutropenia. Una neuropatia periferica ha portato a riduzioni della dose nel 15% dei pazienti e a un rinvio della dose successiva nel 17% dei pazienti.

Terapia combinata

Per quanto riguarda i dati sulla sicurezza, si invita a consultare le informazioni professionali dei medicamenti chemioterapici (doxorubicina, vinblastina e dacarbazina [AVD] o ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone [CHP]), che vengono somministrati insieme ad Adcetris.

Negli studi su Adcetris come terapia combinata di prima linea in 662 pazienti con HL in stadio avanzato (C25003) e 223 pazienti con PTCL (SGN35‑014), gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) sono stati infezioni, neutropenia, neuropatia periferica sensoriale, nausea, stipsi, vomito, diarrea, stanchezza, febbre, perdita dei capelli, anemia, perdita di peso, stomatite, neutropenia febbrile, dolore addominale, inappetenza, insonnia, cefalea, dolore osseo, eruzione cutanea, tosse, dispnea, artralgia, mialgia, dolore alla schiena, neuropatia periferica motoria, infezioni delle vie respiratorie superiori e vertigini.

Negli studi su Adcetris come terapia combinata si sono verificati effetti indesiderati gravi correlati al trattamento nel 34% dei pazienti. Gli effetti indesiderati gravi comparsi in ≥2% dei pazienti sono stati neutropenia febbrile (15%), febbre (5%), neutropenia (3%), polmonite (2%) e sepsi (2%).

Inoltre, nel gruppo dei pazienti anziani (età ≥65 anni) sono stati segnalati più eventi avversi gravi.

Interruzioni del trattamento

Negli studi su Adcetris come terapia combinata, gli eventi avversi hanno portato all'interruzione del trattamento con uno o più dei medicamenti in studio nel 10% dei pazienti. La neuropatia periferica (5%) è stata, ad esempio, uno degli eventi avversi che in ≥2% dei pazienti hanno portato all'interruzione del trattamento con uno o più dei medicamenti in studio.

Modifiche della posologia

Negli studi su Adcetris come terapia combinata, la neutropenia e la neutropenia febbrile hanno portato a ritardi della dose di uno o più dei medicamenti in studio rispettivamente nel 19% e 7% dei pazienti. Nel 2% dei pazienti è stata necessaria una riduzione della dose di uno o più dei medicamenti in studio sia a causa della neutropenia che della neutropenia febbrile.

Negli studi su Adcetris come terapia combinata, la neuropatia periferica ha portato a ritardi della dose in <1% dei pazienti e a riduzione della dose di uno o più dei medicamenti in studio nel 17% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati insorti nei pazienti trattati con Adcetris sono elencati qui di seguito secondo le classi sistemico-organiche e i Preferred Terms del dizionario MedDRA.

La frequenza è stata definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1'000), raro (<1/1000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Monoterapia

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione^a (56%), infezioni delle vie aeree superiori (22%).

Comune: herpes zoster, polmonite, candidosi orale.

Non comune: polmonite da Pneumocystis jiroveci, batteriemia stafilococcica, sepsi/shock settico.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (22%).

Comune: anemia, trombocitopenia.

Non comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: anafilassi (orticaria, angioedema, ipotensione e broncospasmo).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia.

Non comune: sindrome da lisi tumorale.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia periferica sensoriale (46%), neuropatia periferica motoria (13%).

Comune: vertigini.

Non comune: polineuropatia demielinizzante.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (16%), dispnea (12%).

Comune: tossicità polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (30%), diarrea (26%), vomito (16%), stipsi (12%), dolore addominale (11%).

Non comune: pancreatite acuta, ostruzione intestinale/ileo, colite, erosione gastrointestinale/ulcera.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei valori di alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) (riguardo ai casi di epatotossicità grave durante il trattamento con Adcetris vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea^a (17%), prurito (13%).

Comune: alopecia.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (16%), mialgia (11%).

Comune: dolore alla schiena.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (29%), febbre (23%), reazioni correlate all'infusione^a (13%).

Comune: brividi.

Esami diagnostici

Molto comune: calo di peso (12%).

Terapia combinata

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione^a (54%), infezioni delle vie aeree superiori (10%).

Comune: polmonite, candidosi orale, sepsi/shock settico, herpes zoster.

Comune: herpes simplex, polmonite da Pneumocystis jiroveci.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia^a (53%), anemia (21%), neutropenia febbrile (19%).

Comune: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazione trasfusionale anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: inappetenza (18%).

Comune: iperglicemia.

Non comune: sindrome da lisi tumorale.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia periferica sensoriale^a (33%), vertigini (10%), neuropatia periferica motoria^a (6%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (14%), dispnea (13%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (51%), stipsi (39%), vomito (31%), diarrea (30%), stomatite (19%), dolore addominale (18%).

Non comune: pancreatite acuta.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: perdita dei capelli (26%), eruzione cutanea^a (14%).

Comune: prurito.

Non comune: sindrome di Stevens-Johnson^b.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: cefalea (16%), artralgia (16%), mialgia (12%), dolore alla schiena (11%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (30%), febbre (27%).

Comune: reazioni correlate all'infusione^a, brividi.

Esami diagnostici

Molto comune: perdita di peso (20%).

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (17%).

^a Raggruppamento dei Termini Preferiti.

^b Le necrolisi epidermica tossica non è stata segnalata nella terapia combinata.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Neutropenia e neutropenia febbrile

Monoterapia

Nel 13% dei pazienti è stata segnalata una neutropenia di grado 3, mentre nel 5% dei pazienti una neutropenia di grado 4.

Negli studi clinici, una neutropenia ha portato a ritardi della dose nel 14% dei pazienti. Nel 13% dei pazienti è stata segnalata una neutropenia di grado 3, mentre nel 5% dei pazienti una neutropenia di grado 4. Per nessun paziente è stato necessario ridurre la dose o sospendere il trattamento a causa della neutropenia.

Durante il trattamento con Adcetris può verificarsi una neutropenia grave e prolungata (≥1 settimana), che aumenta il rischio di infezioni gravi dei pazienti (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stata segnalata una neutropenia febbrile in <1% dei pazienti (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Terapia combinata

Negli studi clinici su Adcetris come terapia combinata, una neutropenia ha portato a ritardi della dose nel 19% dei pazienti. Nel 17% dei pazienti è stata segnalata una neutropenia di grado 3, mentre nel 41% dei pazienti una neutropenia di grado 4. Nel 2% dei pazienti è stata necessaria una riduzione della dose e in <1% dei pazienti è stato necessario sospendere uno o più dei medicamenti in studio a causa della neutropenia.

È stata segnalata una neutropenia febbrile nel 20% dei pazienti che non avevano ricevuto una profilassi primaria con G-CSF (vedere «Posologia/impiego»). La frequenza della neutropenia febbrile nei pazienti che non avevano ricevuto una profilassi primaria con G-CSF è stata pari al 13%.

Gravi infezioni e infezioni opportunistiche

Monoterapia

Negli studi clinici si sono verificate gravi infezioni e infezioni opportunistiche nel 10% dei pazienti. Meno dell'1% dei pazienti ha manifestato una sepsi o uno shock settico. Le infezioni opportunistiche più comuni sono state herpes zoster e herpes simplex.

Terapia combinata

Negli studi clinici su Adcetris come terapia combinata si sono verificate infezioni gravi, comprese infezioni opportunistiche, nel 15% dei pazienti. Inoltre, nel 4% dei pazienti si sono verificati sepsi, sepsi neutropenica, shock settico o batteriemia. Le infezioni opportunistiche più comuni sono state quelle causate dagli herpes virus, da Candida, Clostridium o Pneumocystis jiroveci.

Neuropatia periferica

Monoterapia

Negli studi clinici, il 59% dei pazienti ha manifestato una neuropatia correlata alla terapia e il 14% una neuropatia periferica motoria. Le neuropatie periferiche hanno determinato un'interruzione del trattamento nel 15% dei pazienti, una riduzione della dose nel 15% dei pazienti e ritardi della dose nel 17% dei pazienti. Nei pazienti che hanno manifestato una neuropatia periferica, il tempo mediano di esordio della neuropatia periferica è stato di 12 settimane. Nei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di una neuropatia periferica, la durata mediana del trattamento è stata di 12 cicli.

Nei pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica negli studi di fase II per l'omologazione del medicamento (SG035‑0003 e SG035‑0004) e negli studi di fase III randomizzati sulla monoterapia (SGN35‑005 e C25001), il tempo di follow-up mediano intercorso tra la fine del trattamento e l'ultima valutazione è stato compreso tra 48,9 e 98 settimane. Al momento dell'ultima valutazione, la maggioranza dei pazienti (82‑85%) che avevano avuto una neuropatia periferica ha mostrato un miglioramento dei sintomi o una completa risoluzione della neuropatia periferica. Il tempo mediano tra l'esordio e il miglioramento dei sintomi o la completa risoluzione della neuropatia periferica è stato compreso tra 16 e 23,4 settimane.

Anche la maggioranza dei pazienti (80%) con HL o sALCL recidivante o refrattario, che erano stati trattati con Adcetris (SGN35‑006), ha mostrato un miglioramento o una completa risoluzione dei sintomi della neuropatia periferica al momento dell'ultima valutazione.

Terapia combinata

Negli studi clinici su Adcetris come terapia combinata con AVD, il 67% della popolazione in studio ha manifestato una neuropatia correlata alla terapia e nell'11% dei pazienti si è trattato di una neuropatia periferica motoria. La neuropatia periferica ha determinato un'interruzione del trattamento nel 7% dei pazienti, una riduzione della dose nel 21% dei pazienti e ritardi della dose nell'1% dei pazienti. Nei pazienti che hanno manifestato una neuropatia periferica, il tempo mediano di insorgenza della neuropatia periferica è stato di 8 settimane. I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa della neuropatia periferica, avevano ricevuto mediamente 8 dosi di Adcetris + AVD (A+AVD) prima di sospendere uno o più principi attivi.

Tra i pazienti che hanno manifestato una neuropatia periferica, il tempo di follow-up mediano intercorso tra la fine del trattamento e l'ultimo esame è stato di circa 91 settimane. Al momento dell'ultimo esame, i sintomi erano scomparsi o parzialmente migliorati nella maggioranza dei pazienti (67%) che avevano avuto una neuropatia periferica. Mediamente, il tempo intercorso tra l'esordio e la risoluzione o il miglioramento di tutti gli eventi di neuropatia periferica è stato di 10 settimane (mediana, intervallo tra 0 e 139 settimane). I restanti pazienti hanno manifestato una persistenza, almeno parziale, dei sintomi di neuropatia periferica.

Negli studi clinici su Adcetris come terapia combinata con CHP, il 52% della popolazione in studio ha manifestato una neuropatia correlata alla terapia e nel 9% si è trattato di una neuropatia periferica motoria. La neuropatia periferica ha determinato un'interruzione del trattamento nell'1% dei pazienti, una riduzione della dose nel 7% dei pazienti e ritardi della dose in <1% dei pazienti. Nei pazienti che hanno manifestato una neuropatia periferica, il tempo mediano di insorgenza della neuropatia periferica è stato di 9,1 settimane. I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa della neuropatia periferica, avevano ricevuto mediamente 5 dosi di Adcetris + CHP (A+CHP) prima di sospendere uno o più dei principi attivi.

Tra i pazienti che hanno manifestato una neuropatia periferica, il tempo di follow-up mediano intercorso tra la fine del trattamento e l'ultimo esame è stato di circa 133 settimane. Al momento dell'ultimo esame, i sintomi erano scomparsi o parzialmente migliorati nel 62% dei pazienti che avevano avuto una neuropatia periferica. Il tempo intercorso tra l'esordio e la risoluzione o il miglioramento degli eventi di neuropatia periferica è stato di 17 settimane (mediana, intervallo tra 0 e 195 settimane).

Pancreatite acuta

Al di fuori degli studi cardine di fase II sono stati segnalati casi di pancreatite acuta (anche con esito fatale). Nei pazienti con dolore addominale nuovo o in peggioramento deve essere presa in considerazione la diagnosi di pancreatite acuta (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Reazioni correlate all'infusione (IRR)

Monoterapia

Sono state segnalate reazioni correlate all'infusione (IRR), quali cefalea, eruzione cutanea, dolore alla schiena, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito e tosse, nel 13% dei pazienti.

Sono state segnalate anche reazioni anafilattiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). I sintomi di una reazione anafilattica possono includere orticaria, angioedema, ipotensione e broncospasmo.

Terapia combinata

Sono state segnalate reazioni correlate all'infusione (IRR), quali cefalea, eruzione cutanea, dolore alla schiena, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito, tosse, dolore nel sito di infusione e febbre, nell'8% dei pazienti. Sono state segnalate reazioni anafilattiche. I sintomi di una reazione anafilattica possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, orticaria, angioedema, ipotensione e broncospasmo.

Epatotossicità

Nei pazienti trattati con Adcetris è stata segnalata epatotossicità, prevalentemente sotto forma di un aumento temporaneo, da lieve a moderato, dei valori di ALT/AST. Sono stati segnalati raramente casi gravi di epatotossicità, a volte con esito fatale. Questi casi si sono verificati in presenza di comorbilità e/o in pazienti che assumevano in concomitanza medicamenti con noto potenziale epatotossico.

Immunogenicità

Negli studi clinici, i pazienti sono stati sottoposti regolarmente a test per la ricerca di anticorpi diretti contro brentuximab vedotin mediante immunodosaggio a elettrochemiluminescenza sensibile. Nei pazienti valutabili per gli anticorpi antiterapeutici (ATA), l'incidenza di ATA si è attestata tra il 35% e il 47%. Negli studi che evidenziavano la presenza di anticorpi neutralizzanti, tali anticorpi sono stati rilevati nel 30%‑83% dei pazienti ATA-positivi. Nei pazienti con formazione persistente di anticorpi diretti contro brentuximab vedotin, le reazioni correlate all'infusione sono state più comuni che nei pazienti con positività temporanea o negatività al test.

La presenza di anticorpi diretti contro brentuximab vedotin non è stata correlata a una riduzione clinicamente significativa della concentrazione sierica di brentuximab vedotin e neppure ad una diminuzione dell'efficacia di brentuximab vedotin. I risultati degli immunodosaggi dipendono notevolmente da una serie di fattori, quali la sensibilità, la specificità e la metodica del dosaggio, la manipolazione e le tempistiche di prelievo dei campioni, i medicamenti concomitanti e le patologie di base. Di conseguenza, un confronto tra l'incidenza degli anticorpi diretti contro Adcetris e l'incidenza degli anticorpi diretti contro altri prodotti può indurre in errore.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste alcun antidoto noto per trattare i casi di sovradosaggio di Adcetris. In caso di sovradosaggio, si deve monitorare strettamente il paziente per l'insorgenza di effetti indesiderati, in particolare infezioni e neutropenia, e si deve somministrare un trattamento di supporto (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC12

Gruppo farmacoterapeutico: anticorpo coniugato a medicamento anti-CD30

Meccanismo d'azione

Brentuximab vedotin è un anticorpo coniugato a medicamento (ADC), formato da anticorpo chimerico ricombinante lgG1 coniugato con monometilauristatina E (MMAE), un principio attivo citotossico.

Dopo il legame a CD30 e l'internalizzazione dell'ADC, nei lisosomi avviene il rilascio di MMAE per effetto del clivaggio proteolitico del linker valina-citrullina. Il legame di MMAE alla tubulina causa la distruzione della rete microtubulare all'interno della cellula, inducendo l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi delle cellule tumorali che esprimono CD30.

Farmacodinamica

Vedere Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

Linfoma di Hodgkin (HL)

Studio C25003

L'efficacia e la sicurezza di Adcetris in combinazione con chemioterapia (doxorubicina [A], vinblastina [V] e dacarbazina [D] [AVD]) sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, a due bracci, condotto su 1'334 pazienti con HL in stadio avanzato non precedentemente trattato. Tutti i pazienti avevano linfomi con espressione di CD30 confermata istologicamente. Il 62% dei pazienti evidenziava un interessamento extranodale. 664 pazienti sono stati assegnati al braccio di trattamento con Adcetris+AVD e 670 pazienti al braccio di controllo ABVD (doxorubicina [A], bleomicina [B], vinblastina [V] e dacarbazina [D]) e sono stati stratificati in funzione del numero di fattori di rischio secondo l'International Prognostic Factor Project (IPFP) e secondo la regione geografica. I pazienti sono stati trattati nel giorno 1 e giorno 15 di ciascun ciclo di 28 giorni con Adcetris 1,2 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti, in combinazione con doxorubicina 25 mg/m², vinblastina 6 mg/m² e dacarbazina 375 mg/m². Il numero mediano di cicli di trattamento è stato di 6 cicli (intervallo 1‑6 cicli).

Dati demografici e caratteristiche epidemiologiche all'inizio dello studio

La caratteristiche demografiche e epidemiologiche al basale includevano età, sesso, stato ECOG, durata mediana del HL fino alla somministrazione della prima dose, stadio di malattia alla diagnosi iniziale, interessamento extranodale al momento della diagnosi, fattori di rischio secondo l'International Prognostic Factor Projects (IPFP), interessamento osseo al momento dell'inclusione nello studio, sintomi B e altri parametri ritenuti appropriati. L'età mediana nel braccio Adcetris+AVD era di 35 anni (intervallo 18‑72), nel braccio ABVD di 37 anni (intervallo 18‑83). 425 pazienti (64%) nel braccio Adcetris+AVD e 421 pazienti (63%) nel braccio ABVD avevano una malattia in stadio IV e 411 pazienti (62%) nel braccio Adcetris+AVD e 416 pazienti (62%) nel braccio ABVD presentavano un interessamento extranodale al momento della diagnosi.

L'endpoint primario dello studio C25003 era la PFS modificata (mPFS) secondo un Independent Review Facility (IRF); la mPFS è stata definita come intervallo di tempo intercorso tra la randomizzazione e la progressione della malattia, il decesso o i segni di una risposta non completa (NCR) alla terapia di prima linea secondo l'IRF, quest'ultima definita come inizio di un'ulteriore terapia del linfoma. Il momento dell'evento modificato ha coinciso con la data del primo esame PET eseguito al termine della terapia di prima linea, che ha dimostrato l'assenza di una risposta completa (CR), definita come punteggio di Deauville ≥3. La PFS modificata mediana secondo la valutazione dell'IRF non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci di trattamento. I risultati della popolazione «intent-to-treat» (ITT) hanno evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della mPFS nel braccio Adcetris+AVD con un hazard ratio stratificato di 0,77 (IC 95% [0,60; 0,98]), indicante una riduzione del rischio di eventi di PFS modificata del 23% nel braccio Adcetris+AVD rispetto al braccio ABVD (p=0,035).

Un'analisi pre-specificata della mPFS secondo lo stadio di malattia ha mostrato che i pazienti con malattia in stadio IV ottenevano un maggiore beneficio clinico rispetto alla popolazione ITT. 846 pazienti (64%) della popolazione ITT avevano una malattia in stadio IV. Non c'erano differenze demografiche e epidemiologiche sostanziali tra i due bracci. I pazienti con malattia in stadio IV avevano un hazard ratio non stratificato pari a 0,71 (IC 95% [0,53; 0,96]), indicante una riduzione del 29% del rischio di eventi di PFS modificata per il braccio Adcetris+AVD rispetto al braccio ABVD (p=0,023).

Gli endpoint secondari di efficacia hanno mostrato tutti una tendenza a favore del braccio Adcetris+AVD nei pazienti con malattia in stadio IV. I parametri valutati sono stati il tasso di CR e l'ORR al termine del regime terapeutico randomizzato, il tasso di CR al termine della terapia di prima linea e il tasso di negatività alla PET al termine del ciclo 2, la durata della risposta (DOR) e la durata della remissione completa (DOCR).

Studio SGN35‑005

L'efficacia e la sicurezza di brentuximab vedotin sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a 2 bracci, condotto su 329 pazienti con linfoma di Hodgkin (HL) ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Dei 329 pazienti, 165 sono stati randomizzati al braccio di trattamento e 164 al braccio placebo dello studio.

Nello studio i pazienti hanno ricevuto la prima dose dopo il recupero da ASCT (tra 30 e 45 giorni dopo ASCT). I pazienti sono stati trattati con 1,8 mg/kg di Adcetris o placebo adeguato, somministrati mediante infusione endovenosa (e.v.) nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane, per un massimo di 16 cicli di trattamento. La mediana dei cicli somministrati è stata di 15 cicli in entrambi i bracci dello studio. I pazienti presentavano almeno uno dei seguenti fattori di rischio:

• HL refrattario al trattamento di prima linea;
• HL recidivante o in progressione, verificatosi meno di 12 mesi dal termine del trattamento di prima linea;
• Interessamento extranodale al momento della recidiva pre-ASCT, compresa estensione extranodale di masse linfonodali in organi vitali adiacenti.

Secondo l'IRF, la mediana del tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel braccio di studio Adcetris è stata di 42,9 mesi (IC 95% [30,4; 42,9]) e di 24,1 mesi nel braccio placebo (IC 95% [11,5; –]). L'hazard ratio (HR) stratificato era pari a 0,57 (IC 95% [0,40; 0,81]), e il valore p secondo il test log-rank stratificato è era pari a 0,001. La mediana secondo lo sperimentatore non è stata raggiunta sulla base degli esami radiologici, bioptici e clinici del linfoma nel braccio di studio Adcetris (IC 95% [–; –]), mentre nel braccio placebo è stata di 15,8 mesi (IC 95% [8,5; –]). L'HR stratificato era pari a 0,5 (IC 95% [0,36; 0,70]). Al momento dell'analisi, la mediana del tempo di follow-up era di 30 mesi (intervallo 0‑50 mesi).

Studio SG035‑0003

102 pazienti con HL CD30+ recidivante o refrattario sono stati inclusi in uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo. I pazienti hanno ricevuto fino a 16 cicli di brentuximab vedotin; il numero mediano di cicli somministrati è stato 9 (intervallo 1‑16). Il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dall'IRF è stato del 75% (76 pazienti su 102 della popolazione «intent-to-treat» [ITT]). Nel 33% dei pazienti (34 pazienti su 102 del gruppo ITT) è stata raggiunta una remissione completa (CR). Il tasso di sopravvivenza globale stimato dopo 36 mesi è stato del 54%. La sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 40,5 mesi. La durata mediana della risposta obiettiva è stata di 6,7 mesi (IC 95% [3,7-12,0]). Sette dei pazienti trattati e rispondenti al trattamento sono stati successivamente sottoposti ad un trapianto allogenico di cellule staminali (CSE). Nel 77% dei pazienti che all'inizio dello studio presentavano sintomi B, questi sintomi si sono risolti nell'arco di circa 3 settimane. Secondo la valutazione dell'IRF, la mediana della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati con brentuximab vedotin è stata di 5,6 mesi (IC 95% [5,0‑9,0]).

Studio SGN35‑006

L'efficacia di un ritrattamento dei pazienti con HL che hanno risposto (CR o PR) a un precedente trattamento con brentuximab vedotin è stata valutata in uno studio di fase II, multicentrico, in aperto. Venti pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 1,8 mg/kg, mentre un paziente ha ricevuto una dose iniziale di 1,2 mg/kg di Adcetris (massima dose tollerata) mediante somministrazione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane. Il numero mediano di cicli è stato 7 (intervallo 2‑37 cicli). Dei 20 pazienti con HL valutabili, 6 pazienti (30%) hanno raggiunto una CR e 6 pazienti (30%) una PR durante il ritrattamento con brentuximab vedotin, con un ORR pari al 60%. La durata mediana della risposta è stata di 9,2 e 9,4 mesi nei pazienti che hanno raggiunto rispettivamente una OR (CR+PR) e una CR.

Linfoma periferico a cellule T (PTCL)

Studio SGN35‑014

L'efficacia e la sicurezza di Adcetris sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, double-dummy, controllato verso comparatore attivo, condotto su 452 pazienti con PTCL non precedentemente trattato. Dei 452 pazienti, 226 sono stati randomizzati al trattamento con Adcetris+CHP (ciclofosfamide [C], doxorubicina [H] e prednisone [P]) e 226 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con CHOP (ciclofosfamide [C], doxorubicina [H], vincristina [O] e prednisone [P]). I pazienti hanno ricevuto 1,8 mg/kg di Adcetris come infusione e.v. nell'arco di 30 minuti nel giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni per 6‑8 cicli + CHP (giorno 1: ciclofosfamide e.v. 750 mg/m² e doxorubicina e.v. 50 mg/m²; giorno 1‑5: prednisone p.o. 100 mg). Per l'arruolamento, lo studio richiedeva un'espressione di CD30≥10% in base all'immunoistochimica.

L'età mediana nel braccio Adcetris+CHP era di 58 anni (intervallo 18‑85), mentre nel braccio CHOP di 58 anni (intervallo 18‑83). Sono stati inclusi nello studio i seguenti sottotipi della malattia: linfoma anaplastico sistemico a grandi cellule (sALCL; ALK+ IPI ≥2 e ALK-) e non sALCL, di cui facevano parte PTCL non altrimenti specificato (PTCL-NOS), linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL), leucemia/linfoma a cellule T nell'adulto (ATLL) e linfoma a cellule T associato a enteropatia (EATL).

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo un Independent Review Facility (IRF), definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data della prima documentazione di progressione della malattia, di decesso per qualsiasi causa o di ricevimento di un ulteriore regime chemioterapico antitumorale per trattare la malattia residua o progressiva, a seconda di quale evento si è verificato per primo. Il ricevimento di una radioterapia di consolidamento o di un trapianto autologo o allogenico di cellule staminali di consolidamento non è stato considerato come progressione della malattia o inizio di una nuova terapia antitumorale. La PFS mediana secondo l'IRF è stata di 48,2 mesi nel braccio Adcetris+CHP rispetto a 20,8 mesi nel braccio CHOP (HR=0,71; IC 95%: 0,54; 0,93; p=0,011).

Gli endpoint secondari principali includevano la PFS secondo l'IRF per i pazienti con sALCL confermato a livello centrale, il tasso di remissione completa (CR) secondo l'IRF dopo il completamento del trattamento in studio, la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo l'IRF dopo il completamento del trattamento in studio. I pazienti con sALCL confermato a livello centrale hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS secondo l'IRF nel braccio Adcetris+CHP rispetto al braccio CHOP (HR=0,59; IC 95%: 0,42; 0,84; p=0,003) (vedere la tabella 1). L'OS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci. Al cut-off dei dati primari (15 agosto 2018) vi erano 51 decessi nel braccio Adcetris+CHP rispetto a 73 decessi nel braccio CHOP (HR=0,66; IC 95%: 0,46; 0,95; p=0,024). L'ORR era dell'83% (IC 95%: 77,7; 87,8) nel braccio Adcetris+CHP rispetto al 72% (IC 95%: 65,8; 77,9) nel braccio CHOP.

Sono state eseguite analisi di sottogruppo per i pazienti con sALCL diagnosticato localmente (per OS) e per i pazienti con PTCL non sALCL (PFS e OS); vedere la tabella 1.

Tabella 1: Analisi di sottogruppo di pazienti con sALCL non precedentemente trattato e PTCL non sALCL in trattamento con 1,8 mg/kg di Adcetris nel giorno 1 di un ciclo di 3 settimane

^a La PFS secondo l'IRF viene calcolata utilizzando il numero di pazienti con sALCL confermato centralmente, con n=163 pazienti nel braccio A+CHP e n=151 nel braccio CHOP. L'OS viene calcolata utilizzando il numero di pazienti con sALCL diagnosticato localmente.

^b La PFS e l'OS vengono calcolate utilizzando il numero di pazienti con linfoma non sALCL diagnosticato localmente.

^c L'hazard ratio (A+CHP/CHOP) e gli intervalli di confidenza al 95% si basano su un modello di regressione stratificato di Cox a rischi proporzionali con fattori di stratificazione (sALCL ALK-positivo rispetto a tutti gli altri e punteggio dell'International Prognostic Index [IPI] al basale). Un hazard ratio <1 favorisce il braccio A+CHP.

^d Il valore p viene calcolato mediante un test log-rank stratificato.

^e Il valore p non è aggiustato per la molteplicità.

^f Il cut-off dei dati per la PFS secondo l'IRF era fissato per il 15 agosto 2018.

^g Il cut-off dei dati per l'OS era fissato per il 25 settembre 2019.

Studio SG035‑0004

58 pazienti con sALCL CD30+ recidivante o refrattario sono stati inclusi in uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo. I pazienti hanno ricevuto 16 cicli di brentuximab vedotin; il numero mediano di cicli somministrati è stato 7 (intervallo 1‑16).

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato dell'86% (remissione completa 53%). Il tasso di sopravvivenza globale stimato dopo 36 mesi è stato del 63%. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 14,6 mesi. 9 dei pazienti che avevano risposto al trattamento sono stati successivamente sottoposti ad un trapianto allogenico di cellule staminali e 7 ad un trapianto autologo di cellule staminali.

In 14 pazienti su 17 che all'inizio dello studio presentavano sintomi B, questi sintomi si sono risolti completamente.

Studio SGN35‑006

L'efficacia di un ritrattamento di pazienti con sALCL che hanno risposto (CR o PR) a un precedente trattamento con brentuximab vedotin è stata valutata in uno studio di fase II, multicentrico, in aperto. Sette pazienti con sALCL recidivante hanno ricevuto una dose iniziale di 1,8 mg/kg, mentre un paziente ha ricevuto una dose iniziale di 1,2 mg/kg di Adcetris (massima dose tollerata) mediante somministrazione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane. Il numero mediano di cicli è stato 8,5 (intervallo 2‑30 cicli). Degli 8 pazienti con sALCL, 3 sono stati ritrattati due volte, ottenendo complessivamente 11 valori sperimentali di ritrattamento. Il ritrattamento con brentuximab vedotin ha determinato 6 CR (55%) e 4 PR (36%), per un ORR del 91%. La durata mediana della risposta è stata di 8,8 e 12,3 mesi nei pazienti che hanno raggiunto rispettivamente una OR (CR+PR) e una CR.

Linfoma cutaneo a cellule T (CTCL)

Studio C25001

L'efficacia e la sicurezza di brentuximab vedotin in monoterapia sono state valutate in uno studio cardine di fase III, randomizzato, multicentrico, in aperto, condotto su 128 pazienti con CTCL CD30+ confermato all'esame istologico. La positività a CD30 è stata definita come percentuale ≥10% di cellule linfoidi testate mediante saggio immunoistochimico per la colorazione della membrana cellulare, citoplasmatica e/o dell'apparato di Golgi. Entrambi i bracci di trattamento sono risultati confrontabili in relazione alla mediana dell'espressione media di CD30 al basale (32,50 nel braccio brentuximab vedotin e 31,25 nel braccio di trattamento stabilito dal medico). I pazienti sono stati stratificati in base al sottotipo della malattia (Mycosis fungoides [MF, micosi fungoide] o linfoma anaplastico a grandi cellule cutaneo primario [pcALCL]) e randomizzati nel rapporto 1:1 a ricevere brentuximab vedotin oppure il trattamento scelto dal medico tra metotrexato o bexarotene. I pazienti con pcALCL erano stati precedentemente sottoposti a radioterapia o ad almeno una terapia sistemica, mentre i pazienti con MF avevano ricevuto in precedenza almeno una terapia sistemica. I pazienti con diagnosi concomitante di ALCL sistemico, sindrome di Sézary e altri linfomi non Hodgkin (ad eccezione di lymphomatoide Papulose [LyP, papulosi linfomatoide]), sono stati esclusi da questo studio. All'inizio dello studio, nove pazienti (56%) con pcALCL nel braccio brentuximab vedotin presentavano solo un interessamento cutaneo rispetto a 11 pazienti (73%) nel braccio di trattamento stabilito dal medico. Quindici pazienti (31%) nel braccio brentuximab avevano una MF in stadio iniziale (IA‑IIA) rispetto a 18 pazienti (37%) nel braccio di trattamento stabilito dal medico. I pazienti sono stati trattati con 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin per via endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane per una durata di 16 cicli, oppure con il trattamento scelto dal medico per un massimo di 48 settimane. Nel braccio con brentuximab vedotin, la durata mediana del trattamento è stata di circa 12 cicli. Nel braccio con il trattamento scelto dal medico, la durata mediana del trattamento (numero di cicli) è stata di circa 16 settimane (5,5 cicli) per i pazienti in terapia con bexarotene e di 11 settimane (3 cicli) per i pazienti in terapia con metotrexato.

L'endpoint primario è stato il tasso di risposta obiettiva della durata di almeno 4 mesi (ORR4) (durata dalla prima all'ultima risposta ≥4 mesi), calcolato da un IRF in base al punteggio di risposta globale (Global Response Score, GRS), che consisteva in esami della cute (sulla base del modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT, strumento modificato di valutazione ponderata della gravità]), valutazione radiografica linfonodale e viscerale e rilevazione di cellule di Sézary circolanti (Olsen 2011). L'ORR4 era significativamente superiore nel braccio con brentuximab vedotin rispetto al braccio con il trattamento scelto dal medico (56,3% vs 12,5%, p<0,001).

Le analisi pre-specificate per sottogruppi dell'ORR4 valutato dall'IRF sono state eseguite in base al sottotipo CTCL dei pazienti, alla scelta del trattamento da parte del medico, allo stato ECOG all'inizio dello studio, all'età, al sesso e all'area geografica. Dalle analisi è emersa una tendenza costante verso un beneficio per i pazienti in terapia con brentuximab vedotin rispetto ai pazienti trattati con il farmaco scelto dal medico. L'ORR4 era pari al 50% e 75% nel braccio con brentuximab vedotin rispetto al 10,2% e al 20% nel braccio con il trattamento scelto dal medico, rispettivamente per MF e pcALCL.

Farmacocinetica

Assorbimento

Monoterapia

La monometilauristatina E (MMAE) in forma libera è comparsa con un T_max di 1‑3 giorni. Dopo somministrazione ripetuta di brentuximab vedotin è stato raggiunto uno stato stazionario nell'arco di 21 giorni, corrispondente all'emivita terminale stimata. In caso di dosi multiple somministrate secondo lo schema posologico con un'infusione ogni 3 settimane è stato riscontrato un accumulo da minimo ad assente di brentuximab.

Terapia combinata

La farmacocinetica di Adcetris in combinazione con AVD è stata valutata in un unico studio di fase III condotto su 661 pazienti (C25003). L'analisi farmacocinetica in questo gruppo ha indicato che la farmacocinetica di Adcetris in combinazione con AVD coincide con quella della monoterapia.

Dopo dosi multiple di brentuximab vedotin, somministrate mediante infusione e.v. di 1,2 mg/kg ogni 2 settimane, sono state osservate le concentrazioni sieriche massime di anticorpo coniugato a medicamento (ADC) in prossimità del termine dell'infusione; l'eliminazione ha mostrato un calo multiesponenziale con una t_1/2z di circa 4‑5 giorni. Le concentrazioni plasmatiche massime di MMAE sono state osservate circa 2 giorni dopo il termine dell'infusione e hanno mostrato un calo monoesponenziale con una t_1/2z di circa 3‑4 giorni.

Dopo dosi multiple di brentuximab vedotin, somministrate mediante infusione e.v. di 1,2 mg/kg ogni 2 settimane, i livelli minimi allo stato stazionario di ADC e MMAE sono stati raggiunti nel corso del 3° ciclo. Dopo aver raggiunto lo stato stazionario, la FC di ADC non è apparentemente più cambiata nel tempo. L'accumulo di ADC è stato di 1,27 volte (valutato sulla base dell'AUC14D tra il 1° e il 3° ciclo). L'esposizione a MMAE (valutata sulla base dell'AUC14D tra il 1° e il 3° ciclo) sembrava ridursi di circa il 50% nel tempo.

La farmacocinetica di Adcetris in combinazione con CHP è stata valutata in un unico studio di fase III condotto su 223 pazienti (SGN35‑014). Dopo dosi multiple di Adcetris, somministrate mediante infusione e.v. di 1,8 mg/kg ogni 3 settimane, la farmacocinetica di ADC e MMAE era paragonabile a quella della monoterapia.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di brentuximab vedotin allo stato stazionario è di circa 6‑10 litri. Il volume di distribuzione centrale e periferico tipico di MMAE è di 7,37 l e 36,4 l. Il legame alle proteine di MMAE è del 68‑82%. Non sono disponibili informazioni riguardo al passaggio della barriera emato-encefalica.

Metabolismo

L'anticorpo monoclonale anti-CD30 viene catabolizzato nelle cellule target e, per il resto, come di consueto preferibilmente nel fegato.

La MMAE rilasciata da brentuximab vedotin viene metabolizzata principalmente mediante ossidazione da parte degli enzimi CYP3A4/5 nel fegato. Questo meccanismo porta alla formazione di metaboliti attivi.

Eliminazione

L'emivita terminale di brentuximab vedotin è di circa 4‑6 giorni. L'emivita terminale di MMAE è di circa 4 giorni.

Circa il 24% della MMAE totale, somministrata come parte dell'infusione di brentuximab vedotin, è stato ritrovato in parte nelle urine (1/3) e in parte nelle feci (2/3) nell'arco di una settimana. La maggior parte di MMAE viene escreta in forma immodificata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio è stata valutata la farmacocinetica di brentuximab vedotin e MMAE dopo somministrazione di 1,2 mg/kg di Adcetris in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A; n=1), moderata (Child-Pugh B; n=5) e grave (Child-Pugh C; n=1). Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, l'esposizione a MMAE nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata è aumentata di 1,77‑3,51 volte. Un'aumentata esposizione a MMAE è stata associata a un'aumentata tossicità di Adcetris.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio è stata valutata la farmacocinetica di brentuximab vedotin e MMAE dopo somministrazione di 1,2 mg/kg di Adcetris in pazienti con compromissione renale lieve (n=4), moderata (n=3) e grave (n=3). Rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, l'esposizione a MMAE è aumentata di 1,9 volte nei 3 pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min). Un'aumentata esposizione a MMAE è stata associata a un'aumentata tossicità di Adcetris.

Pazienti anziani

Diversi studi hanno valutato la farmacocinetica di popolazione di brentuximab vedotin in monoterapia, includendo i dati di 380 pazienti con età fino a 87 anni (34 pazienti con ≥65‑<75 anni e 17 pazienti ≥75 anni). Inoltre, è stata studiata la farmacocinetica di popolazione di brentuximab vedotin in combinazione con AVD, includendo i dati di 661 pazienti con età fino a 82 anni (42 pazienti con ≥65‑<75 anni e 17 pazienti ≥75 anni). L'influenza dell'età sulla farmacocinetica è stata esaminata in tutte le analisi e non è risultata essere una covariata significativa.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti non è stata dimostrata.

Dati preclinici

Mutagenicità e cancerogenicità

Il test di mutazione batterica inversa (test di Ames) e il test del linfoma murino con mutazione diretta non hanno dimostrato un potenziale mutageno di MMAE. Il test dei micronuclei in vivo sul midollo osseo di ratti ha evidenziato la formazione di micronuclei aneugenica piuttosto che clastogena.

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di brentuximab vedotin o di MMAE.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità con somministrazione ripetuta di brentuximab vedotin nei ratti hanno mostrato la potenziale capacità del medicamento di compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschile. In uno studio sui ratti della durata di 4 settimane con somministrazione endovenosa settimanale di 5 o 10 mg/kg di brentuximab vedotin sono state osservate atrofia e degenerazione testicolare. Queste alterazioni sono state parzialmente reversibili dopo un periodo di 16 settimane senza trattamento.

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale, brentuximab vedotin ha causato letalità embrionale e malformazioni esterne nelle femmine gravide di ratto che erano state trattate con 3 e 10 mg/kg. L'esposizione (AUC) alla dose di 3 mg/kg è equivalsa approssimativamente all'esposizione nell'uomo alla dose terapeutica raccomandata di 1,8 mg/kg. La dose di brentuximab vedotin somministrata alle femmine gravide di ratto senza causare effetti indesiderati è stata di 1 mg/kg (equivalente a meno di 0,3 volte l'esposizione nell'uomo alla dose terapeutica raccomandata).

Altre indicazioni

Indicazioni per la manipolazione

La dose raccomandata di Adcetris viene somministrata per infusione nell'arco di 30 minuti tramite un accesso venoso separato.

Adcetris non deve essere somministrato con un'iniezione endovenosa rapida o in bolo.

Per quanto riguarda la manipolazione di Adcetris, per la preparazione della soluzione per infusione e lo smaltimento devono essere rispettate le linee guida per i citostatici.

Durante tutte le fasi di manipolazione di Adcetris devono essere rispettati i principi di una corretta tecnica asettica.

Calcolo della dose per la preparazione di una soluzione per infusione con la dose raccomandata di 1,8 mg/kg ogni 3 settimane:

1. (1,8 mg/kg) × peso corporeo del paziente in kg = dose in mg
   Nota: se il paziente pesa più di 100 kg, si deve considerare il peso corporeo di 100 kg per il calcolo della dose. La dose massima raccomandata è di 180 mg.
2. Calcolo del volume in ml:
   (dose in mg) divisa per (5 mg/ml, cioè la concentrazione finale nel flaconcino dopo la ricostituzione) = dose in ml.
3. Essendo possibile prelevare 10 ml da ciascun flaconcino, il numero di flaconcini necessari per preparare la soluzione per infusione si calcola come segue:
   (dose in ml) divisa per (10 ml/flaconcino) = numero di flaconcini necessari.

Calcolo della dose per la preparazione di una soluzione per infusione con la dose raccomandata di 1,2 mg/kg:

4. (1,2 mg/kg) × peso corporeo del paziente in kg = dose in mg
   Nota: se il paziente pesa più di 100 kg, si deve considerare il peso corporeo di 100 kg per il calcolo della dose.
5. Calcolo del volume in ml:
   (dose in mg) divisa per (5 mg/ml, cioè la concentrazione finale nel flaconcino dopo la ricostituzione) = dose in ml.
6. Essendo possibile prelevare 10 ml da ciascun flaconcino, il numero di flaconcini necessari per preparare la soluzione per infusione si calcola come segue:
   (dose in ml) divisa per (10 ml/flaconcino) = numero di flaconcini necessari.

Istruzioni per la ricostituzione

Ogni flaconcino monouso deve essere ricostituito con 10,5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili fino a una concentrazione finale di 5 mg/ml. Dirigere il getto d'acqua verso la parete del flaconcino e non direttamente sulla polvere liofilizzata. Ruotare delicatamente il flaconcino per facilitare la dissoluzione. NON AGITARE. La soluzione ricostituita all'interno del flaconcino è una soluzione da chiara a leggermente opalescente, incolore, con un pH finale pari a 6,6. La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per escludere la presenza di particelle estranee e/o cambiamento di colore. Se si verifica uno dei casi suddetti, la soluzione ricostituita deve essere gettata. Adcetris non contiene conservanti batteriostatici. Eventuali quantità residue nel flaconcino devono essere gettate.

Preparazione della soluzione per infusione

Aspirare dal o dai flaconcini l'esatta quantità di soluzione di Adcetris ricostituita e aggiungerla ad una sacca per infusione contenente soluzione fisiologica (cloruro di sodio 9 mg/ml = 0,9%) per preparazioni iniettabili, in modo da ottenere una concentrazione finale di 0,4‑1,2 mg/ml di Adcetris. Il volume raccomandato di diluente è di 150 ml. La soluzione Adcetris già ricostituita può essere diluita anche con destrosio 5% per preparazioni iniettabili o soluzione Ringer lattato per preparazioni iniettabili.

Capovolgere con cautela la sacca per miscelare la soluzione contenente Adcetris. NON AGITARE. Un'eccessiva agitazione può causare la formazione di aggregati.

Non aggiungere altri medicamenti alla soluzione per infusione di Adcetris preparata o al set di infusione. Dopo la somministrazione, la linea di infusione deve essere lavata con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per preparazioni iniettabili, destrosio 5% per preparazioni iniettabili o soluzione Ringer lattato per preparazioni iniettabili.

Dopo la diluizione, infondere immediatamente la soluzione di Adcetris alla velocità di infusione raccomandata.

Il tempo di conservazione totale della soluzione, dalla ricostituzione all'infusione, non deve superare 24 ore.

Smaltimento

Il medicamento è esclusivamente monouso.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti relativi devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Incompatibilità

Poiché per Adcetris non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo la ricostituzione, la stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2‑8 °C. Da un punto di vista microbiologico il medicamento deve essere usato immediatamente.

Dopo la diluizione per la soluzione per infusione: se la soluzione ricostituita viene diluita immediatamente, la stabilità chimico-fisica in uso dimostrata per la soluzione diluita è di 24 ore a 2‑8 °C. Da un punto di vista microbiologico il medicamento deve essere usato immediatamente.

Se la soluzione non viene usata immediatamente, l'utilizzatore risponde della durata e delle condizioni di conservazione in uso prima di utilizzare la soluzione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2‑8 °C). Non congelare.

Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicamento ricostituito e diluito, vedere la rubrica «Stabilità».

Numero dell'omologazione

62132 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Composition

Principes actifs

Brentuximab védotine.

Excipients

Acide citrique monohydraté, citrate de sodium dihydraté, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 80.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution pour perfusion.

Flacons perforables de 50 mg: 1 ml de solution reconstituée contient 5 mg de brentuximab védotine.

Indications/Possibilités d’emploi

Lymphome Hodgkinien

Adcetris est indiqué dans le traitement du lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif (+) de stade IV chez les patients adultes non traités précédemment, en association avec une chimiothérapie de doxorubicine, de vinblastine et de dacarbazine (AVD) (voir «Efficacité clinique»).

Adcetris combiné à l'AVD n'a pas été comparé à une chimiothérapie BEACOPP escaladée, mais avec une chimiothérapie ABVD composée de doxorubicine, bléomycine, vinblastine et dacarbazine.

Adcetris est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'un lymphome hodgkinien (LH) CD30+ après une greffe autologue de cellules souches et chez lesquels il existe un risque élevé de récidive ou de progression (voir «Efficacité clinique»).

Adcetris est indiqué pour le traitement de patients atteints de lymphome hodgkinien (LH) CD30+ récidivant ou réfractaire:

• après une greffe autologue de cellules souches
• ou après au moins deux traitements antérieurs quand une greffe de cellules souches n'est pas une option de traitement.

Lymphome périphérique à cellules T

Adcetris est indiqué dans le traitement du lymphome périphérique à cellules T (LPCT) CD30 positif (+) chez les patients adultes non prétraités, en association à une chimiothérapie par cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (CHP) (voir «Efficacité clinique»).

Adcetris est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs), récidivant ou réfractaire.

Lymphome cutané à cellules T

Adcetris est indiqué chez les patients adultes atteints d'un lymphome cutané à cellules T (LCCT) CD30+ qui présentent une progression sous thérapie systémique ou lorsqu'une autre thérapie systémique est exclue.

Posologie/Mode d’emploi

Adcetris ne doit être administré que par un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses.

Les patients doivent être surveillés pendant et après la perfusion (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Traitement de première ligne du LH

La dose recommandée en association avec la chimiothérapie AVD est de 1,2 mg/kg et est administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours avec une durée totale de 6 cycles (voir «Efficacité clinique»).

En support, une prophylaxie primaire avec un facteur de croissance (facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF]) est recommandée chez tous les patients à partir de la première dose (voir «Mises en garde et précautions»).

Veuillez vous reporter aux différentes informations professionnelles des chimiothérapeutiques (doxorubicine, vinblastine et dacarbazine) qui sont administrés en association à Adcetris aux patients atteints de LH pour le traitement de première ligne.

Patients atteints d'un LH CD30+ présentant un risque élevé de récidive ou de progression suite à une greffe autologue de cellules souches (GACS)

La dose recommandée est de 1,8 mg/kg; administrée par perfusion intraveineuse (i.v.) de 30 minutes toutes les 3 semaines. Le traitement par Adcetris doit commencer après la stabilisation de la GACS sur la base d'une évaluation médicale. Ces patients doivent recevoir jusqu'à 16 cycles de traitement (voir «Efficacité clinique»).

LH CD30+ récidivant ou réfractaire et LAGCs récidivant ou réfractaire

La dose recommandée est de 1,8 mg/kg; administrée par perfusion intraveineuse (i.v.) de 30 minutes toutes les 3 semaines. Les patients qui obtiennent une stabilisation ou une amélioration de la maladie doivent recevoir un minimum de 8 cycles thérapeutiques et un maximum de 16 cycles (env. 1 an) (voir «Efficacité clinique»).

Traitement de première ligne du LPCT

La dose recommandée en association à la chimiothérapie CHP est de 1,8 mg/kg et est administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines, sur une durée totale de 6 à 8 cycles (voir «Efficacité clinique»).

Une prophylaxie primaire avec un G-CSF est recommandée chez tous les patients à partir de la première dose (voir «Mises en garde et précautions»).

Veuillez vous reporter aux différentes informations professionnelles des chimiothérapeutiques (cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone) qui sont administrés en association à Adcetris aux patients atteints de LPCT pour le traitement de première ligne.

LCCT

La dose recommandée est de 1,8 mg/kg; administrée par perfusion intraveineuse (i.v.) de 30 minutes toutes les 3 semaines. Les patients atteints de LCCT peuvent recevoir jusqu'à 16 cycles de traitement (voir «Efficacité clinique»). Dans l'étude clinique, le nombre médian de cycles était de 12 (1-16 cycles, voir «Efficacité clinique»).

Généralités

Pour les patients pesant plus de 100 kg, le calcul de la dose se base sur un poids corporel de 100 kg (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).

Ajustements posologiques

Neutropénie

Monothérapie

Si une neutropénie se développe ou s'aggrave pendant la monothérapie, les recommandations posologiques sont les suivantes:

En cas de neutropénie de grade 1 (<LIN-1500/mm³, <LIN-1,5× 10⁹/l) ou de grade 2 (<1500-1000/mm³, <1,5-1,0× 10⁹/l), poursuivre le traitement à la même dose et à la même fréquence.

En cas de neutropénie de grade 3 (<1000-500/mm³, <1,0-0,5× 10⁹/l) ou de grade 4 (<500/mm³, <0,5× 10⁹/l), interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité soit à nouveau de grade ≤2 ou soit revenue à la situation initiale, puis reprendre le traitement à la même dose et à la même fréquence.

Chez les patients développant une neutropénie de grade 3 ou 4, un support par facteur de croissance (G-CSF ou facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages [GM-CSF]) peut être envisagé lors des cycles ultérieurs.

Les patients qui développent une lymphopénie de grade 3 ou 4 peuvent poursuivre le traitement sans interruption.

Traitement combiné

Une prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée dès la première dose chez tous les patients recevant un traitement combiné. Le traitement doit être poursuivi à la même dose et à la même fréquence.

Neuropathie périphérique

Monothérapie

En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neuropathie périphérique sensitive ou motrice pendant une monothérapie, les recommandations posologiques sont les suivantes:

En cas de neuropathie de grade 1 (paresthésie et/ou diminution des réflexes sans déficit fonctionnel), poursuivre le traitement à la même dose et à la même fréquence.

En cas de neuropathie de grade 2 (interférant avec la fonction, mais pas avec les activités de la vie quotidienne) ou de grade 3 (interférant avec les activités de la vie quotidienne), reporter la perfusion suivante, jusqu'à ce que la toxicité retourne au grade ≤1 ou soit revenue à la situation initiale, puis reprendre le traitement avec une dose réduite, de 1,2 mg/kg, jusqu'à 120 mg au maximum, toutes les 3 semaines.

En cas de neuropathie de grade 4 (neuropathie sensitive invalidante ou neuropathie motrice menaçant le pronostic vital ou entraînant une paralysie), arrêter le traitement.

Traitement combiné avec AVD

Les recommandations posologiques suivantes sont valables lorsqu'une neuropathie périphérique sensitive ou motrice s'est développée pendant un traitement combiné avec AVD:

Neuropathie de grade 1 (paresthésie et/ou diminution des réflexes sans déficit fonctionnel): maintenir la dose et les intervalles de traitement.

Neuropathie de grade 2 (limitations fonctionnelles, mais pas d'influence négative sur les activités quotidiennes): réduction de la dose à 0,9 mg/kg, jusqu'à 90 mg au maximum, toutes les 2 semaines.

Neuropathie de grade 3 (influence négative sur les activités quotidiennes): interrompre le traitement par Adcetris jusqu'à ce que la toxicité soit revenue au grade ≤2 et reprendre ensuite le traitement avec une dose réduite de 0,9 mg/kg, jusqu'à 90 mg au maximum, toutes les 2 semaines. Envisager également un ajustement de la dose en présence d'autres principes actifs neurotoxiques selon leur information professionnelle.

Neuropathie de grade 4 (neuropathie sensitive délétère ou neuropathie motrice menaçant le pronostic vital ou paralysie): arrêt du traitement.

Traitement combiné avec CHP

Les recommandations posologiques suivantes sont valables lorsqu'une neuropathie périphérique sensitive ou motrice s'est développée ou aggravée pendant un traitement combiné avec CHP:

En cas de neuropathie de grade 1 (paresthésie et/ou diminution des réflexes sans déficit fonctionnel), poursuivre le traitement à la même dose et à la même fréquence.

En cas de neuropathie de grade 2 (limitations fonctionnelles, mais pas d'influence négative sur les activités quotidiennes): neuropathie sensitive, poursuivre le traitement à la même dose; neuropathie motrice, réduire la dose à 1,2 mg/kg, jusqu'à 120 mg au maximum, toutes les 3 semaines.

Neuropathie de grade 3 (influence négative sur les activités quotidiennes): neuropathie sensitive, réduire la dose à 1,2 mg/kg, jusqu'à 120 mg au maximum, toutes les 3 semaines; neuropathie motrice, arrêter le traitement.

En cas de neuropathie de grade 4 (neuropathie sensitive invalidante ou neuropathie motrice menaçant le pronostic vital ou entraînant une paralysie), arrêter le traitement.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Monothérapie

La dose initiale recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) s'élève à 1,2 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. L'utilisation d'Adcetris est à éviter chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B et C). Les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute survenue d'effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Traitement combiné

Les patients insuffisants hépatiques doivent être surveillés étroitement sur l'apparition d'effets indésirables. Aucune expérience issue des études cliniques n'est disponible concernant l'utilisation d'Adcetris en association à une chimiothérapie chez des patients avec troubles de la fonction hépatique dont la bilirubine totale est 1,5 fois supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) (excepté à la suite du syndrome de Gilbert) ou ayant un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT) dépassant 3 fois la LSN ou dépassant 5 fois la LSN lorsque les taux plus élevés peuvent être attribués de manière plausible à la présence du LH dans le foie.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Monothérapie

L'utilisation d'Adcetris est à éviter chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFG inférieur à 30 ml/min). Les patients atteints d'insuffisance rénale doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute survenue d'effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Traitement combiné

Les patients insuffisants rénaux doivent être surveillés étroitement sur l'apparition d'effets indésirables. Aucune expérience issue des études cliniques n'est disponible concernant l'utilisation d'Adcetris en association à une chimiothérapie chez des patients avec troubles sévères de la fonction rénale.

Patients âgés

Les doses recommandées pour les patients de 65 ans et plus sont les mêmes que pour les adultes. Les données actuellement disponibles sont présentées dans les sections «Effets indésirables», «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique».

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Adcetris n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Une diminution de la taille du thymus a été observée dans les études précliniques.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif et aux excipients.

Utilisation concomitante de bléomycine et de brentuximab védotine (en raison de la toxicité pulmonaire).

Mises en garde et précautions

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Une réactivation du virus John Cunningham (virus JC) susceptible de provoquer une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et le décès peut se produire chez les patients traités par brentuximab védotine. Une LEMP a été rapportée chez des patients traités par ce principe actif après avoir reçu plusieurs autres chimiothérapies. La LEMP est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central qui résulte de la réactivation du virus JC latent et qui est souvent fatale.

Une surveillance étroite des patients s'impose afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de tout signe ou symptôme neurologique, cognitif ou comportemental pouvant évoquer une LEMP. Toute suspicion de LEMP impose l'arrêt de l'administration de brentuximab védotine. Le diagnostic d'une LEMP repose sur un examen neurologique, une IRM du cerveau avec utilisation de gadolinium, un dosage de l'ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien ou une biopsie cérébrale avec mise en évidence du virus JC. Une PCR du JCV négative n'exclut pas une LEMP. Des examens complémentaires peuvent être justifiés si un diagnostic alternatif ne peut pas être établi. L'arrêt définitif de l'administration des doses de brentuximab védotine s'impose si le diagnostic de LEMP est confirmé.

Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, que le patient pourrait ne pas remarquer (ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques).

Pancréatite

Une pancréatite aigüe a été observée chez des patients traités par brentuximab védotine et des cas de décès ont été rapportés.

Il convient de surveiller étroitement les patients à la recherche de symptômes d'une pancréatite aigüe et de faire un bilan comportant le dosage de l'amylase et de la lipase sériques, voire de faire une échographie ou une IRM. En cas de suspicion d'une pancréatite aigüe, le traitement par brentuximab védotine doit être interrompu. Si le diagnostic de pancréatite est confirmé, le traitement par brentuximab védotine doit être arrêté.

Infections graves et infections opportunistes

Le CD30 étant exprimé sur les lymphocytes T et B activés et ceux-ci pouvant donc être détruits dans le cadre du traitement, il existe un risque accru d'infection. Des infections survenant en même temps qu'une neutropénie de grade 3 et 4 ont été constatées. Des infections graves de type pneumonie, bactériémie à staphylocoques, septicémie/choc septique (y compris des cas d'évolution fatale) et zona ainsi que des infections opportunistes de type pneumonie à Pneumocystis jiroveci et candidose buccale ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab védotine. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement afin de détecter toute éventuelle infection grave et opportuniste.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion (RLP), immédiates et retardées, ainsi que des réactions anaphylactiques ont été rapportées.

Une surveillance étroite des patients s'impose pendant et après la perfusion. La survenue d'une réaction anaphylactique doit motiver un arrêt immédiat et définitif de l'administration du brentuximab védotine et l'instauration d'un traitement médical approprié.

La survenue d'une RLP doit motiver l'interruption de la perfusion et l'instauration de mesures médicales appropriées. Une reprise de la perfusion à un débit plus faible est possible après la résolution des symptômes.

Les patients qui ont présenté dans leurs antécédents une RLP doivent recevoir une prémédication lors des perfusions suivantes. La prémédication pourra inclure du paracétamol, un antihistaminique ou un corticostéroïde.

Les RLP sont plus fréquentes et plus sévères chez les patients présentant des anticorps dirigés contre brentuximab védotine (voir rubrique «Effets indésirables»).

Toxicité pulmonaire

Des cas de toxicité pulmonaire, y compris de pneumonite, de maladie pulmonaire interstitielle et de syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA), en partie d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par brentuximab védotine. Bien qu'aucun lien de causalité n'ait pu être établi avec brentuximab védotine, le risque de toxicité pulmonaire ne peut pas être exclu. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes (p.ex. toux, dyspnée), il convient de faire une évaluation diagnostique immédiate et de traiter les patients conformément aux bonnes pratiques médicales. L'arrêt de l'administration de brentuximab védotine doit être envisagé pendant cette évaluation et jusqu'à l'amélioration des symptômes.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés sous Adcetris. Les patients présentant une prolifération tumorale rapide et une masse tumorale élevée présentent un risque élevé de développer ce syndrome. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales. Le traitement peut inclure une réhydratation intensive, une surveillance de la fonction rénale, une correction des déséquilibres électrolytiques, un traitement hypouricémiant et un traitement symptomatique.

Neuropathie périphérique (sensitive/motrice)

Le traitement par brentuximab védotine peut provoquer une neuropathie périphérique sensitive comme motrice. Il s'agit le plus souvent d'une maladie de grade 1 ou 2. La neuropathie périphérique induite par brentuximab védotine est généralement un effet de l'exposition cumulée au médicament et est dans la plupart des cas réversible (voir rubrique «Effets indésirables»).

Les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme de neuropathie; de tels symptômes sont par exemple: hypoesthésies, hyperesthésies, paresthésies, gêne, sensation de brûlure, douleur neuropathique ou faiblesse. L'apparition ou l'aggravation d'une neuropathie périphérique peut justifier un report de la perfusion suivante, une réduction de la dose de brentuximab védotine ou un arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Les patients présentant une polyneuropathie préexistante ont été exclus de l'étude pivot évaluant le traitement de patients atteints d'un lymphome hodgkinien avancé et non traités précédemment. Aucune donnée n'est donc disponible sur la neurotoxicité d'une association d'Adcetris et de vinblastine. Lorsqu'une polyneuropathie était apparue lors de l'étude pivot, cette neuropathie était partiellement irréversible. Adcetris-AVD ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.

Toxicité hématologique y compris neutropénie fébrile

Une anémie de grade 3 ou 4, une thrombopénie et une neutropénie prolongée (≥1 semaine) de grade 3 ou grade 4 peuvent survenir au cours du traitement par brentuximab védotine. Des cas de neutropénie fébrile (fièvre d'origine indéterminée sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement, avec un nombre de granulocytes neutrophiles <1,0× 10⁹/l, une fièvre ≥38,5 °C) ont été signalés au cours du traitement par brentuximab védotine. Une numération de la formule sanguine doit être réalisée avant l'administration de chaque dose. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter une fièvre et doivent être traités conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales en cas de neutropénie fébrile. En cas de neutropénie de grade 3 ou de grade 4, se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Une prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée chez tous les patients dès la première dose lorsque brentuximab védotine est utilisé en association à une chimiothérapie.

Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) sont aussi survenus au cours du traitement par brentuximab védotine. Des cas d'évolution fatale ont en outre été décrits. La survenue d'un SSJ ou d'une NET impose l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement approprié.

Toxicité accrue en cas d'insuffisance rénale sévère

La fréquence des effets secondaires de degré ≥3 et des décès chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère était plus élevée que chez les patients présentant une fonction rénale normale. En raison de l'exposition accrue à la monométhylauristatine E (MMAE), des effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment chez les patients atteints d'insuffisance rénale de degré ≥3 que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Évitez l'utilisation d'Adcetris chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Toxicité accrue en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère

La fréquence des effets secondaires de degré ≥3 et des décès chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère était plus élevée que chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Évitez l'utilisation d'Adcetris chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique modéré (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Hépatoxicité

Des taux élevés d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) ainsi que des cas graves d'hépatotoxicité, en partie d'évolution fatale, ont été décrits. Les cas graves d'hépatotoxicité sont survenus chez des patients atteints de maladies hépatiques préexistantes, de maladies associées ou chez des patients prenant des médicaments connus pour avoir un potentiel hépatotoxique. Il convient de contrôler régulièrement la fonction hépatique chez les patients recevant brentuximab védotine. Chez les patients présentant une hépatotoxicité, un report des doses, une modification de la posologie ou un arrêt du traitement par brentuximab védotine doivent être envisagés.

Complications gastro-intestinales

Des complications gastro-intestinales (GI), incluant une occlusion, un iléus, une entérocolite, une colite neutropénique, une érosion, un ulcère, une perforation et des hémorragies, en partie d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab védotine. Certains cas de perforation GI ont été signalés chez des patients présentant une atteinte gastro-intestinale du lymphome sous-jacent. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes gastro-intestinaux, il convient de faire une évaluation diagnostique immédiate et d'instaurer un traitement approprié.

Hyperglycémie

Au cours des essais cliniques, des cas d'hyperglycémie ont été rapportés chez des patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) élevé, avec ou sans antécédent de diabète sucré. La glycémie doit cependant être étroitement surveillée chez tout patient présentant un événement hyperglycémique. Un traitement antidiabétique doit être administré au besoin.

Influence sur la reproduction

Dans les études précliniques, brentuximab védotine a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait modifier la fertilité masculine (voir rubrique «Données précliniques»). Il faut donc recommander aux hommes traités par Adcetris de faire congeler des échantillons de sperme avant le traitement et de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et les 6 mois suivant l'administration de la dernière dose.

Interactions

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que la monométhylauristatine E (MMAE) inhibe l'enzyme 3A4/5 du CYP, mais non les autres isoformes. La MMAE n'a pas induit d'enzymes importantes du CYP450 dans les cultures primaires d'hépatocytes humains.

Inhibiteurs/Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de brentuximab védotine et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine, a augmenté d'environ 73% les taux circulants de la MMAE, sans modifier les taux circulants de brentuximab védotine.

L'administration simultanée de brentuximab védotine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp peut donc augmenter la fréquence de la neutropénie. En cas d'apparition d'une neutropénie, se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Lors de l'administration concomitante de brentuximab védotine et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, l'exposition au MMAE a diminué d'env. 31%. L'influence sur l'action du brentuximab n'a pas été étudiée.

L'administration concomitante de brentuximab et de midazolam, un substrat du CYP3A4, n'a pas modifié le métabolisme du midazolam. Brentuximab védotine ne devrait donc pas affecter l'exposition aux médicaments qui sont métabolisés par l'enzyme CYP3A4.

Doxorubicine, vinblastine et dacarbazine

Les propriétés pharmacocinétiques du conjugué anticorps-principe actif (ADC) et/ou de la MMAE dans le sérum et le plasma après l'administration de brentuximab védotine en association à AVD étaient comparables à celles d'une monothérapie. L'administration concomitante avec brentuximab védotine n'a pas eu d'influence sur l'exposition plasmatique de la doxorubicine, de la vinblastine ou de la dacarbazine.

Cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone

Les propriétés pharmacocinétiques du conjugué anticorps-principe actif (ADC) et/ou de la MMAE dans le sérum et le plasma après l'administration de brentuximab védotine en association à CHP étaient comparables à celles d'une monothérapie.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas à ce jour de données concernant l'emploi de brentuximab védotine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).

Adcetris ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si une femme enceinte doit être traitée, elle doit être informée en détail du risque potentiel pour le fœtus.

Deux méthodes contraceptives fiables doivent être utilisées pendant le traitement par Adcetris. Les femmes doivent poursuivre la contraception 6 mois encore après la dernière dose d'Adcetris.

Allaitement

On ignore si brentuximab védotine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n'est donc pas conseillé d'utiliser ce médicament pendant l'allaitement.

Fertilité

Dans les études précliniques, brentuximab védotine a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait modifier la fertilité masculine. Il s'est avéré que la MMAE possède des propriétés aneugéniques (voir rubrique «Données précliniques»). Il faut donc recommander aux hommes traités par ce médicament de faire congeler des échantillons de sperme avant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Adcetris peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité d'Adcetris repose sur toutes les données des études cliniques disponibles et des expériences recueillies jusqu'à présent après l'introduction sur le marché.

Monothérapie

Dans les données groupées (n=482) portant sur Adcetris en tant que monothérapie dans les études LH, LAGCs et LCCT (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 et C25007, voir rubrique «Efficacité clinique»), les effets secondaires les plus fréquents (≥10%) étaient des infections, une neuropathie sensitive périphérique, des nausées, de la fatigue, de la diarrhée, de la fièvre, des infections des voies respiratoires supérieures, une neutropénie, une éruption cutanée, de la toux, des vomissements, de l'arthralgie, une neuropathie motrice périphérique, des réactions liées à la perfusion, du prurit, de la constipation, de la dyspnée, une diminution du poids, de la myalgie et des douleurs abdominales.

Des effets secondaires sévères sont survenus chez 12% des patients. La fréquence d'effets secondaires sévères uniques était de ≤1%.

Les effets indésirables graves ont été les suivants: pneumonie, insuffisance respiratoire aiguë, maux de tête, neutropénie, thrombopénie, constipation, diarrhée, vomissements, nausée, fièvre, neuropathie périphérique motrice, hyperglycémie, neuropathie périphérique sensitive, polyneuropathie avec démyélinisation, syndrome de lyse tumorale, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (voir «Mises en garde et précautions»).

Arrêt du traitement

Les effets secondaires survenus chez les patients recevant brentuximab védotine ont entraîné l'arrêt du traitement chez 24% des patients. Les événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement chez ≥2% des patients comprenaient des neuropathies sensitives périphériques et des neuropathies motrices périphériques. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné l'arrêt du traitement. Chez les patients qui ont arrêté le traitement en raison d'une neuropathie périphérique, la durée de traitement médiane était de 12 cycles. Aucun patient n'a arrêté le traitement à cause d'une neutropénie.

Adaptations de la posologie

Dans les études cliniques, une neutropénie a entraîné un report de la dose suivante chez 14% des patients. Chez 13% des patients, une neutropénie de grade 3 a été rapportée et une neutropénie de grade 4 a été observée chez 5% des patients. Chez aucun des patients une réduction de la dose n'a été nécessaire à cause d'une neutropénie. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné des réductions de la dose et chez 17% des patients un report de la dose suivante.

Traitement combiné

Veuillez vous reporter aux différentes informations professionnelles en ce qui concerne la sécurité des chimiothérapeutiques administrés avec Adcetris (doxorubicine, vinblastine et dacarbazine [AVD] ou cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone [CHP]).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) rapportés au cours des études sur Adcetris en tant que traitement combiné de première ligne menée chez 662 patients avec LH avancé (C25003) et 223 patients avec un LPCT (SGN35‑014) étaient: infections, neutropénie, neuropathie périphérique sensitive, nausées, constipation, vomissements, diarrhée, fatigue, fièvre, alopécie, anémie, perte de poids, stomatite, neutropénie fébrile, douleurs abdominales, perte d'appétit, insomnie, douleurs osseuses, éruption cutanée, toux, dyspnée, arthralgie, myalgie, dorsalgie, neuropathie périphérique motrice, infection des voies respiratoires supérieures et vertiges.

Des effets indésirables graves associés au traitement sont apparus chez 34% des patients inclus dans les études portant sur Adcetris en traitement combiné à Adcetris. Les effets indésirables graves apparus chez 2% des patients ou plus étaient une neutropénie fébrile (15%), une fièvre (5%), une neutropénie (3%), une pneumonie (2%) et un sepsis (2%).

En outre, le nombre d'effets indésirables graves rapportés était supérieur dans le groupe des patients plus âgés (âge ≥65 ans) pour les deux bras de traitement.

Arrêts du traitement

Dans les études portant sur Adcetris en traitement combiné, des effets indésirables ont mené à l'arrêt du traitement chez 10% des patients. Les effets indésirables ayant mené à l'arrêt d'un ou plusieurs des médicaments de l'étude chez 2% ou plus des patients étaient p.ex. des neuropathies périphériques (5%).

Adaptations de la posologie

Dans les études portant sur Adcetris en traitement combiné, la neutropénie et la neutropénie fébrile ont nécessité, respectivement chez 19% et 7% des patients, le report de doses d'un ou plusieurs des médicaments de l'étude. Chez 2% des patients, une réduction de la dose d'un ou plusieurs des médicaments de l'étude fut nécessaire tant en raison d'une neutropénie que d'une neutropénie fébrile.

Dans les études portant sur Adcetris en traitement combiné, une neuropathie périphérique a mené au report de doses chez moins de 1% des patients et à la réduction de la dose d'un ou plusieurs des médicaments de l'étude chez 17% des patients.

Les effets indésirables survenus chez les patients traités par Adcetris sont mentionnés ci-dessous en utilisant la classification MedDRA par classe d'organe et les Preferred Terms.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).

Monothérapie

Infections et infestations

Très fréquents: infection^a (56%), infection des voies respiratoires supérieures (22%).

Fréquents: zona, pneumonie, candidose orale.

Occasionnels: pneumonie à Pneumocystis-jiroveci, bactériémie à staphylocoques, septicémie/choc septique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (22%).

Fréquents: anémie, thrombopénie.

Occasionnels: neutropénie fébrile.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: anaphylaxie (urticaire, angio-œdème, hypotension et bronchospasme).

Affections du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hyperglycémie.

Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.

Affections du système nerveux

Très fréquents: neuropathie périphérique sensitive (46%), neuropathie périphérique motrice (13%).

Fréquents: vertiges.

Occasionnels: polyneuropathie avec démyélinisation.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (16%), dyspnée (12%).

Fréquents: toxicité pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (30%), diarrhée (26%), vomissements (16%), constipation (12%), mal au ventre (11%).

Occasionnels: pancréatite aigüe, occlusion intestinale/iléus, colite, érosion/ulcération gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation de l'alanine aminotransférase/aspartate aminotransférase (ALAT/ASAT); concernant les cas d'hépatotoxicité grave sous Adcetris, voir plus bas ainsi qu'à la rubrique «Mises en garde et précautions».

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruption cutanée^a (17%), prurit (13%).

Fréquents: alopécie.

Rares: syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgies (16%), myalgies (11%).

Fréquents: dorsalgies.

Troubles généraux et anomalies liés au site d'administration

Très fréquents: fatigue (29%), fièvre (23%), réactions liées à la perfusion^a (13%).

Fréquents: frissons.

Investigations

Très fréquents: perte de poids (12%).

Traitement combiné

Infections et infestations

Très fréquents: infection^a (54%), infection des voies respiratoires supérieures (10%).

Fréquents: pneumonie, candidiase orale, sepsis/choc septique, herpès zoster.

Occasionnels: herpès simplex, pneumonie à Pneumocystis jiroveci.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie^a (53%), anémie (21%), neutropénie fébrile (19%).

Fréquents: thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réaction anaphylactique liée à la transfusion.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: perte d'appétit (18%).

Fréquents: hyperglycémie.

Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.

Affections du système nerveux

Très fréquents: neuropathie périphérique sensitive^a (33%), vertiges (10%), neuropathie périphérique motrice^a (6%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (14%), dyspnée (13%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (51%), constipation (39%), vomissements (31%), diarrhée (30%), stomatite (19%), douleurs abdominales (18%).

Occasionnels: pancréatite aiguë.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase (ALT), élévation de l'aspartate-aminotransférase (AST).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (26%), éruption cutanée^a (14%).

Fréquents: prurit.

Occasionnels: syndrome de Stevens-Johnson^b.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: douleurs osseuses (16%), arthralgie (16%), myalgie (12%), dorsalgies (11%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (30%), fièvre (27%).

Fréquents: réactions liées à la perfusion^a, frissons.

Investigations

Très fréquents: perte de poids (20%).

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (17%).

^a Regroupement de termes préférés.

^b Une nécrolyse épidermique toxique n'a pas été rapportée pour le traitement combiné.

Description de certains effets secondaires

Neutropénie et neutropénie fébrile:

Monothérapie

Chez 13% des patients, une neutropénie de grade 3 et chez 5% des patients une neutropénie de grade 4 ont été rapportées.

Dans les études cliniques, la neutropénie a entraîné des retards de dose chez 14% des patients. Une neutropénie de niveau 3 a été signalée chez 13% des patients et une neutropénie de niveau 4 chez 5% des patients. Aucun patient n'a été obligé de réduire la dose ou d'interrompre le traitement en raison d'une neutropénie.

Une neutropénie sévère et prolongée (≥1 semaine) augmentant le risque d'infections graves des patients peut survenir sous Adcetris (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Une neutropénie fébrile a été rapportée chez <1% des patients (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Traitement combiné

Une neutropénie a mené à un report d'administration de la dose chez 19% des patients dans les études cliniques sur Adcetris en tant que traitement combiné. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 17% des patients et de grade 4 chez 41% des patients. Une réduction de la dose s'est avérée nécessaire chez 2% des patients et le médicament expérimental a été arrêté pour neutropénie chez moins de 1%.

Vingt (20) pour cent des patients n'ayant pas reçu de prophylaxie primaire par G-CSF ont rapporté une neutropénie fébrile (voir «Posologie/Mode d'emploi). La fréquence de la neutropénie fébrile était de 13% chez les patients recevant une prophylaxie primaire par G-CSF.

Infections sévères et infections opportunistes:

Monothérapie

Dans les études cliniques, des infections sévères et des infections opportunistes sont survenues chez 10% des patients. Moins de 1% des patients étaient atteints de septicémie ou d'un choc septique. Les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées étaient causées par Herpes zoster et Herpes simplex.

Traitement combiné

Des infections graves, y compris des infections opportunistes, sont apparues chez 15% des patients participant aux études cliniques sur Adcetris en tant que traitement combiné. En outre, un sepsis, un sepsis neutropénique, un choc septique ou une bactériémie sont apparus chez 4% des patients. Les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées étaient causées par les virus de l'herpès, Candida, Clostridium ou Pneumocystis jiroveci.

Neuropathie périphérique

Monothérapie

Dans les études cliniques, une neuropathie due à la thérapie est survenue chez 59% des patients et 14% des patients présentaient une neuropathie motrice périphérique. Des neuropathies périphériques ont entraîné l'arrêt du traitement chez 15%, des réductions de la dose chez 15% et un report de dose chez 17% des patients. Chez les patients chez lesquels une neuropathie périphérique est survenue, la durée médiane jusqu'à la survenue de la neuropathie périphérique était de 12 semaines. La durée de traitement médiane était de 12 cycles chez les patients qui avaient arrêté la thérapie en raison d'une neuropathie périphérique.

Chez les patients atteints d'une neuropathie périphérique dans les études de phase II (SG035-0003 et SG035-0004) pertinentes pour l'autorisation de mise sur le marché et dans les études de phase III randomisées portant sur la monothérapie (SGN35-005 et C25001), la durée d'observation de suivi médiane depuis la fin du traitement jusqu'à la dernière évaluation se situait entre 48,9 et 98 semaines. Au moment de la dernière observation, la plupart des patients (82-85%) qui étaient atteints d'une neuropathie périphérique présentaient une amélioration des symptômes ou une régression complète de la neuropathie périphérique. La durée médiane depuis le début jusqu'à l'amélioration des symptômes ou la régression complète se situait entre 16 et 23,4 semaines.

Au moment de la dernière évaluation, une amélioration ou une régression complète des symptômes de la neuropathie périphérique étaient également intervenues chez la plupart des patients (80%) ayant un LH ou un LAGCs récidivant ou réfractaire et traités par Adcetris (SGN35-006).

Traitement combiné

Dans l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné avec AVD, une neuropathie induite par le traitement est apparue chez 67% de la population de l'étude; chez 11% des patients, il s'agissait d'une neuropathie périphérique motrice. La neuropathie périphérique a mené à l'arrêt du traitement chez 7%, à des réductions de la dose chez 21% et à des reports de l'administration de la dose chez 1% des patients. La durée moyenne jusqu'à l'apparition de la neuropathie périphérique était de 8 semaines chez les patients atteints de neuropathie périphérique. Les patients ayant arrêté le traitement en raison de la neuropathie périphérique avaient reçu en moyenne 8 doses d'Adcetris + AVD (A+AVD), avant qu'un principe actif ou plusieurs ne soient arrêtés.

Parmi les patients avec diagnostic de neuropathie périphérique, la durée moyenne de suivi (médiane) de la fin du traitement au dernier examen était de 91 semaines. Les symptômes de la neuropathie périphérique avaient disparu au moment du dernier examen chez la plupart des patients (67%) ayant présenté une neuropathie périphérique. La durée moyenne jusqu'à la régression ou l'amélioration de tous les évènements neuropathiques périphériques était de 10 semaines (médiane, plage de 0 semaine à 139 semaines). Les symptômes de la neuropathie périphérique ont persisté au moins partiellement chez les autres patients.

Dans l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné avec CHP, une neuropathie induite par le traitement est apparue chez 52% de la population de l'étude; il s'agissait d'une neuropathie périphérique motrice chez 9% des patients. La neuropathie périphérique a mené à l'arrêt du traitement chez 1%, à des réductions de la dose chez 7% et à des reports de l'administration de la dose chez moins de 1% des patients. La durée moyenne jusqu'à l'apparition de la neuropathie périphérique était de 9,1 semaines chez les patients atteints de neuropathie périphérique. Les patients ayant arrêté le traitement en raison de la neuropathie périphérique avaient reçu en moyenne 5 doses d'Adcetris + CHP (A+CHP), avant qu'un principe actif ou plusieurs ne soient arrêtés.

Parmi les patients avec diagnostic de neuropathie périphérique, la durée moyenne de suivi (médiane) de la fin du traitement au dernier examen était d'environ 133 semaines. Au moment du dernier examen, les symptômes de la neuropathie périphérique avaient disparu chez 62% des patients ayant présenté une neuropathie périphérique. La durée moyenne jusqu'à la régression ou l'amélioration des évènements neuropathiques périphériques était de 17 semaines (médiane, plage de 0 semaine à 195 semaines).

Pancréatite aiguë

Une pancréatite aigüe (également d'issue fatale) a été rapportée en dehors des études pivots de phase 2. Le diagnostic de pancréatite aigüe doit être envisagé en cas d'apparition ou d'aggravation de douleurs abdominales chez un patient (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Réactions liées à la perfusion (RLP)

Monothérapie

Des RLP, telles que céphalées, éruption, douleurs dorsales, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit et toux, ont été rapportées chez 13% des patients.

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées (voir «Mises en garde et précautions»). De l'urticaire, des angio-œdèmes, de l'hypotension et des bronchospasmes peuvent faire partie des symptômes d'une réaction anaphylactique.

Traitement combiné

Des RLP telles que céphalées, éruption cutanée, dorsalgie, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit, toux, douleurs au site d'injection et fièvre ont été rapportées chez 8% des patients. Des réactions anaphylactiques n'ont pas été signalées. Les symptômes d'une réaction anaphylactique peuvent notamment comprendre urticaire, angio-œdème, hypotension et bronchospasmes, mais sans y être limités.

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité, essentiellement sous la forme d'une élévation passagère légère à modérée de l'ALAT/ASAT, a été rapportée chez des patients ayant reçu Adcetris. Des cas graves d'hépatotoxicité, en partie d'évolution fatale, ont rarement été décrits. Ces cas graves sont survenus chez des patients atteints de maladies associées et/ou prenant simultanément des médicaments connus pour avoir un potentiel hépatotoxique.

Immunogénicité

Dans les études cliniques, les patients ont été régulièrement testés par immuno-essai par électrochimiluminescence à la recherche d'anticorps dirigés contre brentuximab védotine. Chez les patients évaluables en ce qui concerne les anticorps antithérapeutiques (AAT), la fréquence des AAT se situait entre 35% et 47%. Dans les études donnant des informations sur les anticorps neutralisants, des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 30% à 83% des patients AAT-positifs. Chez les patients qui avaient formé durablement des anticorps dirigés contre brentuximab védotine, des réactions liées à la perfusion sont survenues plus fréquemment que chez les patients qui ont été testés positifs ou négatifs provisoirement.

La présence d'anticorps contre brentuximab védotine ne corrélait pas avec une réduction cliniquement significative de la concentration sérique de brentuximab védotine et n'a pas entraîné de diminution de l'efficacité de brentuximab védotine. Les résultats de l'essai d'immunogénicité dépendent fortement d'une série de facteurs, par exemple la sensibilité et la spécificité de l'essai et de sa méthode, de la manipulation des échantillons et de l'horaire du prélèvement des échantillons, des médicaments adjuvants et de l'affection sous-jacente. Par conséquent, une comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Adcetris avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut induire en erreur.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu pouvant être utilisé pour le traitement d'un surdosage d'Adcetris. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite des effets indésirables, notamment des infections et de la neutropénie, et un traitement symptomatique doit être administré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC12

Groupe pharmacothérapeutique: conjugué anticorps anti-CD30-médicament

Mécanisme d'action

Brentuximab védotine est un conjugué anticorps-médicament (ADC), composé d'un anticorps recombinant chimérique lgG1 conjugué à la monométhylauristatine E (MMAE), principe actif cytotoxique.

Après liaison au CD30 et internalisation de l'ADC, la MMAE est libérée dans les lysosomes par clivage protéolytique du linker valine-citrulline. La MMAE se lie à la tubuline, ce qui détruit le réseau des microtubules à l'intérieur de la cellule, induit l'arrêt du cycle cellulaire et provoque l'apoptose des cellules tumorales exprimant l'antigène CD30.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action»

Efficacité clinique

Lymphome hodgkinien (LH)

Étude C25003

L'efficacité et la sécurité d'Adcetris en association à une chimiothérapie (doxorubicine [A], vinblastine [V] et dacarbazine [D] [AVD]) a été évaluée dans une étude en ouvert, multicentrique, randomisée à deux bras, menée chez 1 334 patients atteints d'un LH avancé et non traités précédemment. Tous les patients présentaient des lymphomes exprimant le CD30 confirmés par histologie. Soixante-deux (62) pour cent des patients présentaient une atteinte extra-ganglionnaire. Six cent soixante-quatre (664) patients ont été randomisés sur le bras de traitement Adcetris+AVD et 670 patients sur le bras de contrôle ABVD (doxorubicine [A], bléomycine [B], vinblastine [V] et dacarbazine [D]) et stratifiés en fonction du nombre de facteurs de risque selon l'International Prognostic Factor Project (IPFP) ainsi que la région. Les patients ont été traités les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours avec 1,2 mg/kg d'Adcetris administré en perfusion intraveineuse sur 30 minutes en association à 25 mg/m2 de doxorubicine, 6 mg/m2 de vinblastine et 375 mg/m2 de dacarbazine. Le nombre médian de cycles reçus était de 6 cycles (plage de 1 à 6 cycles).

Données démographiques et caractéristiques de la maladie à l'inclusion

Les caractéristiques démographiques et celles liées à la maladie initiales comprenaient l'âge, le sexe, le statut ECOG, la durée médiane entre le diagnostic du LH et l'administration de la première dose, le stade de la maladie au diagnostic initial, l'atteinte extra-ganglionnaire au moment du diagnostic, les facteurs de risque selon l'International Prognostic Factor Project (IPFP), l'atteinte médullaire au moment de l'inclusion, les symptômes B ainsi que d'autres paramètres jugés appropriés. L'âge médian dans le bras Adcetris+AVD était de 35 ans (intervalle: 18-72) et de 37 ans dans le bras ABVD (intervalle: 18-83). Une maladie de stade IV était présente chez 425 (64%) patients du bras Adcetris+AVD et chez 421 (63%) patients du bras ABVD et une atteinte extra-ganglionnaire était présente au moment du diagnostic chez 411 (62%) du bras Adcetris+AVD ainsi que chez 416 (62%) patients du bras ABVD.

Le critère d'évaluation primaire dans l'étude C25003 était la SSP modifiée (SSPm) selon un Centre d'Analyse Indépendant (IRF); la SSP était définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, le décès du patient ou l'évaluation d'une réponse non complète confirmée (RNC) à l'issue du traitement de première ligne selon l'IRF, ce dernier étant défini comme le début de l'administration d'un traitement du lymphome ultérieur. La date de l'événement modifié était la date du premier PET-scan à l'issue du traitement de première ligne démontrant l'absence de réponse complète (RC) définie par un score de Deauville ≥3. La SSP modifiée médiane selon l'évaluation de l'IRF n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Les résultats dans la population en intention de traiter (ITT) montraient une amélioration statistiquement significative de la SSP modifiée dans le bras Adcetris+ AVD, avec un risque relatif stratifié de 0,770 (IC à 95%, [0,60; 0,98]) indiquant une réduction de 23% du risque d'événements de SSP modifiée en faveur d'Adcetris+AVD versus ABVD (p = 0,035).

Une analyse préspécifiée du sous-groupe de la SSPm par stade de la maladie a démontré que le bénéfice clinique était supérieur chez les patients atteints d'une maladie de stade IV par rapport à la population ITT. Parmi la population ITT, 846 patients (64%) étaient atteints d'une maladie de stade IV. Il n'y avait pas de différence pertinente entre les caractéristiques des patients et de la maladie entre les deux bras. Chez les patients avec une maladie de stade IV, le risque relatif non stratifié était de 0,71 (IC à 95%, [0,53; 0,96]), ce qui indique une réduction de 29% du risque d'événements de SSP modifiée en faveur d'Adcetris+AVD versus ABVD (p=0,023).

Chez les patients avec une maladie de stade IV, les critères d'évaluation secondaire de l'efficacité étaient tous en faveur d'Adcetris + AVD. Les critères évalués étaient la RC et l'ORR à l'issue du schéma thérapeutique randomisé, le taux de CR à l'issue du traitement de première ligne et le taux de PET-scan négatif à la fin du cycle 2, la durée de réponse (DR), la durée de la rémission complète (DRC).

Étude SGN35-005

L'efficacité et la tolérabilité de brentuximab védotine ont été analysées dans le cadre d'une étude à deux bras multicentrique randomisée en double aveugle et contrôlée contre placebo réunissant 329 patients atteints d'un lymphome hodgkinien (LH) qui présentaient un risque élevé de récidive ou de progression suite à une greffe autologue de cellules souches (GACS). Sur les 329 patients, 165 ont été intégrés par randomisation au bras de traitement et 164 ont été intégrés au bras traité par placebo de l'étude.

Dans le cadre de cette étude, les patients devaient recevoir leur première dose après la stabilisation de la GACS (entre 30 et 45 jours suite à la GACS). Les patients ont reçu 1,8 mg/kg d'Adcetris ou le placebo correspondant toutes les trois semaines sous forme de perfusion intraveineuse (i.v.) de 30 minutes pendant 16 cycles de traitement maximum. La valeur médiane des cycles administrés s'élevait à 15 dans les deux bras de l'étude. Les patients présentaient au moins l'un des facteurs de risque suivants:

• LH n'ayant pas répondu au traitement de première ligne;
• LH récidivant ou progressif s'étant produit moins de 12 mois après la fin du traitement de première ligne;
• Atteinte extranodulaire au moment de la récidive avant la GACS, y compris une propagation extranodulaire d'une masse nodulaire dans des organes vitaux de proximité.

La durée médiane de survie sans progression (PFS) s'élevait à 42,9 mois (IC à 95% [30,4; 42,9]) dans le bras Adcetris conformément à l'IRF et à 24,1 mois (IC à 95% [11,5; –]) dans le bras traité par placebo. Le rapport de risque (RR) stratifié s'élevait à 0,57 (IC à 95% [0,40; 0,81]) et la valeur p atteignait 0,001 conformément à un test logarithmique par rangs stratifié. La médiane d'après le médecin-investigateur n'a pas été atteinte sur la base des examens par radioscopie, biopsie et cliniques du lymphome dans le bras Adcetris n'a pas été atteinte (IC à 95% [–; –]) et s'élevait à 15,8 mois dans le bras traité par placebo (IC à 95% [8,5; –]). Le RR stratifié atteignait 0,5 (IC à 95% [0,36; 0,70]). Lors de l'analyse, la durée de la période de suivi ultérieur atteignait en moyenne 30 mois (intervalle de 0 à 50 mois).

Étude SG035-0003

Une étude multicentrique, ouverte, à bras unique, a été menée chez 102 patients atteints de LH CD30 + récidivant ou réfractaire. Les patients ont reçu jusqu'à 16 cycles de brentuximab védotine; le nombre médian de cycles administrés a été de 9 (de 1 à 16). Le taux de réponse objective (ORR) évalué par l'IRF a été de 75% (76 des 102 patients de la population Intent-to-Treat [ITT]). Le taux de rémission complète (RC) a été de 33% (34 des 102 patients de la population ITT). La survie globale estimée à 36 mois a été de 54%. La médiane de survie globale (OS) a été de 40,5 mois. La durée médiane de la réponse objective a été de 6,7 mois (IC à 95% [3,7‑12,0]). Parmi ceux traités, 7 patients répondeurs ont reçu une greffe de cellules souches (SCT) allogénique. Sur les patients qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes a été rapportée chez 77% d'entre eux en l'espace de 3 semaines environ. La survie médiane sans progression, évaluée par l'IRF chez les patients traités par le brentuximab védotine, a été de 5,6 mois (IC à 95% [5,0‑9,0]).

Étude SGN35-006

L'efficacité d'un traitement répété par brentuximab védotine des patients atteints d'un LH qui avaient répondu auparavant à ce traitement (RC ou RP) a été étudiée dans le cadre d'une étude de phase 2, ouverte et multicentrique. Vingt patients ont reçu une dose initiale d'1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale d'1,2 mg/kg d'Adcetris (dernière dose tolérée), administrée par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles s'élevait à 7 (fourchette de 2 à 37 cycles). Parmi les 20 patients atteints de LH évaluables, 6 patients ont atteint une RC (30%) et 6 autres une RP (30%) avec la ré-introduction du traitement par brentuximab védotine, pour une ORR de 60%. La durée médiane de réponse s'élevait à 9,2, resp. 9,4 mois chez les patients ayant atteint une ORR (RC + RP) ou une RC.

Lymphome périphérique à cellules T (LPCT)

Étude SGN35-014

L'efficacité et la tolérabilité de brentuximab védotine ont été analysées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée en double aveugle, à double placebo et contrôlée contre le principe actif, portant sur 452 patients atteints d'un LPCT non prétraité. Sur ces 452 patients, 226 ont été randomisés dans un groupe de traitement avec Adcetris + CHP (cyclophosphamide [C], doxorubicine [H] et prednisone [P]) et 226 dans un groupe de traitement CHOP (cyclophosphamide [C], doxorubicine [H], vincristine [O] et prednisone [P]). Les patients ont reçu 1,8 mg/kg d'Adcetris en perfusion i.v. en 30 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours pendant 6 à 8 cycles + une chimiothérapie CHP (jour 1: 750 mg/m² de cyclophosphamide par voie i.v. et 50 mg/m² de doxorubicine par voie i.v.; jours 1‑5: 100 mg de prednisone par voie orale). Le critère d'inclusion dans l'étude était une expression de CD30 égale ou supérieure à 10%, déterminée par immunohistochimie.

L'âge médian dans le bras Adcetris+CHP était de 58 ans (intervalle: 18‑85) et de 58 ans dans le bras CHOP (intervalle: 18‑83). Les sous-types suivants de la maladie ont été inclus dans l'étude: lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs; ALK+ IPI ≥2 et ALK-) et non-LAGCs, comprenant notamment LPCT non spécifié (LPCT-NOS), lymphome à cellules T angio-immunoblastique (LTAI), leucémie/lymphome à cellules T de l'adulte (LLTA) et lymphome à cellules T associé à une entéropathie (LTAE).

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) selon un Centre d'Analyse Indépendant (IRF); la SSP était définie comme le délai entre la randomisation et la première mention documentée de la progression de la maladie, le décès du patient par quelque cause que ce soit ou l'administration d'une chimiothérapie anticancéreuse subséquente pour le traitement de la tumeur résiduelle ou en progression, selon le premier événement qui survient. L'administration d'une radiothérapie de consolidation ou d'une greffe de cellules souches autologues ou allogènes de consolidation n'a pas été considérée comme une progression de la maladie ni comme le début d'un nouveau traitement anticancéreux. La SSP médiane selon la définition de l'IRF était de 48,2 mois dans le bras Adcetris+CHP contre 20,8 mois dans le bras CHOP (RR=0,71; IC à 95%: 0,54; 0,93; p=0,011).

Les critères d'évaluation secondaires les plus importants étaient la SSP selon la définition de l'IRF pour les patients porteurs d'un LAGCs confirmé de façon centralisée, le taux de rémission complète (RC) selon la définition de l'IRF à l'issue du traitement de l'étude, la survie globale (OS) et le taux de réponse objective (ORR) selon la définition de l'IRF à l'issue du traitement de l'étude. Les patients porteurs d'un LAGCs confirmé de façon centralisée ont vu leur SSP selon la définition de l'IRF s'améliorer significativement dans le bras Adcetris+CHP par rapport au bras CHOP (RR=0,59; IC à 95%: 0,42; 0,84; p=0,003) (voir le tableau 1). La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras. À la date limite de prise en compte des données (15 août 2018), il y avait eu 51 décès dans le bras Adcetris+CHP contre 73 dans le bras CHOP (RR=0,66; IC à 95%: 0,46; 0,95; p=0,024). Le taux de réponse objective était de 83% (IC à 95%: 77,7; 87,8) dans le bras Adcetris+CHP contre 72% (IC à 95%: 65,8; 77,9) dans le bras CHOP.

Des analyses de sous-groupe ont été réalisées pour les patients porteurs d'un LAGCs diagnostiqué localement (pour OS) et pour les porteurs d'un LPTC non LAGCs (pour SSP et OS); voir le tableau 1.

Tableau 1: Analyse de sous-groupes des patients porteurs de LPTC LAGCs et non-LAGCs non prétraités sous 1,8 mg/kg d'Adcetris le 1^er jour d'un cycle de 3 semaines.

^a La SSP selon la définition de l'IRF est calculée sur la base des patients porteurs d'un LAGCs confirmé de façon centralisée, avec n=163 patients dans le bras A+CHP et n=151 dans le bras CHOP. La survie globale est calculée sur la base des patients porteurs d'un LAGCs diagnostiqué localement.

^b La SSP et la survie globale sont calculées sur la base des patients porteurs d'un non-LAGCs diagnostiqué localement.

^c Le hazard ratio (A+CHP/CHOP) et les intervalles de confiance à 95% se basent sur un modèle de régression de risque proportionnel de Cox stratifié avec des facteurs de stratification (LAGCs ALK+ comparé à tous les autres et score International Prognostic Index [IPI] au début de l'étude). Le rapport de risque <1 est en faveur du bras A+CHP.

^d La valeur de p est calculée à l'aide d'un test de log-rank stratifié.

^e La valeur de p n'est pas ajustée en fonction de la multiplicité.

^f La date limite de prise en compte des données pour la SSP selon la définition de l'IRF était le 15 août 2018.

^g La date limite de prise en compte des données pour l'OS était le 25 septembre 2019.

Étude SG035-0004

Une étude multicentrique, ouverte, à un bras, a été menée chez 58 patients atteints d'un LAGCs CD30+ récidivant ou réfractaire. Les patients ont reçu jusqu'à 16 cycles de brentuximab védotine; le nombre médian de cycles administrés a été de 7 (de 1 à 16).

Le taux de réponse objective (ORR) a été de 86% (rémission complète chez 53% des patients). La survie globale estimée à 36 mois a été de 63%. La durée médiane de survie sans progression a été de 14,6 mois. Parmi les patients, 9 répondeurs ont reçu une SCT allogénique et 7 autres patients répondeurs une SCT autologue.

Sur les 14/17 patients qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes a été rapportée.

Étude SGN35-006

L'efficacité d'un traitement répété par brentuximab védotine des patients atteints d'un LAGCs qui avaient répondu auparavant à ce traitement (RC ou RP) a été étudiée dans le cadre d'une étude de phase 2, ouverte et multicentrique. Sept patients présentant une récidive de LAGCs ont reçu une dose initiale d'1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale d'1,2 mg/kg d'Adcetris (dernière dose tolérée), administrée par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles s'élevait à 8,5 (fourchette de 2 à 30 cycles). Parmi les 8 patients atteints d'un LAGCs, 3 ont été traités à deux reprises, donnant ainsi 11 valeurs expérimentales de ré-introduction du traitement. La ré-introduction du traitement par brentuximab védotine a conduit à 6 RC (55%) et 4 RP (36%), pour une ORR de 91%. La durée médiane de réponse s'élevait à 8,8, resp. 12,3 mois chez les patients ayant atteint un ORR (RC + RP) ou une RC.

Lymphome cutané à cellules T (LCCT)

Étude C25001

L'efficacité et la sécurité de brentuximab védotine en tant que monothérapie ont été examinées dans une étude de phase III pivotale, ouverte, randomisée et multicentrique menée sur 128 patients atteints de LCCT CD30+ histologiquement avéré. Une expression CD30 positive a été définie comme ≥10% des cellules lymphoïdes testées reposant sur un essai immunohistochimique pour marquer la membrane cellulaire, le cytoplasme et/ou l'appareil de Golgi. Les deux bras de traitement étaient comparables en ce qui concerne la médiane de l'expression CD-30 moyenne initiale (32,50 dans le bras brentuximab védotine et 31,25 dans le bras de traitement déterminé par le médecin). Les patients ont été stratifiés en fonction du sous-type de la maladie (mycosis fongoïde [MF] ou lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules [LCPAGC]) et randomisés dans un rapport 1:1 et ils ont reçu soit brentuximab védotine ou en fonction du choix du médecin du méthotrexate ou du bexarotène. Les patients atteints de LCPAGC ont suivi préalablement soit une radiothérapie ou au moins une thérapie systémique et les patients atteints de MF ont suivi préalablement au moins une thérapie systémique. Les patients chez lesquels un LAGC systémique, un syndrome de Sézary et d'autres lymphomes non hodgkiniens (à l'exception de la papulose lymphomatoïde [PLy]) ont été diagnostiqués en même temps, n'ont pas été inclus dans cette étude. Dans le bras brentuximab védotine, seule la peau était atteinte au début de l'étude chez neuf patients (56%) atteints de LCPAGC contre 11 patients (73%) dans le bras de traitement déterminé par le médecin. Quinze patients (31%) dans le bras brentuximab védotine avaient un MF au stade précoce (IA-IIA) versus 18 patients (37%) dans le bras de traitement déterminé par le médecin. 1,8 mg/kg de brentuximab védotine a été administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines aux patients pour une durée de 16 cycles ou en fonction de la décision du médecin pour une durée allant jusqu'à 48 semaines. La durée de traitement médiane était d'env. 12 cycles pour le groupe qui recevait brentuximab védotine. Dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin, la durée de traitement médiane (nombre de cycles) était d'env. 16 semaines (5,5 cycles) chez les patients qui recevaient du bexarotène et de 11 semaines (3 cycles) chez les patients qui recevaient du méthotrexate.

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective qui se maintient au moins 4 mois (ORR4) (durée de la première jusqu'à la dernière réponse ≥ mois) et déterminé par un test indépendant (IRF) conformément au Global Response Score (GRS) comprenant ce qui suit: contrôles cutanés (au moyen du modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT]), radiographies des ganglions lymphatiques et de l'abdomen et mise en évidence de cellules de Sézary circulantes (Olsen 2011). L'ORR4 était significativement plus élevé dans le groupe qui recevait brentuximab védotine que dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin (56,3% contre 12,5%, p<0,001).

Les analyses des sous-groupes de l'ORR4 évalué par l'IRF fixées auparavant ont été effectuées en fonction du sous-type de LCCT, du traitement sélectionné par le médecin, du statut ECOG au début de l'étude, de l'âge, du sexe et de la région géographique. Les analyses ont montré une tendance durable du bénéfice pour les patients qui recevaient brentuximab védotine par rapport aux patients qui recevaient la préparation sélectionnée par le médecin. L'ORR4 était de 50% et 75% dans le groupe qui recevait du brentuximab védotine contre 10,2% et 20% en cas de MF et de LCPAGC dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin.

Pharmacocinétique

Absorption

Monothérapie

La monométhylauristatine E (MMAE) sous forme libre est apparue avec un T_max de 1-3 jours. Après administration répétée de brentuximab védotine, l'état d'équilibre a été atteint en 21 jours, ce qui correspond à la demi-vie terminale estimée. Après administration de plusieurs doses dans le cadre du schéma thérapeutique comportant une perfusion toutes les 3 semaines, l'accumulation de brentuximab a été minime voire nulle.

Traitement combiné

La pharmacocinétique d'Adcetris en association à AVD a été évaluée dans une seule étude de phase 3 menée chez 661 patients (C25003). L'analyse pharmacocinétique de ce collectif a indiqué que la pharmacocinétique d'Adcetris associé à AVD correspond à celle de l'Adcetris en monothérapie.

Des concentrations sériques maximales du conjugué anticorps-principe actif (ADC) ont été observées vers la fin de la perfusion après plusieurs perfusions intraveineuses de brentuximab védotine de 1,2 mg/kg toutes les 2 semaines; l'élimination montrait une décroissance multiexponentielle avec une demi-vie terminale d'environ 4 à 5 jours. Les concentrations plasmatiques maximales de MMAE ont été observées environ 2 jours après la fin de la perfusion; elles montraient une décroissance multiexponentielle avec une demi-vie terminale d'environ 3 à 4 jours.

Après plusieurs perfusions intraveineuses de brentuximab védotine de 1,2 mg/kg toutes les 2 semaines, les taux de concentration minimale à l'équilibre d'ADC et de MMAE ont été atteints au cours du 3^e cycle. Une fois l'état d'équilibre atteint, la PK de l'ADC ne semblait pas évoluer avec le temps. L'accumulation d'ADC (évaluée par l'ASC14D entre le cycle 1 et le cycle 3) était de 1,27. L'exposition à la MMAE (évaluée par l'ASC14D entre le cycle 1 et le cycle 3) semblait diminuer d'environ 50% avec le temps.

La pharmacocinétique d'Adcetris en association à CHP a été évaluée dans une seule étude de phase 3 menée chez 223 patients (SGN35‑014). Après plusieurs perfusions i.v. d'Adcetris à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines, la pharmacocinétique de l'ADC et de la MMAE était comparable à celle d'une monothérapie.

Distribution

Le volume de distribution moyen de brentuximab védotine à l'état d'équilibre a été d'env. 6 à 10 litres. Le volume de distribution central et périphérique typique de la MMAE est de 7,37 l et 36,4 l. Le taux de liaison des protéines de la MMAE est de 68-82%. Il n'existe aucune information concernant le passage par la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

L'anticorps monoclonal anti-CD30 est dégradé dans les cellules cibles et pour le reste, comme d'habitude, préférentiellement dans le foie.

La MMAE libérée à partir de brentuximab védotine est principalement métabolisée dans le foie par oxydation par les enzymes du CYP3A4/5. Ceci conduit à des métabolites actifs.

Élimination

La demi-vie d'élimination terminale de brentuximab védotine est d'environ 4 à 6 jours. La demi-vie d'élimination terminale de la MMAE est d'environ 4 jours.

Environ 24% de la quantité totale de MMAE de brentuximab védotine administré en perfusion ont été retrouvés au cours d'une semaine en partie dans les urines (1/3) et en partie dans les selles (2/3). La majeure partie de la MMAE a été éliminée sous forme inchangée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Une étude a évalué la pharmacocinétique de brentuximab védotine et de la MMAE après administration de 1,2 mg/kg d'Adcetris à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n=1), modérée (Child-Pugh B; n=5) et sévère (Child-Pugh C; n=1). Comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 1,77 à 3,51 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Une augmentation de l'exposition à la MMAE a été associée à une augmentation de la toxicité d'Adcetris.

Troubles de la fonction rénale

Une étude a évalué la pharmacocinétique de brentuximab védotine et de la MMAE après administration de 1,2 mg/kg d'Adcetris à des patients atteints d'insuffisance rénale légère (n=4), modérée (n=3) et sévère (n=3). Comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 1,9 fois chez les 3 patients atteints d'insuffisance sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Une augmentation de l'exposition à la MMAE a été associée à une augmentation de la toxicité d'Adcetris.

Patients âgés

L'analyse pharmacocinétique de la population de brentuximab védotine en tant que monothérapie a été réalisée à partir de plusieurs études sur la monothérapie, notamment à partir des données de 380 patients âgés de 87 ans et moins (34 patients âgés de ≥65 à <75 ans et 17 patients âgés de ≥75 ans). La pharmacocinétique de population de brentuximab védotine en association avec AVD a également été examinée, notamment à partir de données provenant de 661 patients âgés jusqu'à 82 ans (42 patients ≥65-<75 ans et 17 patients ≥75 ans). L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique a été étudiée dans chaque analyse et s'est avérée être une covariable négligeable.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Mutagénicité et cancérogénicité

Aucun potentiel mutagène de la MMAE n'a été mis en évidence dans l'essai de mutation inverse sur bactéries (test d'Ames) et dans l'essai de mutation directe sur cellules de lymphome de souris. Le test des micronoyaux réalisé in vivo sur moelle osseuse de rats a montré une formation de micronoyaux plus aneugène que clastogène.

Aucune étude n'a été réalisée sur la cancérogénicité de brentuximab védotine ou de la MMAE.

Toxicité de reproduction

Les études de toxicité à doses répétées, menées chez le rat, ont indiqué que brentuximab védotine est susceptible d'affecter la fonction reproductrice et la fertilité chez les mâles. Dans une étude de 4 semaines chez le rat, des cas d'atrophie et de dégénérescence testiculaires ont été observés après une administration intraveineuse hebdomadaire de 5 ou 10 mg/kg de brentuximab védotine. Ces modifications ont été partiellement réversibles après une phase sans traitement de 16 semaines.

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, brentuximab védotine a induit une embryolétalité et des malformations externes chez des rattes gravides traitées par 3 et 10 mg/kg. L'exposition (AUC) à la dose de 3 mg/kg correspondait à peu près à l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée de 1,8 mg/kg. La dose de brentuximab védotine au-dessous de laquelle aucun effet indésirable n'a été observé lors de l'administration à des rattes gravides, a été de 1 mg/kg (soit moins de 0,3 fois l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée).

Remarques particulières

Remarques concernant la manipulation

La dose d'Adcetris recommandée doit être administrée en perfusion pendant 30 minutes par une voie veineuse séparée.

Adcetris ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse courte ou en bolus intraveineux.

Les directives pour les cytostatiques doivent être suivies lors de la manipulation d'Adcetris, de la préparation de la solution pour perfusion et de son élimination.

Les principes d'asepsie doivent être respectés pendant toute la manipulation d'Adcetris.

Calcul de la dose pour la préparation d'une solution pour perfusion avec la dose recommandée de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines:

1. (1,8 mg/kg) × poids corporel du patient en kg = dose en mg
   Remarque: chez les patients pesant plus de 100 kg, un poids de 100 kg est pris comme base pour le calcul de la dose. La dose maximale recommandée est de 180 mg.
2. Calcul du volume en ml:
   (dose en mg) divisée par (5 mg/ml, c.-à-d. la concentration finale dans le flacon perforable après la reconstitution) = dose en ml
3. Étant donné que 10 ml peuvent être prélevés par flacon perforable, le nombre de flacons nécessaires pour la préparation de la solution pour perfusion est calculé de la manière suivante:
   (dose en ml) divisée par (10 ml/flacon perforable) = nombre de flacons perforables nécessaires

Calcul de la dose pour la préparation d'une solution pour perfusion à la dose recommandée de 1,2 mg/kg:

1. (1,2 mg/kg) × poids corporel du patient en kg = dose en mg
   Remarque: chez les patients pesant plus de 100 kg, un poids de 100 kg est pris comme base pour le calcul de la dose.
2. Calcul du volume en ml:
   (dose en mg) divisée par (5 mg/ml, c.-à-d. la concentration finale dans le flacon perforable après la reconstitution) = dose en ml
3. Étant donné que 10 ml peuvent être aspirés par flacon perforable, le nombre de flacons nécessaires pour la préparation de la solution pour perfusion est calculé de la manière suivante:
   (dose en ml) divisée par (10 ml/flacon perforable) = nombre de flacons perforables nécessaires

Remarques concernant la reconstitution

Chaque flacon perforable à usage unique doit être reconstitué avec 10,5 ml d'eau stérile pour préparations injectables, à une concentration finale de 5 mg/ml. Diriger le jet d'eau vers la paroi du flacon et non pas directement sur la poudre. Retourner doucement le flacon pour aider à la dissolution. NE PAS SECOUER. Après la reconstitution, le flacon contient une solution incolore, limpide à légèrement opalescente, avec un pH de 6,6. La solution reconstituée doit faire l'objet d'un contrôle visuel à la recherche de particules ou d'une décoloration. En présence d'une décoloration ou de particules, la solution reconstituée doit être jetée. Adcetris ne contient pas de conservateur bactériostatique. Jeter tout éventuel produit restant dans le flacon.

Préparation de la solution pour perfusion

La quantité nécessaire de solution d'Adcetris reconstituée doit être prélevée du/des flacon(s) perforable(s) et mise dans une poche pour perfusion contenant une solution injectable de sérum physiologique (chlorure de sodium 9 mg/ml = 0,9%), afin d'obtenir une solution ayant une concentration finale de 0,4‑1,2 mg/ml d'Adcetris. Le volume recommandé du diluant est de 150 ml. La solution d'Adcetris déjà reconstituée peut aussi être diluée avec une solution injectable de dextrose à 5% ou de Ringer lactate.

Retourner doucement la poche pour mélanger la solution contenant Adcetris. NE PAS SECOUER. Une agitation excessive peut provoquer la formation d'agrégats.

Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion d'Adcetris préparée ou à la tubulure de perfusion. Après administration de la perfusion, rincer la voie veineuse utilisée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de dextrose à 5% ou de Ringer lactate.

Après la dilution, perfuser immédiatement la solution d'Adcetris à la vitesse de perfusion recommandée.

La durée totale de la conservation de la solution depuis la reconstitution jusqu'à la perfusion ne doit pas dépasser 24 heures.

Élimination

Strictement à usage unique.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, Adcetris ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Après la reconstitution: la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation est démontrée pendant 24 heures à 2-8 °C. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Après dilution pour obtenir la solution pour perfusion: lorsque la solution reconstituée est immédiatement diluée, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution diluée est de 24 heures à 2-8 °C. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, l'utilisateur est responsable de la durée et des conditions de conservation jusqu'à l'utilisation.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de la portée des enfants.

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Pour les conditions de stockage du médicament reconstitué et dilué, voir «Stabilité».

Numéro d’autorisation

62132 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Mise à jour de l’information

Août 2020.