Jardiance Filmtabl 10 mg 90 pcs

Qu’est-ce que Jardiance et quand doit-il être utilisé?

Jardiance est un médicament à prendre par voie orale pour le traitement du diabète de type 2 chez l'adulte. Le principe actif empagliflozine contenu dans Jardiance bloque, dans les reins, une protéine appelée cotransporteur sodium glucose de type 2 (SGLT2). Ainsi, Jardiance assure l'élimination par l'urine du sucre dont la concentration est trop élevée dans votre sang du fait de votre diabète de type 2 et donc la baisse de votre glycémie.

En raison du mode d'action de Jardiance, du sucre est décelable dans votre urine tant que vous prenez ce médicament.

Jardiance est utilisé pour le traitement de patients adultes atteints de diabète de type 2. Jardiance vous a été prescrit étant donné que votre glycémie ne peut pas être diminuée suffisamment par un régime et de l'activité physique.

Jardiance peut vous être prescrit par votre médecin, en même temps qu'un régime et une activité physique suffisante, seul ou en association avec d'autres antidiabétiques, pour contrôler la glycémie.

Jardiance peut également être prescrit aux patients atteints de diabète de type 2 et présentant une affection cardiovasculaire afin de prévenir les événements cardiovasculaires.

Jardiance doit être utilisé uniquement sur prescription médicale.

Quand Jardiance ne doit-il pas être pris?

Si vous présentez une allergie au principe actif empagliflozine ou à l'un des excipients de ce médicament, vous ne devez pas prendre Jardiance.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Jardiance?

Veuillez informer votre médecin avant de prendre Jardiance

• si vous avez un diabète sucré de type 1 (votre organisme ne produit pas d'insuline) ou une acidocétose diabétique (une complication du diabète avec un taux élevé de sucre dans le sang, une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements). Jardiance ne doit pas être utilisé pour traiter ces affections.
• si vous avez plus de 75 ans
• si vous souffrez d'une affection rénale ou hépatique
• si vous avez des problèmes cardiaques
• si vous présentez un haut risque d'événements cérébrovasculaires (p.ex. accident vasculaire cérébral)
• si vous prenez des médicaments destinés à réduire votre hypertension ou avez une faible tension artérielle.
• si vous souffrez de déshydratation importante suite à des diarrhées et des vomissements, informez sans délai votre médecin.
• si vous avez une infection rénale sévère ou des voies urinaires accompagnée de fièvre.
• si vous prenez déjà d'autres médicaments, avez récemment pris d'autres médicaments ou avez l'intention de prendre d'autres médicaments.
• si vous utilisez d'autres hypoglycémiants comme l'insuline ou prenez un antidiabétique oral faisant partie des sulfonylurées. Votre médecin réduira éventuellement la dose de ces autres médicaments afin d'éviter des valeurs de glycémie trop faibles.

Dans de très rares cas, une acidocétose peut survenir (acidose due aux corps cétoniques), dérèglement métabolique grave qui peut entraîner la mort. Lors de l'apparition de symptômes tels que nausée, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés à respirer, confusion, épuisement inhabituel ou fatigue, consultez sans délai un médecin ou l'hôpital le plus proche et interrompez le traitement jusqu'à la visite médicale.

Si des symptômes tels que douleurs ou une sensibilité à la pression, une rougeur de la peau, des tuméfactions dans la région génitale ou périnéale (la zone entre les organes génitaux et l'anus), de la fièvre ou un malaise surviennent durant la prise de Jardiance, arrêtez le traitement par Jardiance et consultez sans délai un médecin ou l'hôpital le plus proche.

Ces symptômes peuvent être les signes d'une infection bactérienne rare mais menaçant le pronostic vital (également appelée fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier) qui détruit le tissu sous-cutané et qui doit être traitée immédiatement.

En cas de prise de ce médicament avec certains autres antidiabétiques, le risque d'hypoglycémie peut augmenter. Les signes l'indiquant sont notamment les tremblements, la transpiration et les troubles visuels, la sensation de picotement dans les lèvres, la pâleur, le changement d'humeur, l'anxiété ou un état confusionnel. Ceci peut affecter votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si vous ressentez une sensation de vertige après avoir pris Jardiance, vous ne devez pas conduire ni utiliser des outils ou machines.

Un comprimé de 10 mg de Jardiance, resp. de 25 mg de Jardiance contient 162,5 mg, resp. 113 mg de lactose (sucre du lait).

Si votre médecin vous a dit que vous présentez une intolérance à certains types de sucre, informez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Jardiance n'est pas recommandé pour l'utilisation chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique
• ou vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments (même en automédication!) en usage externe!

Jardiance peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Il est préférable d'éviter l'utilisation de Jardiance si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse. Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse, parlez-en à votre médecin avant de prendre Jardiance.

Comment utiliser Jardiance?

La dose recommandée de Jardiance est d'un comprimé de 10 mg une fois par jour. Si cette posologie ne suffit pas au contrôle de la glycémie et que vous tolérez bien Jardiance, votre médecin peut décider si la dose journalière peut être portée à 25 mg une fois par jour.

Jardiance n'est pas recommandé pour l'utilisation chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans, étant donné qu'on ne dispose pas de données pour ces groupes de patients.

Conseils pour la prise de ce médicament

• Avalez le comprimé sans le croquer avec de l'eau
• Le comprimé peut être pris avec ou sans nourriture

Il est possible que votre médecin vous prescrive Jardiance avec un autre antidiabétique. Veuillez penser à respecter les instructions de votre médecin lors de la prise de tous les médicaments afin d'obtenir le meilleur résultat de traitement.

La nutrition et l'exercice physique peuvent aider votre organisme à mieux contrôler la glycémie. Il est donc important que vous respectiez le programme de nutrition et d'exercice physique recommandé par votre médecin pendant la prise de Jardiance.

Si vous avez pris plus de Jardiance que vous n'auriez dû

Si vous avez pris plus de Jardiance que vous n'auriez dû, contactez immédiatement un médecin. Emmenez l'emballage du médicament.

Si vous avez oublié de prendre Jardiance

• Si vous oubliez de prendre un comprimé de Jardiance, prenez-le dès que vous vous en rendez compte. Cependant, s'il est presque l'heure de prendre le comprimé suivant, ne prenez pas le comprimé oublié.
• Ne prenez pas le double du comprimé que vous avez oublié de prendre. Ne prenez jamais deux comprimés le même jour.

Si vous arrêtez de prendre Jardiance

Si vous arrêtez de prendre Jardiance, vos valeurs de glycémie peuvent remonter. N'arrêtez jamais de prendre Jardiance sans avoir préalablement consulté votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef la posologie prescrite. Si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou trop forte, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien/pharmacienne.

Quels effets secondaires Jardiance peut-il provoquer?

Consultez votre médecin le plus rapidement possible si vous remarquez l'un des effets secondaires sévères suivants:

• évanouissements, vertiges ou étourdissements au lever
• bouche très sèche ou collante, forte soif
• sensation très intense de faiblesse ou de fatigue
• forte diminution de la quantité d'urine ou arrêt de la production d'urine
• rythme cardiaque rapide.

Il pourrait s'agir des signes d'une déshydratation trop importante.

Autres effets secondaires:

Une hypoglycémie peut se produire très fréquemment (constatée chez plus d'un utilisateur sur 10).

Si vous utilisez Jardiance avec un autre antidiabétique (p.ex. une sulfonylurée ou de l'insuline), le risque d'hypoglycémie augmente. Signes d'hypoglycémie:

• tremblements, transpiration, anxiété ou confusion, rythme cardiaque accéléré, grand appétit, céphalées, vision floue, sensation de picotement dans les lèvres, pâleur

Votre médecin vous dira quoi faire en cas de valeurs de glycémie faibles et comment vous comporter si l'un des signes nommés apparaît chez vous.

Une infection des voies urinaires peut se produire fréquemment (constatée chez 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Signes d'une infection des voies urinaires:

• sensation de brûlure en urinant
• urine trouble
• douleurs dans le bassin ou au milieu du dos (lorsque les reins sont infectés)
• infection à levures du pénis ou du vagin

Besoin d'uriner ou miction fréquente peuvent également être provoqués par le mécanisme d'action de Jardiance. Si vous remarquez cependant que ces symptômes s'aggravent, vous devez également consulter un médecin.

D'autres effets secondaires susceptibles de se produire sont:

Fréquent (constatés chez 1 à 10 utilisateurs sur 100):

Soif, démangeaisons, réactions allergiques (p.ex. éruption cutanée ou éruption cutanée prurigineuse (urticaire)), modifications du taux de graisse sanguin (notamment cholestérol), augmentation de la proportion de globules rouges dans le sang (hématocrite).

Occasionnel (constatés chez 1 à 10 utilisateurs sur 1000):

Effort ou douleurs à la miction, diminution du débit de filtration des reins, des examens peuvent mettre en évidence les modifications concernant la fonction rénale (hausse de la créatinine).

Cas isolés:

Gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge susceptible d'entraîner des difficultés respiratoires ou de déglutition (angioœdème).

Dans de très rares cas, une acidocétose peut survenir (acidose due aux corps cétoniques), dérèglement métabolique grave qui peut entraîner la mort. Lors de l'apparition de symptômes tels que nausée, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés à respirer, confusion, épuisement inhabituel ou fatigue, consultez sans délai un médecin ou l'hôpital le plus proche et interrompez le traitement jusqu'à la visite médicale.

Des cas de fasciite nécrosante du périnée (également appelée gangrène de Fournier) ont été rapportés. Les signes éventuels comprennent des douleurs ou une sensibilité à la pression, une rougeur de la peau, des tuméfactions dans la région génitale ou périnéale (la zone entre les organes génitaux et l'anus), de la fièvre ou un malaise (voir également «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Jardiance?»).

Consultez votre médecin le plus rapidement possible si vous remarquez l'un des effets secondaires sévères ci-dessus.

Si vous remarquez d'autres effets secondaires qui ne sont pas décrits ici, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Jardiance?

Principes actifs

Le principe actif est l'empagliflozine

1 comprimé pelliculé contient 10 mg ou 25 mg d'empagliflozine.

Excipients

• Noyau du comprimé: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium,
• Enrobage pelliculé: hypromellose 2910, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 400, oxyde de fer jaune (E172)

Numéro d’autorisation

63227 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Jardiance? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Comprimés pelliculés de 10 mg: 30 et 90

Comprimés pelliculés de 25 mg: 30 et 90

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Jardiance e quando si usa?

Jardiance è un medicinale orale per il trattamento del diabete di tipo 2 negli adulti. Jardiance contiene il principio attivo empagliflozin, che blocca una proteina nei reni chiamata cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2). Bloccando questa proteina, Jardiance rimuove il glucosio dal sangue attraverso l'urina; in questo modo riduce i livelli di glucosio nel sangue, che sono troppo alti a causa del suo diabete di tipo 2.

In virtù del meccanismo d'azione di Jardiance, la ricerca dello zucchero nell'urina sarà possibile fintanto che assume il medicinale.

Jardiance viene usato per il trattamento di pazienti adulti con diabete di tipo 2. Jardiance le è stato prescritto perché la dieta e l'esercizio fisico da soli non forniscono un adeguato controllo della glicemia.

Il medico le può prescrivere Jardiance, unitamente a una dieta e a un adeguato esercizio fisico, da solo o insieme ad altri medicinali ipoglicemizzanti, per controllare il livello di zucchero nel sangue.

Jardiance può essere prescritto ai pazienti con diabete di tipo 2 affetti da una malattia cardiocircolatoria anche per la prevenzione di eventi cardiocircolatori.

Jardiance viene usato solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Jardiance?

Non assuma Jardiance se è allergico al principio attivo empagliflozin o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie contenute nel medicinale.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Jardiance?

Si rivolga al medico prima di prendere Jardiance:

• se ha il diabete mellito di tipo 1 (significa che il suo corpo non produce insulina) o la chetoacidosi diabetica (una complicanza del diabete che si manifesta con valori glicemici elevati, una rapida perdita di peso, nausea o vomito). Jardiance è controindicato per il trattamento di queste malattie.
• se ha più di 75 anni
• se soffre di una malattia renale o epatica
• se ha problemi cardiaci
• se è esposto ad un elevato rischio di eventi cerebrovascolari (ad es. ictus)
• se assume antipertensivi o se soffre di ipotensione
• se ha seri problemi di disidratazione in seguito ad episodi di diarrea e vomito, si rivolga immediatamente al suo medico
• se ha una grave infezione ai reni o alle vie urinarie associata a febbre
• se sta assumendo, ha assunto di recente o prevede di assumere altri medicinali
• se utilizza altri ipoglicemizzanti come l'insulina o assume un antidiabetico orale appartenente alle sulfaniluree. Il medico potrà abbassare la dose di questi medicinali per evitare che lei abbia livelli di zucchero troppo bassi nel sangue (ipoglicemia).

In casi molto rari può verificarsi una chetoacidosi (iperacidificazione del sangue dovuta a corpi chetonici), una grave alterazione del metabolismo che può avere anche esito mortale. Se manifesta sintomi quali nausea, vomito, inappetenza, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà respiratoria, confusione, spossatezza o stanchezza insolita, contatti immediatamente un medico o l'ospedale più vicino e interrompa l'assunzione di Jardiance.

Se durante l'assunzione di Jardiance manifesta sintomi quali dolore o dolorabilità alla pressione, arrossamento cutaneo, gonfiore nell'area dei genitali e del perineo (l'area tra i genitali e l'ano), febbre o malessere, interrompa l'assunzione di Jardiance e contatti immediatamente un medico o l'ospedale più vicino.

Questi sintomi possono essere il segnale di un'infezione batterica rara, ma potenzialmente letale, che distrugge il tessuto sotto la cute (denominata fascite necrotizzante del perineo o gangrena di Fournier) e deve essere trattata immediatamente.

L'assunzione di questo medicinale in associazione con determinati altri medicinali antidiabetici può far aumentare il rischio di ipoglicemia (livelli eccessivamente bassi di zucchero nel sangue). I segni di ipoglicemia includono tremore, sudorazione e disturbi della vista, formicolio alle labbra, pallore, alterazione dell'umore, ansia o sensazione di confusione, influendo sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non guidi veicoli né utilizzi attrezzi o macchinari se ha dei capogiri mentre è in cura con Jardiance.

Una compressa da 10 mg di Jardiance e una compressa da 25 mg di Jardiance contengono rispettivamente 162,5 mg e 113 mg di lattosio (zucchero del latte).

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Jardiance non è raccomandato per i bambini e gli adolescenti al di sotto dei 18 anni.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente

Si può assumere Jardiance durante la gravidanza o l’allattamento?

Non assuma Jardiance se è in stato di gravidanza o se desidera una gravidanza o se sta allattando. Se è in corso una gravidanza o sta pianificando una gravidanza o sta allattando chieda consiglio al medico prima di assumere Jardiance.

Come usare Jardiance?

La dose raccomandata di Jardiance è una compressa da 10 mg una volta al giorno. Se questa posologia non è sufficiente per un adeguato controllo della glicemia e se lei mostra una buona tolleranza verso Jardiance, il suo medico potrebbe decidere di aumentare la dose a 25 mg una volta al giorno.

Jardiance non è raccomandato per i bambini e gli adolescenti al di sotto dei 18 anni, perché non è stato studiato in questo gruppo di pazienti.

Come prendere questo medicinale

• Ingoi la compressa intera con acqua.
• Può assumere la compressa con o senza cibo.

Il medico può prescrivere Jardiance in associazione a un altro medicinale antidiabetico. Si ricordi di prendere tutti i medicinali come prescritto dal medico in modo da ottenere i risultati migliori per la sua salute.

L'alimentazione e l'esercizio fisico possono aiutare l'organismo a controllare meglio il livello di glicemia. È quindi importante continuare il programma di dieta ed esercizio fisico raccomandato dal medico mentre è in cura con Jardiance.

Se prende più Jardiance di quanto deve

Se prende più Jardiance di quanto deve, consulti immediatamente il medico. Porti con sé la confezione del medicinale.

Se dimentica di prendere Jardiance

• Se dimentica di assumere una compressa di Jardiance, la prenda non appena se ne accorge. Se quando si accorge della dimenticanza è però quasi ora di assumere la compressa successiva, tralasci la compressa dimenticata.
• Non prenda una dose doppia di Jardiance per compensare la compressa dimenticata. Non prenda mai due compresse nello stesso giorno.

Se interrompe il trattamento con Jardiance

I livelli di zucchero nel sangue potrebbero aumentare se interrompe il trattamento con Jardiance. Non interrompa il trattamento con Jardiance senza prima consultare il medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Jardiance?

Si rivolga al medico quanto prima se nota uno dei seguenti effetti collaterali gravi:

• svenimento, giramenti di testa o stordimento al momento di alzarsi in piedi
• bocca molto secca o appiccicosa, forte sete
• sensazione molto forte di debolezza o stanchezza
• quantità di urina drasticamente ridotta o diminuzione della produzione di urina
• battito cardiaco accelerato.

Potrebbe trattarsi di segni di una perdita eccessiva di liquidi (disidratazione).

Altri effetti collaterali:

L'ipoglicemia (bassi livelli di zucchero nel sangue) può manifestarsi in casi molto comuni (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Se assume Jardiance con un altro medicinale ipoglicemizzante (come sulfanilurea o insulina), il rischio che lei abbia un abbassamento di zuccheri nel sangue è maggiore. I segni di abbassamento dei livelli di zucchero nel sangue possono comprendere:

• tremore, sudorazione, senso di ansia o confusione, battito cardiaco accelerato, attacchi di fame, mal di testa, vista annebbiata, formicolio alle labbra, pallore

Il medico le spiegherà come trattare i livelli bassi di zucchero nel sangue e come comportarsi se presenta uno dei segni descritti sopra.

Le infezioni alle vie urinarie si possono manifestare in casi comuni (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

I segni di un'infezione alle vie urinarie possono comprendere:

• bruciore durante la minzione
• urine torbide
• dolore nell'area del bacino oppure dolore a metà schiena (in caso di infezione ai reni)
• candidosi o infezione genitale da lieviti

Lo stimolo più frequente o più urgente ad urinare può essere dovuto anche al meccanismo d'azione di Jardiance. Tuttavia, se nota un peggioramento di questi sintomi deve altresì rivolgersi al medico.

Altri possibili effetti collaterali sono:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100):

Sete, prurito, reazioni allergiche (ad esempio eruzione cutanea o eruzione cutanea pruriginosa (orticaria), alterazioni dei livelli di lipidi nel sangue (tra cui colesterolo), aumento della quantità di globuli rossi nel sangue (ematocrito).

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000):

Difficoltà o dolore durante la minzione, ridotta capacità filtrante dei reni, possibili alterazioni della funzionalità renale evidenziate dalle analisi del sangue (aumento della creatinina).

Singoli casi:

Gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e della gola, che può causare difficoltà a respirare o a deglutire (angioedema).

In casi molto rari può verificarsi una chetoacidosi (iperacidificazione del sangue dovuta a corpi chetonici), una grave alterazione del metabolismo che può avere anche esito mortale. Se manifesta sintomi quali nausea, vomito, inappetenza, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà respiratoria, confusione, spossatezza o stanchezza insolita, contatti immediatamente un medico o l'ospedale più vicino e interrompa l'assunzione di Jardiance.

Sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier). I possibili segnali di questa malattia sono dolore o dolorabilità alla pressione, arrossamento cutaneo, gonfiore nell'area dei genitali e del perineo (l'area tra i genitali e l'ano), febbre o malessere. (Vedere anche «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Jardiance?»).

Si rivolga al medico quanto prima se nota uno degli effetti collaterali summenzionati.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Jardiance?

Principi attivi

Il principio attivo è empagliflozin

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg o 25 mg di empagliflozin.

Sostanze ausiliarie

• Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, silice colloidale anidra, magnesio stearato
• Rivestimento della compressa: ipromellosa 2910, titanio diossido (E171), talco, macrogol 400, ossido di ferro giallo (E172)

Numero dell’omologazione

63227 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Jardiance? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Compresse rivestite con film da 10 mg: 30 e 90

Compresse rivestite con film da 25 mg: 30 e 90

Titolare dell’omologazione

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Empagliflozin.

Hilfsstoffe

Jardiance 10 mg:

• Tablettenkern: Lactose-Monohydrat 162,5 mg, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,01 mg Natrium), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 400, Eisenoxid gelb (E172).

Jardiance 25 mg:

• Tablettenkern: Lactose-Monohydrat 113 mg, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,008 mg Natrium), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 400, Eisenoxid gelb (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 10 mg und 25 mg Empagliflozin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Jardiance ist indiziert zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus, zusätzlich zu diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität, wenn durch diese Massnahmen alleine keine ausreichende Kontrolle des Blutzuckers erreicht werden kann:

• Als Monotherapie bei Patienten, bei denen Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten nicht eingesetzt werden kann.
• In Kombination mit folgenden Therapieoptionen:
  • Metformin, alleine oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff
  • Metformin, alleine oder in Kombination mit einem DPP4-Inhibitor
  • Insulin, alleine oder in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff.

Jardiance ist indiziert zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»)

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Anfangsdosis für Jardiance beträgt 10 mg einmal täglich.

Bei Patienten, die einmal täglich 10 mg Empagliflozin vertragen und eine bessere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf einmal täglich 25 mg erhöht werden. 

Kombinationstherapie

Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff und/oder Insulin

Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Anwendung von Empagliflozin bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m² wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Die Anwendung von Empagliflozin bei Patienten im Alter von ≥85 Jahren wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor.

Verspätete Dosisgabe

Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollte sie nachgeholt werden, sobald der Patient sich daran erinnert. Es sollte keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.

Art der Anwendung

Jardiance kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Empagliflozin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Jardiance 10 mg Tabletten bzw. Jardiance 25 mg Tabletten enthalten 162,5 mg bzw. 113 mg Laktose pro Tablette.

Im Falle seltener hereditärer Störungen, die mit einem Inhaltsstoff (Laktose) nicht kompatibel sind, ist die Anwendung des Arzneimittels kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jardiance sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes eingesetzt werden.

Diabetische Ketoazidose

Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert, wurden bei mit Empagliflozin behandelten Patienten berichtet, darunter auch tödlich verlaufende Fälle. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Krankheit atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) muss im Falle von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigem Durst, Atemschwierigkeiten, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Erschöpfung oder Müdigkeit bei mit Empagliflozin-behandelten Patienten mit Diabetes in Betracht gezogen werden.

Wenn diese Symptome auftreten, sollte bei diesen Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte Jardiance abgesetzt, der Zustand des Patienten beurteilt und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden.

Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für stark dehydrierte Patienten und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe «Dosierung/Anwendung»]. In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen. In diesen Situationen ist ferner eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration in Betracht zu ziehen, auch wenn die Behandlung mit Jardiance unterbrochen wurde.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Bei weiblichen und männlichen Patienten mit Diabetes mellitus, die mit SGLT2-Hemmern – darunter auch Empagliflozin - behandelt wurden, wurden nach Markteinführung Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums, auch als «Fournier-Gangrän» bezeichnet, berichtet. Dabei handelt es sich um eine seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion. Zu den schwerwiegenden Folgen zählten Krankenhausaufenthalte, mehrfache Operationen und Tod.

Patienten, die mit Jardiance behandelt werden und sich mit Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythemen, Schwellungen im Genital- oder Perinealbereich, Fieber oder Unwohlsein melden, sind auf nekrotisierende Fasziitis hin zu untersuchen. Wenn Verdacht auf nekrotisierende Fasziitis besteht, ist Jardiance abzusetzen und umgehend eine Behandlung (u.a. mit Breitspektrumantibiotika und ggf. chirurgischer Wundausschneidung) einzuleiten.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Wirksamkeit von Empagliflozin sinkt mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion, während die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen zunimmt. Jardiance wird zur Anwendung bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m² nicht empfohlen. Während der Anwendung von Jardiance sollte die Nierenfunktion regelmässig überprüft werden.

Volumenmangel

Empagliflozin führt auf Grund der osmotischen Diurese zu einer leichten Absenkung des Blutdrucks (systolisch mehr als diastolisch) und kann potentiell eine orthostatische Hypotonie auslösen, was zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Synkopen oder Stürzen führen kann. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter orthostatischer Hypotonie, Patienten unter antihypertensiver Therapie, älteren Patienten sowie Patienten mit bekannter kardiovaskulärer und/oder cerebrovaskulärer Erkrankung.

Erfahrungsgemäss kommt es zu einem Anstieg des Hämatokrits von rund 2%.

Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. Magen-Darm-Erkrankungen), wird bei Patienten, welche Empagliflozin erhalten, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus und der Elektrolyte empfohlen. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Empagliflozin sollte erwogen werden, bis der Flüssigkeitsverlust korrigiert ist.

Harnwegsinfektionen

In den gepoolten placebo-kontrollierten doppelblinden Studien über 18 bis 24 Wochen war die Häufigkeit von Harnwegsinfektionen, welche als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden, unter Empagliflozin 25 mg und Plazebo vergleichbar (jeweils 7,6%) und unter Empagliflozin 10 mg höher (9,3%). Wie auch unter Plazebo wurde unter Empagliflozin bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen häufiger über Harnwegsinfektionen berichtet. Die Meldungen zum Schweregrad der Harnwegsinfektionen stimmten mit den jeweiligen Meldungen für Plazebo (leicht, mittelschwer und schwer) überein. Bei weiblichen Patienten traten Harnwegsinfektionen häufiger unter Empagliflozin als unter Plazebo auf. Bei männlichen Patienten wurde dies nicht beobachtet.

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von komplizierten Harnwegsinfektionen einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis berichtet. Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Empagliflozin zu erwägen.

Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts

Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen traten häufiger unter Empagliflozin 10 mg (4,1%) und Empagliflozin 25 mg (3,7%) auf als unter Plazebo (0,9%); Patientinnen unter Empagliflozin waren im Vergleich zur Plazebo-Gruppe häufiger betroffen, bei männlichen Patienten war der Unterschied in der Häufigkeit weniger ausgeprägt. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter bis mittelschwerer Intensität.

Amputationen der unteren Gliedmassen

Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmassen (in erster Linie von Zehen) sind in klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet worden. Ob es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes-Patienten üblich, ist es wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmässigen präventiven Fusspflege zu beraten.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor zur Verabreichung von Empagliflozin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder mit deutlicher (mehr als dreifacher) Erhöhung der Transaminasen. Die Anwendung von Empagliflozin bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff und/oder Insulin

Wenn Jardiance in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, sollte erwogen werden, die Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis zu reduzieren, um das Hypoglykämierisiko zu senken.

Ältere Patienten

Im Rahmen klinischer Studien hatten 489 Patienten ab 75 Jahren Jardiance erhalten. Bei Patienten ab 75 Jahren besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Volumenmangel. Daher sollte die Verschreibung von Jardiance in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Therapieerfahrungen bei Patienten ab 85 Jahren sind begrenzt. Der Beginn einer Behandlung mit Empagliflozin wird in dieser Population nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Zerebrovaskuläre Ereignisse

In der Studie EMPA-REG OUTCOME war Jardiance (kombinierte Behandlungsgruppen mit Empagliflozin 10 mg und 25 mg) im Vergleich zur Plazebo-Gruppe mit einem nicht signifikanten Trend für ein höheres Risiko tödlicher/nicht tödlicher Schlaganfälle assoziiert: HR 1,18 (95%‑KI 0,89; 1,56) (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Ein kausaler Zusammenhang zwischen Jardiance und Schlaganfall ist nicht erwiesen; allerdings ist bei Patienten mit hohem Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse Vorsicht geboten.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Empagliflozin

In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 erfolgt. Empagliflozin ist ein Substrat der Aufnahme-Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Menschen, jedoch nicht von OAT1 und OCT2. Empagliflozin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP).

Die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin mit Probenecid, einem Inhibitor von UGT-Enzymen und OAT3, führte zu einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Empagliflozin um 26% und zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 54%.

Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Wirkung einer Induktion von UGT auf Empagliflozin wurde nicht untersucht. Eine Begleitmedikation mit bekannten Induktoren von UGT-Enzymen sollte vermieden werden, da das potenzielle Risiko einer verminderten Wirksamkeit besteht.

Eine Interaktionsstudie mit Gemfibrozil, einem in-vitro-lnhibitor von OAT3- und OATP1B1/1B3-Transportern, zeigte, dass sich die C_max von Empagliflozin nach gleichzeitiger Anwendung um 15% und die AUC um 59% erhöhte. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Hemmung von OATP1B1/1B3-Transportern durch gleichzeitige Anwendung von Rifampicin führte zu einem Anstieg der C_max von Empagliflozin um 75% und zu einem Anstieg der AUC von Empagliflozin um 35%.

Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Exposition gegenüber Empagliflozin war mit oder ohne eine gleichzeitige Anwendung von Verapamil, einem P-gp-lnhibitor, ähnlich; dies zeigt, dass die Hemmung von P-gp keinen klinisch relevanten Effekt auf Empagliflozin hat.

Bei gesunden Probanden durchgeführte Interaktionsstudien lassen darauf schliessen, dass die Pharmakokinetik von Empagliflozin nicht durch die gleichzeitige Anwendung von Metformin, Glimepirid (Einzeldosis), Verapamil, Ramipril, Simvastatin, Torasemid und Hydrochlorothiazid beeinflusst wird.

Wirkungen von Empagliflozin auf andere Arzneimittel

Basierend auf in-vitro-Studien bewirkt Empagliflozin keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen. UGT1A1 wird durch Empagliflozin nicht gehemmt.

Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Beteiligung der wichtigsten CYP450-Isoenzyme oder von UGT1A1 bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und Substraten dieser Enzyme werden daher als unwahrscheinlich angesehen. Das Potenzial von Empagliflozin, UGT2B7 zu hemmen, wurde nicht untersucht.

ln therapeutischen Dosen bewirkt Empagliflozin keine Hemmung von P-gp. Basierend auf in-vitro-Studien gilt es als unwahrscheinlich, dass Empagliflozin Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten hervorruft. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin, einem P-gp-Substrat, mit Empagliflozin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um 6% und zu einer Erhöhung der C_max um 15%. Patienten unter Digoxin sollten entsprechend beobachtet werden.

Empagliflozin hemmt in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen in vitro keinen der Aufnahme-Transporter beim Menschen wie OAT3, OATP1B1 und OATP1B3. Daher werden Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten dieser Aufnahme-Transporter als unwahrscheinlich angesehen.

Bei gesunden Probanden durchgeführte Interaktionsstudien lassen darauf schliessen, dass Empagliflozin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glimepirid, Simvastatin, Warfarin, Ramipril, Hydrochlorothiazid, Torasemid und oralen Kontrazeptiva hat.

Für Acenocoumarol und Phenprocoumon stehen keine Daten zur Verfügung.

Pharmakodynamische Interaktionen

Diuretika

Empagliflozin kann die diuretische Wirkung von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko für Dehydratation und Blutdruckabfall erhöhen.

Insulin und lnsulin-Sekretagoga

Insulin und lnsulin-Sekretagoga, wie z.B. Sulfonylharnstoffe, können das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Empagliflozin muss daher unter Umständen die Dosierung des Insulins oder lnsulin-Sekretagogums reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken.

Interferenz mit 1,5-Anhydroglucitol(1,5-AG)-Assay

Die Überwachung der Glykämie mittels 1,5-AG-Assay ist nicht empfohlen, da bei Patienten, die SGLT2-Hemmer einnehmen, 1,5-AG-Messungen zur Bewertung der glykämischen Kontrolle unzuverlässig sind. Alternative Methoden zur Überwachung der Glykämie sollen benutzt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Jardiance bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund potentieller Auswirkungen auf die Entwicklung des Föten, ist die Anwendung von Jardiance während der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es gibt keine Informationen darüber, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin in die Milch übergeht. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Jardiance unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Jardiance als zusätzliche Therapie zu Insulin und/oder einem Sulfonylharnstoff verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulärem Volumen, wie z.B. Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin wurden insgesamt 15582 Patienten mit Typ 2-Diabetes behandelt, wobei 10004 Patienten Empagliflozin entweder allein oder in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, Thiazolidindion, DPP4‑Inhibitoren oder Insulin erhielten.

In diesen Studien war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen für alle Behandlungsgruppen vergleichbar: Plazebo (5,6%), Jardiance 10 mg (5,0%) und Jardiance 25 mg (4,9%).

An plazebokontrollierten, doppelblinden Studien mit 18‑ bis 24‑wöchiger Behandlungsdauer nahmen 3534 Patienten teil, von denen 1183 Plazebo, 1185 Jardiance 10 mg und 1166 Jardiance 25 mg erhielten.

Die häufigste Nebenwirkung war Hypoglykämie, abhängig von der angewendeten Basistherapie in den jeweiligen Studien (siehe Beschreibung spezieller Nebenwirkungen).

Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten, die in plazebokontrollierten, doppelblinden Studien mit einer Laufzeit von 18 bis zu 24 Wochen mit Empagliflozin behandelt wurden berichtet:

Definition der verwendeten Häufigkeiten:

«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000)

Infektionen und Infestationen

Häufig: Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts^b, Harnwegsinfektionen^b (einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis)^d.

Häufigkeit nicht bekannt: Nekrotisierende Fasziitis des Perineums  (Fournier-Gangrän).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig^a: Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin)^a.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, allergische Hautreaktionen (z.B. Hautausschlag, Urtikaria)^d.

Einzelfälle: Angioödem^d.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Volumenmangel^a.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Vermehrtes Wasserlassen^a.

Gelegentlich: Dysurie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Durst.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte Serumlipide^c, erhöhter Hämatokrit^c.

Gelegentlich: Verringerte glomeruläre Filtrationsrate^a, erhöhter Kreatininspiegel im Blut^a.

^a nähere Angaben siehe Unterabschnitte weiter unten

^b siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»

^c nähere Angaben siehe «Klinische Wirksamkeit»

^d aus den Erfahrungen seit der Marktzulassung

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketoazidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die nachstehend angegebenen Häufigkeiten für unerwünschte Wirkungen werden ungeachtet des Kausalzusammenhangs angegeben.

Hypoglykämie

Die Häufigkeit der Hypoglykämie war von der Basistherapie in der jeweiligen Studie abhängig.

Leichte Hypoglykämie

Die Anzahl von Patienten mit leichter Hypoglykämie in den Gruppen mit Empagliflozin bzw. Plazebo als Monotherapie, als Zusatztherapie zu Metformin, als Zusatztherapie zu Pioglitazon +/- Metformin und als Zusatztherapie zu Linagliptin +/- Metformin war vergleichbar. Eine erhöhte Häufigkeit wurde beobachtet, wenn die Gabe als Zusatztherapie zu Metformin plus Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 16,1%, Empagliflozin 25 mg: 11,5%, Plazebo: 8,4%) erfolgte. Als Zusatztherapie zu Insulin +/- Metformin und +/-Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 19,5%, Empagliflozin 25 mg: 28,4%, Plazebo: 20,6% während der ersten 18 Wochen der Behandlung, als die Insulindosis nicht angepasst werden konnte; Empagliflozin 10 mg und 25 mg: 36,1%, Plazebo 35,3% während der 78‑wöchigen Studie) fand sich für Empagliflozin kein erhöhtes Hypoglykämierisiko versus Plazebo.

Schwere Hypoglykämie (behandlungsbedürftige Hypoglykämie)

Die Anzahl schwerer hypoglykämischer Episoden im Vergleich zu Plazebo war unter Empagliflozin nicht erhöht.

Vermehrtes Wasserlassen

Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde vermehrtes Wasserlassen (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen (PT): Pollakisurie, Polyurie, Nykturie) häufiger bei Patienten unter Jardiance 10 mg (3,5%) und unter Jardiance 25 mg (3,3%) als unter Plazebo (1,4%) beobachtet. Diese Nebenwirkung war zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die Häufigkeit von Meldungen über Nykturie war für Plazebo und Jardiance vergleichbar (<1%).

Volumenmangel

Insgesamt trat Volumenmangel (einschliesslich der vorab definierten Erfassungsbegriffe (ambulant gemessene) Abnahme des Blutdrucks, Abnahme des systolischen Blutdrucks, Dehydratation, Hypotonie [Blutdruckabfall], Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) vergleichbar häufig auf wie unter Plazebo (Jardiance 10 mg 0,6%, Jardiance 25 mg 0,4% und Plazebo 0,3%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die Ausscheidung von Zucker im Urin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, wodurch der Hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinträchtigt werden könnte. Bei Patienten ab 75 Jahren war die Häufigkeit von Volumenmangel-Ereignissen unter Jardiance 10 mg (2,3%) oder Jardiance 25 mg (4,3%) und Plazebo (2,1%) vergleichbar.

Erhöhter Blutkreatininspiegel und verringerte glomeruläre Filtrationsrate

Die Gesamthäufigkeit der Patienten mit erhöhtem Blutkreatininspiegel und verringerter glomerulärer Filtrationsrate war bei Empagliflozin und Plazebo vergleichbar (Blutkreatinin erhöht: Empagliflozin 10 mg 0,6%, Empagliflozin 25 mg 0,1%, Plazebo 0,5%; glomeruläre Filtrationsrate verringert: Empagliflozin 10 mg 0,1%, Empagliflozin 25 mg 0%, Plazebo 0,3%).

In plazebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 76 Wochen wurden vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhungen (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dl) sowie vorübergehende anfängliche Senkungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m², Empagliflozin 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m²) beobachtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen unter Dauergabe oder nach Absetzen der Medikation reversibel.

Veränderung der Laborparameter

Hämatokrit

Die Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert betrugen ‑0,8 bis ‑0,1% für Plazebo und 2,1 bis 2,5% für Empagliflozin 10 mg.

Lipide

Die Veränderung der Lipidparameter gegenüber dem Ausgangswert betrugen für Empagliflozin 10 mg im Vergleich zu Plazebo 0,01 bis 0,14 mmol/l (Gesamtcholesterin), 0,03 bis 0,08 mmol/l (HDL-Cholesterin), 0,01 bis 0,12 mmol/l (LDL-Cholesterin) und ‑0,23 bis ‑0,05 (Triglyzeride).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin (entspricht dem 32‑fachen der maximal empfohlenen Tagesdosis) verabreicht.

Behandlung

Bei einer Überdosierung sind geeignete unterstützende Massnahmen entsprechend des klinischen Zustands des Patienten einzuleiten. Zur Entfernung von Empagliflozin durch Hämodialyse liegen keine Daten vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BK03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Empagliflozin ist ein reversibler, stark wirksamer und selektiver kompetitiver SGLT2‑Inhibitor mit einer IC50 von 1,3 nM. Es zeigt eine 5000-fache höhere Selektivität für SGLT2 gegenüber dem für die Glukose-Resorption im Darm verantwortlichen humanen SGLT1 (IC50: 6278 nM).

Weiter konnte keine hemmende Wirkung auf Glukosetransporter GLUTs gezeigt werden, welche für die Glukoseversorgung in verschiedenen Geweben verantwortlich sind.

SGLT-2 wird vorwiegend in der Niere exprimiert. Es ist als wichtigster Transporter für die Rückresorption der Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf verantwortlich.

Empagliflozin reduziert insulinunabhängig die renale Glukose-Rückresorption. Die durch diesen Mechanismus über den Urin ausgeschiedene Menge an Glukose ist abhängig von der Blutzuckerkonzentration sowie der glomerulären Filtrationsrate.

Die erhöhte renale Glukoseausscheidung führt zu einer osmotischen Diurese und über diesen diuretischen Effekt zu einer Senkung des Blutdrucks (im Mittel rund 4-5 mmHg systolisch und 1-2 mmHg diastolisch) und zu einem Anstieg des Hämatokrits (rund 2-3%). Zudem wirkt Empagliflozin urikosurisch und reduziert so den Plasma-Harnsäurespiegel (rund 50 µmol/L). Durch die renale Glukoseausscheidung ist das Risiko für urogenitale Infektionen insbesondere bei Frauen und älteren Menschen erhöht.

Die renale Glukose-Ausscheidung nach 10 mg Empagliflozin beträgt ca. 64 g pro Tag (entspricht rund 256 kcal). Nach Einnahme von 25 mg Empagliflozin beträgt die renale Glukose-Ausscheidung ca. 78 g pro Tag (entspricht rund 312 kcal).

Bei T2DM-Patienten steigt die renale Ausscheidung von Zucker im Urin nach der ersten Dosis Empagliflozin an und bleibt über das gesamte 24‑stündige Dosierungsintervall auf ungefähr dem gleichen Niveau.

Die erhöhte Ausscheidung von Zucker im Urin führte bei T2DM-Patienten zu einer Reduktion der Plasmaglukosespiegel.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Empagliflozin ist unabhängig von der Betazellfunktion und dem Insulinweg.

Klinische Wirksamkeit

Insgesamt 11250 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden in 10 doppelblinden, plazebo- und aktivkontrollierten klinischen Studien behandelt, 3021 dieser Patienten erhielten Empagliflozin 10 mg. In vier Studien betrug die Behandlungsdauer 24 Wochen; in Verlängerungen dieser und anderer Studien waren die Patienten bis zu 102 Wochen lang mit Empagliflozin behandelt.

Die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren und Insulin führte zu einer klinisch relevanten Verbesserung des HbA1c, Nüchtern-Plasmaglukose (NPG), Körpergewicht sowie systolischem und diastolischem Blutdruck.

Monotherapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Monotherapie wurde bei nicht vorbehandelten Patienten in einer 24-wöchigen doppelblinden, plazebo- und aktivkontrollierten Studie untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin führte im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten (p <0,0001) Reduktion des HbA1c (Tabelle 1) sowie zu einer klinisch relevanten Abnahme der NPG.

In einer präspezifizierten Analyse von Patienten (N = 201) mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥8,5% führte die Behandlung zu einer Reduktion des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert von -1,44% für Empagliflozin 10 mg, -1,43% für Empagliflozin 25 mg, -1,04% für Sitagliptin und zu einer Zunahme um 0,01% für Plazebo.

In der doppelblinden, plazebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studie blieben die Reduktionen des HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 76 bestehen.

Tabelle 1: Ergebnisse einer 24‑wöchigen (LOCF) plazebokontrollierten Studie mit Jardiance als Monotherapie

¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

² Last Observation Carried Forward (LOCF), Werte nach antihypertensiver Notfallbehandlung zensiert

³ 95% KI

⁴ aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt

* p<0,0001

Kombinationstherapie

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin und Sulfonylharnstoff

Empagliflozin führte als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten (p <0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 2). Zudem führte es im Vergleich zu Plazebo zu einer klinischen bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.

In der doppelblinden. plazebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studien blieben die Reduktionen von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 52 bestehen.

Tabelle 2: Ergebnisse einer 24‑wöchigen (LOCF) plazebokontrollierten Studie mit Jardiance als Zusatz zu Metformin bzw. zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set)

¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

² aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt

* p<0,0001

Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin

Bei Patienten mit einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin führte eine 24-wöchige Behandlung mit 10 mg Empagliflozin zu statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA_1c-Werts, der NPG sowie des Körpergewichts im Vergleich zu Plazebo (Hintergrundtherapie Linagliptin 5 mg und Metformin). (Tabelle 3).

Tabelle 3: Wirksamkeitsparameter zum Vergleich zwischen Empagliflozin und Plazebo als Zusatztherapie bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin 5 mg

¹ Patienten, die in die Gruppe mit Empagliflozin 10 mg randomisiert wurden, erhielten Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie

² Patienten, die in die Plazebogruppe randomisiert wurden, erhielten Plazebo plus Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie

³ Das für das Full Analysis Set (OC) angewendete MMRM-Modell umfasst HbA_1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert (MDRD-Formel), geographische Region, Untersuchungstermin, Therapie und zeitabhängigen Behandlungseffekt (treatment-by-visit-interaction). Für die NPG ist auch der NPG-Ausgangswert enthalten. Für das Gewicht ist auch der Gewichtsausgangswert enthalten.

Add-on-Therapie zu Insulin

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, in den folgenden 60 Wochen konnte die Dosis angepasst werden, um einen NPG-Wert <110 mg/dl zu erreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 4).

Nach 78 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme von NPG, des Körpergewichts und des Blutdrucks.

Tabelle 4: Ergebnisse einer plazebokontrollierten Studie mit Jardiance als Zusatz zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set – Completer) nach 18 bzw. 78 Wochen (LOCF)

¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

* p <0,0001

** p <0,025

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu multiplen täglichen Insulininjektionen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglich verabreichtem Insulin mit oder ohne begleitende Metformin-Therapie wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen und den letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedoch angepasst, um präprandiale Glukosewerte <100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glukosewerte <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 5).

Nach 52 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme der NPG und des Körpergewichts.

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Wochen 18 und 52 einer plazebokontrollierten Studie zu Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehreren täglichen Dosen Insulin mit oder ohne Metformin

¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

² Woche 19-40: Treat-to-Target-Regime für Insulindosisanpassung, um vordefinierte Blutzucker-Zielwerte (präprandial <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen

* p-Wert <0,0001

** p-Wert = 0,0003

*** p-Wert = 0,0005

# p-Wert = 0,0040

Spezifische Populationen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung, 52-Wochen-Daten aus einer plazebokontrollierten Studie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu einer antidiabetischen Behandlung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde in einer doppelblinden plazebokontrollierten Studie über eine Dauer von 52 Wochen untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin führte in Woche 24 im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c (Tabelle 6) und zu einer klinisch relevanten Verbesserung der NPG. Die Verbesserung von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck blieb bis zu 52 Wochen lang bestehen.

Tabelle 6: Ergebnisse einer plazebokontrollierten Studie mit Jardiance an Patienten mit Typ 2-Diabetes und Nierenfunktionsstörung (Full Analysis Set) nach 24 Wochen (LOCF)

¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

² aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt

* p<0,0001

Kardiovaskuläre Ergebnisse in Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung

Die EMPA-REG OUTCOME Studie verglich das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse in Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und kardiovaskulärer Vorerkrankung unter Empagliflozin-Behandlung versus Plazebo. In diese Studie wurden insgesamt 7020 Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Ein- oder Mehrgefässerkrankung), Zustand nach Myokardinfarkt (MI), Zustand nach Schlaganfall und/oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit eingeschlossen und für bis zu 4,5 Jahre (mediane Behandlungsdauer 2,6 Jahre und mediane Beobachtungsdauer 3,1 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie entweder mit Empagliflozin 10 mg (n=2.345), Empagliflozin 25 mg (n=2.342) oder Plazebo (n=2.333) behandelt.

Die Population war zu 72,4% kaukasisch, zu 21,6% asiatisch und zu 5,1% schwarz. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (9,3% der Patienten waren ≥75 Jahre), 71,5% der Patienten waren männlich. Zu Studienbeginn erhielten etwa 81% der Patienten einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems, 65% Betablocker, 43% Diuretika, 89% Antikoagulantien und 81% eine lipidsenkende Medikation. Etwa 74% der Patienten nahmen bei Studienbeginn Metformin ein, 48% wendeten Insulin an und 43% erhielten einen Sulfonylharnstoff. Die EMPA-REG OUTCOME Studie war mit Ausnahme der ersten 12 Wochen nicht für die Messung der glykämischen Wirksamkeit konzipiert, sondern als Glukose-Gleichgewichtsstudie zur Bewertung des kardiovaskulären Endergebnisses ausgelegt. In den ersten 12 Wochen musste die glukosesenkende Basistherapie unverändert bleiben. Nach dieser Anfangsperiode konnte die blutzuckersenkende Behandlung gemäss den aktuellen Therapierichtlinien angepasst werden. Weitere Begleitmedikationen (z.B. für Hypertonie und Dyslipidämie) konnten während der gesamten Studie hinzugefügt oder verändert werden, um die beste Standardbehandlung zu erzielen.

Primärer Endpunkt (bestimmt für beide Empagliflozin-Arme zusammen) war die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, nicht-tödlichen MI und nicht-tödlichen Schlaganfällen (3-point MACE [Major Adverse Cardiovascular Events]). Alle Endpunktereignisse und Todesfälle wurden von einem unabhängigen, externen, verblindeten Expertengremium (CEC) beurteilt. Gemäss Beurteilungsvorschrift wurden kardiovaskuläre Todesfälle als tödlicher MI, tödlicher Schlaganfall, Tod aufgrund von Herzinsuffizienz (durch Progression oder kardiogenen Schock), plötzlicher Tod oder andere tödliche kardiovaskuläre Ereignisse kategorisiert.

Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Todesfälle und Gesamtmortalität

Empagliflozin war Plazebo hinsichtlich des primären End­punkts überlegen (d.h. bewirkte eine Senkung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse). Die signifikante Reduktion des primären Endpunkts beruhte grossteils auf der deutlichen Senkung der Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle (Tabelle 7 und Abbildung 1) und war nicht vollständig durch Unterschiede in der glykämischen Kontrolle der Behandlungsgruppen zu erklären. Ein präventiver Effekt wurde für alle Kategorien kardiovaskulärer Todesfälle beobachtet. Gleichzeitig wurde das Risiko nicht-tödlicher Myokardinfarkte nicht statistisch signifikant gesenkt. Empagliflozin hatte keinen präventiven Effekt für Schlaganfälle, eine numerische, jedoch nicht signifikante Reduktion wurde bei tödlichen Schlaganfällen (HR 0,72 (95%‑KI 0,33‑1,55) beobachtet. Für nicht tödliche Schlaganfälle wurde eine numerische, jedoch nicht signifikante Erhöhung beobachtet (HR 1,24 (95%‑KI 0,92‑1,67) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Resultierend hauptsächlich aus der Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle (Empagliflozin bewirkte keine statistisch signifikante Reduktion der nicht-kardiovaskulären Mortalität) verbesserte sich unter Empagliflozin-Behandlung auch die Gesamtmortalität.

Tabelle 7: Behandlungseffekt in Bezug auf den zusammengesetzten primären Endpunkt, seine Komponenten und die Mortalität (Behandelte Population*)

* d.h. Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten

** Da Daten der Studie in einer Interim-Analyse berücksichtigt wurden, gilt ein zweiseitiges 95,02-%-Konfidenzintervall, das einem p-Wert von kleiner 0,0498 für Signifikanz entspricht.

Abbildung 1: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod/nicht-tödlicher MI/nicht-tödlicher Schlaganfall)

In einer randomisierten, plazebokontrollierten, wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie an 30 gesunden Probanden wurde unter 25 mg bzw. 200 mg Empagliflozin kein Anstieg der QTc beobachtet.

Nüchtern-Plasma-Glukose

In vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie oder Add-on-Therapie zu Metformin oder Metformin plus einem Sulfonylharnstoff zu mittleren Änderungen der NPG gegenüber dem Ausgangswert von -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] für Empagliflozin 10 mg und von -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] für Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu Plazebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Diese Wirkung wurde nach 24 Wochen beobachtet und hielt für 76 Wochen an.

Postprandialer 2-Stunden-Glukosewert

Die Behandlung mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des postprandialen 2-Stunden-Glukosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add-on-Therapie zu Metformin: Plazebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l], Empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl [-2,5 mmol/l]. Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff: Plazebo -2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl [1,98 mmol/l], Empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl [2 mmol/l].

Körpergewicht

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin nach 24 Wochen zu einer Abnahme des Körpergewichts (-0,24 kg für Plazebo, -2,04 kg für Empagliflozin 10 mg, -2,26 kg für Empagliflozin 25 mg), die bis Woche 52 bestehen blieb (-0,16 kg für Plazebo, -1,96 kg für Empagliflozin 10 mg und -2,25 kg für Empagliflozin 25 mg).

Blutdruck

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, plazebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 8). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.

Tabelle 8: Ergebnisse einer plazebokontrollierten Studie mit Jardiance an Patienten mit Typ 2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdruck (Full Analysis Set) nach 12 Wochen (LOCF)

¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

* p <0,0001

** p <0,001

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin in Woche 24 zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg, Empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) im Vergleich zu Plazebo (-0,5 mmHg) und zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg, Empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) im Vergleich zu Plazebo (-0,5 mmHg); diese Verbesserungen blieben bis Woche 52 bestehen.

Laboratorparameter

Erhöhter Hämatokrit

In einer Sicherheitsanalyse (alle gepoolten Daten von Patienten mit Diabetes, n=13402) betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,4% für Empagliflozin 10 mg und 3,6% für Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu ‑0,1% für Plazebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.

Erhöhte Serumlipide

In einer Sicherheitsanalyse (alle gepoolten Daten von Patienten mit Diabetes, n=13402) betrug der mittlere prozentuelle Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu Plazebo bei Gesamtcholesterin 4,9% bzw. 5,7% versus 3,5%; bei HDL-Cholesterin 3,3% bzw. 3,6% versus 0,4%; bei LDL-Cholesterin 9,5% bzw. 10,0% versus 7,5%; bei Triglyzeriden 9,2% bzw. 9,9% versus 10,5%.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane t_max) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma‑AUC im Steady State 1,870 nmol.h/l und die C_max 259 nmol/l. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 25 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma‑AUC im Steady State 4740 nmol.h/l und die C_max 687 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10 mg-100 mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.

Die Gabe von 25 mg Empagliflozin nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer geringfügigen Abnahme der Bioverfügbarkeit; die AUC nahm im Vergleich zum nüchternen Zustand um etwa 16% ab, die C_max um etwa 37%. Der beobachtete Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde als nicht klinisch relevant eingestuft und Empagliflozin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State wurde auf Grundlage einer Populationspharmakokinetischen Analyse auf 73,8 l geschätzt. Nach oraler Verabreichung einer [¹⁴C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden betrug die Erythrozytenpartitionierung etwa 36,8% und die Plasmaproteinbindung 86,2%.

Metabolismus

In einer Studie mit [¹⁴C]-markiertem Empagliflozin konnte der grösste Anteil der totalen Radioaktivität im Plasma unverändertem Empagliflozin zugeordnet werden.

Die häufigsten Metaboliten waren drei Glucuronidkonjugate (2‑O‑, 3‑O‑ und 6‑O‑Glucuronid). Die systemische Exposition jedes Metaboliten betrug weniger als 10% der gesamten Radioaktivität im Plasma. In‑vitro-Studien deuten darauf hin, dass Empagliflozin beim Menschen primär über Glucuronidierung durch die Uridin-5'-diphosphat-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 metabolisiert wird.

Elimination

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin auf 12,4 Stunden geschätzt, die scheinbare orale Clearance betrug 10,6 l/h. Die Interindividualvariabilität der oralen Clearance von Empagliflozin betrug 39,1%. Bei einmal täglicher Dosierung von Empagliflozin wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen mit der fünften Dosis erreicht. In Übereinstimmung mit der Halbwertszeit wurde im Steady State eine Akkumulation von bis zu 22% in Bezug auf die Plasma‑AUC beobachtet. Nach oraler Verabreichung einer [¹⁴C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden wurden etwa 41,2% der Radioaktivität in den Fäzes und 54,4% im Urin ausgeschieden. Der Hauptanteil der in den Fäzes wiedergefundenen Radioaktivität (82,9%) und 43,5% der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war unveränderte Muttersubstanz.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwere Leberfunktionsstörung gemäss Child-Pugh-Klassifikation nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um etwa 23%, 47% bzw. 75% und die C_max um etwa 4%, 23% bzw. 48% zu. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60‑<90 ml/min/1,73 m²), mittelschwerer (eGFR: 30‑<60 ml/min/1,73 m²) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung und Patienten mit Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 18%, 20%, 66%, bzw. 48% zu. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um annähernd 20% höher. In Übereinstimmung mit der Phase‑I-Studie zeigte die populationspharmakokinetische Analyse, dass die Abnahme der eGFR mit einer Abnahme der scheinbaren oralen Clearance von Empagliflozin einherging und zu einem Anstieg der systemischen Exposition führte. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.

Body Mass Index (BMI)

Eine Dosisanpassung auf Grundlage des BMI ist nicht erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat der Body Mass Index keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Geschlecht

Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat das Geschlecht keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Ethnische Zugehörigkeit

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die AUC bei asiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m² um 13,5% höher geschätzt als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m².

Ältere Patienten

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat das Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Empagliflozin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Präklinische Daten

In Studien zur allgemeinen Toxizität bei Nagern und Hunden wurden Anzeichen einer Toxizität nach Expositionen beobachtet, die zumindest dem 10‑fachen der klinischen Dosis von 25 mg entsprachen. Die Toxizität stimmte zumeist mit der sekundären pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang mit der Ausscheidung von Zucker im Urin überein und umfasste Gewichts- und Körperfettverlust, erhöhte Nahrungsaufnahme, Diarrhoe, Dehydrierung, Abnahme der Serumglukose und Anstieg anderer Serum-Parameter, die auf einen verstärkten Proteinmetabolismus, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewicht hinweisen, Veränderungen des Urins (z.B. Polyurie und Glukosurie) und mikroskopische Veränderungen in der Niere (einschliesslich tubulärer Dilatation sowie Mineralisation der Tubuli und des Nierenbeckens).

Genotoxizität

Empagliflozin ist nicht genotoxisch.

Karzinogenität

Empagliflozin führte bei weiblichen Ratten bis zur höchsten Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 72‑Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 42‑Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) behandlungsbedingte gutartige proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterischen Lymphknoten festgestellt. Diese Tumore kommen bei Ratten häufig vor und sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von Relevanz.

Bei Dosierungen von 300 (entsprechend dem 26-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei einer Dosis von 25 mg) und 700 mg/kg/Tag wurden behandlungsbedingte gutartige testikuläre (Leydig-Zwischenzellen) Tumoren beobachtet. Diese Tumoren werden als höchstwahrscheinlich nicht relevant für den Menschen eingestuft.

Empagliflozin führte bei weiblichen CD-1 Mäusen bis zu einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 62‑Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz.

Bei männlichen Mäusen, die Empagliflozin in einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 44‑Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) erhielten, traten Nierentumore auf. Der Wirkmechanismus, welcher der Entstehung dieser Tumoren zugrunde liegt, ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen CD-1-Maus für Nierenerkrankungen sowie von einem Stoffwechselweg, welcher beim Menschen so nicht vorliegt, abhängig. Daher werden die bei männlichen CD-1-Mäusen beobachteten Nierentumore als für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant eingestuft.

Reproduktionstoxizität

Während der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 300 mg/kg (dies entspricht etwa dem 48‑Fachen bzw. dem 128‑Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) nicht teratogen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 155‑Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen (gekrümmte Extremitätenknochen). Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei einer Dosierung, die etwa dem 139‑Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprachen, auch zu einem Anstieg der embryofetalen Letalität.

In prä‑ und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei den Jungen bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 4‑Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprach, eine reduzierte Gewichtszunahme beobachtet.

Bei einer Toxizitätsstudie mit Jungratten wurde in weiblichen und männlichen Tieren bei einer Gabe von Empagliflozin von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt eine nichtschädliche minimale aber Dosis-abhängige und nicht reversible renale Mineralisierung der Tubuli ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 0.6-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) beobachtet. Eine minimale bis leichte renal-tubuläre und pelvine Dilatation wurde nur bei 100 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa dem 13-fachen der klinischen Dosis von 25 mg), welche aber nach einer 13-wöchigen Regenerationsphase ohne Arzneimittelgabe nicht mehr feststellbar war.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

63227 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Mai 2020.

Composizione

Principi attivi

Empagliflozin.

Sostanze ausiliarie

Jardiance 10 mg:

• Nucleo della compressa: lattosio monoidrato 162,5 mg, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica (corrisp. a 0,01 mg di sodio), silice colloidale anidra, magnesio stearato.
• Rivestimento della compressa: ipromellosa 2910, titanio diossido (E171), talco, macrogol 400, ossido di ferro giallo (E172).

Jardiance 25 mg:

• Nucleo della compressa: lattosio monoidrato 113 mg, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica (corrisp. a 0,008 mg di sodio), silice colloidale anidra, magnesio stearato.
• Rivestimento della compressa: ipromellosa 2910, titanio diossido (E171), talco, macrogol 400, ossido di ferro giallo (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 10 mg e 25 mg di empagliflozin.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Jardiance è indicato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico, quando queste misure da sole non assicurano un adeguato controllo glicemico:

• in monoterapia nei pazienti in cui non è possibile l'uso della metformina a causa di controindicazioni o intolleranze;
• in combinazione con le seguenti opzioni terapeutiche:
  • metformina, da sola o in associazione con una sulfanilurea
  • metformina, da sola o in associazione con un inibitore della DPP-4
  • insulina, da sola o in associazione con metformina e/o una sulfanilurea.

Jardiance è indicato per la prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare conclamata (vedere la rubrica «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

La dose iniziale raccomandata per Jardiance è di 10 mg una volta al giorno.

Nei pazienti che tollerano una dose di 10 mg di empagliflozin una volta al giorno e che necessitano di un miglior controllo glicemico, è possibile aumentare la dose a 25 mg una volta al giorno.

Terapia combinata

Terapia combinata con sulfanilurea e/o insulina

Vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Effetti indesiderati».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è consigliato l'uso di empagliflozin nei pazienti con eGFR <45 ml/min/1,73 m² (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Non è consigliato l'uso di empagliflozin nei pazienti con età ≥85 anni (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza nei bambini al di sotto di 18 anni.

Somministrazione ritardata della dose

In caso di dimenticanza di una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda; tuttavia, non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Modo di somministrazione

Jardiance può essere assunto durante o lontano dai pasti.

Controindicazioni

Ipersensibilità a empagliflozin o ad uno qualsiasi degli altri ingredienti.

Jardiance 10 mg compresse e Jardiance 25 mg compresse contengono rispettivamente 162,5 mg e 113 mg di lattosio per compressa.

L'uso del medicamento è controindicato nei pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al lattosio.

Avvertenze e misure precauzionali

Jardiance non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti affetti da diabete di tipo 1.

Chetoacidosi diabetica

Nei pazienti trattati con empagliflozin sono stati segnalati casi potenzialmente letali e anche fatali di chetoacidosi diabetica (DKA, diabetic ketoacidosis), una complicanza metabolica grave che richiede immediata ospedalizzazione. In alcuni dei casi segnalati, la presentazione della malattia è stata atipica, associata solo ad un moderato aumento dei valori glicemici, inferiori a 14 mmol/l (250 mg/dl).

Nei pazienti con diabete trattati con empagliflozin deve essere considerato il rischio di una chetoacidosi diabetica (DKA) in presenza di sintomi aspecifici come nausea, vomito, inappetenza, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, stato confusionale, spossatezza o stanchezza insolite.

Se si manifestano questi sintomi, i pazienti devono essere sottoposti immediatamente a un test per determinare l'eventuale presenza di corpi chetonici, a prescindere dal loro livello glicemico. Nei casi di sospetta chetoacidosi, è necessario sospendere Jardiance, valutare le condizioni del paziente ed iniziare un trattamento immediato.

Sussiste un rischio più elevato di chetoacidosi durante l'assunzione di Jardiance per i pazienti con una dieta a ridotto contenuto di carboidrati (poiché questa associazione potrebbe aumentare ulteriormente la produzione di corpi chetonici), i pazienti con una patologia acuta, i pazienti con patologie pancreatiche indicative di carenza di insulina (ad es. diabete di tipo 1, pancreatite o intervento chirurgico al pancreas nell'anamnesi), i pazienti per i quali la dose di insulina è stata ridotta (inclusi guasti la microinfusore di insulina), i pazienti che fanno abuso di sostanze alcoliche, i pazienti in condizioni di severa disidratazione e i pazienti con precedente storia di chetoacidosi. Jardiance deve essere usato con cautela in questi pazienti. Si raccomanda cautela nella riduzione della dose di insulina [vedere «Posologia/impiego»]. In condizioni cliniche che, come è noto, possono predisporre il paziente a chetoacidosi (ad es. digiuno prolungato per una patologia acuta o un intervento chirurgico) è opportuno monitorare la presenza di una chetoacidosi e valutare una possibile interruzione temporanea del trattamento. In queste situazioni, pur avendo interrotto il trattamento con Jardiance, è necessario prendere in considerazione anche un monitoraggio della concentrazione dei corpi chetonici.

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Successivamente all'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come «gangrena di Fournier») in pazienti di sesso femminile e maschile affetti da diabete mellito trattati con inibitori del SGLT2, tra cui anche empagliflozin. Si tratta di un'infezione necrotizzante rara, ma grave e potenzialmente letale, con conseguenze gravi tra cui ricoveri ospedalieri, ripetuti interventi chirurgici e morte.

I pazienti trattati con Jardiance, che manifestano dolori o dolorabilità alla pressione, eritema, tumefazione nella zona genitale o perineale, febbre o malessere, devono essere sottoposti ad accertamenti per stabilire l'eventuale presenza di fascite necrotizzante. Qualora si sospetti una fascite necrotizzante, è opportuno sospendere Jardiance e avviare immediatamente un trattamento (anche con antibiotici ad ampio spettro ed eventualmente asportazione chirurgica del tessuto infetto).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'efficacia di empagliflozin diminuisce in proporzione al grado di compromissione renale; viceversa, la probabilità di effetti indesiderati aumenta. Non è consigliato l'uso di empagliflozin nei pazienti con eGFR <45 ml/min/1,73 m². Durante l'uso di Jardiance si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità renale.

Deplezione volemica

A causa della diuresi osmotica, empagliflozin favorisce una lieve riduzione della pressione arteriosa (sistolica più che diastolica) e può provocare ipotensione ortostatica, con conseguenti effetti indesiderati quali capogiri, sincope o cadute. È richiesta particolare cautela nei pazienti con ipotensione ortostatica nota, pazienti in terapia anti-ipertensiva, pazienti anziani e anche pazienti con patologia cardiovascolare e/o cerebrovascolare nota.

È stato osservato un aumento dell'ematocrito del 2% circa.

In caso di malattie che possono causare perdita di liquidi (ad es. patologie gastrointestinali) si raccomanda l'attento monitoraggio dello stato volemico e degli elettroliti nei pazienti trattati con empagliflozin. Un'interruzione temporanea del trattamento con empagliflozin deve essere presa in considerazione fino alla correzione della perdita di liquidi.

Infezioni delle vie urinarie

In studi aggregati in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata compresa tra 18 e 24 settimane, la frequenza delle infezioni delle vie urinarie, segnalate come eventi indesiderati, è risultata simile nei pazienti trattati con empagliflozin 25 mg e con placebo (rispettivamente 7,6%) ed è risultata più alta nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg (9,3%). I pazienti con anamnesi di infezioni delle vie urinarie croniche o ricorrenti hanno riportato più frequentemente infezioni delle vie urinarie, sia nel trattamento con placebo che con empagliflozin. I casi di infezioni delle vie urinarie segnalati per empagliflozin e placebo corrispondevano per grado di gravità (lieve, moderato e grave). Nei pazienti di sesso femminile, le infezioni delle vie urinarie hanno avuto una frequenza maggiore nel trattamento con empagliflozin rispetto a quello con placebo. Questa differenza non è stata osservata nei pazienti di sesso maschile.

Dopo l'introduzione sul mercato, nei pazienti trattati con empagliflozin sono stati segnalati casi di infezioni complicate delle vie urinarie, comprese pielonefrite e urosepsi. Nei pazienti con infezioni complicate delle vie urinarie è necessario prendere in considerazione un'interruzione temporanea del trattamento con empagliflozin.

Moniliasi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali

La moniliasi vaginale, la vulvovaginite, la balanite ed altre infezioni genitali sono state segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg (4,1%) e empagliflozin 25 mg (3,7%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,9%); tali infezioni sono state più frequenti nelle donne trattate con empagliflozin rispetto a quelle trattate con placebo; la differenza nella frequenza è risultata meno evidente negli uomini. Le infezioni del tratto genitale sono state di intensità lieve o moderata.

Amputazioni a carico degli arti inferiori

È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine condotti con un altro inibitore del SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. Come per tutti i pazienti diabetici, è importante consigliare i pazienti di eseguire regolarmente la cura preventiva del piede.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'esperienza con la somministrazione di empagliflozin nei pazienti con compromissione epatica severa o con un netto aumento (più che triplicato) delle transaminasi è molto limitata. Pertanto, si sconsiglia l'uso di empagliflozin in questi pazienti.

Terapia combinata con sulfanilurea e/o insulina

Quando Jardiance viene usato in associazione con una sulfanilurea o con insulina, si raccomanda di considerare una dose inferiore di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Pazienti anziani

Nell'ambito di studi clinici, 489 pazienti di età pari o superiore a 75 anni sono stati trattati con Jardiance. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni esiste un potenziale rischio di deplezione volemica. Si raccomanda quindi cautela nella prescrizione di Jardiance a questa categoria di pazienti (vedere «Effetti indesiderati»). Nei pazienti di età pari o superiore a 85 anni l'esperienza terapeutica è limitata, quindi non è raccomandato l'inizio della terapia con empagliflozin (vedere «Posologia/impiego»).

Eventi cerebrovascolari

Nello studio EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin (gruppi di trattamento combinati con empagliflozin 10 mg e 25 mg) è risultato associato ad una tendenza non significativa di un più alto rischio di ictus fatale/non fatale rispetto al gruppo placebo: HR 1,18 (IC 95% 0,89; 1,56) (vedere «Efficacia clinica»). Non è stata determinata una relazione causa-effetto tra empagliflozin e l'ictus; tuttavia, si raccomanda cautela nei pazienti ad alto rischio di eventi cerebrovascolari.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, ad es. galattosemia, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicamenti su empagliflozin

I dati in vitro suggeriscono che la via primaria del metabolismo di empagliflozin nell'uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina 5′-difosfo glucuroniltransferasi UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7. Empagliflozin è un substrato dei trasportatori di captazione umani OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, ma non di OAT1 e OCT2. Empagliflozin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

La somministrazione concomitante di empagliflozin e probenecid, un inibitore degli enzimi UGT e OAT3, ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) di empagliflozin pari al 26% e un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) pari al 54%.

Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.

L'effetto dell'induzione di UGT su empagliflozin non è stato studiato. Il trattamento concomitante con induttori noti degli enzimi UGT deve essere evitato per il rischio potenziale di riduzione dell'efficacia.

Uno studio di interazione con gemfibrozil, un inibitore in vitro dei trasportatori OAT3 e OATP1B1/1B3, ha mostrato che la C_max di empagliflozin aumentava del 15% e l'AUC aumentava del 59% in seguito a somministrazione concomitante. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.

L'inibizione dei trasportatori OATP1B1/1B3 tramite somministrazione concomitante con rifampicina ha determinato un aumento della C_max di empagliflozin pari al 75% e un aumento della AUC di empagliflozin pari al 35%.

Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.

L'esposizione ad empagliflozin è risultata simile con e senza somministrazione concomitante di verapamil, un inibitore della P-gp, evidenziando che l'inibizione della P-gp non ha effetti clinicamente rilevanti su empagliflozin.

Studi di interazione condotti su volontari sani suggeriscono che la farmacocinetica di empagliflozin non è influenzata dalla somministrazione concomitante con metformina, glimepiride (monodose), verapamil, ramipril, simvastatina, torasemide e idroclorotiazide.

Effetti di empagliflozin su altri medicamenti

Sulla base di studi in vitro, empagliflozin non inibisce, inattiva o induce le isoforme del CYP450. Empagliflozin non inibisce UGT1A1.

Pertanto, sono considerate improbabili interazioni tra medicamenti che coinvolgono le principali isoforme del CYP450 o UGT1A1 in caso di somministrazione concomitante di empagliflozin con substrati di tali enzimi. Non è stato studiato il potenziale di empagliflozin di inibire UGT2B7.

Empagliflozin non inibisce la P-gp a dosi terapeutiche. Sulla base di studi in vitro, si considera improbabile che empagliflozin causi interazioni con altri substrati della P-gp. La somministrazione concomitante di empagliflozin e digossina, un substrato della P-gp, ha determinato un aumento della AUC della digossina pari al 6% e un aumento della Cmax della digossina pari al 15%. I pazienti in trattamento con digossina devono essere tenuti sotto adeguata osservazione.

Empagliflozin non inibisce in vitro i trasportatori di captazione umani come OAT3, OATP1B1 e OATP1B3 a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, pertanto sono considerate improbabili eventuali interazioni con i substrati di questi trasportatori di captazione.

Studi di interazione condotti su volontari sani suggeriscono che empagliflozin non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glimepiride, simvastatina, warfarin, ramipril, idroclorotiazide, torasemide e contraccettivi orali.

Non sono disponibili dati su acenocoumarolo e fenprocoumone.

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

Empagliflozin può potenziare l'effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell'ansa e può aumentare quindi il rischio di disidratazione e di ipotensione.

Insulina e secretagoghi dell'insulina

L'insulina e i secretagoghi dell'insulina, come le sulfaniluree, possono aumentare il rischio di ipoglicemia. Pertanto, può essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia in caso di co-somministrazione con empagliflozin.

Interferenza con il test 1,5-anidroglucitolo (1,5-AG)

Si sconsiglia di effettuare il monitoraggio della glicemia con il test 1,5-AG, poiché le misurazioni di 1,5-AG per valutare il controllo glicemico non sono affidabili nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si raccomanda di utilizzare metodi alternativi per monitorare la glicemia.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

L'esperienza con l'uso di Jardiance nelle donne in gravidanza è molto limitata. Negli studi sugli animali non è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). Dati i potenziali effetti sullo sviluppo del feto, l'uso di Jardiance durante la gravidanza deve essere evitato, a meno che non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'escrezione di empagliflozin nel latte materno umano. I dati ottenuti da studi sperimentali sugli animali hanno mostrato l'escrezione di empagliflozin nel latte. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati sullo sviluppo postnatale (vedere «Dati preclinici»). Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si raccomanda di interrompere l'allattamento durante il trattamento con Jardiance.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere informati del rischio di ipoglicemia quando Jardiance è somministrato in associazione con insulina e/o con una sulfanilurea. Inoltre, devono essere avvertiti di un aumento del rischio di effetti indesiderati correlati a una riduzione del volume intravascolare, come ad es. capogiri (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

La sicurezza di empagliflozin è stata valutata in studi clinici condotti su un totale di 15'582 pazienti con diabete di tipo 2, dei quali 10'004 pazienti hanno ricevuto empagliflozin in monoterapia o in associazione con metformina, una sulfanilurea, tiazolidinedione, inibitori della DPP-4 o insulina.

In questi studi, la percentuale di interruzione a causa di effetti indesiderati è stata simile per tutti i gruppi di trattamento: placebo (5,6%), Jardiance 10 mg (5,0%) e Jardiance 25 mg (4,9%).

Agli studi in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata compresa tra 18 e 24 settimane hanno partecipato 3'534 pazienti, dei quali 1'183 sono stati trattati con placebo, 1'185 con Jardiance 10 mg e 1'166 con Jardiance 25 mg.

L'effetto indesiderato più comune è stata l'ipoglicemia, in funzione della terapia di base usata nei rispettivi studi (vedere «Descrizione di alcuni effetti collaterali»).

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati dai pazienti trattati con empagliflozin per una durata compresa tra 18 e 24 settimane nell'ambito di studi in doppio cieco, controllati verso placebo:

Sono state adottate le seguenti categorie di frequenza:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: Moniliasi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali^b, infezioni delle vie urinarie^b (comprese pielonefrite e urosepsi)^d

Frequenza non nota: Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune^a: Ipoglicemia (in associazione con una sulfanilurea o con insulina)^a

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Prurito, reazioni cutanee allergiche (ad es. eruzione cutanea, orticaria)^d

Singoli casi: Angioedema^d

Patologie vascolari

Non comune: Deplezione volemica^a

Patologie renali e urinarie

Comune: Minzione aumentata^a

Non comune: Disuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Sete

Esami diagnostici

Comune: Aumento dei lipidi sierici^c, aumento dell'ematocrito^c

Non comune: Riduzione della velocità di filtrazione glomerulare^a, aumento della creatininemia^a

^a vedere le sottorubriche di seguito per informazioni aggiuntive

^b vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»

^c vedere la rubrica «Efficacia clinica» per informazioni aggiuntive

^d da esperienze dopo l'introduzione sul mercato

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Nel contesto della sorveglianza dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di chetoacidosi diabetica in pazienti trattati con inibitori del SGLT-2 come empagliflozin (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

L'incidenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è indicata a prescindere dal nesso di causalità.

Ipoglicemia

La frequenza dell'ipoglicemia dipendeva dalla terapia di base concomitante nei rispettivi studi.

Ipoglicemia lieve

Il numero di pazienti con ipoglicemia lieve nei gruppi trattati con empagliflozin e/o placebo in monoterapia oppure in aggiunta a metformina, a pioglitazone +/- metformina e a linagliptina +/- metformina, era simile. Una frequenza maggiore è stata rilevata in caso di somministrazione in aggiunta a metformina più una sulfanilurea (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%). La somministrazione come terapia aggiuntiva a insulina +/- metformina e +/- sulfanilurea (empagliflozin 10 mg: 19,5%, empagliflozin 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% durante le prime 18 settimane del trattamento, quando non era possibile l'aggiustamento del dosaggio dell'insulina; empagliflozin 10 mg e 25 mg: 36,1%, placebo 35,3% nel corso dello studio della durata di 78 settimane) non ha evidenziato un aumento del rischio di ipoglicemia rispetto al placebo.

Ipoglicemia grave (eventi che necessitano di assistenza)

Il numero di eventi ipoglicemici gravi nei gruppi trattati con empagliflozin non è aumentato rispetto ai gruppi trattati con placebo.

Minzione aumentata

Come prevedibile a causa del meccanismo d'azione, la minzione aumentata (compresi i Termini Preferiti [PT]: pollachiuria, poliuria e nicturia) è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Jardiance 10 mg (3,5%) e con Jardiance 25 mg (3,3%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,4%). Questo effetto collaterale è stato per lo più di intensità da lieve a moderata. La frequenza delle segnalazioni di nicturia è stata simile per il placebo e Jardiance (<1%).

Deplezione volemica

La frequenza complessiva della deplezione volemica (compresi i termini predefiniti di diminuzione della pressione arteriosa (ambulatoriale), diminuzione della pressione sistolica, disidratazione, ipotensione, ipovolemia, ipotensione ortostatica e sincope) è risultata simile a quella nei pazienti trattati con placebo (0,6% per Jardiance 10 mg, 0,4%per Jardiance 25 mg e 0,3%per placebo). L'effetto di empagliflozin sull'escrezione di zucchero nelle urine è associato a diuresi osmotica e potrebbe compromettere lo stato di idratazione di pazienti di età pari o superiore a 75 anni. La frequenza degli eventi di deplezione volemica è risultata simile nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con Jardiance 10 mg (2,3%) o Jardiance 25 mg (4,3%) e placebo (2,1%).

Creatininemia aumentata e velocità di filtrazione glomerulare diminuita

La frequenza complessiva dei pazienti che hanno presentato un aumento della creatininemia e una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare è stata simile per empagliflozin e placebo (creatininemia aumentata: empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; velocità di filtrazione glomerulare diminuita: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,3%).

In studi in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata massima di 76 settimane, sono stati osservati aumenti iniziali della creatinina di natura transitoria (variazione media rispetto al basale fino alla settimana 12: empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dl) e diminuzioni iniziali delle velocità di filtrazione glomerulare stimata di natura transitoria (variazione media rispetto al basale fino alla settimana 12: empagliflozin 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m², empagliflozin 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m²). Queste variazioni erano di natura generalizzata durante il trattamento continuo oppure reversibili dopo l'interruzione del medicamento.

Variazione dei parametri di laboratorio

Ematocrito

Le variazioni dell'ematocrito rispetto al basale sono risultate nell'ordine tra ‑0,8 e ‑0,1% per il placebo e tra 2,1 e 2,5% per empagliflozin 10 mg.

Lipidi

Le variazioni dei parametri lipidici rispetto al basale sono risultate nell'ordine tra 0,01 e 0,14 mmol/l (colesterolo totale), tra 0,03 e 0,08 mmol/l (colesterolo HDL), tra 0,01 e 0,12 mmol/l (colesterolo LDL) e tra ‑0,23 e ‑0,05 (trigliceridi) per empagliflozin 10 mg rispetto al placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In studi clinici controllati, dosi singole fino a 800 mg di empagliflozin (equivalenti a 32 volte la dose massima giornaliera raccomandata) sono state somministrate a volontari sani.

Trattamento

In caso di sovradosaggio è necessario avviare un trattamento adeguato allo stato clinico del paziente. Non sono disponibili dati sulla rimozione di empagliflozin con l'emodialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BK03

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Empagliflozin è un inibitore reversibile, molto potente, competitivo e selettivo del SGLT2, con una IC50 di 1,3 nM. Empagliflozin è 5'000 volte più selettivo per SGLT2 che per SGLT1, il trasportatore principale responsabile dell'assorbimento di glucosio nell'intestino (IC50: 6278 nM).

Inoltre, empagliflozin non esercita alcuna azione inibente sui trasportatori del glucosio GLUT, responsabili dell'apporto di glucosio in diversi tessuti.

SGLT2 è abbondantemente espresso a livello renale. È responsabile, quale trasportatore principale, del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione.

Empagliflozin riduce il riassorbimento renale di glucosio indipendentemente dall'insulina. La quantità di glucosio escreta con le urine tramite questo meccanismo dipende dalla concentrazione di glucosio nel sangue e dalla velocità di filtrazione glomerulare.

L'aumento dell'escrezione renale di glucosio porta a diuresi osmotica e, tramite questo effetto diuretico, a una riduzione della pressione arteriosa (in media all'incirca 4–5 mmHg sistolica e 1–2 mmHg diastolica) e ad un aumento dell'ematocrito (circa del 2–3%). Empagliflozin ha anche un effetto uricosurico e, di conseguenza, riduce i livelli plasmatici di acido urico (circa 50 µmol/L). L'escrezione renale di glucosio determina un aumento del rischio di infezioni urogenitali, soprattutto nelle donne e negli anziani.

L'escrezione renale di glucosio dopo l'assunzione di 10 mg di empagliflozin è di circa 64 g al giorno (corrispondenti a circa a 256 kcal). Dopo l'assunzione di 25 mg di empagliflozin, l'escrezione renale di glucosio è di circa 78 g al giorno (corrispondenti a circa 312 kcal).

Nei pazienti T2DM l'escrezione renale di glucosio nelle urine dopo la prima dose di empagliflozin aumenta e rimane pressoché costante per l'intero intervallo di dosaggio di 24 ore.

L'aumentata escrezione di glucosio nelle urine ha causato una riduzione dei livelli plasmatici di glucosio nei pazienti T2DM.

L'azione ipoglicemizzante di empagliflozin è indipendente dalla funzione delle cellule beta e dall'azione dell'insulina.

Efficacia clinica

In totale, sono stato trattati 11'250 pazienti con diabete di tipo 2 in 10 studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo e con controllo attivo; di questi pazienti 3'021 hanno ricevuto empagliflozin 10 mg. Quattro studi hanno avuto una durata di trattamento di 24 settimane; nell'estensione di questi e di altri studi, i pazienti sono stati trattati con empagliflozin per una durata complessiva di 102 settimane.

Il trattamento con empagliflozin in monoterapia e in associazione con metformina, una sulfanilurea, inibitori della DPP-4 e insulina, ha portato a miglioramenti clinicamente rilevanti dei valori dell'HbA1c, del glucosio plasmatico a digiuno (FPG), del peso corporeo e della pressione arteriosa sistolica e diastolica.

Monoterapia

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin in monoterapia sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo e con controllo attivo, della durata di 24 settimane, in pazienti non pretrattati. Il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione statisticamente significativa (p<0,0001) dell'HbA1c rispetto al placebo (Tabella 1) e una riduzione clinicamente rilevante dell'FPG.

In un'analisi pre-specificata condotta su pazienti (N = 201) con valori di HbA1c al basale ≥8,5%, il trattamento ha determinato una riduzione dell'HbA1c rispetto al basale pari a -1,44% con empagliflozin 10 mg, a -1,43% con empagliflozin 25 mg e a -1,04% con sitagliptin, e ha determinato un aumento dello 0,01% con il placebo.

Nell'estensione di questo studio, condotta in doppio cieco e controllata verso placebo, le riduzioni dell'HbA1c, del peso corporeo e della pressione arteriosa sono state sostenute fino alla settimana 76.

Tabella 1: Risultati di uno studio della durata di 24 settimane (LOCF) con Jardiance in monoterapia, controllato verso placebo

¹ Media aggiustata per il valore basale

² Last Observation Carried Forward (LOCF), valori successivi alla terapia antipertensiva di emergenza censurati

³ IC 95%

⁴ Non valutato per la significatività statistica come risultato di una procedura di analisi confirmatoria sequenziale

^* p<0,0001

Terapia combinata

Empagliflozin in aggiunta a metformina e sulfanilurea

Empagliflozin in aggiunta a metformina, oppure a metformina e a una sulfanilurea, ha determinato riduzioni statisticamente significative (p<0,0001) del valore HbA1c e del peso corporeo rispetto al placebo (Tabella 2). Inoltre, ha determinato una riduzione clinicamente significativa dell'FPG e della pressione sistolica e diastolica rispetto al placebo.

Nell'estensione di questi studi, condotta in doppio cieco e controllata verso placebo, le riduzioni dell'HbA1c, del peso corporeo e della pressione arteriosa sono state sostenute fino alla settimana 52.

Tabella 2: Risultati di uno studio della durata di 24 settimane (LOCF) con Jardiance in aggiunta a metformina e/o a metformina e a una sulfanilurea, controllato verso placebo (Full Analysis Set)

¹ Media aggiustata per il valore basale

² Non valutato per la significatività statistica come risultato di una procedura di analisi confirmatoria sequenziale

* p<0,0001

Empagliflozin rispetto al placebo in pazienti con controllo glicemico inadeguato con metformina e linagliptin

In pazienti con controllo glicemico inadeguato con metformina e linagliptin, un trattamento con empagliflozin 10 mg della durata di 24 settimane ha determinato miglioramenti statisticamente significativi del valore HbA_1c, dell'FPG e del peso corporeo rispetto al placebo (terapia di base con linagliptin 5 mg e metformina) (Tabella 3).

Tabella 3 Risultati di efficacia di uno studio controllato verso placebo con empagliflozin in aggiunta a metformina e linagliptin 5 mg in pazienti con controllo glicemico inadeguato

¹ I pazienti randomizzati al gruppo empagliflozin 10 mg hanno ricevuto empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg più metformina come terapia di base

² I pazienti randomizzati al gruppo placebo hanno ricevuto placebo più linagliptin 5 mg e metformina come terapia di base

³ Il modello basato sulle misure ripetute con modelli misti (MMRM, mixed model repeated measures) applicato ai soggetti che hanno completato lo studio (Full Analysis Set) utilizzando un approccio basato sui casi osservati (OC) comprendeva il valore HbA_1c al basale, il valore eGFR al basale (formula MDRD), la regione geografica, la visita, la terapia e l'interazione trattamento per visita (treatment-by-visit-interaction). Per quanto riguarda l'FPG, è stato incluso anche l'FPG al basale. Per quanto riguarda il peso, è stato incluso anche il peso al basale.

Aggiunta alla terapia con insulina

Empagliflozin in aggiunta a insulina basale

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin in aggiunta a insulina basale, con o senza metformina e/o una sulfanilurea, sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 78 settimane. Durante le 18 settimane iniziali, la dose di insulina è stata mantenuta stabile, mentre nelle successive 60 settimane è stata aggiustata in modo da raggiungere un livello di glucosio plasmatico a digiuno <110 mg/dl.

Fino alla settimana 18, empagliflozin ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi dell'HbA1c (Tabella 4).

Alla settimana 78, empagliflozin ha portato a una diminuzione statisticamente significativa dell'HbA1c e a un risparmio di insulina rispetto al placebo. Inoltre, empagliflozin ha determinato una riduzione dell'FPG, del peso corporeo e della pressione arteriosa.

Tabella 4: Risultati di uno studio controllato verso placebo con Jardiance in aggiunta a insulina basale, con o senza metformina e una sulfanilurea (Full Analysis Set – Completer) dopo 18 e/o 78 settimane (LOCF)

¹ Media aggiustata per il valore basale

* p <0,0001

** p <0,025

Empagliflozin in aggiunta a dosi multiple giornaliere di insulina

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin in aggiunta a dosi multiple giornaliere di insulina, con o senza metformina concomitante, sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 52 settimane.

Durante le 18 settimane iniziali e le 12 settimane finali dello studio, la dose di insulina è stata mantenuta stabile, mentre tra le settimane 19 e 40 il dosaggio è stato aggiustato in modo da raggiungere un livello di glucosio pre-prandiale <100 mg/dl (5,5 mmol/l) e un livello di glucosio post-prandiale <140 mg/dl (7,8 mmol/l).

Fino alla settimana 18, empagliflozin ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi dell'HbA1c rispetto al placebo (Tabella 5).

Alla settimana 52, empagliflozin ha portato a una diminuzione statisticamente significativa dell'HbA1c e a un risparmio di insulina rispetto al placebo. Inoltre, empagliflozin ha determinato una riduzione dell'FPG e del peso corporeo.

Tabella 5: Risultati di efficacia a 18 e a 52 settimane di uno studio controllato verso placebo con empagliflozin in aggiunta a dosi multiple giornaliere di insulina, con o senza metformina

¹ Media aggiustata per il valore basale

² Settimana 19–40: regime treat-to-target per l'aggiustamento della dose di insulina per raggiungere i target glicemici predefiniti (pre-prandiale<100 mg/dl (5,5 mmol/l), post-prandiale <140 mg/dl (7,8 mmol/l)

* valore p <0,0001

** valore p = 0,0003

*** valore p = 0,0005

# valore p = 0,0040

Popolazioni speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale; dati di uno studio controllato verso placebo della durata di 52 settimane

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin in aggiunta a un trattamento antidiabetico sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 52 settimane. Il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell'HbA1c (Tabella 6) e un miglioramento clinicamente rilevante dell'FPG rispetto al placebo alla settimana 24. I miglioramenti di HbA1c, peso corporeo e pressione arteriosa si sono mantenuti fino a 52 settimane.

Tabella 6: Risultati di uno studio controllato verso placebo con Jardiance in pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renale (Full Analysis Set) a 24 settimane (LOCF)

¹ Media aggiustata per il valore basale

² Non valutato per la significatività statistica come risultato di una procedura di analisi confirmatoria sequenziale

* p<0,0001

Eventi cardiovascolari in pazienti con malattia cardiovascolare conclamata

Lo studio EMPA-REG OUTCOME ha confrontato il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare pregressa in trattamento con empagliflozin rispetto al placebo. In questo studio sono stati inclusi in totale 7'020 pazienti con cardiopatia coronarica (con interessamento di uno o più vasi), infarto miocardico pregresso (IM), ictus pregresso e/o arteriopatia obliterante periferica pregressa. I pazienti sono stati trattati per la durata massima di 4,5 anni (durata mediana del trattamento 2,6 anni e durata di follow-up mediana 3,1 anni) in aggiunta alla terapia preesistente con empagliflozin 10 mg (n=2'345), empagliflozin 25 mg (n=2'342) o placebo (n=2'333).

La popolazione era per il 72,4% caucasica, per il 21,6% asiatica e per il 5,1% nera. L'età media era di 63 anni (9,3% dei pazienti ≥75 anni) e il 71,5% dei pazienti era di sesso maschile. All'inizio dello studio l'81% circa dei pazienti era in terapia con un inibitore del sistema renina-angiotensina, il 65% con betabloccanti, il 43% con diuretici, l'89% con anticoagulanti e l'81% con un medicamento ipolipidemizzante. Il 74% circa dei pazienti assumeva metformina all'inizio dello studio, il 48% utilizzava insulina e il 43% riceveva una sulfanilurea. Fatta eccezione per le prime 12 settimane, lo studio EMPA-REG OUTCOME non era stato concepito per misurare l'efficacia glicemica, ma come studio dell'equilibrio glicemico per valutare l'outcome cardiovascolare. Nelle prime 12 settimane la terapia ipoglicemizzante di base non ha dovuto subire variazioni. Dopo questo periodo iniziale, è stato possibile aggiustare il trattamento ipoglicemizzante secondo le attuali linee guida terapeutiche. Per l'intera durata dello studio è stato possibile aggiungere altre terapie concomitanti o modificare quelle già in corso (ad es. contro l'ipertensione e la dislipidemia) per raggiungere il miglior trattamento standard possibile.

L'endpoint primario (definito per entrambi i bracci empagliflozin insieme) era il tempo trascorso fino al primo evento dell'endpoint composito di morte cardiovascolare, IM non fatale e ictus non fatale (scala MACE a 3 punti [Major Adverse Cardiovascular Events]). Tutti gli eventi di endpoint e i casi di morte cardiovascolare sono stati valutati in cieco da una commissione di esperti esterni indipendenti (CEC) e classificati come IM fatale, ictus fatale, morte per insufficienza cardiaca (per progressione o shock cardiogeno), morte improvvisa o altri eventi cardiovascolari fatali.

Riduzione del rischio di morte cardiovascolare e di mortalità per tutte le cause

Empagliflozin si è dimostrato superiore rispetto al placebo in relazione all'endpoint primario (cioè ha determinato una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari). La riduzione significativa dell'endpoint è stata in gran parte il risultato della notevole riduzione dell'incidenza dei casi di morte cardiovascolare (Tabella 7 e Figura 1) e non era spiegabile completamente tramite le differenze nel controllo glicemico tra i gruppi di trattamento. Un effetto preventivo è stato riscontrato per tutte le categorie di morte cardiovascolare. Al contempo, però, il rischio di infarto miocardico non fatale non si è ridotto in misura statisticamente significativa. Empagliflozin non ha avuto un effetto preventivo sull'ictus; è stata osservata una riduzione numerica, sebbene non significativa, dei casi fatali di ictus (HR 0,72 (IC 95% 0,33–1,55). Per i casi non fatali di ictus è stato osservato un aumento numerico, sebbene non significativo (HR 1,24 (IC 95% 0,92–1,67)) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). È soprattutto a seguito della riduzione dei casi morte cardiovascolare (empagliflozin non ha determinato una riduzione statisticamente significativa della mortalità non cardiovascolare) che il trattamento con empagliflozin ha confermato anche una riduzione della mortalità per tutte le cause.

Tabella 7: Effetto del trattamento in relazione all'endpoint primario composito, alle sue componenti e alla mortalità (popolazione trattata*)

* ossia i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del medicamento in studio

** Poiché i dati dello studio sono stati inclusi in un'analisi ad interim, è stato applicato un intervallo di confidenza bilaterale al 95,02%, che corrisponde a un valore p inferiore allo 0,0498 per significatività.

Figura 1: Tempo alla prima comparsa di un evento dell'endpoint primario composito (morte cardiovascolare/IM non fatale/ictus non fatale)

In uno studio crossover randomizzato, controllato verso placebo e con principio attivo, condotto su 30 volontari sani in trattamento con 25 mg e/o 200 mg di empagliflozin non è stato riscontrato alcun aumento del QTc.

Glucosio plasmatico a digiuno

In quattro studi controllati verso placebo, il trattamento con empagliflozin in monoterapia o in aggiunta a metformina o a metformina più una sulfanilurea ha determinato variazioni medie del glucosio plasmatico a digiuno (FPG) dal basale pari a -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] per empagliflozin 10 mg e pari a -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] per empagliflozin 25 mg rispetto al placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Questo effetto è stato osservato dopo 24 settimane e si è mantenuto per 76 settimane.

Glucosio post-prandiale a 2 ore

Il trattamento con empagliflozin in aggiunta a metformina o a metformina più una sulfanilurea ha determinato una riduzione clinicamente significativa del glucosio post-prandiale a 2 ore (test di tolleranza al pasto) a 24 settimane (empagliflozin in aggiunta a metformina: placebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l], empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl [-2,5 mmol/l]; empagliflozin in aggiunta a metformina più una sulfanilurea: placebo -2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl [1,98 mmol/l], empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl [2 mmol/l];

Peso corporeo

In un'analisi pre-specificata dei dati aggregati di quattro studi controllati verso placebo, il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione del peso corporeo (-0,24 con placebo, -2,04 kg con empagliflozin 10 mg e -2,26 kg con empagliflozin 25 mg) a 24 settimane, che si è mantenuto fino alla settimana 52 (-0,16 kg con placebo, -1,96 kg con empagliflozin 10 mg e -2,25 kg con empagliflozin 25 mg).

Pressione arteriosa

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 12 settimane in pazienti con diabete di tipo 2 e ipertensione in trattamento con diversi tipi di antidiabetici e fino a 2 antipertensivi. Il trattamento con empagliflozin una volta al giorno ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dell'HbA1c e della pressione arteriosa sistolica e diastolica media determinata mediante monitoraggio nelle 24 ore (Tabella 8). Il trattamento con empagliflozin ha ridotto la pressione arteriosa sistolica (PAS) e la pressione arteriosa diastolica (PAD) misurata in posizione seduta.

Tabella 8: Risultati di uno studio controllato verso placebo con Jardiance in pazienti con diabete di tipo 2 e pressione arteriosa non controllata (Full Analysis Set) a 12 settimane (LOCF)

¹ Media aggiustata per il valore basale

* p <0,0001

** p <0,001

In un'analisi pre-specificata di dati aggregati di quattro studi controllati verso placebo, il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) rispetto al placebo (-0,5 mmHg) e una riduzione della pressione arteriosa diastolica (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) rispetto al placebo (-0,5 mmHg) alla settimana 24; tali riduzioni sono perdurate fino alla settimana 52.

Parametri di laboratorio

Aumento dell'ematocrito

In un'analisi di sicurezza (tutti i dati aggregati dei pazienti con diabete, n=13'402), le variazioni medie dell'ematocrito rispetto ai valori al basale sono risultate pari al 3,4% per empagliflozin 10 mg e al 3,6% per empagliflozin 25 mg rispetto a ‑0,1% per il placebo. Nello studio EMPA-REG OUTCOME, i valori dell'ematocrito sono tornati ai valori al basale dopo un periodo di follow-up di 30 giorni successivo alla sospensione del medicamento.

Aumento dei lipidi sierici

In un'analisi di sicurezza (tutti i dati aggregati dei pazienti con diabete, n=13'402), l'aumento percentuale medio rispetto al valore basale per empagliflozin 10 mg e 25 mg a confronto con il placebo è stato pari al 4,9% e al 5,7% rispetto al 3,5% per il colesterolo totale; pari al 3,3% e al 3,6% rispetto allo 0,4% per il colesterolo HDL; pari al 9,5% e al 10,0% rispetto al 7,5% per il colesterolo LDL; pari al 9,2% e al 9,9% rispetto al 10,5% per i trigliceridi.

Farmacocinetica

Assorbimento

La farmacocinetica di empagliflozin è stata ampiamente studiata in volontari sani e in pazienti T2DM. Dopo somministrazione orale, empagliflozin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte 1,5 ore (t_max mediano) dopo l'assunzione della dose. Successivamente, le concentrazioni plasmatiche si sono ridotte in maniera bifasica, con una fase di distribuzione rapida e una fase terminale relativamente lenta. Con una somministrazione una volta al giorno (qd) di 10 mg di empagliflozin, sono state raggiunte un'AUC plasmatica media allo stato stazionario pari a 1,870 nmol.h/l e una C_max pari a 259 nmol/l. Con una somministrazione una volta al giorno (qd) di 25 mg di empagliflozin, sono state raggiunte un'AUC plasmatica media allo stato stazionario pari a 4740 nmol.h/l e una C_max pari a 687 nmol/l. L'esposizione sistemica a empagliflozin è aumentata in modo proporzionale alla dose nell'intervallo 10 mg–100 mg. La farmacocinetica di empagliflozin è lineare rispetto al tempo. Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di empagliflozin tra volontari sani e pazienti con diabete di tipo 2.

La somministrazione di empagliflozin 25 mg di empagliflozin dopo l'assunzione di un pasto ad elevato contenuto calorico e di grassi ha determinato una lieve riduzione della biodisponibilità; rispetto alla condizione a digiuno, l'AUC è diminuita di circa il 16%, la C_max di circa il 37%. L'effetto del cibo osservato sulla farmacocinetica di empagliflozin non è stato considerato clinicamente rilevante; pertanto, empagliflozin può essere somministrato durante o lontano dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è stato stimato a circa 73,8 l in base all'analisi di farmacocinetica di popolazione. Dopo somministrazione orale di una soluzione di [¹⁴C]-empagliflozin a volontari sani, la diffusione nei globuli rossi era di circa il 36,8% e il legame con le proteine plasmatiche era dell'86,2%.

Metabolismo

In uno studio con empagliflozin marcato [¹⁴C] la maggior parte della radioattività totale rilevata nel plasma è risultata rappresentata da empagliflozin immodificato.

I metaboliti principali sono tre coniugati glucuronidici (2‑O‑, 3‑O‑ e 6‑O‑glucuronide). L'esposizione sistemica a ogni metabolita è risultata inferiore al 10% di tutta la radioattività rilevata nel plasma. Studi in vitro mostrano che la via metabolica primaria di empagliflozin nell'uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina 5′-difosfoglucuroniltransferasi UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.

Eliminazione

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, l'emivita di eliminazione terminale apparente di empagliflozin è stimata a 12,4 ore, mentre la clearance orale apparente è risultata di 10,6 l/ora. La variabilità interindividuale per la clearance orale di empagliflozin è risultata del 39,1%. Con la somministrazione monogiornaliera di empagliflozin, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono state raggiunte alla quinta dose. Coerentemente con l'emivita, allo stato stazionario è stato osservato un accumulo fino al 22% relativamente all'AUC plasmatica. Dopo somministrazione di una soluzione orale di [¹⁴C]-empagliflozin a volontari sani, circa il 41,2% della radioattività è stata eliminata nelle feci e il 54,4% nelle urine. La maggior parte della radioattività rilevata nelle feci (82,9%) ed escreta nelle urine (43,5%) è risultata rappresentata dalla sostanza parentale immodificata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa secondo la classificazione Child-Pugh, l'AUC di empagliflozin è aumentata rispettivamente di circa il 23%, 47% e 75% e la C_max è aumentata rispettivamente di circa il 4%, 23% e 48% rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. In base ai dati farmacocinetici non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve (eGFR: 60–<90 ml/min/1,73 m²), moderata (eGFR: 30–<60 ml/min/1,73 m²) e severa (eGFR: <30 ml/min/1,73 m²) e nei pazienti con insufficienza renale o con patologia renale terminale, l'AUC di empagliflozin è aumentata rispettivamente di circa il 18%, 20%, 66% e 48% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Le concentrazioni plasmatiche di picco di empagliflozin sono risultate simili nei pazienti con compromissione renale moderata e con insufficienza renale/patologia renale terminale e nei pazienti con funzionalità renale normale. Le concentrazioni plasmatiche di picco di empagliflozin sono risultate più alte di circa il 20% nei pazienti con compromissione renale lieve e severa rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Coerentemente con lo studio di fase I, l'analisi di farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la diminuzione dell'eGFR era parallela alla diminuzione della clearance orale apparente di empagliflozin, comportando un aumento dell'esposizione al medicamento. In base ai dati farmacocinetici non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Indice di massa corporea

Non è necessario un aggiustamento della dose in base al BMI. Dall'analisi farmacocinetica di popolazione risulta che l'indice di massa corporea non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin.

Sesso

Non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso. Dall'analisi farmacocinetica di popolazione risulta che il sesso non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin.

Razza

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, l'AUC stimata è risultata superiore del 13,5% nei pazienti asiatici con BMI di 25 kg/m² rispetto ai pazienti non asiatici con BMI di 25 kg/m².

Pazienti anziani

Dall'analisi farmacocinetica di popolazione risulta che l'età non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di empagliflozin nei bambini e negli adolescenti.

Dati preclinici

In studi di tossicità generale condotti su roditori e cani, segni di tossicità sono stati osservati dopo esposizioni pari o superiori a 10 volte la dose clinica di 25 mg. Gran parte della tossicità è risultata coerente con i meccanismi di farmacologia secondaria relativi all'escrezione di glucosio nelle urine e ha incluso diminuzione del peso e del grasso corporeo, aumento dell'assunzione di cibo, diarrea, disidratazione, diminuzione del glucosio sierico e aumento di altri parametri sierici che riflettono un aumento del metabolismo proteico, gluconeogenesi e squilibrio elettrolitico, variazioni urinarie (come poliuria e glicosuria) e variazioni microscopiche a livello renale (comprese dilatazione tubulare e mineralizzazione dei tubuli e della pelvi renale).

Genotossicità

Empagliflozin non è genotossico.

Cancerogenicità

Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei ratti femmine a dosaggi massimi di 700 mg/kg/die (corrispondenti a circa 72 volte l'esposizione clinica sulla base dell'AUC a una dose di 25 mg). Nei ratti maschi sono state osservate lesioni proliferative vascolari benigne (emangiomi) dei linfonodi mesenterici correlate al trattamento a una dose di 700 mg/kg/die (corrispondente a circa 42 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg). Questi tumori sono comuni nei ratti e, probabilmente, non sono rilevanti nell'uomo.

A dosaggi di 300 mg/kg/die (corrispondenti a 26 volte l'esposizione clinica (AUC) a una dose di 25 mg) e di 700 mg/kg/die sono stati osservati tumori testicolari benigni (tumori a cellule di Leydig). È estremamente improbabile che questi tumori possano essere rilevanti nell'uomo.

Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei topi CD-1 femmine a dosaggi fino a 1000 mg/kg/die (corrispondenti a circa 62 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg).

Nei topi maschi trattati con una dose di 1000 mg/kg/die (corrispondente a circa 44 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg) si sono verificati tumori renali. Il meccanismo di azione alla base dello sviluppo di questi tumori dipende dalla predisposizione naturale del topo CD-1 maschio alle patologie renali e da una specifica via metabolica che non riflette quella nell'uomo. I tumori renali osservati nei topi CD-1 maschi sono considerati quindi non rilevanti per l'uomo.

Tossicità per la riproduzione

Empagliflozin somministrato durante il periodo di organogenesi non è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli a dosi fino a 300 mg/kg (corrispondenti a circa 48 volte e/o 128 l'esposizione clinica sulla base dell'AUC a una dose di 25 mg). Dosi di empagliflozin che causano tossicità materna nei ratti non hanno causato deformazioni (incurvamento delle ossa degli arti) dopo esposizioni corrispondenti a circa 155 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg. Dosi che hanno causato tossicità materna nei conigli hanno prodotto ugualmente un aumento della mortalità embriofetale ad un dosaggio corrispondente a circa 139 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg.

In studi di tossicità pre- e postnatale nei ratti è stata osservata una riduzione dell'aumento di peso nei ratti giovani ad un'esposizione materna corrispondente a circa 4 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg.

In uno studio di tossicità nei ratti giovani, durante il quale è stato somministrato empagliflozin nei ratti maschi e femmine dal giorno 21 fino al giorno 90 post-natale, è stata osservata una mineralizzazione dei tubuli renale minima, non avversa, ma dose dipendente e non reversibile a partire da una dose di 10 mg/kg/die (corrispondente a circa 0,6 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg). Una dilatazione da minima a lieve dei tubuli e della pelvi renali è stata osservata solo alla dose di 100 mg/kg/die (corrispondente a circa 13 volte la dose clinica di 25 mg). Questi risultati erano tuttavia assenti dopo un periodo di convalescenza senza medicamento della durata di 13 settimane.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

63227 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea.

Stato dell'informazione

Maggio 2020.

Composition

Principes actifs

Empagliflozine.

Excipients

Jardiance 10 mg:

• Noyau du comprimé: lactose monohydraté 162,5 mg, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique (correspondant à 0,01 mg de sodium), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
• Pelliculage: hypromellose 2910, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 400, oxyde de fer jaune (E172).

Jardiance 25 mg:

• Noyau du comprimé: lactose monohydraté 113 mg, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique (correspondant à 0,008 mg de sodium), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
• Pelliculage: hypromellose 2910, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 400, oxyde de fer jaune (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés contenant 10 mg et 25 mg d'empagliflozine.

Indications/Possibilités d’emploi

Jardiance est indiqué dans le traitement du diabète de type 2, en plus de mesures diététiques et de l'exercice physique, lorsque ces mesures seules ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat:

• comme monothérapie chez les patients, pour lesquels la metformine ne peut être utilisée en raison d'une contre-indication ou d'une intolérance.
• en association avec les options thérapeutiques suivantes:
  • Metformine seule ou associée à une sulfonylurée
  • metformine seule ou associée à un inhibiteur de la DPP4
  • insuline seule ou associée à la metformine et/ou à une sulfonylurée.

Jardiance est indiqué pour la prévention d'événements cardiovasculaires chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire déjà manifeste (voir «Efficacité clinique).

Posologie/Mode d’emploi

La dose initiale recommandée de Jardiance est de 10 mg une fois par jour. La dose peut être augmentée à 25 mg une fois par jour chez les patients supportant une dose de 10 mg d’empagliflozine une fois par jour et nécessitant un meilleur contrôle glycémique. 

Traitement combiné

Traitement combiné avec une sulfonylurée et/ou de l’insuline

Voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Effets indésirables».

Instructions spéciales pour la posologie

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Voir «Mises en garde et précautions».

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'utilisation d'empagliflozine n'est pas recommandée chez les patients avec un DFGe <45 ml/min/1,73 m² (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

L'utilisation d'empagliflozine n'est pas recommandée chez les patients âgés de 85 ans ou plus (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité pour les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.

Prise retardée

Lorsqu'une dose a été oubliée, le patient devrait la prendre dès qu'il s'en souvient. Il ne doit toutefois pas prendre une double dose le même jour.

Mode d’administration

Jardiance peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Les comprimés Jardiance 10 mg resp. Jardiance 25 mg contiennent 162,5 mg resp. 113 mg de lactose par comprimé.

L'utilisation du médicament est contre-indiquée chez les patients souffrant de troubles génétiques rares entrainant une incompatibilité avec un des excipients (lactose).

Mises en garde et précautions

Jardiance ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de diabète de type 1.

Acidocétose diabétique

Des cas d'acidocétose diabétique (ACD), trouble grave du métabolisme mettant le pronostic vital en jeu et exigeant une hospitalisation immédiate, ont été rapportés pour des patients traités par empagliflozine, dont des cas à issue fatale. Dans certains des cas rapportés, la maladie a présenté une forme atypique avec des valeurs de glycémie seulement modérément élevées inférieures à 14 mmol/l (250 mg/dl).

Le risque d'acidocétose diabétique (ACD) doit être envisagé en cas de symptômes aspécifiques comme nausées, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés à respirer, confusion, épuisement inhabituel ou fatigue chez des patients diabétiques traités par empagliflozine.

Si ces symptômes surviennent, il convient d'effectuer chez ces patients, indépendamment du taux de glycémie, un test de corps cétoniques. En cas de suspicion d'acidocétose, Jardiance doit être arrêté, l'état du patient doit être examiné et un traitement immédiat doit être démarré.

Un risque accru d'acidocétose peut exister lors de la prise de Jardiance chez les patients ayant une alimentation très pauvre en glucides (étant donné que l'association pourrait accroître davantage la production de corps cétoniques), chez les patients souffrant d'une pathologie aiguë, en cas de maladies du pancréas indiquant un manque d'insuline (p.ex. diabète de type 1, pancréatite ou opération du pancréas dans l'anamnèse), en cas de réduction de la dose d'insuline (y compris défaillance de la pompe d'insuline), en cas d'abus d'alcool et de forte déshydratation ainsi que chez les patients fortement déshydratés et chez les patients qui ont déjà eu, par le passé, une acidocétose. Jardiance doit être utilisé avec précaution chez ces patients. La prudence est de mise lors de la réduction de la dose d'insuline [voir «Posologie/Mode d'emploi»]. Dans les situations cliniques dont on sait qu'elles prédisposent à une acidocétose (p.ex. jeûne prolongé en raison d'une affection aiguë ou d'une opération), une surveillance de l'acidocétose est indiquée et un arrêt provisoire du traitement doit être envisagé. Dans ces situations, une surveillance des corps cétoniques doit également être envisagée, même si le traitement par Jardiance est interrompu.

Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)

Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée «gangrène de Fournier») survenus après mise sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin traités par des inhibiteurs du SGLT2, dont l'empagliflozine également. Il s'agit d'une infection nécrosante rare, mais grave et menaçant le pronostic vital. Parmi les conséquences graves comptaient hospitalisations, multiples opérations et décès.

Les patients traités par Jardiance et rapportant des douleurs ou une sensibilité à la pression, des érythèmes ou une tuméfaction dans la région génitale ou périnéale, de la fièvre ou un malaise doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de fasciite nécrosante, le traitement par Jardiance doit être arrêté et un traitement (entre autres par des antibiotiques à large spectre et, le cas échéant, par un débridement chirurgical) doit être instauré immédiatement.

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux

L'efficacité de l'empagliflozine diminue avec l'augmentation de l'insuffisance rénale, tandis que la probabilité d'effets indésirables augmente. Jardiance n'est pas recommandé chez les patients avec un DFGe <45 ml/min/1,73 m². La fonction rénale doit être régulièrement contrôlée pendant l'utilisation de Jardiance.

Hypovolémie

En raison de la diurèse osmotique, l'empagliflozine entraine une légère baisse de la pression artérielle (la baisse systolique étant plus forte que la diastolique) et peut potentiellement provoquer une hypotension orthostatique, ce qui peut entrainer des effets indésirables tels que vertiges, syncopes ou chutes. La prudence est donc de mise chez les patients avec hypotension orthostatique, les patients sous antihypertenseurs, les patients âgés ainsi que les patients avec affection cardiovasculaire et/ou cérébrovasculaire connue.

L'expérience montre que l'hématocrite augmente de 2% environ.

En cas d'affections pouvant entrainer une perte hydrique (p.ex. les maladies gastro-intestinales), une surveillance attentive de l'état volémique et des électrolytes est recommandée chez les patients recevant de l'empagliflozine. L'interruption temporaire du traitement par empagliflozine doit être envisagée jusqu'à ce que la perte hydrique soit corrigée.

Infections urinaires

Dans un ensemble d’études en double insu, contrôlées contre placebo, d’une durée de 18 à 24 semaines, la fréquence globale des infections urinaires rapportées comme effets indésirables était supérieure sous empagliflozine 25 mg et comparable au placebo (7,6%) et sous empagliflozine 10 mg (9,3%). Comme pour les patients sous placebo, la fréquence des infections urinaires rapportée avec l'empagliflozine était plus élevée chez les patients avec une anamnèse connue d'infections urinaires chroniques ou récidivantes. Les rapports sur la sévérité des infections urinaires correspondaient aux rapports pour le placebo (légère, modérée et sévère). Chez les femmes, les infections urinaires étaient plus fréquentes sous empagliflozine que sous placebo. Ceci n'a pas été observé chez les hommes. Après la mise sur le marché, des cas d’infection des voies urinaires avec des complications incluant des pyélonéphrites et des urosepsis, ont été signalés chez les patients traités par l’empagliflozine. Une interruption temporaire de l’empagliflozine doit être envisagée chez les patients ayant une infection des voies urinaires avec complications.

Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections des voies génitales

Des candidoses vaginales, vulvovaginites, balanites et autres infections génitales étaient plus fréquentes dans le groupe sous empagliflozine 10 mg (4,1%) et empagliflozine 25 mg (3,7%) par rapport au placebo (0,9%); comparé au groupe placebo, les femmes sous empagliflozine étaient plus souvent atteintes et la différence de fréquence était moins prononcée chez les hommes. Les infections des voies génitales étaient d'intensité légère à modérée.

Amputations des membres inférieurs

Une augmentation du nombre de cas d'amputation des membres inférieurs (principalement d'un orteil) a été observée au cours d'études cliniques à long terme menées avec un autre inhibiteur du SGLT2. On ignore s'il s'agit d'un effet de classe. Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de sensibiliser les patients sur l'importance des soins préventifs de routine pour les pieds.

Patients présentant une insuffisance hépatique

On ne dispose que d'expériences très limitées de l'administration d'empagliflozine chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère ou d'une élévation sensible des transaminases (ayant plus que triplé). L'administration d'empagliflozine chez ces patients n'est pas recommandée.

Traitement associé avec une sulfonylurée et/ou l'insuline

Si Jardiance est utilisé en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline, envisager de réduire la dose de sulfonylurée ou d'insuline pour réduire le risque d'hypoglycémie.

Patients âgés

Dans le cadre d'études cliniques, Jardiance a été administré à 489 patients âgés de 75 ans et plus. Un risque accru d'hypovolémie existe éventuellement pour les patients de 75 ans et plus. C'est pourquoi la prudence est de mise lors de la prescription de Jardiance dans ce groupe de patients (voir «Effets indésirables»). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 85 ans et plus. Il n'est pas recommandé d'initier un traitement par empagliflozine dans cette population (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Evénements cérébrovasculaires

Dans le cadre de l'étude EMPA-REG OUTCOME, Jardiance (groupes combinés traités par empagliflozine 10 mg et 25 mg) comparé au groupe placebo était associé à un risque supérieur d'AVC mortels/non mortels à une tendance non significative: HR 1,18 (IC à 95% 0,89; 1,56) (voir «Efficacité clinique»). Un lien causal entre Jardiance et l'AVC n'est pas prouvé. Il est néanmoins recommandé de faire preuve de prudence avec les patients affichant un risque élevé de survenue d'événements cérébrovasculaires.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Effets des autres médicaments sur l'empagliflozine

Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7. L'empagliflozine est un substrat des transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas d'OAT1 et OCT2. L'empagliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).

L'administration concomitante d'empagliflozine et de probénécide, un inhibiteur des enzymes UGT et de l'OAT3, a entraîné une augmentation de 26% du pic de concentration plasmatique d'empagliflozine (C_max) et une augmentation de 54% de l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC).

Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

L'effet de l'induction des UGT sur l'empagliflozine n'a pas été étudié. Un traitement concomitant par des inducteurs connus des enzymes UGT doit être évité en raison du risque potentiel d'une diminution de l'efficacité.

Une étude d'interaction avec le gemfibrozil, un inhibiteur in vitro des transporteurs OAT3 et OATP1B1/1B3, a montré une augmentation de 15% de la C_max de l'empagliflozine et de 59% de l'ASC en cas d'administration concomitante. Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

L'inhibition des transporteurs OATP1B1/1B3 par l'utilisation concomitante de rifampicine a entrainé une augmentation de 75% de la C_max de l'empagliflozine ainsi qu'une augmentation de 35% de l'ASC.

Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

L'exposition à l'empagliflozine était similaire avec ou sans administration concomitante de vérapamil, un inhibiteur de la P-gp; ceci indique que l'inhibition de la P-gp n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'empagliflozine.

Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'est pas influencée par l'administration concomitante de metformine, de glimépiride (dose unique), de vérapamil, de ramipril, de simvastatine, de torasémide ou d'hydrochlorothiazide.

Effets de l'empagliflozine sur les autres médicaments

D'après les études in vitro, l'empagliflozine n'inhibe pas, n'inactive pas et n'induit pas les isoformes du CYP450. L'UGT1A1 n'est pas inhibée par l'empagliflozine.

Par conséquent, des interactions médicamenteuses, impliquant les principales isoformes du CYP450 ou l'UGT1A1, entre l'empagliflozine et des substrats co-administrés de ces enzymes, sont considérées comme peu probables. Le potentiel d'inhibition d'UGT2B7 de l'empagliflozine n'a pas été étudié.

A des doses thérapeutiques, l'empagliflozine n'inhibe pas la P-gp. Sur la base des études in vitro, il est considéré comme peu probable que l'empagliflozine entraîne des interactions avec des médicaments substrats de la P-gp. L'administration concomitante d'empagliflozine et de digoxine, un substrat de la P-gp, a entraîné une augmentation de 6% de l'ASC et une augmentation de 15% de la C_max de la digoxine. Il convient donc de surveiller les patients sous digoxine.

A des concentrations cliniquement significatives, l'empagliflozine n'inhibe pas les transporteurs humains OAT3, OATP1B1 etOATP1B3 in vitro. C'est pourquoi les interactions médicamenteuses avec des substrats de ces transporteurs sont considérées comme peu probables.

Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que l'empagliflozine n'a pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la metformine, du glimépiride, de la simvastatine, de la warfarine, du ramipril, de l'hydrochlorothiazide, de la torasémide et des contraceptifs oraux.

Aucune donnée n'est disponible pour l'acécoumarol et la phenprocoumone.

Interactions pharmacodynamiques

Diurétiques

L'empagliflozine peut majorer l'effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l'anse et augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension.

Insuline et sécrétagogues de l'insuline

L'insuline et les sécrétagogues de l'insuline, comme les sulfonylurées, peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou du sécrétagogue de l'insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d'hypoglycémie lorsqu'ils sont utilisés en association avec l'empagliflozine.

Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Une surveillance de la glycémie au moyen du dosage du 1,5-AG n'est pas recommandée, car les taux de 1,5-AG ne permettent pas une mesure fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT2. D'autres méthodes devraient être utilisées pour surveiller la glycémie.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Jardiance chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont pas révélé de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). En raison d'effets potentiels sur le développement fœtal, Jardiance ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Aucune information n'est disponible concernant un éventuel passage de l'empagliflozine dans le lait maternel. Les données disponibles provenant des expérimentations animales ont montré que l'empagliflozine passe dans le lait. Les expérimentations animales ont montré des effets indésirables sur le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né/le nourrisson ne peut être exclu. C'est pourquoi l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec Jardiance.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Les patients doivent toutefois être prévenus du risque d'hypoglycémie lorsque Jardiance est utilisé comme traitement supplémentaire à l'insuline et/ou une sulfonylurée. Ils doivent aussi être prévenus du risque majoré d'effets indésirables liés à la réduction du volume intravasculaire, p.ex. des vertiges (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Dans des études de sécurité, un total de 15'582 patients avec un diabète de type 2 ont été traités par empagliflozine, dont 10'004 patients recevant de l'empagliflozine seule ou associée à la metformine, une sylfonylurée, la thiazolidinédione, aux inhibiteurs du DPP4 ou à l'insuline.

Dans ces études, le taux d'abandon à cause des effets indésirables était similaire pour tous les groupes de traitement: placebo (5,6%), Jardiance 10 mg (5,0%) et Jardiance 25 mg (4,9%).

Plusieurs études en double aveugle contrôlées contre placebo d'une durée de 18 à 24 semaines ont inclus 3'534 patients, dont 1'183 ont reçu un placebo et 1'185 ont été traités par Jardiance 10 mg et 1166 ont reçu Jardiance 25 mg.

L'effet indésirable le plus fréquent était une hypoglycémie, en fonction du traitement de fond utilisé dans les différentes études (voir la description des effets indésirables spéciaux).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez les patients traités par empagliflozine dans des études en double aveugle contrôlées contre placebo d'une durée de 18 à 24 semaines:

Définition des fréquences utilisées:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).

Infections et infestations

Fréquent: Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections des voies génitales^b, infections des voies urinaires^b (incluant des pyélonéphrites et des urosepsis)^d.

Fréquence non connue: Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent^a: Hypoglycémie (lors de l'association à une sulfonylurée ou à l'insuline)^a.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: Prurit, réactions cutanées allergiques (p.ex. éruption cutanée, urticaire)^d.

Cas isolés: Angioœdème^d.

Troubles vasculaires

Occasionnel: Hypovolémie^a.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: Augmentation des mictions^a.

Occasionnel: Dysurie^a.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fréquent: Soif.

Investigations

Fréquent: Augmentation des lipides sériques^c, Augmentation de l'hématocrite^c.

Occasionnel: Baisse du débit de filtration glomérulaire^a, augmentation de la créatinine sanguine^a.

^a Voir les sous-sections ci-dessous pour plus d'informations

^b Voir la rubrique «Mises en garde et précautions»

^c Voir «Efficacité clinique» pour plus d'informations

^d Issu des expériences depuis la mise sur le marché

Effets indésirables après commercialisation

Dans le cadre de la surveillance après l'introduction sur le marché, des cas d'acidocétose diabétique ont été observés chez des patients traités par inhibiteurs du SGLT-2 comme l'empagliflozine (voir «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»)

Description de certains effets indésirables

Les fréquences mentionnées des effets indésirables ci-dessous sont indiquées indépendamment d'une relation causale.

Hypoglycémie

La fréquence des hypoglycémies dépendait du traitement de fond dans les différentes études.

Hypoglycémie mineure

La fréquence des patients avec une hypoglycémie mineure a été similaire dans les groupes empagliflozine ou placebo en monothérapie, comme traitement d'appoint de la metformine et comme traitement d'appoint de la pioglitazone avec ou sans metformine et comme traitement d'appoint de la linagliptine avec ou sans metformine. Une augmentation de la fréquence a été observée lorsque l'empagliflozine était associée à un traitement d'appoint par metformine et sulfonylurée (empagliflozine 10 mg: 16,1%, empagliflozine 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%). Comme traitement d'appoint à l'insuline avec ou sans metformine et avec ou sans sulfonylurée, l'empagliflozine n'a pas montré d'augmentation du risque d'hypoglycémie par rapport au placebo (empagliflozine 10 mg: 19,5%, empagliflozine 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% pendant les premières 18 semaines de traitement, au cours desquelles la dose d'insuline ne pouvait pas être ajustée; empagliflozine 10 mg et 25 mg: 36,1%, placebo 35,3% pendant les 78 semaines de l'étude).

Hypoglycémie majeure (hypoglycémie exigeant un traitement)

Le nombre d'épisodes hypoglycémiques sévères n'a pas augmenté sous empagliflozine par rapport au placebo.

Augmentation des mictions

Ainsi qu'attendu au vu de mécanisme d'action, une augmentation des mictions (comprenant les termes génériques (PT): pollakiurie, polyurie et nycturie) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par Jardiance 10 mg (3,45%) et par Jardiance 25 mg (3,3%) que sous placebo (1,4%). L'intensité de cet effet était principalement légère à modérée. La fréquence de la nycturie rapportée était similaire pour le placebo et Jardiance (<1%).

Hypovolémie

La fréquence globale des hypovolémies (comprenant les termes génériques de diminution de la pression artérielle (mesure ambulatoire), diminution de la pression artérielle systolique, déshydratation, hypotension [chute de tension], hypovolémie, hypotension orthostatique et syncope) a été similaire à celle sous placebo (Jardiance 10 mg 0,6%, Jardiance 25 mg 0,4% et placebo 0,3%). L'action de l'empagliflozine sur l'élimination du glucose avec l'urine est associée à une diurèse osmotique, ce qui pourrait influencer le statut d'hydratation des patients âgés de 75 ans et plus. La fréquence des évènements d'hypovolémie rapportés chez les patients âgés de 75 ans et plus était similaire sous Jardiance 10 mg (2,3%) ou Jardiance 25 mg (4,3%) et sous placebo (2,1%).

Augmentation de la créatinine sanguine et baisse du débit de filtration glomérulaire

La fréquence globale des patients présentant une augmentation de la créatinine sanguine et une baisse du débit de filtration glomérulaire a été comparable dans les groupes recevant l'empagliflozine ou le placebo (augmentation de la créatinine sanguine: empagliflozine 10 mg 0,6%, empagliflozine 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; baisse du débit de filtration glomérulaire: empagliflozine 10 mg 0,1%, empagliflozine 25 mg 0%, placebo 0,3%).

Dans des études en double aveugle contrôlées par placebo menées sur une période allant jusqu'à 76 semaines, des augmentations initiales temporaires de la créatinine sanguine (variation moyenne par rapport à la valeur initiale à la semaine 12: empagliflozine 10 mg 0,02 mg/dl, empagliflozine 25 mg 0,01 mg/dl) ainsi que des baisses initiales temporaires du débit de filtration glomérulaire estimé (variation moyenne par rapport à la valeur initiale à la semaine 12: empagliflozine 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m2, empagliflozine 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m2) ont été observées. Ces variations étaient généralement réversibles en cas de poursuite du traitement ou après arrêt de la médication.

Modification des paramètres de laboratoire

Hématocrite

Par rapport aux valeurs initiales, les modifications de l'hématocrite étaient de ‑0,8 à ‑0,1% pour le placebo et de 2,1 à 2,5% pour l'empagliflozine 10 mg.

Lipides

Par rapport aux valeurs initiales, les modifications des paramètres lipidiques pour l'empagliflozine 10 mg par rapport au placebo étaient de 0,01 à 0,14 mmol/l (cholestérol total), de 0,03 à 0,08 mmol/l (HDL-cholésterol), de 0,01 à 0,12 mmol/l (LDL-cholésterol) et de ‑0,23 à ‑0,05 (triglycérides).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Dans le cadre d'études cliniques contrôlées avec des volontaires sains, des doses uniques jusqu'à 800 mg d'empagliflozine ont été administrées (ce qui correspond à 32 fois la dose journalière maximale recommandée).

Traitement

En cas de surdosage, un traitement approprié doit être initié en fonction de l'état clinique du patient. L'élimination de l'empagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BK03

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

L'empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI50 de 1,3 nmol) du cotransporteur du SGLT2. Il montre une sélectivité 5000 fois supérieure pour SGLT2 par rapport au SGLT1 humain responsable de l'absorption intestinale du glucose (CI50: 6278 nmol).

Un autre effet inhibiteur des transporteurs du glucose GLUT, qui sont responsables du transport du glucose dans les différents tissus, n'a pu être montré.

SGLT-2 est principalement exprimé dans les reins. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale.

L'empagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose d'une manière indépendante de l'insuline. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du taux de filtration glomérulaire.

L'augmentation de l'excrétion rénale du glucose entraine une diurèse osmotique et, par cet effet diurétique, une baisse de la pression artérielle (4-5 mmHg en moyenne pour la pression systolique et 1-2 mmHg pour la diastolique) ainsi qu'une augmentation de l'hématocrite (environ 2-3%). L'empagliflozine a également un effet uricosurique et réduit ainsi le taux plasmatique d'urée (environ 50 µmol/L). L'élimination rénale du glucose augmente le risque d'infections urogénitales, particulièrement chez les femmes et les personnes âgées.

L'élimination rénale du glucose après la prise de 10 mg d'empagliflozine est de 64 g par jour (correspondant à environ 256 kcal). Suite à la prise de 25 mg d'empagliflozine, l'élimination rénale du glucose s'élève à environ 78 g par jour (correspondant à environ 312 kcal).

Chez les patients avec diabète de type 2, l'élimination rénale du glucose dans l'urine augmente après la première dose d'empagliflozine pour se maintenir pratiquement au même niveau pendant tout l'intervalle de dosage de 24 heures.

L'augmentation de la glucosurie a mené à une réduction de la concentration plasmatique de glucose chez les patients avec un diabète de type 2.

L'effet hypoglycémiant de l'empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta et des voies d'activation de l'insuline.

Efficacité clinique

Un total de 11'250 patients avec diabète de type 2 ont été traités dans 10 études en double aveugle avec contrôle placebo et comparateur actif; parmi ceux-ci, 3'021 patients ont reçu de l'empagliflozine 10 mg. Dans quatre études, la durée du traitement était de 24 semaines; avec l'extension de ces études ainsi que d'autres, les patients ont été traités par empagliflozine pendant 102 semaines au total.

Le traitement par empagliflozine en monothérapie et en association avec la metformine, une sulfonylurée, des inhibiteurs de la DPP-4 ou l'insuline, a entrainé des améliorations cliniquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun (GAJ), du poids corporel ainsi que de la pression artérielle systolique et diastolique.

Monothérapie

L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en monothérapie ont été évaluées chez des patients naïfs de traitement antidiabétique au cours d'une étude en double aveugle, avec contrôle placebo et comparateur actif, d'une durée de 24 semaines. Par rapport au placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de l'HbA1c (Tableau 1) et une diminution cliniquement significative de la GAJ.

Dans une analyse prédéfinie de patients (N=201) avec une valeur initiale d'HbA1c ≥8,5%, le traitement a entrainé une réduction de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale de -1,44% pour l'empagliflozine 10 mg, -1,43% pour l'empagliflozine 25 mg, -1,04% pour la sitagliptine et une augmentation de 0,01% pour le placebo.

Dans la période d'extension menée en double aveugle et avec contrôle placebo de cette étude, les réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.

Tableau 1: Résultats d'une étude de 24 semaines (LOCF) contrôlée contre placebo avec Jardiance comme monothérapie

¹ Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

² Last Observation Carried Forward (LOCF), valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur

³ CI 95%

⁴ Non évalué en terme de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle

^* p<0,0001

Association thérapeutique

Empagliflozine comme traitement d'appoint à la metformine et à une sulfonylurée

Par rapport au placebo, l'empagliflozine comme traitement d'appoint à la metformine ou la metformine avec une sulfonylurée a entrainé une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de l'HbA1c (Tableau 1) et du poids corporel (Tableau 2). De plus, elle a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.

Dans la période d'extension menée en double aveugle et avec contrôle placebo de ces études, les réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 52.

Tableau 2: Résultats d'une étude de 24 semaines (LOCF) contrôlée contre placebo avec Jardiance comme traitement d'appoint à la metformine ou à la metformine et une sulfonylurée (Full Analysis Set)

¹ Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

² Non évalué en termes de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle

* p<0,0001

Empagliflozine par rapport à un placebo chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine et linagliptine

Chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine et linagliptine, un traitement de 24 semaines avec 10 mg d'empagliflozine a entraîné des améliorations statistiquement significatives de la valeur HbA_1c, de la GJ ainsi que du poids corporel par rapport à un placebo (traitement de fond linagliptine 5 mg et metformine). (Tableau 3).

Tableau 3: Paramètres d'efficacité pour la comparaison entre empagliflozine et placebo en traitement d'appoint chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine et linagliptine 5 mg

¹ Les patients randomisés dans le groupe avec empagliflozine 10 mg ont reçu de l'empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg avec metformine en traitement de fond

² Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un placebo plus de la linagliptine 5 mg avec metformine en traitement de fond

³ Le modèle MMRM appliqué pour le Full Analysis Set (OC) englobe la valeur initiale HbA_1c, la valeur initiale DFGe (formule MDRD), la région géographique, la date d'examen, le traitement et l'effet du traitement en fonction du temps (treatment-by-visit-interaction). La GJ inclut également la valeur initiale de GJ. Le poids inclut également la valeur initiale de poids.

Traitement d'appoint à l'insuline

Empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline basale

L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline basale avec ou sans metformine et/ou une sulfonylurée ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée au cours des 60 semaines suivantes pour obtenir une glacémie à jeun <110 mg/dl.

Jusqu'à la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c (Tableau 4).

Après la semaine 78, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative de l'HbA1c ainsi qu'une épargne insulinique par rapport au placebo. De plus l'empagliflozine a également entrainé une réduction de la GAJ, du poids corporel et de la pression artérielle.

Tableau 4: Résultats d'une étude avec contrôle placebo sur Jardiance comme appoint à l'insuline basale avec ou sans metformine ou une sulfonylurée (Full Analysis Set – Completer) après 18 ou 78 semaines (LOCF)

¹ Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

* p <0,0001

** p <0,025

Empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline injectée plusieurs fois par jour

L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline administrée plusieurs fois par jour avec ou sans traitement associé par metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies préprandiales <100 mg/dl [5,5 mmol/l], et des glycémies postprandiales <140 mg/dl [7,8 mmol/l].

Jusqu'à la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 5).

Après la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative de l'HbA1c ainsi qu'une épargne insulinique par rapport au placebo. De plus l'empagliflozine a également entrainé une réduction de la GAJ et du poids corporel.

Tableau 5: Résultats d'efficacité aux semaines 18 et 52 d'une étude sur l'empagliflozine avec contrôle placebo comme traitement d'appoint à plusieurs dose d'insuline par jour avec ou sans metformine

¹ Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

² semaine 19-40: régime Treat-to-Target pour l'ajustement de la dose d'insuline, pour l'atteinte des valeurs cibles prédéfinies de la glycémie (préprandiale <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandiale <140 mg/dl (7,8 mmol/l)

* valeur de p <0,0001

** valeur de p = 0,0003

*** valeur de p = 0,0005

# valeur de p = 0,0040

Populations spécifiques

Patients avec insuffisance rénale, données d'une étude avec contrôle placebo de 52 semaines

L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine comme traitement d'appoint à un traitement antidiabétique de patients insuffisants rénaux ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 52 semaines. Par rapport au placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de l'HbA1c (Tableau 6) à la semaine 24 et une diminution cliniquement significative de la GAJ. L'amélioration de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle a été maintenue jusqu'à 52 semaines.

Tableau 6: Résultats d'une étude avec contrôle placebo avec Jardiance sur des patients avec diabète de type2 et insuffisance rénale (Full Analysis Set) après 24 semaines (LOCF)

¹ Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

² Non évalué en terme de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle

* p<0,0001

Evénements cardiovasculaires chez des patients atteints d'une maladie cardiovasculaire manifeste

L'étude EMPA-REG OUTCOME a comparé le risque de survenue d'événements cardiovasculaires chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire préexistante traités par empagliflozine par rapport à un placebo. Cette étude a inclu au total 7020 patients atteints d'une maladie coronarienne (affectant un ou plusieurs vaisseaux), présentant un état consécutif à un infarctus du myocarde (IM), un état consécutif à un accident vasculaire cérébral et/ou une artériopathie oblitérante périphérique qui ont été traités pendant jusqu'à 4,5 ans (durée de traitement médiane: 2,6 ans et durée d'observation médiane: 3,1 ans) en plus d'un traitement antérieur par empagliflozine 10 mg (n=2'345), empagliflozine 25 mg (n=2'342) ou placebo (n=2'333).

La population se composait à 72,4% de personnes de type caucasien, 21,6% de type asiatique et 5,1% de type noir. L'âge moyen s'élevait à 63 ans (9,3% des patients étaient âgés de ≥75 ans), 71,5% des patients étaient masculins. Au début de l'étude, près de 81% des patients ont reçu un inhibiteur du système rénine angiotensine, 65% des bêtabloquants, 43% des diurétiques, 89% des anticoagulants et 81% un médicament hypolipémiant. Environ 74% des patients prenaient de la metformine au début de l'étude, 48% s'administraient de l'insuline et 43% une sulfonylurée. L'étude EMPA-REG n'a pas été conçue pour la mesure de l'efficacité glycémique, à l'exception des 12 premières semaines, mais a servi à titre d'étude sur l'équilibre glycémique destinée à évaluer le résultat cardiovasculaire final. Au cours des 12 premières semaines, le traitement de base servant à diminuer la glycémie devait être maintenu sans changement. Suite à cette période initiale, le traitement de diminution de la glycémie pouvait être ajusté conformément aux directives de traitement actuelles. D'autres médicaments concomitants (servant notamment à traiter l'hypertension et la dyslipidémie) pouvaient être ajoutés ou modifiés au cours de l'ensemble de l'étude afin d'atteindre le meilleur traitement standard.

Le critère d'évaluation primaire (défini pour les deux bras de traitement par empagliflozine) était la durée jusqu'au premier événement du critère d'évaluation combiné composé de décès cardiovasculaires, d'IM non mortels et d'AVC non mortels (3-point MACE [Major Adverse Cardiovascular Events]). L'ensemble des événements du critère d'évaluation et des décès ont été évalués par un comité d'experts (CEC) indépendant, externe et en aveugle. Conformément au règlement d'évaluation, les décès cardiovasculaires ont été répartis dans les catégories suivantes: IM mortel, AVC mortel, décès dû à une insuffisance cardiaque (par la progression ou un choc cardiogénique), mort subite ou autres événements cardiovasculaires mortels.

Réduction du risque de décès cardiovasculaires et mortalité totale

L'empagliflozine était supérieure au placebo en termes de critère d'évaluation primaire (c'est-à-dire qu'elle a permis une diminution du risque de survenue d'événements cardiovasculaires). La réduction significative du critère d'évaluation primaire traduisait en grande partie la diminution nette de l'incidence de décès cardiovasculaires (Tableau 7 et Figure 1) et ne pouvait pas s'expliquer entièrement par l'existence de différences dans le contrôle glycémique des groupes de traitement. Un effet préventif a été observé pour toutes les catégories de décès cardiovasculaires. Dans un même temps, le risque de survenue d'infarctus du myocarde non mortels n'a pas diminué de manière significative d'un point de vue statistique. L'empagliflozine n'exerçait pas d'effet préventif sur les AVC, une réduction numérique toutefois non significative a été observée en ce qui concerne les AVC mortels (HR 0,72 (IC à 95% 0,33‑1,55). Une hausse numérique toutefois non significative des AVC non mortels a été observée (HR 1,24 (IC à 95% 0,92‑1,67) (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement par empagliflozine a aussi permis une amélioration de la mortalité totale résultant principalement de la réduction des décès cardiovasculaires (l'empagliflozine n'a pas permis de réduction significative d'un point de vue statistique de la mortalité non cardiovasculaire).

Tableau 7: Effet thérapeutique par rapport au critère d'évaluation primaire composé, ses composants et la mortalité (population traitée*)

* c.-à-d. les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude

** Etant donné la prise en compte des données de l'étude dans le cadre d'une analyse intermédiaire, un intervalle de confiance bilatéral à 95,02% correspondant à une valeur p inférieure à 0,0498 pour la pertinence

Figure 1. Durée écoulée jusqu'à la première survenue d'un événement du critère d'évaluation primaire composé (décès cardiovasculaire/IM non mortel/AVC non mortel)

Dans une étude croisée randomisée avec contrôle placebo et comparateur actif portant sur 30 volontaires sains, aucune augmentation de l'intervalle QTc n'a été observée sous 25 mg ou 200 mg d'empagliflozine.

Glycémie à jeun (GAJ)

Dans quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine en monothérapie ou en appoint à la metformine ou la metformine plus une sulfonylurée a entrainé des variations moyennes de la GAJ par rapport à la valeur initiale de -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] pour l'empagliflozine 10 mg et de -23,2 mg/dl [1,29 mmol/l] pour l'empagliflozine 25 mg par rapport au placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Cet effet a été observé après 24 semaines et s'est maintenu pendant 76 semaines.

Glycémie postprandiale à 2 heures

Le traitement par empagliflozine en appoint à la metformine ou à la metformine et une sulfonylurée a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures (test de tolérance au repas) à 24 semaines (traitement d'appoint à la metformine: placebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], empagliflozine 10 mg: -46,0 mg/dl) [-2,56 mmol/l], empagliflozine 25 mg: -44,6 mg/dl [-2,5 mmol/l]. Traitement d'appoint à la metformine et à une sulfonylurée: placebo -2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], empagliflozine 10 mg: -35,7 mg/dl [1,98 mmol/l], empagliflozine 25 mg: -36,6 mg/dl [2 mmol/l].

Poids corporel

Dans une analyse poolée prédéfinie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction du poids corporel (-0,24 kg pour le placebo, -2,04 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -2,26 kg pour l'empagliflozine 25 mg) à la semaine 24, qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (-0,16 kg pour le placebo, -1,96 kg pour l'empagliflozine 10 mg et -2,25 kg pour l'empagliflozine 25 mg).

Pression artérielle

L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 12 semaines portant sur des patients avec diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 8). Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la PAS et de la PAD en position assise.

Tableau 8: Résultats d'une étude avec contrôle placebo avec Jardiance sur des patients avec diabète de type2 et pression artérielle non contrôlée (Full Analysis Set) après 12 semaines (LOCF)

¹ Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

* p <0,0001

** p <0,001

Dans une analyse poolée prédéfinie de quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine 10 mg: -3,9 mmHg, empagliflozine 25 mg: -4,3 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg: -1,8 mmHg, empagliflozine 25 mg: -2,0 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24; ces améliorations étaient maintenues jusqu'à la semaine 52.

Paramètres de laboratoire

Augmentation de l'hématocrite

Dans une analyse de la sécurité (toutes les données combinées des patients avec diabète, n = 13402), les modifications moyennes de l'hématocrite par rapport aux valeurs initiales étaient de 3,4% pour l'empagliflozine 10 mg et de 3,6% pour l'empagliflozine 25 mg par rapport à ‑0,1% pour le placebo. Dans l'étude EMPA-REG Outcome, les valeurs d'hématocrite étaient redescendues jusqu'aux valeurs initiales à la fin de la phase de suivi de 30 jours après l'arrêt du médicament.

Augmentation des lipides sériques

Dans une analyse de la sécurité (toutes les données combinées des patients avec diabète, n = 13402), le pourcentage d'augmentation moyen par rapport aux valeurs initiales pour l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg comparé au placebo était de 4,9% ou 5,7% versus 3,5% pour le cholestérol total; de 3,3% ou 3,6% versus 0,4% pour le cholestérol HDL; de 9,5% ou 10,0% versus 7,5% pour le cholestérol LDL; de 9,2% ou 9,9% versus 10,5% pour les triglycérides.

Pharmacocinétique

Absorption

La pharmacocinétique de l'empagliflozine a été largement étudiée chez les volontaires sains et les patients présentant un diabète de type 2. Après administration par voie orale, l'empagliflozine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant 1,5 heures (t_max médian) après la prise de la dose. Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente. Pour une administration un fois par jour (qd) de 10 mg d'empagliflozine, l'ASC plasmatique moyenne à l'état d'équilibre était de 1,870 nmol.h/l et la C_max 259 nmol/l. Pour une administration une fois par jour (qd) de 25 mg d'empagliflozine, l'ASC plasmatique moyenne à l'état d'équilibre était de 4740 nmol.h/l et la C_max 687 nmol/l. L'exposition systémique à l'empagliflozine augmenté proportionnellement à la dose (domaine de 10 mg-100 mg). La pharmacocinétique de l'empagliflozine est linéaire par rapport au temps. La pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas montré de différence cliniquement significative entre les volontaires sains et les patients avec un diabète de type 2.

L'administration d'empagliflozine 25 mg après la prise d'un repas à forte teneur en graisse et en calories a entraîné une faible baisse de la biodisponibilité; l'ASC a diminué d'environ 16% et la C_max d'environ 37% par rapport à une prise à jeun. L'effet observé des aliments sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas été jugé cliniquement significatif et l'empagliflozine peut être administrée au cors ou en dehors des repas.

Distribution

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre a été estimé à 73,8 l. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [¹⁴C] à des volontaires sains, la répartition érythrocytaire était de 36,8% environ et la liaison aux protéines plasmatiques de 86,2%.

Métabolisme

Dans une étude avec de l'empagliflozine marqué au [¹⁴C], la plus grande partie de la radioactivité totale dans le plasma a pu être attribuée à l'empagliflozine inchangée.

Les métabolites les plus fréquents étaient trois glucuronides conjugués (2‑O‑, 3‑O‑ et 6‑O‑glucuronides). L'exposition systémique à chaque métabolite était inférieure à 10% de la radioactivité totale dans le plasma. Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9.

Élimination

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale apparente de l'empagliflozine a été estimée à 12,4 heures et la clairance orale apparente de 10,6 l/heure. Les variabilités inter-individuelles et résiduelles pour la clairance orale de l'empagliflozine étaient de 39,1%. Avec une administration une fois par jour, les concentrations plasmatiques d'empagliflozine à l'état d'équilibre étaient atteintes à la cinquième dose. En cohérence avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu'à 22% a été observée à l'état d'équilibre pour l'ASC plasmatique. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [14C] à des volontaires sains, environ 41,2%% de la radioactivité était éliminée dans les fèces et 54,4% dans l'urine. La substance mère sous forme inchangée formait la majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces (82,9%) et 43,5% de la radioactivité excrétée dans l'urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon la classification de Child-Pugh, l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 23%, 47% et 75% et la C_max d'environ 4%, 23% et 48% respectivement, par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Sur la base des données pharmacocinétiques, un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients avec une insuffisance rénale légère (DFGe: 60‑<90 ml/min/1,73 m²), moyenne (DFGe: 30‑<60 ml/min/1,73 m²) et sévère (DFGe: <30 ml/min/1,73 m²) et les patients présentant une insuffisance rénale terminale, l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 18%, 20%, 66% et 48% respectivement, par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et une insuffisance rénale terminale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient environ 20% plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. En cohérence avec l'étude de phase I, l'analyse pharmacocinétique de population a montré que la baisse du DFGe allait de pair avec une réduction apparente de la clairance orale de l'empagliflozine et entraînait ainsi une augmentation del'exposition systémique. Sur la base des données pharmacocinétiques, un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.

Indice de masse corporelle (IMC)

Un ajustement de la dose sur la base de l'IMC n'est pas nécessaire. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'indice de masse corporelle n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.

Sexe

Un ajustement de la dose sur la base du sexe n'est pas nécessaire. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.

Origine ethnique

Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'estimation de l'ASC était 13,5% plus élevée chez les sujets asiatiques avec un IMC de 25 kg/m² que chez les sujets non asiatiques avec un IMC de 25 kg/m².

Patients âgés

Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.

Enfants et adolescents

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez les enfants et adolescents.

Données précliniques

Dans les études de toxicité à long terme sur les rongeurs et les chiens, des signes de toxicité ont été observés à des expositions supérieures ou égales à 10 fois la dose de 25 mg. La toxicité était généralement cohérente avec la pharmacologie secondaire liée à l'excrétion urinaire de glucose, notamment la perte de poids et de graisse corporelle, l'augmentation de la consommation alimentaire, la diarrhée, la déshydratation, la baisse du glucose sérique et les augmentations d'autres paramètres sériques reflétant une augmentation du métabolisme protéique, une gluconéogenèse et un déséquilibre électrolytique, des modifications urinaires (polyurie et glycosurie) et des modifications microscopiques des reins (dont une dilatation tubulaire et une minéralisation tubulaire et pelvienne).

Génotoxicité

L'empagliflozine n'est pas génotoxique.

Carcinogénicité

L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des rats femelles jusqu'à la dose maximale de 700 mg/kg/jour (correspondant à environ 72 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 25 mg). Chez les rats mâles, des lésions prolifératives vasculaires bénignes (hémangiomes) du ganglion lymphatique mésentérique, liées au traitement, ont été observées à la dose de 700 mg/kg/jour (correspondant à environ 42 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg). Ces tumeurs sont fréquentes chez le rat et ne sont vraisemblablement pas pertinentes pour l'homme.

Des tumeurs à cellules interstitielles (cellules de Leydig) ont été observées dans les testicules à la dose de 300 mg/kg/jour (correspondant à environ 26 fois l'exposition clinique (ASC) pour une dose de 25 mg) et 700 mg/kg/jour. Ces tumeurs sont considérées comme vraisemblablement non pertinentes pour l'homme.

L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des souris CD-1 femelles jusqu'à la dose maximale de 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 62 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 25 mg).

Chez des souris mâles, l'empagliflozine a induit des tumeurs rénales à la dose de 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 44 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg). Le mécanisme d'action entrainant l'apparition de ces tumeurs, est dépendant de la prédisposition naturelle de la souris CD-1 mâle aux pathologies rénales et à une voie métabolique non superposable à l'homme. C'est pourquoi les tumeurs rénales des souris CD-1 mâles sont considérées comme vraisemblablement non pertinentes pour l'homme.

Toxicité sur la reproduction

L'empagliflozine administrée à des rats et des lapins pendant l'organogenèse à des doses jusqu'à 300 mg/kg (correspondant à environ 48 fois resp. 128 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 25 mg) n'était pas tératogène. L'exposition à des doses d'empagliflozine toxiques pour la mère et correspondant à environ 155 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg, a également causé une incurvation des os des membres chez le rat. L'exposition à des doses d'empagliflozine toxiques pour la mère et correspondant à environ 139 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg, a également causé une augmentation des pertes embryo-foetales chez le lapin.

Dans les études de toxicité pré- et post-natales chez le rat, une diminution du gain de poids de la progéniture a été observée à des expositions maternelles environ 4 fois supérieures à l'exposition clinique pour une dose de 25 mg.

Dans une étude de toxicité menée chez de jeunes rats, une minéralisation rénale des tubules minimale non nocive, mais dose-dépendante et non réversible, a été observée chez les mâles et les femelles à partir de 10 mg/kg/jour (correspondant à environ 0,6 fois l'exposition clinique à une dose de 25 mg) lors de l'administration d'empagliflozine du jour 21 au jour 90 après la naissance. Une dilatation réno-tubulaire et pelvienne minimale à légère n'a été observée qu'à la dose de 100 mg/kg/jour (correspondant environ à 13 fois la dose clinique de 25 mg) qui n'était cependant plus décelable au bout d'une phase de régénération de 13 semaines exempte d'administration de médicaments.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C). Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

63227 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Suisse) GmbH, Bâle.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.