Letrozole Labatec Filmtabl 2.5 mg 30 pcs

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Qu’est-ce que Letrozol Labatec et quand doit-il être utilisé?

Le principe actif de Letrozol Labatec est le létrozole, un inhibiteur de l'aromatase. Il induit une diminution des effets des œstrogènes (hormones sexuelles) dans votre organisme. Les œstrogènes peuvent favoriser la croissance de certains types de cancer du sein.

Letrozol Labatec est utilisé dans le traitement des cancers du sein chez les femmes ménopausées: comme traitement supplémentaire en cas de cancer du sein au stade précoce après une opération, en utilisant Letrozol Labatec immédiatement, ou à la suite d'un traitement de 5 ans par le tamoxifène, ainsi qu'en cas de cancer du sein à un stade avancé.

Letrozol Labatec ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

Quand Letrozol Labatec ne doit-il pas être pris/utilisé?

Vous ne devez pas utiliser Letrozol Labatec si vous:

• avez une réaction inhabituelle ou allergique au létrozole ou à un autre composant du médicament. Si vous pensez que vous êtes allergique, demandez conseil à votre médecin.
• continuez à avoir vos règles,
• êtes enceinte ou si vous allaitez.

Enfants et adolescents: Letrozol Labatec ne convient ni à l'enfant ni à l'adolescent.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Letrozol Labatec?

Dans certains cas, on a observé au cours du traitement par Letrozol Labatec l'apparition d'une fatigue ou de vertiges. Si vous êtes dans ce cas, vous ne devez pas conduire de véhicule, utiliser de machines ni effectuer d'autres activités qui nécessitent une vigilance accrue.

Lorsque vous prenez Letrozol Labatec pendant une longue durée, il se peut que la teneur en minéraux de vos os diminue. Le médecin contrôlera donc régulièrement celle-ci et vous prescrira le cas échéant un médicament pour prévenir ou pour traiter une ostéoporose.

Avant que vous preniez Letrozol Labatec, votre médecin contrôlera éventuellement vos taux d'hormones pour s'assurer que vous êtes bien ménopausée (arrêt des règles).

Interactions avec d'autres médicaments: Letrozol Labatec ne doit pas être pris en même temps que du tamoxifène ou d'autres médicaments anti-estrogènes ou contenant des estrogènes (traitement hormonal de substitution). Ces médicaments peuvent diminuer l'action de Letrozol Labatec.

Letrozol Labatec ne doit pas être utilisé en même temps que certains autres médicaments, tels que les médicaments contre les infections (contre les mycoses, p.ex. posaconazole, itraconazole, voriconazole et contre les infections bactériennes, p.ex. antibiotiques tels que la clarithromycine ou la télithromycine), les médicaments pour le traitement de la tuberculose tels que la rifampicine, les produits contenant des extraits de millepertuis (connu aussi sous le nom d'Hypericum perforatum) pour le traitement de la dépression et d'autres affections, les médicaments contre les convulsions (crises épileptiques) (tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital), les médicaments contre le SIDA (VIH) tels que le ritonavir, ou le cobicistat, ou les médicaments empêchant la coagulation du sang tels que le clopidogrel.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien, si

• vous souffrez d'une maladie grave des reins ou du foie,
• vous avez présenté dans le passé une ostéoporose ou des fractures osseuses
• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Letrozol Labatec peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Letrozol Labatec est destiné à être utilisé uniquement chez les femmes ménopausées. Letrozol Labatec ne doit être utilisé en aucun cas pendant la grossesse ou l'allaitement.

Toutefois, si vous êtes à la ménopause ou si la ménopause a récemment commencé, votre médecin doit thématiser avec vous la nécessité d'une contraception appropriée, car vous pouvez encore tomber éventuellement enceinte. Votre médecin réalisera un bilan hormonal si le degré de votre ménopause est incertain.

Comment utiliser Letrozol Labatec?

La posologie recommandée est d'un comprimé pelliculé (2,5 mg) par jour. Letrozol Labatec doit être pris avec une boisson. Le médicament peut être pris indépendamment des repas.

Votre médecin décidera de la durée du traitement par Letrozol Labatec.

Si vous avez oublié de prendre une dose de Letrozol Labatec, rattrapez cette prise dès que vous vous en apercevez. Si vous réalisez que vous avez oublié de prendre une dose alors que le moment de la dose suivante est déjà proche, ne prenez plus la dose oubliée. Ne doublez pas la dose!

Si vous avez pris accidentellement plus de comprimés pelliculés que prévu, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Letrozol Labatec peut-il provoquer?

La prise de Letrozol Labatec peut provoquer les effets secondaires suivants, la plupart d'entre eux étant toutefois dus à la suppression de la production de vos hormones dans votre corps (par ex. bouffées de chaleur, chute des cheveux, saignements vaginaux):

Des effets secondaires peuvent survenir à une certaine fréquence:

Très fréquent (chez plus de 1 patient sur 10)

Fréquent (chez 1 à 10 patients sur 100)

Occasionnel (chez 1 à 10 patients sur 1'000)

Rare (chez 1 à 10 patients sur 10' 000)

Très rare (chez moins de 1 patient sur 10' 000)

Fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Très fréquent: bouffées de chaleur, douleurs articulaires, augmentation du cholestérol dans le sang, sudation plus forte, fatigue(y compris somnolence, faiblesse corporelle générale, malaise/sensation de malaise).

Fréquent: perte d'appétit, augmentation de l'appétit, prise de poids, maux de tête, sensation vertigineuse, impression d'avoir la tête qui tourne ou que l'entourage tourne ou bouge (vertiges), dépression, pression sanguine élevée, nausées, vomissements, troubles de la digestion, constipation, diarrhée, perte des cheveux, saignements vaginaux, peau sèche, douleurs abdominales, mal de dos, palpitations, douleurs dans la cage thoracique, éruption accompagnée de rougeurs (éruption érythémateuse), éruption papulo-nodulaire (éruption maculo-papuleuse), éruption argentée-squameuse (éruption psoriasiforme), éruption avec apparition de vésicules (éruption vésiculaire), douleurs musculaires, douleurs osseuses, inflammation des articulations (arthrite), ostéoporose, fractures osseuses, gonflements et bouffissures le plus souvent des bras et des jambes dus à une accumulation d'eau dans le corps (œdème périphérique), occlusion de vaisseaux sanguins par un caillot de sang (thrombose).

Occasionnel: infections urinaires, angoisse, nervosité, irritabilité, somnolence, insomnies, troubles de la mémoire, trouble de la perception sensorielle par la peau (dysesthésie), troubles de la sensibilité par la peau sans irritation apparente comme un fourmillement dans les bras et les jambes (paresthésie), engourdissement ou diminution de la sensibilité au toucher ou à la pression de la peau (hypoesthésie), douleurs ou sensation de brûlures dans la main ou le poignet (syndrome du canal carpien), troubles de la perception du goût, irritation oculaire, vision trouble, opacité du cristallin, accélération du rythme cardiaque, insuffisance cardiaque, symptômes cardiaques dus à une diminution de l'irrigation sanguine (y compris angine de poitrine [angine survenant à nouveau ou s'aggravant, angine nécessitant une intervention chirurgicale] et infarctus du myocarde), attaque cérébrale (y compris irrigation sanguine temporairement réduite du cerveau), tension basse, inflammation veineuse superficielle douloureuse, respiration difficile, toux, bouche sèche, inflammation de la muqueuse buccale, muqueuses sèches, éruption cutanée, démangeaisons, augmentation du besoin d'uriner, écoulements vaginaux, sécheresse vaginale, seins douloureux, fièvre, soif, gonflements et bouffissures dus à une accumulation d'eau dans le corps (œdème généralisé), diminution du nombre des globules blancs, perte de poids, modifications des paramètres du foie, taux de bilirubine élevé (urine foncée); jaunisse (coloration jaune des yeux et/ou de la peau).

Rare: formation de caillots sanguins dans les vaisseaux pulmonaires, caillots de sang dans les artères.

Très rare: coloration jaune des yeux et/ou de la peau, nausées, perte d'appétit, urines foncées (signes d'une hépatite).

Fréquence inconnue: réactions allergiques graves (réactions anaphylactiques); gonflements touchant essentiellement le visage, les lèvres, la langue et/ou le cou (angiœdème); éruption cutanée grave pouvant être mortelle, rougeur de la peau, formation de vésicules au niveau des lèvres, des yeux ou de la bouche, desquamation de la peau, fièvre (signes d'une maladie de peau, également appelée nécrolyse épidermique toxique; éruption cutanée, rougeur de la peau, formation de vésicules au niveau des lèvres, des yeux ou de la bouche, desquamation de la peau (érythème multiforme),doigt à ressaut (état dans lequel votre doigt ou votre pouce reste en position fléchie).

Lorsque les effets secondaires ne diminuent pas au cours du traitement ou sont gênants ou si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament doit être conservé à température ambiante (15–25 °C). Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Letrozol Labatec?

1 comprimé pelliculé contient 2,5 mg de létrozole ainsi que le colorant E110 et des excipients.

Numéro d’autorisation

65164 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Letrozol Labatec? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale uniquement.

Comprimés pelliculés à 2,5 mg: 30 et 100.

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma S.A, 1217 Meyrin (GE).

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mars 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos’è Letrozol Labatec e quando si usa?

Letrozol Labatec contiene il principio attivo letrozolo ed è un cosiddetto inibitore dell'aromatasi. Ciò porta nel suo corpo alla diminuzione dell'effetto degli ormoni sessuali, degli estrogeni. Gli estrogeni possono stimolare la crescita di certi tipi di tumore al seno.

Letrozol Labatec viene usato per il trattamento del tumore al seno in donne dopo la menopausa: come trattamento aggiuntivo in caso di tumore al seno in fase iniziale dopo un intervento chirurgico nella qual cosa Letrozol Labatec viene usato immediatamente, oppure in seguito ad un trattamento cinquennale con Tamoxifen come pure in caso di tumore al seno nello stadio avanzato.

Letrozol Labatec può essere usato solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Letrozol Labatec?

Non deve usare Letrozol Labatec nel caso in cui:

• reagisce in modo insolito o allergico al letrozolo o ad un'altra componente di questo medicamento. Se ritiene di essere allergica, consulti il suo medico.
• ha ancora il ciclo mestruale,
• è incinta o allatta.

Bambini ed adolescenti: Letrozol Labatec non è adatto al trattamento di bambini ed adolescenti.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Letrozol Labatec?

In alcuni casi, durante il trattamento con Letrozol Labatec sono stati osservati stanchezza e vertigini. Se ciò è così anche nel suo caso, non deve condurre un veicolo, non deve utilizzare attrezzi o macchine e non deve eseguire un'altra attività che richiede una particolare attenzione.

Il contenuto minerale delle sue ossa può diminuire se assume Letrozol Labatec per un periodo di tempo prolungato. Per questo motivo, il suo medico lo controllerà regolarmente e le prescriverà eventualmente un medicamento per la profilassi o per il trattamento dell'osteoporosi.

Prima di iniziare l'assunzione di Letrozol Labatec, è possibile che il suo medico controlli i suoi livelli ormonali, per assicurarsi che abbia oltrepassato la menopausa (fine delle mestruazioni).

Interazioni con altri medicamenti: Letrozol Labatec non dev'essere assunto in concomitanza con tamoxifene, con altri medicamenti contenenti antiestrogeni o con estrogeni (per es. terapia ormonale sostitutiva). Questi medicamenti potrebbero ridurre l'effetto di Letrozol Labatec.

Letrozol Labatec non deve essere assunto in concomitanza con alcuni medicamenti, p. es. medicamenti contro le infezioni (contro infezioni da funghi, p. es. posaconazolo, itraconazolo, voriconazolo e contro infezioni batteriche, p. es. antibiotici quali claritromicina o telitromicina), medicamenti per il trattamento della tubercolosi quali rifampicina, preparati contenenti erba di San Giovanni per il trattamento della depressione e di altri disturbi (nota anche sotto il nome di  Hypericum perforatum), medicamenti contro le crisi epilettiche (quali p. es. fenitoina, carbamazepina e fenobarbital), medicamenti contro l'AIDS (HIV) quali p. es. Ritonavir o cobicistat, o medicamenti per inibire la coagulazione del sangue quali clopidogrel.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di una grave affezione renale o epatica,
• in passato ha avuto osteoporosi o fratture ossee,
• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può somministrare Letrozol Labatec durante la gravidanza o l’allattamento?

Letrozol Labatec è destinato solo per l'uso per le donne dopo la menopausa. Se è incinta o allatta non deve in nessun caso usare Letrozol Labatec.

Tuttavia, se è in menopausa o se la menopausa è comparsa recentemente, il suo medico deve discutere con Lei della necessità di un metodo contraccettivo adeguato perché durante questo periodo di tempo potrebbe eventualmente ancora diventare incinta. Se il grado della sua menopausa è incerto, il suo medico effettuerà un bilancio ormonale.

Come usare Letrozol Labatec?

La dose consigliata è una compressa pellicolata (2,5 mg) al giorno. Letrozol Labatec viene ingerito con un liquido e indipendentemente dai pasti.

Il suo medico deciderà per quanto tempo dovrà sottoporsi alla cura con Letrozol Labatec.

Se una volta dimentica di ingerire Letrozol Labatec, ne recuperi l'assunzione non appena se ne ricorda. Se si accorge della dimenticanza in un momento prossimo alla successiva assunzione, non assuma più la dose dimenticata. Non raddoppi la dose!

Se avesse ingerito inavvertitamente più compresse pellicolate di quelle prescritte, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Letrozol Labatec?

Con l'assunzione di Letrozol Labatec possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali di cui tanti sono causati dall'inibizione della produzione ormonale nel suo corpo (per es. vampate di calore, caduta dei capelli, emorragie vaginali):

Gli effetti collaterali possono manifestarsi con determinate frequenze:

Molto frequentemente (interessa più di 1 paziente su 10)

Frequentemente (interessa da 1 a 10 pazienti su 100)

Occasionalmente (interessa da 1 a 10 pazienti su 1'000)

Raramente (interessa da 1 a 10 pazienti su 10'000)

Molto raramente (interessa meno di 1 paziente su 10'000)

Con frequenza ignota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Molto frequentemente: vampate di calore; dolori alle articolazioni; aumento del colesterolo nel sangue; sudorazione accentuata; affaticamento (comprende stanchezza/sonnolenza, debolezza fisica generalizzata, malessere/sensazione di malattia).

Frequentemente: inappetenza; aumento d'appetito; aumento di peso; mal di testa; capogiro; impressione di muoversi o girarsi o che l'ambiente intorno giri o si muova (vertigini); depressione; pressione sanguigna alta; nausea; vomito; disturbi digestivi; stitichezza; diarrea; caduta dei capelli; emorragie vaginali; pelle secca; dolori addominali; mal di schiena; palpitazioni cardiache; dolore al torace; eruzione cutanea accompagnata da arrossamento (eruzione eritematosa); eruzione cutanea a chiazze (eruzione maculo-papulare); eruzione cutanea con desquamazione della pelle color argento (eruzione psoriasiforme); eruzione cutanea con formazione di vesciche (eruzione vescicolare); dolori muscolari; dolori alle ossa; infiammazioni articolari (artrite); osteoporosi; fratture ossee; gonfiori/congestioni per accumulo di liquidi nel corpo, soprattutto nelle braccia e nelle gambe (edema periferico); occlusione di un vaso sanguigno a causa di un coagulo (trombo).

Occasionalmente: infezioni delle vie urinarie; ansia; nervosismo; irritabilità; sonnolenza; insonnia; disturbi della memoria; alterazione della percezione tattile (disestesia); sensazioni cutanee anomale in mancanza di stimoli evidenti, come p. es. formicolio alle braccia e alle gambe (parestesia); intorpidimento o ridotta sensibilità della pelle al contatto e alla pressione (ipoestesia); dolori o sensazione di bruciore nelle mani o nel polso (sindrome del tunnel carpale); disturbi del senso del gusto; irritazioni degli occhi; vista sfocata; intorbidamento del cristallino degli occhi; battito cardiaco aumentato; debolezza cardiaca; disturbi cardiaci dovuti a una ridotta irrorazione sanguigna (compresi p. es. angina pectoris [insorgenza o peggioramento dell'angina, angina che richiede intervento chirurgico] e infarto cardiaco); ictus (compresa la riduzione temporanea dell'irrorazione sanguigna al cervello); pressione sanguigna abbassata; infiammazione dolorosa delle vene superficiali; difficoltà respiratorie; tosse; bocca secca; infiammazione della mucosa orale; mucose secche; eruzione cutanea; prurito; aumento del bisogno di urinare; perdite bianche; vagina secca; dolori ai seni; febbre; sete; gonfiori/congestioni per accumulo di liquidi nel corpo (edema generalizzato); diminuzione del numero dei globuli bianchi; perdita di peso; cambiamento dei valori epatici; aumento dei livelli di bilirubina (urine di colore scuro); ittero (colorazione giallastra degli occhi e/o della pelle).

Raramente: coagulo sanguigno nei vasi dei polmoni; coaguli di sangue nelle arterie.

Molto raramente: colorazione giallastra degli occhi e/o della pelle, nausea, perdita dell'appetito, urine di colorazione scura (segni di un'epatite).

Con frequenza ignota: gravi reazioni allergiche (reazioni anafilattiche); gonfiore che interessa soprattutto viso, labbra, lingua e/o collo (angioedema); eruzione cutanea potenzialmente fatale, pelle arrossata, formazione di vescicole su labbra, occhi o bocca, desquamazione della pelle, febbre (segni di una malattia della pelle anche detta necrolisi epidermica tossica); eruzione cutanea, pelle arrossata, formazione di vescicole su labbra, occhi o bocca, desquamazione della pelle (eritema multiforme); dito a scatto (condizione in cui il pollice o un altro dito restano in una posizione di flessione).

Dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista se gli effetti collaterali non diminuiscono durante il trattamento oppure la disturbano o se osserva effetti collaterali qui non descritti.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento dev'essere conservato a temperatura ambiente (15-25 ° C).

I medicamenti devono essere conservati fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Letrozol Labatec?

1 compressa pellicolata contiene 2,5 mg di letrozolo, il colorante E110 e sostanze ausiliarie.

Numero dell'omologazione

65164 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Letrozol Labatec? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Compresse pellicolate da 2,5 mg: 30 e 100.

Titolare dell'omologazione

Labatec Pharma S.A, 1217 Meyrin (GE).

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel marzo 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

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Zusammensetzung

Wirkstoff: Letrozolum.

Hilfsstoffe: color.: E110, excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 2.5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt).

Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt), welche eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen von 5 Jahren erhalten haben (erweiterte adjuvante Therapie).

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen mit Östrogen- oder Progesteron-positivem oder mit unbekanntem Rezeptorstatus, wobei die Postmenopause physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff eingetreten sein kann.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene Patientinnen

Die empfohlene Dosierung von Letrozol Labatec beträgt 2.5 mg 1×/d. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen (s. «Pharmakokinetik; Absorption»).

Die adjuvante Therapie mit Letrozol Labatec sollte während 5 Jahren oder bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden. Die erweiterte adjuvante Therapie mit Letrozol Labatec nach 5-jähriger Therapie mit Tamoxifen sollte bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung bis zur Progression der Tumorerkrankung erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score C) sollten engmaschig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥10 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min) liegen ungenügende Daten vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Pädiatrie

Letrozol Labatec darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Ältere Patientinnen

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patientinnen erforderlich.

Art der Anwendung

Letrozol Labatec kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, da Nahrung keine Auswirkung auf das Ausmass der Absorption hat.

Vergessene Einnahme

Eine vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald sich die Patientin daran erinnert. Falls jedoch die Einnahme der nächsten Dosis bereits unmittelbar bevorsteht, sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden, und die Patientin sollte ihr normales Dosierungsschema weiter befolgen. Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da es bei täglichen Dosen von mehr als der empfohlenen Dosis von 2.5 mg zu einer Überproportionalität der systemischen Exposition kommen kann (s. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Prämenopausaler Hormonstatus.

Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Menopausenstatus

Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausenstatus unklar scheint, eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Estradiolwerte durchgeführt werden, um den Menopausenstatus eindeutig festzulegen.

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol Labatec mit Tamoxifen, mit anderen Anti-Östrogenen oder mit Östrogen-enthaltenden Behandlungen sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern können. (s. «Interaktionen»).

Auswirkung auf die Knochen

Letrozol Labatec senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden Osteoporose und Frakturen unter Letrozol häufiger beobachtet als unter Placebo. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol Labatec zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Intervallen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Osteoporose-Prophylaxe bzw. Therapie initiiert und sorgfältig überwacht werden.

Niereninsuffizienz

Bei Frauen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurde Letrozol nicht geprüft. In diesen Fällen ist vor Verabreichung von Letrozol Labatec das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der Behandlung abzuwägen.

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) waren systemische Exposition und terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr verdoppelt (s. «Pharmakokinetik»). Diese Patientinnen sollten deshalb engmaschig überwacht werden. Klinische Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.

Interaktionen

Letrozol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die metabolische Clearance von Letrozol wird durch die Cytochrom-P450-Enyzme CYP3A4 und CYP2A6 vermittelt. Aus diesem Grund kann die systemische Elimination von Letrozol durch Arzneimittel beeinflusst werden, die bekanntermassen eine Auswirkung auf CYP3A4 und CYP2A6 haben. Der Metabolismus von Letrozol scheint eine geringe Affinität für CYP3A4 aufzuweisen, da eine Sättigung des Enzyms auch bei Konzentrationen nicht möglich war, die mehr als 150-fach höher als diejenigen waren, die für Letrozol in der typischen klinischen Situation im Steady-State im Plasma beobachtet werden.

Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol erhöhen können

CYP3A4- und CYP2A6-Inhibitoren könnten die Metabolisierung von Letrozol herabsetzen und somit zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Enzyme stark hemmen (starke CYP3A4-Inhibitoren: unter anderem Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Cobicistat, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin; starke CYP2A6-Inhibitoren) kann die Exposition gegenüber Letrozol erhöhen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4- oder CYP2A6-Inhibitoren Vorsicht angebracht.

Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol senken können

CYP3A4-Induktoren könnten die Metabolisierung von Letrozol beschleunigen und somit zu einer Abnahme der Letrozol-Plasmakonzentrationen führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) kann die Letrozol-Exposition vermindern. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Induktoren Vorsicht angebracht. CYP2A6-Induktoren sind bisher nicht bekannt.

Die nicht angezeigte gleichzeitige Verabreichung von Letrozol Labatec (2.5 mg) mit Tamoxifen (20 mg/d) führte zu einer durchschnittlichen Abnahme der Letrozol-Plasmaspiegel um 38% (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Letrozol Labatec hatte keinen Effekt auf den Tamoxifen-Plasmaspiegel.

Die klinischen Erfahrungen aus den Studien zur Zweitlinienbehandlung des Mammakarzinoms zeigen, dass weder die therapeutische Wirkung der Behandlung mit Letrozol noch das Auftreten unerwünschter Wirkungen gesteigert sind, wenn Letrozol direkt im Anschluss an Tamoxifen verabreicht wird.

Arzneimittel, deren systemische Serumspiegel durch Letrozol beeinflusst werden könnten

Letrozol inhibiert in vitro die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2A6 und in geringem Masse CYP2C19, wobei die klinische Relevanz unbekannt ist. Es ist daher Vorsicht angebracht, wenn Letrozol gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, deren Elimination hauptsächlich über CYP2C19 erfolgt und die eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z.B. Phenytoin und Clopidogrel). CYP2A6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind bisher nicht bekannt.

In klinischen Interaktionsstudien mit Cimetidin (einem bekannten unspezifischen Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4) und Warfarin (einem empfindlichen Substrat von CYP2C9 mit geringer therapeutischer Breite, welches häufig als Begleitmedikation in der Zielpopulation von Letrozol zum Einsatz kommt) wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol mit diesen Arzneimitteln zu keinen klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen führte.

Eine Durchsicht der Daten aus den klinischen Studien erbrachte keine Hinweise auf sonstige klinisch relevante Interaktionen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln.

Schwangerschaft/Stillzeit

Letrozol Labatec ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Es gibt Berichte nach Markteinführung über spontane Aborte und Geburtsdefekte bei Kindern deren Mütter während der Schwangerschaft Letrozol eingenommen haben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und auch «Präklinische Daten»). Der Arzt muss Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen im Klimakterium und Frauen, welche kürzlich menopausal wurden, über die Notwendigkeit einer adäquaten Kontrazeption informieren. Letrozol Labatec ist nur bei postmenopausalen Frauen indiziert (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es gibt keine adäquaten Daten zur Anwendung von Letrozol bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Müdigkeit und Schwindel im Zusammenhang mit der Anwendung von Letrozol Labatec beobachtet worden sind und gelegentlich Somnolenz beschrieben wurde, ist Vorsicht angebracht beim Lenken von Fahrzeugen oder bei der Bedienung von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen traten bei der adjuvanten Therapie und erweiterten adjuvanten Therapie bei 80% sowie bei der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei etwa einem Drittel der behandelten Patientinnen auf. Normalerweise waren die beobachteten unerwünschten Wirkungen schwacher bis mittelmässig starker Natur.

Die im Rahmen der klinischen Studien am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Hitzewallungen Hypercholesterinämie, Hyperhidrose und Ermüdung (einschliesslich Lethargie, Unwohlsein und Asthenie). Zahlreiche unerwünschte Wirkungen (z.B. Hitzewallungen, Alopezie und vaginale Blutungen) können auf den Östrogenentzug zurückgeführt werden.

Folgende unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien sowie in der Post-Marketing-Phase beobachtet:

Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Harnwegsinfektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypercholesterinämie (bis zu 42%).

Häufig: Appetit, vermindert, Appetitsteigerung, Gewicht erhöht..

Gelegentlich: Gewicht erniedrigt.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression.

Gelegentlich: Angst, Nervosität, Reizbarkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Vertigo.

Gelegentlich: Somnolenz, Schlaflosigkeit, Dysästhesie, Parästhesie, Hypoästhesie, Geschmacksstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Karpaltunnelsyndrom.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen, Augenreizung, Katarakt.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich: Tachykardie, ischämische Herzkrankheit (wie einschliesslich Angina pectoris [neu auftretende oder sich verschlechternde Angina, Angina mit Operationsbedarf], Myokardinfarkt), Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (bis zu 51%).

Häufig: Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse.

Gelegentlich: Hypotonie, oberflächliche Thrombophlebitis, zerebrovaskulärer Insult (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacken).

Selten: Lungenembolie, arterielle Thrombose.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Diarrhoe.

Gelegentlich: Mundtrockenheit, trockene Schleimhaut, Stomatitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Gelegentlich: Leberenzyme erhöht, Hyperbilirubinämie, Ikterus.

Sehr selten: Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hyperhidrosis (bis zu 26%).

Häufig: trockene Haut, erythematöser, makulo-papulöser, psoriasisähnlicher und vesikulärer Ausschlag, Alopezie.

Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria.

Nicht bekannt: Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (bis zu 40%).

Häufig: Myalgie, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthritis, Osteoporose, Knochenfrakturen.

Nicht bekannt: Trigger-Finger.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Pollakisurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: vaginale Blutung.

Gelegentlich: vulvovaginale Trockenheit, vaginaler Ausfluss, Brustschmerz.

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Ermüdung (bis zu 26%) (einschliesslich Lethargie, Asthenie, Unwohlsein).

Häufig: peripheres Ödem, Brustkorbschmerz.

Gelegentlich: Durst, Fieber, generalisierte Ödeme.

Kardiale unerwünschte Wirkungen

In der Studie zur adjuvanten Therapie wurden unter Letrozol Myokardinfarkte häufiger, venöse thromboembolische Ereignisse hingegen seltener beobachtet als unter Tamoxifen.

Unerwünschte Wirkungen auf das Skelett

Zu den Sicherheitsdaten für das Skelett im adjuvanten Setting, siehe obige Auflistung.

Im verlängerten adjuvanten Setting kam es unter Behandlung mit Letrozol gegenüber Placebo bei signifikant mehr Patientinnen zu Osteoporose (12.2% vs. 6.4%) oder Frakturen (10.4% vs. 5.8%). Die mittlere Behandlungsdauer mit Letrozol betrug 5 Jahre, verglichen mit 3 Jahren für Placebo.

Überdosierung

Es wurde über vereinzelte Fälle von Überdosierung mit Letrozol Labatec berichtet. Eine spezifische Behandlung der Überdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und supportiv sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BG04

Wirkungsmechanismus

Letrozol ist ein selektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer, der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm der Cytochrom-P450-Untereinheit des Enzyms hemmt und dadurch die Östrogenbiosynthese in allen Geweben reduziert.

Die Ausschaltung der stimulatorischen Östrogenwirkung ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum östrogenabhängig ist, auf die Behandlung anspricht. Bei Frauen nach der Menopause wird Östrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Estron (E1) und Estradiol (E2) umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.

Pharmakodynamik

Bei gesunden Frauen nach der Menopause reduzierte Letrozol in Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg die Serumspiegel von Estron gegenüber dem Ausgangswert um 75-78%, jene von Estradiol um 78%. Der maximale Effekt wurde innerhalb von 48-78 h erreicht.

Bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom in fortgeschrittenem Stadium reduzierten Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Estradiol, Estron und Estronsulfat aller behandelten Patientinnen gegenüber dem Ausgangswert um 75-95%. Bei einer Dosierung >0.5 mg lagen viele Werte von Estron und Estronsulfat unter der Nachweisgrenze; mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Östrogensuppression erreicht. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt während der Behandlung in allen Fällen an.

Sicherheitspharmakodynamik

Eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg erhielten, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninaktivität festgestellt. Der nach 6 und 12 Wochen der Behandlung mit Tagesdosen von 0.1/0.25/0.5/1/2.5 und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Eine Substitution von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Die Hemmung der Östrogenbiosynthese führt damit nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen führt. Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T4- und T3-Aufnahme zeigte.

Klinische Wirksamkeit

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

In einer doppelblinden, randomisierten Studie (BIG 1-98) an über 8'000 postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem frühem Mammakarzinom wurden die folgenden Behandlungen randomisiert: Tamoxifen während 5 Jahren (A), Letrozol während 5 Jahren (B), Tamoxifen während 2 Jahren gefolgt von Letrozol während 3 Jahren (C) oder Letrozol während 2 Jahren gefolgt von Tamoxifen während 3 Jahren (D).

Die Studie war zur Beantwortung zweier primärer Fragestellungen angelegt:

1. Ob die Monotherapie mit Letrozol für 5 Jahre der Monotherapie mit Tamoxifen für 5 Jahre überlegen war; 2. Ob der Wechsel des endokrinen Wirkstoffs nach ungefähr 2 Jahren einer Weiterführung des identischen Wirkstoffes für insgesamt 5 Jahre überlegen war.

Die primäre Analyse, welche die erste Fragestellung adressierte, wurde nach einem medianen Follow-up von 26 Monaten durchgeführt (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) und schloss Daten von den Behandlungsarmen ohne Wechsel (Arme A und B) zusammen mit Daten, die bis 30 Tage nach dem Wechsel in den Wechselarmen (Arme C und D) erhoben wurden, ein. Letrozol war Tamoxifen in allen Endpunkten ausser Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen. Für den primären Endpunkt der Studie, krankheitsfreies Überleben (DFS), war Letrozol signifikant wirksamer als Tamoxifen (hazard ratio (HR): 0.81; CI 95%: 0.70-0.93; p = 0.003). Das berechnete 5-Jahres DFS betrug 84.0% für Letrozol gegenüber 81.4% für Tamoxifen. Im Gesamtüberleben gab es zwischen Letrozol und Tamoxifen keinen signifikanten Unterschied (166 Todesfälle mit Letrozol, 192 mit Tamoxifen; HR 0.86; CI 95%: 0.70-1.06).

Am Studienende nach einem medianen Follow-up von 96 Monaten (mediane Therapiedauer 60 Monate) war der Unterschied im DFS weiterhin signifikant (HR 0.87; CI 95%: 0.78-0.97; p = 0.01). Im Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0.89; CI 95%: 0.77-1.02). Bei der finalen Analyse zeigte sich, bei insgesamt n = 4'922 auswertbaren Patientinnen, unter der Behandlung mit Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen eine Reduktion des Risikos für ein kontralaterales invasives Mammakarzinom (HR 0.62; CI 95%: 0.43-0.90).

Betreffend der zweiten primären Fragestellung fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen einem Behandlungswechsel nach ungefähr zwei Jahren und einer Weiterführung des identischen Wirkstoffes für 5 Jahre.

Nach einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten wurde unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Myokardinfarkte beobachtet (1.0% vs. 0.5%; relatives Risiko [RR] 2.0; CI 95%: 1.00-3.99). Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse war hingegen unter Letrozol signifikant niedriger als unter Tamoxifen (2.1% vs. 3.6%; RR 0.57; CI 95%: 0.41-0.80). Bezüglich anderer kardiovaskulärer oder cerebrovaskulärer Ereignisse fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen. Unter Letrozol wurden im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Knochenfrakturen (10.2% vs. 7.2%; RR 1.42; CI 95%: 1.18-1.71) sowie ein höheres Osteoporoserisiko (5.1% vs. 2.7%; RR 1.88; CI 95%: 1.41-2.51) beobachtet.

Es fand sich ein signifikant geringeres Risiko für Endometriumshyperplasien oder -karzinome unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen (0.2% vs. 2.3%; RR 0.11; CI 95%: 0.05-0.24). Zweite Nicht-Brust-Primärmalignome waren unter Letrozol ebenfalls weniger häufig als unter Tamoxifen.

Eine separate Studie (D2407) zu Knochenmineraldichte (BMD), Knochenmarkern und Serumlipidspiegeln, in welcher 263 Patientinnen bis zu zwei Jahren mit Letrozol oder Tamoxifen behandelt wurden, zeigte einen signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen bezüglich der Veränderungen der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Nach zwei Jahren wurde unter Letrozol eine mediane Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um -4.1% beobachtet im Vergleich zu einer medianen Zunahme um +0.3% unter Tamoxifen. Ähnliche Ergebnisse wurden für die BMD an der Hüfte beobachtet.

Erweiterte adjuvante Therapie nach 5 Jahren adjuvanter Tamoxifentherapie

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 5168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5-6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol (N=2582) oder Placebo (N=2586) randomisiert.

In der primären Analyse nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) reduzierte Letrozol das Risiko eines Mammakarzinom-Rezidives im Vergleich zu Placebo um 42% (total events für Letrozol 92 [3.6%] vs. 155 [6%] für Placebo; HR 0.58; CI 95%: 0.45, 0.76; P=0.00003). Der statistisch signifikante Vorteil für Letrozol war unabhängig von Lymphknoten-Status, Hormonrezeptor-Status oder von vorgängiger adjuvanter Chemotherapie. Es wurden insgesamt 113 Todesfälle erfasst (Letrozol 51 [2.0%], Placebo 62 [2.4%]). Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (HR 0.82; CI 95%: 0.56, 1.19). Bei Lymphknoten-positiven Patientinnen war das Mortalitätsrisiko unter Letrozol signifikant reduziert (HR 0.61; CI 95%: 0.38, 0.97). Bei Lymphknoten-negativen Patientinnen fand sich kein signifikanter Unterschied (HR 1.36; CI 95%: 0.68, 2.71) .

In der QoL-Analyse (SF-36) fand sich nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten kein klinisch relevanter Unterschied in den Scores für physische Gesundheit, Schmerzen und Vitalität unter Letrozol im Vergleich zu Placebo.

Nach der Entblindung der Studie konnten die Patientinnen auf ihren Wunsch hin von Placebo zu Letrozol wechseln. 1551 Patientinnen wechselten im Median 31 Monate nach Studieneinschluss zu Letrozol.

Bei der Abschlussanalyse der Studie nach einem medianen Follow-up von 62 Monaten (mediane Behandlungsdauer 60 Monate) war der Unterschied in den Mammakarzinom-Rezidiven statistisch signifikant zugunsten von Letrozol (HR: 0.75; CI 95%: 0.63-0.89; p = 0.001). Unabhängig von einem eventuellen Wechsel fand sich jedoch für das Gesamtüberleben kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.

In der Analyse der Knochensubstudie (medianer Follow-up 61 Monate) nach 24 Monaten fand sich unter Letrozol eine signifikant stärkere Abnahme der BMD am Hüftknochen (mediane Abnahme 3.8%) im Vergleich zu Placebo (mediane Abnahme 2.0%).

First-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Im Rahmen einer doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 2.5 mg Letrozol und Tamoxifen in der First-line Therapie bei 907 postmenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom verglichen. Das Studiendesign erlaubte bei Progression einen Wechsel zur jeweils anderen Therapie. Letrozol war dabei in den folgenden Endpunkten dem Tamoxifen überlegen: Mediane Zeitdauer bis zur Progression (primärer Wirksamkeitsendpunkt: 9.4 Monate vs. 6.0 Monate; HR 0.72; CI 95%: 0.62-0.83; p <0.0001); gesamte objektive Ansprechrate (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; CI 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); mediane Zeitdauer bis zum Therapieversagen (9.0 Monate vs. 5.7 Monate; HR 0.73; CI 95%: 0.64-0.84; p <0.0001).

Auch in den Subgruppen mit Hormonrezeptor-positivem Tumorstatus und unbekanntem Hormonrezeptorstatus war Femara bezüglich objektiver Ansprechrate und Zeitdauer bis zur Progression dem Tamoxifen überlegen.

Letrozol war bezüglich Ansprechrate und Zeitdauer bis zur Progression sowohl bei Patientinnen, die zuvor eine adjuvante Therapie (mit Tamoxifen) erhalten hatten, als auch bei solchen ohne frühere adjuvante Therapie dem Tamoxifen überlegen.

Letrozol war bezüglich Ansprechrate und Zeitdauer bis zur Progression sowohl bei Patientinnen, die zuvor eine adjuvante Therapie (mit Tamoxifen) erhalten hatten, als auch bei solchen ohne frühere adjuvante Therapie dem Tamoxifen überlegen.

Bei Patientinnen ≥70 Jahren war die mediane Zeitdauer bis zur Progression mit 12.1 versus 5.8 Monaten unter Letrozol signifikant länger als unter Tamoxifen. Die Gesamtansprechrate war unter Letrozol signifikant höher als unter Tamoxifen (40.1% vs. 18.9%).

Die Analyse des Gesamtüberlebens wurde durch das Studiendesign, das im Falle einer Progression einen Wechsel zwischen den Behandlungsarmen erlaubte, erschwert. Bei Zensierung des Gesamtüberlebens zum Zeitpunkt des Wechsels lag das mediane Überleben unter Letrozol bei 42 Monaten, unter Tamoxifen bei 30 Monaten.

Second-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierungen von Letrozol (0.5 mg und 2.5 mg) mit Megestrolacetat bzw. mit Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Antiöstrogenen verglichen.

Letrozol 2.5 mg war Megestrolacetat bezüglich Ansprechrate (24% vs. 16%, p = 0.04) und Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0.04) signifikant überlegen. Zeitdauer bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression, p = 0.07) und Gesamtüberlebensrate (p = 0.2) unterschieden sich hingegen nicht signifikant.

In der zweiten Studie war Letrozol (Letrozol 2.5 mg) Aminoglutethimid bezüglich Zeit bis zur Progression (Time to Progression, p = 0.008), Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0.003) und Gesamtüberlebensrate (p = 0.002) überlegen, nicht aber bezüglich Ansprechrate.

Pharmakokinetik

Absorption

Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 99.9%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Resorptionsgeschwindigkeit geringfügig, hat jedoch keinen Einfluss auf das Ausmass der Resorption (AUC). Letrozol kann daher vor, mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution

Letrozol wird zu etwa 60% an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin (55%) gebunden. Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% der Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von 2.5 mg 14C-markiertem Letrozol entfielen etwa 82% der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird rasch und in grossem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State etwa 1.87 ± 0.47 l/kg.

Metabolismus und Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich, d.h. zu ca. 95% der totalen Plasmaclearance, durch metabolische Clearance (Clm = 2.1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass CYP3A4 und CYP2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und die Fäzes von untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2.5 mg 14C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88.2±7.6% der Radioaktivität im Urin und 3.8±0.9% in den Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 h im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84±7.8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol.

Die scheinbare terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 bis 4 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach Verabreichung oraler Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0.01 bis 30 mg) bzw. täglichen Dosen von bis zu 1.0 mg (Dosisbereich: 0.1 bis 5 mg) verhielt sich die Pharmakokinetik von Letrozol dosisproportional. Bei täglicher Einnahme einer Dosis von 2.5 mg werden innerhalb von 2-6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Dabei liegen die Plasmakonzentrationen im Steady-State etwa 7× höher als nach einer Einzeldosis von 2.5 mg und sind 1.5-2× höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol verweist. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 30 mg kam es zu einem im Verhältnis zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg des AUC-Wertes. Unter täglichen Dosen von 2.5 bzw. 5 mg stiegen die AUC-Werte im Vergleich zu einer Dosis von 1.0 mg um ungefähr das 3,8- bzw. 12-Fache statt wie erwartet um das 2,5- bzw. 5-Fache. Die empfohlene Dosis von 2.5 mg/Tag liegt daher wahrscheinlich im Grenzbereich, ab dem sich eine Überproportionalität bemerkbar macht, wohingegen diese Überproportionalität bei einer Dosis von 5 mg/Tag bereits deutlich ausgeprägt ist. Die Dosis-Überproportionalität ist wahrscheinlich in einer Sättigung der metabolischen Eliminationsprozesse begründet. Nach ein bis zwei Monaten wurden mit allen untersuchten Dosierungsschemata (0.1 bis 5.0 mg täglich) Steady-State-Konzentrationen erreicht. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.

Kinetik spezieller Patientinnengruppen

Ältere Patientinnen

Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.

Niereninsuffizienz

In einer Studie an 16 Probandinnen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24 h-Kreatinin-Clearance 9-116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2.5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt.

Zusätzlich zu dieser Studie wurde eine kovariate Analyse der Daten aus zwei pivotalen Studien (Studie AR/BC2 und Studie AR/BC3) durchgeführt. Die errechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (Studie AR/BC2 Bereich: 19 bis 187 ml/min; Studie AR/BC3 Bereich: 10 bis 180 ml/min) zeigte keinen statistisch signifikanten Zusammenhang mit den Plasma-Talspiegeln von Letrozol im Steady-State (Cmin). Im Weiteren zeigten die Daten aus den Studien AR/BC2 und AR/BC3 zur Zweitlinienbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs keine Hinweise auf unerwünschte Auswirkungen von Letrozol auf die CrCl oder die Nierenfunktion.

Aus diesem Grund ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≥10 ml/min) keine Dosisanpassung nötig. Für Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (<10 ml/min) liegen nur sehr begrenzte Informationen vor.

Leberinsuffizienz

In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um etwa 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Probandinnen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wurde. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie waren nach einmaliger Applikation von Letrozol AUC und t_½ bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) um 95% bzw. 187% höher als bei 8 gesunden Probandinnen. Bei Mammakarzinom-Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als bei solchen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen engmaschig überwacht werden.

Präklinische Daten

Die orale Verabreichung von Letrozol an weibliche Ratten führte zu verminderten Paarungen und Trächtigkeitsraten sowie zu vermehrten Präimplantationsverlusten.

Die pharmakologischen Effekte von Letrozol resultierten in skelettalen, neuroendokrinen und reproduktiven Erkenntnissen in einer Jungtier-Studie mit Ratten. Knochenwachstum und Reifung waren von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg/Tag) in Männchen reduziert und von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg) in Weibchen erhöht. Die Knochenmineraldichte (BMD) war in Weibchen bei dieser Dosis ebenfalls verringert. In derselben Studie war unter allen Dosierungen eine reduzierte Fertilität begleitet von einer Hypertrophie der Hypophyse, testikulären Veränderungen einschliesslich einer Degeneration des Epithels der Hodenkanälchen und einer Atrophie des weiblichen Reproduktionstraktes. Mit Ausnahme der Knochengrössen in Weibchen und morphologischen Veränderungen in den Hoden, waren alle Effekte zumindest teilweise reversibel.

Bei Untersuchungen sowohl in vitro als auch in vivo bezüglich erbgutschädigender Eigenschaften ergaben sich keinerlei Hinweise auf Genotoxizität.

In einer konventionellen Karzinogenese-Studie wurden Mäusen via Sondennahrung über bis zu 2 Jahre Dosen von 0.6 bis 60 mg/kg/d (ungefähr das 1- bis 100-fache der maximalen humanen Tagesdosis, basierend auf mg/m2) verabreicht. Diese Studie zeigte eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von gutartigen Stroma-Tumoren des Ovars. Die Inzidenz kombinierter hepatozellulärer Adenome und Karzinome zeigte einen signifikanten Trend bei weiblichen Mäusen, wenn die Hochdosis-Gruppe aufgrund des geringen Überlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten Studie entsprachen die Plasma AUC0-12h Werte bei Mäusen, die eine Dosis von 0.6 mg/kg/d erhielten, dem 0.4-fachen der AUC0-24h Werte bei Brustkrebs-Patientinnen unter der empfohlenen Dosierung.

In einer 104-wöchigen Studie an Ratten zur Karzinogenität konnten keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Ratten wurde eine verringerte Inzidenz gutartiger und bösartiger Mammatumore bei allen Letrozol-Dosierungen nachgewiesen.

In einer 104-wöchigen Studie an Mäusen zur Karzinogenität konnten bei männlichen Mäusen keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Mäusen wurde unter allen untersuchten Dosisniveaus von Letrozol eine im Wesentlichen dosisabhängige Steigerung der Inzidenz benigner ovarieller Granulosa-Theka-Zell-Tumoren beobachtet. Die Entstehung dieser Tumore wurde auf die pharmakologische Hemmung der Östrogensynthese zurückgeführt und steht möglicherweise mit den infolge verminderter zirkulierender Östrogenspiegel erhöhten LH-Spiegeln in Zusammenhang.

Die orale Verabreichung von Letrozol an trächtige Sprague-Dawley Ratten führte zu einem leichten Ansteigen der Inzidenz fetaler Missbildungen (Kuppelkopf und verwachsenes Zentrum/Wirbelsäule) bei den behandelten Tieren. Ähnliche Missbildungen wurden bei Weissen-Neuseeland-Kaninchen nicht beobachtet. Wie weit dies jedoch eine indirekte Konsequenz der pharmakologischen Eigenschaften (Hemmung der Östrogenbiosynthese) oder ein direkter Effekt von Letrozol als solchem war, konnte nicht geklärt werden.

Die präklinischen Beobachtungen waren auf jene, die in Verbindung mit der anerkannten pharmakologischen Wirkung bestehen, beschränkt. Diese stellen somit die einzigen Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen von den Tierstudien her dar. Deshalb ist Letrozol Labatec während der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel bei Raumtemperatur (15-25 °C), in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65164 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Labatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (GE).

Stand der Information

März 2018.

OEMéd

Composition

Principe actif: Letrozolum.

Excipient: color.: E110, excip. pro compr. obduct.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 2,5 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu), chez la femme en post-ménopause.

Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu), chez la femme en post-ménopause ayant reçu un traitement adjuvant par le tamoxifène pendant 5 ans (thérapie adjuvante étendue).

Traitement du cancer du sein au stade avancé, chez la femme en post-ménopause (ménopause naturelle ou artificielle) dont la tumeur présente des récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou de statut inconnu.

Posologie/Mode d’emploi

Patientes adultes

La posologie recommandée est de 2,5 mg de Letrozol Labatec 1 fois par jour (1×/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).

La thérapie adjuvante par Letrozol Labatec doit être effectuée pendant 5 ans ou jusqu'à l'apparition d'une récidive.

La thérapie adjuvante étendue par Letrozol Labatec suite au traitement de 5 ans par le tamoxifène doit être poursuivie jusqu'à l'apparition d'une récidive.

Chez les patientes présentant un cancer du sein au stade avancé, le traitement par Letrozol Labatec doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression tumorale.

Instructions spéciales pour la posologie

Posologie en cas d'insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B). Une surveillance étroite s'impose chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Posologie en cas d'insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≥10 ml/min). Les données sont insuffisantes chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Pédiatrie

Letrozol Labatec ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.

Patientes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes âgées.

Mode d'administration

Letrozol Labatec peut être pris au cours ou en dehors des repas, car l'alimentation n'a aucun effet sur l'ampleur de l'absorption.

Dose oubliée

Une dose oubliée doit être prise aussitôt que la patiente s'en aperçoit. Toutefois, dans le cas où il est presque l'heure de la prise de la dose suivante, la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Les doses ne doivent pas être doublées car des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2.5 mg peuvent entraîner une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (cf. «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Statut endocrinien préménopausal.

Grossesse, allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).

Mises en garde et précautions

Etat ménopausique

Chez les patientes dont l'état post-ménopausique ne semble pas évident, il faut, avant de débuter le traitement, déterminer les taux de LH, de FSH et/ou d'estradiol afin d'établir clairement le statut ménopausique.

Interactions

L'administration concomitante de Letrozol Labatec et de tamoxifène, d'autres anti-œstrogènes ou de traitements à base d'œstrogènes doit être évitée, car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole (cf. «Interactions»).

Effets sur les os

Letrozol Labatec diminue les concentrations d'œstrogènes circulants et peut par conséquent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse lors d'un traitement de longue durée. Dans une étude contrôlée contre placebo, des cas d'ostéoporose et de fractures ont plus souvent été observés sous létrozole que sous placebo. Chez les femmes présentant une ostéoporose ou un risque d'ostéoporose, il faut, lors du traitement adjuvant par Letrozol Labatec, déterminer la densité osseuse par ostéodensitométrie au début du traitement, puis à intervalles réguliers. Le cas échéant, une prophylaxie ou un traitement de l'ostéoporose devra être instauré et soigneusement surveillé.

Insuffisance rénale

Le létrozole n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque devra être examiné attentivement avant une administration de Letrozol Labatec chez de telles patientes.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes avec insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) l'exposition systémique et la t_½ terminale étaient env. 2× plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement. Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.

Interactions

Le létrozole est métabolisé essentiellement dans le foie. La clairance métabolique du létrozole est déterminée par les enzymes CYP3A4 et CYP2A6 du cytochrome P450. Par conséquent, les médicaments connus pour exercer des effets sur le CYP3A4 et le CYP2A6 peuvent influencer l'élimination systémique du létrozole. Le métabolisme du létrozole semble présenter une faible affinité pour le CYP3A4 car une saturation de cette enzyme n'a pas été possible, même à des concentrations plus de 150 fois supérieures aux concentrations plasmatiques de létrozole observées dans la situation clinique typique à l'état d'équilibre.

Médicaments susceptibles d'augmenter la concentration sérique de létrozole

Les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2A6 pourraient diminuer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inhibant fortement ces enzymes (inhibiteurs puissants du CYP3A4: entre autres itraconazole, posaconazole, voriconazole, cobicistat, ritonavir, clarithromycine et télithromycine; inhibiteurs puissants du CYP2A6) peut augmenter l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2A6.

Médicaments susceptibles de diminuer la concentration sérique de létrozole

Les inducteurs du CYP3A4 pourraient accélérer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une diminution des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) peut diminuer l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4. Aucun médicament inducteur du CYP2A6 n'est connu à ce jour.

L'administration concomitante non indiquée de létrozole (2.5 mg) et de tamoxifène (20 mg/j) a entraîné une diminution moyenne de la concentration plasmatique de létrozole de 38% (cf. «Mises en garde et précautions»). Le létrozole n'a pas eu d'effets sur la concentration plasmatique de tamoxifène.

Les expériences cliniques issues des études sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein montrent que ni l'effet thérapeutique ni l'apparition d'effets indésirables du traitement par létrozole ne sont augmentés lorsque le létrozole est administré immédiatement après le tamoxifène.

Médicaments dont les concentrations sériques systémiques pourraient être influencées par le létrozole

In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure, l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination dépend essentiellement du CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.

Les études d'interactions cliniques réalisées avec la cimétidine (connue pour être un inhibiteur non spécifique du CYP2C19 et du CYP3A4) et la warfarine (un substrat sensible du CYP2C9 ayant une marge thérapeutique étroite, utilisé fréquemment en traitement associé dans la population cible du létrozole) ont révélé que l'administration concomitante de létrozole et de ces médicaments n'entraîne aucune interaction cliniquement pertinente.

Une revue des données des études cliniques n'a montré aucune autre interaction cliniquement pertinente avec d'autres médicaments fréquemment prescrits.

Grossesse/Allaitement

Letrozol Labatec est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).

Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris du létrozole pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Letrozol Labatec est indiqué uniquement chez la femme post-ménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).

Aucune donnée adéquate n'existe sur l'utilisation de létrozole chez la femme enceinte.

Des études expérimentales chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Étant donné que de la fatigue et des vertiges ont été observés sous Letrozol Labatec et que de la somnolence a été rapportée occasionnellement, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Des effets indésirables sont apparus chez 80% des patientes lors de la thérapie adjuvante et lors de la thérapie adjuvante élargie, ainsi que chez environ un tiers des patientes traitées lors du traitement du cancer du sein au stade avancé. Les effets indésirables observés étaient généralement de nature légère à modérée.

Les effets indésirables les plus souvent mentionnés lors des études cliniques étaient: bouffées de chaleur, hypercholestérolémie, hyperhidrose et fatigue (y compris léthargie, malaise et asthénie). De nombreux effets indésirables (par ex. bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux) sont attribuables aux conséquences de la privation d'œstrogènes.

Les effets indésirables ci-après ont été observés dans le cadre d'études cliniques ainsi que de la phase post-marketing.

Fréquences

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (essentiellement basé sur les déclarations spontanées de la surveillance du marché, une fréquence précise ne peut pas être évaluée).

Infections et infestations

Occasionnels: infections des voies urinaires.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: leucopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: réaction anaphylactique, angiœdème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypercholestérolémie (jusqu'à 42%).

Fréquents: appétit diminué, augmentation de l'appétit, poids augmenté.

Occasionnels: poids diminué.

Affections psychiatriques

Fréquents: dépression.

Occasionnels: anxiété, nervosité, irritabilité.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, sensation vertigineuse, vertiges.

Occasionnels: somnolence, insomnies, dysesthésie, paresthésie, hypoesthésie, troubles du goût, atteinte de la mémoire, syndrome du canal carpien.

Affections oculaires

Occasionnels: vision trouble, irritation oculaire, cataracte.

Affections cardiaques

Fréquents: palpitations.

Occasionnels: tachycardie, cardiopathie ischémique (y compris un angor, (apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale), infarctus du myocarde), insuffisance cardiaque.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées de chaleur (jusqu'à 51%).

Fréquents: hypertension, évènements thromboemboliques veineux.

Occasionnels: hypotension, thrombophlébite superficielle, accident vasculaire cérébral (y compris accidents ischémiques transitoires).

Rares: embolie pulmonaire, thrombose artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: toux, dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleur abdominale, nausée, vomissements, dyspepsie, constipation, diarrhée.

Occasionnels: bouche sèche, sécheresse muqueuse, stomatite.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: enzymes hépatiques élevés, hyperbilirubinémie, ictère.

Très rares: hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: hyperhidrose (jusqu'à 26%).

Fréquents: peau sèche, éruption érythémateuse, maculo-papuleuse, psoriasiforme et vésiculaire, alopécie.

Occasionnels: prurit, urticaire.

Fréquence inconnue: érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgies (jusqu'à 40%).

Fréquents: myalgie, douleurs osseuses, dorsalgie, arthrite, ostéoporose, fractures osseuses.

Fréquence inconnue: doigt à ressaut.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: saignements vaginaux.

Occasionnels: sécheresse vulvovaginale, sécrétions vaginales, douleur mammaire.

Troubles généraux

Très fréquents: fatigue (jusqu'à 26%) (y compris léthargie, asthénie, malaise).

Fréquents: oedème périphérique, douleur thoracique.

Occasionnels: soif, fièvre, œdèmes généralisés.

Effets indésirables cardiaques

Dans l'étude sur le traitement adjuvant, des infarctus du myocarde ont été plus souvent observés sous létrozole que sous tamoxifène, à l'inverse des évènements thromboemboliques veineux plus rarement observés sous létrozole que sous tamoxifène.

Effets indésirables sur le squelette

En ce qui concerne les données de sécurité pour le squelette dans la thérapie adjuvante, voir l'énumération ci-dessus.

Dans la thérapie adjuvante élargie, il y a eu, sous traitement par létrozole versus placebo,significativement plus de cas d'ostéoporose (12.2% vs 6.4%) ou de fractures (10.4% vs5.8%) sous létrozole). La durée moyenne du traitement par le létrozole a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.

Surdosage

Des cas isolés de surdosage avec le létrozole ont été rapportés. Aucun traitement spécifique d'un surdosage n'est connu. Le traitement doit être symptomatique et comprendre des mesures de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC: L02BG04

Mécanisme d'action

Le létrozole est un inhibiteur sélectif non stéroïdien de l'aromatase qui inhibe l'aromatase par liaison compétitive à l'hème de la sous-unité du cytochrome-P450 de l'enzyme et réduit ainsi la biosynthèse d'œstrogènes dans tous les tissus.

L'élimination de la stimulation œstrogénique est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est œstrogéno-dépendante. Après la ménopause, la synthèse des œstrogènes provient essentiellement de l'activité de l'aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale – principalement d'androstendione et la testostérone – en estrone (E1) et en estradiol (E2). La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et dans les tissus cancéreux peut être obtenue par une inhibition spécifique de l'aromatase.

Pharmaodynamique

Chez des femmes en post-ménopause en bonne santé, des doses uniques de 0,1/0,5 et 2,5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'estrone de 75–78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'estradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48–78 h.

Chez les patientes en post-ménopause porteuses d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg ont réduit, dans tous les cas, les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75–95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0,5 mg, les concentrations en estrone et en sulfate d'estrone étaient inférieures au seuil de détection, ce qui indique que la suppression oestrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse oestrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.

Pharmacodynamie de sécurité

Aucune altération de la stéroïdogenèse surrénale n'a été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes en post-ménopause ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0,1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0,1/0,25/0,5/1/2,5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.

Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstendione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes en post-ménopause en bonne santé après administration de doses uniques de 0,1/0,5 et 2,5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstenedione chez les patientes en post-ménopause recevant des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg de létrozole non plus. L'inhibition de la biosynthèse des œstrogènes n'entraîne donc pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Le létrozole n'influe pas sur les taux plasmatiques en LH et FSH ni sur la fonction thyroïdienne des patientes (mesurée par dosage de la TSH, de la T4 et l'épreuve de transfert de la T3).

Efficacité clinique

Thérapie adjuvante du cancer du sein

Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée chez plus de 8'000 patientes en posten-ménopause atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).

L'étude était conçue pour répondre à deux questions principales:

1. La monothérapie par létrozole durant 5 ans est-elle supérieure à un traitement par tamoxifène pendant 5 ans; 2. Le changement de substance endocrinienne après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant la même substance inchangée pendant 5 ans.

L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le schéma comprenant létrozole était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer mammaire controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), le létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0,81; IC 95%: 0,70, 0,93; p= 0,003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84% pour le létrozole contre 81,4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre le létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0,86; IC 95%: 0,70, 1,06).

Au terme de l'étude, après un suivi médian de 96 mois (durée médiane du traitement 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0,87, IC 95% 0,78, 0,97; p= 0,01).La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0,89, IC 95% 0,77, 1,02). Lors de l'analyse finale, chez n = 4'922 patientes évaluables au total, une réduction du risque d'un cancer du sein invasif controlatéral sous traitement par létrozole en comparaison avec le taximofène a été montrée (HR 0.62; IC 95%: 0.43-0.90).

Concernant la seconde question principale, aucune différence significative n'est apparue entre un changement de traitement après environ deux ans et la poursuite de la même substance pendant 5 ans.

Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous létrozole versus tamoxifène (1,0% vs 0,5%, risque relatif, RR 2,0, IC 95% 1,00, 3,99).En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement moindre sous létrozole (2,1%) qu'avec tamoxifène (2,1% vs 3,6%,RR 0,57, IC 95% 0,41, 0,80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous létrozole versus tamoxifène (10,2% vs 7,2%,RR 1,42, IC 95% 1,18, 1,71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose ( 5,1% vs 2,7%; RR 1,88, IC 95% 1,41, 2,51).

Un risque significativement abaissé d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous létrozoleversus tamoxifène (0,2% vs 2,3%, RR 0,11, IC 95% 0,05, 0,24). Les malignomes secondaires de localisation primairement non mammaire ont été également moins fréquents sous létrozole que sous tamoxifène.

Une étude séparée (D2407) de la densité osseuse (BMD), des marqueurs du métabolisme osseux et des taux de lipides sériques, au cours de laquelle 263 patientes ont été traitées par létrozole ou tamoxifène pendant jusqu'à deux ans, a montré une différence significative des changements de la BMD par rapport à la valeur initiale en faveur du tamoxifène. Une diminution médiane de la BMD de –4,1% a été mesurée au niveau lombaire après deux ans sous létrozole contre une augmentation moyenne de +0,3% sous tamoxifène. Les résultats observés au niveau de la BMD des hanches étaient comparables.

Thérapie adjuvante élargie après 5 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène

Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée vs placebo, menée chez 5'168 femmes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe létrozole (N= 2'582) soit dans le groupe placebo (N= 2'586).

Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement 24 mois), lelétrozole a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour le létrozole 92 [3,6%] vs 155 [6%] pour le placebo; HR 0,58; IC 95%: 0,45, 0,76, p= 0,00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour le létrozole était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable.

113 décès au total ont été rapportés (51 [2,0%] sous létrozole, 62 [2,4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0,82; IC 95%: 0,56, 1,19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous létrozole était réduit significativement (HR 0,61; IC 95%: 0,38, 0,97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (HR 1,36, IC 95%: 0,68, 2,71).

Après une période de suivi d'une durée médiane égale à 28 mois, l'analyse QoL (SF-36) n'a montré aucune différence cliniquement pertinente au niveau des scores mesurés pour santé physique, douleurs et vitalité entre le groupe sous létrozole et le groupe placebo.

Après le décryptage de l'étude, les patientes ont pu passer du placebo à létrozole, si elles le souhaitaient. 1'551 patientes sont passées à létrozole dans un délai médian de 31 mois après l'inclusion dans l'étude.

Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement 60 mois), la différence de récidives du cancer du sein était statistiquement significative (HR 0,75; IC 95%: 0,63, 0,89; p= 0,001) en faveur du létrozole. Indépendamment d'un éventuel changement, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.

Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi égale à 61 mois), le létrozole a été associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane 3,8%) par rapport au placebo (diminution médiane 2,0%).

Traitement de première intention du cancer du sein au stade avancé

Une étude clinique en double aveugle contrôlée chez 907 patientes en post-ménopause présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2,5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que le létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après:

Temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9,4 mois (vs 6.0 mois, HR 0,72, IC 95%: 0.62-0.83; p= <0,0001); taux de réponse objective total (complete response + partial response): 32% vs 21% (odds ratio [OR] 1,78, IC 95%: 1.32-2.40; p= 0,0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9,0 vs 5,7 mois HR 0.73; IC 95%: 0.64-0.84; p= <,0001).

Le létrozole s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sous-groupes présentant une tumeur avec des récepteurs hormonaux positifs ou dont le statut était inconnu.

Le létrozole a été supérieur au tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression aussi bien chez les patientes ayant obtenu au préalable un traitement adjuvant (avec tamoxiféne) que chez celles sans traitement adjuvant préalable.

Chez les patients ≥70 ans, le temps médian jusqu'à la progression était significativement plus long sous létrozole que sous tamoxifène avec 12,1 vs. 5,8 mois. Le taux de réponse global était significativement plus élevé sous létrozole que sous tamoxifène (40.1% vs 18.9%). L'analyse de la survie globale s'est avérée plus difficile en raison de la conception de l'étude qui permettait un changement entre les groupes de traitement en cas de progression. Lors de la censure de la survie globale au moment du changement, la survie médiane sous létrozole était de 42 mois, sous tamoxifène de 30 mois.

Traitement de deuxième intention du cancer du sein au stade avancé

Deux études cliniques contrôlées chez des patientes en post-ménopause présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu un traitement anti-œstrogèniques, ont comparé deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.

Létrozole 2.5 mg était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs. 16% p = 0.04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.04). Le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression, p = 0.07) et le taux de survie global (p = 0.2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative.

Dans la deuxième étude, létrozole 2.5 mg était supérieur à l'aminoglutéthimide en terme de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0.008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.003) et en terme de taux de survie global (p = 0.002), mais pas en termes de taux de réponse.

Pharmacocinétique

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99,9%). L'absorption concomitante de nourriture diminue légèrement la vitesse d'absorption. La quantité absorbée (AUC) reste cependant inchangée. Le létrozole peut donc être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.

Distribution

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), et d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2,5 mg de létrozole marqué au C¹⁴, environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition corporelle aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Métabolisme et élimination

Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Cl_m = 2,1 l/h), sous la forme d'un métabolite (carbinol) pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que CYP3A4 et CYP2A6 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole.

Sur une période de deux semaines après l'administration de 2.5 mg de létrozole marqué au C¹⁴ à des volontaires en post-ménopause en bonne santé, 88.2±7.6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3.8±0.9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84±7.8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite du carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.

La demi-vie apparente d'élimination plasmatique terminale est d'environ 2 à 4 jours.

Linéarité/Non linéarité

Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0.01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1.0 mg (intervalle posologique de 0.1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2,5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7× plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2,5 mg et sont 1,5–2× supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC un peu plus que proportionnelle à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2.5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3.8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1.0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2.5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2.5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalité se manifeste, alors que cette disproportionnalité est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0.1 à 5.0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, on peut conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.

Cinétique pour certains groupes de patientes

Patientes âgées

L'âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Dans une étude incluant 16 volontaires présentant une insuffisance rénale de degrés divers (clairance de la créatinine sur 24 h de 9–116 ml/min), aucune influence sur la pharmacocinétique du létrozole après administration d'une dose unique de 2,5 mg n'a été constatée.

En plus de cette étude, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine calculée (CrCl) (intervalle dans l'étude AR/BC2: de 19 à 187 ml/min; intervalle dans l'étude AR/BC3: de 10 à 180 ml/min) n'a pas montré de rapport statistiquement significatif avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l'état d'équilibre (C_min). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein métastatique n'ont pas révélé d'effets indésirables du létrozole sur la CrCl ou la fonction rénale.

Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale grave (CrCl ≥10 ml/min). On ne dispose que d'informations très limitées pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (<10 ml/min).

Insuffisance hépatique

Dans une étude incluant des volontaires présentant une insuffisance hépatique de degrés divers, les AUC chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) étaient en moyenne environ 37%supérieures de aux valeurs des volontaires saines; cependant, elles restaient dans la limite observée chez les volontaires ne présentant pas d'insuffisance hépatique. Dans une étude comparative de pharmacocinétique, après l'administration d'une dose unique de létrozole, les valeurs d'AUC ainsi que de t_½ chez 8 patientes avec cirrhose hépatique et insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) étaient respectivement 95% et 187% plus élevées que chez 8 volontaires saines. Par conséquent, chez les patientes présentant un cancer du sein et une insuffisance hépatique grave, des taux plasmatiques de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir. Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n'a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10 mg, une adaptation de la posologie chez les patientes avec insuffisance hépatique grave n'est pas indiquée; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.

Données précliniques

L'administration orale de létrozole à des rats femelles a entraîné une diminution des accouplements et des taux de gestation ainsi qu'une augmentation des pertes préimplantatoires.

Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des réponses squelettiques, neuroendocriniennes et reproductrices dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0,003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0,003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des canaux séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. A l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.

Lors d'expérimentations in vitro comme in vivo sur les propriétés génotoxiques, aucun indice de génotoxicité n'a été observé.

Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0,6 à 60 mg/kg/j (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l'intermédiaire d'une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu'à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l'AUC_{0–12 h} chez des souris ayant reçu une dose de 0,6 mg/kg/j ont été 0,4 fois plus élevées que les valeurs de l'AUC_{0–24 h} chez des patientes atteintes de cancer du sein traitées par la posologie recommandée.

Suite à une étude de carcinogénicité de 104 semaines sur des rats, aucune tumeur dépendante du traitement n'a pu être mise en évidence. Une diminution de l'incidence des tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée chez les rates pour toutes les doses de létrozole.

Dans une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris pendant 104 semaines, aucune tumeur liée au traitement n'a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes ovariennes à cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à tous les niveaux posologiques de létrozole étudiés. La survenue de ces tumeurs a été attribuée à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des œstrogènes et elle est éventuellement en rapport avec l'augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d'œstrogènes circulants.

L'administration orale de létrozole à des rates Sprague-Dawley portantes a entraîné une légère augmentation de l'incidence de malformations foetales (bombement de la tête et fusion des corps vertébraux/des vertèbres) chez les animaux traités. Aucune malformation semblable n'a été observée chez le lapin blanc de Nouvelle-Zélande. Dans quelle mesure elles sont une conséquence directe des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des œstrogènes) ou la manifestation d'un effet direct du létrozole n'est pas clair.

Les observations précliniques ce sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques connus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Letrozol Labatec est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant l'entreposage

Conserver le médicament dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65164 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma S.A, 1217 Meyrin (GE).

Mise à jour de l’information

Mars 2018.