Gazyvaro Inf Konz 1000 mg / 40ml Durchstf

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Obinutuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

L-histidinum, L-histidinum hydrochloridum monohydricum, trehalosum dihydricum, poloxamerum 188, aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 Durchstechflasche zu 40 ml enthält 1000 mg Obinutuzumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronische lymphatische Leukämie

Gazyvaro ist in Kombination mit Chlorambucil zur Behandlung von Patienten mit bisher unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und zusätzlichen Komorbiditäten indiziert.

Follikuläres Lymphom

Gazyvaro in Kombination mit einer Chemotherapie gefolgt von anschliessender Erhaltungstherapie (maximal für 2 Jahre) ist zur Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem follikulärem Lymphom (FL), welche eine systemische Therapie benötigen, indiziert. Bezüglich Therapieindikation, siehe «Klinische Wirksamkeit» und bezüglich Dauer der Induktions- und Erhaltungstherapie siehe «Dosierung/Anwendung».

Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin, gefolgt von Gazyvaro Erhaltungstherapie (maximal für 2 Jahre), ist zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) indiziert, welche während oder nach einer Behandlung mit Rituximab oder eines Rituximab enthaltenden Regimens nicht auf die Therapie angesprochen haben oder während oder nach dieser progredient waren.

Bezüglich Dauer der Induktions- und Erhaltungstherapie siehe «Dosierung/Anwendung».

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Gazyvaro sollte nur unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson durchgeführt werden, die in der Behandlung von Krebspatienten erfahren ist. Die Infusion darf nur an einem Ort, an dem alle Einrichtungen zur Durchführung von Wiederbelebungsmassnahmen sofort zur Verfügung stehen, und unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Prophylaxe und Prämedikation gegen Tumorlysesyndrom (TLS)

Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 10⁹/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min) wird ein Risiko für ein TLS angenommen. Diese Patienten sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte entsprechend der institutionellen Praxis vor Beginn der Gazyvaro-Infusion gegeben werden und aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), bestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollten die Prophylaxe auch vor jeder nachfolgenden Infusion erhalten, wenn dies als angemessen erachtet wird.

Prophylaxe und Prämedikation gegen Infusionsreaktionen (IRR)

Zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen soll 30 bis 60 Minuten vor jeder Gazyvaro Infusion eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.

Vor der ersten Infusion wird bei Patienten mit FL eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid empfohlen. Bei Patienten mit CLL ist eine solche Prämedikation zwingend erforderlich.

Bei allen Patienten im ersten Zyklus (CLL: Tag 1 und 2, FL: Tag 1) sowie in weiteren Zyklen nach Auftreten mit einer Infusionsreaktion Grad 3 während der vorausgegangenen Infusion oder mit einer Lymphozytenzahl >25× 10⁹/l sollte vor der nächsten Behandlung eine Gabe von Glukokortikoiden intravenös (100 mg Prednison/Prednisolon oder 20 mg Dexamethason oder 80 mg Methylprednisolon; Hydrocortison wird bei CLL nicht empfohlen, da es die Häufigkeit von IRRs nicht reduzieren konnte) mindestens eine Stunde vor Beginn der Gazyvaro Infusion erfolgen. Wenn am selben Tag wie Gazyvaro eine kortikosteroidhaltige Chemotherapie verabreicht wird, kann das Kortikosteroid oral verabreicht werden, wenn die Gabe mindestens 60 Min. vor der Gabe von Gazyvaro erfolgt. Im Falle einer oralen Verabreichung des Kortikosteroids ist eine zusätzliche Prämedikation mit einem intravenösen Kortikosteroid nicht erforderlich.

Während intravenöser Infusionen von Gazyvaro können Hypotonien im Rahmen von Infusionsreaktionen auftreten. Daher sollte eine Unterbrechung antihypertensiver Therapien 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro erwogen werden.

Chronische lymphatische Leukämie

Gazyvaro wird über einen separaten Zugang als intravenöse Infusion verabreicht und darf nicht als intravenöse Stoss- oder Bolusinfusion gegeben werden. Zur Herstellung der Infusionslösung sollte isotonische 0,9% Natriumchloridlösung verwendet werden. Bei Beginn der Behandlung (erste Infusion) sollte die Gesamtdosis auf zwei Infusionsbeutel verteilt werden (Beutel 1 à 100 mg und Beutel 2 à 900 mg) (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»).

Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage)).

Erste Infusion: Die erste Infusion wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 25 mg/h über 4 Stunden verabreicht (Beutel 1 à 100 mg Obinutuzumab). Traten keine Infusionsreaktionen (IRRs) auf, kann der zweite Beutel direkt im Anschluss (Beutel 2 à 900 mg Obinutuzumab), sofern genügend Zeit, entsprechende Bedingungen und ärztliche Überwachung während der Infusion gegeben sind, beginnend mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h, verabreicht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Trat während der ersten 100 mg Obinutuzumab eine Infusionsreaktion auf (Vorgehen siehe Tabelle 1), muss der zweite Infusionsbeutel am darauffolgenden Tag verabreicht werden. Wenn der Patient während der vorhergehenden Infusion eine IRR entwickelte, wird die Verabreichung in einer Geschwindigkeit von 25 mg/h begonnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.

Weitere Infusionen (1 Zyklus Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6): Wenn während der vorhergehenden Infusion mit einer finalen Infusionsgeschwindigkeit von ≥100 mg/h keine IRRs aufgetreten sind, können die folgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden und nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Ist bei dem Patienten während der vorhergehenden Infusion eine IRR aufgetreten, ist mit einer Rate von 50 mg/h zu beginnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um jeweils 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Follikuläres Lymphom

Gazyvaro wird über einen separaten Zugang als intravenöse Infusion verabreicht und darf nicht als intravenöse Stoss- oder Bolusinfusion gegeben werden. Zur Herstellung der Infusionslösung sollte isotonische 0,9% Natriumchloridlösung verwendet werden.

Bisher unbehandeltes follikuläres Lymphom

Induktionstherapie:

Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab in Kombination mit Chemotherapie beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15):

• und je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage) in Kombination mit Bendamustin
• respektive je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-6 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CHOP, gefolgt von 2 zusätzlichen Zyklen nur mit Gazyvaro
• respektive je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-8 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CVP.

Erhaltungstherapie

Bisher unbehandelte Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen auf die Induktionstherapie (Gazyvaro plus Chemotherapie) sollten bis zur Krankheitsprogression oder über eine Dauer von bis zu 2 Jahren mit einer Erhaltungstherapie mit Gazyvaro (1000 mg Obinutuzumab einmal alle 2 Monate) weiterbehandelt werden.

Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom

Bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die nach einer Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab enthaltenden Regime ein Rezidiv entwickelt haben oder auf diese Behandlung nicht ansprechen, sollte Gazyvaro in sechs Zyklen à 28 Tage in Kombination mit Bendamustin verabreicht werden. Rezidivierte/refraktäre Patienten, die ein komplettes oder partielles Ansprechen respektive Stable disease erzielen, sollten bis zur Krankheitsprogression oder über eine Dauer von bis zu 2 Jahren mit einer Erhaltungstherapie aus 1000 mg Gazyvaro einmal alle 2 Monate weiterbehandelt werden.

Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage), gefolgt von 2-monatlicher Verabreichung (jeweils eine Infusion à 1000 mg Obinutuzumab) bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre.

Die empfohlene Dosierung von Bendamustin in Kombination mit Obinutuzumab beträgt 90 mg/m², intravenös verabreicht am Tag 1 und 2 in jedem der Zyklen 1-6 (Zyklen à 28 Tage).

Alle Patienten mit follikulärem Lymphom

Erste Infusion (Zyklus 1 Tag 1): Die erste Infusion (1000 mg Obinutuzumab) wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h begonnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.

Weitere Infusionen (jeweils 1000 mg Obinutuzumab, Zyklus 1 Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6/8, gefolgt von Erhaltungstherapie mit jeweils 1000 mg Obinutuzumab alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre):

Wenn während der vorhergehenden Infusion mit einer finalen Infusionsgeschwindigkeit von ≥100 mg/h keine IRR oder eine IRR vom Grad 1 aufgetreten ist, können die folgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, und nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Ist bei dem Patienten während der vorhergehenden Infusion eine IRR vom Grad 2 oder höher aufgetreten, ist mit einer Rate von 50 mg/h zu beginnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Tabelle 1: Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen (alle Indikationen)

Verspätete Dosisgabe

Wird eine geplante Dosis von Gazyvaro ausgelassen, ist diese so rasch wie möglich zu verabreichen; die Dosis nicht auslassen und nicht bis zur nächsten geplanten Dosis warten. Wenn vor Zyklus 1 Tag 8 oder Zyklus 1 Tag 15 eine Toxizität auftritt, die es erforderlich macht, die Behandlung zu verschieben, sollten diese Dosen nach Abklingen der Toxizität gegeben werden. In solchen Fällen müssen alle anschliessenden Besuche sowie der Beginn von Zyklus 2 der Verzögerung bei Zyklus 1 entsprechend verlegt werden. Bei der Erhaltungstherapie den ursprünglichen Dosierungsplan beibehalten.

Dosisanpassungen während der Behandlung

Eine Dosisreduktion von Gazyvaro wird nicht empfohlen. Bezüglich der Behandlung von symptomatischen unerwünschten Ereignissen (einschliesslich IRR) siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bezüglich der Dosisanpassung von Bendamustin beachten Sie bitte die Fachinformation von Bendamustin.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. 

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min wurde Gazyvaro nicht untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). 

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich. 

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsreaktionen

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro waren Infusionsreaktionen (IRR). Diese traten vorwiegend während der Infusion der ersten 1000 mg auf. Die Massnahmen zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen, wie in «Dosierung/Anwendung» beschrieben, führten bei Patienten mit CLL zu einer verringerten Inzidenz von Infusionsreaktionen aller Grade. Die Inzidenzen von Grad 3-4 Infusionsreaktionen waren jedoch mit und ohne diese Massnahmen ähnlich häufig. Die vorbeugenden Massnahmen zur Verringerung von IRR (siehe «Dosierung/Anwendung») sollten durchgeführt werden. Bei den meisten Patienten traten während den nachfolgenden Infusionen von Gazyvaro keine Infusionsreaktionen auf.

Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Infusionsreaktionen ungeachtet der Indikation leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechung der ersten Infusion behandelt werden. Jedoch wurden auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Infusionsreaktionen berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Bei CLL- Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 10⁹/l) kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen bestehen. Für Hinweise zur Prophylaxe siehe «Dosierung/Anwendung» und die Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund von Infusionsreaktionen in Tabelle 1 bzgl. der Vorgehensweise zum Management von IRRs auf der Basis des Schweregrads der Reaktionen.

Patienten, bei denen eines der folgenden Ereignisse eintritt, sollten keine weiteren Infusionen von Gazyvaro erhalten:

• Akute lebensbedrohliche respiratorische Symptome
• Eine Infusionsreaktion von Grad 4 (d.h. eine lebensbedrohliche Infusionsreaktion) oder
• Eine zweite (verlängerte/rekurrierende) Infusionsreaktion von Grad 3 (nach Fortsetzen der ersten Infusion oder während einer nachfolgenden Infusion).

Patienten mit vorbestehenden kardialen oder pulmonalen Erkrankungen sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Es kann erwartet werden, dass während Infusionen von Gazyvaro Hypotonien auftreten. Daher sollte das Absetzen von Antihypertensiva 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einem akuten Risiko für eine hypertensive Krise sollten die Nutzen und Risiken eines Absetzens der antihypertensiven Medikation beurteilt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie

Bei Patienten, die mit Gazyvaro behandelt wurden, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (z.B. Anaphylaxie) oder verzögerten Typ (z.B. Serumkrankheit) berichtet. Wenn während oder nach einer Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird (z.B. bei Symptomen, die typischerweise nach einer vorausgegangenen Exposition und sehr selten bei der ersten Infusion auftreten), sollte die Infusion angehalten und die Behandlung dauerhaft beendet werden. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Gazyvaro dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Es kann schwierig sein, Überempfindlichkeitsreaktionen klinisch von Infusionsreaktionen zu unterscheiden.

Tumorlysesyndrom

Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle eines Tumorlysesyndroms (TLS) berichtet. Patienten, bei welchen ein Risiko für ein TLS angenommen wird (z.B. Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 10⁹/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min)), sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte, wie im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschrieben, aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), vor Beginn der Gazyvaro-Infusion bestehen. Alle Patienten, bei welchen ein Risiko angenommen wird, sollten während der ersten Behandlungstage sorgfältig überwacht werden, mit besonderer Berücksichtigung der Nierenfunktion sowie der Kalium- und Harnsäurewerte. Alle sonstigen Leitlinien der institutionellen Praxis sollten ebenfalls befolgt werden.

Zur Behandlung eines TLS sollten eine Korrektur von Elektrolytabweichungen, die Überwachung der Nierenfunktion und des Flüssigkeithaushaltes sowie nach Bedarf unterstützende Massnahmen einschliesslich Dialyse erfolgen.

Neutropenie

Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Neutropenien einschliesslich febriler Neutropenie berichtet. Patienten, die eine Neutropenie erleiden, sollten bis zum Abklingen durch Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien durchgeführt und die Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) erwogen werden. Mögliche Anzeichen einer Begleitinfektion sollten angemessen behandelt werden. Es kann zu einem späten (28 Tage nach Ende der Behandlung) oder verlängerten (länger als 28 Tage über den Abschluss bzw. den Abbruch der Behandlung hinaus anhaltenden) Auftreten von Neutropenien kommen.

Thrombozytopenie

Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Thrombozytopenien einschliesslich akuter (innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftretender) Thrombozytopenien beobachtet.

In Zyklus 1 unter Behandlung mit Gazyvaro sind ausserdem Blutungsereignisse mit tödlichem Verlauf aufgetreten.

Patienten sollten insbesondere während des ersten Zyklus engmaschig hinsichtlich des Auftretens einer Thrombozytopenie überwacht werden; bis zum Abklingen des Ereignisses sollten regelmässige Laboruntersuchungen durchgeführt und im Fall von schweren oder lebensbedrohlichen Thrombozytopenien Dosisverzögerungen erwogen werden. Eine Transfusion von Blutprodukten (d.h. eine Plättchentransfusion) entsprechend der institutionellen Praxis liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Es sollte ausserdem die Anwendung jeglicher Begleittherapien, die Ereignisse in Zusammenhang mit Thrombozytopenie möglicherweise verschlimmern können, sorgfältig auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis abgewogen werden, beispielsweise Thrombozytenhemmer und Antikoagulanzien, insbesondere während des ersten Zyklus.

Verschlechterung vorbestehender kardialer Erkrankungen

Bei Patienten mit kardialen Grunderkrankungen sind unter der Behandlung mit Gazyvaro Arrhythmien wie Vorhofflimmern und Tachyarrhythmien, Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz aufgetreten. Diese Ereignisse können im Rahmen einer Infusionsreaktion auftreten und tödlich verlaufen. Daher sollten Patienten mit anamnestisch bekannten kardialen Erkrankungen engmaschig überwacht werden. Darüber hinaus sollten diese Patienten vorsichtig hydriert werden, um eine mögliche Überhydrierung zu vermeiden.

Infektionen

Bei Bestehen einer aktiven Infektion sollte Gazyvaro nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten rekurrierenden oder chronischen Infektionen sollte die Anwendung von Gazyvaro mit Vorsicht erwogen werden. Während und nach Abschluss der Behandlung mit Gazyvaro können schwerwiegende bakterielle Pilz- sowie neue oder reaktivierte virale Infektionen auftreten. Es wurde über Fälle von tödlich verlaufenden Infektionen berichtet.

In den FL Studien wurde in jeder Phase der Behandlung, einschliesslich der Nachbeobachtung, eine hohe Inzidenz von Infektionen beobachtet, wobei die Inzidenz während der Erhaltungstherapie am höchsten war. In der Phase der Nachbeobachtung wurden bei Patienten, die in der Induktionsphase Gazyvaro plus Bendamustin erhalten hatten, häufiger Infektionen vom Grad 3-5 festgestellt.

Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Anti-CD20 Antikörpern berichtet worden. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die mit Anti-CD20 Antikörpern einschliesslich Gazyvaro behandelt werden, kann eine Hepatitis-B Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Gazyvaro ein Screening auf Hepatitis-B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und eventuell durch weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Eine HBV-Reaktivierung wurde bei Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiven (HBsAg-positiven) Patienten sowie bei HBsAg-negativen und bei anti-HBs-positiven Patienten berichtet.

Patienten mit einer bestehenden oder früheren HBV-Infektion sollten während und bis mindestens 12 Monate nach der Behandlung mit Gazyvaro auf klinische Symptome oder Laborbefunde, die auf eine Hepatitis oder eine HBV-Reaktivierung hinweisen, beobachtet werden. Im Falle einer Hepatitis-B Reaktivierung soll Gazyvaro unverzüglich abgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung sollte mit einem in der Behandlung der Hepatitis-B erfahrenen Arzt besprochen werden. Bezüglich der Sicherheit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Gazyvaro bei Patienten mit reaktivierter Hepatitis-B liegen keine Daten vor.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Es sind Fälle einer PML berichtet worden. Bei jedem Patienten mit neu auftretenden neurologischen Manifestationen oder Veränderungen vorbestehender neurologischer Symptome sollte die Diagnose einer PML in Erwägung gezogen werden. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können je nach betroffener Hirnregion variieren. Häufig sind motorische Symptome mit Befunden des Kortikospinaltrakts (z.B. Muskelschwäche, Paralyse und sensorische Störungen), sensorische Abweichungen, zerebelläre Symptome und Gesichtsfelddefekte. Es können auch einige als «kortikal» betrachtete Anzeichen/Symptome (z.B. Aphasie oder visuell-spatiale Desorientierung) auftreten. Die Beurteilung einer PML umfasst unter anderem die Konsultation eines Neurologen, die Untersuchung des Gehirns mittels Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die Lumbalpunktion (Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA). Die Behandlung mit Gazyvaro sollte während der Untersuchung auf eine mögliche PML ausgesetzt und im Fall der Bestätigung der PML dauerhaft beendet werden. Darüber hinaus sollte das Absetzen oder eine Verringerung von begleitenden Chemotherapien oder immunsuppressiven Therapien in Erwägung gezogen werden. Der Patient sollte zur Beurteilung und Behandlung der PML an einen Neurologen verwiesen werden.

Immunisierung

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen oder attenuierten viralen Impfstoffen nach einer Behandlung mit Gazyvaro wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung und bis zur Erholung der B-Zellen nicht empfohlen.

Intrauterine Exposition gegenüber Gazyvaro und Impfung von Neugeborenen mit viralen Lebendimpfstoffen:

Aufgrund der Möglichkeit einer B-Zell-Depletion bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte die Sicherheit und Terminierung von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen mit dem Kinderarzt besprochen werden. Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte erwogen werden, Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen aufzuschieben, bis die B-Zell-Zahlen im Normalbereich liegen.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt, jedoch in begrenztem Umfang Substudien zu Arzneimittelinteraktionen zwischen Gazyvaro und Bendamustin sowie Chlorambucil. Die gleichzeitige Anwendung von Gazyvaro hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin. Ausserdem waren keine Auswirkungen von Bendamustin, oder Chlorambucil auf die Pharmakokinetik von Gazyvaro erkennbar. Ein Risiko für Interaktionen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Gazyvaro sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Föten. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»). Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte erwogen werden, Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen aufzuschieben, bis die B-Zell-Zahlen im Normalbereich liegen.

Bei schwangeren Frauen wurden keine Studien durchgeführt. Eine Reproduktionsstudie an Cynomolgus-Affen ergab keine Hinweise auf embryofötale Toxizität oder teratogene Wirkungen, zeigte jedoch eine vollständige Depletion von B-Lymphozyten bei den Neugeborenen. Die B-Zell-Zahlen der Neugeborenen kehrten auf Normalwerte zurück, und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»). Darüber hinaus waren die Serumkonzentrationen von Gazyvaro bei den Neugeborenen an Tag 28 nach der Geburt ähnlich wie die bei den Müttern, wohingegen die Konzentrationen in der Milch am selben Tag sehr niedrig waren, was den Schluss zulässt, dass Gazyvaro die Plazenta passiert.

Stillzeit

Da humanes IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und das Potenzial für eine Absorption und eine Schädigung des Neugeborenen unbekannt ist, sollten Frauen angewiesen werden, das Stillen während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate nach Gabe der letzten Dosis von Gazyvaro abzubrechen. Tierexperimentelle Studien haben die Ausscheidung von Gazyvaro in die Muttermilch gezeigt (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen durchgeführt. Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten angewiesen werden, bis zum Abklingen der Symptome nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Patienten mit unterschiedlichen hämatologischen Erkrankungen (z.B. CLL und iNHL) wurden in klinischen Studien mit Gazyvaro überwiegend in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP, Chlorambucil oder Bendamustin) behandelt. In diesem Abschnitt wird das Sicherheitsprofil der klinischen Studienpopulation von rund 4900 Patienten dargestellt (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).

Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren:

• Infusionsreaktionen, überwiegend bei CLL-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• Tumorlysesyndrom, überwiegend bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten und/oder Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• Thrombozytopenie, die im ersten Zyklus tödlich verlaufen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien Gazyvaro erhielten, waren IRR, Neutropenie, Diarrhö, Obstipation und Husten.

Untenstehend sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgelistet, die in mehreren Indikationen mit der Anwendung von Gazyvaro in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien assoziiert waren. Die aufgelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen fallen in die Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden entsprechend der höchsten Inzidenz, mit der sie in einer der grossen klinischen Studien beobachtet wurden, der jeweiligen Kategorie zugeordnet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (alle Grade: 22,1%, Grad 3-5: 2,0%), Sinusitis (alle Grade: 12,3, Grad 3-5: 1,0%), Herpes zoster (alle Grade: 11,0%, Grad 3-5: 1,6%), Pneumonie (alle Grade: 10,9%, Grad 3-5: 5,4%), Harnwegsinfektionen (alle Grade: 11,8%, Grad 3-5: 2,9%), Nasopharyngitis (alle Grade: 10,8%, Grad 3-5: <1%).

Häufig: oraler Herpes, Rhinitis, Pharyngitis, Lungeninfektion, Influenza.

Einzelfälle: Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Reaktivierung einer Hepatitis B.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (alle Grade: 50,7%, Grad 3-5: 46,8%), Thrombozytopenie (alle Grade: 15,4%, Grad 3-5: 11,2%), Anämie (alle Grade: 12,4%, Grad 3-5: 6,9%), Leukopenie (alle Grade: 12,5%, Grad 3-5: 8,7%).

Häufig: Lymphknotenschmerzen, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Leukozytenzahl, febrile Neutropenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Einzelfälle: Anaphylaxie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie, Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Insomnia (alle Grade: 14,3%, Grad 3-5: <1%).

Häufig: Depression, Angstzustände.

Augenerkrankungen

Häufig: Okuläre Hyperämie*.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz*.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (alle Grade: 30,8%, Grad 3-5: <1%).

Häufig: nasale Kongestion, Rhinorrhöe, Schmerzen in Mund und Rachen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Obstipation (alle Grade: 32,4%, Grad 3-5: <1%), Diarrhöe (alle Grade: 28,4%, Grad 3-5: 2,5%).

Häufig: Dyspepsie, Kolitis*, Hämorrhoiden.

Gelegentlich: Transaminasenerhöhung*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (alle Grade: 12,6%, Grad 3-5: 0%), Pruritus (alle Grade: 10,6%, Grad 3-5: <1%).

Häufig: Nachtschweiss*, Ekzem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (alle Grade: 15,9%, Grad 3-5: <1%), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,5%, Grad 3-5: <1%), Gliederschmerzen (alle Grade: 10,3%, Grad 3-5: 1%).

Häufig: muskuloskelettale Brustschmerzen, Knochenschmerzen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (alle Grade: 16,8%, Grad 3-5: <1%).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie, Harninkontinenz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie (alle Grade: 20,3%, Grad 3-5: 2,4%), Infusionsreaktionen (alle Grade: 71,6%, Grad 3-5: 21,2%), Asthenie (alle Grade: 11,8%, Grad 3-5: 1,0%), Müdigkeit (alle Grade 34,0%, Grad 3-5: 2,5%).

Häufig: Thoraxschmerzen.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme.

* In der Primäranalyse der Studie GAO4753g/GO01297 betrug die Inzidenz gegenüber dem Vergleichspräparat ≥2%, in der Abschlussanalyse jedoch <2%.

Erhaltungstherapie bei iNHL-Patienten:

In der Studie GAO4753g erhielten die Patienten im Bendamustin‑Arm über 6 Monate ausschliesslich eine Induktionstherapie, wohingegen die Patienten im Gazyvaro plus Bendamustin-Arm nach der Induktionsphase eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro erhielten. Während der Erhaltungsphase mit Gazyvaro waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Husten (20,3%), Neutropenie (12,7%), Infektionen der oberen Atemwege (12,0%), Diarrhö (10,1%), Bronchitis (9,5%), Sinusitis (9,5%), Übelkeit (8,9%), Müdigkeit (8,9%), Infusionsreaktionen (8,2%), Harnwegsinfektionen (7,0%), Nasopharyngitis (7,0%), Pyrexie (7,0%), Arthralgie (6,3%), Erbrechen (5,7%), Hautausschlag (5,7%), Pneumonie (5,1%), Dyspnoe (5,1%), und Gliederschmerzen (5,1%).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3‑5, die während der Erhaltungsphase beobachtet wurden, waren Neutropenie (10,8%), febrile Neutropenie (1,9%), Anämie, Thrombozytopenie, Pneumonie, Sepsis, Infektion der oberen Atemwege und Infektion der Harnwege (jeweils 1,3%).

Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen

Infusionsreaktionen (IRR):

Die am häufigsten (≥5%) im Zusammenhang mit einer IRR berichteten Symptome waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Kopfschmerzen, Schwindel, Erschöpfung, Schüttelfrost, Pyrexie, Hypotonie, Gesichtsröte (Flushing), Hypertonie, Tachykardie, Dyspnöe und Unbehagen im Brustkorb. Ebenfalls wurden respiratorische Symptome wie Bronchospasmus, Kehlkopf- und Halsreizung, Giemen, Kehlkopfödem und kardiale Symptome wie Vorhofflimmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Chronische lymphatische Leukämie

Die Inzidenz von IRRs betrug bei der Infusion der ersten 1000 mg Gazyvaro 65% (20% der Patienten erlitten eine IRR von Grad 3-4, wobei keine tödlichen Ereignisse berichtet wurden). Ab der Infusion der zweiten 1000 mg wurden keine IRRs von Grad 3-4 berichtet. Insgesamt erlitten 7% der Patienten eine IRR, die zum Abbruch der Behandlung von Gazyvaro führte. Die Inzidenz von IRRs bei der Infusion der zweiten 1000 mg-Dosis betrug 3% und bei der dritten und weiteren Infusionen 1%. Bei Patienten, bei denen die empfohlenen Massnahmen zur Prophylaxe von IRRs entsprechend der Beschreibung in «Dosierung/Anwendung» angewendet wurden, wurde ein Trend in Richtung einer verringerten Inzidenz von IRRs aller Grade beobachtet. Diese Massnahmen schienen nicht die Inzidenz von IRRs von Grad 3-4 zu verringern.

Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)

In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRRs bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro plus Chemotherapie höher als diejenige der Patienten im Vergleichsarm. Bei den mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Patienten war die IRR Inzidenz an Tag 1 am höchsten und ging bei den anschliessenden Infusionen allmählich zurück. Diese Tendenz nach unten setzte sich während der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro fort. Insgesamt erlitten 4% der Patienten eine IRR, die einen Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro zur Folge hatte.

Neutropenie und Infektionen:

Chronische lymphatische Leukämie

Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chlorambucil-Arm 38%, wobei Ereignisse von Grad 3‑5 bei 12% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf bei <1% berichtet wurden. Ausserdem wurden bei 2% der Patienten über verlängerte Neutropenien und bei 16% über spät auftretende Neutropenien berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)

In dem Gazyvaro plus Chemotherapie Arm war die Inzidenz von Neutropenien höher als im Vergleichsarm, mit einem erhöhten Risiko während der Induktionsphase. Die Inzidenz von verlängerten Neutropenien und Neutropenien mit spätem Beginn betrug im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm 3% bzw. 7%. Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm 81%(mit Grad 3-5 Ereignissen von 22% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf von 3%). Patienten, die G-CSF Prophylaxe erhielten, hatten eine geringere Rate an Infektionen vom Grad 3-5.

Thrombozytopenie und hämorrhagische Ereignisse:

Chronische lymphatische Leukämie

Vier Prozent der Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro plus Chlorambucil erlitten eine akute Thrombozytopenie (die innerhalb 24 Stunden nach der Gazyvaro-Infusion einsetzte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen den Thrombozytopenien und den Blutungsereignissen wurde nicht gezeigt.

Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)

Während Zyklus 1 traten Thrombocytopenien häufiger im Gazyvaro plus Chemotherapie Arm auf. Die mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Patienten hatten häufiger eine Thrombozytopenie, die während der Infusion oder in den 24 Stunden danach auftrat (akute Thrombozytopenie) als die Patienten im relevanten Vergleichsarm. Hämorrhagische Ereignisse und hämorrhagische Ereignisse vom Grad 3-5 traten bei 12% bzw. 5% der Patienten auf. Weniger als 1% der Patienten entwickelten hämorrhagische Ereignissen mit tödlichem Ausgang, und keines dieser tödlich verlaufenen UE trat in Zyklus 1 auf.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML):

Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von PML berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hepatitis-B-Reaktivierung:

Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierungen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Verschlechterung vorbestehender kardialer Erkrankungen:

Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von kardialen Ereignissen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Perforation:

Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro, vorrangig bei Patienten mit NHL, wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl <50 ml/min) traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Grad 3 bis 5) auf als bei solchen mit einer Kreatinin Clearance (CrCl) ≥50 ml/min.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus klinischen Studien am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. In klinischen Studien mit Gazyvaro wurden Dosen von 50 mg bis einschliesslich 2000 mg pro Infusion verabreicht. Die Inzidenz und Intensität der in diesen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen schien nicht dosisabhängig zu sein.

Bei Patienten, die eine Überdosierung erleiden, sollte die Infusion sofort unterbrochen oder reduziert und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Es sollte beachtet werden, dass die Patienten während der B-Zell-Depletion eine regelmässige Überwachung des Blutbildes und des erhöhten Infektionsrisikos benötigen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC15

Wirkungsmechanismus

Obinutuzumab ist ein rekombinanter monoklonaler humanisierter, im Glycoengineering-Verfahren hergestellter Typ II-anti-CD20-Antikörper vom IgG1-Isotyp. CD20 wird gleichermassen auf der Oberfläche von nicht-malignen und malignen Prä-B- und reifen B-Lymphozyten, jedoch nicht auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderen normalen Geweben exprimiert. Das Glycoengineering des Fc-Teils von Obinutuzumab bewirkt im Vergleich zu Antikörpern, die nicht im Glycoengineering-Verfahren hergestellt wurden, eine höhere Affinität zu FcγRIII-Rezeptoren auf Immun-Effektor-Zellen wie z.B. natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sowie Makrophagen und Monozyten. In nicht-klinischen Studien induziert Obinutuzumab direkten Zelltod und vermittelt antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige Phagozytose (ADCP) durch Rekrutierung FcγRIII-positiver Effektor-Zellen. Darüber hinaus vermittelt Obinutuzumab in geringem Ausmass komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). In Tiermodellen vermittelt Obinutuzumab eine potente B-Zell-Depletion und antitumorale Wirksamkeit.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Chronische lymphatische Leukämie

In einer offenen, dreiarmigen Phase-III-Studie (BO21004/CLL11) in zwei Teilen wurde bei 781 Patienten mit bislang unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit Begleiterkrankungen (Komorbidität) Gazyvaro plus Chlorambucil mit MabThera plus Chlorambucil oder Chlorambucil alleine verglichen.

Die Patienten mussten eine oder beide der folgenden Messgrössen für Begleiterkrankungen aufweisen: Komorbiditätsscore (CIRS) grösser als 6 oder eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl <70 ml/min). Patienten mit Leberinsuffizienz und schwerer Niereninsuffizienz waren von der Teilnahme ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 781 Patienten im Verhältnis 2:2:1 einer Behandlung mit Gazyvaro plus Chlorambucil, MabThera plus Chlorambucil oder Chlorambucil allein randomisiert zugeordnet. In Stadium 1 wurde bei 356 Patienten Gazyvaro plus Chlorambucil mit Chlorambucil allein und in Stadium 2 bei 663 Patienten Gazyvaro plus Chlorambucil mit MabThera plus Chlorambucil verglichen. Das mediane Alter war 73 Jahre.

Die am häufigsten berichteten Begleiterkrankungen waren: Funktionsstörungen der Gefässe 73%, Funktionsstörungen des Herzens 46%, Gastrointestinale Störungen 38%, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 40%, Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege 38%, Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen 33%.

Primärer Endpunkt der Studie war das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben. Dieses betrug bei Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Chlorambucil 26,7 Monate vs. 11,1 Monate, HR 0,18 (95%KI 0,13; 0,24), p<0,0001 und bei MabThera plus Chlorambucil 15,7 Monate HR 0,32 (95% KI 0,24, 0,44) p<0,0001. Der Unterschied Gazyvaro vs. MabThera war mit einer HR 0,39 (95% KI 0,31, 0,49) p<0,0001 ebenfalls signifikant. Die Analyse durch ein unabhängiges Review Komitee ergab vergleichbare Ergebnisse. Die Ansprechrate war im Gazyvaro plus Chlorambucil Arm 78,4%, im MabThera plus Chlorambucil Arm 65% und bei Chlorambucil allein 31,4%.

26% der Patienten hatten unter Gazyvaro eine molekulare Remission.

44% der mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelten Patienten waren 75 Jahre oder älter (das mediane Alter betrug 73 Jahre). Diese Patienten erlitten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie tödlich verlaufende unerwünschte Ereignisse als die Patienten unter 75 Jahren. Hinsichtlich der Wirksamkeit wurden zwischen Patienten ≥75 Jahren und Patienten <75 Jahren keine signifikanten Unterschiede beobachtet.

Es wiesen 91% (40 von 44) der mit Gazyvaro behandelten auswertbaren Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen <0,07× 10⁹/l) auf, welche während der sechsmonatigen Nachbeobachtungsphase bestehen blieb. Eine Erholung der B-Zellen innerhalb von 12 bis 18 Monaten der Nachbeobachtungsphase wurde bei 35% (14 von 40) der Patienten mit nicht-progressiver Erkrankung und bei 13% (5 von 40) mit progressiver Erkrankung beobachtet.

Zu einem späteren cut off der Studie (10. Oktober 2017) zeigten Patienten, die mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelt wurden, sowohl gegenüber Patienten, die mit Chlorambucil alleine als auch gegenüber Patienten die mit MabThera plus Chlorambucil behandelt wurden, eine klinische bedeutsame Verbesserung des Überlebens (OS HR 0,68 95-%-Kl 0,49; 0,94 bzw. HR 0,76 95-%-Kl 0,60; 0,97). Die mediane Beobachtungsdauer zur Erhebung der OS-Daten betrug 62,5 Monate für Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Chlorambucil (Stadium 1) und 59,4 Monate für Gazyvaro plus Chlorambucil vs. MabThera plus Chlorambucil (Stadium 2).

Non-Hodgkin-Lymphom (Follikuläres Lymphom)

Bisher unbehandeltes follikuläres Lymphom

In einer multizentrischen, unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie (BO21223/GALLIUM) wurden 1202 bisher unbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), Stadiums II (mit grossen Tumormassen Bulky Disease)/III/IV Grad 1-3a beurteilt. Die Patienten mussten gemäss den GELF-Kriterien eine systemische Behandlung benötigen. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um eine Behandlung entweder mit Gazyvaro oder mit MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP oder Bendamustin) zu erhalten, an die sich bei Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro oder MabThera anschloss. Die demografischen Daten und Merkmale zum Studienbeginn in der FL-Population waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen Gazyvaro (1000 mg) wurde vor der Chemotherapie intravenös verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bendamustin wurde in Kombination mit Gazyvaro in allen Behandlungszyklen (Zyklen 1-6) an Tag 1 und 2 in einer Dosierung von 90 mg/m²/Tag intravenös verabreicht. CHOP und CVP wurden in der Standarddosierung in Kombination mit Gazyvaro gegeben. Nach den Zyklen 6-8, in denen Gazyvaro in Kombination mit der Chemotherapie angewendet wurde, erhielten ansprechende Patienten 2 Jahre lang oder bis zum Fortschreiten ihrer Krankheit alle 2 Monate Gazyvaro als Erhaltungstherapie. Die primäre Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Beobachtungsdauer von 35 Monaten zeigte eine statistisch signifikante 34%ige Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt bei Patienten mit FL, die Gazyvaro + Chemotherapie gefolgt von einer Gazyvaro-Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die MabThera plus Chemotherapie gefolgt von einer MabThera-Erhaltungstherapie erhielten (Hazard Ratio [HR] 0,66; 95% KI: 0,51; 0,85, p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert) = 0,0012).

Weitere wichtige Endpunkte^#

Die unterstützende Analyse des durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC) beurteilten PFS, zeigte eine 29%ige Reduktion des Risikos für PD oder Tod (HR 0,71; 95% KI: 0,54; 0,93).

Insgesamt waren 81 randomisierte Patienten gestorben: 46/601 Patienten (7,7%) im MabThera plus Chemotherapie-Arm und 35/601 Patienten (5,8%) im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm (HR 0,75 [95% KI: 0,49, 1,17]).

Die geschätzte Wahrscheinlichkeit, nach 3 Jahren am Leben zu sein und keine neue Antilymphombehandlung (NALT) zu benötigen, betrug im R-Chemo-Arm 81,2% (95% KI: 77,6, 84,2) und im G-Chemo-Arm 87,1% (95% KI: 84,0, 89,6) (HR 0,68 [95% KI: 0,51, 0,91]).

Basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt (anhand CT-Aufnahmen gemäss den IWG-Kriterien von 2007) betrug die Gesamtansprechrate (komplette (CR) oder partielle Remission) am Ende der Induktion im Arm mit MabThera plus Chemotherapie 87% [95% KI: 83,9; 89,5] und im Arm mit Gazyvaro plus Chemotherapie 89% (p = 0,33, Cochran-Mantel-Haenszel-Test). Die CR-Rate betrug im Arm mit MabThera plus Chemotherapie 24% (95% KI: 20,4; 27,4) und im Arm mit Gazyvaro plus Chemotherapie 20% (95% KI: 16,4; 22,9). Die durch die Prüfärzte mittels kombinierter CT/Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei einer Subgruppe von 595 Patienten beurteilten CR-Raten am Ende der Induktion betrugen im Arm mit MabThera plus Chemotherapie 57% im Vergleich zu 62% im Arm mit Gazyvaro plus Chemotherapie.

^# nicht signifikant gemäss einem sequentiellen hierarchischen Testverfahren

Die Ergebnisse der relevanten PFS-Subgruppenanalysen entsprachen insgesamt den im FL-Kollektiv festgestellten Ergebnissen.

Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom

In einer offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie (GAO4753g/GADOLIN) wurden 396 Patienten mit iNHL untersucht, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-enthaltenden Therapieschema nicht angesprochen hatten oder bei denen es während oder bis zu 6 Monate nach einer solchen Behandlung zu einer Krankheitsprogression gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Bendamustin (B) allein (n = 202) oder Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin (G+B) (n = 194) während 6 Zyklen von jeweils 28 Tagen Dauer zugeteilt. Die Patienten im G+B-Arm, bei denen es am Ende der Induktionsbehandlung nicht zu einer Krankheitsprogression gekommen war [d. h. Patienten mit einer kompletten Remission (CR), partiellen Remission (PR) oder stabilen Erkrankung (SD)], erhielten weiterhin Gazyvaro als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung oder während bis zu zwei Jahren (je nachdem, was zuerst eintrat). Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren gut ausgeglichen [medianes Alter 63 Jahre; die Mehrzahl der Patienten waren Kaukasier (88%) sowie männlich (58%)]. Die mediane Zeit ab der initialen Diagnose betrug 3 Jahre und die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 2 (Bereich 1 bis 10); 44% der Patienten hatten eine und 34% der Patienten hatten zwei vorangegangene Therapien erhalten.

Obinutuzumab wurde als intravenöse 1000-mg-Dosis an den Tagen 1, 8 und 15 des Zyklus 1, am Tag 1 der Zyklen 2-6 und bei Patienten, bei denen keine Krankheitsprogression auftrat, alle 2 Monate während bis zu 2 Jahren oder bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression verabreicht. Bendamustin wurde intravenös an den Tagen 1 und 2 aller Behandlungszyklen (Zyklen 1–6) in einer Dosierung von 90 mg/m²/Tag bei Verabreichung in Kombination mit Gazyvaro bzw. 120 mg/m²/Tag bei alleiniger Gabe verabreicht.

Die primäre Analyse ergab bei Patienten mit iNHL unter Behandlung mit G+B gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit G eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC), um 45% (HR = 0,55, 95%-KI: 0,39; 0,67, stratifizierter Log-Rank-Test, p‑Wert = 0,0001) im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit B. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Zeit bis zum Ereignis im B-Arm 14,9 Monate (95%-KI: 12,8; 16,6), während der Median im G+B-Arm nicht erreicht wurde (95%-KI: 22,5; nicht erreicht). Die Daten zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) waren noch nicht reif. Die durch das IRC-beurteilten Ansprechraten am Ende der Induktionsbehandlung sowie das durch das IRC-beurteilte beste Gesamtansprechen innerhalb 12 Monaten ab Beginn der Behandlung waren in beiden Armen vergleichbar.

Die meisten Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (FL) (81,1%). Die primäre Analyse bei Patienten mit FL, welche mit G+B vs. B alleine behandelt wurden, ergab eine durch das IRC-beurteilte klinisch bedeutsame Verringerung des Risikos für PD oder Tod um 52% (HR = 0,48, 95%-KI: 0,34; 0,68). Das durch das IRC-beurteilte mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) betrug im B-Arm 13,8 Monate, während der Median im G+B-Arm noch nicht erreicht war.

Unter den Patienten mit nicht follikulärem Lymphom waren 11,6% mit Marginalzonen-Lymphom (MZL) und 7,1% mit kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL). Bezüglich der Wirksamkeit bei MZL und SLL konnten keine Schlussfolgerungen abgeleitet werden.

Bei der finalen Analyse betrug die mediane Beobachtungsdauer bei FL-Patienten 45,9 Monate (Bereich: 0–100,9) im B-Arm und 57,3 Monate (Bereich: 0,4–97,6) im G+B-Arm, was einer zusätzlichen medianen Nachbeobachtungzeit von 25,6 Monaten und 35,2 Monaten im B- bzw. im G+B-Arm seit der Primäranalyse entspricht. Bei der finalen Analyse wurden lediglich die vom Prüfarzt (INV) beurteilten Endpunkte berichtet, da die Beurteilungen durch das unabhängige Review-Komitee (IRC) nicht fortgesetzt wurden. Das mediane PFS (INV-Beurteilung) im Patientenkollektiv mit FL betrug 24,1 Monate (95%-KI: 17,4; 36,0) im G+B-Arm vs. 13,7 Monate (95%-KI: 11,3; 15,3) im B-Arm (HR = 0,51, 95%-KI: 0,39; 0,67). Es gab 66 Todesfälle (40,2%) im G+B-Arm und 85 Todesfälle (51,3%) im B-Arm (OS HR = 0,71, 95%-KI: 0,51; 0,98). 

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Non-Hodgkin Lymphom (vorwiegend FL)

In den Zulassungsstudien bei iNHL traten bei Patienten im Alter ab 65 Jahren mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Therapieabbruch oder zum Tod führten, auf als bei Patienten unter 65 Jahren. Was die Wirksamkeit anbelangt, wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Immunogenität

Die CLL-Patienten der Zulassungsstudie BO21004/CLL11 wurden zu mehreren Zeitpunkten auf anti-therapeutische Antikörper (ATA) gegen Gazyvaro untersucht. Es wiesen 2 der 6 Patienten der Run-in-Phase und 8 der 140 Patienten der randomisierten Phase III Studien nach 12 Monaten Nachbeobachtung ein positives Testergebnis bezüglich ATA auf. Bei diesen Patienten traten weder anaphylaktische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in Zusammenhang mit ATA gebracht werden konnten, noch wurde das klinische Ansprechen beeinträchtigt.

Bei Patienten mit iNHL, die refraktär auf eine vorgängige Rituximab enthaltende Therapie waren, wurden keine Anti-Human-Antikörper (HAHA) nach dem Beginn der Gazyvaro Behandlung festgestellt.

Bei bisher unbehandelten iNHL Patienten entwickelte 1/565 Patienten HAHA (0,2% der iNHL Patienten, die nach Beginn der Gazyvaro-Behandlung auf HAHA untersucht wurden). Die klinische Bedeutung von Antikörpern gegen Obinutuzumab ist nicht bekannt. Eine mögliche Korrelation zwischen Antikörpern gegen Obinutuzumab und dem klinischen Verlauf ist nicht auszuschliessen.

Pharmakokinetik

Alle in den nachstehenden Abschnitten aufgeführten Parameter sind Schätzungen auf der Basis eines populationspharmakokinetisches (PK) Modells.

Absorption

Nach der Infusion an Tag 1 von Zyklus 6 betrug der mediane C_max-Wert bei CLL Patienten im Populationsmodell 465,7 µg/ml und der mediane AUC_(T)-Wert 8'961 µg*d/ml. Bei den iNHL-Patienten betrug der geschätzte mediane C_max-Wert 539,3 µg/ml und der mediane AUC_(T)-Wert 10'956 µg*d/ml.

Distribution

Das Verteilungsvolumen im steady state liegt bei 2,72 L.

Metabolismus

Der Metabolismus von Gazyvaro wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden üblicherweise wie andere Proteine in der Leber abgebaut.

Elimination

Die Clearance von Gazyvaro betrug ungefähr 0,11 L/Tag bei CLL-Patienten bzw. 0,08 l/Tag bei iNHL-Patienten bei einer medianen Eliminationshalbwertzeit von 26,4 Tagen bei CLL-Patienten bzw. 36,8 Tagen bei iNHL-Patienten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zwischen Frauen und Männern bestehen keine signifikanten Unterschiede in der Exposition. Somit ist keine Dosisanpassung hinsichtlich des Geschlechts erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt worden.

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetische Analyse von Gazyvaro ergab keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Gazyvaro.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Gazyvaro bei Kindern durchgeführt.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zur Bestimmung des karzinogenen Potentials von Gazyvaro durchgeführt.

Genotoxizität

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des genotoxischen Potentials von Gazyvaro durchgeführt.

Beeinträchtigung der Fertilität

Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der Wirkung von Gazyvaro auf die Fertilität durchgeführt. In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Cynomolgus-Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet.

Reproduktionstoxizität

An trächtigen Cynomolgus-Affen wurde eine erweiterte Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung [enhanced pre- and postnatal development (ePPND)] durchgeführt. Trächtige Tiere erhielten wöchentliche intravenöse Gaben von Gazyvaro [die mittlere AUC_0-168 h im Steady-State (an Tag 139 p.c.) betrug 125'000 (µg•h)/ml unter 25 mg/kg bzw. 250'000 (µg•h)/ml unter 50 mg/kg; die mittlere C_max betrug 1'220 µg/ml unter 25 mg/kg bzw. 2'470 µg/ml unter 50 mg/kg] während der Trächtigkeit (Phase der Organogenese; Tag 20 post conceptionem bis zur Geburt). Die exponierten Nachkommen wiesen keine teratogenen Wirkungen auf, jedoch bestand an Tag 28 post partum eine vollständige B-Zell-Depletion. Die Exposition der Nachkommen an Tag 28 post partum deutet darauf hin, dass Gazyvaro die Blut‑Plazenta‑Schranke passieren kann. Die Konzentrationen im Serum der Neugeborenen an Tag 28 post partum lagen im Bereich der Konzentrationen im mütterlichen Serum, während die Konzentrationen in der Milch am gleichen Tag sehr niedrig (unter 0,5% der entsprechenden Konzentrationen im mütterlichen Serum) waren. Dies deutet darauf hin, dass die Exposition der Neugeborenen in utero erfolgt sein muss. Die B‑Zell-Zahlen kehrten auf Normalwerte zurück und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt.

Sonstige

In einer 26-wöchigen Studie an Cynomolgus-Affen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt und darauf zurückgeführt, dass der humanisierte Antikörper von Cynomolgus-Affen als fremd erkannt wird [C_max bzw. AUC_{0‑168 h} im Steady-State (Tag 176) nach wöchentlicher Verabreichung von 5, 25 und 50 mg/kg betrug 377, 1'530 und 2'920 µg/ml bzw. 39'800, 183'000 und 344'000 (µg•h)/ml]. Die Befunde umfassten akute anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen sowie eine erhöhte Prävalenz von systemischen Entzündungen und Infiltraten, die mit Immunkomplex-vermittelten Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Arteriitis/Periarteriitis, Glomerulonephritis und Entzündung der Serosa/Adventitia kompatibel sind. Diese Reaktionen führten bei 6/36 der mit Gazyvaro behandelten Tiere zu unvorhergesehenen Euthanasien während der Dosierungs- und der Erholungsphase; diese Veränderungen waren teilweise reversibel. Opportunistische Infektionen wurden auf die pharmakologische Wirkung von Gazyvaro zurückgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nach Verdünnung mit 0,9% Natriumchloridlösung wurden keine Imkompatibilitäten zwischen Gazyvaro im Konzentrationsbereich von 0,4 mg/ml bis 20,0 mg/ml und Polyvinylchlorid-/Polyethylen-/ Polypropylen-/Polyolefin-Infusionsbeuteln oder Polyvinylchlorid- (PVC)-/Polyurethan- (PUR)-/Polyethylen-(PE)-Infusionssets sowie optionalen Inline-Filtern mit Produktkontaktoberflächen aus Polyethersulfon (PES), einem Dreiwegehahn aus Polycarbonat (PC) sowie Kathetern aus Polyetherurethan (PEU) beobachtet. Das verdünnte Produkt nicht schütteln oder einfrieren.

Andere Verdünnungsmittel als 0,9% NaCl-Lösung sollten nicht zur Verdünnung von Gazyvaro verwendet werden, da deren Verwendung nicht untersucht wurde.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Gazyvaro enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Deshalb muss sorgfältig darauf geachtet werden, dass die Infusionslösung während der Zubereitung nicht mikrobiologisch beeinträchtigt wird. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C, gefolgt von 24 Stunden bei Umgebungstemperatur (≤30 °C), gefolgt von einer Infusion von maximal 24 Stunden Dauer gezeigt.

Aus mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls die zubereitete Lösung nicht direkt verabreicht werden kann, liegen die Lagerungszeit und Lagerungsbedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht übersteigen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Nicht schütteln. Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Gazyvaro sollte durch eine medizinische Fachperson unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden.

CLL 1. Infusion (d1 und d2)

Zum Ausschluss einer Verwechslung der beiden Infusionsbeutel für die Initialdosis von 1000 mg wird die Verwendung von Infusionsbeuteln unterschiedlicher Grösse empfohlen, um die Dosis von 100 mg für Tag 1 des Zyklus 1 von der Dosis von 900 mg für Tag 1 (Fortsetzung) oder Tag 2 des Zyklus 1 unterscheiden zu können. Zur Vorbereitung der beiden Infusionsbeutel werden 40 ml Gazyvaro-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnommen und 4 ml in einem 100-ml-Infusionsbeutel und die verbleibenden 36 ml in einem 250-ml-Infusionsbeutel aus PVC-haltigem oder PVC-freiem Polyolefin mit steriler, pyrogenfreier 0,9% wässriger Natriumchloridlösung verdünnt. Beschriften Sie alle Infusionsbeutel eindeutig.

CLL, alle weiteren Infusionen (Zyklus 1 d8 und d15 sowie Zyklen 2-6) und FL, alle Infusionen

Vierzig Milliliter Gazyvaro-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnehmen und z.B. in PVC- oder PVC-freien Polyolefin-Infusionsbeuteln mit steriler, pyrogenfreier 0,9% wässriger Natriumchloridlösung verdünnen.

Andere Verdünnungsmittel als 0,9% NaCl-Lösung sollten nicht verwendet werden (siehe «Inkompatibilitäten»).

Den Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf drehen, um die Lösung zu mischen und übermässige Schaumbildung zu vermeiden.

Arzneimittel zur parenteralen Anwendung sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.

Entsorgung nicht gebrauchter/abgelaufener Arzneimittel

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arztpraxis oder Apotheke) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

63172 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Juli 2020.

Composizione

Principi attivi

Obinutuzumabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

L-histidinum, L-histidinum hydrochloridum monohydricum, trehalosum dihydricum, poloxamerum 188, aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione.

1 flacone da 40 ml contiene 1000 mg di obinutuzumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Leucemia linfatica cronica

Gazyvaro è indicato in combinazione con clorambucile per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) non trattata in precedenza e comorbidità.

Linfoma follicolare

Gazyvaro in combinazione con una chemioterapia seguito da una terapia di mantenimento (della durata massima di 2 anni) è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare (LF) non trattato in precedenza che richiedono una terapia sistemica. Per informazioni sull'indicazione terapeutica cfr. «Efficacia clinica»; per informazioni sulla durata della terapia di induzione e della terapia di mantenimento cfr. «Posologia/impiego».

Gazyvaro in combinazione con bendamustina, seguito da una terapia di mantenimento con Gazyvaro (della durata massima di 2 anni) è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare (LF) che durante o dopo un trattamento con rituximab o con un regime contenente rituximab non hanno risposto alla terapia o hanno mostrato una progressione.

Per informazioni sulla durata della terapia di induzione e della terapia di mantenimento cfr. «Posologia/impiego».

Posologia/Impiego

La terapia con Gazyvaro deve essere somministrata solo sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento di pazienti oncologici. L'infusione deve essere effettuata esclusivamente in un ambiente in cui siano disponibili e pronti per l'uso tutti gli strumenti necessari per l'esecuzione di procedure di rianimazione, e sotto l'attenta sorveglianza di un medico esperto.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Profilassi e pretrattamento della sindrome da lisi tumorale (TLS)

Nei pazienti con un elevato carico tumorale e/o un alto numero di linfociti circolanti (>25× 10⁹/l) e/o insufficienza renale (CrCl <70 ml/min) sussiste il rischio di una TLS. Questi pazienti devono ricevere un trattamento profilattico. Il trattamento profilattico deve essere somministrato secondo la pratica clinica istituzionale prima dell'inizio dell'infusione di Gazyvaro e deve comprendere un'idratazione sufficiente e la somministrazione di uricostatici (p. es. allopurinolo) o di alternative adeguate, come un urato-ossidasi (p. es. rasburicase) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). I pazienti dovrebbero ricevere il trattamento profilattico anche prima di ognuna delle successive infusioni, laddove lo si ritenga opportuno.

Profilassi e pretrattamento delle reazioni all'infusione (IRR)

Per la prevenzione delle reazioni all'infusione bisogna somministrare, da 30 a 60 minuti prima di ciascuna infusione di Gazyvaro, un pretrattamento comprendente un analgesico/antipiretico (p. es. paracetamolo) e un antistaminico (p. es. difenidramina).

Nei pazienti affetti da LF si consiglia un pretrattamento con corticosteroidi prima della prima infusione. Nei pazienti affetti da LLC tale pretrattamento è assolutamente necessario.

In tutti i pazienti nel primo ciclo (LLC: giorno 1 e 2, LF: giorno 1) o in altri cicli dopo l'insorgenza di una reazione all'infusione di grado 3 durante la precedente infusione o con una conta linfocitaria >25× 10⁹/l, prima del successivo trattamento è necessario somministrare glucocorticoidi (100 mg di prednisone/prednisolone o 20 mg di desametasone o 80 mg di metilprednisolone; l'idrocortisone è sconsigliato nella LLC perché si è dimostrato inefficace nella riduzione delle IRR) per via endovenosa almeno un'ora prima dell'inizio dell'infusione di Gazyvaro. Se Gazyvaro viene somministrato nello stesso giorno di una chemioterapia contenente corticosteroidi, il corticosteroide può essere somministrato per via orale se assunto almeno 60 minuti prima della somministrazione di Gazyvaro. Se il corticosteroide è somministrato per via orale non è necessario un ulteriore pretrattamento con corticosteroidi per via endovenosa.

Durante l'infusione endovenosa di Gazyvaro può insorgere un'ipotensione nell'ambito di una reazione all'infusione. Si deve pertanto valutare una sospensione delle terapie antipertensive da 12 ore prima a un'ora dopo ciascuna infusione di Gazyvaro.

Leucemia linfatica cronica

Gazyvaro è somministrato come infusione endovenosa attraverso un accesso separato e non deve essere somministrato sotto forma di push o bolo endovenoso. Per la preparazione della soluzione per infusione deve essere utilizzata una soluzione isotonica di sodio cloruro allo 0,9%. All'inizio del trattamento (prima infusione) la dose totale deve essere suddivisa in due sacche di infusione (sacca 1 da 100 mg e sacca 2 da 900 mg) (cfr. «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione»).

La dose raccomandata di obinutuzumab è di 1000 mg (somministrata 3 volte nel primo ciclo e 1 volta in ognuno dei cicli 2-6 (cicli di 28 giorni)).

Prima infusione: la prima infusione deve essere somministrata nel corso di 4 ore a una velocità di infusione di 25 mg/h (sacca 1 con 100 mg di obinutuzumab). Se non sono insorte reazioni all'infusione (IRR) si può somministrare immediatamente la seconda sacca (sacca 2 con 900 mg di obinutuzumab) a una velocità di infusione iniziale di 50 mg/h, a condizione che vi sia tempo a sufficienza, che le condizioni siano adeguate e che durante l'infusione sia garantita la supervisione di un medico. Dopo i primi 30 minuti la velocità di infusione può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h. Se durante l'infusione dei primi 100 mg di obinutuzumab insorge una reazione all'infusione (per la procedura cfr. tabella 1) la seconda sacca di infusione deve essere somministrata il giorno seguente. Se il paziente ha sviluppato una IRR durante la precedente infusione, la somministrazione comincia con una velocità di 25 mg/h. Dopo i primi 30 minuti la velocità di infusione può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h. I pazienti che sviluppano sintomi respiratori o ipotensione devono essere monitorati per 24 ore.

Altre infusioni (giorni 8 e 15 del ciclo 1 e cicli 2-6): se durante la precedente infusione a una velocità finale di infusione ≥100 mg/h non sono insorte IRR, le successive infusioni possono essere iniziate con una velocità di infusione di 100 mg/h; dopo i primi 30 minuti la velocità di infusione può essere incrementata gradualmente di 100 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h. Se nel paziente è insorta una IRR durante la precedente infusione si deve cominciare con una velocità di 50 mg/h. Dopo 30 minuti la velocità di infusione può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h.

Linfoma follicolare

Gazyvaro è somministrato come infusione endovenosa attraverso un accesso separato e non deve essere somministrato sotto forma di push o bolo endovenoso. Per la preparazione della soluzione per infusione deve essere utilizzata una soluzione isotonica di sodio cloruro allo 0,9%.

Linfoma follicolare non trattato in precedenza

Terapia di induzione:

la dose raccomandata di obinutuzumab in combinazione con chemioterapia è di 1000 mg, somministrata 3 volte nel primo ciclo (nei giorni 1, 8 e 15) e

• 1 volta nel giorno 1 di ciascuno dei cicli 2-6 (cicli di 28 giorni) in combinazione con bendamustina
• oppure 1 volta nel giorno 1 di ciascuno dei cicli 2-6 (cicli di 21 giorni) in combinazione con CHOP, seguita da 2 cicli supplementari con Gazyvaro in monoterapia
• oppure 1 volta nel giorno 1 di ciascuno dei cicli 2-8 (cicli di 21 giorni) in combinazione con CVP.

Terapia di mantenimento

I pazienti non trattati in precedenza che mostrano una risposta completa o parziale alla terapia di induzione (Gazyvaro più chemioterapia) devono essere trattati fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni con una terapia di mantenimento con Gazyvaro (1000 mg di obinutuzumab una volta ogni 2 mesi).

Linfoma follicolare recidivante/refrattario

Nei pazienti affetti da linfoma follicolare che in seguito al trattamento con rituximab o con un regime contenente rituximab sviluppano una recidiva o non rispondono al trattamento, Gazyvaro deve essere somministrato in sei cicli di 28 giorni in combinazione con bendamustina. I pazienti in recidiva/refrattari che ottengono una risposta completa o parziale o una stabilizzazione della malattia devono essere trattati fino alla progressione della malattia, o per un periodo massimo di 2 anni, con una terapia di mantenimento con 1000 mg di Gazyvaro una volta ogni 2 mesi.

La dose raccomandata di obinutuzumab è di 1000 mg (somministrata 3 volte nel primo ciclo – nei giorni 1, 8 e 15 – e 1 volta in ognuno dei cicli 2-6 (cicli di 28 giorni), seguita dall'infusione di 1000 mg di obinutuzumab ogni 2 mesi fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni).

Il dosaggio raccomandato di bendamustina in combinazione con obinutuzumab è di 90 mg/m² per via endovenosa nei giorni 1 e 2 di ognuno dei cicli 1-6 (cicli di 28 giorni).

Tutti i pazienti con linfoma follicolare

Prima infusione (ciclo 1, giorno 1): la prima infusione (1000 mg di obinutuzumab) comincia con una velocità di infusione di 50 mg/h. Dopo i primi 30 minuti la velocità di infusione può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h. I pazienti che sviluppano sintomi respiratori o ipotensione devono essere monitorati per 24 ore.

Altre infusioni (1000 mg di obinutuzumab, giorni 8 e 15 del ciclo 1 e cicli 2-6/8, quindi terapia di mantenimento con 1000 mg di obinutuzumab ogni 2 mesi fino alla progressione della malattia o per un massimo di due anni):

se durante la precedente infusione a una velocità finale di infusione ≥100 mg/h non sono insorte IRR o è insorta una IRR di grado 1, le successive infusioni possono essere iniziate con una velocità di infusione di 100 mg/h; dopo i primi 30 minuti la velocità di infusione può essere incrementata gradualmente di 100 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h. Se nel paziente è insorta una IRR di grado 2 o superiore durante la precedente infusione si deve cominciare con una velocità di 50 mg/h. Dopo 30 minuti la velocità di infusione può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h.

Tabella 1. Linee guida per l'aggiustamento della velocità di infusione in seguito a reazioni all'infusione (tutte le indicazioni)

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose pianificata di Gazyvaro non viene somministrata, deve essere recuperata il prima possibile; non saltare la dose e non aspettare fino alla successiva dose pianificata. Se prima del giorno 8 o del giorno 15 del ciclo 1 insorge una tossicità che rende necessario un differimento della terapia, queste dosi devono essere somministrate dopo l'attenuazione dei sintomi. In questi casi tutte le visite successive e l'inizio del ciclo 2 devono essere posticipati di conseguenza. Nella terapia di mantenimento bisogna attenersi allo schema posologico originario.

Aggiustamento della dose durante il trattamento

Si sconsiglia di ridurre la dose di Gazyvaro. Per informazioni sul trattamento degli eventi indesiderati sintomatici (incluse le IRR) cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Per informazioni sull'aggiustamento della dose di bendamustina consultare l'informazione professionale di bendamustina.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Gazyvaro non sono state esaminate nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati non sono necessari aggiustamenti della dose. Gazyvaro non è stato studiato nei pazienti con CrCl <30 ml/min (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti ≥65 anni non sono necessari aggiustamenti della dose.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sulla sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni all'infusione

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti trattati con Gazyvaro sono state le reazioni all'infusione (IRR). Queste sono insorte prevalentemente durante l'infusione dei primi 1000 mg. Le misure per la prevenzione delle reazioni all'infusione descritte in «Posologia/impiego» hanno portato a una riduzione dell'incidenza delle reazioni all'infusione di tutti i gradi nei pazienti affetti da LLC. Tuttavia, l'incidenza delle reazioni all'infusione di grado 3-4 è stata simile con e senza l'impiego di tali misure. È necessario applicare le misure preventive per l'attenuazione delle IRR (cfr. «Posologia/impiego»). Nella maggior parte dei pazienti non sono insorte reazioni all'infusione durante le successive infusioni di Gazyvaro.

Indipendentemente dall'indicazione, le reazioni all'infusione sono state nella maggior parte dei casi lievi o moderate ed è stato possibile trattarle riducendo la velocità della prima infusione o sospendendola temporaneamente. Tuttavia sono state riferite anche reazioni all'infusione gravi e potenzialmente fatali che hanno richiesto un trattamento sintomatico. I pazienti affetti da CLL con un elevato carico tumorale e/o un alto numero di linfociti circolanti (>25× 10⁹/l) possono presentare un rischio più elevato di gravi reazioni all'infusione. Per informazioni sulla profilassi cfr. «Posologia/impiego»; per informazioni sulla procedura per la gestione delle IRR in base alla gravità della reazione consultare le linee guida per l'aggiustamento della velocità di infusione in seguito a reazioni all'infusione (tabella 1).

I pazienti in cui insorge uno dei seguenti eventi non devono più ricevere infusioni di Gazyvaro:

• sintomi respiratori acuti potenzialmente fatali;
• reazioni all'infusione di grado 4 (ovvero reazioni all'infusione potenzialmente fatali);
• una seconda reazione all'infusione (prolungata/ricorrente) di grado 3 (dopo la ripresa della prima infusione o durante una delle successive infusioni).

I pazienti con patologie cardiache o polmonari preesistenti devono essere attentamente monitorati durante e dopo l'infusione. È probabile che durante l'infusione di Gazyvaro insorga ipotensione. Si deve pertanto valutare una sospensione degli antipertensivi da 12 ore prima a un'ora dopo ciascuna infusione di Gazyvaro. Nei pazienti che presentano un rischio a breve termine di crisi ipertensive bisogna valutare i rischi e i benefici di una sospensione del trattamento antipertensivo.

Reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi

Nei pazienti trattati con Gazyvaro sono state riferite reazioni di ipersensibilità immediata (p. es. anafilassi) o ritardata (p. es. malattia da siero). Se durante o dopo un'infusione si sospetta una reazione di ipersensibilità (p. es. in presenza di sintomi che solitamente insorgono dopo una precedente esposizione e molto raramente durante la prima infusione), l'infusione deve essere sospesa e il trattamento interrotto definitivamente. I pazienti con ipersensibilità nota a Gazyvaro non devono essere trattati con Gazyvaro (cfr. «Controindicazioni»). Dal punto di vista clinico può essere difficile distinguere una reazione di ipersensibilità da una reazione all'infusione.

Sindrome da lisi tumorale

Durante il trattamento con Gazyvaro sono stati riferiti casi di sindrome da lisi tumorale (TLS). I pazienti considerati a rischio di TLS (p. es. pazienti con un elevato carico tumorale e/o un alto numero di linfociti circolanti (>25× 10⁹/l) e/o insufficienza renale (CrCl <70 ml/min)) devono ricevere un trattamento profilattico. Come descritto nel paragrafo «Posologia/impiego», il trattamento profilattico deve essere somministrato prima dell'inizio dell'infusione di Gazyvaro e deve comprendere un'idratazione sufficiente e la somministrazione di uricostatici (p. es. allopurinolo) o di alternative adeguate, come un'urato-ossidasi (p. es. rasburicase). Tutti i pazienti considerati a rischio devono essere attentamente monitorati nei primi giorni di trattamento, con particolare attenzione alla funzionalità renale e ai livelli di potassio e acido urico. Bisogna inoltre attenersi a tutte le altre linee guida istituzionali di pratica clinica.

Per il trattamento della TLS occorre correggere le alterazioni elettrolitiche, monitorare la funzionalità renale e l'equilibrio idrico e, se necessario, adottare misure di supporto, inclusa una dialisi.

Neutropenia

Durante il trattamento con Gazyvaro sono stati riferiti casi di neutropenia grave e potenzialmente fatale, inclusa neutropenia febbrile. I parametri di laboratorio dei pazienti neutropenici devono essere attentamente monitorati fino alla risoluzione del disturbo. Qualora dovesse rendersi necessario un trattamento, questo deve essere effettuato conformemente alle linee guida locali e si deve valutare la somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). I segni di un'eventuale infezione concomitante devono essere trattati di conseguenza. La neutropenia può essere tardiva (insorgenza 28 giorni dopo la fine del trattamento) o prolungata (persistente per più di 28 giorni dopo la fine o l'interruzione del trattamento).

Trombocitopenia

Durante il trattamento con Gazyvaro sono stati osservati casi di trombocitopenia grave e potenzialmente fatale, inclusa trombocitopenia acuta (insorgenza entro 24 ore dall'infusione).

Durante il ciclo 1 del trattamento con Gazyvaro sono insorti anche eventi emorragici di esito fatale.

I pazienti devono essere sottoposti, specialmente durante il primo ciclo, a un attento monitoraggio dell'insorgenza di trombocitopenia; fino alla risoluzione dell'evento devono essere effettuati regolarmente esami di laboratorio e in presenza di una trombocitopenia grave o potenzialmente fatale si deve valutare un differimento della dose. A discrezione del medico curante può essere effettuata una trasfusione di emoderivati (trasfusione di piastrine) conformemente alla pratica clinica istituzionale. Si deve inoltre valutare attentamente, in particolare durante il primo ciclo, il rapporto rischi-benefici dell'impiego di tutti i medicamenti concomitanti (per esempio inibitori piastrinici e anticoagulanti) che potrebbero portare a un peggioramento degli eventi associati alla trombocitopenia.

Peggioramento di patologie cardiache preesistenti

Nei pazienti con malattie cardiache di base sono insorti, durante il trattamento con Gazyvaro, aritmie come fibrillazione atriale e tachiaritmie, angina pectoris, sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio e insufficienza cardiaca. Questi eventi possono insorgere nell'ambito di una reazione all'infusione e avere esito fatale. I pazienti con patologie cardiache all'anamnesi devono quindi essere attentamente monitorati. Questi pazienti devono essere inoltre idratati con cautela per evitare una possibile iperidratazione.

Infezioni

Gazyvaro non deve essere somministrato in presenza di un'infezione attiva. Nei pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche l'impiego di Gazyvaro deve essere valutato con attenzione. Durante e dopo il trattamento con Gazyvaro possono insorgere gravi infezioni batteriche o fungine e infezioni virali di nuova insorgenza o riattivate. Sono stati riferiti casi di infezioni con decorso fatale.

Negli studi sul LF è stata osservata un'alta incidenza di infezioni in tutte le fasi del trattamento, incluso il follow-up; l'incidenza più elevata è stata osservata durante la terapia di mantenimento. Nei pazienti che avevano ricevuto Gazyvaro più bendamustina durante la fase di induzione è stata riscontrata una maggiore frequenza di infezioni di grado 3-5 nella fase di follow-up.

I pazienti con gravi infezioni virali non devono essere trattati con Gazyvaro. Durante la terapia con anticorpi anti-CD20 sono state riferite gravi infezioni virali – incluse infezioni di nuova insorgenza e riattivazione o esacerbazione di precedenti infezioni – che hanno avuto in casi isolati esito fatale. Alcune di queste gravi infezioni virali sono: infezioni da virus erpetici (infezione da citomegalovirus, herpes zoster, herpes simplex), da virus JC (leucoencefalopatia multifocale progressiva [PML]), da virus dell'epatite B e dell'epatite C.

Riattivazione di epatite B

Nei pazienti trattati con anticorpi anti-CD20, incluso Gazyvaro, si può avere una riattivazione dell'epatite B che in alcuni casi può portare a epatite fulminante, insufficienza epatica e morte (cfr. «Effetti indesiderati»). Prima dell'inizio della terapia con Gazyvaro tutti i pazienti devono essere sottoposti a uno screening per il virus dell'epatite B (HBV), che deve comprendere almeno la misurazione di HBsAg e anti-HBc e può essere integrato eventualmente con altri marcatori. I pazienti con epatite B attiva non devono essere trattati con Gazyvaro. I pazienti con sierologia positiva per l'epatite B devono consultare un epatologo prima di iniziare il trattamento. Una riattivazione di HBV è stata riferita in pazienti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg-positivi), in pazienti HBsAg-negativi e in pazienti positivi per anti-HBs.

I pazienti con un'infezione da HBV in atto o pregressa devono essere sottoposti, durante e per almeno 12 mesi dopo il trattamento con Gazyvaro, a un monitoraggio dei sintomi clinici o dei parametri di laboratorio che possono indicare un'epatite o una riattivazione di HBV. In caso di riattivazione dell'epatite B Gazyvaro deve essere sospeso immediatamente. Un'eventuale ripresa del trattamento deve essere discussa con un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di una ripresa del trattamento con Gazyvaro nei pazienti con riattivazione dell'epatite B.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati riferiti casi di PML. In tutti i pazienti in cui insorgono manifestazioni neurologiche o si modificano sintomi neurologici preesistenti si deve sospettare una PML. I sintomi della PML sono aspecifici e possono variare in base alla regione cerebrale colpita. Sono comuni i sintomi motori con reperti della via cortico-spinale (p. es. debolezza muscolare, paralisi e disturbi sensoriali), le anomalie sensoriali, i sintomi cerebellari e i difetti del campo visivo. Possono insorgere anche segni/sintomi considerati «corticali» (p. es. afasia o disorientamento visuo-spaziale). La valutazione della PML comprende tra l'altro il consulto con un neurologo, una risonanza magnetica (RM) cerebrale e una puntura lombare (determinazione del DNA del virus JC nel liquor). Durante gli esami per la valutazione di una possibile PML, il trattamento con Gazyvaro deve essere sospeso e, in caso di conferma della diagnosi, interrotto definitivamente. Si deve inoltre prendere in considerazione una sospensione o riduzione della dose di concomitanti chemioterapie o terapie immunosoppressive. Il paziente deve essere indirizzato a un neurologo per la valutazione e il trattamento della PML.

Immunizzazione

La sicurezza di un'immunizzazione con vaccini virali vivi o attenuati dopo il trattamento con Gazyvaro non è stata esaminata. La vaccinazione con vaccini virali vivi è sconsigliata durante il trattamento e fino al ripristino della popolazione di cellule B.

Esposizione intrauterina a Gazyvaro e vaccinazione di neonati con vaccini virali vivi

A causa di una possibile deplezione di cellule B nei neonati le cui madri sono state esposte a Gazyvaro durante la gravidanza, la sicurezza e la tempistica delle vaccinazioni con vaccini virali vivi devono essere discusse con il pediatra. Nei neonati le cui madri sono state esposte a Gazyvaro durante la gravidanza si deve valutare se rimandare le vaccinazioni con vaccini virali vivi fino al rispristino dei normali livelli di cellule B.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione tra medicamenti; tuttavia sono disponibili sottostudi limitati sull'interazione tra Gazyvaro e bendamustina o clorambucile. La somministrazione concomitante di Gazyvaro non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di bendamustina.

Inoltre, bendamustina o clorambucile non hanno avuto effetti osservabili sulla farmacocinetica di Gazyvaro. Non si può escludere un rischio di interazioni con medicamenti impiegati in concomitanza.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

L'uso di Gazyvaro deve essere evitato in gravidanza, tranne nei casi in cui il potenziale beneficio per la madre supera i possibili rischi per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante e per 18 mesi dopo il trattamento con Gazyvaro (cfr. «Farmacocinetica, eliminazione»). Nei neonati le cui madri sono state esposte a Gazyvaro durante la gravidanza si deve valutare se rimandare le vaccinazioni con vaccini virali vivi fino al rispristino dei normali livelli di cellule B.

Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza. Uno studio sulla riproduzione nelle scimmie cynomolgus non ha fornito indicazioni di una tossicità embriofetale o di effetti teratogeni ma ha mostrato una completa deplezione dei linfociti B nei neonati. Il numero di cellule B nei neonati è tornato ai livelli normali e la funzionalità immunologica è stata recuperata entro 6 mesi dalla nascita (cfr. «Dati preclinici, tossicità per la riproduzione»). Inoltre, nel giorno 28 dopo la nascita, le concentrazioni sieriche di Gazyvaro nei neonati erano simili a quelle delle madri, mentre le concentrazioni nel latte erano molto basse; ciò sembra indicare che Gazyvaro attraversi la placenta.

Allattamento

Poiché le IgG umane vengono escrete nel latte materno e la probabilità che siano assorbite e danneggino il neonato non è nota, le donne devono essere istruite a interrompere l'allattamento durante il trattamento con Gazyvaro e per 18 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di Gazyvaro. Studi sugli animali hanno evidenziato un'escrezione nel latte materno di Gazyvaro (cfr. «Dati preclinici, tossicità per la riproduzione»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. I pazienti che presentano sintomi correlati all'infusione devono essere istruiti a non guidare veicoli o utilizzare macchine fino alla scomparsa dei sintomi.

Effetti indesiderati

Studi clinici

Negli studi clinici, pazienti affetti da varie malattie ematologiche (p. es. LLC e iNHL) sono stati trattati con Gazyvaro, specialmente in combinazione con una chemioterapia (CHOP, CVP, clorambucile o bendamustina). In questo paragrafo è illustrato il profilo di sicurezza della popolazione degli studi clinici di circa 4900 pazienti (cfr. anche «Proprietà/Effetti, efficacia clinica»).

Gli effetti indesiderati più gravi sono stati:

• reazioni all'infusione, prevalentemente nei pazienti affetti da LLC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»);
• sindrome da lisi tumorale, prevalentemente nei pazienti con un elevato carico tumorale e/o un alto numero di linfociti circolanti e/o insufficienza renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»);
• trombocitopenia, che nel primo ciclo può avere un decorso fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti trattati con Gazyvaro negli studi clinici sono stati IRR, neutropenia, diarrea, costipazione e tosse.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che sono stati associati in varie indicazioni all'uso di Gazyvaro in combinazione con diversi regimi chemioterapici. Gli effetti indesiderati elencati rientrano nelle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000). Gli effetti indesiderati sono stati assegnati alle varie categorie sulla base dell'incidenza più alta con la quale si sono manifestati in uno degli studi clinici maggiori.

Infezioni ed infestazioni

Molto comuni: infezioni delle vie respiratorie superiori (tutti i gradi: 22,1%, grado 3-5: 2,0%), sinusite (tutti i gradi: 12,3%, grado 3-5: 1,0%), herpes zoster (tutti i gradi: 11,0%, grado 3-5: 1,6%), polmonite (tutti i gradi: 10,9%, grado 3-5: 5,4%), infezioni delle vie urinarie (tutti i gradi: 11,8%, grado 3-5: 2,9%), rinofaringite (tutti i gradi: 10,8%, grado 3-5: <1.

Comuni: herpes orale, rinite, faringite, infezione polmonare, influenza.

Casi isolati: leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), riattivazione di un'epatite B.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune: carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma basocellulare.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: neutropenia (tutti i gradi: 50,7%, grado 3-5: 46,8%), trombocitopenia (tutti i gradi: 15,4%, grado 3-5: 11,2%), anemia (tutti i gradi: 12,4%, grado 3-5: 6,9%), leucopenia (tutti i gradi: 12,5%, grado 3-5: 8,7%).

Comuni: dolore linfonodale, riduzione del numero di neutrofili, riduzione del numero di leucociti, neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario

Casi isolati: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comuni: ipopotassiemia, sindrome da lisi tumorale, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (tutti i gradi: 14,3%, grado 3-5: <1%).

Comuni: depressione, stati d'ansia.

Patologie dell'occhio

Comune: iperemia oculare*.

Patologie cardiache

Comuni: fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca*.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comuni: tosse (tutti i gradi: 30,8%, grado 3-5: <1%). Comuni: congestione nasale, rinorrea, dolore alla bocca o alla gola.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: costipazione (tutti i gradi: 32,4%, grado 3-5: <1%), diarrea (tutti i gradi: 28,4%, grado 3-5: 2,5%).

Comuni: dispepsia, colite*, emorroidi.

Non comune: aumento delle transaminasi*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni: alopecia (tutti i gradi: 12,6%, grado 3-5: 0%), prurito (tutti i gradi: 10,6%, grado 3-5: <1%).

Comuni: eczema, sudorazione notturna*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comuni: artralgia (tutti i gradi: 15,9%, grado 3-5: <1%), dolori alla schiena (tutti i gradi: 13,5%, grado 3-5: <1%), dolore agli arti (tutti i gradi: 10,3%, grado 3-5: 1%). Comuni: dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore osseo.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (tutti i gradi: 16,8%, grado 3-5: <1%).

Patologie renali e urinarie

Comuni: disuria, incontinenza urinaria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: piressia (tutti i gradi: 20,3%, grado 3-5: 2,4%), reazioni all'infusione (tutti i gradi: 71,6%, grado 3-5: 21,2%), astenia (tutti i gradi: 11,8%, grado 3-5: 1,0%), spossatezza (tutti i gradi 34,0%, grado 3-5: 2,5%).

Comune: dolore toracico.

Esami diagnostici

Comune: aumento di peso.

* Nell'analisi primaria dello studio GAO4753g/GO01297, l'incidenza rispetto al preparato di riferimento era ≥2%, ma nell'analisi finale era <2%.

Terapia di mantenimento nei pazienti affetti da iNHL

Nello studio GAO4753g i pazienti nel braccio bendamustina hanno ricevuto per 6 mesi solo una terapia di induzione, mentre i pazienti nel braccio Gazyvaro più bendamustina hanno ricevuto una terapia di mantenimento con Gazyvaro dopo la fase di induzione. Durante la fase di mantenimento con Gazyvaro gli effetti indesiderati più comuni sono stati: tosse (20,3%), neutropenia (12,7%), infezioni delle vie respiratorie superiori (12,0%), diarrea (10,1%), bronchite (9,5%), sinusite (9,5%), nausea (8,9%), spossatezza (8,9%), reazioni all'infusione (8,2%), infezioni delle vie urinarie (7,0%), rinofaringite (7,0%), piressia (7,0%), artralgia (6,3%), vomito (5,7%), eruzione cutanea (5,7%), polmonite (5,1%), dispnea (5,1%), e dolore agli arti (5,1%).

Gli effetti indesiderati di grado 3-5 osservati più spesso durante la fase di mantenimento sono stati neutropenia (10,8%), neutropenia febbrile (1,9%), anemia, trombocitopenia, polmonite, sepsi, infezioni delle vie respiratorie superiori e infezioni delle vie urinarie (ciascuno con una frequenza dell'1,3%).

Altre informazioni su alcuni effetti indesiderati

Reazioni all'infusione (IRR)

I sintomi più comunemente (≥5%) associati a una IRR sono stati: nausea, vomito, diarrea, cefalea, vertigini, spossatezza, brividi, piressia, ipotensione, arrossamento del viso (vampate di calore), ipertensione, tachicardia, dispnea e fastidio al torace. Sono stati riferiti anche sintomi respiratori come broncospasmo, irritazione laringea e faringea, respiro sibilante ed edema della laringe e sintomi cardiaci come fibrillazione atriale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Leucemia linfatica cronica

L'incidenza di IRR durante l'infusione dei primi 1000 mg di Gazyvaro è stata del 65% (il 20% dei pazienti ha sviluppato una IRR di grado 3-4; non sono stati riferiti eventi fatali). A partire dalla seconda infusione da 1000 mg non sono state riferite IRR di grado 3-4. Complessivamente il 7% dei pazienti ha sviluppato una IRR che ha portato all'interruzione del trattamento con Gazyvaro. L'incidenza di IRR è stata del 3% durante la seconda infusione da 1000 mg e dell'1% durante le iniezioni successive. Nei pazienti in cui sono state impiegate le misure consigliate per la prevenzione delle IRR descritte in «Posologia/impiego» è stata riscontrata una tendenza alla riduzione dell'incidenza delle IRR di tutti i gradi. L'adozione di queste misure non è sembrata ridurre l'incidenza delle IRR di grado 3-4.

Linfoma non-Hodgkin (principalmente LF)

Nel ciclo 1 l'incidenza complessiva di IRR nei pazienti in trattamento con Gazyvaro più chemioterapia è stata più elevata che nei pazienti del braccio di confronto. Nei pazienti trattati con Gazyvaro più chemioterapia l'incidenza di IRR è stata massima nel giorno 1 ed è diminuita gradualmente nelle infusioni successive. Questa tendenza alla riduzione è proseguita durante la terapia di mantenimento con Gazyvaro. Complessivamente il 4% dei pazienti ha sviluppato una IRR che ha portato all'interruzione del trattamento con Gazyvaro.

Neutropenia e infezioni

Leucemia linfatica cronica

L'incidenza di infezioni nel braccio Gazyvaro più clorambucile è stata del 38%, mentre eventi di grado 3-5 sono stati riferiti nel 12% dei pazienti ed eventi con esito fatale in <1% dei pazienti. Inoltre, nel 2% dei pazienti è stata riferita neutropenia prolungata e nel 16% neutropenia a insorgenza tardiva (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Linfoma non-Hodgkin (principalmente LF)

Nel braccio Gazyvaro più chemioterapia l'incidenza di neutropenia è stata più alta che nel braccio di confronto, con un rischio elevato durante la fase di induzione. Una neutropenia prolungata è stata osservata nel 3% e una neutropenia a insorgenza tardiva nel 7% dei pazienti nel braccio Gazyvaro più chemioterapia. L'incidenza di infezioni nel braccio Gazyvaro più chemioterapia è stata dell'81% (con eventi di grado 3-5 nel 22% dei pazienti ed eventi fatali nel 3% dei pazienti) I pazienti che hanno ricevuto un trattamento profilattico con G-CSF hanno avuto una minore incidenza di infezioni di grado 3-5.

Trombocitopenia ed eventi emorragici

Leucemia linfatica cronica

Il quattro per cento dei pazienti in trattamento con Gazyvaro più clorambucile ha sviluppato una trombocitopenia acuta (insorta entro 24 ore dopo l'infusione di Gazyvaro) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Una chiara associazione tra trombocitopenia ed eventi emorragici non è stata dimostrata.

Linfoma non-Hodgkin (principalmente LF)

Durante il ciclo 1 nel braccio Gazyvaro più chemioterapia i casi di trombocitopenia sono stati più frequenti. I pazienti trattati con Gazyvaro più chemioterapia hanno sviluppato trombocitopenia durante l'infusione o nelle 24 ore successive (trombocitopenia acuta) più spesso dei pazienti nel braccio di confronto. Eventi emorragici ed eventi emorragici di grado 3-5 sono insorti rispettivamente nel 12% e nel 5% dei pazienti. Meno dell'1% dei pazienti ha sviluppato eventi emorragici con esito fatale, e nessuno di questi EI fatali è insorto nel ciclo 1.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Nei pazienti in trattamento con Gazyvaro sono stati riferiti casi di PML (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Riattivazione di epatite B

Nei pazienti in trattamento con Gazyvaro sono stati riferiti casi di riattivazione di epatite B (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Peggioramento di patologie cardiache preesistenti

Nei pazienti in trattamento con Gazyvaro sono stati riferiti casi di eventi cardiaci con esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Perforazione gastrointestinale

Nei pazienti in trattamento con Gazyvaro, soprattutto nei pazienti affetti da NHL, sono stati riferiti casi di perforazione gastrointestinale.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl <50 ml/min) sono insorti più eventi indesiderati gravi (di grado da 3 a 5) che nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) ≥50 ml/min.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici sull'uomo non sono stati riscontrati casi di sovradosaggio. Negli studi clinici con Gazyvaro sono stati somministrati da 50 mg a 2000 mg per infusione. L'incidenza e l'intensità degli effetti indesiderati segnalati in questi studi non hanno mostrato una dipendenza dalla dose.

In caso di sovradosaggio bisogna interrompere immediatamente l'infusione o ridurne la velocità e i pazienti devono essere attentamente monitorati. Occorre tenere presente che i pazienti richiedono un regolare monitoraggio dell'emocromo e del rischio di infezione durante la deplezione delle cellule B.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC15

Meccanismo d'azione

Obinutuzumab è un anticorpo anti-CD20 di tipo II, monoclonale, ricombinante e umanizzato, di isotipo IgG1, ottenuto mediante tecniche di glicoingegnerizzazione. CD20 è espresso sulla superficie dei linfociti pre-B e B maturi sia maligni che non maligni, ma non sulle cellule staminali ematopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle normali plasmacellule o in altri tessuti normali. La glicoingegnerizzazione della porzione Fc di obinutuzumab determina, rispetto agli anticorpi non glicoingegnerizzati, una maggiore affinità per i recettori FcγRIII presenti sulle cellule immunitarie effettrici, p. es. cellule natural killer (NK), macrofagi e monociti. Negli studi non clinici, obinutuzumab porta a morte cellulare diretta e induce citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) e fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP) attraverso il reclutamento di cellule effettrici FcγRIII-positive. Obinutuzumab inoltre induce una limitata citotossicità dipendente dal complemento (CDC). Nei modelli animali, obinutuzumab porta a una sensibile deplezione delle cellule B ed esercita una potente azione antitumorale.

Farmacodinamica

Nessuna indicazione.

Efficacia clinica

Leucemia linfatica cronica

In uno studio in aperto, a tre bracci, in due fasi, di fase III (BO21004/CLL11) Gazyvaro più clorambucile è stato comparato con MabThera più clorambucile o clorambucile da solo in 781 pazienti con leucemia linfatica cronica non trattata in precedenza e patologie concomitanti (comorbidità).

I pazienti dovevano avere uno o entrambi i seguenti indicatori di comorbidità: punteggio di comorbidità (CIRS) superiore a 6 o compromissione della funzionalità renale (CrCl <70 ml/min). I pazienti con insufficienza epatica o grave insufficienza renale sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio.

In totale, 781 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 al trattamento con Gazyvaro più clorambucile, MabThera più clorambucile o clorambucile da solo. Nella fase 1, Gazyvaro più clorambucile è stato confrontato in 356 pazienti con clorambucile in monoterapia; nella fase 2, Gazyvaro più clorambucile è stato confrontato in 663 pazienti con MabThera più clorambucile. L'età mediana era 73 anni.

Le patologie concomitanti più comuni erano: patologie vascolari 73%, patologie cardiache 46%, patologie gastrointestinali 38%, disturbi del metabolismo e della nutrizione 40%, patologie renali e urinarie 38%, patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo 33%.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione valutata dal medico sperimentatore. La sopravvivenza libera da progressione è stata di 26,7 mesi vs 11,1 mesi con Gazyvaro più clorambucile vs clorambucile (HR 0,18; IC 95% 0,13, 0,24; p <0,0001) e di 15,7 mesi con MabThera più clorambucile (HR 0,32; IC 95% 0,24, 0,44; p <0,0001). Anche la differenza tra Gazyvaro e MabThera è stata significativa, con un HR pari a 0,39 (IC 95% 0,31, 0,49; p <0,0001). L'analisi condotta da un comitato di valutazione indipendente ha prodotto risultati paragonabili. Il tasso di risposta nel braccio Gazyvaro più clorambucile è stato del 78,4%, nel braccio MabThera più clorambucile del 65% e nel braccio clorambucile in monoterapia del 31,4%.

Il 26% dei pazienti trattati con Gazyvaro ha ottenuto una remissione molecolare.

Il 44% dei pazienti trattati con Gazyvaro più clorambucile aveva un'età pari o superiore a 75 anni (l'età mediana era 73 anni). Questi pazienti hanno sviluppato più eventi indesiderati gravi ed eventi indesiderati con esito fatale dei pazienti sotto i 75 anni di età. Per quanto riguarda l'efficacia, non sono state osservate differenze significative tra i pazienti ≥75 anni di età e quelli <75 anni.

Il 91% (40 su 44) dei pazienti valutabili trattati con Gazyvaro ha mostrato al termine della fase di trattamento una deplezione delle cellule B (definita come numero di cellule B CD19+ <0,07× 109/l) che si è mantenuta durante la fase di follow-up di sei mesi. Un recupero della popolazione di cellule B entro 12-18 mesi della fase di follow-up è stato osservato nel 35% (14 su 40) dei pazienti con malattia non progressiva e nel 13% (5 su 40) dei pazienti con malattia progressiva.

In una successiva valutazione dello studio (10 ottobre 2017) i pazienti trattati con Gazyvaro più clorambucile hanno mostrato un miglioramento clinicamente significativo della sopravvivenza sia rispetto ai pazienti trattati con clorambucile da solo, sia rispetto ai pazienti trattati con MabThera più clorambucile (OS: HR 0,68 IC 95% 0,49-0,94 e HR 0,76 IC 95% 0,60-0,97). La durata mediana del follow-up per la rilevazione dei dati di OS è stata di 62,5 mesi per Gazyvaro vs clorambucile (fase 1) e di 59,4 mesi per Gazyvaro più clorambucile vs MabThera più clorambucile (fase 2).

Linfoma non-Hodgkin (linfoma follicolare)

Linfoma follicolare non trattato in precedenza

In uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto di fase III (BO21223/GALLIUM) sono stati valutati 1202 pazienti non trattati in precedenza affetti da linfoma follicolare (LF) in stadio II(malattia bulky)/III/IV, di grado 1-3a. I pazienti dovevano avere bisogno di un trattamento sistemico secondo i criteri GELF. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 al trattamento con Gazyvaro o MabThera in combinazione con una chemioterapia (CHOP, CVP o bendamustina), seguito da una terapia di mantenimento con Gazyvaro o MabThera nei pazienti con una risposta parziale o completa. I dati demografici e le caratteristiche basali della popolazione LF erano simili nei due bracci di trattamento. Gazyvaro (1000 mg) è stato somministrato per via endovenosa prima della chemioterapia (cfr. «Posologia/impiego»). Bendamustina è stata somministrata in combinazione con Gazyvaro nei giorni 1 e 2 di tutti i cicli di trattamento (cicli 1-6) a una dose di 90 mg/m²/die. I regimi CHOP e CVP sono stati somministrati in dosi standard in combinazione con Gazyvaro. Dopo i cicli 6-8, in cui Gazyvaro è stato impiegato in combinazione con la chemioterapia, i pazienti che mostravano una risposta hanno ricevuto Gazyvaro ogni 2 mesi come terapia di mantenimento, per 2 anni o fino alla progressione della malattia. L'analisi di efficacia primaria dopo un follow-up della durata mediana di 35 mesi ha mostrato, nei pazienti affetti da LF trattati con Gazyvaro + chemioterapia seguito da una terapia di mantenimento con Gazyvaro, una riduzione del 34% statisticamente significativa del rischio di progressione della malattia (PD) o morte secondo la valutazione del medico sperimentatore rispetto ai pazienti trattati con MabThera più chemioterapia seguito da una terapia di mantenimento con MabThera (hazard ratio [HR] 0,66; IC 95%: 0,51, 0,85; valore p (test dei ranghi logaritmici stratificato) = 0,0012).

Altri endpoint importanti^#

L'analisi di supporto della PFS valutata da un comitato di valutazione indipendente (IRC) ha mostrato una riduzione del 29% del rischio di PD o morte (HR 0,71; IC 95% 0,54, 0,93).

In totale sono deceduti 81 pazienti randomizzati: 46/601 pazienti (7,7%) nel braccio MabThera più chemioterapia e 35/601 pazienti (5,8%) nel braccio Gazyvaro più chemioterapia (HR 0,75 [IC 95%: 0,49, 1,17]).

La probabilità stimata di sopravvivenza dopo 3 anni senza necessità di un nuovo trattamento anti-linfoma (NALT) era dell'81,2% (IC 95%: 77,6, 84,2) nel braccio R-chemioterapia e dell'87,1% (IC 95%: 84,0, 89,6) nel braccio G-chemioterapia (HR 0,68 [IC 95%: 0,51, 0,91]).

Sulla base della valutazione del medico sperimentatore (basata su scansioni TC, secondo i criteri IWG del 2007) il tasso di risposta complessivo (remissione completa (CR) o parziale) alla fine della fase di induzione è stato dell'87% nel braccio MabThera più chemioterapia [IC 95%: 83,9; 89,5] e dell'89% nel braccio Gazyvaro più chemioterapia (p = 0,33, test di Cochran-Mantel-Haenszel). Il tasso di CR è stato del 24% nel braccio MabThera più chemioterapia (IC 95%: 20,4; 27,4) e del 20% nel braccio Gazyvaro più chemioterapia (IC 95%: 16,4; 22,9). Il tasso di CR valutato dal medico sperimentatore mediante PET (tomografia a emissione di positroni)/TC combinata al termine della fase di induzione in un sottogruppo di 595 pazienti è stato del 57% nel braccio MabThera più chemioterapia e del 62% nel braccio Gazyvaro più chemioterapia.

# non significativi secondo una procedura di test gerarchica sequenziale

I risultati dell'analisi della PFS per sottogruppi rispecchiavano nel complesso i risultati ottenuti nella popolazione LF.

Linfoma follicolare recidivante/refrattario

In uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III (GAO4753g/GADOLIN) sono stati esaminati 396 pazienti affetti da iNHL che non avevano risposto al trattamento con rituximab o con un regime terapeutico contenente rituximab o nei quali durante o entro 6 mesi dopo tale trattamento si era verificata una progressione di malattia. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con bendamustina da sola (B) (n = 202) o con Gazyvaro in combinazione con bendamustina (G+B) (n = 194) per 6 cicli di 28 giorni ciascuno. I pazienti nel braccio G+B nei quali alla fine del trattamento di induzione non si era verificata una progressione di malattia [ossia i pazienti con remissione completa (CR), remissione parziale (PR) o malattia stabile (SD)] hanno continuato a ricevere Gazyvaro come terapia di mantenimento per due anni o fino alla progressione della malattia (se questa si verificava prima). I dati demografici e le caratteristiche basali erano ben bilanciati [età mediana 63 anni; la maggior parte dei pazienti era caucasica (88%) e di sesso maschile (58%)]. Il tempo mediano trascorso dalla diagnosi iniziale era di 3 anni e il numero mediano di precedenti terapie era pari a 2 (intervallo: 1-10); il 44% dei pazienti aveva già ricevuto in precedenza una terapia e il 34% due terapie.

Obinutuzumab è stato somministrato in dosi endovenose da 1000 mg nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1, nel giorno 1 dei cicli 2-6 e, nei pazienti in cui non si era verificata una progressione della malattia, ogni 2 mesi fino alla progressione della malattia o per un massimo di 2 anni. Bendamustina è stata somministrata per via endovenosa nei giorni 1 e 2 di tutti i cicli di trattamento (cicli 1-6) a una dose di 90 mg/m²/die se somministrata in combinazione con Gazyvaro o di 120 mg/m²/die se somministrata da sola.

L'analisi primaria ha mostrato, nei pazienti affetti da iNHL trattati con G+B e poi con una terapia di mantenimento con G, una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del 45% (HR = 0,55, IC 95%: 0,39; 0,67, test dei ranghi logaritmici stratificato, valore p = 0,0001) rispetto al trattamento con B da sola del rischio di progressione della malattia (PD) o morte sulla base della valutazione di un comitato di revisione indipendente (IRC). Al momento dell'analisi primaria, il tempo mediano al verificarsi di un evento nel braccio B era di 14,9 mesi (IC 95%: 12,8, 16,6), mentre nel braccio G+B la mediana non era ancora stata raggiunta (IC 95%: 22,5, valore non raggiunto). I dati relativi alla sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) non erano ancora completi. I tassi di risposta valutati dall'IRC alla fine del trattamento di induzione e la migliore risposta complessiva entro 12 mesi dall'inizio del trattamento valutata dall'IRC sono stati simili nei due bracci di trattamento.

La maggioranza dei pazienti era affetta da linfoma follicolare (LF) (81,1%). L'analisi primaria nei pazienti affetti da LF trattati con G+B vs B da sola ha mostrato una riduzione clinicamente significativa del rischio di PD o morte del 52% (HR = 0,48, IC 95%: 0,34; 0,68) secondo la valutazione dell'IRC. La mediana della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) valutata dall'IRC era di 13,8 mesi nel braccio B, mentre nel braccio G+B la mediana non era ancora stata raggiunta.

Tra i pazienti non affetti da linfoma follicolare, l'11,6% aveva un linfoma della zona marginale (MZL) e il 7,1% un linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL). Non è stato possibile trarre conclusioni sull'efficacia nell'MZL e nell'SLL.

Al momento dell'analisi finale, la durata mediana del follow-up nei pazienti affetti da LF era di 45,9 mesi (intervallo: 0-100,9) nel braccio B e di 57,3 mesi (intervallo: 0,4-97,6) nel braccio G+B, equivalenti a un follow-up mediano supplementare dopo l'analisi primaria di 25,6 mesi nel braccio B e di 35,2 mesi nel braccio G+B. Nell'analisi finale sono stati riportati solo gli endpoint valutati dal medico sperimentatore (INV), in quanto le valutazioni del comitato di revisione indipendente (IRC) sono state interrotte. La PFS mediana (valutazione dell'INV) nella popolazione di pazienti con FL era di 24,1 mesi (IC 95%: 17,4; 36,0) nel braccio G+B e di 13,7 mesi (IC 95%: 11,3; 15,3) nel braccio B (HR = 0,51, IC 95%: 0,39; 0,67). I decessi sono stati 66 (40,2%) nel braccio G+B e 85 (51,3%) nel braccio B (OS HR = 0,71, IC 95%: 0,51; 0,98).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Linfoma non-Hodgkin (principalmente LF)

Negli studi di omologazione sull'iNHL, nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono insorti più eventi indesiderati gravi ed eventi indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento o alla morte che nei pazienti sotto i 65 anni di età. Per quanto riguarda l'efficacia, non sono state riscontrate differenze clinicamente significative.

Immunogenicità

Gli anticorpi anti-terapeutici (ATA) contro Gazyvaro sono stati misurati nei pazienti affetti da LLC in diversi momenti durante lo studio di omologazione BO21004/CLL11. Dopo 12 mesi di follow-up, una positività al test per gli ATA è stata riscontrata in 2 dei 6 pazienti della fase di run-in e in 8 dei 140 pazienti dello studio randomizzato di fase III. In questi pazienti non sono insorte reazioni anafilattiche né reazioni di ipersensibilità associabili agli ATA, né si è riscontrata una compromissione della risposta clinica.

Nei pazienti affetti da iNHL refrattari a una precedente terapia contenente rituximab non sono stati rilevati anticorpi anti-umani (HAHA) dopo l'inizio del trattamento con Gazyvaro. Dei pazienti affetti da iNHL non trattati in precedenza, 1/565 (lo 0,2% dei pazienti affetti da iNHL esaminati dopo l'inizio del trattamento con Gazyvaro alla ricerca di HAHA) ha sviluppato HAHA. La rilevanza clinica degli anticorpi anti-obinutuzumab non è nota. Non è possibile escludere una correlazione tra gli anticorpi anti-obinutuzumab e il decorso clinico.

Farmacocinetica

Tutti i valori riportati nei seguenti paragrafi rappresentano stime basate su un modello di farmacocinetica (PK) di popolazione.

Assorbimento

Dopo l'infusione nel giorno 1 del ciclo 6, la C_max mediana nei pazienti affetti da LLC nel modello di popolazione era di 465,7 µg/ml e l'AUC_(T) mediana di 8'961 µg*die/ml. Nei pazienti affetti da iNHL la C_max mediana stimata era di 539,3 µg/ml e l'AUC_(T)mediana di 10'956 µg*die/ml.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 2,72 l.

Metabolismo

Il metabolismo di Gazyvaro non è stato studiato direttamente. Normalmente, gli anticorpi vengono degradati nel fegato come altre proteine.

Eliminazione

La clearance di Gazyvaro era di circa 0,11 l/die nei pazienti affetti da LLC e di 0,08 l/die nei pazienti affetti da iNHL con un'emivita di eliminazione di 26,4 nei pazienti affetti da LLC e di 36,8 giorni nei pazienti affetti da iNHL.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non vi sono differenze significative nell'esposizione tra donne e uomini. Pertanto non è necessario aggiustare la dose in base al sesso.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

L'analisi farmacocinetica di popolazione per Gazyvaro non ha indicato un'influenza dell'età sulla farmacocinetica di Gazyvaro.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi per esaminare la farmacocinetica di Gazyvaro nei bambini.

Dati preclinici

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità per determinare il potenziale cancerogeno di Gazyvaro.

Genotossicità

Non sono stati effettuati studi per determinare il potenziale genotossico di Gazyvaro.

Compromissione della fertilità

Non sono stati effettuati studi specifici sugli animali per valutare gli effetti di Gazyvaro sulla fertilità. Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta sulle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti indesiderati sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

Tossicità per la riproduzione

Nelle scimmie cynomolgus è stato effettuato uno studio di tossicità potenziato sullo sviluppo pre- e post-natale [enhanced pre- and postnatal development (ePPND)]. Gli animali gravidi hanno ricevuto somministrazioni endovenose settimanali di Gazyvaro [l'AUC₀‑_168 h media allo stato stazionario (nel giorno 139 dopo il concepimento) è stata di 125'000 (µg•h)/ml con 25 mg/kg e di 250'000 (µg•h)/ml con 50 mg/kg; la C_max media è stata di 1'220 µg/ml con 25 mg/kg e di 2'470 µg/ml con 50 mg/kg] durante la gravidanza (fase di organogenesi: dal giorno 20 dopo il concepimento alla nascita). La prole esposta non ha mostrato effetti teratogeni, ma nel giorno 28 dopo il parto è stata osservata una completa deplezione delle cellule B. L'esposizione della prole nel giorno 28 dopo il parto indica che Gazyvaro può attraversare la barriera emato-placentare. Le concentrazioni nel siero dei neonati nel giorno 28 dopo il parto rientravano nell'intervallo delle concentrazioni sieriche materne, mentre le concentrazioni nel latte nello stesso giorno erano molto basse (inferiori allo 0,5% delle rispettive concentrazioni sieriche materne). Questo indica che l'esposizione dei neonati deve essere avvenuta in utero. Il numero di cellule B è tornato ai livelli normali e la funzionalità immunologica è stata recuperata entro 6 mesi dalla nascita.

Altro

In uno studio di 26 settimane sulle scimmie cynomolgus sono state riscontrate reazioni di ipersensibilità; queste sono state attribuite al fatto che gli anticorpi umanizzati venivano riconosciuti come estranei dalle scimmie cynomolgus [la C_max e l'AUC_{0-168 h} allo stato stazionario (giorno 176) in seguito a somministrazione settimanale di 5, 25 e 50 mg/kg sono state rispettivamente di 377, 1'530 e 2'920 µg/ml e di 39'800, 183'000 e 344'000 (µg•h)/ml]. I reperti comprendevano reazioni acute anafilattiche o anafilattoidi e un aumento della prevalenza di infiammazioni sistemiche e infiltrati, compatibili con reazioni di ipersensibilità mediate da immunocomplessi, p. es. arterite/periarterite, glomerulonefrite e infiammazione della sierosa/avventizia. Queste reazioni hanno portato in 6/36 animali trattati con Gazyvaro a eutanasie non previste durante la fase di somministrazione e quella di recupero; queste alterazioni sono state in parte reversibili. L'insorgenza di infezioni opportunistiche è stata attribuita all'effetto farmacologico di Gazyvaro.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Dopo la diluizione con una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% non sono state osservate incompatibilità tra Gazyvaro nell'intervallo di concentrazioni da 0,4 mg/ml a 20,0 mg/ml e sacche di infusione in polivinilcloruro, polietilene, polipropilene o poliolefina o set di infusione in polivinilcloruro (PVC), poliuretano (PUR), polietilene (PE) o filtri in linea opzionali con superfici di contatto con il prodotto in polietersulfone (PES) o rubinetti a tre vie in policarbonato (PC) o cateteri in polietere uretano (PEU). Non agitare o congelare il prodotto diluito.

Per la diluizione di Gazyvaro non devono essere utilizzati diluenti diversi da una soluzione di NaCl allo 0,9%, in quanto il loro impiego non è stato studiato.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Gazyvaro non contiene conservanti antimicrobici. Bisogna quindi prestare la massima attenzione a non compromettere dal punto di vista microbiologico la soluzione durante la preparazione. La stabilità chimico-fisica della soluzione di infusione pronta per l'uso è stata dimostrata per un periodo di 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, seguito da un periodo di 24 ore a temperatura ambiente (≤30 °C), seguito da un'infusione della durata massima di 24 ore.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione di infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. Nel caso in cui la soluzione preparata non possa essere somministrata direttamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima della somministrazione sono di responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non scuotere. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Gazyvaro deve essere preparato in condizioni asettiche da un professionista sanitario.

LLC 1^a infusione (d1 e d2)

Per evitare di scambiare le due sacche di infusione della dose iniziale da 1000 mg si consiglia di utilizzare sacche di infusione di dimensioni diverse, per poter distinguere la dose di 100 mg per il giorno 1 del ciclo 1 dalla dose di 900 mg per il giorno 1 (continuazione) o il giorno 2 del ciclo 1. Per la preparazione delle due sacche di infusione si prelevano dal flacone 40 ml di Gazyvaro concentrato: 4 ml vengono diluiti in una sacca di infusione in PVC o poliolefina (senza PVC) da 100 ml contenente una soluzione acquosa di sodio cloruro allo 0,9% sterile e priva di pirogeni e i restanti 36 ml in una sacca di infusione da 250 ml. Contrassegnare chiaramente tutte le sacche di infusione.

LLC, tutte le altre infusioni (ciclo 1 d8 e d15 e cicli 2-6) e LF, tutte le infusioni

Prelevare quaranta millilitri di Gazyvaro concentrato dal flacone e diluirli in sacche di infusione p. es. in PVC o poliolefina (senza PVC) contenenti una soluzione acquosa di sodio cloruro allo 0,9% sterile e priva di pirogeni.

Non utilizzare diluenti diversi da una soluzione di NaCl allo 0,9% (cfr. «Incompatibilità»).

Capovolgere con cautela la sacca di infusione per miscelare la soluzione ed evitare un'eccessiva formazione di schiuma.

Prima della somministrazione, i medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per verificare che non contengano particelle e non abbiano una colorazione anomala.

Smaltimento del medicamento non utilizzato/scaduto

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (studio medico o farmacia) per uno smaltimento appropriato.

Numero dell'omologazione

63172 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Luglio 2020.

Composition

Principes actifs

Obinutuzumabum (produit par génie génétique à l’aide de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Excipients

L-histidinum, L-histidinum hydrochloridum monohydricum, trehalosum dihydricum, poloxamerum 188, aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion.

1 flacon de 40 ml contient 1000 mg d'obinutuzumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Leucémie lymphoïde chronique

Gazyvaro est indiqué en association avec le chlorambucil pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traitée et de comorbidités coexistantes.

Lymphome folliculaire

Gazyvaro, en association avec une chimiothérapie suivie d'un traitement ultérieur d'entretien (d'une durée maximale de 2 ans), est indiqué, pour le traitement des patients atteints d'un lymphome folliculaire (LF) non précédemment traité qui nécessitent un traitement systémique. Pour l'indication thérapeutique, voir «Efficacité clinique» et pour la durée du traitement d'induction et du traitement d'entretien, voir «Posologie/Mode d'emploi».

Gazyvaro est indiqué en association avec la bendamustine, suivi d'un traitement d'entretien par Gazyvaro (au maximum pendant 2 ans), pour le traitement des patients atteints de lymphome folliculaire (LF) n'ayant pas présenté de réponse pendant ou après un traitement par le rituximab ou un schéma thérapeutique contenant du rituximab, ou ayant présenté une progression pendant ou après un tel traitement.

Concernant la durée du traitement d'induction et du traitement d'entretien, voir «Posologie/Mode d'emploi».

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Gazyvaro ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients cancéreux. La perfusion doit avoir lieu uniquement dans un lieu disposant de tous les équipements immédiatement accessibles pour l'exécution de mesures de réanimation et sous la surveillance étroite d'un médecin expérimenté.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Prophylaxie et prémédication du syndrome de lyse tumorale (SLT)

Les patients présentant une charge tumorale importante et/ou un nombre de lymphocytes circulants élevé (>25 × 10⁹/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min) sont considérés comme à risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent bénéficier d'une prophylaxie. Conformément à la pratique institutionnelle, la prophylaxie doit être mise en œuvre avant le début de la perfusion de Gazyvaro et elle consiste en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. l'allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. la rasburicase) (voir «Mises en garde et précautions»). Les patients doivent aussi recevoir la prophylaxie avant chaque nouvelle perfusion si cela paraît approprié.

Prophylaxie et prémédication des réactions liées à la perfusion (RLP)

En prévention des réactions liées à la perfusion, avant chaque perfusion de Gazyvaro (30 à 60 minutes avant le début de la perfusion), un analgésique/antipyrétique (p.ex. paracétamol) et un antihistaminique (p.ex. diphénhydramine) doivent toujours être administrés à titre de prémédication.

Chez les patients présentant un LF, une prémédication par un corticostéroïde est recommandée avant la première perfusion. Chez les patients présentant une LLC, une telle prémédication est absolument indispensable.

Chez tous les patients, si une réaction liée à la perfusion de degré 3 est survenue lors de la précédente perfusion ou si le nombre de lymphocytes est >25× 10⁹/l avant le traitement suivant, il faut administrer des glucocorticoïdes intraveineux (100 mg de prednisone/prednisolone ou 20 mg de dexaméthasone ou 80 mg de méthylprednisolone; l'hydrocortisone n'est pas recommandée en cas de LLC, car elle n'a pas pu réduire la fréquence des RLP) avant la première perfusion, au moins une heure avant le début de la perfusion de Gazyvaro, au cours du premier cycle (LLC: jour 1 et 2, LF: jour 1) ainsi que pendant les cycles ultérieurs. Lorsque Gazyvaro est administré le même jour qu'une chimiothérapie contenant des corticostéroïdes, le corticostéroïde peut être administré oralement, si la prise a lieu au moins 60 minutes avant l'administration de Gazyvaro. En cas d'administration orale du corticostéroïde, une prémédication supplémentaire par corticostéroïde intraveineux n'est pas nécessaire.

Pendant la perfusion intraveineuse de Gazyvaro, des hypotensions peuvent apparaitre dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion. Pour cette raison, il faut envisager l'interruption du traitement antihypertenseur 12 heures avant, pendant et au cours de la première heure qui suit chaque perfusion de Gazyvaro.

Leucémie lymphoïde chronique

Gazyvaro est administré en perfusion intraveineuse par une voie séparée et ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse brève ou bolus intraveineux. Utilisez une solution de chlorure de sodium isotonique de 0,9% pour préparer la solution de perfusion. Au début de la manipulation (première perfusion) la dose totale doit être répartie dans deux poches de perfusion (poche de perfusion 1 de 100 mg et poche de perfusion 2 de 900 mg) (voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation et l'élimination»).

La dose recommandée d'obinutuzumab est de 1000 mg (administrée 3 fois au cours du premier cycle, et 1 fois au cours de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 28 jours).

Première perfusion: la première perfusion est administrée à une vitesse de perfusion de 25 mg/h sur 4 heures (poche de perfusion 1 à 100 mg d'obinutuzumab). Si aucune réaction liée à la perfusion (RLP) ne survient, la deuxième poche de perfusion peut être administrée à la suite (poche de perfusion 2 de 900 mg d'obinutuzumab), dans la mesure où suffisamment de temps, les conditions correspondantes et une surveillance médicale sont à disposition pendant la perfusion, en commençant par une vitesse de perfusion de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. En cas d'apparition d'une réaction liée à la perfusion pendant les premiers 100 mg (voir procédé Tableau 1), la deuxième poche de perfusion ne sera administrée que le jour suivant. Si le patient a développé une RLP au cours de la perfusion précédente, l'administration commencera à une vitesse de 25 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. Les patients qui développent des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant 24 heures.

Perfusions ultérieures (cycle 1: jour 8 et 15, cycles 2 à 6): si aucune RLP n'est apparue au cours de la perfusion précédente à une vitesse de perfusion finale ≥100 mg/h, les perfusions ultérieures peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h et peuvent être augmentées après les 30 premières minutes par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h. Si le patient a développé une RLP au cours de la perfusion précédente, il faut débuter à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.

Lymphome folliculaire

Gazyvaro est administré en perfusion intraveineuse par une voie séparée et ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse brève ou bolus intraveineux. Utilisez une solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9% pour préparer la solution pour perfusion.

Lymphome folliculaire non précédemment traité

Traitement d'induction:

La posologie d'obinutuzumab recommandée en association avec une chimiothérapie est de 1000 mg (administrés 3 fois au cours du premier cycle, jour 1, jour 8 et jour 15):

• et une fois au jour 1 de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 28 jours) en association à la bendamustine
• ou 1 fois au jour 1 de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 21 jours) en association au CHOP, suivis par 2 cycles supplémentaires uniquement avec Gazyvaro
• ou 1 fois au jour 1 de chacun des cycles 2 à 8 (cycles de 21 jours) en association avec CVP.

Traitement d'entretien

Les patients non précédemment traités présentant une réponse complète ou partielle au traitement d'induction (Gazyvaro plus chimiothérapie) doivent être traités jusqu'à la progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans par un traitement d'entretien par Gazyvaro (1000 mg d'obinutuzumab une fois tous les 2 mois).

Lymphome folliculaire récidivant/réfractaire

Chez les patients atteints de lymphome folliculaire ayant développé une récidive après un traitement par le rituximab ou par un protocole contenant du rituximab ou chez les patients qui n'ont pas répondu à ce traitement, Gazyvaro doit être administré en six cycles de 28 jours en association à la bendamustine. Les patients en récidive/réfractaires qui ont présenté une réponse complète, une réponse partielle ou une stabilisation de leur maladie devront recevoir ensuite un traitement d'entretien de 1000 mg de Gazyvaro une fois tous les 2 mois, jusqu'à la progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à 2 ans.

La dose recommandée d'obinutuzumab est de 1000 mg (administrée 3 fois au cours du premier cycle, aux jours 1, 8 et 15, et 1 fois au cours de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 28 jours), suivis d'une administration tous les 2 mois (respectivement une perfusion de 1000 mg d'obinutuzumab) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans.

La dose recommandée de bendamustine associée à l'obinutuzumab est de 90 mg/m², administrés par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 de chacun des cycles 1 à 6 (cycles de 28 jours).

Tous les patients atteints de lymphome folliculaire

Première perfusion (cycle 1, jour 1): la première perfusion (1000 mg d'obinutuzumab) doit être débutée à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h. Les patients qui développent des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant 24 heures.

Perfusions ultérieures (respectivement 1000 mg d'obinutuzumab, cycle 1 aux jours 8 et 15 et cycles 2 à 6/8, suivis d'un traitement d'entretien par 1000 mg d'obinutuzumab tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans):

Si aucune RLP n'est survenue ou si une RLP de degré 1 est apparue au cours de la perfusion précédente à une vitesse finale ≥100 mg/h, les perfusions ultérieures peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h et la vitesse peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h. Si une RLP de degré 2 ou supérieur est apparue au cours de la perfusion précédente, il faut commencer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.

Tableau 1. Directives pour l'adaptation de la vitesse de perfusion en fonction des réactions liées à la perfusion (toutes les indications)

Prise retardée

Si une dose prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée le plus rapidement possible; ne pas omettre la dose et ne pas attendre la dose suivante. Si une toxicité nécessitant de retarder le traitement survient avant le jour 8 du cycle 1 ou avant le jour 15 du cycle 1, ces doses devront être administrées après la disparition de la toxicité. Le cas échéant, toutes les visites ultérieures ainsi que le début du cycle 2 devront être décalés en fonction du retard accumulé au cycle 1. Conserver le schéma posologique original pour le traitement d'entretien.

Ajustement de la posologie en cours de traitement

Une réduction de la dose de Gazyvaro n’est pas recommandée. Concernant le traitement des événements indésirables symptomatiques (y compris des RLP), voir «Mises en garde et précautions».

Concernant l’ajustement posologique de la bendamustine, veuillez consulter l’information professionnelle de la bendamustine.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Gazyvaro n’ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légère ou modérée, une adaptation de la posologie n’est pas nécessaire. Gazyvaro n’a pas été étudié chez les patients dont la ClCr est <30 ml/min (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Pour les patients âgés de 65 ans et plus, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose.

Enfants et adolescents

La sécurité d’emploi et l’efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont fait l’objet d’aucune étude.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion

Les effets indésirables médicamenteux observés le plus fréquemment chez les patients sous traitement par Gazyvaro étaient des réactions liées à la perfusion (RLP). Celles-ci sont apparues surtout pendant la perfusion des premiers 1000 mg. Les mesures de prévention des réactions liées à la perfusion, telles que décrites sous «Posologie/Mode d'emploi», ont permis de réduire l'incidence des réactions liées à la perfusion de tous les degrés de sévérité chez les patients atteints de LLC. Les incidences des réactions liées à la perfusion de degré 3-4 étaient toutefois d'une fréquence similaire avec ou sans ces mesures. Des mesures préventives visant à réduire les RLP (voir «Posologie/Mode d'emploi») doivent être mises en œuvre. Chez la plupart des patients, aucune réaction liée à la perfusion n'est apparue au cours des perfusions ultérieures.

Chez la majorité des patients, les réactions liées à la perfusion étaient de sévérité légère à modérée quelle que soit l'indication et ont pu être traitées par un ralentissement ou une interruption transitoire de la première perfusion. Toutefois, des réactions sévères liées à la perfusion et menaçant le pronostic vital nécessitant un traitement symptomatique ont été rapportées. Chez les patients atteints de LLC et présentant une charge tumorale élevée (lymphocytes >25× 10⁹/l) et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants, un risque accru de réactions sévères liées à la perfusion existe. Pour toute précision concernant la prophylaxie, voir «Posologie/Mode d'emploi») et prendre également connaissance des directives concernant l'adaptation de la vitesse de perfusion en fonction des réactions liées à la perfusion figurant dans le Tableau 1, de même que de la conduite à tenir pour la prise en charge des RLP en fonction du degré de sévérité de ces réactions.

Les patients chez lesquels un des événements suivants apparaît ne doivent pas recevoir de perfusions ultérieures de Gazyvaro:

• des symptômes respiratoires aigus menaçant le pronostic vital
• une réaction liée à la perfusion de degré 4 (c.-à-d. réaction liée à la perfusion menaçant le pronostic vital) ou
• une deuxième réaction liée à la perfusion de degré 3 (prolongée/récurrente) (après la poursuite de la première perfusion ou au cours d'une perfusion ultérieure).

Les patients qui présentent des maladies cardiaques ou pulmonaires préexistantes doivent être étroitement surveillés pendant et après la perfusion. L'apparition d'hypotensions est possible pendant les perfusions de Gazyvaro. Pour cette raison, il faut envisager l'arrêt des antihypertenseurs 12 heures avant, pendant et au cours de la première heure qui suit chaque perfusion de Gazyvaro. Chez les patients présentant un risque aigu de crise hypertensive, les risques et bénéfices d'un arrêt du médicament antihypertenseur doivent être évalués.

Réactions d'hypersensibilités y compris anaphylaxie

Des réactions d'hypersensibilité immédiate (p.ex. anaphylaxie) ou retardée (p.ex. maladie sérique) ont été rapportées chez des patients traités par Gazyvaro. En cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité pendant ou après une perfusion (p.ex. symptômes apparaissant typiquement après une exposition antérieure ou très rarement lors de la première perfusion), la perfusion doit être interrompue et arrêtée durablement. Les patients qui présentent une hypersensibilité connue au Gazyvaro ne doivent pas être traités par Gazyvaro (voir «Contre-indications»). Il peut être difficile de distinguer sur le plan clinique les réactions d'hypersensibilité des réactions liées à la perfusion.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés sous traitement par Gazyvaro. Les patients pour lesquels un risque de SLT est admis [p. ex. patients présentant une charge tumorale élevée et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants (>25× 10⁹/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min)] devraient recevoir une prophylaxie. Cette prophylaxie devrait consister, comme elle a été décrite dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. rasburicase), avant la perfusion de Gazyvaro. Tous les patients pour lesquels un risque est admis devraient être étroitement surveillés pendant les premiers jours de traitement, une attention particulière devant être portée à la fonction rénale ainsi qu'au taux de potassium et d'acide urique. Toutes les autres directives de la pratique institutionnelle doivent également être respectées.

Une correction de l'équilibre électrolytique, une surveillance de la fonction rénale et de la balance hydrique ainsi que, si nécessaire, des mesures de soutien dont la dialyse, doivent être utilisés pour traiter un SLT.

Neutropénie

Des neutropénies sévères et menaçant le pronostic vital y compris des neutropénies fébriles ont été rapportées sous traitement par Gazyvaro. Les patients qui présentent une neutropénie doivent être surveillés étroitement au moyen d'examens de laboratoire jusqu'à sa disparition. Un traitement nécessaire, le cas échéant, doit être administré en accord avec les directives locales et l'administration de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) doit être considérée. Les signes potentiels d'une infection concomitante doivent être traités de manière appropriée. L'apparition d'une neutropénie peut être tardive (28 jours après la fin du traitement) ou prolongée (au-delà de 28 jours après la fin ou l'interruption du traitement).

Thrombocytopénie

Des thrombocytopénies sévères et menaçant le pronostic vital, y compris des thrombocytopénies aiguës (apparaissant dans les 24 heures suivant la perfusion), ont été observées sous traitement pas Gazyvaro.

Des événements hémorragiques avec issue fatale sont en outre apparus au cours du cycle 1 sous traitement par Gazyvaro.

Les patients doivent être tout particulièrement surveillés pendant le premier cycle à la recherche de l'apparition d'une thrombocytopénie; jusqu'à disparition de cet événement, il faut procéder régulièrement à des examens de laboratoire et, en cas de thrombocytopénie sévère ou menaçant le pronostic vital, envisager de retarder la dose. Une transfusion de produits sanguins (transfusion de plaquettes) suivant les pratiques de l'institution peut être décidée par le médecin traitant. En outre, l'utilisation de tout médicament concomitant qui pourrait aggraver potentiellement des événements dans un contexte de thrombocytopénie - un inhibiteur des thrombocytes et des anticoagulants en particulier pendant le premier cycle par exemple - doit être soigneusement évaluée en mettant en balance risques et bénéfices.

Aggravation des pathologies cardiaques préexistantes

Chez les patients présentant une maladie cardiaque de base, des arythmies comme une fibrillation auriculaire et des tachyarythmies, angine de poitrine, syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque sont apparus sous traitement par Gazyvaro. Ces événements peuvent apparaître dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion et avoir une issue fatale. Les patients qui présentent des pathologies cardiaques à l'anamnèse doivent donc être étroitement surveillés. De plus, ces patients doivent être prudemment hydratés afin d'éviter une possible surhydratation.

Infections

Gazyvaro ne doit pas être administré en présence d'une infection évolutive. Chez les patients qui présentent des infections récurrentes ou chroniques à l'anamnèse, l'utilisation de Gazyvaro doit être considérée avec prudence. Pendant et après la fin du traitement par Gazyvaro, des infections sévères bactériennes, fongiques ainsi que des infections virales d'apparition nouvelle ou réactivées peuvent apparaître. Des cas d'infections à issue fatale ont été rapportés.

Dans le cadre des études portant sur le LF, une incidence élevée des infections a été observée lors de toutes les phases de traitement, y compris au cours de la période de suivi, cette incidence étant maximale au cours du traitement d'entretien. Lors de la période de suivi, des infections de degré 3 à 5 ont été plus fréquemment observées chez les patients ayant reçu Gazyvaro plus bendamustine pendant la phase d'induction.

Les patients qui présentent des infections virales sévères ne doivent pas être traités par Gazyvaro. Des infections virales sévères, qu'il s'agisse d'infections d'apparition nouvelle ou de réactivation/exacerbation d'infections et qui ont évolué dans des cas isolés vers le décès, ont été rapportées sous traitement par les anticorps anti-CD20. Exemples de telles infections virales sévères: infections à Herpesviridae (cytomégalovirus, virus varicelle-zona, virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) ainsi qu'aux virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.

Réactivation d’une hépatite B

Chez les patients traités par des anticorps anti-CD20 y compris Gazyvaro, une réactivation d'une hépatite B peut apparaître, qui peut évoluer dans certains cas en hépatite fulminante, en insuffisance hépatique et mener au décès (voir «Effets indésirables»). Chez tous les patients, il faut procéder à un dépistage du virus de l'hépatite B (HBV) avant le début d'un traitement par Gazyvaro. Le dépistage doit au moins comporter une détermination des AgHBs et des anti-HBc et éventuellement être élargi à d'autres marqueurs. Les patients qui présentent une hépatite B active ne doivent pas être traités par Gazyvaro. Les patients dont la sérologie de l'hépatite B est positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement. Une réactivation de l'HBV a été rapportée chez des patients dont les antigènes de surface de l'hépatite B étaient positifs (AgHBs positifs) ainsi qu'en cas d'AgHBs négatifs et chez des patients anti-HBs positifs.

Les patients ayant une infection HBV présente ou passée doivent être observés pendant le traitement de Gazyvaro et pendant au moins 12 mois après l'arrêt de celui-ci, sur le plan des symptômes cliniques ou des résultats de laboratoire qui indiquent une hépatite ou une réactivation de l'HBV. En cas de réactivation d'une hépatite B, Gazyvaro doit être immédiatement arrêté. Une reprise du traitement doit être discutée avec un médecin expérimenté dans le traitement de l'hépatite B. Il n'existe aucune donnée concernant la sécurité d'emploi lors d'une reprise du traitement par Gazyvaro chez les patients qui présentent une hépatite B réactivée.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP ont été rapportés. Le diagnostic de LEMP doit être considéré chez tout patient présentant de nouvelles manifestations neurologiques ou des modifications de symptômes neurologiques préexistants. Les symptômes d'une LEMP sont non spécifiques et peuvent varier en fonction de la région cérébrale concernée. Sont fréquents: symptômes moteurs avec participation du faisceau pyramidal (p.ex. faiblesse musculaire, paralysie et troubles sensoriels), modifications sensorielles, symptômes cérébelleux et déficits du champ visuel. Quelques signes/symptômes considérés comme «corticaux» peuvent aussi apparaître (p.ex. aphasie ou désorientation visuelle et spatiale). Le diagnostic d'une LEMP comprend entre autres une consultation chez un neurologue, un examen cérébral par résonnance magnétique (IRM) ainsi qu'une ponction lombaire (examen du liquide céphalorachidien à la recherche d'ADN du virus JC). Pendant les examens destinés à la recherche d'une potentielle LEMP, le traitement par Gazyvaro doit être interrompu et il sera arrêté durablement en cas de confirmation de LEMP. De plus, un arrêt ou une diminution des chimiothérapies ou des traitements immunosuppresseurs concomitants devra être pris en considération. Le patient doit être adressé à un neurologue pour le diagnostic et le traitement de la LEMP.

Immunisation

L'innocuité d'une immunisation par des vaccins vivants viraux ou des injections de virus atténués après un traitement par Gazyvaro n'a pas été étudiée. Une vaccination par des vaccins vivants viraux n'est pas recommandée pendant le traitement et jusqu'au rétablissement des cellules B.

Exposition intra-utérine à Gazyvaro et vaccination des nouveau-nés par des vaccins viraux vivants:

Étant donné la possibilité d'une déplétion en lymphocytes B chez les nouveau-nés dont les mères ont été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, la sécurité et la date des vaccinations par des vaccins viraux vivants doivent être discutées avec le pédiatre. Chez les nouveau-nés dont les mères ont été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, il faut envisager de reporter les vaccinations par des vaccins viraux vivants jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes B se soit normalisé.

Interactions

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée, mais il existe des sous-études limitées sur les interactions entre Gazyvaro et la bendamustine ainsi que le chlorambucil. L'administration concomitante de Gazyvaro n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la bendamustine. Par ailleurs, aucun effet de la bendamustine ou du chlorambucil sur la pharmacocinétique de Gazyvaro n'a été identifié. Un risque d'interactions avec des médicaments coadministrés ne peut pas être exclu.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Gazyvaro ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Gazyvaro et jusqu'à 18 mois après celui-ci (voir «Pharmacocinétique, élimination»). Chez les nouveau-nés dont les mères ont été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, il faut envisager de reporter les vaccinations par des vaccins viraux vivants jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes B se soit normalisé.

Aucune étude n'a été menée chez les femmes enceintes. Une étude de reproduction chez le singe Cynomolgus n'a fourni aucun indice en faveur d'une toxicité embryo-fœtale ou d'effets tératogènes, mais elle a toutefois mis en évidence une déplétion totale en lymphocytes B chez les nouveau-nés. Le nombre de lymphocytes B des nouveau-nés s'est normalisé et la fonction immunologique a été restaurée dans les 6 mois suivant la naissance (voir «Données précliniques, Toxicité de reproduction»). Par ailleurs, les concentrations sériques de Gazyvaro chez les nouveau-nés étaient comparables, au jour 28 après la naissance, à celles constatées chez les mères, alors qu'au contraire, les concentrations dans le lait maternel étaient très basses le même jour, ce qui suggère que Gazyvaro peut traverser la barrière placentaire.

Allaitement

L'IgG humaine étant sécrétée dans le lait maternel, le potentiel d'absorption et de dommage chez le nouveau-né est inconnu. Les femmes doivent être donc informées d'arrêter l'allaitement pendant le traitement par Gazyvaro et jusqu'à 18 mois après la dernière dose de Gazyvaro. Les études expérimentales menées chez les animaux ont montré une excrétion de Gazyvaro dans le lait maternel (voir «Données précliniques, Toxicité de reproduction»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant l’aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été entreprise. Les patients présentant des symptômes liés à la perfusion doivent être informés de ne pas conduire des véhicules ou utiliser de machines jusqu'à disparition de ces symptômes.

Effets indésirables

Études cliniques

Au cours d'études cliniques menées avec Gazyvaro, des patients atteints de différentes hémopathies (p.ex. LLC et LNHi) ont été traités en majorité en association avec une chimiothérapie (CHOP, CVP, chlorambucil ou bendamustine). Le profil de sécurité de la population des études cliniques composée d'environ 4900 patients est présenté dans cette rubrique (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).

Les effets indésirables les plus graves étaient les suivants:

• Réactions liées à la perfusion, en majorité chez les patients atteints de LLC (voir «Mises en garde et précautions»)
• Syndrome de lyse tumorale, en majorité chez les patients présentant une charge tumorale élevée et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants et/ou une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»)
• Thrombocytopénie pouvant avoir une issue fatale pendant le premier cycle (voir «Mises en garde et précautions»)

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients ayant reçu Gazyvaro au cours des études cliniques étaient: RLP, neutropénie, diarrhée, constipation et toux.

Les effets indésirables associés à l'utilisation de Gazyvaro en combinaison avec différentes chimiothérapies dans plusieurs indications sont énumérés ci-dessous. Les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000).

Les effets indésirables ont été classés dans la catégorie correspondant à l'incidence la plus élevée avec laquelle ils ont été observés dans l'une des études cliniques de grande envergure.

Infections et infestations

Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (tous degrés: 22,1%, degré 3-5: 2,0%), sinusite (tous degrés: 12,3%, degré 3-5: 1,0%), herpès zoster (tous degrés: 11,0%, degré 3-5: 1,6%), pneumonie (tous degrés: 10,9%, degré 3-5: 5,4%), infections des voies urinaires (tous degrés: 11,8%, degré 3-5: 2,9%), rhinopharyngite (tous degrés: 10,8%, degré 3-5: <1%).

Fréquents: herpès buccal, rhinite, pharyngite, infection pulmonaire, grippe.

Cas isolés: leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), réactivation d'une hépatite B.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquents: carcinome épidermoïde cutané, carcinome basocellulaire.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (tous degrés: 50,7%, degré 3-5: 46,8%), thrombocytopénie (tous degrés: 15,4%, degré 3-5: 11,2%), anémie (tous degrés: 12,4%, degré 3-5: 6,9%), leucopénie (tous degrés: 12,5%, degré 3-5: 8,7%).

Fréquents: douleurs au niveau des ganglions lymphatiques, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de leucocytes, neutropénie fébrile.

Affections du système immunitaire

Cas isolés: anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypokaliémie, syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (tous degrés: 14,3%, degré 3-5: <1%).

Fréquents: dépression, états anxieux*.

Affections oculaires

Fréquents: hyperémie oculaire*.

Affections cardiaques

Fréquents: fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (tous degrés: 30,8%, degré 3-5: <1%).

Fréquents: congestion nasale, rhinorrhée, douleurs oropharyngées.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: constipation (tous degrés: 32,4%, degré 3-5: <1%), diarrhées (tous degrés: 28,4%, degré 3-5: 2,5%).

Fréquents: dyspepsie, colite*, hémorroïdes.

Occasionnels: élévation des transaminases*.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (tous degrés: 12,6%, degré 3-5: 0%), prurit (tous degrés: 10,6%, degré 3-5: <1%).

Fréquents: sudation nocturne*, eczéma.

Affections musculosquelettiques et systémiques

Très fréquents: arthralgie* (tous degrés: 15,9%, degré 3-5: <1%), dorsalgies (tous degrés: 13,5%, degré 3-5: <1%), douleurs des membres (tous degrés: 10,3%, degré 3-5: 1%).

Fréquents: douleurs thoraciques musculosquelettiques, douleurs osseuses.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (tous degrés: 16,8%, degré 3-5: <1%).

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: dysurie, incontinence urinaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: pyrexie (tous degrés: 20,3%, degré 3-5: 2,4%), réactions liées à la perfusion (tous degrés: 71,6%, degré 3-5: 21,2%), asthénie (tous degrés: 11,8%, degré 3-5: 1,0%), fatigue (tous degrés: 34.0%, degré 3-5: 2,5%).

Fréquents: douleurs thoraciques.

Investigations

Fréquents: prise de poids.

* L'incidence par rapport au produit de référence était de 2% dans l'analyse primaire de l'étude GAO4753g/GO01297, mais <2% dans l'analyse finale.

Traitement d'entretien chez les patients atteints de LNHi:

Dans le cadre de l'étude GAO4753g, les patients du bras sous bendamustine ont reçu exclusivement un traitement d'induction pendant 6 mois, alors que les patients du bras sous Gazyvaro plus bendamustine ont reçu un traitement d'entretien par Gazyvaro après la phase d'induction. Pendant la période d'entretien avec Gazyvaro, les effets indésirables les plus fréquents étaient: toux (20,3%), neutropénie (12,7%), infections des voies respiratoires supérieures (12,0%), diarrhée (10,1%), bronchite (9,5%), sinusite (9,5%), nausées (8,9%), fatigue (8,9%), réactions liées à la perfusion (8,2%), infections des voies urinaires (7,0%), rhinopharyngite (7,0%), pyrexie (7,0%), arthralgie (6,3%), vomissements (5,7%), éruption cutanée (5,7%), pneumonie (5,1%), dyspnée (5,1%) et douleurs des membres (5,1%).

Les effets indésirables de degré 3-5 les plus fréquemment observés pendant la phase d'entretien ont été: neutropénie (10,8%), neutropénie fébrile (1,9%), anémie, thrombocytopénie, pneumonie, septicémie, infection des voies respiratoires supérieures et infection des voies urinaires (respectivement 1,3%).

Informations complémentaires concernant certains effets indésirables

Réactions liées à la perfusion (RLP):

Les symptômes les plus fréquemment rapportés (≥5%) dans le cadre d'une RLP ont été: nausées, vomissements, diarrhées, céphalées, vertiges, épuisement, frissons, pyrexie, hypotension, rougeur du visage (flush), hypertension, tachycardie, dyspnée et gêne dans la poitrine. De plus, des symptômes respiratoires tels que bronchospasme, irritation de la gorge et du larynx, sibilance, œdème laryngé et des symptômes cardiaques tels que fibrillation auriculaire, ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).

Leucémie lymphoïde chronique

L'incidence des réactions liées à la perfusion (RLP) lors de la perfusion des premiers 1000 mg de Gazyvaro est de 65% (20% des patients souffraient d'une réaction liée à la perfusion de degré 3-4, aucun événement fatal n'a été rapporté). Aucune réaction liée à la perfusion de degré 3-4 n'a été rapportée à partir de la perfusion de la deuxième dose de 1000 mg. Au total, 7% des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion qui a motivé un arrêt du traitement par Gazyvaro. L'incidence des réactions liées à la perfusion a été de 3% lors de la perfusion de la deuxième dose de 1000 mg et de 1% lors de la troisième perfusion et des perfusions ultérieures. Après la perfusion des premiers 1000 mg du cycle 1, aucune réaction liée à la perfusion de degré 3-5 n'a été rapportée. Chez les patients pour lesquels les mesures recommandées de prophylaxie des RLP ont été appliquées telles que décrites dans «Posologie/Mode d'emploi», une tendance à la diminution de l'incidence des RLP de tous degrés a été observée. Ces mesures ne semblaient toutefois pas diminuer l'incidence des réactions liées à la perfusion de degré 3-4.

Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)

Au cours du cycle 1, l'incidence globale des RLP chez les patients traités par Gazyvaro plus chimiothérapie était supérieure à celle observée chez les patients du bras de comparaison. Chez les patients traités par Gazyvaro plus chimiothérapie, l'incidence des RLP était maximale au jour 1 et diminuait progressivement au cours des perfusions ultérieures. Cette tendance décroissante s'est poursuivie pendant le traitement d'entretien. Au total, 4% des patients ont souffert d'une RLP ayant entraîné un arrêt du traitement par Gazyvaro.

Neutropénie et infections:

Leucémie lymphoïde chronique

L'incidence des infections a été de 38% dans le bras Gazyvaro plus chlorambucil, des événements de degré 3-5 ayant été rapportés chez 12% des patients et des événements d'évolution fatale chez <1% des patients. Par ailleurs, des neutropénies prolongées ont été rapportées chez 2% des patients et des neutropénies tardives chez 16% des patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)

Dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie, l'incidence des neutropénies était supérieure à celle observée dans le bras de comparaison, avec un risque accru pendant la phase d'induction. L'incidence des neutropénies prolongées et des neutropénies retardées était respectivement de 3% et 7% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. L'incidence des infections était de 81% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (22% d'événements de degré 3-5 et 3% d'événements d'évolution fatale). Les patients ayant reçu une prophylaxie de G-CSF présentaient un taux d'infections de degré 3-5 plus faible.

Thrombocytopénie et événements hémorragiques:

Leucémie lymphoïde chronique

Quatre pour cent des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont souffert d'une thrombocytopénie aiguë (survenue dans les 24 heures après la perfusion de Gazyvaro) (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'a pas été établi de relation claire entre les thrombocytopénies et les événements hémorragiques.

Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)

Pendant le cycle 1, des thrombocytopénies sont survenues plus fréquemment dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. Les patients traités par Gazyvaro plus chimiothérapie ont plus fréquemment présenté une thrombocytopénie survenant pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant celle-ci (thrombocytopénie aiguë) que les patients du groupe témoin correspondant. Des événements hémorragiques et des événements hémorragiques de degré 3-5 sont survenus chez 12% et 5% des patients respectivement. Moins de 1% des patients ont développé des événements hémorragiques d'issue fatale, et aucun de ces EI d'évolution fatale n'est apparu au cours du cycle 1.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP):

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro (voir «Mises en garde et précautions»).

Réactivation d'une hépatite B:

Des cas de réactivations de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients sous traitement par Gazyvaro (voir «Mises en garde et précautions»).

Aggravation de pathologies cardiaques préexistantes:

Des cas d'événements cardiaques d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro (voir «Mises en garde et précautions»).

Perforation gastro-intestinale:

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro, principalement chez des patients atteints de LNH.

Insuffisance rénale

Un plus grand nombre d'événements indésirables sévères (degrés 3 à 5) a été rapporté chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] <50 ml/min) que chez les patients ayant une ClCr ≥50 ml/min.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été observé au cours des études cliniques menées chez l'être humain. Dans les études cliniques avec Gazyvaro, des doses de 50 mg à 2000 mg ont été administrées par perfusion. L'incidence et l'intensité des effets indésirables rapportés dans ces études ne semblaient pas doses-dépendantes.

En cas de surdosage, on interrompra ou on diminuera immédiatement la perfusion et on surveillera étroitement le patient. Il faut tenir compte du fait que ces patients, lors d'une déplétion en lymphocytes B, doivent faire l'objet d'une surveillance régulière de la formule sanguine et du risque accru d'infection.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC15

Mécanisme d'action

L'obinutuzumab est un anticorps anti-CD20 de type II d'isotype IgG1 recombinant monoclonal humanisé, fabriqué selon un procédé de glyco-ingéniérie. Le CD20 est exprimé de la même manière à la surface des cellules pré-B malignes et non malignes ainsi que des lymphocytes B matures, mais n'est pas exprimé à la surface des cellules souches hématopoïétiques, des cellules pré-B et des cellules plasmatiques normales ou des autres tissus normaux. Le fragment Fc de l'obinutuzumab produit par glyco-ingéniérie fait preuve, par rapport aux anticorps non fabriqués selon le procédé de glyco-ingéniérie, d'une plus grande affinité pour les récepteurs FcγRIII des cellules effectrices du système immunitaire telles que les cellules tueuses naturelles (cellules NK) ainsi que les macrophages et les monocytes. Dans les études non cliniques, l'obinutuzumab a induit une mort cellulaire directe et une cytotoxicité cellulaire dépendant de l'anticorps (ADCC) et une phagocytose dépendante de l'anticorps (ADCP) par recrutement des cellules effectrices FcγRIII-positives. En outre, l'obinutuzumab induit, de manière moins marquée, une cytotoxicité dépendant du complément (CDC). Dans le modèle animal, l'obinutuzumab a provoqué une déplétion cellulaire B puissante et fait preuve d'une efficacité antitumorale.

Pharmacodynamique

Aucune donnée.

Efficacité clinique

Leucémie lymphoïde chronique

Dans une étude ouverte de phase III à trois bras (BO21004/CLL11) en deux parties incluant 781 patients souffrant d'une leucémie lymphoïde chronique non encore traitée et de pathologies co-existantes (comorbidité), Gazyvaro associé au chlorambucil a été comparé à MabThera plus chlorambucil ou au chlorambucil seul.

Les patients devaient remplir un ou deux des critères suivants pour les pathologies co-existantes: score de comorbidité (CIRS) supérieur à 6 ou insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min). Les patients présentant une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale sévère ont été exclus de l'étude.

Au total, 781 patients ont été répartis au hasard selon un rapport 2:2:1 pour un traitement par Gazyvaro plus chlorambucil, par MabThera plus chlorambucil ou par chlorambucil seul. Au stade 1, Gazyvaro plus chlorambucil était comparé avec le chlorambucil seul chez 356 patients, et au stade 2 Gazyvaro plus chlorambucil était comparé à MabThera plus chlorambucil chez 663 patients. L'âge médian était de 73 ans.

Les pathologies co-existantes le plus fréquemment rapportées étaient: troubles vasculaires 73%, troubles cardiaques 46%, troubles gastro-intestinaux 38%, troubles du métabolisme et de la nutrition 40%, troubles rénaux et urinaires 38%, troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os 33%.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans signes de progression de la maladie (PFS) évaluée par les investigateurs. La PFS était de 26,7 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil contre 11,1 mois pour chlorambucil, HR 0,18 (IC à 95%: 0,13; 0,24), p<0,0001 et de 15,7 mois pour MabThera plus chlorambucil, HR 0,32 (IC à 95%: 0,24; 0,44) p<0,0001. La différence entre Gazyvaro et MabThera était également significative avec HR 0,39 (IC à 95%: 0,31; 0,49) et p<0,0001. L'analyse faite par un comité de révision indépendant a donné des résultats comparables. Le taux de réponse était de 78,4%, dans le bras Gazyvaro plus chlorambucil, de 65% dans le bras MabThera plus chlorambucil et de 31,4% pour le chlorambucil seul.

26% des patients ont eu une rémission moléculaire sous Gazyvaro.

44% des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil avaient 75 ans ou plus (l'âge médian était de 73 ans). Ces patients ont présenté un nombre supérieur d'événements indésirables graves et d'événements évoluant vers le décès à celui observé chez les patients de moins de 75 ans. En ce qui concerne l'efficacité, aucune différence significative n'a été observée entre les patients de ≥75 ans et les patients de <75 ans.

Une déplétion en cellules B (définie par un nombre de cellules B CD19+ <0,07× 10⁹/l) a été observée à la fin de la phase de traitement chez 91% (40 sur 44) des patients évaluables traités par Gazyvaro et elle a persisté pendant la phase d'observation de 6 mois. Un rétablissement des cellules B au cours des 12 à 18 mois de la phase de suivi a été observé chez 35% des patients (14 sur 40) n'ayant aucune progression de la maladie et chez 13% (5 sur 40) des patients ayant une progression de la maladie.

À une date de clôture plus tardive de l'étude (le 10 octobre 2017), les patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont présenté une amélioration clinique importante de la survie aussi bien par rapport aux patients traités par chlorambucil seul que par rapport aux patients traités par MabThera plus chlorambucil (OS HR 0,68 IC à 95% 0,49; 0,94 resp. HR 0,76 IC à 95% 0,60; 0,97). La durée d'observation médiane pour la collecte des données de l'OS était de 62,5 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil vs chlorambucil (stade 1) et de 59,4 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil vs MabThera plus chlorambucil (stade 2).

Lymphome non hodgkinien (lymphome folliculaire)

Lymphome folliculaire non précédemment traité

Dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, réalisée en ouvert et randomisée (BO21223/GALLIUM), 1202 patients non traités précédemment présentant un lymphome folliculaire (LF) de stade II (avec masses tumorales importantes – bulky disease)/III/IV, de degré 1-3a ont été évalués. Les patients devaient nécessiter un traitement systémique, conformément aux critères GELF. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 afin de recevoir un traitement soit par Gazyvaro soit par MabThera en association à une chimiothérapie (CHOP, CVP ou bendamustine), auquel s'ajoutait, pour les patients dont la réponse au traitement était complète ou partielle, un traitement d'entretien par Gazyvaro ou par MabThera. Les données et caractéristiques démographiques observées au début de l'étude au sein de la population présentant un LF étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. Gazyvaro (1000 mg) était administré par voie intraveineuse avant la chimiothérapie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La bendamustine était administrée par voie intraveineuse en association à Gazyvaro au cours de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) aux jours 1 et 2, à une posologie de 90 mg/m²/jour. Les schémas CHOP et CVP étaient administrés en association à Gazyvaro et aux posologies standards. Après les cycles 6 à 8, pendant lesquels Gazyvaro était administré en association à la chimiothérapie, les patients concernés ont reçu Gazyvaro sous forme de traitement d'entretien tous les 2 mois pendant 2 ans ou jusqu'à la progression de leur maladie. L'analyse primaire de l'efficacité après une période d'observation médiane de 35 mois a montré une réduction statistiquement significative de 34% du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, sur la base de l'évaluation réalisée par le médecin-investigateur chez les patients présentant un LF, qui avaient reçu Gazyvaro + chimiothérapie suivi d'un traitement d'entretien par Gazyvaro, par rapport aux patients qui avaient reçu MabThera plus chimiothérapie suivi d'un traitement d'entretien par MabThera (Hazard Ratio [HR] 0,66; IC à 95%: 0,51; 0,85, valeur de p (Log-Rank-Test, stratifié) = 0,0012).

Autres critères d'évaluation importants^#

L'analyse complémentaire de la PFS estimée par un comité de révision indépendant (IRC) a mis en évidence une réduction de 29% du risque de progression de la maladie ou de décès (HR 0,71; IC à 95%: 0,54; 0,93).

Au total, 81 patients randomisés sont décédés: 46/601 patients (7,7%) dans le bras sous MabThera plus chimiothérapie et 35/601 patients (5,8%) dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (HR 0,75 [IC à 95%: 0,49; 1,17]).

La probabilité estimée d'être en vie à 3 ans et de n'avoir besoin d'aucun nouveau traitement anti-lymphome (NALT) était de 81,2% dans le bras R-chimio (IC à 95%: 77,6; 84,2) et de 87,1% dans le bras G-chimio (IC à 95%: 84,0; 89,6) (HR 0,68 [IC à 95%: 0,51; 0,91]).

Sur la base de l'évaluation de médecin-investigateur (grâce aux clichés CT analysés selon les critères IWG de 2007), le taux de réponse globale (rémission complète (CR) ou partielle) à la fin de l'induction dans le bras sous MabThera plus chimiothérapie était de 87% [IC à 95%: 83,9; 89,5] et de 89% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (p = 0,33, test de Cochran-Mantel-Haenszel). Le taux de CR dans le bras sous MabThera plus chimiothérapie était de 24% (IC à 95%: 20,4; 27,4) et de 20% (IC à 95%: 16,4; 22,9) dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. Les taux de CR à la fin de l'induction, estimés par les médecins-investigateurs en associant CT/tomographie à émission de positrons (PET) dans un sous-groupe de 595 patients étaient de 57% dans le bras sous MabThera plus chimiothérapie contre 62% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie.

^# non significatifs selon un procédé de test hiérarchique séquentiel

Les résultats des analyses significatives des sous-groupes concernant la PFS correspondaient globalement aux résultats constatés dans le collectif présentant un LF.

Lymphome folliculaire récidivant/réfractaire

Une étude de phase III, ouverte, multicentrique et randomisée (GAO4753g/GADOLIN) a inclus 396 patients atteints de LNHi n'ayant pas répondu à un traitement par le rituximab ou par un schéma thérapeutique contenant du rituximab ou ayant présenté une progression de la maladie pendant ou au cours d'une période allant jusqu'à 6 mois après un tel traitement. Les patients ont été assignés par randomisation selon un rapport 1:1 au traitement par la bendamustine (B) seule (n = 202) ou au traitement par Gazyvaro en association avec la bendamustine (G+B) (n = 194) pendant 6 cycles de 28 jours chacun. Les patients du bras G+B n'ayant pas présenté de progression de la maladie à la fin du traitement d'induction [c.-à-d. les patients ayant présenté une rémission complète (CR), une rémission partielle (PR) ou une affection stable (SD)] ont continué à recevoir Gazyvaro en traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans (selon ce qui est survenu en premier). Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées [âge médian de 63 ans; la majorité des patients étaient caucasiens (88%) et de sexe masculin (58%)]. La durée médiane à partir du diagnostic initial était de 3 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 10); 44% des patients avaient reçu un traitement antérieur et 34% des patients deux traitements antérieurs.

L'obinutuzumab a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1000 mg aux jours 1, 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 des cycles 2 à 6, et chez les patients qui n'ont pas présenté de progression de la maladie, tous les 2 mois pendant une période allant jusqu'à 2 ans ou jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) à la posologie de 90 mg/m²/jour en cas d'association avec Gazyvaro ou à la posologie de 120 mg/m²/jour en cas de monothérapie.

L’analyse primaire a montré une réduction statistiquement et cliniquement significative de 45% (HR = 0,55, IC à 95%: 0,39; 0,67, test du Log-Rank stratifié, valeur de p = 0,0001) du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, reposant sur l’évaluation par un comité d’examen indépendant (IRC), chez les patients atteints de LNHi traités par G+B, suivis d’un traitement d’entretien par G, par rapport au traitement par la B seule. Au moment de l’analyse primaire, la durée médiane jusqu’à la survenue d’un événement était de 14,9 mois dans le bras B (IC à 95%: 12,8, 16,6) et la valeur médiane n’était pas encore atteinte dans le bras G+B (IC à 95%: 22,5, non atteint). Les données relatives à la survie globale (overall survival, OS) n’étaient pas encore complètes. Le taux de réponse évalué par l’IRC à la fin du traitement d’induction ainsi que la meilleure réponse globale évaluée par l’IRC dans les 12 mois suivant l’instauration du traitement étaient comparables dans les deux bras.

La plupart des patients présentaient un lymphome folliculaire (LF) (81,1%). L’analyse primaire chez les patients atteints de LF traités par G+B vs B seul a révélé une réduction cliniquement significative du risque de PD ou de décès évalué par l’IRC, de 52% (HR = 0,48, IC à 95%: 0,34; 0,68). La survie sans progression (progression free survival, PFS) médiane évaluée par l’IRC était de 13,8 mois dans le bras B et la valeur médiane n’était pas encore atteinte dans le bras G+B.

11,6% des patients atteints de lymphome non folliculaire présentaient un lymphome de la zone marginale (LZM) et 7,1% un lymphome à petits lymphocytes (SLL). Aucune conclusion ne peut être tirée en termes d’efficacité en cas de LZM et de SLL.

Dans l’analyse finale, la durée médiane d’observation chez les patients atteints de LF était de 45,9 mois (intervalle: 0–100,9) dans le bras B et de 57,3 mois (intervalle: 0,4–97,6) dans le bras G+B, ce qui correspond à un suivi médian supplémentaire respectivement de 25,6 mois et de 35,2 mois dans le bras B et le bras G+B depuis l’analyse primaire. Lors de l’analyse finale, seuls les critères évalués par le médecin investigateur (INV) ont été rapportés, car les évaluations par le comité d’examen indépendant (IRC) n’ont pas été poursuivies. La PFS médiane (évaluée par l‘INV) dans la population de patients atteints de LF était de 24,1 mois (IC à 95%: 17,4; 36,0) dans le bras G+B vs 13,7 mois (IC à 95%: 11,3; 15,3) dans le bras B (HR = 0,51, IC à 95%: 0,39; 0,67). Il y a eu 66 décès (40,2%) dans le bras G+B et 85 décès (51,3%) dans le bras B (OS HR = 0,71, IC à 95%: 0,51; 0,98).

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)

Dans le cadre des études d'homologation effectuées en présence de LNHi, le nombre d'effets indésirables graves et d'effets indésirables ayant mené à une interruption du traitement ou au décès était plus important chez les patients âgés de 65 ans et plus que chez les patients âgés de moins de 65 ans. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée sur le plan de l'efficacité.

Immunogénicité

À plusieurs moments, les patients atteints de LLC inclus dans l'étude d'autorisation BO21004/CLL11 ont été examinés à la recherche d'anticorps anti-thérapeutiques (ATA) contre Gazyvaro. Après 12 mois de suivi, la recherche d'ATA s'est révélée positive chez 2 des 6 patients de la phase de run-in et chez 8 des 140 patients des études randomisées de phase III. Aucune réaction anaphylactique ou réaction d'hypersensibilité pouvant être attendue dans un contexte d'ATA n'est apparue chez ces patients et leur réponse clinique n'a pas été altérée.

Chez les patients atteints de LNHi et qui ont été réfractaires à un traitement antérieur comprenant du rituximab, aucun anticorps anti-humain (HAHA) n'a été décelé après le début du traitement par Gazyvaro.

Chez les patients atteints de LNHi et jusque-là non traités, 1 patient sur 565 a développé des HAHA (0,2% des patients atteints de LNHi et chez lesquels des HAHA ont été recherchés après l'instauration du traitement par Gazyvaro). L'importance clinique des anticorps dirigés contre l'obinutuzumab est inconnue. Une possible corrélation entre les anticorps dirigés contre l'obinutuzumab et l'évolution clinique n'est pas exclue.

Pharmacocinétique

Tous les paramètres cités dans les paragraphes suivants sont des estimations réalisées sur la base d'un modèle pharmacocinétique (PC) de population.

Absorption

Chez les patients atteints de LLC dans le modèle de population, la C_max médiane a été de 465,7 µg/ml et l'AUC_(T) médiane de 8961 µg*j/ml après la perfusion au jour 1 du cycle 6. Chez les patients atteints de LNHi, la C_max médiane estimée a été de 539,3 µg/ml et l'AUC_(T) médiane de 10'956 µg*j/ml.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 2,72 l.

Métabolisme

Le métabolisme de Gazyvaro n'a pas été directement étudié. Comme les autres protéines, les anticorps sont généralement dégradés dans le foie.

Élimination

La clairance de Gazyvaro a été d'environ 0,11 l/jour chez les patients atteints de LLC et de 0,08 l/jour chez les patients atteints de LNHi, pour une demi-vie d'élimination médiane de 26,4 jours chez les patients atteints de LLC et de 36,8 jours chez les patients atteints de LNHi.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune différence significative n'existe entre les hommes et les femmes en ce qui concerne l'exposition. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire en fonction du sexe.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été effectuée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été effectuée chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale.

Patients âgés

L’analyse pharmacocinétique de population de Gazyvaro n’a donné aucun indice en faveur d’une influence de l’âge sur la pharmacocinétique de Gazyvaro.

Enfants et adolescents

Aucune étude n’a été effectuée en vue d’étudier la pharmacocinétique de Gazyvaro chez les enfants.

Données précliniques

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité relative à l'évaluation du potentiel carcinogène de Gazyvaro n'a été effectuée.

Génotoxicité

Aucune étude relative à l'évaluation du potentiel génotoxique de Gazyvaro n'a été effectuée.

Diminution de la fertilité

Au cours de l'expérimentation animale, aucune étude spécifique n'a été effectuée sur les répercussions de Gazyvaro sur la fertilité. Lors d'études de toxicité chez le singe Cynomolgus, aucun effet indésirable n'a été observé sur les organes reproducteurs mâles et femelles après administration de doses répétées.

Toxicité sur la reproduction

Une étude de toxicité chez les femelles singes Cynomolgus portantes a été étendue au développement pré- et postnatal [enhanced pre- and postnatal development (ePPND)]. Les femelles portantes ont reçu des doses hebdomadaires de Gazyvaro [l'AUC_0-168 h moyenne à l'état d'équilibre (au jour 139 p.c.) était de 125'000 (µg•h)/ml sous 25 mg/kg et de 250'000 (µg•h)/ml sous 50 mg/kg; la C_max moyenne était de 1220 µg/ml sous 25 mg/kg et de 2470 µg/ml sous 50 mg/kg] par voie intraveineuse pendant la gestation (phase de l'organogenèse, du jour 20 après la conception jusqu'à la mise bas). Aucun effet tératogène n'a été observé chez les descendants exposés mais ceux-ci présentaient une déplétion complète en cellules B au jour 28 post-partum. L'exposition des descendants au jour 28 post-partum indique que Gazyvaro peut traverser la barrière placentaire. Les concentrations sériques chez les nouveau-nés au jour 28 post-partum se situaient dans le domaine des concentrations sériques maternelles, alors que les concentrations dans le lait le même jour étaient très inférieures (moins de 5% des concentrations correspondantes dans le sérum maternel). Ceci indique que l'exposition des nouveau-nés in utero doit exister. Le nombre de cellules B s'est normalisé et la fonction immunologique a été restaurée dans les 6 mois suivant la naissance.

Divers

Dans une étude de 26 semaines menée chez les singes Cynomolgus, des réactions d'hypersensibilité ont été constatées. Cela a été attribué au fait que l'anticorps humanisé a été reconnu comme étranger par le singe Cynomolgus [la C_max et l'AUC_{0‑168 h} à l'état d'équilibre (jour 176) après administration hebdomadaire de 5, 25 et 50 mg/kg étaient de 377, 1530 et 2920 µg/ml respectivement 39'800, 183'000 et 344'000 (µg•h)/ml]. Les conclusions rapportaient des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes aiguës ainsi qu'une prévalence accrue d'inflammations systémiques et d'infiltrats, compatibles avec des réactions d'hypersensibilité médiées par le complexe immun tels qu'artérite/périartérite, glomérulonéphrite et inflammation des séreuses/adventices. Ces réactions ont eu pour conséquence l'euthanasie non prévue de 6/36 animaux traités par Gazyvaro pendant la phase de dosage et de rétablissement; ces modifications étaient en partie réversibles. Des infections opportunistes ont été mises sur le compte de l'effet pharmacologique de Gazyvaro.

Remarques particulières

Incompatibilités

Après dilution avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%, aucune incompatibilité n'a été observée entre Gazyvaro (dans le domaine de concentration situé entre 0,4 mg/ml et 20,0 mg/ml) et les poches de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC)/polyéthylène/polypropylène/polyoléfine ou les sets de perfusion en chlorure de polyvinyle/polyuréthane (PUR)/polyéthylène (PE) ainsi que les filtres en lignes optionnels avec des surfaces de contact du produit en polyéthersulfone (PES), avec un robinet trois voies en polycarbonate (PC) ainsi que les cathéters en polyétheruréthane (PEU). Ne pas secouer ou surgeler le produit dilué.

Ne pas utiliser d'autres solutions de dilution que la solution de NaCl 0,9% pour diluer Gazyvaro car leur utilisation n'a pas été examinée.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Gazyvaro ne contient aucun agent de conservation antimicrobien. Il faut donc veiller à ce que la solution pour perfusion ne subisse pas de modifications microbiologiques pendant la préparation. La stabilité physique et chimique de la solution pour perfusion préparée est de 24 heures à 2-8 °C, puis de 24 heures à température ambiante (≤30 °C), suivie par une perfusion d'une durée maximale de 24 heures.

Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de stockage sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, à moins que la dilution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas agiter. Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Gazyvaro doit être préparé uniquement par un personnel médical qualifié, dans des conditions d’asepsie.

LLC, 1re perfusion (J1 et J2)

Pour exclure toute confusion entre les deux sachets de perfusion pour la dose initiale de 1000 mg, il est recommandé d’utiliser des sachets de perfusion de tailles différentes, afin de distinguer la dose de 100 mg du jour 1 du cycle 1 et la dose de 900 mg du jour 1 (suite) ou du jour 2 du cycle 1. Pour la préparation des deux poches de perfusion, prélever 40 ml de Gazyvaro concentré du flacon, diluer 4 ml dans un sachet de perfusion de 100 ml et diluer les 36 ml restants dans un sachet de perfusion de polyoléfine de 250 ml avec PVC ou sans PVC contenant une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9% stérile et exempte de pyrogènes. Étiquetez distinctement tous les sachets de perfusion.

LLC, toutes les perfusions suivantes (cycle 1 J8 et J15, ainsi que cycles 2 à 6) et LF, toutes les perfusions

Prélever 40 millilitres de concentré de Gazyvaro du flacon et les diluer p. ex. dans une poche de perfusion en PVC ou en polyoléfine non-PVC contenant une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9% stérile et exempte de pyrogènes.

Ne pas utiliser d'autres solutions de dilution que la solution de NaCl à 0,9% (voir «Incompatibilités»).

Retourner délicatement le sachet de perfusion vers le bas afin de mélanger la solution et d'éviter la formation de mousse.

Les médicaments à usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle avant administration pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une modification de la couleur.

Élimination du médicament non utilisé/dont la date a expiré

À la fin du traitement ou après l'expiration, rapporter le médicament non utilisé, dans son emballage original, à la personne qui vous l'a délivré (médecin ou pharmacien) en vue de son élimination conformément aux prescriptions en vigueur.

Numéro d’autorisation

63172 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.