Perindopril amlodipine Mepha tablets 10mg / 5mg Ds 30 pcs

Qu’est-ce que Perindopril-Amlodipin-Mepha et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Perindopril-Amlodipin-Mepha contient une association de deux principes actifs, le périndopril et l'amlodipine. Le périndopril est une substance dite inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC). L'amlodipine est un antagoniste calcique. Ceux-ci agissent en dilatant et en décontractant les vaisseaux sanguins baissant ainsi la tension sanguine et facilitant le travail du cœur pour expulser le sang dans les vaisseaux.

Perindopril-Amlodipin-Mepha est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle et/ou pour le traitement de la maladie coronaire stable (angine de poitrine, une maladie où l'alimentation du cœur en sang est réduite) chez les patients qui prennent déjà séparément des comprimés de périndopril et d'amlodipine.

Quand Perindopril-Amlodipin-Mepha ne doit-il pas être pris?

Perindopril-Amlodipin-Mepha ne doit pas être utilisé:

• pendant la grossesse et l'allaitement,
• en cas d'allergie au périndopril ou à d'autres IEC (par exemple lorsqu'un traitement antérieur contre l'hypertension a provoqué un gonflement au niveau du visage), à l'amlodipine ou à d'autres antagonistes calciques, ou à l'un des excipients de Perindopril-Amlodipin-Mepha,
• si vous avez déjà eu des symptômes tels que des sifflements respiratoires, des gonflements du visage, de la langue ou de la gorge, des démangeaisons intenses ou des éruptions cutanées sévères lors d'un traitement antérieur par IEC ou si vous ou un membre de votre famille avez déjà eu ces symptômes quelles qu'en soient les circonstances (état appelé angio-œdème),
• chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère,
• si vous êtes traités avec de l'aliskirène (par exemple Rasilez^®) ou des médicaments contenant de l'aliskirène et que vous souffrez de diabète (type 1 ou type 2) ou d'une insuffisance rénale,
• si vous avez un rétrécissement de la valve aortique (sténose aortique) ou un choc cardiogénique (une affection dans laquelle votre cœur est incapable de fournir assez de sang à l'organisme),
• si vous avez une pression artérielle très basse (hypotension),
• si vous souffrez d'une insuffisance cardiaque après une crise cardiaque,
• si vous êtes dialysé(e) ou que vous avez un autre système de filtration sanguine. En fonction de la machine utilisée, Perindopril-Amlodipin-Mepha peut ne pas être adapté,
• si vous avez des problèmes rénaux avec diminution de l'apport sanguin au niveau rénal (sténose artérielle rénale),
• si vous prenez en même temps des inhibiteurs de la néprilysine par exemple l'association de principes actifs sacubitril/valsartan (pour le traitement de l'insuffisance cardiaque) ou racécadotril (pour le traitement de la diarrhée), en raison du risque accru d'angio-œdème (gonflements au niveau du visage, des yeux, des lèvres ou de la langue, problèmes respiratoires).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Perindopril-Amlodipin-Mepha?

Ce traitement doit se faire sous surveillance médicale régulière. Avant le début du traitement, le médecin veillera à corriger toute éventuelle diminution du volume sanguin survenant par exemple lors d'un traitement par diurétique, d'un régime pauvre en sel, d'une dialyse, de diarrhées ou de vomissements.

Si vous êtes dans les cas suivants, prévenez votre médecin avant de prendre Perindopril-Amlodipin-Mepha:

• si vous avez une cardiomyopathie hypertrophique (maladie du muscle cardiaque) ou sténose de l'artère rénale (rétrécissement de l'artère rénale),
• si vous avez une insuffisance cardiaque ou d'autres problèmes cardiaques,
• si vous souffrez d'une augmentation sévère de la pression artérielle (crise hypertensive),
• si vous souffrez d'une insuffisance hépatique,
• si vous avez une maladie rénale ou si vous êtes sous dialyse. En cas de dialyse, veuillez informer le médecin et ses collaborateurs de votre traitement par Perindopril-Amlodipin-Mepha, l'usage de certaines membranes filtrantes peut provoquer des réactions allergiques,
• si vous avez des taux anormalement élevés d'une hormone appelée aldostérone dans le sang (aldostéronisme primaire),
• si vous présentez les signes d'infection (par exemple mal de gorge, fièvre),
• si vous souffrez d'une maladie du collagène (maladie du tissu conjonctif) comme un lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie,
• si vous prenez des médicaments contre le diabète,
• si vous suivez un régime pauvre en sel ou si vous utilisez un substitut de sel contenant du potassium ou si vous utilisez d'autres médicaments augmentant le potassium dans le sang (voir rubrique «Interaction avec d'autres médicaments et aliments»),
• si vous êtes une personne âgée,
• si vous devez subir une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) (qui consiste à supprimer le cholestérol sanguin avec un appareil),
• si vous devez vous soumettre à une désensibilisation par du venin de guêpe ou d'abeille pendant le traitement par Perindopril-Amlodipin-Mepha. Votre traitement avec Perindopril-Amlodipin-Mepha doit donc être arrêté avant le début de la désensibilisation pour éviter le risque de réactions allergiques,

Rarement, des réactions allergiques peuvent aussi survenir après des piqûres d'insecte.

• si vous avez souffert récemment de diarrhées et de vomissements ou si vous êtes déshydraté,
• si vous prenez l'un des médicaments suivants pour traiter une hypertension:
• un «antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II» (ARA-II) (aussi connu sous le nom de sartans – par exemple valsartan, telmisartan, irbésartan), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète,
• aliskirène.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang. Voir aussi les informations dans la rubrique «Quand Perindopril-Amlodipin-Mepha ne doit-il pas être utilisé?».

Sous traitement par Perindopril-Amlodipin-Mepha, une réaction nommée œdème angioneurotique peut se développer se manifestant par une gêne respiratoire, un gonflement du visage, des lèvres ou de la langue avec difficultés à respirer ou à avaler; ou par les douleurs abdominales (dans le cas d'un angio-œdème intestinal). Il faut immédiatement arrêter le traitement et contacter votre médecin si une telle réaction se présente.

L'angio-œdème peut survenir plus fréquemment chez des sujets d'origine ethnique africaine.

Le risque d'angio-œdème est augmenté si vous prenez l'un des médicaments suivants:

• racécadotril (utilisé pour traiter la diarrhée),
• les médicaments associant les principes actifs sacubitril/valsartan (pour le traitement de l'insuffisance cardiaque),
• sirolimus, évérolimus, temsirolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR (utilisés pour éviter le rejet d'organes transplantés).

Si vous devez subir une opération, pensez à prévenir votre médecin que vous prenez Perindopril-Amlodipin-Mepha.

Perindopril-Amlodipin-Mepha contient du lactose (sucre de lait). Si vous présentez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d'autres médicaments et aliments:

L'administration simultanée de Perindopril-Amlodipin-Mepha avec d'autres médicaments et aliments peut provoquer des interactions (augmentation ou diminution de l'effet de Perindopril-Amlodipin-Mepha ou de l'autre médicament ou augmentation des effets indésirables).

Vous devez éviter de prendre Perindopril-Amlodipin-Mepha avec:

• lithium (pour le traitement des maladies psychiatriques),
• estramustine (utilisé pour les chimiothérapies),
• dantrolène (perfusion pour les augmentations sévères de la température corporelle),
• médicaments épargneurs de potassium (triamtérène, amiloride), suppléments potassiques ou substitut de sel contenant du potassium, autres substances pouvant augmenter le taux de potassium dans le corps (par exemple l'héparine, médicament utilisé pour fluidifier le sang ou le co-trimoxazole aussi connu comme l'association triméthoprime/sulfaméthoxazole, médicament utilisé contre certaines infections),
• autres médicaments pour traiter l'hypertension: inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et antagoniste des récepteurs de l'angiotensine.

Si vous prenez l'un des médicaments suivants, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien, du fait de précautions d'emploi particulières:

• autres médicaments antihypertenseurs, incluant l'aliskirène, les diurétiques (médicaments augmentant la quantité d'urine produite par les reins),
• diurétiques épargneurs de potassium utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque: éplérénone et spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour,
• médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (comme l'ibuprofène) y compris les inhibiteurs COX-2 (médicaments diminuant l'inflammation et soulageant la douleur) ou de fortes doses d'aspirine (≥3 g/jour),
• médicaments utilisés dans le traitement du diabète (comme l'insuline, les gliptines ou la metformine),
• baclofène utilisé dans le traitement de la rigidité musculaire associée à des maladies comme la sclérose multiple,
• médicaments utilisés dans le traitement des troubles mentaux comme la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, etc. (antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques),
• immunosuppresseurs (médicaments diminuant le mécanisme de défense de l'organisme) utilisés dans le traitement des maladies auto-immunes ou à la suite d'une transplantation chirurgicale (ciclosporine, tacrolimus),
• triméthoprime (pour le traitement de certaines infections),
• médicaments, qui sont le plus souvent utilisés pour traiter la diarrhée (racécadotril) ou pour éviter les rejets d'organes transplantés (sirolimus, évérolimus, temsirolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR).
• médicaments contenant l'association sacubitril/valsartan (utilisés pour traiter l'insuffisance cardiaque),
• allopurinol (traitement de la goutte),
• vérapamil, diltiazem (médicaments pour le cœur),
• procaïnamide (traitement des battements cardiaques irréguliers),
• vasodilatateurs incluant les dérivés nitrés (produits permettant de dilater les vaisseaux sanguins),
• les traitements de l'hypotension artérielle, des collapsus ou de l'asthme (éphédrine, noradrénaline ou adrénaline),
• certains antibiotiques tels que la rifampicine, l'érythromycine, la clarithromycine (pour des infections causées par des bactéries),
• Hypericum perforatum (millepertuis),
• antiépileptiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la fosphénytoïne, la primidone,
• itraconazole, kétoconazole (médicaments utilisés pour traiter une infection due à un champignon microscopique),
• alpha-bloquants utilisés pour le traitement de la prostate hypertrophiée tels que prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine,
• amifostine (utilisée pour prévenir ou réduire les effets secondaires causés par d'autres médicaments ou lors d'une radiothérapie utilisée pour traiter le cancer),
• corticostéroïdes (utilisés pour traiter divers troubles dont l'asthme sévère et la polyarthrite rhumatoïde),
• sels d'or, en particulier lors d'administration intraveineuse (utilisés dans le traitement des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde),
• le ritonavir, l'indinavir, le nelfinavir (appelés inhibiteurs de protéase utilisés pour traiter l'infection par le VIH),
• la théophylline (pour le traitement de l'asthme), l'ergotamine,
• simvastatine, un agent actif utilisé pour diminuer les taux de cholestérol et de graisses (triglycérides) dans le sang.

Vous ne devez pas consommer de jus de pamplemousse ou de pamplemousse si vous êtes traité par Perindopril-Amlodipin-Mepha. Cela est dû au fait que le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent entraîner une augmentation des concentrations sanguines de l'ingrédient actif, l'amlodipine, pouvant induire une augmentation imprévisible de l'effet hypotenseur de Perindopril-Amlodipin-Mepha.

À cause d'éventuels effets indésirables comme somnolence, fatigue, maux de tête, vertiges ou nausées, ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Perindopril-Amlodipin-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Perindopril-Amlodipin-Mepha ne doit pas être pris pendant la grossesse. Vous devez prévenir votre médecin si vous êtes enceinte, ou projetez de l'être.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement par Perindopril-Amlodipin-Mepha, informez et consultez votre médecin sans attendre.

Perindopril-Amlodipin-Mepha ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Comment utiliser Perindopril-Amlodipin-Mepha?

Votre médecin décidera de la posologie adaptée pour vous. La dose habituelle est de 1 comprimé par jour. Avalez le comprimé avec un verre d'eau, le matin avant le repas.

Perindopril-Amlodipin-Mepha ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.

Si vous avez pris plus de Perindopril-Amlodipin-Mepha que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris trop de comprimés, contactez immédiatement le service d'urgence de l'hôpital le plus proche ou votre médecin. L'évènement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension associée à des vertiges ou à des étourdissements. Si cela se produit, elle peut être combattue en allongeant le patient, jambes relevées.

Si vous oubliez de prendre Perindopril-Amlodipin-Mepha:

Il est important de prendre votre médicament chaque jour car un traitement régulier est plus efficace. Cependant, si vous avez oublié de prendre Perindopril-Amlodipin-Mepha, reprenez simplement votre traitement le jour suivant comme d'habitude. Ne prenez pas une double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Perindopril-Amlodipin-Mepha:

Le traitement avec Perindopril-Amlodipin-Mepha étant généralement un traitement de longue durée, vous devez demander conseil à votre médecin avant de l'interrompre.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Perindopril-Amlodipin-Mepha peut-il provoquer?

Par ordre décroissant de fréquence, la prise de Perindopril-Amlodipin-Mepha peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Œdèmes (accumulation d'eau dans les tissus).

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Toux sèche irritative, dyspnée (difficultés à respirer), maux de tête, fatigue, somnolence, vertiges, étourdissements, spasmes musculaires, asthénie (faiblesse), sensation de picotement et de fourmillements, troubles de l'équilibre, perturbation du goût, troubles de la vision, diplopie, acouphènes (bourdonnements), hypotension (chute de la tension), accélération du pouls, palpitations (conscience de vos battements cardiaques), digestion difficile (dyspepsie), nausées, douleurs abdominales, troubles digestifs, vomissements, modification du transit intestinal, diarrhées, constipation, réactions allergiques telles que exanthème (rougeurs de la peau) et prurit (démangeaisons), rash (éruption cutanée), rougeur du visage, gonflement des chevilles.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Œdèmes angioneurotique (symptômes tels que sifflements respiratoires, gonflement du visage, des muqueuses, de la langue ou de la gorge, des lèvres, de la face, des extrémités), bronchospasme (poitrine oppressée, sifflements respiratoires et manque de souffle), dépression, urticaire, troubles de la fonction rénale, dysfonction érectile, troubles du sommeil, insomnie, syncope, troubles de l'humeur (y compris anxiété), troubles du rythme cardiaque, écoulement ou congestion nasale(rhinite), bouche sèche, perte de cheveux, coloration de la peau, purpura (petites taches rouges sur la peau), formation de boursouflures sur la peau, transpiration excessive, réaction de photosensibilité (modification des aspects de la peau) après exposition au soleil ou aux rayons UVA artificiels. Douleurs musculaires (myalgie) et articulaires (arthralgie), douleurs dorsales, douleurs thoraciques, trouble de la miction, miction de nuit, mictions fréquentes ou accrues, agrandissement des glandes mammaires (chez l'homme), douleurs, malaise, fièvre, prise de poids, perte de poids, tremblements, baisse de la sensibilité aux stimulations sensorielles, évanouissements, inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite), excès d'éosinophiles (un type de globules blancs), niveau élevé de potassium dans la sang réversible à l'arrêt du traitement, niveau bas de sodium, hypoglycémie (niveau très bas de sucre dans le sang), augmentation de taux d'urée dans le sang, augmentation de la créatinine dans le sang, chutes.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Insuffisance respiratoire, asthme, sinusite, inflammation de la langue, bronchite, état confusionnel, aggravation du psoriasis, élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

• Urine concentrée (couleur foncée), sentiment d'être malade ou malade, crampes musculaires, confusion et spasmes résultant parfois d'une sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique. Si vous présentez ces symptômes, contactez votre médecin dès que possible.
• Angine de poitrine (douleur dans la poitrine), infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, inflammation de la muqueuse buccale, inflammation de la muqueuse gastrique, arrêt du transit intestinal, inflammation du pancréas, jaunisse. Troubles hépatiques (inflammation du foie, hépatite) et insuffisance hépatique pouvant se manifester par des symptômes persistants de manière inexplicable tels que nausée, troubles gastriques, perte de l'appétit, fatigue inhabituelle, vomissements, coloration jaunâtre des yeux ou de la peau, urines de couleur foncée ou selles claires. Erythème multiforme (éruption cutanée débutant souvent par des taches rouges et des démangeaisons sur le visage, les bras ou les jambes), syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, réactions allergiques, défaillance rénale aiguë, hyperglycémie (excès de sucre dans le sang), anémie, baisse du nombre de globules blancs et des plaquettes, rigidité ou raideur musculaire, neuropathie périphérique, épaississement des gencives. Un syndrome associant fièvre, douleurs musculaires et articulaires.

Inconnu

Troubles extrapyramidaux (syndrome extrapyramidal: mouvements anormaux, rigidité, contractures musculaires involontaires), nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Raynaud (décoloration, engourdissement et douleur au niveau des doigts ou des orteils).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien . Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

À la fin du traitement, portez les quantités restantes de médicament à votre lieu d'achat (médecin, pharmacien), afin de permettre leur élimination appropriée.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Perindopril-Amlodipin-Mepha?

1 comprimé Perindopril-Amlodipin-Mepha 5 mg/5 mg contient:

Principes actifs

5 mg de tosylate de périndopril et 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine).

1 comprimé Perindopril-Amlodipin-Mepha 5 mg/10 mg contient:

Principes actifs

5 mg de tosylate de périndopril et 10 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine).

1 comprimé Perindopril-Amlodipin-Mepha 10 mg/5 mg contient:

Principes actifs

10 mg de tosylate de périndopril et 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine).

1 comprimé Perindopril-Amlodipin-Mepha 10 mg/10 mg contient:

Principes actifs

10 mg de tosylate de périndopril et 10 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine).

Excipients

Lactose monohydraté et autres excipients.

Numéro d’autorisation

65044 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Perindopril-Amlodipin-Mepha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Perindopril-Amlodipin-Mepha 5 mg/5 mg: emballages de 30 et 90 comprimés en pilulier.

Perindopril-Amlodipin-Mepha 5 mg/10 mg: emballages de 30 et 90 comprimés en pilulier.

Perindopril-Amlodipin-Mepha 10 mg/5 mg: emballages de 30 et 90 comprimés en pilulier.

Perindopril-Amlodipin-Mepha 10 mg/10 mg: emballages de 30 et 90 comprimés en pilulier.

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 9.1

Che cos’è Perindopril-Amlodipin-Mepha e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Perindopril-Amlodipin-Mepha contiene un'associazione di due principi attivi, il perindopril e l'amlodipina. Il perindopril è un cosiddetto inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitore). L'amlodipina è un calcio-antagonista. Il loro meccanismo di azione consiste nel dilatare e nel rilasciare i vasi sanguigni, facendo così abbassare la pressione arteriosa e facilitando il lavoro del cuore nel pompare il sangue nei vasi sanguigni.

Perindopril-Amlodipin-Mepha è indicato nel trattamento dell'ipertensione arteriosa e/o nel trattamento della malattia coronarica stabile (angina pectoris, una patologia provocata da una diminuzione del flusso sanguigno al muscolo cardiaco), in pazienti che fanno già uso di compresse separate di perindopril e di amlodipina.

Quando non si può assumere Perindopril-Amlodipin-Mepha?

Perindopril-Amlodipin-Mepha non deve essere utilizzato:

• in gravidanza e durante l'allattamento,
• in caso di allergia al perindopril, ad altri ACE-inibitori (ad es. qualora un precedente trattamento contro l'ipertensione abbia provocato un gonfiore al viso), all'amlodipina, ad altri calcioantagonisti o ad una delle sostanze ausiliarie di Perindopril-Amlodipin-Mepha,
• se lei ha già avuto sintomi quali sibili respiratori, gonfiore del viso, della lingua o della gola, prurito intenso o eruzioni cutanee severe durante un precedente trattamento con ACE-inibitori o se lei o un membro della sua famiglia ha già presentato tali sintomi indipendentemente dalle circostanze (stato chiamato angioedema),
• in pazienti con insufficienza renale grave,
• se sta assumendo il principio attivo aliskiren (per esempio Rasilez^®) o medicamenti contenenti aliskiren e soffre di diabete (di tipo 1 o 2) o di insufficienza renale,
• se lei presenta un restringimento della valvola aortica (stenosi aortica) o uno shock cardiogeno (una patologia nella quale il cuore non è in grado di fornire all'organismo sangue a sufficienza),
• se lei ha una pressione arteriosa molto bassa (ipotensione),
• se lei soffre di insufficienza cardiaca a seguito di una crisi cardiaca,
• se si sottopone a dialisi o ha un altro sistema di filtrazione del sangue. A dipendenza dell'apparecchio utilizzato non è possibile adeguare Perindopril-Amlodipin-Mepha,
• se ha problemi renali con una diminuzione dell'apporto di sangue ai reni (stenosi dell'arteria renale),
• se assume nello stesso tempo inibitori della neprilisina, per esempio l'associazione dei principi attivi sacubitril/valsartan (per la terapia dell'insufficienza cardiaca) o racecadotril (per la terapia della diarrea) a causa di un aumento del rischio di angioedema (gonfiore del viso, degli occhi, delle labbra o della lingua, problemi respiratori).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Perindopril-Amlodipin-Mepha?

Il trattamento deve essere eseguito sotto costante controllo medico. Prima di iniziare il trattamento il medico dovrà correggere qualsiasi eventuale diminuzione del volume sanguigno causata ad esempio dall'assunzione di diuretici, da una dieta iposodica, da dialisi, diarrea o vomito.

Se una delle seguenti situazioni corrisponde al suo caso, ne informi il suo medico prima di assumere Perindopril-Amlodipin-Mepha:

• se soffre di una cardiomiopatia ipertrofica (malattia del muscolo cardiaco) o di stenosi dell'arteria renale (restringimento dell'arteria renale),
• se soffre di insufficienza cardiaca o di altri problemi di cuore,
• se soffre di un forte aumento della pressione arteriosa (crisi ipertensiva),
• se soffre di un'insufficienza epatica,
• se soffre di una malattia renale o si sottopone a dialisi. In caso di dialisi, comunichi al medico e ai suoi collaboratori che sta assumendo Perindopril-Amlodipin-Mepha, poiché l'uso di alcune membrane filtranti può provocare reazioni allergiche,
• se ha un tasso sanguigno anormalmente alto dell'ormone chiamato aldosterone (aldosteronismo primario),
• se presenta sintomi di un'infezione (ad es. mal di gola, febbre),
• se soffre di una malattia del collagene (malattia del tessuto connettivo) come il lupus eritematoso disseminato o la sclerodermia,
• se assume medicamenti contro il diabete,
• se segue una dieta povera di sale o se utilizza un sostituto del sale contenete potassio, oppure se utilizza altri medicamenti che aumentano il tasso di potassio nel sangue (v. paragrafo «Interazioni con altri medicamenti e alimenti»),
• se lei è una persona anziana,
• se deve sottoporsi ad un'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) (che abbassa il colesterolo nel sangue tramite un apparecchio),
• se deve sottoporsi a desensibilizzazione mediante veleno di vespa o d'ape durante il trattamento con Perindopril-Amlodipin-Mepha. Il suo trattamento con Perindopril-Amlodipin-Mepha deve essere interrotto prima di iniziare la desensibilizzazione, onde evitare il rischio di reazioni allergiche.

Raramente delle reazioni allergiche possono comparire anche dopo una puntura d'insetto,

• se di recente ha sofferto di diarrea e vomito o se è disidratato,
• se assume uno dei medicamenti sotto elencati per il trattamento di una ipertensione:
• un «antagonista dei recettori della angiotensina II» (ARA-II) (anche conosciuto sotto il nome di sartani – per esempio valsartan, telmisartan, irbesartan) in particolare se soffre di problemi ai reni da ricondurre ad un diabete,
• aliskiren.

Il suo medico potrebbe decidere di controllare regolarmente il funzionamento dei suoi reni, la sua pressione arteriosa e il tasso di elettroliti (per es. del potassio) nel suo sangue. Vedere anche le informazioni riportate nel paragrafo «Quando non si può usare Perindopril-Amlodipin-Mepha?».

Durante l'assunzione di Perindopril-Amlodipin-Mepha può verificarsi l'insorgenza di edema angioneurotico (detto anche angioedema), una reazione che si manifesta attraverso difficoltà respiratorie, gonfiore al viso, alle labbra o alla lingua, accompagnati da difficoltà di respirazione o di deglutizione, oppure attraverso dolori addominali (nel caso di un angioedema intestinale). In tal caso sospenda immediatamente il trattamento e contatti il suo medico.

L'angioedema può insorgere più frequentemente nei pazienti di origine africana.

Se sta assumendo una dei seguenti medicinali in quanto aumenta il rischio di angioedema:

• racecadotril (utilizzato per il trattamento della diarrea),
• medicamenti che contengono l'associazione dei principi attivi sacubitril/valsartan (per la terapia dell'insufficienza cardiaca),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus e altri medicinali appartenenti alla classe degli inibitori di mTOR (utilizzati nella prevenzione del rigetto a seguito di trapianto di organi).

Informi il suo medico sull'uso di Perindopril-Amlodipin-Mepha nel caso in cui debba sottoporsi a un intervento chirurgico.

Perindopril-Amlodipin-Mepha contiene lattosio (zucchero del latte). In caso di intolleranza ad alcuni zuccheri, contatti il suo medico prima di assumere questo medicamento.

L'utilizzo di questo medicamento è sconsigliato ai pazienti che presentano un'intolleranza al galattosio, una carenza di Lapp lattasi o una sindrome di malassorbimento del glucosio o del galattosio (rare malattie ereditarie).

Interazioni con altri medicamenti e alimenti:

La somministrazione concomitante di Perindopril-Amlodipin-Mepha con altri medicamenti e alimenti può provocare interazioni (aumento o riduzione dell'effetto di Perindopril-Amlodipin-Mepha o dell'altro medicamento, o aumento degli effetti indesiderati).

Si deve evitare di assumere Perindopril-Amlodipin-Mepha con:

• litio (per il trattamento di malattie psichiatriche),
• estramustina (utilizzato per la chemioterapia),
• dantrolene (infusione endovenosa per un grave aumento della temperatura corporea),
• medicamenti risparmiatori di potassio (triamterene, amiloride) supplementi potassici o sostituti del sale contenenti potassio, altre sostanze che possono aumentare il tasso di potassio nell'organismo (ad esempio l'eparina, un medicamento utilizzato per fluidificare il sangue, o il cotrimoxazolo anche noto come l'associazione di trimetoprim/sulfametossazolo, un medicamento utilizzato contro determinate infezioni),
• altri medicamenti per trattare l'ipertensione: inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e antagonisti dei recettori dell'angiotensina.

Se assume uno dei seguenti medicamenti, ne parli al suo medico o al suo farmacista, in quanto sono necessarie particolari precauzioni d'uso:

• altri medicamenti antiipertensivi, incluso l'aliskiren, i diuretici (medicamenti che aumentano la quantità di urina prodotta dai reni),
• diuretici risparmiatori di potassio utilizzati nel trattamento dell'insufficienza cardiaca: eplerenone e spironolattone a dosi comprese tra i 12.5 mg e i 50 mg al giorno,
• medicamenti antiinfiammatori non steroidei (come l'ibuprofene) compresi gli inibitori della COX-2 (medicamenti che diminuiscono l'infiammazione e alleviano il dolore) o forti dosi di aspirina (≥3 g/giorno),
• medicamenti utilizzati nel trattamento del diabete (come l'insulina, le gliptine o la metformina),
• baclofene utilizzato nel trattamento della rigidità muscolare associata a malattie quali la sclerosi multipla,
• medicamenti utilizzati nel trattamento di disturbi mentali come depressione, ansia, schizofrenia ecc. (antidepressivi triciclici, antipsicotici),
• immunosoppressori (medicamenti che riducono il sistema di difesa dell'organismo) utilizzati nel trattamento di malattie autoimmuni o a seguito di un trapianto chirurgico (ciclosporina, tacrolimus),
• trimetoprim (per il trattamento di infezioni),
• medicinali utilizzati principalmente per il trattamento della diarrea (racecadotril) o per la prevenzione del rigetto a seguito di trapianto di organi (sirolimus, everolimus, temsirolimus e altri medicinali appartenenti alla classe dei inibitori di mTOR),
• medicamenti che associano i principi attivi sacubitril/valsartan (utilizzato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca),
• allopurinolo (trattamento per la gotta),
• verapamil, diltiazem (medicamenti per il cuore),
• procainamide (trattamento del battito del cuore irregolare),
• vasodilatatori, inclusi i nitrati (medicamenti che dilatano i vasi sanguigni),
• trattamenti per l'ipotensione arteriosa, gli svenimenti o l'asma (efedrina, noradrenalina o adrenalina),
• certi antibiotici come rifampicina, eritromicina, claritromicina (per le infezioni causate da batteri),
• iperico perforato (erba di San Giovanni),
• antiepilettici come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone,
• itraconazolo, ketoconazolo (medicamenti utilizzati per trattare le infezioni dovute a funghi microscopici),
• alfa-bloccanti utilizzati per il trattamento della prostata ipertrofica, come prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina,
• amifostina (utilizzata per prevenire e ridurre gli effetti collaterali causati da altri medicamenti o durante una radioterapia effettuata per trattare il cancro),
• corticosteroidi (utilizzati per trattare diversi disturbi tra i quali i gravi casi di asma e la poliartrite reumatoide),
• sali d'oro, in particolare quando applicati per via endovenosa (utilizzati nel trattamento dei sintomi della poliartrite reumatoide),
• ritonavir, indinavir, nelfinavir (chiamati inibitori della proteasi e utilizzati per trattare l'infezione da HIV),
• teofillina (indicata nel trattamento dell'asma), ergotamina,
• simvastatina, un principio attivo utilizzato per diminuire il tasso di colesterolo e dei grassi (trigliceridi) nel sangue.

Se assume Perindopril-Amlodipin-Mepha non deve consumare succo di pompelmo o pompelmo. Questo perché il pompelmo e il succo di pompelmo possono provocare l'aumento della concentrazione sanguigna del principio attivo, l'amlodipina, che può causare un aumento imprevedibile dell'effetto ipotensivo di Perindopril-Amlodipin-Mepha.

A causa di eventuali effetti indesiderati quali sonnolenza, affaticamento, mal di testa, vertigini o nausea, questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente

Si può assumere Perindopril-Amlodipin-Mepha durante la gravidanza o l’allattamento?

Perindopril-Amlodipin-Mepha non deve essere assunto durante la gravidanza. Informi il suo medico in caso di gravidanza accertata o programmata.

Se scopre di essere incinta durante il trattamento con Perindopril-Amlodipin-Mepha, informi e consulti tempestivamente il suo medico.

Perindopril-Amlodipin-Mepha non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Come usare Perindopril-Amlodipin-Mepha?

Il suo medico deciderà la posologia adatta a lei. La dose abituale è di una compressa al giorno. Ingoi la compressa con un bicchiere d'acqua, il mattino a digiuno.

Perindopril-Amlodipin-Mepha non deve essere somministrato a bambini o adolescenti.

Cosa fare in caso di sovradosaggio di Perindopril-Amlodipin-Mepha:

Se ha assunto troppe compresse, contatti immediatamente il pronto soccorso dell'ospedale più vicino o il suo medico. L'episodio più probabile, in caso di sovradosaggio, è l'abbassamento della pressione arteriosa, associata a capogiri o stordimento. Questo problema viene di regola facilmente risolto facendo sdraiare il paziente con le gambe sollevate.

Cosa fare se ha dimenticato di prendere Perindopril-Amlodipin-Mepha:

È importante assumere il medicamento tutti i giorni, poiché la regolarità di un trattamento ne aumenta l'efficacia. Tuttavia, nel caso in cui abbia dimenticato di prendere Perindopril-Amlodipin-Mepha, riprenda il trattamento il giorno successivo come d'abitudine. Non assuma una doppia dose per compensare quella dimenticata.

Se interrompe l'assunzione di Perindopril-Amlodipin-Mepha:

Poiché il trattamento con Perindopril-Amlodipin-Mepha è generalmente di lunga durata, prima di sospenderlo chieda consiglio al suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Perindopril-Amlodipin-Mepha?

In ordine di frequenza decrescente, l'assunzione di Perindopril-Amlodipin-Mepha può provocare i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Edemi (ritenzione d'acqua nei tessuti).

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Tosse secca irritativa, dispnea (difficoltà a respirare), mal di testa, affaticamento, sonnolenza, vertigini, stordimento, spasmi muscolari, astenia (debolezza), sensazione di pizzicore e formicolio, disturbi dell'equilibrio, disturbi del gusto, disturbi della vista, diplopia, acufeni (ronzio nelle orecchie), ipotensione (abbassamento della pressione arteriosa), battito cardiaco accelerato, palpitazioni (sentire il cuore che batte in petto), digestione difficoltosa (dispepsia), nausea, dolore addominale, disturbi di digestione, vomito, modifica del transito intestinale, diarrea, stitichezza, reazioni allergiche come esantema (arrossamento della pelle) e prurito, rash (eruzione cutanea), rossore del viso, gonfiore alle caviglie.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Angioedema (con sintomi come respiro sibilante, gonfiore del viso, delle mucose, della lingua o della gola, delle labbra, delle estremità), broncospasmo (costrizione toracica, respiro sibilante e difficoltà respiratoria), depressione, orticaria, disturbi della funzione renale, disfunzione erettile, disturbi del sonno, insonnia, sincope, disturbi dell'umore (ansia compresa), disturbi del ritmo cardiaco, naso chiuso o che cola, (rinite), bocca secca, perdita di capelli, alterazioni del colore della pelle, porpora (comparsa di punti rossi sulla pelle), formazione di rigonfiamenti sulla pelle, sudorazione eccessiva, reazioni di fotosensibilità (alterazione dell'aspetto della pelle) dopo l'esposizione al sole o ai raggi UVA artificiali. Dolori muscolari (mialgia) e articolari (artralgia), mal di schiena, dolore toracico, disturbi della minzione, minzione di notte, aumento della frequenza della minzione o della quantità di urina emessa, ingrossamento delle mammelle (negli uomini), dolori, malessere generale, febbre, aumento di peso, perdita di peso, tremito, riduzione della sensibilità agli stimoli sensoriali, svenimenti, infiammazione dei vasi sanguigni (vasculite), eccesso di eosinofili (un tipo di globuli bianchi), tasso elevato di potassio nel sangue reversibile con l'interruzione del trattamento, basso tasso di sodio, ipoglicemia (tasso di zucchero nel sangue molto basso), aumento del livello di urea nel sangue, aumento del livello di creatinina nel sangue, cadute.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Insufficienza respiratoria, asma, sinusite, infiammazione della lingua, bronchite, stato confusionale, aggravamento della psoriasi, aumento degli enzimi epatici e della bilirubina.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

• urine concentrate (di colore scuro), sensazione di essere malati, crampi muscolari, confusione e spasmi dovuti a volte alla secrezione anomala di ormone antidiuretico. Se presenta questi sintomi, contatti il suo medico appena possibile.
• angina pectoris (dolore al petto), infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, ictus cerebrale, infiammazione della mucosa della bocca, infiammazione della mucosa gastrica, interruzione del transito intestinale, infiammazione del pancreas, ittero. Disturbi del fegato (infiammazione del fegato, epatite) e insufficienza epatica che possono manifestarsi con sintomi che persistono in modo inspiegabile come nausea, disturbi gastrici, perdita dell'appetito, affaticamento insolito, vomito, colorito giallastro degli occhi o della pelle, urina di colore scuro o feci chiare. Eritema multiforme (eruzione cutanea che spesso inizia con macchie rosse e prurito su viso, braccia e gambe), sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, reazioni allergiche, insufficienza renale acuta, iperglicemia (eccesso di zucchero nel sangue), anemia, riduzione del numero di globuli bianchi e di piastrine, rigidità muscolare, neuropatia periferica, ispessimento delle gengive. Sindrome che associa febbre, dolori muscolari e articolari.

Non noto:

disturbi extrapiramidali (sindrome extrapiramidale: movimenti anormali, rigidità, contrazioni muscolari involontarie), necrolisi epidermica tossica, sindrome di Raynaud (scoloramento, intorpidimento e dolore alle dita delle mani e dei piedi).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale e a temperatura non superiore ai 30°C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Alla fine del trattamento, consegni l'eventuale dose di medicamento rimasto presso il punto in cui l'ha acquistato (medico, farmacista), affinché possa essere smaltito adeguatamente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Perindopril-Amlodipin-Mepha?

Una compressa di Perindopril-Amlodipin-Mepha 5 mg/5 mg contiene:

Principi attivi

5 mg di perindopril tosilato e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Una compressa di Perindopril-Amlodipin-Mepha 5 mg/10 mg contiene:

Principi attivi

5 mg di perindopril tosilato e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Una compressa di Perindopril-Amlodipin-Mepha 10 mg/5 mg contiene:

Principi attivi

10 mg di perindopril tosilato e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Una compressa di Perindopril-Amlodipin-Mepha 10 mg/10 mg contiene:

Principi attivi

10 mg di perindopril tosilato e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato e altre sostanze ausiliarie.

Numero dell’omologazione

65044 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Perindopril-Amlodipin-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Perindopril-Amlodipin-Mepha 5 mg/5 mg: confezioni da 30 e 90 compresse in apposito contenitore.

Perindopril-Amlodipin-Mepha 5 mg/10 mg: confezioni da 30 e 90 compresse in apposito contenitore.

Perindopril-Amlodipin-Mepha 10 mg/5 mg: confezioni da 30 e 90 compresse in apposito contenitore.

Perindopril-Amlodipin-Mepha 10 mg/10 mg: confezioni da 30 e 90 compresse in apposito contenitore.

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'ottobre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 9.1

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Perindopril tosilat, Amlodipin als Amlodipin besilat.

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat, Excipiens pro compresso.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 5 mg/5 mg

5 mg Perindopril tosilat (entsprechend 3.4 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin.

Tabletten zu 5 mg/10 mg

5 mg Perindopril tosilat (entsprechend 3.4 mg Perindopril) und 10 mg Amlodipin.

Tabletten zu 10 mg/5 mg

10 mg Perindopril tosilat (entsprechend 6.8 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin.

Tabletten zu 10 mg/10 mg

10 mg Perindopril tosilat (entsprechend 6.8 mg Perindopril) und 10 mg Amlodipin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen arteriellen Hypertonie und/oder der stabilen koronaren Herzkrankheit als Ersatz bei Patienten, die mit der freien Kombination von Perindopril und Amlodipin in gleichen Dosierungen bereits eingestellt sind.

Dosierung/Anwendung

Dosisanpassung/Titration

Wenn eine Dosisänderung notwendig ist, kann eine individuelle Anpassung der freien Kombination in Erwägung gezogen werden.

Therapieeinleitung

Die Fixkombination ist als Initialbehandlung nicht geeignet.

Übliche Dosierung

Eine Tablette täglich am Morgen vor dem Frühstück. Die Dosierung der Fixkombination entspricht den Dosierungen, die zuvor in Form von zwei Einzeltabletten mit Perindopril und Amlodipin verabreicht wurden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit stark stimuliertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Das Risiko einer Hypotonie kann bei Patienten mit stark stimuliertem RAAS (bei Hypovolämie, renovaskulärer Hypertonie oder schwerer Herzinsuffizienz) zunehmen. Perindopril-Amlodipin-Mepha muss deshalb mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen - Leberinsuffizienz

Das Risiko einer Hypotonie kann bei Patienten mit Leberinsuffizienz erhöht sein. Perindopril-Amlodipin-Mepha muss deshalb mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen - Niereninsuffizienz

Perindopril-Amlodipin-Mepha kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/Min. verabreicht werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/Min. wird die Anwendung nicht empfohlen. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Anpassung der Einzelsubstanzen empfohlen. Perindopril-Amlodipin-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.

Ältere Patienten

Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Personen eingeschränkt. Deshalb sollten Kreatinin und Kalium im Rahmen der üblichen ärztlichen Überwachung periodisch kontrolliert werden.

Bei vergleichbarer Dosierung wird Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleich gut vertragen, trotzdem soll eine Dosiserhöhung mit Vorsicht durchgeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Perindopril-Amlodipin-Mepha soll bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden, da über die Sicherheit und Wirksamkeit von Perindopril und Amlodipin, in Kombination, keine Erfahrungen vorliegen.

Kontraindikationen

Perindopril

• Überempfindlichkeit gegenüber Perindopril oder anderen ACE-Hemmern.
• Angioödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer.
• Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.
• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• Niereninsuffiziente Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Min.
• Gleichzeitige Anwendung eines Aliskiren-haltigen Arzneimittels bei Patienten, die an Diabetes oder Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1.73 m²) leiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
• Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern – darunter Perindopril-Amlodipin-Mepha - und Neprilysin-Inhibitoren (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril) ist wegen eines erhöhten Risikos für Angioödem kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• Extrakorporale Behandlungen, bei denen Blut mit negativ geladenen Oberflächen in Kontakt kommt (siehe «Interaktionen»).
• Signifikante beidseitige Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose einer funktionellen Einzelniere (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Amlodipin

• Schwere Hypotonie.
• Überempfindlichkeit gegenüber Amlodipin oder gegenüber Dihydropyridin-Derivaten.
• Schockzustand (einschliesslich kardiogener Schock).
• Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (z.B. höhergradige Aortenstenose).
• Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.

Perindopril-Amlodipin-Mepha

• Überempfindlichkeit gegenüber einem der unter «Zusammensetzung» erwähnten Hilfsstoffe.
• Sämtliche zuvor aufgeführten Kontraindikationen für die Einzelsubstanzen gelten auch für die Fixkombination Perindopril-Amlodipin-Mepha.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sämtliche nachfolgend aufgeführten Warnhinweise für die Einzelsubstanzen gelten auch für die Fixkombination Perindopril-Amlodipin-Mepha.

Perindopril

Besondere Warnhinweise

Überempfindlichkeit, Angioödem

Selten wurde bei Patienten unter Therapie mit ACE-Hemmern, einschliesslich Perindopril, ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, der Schleimhäute, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies kann zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril abgesetzt werden und der Patient muss bis zum Verschwinden des Ödems unter sorgfältiger Überwachung bleiben.

Bei ausschliesslicher Lokalisation im Gesicht und auf den Lippen verschwindet das Ödem normalerweise ohne Behandlung; Antihistaminika können jedoch zur Linderung der Symptome angewendet werden.

Ein Quincke-Ödem des Larynx kann für den Patienten lebensbedrohlich sein. Wenn Zunge, Glottis oder Larynx betroffen sind, was zu einer Obstruktion der Atemwege führen kann, müssen unverzüglich die nötigen Massnahmen getroffen werden, zum Beispiel eine subkutane Verabreichung einer Adrenalinlösung 1:1000 (0.3 ml bis 0.5 ml) und/oder das Freimachen der Atemwege. Der Patient muss bis zum vollständigen und nachhaltigen Verschwinden der Symptome unter strenger medizinischer Überwachung bleiben.

Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das unabhängig von der Einnahme eines ACE-Hemmers auftrat, weisen unter ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko für Angioödeme auf (siehe «Kontraindikationen»).

Selten sind bei Patienten, welche mit einem Konversionsenzym-Hemmer behandelt wurden, intestinale Angioödeme beobachtet worden. Bei diesen Patienten traten Abdominalschmerzen auf (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen ging kein faziales Angioödem voraus und die C-1 Esterasespiegel waren normal. Die Diagnose wurde durch Methoden wie Abdomen-CT, Ultraschall oder während eines chirurgischen Eingriffs gestellt. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Intestinale Angioödeme müssen bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und bei denen Abdominalschmerzen auftreten, in die Differenzialdiagnose miteinbezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren des Neprilysins (neutrale Endopeptidase, NEP) kann auch das Risiko für ein Angioödem erhöhen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

ACE-Hemmer – darunter Perindopril-Amlodipin-Mepha – dürfen nicht gleichzeitig mit NEP-Inhibitoren angewendet werden (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril), denn das Angioödem-Risiko kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit der Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril behandelt werden.Eine Behandlung mit Perindopril-Amlodipin-Mepha darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan eingeleitet werden.

Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer Perindopril-Amlodipin-Mepha-Therapie eingeleitet werden. (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Gleichzeitige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (z.B.Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus): Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe «Interaktionen»).

Anaphylaktoide Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)

Selten erlitten Patienten, welche ACE-Hemmer erhielten, während einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Diese Reaktionen können durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden werden.

Desensibilisierung gegenüber Hymenopterengiften

Zudem können anaphylaktische Reaktionen bei Patienten auftreten, die sich während der Einnahme von ACE-Hemmern einer Desensibilisierungstherapie mit Wespen- oder Bienengift unterziehen. Perindopril muss daher vor Beginn einer Desensibilisierung abgesetzt werden. In diesen Fällen darf Perindopril auch nicht durch einen β-Blocker ersetzt werden.

Selten können allergische Reaktionen auch nach Insektenstichen auftreten.

Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie

Bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie wurde über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Risikofaktoren wird eine Neutropenie selten beobachtet. Perindopril muss mit äusserster Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit kollagenen Gefässerkrankungen, und bei solchen, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere bei vorbestehender Niereninsuffizienz. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die vereinzelt auch auf eine intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Perindopril bei diesen Patienten angewendet wird, wird eine regelmässige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten müssen instruiert werden, jedes Zeichen einer Infektion zu melden (z.B.: Halsschmerzen, Fieber).

Hämodialyse

Bei Dialysepatienten, die mit «High-Flux»-Membranen aus Polyacrylnitril (z.B. «AN 69») dialysiert und gleichzeitig mit ACE-Hemmern behandelt werden, wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.

Falls eine Dialyse angezeigt ist, sollte entweder eine andere Membransorte oder ein anderes Antihypertensivum (kein ACE-Hemmer) eingesetzt werden.

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Siehe «Interaktionen».

Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung

Hypotonie

Die Anwendung von ACE-Hemmern kann zu einem plötzlichen Abfall des arteriellen Blutdrucks führen, vor allem bei Patienten mit stark stimuliertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Dies kann besonders zutreffen bei Patienten, mit renovaskulärer Hypertonie oder anderen Formen von sekundärer arterieller Hypertonie, mit Hypovolämie, Herz- oder Leberinsuffizienz, sowie bei solchen, die im Rahmen einer unterstützenden medikamentösen Behandlung insbesondere Diuretika oder gefässerweiternde Substanzen einnehmen.

Die Einleitung der Behandlung und die Dosisanpassung sollten bei Patienten mit hohem Risiko für eine symptomatische Hypotonie unter strenger medizinischer Überwachung durchgeführt werden. Die gleichen Vorsichtsmassnahmen gelten bei Patienten, die an kardialer Ischämie oder einer zerebrovaskulären Erkrankung leiden; bei diesen kann ein übermässiger Druckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.

Aorten- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

Konversionsenzym-Hemmer müssen bei Patienten mit einer Stenose der Mitralklappe und einer linksventrikulären Obstruktion, wie zum Beispiel einer Aortenstenose oder einer hypertrophen Kardiomyopathie, vorsichtig angewendet werden.

Niereninsuffizienz

Bei Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/Min.) wird eine individuelle Anpassung der Einzelkomponenten empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eine regelmässige Kontrolle von Kalium und Kreatinin gehört bei diesen Patienten zur Routineuntersuchung.

Bei gewissen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei Einzelniere, besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz, wurden unter Behandlung mit ACE-Hemmern erhöhte Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Blut festgestellt, die jedoch nach Absetzen der Behandlung im Allgemeinen reversibel waren.

Ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz kann bei renovaskulärer Hypertonie auftreten.

Bei gewissen Patienten ohne renovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte wurden oft leichte und vorübergehende Erhöhungen der Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Blut beobachtet, besonders wenn Perindopril mit einem Diuretikum kombiniert wurde. Dies betrifft vor allem Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz.

Renovaskuläre Hypertonie

Die angemessene Therapie zur Behandlung der renovaskulären Hypertonie ist die Revaskularisation.

Es besteht ein erhöhtes Risiko einer Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose einer funktionellen Einzelniere mit ACE-Hemmern behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Behandlung mit

Diuretika kann ein verstärkender Faktor sein. Der Verlust der Nierenfunktion könnte auch bei Patienten mit einseitiger Stenose der Nierenarterie mit nur geringfügige Änderung des Kreatinin im Serum vorkommen.

Leberinsuffizienz

Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu fulminanter nekrotisierender Hepatitis und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die unter ACE-Hemmer-Therapie eine Gelbsucht entwickeln oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme zeigen, müssen den ACE-Hemmer absetzen und es muss eine geeignete medizinische Überwachung eingeleitet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer verursachen bei schwarzen Patienten eine höhere Inzidenz von Angioödemen.

Wie andere ACE-Hemmer kann Perindopril bei schwarzen Patienten bei der Blutdrucksenkung weniger wirksam sein als bei anderen Patienten.

Husten

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht-produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Behandlung ab. Durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte in die Differentialdiagnose bei Husten miteinbezogen werden.

Chirurgie/Anästhesie

Bei chirurgischen Eingriffen oder bei Verwendung von hypotensiv wirkenden Anästhetika kann Perindopril-Amlodipin-Mepha die Produktion von Angiotensin II blockieren. Die Behandlung soll einen Tag vor dem Eingriff unterbrochen werden.

Hyperkaliämie

Erhöhungen des Kaliumblutspiegels wurden bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, darunter auch Perindopril, behandelt wurden. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind (unter anderem): Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydration, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose, gleichzeitiger Gebrauch von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder andere Behandlungen, die eine Erhöhung des Serumkaliums hervorrufen (z.B.: Heparin, andere ACE-Hemmer, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten, Acetylsalicylsäure ≥3 g/Tag, COX-2-Hemmer und nicht selektive NSARs, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim oder Co-trimazole – auch bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol). Der Gebrauch von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumblutspiegels führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Perindopril und der oben genannten Arzneimittel unbedingt notwendig ist, müssen diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Hypoglykämie beim Diabetiker

Bei Diabetikern, welche mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss der Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden, insbesondere im ersten Monat der Behandlung mit ACE-Hemmern (siehe «Interaktionen».)

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Siehe «Interaktionen».

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus reagieren im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Daher wird die Verwendung dieses Arzneimittels nicht empfohlen.

Amlodipin

Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung

Anwendungssicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise sind nicht ermittelt worden.

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Patienten mit Herzinsuffizienz müssen mit Vorsicht behandelt werden.

In einer placebokontrollierten Langzeitstudie an Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) war die Inzidenz von Lungenödemen in der Amlodipingruppe höher als in der Placebogruppe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Kalziumantagonisten, darunter auch Amlodipin, sollten bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen und das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz verlängert und die AUC-Werte (Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve) sind höher. Dosierungsempfehlungen liegen jedoch nicht vor. Deshalb sollte Amlodipin zu Beginn in der niedrigsten wirksamen Dosis und sowohl bei Behandlungsbeginn als auch bei Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können eine langsame Dosissteigerung und sorgfältige Überwachung notwendig sein.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten sollte eine Erhöhung der Amlodipindosis mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Amlodipin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz in normalen Dosierungen verabreicht werden. Die Unterschiede in den Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Kurz wirkende Calcium-Antagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ mit raschem Wirkungseintritt sind bei akutem Herzinfarkt und in den folgenden 30 Tagen aufgrund erhöhter Mortalität kontraindiziert. Ob dies auch für die Therapie mit langwirkenden Dihydropyridinen mit verzögertem Wirkungseintritt zutrifft ist aufgrund der heutigen Datenlage fraglich. Daher sollte in diesem Zeitraum der Arzt über den Therapiebeginn entscheiden und die Patienten zu Beginn besonders sorgfältig überwachen.

Perindopril-Amlodipin-Mepha

Die oben aufgeführten Warnhinweise für die Einzelsubstanzen gelten auch für die Fixkombination Perindopril-Amlodipin-Mepha.

Hilfsstoffe

Da dieses Arzneimittel Lactose enthält, darf es nicht bei Patienten mit kongenitaler Galactosämie, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Lactasemangel angewendet werden.

Interaktionen

Die antihypertensive Wirkung von Perindopril-Amlodipin-Mepha kann durch die gleichzeitige Einnahme von Diuretika oder anderen Antihypertensiva potenziert werden.

Perindopril

Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie verursachen

Gewisse Arzneimittel oder gewisse therapeutische Klassen können das Auftreten einer Hyperkaliämie verstärken. Dazu gehören: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II), nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR), Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim. Die Kombination dieser Arzneimittel erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Kontraindizierte Kombinationen (siehe «Kontraindikationen»)

Aliskiren

Bei Diabetikern und Patienten mit Niereninsuffizienz besteht das Risiko von Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiovaskulärer Morbidität und erhöhter Mortalität.

Extrakorporale Behandlungen: Extrakorporale Behandlungen, die zum Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Flächen führen, wie zum Beispiel Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B. Polyacrylnitrilmembranen) und Lipoprotein-Apherese mit geringer Dichte mit Dextransulfat sind aufgrund eines erhöhten Risikos für schwere anaphylaktische Reaktionen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Antihypertensiva-Klasse angedacht werden.

Sacubitril/Valsartan in Kombination oder Racecadotril: Die gleichzeitige Verabreichung eines ACE-Hemmers wie Perindopril-Amlodipin-Mepha mit NEP-Hemmern (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril) kann das Risiko für Angioödem erhöhen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kombinationen, die nicht empfohlen werden

«Doppelte Hemmung» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARA II oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und ARA II sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid,…), Kaliumsalze

Hyperkaliämie (mit potentiell tödlichem Ausgang), insbesondere im Zusammenhang mit Niereninsuffizienz (Kumulation der kaliumerhöhenden Wirkungen).

Die Kombination von Perindopril mit den oben erwähnten Arzneimitteln wird nicht empfohlen. Falls die gleichzeitige Anwendung trotzdem indiziert ist, müssen diese Arzneimittel mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Kaliumspiegels eingesetzt werden. Für die Anwendung von Spironolacton bei Herzinsuffizienz siehe unten.

Lithium

Reversible Erhöhungen von Serum-Lithiumkonzentrationen und Lithiumtoxizität (schwere Neurotoxizität) wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern beobachtet. Die Anwendung von Perindopril mit Lithium wird nicht empfohlen. Falls sich die Kombination jedoch als notwendig erweist, sollte der Lithiumspiegel im Blut sorgfältig überwacht werden.

Estramustin

Risiko, dass unerwünschte Wirkungen wie ein angioneurotisches Ödem (Angioödem) zunehmen.

mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus)

Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol)

Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) erhalten, könnten ein erhöhtes Risiko für eine Hyperkaliämie haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kombinationen, von denen abgeraten wird

Baclofen

Verstärkung der antihypertensiven Wirkung. Wenn nötig, Überwachung des arteriellen Blutdrucks und Anpassung der Dosis des Antihypertensivums.

Nicht-kaliumsparende Diuretika

Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, besonders Patienten mit Hypovolämie und/oder Salz- und Wassermangel, können nach Behandlungsbeginn mit einem ACE-Hemmer einen starken Abfall des Blutdrucks erfahren. Die blutdrucksenkende Wirkung kann vermindert werden durch das vorübergehende Absetzen des Diuretikums, durch Volumenerhöhung oder durch Salzeinnahme bevor die Behandlung mit niedrigen und progressiv erhöhten Dosen von Perindopril eingeleitet wird.

Bei der arteriellen Hypertonie, bei der die vorherige diuretische Behandlung eine Hypovolämie und/oder einen Elektrolyt- und Wasserverlust verursacht haben kann, muss das Diuretikum vor der Einleitung einer ACE-Hemmer-Therapie abgesetzt werden; in diesem Fall kann anschliessend entweder die diuretische Behandlung mit einem nicht-kaliumsparenden Diuretikum wiederaufgenommen werden oder dann muss der ACE-Hemmer in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeleitet werden.

In der diuretischen Behandlung einer kongestiven Herzinsuffizienz muss die Dosis des Diuretikums reduziert werden und der ACE-Hemmer in sehr niedriger Dosierung eingeführt werden, nach vorheriger Reduzierung des gleichzeitig gegebenen nicht-kaliumsparenden Diuretikums.

In all diesen Fällen muss die Nierenfunktion (Kreatininspiegel) während den ersten Behandlungswochen mit ACE-Hemmern überwacht werden.

Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spironolacton)

Mit Eplerenon und Spironolacton in Dosierungen zwischen 12.5 mg und 50 mg pro Tag und mit niedrig dosierten ACE-Hemmern:

Bei der Behandlung der Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IV mit einer Auswurffraktion <40% und vorgängiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer und einem Schleifendiuretikum besteht das Risiko einer potentiell letalen Hyperkaliämie, besonders bei Nichtbeachtung der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination. Vor dem Einsatz dieser Kombination müssen Hyperkaliämie und Niereninsuffizienz ausgeschlossen werden.

Eine strenge Kontrolle der Kalium- und Kreatininblutspiegel wird empfohlen: einmal pro Woche im ersten Monat der Behandlung und einmal pro Monat in den folgenden Monaten.

Nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR), einschliesslich Aspirin ≥3 g/Tag

Wenn ACE-Hemmern gleichzeitig mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten verabreicht werden (z.B. Acetylsalicylsäure als Entzündungshemmer, COX-2 Hemmer und nicht-selektive NSAR) kann eine Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten.

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz, erhöhen und zu einem Anstieg des Kaliumblutspiegels führen, vor allem bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung. Diese Kombination sollte besonders bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten müssen adäquat hydriert werden und eine Kontrolle der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Begleitbehandlung und danach periodisch veranlasst werden.

Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika)

Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass die Kombination von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) die blutzuckersenkende Wirkung verstärken kann, mit dem Risiko einer Hypoglykämie. Dieses Phänomen scheint vor allem in den ersten Wochen dieser Kombinationsbehandlung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz aufzutreten.

Kombinationen, deren Anwendung besondere Vorsicht erfordert

Gliptine (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin):

Erhöhtes Angioödem-Risiko bei gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten, zurückzuführen auf eine durch Gliptin verursachte Verminderung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer vermindern.

Gold

Bei Patienten, welche Goldinjektionen (Natrium Aurothiomalat) und gleichzeitig einen ACE-Hemmer (darunter auch Perindopril) erhielten, wurden selten nitritoide Reaktionen (Symptome wie Rötung im Gesicht, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) beobachtet.

Amlodipin

Kombinationen, von denen abgeraten wird

Dantrolen (Infusion)

Im Tiermodell wurden nach Verabreichung von Verapamil und von intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und kardiovaskulärer Kollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, bei Patienten, die anfällig für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie in Behandlung sind, die gleichzeitige Gabe von Kalziumkanalblockern wie Amlodipin zu vermeiden.

Kombinationen, deren Anwendung besondere Vorsicht erfordert

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren könnte eine Änderung des Amlodipin-Plasmaspiegels zur Folge haben. Infolgedessen soll während und nach der kombinierten Verabreichung der Blutdruck überwacht und eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden, insbesondere mit potenten CYP3A4-Induktoren (z.B.: Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum])

CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin und starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makroliden wie Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Plasmakonzentration führen. Die klinischen Konsequenzen der veränderten Pharmakokinetik können bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Überwachung und eine Dosisanpassung notwendig werden.

Es besteht ein erhöhtes Hypotonie-Risiko bei Patienten, die Clarithromycin und Amlodipin gleichzeitig erhalten. Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung ist eine sehr engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.

Tacrolimus

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.

mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus,Temsirolimus):

Die mTOR-Hemmer sind Substrate von CYP3A4. Amlodipin ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Verabreichung kann Amlodipin die Exposition gegenüber mTOR-Inhibitoren erhöhen.

Ciclosporin

Es sind keine Studien zur Interaktion von Ciclosporin und Amlodipin bei gesunden Probanden oder bei anderen Populationen, ausser jener von nierentransplantierten Patienten, durchgeführt worden. Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Amlodipin einen Einfluss auf die Talkonzentration von Ciclosporin hatte (vom Ausbleiben einer Veränderung bis zu einer durchschnittlichen Erhöhung um 40%). Bei nierentransplantierten Patienten unter Amlodipin sollten die Ciclosporin-Spiegel speziell überwacht werden.

Simvastatin

Gleichzeitige Verabreichung von wiederholten Dosen von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin führten zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.

Andere Kombinationen

In klinischen Interaktionsstudien hatte Amlodipin keine Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin.

Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.

Grapefruits oder Grapefruitsaft

Die Anwendung von Amlodipin zusammen mit Grapefruits oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, denn bei einigen Patienten kann die Bioverfügbarkeit erhöht sein, was zu einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führen kann.

Perindopril-Amlodipin-Mepha

Kombinationen, deren Anwendung besondere Vorsicht erfordert

Baclofen

Verstärkung der antihypertensiven Wirkung. Überwachung des arteriellen Blutdrucks und der Nierenfunktion und wenn nötig Anpassung der Dosis des Antihypertensivums.

Kombinationen, welche berücksichtigt werden sollen

Antihypertensiva (z.B. Betablocker) und Vasodilatatoren

Die gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril und Amlodipin verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin und anderen Nitroderivaten oder von anderen Vasodilatatoren kann eine bedeutendere Senkung des arteriellen Blutdrucks hervorrufen und muss deshalb mit Vorsicht erfolgen.

Kortikoide, Tetracosactid

Verminderung der antihypertensiven Wirkung (Salz- und Wasserretention durch die Kortikoide).

Alphablocker (Prazosin, Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin, Terazosin)

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung und Erhöhung des Risikos für orthostatische Hypotonie.

Amifostin

Risiko einer Potenzierung der blutdrucksenkenden Wirkung von Amlodipin.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Verstärkung der antihypertensiven Wirkung und erhöhtes Risiko einer orthostatischen Hypotonie.

Schwangerschaft/Stillzeit

Perindopril-Amlodipin-Mepha ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Perindopril-Amlodipin-Mepha wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden (siehe «Kontraindikationen»).

Schwangerschaft

Perindopril

Erstes Trimenon

Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu. Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Den Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, ihre antihypertensive Behandlung auf ein Arzneimittel umzustellen, das ein gut etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die ACE-Hemmer-Behandlung sofort abgesetzt werden und es muss, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Zweites und drittes Trimenon

Die Einnahme eines ACE-Hemmers während des zweiten und dritten Trimenons kann beim Fötus Schäden der Nieren und Missbildungen im Gesicht und am Schädel verursachen. Der Fötus im Mutterleib ist dem Risiko einer Hypotonie ausgesetzt. Bei diesen Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, eine reduzierte Nierendurchblutung sowie Anurie beobachtet. Das bei den Müttern festgestellte Oligohydramnion kann möglicherweise auf eine reduzierte Nierenfunktion des Fötus zurückgeführt werden. Nach einer solchen Exposition im Uterus müssen die Neugeborenen gründlich untersucht werden, um sich von einer ausreichenden Harnausscheidung zu überzeugen. Zudem müssen die Kaliumspiegel und der arterielle Blutdruck kontrolliert werden. Falls erforderlich, sollten entsprechende Massnahmen ergriffen werden. Beispielsweise eine Rehydratation oder eine Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Blutkreislauf zu eliminieren.

In Tierversuchen wurde eine erhöhte Fetotoxizität und peri-/postnatale Toxizität bei Nagern und Kaninchen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Amlodipin

Die Sicherheit der Anwendung von Amlodipin in der Schwangerschaft ist beim Menschen nicht erwiesen.

In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es gibt keine klinischen Daten hinsichtlich der Anwendung von Perindopril oder Amlodipin, allein oder in Kombination, während der Stillzeit. In Tierstudien wurde das Auftreten von Perindopril in der Muttermilch bewiesen (siehe «Präklinische Daten»).

Perindopril

Es liegen keine Informationen über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor.

Amlodipin

Amlodipin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Der vom Säugling aufgenommene Anteil der mütterlichen Dosis wurde auf 3-7% Interquartilbereich und maximal 15% geschätzt. Die Wirkung von Amlodipin auf Säuglinge ist unbekannt.

Fertilität

Perindopril

In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Perindopril keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Amlodipin

Bei einigen mit Calciumkanalblockern behandelten Patienten wurden reversible biochemische Veränderungen am Kopfteil der Spermien beschrieben. Die klinischen Daten sind für die Beurteilung eines möglichen Einflusses von Amlodipin auf die Fruchtbarkeit nicht ausreichend. In einer Studie an Ratten wurden unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Perindopril-Amlodipin-Mepha hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Perindopril-Amlodipin-Mepha hat keinen direkten Einfluss auf die Wachsamkeit, aber Schwindelgefühle, Kopfschmerzen oder Müdigkeit im Zusammenhang mit tiefem arteriellem Blutdruck können bei einigen Patienten vorkommen.

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen ist für Patienten beim Fahren oder dem Gebrauch von Maschinen Vorsicht geboten, besonders zu Therapiebeginn.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen konnten während der Behandlung mit Perindopril oder Amlodipin, separat eingenommen, beobachtet werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei getrennt eingenommenem Perindopril und Amlodipin sind: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Geschmacksstörungen, Parästhesie, Vertigo, Gleichgewichtstörungen, Sehstörungen, Tinnitus, Palpitationen, Tachykardie, Rötung im Gesicht, Hypotonie, Dyspnoe, Husten, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Durchfall, Verstopfung, Störungen der Darmpassage, Pruritus, Rash, Exanthem, Gelenkschwellungen (Knöchelschwellungen), Muskelspasmen, Ödeme, Müdigkeit und Asthenie.

Perindopril

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten: Rhinitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Eosinophilie*.

Sehr selten: Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie, Anämie, hämolytische Anämie bei Patienten mit kongenitalem G-6-PDH-Mangel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit. Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei gleichzeitiger Dialyse mit Polyacrylnitril «High-Flux»-Membranen und ACE-Hemmer-Therapie beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypoglykämie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»), Hyperkaliämie, reversibel nach Absetzen der Therapie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyponaträmie*.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Stimmungsstörungen (einschliesslich Angst) oder Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen oder Geschmacksstörungen.

Gelegentlich: Schläfrigkeit, Synkope.

Sehr selten: Schlaganfall, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Verwirrtheitszustand.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen.

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus, Vertigo.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardien* und Palpitationen*.

Sehr selten: Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Myokardinfarkt, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Transitorische ischämische Attacke, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie und damit verbundene Wirkungen.

Gelegentlich: Vaskulitis*.

Unbekannt: Raynaud-Syndrom.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Trockener Reizhusten, Dyspnoe.

Gelegentlich: Bronchospasmus.

Selten: Respiratorische Insuffizienz, Asthma, Sinusitis oder Bronchitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Dyspepsie.

Gelegentlich: trockener Mund.

Selten: Glossitis.

Sehr selten: Stomatitis, Ileus, Pankreatitis.

Affektionen der Leber- und Gallenblase

Sehr selten: cholestatischer Ikterus, Leberinsuffizienz, zytolytische oder cholestatische Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Exanthem, Pruritus, Rash.

Gelegentlich: Photosensibilitätsreaktionen*, Pemphigoid*, verstärktes Schwitzen, Urtikaria, Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Verschlimmerung der Psoriasis.

Sehr selten: Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom und Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelspasmen.

Gelegentlich: Arthralgien*, Myalgien*.

Sehr selten: Ein Symptomenkomplex mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Eosinophilie, Anstieg der Blutsenkungsgeschwindigkeit und/oder der antinukleären Antikörper.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen.

Sehr selten: akutes Nierenversagen, Urämie, Oligurie, Anurie, Proteinurie, nephrotisches Syndrom.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie.

Gelegentlich: Brustschmerzen*, Unwohlsein*, peripheres Ödem*, Fieber*.

Untersuchungen

Gelegentlich: Vorübergehender Anstieg der Harnstoff*- und Kreatininkonzentration* im Blut, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, schwerer Herzinsuffizienz oder renovaskulärem Bluthochdruck.

Selten: Anstieg der Leberenzyme und des Bilirubins.

Sehr selten: Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Stürze*.

Amlodipin

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Rhinitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukozytopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Insomnie, Stimmungsstörungen (einschliesslich Angst), Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit (besonders zu Beginn der Behandlung).

Gelegentlich: Tremor, Geschmacksstörungen, Synkope, Hypoästhesie, Parästhesie.

Selten: Verwirrtheitszustand.

Sehr selten: erhöhter Muskeltonus, periphere Neuropathie.

Unbestimmt: extrapyramidalem Syndrom.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen, Diplopie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich: Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern).

Sehr selten: Myokardinfarkt, vermutlich sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässerkrankungen

Häufig: Rötung im Gesicht.

Gelegentlich: Hypotonie (und damit verbundene Wirkungen).

Sehr selten: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten, Durchfall, Verstopfung.

Gelegentlich: Erbrechen, trockener Mund.

Sehr selten: Pankreatitis, Gastritis, Zahnfleisch-Hyperplasie.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr selten: Hepatitis, Ikterus, erhöhte Leberenzyme (meistens vereinbar mit einer Cholestase).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Hyperhidrose, Pruritus, Rash, Exanthem, Photosensibilitätsreaktionen, Urtikaria (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Angioödeme des Gesichts, der Gliedmassen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Quincke-Ödem, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme.

Unbestimmt: Toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Gelenkschwellungen (Knöchelschwellungen), Muskelspasmen.

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Miktionsstörungen, Nykturie, Pollakisurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ödeme (11.1%).

Häufig: Müdigkeit, Asthenie.

Gelegentlich: Brustschmerzen, Schmerz, Unwohlsein.

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

* Für spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen wurde die Häufigkeit aufgrund der klinischen Studien berechnet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die zu erwartenden Symptome stünden mit einem Blutdruckabfall in Zusammenhang.

Perindopril ist dialysierbar.

Für Amlodipin sind die Erfahrungen hinsichtlich beabsichtigter Überdosierung beim Menschen begrenzt.

Anzeichen und Symptome

Die vorhandenen Daten weisen darauf hin, dass eine schwere Überdosierung mit Amlodipin zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicher Reflextachykardie führen kann. Eine ausgeprägte und lang dauernde systemische Hypotonie bis hin zum Schock mit fatalem Ausgang wurde beschrieben.

Behandlung

Eine klinisch bedeutsame Hypotonie, verlangt Sofortmassnahmen zur Stützung des Herz-Kreislaufsystems: Häufige Überwachung der Herz- und Atemfunktionen, des zirkulierenden Volumens und der renalen Ausscheidung sowie Hochlagerung der unteren Extremitäten. Die Verabreichung vasokonstriktiver Pharmaka kann zur Stützung des Gefässtonus und des Blutdruckes hilfreich sein, sofern keine Kontraindikationen für Vasokonstriktiva bestehen. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann hilfreich sein zur Umkehrung des Effekts der Ca-Antagonisten.

Eine Magenspülung kann in gewissen Fällen hilfreich sein und ist unter den üblichen Sicherheitsvorkehrungen zu empfehlen. Durch die Verabreichung von Aktivkohle an gesunde Freiwillige direkt oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin konnte die Amlodipin-Absorption signifikant gesenkt werden.

Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist die Dialyse wahrscheinlich nicht wirksam.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C09BB04

Wirkungsmechanismus

Perindopril

Perindopril, ist ein Dipeptidderivat dessen aktiver Metabolit Perindoprilat das Angiotensin-Converting-Enzym, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt, hemmt.

Dieses Konversionsenzym oder Kininase ist eine Exopeptidase, die auf der einen Seite die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasokonstriktorisch wirkende Angiotensin II bewirkt, und auf der anderen Seite den Abbau des Vasodilatators Bradykinin in ein pharmakologisch unwirksames Heptapeptid.

Amlodipin

Amlodipin gehört zur Familie der Dihydropyridine (Blocker der langsamen Calciumkanäle oder Ca-Antagonist) und verhindert den transmembranösen Einstrom von Ca-Ionen in die Herzmuskelzellen und die glatten Gefässmuskelzellen.

Pharmakodynamik

Perindopril

Perindopril senkt den peripheren Gefässwiderstand und reduziert so den pathologisch erhöhten arteriellen Blutdruck, ohne die Herzfrequenz zu steigern. Ein schwach diuretischer Effekt unterstützt die antihypertensive Wirkung.

Die vasodilatatorische Wirkung von Perindopril ist hauptverantwortlich für die Senkung der Vor- und Nachlast.

Der renale Blutfluss wird verstärkt, die glomeruläre Filtrationsrate ändert sich nicht. Perindopril beeinflusst weder die Plasmalipide noch den Blutzucker. Beim Menschen konnten sowohl vasodilatatorische als auch elastizitätsverbessernde Effekte an den grossen Arterien gezeigt werden. Ebenso wird ein Rückgang der linksventrikulären Hypertrophie beobachtet.

Amlodipin

Der antihypertensive Effekt von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung an den glatten Muskelzellen der Gefässe.

Die antiischämische Wirkung ist in ihrem genauen Mechanismus noch nicht völlig geklärt. Bekannt ist, dass Amlodipin über die folgenden zwei Wege Angina pectoris Anfälle verhindert.

1. Amlodipin erweitert Arteriolen und reduziert auf diese Weise den totalen peripheren Widerstand («Afterload»), dem das Herz entgegenwirkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, senkt diese Entlastung den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.
2. Der Wirkungsmechanismus von Amlodipin schliesst wahrscheinlich eine Dilatation der grossen Koronargefässe und der koronaren Arteriolen ein, und zwar sowohl in gesunden wie in ischämischen Zonen. Diese Gefässdilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal oder vasospastische Angina), und vermindert die durch Rauchen induzierte koronare Vasokonstriktion.

Nach einmal täglicher Verabreichung von Amlodipin ist bei Angina pectoris Patienten die totale Belastungszeit, die Zeit bis zum Anfall sowie die Zeit bis zur Senkung von 1 mm des ST-Strecke verlängert. Zudem ist die Anfallshäufigkeit und der Nitroglycerinbedarf reduziert.

Bei Patienten mit Hypertonie führt die 1× tägliche Dosierung zu einer klinisch signifikanten Blutdrucksenkung während 24 h, sowohl im Liegen als auch im Stehen. Die Wirkung tritt allmählich ein.

Klinische Wirksamkeit

Perindopril

Arterielle Hypertonie

Die Wirksamkeit des Medikaments bleibt während 24 Stunden erhalten. Eine Senkung des Blutdruckes wird schnell erreicht, die Normalisierung tritt innerhalb eines Monats ein und bleibt durchgehend stabil. Die zusätzliche Gabe eines Diuretikums potenziert den blutdrucksenkenden Effekt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der Klinik konnten sowohl die Wirksamkeit als auch die gute Verträglichkeit über längere Zeit bestätigt werden: Mehrere Hundert Patienten wurden ein Jahr und länger behandelt.

Beim Menschen wurden die vasodilatierenden Eigenschaften von Perindopril bestätigt. Es erhöht die Elastizität der grossen Arterien und reduziert das Media-Lumen-Verhältnis der kleinen Arterien.

Stabile koronare Herzkrankheit

In einer internationalen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden und multizentrischen Studie (EUROPA) wurde die Wirkung von Perindopril bei stabiler koronarer Herzkrankheit ohne klinische Zeichen von Herzinsuffizienz überprüft.

Der primäre kombinierte Endpunkt war kardiovaskuläre Mortalität, nichttödlicher Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Wiederbelebung.

12'218 Patienten über 18 Jahren wurden randomisiert: 6110 wurden mit Perindopril-tert-butylamin 8 mg (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) und 6108 Patienten wurden mit Placebo behandelt.

Die Studienpopulation bestand aus Patienten mit manifester koronarer Herzerkrankung: Myokardinfarkt vor mehr als 3 Monaten in der Anamnese, koronare Revaskularisierung vor mehr als 6 Monaten, angiographisch diagnostizierte Stenose von mindestens 70% einer wichtigen Koronararterie, oder positiver Belastungs- bzw. Stresstest bei Personen mit Brustschmerzen. Zum Ende der Studie wurden 91% der Patienten zusätzlich mit Thrombozytenaggregationshemmern, 69% mit Lipidsenkern und 63% mit Betablockern behandelt.

Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4.2 Jahren wurde in der mit Perindopril-tert-butylamin 8 mg/Tag (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) behandelten Patientengruppe eine signifikante Reduzierung der Zahl der kardiovaskulären Ereignisse (primärer kombinierter Endpunkt) beobachtet: 488 Ereignisse (8.0%) in der Perindopril-Gruppe vs. 603 Ereignisse (9.9%) in der Placebo-Gruppe (CI 95% [9.4; 28.6]; p= 0.0003). Der Nutzen der Behandlung kam insbesondere in der Komponente nichttödlicher Myokardinfarkt des primären Endpunkts zum Tragen.

Inzidenz der gewählten primären und sekundären Endpunkte

MI: Myokardinfarkt; RRR: Reduktion des Relativen Risikos.

Bei den sekundären Endpunkten wurde mit Perindopril-tert-butylamin 8 mg/Tag (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) eine signifikante Reduktion des relativen Risikos bei klinischen Kriterien wie tödlicher und nichttödlicher Myokardinfarkt sowie Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz erzielt; das relative Risiko anderer klinischer Kriterien, wie beispielsweise Gesamtmortalität, instabile Angina pectoris, Schlaganfall und Revaskularisierung jedoch konnte nicht signifikant reduziert werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Das Ausmass der Resorption von in Perindopril-Amlodipin-Mepha enthaltenem Perindopril und Amlodipin ist gegenüber demjenigen der Einzelformulierungen nicht signifikant verschieden.

Perindopril

Absorption

Nach peroraler Verabreichung wird Perindopril rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden 1 Stunde nach Applikation erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.

Distribution

Das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion von Perindoprilat beträgt etwa 0.2 l/kg. Die Plasmaeiweiss-Bindung von Perindoprilat beträgt 20%, ist aber konzentrationsabhängig. Sie erfolgt in erster Linie an das Angiotensin-Converting-Enzym.

Metabolismus

Perindopril ist ein Prodrug. Die biologische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten Perindoprilat beträgt 27%. Zusätzlich zu Perindoprilat wird Perindopril zu 5 weiteren, durchwegs inaktiven Metaboliten abgebaut. Maximale Plasmaspiegel von Perindoprilat werden nach 3–4 Stunden erreicht.

Da die Biotransformation von Perindopril zu Perindoprilat und somit seine biologische Verfügbarkeit durch die Nahrungsaufnahme verringert wird, ist das Arzneimittel per os einmal täglich am Morgen vor dem Essen zu verabreichen.

Elimination

Perindoprilat wird renal eliminiert und die terminale Eliminationshalbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, weshalb ein Steady State in 4 Tagen erreicht wird.

Linearität

Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der verabreichten Perindopril-Dosis und seinem Plasmaspiegel nachgewiesen.

Spezielle Patientengruppen

Bei älteren Patienten, sowie bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung von Perindoprilat vermindert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung (Kreatinin-Clearance) wünschenswert.

Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat beträgt 70 ml/Min.

Zirrhose-Patienten weisen eine veränderte Kinetik von Perindopril auf: Die hepatische Clearance des Muttermoleküls ist bei diesen Patienten um die Hälfte verringert. Dennoch ist die gebildete Perindoprilatmenge nicht verringert, weshalb keine Dosisanpassung notwendig ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Amlodipin

Absorption

Amlodipin wird nach oraler Gabe therapeutischer Dosen gut resorbiert und zeigt zwischen 6 und 12 Stunden nach der oralen Applikation Spitzenplasmakonzentrationen. Es besteht ein hepatischer First-Pass-Effekt. Die geschätzte Bioverfügbarkeit beträgt 64–80% und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vitro-Studien haben gezeigt, dass ca. 97.5% der zirkulierenden Menge von Amlodipin an Plasmaproteine gebunden sind.

Metabolismus

Amlodipin wird in der Leber umfassend zu inaktiven Metaboliten abgebaut.

Elimination

10% der Substanz werden unverändert und 60% als Metabolite renal ausgeschieden.

Die terminale Plasmaeliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 35–50 Stunden.

Die Steady-state-Plasmaspiegel werden erreicht, wenn Amlodipin während 7–8 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich eingenommen wird. Bezüglich enterohepatischem Kreislauf liegen keine Studienresultate vor.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Leberfunktionsstörungen – Verwendung bei Patienten mit hepatischer Insuffizienz

Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz verlängert.

Niereninsuffizienz – Verwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Schwankungen der Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Amlodipin ist nicht dialysierbar

Ältere Patienten

Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma werden bei älteren und jüngeren Personen annähernd zur gleichen Zeit erreicht. Bei älteren Patienten besteht eine reduzierte Amlodipin-Clearance, welche im Mittel zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrationszeitkurve) um ungefähr 50% und zu einer Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit führt.

Die Zunahme der AUC und die Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit bei herzinsuffizienten Patienten entsprachen den Erwartungen für Patienten der untersuchten Altersgruppe. Bei vergleichbarer Dosierung wird Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleichermassen gut vertragen.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Perindopril/Amlodipin

Eine präklinische Sicherheitsstudie hat gezeigt, dass die Kombination von Perindopril und Amlodipin von Ratten gut toleriert wurde.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Perindopril/Amlodipin

Die Ergebnisse der 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie bei Ratten entsprachen jenen von Perindopril und Amlodipin, wenn die Wirkstoffe alleine verabreicht werden. Es wurden keine neuen Toxizitäten oder Toxizitätszunahme mit einem der beiden Bestandteile festgestellt (siehe «Dosierung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Perindopril

In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei Ratten und Affen) war das Zielorgan die Niere, wobei die beobachteten Schädigungen reversibel waren.

Amlodipin

In Studien mit wiederholter oraler Verabreichung von Amlodipin an Ratten und Hunde betraf die Toxizität bei den höchsten getesteten Dosen das Herz, die Nieren und die Nebennieren.

Mutagenität

Perindopril

Mutagene Effekte wurden weder bei In-vitro- noch bei In-vivo-Studien beobachtet.

Amlodipin

Mutagenitätsstudien zeigten keine mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehenden Auswirkungen, weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.

Karzinogenität

Perindopril

In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.

Amlodipin

Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung in Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0.5, 1.,25 und 2.5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen von Karzinogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie die maximal empfohlene klinische Dosis von 10 mg bezogen auf mg/m², und für Ratten das Doppelte* davon) war nahe an der maximal tolerierten Dosis für Mäuse, nicht aber an der für Ratten.

Reproduktionstoxizität

Perindopril

Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.

Amlodipin

Bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen während 64 Tagen, Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung).

In einer anderen Studie an Ratten, in welcher männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat behandelt wurden, in Dosen, welche bezogen auf mg/kg mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung der Anzahl reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen festgestellt.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal* höher waren als die auf mg/kg bezogene maximal empfohlene Dosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung nicht über 30°C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

65044 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Oktober 2019.

Interne Versionsnummer: 8.1

Composition

Principes actifs

Tosylate de périndopril, amlodipine sous forme de bésylate d'amlodipine.

Excipients

Lactose monohydraté, excipiens pro compresso.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 5 mg/5 mg:

5 mg de tosylate de périndopril (correspondant à 3.4 mg de périndopril) et 5 mg d'amlodipine.

Comprimés à 5 mg/10 mg:

5 mg de tosylate de périndopril (correspondant à 3.4 mg de périndopril) et 10 mg d'amlodipine.

Comprimés à 10 mg/5 mg:

10 mg de tosylate de périndopril (correspondant à 6.8 mg de périndopril) et 5 mg d'amlodipine.

Comprimés à 10 mg/10 mg:

10 mg de tosylate de périndopril (correspondant à 6.8 mg de périndopril) et 10 mg d'amlodipine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec périndopril et amlodipine pris simultanément à la même posologie.

Posologie/Mode d’emploi

Ajustement de la posologie/titration

Si un changement de posologie est nécessaire, une adaptation individuelle de l'association libre peut être considérée.

Instauration du traitement

L'association à dose fixe n'est pas appropriée pour le traitement initial.

Posologie usuelle

Un comprimé par jour le matin avant le repas. Le dosage de l'association fixe correspond à celui qui était administré en deux comprimés séparés de périndopril et d'amlodipine.

Instructions posologiques particulières

Patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est fortement stimulé

Le risque d'hypotension peut augmenter chez les patients dont le SRAA est fortement stimulé (en cas d'hypovolémie, d'hypertension rénovasculaire ou d'insuffisance cardiaque sévère). Perindopril-Amlodipin-Mepha doit donc être administré avec précaution (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique - Insuffisant hépatique

Le risque d'hypotension peut être accru chez les patients qui souffrent d'insuffisance hépatique. Perindopril-Amlodipin-Mepha doit donc être administré avec précaution (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale - Insuffisant rénal

Perindopril-Amlodipin Mepha peut être administré chez les patients avec une Clcr ≥60 ml/min, mais n'est pas recommandé chez les patients avec une Clcr entre 30 et 60 ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée. Perindopril-Amlodipin-Mepha est contre-indiqué chez les patients avec une Clcr <30 ml/min.

Patients âgés

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé. Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

À posologie comparable, l'amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés, cependant une augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution.

Enfants et adolescents

Perindopril-Amlodipin-Mepha ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent car l'efficacité et la tolérance de périndopril et amlodipine, en association, n'ont pas été établies.

Contre-indications

Liées au périndopril

• Hhypersensibilité au périndopril, à tout autre IEC.
• Antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC.
• Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
• Grossesse et allaitement (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• Patients insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine au-dessous de 30 ml/min.
• Utilisation concomitante des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients atteints de diabète ou insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• L'utilisation concomitante d'IEC, dont Perindopril-Amlodipin-Mepha, et des inhibiteurs de la néprilysine (p.ex. l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril) est contre-indiquée en raison d'un risque accru d'angio-œdème (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique «Interactions»).
• Sténose bilatérale significative des artères rénales ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Liées à l'amlodipine

• Hypotension sévère.
• Hypersensibilité à l'amlodipine ou aux dérivés de la dihydropyridine.
• État de choc (y compris choc cardiogénique).
• Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (p.ex.: sténose aortique de degré élevé).
• Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde.

Liées à Perindopril-Amlodipin-Mepha

• Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, citées précédemment, doivent également s'appliquer à l'association fixe Perindopril-Amlodipin-Mepha.

Mises en garde et précautions

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citées ci-après, doivent également s'appliquer à l'association fixe Perindopril-Amlodipin-Mepha.

Liées au périndopril

Mises en garde spéciales

Hypersensibilité, œdème angioneurotique

Un œdème angioneurotique au niveau de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique «Effets indésirables») est rare sous IEC, dont périndopril. Ceci peut survenir à tout moment durant le traitement. Il faut dans ce cas arrêter l'administration du périndopril et placer le patient sous surveillance étroite jusqu'à disparition de l'œdème.

En cas de localisation uniquement au niveau du visage et des lèvres, l'œdème régresse en général sans traitement; les antihistaminiques pouvant être utilisés pour soulager les symptômes.

L'œdème de Quincke du larynx peut menacer la vie du patient. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, prendre alors immédiatement les mesures nécessaires, par exemple injection sous-cutanée d'adrénaline à 1/1000 (0,3 à 0,5 ml) et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu'à disparition complète et prolongée des symptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise IEC sont sujets à un risque accru de faire un angio-œdème sous IEC (voir rubrique «Contre-indications»).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou au cours d'un acte chirurgical et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC (voir rubrique «Effets indésirables»).

L'utilisation concomitante des inhibiteurs de la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP) peut aussi augmenter le risqué d'angio-œdème (voir sections «Contre-indications» et «Interactions»).

Les IEC, dont Perindopril-Amlodipin-Mepha, ne doivent pas être co-administrés avec des inhibiteurs de la NEP (e.g. l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril). Le risque d'angio-œdème peut en effet être accru chez les patients traités de manière concomitante par sacubitril/valsartan ou racécadotril.

Un délai minimal de 36 heures doit être respecté entre le début d'un traitement avec Perindopril-Amlodipin-Mepha et la prise de la dernière dose de sacubitril/valsartan.

Un délai minimal de 36 heures doit être respecté entre le début d'un traitement avec sacubitril/valsartan et la prise de la dernière dose d'un traitement par Perindopril-Amlodipin-Mepha (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

Utilisation concomitante d'inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus): les patients recevant simultanément un traitement par des inhibiteurs de mTOR peuvent être exposés à un risque plus élevé d'angio-œdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans troubles respiratoires) (voir rubrique «Interactions»).

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.

Désensibilisation au venin d'hyménoptères

Des réactions anaphylactiques peuvent en outre se produire chez des patients soumis à une désensibilisation par du venin de guêpe ou d'abeille pendant un traitement par un IEC. Le périndopril doit donc être arrêté avant le début de la désensibilisation. Dans de tels cas, le périndopril ne doit pas non plus être remplacé par un bêtabloquant.

Rarement, des réactions allergiques peuvent aussi survenir après des piqûres d'insecte.

Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d' insuffisance rénale pré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d'infection (exemple mal de gorge, fièvre).

Hémodialyse

Chez des patients soumis à une dialyse par membranes «High-Flux» en polyacrilonitrile (par exemple «AN 69») et traités simultanément par IEC, on a pu observer des réactions anaphylactoïdes.

Si une dialyse est nécessaire, il convient d'utiliser un autre type de membrane ou de changer de médicament antihypertenseur (pas d'IEC).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Voir rubrique «Interactions».

Précautions d'emploi

Hypotension

L'utilisation de l'IEC peut faire chuter soudainement la pression artérielle, surtout chez les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est fortement stimulé. Tel peut notamment être le cas chez les patients qui souffrent d'hypertension rénovasculaire ou d'autres formes d'hypertension artérielle secondaire, d'hypovolémie, d'insuffisance cardiaque ou hépatique, ainsi que ceux qui prennent notamment des diurétiques ou des vasodilatateurs dans le cadre d'un traitement médicamenteux de support.

L'initiation du traitement et l'adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique. Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant d'ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.

Sténose de la valve mitrale et aortique/cardiomyopathie hypertrophique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min), une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients.

Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose de l'artère rénale bilatérale ou une sténose de l'artère sur rein unique, traités par IEC, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.

Un risque majoré d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale peut subvenir en cas d'hypertension rénovasculaire.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguine et de créatinine sérique, en particulier en cas d'association du périndopril à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement adéquat de l’hypertension rénovasculaire est la revascularisation.

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale est majoré (voir rubrique «Contre-indications»). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale avec des modifications mineures de la créatinine sérique.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voir rubrique «Effets indésirables»).

Groupe ethnique

Les IEC provoquent un plus grand taux d'angio-œdème chez les patients de race noire.

Comme les autres IEC, le périndopril peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients de race noire.

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/Anesthésie

Lors d'interventions chirurgicales ou en cas d'utilisation d'anesthésiques à potentiel hypotenseur, Perindopril-Amlodipin-Mepha peut bloquer la production de l'angiotensine II. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention.

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont (parmi d'autres) une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex: spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple: héparine, héparine, autres IEC, ARA II, acide acétylsalicylique ≥3 g/jour, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime ou encore le co-trimoxazole aussi connu comme triméthoprime/sulfaméthoxazole). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante de périndopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Interactions»).

Hypoglycémie chez le diabétique

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement par l'IEC (voir rubrique «Interactions»).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Voir rubrique «Interactions».

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez ces patients.

Liées à l'amlodipine

Précautions d'emploi

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'amlodipine au cours d'une crise hypertensive n'ont pas été établies.

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque

Les patients atteints d'insuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution.

Dans une étude long-terme contrôlée versus placebo chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (des classes NYHA III et IV) l'incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l'amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Les inhibiteurs calciques, dont l'amlodipine, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, parce qu'ils peuvent augmenter le risque d'évènements cardiovasculaires et de mortalité.

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique

La demi-vie de l'amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les recommandations posologiques n'ont pas été établies, par conséquent l'amlodipine devra être initiée à la dose efficace la plus faible et des précautions devront être prises à la fois en début de traitement et lors d'une augmentation de posologie. Une augmentation posologique lente et une surveillance attentive peut être nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.

Utilisation chez les sujets âgés

Chez le sujet âgé, une augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale

L'amlodipine peut être utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale à des doses normales. Les changements des concentrations plasmatiques de l'amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pas dialysable.

Les antagonistes du calcium de type 1,4-dihydropyridine de courte durée d'action et d'entrée en action rapide sont contre-indiqués lors d'infarctus du myocarde aigu et durant les 30 jours qui suivent, en raison d'une mortalité accrue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas d'établir si cette restriction s'applique également au traitement par les dihydropyridines de longue durée d'action et d'entrée en action progressive. Par conséquent, le médecin choisira le moment opportun pour initier le traitement pendant ce laps de temps et surveillera de près le patient, en particulier au début.

Liées à Perindopril-Amlodipin-Mepha

Les mises en gardes spéciales listées ci-dessus pour chacune des deux substances, doivent également s'appliquer à l'association fixe Perindopril-Amlodipin-Mepha.

Excipients

En raison de la présence de lactose, les patients présentant une galactosémie congénitale, une malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en lactase ne doivent pas prendre ce traitement.

Interactions

L'action antihypertensive peut être potentialisée par l'association de Perindopril-Amlodipin-Mepha aux diurétiques ou à d'autres antihypertenseurs.

Liées au périndopril

Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l'apparition d'hyperkaliémie comme: l'aliskirène, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie.

Associations contre-indiquées (voir rubrique «Contre-indications»)

Aliskirène

Risque d'hyperkaliémie, de détérioration de la fonction rénale, de morbidité cardio-vasculaire et d'augmentation de la mortalité chez les diabétiques et les insuffisants rénaux.

Traitements par circulation extra-corporelle:

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avec des surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l'hémofiltration avec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes de polyacrylonitrile) et l'aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d'un risque de réactions anaphylactoïdes (voir rubrique «Contre-indications»). Si ce type de traitement est nécessaire, l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou d'une classe d'agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

L'association Sacubitril/valsartan ou racécadotril:

La co-administration d'un IEC, dont Perindopril-Amlodipin-Mepha, avec des inhibiteurs de la NEP (e.g. l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril) peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Associations non recommandées

«Double inhibition» du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Des données indiquent que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ou d'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë).

Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'IEC, d'ARA II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé.

Si le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci ne doit être mené que sous la surveillance d'un spécialiste et en assurant des contrôles étroits de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la tension artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Diurétiques épargneurs de potassium (ex: amiloride…), sels de potassium

Hyperkaliémie (potentiellement mortelle), en particulier dans un contexte d'insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés).

L'association de périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. Pour l'utilisation de la spironolactone dans l'insuffisance cardiaque voir ci-dessous.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante d'IEC. L'utilisation de périndopril avec le lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé.

Estramustine

Risque d'augmentation des effets indésirables tel qu'un œdème angioneurotique (angio-œdème).

Inhibiteurs de mTOR (par exemple le sirolimus, l'évérolimus, le temsirolimus)

Les patients recevant simultanément un traitement par des inhibiteurs de mTOR sont exposés à un risque accru d'angio-œdème (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole)

Les patients recevant simultanément du co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) ont un risque augmenté d'hyperkaliémie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Associations déconseillées

Baclofène

Augmentation de l'effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller la tension artérielle et adapter la posologie de l'antihypertenseur.

Diurétiques non-épargneurs de potassium

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujet à une forte diminution de la pression sanguine après l'instauration du traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant le volume ou la prise de sel avant d'instaurer le traitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, le diurétique doit être interrompu avant d'instaurer un IEC; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit ou l'IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l'insuffisance cardiaque congestive, l'IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l'éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d'IEC:

Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d'éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l'anse, risque d'hyperkaliémie, potentiellement mortel, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant instauration de l'association, vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandé une fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les mois suivants.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l'aspirine ≥3 g/jour

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l'acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire.

La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'association d'IEC et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l'association de ces traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine):

Augmentation du risque d'angio-œdème imputable à la diminution de l'activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine, chez les patients co-traités avec un IEC.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

Liées à l'amlodipine

Associations déconseillées

Dantrolène (perfusion)

Chez l'animal, des cas de fibrillation ventriculaire et de collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. Compte tenu du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques comme l'amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l'hyperthermie maligne.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Inducteurs du CYP3A4

L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4 pourrait entrainer une variation dans la concentration plasmatique d'amlodipine. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et l'ajustement de la dose doit être considéré, pendant ainsi qu'après l'administration en association particulièrement avec les inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum]).

Inhibiteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l'érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique d'amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires.

Il existe un risque accru d'hypotension chez les patients qui reçoivent de la clarithromycine et de l'amlodipine de façon concomitante. En cas d'administration simultanée d'amlodipine et de clarithromycine, une surveillance très étroite des patients est indiquée.

Tacrolimus

En cas d'administration concomitante d'amlodipine, il existe un risque accru d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine chez des patients traités par tacrolimus, le taux sanguin de tacrolimus doit être surveillé et la dose de tacrolimus doit être adaptée, si nécessaire.

Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les inhibiteurs de mTOR sont des substrats du CYP3A4. L'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A4. En cas d'administration concomitante, l'amlodipine peut augmenter l'exposition des inhibiteurs de mTOR.

Ciclosporine

Aucune étude portant sur les interactions entre ciclosporine et amlodipine n'a été menée sur des volontaires sains ni sur d'autres populations, à l'exception de patients ayant subi une greffe des reins. Il a été démontré, que l'administration simultanée de ciclosporine et d'amlodipine avait un effet sur la concentration résiduelle de ciclosporine (de l'absence de modification à une augmentation moyenne de 40%). Chez les patients greffés des reins sous amlodipine, le taux de ciclosporine doit faire l'objet d'une surveillance particulière.

Simvastatine

La co-administration de doses répétées de 10 mg d'amlodipine et de 80 mg de simvastatine a provoqué une augmentation de l'exposition à simvastatine de 77% par rapport à l'administration de simvastatine seule. Limiter la posologie de simvastatine à 20 mg par jour chez les patients prenant l'amlodipine.

Autres associations

Dans les études cliniques d'interactions, l'amlodipine n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l'atorvastatine, la digoxine ou la warfarine.

Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec le métabolisme dépendant du cytochrome P450 de la théophylline et de l'ergotamine. En l'absence d'études in vitro et in vivo sur les interactions de la théophylline et de l'ergotamine avec l'amlodipine, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sanguins de la théophylline ou de l'ergotamine au début d'une administration concomitante.

Pamplemousse ou du jus de pamplemousse

L'administration d'amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n'est pas recommandée car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.

Liés à Perindopril-Amlodipin-Mepha

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle, de la fonction rénale et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

Antihypertenseurs (tels que bêta-bloquants) et vasodilatateurs

L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs du périndopril et de l'amlodipine. L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs, peut provoquer une réduction plus importante de la pression artérielle, et doit par conséquent être considéré avec prudence.

Corticostéroïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticostéroïdes).

Alpha-bloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l'effet antihypertenseur et augmentation du risque d'hypotension orthostatique.

Amifostine

Risque de potentialisation de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine.

Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques

Majoration de l'effet antihypertenseur et augmentation du risque d'hypotension orthostatique.

Grossesse/Allaitement

Perindopril-Amlodipin-Mepha est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent adopter une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Perindopril-Amlodipin-Mepha (voir rubrique «Contre- indications»).

Grossesse

Périndopril

Premier trimestre

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubrique «Contre-indications»).

Deuxième et troisième trimestres

La prise d'un IEC au cours des 2^e et 3^e trimestres peut entraîner chez le fœtus des lésions rénales et des malformations de la face et du crâne. Le fœtus dans l'utérus maternel est exposé à un risque d'hypotension. Un faible poids à la naissance, une diminution de l'irrigation sanguine au niveau rénal et une anurie ont été observés chez de tels nouveau-nés. Chez les mères, on a constaté un oligoamnios probablement en rapport avec la fonction rénale réduite du fœtus. Après une telle exposition dans l'utérus maternel tous les nouveau-nés doivent être examinés pour s'assurer d'une élimination urinaire suffisante et pour contrôler l'hyperkaliémie et la tension artérielle. Si nécessaire on prendra les mesures médicales adaptées comme par exemple une réhydratation ou une dialyse pour éliminer l'IEC de la circulation sanguine.

Les études animales rapportent une élévation de la fœtotoxicité et toxicité péri/postnatale chez les rongeurs et les lapins (voir rubrique «Données précliniques»).

Amlodipine

Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie.

Dans les études chez l'animal, une toxicité sur la reproduction e été observée à doses élevées (voir rubrique «Données précliniques»).

Allaitement

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de périndopril ou d'amlodipine, seuls ou en association, pendant l'allaitement. Dans les études chez l'animal, il a été démontré la présence de périndopril dans le lait maternel (voir rubrique «Données précliniques»).

Périndopril

Il n'y a pas d'information disponible sur l'utilisation de périndopril au cours de l'allaitement.

Amlodipine

L'amlodipine est excrété dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée avec un interquartile de 3-7%, avec un maximum de 15%. L'effet de l'amlodipine sur les nourrissons est inconnu.

Fertilité

Périndopril

Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, le périndopril n'a pas montré d'effet sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).

Amlodipine

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été décrites chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes pour déterminer l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été observés sur la fertilité des mâles (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Perindopril-Amlodipin-Mepha a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Perindopril-Amlodipin-Mepha n'affecte pas directement la vigilance, mais des sensations de vertiges, des maux de tête ou de fatigue en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients.

En raison des effets indésirables possibles, les patients doivent être prudents en cas de conduite et d'utilisation de machines en particulier au début du traitement.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement avec périndopril ou amlodipine pris séparément.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le périndopril et l'amlodipine pris séparément sont: somnolence, étourdissements, céphalées, perturbation du goût, paresthésies, vertiges, troubles de l'équilibre, troubles de la vision, acouphènes, palpitations, tachycardies, rougeur du visage, hypotension, dyspnée, toux, douleurs abdominales, nausées, vomissements, dyspepsie, diarrhées, constipation, modification du transit intestinal, prurit, rash, exanthème, gonflement des articulations (œdème des chevilles), spasmes musculaires, œdèmes, fatigue et asthénie.

Périndopril

Infections et infestations

Rares: Rhinite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: Eosinophilie*.

Très rares: Agranulocytose, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, pancytopénie, anémie, anémie hémolytique chez les patients avec un déficit congénital en G-6PDH (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Hypersensibilité. Des réactions anaphylactoïdes ont été observées lors d'une dialyse par membranes «High-Flux» en polyacrilonitrile et traitement par IEC (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: Hypoglycémie* (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»), hyperkaliémie réversible à l'arrêt du traitement* (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), hyponatrémie*.

Affections psychiatriques

Occasionnels: Dépression, troubles de l'humeur (y compris anxiété) ou du sommeil.

Affections du système nerveux

Fréquents: Céphalées, étourdissements, paresthésies, troubles de l'équilibre ou perturbation du goût.

Occasionnels: Somnolence, syncope.

Très rares: Accident vasculaire cérébral, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), état confusionnel.

Affections oculaires

Fréquents: Troubles de la vision.

Affections endocriniennes

Très rare: Syndrome de sécrétion inappropriée en hormone anti-diurétique (SIADH).

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: Acouphènes, vertiges.

Affections cardiaques

Fréquents: Tachycardies* et palpitations*.

Très rares: Troubles du rythme, angine de poitrine (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Infarctus du myocarde, éventuellement consécutif à une forte hypotension chez des patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Accident ischémique transitoire, éventuellement consécutif à une forte hypotension chez des patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Affections vasculaires

Fréquents: Hypotension et effets liés à une hypotension.

Occasionnel: Vascularite*.

Inconnus: syndrome de Raynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: Toux sèche irritative, dyspnée.

Occasionnels: Bronchospasme.

Rares: Insuffisance respiratoire, asthme, sinusite ou bronchite.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Nausées, douleurs abdominales, vomissements, diarrhées, constipation, dyspepsie.

Occasionnels: Sécheresse buccale.

Rares: Glossite.

Très rares: Stomatite, iléus, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Très rares: Ictère cholestatique, insuffisance hépatique, hépatite cytolitique ou cholestatique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Exanthème, prurit, rash.

Occasionnels: Réactions de photosensibilité*, pemphygoïde*, hyperhydrose, urticaire, angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Rares: Aggravation du psoriasis.

Très rares: Erythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et alopécie.

Indéterminés: Nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: Spasmes musculaires.

Occasionnels: Arthralgies*, myalgies*.

Très rares: Un syndrome associant fièvre, myalgies, arthralgies, éosinophilie, augmentation de la VS et/ou des anticorps antinucléaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: Troubles de la fonction rénale.

Très rares: Défaillance rénale aiguë, urémie, oligurie, anurie, protéinurie, syndrome néphrotique.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: Dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: Asthénie.

Occasionnels: Douleur thoracique*, malaise*, œdème périphérique*, fièvre*.

Investigations

Occasionnels: Elévation passagère de l'urée sanguine* et de la créatininémie*, notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque sévère ou une hypertension rénovasculaire.

Rares: Elévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Très rares: Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite.

Lésions intoxications et complications liées aux procédures

Occasionnels: Chutes*.

Amlodipine

Infections et infestations

Occasionnels: Rhinite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: Leucopénie, neutropénie, thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Très rares: Hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares: Hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: Insomnie, troubles de l'humeur (y compris anxiété), dépression.

Affections du système nerveux

Fréquents: Etourdissements, céphalée et somnolence (en particulier au début du traitement).

Occasionnels: Tremblements, troubles du goût, syncope, hypoesthésie, paresthésie.

Rares: Etat confusionnel.

Très rares: Hypertonie, neuropathie périphérique.

Indéterminés: Syndrome extrapyramidal.

Affections oculaires

Fréquents: Troubles de la vision, diplopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: Acouphène.

Affections cardiaques

Fréquents: Palpitations cardiaques.

Occasionnels: Arythmie (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)

Très rares: Infarctus du myocarde, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Affections vasculaires

Fréquents: Rougeur du visage.

Occasionnels: Hypotension (et effets liés à l'hypotension).

Très rares: Vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: Dyspnée.

Occasionnels: Toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Douleurs abdominales, nausée, dyspepsie, modification du transit intestinal, diarrhée, constipation.

Occasionnels: Vomissement, sécheresse buccale.

Très rares: Pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale.

Affections hépatobiliaires

Très rares: Hépatite, ictère, taux accrus d'enzymes hépatiques (généralement liés à une cholestase).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: Alopécie, purpura, coloration cutanée, hyperhydrose, prurit, rash, exanthème, réactions de photosensibilité, urticaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Très rares: Angio-œdèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), œdème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, érythème multiforme.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: Gonflement des articulations (œdème des chevilles), spasmes musculaires.

Occasionnels: Arthralgie, myalgie, douleurs dorsales.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: Troubles de la miction, nycturie, pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: Dysfonction érectile, gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Œdèmes (11,1%).

Fréquents: Fatigue, asthénie.

Occasionnels: Douleur thoracique, douleur, malaise.

Investigations

Occasionnels: Prise de poids, perte de poids.

* Fréquence calculée à partir d'essais cliniques pour les effets indésirables spontanément rapportés.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour. Les signes et symptômes attendus seraient liés à une hypotension.

Le périndopril est dialysable.

Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez l'homme est limitée.

Signes et symptômes

Les données disponibles indiquent qu'un surdosage massif d'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique marquée ainsi qu'une possible tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et de longue durée, allant jusqu'au choc avec issue fatale, a été décrite.

Traitement

Une hypotension cliniquement significative exige la prise immédiate de mesures de soutien du système cardiovasculaire: surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, du volume circulant ainsi que de l'élimination rénale et surélévation des extrémités inférieures. L'administration de médicaments vasoconstricteurs peut être utile pour soutenir le tonus vasculaire et la pression sanguine, pour autant qu'il n'existe pas de contre-indication pour les vasoconstricteurs. L'administration de gluconate de calcium par voie intraveineuse peut être utile pour inverser l'effet des antagonistes du calcium.

Un lavage d'estomac peut être utile dans certains cas et peut être recommandé sous réserve des précautions d'usage usuelles. L'administration de charbon actif à des volontaires sains immédiatement ou jusqu'à deux heures après la prise de 10 mg d'amlodipine a permis de réduire significativement l'absorption d'amlodipine.

L'amlodipine étant fortement liée aux protéines, une dialyse sera vraisemblablement sans effet.

Propriétés/Effets

Code ATC

C09BB04

Mécanisme d'action

Périndopril

Le périndopril est un dérivé de structure dipeptidique dont le métabolite actif (le périndoprilate) est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II.

L'enzyme de conversion ou kininase est une exopeptidase permettant d'une part, la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice et d'autre part, la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en heptapeptide inactif.

Amlodipine

L'amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.

Pharmacodynamique

Périndopril

Le périndopril réduit les résistances vasculaires périphériques, abaissant de ce fait les pressions artérielles pathologiques, sans augmentation de la fréquence cardiaque. Un faible effet diurétique sous-tend l'effet antihypertenseur.

L'effet vasodilatateur du périndopril est la cause essentielle de la réduction de la pré-charge et de la post-charge.

Le flux rénal augmente, le taux de filtration glomérulaire n'est pas modifié. Le périndopril n'a pas d'influence sur les lipides plasmatiques ou le glucose sanguin. On confirme chez l'homme les propriétés vasodilatatrices et restauratrices des qualités élastiques des gros troncs artériels ainsi que la réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Amlodipine

Le mécanisme de l'action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme précis de l'effet anti-ischémique n'est pas encore entièrement élucidé. On sait que l'amlodipine prévient les crises d'angine de poitrine de deux manières:

1. L'amlodipine dilate les artérioles et réduit de cette manière la résistance périphérique totale («afterload») à laquelle s'oppose le travail du cœur. Etant donné que la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du cœur diminue la consommation d'énergie myocardique et les besoins en oxygène.
2. Le mécanisme d'action de l'amlodipine comprend vraisemblablement une dilatation des gros vaisseaux coronariens et des artérioles coronariennes, dans les zones ischémiques comme dans les zones saines. Cette dilatation des vaisseaux entraîne un meilleur approvisionnement du myocarde en oxygène chez le patient souffrant de spasmes des artères coronaires (angor de Prinzmetal ou vasospastique) et réduit la vasoconstriction coronaire induite par le tabagisme.

Chez les patients angineux, une dose quotidienne d'amlodipine augmente la capacité de charge totale, retarde le moment de la crise et prolonge le temps jusqu'à l'abaissement de 1 mm du segment ST. En outre, elle réduit la fréquence des crises et la consommation de nitroglycérine.
Chez le patient hypertendu, une dose quotidienne unique induit un abaissement cliniquement significatif de la tension artérielle pendant 24 heures, en position debout comme en position allongée. L'effet s'installe progressivement.

Efficacité clinique

Périndopril

Hypertension artérielle

L'efficacité se maintient sur tout le nycthémère. La baisse tensionnelle est obtenue rapidement, la normalisation est atteinte en 1 mois et se maintient sans échappement – l'adjonction d'un diurétique potentialise l'effet antihypertenseur (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

En clinique, l'efficacité et la bonne acceptabilité ont été confirmées au long cours: plusieurs centaines de malades traités 1 an et plus.

Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices de périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

Maladie coronaire stable

Une étude (EUROPA) multicentrique internationale, randomisée, en double-aveugle a comparé les effets du périndopril à ceux d'un placebo dans une population de patients coronariens stables, sans signes cliniques d'insuffisance cardiaque associée.

Le critère principal était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque avec réanimation réussie.

12218 patients âgés d'au moins 18 ans ont été randomisés: 6110 patients sous périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à 10 mg de périndopril arginine) et 6108 patients dans le groupe placebo.

La population incluse présentait une maladie coronaire documentée: antécédent d'infarctus du myocarde datant de plus de 3 mois, revascularisation coronaire datant de plus de 6 mois, sténose d'au moins 70% d'une artère coronaire majeure objectivée à l'angiographie, ou test d'effort ou de stress positif chez les hommes présentant une douleur thoracique. En fin d'étude, 91% des patients prenaient en plus un antiagrégant plaquettaire, 69% des hypolipidémiants et 63% des bêta-bloquants.

Après un suivi moyen de 4,2 ans, le périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à 10 mg de périndopril arginine) par jour a diminué significativement le nombre d'événements cardiovasculaires (critère combiné principal): 488 évènements (8,0%) dans le groupe périndopril versus 603 évènements (9,9%) dans le groupe placebo (IC95% [9,4; 28,6]; p=0,0003). Le bénéfice s'est surtout exprimé sur la composante infarctus du myocarde non fatal du critère principal.

Incidence du critère principal et des critères secondaires sélectionnés

IDM: Infarctus du myocarde; RRR: Réduction du Risque Relatif

Concernant les critères secondaires, le périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à 10 mg de périndopril arginine) par jour a entraîné une réduction significative du risque relatif sur des critères cliniques tels que infarctus du myocarde fatal et non fatal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, mais pas sur d'autres critères cliniques tels que la mortalité totale, l'angor instable, l'accident vasculaire cérébral et la revascularisation.

Pharmacocinétique

Absorption

Le taux et le degré d'absorption du périndopril et de l'amlodipine contenus dans Perindopril-Amlodipin-Mepha ne sont pas significativement différents de ceux observés, respectivement, dans les formulations individuelles.

Périndopril

Absorption

Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

Distribution

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.

Métabolisme

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27%. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation du périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le médicament doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Élimination

Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.

Linéarité

Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique.

Cinétique pour certains groupes de patients

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux.

Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Amlodipine

Absorption

Après administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien résorbée. Les pics plasmatiques sont atteints 6 à 12 heures après administration orale. Il existe un effet de premier passage hépatique et la biodisponibilité est évaluée à 64–80%; elle n'est pas influencée par la prise de nourriture.

Distribution

Le volume de distribution est de 21 l/kg environ. Des études in vitro ont montré que 97,5% environ de la quantité circulante d'amlodipine est liée aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L'amlodipine est principalement dégradée en métabolites inactifs dans le foie.

Élimination

10% de la substance sont éliminés sous forme inchangée dans l'urine et 60% sous forme métabolisée.

La demi-vie d'élimination plasmatique en phase terminale est de 35 à 50 heures environ.

Les taux plasmatiques de l'état d'équilibre sont atteints après administration d'amlodipine 1× par jour pendant 7–8 jours consécutifs. Aucune donnée concernant la circulation entérohépatique n'est disponible.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Troubles de la fonction hépatique - Utilisation chez le patient insuffisant hépatique

La demi-vie de l'amlodipine est prolongée chez les patients insuffisants hépatiques.

Troubles de la fonction rénale - Utilisation chez le patient insuffisant rénal

Les variations des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas en corrélation avec le degré de gravité de l'insuffisance rénale. Amlodipine n'est pas dialysable.

Patients âgés

Les pics plasmatiques d'amlodipine sont atteints à peu près en même temps chez les sujets jeunes et les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine est réduite, ce qui entraîne une augmentation moyenne de l'AUC (aire sous la courbe concentration/temps) de 50% environ et une prolongation de la demi-vie d'élimination terminale.

L'augmentation de l'AUC et la prolongation de la demi-vie d'élimination terminale chez les insuffisants cardiaques correspondent aux valeurs escomptées pour les patients du groupe d'âge examiné. A posologie comparable, l'amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Périndopril/Amlodipine

Une étude de sécurité préclinique a démontré que l'association de périndopril et d'amlodipine était bien tolérée chez le rat.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Périndopril/Amlodipine

Les résultats de la toxicité orale pendant 13 semaines chez le rat étaient concordants avec ceux des deux substances actives périndopril et amlodipine administrées seules. Il n'y a pas eu de nouvelle toxicité ou une sévérité augmentée d'observées avec l'association (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Périndopril

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.

Amlodipine

Dans des études avec administrations réitérées par oral d'amlodipine à des rats et des chiens, la toxicité s'est portée sur le cœur, les reins et les glandes surrénales, aux doses testées les plus élevées.

Mutagénicité

Périndopril

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.

Amlodipine

Les études de mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

Carcinogénicité

Périndopril

Aucune cancérogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez le rat et la souris.

Amlodipine

Des rats et les souris traités par de l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n'ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris, similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m²) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais pas pour le rat.

Toxicité sur la reproduction

Périndopril

Les études de toxicité sur la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et à des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. De plus il a été démontré chez le rat la présence de périndopril dans le lait maternel. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.

Amlodipine

Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité des rats traités par l'amlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg sur une base en mg/m²).

Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez les hommes basée en mg/kg, il a été observé une diminution des taux plasmatique de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Des études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois* supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.

* Sur la base d'un patient pesant 50 kg.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65044 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Octobre 2019.

Numéro de version interne: 8.1