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Topiramate Spirig HC Filmtabl 25 mg Ds 60 pcs
Topiramate Spirig HC Filmtabl 25 mg Ds 60 pcs
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Topiramate Spirig HC Filmtabl 25 mg Ds 60 pcs

Topiramate Spirig HC Filmtabl 25 mg Ds 60 pcs

Topiramat Spirig HC Filmtabl 25 mg Ds 60 Stk

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Type Filmtabl
Dose, mg 25
Gen N03AX11SETN000000025FILT
Gen2 Pellets aus TOPAMAX Kapseln bei Schluckbeschwerden
Origin SYNTHETIC

Ingredients:

Topiramat 25 mg .

QR Topiramate Spirig HC Filmtabl 25 mg Ds 60 pcs

Description

Epilepsie

Topiramat Spirig HC ist ein Arzneimittel, das auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin allein oder in Kombination mit einem anderen Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Anfallsformen bei Epilepsie angewendet wird. Die Krankheit Epilepsie beruht auf einer zeitweise gesteigerten Erregbarkeit gewisser Nervenzellen im Gehirn.

Migräne

Topiramat Spirig HC wird zur vorbeugenden Behandlung von Migränekopfschmerzen eingesetzt. Der Nutzen bei der Behandlung von akuten Migräneanfällen wurde bisher nicht nachgewiesen.

Bei bekannter Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder auf einen der Inhaltsstoffe soll Topiramat Spirig HC nicht angewendet werden.

Während einer Schwangerschaft darf Topiramat Spirig HC nicht eingenommen werden. Frauen im gebärfähigen Alter, welche keine sichere Verhütungsmethode anwenden, dürfen Topiramat Spirig HC nicht anwenden.

Topiramat Spirig HC darf wie andere Arzneimittel gegen Epilepsie nicht plötzlich abgesetzt werden, sondern die Dosis soll allmählich reduziert werden. Sollte ein Absetzen von Topiramat Spirig HC notwendig sein, darf dies nur unter Anleitung des Arztes bzw. der Ärztin geschehen.

Wenn eine plötzliche Verminderung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen, Rötung des Auges oder Pupillenerweiterung auftreten, muss umgehend der Arzt oder die Ärztin aufgesucht werden. Diese Symptome können typischerweise innerhalb des ersten Behandlungsmonats auftreten. Die Behandlung mit Topiramat Spirig HC sollte gemäss den Angaben des Arztes bzw. der Ärztin so schnell als möglich beendet und geeignete Massnahmen zur raschen Verminderung des Augeninnendruckes ergriffen werden.

Treten unter Einnahme von Topiramat Spirig HC Gesichtsfeldausfälle auf,  sollte die Behandlung mit Topiramat Spirig HC gemäss den Angaben des Arztes bzw. der Ärztin beendet werden.

Bei gewissen Patienten bzw. Patientinnen kann Topiramat Spirig HC die Bildung von Nierensteinen und das Auftreten damit verbundener Symptome wie Nierenkolik, Nieren- und Lendenschmerzen begünstigen. Risikofaktoren für eine Nierensteinbildung sind, neben familiärer Veranlagung, bereits früher aufgetretene Nierensteine und gesteigerte Kalzium-Ausscheidung im Harn oder die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, welche die Nierensteinbildung fördern. Es ist sehr wichtig, während der Therapie mit Topiramat Spirig HC auf eine ausreichende Trinkmenge zu achten, um dieses Risiko zu verringern.

Unter der Behandlung mit Topiramat wurde in seltenen Fällen ein übermässiger Säuregehalt des Blutes (metabolische Azidose) beobachtet.

Bei folgenden Beschwerden oder Therapien sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt bzw. mit Ihrer Ärztin, da diese die Ausbildung einer metabolischen Azidose begünstigen können: Nierenerkrankungen, schwere Erkrankungen der Atmungsorgane, Status epilepticus (andauernder epileptischer Zustand), Durchfall, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel.

Symptome einer akuten oder chronischen, metabolischen Azidose können Hyperventilation (gesteigerte Atmung), unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder Appetitlosigkeit, oder solche mit ernsteren Folgen wie Herzrhythmusstörungen oder einen Zustand der Regungslosigkeit (Stupor) umfassen.

Chronische, unbehandelte metabolische Azidose kann das Risiko für Nierensteine und Kalziumablagerungen in der Niere erhöhen.

Eine chronische metabolische Azidose kann bei Kindern das Wachstum verringern. Die Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Kindern und Erwachsenen nicht systematisch untersucht worden.

Je nach vorbestehenden Beschwerden ist bei einer Therapie mit Topiramat eine angemessene Untersuchung, einschliesslich der Messung des Serum-Bicarbonatspiegels, empfohlen. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine Verringerung der Dosis oder die Beendigung der Behandlung mit Topiramat verordnen (Dosis ausschleichen).

Falls die Topiramatbehandlung trotz des Vorliegens einer anhaltenden Azidose weitergeführt werden soll, kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine alkalisierende Therapie in Betracht ziehen.

In seltenen Fällen wurde eine eingeschränkte Schweissbildung und eventuell als Folge eine erhöhte Körpertemperatur beobachtet. Die meisten Fälle betrafen Kinder bei erhöhter Umgebungstemperatur und körperlicher Aktivität wie Sport. Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr während der Behandlung mit Topiramat ist sehr wichtig. Eine gute Flüssigkeitszufuhr vor und während Aktivitäten wie z.B. Sport oder Aufenthalt in hohen Temperaturen muss sichergestellt sein und kann das Risiko hitzebedingter Nebenwirkungen reduzieren.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Topiramat Spirig HC behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin in Verbindung.

Falls während der Behandlung Symptome einer Leberentzündung auftreten wie ungewohnte Müdigkeit, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Gelbfärbung der Augen und/oder der Haut, sollten Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren.

Falls unter der Behandlung mit Topiramat Spirig HC ein unerwünschter Gewichtsverlust eintritt, sollten eine gesteigerte Nahrungsaufnahme oder diätetische Massnahmen in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten bzw. Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen ist Topiramat Spirig HC mit Vorsicht anzuwenden.

Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln:

Topiramat Spirig HC kann die Wirkung von Phenytoin, ein anderes Arzneimittel, das ebenfalls angewendet wird gegen Epilepsie, verstärken.

Andererseits können andere gleichzeitig eingenommene Arzneimittel gegen Epilepsie die Wirkung von Topiramat Spirig HC vermindern: Phenytoin (Phenhydan®, Phenytoin-Gerot®) und Carbamazepin (Tegretol®, Timonil®) und Lamotrigin (Lamictal®).

Die zusätzliche Gabe von Hydrochlorothiazid während einer Therapie mit Topiramat Spirig HC kann erfordern, dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine Anpassung der Topiramat-Dosis vornimmt. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen, da Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin evtl. eine Dosisanpassung vornehmen muss: Amitriptylin (Saroten Retard®, Tryptizol®, Limbitrol®), Haloperidol (Haldol®, Sigaperidol®), Propranolol (Inderal®, Propranolol Helvepharm®), Lithium (Litarex®, Lithiofor®, Priadel®, Quilonorm®).

Wird bei Patienten bzw. Patientinnen unter Metformin-Therapie (Glucophage®, Diabiformin®), oder unter Pioglitazon-Therapie (Actos®) Topiramat Spirig HC neu gegeben oder abgesetzt, muss die routinemässige Überwachung des Blutzuckerspiegels mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status zu gewährleisten.

Topiramat Spirig HC kann auch die Wirkung von einigen empfängnisverhütenden Arzneimitteln beeinträchtigen. Informieren Sie daher Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin über jede Veränderung Ihrer Blutungszyklen.

Die gleichzeitige Anwendung von Topiramat Spirig HC mit Sultiam oder mit Arzneimitteln, welche Acetazolamid als Wirkstoff enthalten, kann das Risiko einer Nierenstein-Bildung erhöhen und sollte daher vermieden werden.

Wie andere Antiepileptika kann Topiramat Spirig HC die Wirkung von Alkohol verstärken. Es ist empfehlenswert, während der Behandlung mit Topiramat Spirig HC auf Alkohol zu verzichten.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Topiramat und Valproinsäure wurde über Hypothermie (definiert als unbeabsichtigtes Absinken der Körperkerntemperatur auf <35 °C) berichtet. Dieses unerwünschte Ereignis kann nach Beginn der Behandlung oder nach Erhöhung der Tagesdosis von Topiramat auftreten.

Wie alle Antiepileptika wirkt auch Topiramat Spirig HC auf das Zentralnervensystem und kann Schläfrigkeit, Schwindel oder andere ähnliche Symptome hervorrufen. Es kann auch Sehstörungen und/oder verschwommenes Sehen hervorrufen. Diese unerwünschten Wirkungen könnten möglicherweise gefährlich werden, wenn Sie ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen müssen.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter

•Vor dem Beginn einer Behandlung mit Topiramat müssen Sie darüber informiert werden, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen und insbesondere für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten besteht, wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt. Lippen-Kiefer-Gaumenspalten treten besonders im ersten Schwangerschaftsdrittel auf und oft noch bevor Sie sich bewusst sind, dass Sie schwanger sind. Deshalb sollen mögliche alternative Behandlungen mit dem Arzt besprochen werden.

•Während einer Behandlung mit Topiramat muss eine zuverlässige Schwangerschaftsverhütung angewendet werden.

•Falls Sie während der Behandlung mit Topiramat schwanger werden möchten, müssen Sie dies sofort Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mitteilen, damit er/sie mit Ihnen die möglichen Behandlungsalternativen und die Behandlungsumstellung besprechen kann. Die Behandlung soll nur in Absprache mit dem Arzt bzw. mit der Ärztin abgesetzt werden, keinesfalls aus eigenem Ermessen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen bzw. äusserlich anwenden (Externa).

Während einer Schwangerschaft darf Topiramat Spirig HC nicht eingenommen werden. Bei Eintritt einer Schwangerschaft ist sofort der Arzt bzw. die Ärztin zu benachrichtigen, der/die mit Ihnen das weitere Vorgehen besprechen wird. Die Behandlung soll keinesfalls aus eigenem Ermessen abgesetzt werden. Ein plötzliches Absetzen von Topiramat Spirig HC kann schwerwiegende Folgen haben. Epileptische Anfälle während der Schwangerschaft können zu Gesundheitsschäden der Mutter und des sich entwickelnden Kindes führen.

Kontrollen während der Schwangerschaft mit sorgfältiger Ultraschalluntersuchung in einem spezialisierten Zentrum werden empfohlen. Eine zusätzliche Einnahme von Folsäure ist am Anfang einer Schwangerschaft immer indiziert, insbesondere bei Behandlung mit einem Enzym-Induktor wie Topiramat.

Ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Fehlbildungen, besonders von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten besteht, wenn Frauen im ersten Schwangerschaftsdrittel mit Topiramat behandelt werden. Bei einigen männlichen Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Topiramat Spirig HC, mit oder ohne Gabe anderer Arzneimittel gegen Epilepsie, behandelt worden waren, wurde eine Missbildung der Harnröhre festgestellt.

Während einer Therapie mit Topiramat Spirig HC darf nicht gestillt werden.

Die Dosierung wird grundsätzlich von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin bestimmt.

Epilepsie

Behandlung gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegen Epilepsie

Erwachsene: Die Behandlung beginnt normalerweise mit einer niedrigen Dosis von 25–50 mg pro Tag (eventuell weniger), die dann alle 1–2 Wochen schrittweise bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung gesteigert wird.

Kinder ab 2 Jahren: Für diese Altersgruppe stehen beim Präparat Topamax Kapseln à 15 mg zur Verfügung. Diese können geöffnet und deren Inhalt kann vorsichtig auf ein kleine (Inhalt eines Teelöffels) Menge Nahrung von weicher Beschaffenheit gestreut und unzerkaut hinuntergeschluckt werden. Eine einmal bereitete Menge darf nicht für eine spätere Einnahme aufbewahrt werden.

Die Behandlung beginnt normalerweise mit einer niedrigen Dosis, die dann alle 1–2 Wochen schrittweise bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung gesteigert wird.

Behandlung mit Topiramat Spirig HC alleine

Erwachsene: Die Behandlung beginnt mit 25 mg abends und wird dann schrittweise vom Arzt bzw. der Ärztin bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung gesteigert.

Kinder ab 7 Jahren: Die Behandlung beginnt normalerweise mit einer niedrigen Dosis und wird dann vom Arzt bzw. der Ärztin alle 1–2 Wochen schrittweise gesteigert, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist.

Migräne

Die Behandlung beginnt mit 25 mg abends und wird dann alle 1–2 Wochen schrittweise vom Arzt/der Ärztin bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung gesteigert. Auch wenn Sie nicht jeden Tag an Migränekopfschmerzen leiden, so ist es wichtig, dass Sie die Anweisungen Ihres Arztes/Ihrer Ärztin genau befolgen, damit das Auftreten von Migränekopfschmerzen reduziert werden kann.

Für Erwachsene und Jugendliche über 16 Jahre: Die übliche Dosierung beträgt 100 mg pro Tag. Die Dosis wird auf 2 Gaben aufgeteilt (50 mg morgens und 50 mg abends).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird die Hälfte der üblichen Dosis empfohlen.

Hämodialyse-Patienten sollen am Tag der Hämodialyse eine Zusatzdosis von Topiramat Spirig HC erhalten.

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosis erforderlich, vorausgesetzt, dass die Nierenfunktion intakt ist.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist Topiramat Spirig HC mit Vorsicht anzuwenden, weil in diesen Fällen der Blutspiegel von Topiramat Spirig HC erhöht sein kann.

Topiramat Spirig HC ist in Form von Filmtabletten verfügbar. Die Filmtabletten sollten nicht auseinandergebrochen werden.

Topiramat Spirig HC kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Eine plötzliche Therapie-Umstellung ist zu unterlassen. Antiepileptika, einschliesslich Topiramat Spirig HC, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das Auftreten von Anfällen und den Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. Ändern Sie daher nicht von sich aus die verschriebene Dosierung.

Der Behälter von Topiramat Spirig HC ist mit einem kindersicheren Verschluss versehen und muss wie folgt geöffnet werden: Drücken Sie den Plastikschraubverschluss nach unten, während Sie ihn im Gegenuhrzeigersinn drehen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Was ist zu tun, wenn die Einnahme von Topiramat Spirig HC einmal vergessen oder zu viel eingenommen wurde?

Wenden Sie sich in jedem Fall an einen Arzt oder eine Ärztin, wenn Sie eine grössere Menge Topiramat Spirig HC eingenommen haben als Sie sollten. Anzeichen und Symptome einer Überdosierung können sein: Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Beeinträchtigung der geistigen Aktivität, Lethargie, Koordinationsstörungen, Erstarrung (Stupor), niedriger Blutdruck, Bauchschmerzen, Erregung, Schwindel, Depression und übermässiger Säuregehalt des Blutes (metabolische Azidose).

Wenn Sie die Einnahme von Topiramat Spirig HC vergessen haben, setzen Sie die Einnahme zum nächsten vorgesehenen Zeitpunkt in der verordneten Dosierung fort.

Die Mehrheit der häufigsten unerwünschten Wirkungen zeigten einen leichten bis moderaten Schweregrad und waren dosisabhängig. Die dosisabhängigen Nebenwirkungen begannen üblicherweise in der Einstellungsphase und blieben häufig bis in die Erhaltungsphase bestehen. Eine schnelle Aufdosierung und höhere Anfangsdosen waren mit höheren Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen verbunden.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Topiramat Spirig HC auftreten:

Erwachsene

Sehr häufig (≥10%): Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit, Verlangsamung der geistigen Funktion, Depression, Schläfrigkeit, Benommenheit, Abgeschlagenheit/Fatigue, Reizbarkeit, Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Geschmacksstörungen Gefühlsstörungen (Parästhesien), Koordinationsstörungen, Augenzittern (Nystagmus), Doppeltsehen, Übelkeit, Durchfall.

Häufig (≥1% bis <10%): Appetitminderung, Schlafstörungen, Angstgefühle, Störung der sprachlichen Ausdrucksfähigkeit, depressive Verstimmung, Verwirrtheit, Aggressivität, Agitation, Wut, Desorientierung, veränderte Stimmungslage, Stimmungsschwankungen, Lethargie, Sedierung, geistige Beeinträchtigung, Sprech-/Sprachstörungen, Zittern, Gedächtnisstörung (Amnesie), Gleichgewichtsstörungen, Gangstörung, psychomotorische Verlangsamung, kognitive Störungen, herabgesetzte Empfindung von Sinnesreizen, Erektionsstörung, Geschmacksstörungen, verschwommenes Sehen, Sehstörungen, Gesichtsfeldausfälle, herabgesetzte Empfindung von Sinnesreizen im Gesicht, trockene Augen, Ohrenschmerzen, Ohrgeräusche (Tinnitus), Atemnot, Schnupfen, Nasenbluten, Empfindungsstörungen im Mund, Entzündung der Magenschleimhaut (Gastritis), Rückfluss von Magenflüssigkeit in die Speiseröhre, Zahnfleischbluten, Bauchschmerzen, Blähungen, Magenbeschwerden, Durst, Verstopfung, Verdauungsstörungen, Mundtrockenheit, Hautausschlag, Haarausfall, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelzuckungen, muskuloskelettale Brustkorbschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwäche (Asthenie), Blutarmut (Anämie), Juckreiz, Nierensteine, erschwerte Blasenentleerung, häufige Entleerung kleiner Harnmengen.

Gelegentlich bis sehr selten (<1%): Erkrankung der Lymphknoten, allergische Reaktion, Appetitsteigerung, übermässiger Säuregehalt des Blutes (metabolische Azidose), Verhaltensstörungen, Teilnahmslosigkeit, Weinen, Ablenkbarkeit, Störung der sexuellen Erregung, Stottern, Euphorie, Affektverflachung, Halluzinationen (optische und akustische), Mangel an spontanen Sprachäusserungen, Abnahme des Sexualtriebs, Manie, Panikstörungen, wahnhafte Störungen, Haftenbleiben an Vorstellungen bzw. beharrliches Wiederholen von Bewegungen oder Wörtern, Lesestörungen, Ruhelosigkeit, Suizidgedanken, Suizidversuch, Traurigkeit, abnormes Denken, Bewegungslosigkeit (Akinese), Ungeschicklichkeit, Bewusstseinseinschränkung, Schwindel, Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse), Speichelfluss, Schreibstörung, Bewegungsstörungen, Kribbelgefühl, verstärkte oder veränderte Empfindung von Sinnesreizen, gestörte Geruchswahrnehmung, kurze Bewusstlosigkeit (Synkope), Zustand der Reglosigkeit (Stupor), ungewöhnliche Gefühle oder Empfindungen, die einer Migräne oder einer bestimmten Art von Anfällen vorausgehen (Aura), unwillkürliche anormale Muskelbewegungen (Dystonie), Krampfanfälle, Sehstörungen, vorübergehende Blindheit, Grüner Star (Glaukom), erhöhter Tränenfluss, Pupillenerweiterung, Nachtblindheit, reduzierte Sehschärfe, Taubheit, Ohrenbeschwerden, Hörstörungen, Störungen des Herzrhythmusses, Hautrötung, Hitzewallungen, lageabhängiger tiefer Blutdruck, Raynaud-Syndrom (Durchblutungsstörung in den Fingern), Stimmstörung, verstopfte Nase, Husten, Bauchbeschwerden, schlechter Atemgeruch, übermässige Speichelsekretion, fehlende Schweisssekretion, allergischer Hautausschlag, Hautverfärbung, abnormer Hautgeruch, Gesichtsschwellung, muskuläre Erschöpfung, Muskelschwäche, muskuloskelettale Steifheit, Steine in den ableitenden Harnwegen, Kalziumablagerungen in der Niere, Blut im Urin, Nierenkolik, Nierenschmerzen, Harninkontinenz (ungewollter Harnabgang), sexuelle Funktionsstörungen, Gefühl der Abnormität, Trunkenheitsgefühl, Gefühl der «Zappeligkeit», Krankheitsgefühl, peripheres Kältegefühl, Schwerfälligkeit.

Kinder

Sehr häufig (≥10%): Appetitminderung, Schläfrigkeit, Lethargie, Aufmerksamkeitsstörungen, Abgeschlagenheit/Fatigue, Reizbarkeit, Gefühlsstörungen (Parästhesien), Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1% bis <10%): Appetitminderung/Anorexie, Aggressivität, Verhaltensstörungen, Verwirrtheit, veränderte Stimmungslage, Gleichgewichtsstörungen, Benommenheit, Gedächtnisstörungen, Lernbehinderung, Verstopfung, Hautausschlag, Gangstörung, Verlangsamung der geistigen Funktion, Depression, Schwindel, Nasenbluten, Durchfall, Erbrechen, Haarausfall, Fieber, Schwäche (Asthenie).

Gelegentlich bis sehr selten (<1%): Allergische Reaktion, Appetitsteigerung, Wut, Apathie, Weinen, Ablenkbarkeit, Störung der sprachlichen Ausdrucksfähigkeit, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Haftenbleiben an Vorstellungen bzw. beharrliches Wiederholen von Bewegungen oder Wörtern, Suizidgedanken, Suizidversuch, Sprechstörungen, Geschmacksstörungen, herabgesetzte Empfindung von Sinnesreizen, psychische Störungen, Augenzittern (Nystagmus), gestörte Geruchswahrnehmung, psychomotorische Überaktivität, psychomotorische Verlangsamung, kurze Bewusstlosigkeit (Synkope), Krampfanfälle, Tremor, Doppeltsehen, erhöhter Tränenfluss, verschwommenes Sehen, Ohrenschmerzen, Störungen des Herzrhythmusses, lageabhängiger tiefer Blutdruck, verstopfte Nase, übermässige Sekretion der Nasennebenhöhlen, Schnupfen, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse), Blähungen, Entzündung der Magenschleimhaut (Gastritis), Rückfluss von Magenflüssigkeit in die Speiseröhre, Zahnfleischbluten, Empfindungsstörungen im Mund, Magenbeschwerden, Gelenkschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, Muskelschmerzen, Harninkontinenz, häufige Entleerung kleiner Harnmengen, Gefühl der Abnormität, Erhöhung der Körpertemperatur, Krankheitsgefühl, Schwerfälligkeit.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin informieren.

Topiramat Spirig HC Filmtabletten bei Raumtemperatur (15–25 °C), in der Originalpackung und für Kindern unerreichbar aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

1 Filmtablette Topiramat Spirig HC 25 mg enthält 25 mg Topiramat, sowie Hilfsstoffe.

1 Filmtablette Topiramat Spirig HC 50 mg enthält 50 mg Topiramat, sowie Hilfsstoffe.

1 Filmtablette Topiramat Spirig HC 100 mg enthält 100 mg Topiramat, sowie Hilfsstoffe.

1 Filmtablette Topiramat Spirig HC 200 mg enthält 200 mg Topiramat, sowie Hilfsstoffe.

58642 (Swissmedic).

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Packungen mit 60 Filmtabletten zu 25 mg, 50 mg, 100 mg und 200 mg.

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen

Diese Packungsbeilage wurde im März 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Epilepsie

Topiramate Spirig HC est un médicament destiné au traitement de certaines formes de crises épileptiques, à prendre seul ou en combinaison avec un autre médicament, selon prescription médicale. La maladie de l'épilepsie est due à une excitation accrue et temporaire de certaines cellules nerveuses du cerveau.

Migraine

Topiramate Spirig HC est utilisé pour traiter préventivement les douleurs migraineuses. Son utilité dans le traitement des crises de migraine aiguës n'a pas été prouvée jusqu'à présent.

Vous ne devez pas utiliser Topiramate Spirig HC si vous êtes allergique au principe actif ou à l'un des composants du produit.

Il ne faut pas prendre Topiramate Spirig HC durant la grossesse. Les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception sûre, ne doivent pas utiliser Topiramate Spirig HC.

Comme pour d'autres médicaments destinés à un traitement de l'épilepsie, il ne faut pas arrêter soudainement les prises, mais les diminuer de façon progressive. Si pour un motif quelconque, il devenait urgent de cesser les prises, cela peut seulement être effectué sous contrôle médical.

Si une diminution soudaine de l'acuité visuelle et/ou des douleurs oculaires, des yeux rouges ou un élargissement de la pupille se manifestent, il faut consulter immédiatement votre médecin. Ces symptômes peuvent apparaître de façon typique dans le premier mois de traitement. Le traitement par Topiramate Spirig HC devrait être arrêté aussi vite que possible en suivant les indications du médecin et des mesures adéquates prises pour diminuer rapidement la tension oculaire interne.

En cas de survenue d'une diminution du champ visuel au cours de la prise de Topiramate Spirig HC, le traitement par Topiramate Spirig HC doit être arrêté selon les instructions du médecin.

Chez certains patients, Topiramate Spirig HC peut favoriser la formation de calculs rénaux avec apparition de symptômes qui leur sont liés (colique néphrétique, douleurs rénales et lombaires). Les facteurs de risque pour la formation de calculs rénaux sont, en plus d'une prédisposition familiale, le fait d'avoir déjà eu des calculs rénaux et une élimination accrue de calcium dans l'urine ou la prise concomitante d'autres médicaments favorisant la formation de calculs rénaux. Il est très important de veiller à boire suffisamment de liquide pendant le traitement par Topiramate Spirig HC afin de diminuer ce risque.

Sous traitement par le topiramate, on a observé dans de rares cas un taux d'acidité excessif du sang (acidose métabolique).

Dans le cas des symptômes ou des traitements suivants, veuillez consulter votre médecin, car ceux-ci peuvent favoriser la formation d'une acidose métabolique: maladies rénales, maladies graves des organes respiratoires, status epilepticus (état épileptique persistant), diarrhée, intervention chirurgicale, régime riche en corps cétoniques ou certains médicaments.

Les symptômes d'une acidose métabolique aiguë ou chronique peuvent comprendre une hyperventilation (augmentation de la respiration), des symptômes non spécifiques comme fatigue ou manque d'appétit, ou d'autres entraînant des séquelles plus graves, comme troubles du rythme cardiaque ou un état d'immobilité totale (stupeur).

Non traitée, une acidose métabolique chronique peut augmenter le risque de calculs rénaux et de dépôts de calcium dans les reins.

Une acidose métabolique chronique peut réduire la croissance chez les enfants. Les effets du topiramate sur la croissance et les os n'ont pas été étudiés systématiquement chez l'enfant et l'adulte.

Selon les symptômes existants, un examen approprié, comprenant la mesure du taux de bicarbonate sérique, est recommandé en cas de traitement par le topiramate. Si une acidose métabolique se développe et persiste, votre médecin peut vous prescrire de diminuer la dose ou d'interrompre votre traitement par le topiramate (en diminuant progressivement la dose).

Si le traitement par le topiramate devait être poursuivi malgré l'existence d'une acidose persistante, votre médecin peut envisager une alcalinothérapie.

Dans de rares cas on a observé une réduction de la transpiration et, comme conséquence éventuelle, une élévation de la température corporelle. La plupart des cas se sont manifestés chez des enfants dans des conditions de température extérieure élevée et d'activité corporelle comme pendant le sport. Un apport liquidien approprié est très important pendant le traitement par le topiramate. Un bon apport de liquide doit être assuré avant et pendant les activités comme p.ex. le sport ou un séjour dans des conditions de température extérieure élevée et peut réduire le risque d'effets secondaires liés à la chaleur.

Un faible nombre de patients traités par des antiépileptiques tels que le Topiramate Spirig HC ont présenté des idées d'auto-mutilation ou des pensées suicidaires. Si, à un moment ou à un autre, de telles pensées venaient à survenir, vous devez prendre immédiatement contact avec votre médecin.

Si, au cours du traitement, les symptômes d'une inflammation hépatique apparaissent tels que fatigue inhabituelle, nausées, manque d'appétit, coloration jaune des yeux et/ou de la peau, vous devriez contacter votre médecin sans attendre.

Si, au cours du traitement par Topiramate Spirig HC, une perte de poids non désirée se manifeste, il faudrait augmenter l'absorption de nourriture ou envisager des mesures diététiques.

L'utilisation du Topiramate Spirig HC se fait avec précaution chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique.

Interactions avec d'autres médicaments:

Topiramate Spirig HC peut renforcer l'activité de la phénytoïne, un autre médicament également utilisé dans le traitement de l'épilepsie.

Par ailleurs, d'autres médicaments contre l'épilepsie pris simultanément peuvent diminuer l'activité de Topiramate Spirig HC: la phénytoïne (Phenhydan®, Phénytoïne-Gerot®) et la carbamazépine (Tégrétol®, Timonil®) et la lamotrigine (Lamictal®).

L'administration supplémentaire d'hydrochlorothiazide lors d'un traitement par Topiramate Spirig HC peut nécessiter l'adaptation de la dose du topiramate par votre médecin. Veuillez informer votre médecin si vous prenez un des médicaments suivants car il devra alors procéder à un ajustement posologique: amitriptyline (Saroten Retard®, Triptisol®, Limbitrol®), halopéridol (Haldol®, Sigaperidol®), propranolol (Inderal®, Propranolol Helvepharm®), lithium (Litarex®, Lithiofor®, Priadel®, Quilonorm®).

Si des patients traités par de la metformine (Glucophage®, Diabiformine®) ou de la pioglitazone (Actos®) reçoivent nouvellement du Topiramate Spirig HC ou si l'administration de Topiramate Spirig HC est interrompue, la surveillance de routine du taux de glucose sanguin doit être réalisée avec le plus grand soin afin d'assurer le contrôle adéquat du diabète.

Topiramate Spirig HC peut également modifier l'activité de certaines pilules contraceptives. Informez votre médecin sur toute modification de vos cycles menstruels.

L'utilisation concomitante de Topiramate Spirig HC avec Sultiam ou avec des médicaments qui contiennent la substance acétazolamide peut augmenter le risque de formation de calculs rénaux et devrait donc être évitée.

Comme pour d'autres antiépileptiques, Topiramate Spirig HC peut renforcer les effets de l'alcool. Il est par conséquent recommandé de s'abstenir de consommer de l'alcool durant le traitement par Topiramate Spirig HC.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines!

Une hypothermie (définie comme une baisse involontaire de la température corporelle au-dessous de 35 °C) a été rapportée lors de l'administration concomitante de topiramate de d'acide valproïque. Cet effet indésirable peut survenir après le début du traitement ou après une augmentation de la dose quotidienne de topiramate.

Comme tous les antiépileptiques, Topiramate Spirig HC agit aussi sur le système nerveux central et peut causer somnolence, vertiges ou autres symptômes semblables. Il peut aussi occasionner des troubles visuels et/ou une vision floue. Ces effets indésirables pourraient être dangereux si vous deviez conduire un véhicule ou vous servir d'une machine.

Chez les femmes en âge de procréer

•Avant de commencer un traitement par le topiramate, vous devez savoir qu'il existe un risque augmenté de malformations, en particulier de fentes labio-palatines (défaut de soudure des lèvres et du palais), si une grossesse survient pendant le traitement. Les fentes labio-palatines surviennent surtout pendant le premier trimestre de la grossesse et souvent avant même que vous ne vous rendiez compte que vous êtes enceinte. C'est pourquoi vous devez parler avec votre médecin des traitements alternatifs possibles.

•Une contraception fiable doit être utilisée pendant le traitement par le topiramate.

•Si vous désirez tomber enceinte pendant le traitement par le topiramate, vous devez en informer immédiatement votre médecin afin qu'il puisse parler avec vous des autres traitements possibles et du changement de traitement. Vous ne devez pas arrêter le traitement sans l'avis du médecin, et en aucun cas de votre propre chef.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'autres maladies, vous êtes allergique ou vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Il ne faut pas prendre Topiramate Spirig HC durant la grossesse. Prévenez immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte; celui-ci discutera avec vous sur les démarches à suivre. Vous ne devez en aucun cas arrêter le traitement de votre propre chef. Un arrêt brusque de Topiramate Spirig HC peut avoir des conséquences graves. Des crises épileptiques pendant la grossesse peuvent compromettre la santé de la mère et de l'enfant en développement.

Des contrôles comportant un examen échographique approfondi dans un centre spécialisé sont recommandés pendant la grossesse. La prise supplémentaire d'acide folique est toujours indiquée au début de la grossesse, surtout en cas de traitement par un inducteur enzymatique tel que le topiramate.

Le risque de survenue de malformations, notamment de fentes labio-palatines (défaut de soudure des lèvres et du palais), est augmenté lorsque des femmes sont traitées par le topiramate pendant le premier trimestre de la grossesse. Une malformation de l'urètre a été constatée chez quelques bébés de sexe masculin dont la mère avait été traitée par Topiramate Spirig HC durant la grossesse, avec ou sans l'administration simultanée d'autres médicaments antiépileptiques.

Topiramate Spirig HC ne doit pas être pris pendant la période d'allaitement.

Votre médecin déterminera le schéma de prise approprié à votre cas.

Epilepsie

Traitement simultané avec d'autres médicaments antiépileptiques

Adultes: le traitement commence habituellement par une dose faible de 25 à 50 mg par jour (éventuellement moins), en l'augmentant ensuite progressivement toutes les 1 à 2 semaine(s) jusqu'à obtention de l'effet souhaité.

Enfants dès 2 ans: des capsules à 15 mg de la spécialité Topamax sont disponibles pour ce groupe d'âge. Celles-ci peuvent être ouvertes et leur contenu prudemment saupoudré sur une petite quantité (une cuillérée à thé) de nourriture peu consistante, de façon à ce que le tout puisse être avalé sans être mâché. La dose ainsi préparée ne pourra pas être conservée pour une prise remise à plus tard.

Le traitement commence habituellement par une dose faible, en l'augmentant toutes les 1 à 2 semaine(s) jusqu'à obtention de l'effet souhaité.

Traitement par Topiramate Spirig HC seul

Adultes: le traitement commence par 25 mg le soir et est ensuite augmenté progressivement par le médecin jusqu'à obtention de l'effet souhaité.

Enfants dès 7 ans: le traitement commence normalement par une dose faible et est ensuite augmenté progressivement toutes les 1 à 2 semaine(s) par le médecin jusqu'à obtention de l'effet souhaité.

Migraine

Le traitement commence par 25 mg le soir et est augmenté progressivement par le médecin toutes les 1–2 semaines jusqu'à obtention de l'efficacité souhaitée. Même si vous ne souffrez pas tous les jours de migraines, il est important que vous suiviez très exactement les indications de votre médecin pour que l'apparition de migraines puisse être réduite.

Pour les adultes et les adolescents de plus de 16 ans: la posologie habituelle est de 100 mg par jour. La dose est divisée en 2 prises (50 mg le matin et 50 mg le soir).

Instructions spéciales pour la posologie

La moitié de la dose habituelle est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Les patients hémodialysés doivent recevoir une dose supplémentaire de Topiramate Spirig HC le jour de l'hémodialyse.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés, à condition que leur fonction rénale soit intacte.

Topiramate Spirig HC doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique, car le taux sanguin de Topiramate Spirig HC peut être augmenté chez ces derniers.

Topiramate Spirig HC est disponible sous forme de comprimés pelliculés. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être brisés.

Topiramate Spirig HC peut être pris en dehors des heures de repas.

Il ne faut en aucun cas interrompre brusquement le traitement. Les antiépileptiques, Topiramate Spirig HC compris, doivent être arrêtés progressivement pour éviter le risque d'apparition de crises et d'augmentation de la fréquence des crises. Ne modifiez donc pas le dosage prescrit de votre propre chef.

Le récipient de Topiramate Spirig HC est muni d'une fermeture de sécurité pour enfants et doit être ouvert comme suit: presser le bouchon en plastique vers le bas et le tourner simultanément dans le sens contraire des aiguilles d'une montre.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien lorsque vous pensez que l'efficacité du médicament est trop faible ou trop forte.

Que faire si vous avez oublié une fois de prendre Topiramate Spirig HC ou si vous en avez trop pris?

Adressez-vous dans tous les cas à un médecin si vous avez pris une quantité de Topiramate Spirig HC plus grande que vous auriez dû. Les signes et symptômes d'un surdosage peuvent être crises convulsives, somnolence, troubles de l'élocution, vision floue, vision double, limitation de l'activité intellectuelle, léthargie, troubles de la coordination, rigidité (stupeur), tension artérielle basse, douleurs abdominales, agitation, vertiges, dépression et acidité excessive du sang (acidose métabolique).

Si vous avez oublié une prise de Topiramate Spirig HC, continuez à prendre le médicament à l'horaire suivant prévu dans la posologie prescrite.

La plupart des effets indésirables les plus fréquents ont montré un degré de gravité léger à moyen et dépendaient de la dose. Les effets secondaires dose-dépendants commençaient habituellement dans la phase d'adaptation posologique et persistaient souvent jusque dans la phase d'entretien. L'augmentation rapide de la posologie et des doses initiales élevées ont été associées avec une plus grande fréquence d'effets indésirables.

Au cours du traitement par Topiramate Spirig HC, les effets secondaires suivants peuvent se manifester:

Adultes

Très fréquents (≥10%): perte de poids, perte d'appétit, ralentissement des fonctions mentales, dépression, somnolence, obnubilation, abattement/fatigue, irritabilité, troubles de la mémoire, troubles de l'attention, modification du goût, troubles de la sensibilité (paresthésies), difficultés de coordination, mouvements saccadés du globe oculaire (nystagmus), vision double, nausées, diarrhée.

Fréquents (≥1% à <10%): diminution de l'appétit, troubles du sommeil, anxiété, troubles de la capacité à s'exprimer par le langage, humeur dépressive, confusion, agressivité, agitation, colère, désorientation, changement d'humeur, sautes d'humeur, léthargie, sédation, trouble mental, troubles de l'élocution et du langage, tremblements, troubles de la mémoire (amnésie), troubles de l'équilibre, troubles de la marche, ralentissement psychomoteur, troubles cognitifs, diminution des perceptions sensorielles, dysfonction érectile, modification du goût, vision floue, troubles visuels, diminution du champ visuel, diminution des perceptions sensorielles au niveau du visage, sécheresse des yeux, douleurs à l'oreille, acouphènes (sifflements ou bourdonnements d'oreille), difficulté à respirer, rhume, saignement de nez, troubles sensitifs dans la bouche, inflammation de la muqueuse gastrique (gastrite), reflux de liquide gastrique dans l'œsophage, saignements des gencives, maux de ventre, ballonnements, maux d'estomac, soif, constipation, troubles digestifs, sécheresse buccale, éruption cutanée, chute des cheveux, douleurs musculaires, crampes et contractions musculaires, douleurs musculosquelettiques au niveau de la cage thoracique, douleurs articulaires, faiblesse (asthénie), anémie, démangeaisons, calculs rénaux, difficulté à uriner, émission fréquente d'urine en petites quantités.

Occasionnels à très rares (<1%): maladie des ganglions lymphatiques, réaction allergique, augmentation de l'appétit, augmentation de l'acidité du sang (acidose métabolique), troubles du comportement, indifférence, pleurs, inattention, trouble de l'excitation sexuelle, bégaiement, euphorie, émoussement affectif, hallucinations (visuelles et auditives), absence de parole spontanée, diminution de la libido, manie, troubles paniques, troubles délirants, idées fixes ou répétition constante des mêmes mouvements ou des mêmes mots, troubles de la lecture, agitation continuelle, pensées suicidaires, tentative de suicide, tristesse, réflexion anormale, absence de mouvement (akinésie), maladresse, diminution de l'état de conscience, vertiges, pancréatite (inflammation du pancréas), salivation, troubles de l'écriture, troubles moteurs, fourmillements, perception sensorielle accrue ou altérée, troubles de l'odorat, perte de conscience brève (syncope), état d'inertie (stupeur), sentiments ou sensations inhabituels précédant une migraine ou un certain type de crise épileptique (aura), mouvements involontaires anormaux des muscles (dystonie), convulsions, troubles visuels, cécité transitoire, glaucome, larmoiement, dilatation des pupilles, cécité nocturne, diminution de l'acuité visuelle, surdité, troubles de l'oreille, troubles auditifs, troubles du rythme cardiaque, rougeurs de la peau, bouffées de chaleur, hypotension posturale (baisse de la tension artérielle en passant de la position allongée à la position debout), syndrome de Raynaud (trouble circulatoire dans les doigts), troubles de la voix, nez bouché, toux, douleurs abdominales, mauvaise haleine, sécrétion excessive de salive, absence de transpiration, éruption cutanée allergique, coloration anormale de la peau, odeur anormale de la peau, gonflement du visage, épuisement et faiblesse musculaires, rigidité musculosquelettique, calculs dans les voies urinaires, dépôts de calcium dans les reins, sang dans les urines, colique néphrétique, douleurs rénales, incontinence urinaire (émission involontaire d'urine), troubles sexuels, sensation anormale, sensation d'ébriété, sensation d'agitation, sensation de maladie, froideur des extrémités, lourdeur.

Enfants

Très fréquents (≥10%): diminution de l'appétit, somnolence, léthargie, troubles de l'attention, abattement/fatigue, irritabilité, trouble de la sensation (paresthésies), perte de poids.

Fréquents (≥1% à <10%): diminution de l'appétit/anorexie, agressivité, troubles du comportement, confusion, changement d'humeur, troubles de l'équilibre, obnubilation, troubles de la mémoire, troubles de l'apprentissage, saignements de nez, constipation, éruptions cutanées, troubles de la marche, ralentissement des fonctions mentales, dépression, vertiges, diarrhée, vomissements, chute des cheveux, fièvre, faiblesse (asthénie).

Occasionnels à très rares (<1%): réaction allergique, augmentation de l'appétit, colère, apathie, pleurs, inattention, troubles de la capacité à s'exprimer par le langage, troubles du sommeil, sautes d'humeur, idées fixes ou répétition constante des mêmes mouvements ou des mêmes mots, pensées suicidaires, tentative de suicide, troubles du langage, modification du goût, diminution des perceptions sensorielles, troubles psychiques, mouvements saccadés du globe oculaire (nystagmus), troubles de l'odorat, hyperactivité psychomotrice, ralentissement psychomoteur, perte de conscience brève (syncope), convulsion, tremblements, vision double, larmoiement, vision floue, douleurs à l'oreille, troubles du rythme cardiaque, hypotension posturale (baisse de la tension artérielle en passant de la position allongée à la position debout), nez bouché, sécrétion excessive de la muqueuse des sinus, rhume, troubles abdominaux, maux de ventre, sécheresse buccale, pancréatite (inflammation du pancréas), ballonnements, inflammation de la muqueuse gastrique (gastrite), reflux de liquide gastrique dans l'œsophage, saignements des gencives, troubles sensitifs dans la bouche, maux d'estomac, douleurs articulaires, rigidité musculosquelettique, douleurs musculaires, incontinence urinaire (émission involontaire d'urine), émission fréquente d'urine et en petites quantités, sensation anormale, augmentation de la température corporelle, sensation de maladie, lourdeur.

Si vous remarquez des effets indésirables qui ne sont pas décrits ici, vous devriez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Les comprimés pelliculés de Topiramate Spirig HC sont à conserver à température ambiante (15–25° C), dans l'emballage d'origine et hors de la portée des enfants.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

1 comprimé pelliculé Topiramate Spirig HC 25 mg contient 25 mg de topiramate ainsi que des excipients.

1 comprimé pelliculé Topiramate Spirig HC 50 mg contient 50 mg de topiramate ainsi que des excipients.

1 comprimé pelliculé Topiramate Spirig HC 100 mg contient 100 mg de topiramate ainsi que des excipients.

1 comprimé pelliculé Topiramate Spirig HC 200 mg contient 200 mg de topiramate ainsi que des excipients.

58642 (Swissmedic).

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballages de 60 comprimés pelliculés à 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg.

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mars 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Epilessia

Il Topiramato Spirig HC è un medicamento che si usa su prescrizione medica, come monoterapia o in associazione con un altro farmaco, nel trattamento dell'epilessia con presenza di attacchi. L'epilessia è una malattia causata da un temporaneo aumento dell'eccitabilità di alcune cellule nervose nel cervello.

Emicrania

Il Topiramato Spirig HC si usa per la profilassi dell'emicrania. La sua utilità nel trattamento degli attacchi di emicrania acuta non è stata a tutt'oggi dimostrata.

Il Topiramato Spirig HC non dev'essere assunto in caso di ipersensibilità nota nei confronti del principio attivo o di uno o più componenti.

Il Topiramato Spirig HC non dev'essere assunto durante la gravidanza. Le donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo sicuro, non devono assumere il Topiramato Spirig HC.

Come per altri medicamenti antiepilettici il trattamento con il Topiramato Spirig HC non dev'essere sospeso bruscamente, ma gradualmente, con una riduzione progressiva del dosaggio. Se fosse necessario interrompere l'assunzione del  Topiramato Spirig HC, tale sospensione dovrà avvenire secondo precise disposizioni del medico.

Se compare un'improvvisa diminuzione dell'acuità visiva e/o dolore oculare, arrossamento degli occhi o dilatazione delle pupille, occorre rivolgersi immediatamente al medico. Questi sintomi possono presentarsi più facilmente nel primo mese di trattamento.  In questi casi il trattamento con il Topiramato Spirig HC dovrà essere interrotto al più presto, sempre in conformità alle disposizioni del medico, e si dovranno adottare idonee misure per ridurre rapidamente la pressione interna dell'occhio.

Se durante la somministrazione di Topiramato Spirig HC dovessero comparire dei deficit del campo visivo, il trattamento con Topiramato Spirig HC va terminato come da istruzioni del medico curante.

In alcuni pazienti il Topiramato Spirig HC può favorire la formazione di calcoli renali e la comparsa dei sintomi ad essi correlati come coliche renali, dolori renali e  iliaci. Fattori di rischio di formazione di calcoli renali, oltre ad una predisposizione familiare, sono calcoli renali pregressi e l'aumento dell'escrezione urinaria di calcio, oppure la contestuale assunzione di altri medicamenti che favoriscono la formazione di calcoli renali. Durante la terapia con il Topiramato Spirig HC è molto importante che il paziente assuma una sufficiente quantità di liquidi allo scopo di diminuire il rischio di formazione di calcoli renali.

Durante il trattamento con il Topiramato in rari casi si è osservata un'eccessiva acidità del sangue (acidosi metabolica).

Se accusa i seguenti disturbi, o è sottoposto alle seguenti terapie, ne parli al Suo medico, perché potrebbero favorire l'insorgenza di acidosi metabolica: malattie renali, gravi affezioni degli organi respiratori, status epilepticus (susseguirsi di crisi epilettiche ricorrenti senza recupero di coscienza tra l'una e l'altra), diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogena o l'assunzione di determinati medicamenti.

I sintomi dell'acidosi metabolica acuta o cronica possono essere iperventilazione (intensificazione della respirazione), sintomi aspecifici come stanchezza o inappetenza, o sintomi con conseguenze più gravi, come disturbi del ritmo cardiaco o condizione di immobilità (stupor).

Un'acidosi metabolica cronica, non trattata, può aumentare il rischio di formazione di calcoli e di depositi di calcio nei reni.

Nei bambini l'acidosi metabolica cronica può rallentare la crescita. Gli effetti del topiramato sulla crescita e sulle ossa non sono stati ancora studiati sistematicamente nei bambini e negli adulti.

In base ai disturbi preesistenti,  si consiglia di sottoporre i pazienti in cura con il topiramato ad un'adeguata indagine che comprenda la misurazione del livello del bicarbonato plasmatico. In caso di insorgenza e perdurare di acidosi metabolica, il medico  può prescrivere una riduzione della dose o la sospensione del trattamento con il topiramato (con la graduale riduzione della dose).

Se nonostante il perdurare dell'acidosi, è necessario proseguire il trattamento con il  topiramato, il medico potrà prendere in considerazione una terapia alcalinizzante.

In rari casi è stata osservata una sudorazione ridotta e, forse come conseguenza, un aumento della temperatura corporea. I casi riguardavano in gran parte bambini esposti a temperatura ambiente elevata e impegnati in un'attività fisica (sport). Durante il trattamento con topiramato è molto importante un adeguato apporto di liquidi. Deve essere garantito un buon apporto di liquidi prima e durante lo svolgimento di attività fisiche (ad es. sport) o l'esposizione a temperature elevate per poter ridurre il rischio di effetti collaterali dovuti al caldo.

In un piccolo numero di casi, i pazienti trattati con antiepilettici come il Topiramato Spirig HC hanno manifestato pensieri autolesionisti o suicidi. Se in qualsiasi momento dovesse avere anche Lei pensieri di questo tipo, si metta immediatamente in contatto con il Suo medico.

Se durante il trattamento compaiono sintomi di epatite,  come un'inusuale stanchezza, nausea, inappetenza, colorazione giallognola degli occhi e/o della pelle, contatti immediatamente il Suo medico.

Se durante il trattamento con il Topiramato Spirig HC subentra un calo ponderale indesiderato, occorre prendere in considerazione un aumento dell'assunzione di cibo o idonee misure dietetiche.

Nei pazienti con disfunzione epatica Topiramato Spirig HC va usato con prudenza.

Interazione con altri medicamenti: il Topiramato Spirig HC può amplificare l'effetto della fenitoina, un altro medicamento impiegato contro l'epilessia.

Viceversa altri medicamenti antiepilettici assunti contestualmente con il Topiramato Spirig HC possono diminuirne l'efficacia: fenitoina (Phenhydan®, Phenytoin-Gerot®) e carbamazepina (Tegretol®, Timonil®) e lamotrigina (Lamictal®).

La contestuale somministrazione di idroclorotiazide durante il trattamento con il  Topiramato Spirig HC può richiedere un aggiustamento della dose del topiramato da parte del medico. Informi il Suo medico se assume uno dei seguenti medicamenti, che possono richiedere un adeguamento del dosaggio: amitriptilina (Saroten Retard®, Tryptizol®, Limbitrol®), aloperidolo (Haldol®, Sigaperidol®), propranololo (Inderal®, Propranolol Helvepharm®), litio (Litarex®, Lithiofor®, Priadel®, Quilonorm®).

Se al trattamento con  metformina (Glucophage®, Diabiformin®) o pioglitazone (Actos®) si affianca il Topiramato Spirig HC o, viceversa, se ne interrompe la somministrazione, occorre sottoporre i pazienti ad un regolare e attentissimo monitoraggio della glicemia, per assicurare un adeguato controllo della malattia diabetica.

Inoltre il Topiramato Spirig HC può compromettere l'efficacia di alcuni contraccettivi. Informi pertanto il Suo medico se osserva modificazioni  dei cicli mestruali.

L'uso contemporaneo del Topiramato Spirig HC e del sultiam o di medicamenti contenenti il principio attivo acetazolamide, può accrescere il rischio di formazione di calcoli renali (nefrolitiasi) e va pertanto evitato.

Come altri antiepilettici anche il Topiramato Spirig HC può potenziare l'effetto dell'alcool. Si raccomanda di evitare il consumo di alcolici durante il trattamento con il  Topiramato Spirig HC.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Durante l'assunzione concomitante di topiramato con acido valproico è stata riportata ipotermia (definita come diminuzione involontaria della temperatura centrale corporea a <35 °C). Questo effetto indesiderato può manifestarsi dopo l'inizio del trattamento o dopo aumento della dose giornaliera di topiramato.

Come tutti gli antiepilettici anche il Topiramato Spirig HC agisce sul sistema nervoso centrale e può indurre sonnolenza, capogiro o altri sintomi simili. Esso può inoltre causare disturbi della visione e/o visione offuscata. Questi effetti indesiderati possono diventare pericolosi se è alla guida di un veicolo o se sta utilizzando una macchina.

Donne in età fertile

Prima dell'inizio della terapia con il topiramato deve essere informata del fatto che sussiste un aumentato rischio di malformazioni, in particolare di labiopalatoschisi, se si resta incinte durante la terapia. Le labiopalatoschisi insorgono specialmente nel primo trimestre di gravidanza e spesso ancora prima che ci si renda conto di essere incinte. Per questo si dovrebbe discutere con il medico delle possibili alternative terapeutiche.

•Durante il trattamento con il topiramato occorre utilizzare un metodo contraccettivo affidabile.

•Se desidera restare incinta ed è sottoposta a trattamento con topiramato, deve informare immediatamente il Suo medico in modo  che le possa consigliare trattamenti alternativi e illustrare come effettuare il passaggio da un trattamento all'altro. Il trattamento va sospeso unicamente d'accordo con il medico, mai a propria discrezione.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!)!

Il Topiramato Spirig HC non dev'essere assunto in gravidanza. Non appena viene a conoscenza di essere incinta, informi subito il Suo medico che discuterà con Lei l'ulteriore procedere. Il trattamento non dev'essere mai sospeso a propria discrezione. La sospensione improvvisa del trattamento con Topiramato Spirig HC può avere gravi conseguenze. Attacchi epilettici in gravidanza possono nuocere sia alla salute della madre che a quella del feto.

Durante la gravidanza, si consiglia di effettuare controlli comprendenti un attento esame ecografico in un centro specializzato. L'integrazione di acido folico all'inizio della gravidanza è sempre indicata, specie nelle pazienti in cura con un induttore enzimatico come il topiramato.

Le donne trattate con topiramato nel primo trimestre di gravidanza sono esposte ad un maggior rischio di malformazioni fetali, in particolare labiopalatoschisi.

In alcuni neonati maschi, le cui madri avevano assunto il Topiramato Spirig HC in gravidanza come monoterapia o in associazione con altri farmaci antiepilettici , si è osservata una malformazione  dell'uretra.

Durante la terapia con il Topiramato Spirig HC non si deve allattare.

La posologia viene generalmente stabilita dal medico.

Epilessia

Trattamento in associazione con altri medicamenti antiepilettici

Adulti: Il trattamento comincia generalmente con un basso dosaggio di 25–50 mg al giorno (eventualmente anche meno), che viene incrementato gradualmente ad intervalli di 1–2 settimane fino a quando si ottiene l'efficacia desiderata.

Bambini dai 2 anni di età: Per il trattamento dei pazienti in questa fascia di età  il preparato Topamax è disponibile in capsule da 15 mg. Le capsule possono essere aperte e il contenuto può essere distribuito con cautela su una piccola quantità (il contenuto di un cucchiaino da tè) di cibo di consistenza semisolida, in modo che il piccolo paziente lo inghiotta senza masticare. Una volta preparata la somministrazione come sopra descritto, il preparato va assunto immediatamente e non può essere conservato per una somministrazione successiva.

Il trattamento comincia generalmente con un basso dosaggio che viene gradualmente incrementato ad intervalli di 1–2 settimane fino al raggiungimento dell'effetto desiderato.

Trattamento con il Topiramato Spirig HC come monoterapia

Adulti: Il trattamento inizia con 25 mg la sera e successivamente il dosaggio viene gradualmente incrementato dal medico fino al raggiungimento dell'efficacia desiderata.

Bambini dai 7 anni di età: Normalmente il trattamento inizia con una dose bassa che viene successivamente incrementata gradualmente dal medico ad intervalli di  1–2 settimane fino al raggiungimento dell'efficacia desiderata.

Emicrania

Il trattamento inizia con 25 mg la sera e successivamente il dosaggio viene gradualmente incrementato dal medico ad intervalli di  1–2 settimane fino al raggiungimento dell'efficacia desiderata.

Anche se non soffre di emicrania tutti i giorni, è importante  che segua esattamente le indicazioni del medico, in modo da ridurre l'insorgenza degli attacchi di emicrania.

Adulti e ragazzi sopra i 16 anni: Il dosaggio normale è di 100 mg al giorno. La dose viene suddivisa in 2 somministrazioni (50 mg al mattino e 50 mg alla sera).

Indicazioni posologiche specifiche

Nei pazienti con ridotta funzione renale si raccomanda la metà della dose abituale.

I pazienti in emodialisi devono ricevere una dose supplementare di Topiramato Spirig HC nel giorno in cui si sottopongono all'emodialisi.

Nei pazienti anziani non occorre un adeguamento posologico, purché la loro funzione renale sia integra.

Nei pazienti con ridotta funzione epatica, Topiramato Spirig HC va usato con prudenza, poiché in questi casi il livello plasmatico di Topiramato Spirig HC potrebbe esserne incrementato.

Il Topiramato Spirig HC è disponibile in compresse rivestite con film. Le compresse filmate non devono essere spezzate.

Il Topiramato Spirig HC può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Evitare il passaggio repentino ad una diversa terapia. Gli antiepilettici, compreso il Topiramato Spirig HC, vanno sospesi gradualmente per evitare il rischio dell'insorgenza di attacchi e dell'aumento della loro frequenza. Pertanto non modifichi da sé il dosaggio prescritto.

Il contenitore di Topiramato Spirig HC, munito di una chiusura di sicurezza «a prova di bambino» può essere aperto nel modo seguente: premere verso il basso il cappuccio di plastica e nel contempo girarlo in senso antiorario

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Cosa fare se si è dimenticata un'assunzione di Topiramato Spirig HC o se se n'è preso troppo?

Se ha assunto una quantità di Topiramato Spirig HC superiore a quella prescrittale, si rivolga in ogni caso ad un medico. I segni e sintomi di sovradosaggio possono essere: convulsioni, sonnolenza, disturbi del linguaggio, visione offuscata, visione sdoppiata, compromissione dell'attività mentale, letargia, disturbi della coordinazione, irrigidimento (stupor), pressione bassa, dolori addominali, eccitazione, capogiro, depressione e iperacidità del sangue (acidosi metabolica).

Se ha dimenticato un'assunzione di  Topiramato Spirig HC, non la recuperi, ma prosegua con l'assunzione successiva all'ora prevista e al dosaggio prescrittole.

La maggior parte degli effetti indesiderati più frequenti erano di gravità da lieve a moderata ed erano dose-dipendenti. Gli effetti collaterali dose-dipendenti insorgevano normalmente nella fase di regolazione del dosaggio e persistevano spesso fino alla fase di mantenimento. Il rapido incremento della dose o l'assunzione di dosi iniziali elevate erano più frequentemente correlati con la comparsa di effetti indesiderati.

Con l'assunzione del  Topiramato Spirig HC possono verificarsi i seguenti effetti collaterali:

Adulti

Molto frequenti (≥ 10%): calo ponderale,  inappetenza, rallentamento delle funzioni mentali, depressione, sonnolenza, stordimento, spossatezza/affaticamento, irritabilità, disturbi della memoria, disturbi dell'attenzione, alterazioni del gusto, disturbi della sensibilità (parestesie), disturbi della coordinazione, tremore oculare (nistagmo), visione sdoppiata, nausea, diarrea.

Frequenti (da ≥ 1% a <10%): inappetenza, disturbi del sonno, stati d'ansia, disturbi della capacità d'espressione verbale, stato d'animo depresso, confusione, aggressività, agitazione, collera, disorientamento, alterazione dell'umore, sbalzi d'umore, letargia, sedazione, compromissione mentale, disturbi della parola e del linguaggio, tremore, disturbi della memoria (amnesia), disturbi dell'equilibrio, disturbi dell'andatura, rallentamento psicomotorio, disturbi cognitivi, ridotta percezione degli stimoli sensoriali,  disturbi erettili, alterazioni del gusto, visione sfocata, disturbi della visione, riduzione del campo visivo, ridotta sensibilità del viso agli stimoli sensoriali, occhi secchi, mal d'orecchie, acufeni (tinnito), affanno respiratorio, raffreddore, emorragie nasali, disturbi della percezione localizzati alla bocca, infiammazione della mucosa gastrica (gastrite), reflusso gastroesofageo, sanguinamento delle gengive, dolori addominali, meteorismo, disturbi gastrici, sete, stipsi, disturbi digestivi, secchezza della bocca, eruzione cutanea, caduta dei capelli, dolori muscolari, crampi muscolari, spasmi muscolari, dolori muscoloscheletrici del torace, dolori articolari, debolezza (astenia), anemia, prurito, calcoli renali, difficoltà a svuotare la vescica, minzione frequente con  produzione di piccole quantità di urina.

Da occasionali a molto rari (<1%): patologie a carico dei linfonodi, reazione allergica, aumento dell'appetito, aumento della quantità di acidi nel sangue (acidosi metabolica), turbe comportamentali, apatia, pianto, distraibilità, disturbi dell'eccitazione sessuale, balbuzie, euforia, appiattimento affettivo, allucinazioni (visive e auditive), carenza di conversazione spontanea, calo della libido, mania, disturbi di panico, disturbi deliranti, attaccamento a concetti o ripetizione ostinata di movimenti o parole, disturbi della lettura, irrequietezza, pensieri suicidi, tentativo di suicidio, tristezza, pensiero anomalo, immobilità (acinesia), inettitudine, riduzione della consapevolezza,  vertigini, pancreatite (infiammazione del pancreas) ipersalivazione, disturbi della scrittura, disturbi del movimento, formicolio, percezione amplificata o alterata degli stimoli sensoriali, alterazioni olfattive, brevi periodi di perdita di conoscenza (sincope), stato di immobilità (stupore), sensazioni o percezioni insolite che precedono un'emicrania o un determinato tipo di attacchi (aura), movimenti muscolari involontari anomali (distonia), crisi convulsive, disturbi della visione, cecità transitoria, glaucoma, aumento della lacrimazione, dilatazione delle pupille, cecità notturna, riduzione dell'acuità visiva, sordità, disturbi dell'orecchio, disturbi dell'udito, alterazioni del ritmo cardiaco, arrossamento cutaneo, vampate di calore, ipotensione posturale, sindrome di Raynaud (disturbo della circolazione sanguigna nelle dita delle mani), disturbi della voce, congestione nasale, tosse, disturbi addominali, alitosi, ipersecrezione salivare, mancanza di sudorazione, eruzione cutanea allergica, pigmentazione cutanea, odore cutaneo anomalo, gonfiore del volto, stanchezza muscolare, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, calcoli all'interno delle vie urinarie efferenti, depositi di calcio nei reni, sangue nelle urine, colica renale, dolori renali, incontinenza urinaria (perdita d'urina involontaria), disturbi della funzione sessuale, sensazione di anormalità, sensazione di ubriachezza, senso di irrequietezza, sensazione d'essere malato, sensazione di freddo alle estremità, pesantezza.

Bambini

Molto frequenti (≥ 10%): inappetenza, sonnolenza, letargia, disturbi dell'attenzione, spossatezza/affaticamento, irritabilità, disturbi della sensibilità (parestesie), calo ponderale.

Frequenti (da ≥ 1% a <10%): inappetenza/anoressia, aggressività, turbe comportamentali, stato confusionale, alterazione dell'umore, disturbi dell'equilibrio, stordimento, disturbi della memoria, difficoltà di apprendimento, stipsi, eruzione cutanea, disturbi della deambulazione, rallentamento delle funzioni mentali, depressione, vertigini, emorragie nasali, diarrea, vomito, caduta dei capelli, febbre, debolezza (astenia).

Da occasionali a molto rari (<1%): reazione allergica, aumento dell'appetito, collera, apatia, pianto, distraibilità, disturbi della capacità espressiva verbale, turbe del sonno, sbalzi d'umore, attaccamento a concetti o ripetizione ostinata di movimenti o parole, pensieri suicidi, tentativo di suicidio, disturbi della parola, alterazioni del gusto, ridotta percezione degli stimoli sensoriali, disturbi psichici, tremori oculari (nistagmo), alterazioni olfattive, iperattività psicomotoria, rallentamento psicomotorio, breve perdita di conoscenza (sincope), crisi convulsive, tremore, sdoppiamento della visione, aumento della lacrimazione, visione offuscata, mal d'orecchi, alterazioni del ritmo cardiaco, ipotensione posturale, congestione nasale, eccesso di secrezione dei seni paranasali, raffreddore, disturbi addominali, dolori addominali, secchezza della bocca, pancreatite (infiammazione del pancreas), meteorismo, infiammazione della mucosa gastrica (gastrite), reflusso gastroesofageo, sanguinamento gengivale, disturbi della sensibilità alla bocca, disturbi gastrici, dolori articolari, rigidità muscoloscheletrica, dolori muscolari, incontinenza urinaria, minzione frequente con produzione di piccole quantità di urina, sensazione di anormalità, innalzamento della temperatura corporea, sensazione di malattia, pesantezza.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Conservare il Topiramato Spirig HC compresse filmate a temperatura ambiente (15–25 °C), nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

1 compressa filmata di Topiramato Spirig HC 25 mg contiene 25 mg di topiramato e sostanze ausiliarie.

1 compressa filmata di Topiramato Spirig HC 50 mg contiene 50 mg di topiramato e sostanze ausiliarie.

1 compressa filmata di Topiramato Spirig HC 100 mg contiene 100 mg di topiramato e sostanze ausiliarie.

1 compressa filmata di Topiramato Spirig HC 200 mg contiene 200 mg di topiramato e sostanze ausiliarie.

58642 (Swissmedic).

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni da 60 compresse filmate da 25 mg, 50 mg, 100 mg e 200 mg.

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel marzo 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoff: Topiramat.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Filmtabletten zu 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg Topiramat.

Epilepsie

Topiramat Spirig HC ist indiziert

- als Monotherapie bei Patienten ab 7 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie. Für schwer zu kontrollierende Epilepsien sind nicht genügend Daten vorhanden;

- zur Umstellung von Epilepsiepatienten ab 7 Jahren auf Topiramat-Monotherapie, wenn eine Indikation wie schlechte Toleranz oder Therapieversagen mit anderen Antiepileptika besteht;

- als Zusatztherapie für Erwachsene und Kinder (ab 2 Jahren) mit partiellen Anfallsformen und generalisierten tonisch-klonischen Anfällen;

- als Zusatztherapie für die Behandlung von Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut Syndrom assoziiert sind, bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren.

Migräne

Topiramat Spirig HC ist angezeigt zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen über 16 Jahren. Der Nutzen von Topiramat bei der Behandlung akuter Migräneanfälle wurde bislang noch nicht untersucht.

Allgemeine Bemerkungen

Für eine optimale Kontrolle der Anfälle wird für Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.

Topiramat Spirig HC ist in Form von Filmtabletten verfügbar. Die Filmtabletten sollen nicht auseinander gebrochen werden. Die Plasmakonzentrationen von Topiramat müssen nicht überwacht werden, um die Behandlung mit Topiramat Spirig HC zu optimieren. Topiramat Spirig HC kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.

1. Epilepsie – Zusatztherapie

Erwachsene

Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200 mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200 mg-400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.

Die Therapie sollte mit 25–50 mg abends während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in wöchentlichen Intervallen jeweils um 25–50 mg (bis 100 mg) gesteigert und in zwei Gaben aufgeteilt werden. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten. Bei manchen Patienten kann eine Gabe pro Tag ausreichen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschliesslich älterer Patienten, sofern sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. «Spezielle Patientengruppen»).

Kinder ab 2 Jahren

Für diese Altersgruppe stehen beim Präparat Topamax®, Kapseln à 15 mg zur Verfügung. Diese können geöffnet und deren Inhalt kann vorsichtig auf eine kleine Menge (Inhalt eines Teelöffels) Nahrung von weicher Konsistenz gestreut und unzerkaut hinuntergeschluckt werden. Eine einmal bereitete Menge darf nicht für eine spätere Einnahme aufbewahrt werden.

Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die übliche Tagesdosis 5–9 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Gaben. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.

Die Titration sollte mit der abendlichen Einnahme von 25 mg (oder weniger, ausgehend von 1–3 mg/kg/Tag) während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1–2-wöchentlichen Intervallen jeweils um 1–3 mg/kg/Tag (verteilt auf zwei Gaben) gesteigert werden, bis die gewünschte Wirkung erzielt wird. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten.

Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden von Kindern im klinischen Versuch gut vertragen.

2. Epilepsie – Monotherapie

Allgemein

Wenn gleichzeitig angewendete Antiepileptika abgesetzt werden, um auf eine Monotherapie mit Topiramat Spirig HC umzustellen, sollten mögliche Auswirkungen auf die Anfallskontrolle beachtet werden. Sofern ein sofortiges Absetzen der bis dahin gegebenen Antiepileptika nicht aus Sicherheitsgründen angezeigt ist, ist eine graduelle Dosisreduktion um ca. 1/3 der Dosis alle 2 Wochen zu empfehlen. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn enzyminduzierende Präparate weggelassen werden, steigen die Topiramat-Blutspiegel an. Eine Dosisreduktion von Topiramat Spirig HC kann, soweit klinisch indiziert, nötig sein.

Erwachsene

Die Titration sollte mit 25 mg abends für die Dauer einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1 oder 2 wöchigen Intervallen jeweils um 25 bis 50 mg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, gesteigert werden. Sollte der Patient die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich am klinischen Effekt orientieren.

Für eine Monotherapie bei Erwachsenen ist die angestrebte empfohlene Dosierung 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 500 mg. Einige Patienten mit refraktären Epilepsieformen haben Dosierungen von 1000 mg/Tag in Form einer Topiramat-Monotherapie vertragen.

Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen, einschliesslich älterer Patienten, sofern sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. «Spezielle Patientengruppen»).

Kinder

Die Behandlung von Kindern im Alter von 7 Jahren und mehr sollte mit 0,5 bis 1 mg/kg abends in der ersten Woche beginnen. Die Dosis sollte dann in 1- oder 2-wöchigen Intervallen um 0,5 bis 1 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzelgaben) angehoben werden. Sollte das Kind die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich nach dem klinischen Effekt richten.

Abhängig vom klinischen Ansprechen liegt die empfohlene initiale Zieldosis für die Topiramat-Monotherapie bei Kindern ≥7 Jahren im Bereich von 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 400 mg.

Kinder, bei denen innerhalb der letzten 3 Jahre partielle Anfallsformen festgestellt wurden, haben Dosen bis zu 500 mg/Tag erhalten.

3. Migräne

Die Dosierung wird einschleichend titriert, beginnend mit 25 mg abends während der ersten Woche. Anschliessend wird die Dosierung stufenweise um jeweils 25 mg erhöht; jede Dosierungsstufe wird eine Woche lang beibehalten. Falls der Patient dieses Einschleichregime nicht verträgt, können die Intervalle zwischen den einzelnen Dosiserhöhungen auch verlängert werden.

Die empfohlene Tagesdosis Topiramat zur Migräneprophylaxe beträgt 100 mg, aufgeteilt in zwei Einzelverabreichungen. Unter Umständen kann bereits eine Tagesdosis von 50 mg für ein zufriedenstellendes Behandlungsergebnis ausreichend sein. Die höchste bislang verabreichte Tagesdosis lag bei 200 mg. Dosis und Geschwindigkeit der Dosissteigerung richten sich jeweils nach dem klinischen Ergebnis.

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (CLCR <70 ml/min) wird die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»)

Wie bei allen Patienten sollte sich der Titrationsplan auch bei diesen Patienten nach den klinischen Ergebnissen (d.h. Anfallsfrequenz, Vermeiden von unerwünschten Wirkungen) richten, wobei berücksichtigt werden muss, dass Patienten mit bekannter Niereninsuffizienz bei jeder Dosis länger brauchen, um den Steady-State zu erreichen.

Es ist sehr wichtig, während der Therapie mit Topiramat Spirig HC, auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten. Hydrierung kann das Risiko für Nephrolithiasis reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Da Topiramat Spirig HC bei der Hämodialyse aus dem Blut eliminiert wird, sollte diesen Patienten am Tag der Hämodialyse eine zusätzliche Dosis Topiramat Spirig HC in der Grössenordnung von ungefähr einer halben Tagesdosis verabreicht werden, und zwar in zwei Gaben jeweils bei Beginn und nach Ende der Hämodialyse. Die Zusatzdosis kann je nach Eigenschaften der verwendeten Dialysegeräte variieren. (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Topiramat Spirig HC mit Vorsicht anzuwenden, da in diesen Fällen die Plasmaclearance vermindert sein kann (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich, vorausgesetzt, dass die Nierenfunktion intakt ist (siehe «Pharmakokinetik»).

Überempfindlichkeit auf einen Inhaltsstoff.

Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sichere Verhütungsmethode anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Antiepileptika, einschliesslich Topiramat Spirig HC, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das Auftreten von Anfällen und den Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. In klinischen Studien wurde die tägliche Dosis bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen jeweils um 50–100 mg/Tag reduziert. Die Reduktion betrug 25–50 mg bei Erwachsenen, welche Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2–8 Wochen abgesetzt. Ist aus medizinischen Gründen ein schnelles Absetzen von Topiramat Spirig HC notwendig, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.

Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr während der Anwendung von Topiramat ist sehr wichtig. Die Flüssigkeitszufuhr kann das Risiko einer Nephrolithiasis reduzieren (siehe unten). Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und während Aktivitäten wie z.B. körperlichen Aktivitäten oder Wärmeexposition kann das Risiko von hitzebezogenen Nebenwirkungen reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Hierauf ist insbesondere auch bei pädiatrischen Patienten zu achten.

Nephrolithiasis

Bei manchen Patienten, vor allem bei solchen mit einer Prädisposition zu Nephrolithiasis, besteht ein erhöhtes Risiko der Entstehung von Nierensteinen und des Auftretens damit verbundener Symptome wie Nierenkolik, Nieren- und Lendenschmerzen..

Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorangegangene Nierensteinbildung, bekannte Fälle von Nierensteinen in der Familie und Hyperkalzurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Metabolische Azidose»). Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt aber eine zuverlässige Prognose darüber, ob während der Behandlung mit Topiramat auch tatsächlich Nierensteine entstehen. Bei Patienten, die noch andere mit Nephrolithiasis in Zusammenhang zu bringende Arzneimittel einnehmen, kann das Risiko noch grösser sein. (siehe «Interaktionen - andere Formen von Interaktionen»).

Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom

Bei Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden, beobachtete man das Syndrom einer akuten Myopie verbunden mit einem sekundären Winkelblockglaukom. Es zeigten sich Symptome wie plötzliche Verschlechterung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde können Myopie, Abflachung der Vorderkammer, Hyperämie am Auge (Rötung) und erhöhten intraokulären Druck zeigen. Mydriasis kann dabei vorkommen, muss aber nicht. Das Syndrom kann assoziiert sein mit einer Schwellung des Ziliarkörpers, wodurch Linse und Iris nach vorne verschoben werden und ein sekundäres Winkelblockglaukom resultiert. Diese Symptome entwickeln sich typischerweise innerhalb eines Monates nach Beginn der Topiramat-Therapie. Im Gegensatz zum primären Engwinkelglaukom, das selten im Alter unter 40 Jahren auftritt, wurde das mit Topiramat assoziierte sekundäre Winkelblockglaukom bei Kindern und Erwachsenen beobachtet. In den meisten Fällen ist ein reversibler Verlauf dokumentiert. Die Behandlung beinhaltet das Absetzen von Topiramat Spirig HC, so schnell wie es gemäss der Beurteilung des Arztes möglich ist, und angemessene Massnahmen, um den intraokulären Druck zu verringern. Durch diese Massnahmen lässt sich der intraokuläre Druck im Allgemeinen vermindern.

Gesichtsfeldausfälle

Bei Patienten, die Topiramat erhielten, wurden unabhängig vom erhöhten Augeninnendruck Gesichtsfeldausfälle berichtet. In klinischen Studien erwiesen sich die meisten dieser Ereignisse nach Absetzen von Topiramat als reversibel. Falls während der Behandlung mit Topiramat Sehstörungen auftreten, soll ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

Metabolische Azidose

Unter der Behandlung mit Topiramat wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bicarbonatspiegels auf Werte unterhalb des Normbereichs ohne Vorliegen einer respiratorischen Alkalose) beobachtet. Dieser Abfall des Serum-Bicarbonatspiegels wird durch die hemmende Wirkung von Topiramat auf die renale Carboanhydrase hervorgerufen. Im Allgemeinen tritt der Abfall des Bicarbonatspiegels zu Beginn einer Topiramat-Therapie ein; ein Auftreten ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der Abfall des Bicarbonatspiegels ist in der Regel gering bis moderat mit einem durchschnittlichen Absinken der Werte um 4 mmol/l bei Tagesdosen von 100 mg oder darüber bei Erwachsenen bzw. ca. 6 mg/kg bei Kindern. Ein Abfallen der Werte unter 10 mmol/l wurde selten beobachtet. Beschwerden oder Therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B. Nierenerkrankungen, schwere Erkrankungen des respiratorischen Systems, Status epilepticus, Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können die Bicarbonat-senkende Wirkung von Topiramat verstärken.

Symptome einer akuten oder chronischen, metabolischen Azidose können Hyperventilation, unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder Anorexie, oder solche mit ernsteren Folgen wie Herzrhythmusstörungen oder Stupor umfassen. Chronische, unbehandelte metabolische Azidose kann das Risiko für Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Nephrolithiasis») und kann zu Osteomalazie oder Osteoporose mit einem erhöhten Risiko von Frakturen führen.

Chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann das Wachstum verringern. Die Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Kindern und Erwachsenen nicht systematisch untersucht worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Topiramat Spirig HC mit anderen Carboanhydrase-Hemmern wie Acetazolamid und Sultiam kann das Risiko einer Nierenstein-Bildung erhöhen und sollte daher vermieden werden.

Je nach vorbestehenden Beschwerden ist bei einer Therapie mit Topiramat eine angemessene Untersuchung, einschliesslich der Messung der Serum-Bicarbonatspiegel, empfohlen. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, sollte eine Verringerung der Dosis oder die Beendigung der Behandlung mit Topiramat in Betracht gezogen werden (Dosis ausschleichen).

Falls die Topiramatbehandlung trotz des Vorliegens einer persistierenden Azidose weitergeführt werden soll, ist eine alkalisierende Therapie in Betracht zu ziehen.

Hyperammonämie und Enzephalopathie

Über Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie wurde im Zusammenhang mit einer Topiramatbehandlung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für Hyperammonämie unter Topiramat scheint dosisabhängig zu sein. Über Hyperammonämie wurde häufiger berichtet, wenn Topiramat gleichzeitig mit Valproinsäure angewendet wurde (siehe «Interaktionen»).

Die klinischen Symptome einer hyperammonämischen Enzephalopathie beinhalten häufig akute Veränderungen des Bewusstseinsgrads und/oder kognitiver Funktion zusammen mit Lethargie. In den meisten Fällen klang die hyperammonämische Enzephalopathie nach Absetzen der Behandlung wieder ab. Bei Patienten, die im Zusammenhang mit der Topiramat-Monotherapie oder -Zusatztherapie unerklärliche Lethargie oder Veränderungen im mentalen Status entwickeln, wird empfohlen, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und den Ammonium-Spiegel zu bestimmen.

Oligohidrosis (eingeschränkte Schweissbildung) und Hyperthermie

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Topiramat wurde über Oligohidrosis und Anhidrosis berichtet. Vermindertes Schwitzen und Hyperthermie können insbesondere bei kleinen Kindern auftreten, die hohen Umgebungstemperaturen ausgesetzt sind.

Vorsicht ist geboten, wenn Topiramat mit Arzneimitteln kombiniert wird, welche die Regulation der Körpertemperatur über die Schweissbildung beeinflussen können, wie z.B. Carboanhydrase-Hemmer oder Anticholinergika.

Kalorische Ergänzung

Während der Therapie sollten Patienten auf Gewichtsverlust kontrolliert werden, und bei Patienten mit Gewichtsverlust diätetische Massnahmen oder gesteigerte Nahrungsaufnahme in Betracht gezogen werden.

Stimmungsstörungen/Depression

In Placebo-kontrollierten Studien war die Inzidenz an Stimmungsstörungen und Depressionen unter Topiramat mit 11% (793/7161) höher als unter Placebo mit 6% (170/2661). Daher ist Vorsicht besonders bei Anwendung von Topiramat Spirig HC bei Patienten mit vorbestehender depressiver Verstimmung geboten.

Suizid/Suizidgedanken

Antiepileptika, einschliesslich Topiramat Spirig HC, erhöhen bei Patienten, die diese Arzneimittel in verschiedenen Indikationen einnehmen, das Risiko für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten. Eine Metaanalyse randomisierter Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten (0,43% unter Antiepileptika versus 0,24% unter Placebo). Der Mechanismus für die Auslösung dieser unerwünschten Wirkung ist nicht bekannt.

In doppelblinden klinischen Studien traten bei mit Topiramat behandelten Patienten suizidbezogene Ereignisse (Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizid) mit einer Häufigkeit von 0,5% (46 von 8'652 behandelten Patienten) im Vergleich zu 0,2% bei mit Placebo behandelten Patienten (8 von 4'045 behandelten Patienten) auf. Ein vollzogener Suizid eines Patienten unter Topiramat wurde in einer doppelblinden Studie zu bipolaren Störungen gemeldet.

Patienten sollten deshalb auf Anzeichen für Suizidgedanken und suizidales Verhalten, Auftreten oder Verschlechterung einer Depression sowie ungewöhnliche Stimmungsschwankungen überwacht werden, und eine entsprechende Behandlung sollte erwogen werden. Patienten (und deren Betreuungspersonen) sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter

•Topiramat ist bei Frauen kontraindiziert, die keine sichere Verhütungsmethode anwenden.

•Topiramat Spirig HC kann bei der Anwendung bei Schwangeren Schäden beim ungeborenen Kind verursachen.

•Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antiepileptika, einschliesslich Topiramat, besteht ein erhöhtes Risiko für vorzeitige Wehen und Frühgeburt.

•Topiramat Spirig HC sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

•Vor dem Beginn einer Behandlung mit Topiramat müssen Frauen darüber informiert werden, dass ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen (z.B. kraniofaziale Defekte, Hypospadie, Anomalien, die verschiedene Körpersysteme einschliessen) und insbesondere für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten besteht, wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt.

•Der Arzt muss vor der Verschreibung von Topiramat eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Analyse vornehmen, mögliche Alternativbehandlungen in Erwägung ziehen und mit der Patientin besprechen.

•Während einer Behandlung mit Topiramat muss eine zuverlässige Kontrazeption angewendet werden. Dabei muss berücksichtigt werden, dass die Wirksamkeit von kombinierten, östrogenhaltigen Kontrazeptiva aufgrund pharmakokinetischer Interaktionen mit Topiramat vermindert sein kann (Induktion von CYP3A4).

•Falls eine Frau während der Therapie mit Topiramat schwanger werden möchte, muss sie dies sofort ihrem Arzt mitteilen, um Behandlungsalternativen zu erheben und die Umstellung zu veranlassen. Die Behandlung soll nur in Absprache mit dem Arzt abgesetzt werden.

Für weitere Details siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Auswirkungen von Topiramat auf andere Antiepileptika

Wird Topiramat zusätzlich zu den Antiepileptika Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, Primidon verabreicht, hat dies keine Auswirkung auf deren Steady-State-Plasmakonzentrationen: Bei einigen Patienten, die mit Phenytoin behandelt werden, kann die zusätzliche Gabe von Topiramat allerdings zu einer Erhöhung (um 25%) des Phenytoin-Plasmaspiegels führen, bei anderen blieben die Phenytoin-Plasmaspiegel jedoch unverändert. Dies ist wahrscheinlich auf die Hemmung des polymorphen Cytochroms P 450 CYP2C meph zurückzuführen. Demzufolge ist der Phenytoin-Spiegel von Patienten unter Phenytoin, bei denen klinische Zeichen oder Symptome von Toxizität auftreten, zu überwachen.

Es wurde eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Topiramat und Lamotrigin bei Patienten mit Epilepsie durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche Topiramatgabe von 100 bis 400 mg/Tag während einer Therapie mit Lamotrigin (Duchschnittsdosis 327 mg/Tag) eine leichte Abnahme der Exposition von Lamotrigin zur Folge hat.

Die stärkste Reduktion der systemischen Exposition von ca. 10% wurde bei einer Dosis von 400 mg/Tag beobachtet. Zusätzlich waren während der Behandlung mit Lamotrigin die Steady-state Plasmakonzentrationen von Topiramat um 15% tiefer. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist nicht bekannt.

Auswirkungen anderer Antiepileptika auf Topiramat Spirig HC

Phenytoin und Carbamazepin senken die Plasmakonzentration von Topiramat. Werden Phenytoin oder Carbamazepin während einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, muss unter Umständen die Topiramat-Dosis entsprechend angepasst werden. Dabei sollte sich die Titration nach den klinischen Wirkungen richten.

Wird Valproinsäure während einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, hat dies keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Topiramat zur Folge; eine Anpassung der Topiramat-Dosis erübrigt sich deshalb.

Die Ergebnisse dieser Interaktionen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst:

Tabelle 1: Wechselwirkungen mit Antiepileptika

Gleichzeitig verabreichtes Antiepileptikum

Konzentration des Antiepileptikums

Konzentration von Topiramat

Phenytoin

<-> oder 25% Anstieg1

48% Abnahme

Carbamazepin (CBZ)

<->

40% Abnahme

Carbamazepin-Epoxid2

<->

NU

Valproinsäure

11% Abnahme

14% Abnahme

Phenobarbital

<->

NU

Primidon

<->

NU

Lamotrigin

<-> bei Topiramat-Dosen bis zu 400 mg/Tag

15% Abnahme

1 = Bei einigen Patienten nahm die Plasmakonzentration um 25% zu (Im Allgemeinen bei Patienten, die Phenytoin 2× täglich einnahmen).

2 = Aktiver Metabolit von CBZ, der aber nicht verabreicht wird.

<-> = Änderung der Plasmakonzentration unter 10%.

NU = Nicht untersucht.

Andere Arzneimittelinteraktionen

Digoxin: In einer Studie mit Einzeldosen nahm die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Serumdigoxin bei gleichzeitiger Behandlung mit Topiramat um 13% ab. Die klinische Relevanz dieser Feststellung ist noch nicht geklärt. Wird bei einer Behandlung mit Digoxin Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, ist der Serum-Digoxinspiegel sorgfältig zu überwachen.

Orale Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag zu kleineren, statistisch nicht signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) bei beiden Komponenten. In einer weiteren Studie wurde bei Patientinnen, die Topiramat in Dosen von 200, 400 und 800 mg/Tag als Zusatztherapie zu Valproinsäure erhielten, eine statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition von 18%, 21% bzw. 30% festgestellt. In beiden Studien wurde unter Topiramat (50–800 mg täglich) keine signifikante Beeinflussung der NET-Exposition beobachtet. Während es bei Epilepsiepatientinnen bei Dosen zwischen 200 und 800 mg täglich zwar zu einer dosisabhängigen Reduktion der EE-Exposition kam, konnten dagegen bei Dosen zwischen 50 und 200 mg täglich (bei gesunden Probanden) keine signifikanten, dosisabhängigen Veränderungen der EE-Exposition festgestellt werden. Bislang ist die klinische Relevanz der beobachteten Veränderungen unbekannt. Patientinnen, die neben Topiramat gleichzeitig orale Kombinationskontrazeptiva einnehmen, müssen mit einer möglichen Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie mit verstärkten Durchbruchblutungen rechnen. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind zur Mitteilung jedweder Veränderung ihres Blutungsmusters anzuhalten. Auch ohne Durchbruchblutungen kann die kontrazeptive Wirksamkeit vermindert sein.

Lithium: Bei gesunden Probanden wurde bei der gleichzeitigen Gabe von Lithium und 200 mg Topiramat pro Tag eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Lithium beobachtet (18% der AUC). Bei Patienten mit bipolaren Störungen blieb die Pharmakokinetik von Lithium während der Behandlung mit Topiramat bei Dosen von 200 mg/Tag unverändert. Bei Topiramat-Dosen bis 600 mg/Tag wurde jedoch eine Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit beobachtet (26% der AUC). Die Lithiumspiegel sollten bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat überwacht werden.

Risperidon: Interaktionsstudien mit gesunden Probanden und Patienten mit bipolaren Störungen ergaben bei Ein- und Mehrfachdosierungen vergleichbare Resultate. Bei der gleichzeitigen Gabe von Risperidon und Topiramat (in steigender Dosierung von 100, 250 und 400 mg/Tag) nahm die systemische Verfügbarkeit von Risperidon (bei Dosen von 1 bis 6 mg/Tag) ab (Abnahme der Steady-state AUC um 16% bzw. 33% bei Dosen von 250 bzw. 400 mg/Tag). Bei der Pharmakokinetik der aktiven antipsychotischen Fraktion (Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon) wurden minimale Änderungen beobachtet, bei der Pharmakokinetik von 9-Hydroxy-Risperidon keine. Daher ist davon auszugehen, dass sich bei gleichzeitiger Gabe von Risperidon und Topiramat keine klinisch signifikanten Änderungen der systemischen Verfügbarkeit der gesamten aktiven Fraktion von Risperidon oder von Topiramat ergeben. Diese Interaktion ist somit wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.

Hydrochlorothiazid (HCTZ): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen wurde die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ (25 mg/24 h) und Topiramat (96 mg/12 h) bei einzelner und gleichzeitiger Gabe ermittelt. Die Resultate dieser Studie zeigten, dass die Cmax von Topiramat um 27% und die AUC um 29% erhöht wurden, wenn HCTZ zusätzlich zu Topiramat gegeben wurde. Die klinische Bedeutung dieser Änderung ist nicht bekannt. Die zusätzliche Gabe von HCTZ während einer Therapie mit Topiramat kann eine Anpassung der Topiramat Dosis erforderlich machen. Die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ wurde nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat beeinflusst. Klinische Laboruntersuchungen zeigten eine Abnahme des Serumkaliums nach Gabe von Topiramat oder HCTZ. Diese war grösser, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination gegeben wurden.

Metformin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma untersucht; es wurde Metformin alleine und in Kombination mit Topiramat verabreicht. Die Resultate der Studie zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Metformin und Topiramat die durchschnittliche Cmax und die durchschnittliche AUC0–12 h von Metformin um 18% bzw. 25% zunahmen. Die durchschnittliche CL/F nahm währenddessen um 20% ab.

Topiramat beeinflusste die tmax von Metformin nicht. Die klinische Signifikanz des Effekts von Topiramat auf die Pharmakokinetik von Metformin ist unklar. Die orale Plasmaclearance von Topiramat scheint vermindert zu sein, wenn es gleichzeitig mit Metformin verabreicht wird. Das Ausmass der Änderung der Clearance ist nicht bekannt. Die klinische Signifikanz des Effekts von Metformin auf die Topiramat-Pharmakokinetik ist unklar. Wird bei Patienten unter Metformin-Therapie Topiramat neu gegeben oder abgesetzt, muss die routinemässige Überwachung mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status zu gewährleisten.

Pioglitazon: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state-Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon bei einzelner und kombinierter Gabe untersucht.

Die zusätzliche Gabe von 192 mg Topiramat pro Tag während einer Therapie mit Pioglitazon hat eine Reduktion der Exposition von Pioglitazon und seiner Metaboliten zur Folge, die bei Pioglitazon (Reduktion um 15%) und dem aktiven Hydroxymetaboliten wenig, bei dem aktiven Keto-Metaboliten (Reduktion um 60%) aber deutlich nachweisbar war. Pioglitazon verminderte gering die Spiegel von Topiramat.

Wird Topiramat während einer Behandlung mit Pioglitazon hinzugefügt oder wird Pioglitazon während einer Therapie mit Topiramat neu gegeben, muss, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status zu gewährleisten, die routinemässige Überwachung mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

Andere Formen von Interaktionen

Arzneimittel, die zu einer Nephrolithiasis prädisponieren

Wird Topiramat Spirig HC gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht, die eine Nephrolithiasis prädisponieren, kann es dieses Risiko erhöhen. Während einer Behandlung mit Topiramat Spirig HC sollten also keine solchen Arzneimittel verordnet werden, da sie ein physiologisches Umfeld schaffen können, welches die Gefahr einer Bildung von Nierensteinen erhöht.

Die gleichzeitige Verabreichung von Topiramat und Alkohol oder anderen sedativ wirkenden Substanzen wurden in klinischen Studien nicht geprüft; es ist trotzdem ratsam, dass Patienten während der Behandlung mit Topiramat Spirig HC auf die Einnahme von Alkohol verzichten, da Antiepileptika im Allgemeinen die Alkohol-Wirkung verstärken.

Valproinsäure: Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Valproinsäure wurde mit Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Dies wurde bei Patienten beobachtet, die zuvor die alleinige Gabe von Topiramat oder Valproinsäure gut vertrugen. In den meisten Fällen verschwanden die Symptome nach Absetzen eines der Präparate wieder (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Diese unerwünschte Wirkung beruht nicht auf einer pharmakokinetischen Interaktion.

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Topiramat und Valproinsäure wurde über Hypothermie (definiert als unbeabsichtigtes Absinken der Körperkerntemperatur auf <35 °C) sowohl in Verbindung mit Hyperammonämie als auch in deren Abwesenheit berichtet. Dieses unerwünschte Ereignis kann nach Beginn der Behandlung oder nach Erhöhung der Tagesdosis von Topiramat auftreten.

Die Behandlung mit Topiramat oder Valproinsäure sollte gegebenenfalls sistiert werden bei Patienten, welche eine Hypothermie entwickeln, die durch eine Vielzahl von klinischen Abnormalitäten einschliesslich Lethargie, Verwirrung, Koma und wesentliche Änderungen in anderen wichtigen Organsysteme wie Herz-Kreislauf und Atmungssystem manifestiert werden können. Die klinische Beurteilung und Behandlung in diesem Zusammenhang sollte die Untersuchung des Ammonium-Spiegels im Blut beinhalten.

Vitamin-K-Antagonisten: Nach gleichzeitiger Gabe von Topiramat und Vitamin-K-Antagonisten wurden verminderte Prothrombinzeit/International Normalized Ratio (PT/INR)-Werte berichtet. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Topiramat und Vitamin-K-Antagonisten muss die INR engmaschig überwacht werden.

Amitriptylin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Amitriptylin bei einzelner und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Amitriptylin führte zu einer Zunahme der Exposition des Metaboliten Nortriptylin um 20%. Die Steady-state Pharmakokinetik von Amitritiptylin wurde durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat nicht beeinflusst. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Dehydroergotamin (subkutan): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Topiramat und Dehydroergotamin (1 mg subkutan) bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Es fand sich keine relevante wechselseitige Beeinflussung der Pharmakokinetik von Topiramat und Dehydroergotamin subkutan.

Haloperidol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Haloperidol bei alleiniger und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die zusätzliche Gabe von Topiramat während einer Therapie mit Haloperidol hatte eine Zunahme der Exposition des reduzierten Metaboliten zur Folge (Anstieg der AUC um durchschnittlich 31%), während die Exposition von Haloperidol unbeeinflusst blieb. Die klinische Relevanz dieser Änderung ist nicht bekannt.

Propranolol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Propranolol und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Steady-state Pharmakokinetik von Propranolol wurde durch die Behandlung mit Topiramat nicht beeinflusst. Es wurde eine leichte Zunahme der systemischen Exposition des 4-Hydroxypropranolols (Zunahme von Cmax um 17%) unter der Behandlung mit Topiramat 50 mg/12 h beobachtet. Die systemische Exposition von 4-Hydroxypropranolol war jedoch während der Behandlung mit Topiramat 100 mg/12 h gleich wie bei der Gabe von Propranolol alleine. Die systemische Exposition von Topiramat im Steady-state wurde durch die Behandlung mit Propranolol 40 mg/12 h und Propranolol 80 mg/12 h wie folgt beeinflusst: Zunahme der cmax um 9% bzw. 16% und der AUC um 9% bzw. 17%. Die klinische Relevanz der Änderungen ist nicht bekannt.

Sumatriptan (subkutan und oral): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Sumatriptan (subkutan und oral) bei alleiniger und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die Pharmakokinetik von Sumatripan als einzelne orale Filmtablette oder als einmalige subkutane Injektion wurde durch Topiramat klinisch nicht relevant beeinflusst.

Pizotifen: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Pizotifen und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Während der Behandlung mit Topiramat war die systemische Exposition (AUC) von Pizotifen leicht erhöht (um 15%). Während der Behandlung mit Pizotifen war die systemische Exposition (AUC) von Topiramat um 15% vermindert. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant angesehen.

Diltiazem: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Diltiazem und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die AUC von Diltiazem wurde durch die Behandlung mit Topiramat um 25% vermindert, diejenige von Desacetyldiltiazem um 18%. Die Cmax und AUC von N-Demethyldiltiazem blieben unbeeinflusst.

Venlafaxin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Venlafaxin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Cmax und AUC von Venlafaxin und Topiramat wurden nicht beeinflusst.

Flunarizin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden und Migränepatienten wurde die Pharmakokinetik von Flunarizin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Bei Topiramat-Dosen von 100 mg/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Flunarizin um 16% beobachtet. Die AUC von Flunarizin nahm auch bei alleiniger Gabe um 14% zu. Die Steigerung der Verfügbarkeit beruht möglicherweise auf einer Akkumulation während der Erreichung des Steady-State. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Topiramat wurde durch die gleichzeitige Einnahme von Flunarizin nicht beeinflusst.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zeigten in allen untersuchten Spezies Missbildungen (siehe «Präklinische Daten»). Beim Menschen passiert Topiramat die Plazenta. Im Nabelschnurblut und im mütterlichen Blut wurde über ähnliche Konzentrationen berichtet.

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien mit Topiramat bei Schwangeren vor.

Daten aus Schwangerschaftsregistern deuten darauf hin, dass Topiramat sowohl als Monotherapie als auch als Bestandteil eines Polytherapieregimes das Risiko von kongenitalen Fehlbildungen (z.B. kraniofaziale Defekte, Hypospadie und Anomalien, die verschiedene Körpersysteme betreffen) und insbesondere das Risiko für die Entstehung einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte bei Neugeborenen erhöht. Das Risiko wurde bei allen Dosen beobachtet und als dosisabhängig beschrieben. Bei Frauen unter Behandlung mit Topiramat, die bereits ein Kind mit kongenitaler Fehlbildung zur Welt gebracht haben, scheint bei Exposition gegenüber Topiramat bei weiteren Schwangerschaften ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen zu bestehen.

Auch besteht ein erhöhtes Risiko für vorzeitige Wehen und Frühgeburt im Zusammenhang mit der Anwendung von Antiepileptika einschliesslich Topiramat.

Darüber hinaus deuten Daten aus anderen Studien darauf hin, dass mit der Anwendung von Antiepileptika in Kombinationstherapien, im Vergleich zur Monotherapie, ein erhöhtes Risiko für teratogene Wirkungen verbunden ist.

Im Vergleich zu einer Referenzgruppe ohne Einnahme von Antiepileptika, zeigten die registrierten Daten für die Monotherapie mit Topiramat eine erhöhte Prävalenz für ein niedriges Geburtsgewicht (<2500 Gramm). In einem Schwangerschaftsregister wurde bei einer in utero der Topiramat-Monotherapie ausgesetzten Gruppe von Säuglingen, über eine erhöhte Häufigkeit von für ihr Gestationsalter kleinen Kindern berichtet (SGA; Small for Gestational Age; definiert als Geburtsgewicht jenes unter der 10. Perzentile nach Berichtigung um das Gestationsalter und die Stratifizierung nach dem Geschlecht). SGA wurde bei allen Dosen beobachtet und ist dosisabhängig. Die Prävalenz von SGA ist bei Frauen, die während der Schwangerschaft höhere Topiramatdosen erhalten haben, erhöht. Darüber hinaus ist die Prävalenz von SGA bei Frauen, welche die Anwendung von Topiramat während der späteren Schwangerschaft fortgesetzt haben, höher als bei Frauen, welche die Anwendung vor dem dritten Trimenon beendeten. Die Langzeitauswirkungen der SGA-Befunde konnten nicht bestimmt werden. Ein Kausalzusammenhang zwischen niedrigem Geburtsgewicht und SGA konnte nicht belegt werden.

Aus diesen Gründen ist Topiramat Spirig HC während der Schwangerschaft generell kontraindiziert, und Patientinnen im gebärfähigen Alter sind entsprechend zu informieren und z.B. darauf hinzuweisen, eine adäquate Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sollte es dennoch zu einer Schwangerschaft kommen, sind folgende Massnahmen zu beachten:

Indikation Epilepsie

Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Behandlung mit Topiramat schwanger werden, müssen dies sofort ihrem Arzt mitteilen. Die Patientin ist über die Gefährdung von Mutter und Kind durch epileptische Anfälle in der Schwangerschaft und die mögliche Schädigung des Fötus durch das Arzneimittel zu informieren. Das Risiko für Lippen-Kiefer- und Gaumenspalten für Feten, deren Müttern mit Topiramat behandelt werden, sollte sorgfältig gegen den Nutzen der Arzneimitteltherapie für die Mutter abgewogen werden (alternative Therapiemöglichkeiten, Gefahr von Krampfanfällen).

Die weitere Behandlung ist mit dem Neurologen abzusprechen.

Indikation Migräneprophylaxe

Falls Topiramat zur Migräneprophylaxe verschrieben wurde, muss das Arzneimittel rasch, aber schrittweise unter Aufsicht eines Neurologen abgesetzt werden.

Alternative Behandlungen sind in diesem Fall zu berücksichtigen.

Kontrollen während der Schwangerschaft mit sorgfältiger Ultraschalluntersuchung in einem spezialisierten Zentrum werden empfohlen. Eine zusätzliche Einnahme von Folsäure ist am Anfang einer Schwangerschaft immer indiziert, insbesondere bei Behandlung mit einem Enzym-Induktor wie Topiramat.

Stillzeit

Topiramat wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden. Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor, die untersuchten, ob Topiramat in die menschliche Muttermilch übertritt. Allerdings weisen Beobachtungen bei einer limitierten Patientenzahl auf eine extensive Exkretion von Topiramat in die Muttermilch hin.

Bei gestillten Säuglingen, deren Mütter mit Topiramat behandelt wurden, wurde über Diarrhöe und Somnolenz berichtet.

Es sollte eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder vielmehr die Anwendung des Arzneimittels beendet wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen des Arzneimittels für die Mutter abzuwägen ist.

Wie alle Antiepileptika wirkt auch Topiramat Spirig HC auf das Zentralnervensystem und kann Schläfrigkeit, Schwindel oder andere ähnliche Symptome hervorrufen. Es kann auch Sehstörungen und/oder verschwommenes Sehen hervorrufen. Diese unerwünschten Wirkungen könnten möglicherweise gefährlich werden, wenn Patienten ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen müssen.

Daten aus klinischen Studien

Die Sicherheit von Topiramat wurde anhand von Daten klinischer Studien untersucht. Diese umfassten 4111 Patienten (3182 unter Topiramat und 929 unter Placebo) aus 20 Doppelblindstudien und 2847 Patienten aus 34 Open-Label-Studien, die auf Grund primärer generalisierter tonisch-klonischer Anfälle, partieller Anfälle, Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom, neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie oder Migräne behandelt wurden. Den Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.

Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad und waren dosisabhängig.

Die dosisabhängigen Nebenwirkungen begannen üblicherweise in der Titrationsphase und blieben häufig bis in die Erhaltungsphase bestehen. Eine schnelle Titration und höhere Initialdosen waren mit höheren Inzidenzen von unerwünschten Wirkungen assoziiert, welche auch zum Absetzen führten.

Im Zusammenhang mit Topiramat wurden in klinischen Studien folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet:

Da Topiramat meist gleichzeitig mit anderen Antiepileptika angewendet wurde, besteht bezüglich der unerwünschten Wirkungen nicht notwendigerweise ein Kausalzusammenhang mit der Gabe von Topiramat.

Epilepsie Zusatztherapie

Daten aus placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Erwachsene

In Tabelle 2 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie im empfohlenen Dosisbereich 200–400 mg von >5% der erwachsenen Patienten angegeben wurden, gehörten (in absteigender Häufigkeit) Schläfrigkeit, Benommenheit, Abgeschlagenheit/Fatigue, Reizbarkeit, Gewichtsabnahme, Verlangsamung der geistigen Funktionen, Parästhesien, Diplopie, Koordinationsstörungen, Übelkeit, Nystagmus, Lethargie, Anorexie, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Appetitminderung, Gedächtnisstörungen und Diarrhö.

Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden

System/Organklasse

Topiramat
200-400 mg/Tag

Topiramat
600-1000 mg/Tag

Placebo

(n= 354)

(n= 437)

(n= 382)

Unerwünschtes Ereignis

%

%

%

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

5,4

6,2

1,8

Appetitminderung

5,1

8,7

3,7

Psychiatrische Störungen

Verlangsamung der geistigen Funktionen

8,2

19,5

3,1

Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit

4,5

9,4

1,6

Verwirrtheit

3,1

5,0

0,8

Depression

3,1

11,7

3,4

Schlafstörungen

3,1

6,4

4,5

Aggressivität

2,8

3,2

1,8

Agitation

1,7

2,3

1,3

Wut

1,7

2,1

0,5

Angstgefühle

1,7

6,6

2,9

Desorientiertheit

1,7

3,2

1,0

Veränderte Stimmungslage

1,7

4,6

1,0

Störungen des Nervensystems

Schläfrigkeit

17,8

17,4

8,4

Benommenheit

16,4

34,1

13,6

Parästhesien

8,2

17,2

3,7

Koordinationsstörungen

7,1

11,4

4,2

Nystagmus

6,2

11,7

6,8

Lethargie

5,6

8,0

2,1

Sprechstörungen

5,4

6,2

1,0

Gedächtnisstörungen

5,1

10,8

1,8

Aufmerksamkeitsstörungen

4,5

11,9

1,8

Tremor

4,0

9,4

5,0

Amnesie

3,4

5,3

1,0

Gleichgewichtsstörungen

3,4

3,9

2,4

Hypästhesie

3,1

5,9

1,0

Intentionstremor

3,1

4,8

2,9

Geschmacksstörungen

1,4

4,3

0,8

Geistige Beeinträchtigung

1,4

5,0

1,3

Sprachstörungen

1,1

2,7

0,5

Augenleiden

Diplopie

7,3

12,1

5,0

Verschwommenes Sehen

5,4

8,9

2,4

Sehstörungen

2,0

1,4

0,3

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit

6,8

15,1

8,4

Diarrhö

5,1

14,0

5,2

Oberbauchschmerzen

3,7

3,9

2,1

Obstipation

3,7

3,2

1,8

Magenbeschwerden

3,1

3,2

1,3

Dyspepsie

2,3

3,0

2,1

Mundtrockenheit

1,7

3,7

0,3

Bauchschmerzen

1,1

2,7

0,8

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Myalgie

2,0

2,5

1,3

Muskelkrämpfe

1,7

2,1

0,8

Muskuloskelettale Brustkorbschmerzen

1,1

1,8

0,3

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Abgeschlagenheit/Fatigue

13,0

30,7

11,8

Reizbarkeit

9,3

14,6

3,7

Asthenie

3,4

3,0

1,8

Gangstörung

1,4

2,5

1,3

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

9,0

11,9

4,2

Daten aus placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Pädiatrische Patienten

In Tabelle 3 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von >2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten (2–16 Jahre) angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% im empfohlenen Dosisbereich (5–9 mg/kg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Appetitminderung, Abgeschlagenheit/Fatigue, Schläfrigkeit, Lethargie, Reizbarkeit, Aufmerksamkeitsstörungen, Gewichtsabnahme, Aggressivität, Exanthem, Verhaltensstörungen, Anorexie, Gleichgewichtsstörungen und Obstipation.

Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden

System/Organklasse

Topiramat

Placebo

(n= 104)

(n= 102)

Unerwünschtes Ereignis

%

%

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Appetitminderung

19,2

12,7

Anorexie

5,8

1,0

Psychiatrische Störungen

Aggressivität

8,7

6,9

Verhaltensstörungen

5,8

3,9

Verwirrtheit

2,9

2,0

Veränderte Stimmungslage

2,9

2,0

Störungen des Nervensystems

Schläfrigkeit

15,4

6,9

Lethargie

13,5

8,8

Aufmerksamkeitsstörungen

10,6

2,0

Gleichgewichtsstörungen

5,8

2,0

Benommenheit

4,8

2,9

Gedächtnisstörungen

3,8

1,0

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Nasenbluten

4,8

1,0

Gastrointestinale Störungen

Obstipation

5,8

4,9

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Exanthem

6,7

5,9

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Abgeschlagenheit/Fatigue

16,3

4,9

Reizbarkeit

11,5

8,8

Gangstörung

4,8

2,0

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

9,6

1,0

Epilepsie - Monotherapie

Qualitativ waren die beobachteten Nebenwirkungen bei Monotherapie- und Zusatztherapiestudien vergleichbar. Mit Ausnahme von Parästhesien und Abgeschlagenheit/Fatigue traten diese Nebenwirkungen bei den Monotherapiestudien mit gleicher oder kleinerer Inzidenz auf.

Erwachsene

In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen beobachtet:

Stoffwechselstörungen

Sehr häufig: Gewichtsabnahme.

Störungen des Zentralnervensystems

Sehr häufig: Anorexie (13%), Schläfrigkeit, Parästhesien (63%), Kopfschmerzen (25%), Abgeschlagenheit/Fatigue (33%), Schwindel (25%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (25%).

Daten aus kontrollierten Doppelblindstudien zur Monotherapie bei Epilepsie – Erwachsene

In Tabelle 4 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% bei der empfohlenen Dosis (400 mg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Parästhesien, Gewichtsabnahme, Abgeschlagenheit/Fatigue, Anorexie, Depression, Gedächtnisstörungen, Angstgefühle, Diarrhö, Asthenie, Geschmacksstörungen und Hypästhesie.

Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden

System/Organklasse

Topiramat
50 mg/Tag

Topiramat
400 mg/Tag

(n= 257)

(n= 153)

Unerwünschtes Ereignis

%

%

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Anämie

0,8

2,0

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

3,5

12,4

Appetitminderung

2,3

2,6

Psychiatrische Störungen

Depression

4,3

8,5

Angstgefühle

3,9

6,5

Verlangsamung der geistigen Funktionen

2,3

4,6

Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit

3,5

4,6

Depressive Stimmung

0,8

2,6

Veränderte Stimmungslage

0,4

2,0

Stimmungsschwankungen

1,6

2,0

Störungen des Nervensystems

Parästhesien

18,7

40,5

Gedächtnisstörungen

1,2

7,2

Geschmacksstörungen

2,3

5,9

Hypästhesie

4,3

5,2

Gleichgewichtsstörungen

1,6

3,3

Sprechstörungen

1,6

2,6

Kognitive Störungen

0,4

2,0

Lethargie

1,2

2,0

Geistige Beeinträchtigung

0,8

2,0

Psychomotorische Verlangsamung

0

2,0

Sedierung

0

1,3

Gesichtsfeldausfälle

0,4

1,3

Augenleiden

Trockene Augen

0

1,3

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Ohrenschmerzen

0

1,3

Tinnitus

1,6

1,3

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Dyspnoe

1,2

2,0

Schnupfen

0

1,3

Gastrointestinale Störungen

Diarrhö

5,4

6,5

Orale Parästhesien

1,2

3,3

Mundtrockenheit

0,4

2,6

Gastritis

0,8

2,6

Bauchschmerzen

1,2

2,0

Gastroösophageale Refluxkrankheit

0,4

2,0

Zahnfleischbluten

0

1,3

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Exanthem

0,4

3,9

Haarausfall

1,6

3,3

Juckreiz

0,4

3,3

Hypästhesie im Gesicht

0,4

2,0

Generalisierter Juckreiz

0

1,3

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Muskelkrämpfe

2,7

3,3

Gelenkschmerzen

1,9

2,0

Muskelzuckungen

0,4

1,3

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Nephrolithiasis

0

2,6

Dysurie

0,8

2,0

Pollakisurie

0,8

2,0

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Erektile Dysfunktion

0,8

1,3

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Abgeschlagenheit/Fatigue

15,2

14,4

Asthenie

3,5

5,9

Reizbarkeit

3,1

3,3

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

7,0

17,0

Kinder

In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen bei mit Topiramat behandelten Kindern mit einer Inzidenz von ≥10% beobachtet: Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit/Fatigue, Anorexie und Schläfrigkeit.

Daten aus kontrollierten Doppelblindstudien zur Monotherapie bei Epilepsie – Pädiatrische Patienten

In Tabelle 5 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten (10–16 Jahre) angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% bei der empfohlenen Dosis (400 mg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Gewichtsabnahme, Parästhesien, Diarrhö, Aufmerksamkeitsstörungen, Pyrexie und Haarausfall.

Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden

System/Organklasse

 

Topiramat
50 mg/Tag

Topiramat
400 mg/Tag

(n= 77)

(n= 63)

Unerwünschtes Ereignis

%

%

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Appetitminderung

1,3

4,8

Psychiatrische Störungen

Verlangsamung der geistigen Funktionen

0

4,8

Veränderte Stimmungslage

1,3

4,8

Depression

0

3,2

Störungen des Nervensystems

Parästhesien

3,9

15,9

Aufmerksamkeitsstörungen

3,9

7,9

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Vertigo

0

3,2

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Nasenbluten

0

3,2

Gastrointestinale Störungen

Diarrhö

3,9

9,5

Erbrechen

3,9

4,8

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haarausfall

0

6,3

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Pyrexie

0

6,3

Asthenie

0

4,8

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

7,8

20,6

Soziale Umstände

Lernbehinderung

0

3,2

Migräne

Daten aus placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe – Erwachsene

Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% bei der empfohlenen Dosis gehörten (in absteigender Häufigkeit) Parästhesien, Abgeschlagenheit/Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Gewichtsabnahme, Geschmacksstörungen, Anorexie, Appetitminderung, Schlafstörungen, Hypästhesie, Aufmerksamkeitsstörungen, Angstgefühle, Schläfrigkeit und Störung der sprachlichen Ausdrucksfähigkeit.

Patienten unter Topiramat erfuhren Gewichtsveränderungen, deren prozentuale Mittelwerte eine Dosisabhängigkeit zeigten. Bei den Patienten der Placebogruppe konnten keine derartigen Gewichtsveränderungen festgestellt werden. Durchschnittlich betrugen die Gewichtsveränderungen bei der Placebo-Gruppe 0,0% und bei den Gruppen mit 50, 100 bzw. 200 mg Topiramat 2,3%, 3,2% respektive 3,8%.

In Tabelle 6 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden.

Tabelle 6: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden

System/Organklasse

Topiramat
50 mg/Tag

Topiramat
100 mg/Tag

Topiramat
200 mg/Tag

Placebo

(n= 227)

(n= 374)

(n= 501)

(n= 436)

Unerwünschtes Ereignis

%

%

%

%

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

3,5

7,5

7,2

3,0

Appetitminderung

5,7

7,0

6,8

3,0

Psychiatrische Störungen

Schlafstörungen

4,8

7,0

5,6

3,9

Angstgefühle

4,0

5,3

5,0

1,8

Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit

6,6

5,1

5,2

1,4

Depression

3,5

4,8

7,4

4,1

Depressive Stimmung

0,4

2,9

2,0

0,9

Verwirrtheit

0,4

1,6

2,0

1,1

Stimmungsschwankungen

1,8

1,3

1,0

0,2

Affektlabilität

0,4

1,1

0,2

0,2

Verlangsamung der geistigen Funktionen

1,8

1,1

3,4

1,4

Störungen des Nervensystems

Parästhesien

35,7

50,0

48,5

5,0

Geschmacksstörungen

15,4

8,0

12,6

0,9

Hypästhesie

5,3

6,7

7,4

1,4

Aufmerksamkeits-störungen

2,6

6,4

9,2

2,3

Schläfrigkeit

6,2

5,1

6,8

3,0

Gedächtnis-

störungen

4,0

4,5

6,2

1,6

Amnesie

3,5

2,9

5,2

0,5

Tremor

1,3

1,9

2,4

1,4

Gleichgewichts-

störungen

0,4

1,3

0,4

0

Geistige Beeinträchtigung

0,4

1,1

1,8

0,9

Augenleiden

Verschwommenes Sehen

4,0

2,4

4,4

2,5

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Tinnitus

0,4

1,3

1,6

0,7

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Dyspnoe

1,3

2,7

1,6

1,4

Nasenbluten

0,4

1,1

0,6

0,5

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit

9,3

13,6

14,6

8,3

Diarrhö

9,3

11,2

10,0

4,4

Mundtrockenheit

1,8

3,2

5,0

2,5

Orale Parästhesien

1,3

2,9

1,6

0,5

Obstipation

1,8

2,1

1,8

1,4

Bauchblähung

0

1,3

0,2

0,2

Magenbeschwerden

2,2

1,3

1,0

0,2

Gastroösophageale Refluxkrankheit

0,4

1,1

1,2

0,5

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Muskelzuckungen

1,8

1,3

1,8

0,7

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Abgeschlagenheit/Fatigue

15,0

15,2

19,2

11,2

Asthenie

0,9

2,1

2,6

0,5

Reizbarkeit

3,1

1,9

2,4

0,9

Durst

1,3

1,6

1,0

0,5

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

5,3

9,1

10,8

1,4

Daten aus anderen klinischen Studien

In Tabelle 7 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in den placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Ferner sind darin unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden.

Tabelle 7: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden, oder die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Leukopenie, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Appetitsteigerung, metabolische Azidose, Polydipsie

Psychiatrische Störungen

Verhaltensstörungen, Anorgasmie, Apathie, Weinen, Ablenkbarkeit, Störung der sexuellen Erregung, Stottern, frühmorgendliches Erwachen, gehobene Stimmung, Euphorie, Affektverflachung, Halluzinationen, akustische Halluzinationen, optische Halluzinationen, Hypomanie, Einschlafstörungen, Mangel an spontanen Sprachäusserungen, Libidoabnahme, Teilnahmslosigkeit, Libidoverlust, Manie, Durchschlafstörungen, Abnahme der Orgasmusempfindung, Panikattacken, Panikstörungen, Panikreaktion, Paranoia, Perseveration, Lesestörungen, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Suizidgedanken, Suizidversuch, Traurigkeit, abnormes Denken

Störungen des Nervensystems

Ausfall des Geschmackssinns, Akinesie, Anosmie, Aphasie, Apraxie, Aura, Gefühl des Brennens, zerebelläres Syndrom, zirkadiane Schlafrhythmusstörungen, Ungeschicklichkeit, Komplex partieller Anfall, Konvulsion, Bewusstseinseinschränkung, orthostatischer Schwindel, Speichelfluss, Dysästhesie, Schreibstörung, Dyskinesie, Dysphasie, Dystonie, essenzieller Tremor, Grand-mal-Anfall, Kribbelgefühl, Hyperästhesie, Hypersomnie, verminderte Geschmacksempfindung, Hypokinese, Hyposmie, periphere Neuropathie, gestörte Geruchswahrnehmung, schlechte Schlafqualität, Präsynkope, repetitives Sprechen, sensorische Störungen, Verlust der sensorischen Wahrnehmung, Stupor, Synkope, Unempfindlichkeit gegenüber Reizen

Augenleiden

Akkommodationsstörungen, gestörte Tiefenwahrnehmung, Amblyopie, Blepharospasmus, transiente Blindheit, unilaterale Blindheit, Glaukom, erhöhter Tränenfluss, Mydriasis, Nachtblindheit, Photopsie, Presbyopie, Flimmerskotom, Skotom, reduzierte Sehschärfe

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Taubheit, neurosensorische Taubheit, unilaterale Taubheit, Ohrenbeschwerden, Hörstörungen

Funktionsstörungen des Herzens

Bradykardie, Sinusbradykardie, Palpitationen

Funktionsstörungen der Gefässe

Hautrötung (Flush), Hitzewallungen, orthostatische Hypotonie, Raynaud-Syndrom

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Dysphonie, Belastungsdyspnoe, verstopfte Nase, paranasale Hypersekretion der Nebenhöhlen

Gastrointestinale Störungen

Abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, abdominelle Empfindlichkeit, schlechter Atemgeruch, epigastrische Beschwerden, Flatulenz, Glossodynie, orale Hypästhesie, Mundschmerzen, Pankreatitis, übermässige Speichelsekretion

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Anhidrose, allergische Dermatitis, Erythem, makulöses Exanthem, Hautverfärbung, abnormer Hautgeruch, Gesichtsschwellung, Urtikaria, lokalisierte Urtikaria

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Flankenschmerzen, muskuläre Erschöpfung, Muskelschwäche, muskuloskelettale Steifheit

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Harnleiterstein, Steine in den ableitenden Harnwegen, Hämaturie, Inkontinenz, Dranginkontinenz, Nierenkolik, Nierenschmerzen, Harninkontinenz

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Sexuelle Funktionsstörungen

Allgemeine Störungen

Gesichtsödem, Gefühl der Abnormität, Trunkenheitsgefühl, Gefühl der «Zappeligkeit», Krankheitsgefühl, peripheres Kältegefühl, Schwerfälligkeit

Untersuchungen

Verminderte Bicarbonatkonzentration, Vorliegen von Harnkristallen, abnormer Tandem-Gang-Test, verminderte Leukozytenzahl

In Tabelle 8 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in den kontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden. Ferner sind darin unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten berichtet wurden.

Tabelle 8: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden, oder die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten berichtet wurden

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Appetitsteigerung

Psychiatrische Störungen

Wut, Apathie, Weinen, Ablenkbarkeit, Störung der sprachlichen Ausdrucksfähigkeit, Einschlafstörungen, Schlaflosigkeit, Durchschlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Perseveration, Schlafstörungen, Suizidgedanken, Suizidversuch

Störungen des Nervensystems

Zirkadiane Schlafrhythmusstörungen, Konvulsion, Sprechstörungen, Geschmacksstörungen, Grand-mal-Anfall, Hypästhesie, mentale Beeinträchtigung, Nystagmus, gestörte Geruchswahrnehmung, schlechte Schlafqualität, psychomotorische Hyperaktivität, psychomotorische Verlangsamung, Synkope, Tremor

Augenleiden

Diplopie, erhöhter Tränenfluss, verschwommenes Sehen

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Ohrenschmerzen

Funktionsstörungen des Herzens

Palpitationen, Sinusbradykardie

Funktionsstörungen der Gefässe

Orthostatische Hypotonie

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Verstopfte Nase, Hypersekretion der Nasennebenhöhlen, Schnupfen

Gastrointestinale Störungen

Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischbluten, Glossodynie, orale Parästhesien, Pankreatitis, Magenbeschwerden

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Gelenkschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, Myalgie

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Inkontinenz, Dranginkontinenz, Pollakisurie

Allgemeine Störungen

Gefühl der Abnormität, Hyperthermie, Krankheitsgefühl, Schwerfälligkeit

Laboruntersuchungen

In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Topiramat eine durchschnittliche Abnahme der Serum-Bikarbonatkonzentration um 4 mmol/l festgestellt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In Doppelblindstudien wurde Hypokaliämie, definiert als Abnahme des Serumkaliumspiegels unter 3,5 mmol/l, bei 0,4% der mit Topiramat behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Neben den unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Prüfungen von Topiramat aufgetreten sind, sind folgende unerwünschte Wirkungen von Patienten, die Topiramat nach der Zulassung erhielten, weltweit gemeldet worden.

In Tabelle 9 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die erstmals nach der Markteinführung von Topiramat als UAW festgestellt wurden. Die Häufigkeitsangaben entsprechen dabei folgender Konvention:

Sehr häufig ≥1/10

Häufig ≥1/100 bis <1/10

Gelegentlich ≥1/1'000 bis <1/100

Selten ≥1/10'000 bis <1/1'000

Sehr selten <1/10'000, einschliesslich Einzelfälle.

In Tabelle 9 sind die UAW nach Häufigkeitskategorie entsprechend den Spontanberichtsraten aufgeführt.

Tabelle 9: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die nach der Markteinführung von Topiramat festgestellt wurden, nach Häufigkeitskategorie geschätzt auf Grundlage von Spontanberichtsraten

Infektionen und Infestationen

Sehr selten

Nasopharyngitis

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr selten

Neutropenie

Störungen des Immunsystems

Sehr selten

Allergisches Ödem

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten

Hyperammonämie

Hyperammonämische Enzephalopathie

Psychiatrische Störungen

Sehr selten

Verzweiflungsgefühl

Augenleiden

Sehr selten

Abnorme Wahrnehmungen im Auge

Engwinkelglaukom

Bewegungsstörung der Augen

Lidödem

Myopie, Maculopathie

Bindehautödem

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Sehr selten

Husten

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten

Erythema multiforme

Periorbitales Ödem

Stevens-Johnson-Syndrom

Toxische epidermale Nekrolyse

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr selten

Gelenkschwellung

Beschwerden in den Extremitäten

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Sehr selten

Renale tubuläre Azidose

Neprokalzinose

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr selten

Generalisiertes Ödem

Grippeähnliche Symptome

Untersuchungen

Sehr selten

Gewichtszunahme

Symptome

Von Überdosierung mit Topiramat wurde berichtet. Die beobachteten Symptome waren Konvulsionen, Schläfrigkeit, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Diplopie, mentale Beeinträchtigung, Lethargie, Koordinationsstörungen, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Erregung, Schwindel und Depression. Es gab in den meisten Fällen keine schwerwiegenden klinischen Konsequenzen. Im Zusammenhang mit Überdosierungen mit mehreren Arzneimitteln, einschliesslich Topiramat, wurde jedoch von Todesfällen berichtet. Eine Überdosierung mit Topiramat kann zu schwerer metabolischer Azidose führen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die höchste berichtete Topiramat-Überdosis lag zwischen 96 und 110 g und hatte ein 20 bis 24 Stunden anhaltendes Koma mit anschliessender vollständiger Genesung nach 3 bis 4 Tagen zur Folge.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte Topiramat unverzüglich gestoppt und die üblichen unterstützenden Massnahmen ergriffen werden, bis die klinische Toxizität verringert oder behoben wurde. Die Hämodialyse ist eine geeignete Massnahme, um Topiramat aus dem Körper zu entfernen. Der Patient muss gut hydriert sein.

Es wird empfohlen, sich an ein Toxikologiezentrum zu wenden, um die neuesten Empfehlungen für die Behandlung einer Überdosierung zu erhalten.

ATC-Code: N03AX11

Topiramat ist als Sulphamat-substituiertes Monosaccharid klassifiziert. Es sind drei pharmakologische Eigenschaften festgestellt worden, die möglicherweise zu seiner antikonvulsiven Wirkung beitragen:

Topiramat vermindert die Erzeugung von Aktionspotentialen quantitativ. Wenn Neurone einer anhaltenden Depolarisierung ausgesetzt werden, vermindert Topiramat die Anzahl Aktionspotentiale. Dies weist auf eine («state dependent») Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle hin.

Topiramat erhöht deutlich die Aktivität von GABA an gewissen GABA-Rezeptoren, beeinflusst aber offenbar nicht die Wirkung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) am NMDA-Rezeptorsubtyp.

Topiramat antagonisiert schwach die aktivierende Wirkung von Glutamat an den Kainat/AMPA-Subtypen der Glutamatrezeptoren.

Topiramat hemmt zudem gewisse Isoenzyme der Carboanhydrase. Diese pharmakologische Wirkung ist viel schwächer als die von Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrase-Hemmer, und gilt nicht als wesentliche Komponente der antiepileptischen Wirkung von Topiramat.

Klinische Wirksamkeit

Epilepsie

Die Ergebnisse aus klinischen Studien belegen die Wirksamkeit von Topiramat Filmtabletten als Monotherapie bei Epilepsie bei Erwachsenen und Kindern (Alter ≥6 Jahre) und als Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern (Alter 2–16 Jahre) in der Behandlung von partiellen Anfällen, primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und bei Lennox-Gastaut-Syndrom bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter.

1. Epilepsie – Zusatztherapie

Kontrollierte Versuche bei Patienten mit partiellen Anfällen

Erwachsene mit partiellen Anfällen

Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für Erwachsene mit partiellen Anfällen wurde in fünf randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudien gezeigt. Zwei Studien verglichen unterschiedliche Topiramatdosierungen und Placebo, drei Studien verglichen eine Dosierung mit Placebo. Eingeschlossen wurden Patienten mit vorangegangenen partiellen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierten Anfällen.

Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Bei allen Studien wurden die Patienten während einer 4- bis 12-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die während der Baseline-Phase eine vorher spezifizierte minimale Anzahl von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung hatten (12 Anfälle bei 12-Wochen-Baseline-Phase, 8 Anfälle bei 8-Wochen und 3 Anfälle bei 4 Wochen) wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder einer festgelegten Dosis Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.

Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Patienten erhielten als Anfangsdosis 100 mg Topiramat pro Tag; die Dosis wurde dann in ein- oder zweiwöchigen Abständen in Schritten von 100 oder 200 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis erhöht, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titrationsphase begannen die Patienten die 4-, 8- oder 12-wöchige Stabilisierungsphase. Die Anzahl der den einzelnen Dosen randomisiert zugeordneten Patienten und die Mittel- und Medianwerte der tatsächlichen Dosen in der Einstellungsphase sind in Tabelle 10 dargestellt.

Pädiatrische Patienten von 2–16 Jahren mit partiellen Anfällen

Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren mit partiellen Anfällen wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudie gezeigt. In dieser Studie wurden Patienten eingeschlossen, bei denen in der Vergangenheit partielle Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung aufgetreten waren.

Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Die Patienten wurden während einer 8-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die in der Baseline-Phase mindestens sechs partielle Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung hatten, wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.

Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Anfangsdosis von Topiramat betrug 25 oder 50 mg/Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 25 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 125, 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase.

Kontrollierte Studien bei Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen

Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen wurde in zwei randomisierten, kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudien gezeigt, in denen eine Topiramat-Dosierung mit Placebo verglichen wurde.

Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Die Patienten wurden während einer 8-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die in der Baseline-Phase mindestens drei primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle hatten, wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.

Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Zu Anfang erhielten die Patienten 4 Wochen lang 50 mg Topiramat pro Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 50 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 12-wöchige Stabilisierungsphase.

Kontrollierte Studien bei Patienten mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom

Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie bei Anfällen in Verbindung mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudie gezeigt. Bei Patienten im Alter ≥2 Jahren wurde eine Topiramat-Dosierung gegen Placebo verglichen.

Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie mindestens 60 Anfälle pro Monat hatten, wurden in einer 4-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Nach der Baseline-Phase wurden die Patienten randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt. Begonnen wurde mit einer Topiramatdosis von 1 mg/kg pro Tag während einer Woche; diese Dosis wurde in der darauffolgenden Woche auf 3 mg/kg pro Tag und schliesslich auf 6 mg/kg pro Tag erhöht. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase. Die Hauptkriterien für die Wirksamkeit waren die prozentuale Verringerung der Zahl der Drop-Anfälle und eine Globalbewertung der Anfallsschwere durch die Eltern.

In allen Studien zur Zusatztherapie wurde während der gesamten Doppelblindphase die Reduktion der Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie gemessen. Die mittlere prozentuale Reduktion der Anfallsraten und die Responder-Raten (Anteil der Patienten mit mindestens 50% Reduktion) pro Behandlungsgruppe und Studie sind in Tabelle 10 aufgeführt. In der Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom wurde auch eine globale Verbesserung hinsichtlich der Anfallsschwere bewertet.

Tabelle 10: Wirksamkeitsdaten aus den Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsiebehandlung mit Topiramat als Zusatztherapie

Protokoll

Resultate Wirksamkeit

Placebo

Zieldosis (mg/Tag)

200

400

600

800

1000

≈6 mg/kg/Tag*

Partielle Anfälle

Studien bei Erwachsenen

YD

N

45

45

45

46

–

–

–

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

11.6

27.2a

47.5b

44.7c

–

–

–

% Responder

18

24

44d

46d

–

–

–

YE

N

47

–

–

48

48

47

–

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

1.7

–

–

40.8c

41.0c

36.0c

–

% Responder

9

–

–

40c

41c

36d

–

Y1

N

24

–

23

–

–

–

–

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

1.1

–

40.7e

–

–

–

–

% Responder

8

–

35d

–

–

–

–

Y2

N

30

–

–

30

–

–

–

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

-12.2

–

–

46.4f

–

–

–

% Responder

10

–

–

47c

–

–

–

Y3

N

28

–

–

–

28

–

–

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

-20.6

–

–

–

24.3c

–

–

% Responder

0

–

–

–

43c

–

–

Studien bei Kindern

YP

N

45

–

–

–

–

–

41

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

10.5

–

–

–

–

–

33.1d

% Responder

20

–

–

–

–

–

39

Primär generalisierter tonisch-klonische Anfälleh

YTC

N

40

–

–

–

–

–

39

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

9.0

–

–

–

–

–

56.7d

% Responder

20

–

–

–

–

–

56c

YTCE

N

40

–

–

–

–

–

39

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

33.2

–

–

–

–

–

57.1d

% Responder

35

–

–

–

–

–

54c

Lennox-Gastaut Syndromi

YL

N

49

–

–

–

–

–

46

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

-5.1

–

–

–

–

–

14.8d

% Responder

14

–

–

–

–

–

28g

Verbesserung der Anfallsschwerej

28

–

–

–

–

–

52d

Vergleiche mit Placebo:

a p= 0.080;b p ≤0.010;c p ≤0.001;d p ≤0.050;e p= 0.065;f p ≤0.005;g p= 0.071;

h % Mittlere Reduktion und % Responder sind für PGTC-Anfälle angegeben;

i % Mittlere Reduktion und % Responder für Sturzanfälle, d.h. tonische oder atonische Anfälle;

j Prozent der Probanden, die minimale, grosse oder sehr grosse Verbesserungen ab Basislinie aufwiesen.

* Für die Protokolle YP, YTC und YTCE wurden Protokoll-spezifische Zieldosierungen (<9,3 mg/kg/Tag) auf der Basis des Probandengewichts zur Annäherung an eine Dosierung von 6 mg/kg pro Tag zugewiesen; diese Dosierungen entsprechen mg/Tag-Dosierungen von 125, 175, 225 und 400 mg/Tag.

Subgruppenanalysen dieser Studien zur antiepileptischen Wirksamkeit von Topiramat Filmtabletten ergaben keine Unterschiede hinsichtlich Geschlecht, Rasse, Alter, Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie oder zusätzliche Antiepileptika.

2. Epilepsie – Monotherapie

Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Topiramat als Monotherapie zu evaluieren, wurden drei randomisierte, klinische Parallelgruppen-Doppelblindstudien durchgeführt. Die Studien YI und EPMN-104 untersuchten das Ansprechen auf unterschiedliche Dosierungen, wobei ein Dosierungsschema mit niedrigen Dosierungen mit einem mit hohen Dosierungen verglichen wurde. In der Studie EPMN-105 wurde die Topiramat Monotherapie mit Carbamazepin oder Valproat bei Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie verglichen.

In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n= 48) im Alter von 15 bis 63 Jahren mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit Topiramat 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen statistisch signifikant war (p= 0.005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0.002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser ab (p ≤0.002).

In der Studie EPMN-104 wurden erwachsene und pädiatrische Patienten (n= 252) im Alter von 6 bis 85 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie nach ihrem Körpergewicht in die Niedrigdosis- (25 oder 50 mg/Tag) oder die Hochdosisgruppe (200 oder 500 mg/Tag) randomisiert. Insgesamt waren 54% der Hochdosisgruppe und 39% der Niedrigdosisgruppe während der Doppelblindphase anfallsfrei (p= 0.022). Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe auch hinsichtlich der Verteilung der Anfallsfrequenz (p= 0.008) und des Zeitunterschieds bis zum ersten Anfall über drei Topiramat-Plasmakonzentrationsbereiche hinweg überlegen (p= 0.015).

In der Studie EPMN-105 wurden Patienten (n= 613) im Alter von 6 bis 84 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie randomisiert, und erhielten entweder 100 bzw. 200 mg/Tag Topiramat oder eine Standard-Antiepileptika-Behandlung (Carbamazepin oder Valproat). Topiramat war bezüglich der Anfallsreduktion bei diesen Patienten mindestens so wirksam wie Carbamazepin oder Valproat; die 95% Konfidenzintervalle für den Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen waren eng und schlossen Null ein – ein Hinweis darauf, dass kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen vorlag. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich aller Endpunkte zum klinischen Nutzen und zur Wirksamkeit vergleichbar, einschliesslich der Zeit bis zum Ausstieg, dem Anteil der anfallsfreien Probanden und der Zeit bis zum ersten Anfall.

3. Migräne

Die Ergebnisse von 2 randomisierten, Placebo-kontrollierten, klinischen Multicenter-Parallelgruppen-Versuchen (MIGR-001 und MIGR-002) zeigten die Wirksamkeit von Topiramat in der prophylaktischen Behandlung von Migränekopfschmerz. Primärer Endpunkt der Wirksamkeit war die Reduktion der Häufigkeit der Migränekopfschmerzen. Als Messgrösse diente die Änderung der Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindbehandlungs-Phase in jeder Topiramat Behandlungsgruppe verglichen mit Placebo der ITT (Intent-to-treat) Population.

In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47.8 mg/Tag, 88.3 mg/Tag und 132.1 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.

Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr 5.5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1.3, 2.1 und 2.2 in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 0,.8 in der Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p <0,001 für beide Vergleiche).

In der zweiten Studie (MIGR-002) wurden insgesamt 468 Patienten randomisiert und lieferten Wirksamkeitsdaten. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 46.5 mg/Tag, 85.6 mg/Tag und 150.2 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag.

Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1.,4, 2.1 und 2.4 in den Zieldosisgruppen von Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 1,1 in der Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p= 0.008 bzw. <0.001).

In beiden Studien waren keine offensichtlichen Unterschiede im Behandlungseffekt innerhalb alters- oder geschlechtsspezifischer Untergruppen festzustellen.

In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (0.8 Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topiramat 100 mg/Tag (1.6 Perioden/Monat) und unter Topiramat 200 mg/Tag (1.1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topiramat 100 mg/Tag und Topiramat 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propanolol 160 mg/Tag verglichen (1.6, 1.1, 1.6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propanolol) statistisch signifikant besser war als Placebo.

Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87.9 mg/Tag, 124.2 mg/Tag bzw. 129.6 mg/Tag in den Zieldosisgruppen Topiramat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.

In einer weiteren Studie CAPSS-155 wurden hinsichtlich der primären Wirksamkeitsanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Topiramat und Placebo festgestellt (Änderung der monatlichen Migräne-Episodenrate bezüglich der Basislinie). Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 116,3 mg/Tag in der Zieldosisgruppe Topiramat 200 mg/Tag.

Absorption

Topiramat wird rasch und gut resorbiert. Aufgrund der im Urin gefundenen Radioaktivität beträgt die mittlere Resorption bei einer Dosis von 100 mg 14C-Topiramat mindestens 81%. Nahrungsmittel haben keine klinisch signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Topiramat.

Distribution

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Einzeldosen von bis zu 1200 mg beträgt 0,55–0,8 l/kg und liegt bei Frauen tiefer als bei Männern. Die Plasmaproteinbindung beträgt im Allgemeinen 13–17%.

Die Plasmakonzentrationen von Topiramat schwanken zwischen einzelnen Individuen nur sehr wenig, weshalb sich seine Pharmakokinetik gut voraussagen lässt. Es handelt sich um eine lineare Kinetik, wobei die Plasmaclearance konstant bleibt und die Plasma-AUC bei gesunden Probanden über einen Bereich von 100–400 mg dosisproportional zunimmt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4–8 Tage dauern, bis der Steady-State erreicht ist. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz kann es 10–15 Tage dauern, bis der Steady-state erreicht ist. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrfachen oralen Gaben von zweimal 100 mg/Tag lagen bei gesunden Probanden bei 6.76 µg/ml.

Metabolismus

Topiramat wird bei gesunden Probanden nur zu 20% metabolisiert. Bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen als Enzym-Induktoren bekannten Antiepileptika behandelt werden, wird Topiramat bis zu 50% metabolisiert. Aus Plasma, Urin und Fäzes wurden sechs Metaboliten isoliert.

Zwei Metaboliten, welche die Struktur von Topiramat weitgehend beibehielten, entfalteten in Tests nur eine geringe oder gar keine antikonvulsive Wirkung.

Elimination

Beim Menschen werden unverändertes Topiramat und seine Metaboliten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe lag die totale Plasmaclearance bei rund 20–30 ml/min.

Nach mehrfachen Dosen von zweimal 50 mg bzw. 100 mg/Tag Topiramat lag die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertzeit bei ca. 21 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (CLCR <70 ml/min) ist die Plasmaclearance und die renale Clearance von Topiramat erniedrigt. Aus diesem Grund werden bei einer gegebenen Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz höhere Steady-State-Plasmakonzentrationen von Topiramat als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erwartet. Ausserdem benötigen Patienten mit Niereninsuffizienz bei allen Dosen eine längere Zeitspanne zum Erreichen des Steady-State. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz wird die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen.

Die Plasmaclearance von Topiramat ist bei älteren Patienten unverändert, sofern keine Nierenkrankheiten vorliegen.

Topiramat wird durch Hämodialyse wirkungsvoll aus dem Plasma entfernt. Eine verlängerte Dauer der Hämodialyse kann einen Abfall der Topiramatkonzentration unter den für die Aufrechterhaltung einer antiepileptischen Wirkung erforderlichen Wert verursachen. Um einen raschen Abfall der Plasmakonzentration von Topiramat während der Hämodialyse zu vermeiden, kann eine zusätzliche Dosis Topiramat erforderlich sein. Die effektive Dosisanpassung sollte 1) die Dauer der Dialyse, 2) die Clearancerate des angewendeten Dialysesystems und 3) die effektive renale Clearance von Topiramat bei dem dialysierten Patienten berücksichtigen.

Die Plasmaclearance von Topiramat nimmt bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberfunktionsstörung

durchschnittlich um 26% ab. Deshalb sollte Topiramat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

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Kinetik bei Kindern von 2–12 Jahren

Die Pharmakokinetik von Topiramat bei Kindern verläuft wie bei Erwachsenen unter «Add-On»-Therapie linear, wobei die Plasmaclearance dosisunabhängig ist und die Steady-State-Plasmakonzentrationen sich proportional zur verabreichten Dosis erhöhen. Bei Kindern wird eine höhere Clearance und eine kürzere Halbwertszeit beobachtet als bei Erwachsenen, weshalb die Plasmakonzentrationen für dieselbe mg/kg-Dosis bei Kindern tiefer liegen können als bei Erwachsenen. Wie auch bei Erwachsenen werden durch die gleichzeitige Verabreichung von anderen als Enzym-Induktoren bekannten Antiepileptika die Steady-State-Plasmakonzentrationen bei Kindern verringert.

Wiederholte orale Behandlung mit Topiramat verursachte in Nagern reversible Hyperplasien von Epithelzellen des Magens (12 Monate Rattenstudie mit Dosen von 10, 55 und 300 mg/kg). Diese Befunde traten im Bereich humantherapeutischer Exposition auf.

In der Karzinogenesestudie der Maus traten Tumoren der glatten Muskulatur der Harnblase auf (männliche Tiere bei 300 mg/kg; in allen Dosisgruppen).

Topiramat war in allen Studien der genetischen Toxizität frei von mutagenen Effekten.

Topiramat passiert in der Ratte die Plazentaschranke. In reproduktionstoxikologischen Studien wurden in allen Spezies (Maus, Ratte und Kaninchen) teratogene Effekte beobachtet, die mit denen von Carboanhydrasehemmern vergleichbar sind. Jungtiere wiesen auch in der Laktationsphase geringere Körpergewichte auf.

Trotz Toxizität beim Mutter- und Vatertier schon ab 8 mg/kg/Tag wurden in nicht klinischen Studien zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis 100 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Fertilität beobachtet, trotz Toxizität beim Mutter- und Vatertier schon ab 8 mg/kg/Tag.

Bei juvenilen Ratten führte die orale Verabreichung von Topiramat in Dosierungen von bis zu 300 mg/Tag in der Entwicklungsphase, welche dem Säuglingsalter, der Kindheit bzw. der Jugend entspricht, zu ähnlichen Toxizitäten wie bei erwachsenen Tieren (verminderte Futteraufnahme mit geringerer Gewichtszunahme, zentrolobuläre hepatozelluläre Hypertrophie und leichte urotheliale Hyperplasie der Harnblase). Es waren keine bedeutsamen Auswirkungen auf das Wachstum der langen Röhrenknochen (Tibia) oder die Knochenmineraldichte (Femur) nachweisbar; ebenso wenig zeigten sich Auswirkungen auf die Entwöhnung und reproduktive Entwicklung, die neurologische Entwicklung (einschliesslich Untersuchungen von Gedächtnis und Lernen), das Paarungsverhalten, die Fruchtbarkeit oder Hysterotomie-Parameter.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Topiramat Spirig HC Filmtabletten bei Raumtemperatur (15–25 °C), in der Originalpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

58'642 (Swissmedic).

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen

März 2019

Composition Forme galénique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principe actif: topiramate.

Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Comprimés pelliculés à 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg de topiramate.

Epilepsie

Topiramate Spirig HC est indiqué

•en monothérapie chez les patients dès 7 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée. On ne dispose pas de données suffisantes sur les épilepsies difficiles à contrôler;

•pour faire passer les patients épileptiques dès 7 ans à une monothérapie au topiramate, lorsqu'un tel changement est indiqué par une mauvaise tolérance ou un échec thérapeutique sous d'autres antiépileptiques;

•comme traitement d'appoint chez les adultes et les enfants (dès 2 ans) présentant des formes de crises partielles et des crises tonico-cloniques généralisées;

•comme traitement d'appoint au traitement de crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut, chez les adultes et les enfants dès 2 ans.

Migraine

Topiramate Spirig HC est indiqué pour la prévention des migraines chez les adultes et les adolescents de plus de 16 ans. L'utilité du topiramate dans le traitement des attaques de migraine aiguës n'a pas encore été étudiée.

Remarques générales

Pour un contrôle optimal des crises, on recommande pour les adultes et les enfants dès 2 ans, de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.

Topiramate Spirig HC est disponible sous forme de comprimés pelliculés. Les comprimés pelliculés doivent être avalés en entier (ne pas les fractionner). Les taux plasmatiques de topiramate n'ont pas besoin d'être contrôlés pour optimiser le traitement par Topiramate Spirig HC. Topiramate Spirig HC peut être pris indépendamment des repas.

1. Epilepsie – Traitement d'appoint

Adultes

En tant que traitement adjuvant avec d'autres antiépileptiques, la dose de topiramate efficace minimale est de 200 mg/jour. La dose journalière usuelle se situe entre 200-400 mg, répartie sur deux prises. La dose maximale de 800 mg/jour ne doit pas être dépassée. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.

Le traitement devrait débuter par 25 à 50 mg le soir durant une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 25 à 50 mg (jusqu'à 100 mg) à intervalles d'une semaine et être répartie sur deux prises. La titration devrait s'effectuer suivant les résultats cliniques. Chez certains patients, une seule prise par jour peut être suffisante pour obtenir l'effet souhaité.

Ces recommandations posologiques sont valables pour tous les adultes, y compris les personnes âgées, pour autant qu'ils ne souffrent pas de maladie rénale (voir «Groupes de patients particuliers»).

Enfants dès 2 ans

Pour cette tranche d'âge, la préparation Topamax® capsules de 15 mg est à disposition. Celles-ci peuvent être ouvertes et leur contenu peut être placé précautionneusement sur une petite quantité de nourriture (correspondant au contenu d'une cuillère à thé) de consistance molle et avalé sans croquer. Une fois la quantité préparée, elle ne peut pas être conservée pour une prise ultérieure.

En tant que traitement adjuvant avec d'autres antiépileptiques, la dose journalière usuelle est de 5–9 mg/kg/jour, répartis sur deux prises. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.

La titration devrait commencer par une prise le soir de 25 mg (ou moins, si la dose initiale est de 1–3 mg/kg/jour) pendant une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 1–3 mg/kg/jour (répartis sur deux prises) à intervalles de 1 à 2 semaines, jusqu'à obtention de l'effet souhaité. La titration sera dictée par les résultats cliniques.

Des doses journalières allant jusqu'à 30 mg/kg/jour ont été bien tolérées par les enfants au cours des essais cliniques.

2. Epilepsie – Monothérapie

Généralités

D'éventuels effets sur le contrôle des crises doivent être pris en considération lorsque des antiépileptiques utilisés simultanément sont arrêtés afin de passer à une monothérapie par Topiramate Spirig HC. A condition qu'un arrêt immédiat des antiépileptiques donnés jusqu'alors ne soit pas indiqué pour des raisons de sécurité, une réduction progressive d'environ un tiers de la dose toutes les 2 semaines est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Lorsque des préparations induisant les enzymes sont arrêtées, les taux sanguins de topiramate augmentent. Pour autant qu'elle soit cliniquement indiquée, une réduction de la dose de Topiramate Spirig HC peut s'avérer nécessaire.

Adultes

La titration devrait commencer par une prise de 25 mg le soir pour une durée d'une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 25 à 50 mg par jour à intervalles de 1 à 2 semaines, répartis sur deux prises. Si le patient ne tolère pas l'augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus longs devrait être choisie. La dose et la vitesse de titration seront dictées par l'effet clinique.

Pour une monothérapie chez l'adulte, la dose recommandée à atteindre est de 100 mg par jour. La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg. Certains patients présentant des formes réfractaires d'épilepsie ont toléré des doses de 1000 mg par jour sous forme d'une monothérapie par topiramate.

Ces recommandations posologiques sont valables pour tous les adultes, y compris les patients âgés, à condition qu'ils ne souffrent pas d'une affection rénale (voir «Groupes de patients particuliers»).

Enfants

Le traitement d'enfants âgés de 7 ans et plus devrait être instauré avec la dose de 0,5 à 1 mg/kg le soir durant la première semaine. La dose devrait ensuite être augmentée de 0,5 à 1 mg/kg/jour (répartis sur deux prises) à intervalles de 1 ou 2 semaines. Si l'enfant ne tolère pas l'augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus longs devrait être choisie. La dose et la vitesse de titration seront dictées par l'effet clinique.

Selon la réponse clinique, la dose cible recommandée initiale pour une monothérapie par le topiramate chez les enfants âgés de 7 ans ou plus est de l'ordre de 100 mg/jour. La dose recommandée maximale est de 400 mg/jour.

Des doses pouvant aller jusqu'à 500 mg par jour ont été administrées à des enfants montrant des formes de crises partielles au cours des 3 années précédentes.

3. Migraine

La posologie est titrée progressivement en commençant par 25 mg le soir pendant la première semaine. Elle est ensuite augmentée par étapes de 25 mg chacune; chaque étape de dosage est maintenue pendant une semaine. Si le patient ne tolère pas ce régime progressif, les intervalles entre chaque augmentation de dosage peuvent être également prolongés. La dose journalière de topiramate recommandée pour la prévention des migraines est de 100 mg, répartis sur deux prises. Dans certaines conditions, une dose journalière de 50 mg peut déjà suffire pour obtenir un résultat satisfaisant. La dose journalière la plus élevée administrée jusqu'à présent était de 200 mg. La dose et la vitesse d'augmentation de la dose seront dictées par le résultat clinique.

Groupes de patients particuliers

Insuffisance rénale

La moitié de la dose initiale habituelle et de la dose d'entretien habituelle est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCR <70 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).

Le plan de titration sera dicté par les résultats cliniques (soit fréquence des crises, éviter les effets indésirables) pour tous les patients avec ou sans troubles de fonction rénale, tout en tenant compte du fait que les patients avec insuffisance rénale connue nécessitent plus de temps après chaque dose pour atteindre l'état d'équilibre.

Il est très important de veiller à un apport hydrique suffisant pendant le traitement par Topiramate Spirig HC. Une bonne hydratation peut réduire le risque de néphrolithiase (voir «Mises en garde et précautions»).

Parce que Topiramate Spirig HC est éliminé du sang lors de l'hémodialyse, ces patients doivent prendre une dose additionnelle de Topiramate Spirig HC le jour de l'hémodialyse, équivalente à environ une demie dose journalière, répartie sur deux prises, l'une au début de la dialyse et l'autre à la fin de la dialyse. La dose additionnelle peut varier selon les propriétés de l'appareil de dialyse utilisé (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Topiramate Spirig HC doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique car la clairance plasmatique peut être diminuée chez ces derniers (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés, à condition que leur fonction rénale soit intacte (voir «Pharmacocinétique»).

Hypersensibilité à l'un des composants.

Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).

Chez les femmes en âge de procréer n'appliquant pas une méthode contraceptive efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

Les antiépileptiques, Topiramate Spirig HC compris, doivent être arrêtés progressivement pour éviter le risque d'apparition de crises et d'augmentation de la fréquence des crises. Dans les études cliniques, la dose journalière a été réduite chez les adultes épileptiques de 50–100 mg/jour à intervalles hebdomadaires. La réduction était de 25–50 mg chez les adultes traités par le topiramate pour la prophylaxie des migraines à raison de 100 mg/jour. Dans les études cliniques chez les enfants, le topiramate a été arrêté progressivement sur une période de 2 à 8 semaines. Si un arrêt plus rapide est nécessaire pour des raisons médicales, une surveillance adaptée est conseillée.

Un apport liquidien adéquat est très important pendant l'utilisation du topiramate. Cet apport liquidien peut réduire le risque de néphrolithiase (voir ci-dessous). Un apport liquidien approprié avant et pendant des activités telles qu'un exercice physique ou une exposition à la chaleur peut réduire le risque d'effets secondaires liés à la chaleur (voir «Effets indésirables»). Ce point doit être pris en considération notamment chez les patients pédiatriques.

Néphrolithiase

Chez certains patients, surtout chez ceux montrant une prédisposition à la néphrolithiase, un risque accru de formation de calculs rénaux existe avec apparition de symptômes qui leur sont liés comme colique néphrétique, douleurs rénales et lombaires.

Les facteurs de risque de néphrolithiase sont des formations antérieures de calculs rénaux, une anamnèse familiale de néphrolithiase et une hypercalciurie (voir «Mises en garde et précautions – Acidose métabolique»).

Toutefois, aucun de ces facteurs de risque ne permet de pronostiquer avec certitude la formation de calculs rénaux durant le traitement par topiramate. Le risque peut être encore plus prononcé chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments pouvant être liés à une néphrolithiase (voir «Interactions – Autres formes d'interactions»).

Myopie aiguë et glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle

Un syndrome de myopie aiguë s'accompagnant d'un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle a été observé chez des patients traités par le topiramate. Des symptômes tels que aggravation subite de l'acuité visuelle et/ou douleurs oculaires ont été observés. L'examen ophtalmologique peut révéler une myopie, un aplatissement de la chambre antérieure, une hyperémie oculaire (rougeur) et une élévation de la pression intraoculaire. Une mydriase est également possible sans être obligatoire. Le syndrome peut être associé à un œdème du corps cilié, ce qui provoque un déplacement vers l'avant du cristallin et de l'iris et par conséquent un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle. Ces symptômes apparaissent typiquement pendant le premier mois après le début du traitement par topiramate. Contrairement au glaucome primaire à angle ouvert qui n'apparaît que rarement avant l'âge de 40 ans, le glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle associé au topiramate a été observé chez des enfants et des adultes. Un développement réversible est rapporté dans la plupart des cas. Le traitement comprend l'arrêt de Topiramate Spirig HC, aussi rapidement que l'appréciation du médecin le permet, et des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Ces mesures permettent généralement d'abaisser la pression intraoculaire.

Diminution du champ visuel

Chez les patients ayant reçu du topiramate, une diminution du champ visuel a été rapportée indépendamment d'une augmentation de la pression intraoculaire. Dans les études cliniques, la plupart de ces événements se sont révélés réversibles à l'arrêt du topiramate. En cas de survenue de troubles visuels au cours du traitement par le topiramate, un arrêt du médicament doit être envisagé.

Acidose métabolique

Sous traitement par topiramate, une acidose métabolique hyperchlorémique avec trou anionique normal a été observée (soit baisse du taux de bicarbonate sérique à des valeurs inférieures à la norme sans présence d'alcalose respiratoire). Cette baisse du taux de bicarbonate sérique est due à l'inhibition de l'anhydrase carbonique rénale par le topiramate. La baisse intervient généralement en début de traitement par topiramate, mais peut également se produire à tout moment du traitement. La baisse du taux de bicarbonate sérique est habituellement légère à modérée, avec une baisse de 4 mmol/l en moyenne pour les doses journalières supérieures ou égales 100 mg chez l'adulte resp. de 6 mg/kg chez l'enfant. Une baisse atteignant des valeurs inférieures à 10 mmol/l a rarement été observée. Les affections et traitements favorisant l'acidose (par ex. néphropathie, maladie respiratoire grave, état de mal épileptique, diarrhée, intervention chirurgicale, régime cétogène, certains médicaments) peuvent accentuer la baisse du taux de bicarbonate due au topiramate.

L'acidose métabolique aiguë ou chronique peut se manifester par une hyperventilation, une symptomatologie non spécifique telle que fatigue ou anorexie, ainsi que par des symptômes aux conséquences sérieuses tels que troubles du rythme cardiaque ou stupeur. L'acidose métabolique chronique non traitée peut augmenter le risque de néphrolithiase et de néphrocalcinose (voir «Mises en garde et précautions – Néphrolithiase»); elle peut également entraîner une ostéomalacie ou une ostéoporose avec risque de fracture accru.

Chez les patients pédiatriques, l'acidose métabolique chronique peut ralentir la croissance. Les effets du topiramate sur la croissance et la densité osseuse n'ont pas fait l'objet d'études systématiques chez l'enfant ni chez l'adulte.

La prise concomitante de Topiramate Spirig HC avec d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique comme acétazolamide et sultiame peut augmenter le risque de formation de calculs rénaux, et doit donc être évitée.

En fonction des troubles préexistants, il est recommandé de procéder à des examens appropriés incluant le dosage du bicarbonate sérique lors d'un traitement par topiramate. Si une acidose métabolique se développe et persiste, songer à réduire le dosage de topiramate ou à abandonner le traitement de manière progressive.

Si le traitement par topiramate doit être poursuivi malgré la présence d'une acidose persistante, prendre en compte la possibilité d'un traitement alcalinisant.

Hyperammoniémie et encéphalopathie

Des cas d'hyperammoniémie, avec ou sans encéphalopathie, ont été rapportés en relation avec un traitement par le topiramate (voir «Effets indésirables»). Le risque d'hyperammoniémie sous topiramate semble être dose-dépendant. Les cas d'hyperammoniémie étaient plus fréquents lors de l'administration concomitante de topiramate et d'acide valproïque (voir «Interactions»).

Les symptômes cliniques de l'encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des altérations soudaines du niveau de conscience et/ou des facultés cognitives s'accompagnant de léthargie. Dans la plupart des cas, l'encéphalopathie hyperammoniémique a disparu après l'arrêt du traitement. Chez les patients qui développent une léthargie inexpliquée ou des modifications de l'état mental sous topiramate en monothérapie ou en traitement d'appoint, une encéphalopathie hyperammoniémique devrait être envisagée et on devrait déterminer l'ammoniémie.

Oligohydrose (diminution de la transpiration) et hyperthermie

Une oligohydrose et une anhidrose ont été rapportées en rapport avec l'utilisation de topiramate. Une diminution de la sudation et une hyperthermie peuvent survenir notamment chez les enfants en bas âge exposés à des températures ambiantes élevées.

La prudence est recommandée lorsque le topiramate est associé à des médicaments pouvant influencer la régulation de la température corporelle par le biais de la transpiration, comme par ex. les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et les anticholinergiques.

Complément calorique

Il convient de contrôler le poids des patients pendant le traitement; en cas de perte de poids, il faut envisager des mesures diététiques ou augmenter la prise alimentaire.

Troubles de l'humeur/Dépressions

Dans des études contrôlées par placebo, l'incidence des troubles de l'humeur et des dépressions était plus élevée sous topiramate avec 11% (793/7161) que sous placebo avec 6% (170/2661). En conséquence, une prudence particulière est recommandée lors de l'utilisation de Topiramate Spirig HC chez les patients ayant une humeur dépressive préexistante.

Suicide/pensées suicidaires

Les anti-épileptiques y compris le Topiramate Spirig HC, augmentent le risque de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire chez les patients prenant ces médicaments pour différentes indications. Une méta-analyse d'études randomisées contrôlées par placebo portant sur les anti-épileptiques a mis en évidence un risque augmenté de pensées suicidaires et de comportement suicidaire (0,43% sous anti-épileptiques contre 0,24% sous placebo. Le mécanisme à l'origine de ces effets indésirables n'est pas connu.

Au cours des études cliniques menées en double aveugle, des événements associés au suicide (pensées suicidaires, tentatives de suicide, suicides) sont survenus avec une fréquence de 0,5% (46 patients sur 8652 patients traités) chez les patients traités par le topiramate, contre 0,2% chez les patients recevant le placebo (8 patients sur 4045). Un cas de patient sous topiramate décédé après suicide a été rapporté dans une étude menée en double aveugle sur les troubles bipolaires.

Il convient par conséquent de surveiller les patients à la recherche de signes de pensées suicidaires et de comportement suicidaire, de l'apparition ou de l'aggravation d'une dépression ainsi que de fluctuations inhabituelles de l'humeur, et d'instaurer un traitement approprié, le cas échéant. Il faut aviser les patients (de même que les personnes les prenant en charge) de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire.

Chez les femmes en âge de procréer

•Le topiramate est contre-indiqué chez les femmes n'appliquant pas une méthode contraceptive efficace.

•Topiramate Spirig HC peut être nocif pour l'enfant à naître lorsqu'il est administré à une femme enceinte.

•·Il existe un risque accru de travail et d'accouchement prématurés associé à l'emploi d'antiépileptiques, y compris du topiramate.

•·Topiramate Spirig HC ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice éventuel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

•Avant l'introduction d'un traitement de topiramate, les femmes doivent être informées du risque augmenté de malformations congénitales (p.ex. anomalies cranio-faciales, hypospadias, anomalies affectant différents systèmes du corps) et en particulier de fentes labio-palatines en cas de grossesse survenant pendant le traitement.

•Une analyse risque-bénéfice approfondie doit être effectuée par le médecin avant toute prescription de topiramate et les alternatives thérapeutiques envisagées et discutées.

•Si un traitement par topiramate est instauré, une contraception efficace doit être prescrite en prenant garde à une baisse possible de l'efficacité contraceptive lors de l'utilisation de préparations combinées contenant des œstrogènes (par induction du cytochrome CYP3A4).

•Si une grossesse est envisagée, les femmes sous traitement par topiramate devraient immédiatement en parler avec leur médecin afin de discuter de la suite du traitement et des alternatives thérapeutiques. Le traitement ne devrait pas être interrompu sans l'avis du médecin.

Pour d'autres détails voir «Grossesse/Allaitement».

Effets de Topiramate Spirig HC sur d'autres antiépileptiques

L'administration de topiramate en association à d'autres antiépileptiques, comme carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone, n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre: toutefois, chez certains patients traités par la phénytoïne, l'administration additionnelle de topiramate peut augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne (25%); chez d'autres toutefois, les taux plasmatiques de phénytoïne sont demeurés inchangés. Ceci est probablement dû à l'inhibition du cytochrome polymorphe P 450 CYP2C meph. Par conséquent, le taux de phénytoïne doit être surveillé chez les patients sous phénytoïne présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité.

Une étude d'interactions pharmacocinétiques a été menée avec le topiramate et la lamotrigine auprès de patients épileptiques. Il en est ressorti que l'administration additionnelle de topiramate dosé entre 100–400 mg/jour à un traitement par lamotrigine (dose moyenne de 327 mg/jour) provoquait une légère baisse de l'exposition à la lamotrigine.

La réduction de l'exposition systémique la plus prononcée avec 10% environ correspondait à une dose de 400 mg/jour. En outre, durant le traitement par lamotrigine, les concentrations plasmatiques de topiramate à l'état d'équilibre étaient réduites de 15% environ. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.

Effets d'autres antiépileptiques sur Topiramate Spirig HC

La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques du topiramate. Lorsque la phénytoïne et la carbamazépine sont introduites ou arrêtées lors d'un traitement par topiramate, la dose de topiramate doit dans certains cas être adaptée en conséquence. Le titrage sera dicté par les effets cliniques.

Lorsque l'acide valproïque est introduit ou interrompu lors d'un traitement par Topiramate Spirig HC, aucun effet clinique significatif sur les concentrations plasmatiques du topiramate n'est à craindre; une adaptation posologique du topiramate est par conséquent inutile.

Les résultats de ces interactions sont résumés dans le tableau 1 suivant:

Tableau 1: Interactions avec les antiépileptiques

Anti-épileptiques administrés de façon concomitante

Concentration de l'antiépileptique

Concentration de topiramate

Phénytoïne

<–> ou élévation de 25%¹

baisse de 48%

Carbamazépine (CBZ)

<->

baisse de 40%

Carbamazépine-époxide²

<->

NE

Acide valproïque

baisse de 11%

baisse de 14%

Phénobarbital

<->

NE

Primidone

<->

NE

Lamotrigine

<–> à des doses de topiramate allant jusqu'à 400 mg/jour

baisse de 15%

¹ = Chez certains patients, la concentration plasmatique a augmenté de 25% (généralement chez les patients sous phénytoïne dosée à 2×/jour).

² = Métabolite actif de la CBZ, qui toutefois n'est pas administré.

<–> = Variation de la concentration plasmatique inférieure à 10%.

NE = Non étudié.

Autres interactions médicamenteuses

Digoxine: Lors d'une étude avec doses uniques, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) de la digoxine sérique a diminué de 13% lors d'un traitement concomitant par topiramate. L'importance clinique de ce résultat n'a pas encore été établie. Si le topiramate est introduit ou interrompu lors d'un traitement par digoxine, le taux sérique de digoxine doit être surveillé attentivement.

Contraceptifs oraux: Dans le cadre d'une étude d'interactions pharmacocinétiques réalisée avec un contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthindrone (NET) et 35 µg d'éthinylestradiol (EE) et menée chez des volontaires saines, l'administration de Topiramate Spirig HC en monothérapie à des doses comprises entre 50 et 200 mg/jour a conduit à des modifications minimes, statiquement non significatives de l'exposition moyenne (AUC) pour les deux composantes. Dans une autre étude réalisée chez des patientes ayant reçu Topiramate Spirig HC à des doses de 200, 400 et 800 mg/jour en complément à l'acide valproïque, une réduction statistiquement significative de l'exposition à l'EE de 18%, 21% et 30% a été constatée. Dans les deux études, aucune modification significative de l'exposition à la NET n'a été constatée sous Topiramate Spirig HC (50–800 mg par jour). Une réduction dose-dépendante de l'exposition à l'EE est certes survenue chez les patientes épileptiques traitées par des doses comprises entre 200 mg et 800 mg par jour, mais aucune modification dose-dépendante significative de l'exposition à l'EE n'a été constatée à des doses comprises entre 50 et 200 mg par jour (chez des volontaires sains). La pertinence clinique de ces observations est inconnue à ce jour. Les patientes prenant un contraceptif oral combiné en même temps qu'un traitement par Topiramate Spirig HC doivent s'attendre à une baisse possible de l'efficacité contraceptive ainsi qu'à l'apparition accrue de saignements intermenstruels. Les patientes prenant un contraceptif à base d'estrogène doivent communiquer toute modification de leur rythme de saignements. Même en l'absence de saignement intermenstruel, l'efficacité contraceptive peut être diminuée.

Lithium: Chez les volontaires sains on a constaté, lors de l'administration concomitante de lithium et de 200 mg de topiramate par jour, une diminution de la disponibilité systémique du lithium (18% de l'AUC). Chez les patients atteints de troubles bipolaires, la pharmacocinétique du lithium est restée inchangée pendant le traitement par le topiramate à des doses de 200 mg/jour. A des doses de topiramate allant jusqu'à 600 mg/jour, on a cependant observé une augmentation de la disponibilité systémique (26% de l'AUC). Les taux de lithium devraient donc être surveillés en cas d'administration concomitante de topiramate.

Rispéridone: Des études d'interactions sur des volontaires sains et sur des patients atteints de troubles bipolaires ont donné des résultats comparables à dosages uniques et multiples. Lors de l'administration concomitante de rispéridone et de topiramate (à un dosage croissant de 100, 250 et 400 mg/jour), la disponibilité systémique de la rispéridone (à des doses de 1 à 6 mg/jour) a diminué (diminution de l'AUC à l'état d'équilibre de 16% et de 33% à des doses de 250 et 400 mg/jour respectivement). En ce qui concerne la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active (rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone), des modifications minimales ont été observées, aucune modification n'a été observée pour la pharmacocinétique de 9-hydroxy-rispéridone. On peut donc en déduire qu'en cas d'administration concomitante de rispéridone et de topiramate, aucune modification significative de la disponibilité systémique de toute la fraction antipsychotique active de la rispéridone ou du topiramate ne se produit. Cette interaction ne semble donc pas être d'importance clinique.

Hydrochlorothiazide (HCTZ): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'HCTZ (25 mg/24 h) et du topiramate (96 mg/12 h) ont été déterminés après administration seule ou associée. Les résultats de cette étude montrent que la Cmax du topiramate augmente de 27% et son AUC de 29% lorsque l'HCTZ est administrée en plus du topiramate. La pertinence clinique de cette modification est inconnue. Une adaptation posologique du topiramate peut s'avérer nécessaire lors de l'administration additionnelle d'HCTZ durant un traitement par topiramate. L'administration concomitante de topiramate n'a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique de l'HCTZ à l'état d'équilibre. Les examens cliniques de laboratoire ont mis en évidence une baisse du potassium sérique après l'administration de topiramate ou d'HCTZ. Cette baisse était plus marquée lorsque l'HCTZ et le topiramate étaient administrés en association.

Metformine: La pharmacocinétique de la metformine et du topiramate à l'état d'équilibre a été étudiée dans le plasma chez des volontaires sains lors d'une étude d'interactions; la metformine a été administrée seule ainsi qu'en association au topiramate. Les résultats de l'étude ont montré que l'administration simultanée de metformine et de topiramate conduit à une augmentation de la Cmax moyenne de la metformine de 18% et à une augmentation de son AUC0–12 h moyenne de 25%. Simultanément, la CL/F moyenne a diminué de 20%.

Le topiramate n'a pas influencé la tmax de la metformine. La pertinence clinique de l'effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n'est pas claire. La clairance plasmatique orale du topiramate semble diminuer lorsqu'il est administré en même temps que la metformine. L'ampleur de la modification de la clairance est inconnue. La pertinence clinique de l'effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pas claire. Un traitement par topiramate nouvellement instauré ou interrompu chez les patients sous metformine implique une surveillance minutieuse et régulière pour assurer un contrôle adéquat du diabète.

Pioglitazone: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du topiramate et de la pioglitazone ont été déterminés après administration seule ou associée.

L'administration additionnelle de 192 mg de topiramate par jour durant un traitement par pioglitazone a provoqué une baisse de l'exposition à la pioglitazone et à ses métabolites. Cette baisse était peu décelable pour la pioglitazone (baisse de 15%) et pour le métabolite hydroxy inactif, et nettement observable pour le métabolite céto actif (baisse de 60%). La pioglitazone a faiblement abaissé le taux de topiramate.

Afin d'assurer le contrôle adéquat du diabète, une surveillance régulière et extrêmement soigneuse est indispensable lorsque le topiramate est ajouté durant un traitement par pioglitazone ou que la pioglitazone est nouvellement administrée durant un traitement par topiramate. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.

Autres formes d'interactions

Médicaments qui prédisposent à une néphrolithiase

Topiramate Spirig HC peut augmenter le risque de néphrolithiase lorsqu'il est administré en même temps que d'autres médicaments prédisposant à une néphrolithiase. En conséquence, un tel médicament ne doit pas être prescrit durant un traitement par Topiramate Spirig HC car il pourrait prédisposer à un environnement propice à la formation de calculs rénaux.

L'administration concomitante de topiramate et d'alcool ou autres substances qui ont une action sédative n'a pas été étudiée dans les études cliniques; il est toutefois recommandé aux patients traités par Topiramate Spirig HC de renoncer à consommer de l'alcool, étant donné que les antiépileptiques en général renforcent l'effet de l'alcool.

Acide valproïque: L'administration concomitante de topiramate et d'acide valproïque a été mise en relation avec une hyperammonémie, avec et sans encéphalopathie. Elle a été observée chez des patients qui supportaient bien auparavant l'administration de topiramate seul ou d'acide valproïque seul. Dans la plupart des cas, les symptômes ont disparu après l'arrêt d'une des médications (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Cet effet indésirable ne repose pas sur une interaction pharmacocinétique.

Une hypothermie (définie comme une baisse involontaire de la température corporelle au-dessous de 35 °C) a été rapportée en relation avec l'utilisation concomitante de topiramate et d'acide valproïque, en présence ou non d'une hyperammoniémie. Cet effet indésirable peut survenir après le début du traitement ou après une augmentation de la dose quotidienne de topiramate.

Le traitement par le topiramate ou l'acide valproïque doit éventuellement être arrêté chez les patients développant une hypothermie, laquelle peut se manifester par une multitude d'anomalies cliniques dont léthargie, confusion, coma, et modifications majeures d'autres systèmes d'organes importants tels que le système cardio-vasculaire ou respiratoire. Dans ce contexte, l'évaluation clinique et le traitement doivent comporter la mesure du taux sanguin d'ammonium.

Antagonistes de la vitamine K

Après administration concomitante de topiramate et d'antagonistes de la vitamine K, une diminution des taux de prothrombine/de l'International Normalized Ratio (TP/INR) a été rapportée. L'IRN doit être étroitement surveillé lors d'un traitement concomitant par le topiramate et des antagonistes de la vitamine K.

Amitriptyline: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'amitriptyline ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L'administration concomitante de topiramate et d'amitriptyline a provoqué une augmentation de 20% de l'exposition au métabolite nortriptyline. L'administration concomitante de topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique de l'amitriptyline à l'état d'équilibre. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Dihydroergotamine (par voie sous-cutanée): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine (1 mg par voie sous-cutanée) ont été déterminés après administration seule ou associée. Aucune influence réciproque pertinente sur les pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine par voie sous-cutanée n'a été observée.

Halopéridol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques de l'halopéridol ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L'administration additionnelle du topiramate durant un traitement par halopéridol a provoqué une augmentation de l'exposition au métabolite réduit (élévation de l'AUC de 31% en moyenne), sans influencer l'exposition à l'halopéridol. La pertinence clinique de cette modification est inconnue.

Propranolol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du propranolol et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Le traitement par topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique du propranolol à l'état d'équilibre. Une légère augmentation de l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol (augmentation de la Cmax de 17%) a été observée sous traitement par topiramate dosé à 50 mg/12 h. Toutefois, l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol était la même durant un traitement par topiramate dosé à 100 mg/12 h que lors de l'administration de propranolol seul. L'exposition systémique au topiramate à l'état d'équilibre n'était pas influencée par un traitement par propranolol dosé à 40 mg/12 et par propanolol dosé à 80 mg/12 h comme suit: augmentation de la Cmax de 16% et de l'AUC de 17%. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.

Sumatriptan (par voie sous-cutanée et orale): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du sumatriptan (par voie sous-cutanée et orale) ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. Le topiramate n'a pas influencé de manière cliniquement pertinente la pharmacocinétique du sumatriptan administré sous forme de comprimé pelliculé en prise orale unique ou d'injection sous-cutanée unique.

Pizotifène: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du pizotifène et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Durant un traitement par topiramate, l'exposition systémique (AUC) au pizotifène était légèrement augmentée (de 15%). Durant un traitement par pizotifène, l'exposition systémique (AUC) au topiramate était légèrement réduite de 15%. Ces changements sont considérés comme sans pertinence clinique.

Diltiazem: Dans une étude d'interactions sur des volontaires sains, la pharmacocinétique du diltiazem et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. L'AUC du diltiazem a été diminuée de 25% par le traitement par le topiramate, celle du désacétyldiltiazem de 18%. La Cmax et l'AUC du N-déméthyldiltiazem n'ont pas été influencées.

Venlafaxine: Dans une étude d'interactions sur des volontaires sains, la pharmacocinétique de la venlafaxine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. La Cmax et l'AUC de la venlafaxine et du topiramate n'ont pas été influencées.

Flunarizine: Dans une étude d'interactions sur des volontaires sains et des patients migraineux, la pharmacocinétique de la flunarizine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. On a observé une augmentation de l'AUC de la flunarizine de 16% à des doses de topiramate de 100 mg/jour. L'AUC de la flunarizine a également augmenté de 14% lorsqu'elle a été prise seule. L'augmentation de disponibilité repose vraisemblablement sur une accumulation pendant l'atteinte de l'état d'équilibre. La disponibilité systémique (AUC) du topiramate n'a pas été influencée par la prise concomitante de flunarizine.

Grossesse

Les études en expérimentation animale ont mis en évidence des malformations dans toutes les espèces étudiées (voir «Données précliniques»). Le topiramate traverse la barrière placentaire chez l'être humain. Des concentrations similaires ont été signalées dans le sang du cordon ombilical et dans le sang maternel.

Il n'existe pas d'études pertinentes et bien contrôlées sur le topiramate chez les femmes enceintes.

Les données issues de registres de grossesse suggèrent que le topiramate, utilisé aussi bien en monothérapie que comme composant d'une polythérapie, augmente le risque de malformations congénitales (p.ex. malformations crânio-faciales, hypospadias et anomalies impliquant différents systèmes) et notamment le risque de survenue de fente labio-palatine chez le nouveau-né. Ce risque a été observé à toutes les doses et est décrit comme étant dose-dépendant. Chez les femmes traitées par le topiramate qui ont eu un enfant avec une malformation congénitale, il semble que le risque de malformations lors des grossesses suivantes soit accru en cas d'exposition au topiramate.

Il existe également un risque accru de travail et d'accouchement prématurés associé à l'utilisation d'antiépileptiques, y compris du topiramate.

Par ailleurs, des données d'autres études suggèrent que le recours à des traitements antiépileptiques combinés est lié à un risque d'effets tératogènes plus important que sous des traitements monothérapeutiques.

Par rapport au groupe de référence n'ayant pas pris d'antiépileptiques, les données enregistrées pour la monothérapie par topiramate ont montré une prévalence accrue de faible poids de naissance (<2500 grammes). Dans un registre des grossesses, une fréquence accrue d'enfants petits pour leur âge gestationnel (SGA; Small for Gestational Age; défini comme un poids de naissance inférieur au 10e percentile après correction en fonction de l'âge gestationnel et stratification en fonction du sexe) a été rapportée dans un groupe de nourrissons exposés in utero à une monothérapie par le topiramate. Un SGA a été observé à toutes les doses et est dose-dépendant. La prévalence d'un SGA est plus importante chez les femmes ayant reçu des doses plus élevées de topiramate pendant la grossesse. Par ailleurs, la prévalence du SGA est plus élevée chez les femmes qui ont continué à utiliser le topiramate tard au cours de la grossesse que chez celles ayant arrêté son utilisation avant le troisième trimestre. Les effets à long terme des observations de SGA n'ont pas pu être déterminés. Un lien de causalité entre un faible poids de naissance et un SGA n'a pas pu être établi.

Pour toutes ces raisons, Topiramate Spirig HC est de manière générale contre-indiqué pendant la grossesse et les patientes en âge de procréer doivent en être informées; il convient p.ex. de leur recommander d'utiliser une méthode contraceptive adéquate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Si une grossesse devait néanmoins survenir, les mesures à observer sont les suivantes:

Indication épilepsie:

Les femmes souffrant d'épilepsie et tombant enceintes pendant le traitement par le topiramate doivent en informer immédiatement leur médecin. Il faut informer la patiente que les crises épileptiques pendant la grossesse comportent des risques pour la mère et l'enfant et que le médicament peut éventuellement porter atteinte au fœtus. Le risque de fente labio-palatine encouru par les fœtus dont les mères sont traitées par le topiramate doit être soigneusement mis en balance avec le bénéfice du traitement médicamenteux pour les mères (autres options thérapeutiques, risque de crises convulsives).

La poursuite du traitement doit être discutée avec le neurologue.

Indication prévention des migraines:

Si le topiramate a été prescrit pour la prévention des migraines, le médicament doit être arrêté rapidement, mais progressivement, sous la surveillance d'un neurologue.

Des traitements alternatifs doivent être envisagés dans ce cas.

Il est recommandé de pratiquer un suivi de la grossesse par ultrasonographie approfondie dans un centre spécialisé. Une supplémentation en acide folique est toujours indiquée en début de grossesse mais plus particulièrement avec un médicament inducteur enzymatique comme le topiramate.

Allaitement

Le topiramate est excrété dans le lait maternel chez les rats. On ne dispose d'aucune étude clinique contrôlée ayant étudié le passage de topiramate dans le lait maternel chez l'être humain. En effet, des observations réalisées sur un nombre limité de patientes montrent un passage extensif du topiramate dans le lait maternel. Une diarrhée et une somnolence ont été rapportées chez des nourrissons allaités dont les mères avaient été traitées par le topiramate.

Une décision doit être prise pour, soit arrêter l'allaitement, soit arrêter la prise du médicament en prenant en compte le bienfait de l'allaitement pour l'enfant et le bienfait du médicament pour la mère.

Comme tous les antiépileptiques, Topiramate Spirig HC agit également sur le système nerveux central et peut provoquer somnolence, étourdissement et autres symptômes similaires. Il peut aussi provoquer des troubles de la vision et/ou une vision floue. Ces effets indésirables peuvent vraisemblablement être dangereux lorsque le patient doit conduire un véhicule ou manier une machine.

Données provenant des études cliniques

La sécurité d'emploi du topiramate a été étudiée sur la base des données des études cliniques. Celles-ci comprenaient 4111 patients (3182 sous topiramate et 929 sous placebo) provenant de 20 études en double aveugle et 2847 patients venant de 34 études en ouvert; ces patients étaient traités pour des crises tonico-cloniques primaires généralisées, des crises partielles, des crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut, d'une épilepsie nouvelle ou diagnostiquée récemment, ou pour des migraines. Les informations contenues dans ce paragraphe sont fondées sur les données regroupées.

La majorité des effets indésirables présentait un degré de gravité léger à modéré et dépendait de la dose.

Les effets secondaires dose-dépendants commençaient d'habitude dans la phase d'ajustement de la dose et restaient souvent jusque dans la phase d'entretien. Un ajustement rapide de la dose et des doses initiales plus élevées étaient associés à une incidence plus élevée d'effets indésirables qui ont également entraîné une interruption du traitement.

Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre des études cliniques et mis en relation avec le topiramate:

Etant donné que le topiramate a généralement été administré en même temps que d'autres antiépileptiques, il n'existe pas forcément un lien de cause à effet entre les effets indésirables et l'administration de topiramate.

Traitement d'appoint de l'épilepsie

Données des études en double aveugle contrôlées contre placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie chez les adultes

Le tableau 2 présente les effets indésirables qui ont été mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables signalés par >5% des patients adultes dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo pour le traitement d'appoint de l'épilepsie à la posologie recommandée (200–400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): somnolence, obnubilation, abattement/fatigue, irritabilité, perte de poids, ralentissement des fonctions intellectuelles, paresthésies, diplopie, troubles de la coordination, nausées, nystagmus, léthargie, anorexie, troubles de l'élocution, vision trouble, diminution de l'appétit, troubles de la mémoire et diarrhée.

Tableau 2: Effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre en traitement d'appoint de l'épilepsie

Système/Classe d'organes

Topiramate
200-400 mg/jour

Topiramate
600-1000 mg/jour

Placebo

(n= 354)

(n= 437)

(n= 382)

Effet indésirable

%

%

%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

5,4

6,2

1,8

Diminution de l'appétit

5,1

8,7

3,7

Troubles psychiatriques

Ralentissement des fonctions intellectuelles

8,2

19,5

3,1

Trouble de la capacité à s'exprimer oralement

4,5

9,4

1,6

Confusion

3,1

5,0

0,8

Dépression

3,1

11,7

3,4

Troubles du sommeil

3,1

6,4

4,5

Agressivité

2,8

3,2

1,8

Agitation

1,7

2,3

1,3

Colère

1,7

2,1

0,5

Anxiété

1,7

6,6

2,9

Désorientation

1,7

3,2

1,0

Humeur changée

1,7

4,6

1,0

Troubles du système nerveux

Somnolence

17,8

17,4

8,4

Obnubilation

16,4

34,1

13,6

Paresthésies

8,2

17,2

3,7

Troubles de la coordination

7,1

11,4

4,2

Nystagmus

6,2

11,7

6,8

Léthargie

5,6

8,0

2,1

Troubles de l'élocution

5,4

6,2

1,0

Troubles de la mémoire

5,1

10,8

1,8

Troubles de l'attention

4,5

11,9

1,8

Tremblements

4,0

9,4

5,0

Amnésie

3,4

5,3

1,0

Troubles de l'équilibre

3,4

3,9

2,4

Hypoesthésie

3,1

5,9

1,0

Tremblement intentionnel

3,1

4,8

2,9

Troubles du goût

1,4

4,3

0,8

Perturbation intellectuelle

1,4

5,0

1,3

Troubles du langage

1,1

2,7

0,5

Troubles oculaires

Diplopie

7,3

12,1

5,0

Vision trouble

5,4

8,9

2,4

Troubles de la vision

2,0

1,4

0,3

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

6,8

15,1

8,4

Diarrhée

5,1

14,0

5,2

Douleurs abdominales

3,7

3,9

2,1

Constipation

3,7

3,2

1,8

Troubles gastriques

3,1

3,2

1,3

Dyspepsie

2,3

3,0

2,1

Sécheresse de la bouche

1,7

3,7

0,3

Douleurs ventrales

1,1

2,7

0,8

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Myalgie

2,0

2,5

1,3

Crampes musculaires

1,7

2,1

0,8

Douleurs thoraciques musculo-squelettiques

1,1

1,8

0,3

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Abattement/Fatigue

13,0

30,7

11,8

Irritabilité

9,3

14,6

3,7

Asthénie

3,4

3,0

1,8

Trouble de la marche

1,4

2,5

1,3

Investigations

Perte de poids

9,0

11,9

4,2

Données des études en double aveugle contrôlées contre placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie chez les patients pédiatriques

Le tableau 3 présente les effets indésirables mentionnés par >2% des patients pédiatriques (2 à 16 ans) traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables ayant une incidence >5% dans le domaine posologique recommandé (5–9 mg/kg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): diminution de l'appétit, abattement/fatigue, somnolence, léthargie, irritabilité, troubles de l'attention, perte de poids, agressivité, exanthème, troubles du comportement, anorexie, troubles de l'équilibre et constipation.

Tableau 3: Effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie

Système/classe d'organes

Topiramate

Placebo

(n= 104)

(n=102)

Effet indésirable

%

%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

19,2

12,7

Anorexie

5,8

1,0

Troubles psychiatriques

Agressivité

8,7

6,9

Troubles du comportement

5,8

3,9

Confusion

2,9

2,0

Altération de l'humeur

2,9

2,0

Troubles du système nerveux

Somnolence

15,4

6,9

Léthargie

13,5

8,8

Troubles de l'attention

10,6

2,0

Troubles de l'équilibre

5,8

2,0

Obnubilation

4,8

2,9

Troubles de la mémoire

3,8

1,0

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Saignements de nez

4,8

1,0

Troubles gastro-intestinaux

Constipation

5,8

4,9

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Exanthème

6,7

5,9

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Abattement/Fatigue

16,3

4,9

Irritabilité

11,5

8,8

Trouble de la marche

4,8

2,0

Investigations

Perte de poids

9,6

1,0

Epilepsie – Monothérapie

Qualitativement, les effets secondaires observés lors d'études sur la monothérapie étaient comparables à ceux observés lors d'études sur le traitement d'appoint. A l'exception des paresthésies et de l'abattement/fatigue, ces effets secondaires sont apparus avec une incidence égale ou plus faible dans les études sur la monothérapie.

Adultes

Dans le cadre d'études cliniques menées en double aveugle, les effets secondaires cliniquement significatifs suivants ont été observés:

Troubles du métabolisme

Très fréquent: perte de poids.

Troubles du système nerveux central

Très fréquent: anorexie (13%), somnolence, paresthésies (63%), céphalées (25%), abattement/fatigue (33%), vertiges (25%).

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: nausée (25%).

Données provenant des études en double aveugle contrôlées contre placebo en monothérapie de l'épilepsie chez les adultes

Le tableau 4 présente les effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo pour la monothérapie de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée (400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): paresthésies, perte de poids, abattement/fatigue, anorexie, dépression, troubles de la mémoire, anxiété, diarrhées, asthénie, troubles du goût et hypoesthésie.

Tableau 4: Effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate au cours des études en double aveugle contrôlées contre placebo portant sur le traitement de l'épilepsie par monothérapie

Système/classe d'organes

Topiramate
50 mg/jour

Topiramate
400 mg/jour

(n= 257)

(n= 153)

Evénement indésirable

%

%

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Anémie

0,8

2,0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

3,5

12,4

Diminution de l'appétit

2,3

2,6

Troubles psychiatriques

Dépression

4,3

8,5

Anxiété

3,9

6,5

Ralentissement des fonctions intellectuelles

2,3

4,6

Trouble de la capacité à s'exprimer verbalement

3,5

4,6

Humeur dépressive

0,8

2,6

Altération de l'humeur

0,4

2,0

Fluctuations d'humeur

1,6

2,0

Troubles du système nerveux

Paresthésies

18,7

40,5

Troubles de la mémoire

1,2

7,2

Troubles du goût

2,3

5,9

Hypoesthésie

4,3

5,2

Troubles de l'équilibre

1,6

3,3

Troubles de l'élocution

1,6

2,6

Troubles cognitifs

0,4

2,0

Léthargie

1,2

2,0

Perturbation intellectuelle

0,8

2,0

Ralentissement psycho-moteur

0

2,0

Sédation

0

1,3

Pertes dans le champ visuel

0,4

1,3

Troubles oculaires

Œil sec

0

1,3

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Douleurs auriculaires

0

1,3

Tinnitus

1,6

1,3

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

1,2

2,0

Rhume

0

1,3

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

5,4

6,5

Paresthésies orales

1,2

3,3

Sécheresse de la bouche

0,4

2,6

Gastrite

0,8

2,6

Douleurs ventrales

1,2

2,0

Reflux gastro-œsophagien

0,4

2,0

Saignement des gencives

0

1,3

Troubles cutanés et du tissu sous-cutané

Exanthème

0,4

3,9

Chute de cheveux

1,6

3,3

Prurit

0,4

3,3

Hypoesthésie dans le visage

0,4

2,0

Prurit généralisé

0

1,3

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os

Crampes musculaires

2,7

3,3

Douleurs articulaires

1,9

2,0

Myoclonies

0,4

1,3

Troubles rénaux et urinaires

Néphrolithiase

0

2,6

Dysurie

0,8

2,0

Pollakiurie

0,8

2,0

Troubles des organes de reproduction et des seins

Dysfonctionnement érectile

0,8

1,3

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Abattement/Fatigue

15,2

14,4

Asthénie

3,5

5,9

Irritabilité

3,1

3,3

Investigations

Perte de poids

7,0

17,0

Enfants

Dans le cadre d'études cliniques menées en double aveugle, les effets secondaires cliniquement significatifs suivants ont été observés avec une incidence ≥10% chez les enfants traités par topiramate: céphalées, abattement/fatigue, anorexie et somnolence.

Données provenant des études en double aveugle contrôlées contre placebo en monothérapie de l'épilepsie chez les patients pédiatriques

Le tableau 5 présente les effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques (10–16 ans) traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées en monothérapie de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée (400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): perte de poids, paresthésies, diarrhée, troubles de l'attention, pyrexie et alopécie.

Tableau 5: Effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées en monothérapie de l'épilepsie

Système/classe d'organes

Topiramate
50 mg/jour

Topiramate
400 mg/jour

(n= 77)

(n= 63)

Evénement indésirable

%

%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

1,3

4,8

Troubles psychiatriques

Ralentissement des fonctions intellectuelles

0

4,8

Altération de l'humeur

1,3

4,8

Dépression

0

3,2

Troubles du système nerveux

Paresthésies

3,9

15,9

Troubles de l'attention

3,9

7,9

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Vertigo

0

3,2

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Saignements de nez

0

3,2

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

3,9

9,5

Vomissements

3,9

4,8

Troubles cutanés et du tissu sous-cutané

Chute de cheveux

0

6,3

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Pyrexie

0

6,3

Asthénie

0

4,8

Investigations

Perte de poids

7,8

20,6

Troubles sociaux

Troubles de l'apprentissage

0

3,2

Migraine

Données provenant des études en double aveugle contrôlées contre placebo dans la prophylaxie de la migraine chez l'adulte

Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée, figuraient (par ordre de fréquence décroissante): paresthésies, abattement/fatigue, nausées, diarrhée, perte de poids, troubles du goût, anorexie, diminution de l'appétit, troubles du sommeil, hypoesthésie, troubles de l'attention, anxiété, somnolence et trouble de la capacité à s'exprimer verbalement.

Les patients sous topiramate ont noté des changements de poids dont les moyennes exprimées en pour cent étaient dose-dépendantes. Chez les patients du groupe placebo, aucun changement de poids de ce type n'a été observé.

En moyenne, les changements de poids étaient de 0,0% dans le groupe placebo et de 2,3% dans le groupe traité par 50 mg de topiramate, 3,2% dans le groupe traité par 100 mg et 3,8% dans le groupe traité par 200 mg.

Le tableau 6 présente les effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo pour la prophylaxie de la migraine.

Tableau 6: Effets secondaires signalés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo pour la prophylaxie de la migraine

Système/classe d'organes

Topiramate
50 mg/jour

Topiramate
100 mg/jour

Topiramate
200 mg/jour

Placebo

(n= 227)

(n= 374)

(n= 501)

(n= 436)

Evénement indésirable

%

%

%

%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

3,5

7,5

7,2

3,0

Diminution de l'appétit

5,7

7,0

6,8

3,0

Troubles psychiatriques

Troubles du sommeil

4,8

7,0

5,6

3,9

Anxiété

4,0

5,3

5,0

1,8

Troubles de la capacité à s'exprimer verbalement

6,6

5,1

5,2

1,4

Dépression

3,5

4,8

7,4

4,1

Humeur dépressive

0,4

2,9

2,0

0,9

Confusion

0,4

1,6

2,0

1,1

Fluctuations d'humeur

1,8

1,3

1,0

0,2

Labilité affective

0,4

1,1

0,2

0,2

Ralentissement des fonctions intellectuelles

1,8

1,1

3,4

1,4

Troubles du système nerveux

Paresthésies

35,7

50,0

48,5

5,0

Troubles du goût

15,4

8,0

12,6

0,9

Hypoesthésie

5,3

6,7

7,4

1,4

Troubles de l'attention

2,6

6,4

9,2

2,3

Somnolence

6,2

5,1

6,8

3,0

Troubles de la mémoire

4,0

4,5

6,2

1,6

Amnésie

3,5

2,9

5,2

0,5

Tremblements

1,3

1,9

2,4

1,4

Troubles de l'équilibre

0,4

1,3

0,4

0

Perturbation intellectuelle

0,4

1,1

1,8

0,9

Troubles oculaires

Vision trouble

4,0

2,4

4,4

2,5

Troubles de l'oreille

Tinnitus

0,4

1,3

1,6

0,7

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

1,3

2,7

1,6

1,4

Saignements de nez

0,4

1,1

0,6

0,5

Troubles gastro-intestinaux

Nausée

9,3

13,6

14,6

8,3

Diarrhée

9,3

11,2

10,0

4,4

Sécheresse de la bouche

1,8

3,2

5,0

2,5

Paresthésies orales

1,3

2,9

1,6

0,5

Constipation

1,8

2,1

1,8

1,4

Ballonnements

0

1,3

0,2

0,2

Troubles gastriques

2,2

1,3

1,0

0,2

Reflux gastro-oesophagien

0,4

1,1

1,2

0,5

Troubles musculosquelettiques, du tissus conjonctif et des os

Myoclonies

1,8

1,3

1,8

0,7

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Abattement/Fatigue

15,0

15,2

19,2

11,2

Asthénie

0,9

2,1

2,6

0,5

Irritabilité

3,1

1,9

2,4

0,9

Soif

1,3

1,6

1,0

0,5

Investigations

Perte de poids

5,3

9,1

10,8

1,4

Données provenant d'autres études cliniques

Dans le tableau 7 sont listés les effets indésirables rapportés par <1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelque fréquence que ce soit, par les patients adultes traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert.

Tableau 7: Effets indésirables rapportés par <1% des patients adultes traités par le topiramate au cours d'études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou rapportés par des patients adultes traités par le topiramate au cours d'études cliniques en ouvert, quelle que soit la fréquence de ces effets indésirables

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

leucopénie, lymphadénopathie, thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, augmentation de l'appétit, acidose métabolique, polydipsie.

Troubles psychiatriques

Troubles du comportement, anorgasmie, apathie, pleurs, distraction, trouble de l'excitation sexuelle, bégaiement, réveil matinal précoce, humeur exaltée, euphorie, émoussement affectif, hallucinations, hallucinations auditives, hallucinations visuelles, hypomanie, troubles de l'endormissement, manque d'expressions verbales spontanées, diminution de la libido, indifférence, perte de la libido, manie, troubles de la continuité du sommeil, diminution de la sensation d'orgasme, attaques de panique, troubles paniques, réaction de panique, paranoïa, persévération, troubles de la lecture, agitation, troubles du sommeil, idées suicidaires, tentative de suicide, tristesse, pensée anormale.

Troubles du système nerveux

Perte du sens du goût, akinésie, anosmie, aphasie, apraxie, aura, sensation de brûlure, syndrome cérébelleux, troubles du rythme circadien du sommeil, maladresse, crise partielle complexe, convulsion, limitation de la conscience, vertige orthostatique, salivation, dysesthésie, trouble de l'écriture, dyskinésie, dysphasie, dystonie, tremblement essentiel, crise de grand, fourmillements, hyperesthésie, hypersomnie, diminution de la sensation de goût, hypokinésie, hypo-osmie, neuropathie périphérique, trouble de la perception olfactive, mauvaise qualité de sommeil, présyncope, langage répétitif, troubles sensoriels, perte de la perception sensorielle, stupeur, syncope, insensibilité aux stimuli.

Troubles oculaires

Troubles de l'accommodation, trouble de la perception de la profondeur, amblyopie, blépharospasme, cécité transitoire, cécité unilatérale, glaucome, augmentation du flux lacrymal, mydriase, héméralopie, photopsie, presbytie, scotome scintillant, scotome, réduction de l'acuité visuelle.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Surdité, surdité neurosensorielle, surdité unilatérale, troubles de l'oreille, troubles auditifs.

Troubles cardiaques

Bradycardie, bradycardie sinusale, palpitations.

Troubles vasculaires

Rougeur cutanée (flush), bouffées de chaleur, hypotension orthostatique, syndrome de Raynaud.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dysphonie, dyspnée d'effort, nez bouché, hypersécrétion paranasale des sinus.

Troubles gastro-intestinaux

Troubles abdominaux, douleurs hypogastriques, sensibilité abdominale, mauvaise haleine, troubles épigastriques, flatulences, glossodynie, hypoesthésie orale, douleurs buccales, pancréatite, salivation excessive.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Anhidrose, dermatite allergique, érythème, exanthème maculeux, changement de coloration de la peau, odeur cutanée anormale, gonflement du visage, urticaire, urticaire localisé.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Douleurs latérales, épuisement musculaire, faiblesse musculaire, raideur musculosquelettique.

Troubles rénaux et urinaires

Calcul urétéral, calculs dans les voies urinaires, hématurie, incontinence, incontinence d'urgence, colique néphrétique, douleurs rénales, incontinence urinaire.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Troubles sexuels fonctionnels.

Troubles généraux

Oedème facial, sensation d'anormalité, impression d'ébriété, sentiment de ne pas pouvoir rester en place, sensation d'être malade, sensation de froid périphérique, lourdeur.

Investigations

Diminution de la concentration de bicarbonate, présence de cristaux urinaires, test de la marche en tandem anormal, diminution de la numération leucocytaire.

Dans le tableau 8 sont listés les effets indésirables rapportés par <1% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelle que fréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert.

Tableau 8: Effets indésirables rapportés par <1% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en double aveugle contrôlées. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelle que fréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Eosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie, thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, augmentation de l'appétit.

Troubles psychiatriques

Colère, apathie, pleurs, distraction, trouble de la capacité à s'exprimer verbalement, difficultés d'endormissement, insomnie, troubles de la continuité du sommeil, fluctuations d'humeur, persévération, troubles du sommeil, idées suicidaires, tentative de suicide.

Troubles du système nerveux

Troubles du rythme circadien du sommeil, convulsion, troubles de l'élocution, troubles du goût, crise de grand mal, hypoesthésie, perturbation mentale, nystagmus, troubles de l'odorat, mauvaise qualité du sommeil, hyperactivité psychomotrice, ralentissement psychomoteur, syncope, tremblements.

Troubles oculaires

Diplopie, augmentation du flux lacrymal, vision trouble.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Douleurs auriculaires.

Troubles cardiaques

Palpitations, bradycardie sinusale.

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Nez bouché, hypersécrétion des sinus, rhume.

Troubles gastro-intestinaux

Troubles abdominaux, douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, flatulence, gastrite, reflux gastro-oeophagien, saignement des gencives, glossodynie, paresthésies orales, pancréatite, troubles gastriques.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Douleurs articulaires, raideur musculo-squelettique, myalgie.

Troubles rénaux et urinaires

Incontinence, incontinence d'urgence, pollakiurie.

Troubles généraux

Sentiment d'anormalité, hyperthermie, sensation d'être malade, lourdeur.

Examens de laboratoire

Dans les études cliniques, on a constaté une diminution moyenne de la concentration de bicarbonate dans le sérum de 4 mmol/l en liaison avec l'administration de topiramate (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans des études en double aveugle, on a observé une hypokaliémie, définie comme une diminution du taux sérique de potassium en dessous de 3,5 mmol/l, chez 0,4% des patients traités par le topiramate et chez 0,1% des patients ayant reçu le placebo.

Expériences acquises après introduction sur le marché

En plus des effets secondaires qui sont apparus pendant les essais cliniques du topiramate, les effets indésirables suivants ont été signalés dans le monde chez des patients ayant été traités par topiramate après l'autorisation de mise sur le marché.

Dans le tableau 9 sont listés les effets indésirables qui sont apparus pour la première fois après l'introduction du topiramate sur le marché. Les données concernant les fréquences de survenue correspondent à la convention suivante:

Très fréquents ≥1/10

fréquents ≥1/100 à <1/10

occasionnels ≥1/1'000 à <1/100

rares ≥1/10'000 à 1/1'000,

très rares <1/10'000, y compris cas isolés.

Dans le tableau 9, les effets indésirables sont listés selon leur catégorie de fréquence d'après les rapports spontanés.

Tableau 9: Effets indésirables apparus après l'introduction du topiramate sur le marché, par catégories de fréquence estimée d'après les rapports spontanés

Infections et infestations

Très rares:

Rhinopharyngite

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très rares:

Neutropénie

Troubles du système immunitaire

Très rares:

Oedème allergique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares:

Hyperammoniémie

Encéphalopathie hyperammoniémique

Troubles psychiatriques

Très rares:

Désespoir

Troubles oculaires

Très rares:

Perceptions oculaires anormales

Glaucome à angle fermé

Trouble du mouvement oculaire

Oedème de la paupière

Myopie, maculopathie, oedème conjonctival

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rares:

toux

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Très rares:

Erythème multiforme

Oedème périorbital

Syndrome de Stevens-Johnson

Nécrolyse épidermique toxique

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Très rares:

Gonflement articulaire

Troubles dans les extrémités

Troubles rénaux et urinaires

Très rares:

Acidose tubulaire rénale

Néphrocalcinose

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Très rares:

Oedème généralisé

Symptômes grippaux

Investigations

Très rares:

Prise de poids

Symptômes

Des cas de surdosage de topiramate ont été rapportés. Les symptômes observés regroupaient convulsions, somnolence, troubles de l'élocution, vision floue, diplopie, perturbation mentale, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotonie, douleurs épigastriques, excitation, étourdissements et dépression. Dans la majorité des cas, aucune conséquence clinique grave n'a été observée. Toutefois, des cas de décès ont été rapportés en rapport avec des surdosages de plusieurs médicaments, dont le topiramate. Un surdosage de topiramate peut conduire à une acidose métabolique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).

Le surdosage le plus élevé rapporté dans le cas du topiramate était compris entre 96 et 110 g, le patient ayant présenté un coma ayant persisté de 20 à 24 heures, suivi d'un rétablissement complet après 3 à 4 jours.

Traitement

En cas de surdosage, il convient d'arrêter immédiatement le topiramate et de mettre en place les mesures de soutien habituelles jusqu'à ce que la toxicité clinique ait été réduite ou corrigée. L'hémodialyse est une méthode adéquate pour éliminer le topiramate de l'organisme. Veiller à une bonne hydratation du patient.

Il est recommandé de contacter un centre d'information toxicologique pour connaître les recommandations les plus récentes relatives au traitement d'un surdosage.

Code ATC: N03AX11

Le topiramate est classé sous les monosaccharides sulfamate-substitués. Trois propriétés pharmacologiques qui contribuent vraisemblablement à son effet anticonvulsivant, ont été établies:

Le topiramate diminue quantitativement la production du potentiel d'action. Lorsque les neurones sont soumis à une dépolarisation soutenue, le topiramate diminue le nombre de potentiels d'action déclenchés. Cet effet indique une activité sur les canaux sodium voltage-dépendants («state dependent»).

Le topiramate augmente nettement l'activité du GABA sur certains récepteurs GABA, mais n'influence apparemment pas l'effet du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du sous-type de récepteur NMDA.

Le topiramate antagonise faiblement l'activité excitatrice du glutamate au niveau des sous-types kaïnate/AMPA des récepteurs glutaminergiques.

En outre, le topiramate inhibe certains isoenzymes de l'anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l'acétazolamide, inhibiteur connu de l'anhydrase carbonique, et n'est pas considéré comme composant d'intérêt principal de l'effet antiépileptique du topiramate.

Efficacité clinique

Epilepsie

Les résultats des études cliniques prouvent l'efficacité du topiramate en monothérapie dans l'épilepsie chez les adultes et les enfants (âgés de 6 ans et plus) et en traitement adjuvant chez les adultes et les enfants (âgés de 2 à 16 ans) dans le traitement des crises partielles, des crises tonico-cloniques généralisées primaires et dans le syndrome de Lennox-Gastaut chez les patients âgés de 2 ans et plus.

1. Epilepsie – Traitement d'appoint

Essais contrôlés chez les patients souffrant de crises partielles

Adultes atteints de crises partielles

L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez l'adulte atteint de crises partielles a été montrée dans cinq études multicentriques randomisées, menées en double aveugle et contrôlées contre placebo. Deux études ont comparé diverses posologies du topiramate et un placebo, trois études ont comparé un dosage avec un placebo. Les patients inclus dans ces études avaient des antécédents de crises partielles avec ou sans crises secondaires généralisées.

En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre dans ces études au maximum deux antiépileptiques. Dans toutes les études, les patients ont été amenés progressivement aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une phase initiale de 4 à 12 semaines. Les patients qui pendant la phase initiale avaient un nombre minimal préalablement spécifié de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire (12 crises pour la phase initiale de 12 semaines, 8 crises pour la phase initiale de 8 semaines et 3 crises pour la phase initiale de 4 semaines) ont été attribués par randomisation à prendre un placebo ou une dose fixée de topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.

La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Les patients ont reçu comme dose initiale 100 mg de topiramate par jour; la dose a été ensuite augmentée, à intervalles d'une ou deux semaines, par paliers de 100 ou 200 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre, sauf lorsqu'une augmentation était impossible pour cause d'intolérance. Après la phase d'ajustement de la dose, les patients ont commencé la phase de stabilisation de 4, 8 ou 12 semaines. Le nombre des patients attribués par randomisation aux diverses doses et les valeurs moyennes et médianes des doses effectives dans la phase d'ajustement sont représentés dans le tableau 10.

Patients pédiatriques de 2 à 16 ans atteints de crises partielles

L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez le patient pédiatrique âgé de 2 à 16 ans et atteint de crises partielles a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo. Dans cette étude, on a enrôlé des patients qui avaient eu dans le passé des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins six crises partielles avec ou sans généralisation secondaire dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre le placebo ou le topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.

La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. La dose initiale de topiramate était de 25 ou 50 mg/jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 25 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 125, 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce que à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi.

Etudes contrôlées chez les patients atteints de crises tonico-cloniques primaires généralisées

L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint pour les patients âgés de 2 ans et plus dans les crises tonico-cloniques primaires généralisées a été montrée dans deux études multicentriques randomisées, menées en double aveugle, dans lesquelles un dosage de topiramate était comparé au placebo.

En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins trois crises tonico-cloniques généralisées primaires dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre soit un placebo, soit du topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.

La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Au début les patients ont reçu pendant 4 semaines 50 mg de topiramate par jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 50 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce que à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 12 semaines a suivi.

Etudes contrôlées chez les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut

L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint dans les crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo. Un dosage du topiramate a été comparé au placebo chez l'enfant de 2 ans et plus.

En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients qui, avant de participer à l'étude, avaient au moins 60 crises par mois ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement au cours d'une phase initiale de 4 semaines. Après la phase initiale, les patients ont été randomisés pour prendre soit le placebo, soit du topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques. On a commencé par une dose de topiramate de 1 mg/kg par jour pendant une semaine; cette dose a été portée à 3 mg/kg/jour la semaine suivante et enfin à 6 mg/kg/jour. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi. Les critères principaux d'efficacité étaient la diminution en pourcentage des «drop attacks» et une évaluation globale de la gravité des crises par les parents.

Dans toutes les études sur le traitement d'appoint, la réduction de la fréquence des crises a été mesurée pendant toute la phase en double aveugle par rapport aux valeurs initiales. La réduction moyenne en pour cent de la fréquence des crises et les taux de réponse (pourcentage des patients ayant une réduction de 50% au moins) par groupe de traitement et par étude sont indiqués dans le tableau 10. Dans l'étude sur le syndrome de Lennox-Gastaut, une amélioration globale de la gravité des crises a également été évaluée.

Tableau 10: Données sur l'efficacité issues des études menées en double aveugle et contrôlées contre placebo dans le traitement de l'épilepsie par le topiramate comme traitement d'appoint

Protocole

Résultats Efficacité

Placebo

Dose cible (mg/jour)

200

400

600

800

1000

≈6 mg/kg/jour*

Crises partielles

Etudes chez les adultes

YD

N

45

45

45

46

–

–

–

% réduction moyenne de la fréquence des crises

11.6

27.2a

47.5b

44.7c

–

–

–

% répondeurs

18

24

44d

46d

–

–

–

YE

N

47

–

–

48

48

47

–

% réduction moyenne de la fréquence des crises

1.7

–

–

40.8c

41.0c

36.0c

–

% répondeurs

9

–

–

40c

41c

36d

–

Y1

N

24

–

23

–

–

–

–

% réduction moyenne de la fréquence des crises

1.1

–

40.7e

–

–

–

–

% répondeurs

8

–

35d

–

–

–

–

Y2

N

30

–

–

30

–

–

–

% réduction moyenne de la fréquence des crises

-12.2

–

–

46.4f

–

–

–

% répondeurs

10

–

–

47c

–

–

–

Y3

N

28

–

–

–

28

–

–

% réduction moyenne de la fréquence des crises

-20.6

–

–

–

24.3c

–

–

% répondeurs

0

–

–

–

43c

–

–

Etudes chez les enfants

YP

N

45

–

–

–

–

–

41

% réduction moyenne de la fréquence des crises

10.5

–

–

–

–

–

33.1d

% répondeurs

20

–

–

–

–

–

39

hCrises tonico-clonique primaires généralisées

YTC

N

40

–

–

–

–

–

39

% réduction moyenne de la fréquence des crises

9.0

–

–

–

–

–

56.7d

% répondeurs

20

–

–

–

–

–

56c

YTCE

N

40

–

–

–

–

–

39

% réduction moyenne de la fréquence des crises

33.2

–

–

–

–

–

57.1d

% répondeurs

35

–

–

–

–

–

54c

iSyndrome de Lennox-Gastaut

YL

N

49

–

–

–

–

–

46

% réduction moyenne de la fréquence des crises

-5.1

–

–

–

–

–

14.8d

% répondeurs

14

–

–

–

–

–

28g

Amélioration de la gravité des crisesj

28

–

–

–

–

–

52d

Comparaisons avec le placebo:

a p= 0.080; b p ≤0.010;c p ≤0.001;d p ≤0.050;e p= 0.065;f p ≤0.005;g p= 0.071.

h % de réduction moyenne et % de répondeurs sont indiqués pour les crises TCPG.

i % de réduction moyenne et % de répondeurs pour les crises avec chute, c.-à.-d. les crises toniques ou atoniques.

j Pourcentage des sujets ayant montré une amélioration minimale, grande ou très grande par rapport à la ligne de départ.

* Pour les protocoles YP, YTC et YTCE, des doses cibles spécifiques au protocole (<9,3 mg/kg/jour) ont été assignées sur la base du poids des sujets pour s'approcher d'une posologie de 6 mg/kg par jour; ces posologies correspondent aux posologies de 125, 175, 225 et 400 mg/jour.

L'analyse des sous-groupes de ces études sur l'efficacité antiépileptique des comprimés pelliculés de topiramate n'a révélé aucune différence quant au sexe, à la race, à l'âge, aux fréquences des crises par rapport aux valeurs initiales ou aux antiépileptiques supplémentaires.

2. Epilepsie – Monothérapie

Pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du topiramate en monothérapie, trois études cliniques randomisées, en double aveugle et avec groupes parallèles ont été menées. Les études YI et EPMN-104 ont étudié la réponse à différentes posologies, au cours desquelles un schéma posologique à dosage bas a été comparé à un schéma à dosage élevé. Dans l'étude EPMN-105, la monothérapie par topiramate a été comparée à la carbamazépine ou au valproate chez des patients atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée.

Dans l'étude YI (étude sur un centre), des patients (n= 48) âgés de 15 à 63 ans, souffrant de crises partielles réfractaires à leur traitement actuel sont passés à une monothérapie par topiramate 100 mg/jour ou 1000 mg/jour. Le groupe à forte dose s'est révélé statistiquement supérieur à celui à faible dose quant aux paramètres d'efficacité. Le but du passage à une monothérapie a été atteint chez 54% des patients du groupe à forte dose par rapport à 17% dans le groupe à faible dose, la différence entre les doses étant statistiquement significative (p= 0,005). Le temps moyen jusqu'à exclusion était significativement plus long (p= 0,002) dans le groupe à forte dose. L'évaluation générale de la réponse clinique faite par les investigateurs et par les patients a indiqué des résultats significativement meilleurs (p ≤0.002) pour le groupe à forte dose.

Dans l'étude EPMN-104, des adultes et des enfants âgés de 6 à 85 ans, (n= 252) ont été répartis par randomisation en fonction de leur poids corporel dans le groupe faiblement dosé (25 ou 50 mg/jour) ou dans le groupe fortement dosé (200 ou 500 mg/jour). Au total, 54% du groupe à forte dose et 39% du groupe à faible dose n'ont pas présenté de crises (p= 0,022) pendant la phase double aveugle. Le groupe à forte dose s'est révélé également supérieur au groupe à faible dose quant à la répartition de la fréquence des crises (p= 0,008) et à la différence de temps jusqu'à la première crise au-delà de trois concentrations plasmatiques de topiramate (p= 0.015).

Dans l'étude EPMN-105, des patients âgés de 6 à 84 ans, atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n= 613) ont reçu par randomisation soit 100 ou 200 mg/jour de topiramate, soit un traitement par un antiépileptique standard (carbamazépine ou valproate). Le topiramate a été au moins aussi efficace que la carbamazépine ou le valproate quant à la réduction des crises; les intervalles de confiance de 95% pour la différence entre les deux groupes de traitement étaient étroits et contenaient zéro – indice qu'aucune différence statistiquement significative n'existe entre les groupes. Les deux groupes de traitement étaient également comparables dans tous les critères d'évaluation concernant le bénéfice clinique et l'efficacité, y compris le temps jusqu'à l'exclusion, le pourcentage de volontaires sans crises et le temps jusqu'à la première crise.

3. Migraine

Les résultats de 2 essais cliniques multicentriques randomisés, avec groupes parallèles et contrôlés contre placebo (MIGR-001 et MIGR-002), ont montré l'efficacité du topiramate dans le traitement prophylactique des douleurs migraineuses. Le critère d'évaluation principal était la réduction de la fréquence des douleurs migraineuses. Le paramètre d'évaluation était le changement de la fréquence des migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase de traitement en double aveugle dans chaque groupe sous topiramate par comparaison avec le placebo de la population ITT (Intent-to-treat).

Dans la première étude (MIGR-001), un total de 469 patients a été randomisé et a fourni les données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 47.8 mg/jour, 88.3 mg/jour et 132.1 mg/jour dans les groupes de dose cible pour le topiramate 50, 100 et 200 mg/jour.

La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5.5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en double aveugle était de 1.3 dans le groupe de dose cible pour le topiramate 50 mg/jour, de 2.1 dans celui de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour et de 2.2 dans celui de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour, comparés à 0.8 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p <0,001 pour les deux comparaisons).

Dans la deuxième étude (MIGR-002), un total de 468 patients a été randomisé et a fourni des données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 46.5 mg/jour, 85.6 mg/jour et 150.2 mg/jour dans les groupes de dose cible pour le topiramate 50, 100 et 200 mg/jour.

La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5.5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en double aveugle était de 1.4 dans le groupe de dose cible pour le topiramate 50 mg/jour, de 2.1 dans celui de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour et de 2.4 dans celui de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour, comparés à 1.1 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p= 0.008 et <0.001).

Dans les deux études, aucune différence apparente n'a été constatée concernant l'effet du traitement à l'intérieur des sous-groupes spécifiques à l'âge ou au sexe.

Dans une étude complémentaire MIGR-003, une baisse de la fréquence mensuelle des périodes de migraine (critère d'évaluation principal) a été observée par rapport à la période initiale sous placebo (–0.8 périodes/mois), la réduction était de 1.6 périodes/mois sous topiramate 100 mg/jour et de 1.1 périodes/mois sous topiramate 200 mg/jour. Conformément au protocole statistique, ces différences n'étaient pas significatives. Comme critère d'évaluation secondaire, le topiramate 100 mg/jour et le topiramate 200 mg/jour ont été également comparés au témoin actif propanolol 160 mg/jour (1.6, 1.1, 1.6 périodes/mois). L'étude n'a pas évalué si le témoin actif (propanolol) était meilleur de façon statistiquement significative que le placebo.

Les posologies journalières moyennes étaient de 87.9 mg/jour dans le groupe de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour, de 124.2 mg/jour dans le groupe de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour et de 129.6 mg/jour dans le groupe de propanolol 160 mg/jour.

Dans une autre étude CAPSS-155, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le topiramate et le placebo quant à l'analyse primaire d'efficacité (changement des fréquences mensuelles d'épisodes migraineux par rapport aux valeurs initiales). Les posologies journalières moyennes étaient de 116.3 mg/jour dans le groupe de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour.

Absorption

Le topiramate est rapidement et bien résorbé. La résorption moyenne d'une dose de 100 mg de 14C-topiramate est au moins de 81% selon la radioactivité retrouvée dans l'urine. La nourriture n'exerce pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du topiramate.

Distribution

Le volume apparent de distribution pour une dose allant jusqu'à 1200 mg est de 0.55–0.8 l/kg en moyenne et celui des femmes est inférieur à celui des hommes. La liaison aux protéines plasmatiques est généralement de 13 à 17%.

Les concentrations plasmatiques de topiramate varient très peu entre les individus, ce qui rend la pharmacocinétique prévisible. Il s'agit d'une cinétique linéaire, la clairance plasmatique demeurant constante et l'AUC plasmatique augmentant proportionnellement à la dose chez les volontaires sains dans le domaine posologique entre 100 et 400 mg. Pour atteindre l'état d'équilibre, 4 à 8 jours peuvent s'avérer nécessaires chez les patients à fonction rénale normale et 10 à 15 jours pour les patients avec insuffisance rénale moyenne ou grave. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) atteignaient 6,76 µg/ml en moyenne après plusieurs prises orales de deux fois 100 mg/jour.

Métabolisme

Chez les volontaires sains, 20% du topiramate seulement sont métabolisés. Chez les patients traités simultanément par d'autres antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques, le topiramate est métabolisé jusqu'à 50%. Six métabolites ont été isolés du plasma, de l'urine et des fèces.

Deux métabolites, conservant dans une large mesure la structure du topiramate, ont déployé dans des tests un effet anticonvulsivant faible ou nul.

Elimination

Chez l'être humain, le topiramate sous forme inchangée et ses métabolites sont excrétés principalement par voie rénale. Après administration orale, la clairance plasmatique totale est de 20 à 30 ml/min.

Après plusieurs doses de topiramate deux fois 50 mg ou 100 mg/jour, la demi-vie moyenne d'élimination plasmatique est de 21 heures environ.

Cinétique pour certain groupes de patients

Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (CLCR <70 ml/min), la clairance plasmatique et la clairance rénale du topiramate sont diminuées. C'est pourquoi, à une dose donnée, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de topiramate plus élevées sont attendues chez les patients atteints d'insuffisance rénale que chez ceux ayant une fonction rénale normale. Par ailleurs, à toutes les doses, les patients insuffisants rénaux nécessitent un délai plus long pour atteindre l'état d'équilibre. La moitié de la dose initiale habituelle et de la dose d'entretien habituelle est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère.

La clairance plasmatique du topiramate n'est pas modifiée chez les patients âgés, dans la mesure où ils ne présentent pas de maladies rénales.

Le topiramate est éliminé efficacement du plasma par une hémodialyse. Une durée prolongée de l'hémodialyse peut provoquer une chute de la concentration de topiramate en dessous de la valeur nécessaire au maintien d'un effet antiépileptique. Une dose supplémentaire de topiramate peut s'avérer nécessaire pour éviter une chute rapide de la concentration plasmatique de topiramate pendant l'hémodialyse. L'ajustement effectif de la dose doit tenir compte 1) de la durée de la séance de dialyse, 2) du taux de clairance du système de dialyse utilisé et 3) de la clairance rénale réelle du topiramate chez le patient dialysé.

Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérée à sévère, la clairance plasmatique du topiramate diminue en moyenne de 26%. C'est pourquoi le topiramate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.

Cinétique chez les enfants de 2 à 12 ans

La pharmacocinétique du topiramate chez l'enfant a, comme chez l'adulte, un cours linéaire sous traitement «add-on», avec une clairance plasmatique dose-dépendante et des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre qui augmentent proportionnellement à la dose administrée. Chez l'enfant, une clairance plus élevée et une demi-vie plus courte que chez l'adulte ont été observées, raison pour laquelle les concentrations plasmatiques peuvent être plus basses chez l'enfant que chez l'adulte pour la même dose en mg/kg. Comme chez l'adulte, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont diminuées chez l'enfant en cas d'administration concomitante d'autres antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques.

Un traitement répété par voie orale par topiramate a provoqué chez le rongeur des hyperplasies réversibles des cellules épithéliales de l'estomac (étude de 12 mois chez le rat avec des doses de 10, 55 et 300 mg/kg). Ces résultats ont été observés dans le domaine d'exposition utilisé en thérapeutique humaine.

Au cours d'une étude de carcinogenèse chez la souris, des tumeurs de la musculature lisse vésicale sont survenues (souris mâles à 300 mg/kg; dans tous les groupes posologiques).

Le topiramate s'est avéré exempt d'effets mutagènes dans toutes les études de toxicité génétique.

Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire. Dans les études de toxicité sur la reproduction menées sur 3 espèces (souris, rat et lapin), des effets tératogènes similaires à ceux des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique ont été observés. La progéniture présentait un poids corporel réduit également pendant la période de lactation.

Malgré la toxicité observée dès 8 mg/kg/jour chez les animaux parents mâles et femelles, aucun effet sur la fertilité n'a été constaté lors des études cliniques sur la fertilité de rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour.

Chez les jeunes rats, l'administration orale de topiramate à des doses allant jusqu'à 300 mg/jour dans la phase de développement correspondant à la phase néonatale, à l'enfance et à l'adolescence, a entraîné des toxicités semblables à celles des animaux adultes (diminution de l'absorption de nourriture accompagnée d'une prise de poids plus faible, hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire et légère hyperplasie urothéliale de la vessie). On n'a décelé aucun effet important sur la croissance des os longs tubulaires (tibia) ni sur la densité minérale osseuse (fémur); de même, les effets sur le sevrage et le développement des organes reproducteurs, le développement neurologique (y compris au cours d'investigations portant sur la mémoire et l'apprentissage), l'accouplement, la fertilité ou les paramètres hystérotomiques étaient tout aussi négligeables.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver les comprimés pelliculés de Topiramate Spirig HC à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.

58642 (Swissmedic).

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Mars 2019

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