Tivicay Filmtabl 50 mg Fl 30 pcs

Qu'est-ce que le Tivicay et quand doit-il être utilisé?

Tivicay est utilisé dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez l'adulte et chez l'enfant présentant un poids corporel d'au moins 30 kg, en association avec d'autres médicaments agissant également contre le VIH (médicaments antirétroviraux). Tivicay contient le principe actif dolutégravir, une substance antivirale appartenant au groupe de médicaments appelé les inhibiteurs de l'intégrase.

Tivicay ne guérit pas l'infection due au VIH; il réduit la quantité de virus présente dans votre corps et la maintient à un niveau bas. De plus, Tivicay induit une augmentation du nombre de cellules CD4 dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globules blancs jouant un rôle important pour les mécanismes de défense de votre corps contre les infections.

Tivicay n'est utilisé que sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

La prise régulière de Tivicay est très importante. Pour maintenir votre infection par le VIH sous contrôle et éviter une aggravation de la maladie, vous devez toujours prendre tous vos médicaments jusqu'à prescription différente de votre médecin.

L'infection par le VIH est transmise par contact sexuel avec une personne infectée ou par contact avec le sang d'une personne infectée (par exemple en utilisant la même aiguille ou seringue d'injection). Vous pouvez également transmettre le VIH à d'autres personnes pendant que vous prenez ce médicament, même si le risque sous traitement antirétroviral efficace est moindre. Discutez avec votre médecin des mesures de précaution que vous devez prendre pour ne pas infecter d'autres personnes.

La survenue d'autres infections ou de complications de l'infection à VIH reste possible pendant le traitement par Tivicay ou par d'autres médicaments anti-VIH. Vous devez donc rester en contact avec votre médecin de façon régulière et respecter les dates prévues pour les examens de contrôle.

Quand Tivicay ne doit-il pas être pris/utilisé?

Ne prenez pas Tivicay

• Si vous êtes allergique (hypersensible) au dolutégravir ou à l'un des autres composants de Tivicay.
• Si vous prenez actuellement du dofétilide ou du pilsicaïnide (médicaments utilisés contre certaines affections cardiaques) ou de la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine, utilisée dans la sclérose en plaques).

Si vous pensez que l'un des points ci-dessus s'applique dans votre cas, ne prenez pas Tivicay avant d'en avoir parlé à votre médecin.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de Tivicay?

Contactez immédiatement votre médecin dans les cas suivants:

• si vous remarquez une éruption cutanée. Le traitement par Tivicay a provoqué des réactions allergiques chez certaines personnes.
• si vous souffrez d'une maladie du foie. Ceci inclut aussi l'hépatite chronique de type B ou C. Des troubles hépatiques, y compris une défaillance du foie, sont également survenus chez des patients sans antécédents de maladie du foie ou autres facteurs de risque (voir «Quels effets secondaires Tivicay peut-il provoquer?»). Votre médecin peut effectuer des analyses de sang pour vérifier la fonction de votre foie.
• si vous remarquez des signes d'une infection ou d'une inflammation. Les personnes atteintes d'un stade avancé de l'infection par le VIH (SIDA) ont un système immunitaire affaibli. Elles ont donc une plus grande probabilité de développer des infections sévères (infections opportunistes). Après le début du traitement, le système immunitaire se renforce et le corps commence à combattre les infections.
  Des signes d'infection ou d'inflammation peuvent alors apparaître qui sont causés par
  • des infections préexistantes qui étaient masquées jusque-là et se manifestent quand l’organisme commence à combattre les infections
  • le système immunitaire qui attaque les tissus sains du corps (maladie auto-immune)

Les symptômes d'une maladie auto-immune peuvent éventuellement n'apparaître qu'après plusieurs mois de prise de vos médicaments anti-VIH.

Ces symptômes englobent:

• une faiblesse musculaire et/ou des douleurs musculaires
• des douleurs articulaires ou gonflements
• une faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc
• palpitations cardiaques ou tremblements
• une hyperactivité (agitation et mouvements excessifs)

Si vous développez de quelconques symptômes d'infection ou si vous remarquez l'un des symptômes ci-dessus, vous devez en prévenir votre médecin sans attendre. Ne prenez pas d'autres médicaments contre l'infection sans demander l'avis de votre médecin.

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué et une grossesse doit être exclue avant de commencer un traitement par Tivicay.

S'il est possible que vous tombiez enceinte pendant votre traitement par Tivicay, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace pour prévenir une grossesse.

Certaines personnes traitées par une polythérapie antirétrovirale peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (destruction de substance osseuse en raison d'une irrigation sanguine insuffisante de l'os). Les facteurs de risque favorisant la survenue de cette maladie englobent entre autres une longue durée de la polythérapie antirétrovirale, un traitement aux corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une faiblesse prononcée du système immunitaire (immunosuppression) et un indice de masse corporelle élevé. Les signes évocateurs d'une ostéonécrose sont une rigidité articulaire, de fortes douleurs (notamment dans la hanche, les genoux et les épaules) ainsi que des difficultés à exécuter des mouvements. Veuillez informer votre médecin si vous remarquez chez vous l'un ou l'autre de ces symptômes.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Tivicay peut causer une sensation de vertige ainsi que d'autres effets secondaires susceptibles de réduire l'attention. Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machine tant que vous n'avez pas la certitude que le médicament ne cause pas de telles altérations dans votre cas.

L'utilisation de Tivicay n'est pas recommandée chez les enfants présentant un poids corporel inférieur à 30 kg car les informations disponibles sur l'utilisation chez cette population sont insuffisantes.

Si vous prenez actuellement, avez pris récemment ou envisagez de prendre un autre médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Tivicay peut aussi influencer les effets d'autres médicaments. Ceci s'applique aussi aux préparations à base de plantes et aux remèdes disponibles en vente libre.

Ne prenez pas Tivicay en association avec les médicaments suivants:

• dofétilide ou pilsicaïnide (pour le traitement d'affections cardiaques)
• fampridine, également connue sous le nom de dalfampridine (utilisée dans la sclérose en plaques).

Certains médicaments peuvent réduire l'efficacité de Tivicay ou accroître la probabilité d'effets indésirables. Parmi ces médicaments, on compte:

• la metformine (pour le traitement du diabète);
• les médicaments du groupe des antiacides (pour le traitement de troubles digestifs et de brûlures d'estomac). Ne prenez pas d'antiacide dans les 6 heures précédant ou les 2 heures suivant la prise de Tivicay;
• suppléments en calcium, suppléments en fer. Ne prenez pas de suppléments contenant du calcium ou du fer dans les 6 heures précédant ou les 2 heures suivant la prise de Tivicay;
• l'étravirine, l'éfavirenz, le fosamprénavir/ritonavir, la névirapine ou le tipranavir/ritonavir (pour le traitement anti-VIH);
• la rifampicine (pour le traitement de la tuberculose et d'autres infections bactériennes);
• la phénytoïne et le phénobarbital (pour le traitement de l'épilepsie);
• l'oxcarbazépine et la carbamazépine (pour le traitement de l'épilepsie et du trouble bipolaire);
• le millepertuis (Hypericum perforatum), une plante médicinale (pour le traitement de la dépression).

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments mentionnés ci-dessus. Votre médecin décidera éventuellement une adaptation de la dose ou jugera nécessaire de faire quelques examens supplémentaires.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Tivicay peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Tivicay si vous êtes enceinte, suspectez une grossesse ou envisagez une grossesse. Votre médecin soupèsera les avantages que vous apporte Tivicay pendant la grossesse et les risques encourus par votre futur enfant.

S'il est possible que vous tombiez enceinte pendant votre traitement par Tivicay, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace pour prévenir une grossesse.

La prise de Tivicay au moment de la conception ou pendant les douze premières semaines de la grossesse peut augmenter le risque d'une malformation congénitale appelée défaut du tube neural, p.ex. une spina bifida (malformation de la moelle épinière).

On recommande généralement aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter, étant donné que le virus peut être transmis au bébé par l'intermédiaire du lait maternel.

On ignore si des composants de Tivicay passent dans le lait maternel et pourraient nuire à votre bébé. Il ne faut donc pas allaiter pendant le traitement par Tivicay.

Comment utiliser Tivicay?

Prenez votre médicament conformément aux instructions de votre médecin. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous avez de quelconques incertitudes.

La dose usuelle chez l'adulte est d'un comprimé de 50 mg de Tivicay une fois par jour.

Dans le cas d'une infection à VIH n'ayant pas répondu à d'autres médicaments du même type que Tivicay, la dose usuelle est d'un comprimé de 50 mg deux fois par jour.

Votre médecin définira la dose de Tivicay qui convient dans votre cas.

Adolescents

Chez les adolescents (de 12 ans à moins de 18 ans, avec un poids corporel minimal de 40 kg), la dose recommandée est de 50 mg de Tivicay une fois par jour.

Enfants

Votre médecin définira la dose qui convient à votre enfant sur la base de son poids corporel.

L'utilisation et la sécurité de Tivicay n'ont pas été attestées à ce jour chez les enfants présentant un poids corporel inférieur à 30 kg.

Avalez le comprimé avec un peu de liquide.

Tivicay peut être pris avec les repas ou en dehors de ceux-ci.

Médicaments du groupe des antiacides

Les antiacides, utilisés pour le traitement de troubles digestifs ou de brûlures d'estomac, peuvent réduire l'absorption de Tivicay par le corps et compromettre ainsi l'efficacité du traitement. Ne prenez pas d'antiacide dans les 6 heures précédant ou les 2 heures suivant la prise de Tivicay. D'autres médicaments pour réduire l'acidité gastrique, comme par exemple la ranitidine ou l'oméprazole, peuvent être pris en même temps que Tivicay. Demandez l'avis de votre médecin avant la prise de médicaments pour réduire l'acidité gastrique.

Suppléments en calcium, suppléments en fer

Les suppléments en calcium et les suppléments en fer peuvent réduire l'absorption de Tivicay par le corps et compromettre ainsi l'efficacité du traitement. Ne prenez pas de suppléments contenant du calcium ou du fer dans les 6 heures précédant ou les 2 heures suivant la prise de Tivicay.

Si vous avez oublié la prise de Tivicay

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez la dose oubliée dès que possible. Mais si la dose suivante doit être prise moins de 4 heures plus tard, vous ne devez pas prendre la dose oubliée; prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Poursuivez ensuite votre traitement normalement.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez pris plus de comprimés pelliculés Tivicay que prescrit par le médecin

Si vous avez pris trop de comprimés de Tivicay, adressez-vous à votre médecin à ou votre pharmacien, si possible en lui présentant la boîte de Tivicay.

N'arrêtez pas de votre propre chef le traitement par Tivicay. Respectez la durée de traitement recommandée par votre médecin. N'arrêtez la prise du médicament que sur avis de votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Tivicay peut-il provoquer?

Dans le cadre du traitement anti-VIH, il est parfois difficile d'évaluer si un symptôme ou un effet indésirable est dû à Tivicay, à d'autres médicaments que vous prenez ou à la maladie elle-même (au VIH). Il est donc très important que vous informiez votre médecin de tout changement de votre état de santé.

Certains effets indésirables peuvent n'apparaître qu'aux analyses de sang et ne se développer qu'après une certaine durée du traitement par Tivicay. Si de tels effets se développent chez vous et sont très prononcés, il est possible que votre médecin vous recommande de ne plus prendre Tivicay.

De même que les effets indésirables décrits ci-dessous pour Tivicay, d'autres maladies peuvent également se développer dans le cadre d'une polythérapie anti-VIH. Vous devez donc absolument lire aussi les informations fournies sous «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Tivicay?».

Des réactions allergiques sont observées occasionnellement chez des personnes prenant Tivicay. Les signes d'une telle réaction englobent:

• une éruption cutanée
• une température corporelle élevée (fièvre)
• un manque d'énergie (fatigue)
• un gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-œdème), entraînant une gêne respiratoire
• des douleurs musculaires ou articulaires

Consultez votre médecin le plus rapidement possible si vous remarquez de tels symptômes chez vous. Votre médecin fera éventuellement faire des examens de votre foie, de vos reins ou de votre sang, et vous demandera peut-être d'arrêter la prise de Tivicay.

Effets secondaires

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10):

• maux de tête
• diarrhée
• nausées

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100):

• éruption cutanée
• démangeaisons
• vomissements
• douleurs abdominales
• gêne abdominale
• troubles du sommeil
• sensation de vertige
• rêves anormaux
• dépression (sentiments de profonde tristesse et de dévalorisation)
• anxiété
• un manque d'énergie
• ballonnements

Occasionnels (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000):

• inflammation du foie (hépatite)
• tentative de suicide*
• idées suicidaires*
• douleurs articulaires
• douleurs musculaires
• prise de poids

* (surtout chez des patients qui souffraient déjà de dépression ou de problèmes psychiques avant le traitement)

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000):

• défaillance hépatique (les signes peuvent être une coloration jaune de la peau et du blanc des yeux ou des urines inhabituellement foncées)

Autres effets indésirables apparaissant dans les analyses de sang

Ils ont été observés chez certaines personnes. Leur fréquence exacte n'est pas connue.

• augmentation du taux sanguin de bilirubine (une substance produite dans le foie)
• augmentation de la quantité de certaines enzymes et de certains métabolites produits dans les cellules musculaires (créatine phosphokinase)
• valeurs accrues au cours d'un test sanguin visant à évaluer la fonction rénale (taux de créatinine)

Si vous remarquez l'un des effets secondaires mentionnés et/ou le ressentez comme très pénible, parlez-en à votre médecin.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Comprimés pelliculés de 10 mg: les comprimés doivent être conservés à des températures ne dépassant pas 30°C et hors de portée des enfants. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessiccant.

Comprimés pelliculés de 25 mg et 50 mg: les comprimés doivent être conservés à des températures ne dépassant pas 30°C et hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Tivicay?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé de Tivicay contient 50 mg, 25 mg ou 10 mg de dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique) comme principe.

Excipients

Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon de sodium, fumarate de stéaryle sodique.

Enrobage pelliculé: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane, macrogol/PEG, talc, oxyde de fer jaune (seulement pour les comprimés pelliculés de 25 mg et 50 mg).

Numéro d'autorisation

63052 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Tivicay? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Tivicay 50 mg: emballage de 30 comprimés pelliculés.

Tivicay 25 mg: emballage de 30 comprimés pelliculés.

Tivicay 10 mg: emballage de 30 comprimés pelliculés.

Titulaire de l'autorisation

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Tivicay e quando si usa?

Tivicay viene usato nel trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il medicamento viene impiegato negli adulti e nei bambini di almeno 30 kg di peso corporeo, in associazione con altri medicamenti diretti anch'essi contro l'HIV (antiretrovirali). Tivicay contiene il principio attivo dolutegravir, una sostanza che inibisce i virus, del gruppo dei cosiddetti inibitori dell'integrasi.

Tivicay non guarisce l'infezione da HIV, ma riduce la quantità di virus presenti nell'organismo, mantenendola a un livello basso. Tivicay aumenta, inoltre, il numero delle cellule CD4 nel sangue. Le cellule CD4 sono un tipo di globuli bianchi che svolge un importante ruolo nella difesa dell'organismo contro le infezioni.

Tivicay va assunto solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

L'assunzione regolare di Tivicay è molto importante. Per mantenere sotto controllo l'infezione da HIV e impedire un aggravamento della malattia, è necessario assumere sempre tutti i medicamenti, fino a diversa prescrizione del medico.

L'infezione da HIV viene trasmessa tramite contatto sessuale con persone infette o con sangue infetto (ad esempio in seguito all'uso in comune di siringhe).

La trasmissione del virus dell'HIV ad altre persone è possibile anche durante l'assunzione di questo medicamento, anche se, con un'efficace terapia antiretrovirale, il rischio è minore. Parli con il suo medico circa le misure precauzionali da osservare per non infettare altre persone.

Durante il trattamento con Tivicay o con un altro medicamento contro la malattia da HIV, possono continuare a comparire anche altre infezioni o altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto si devono avere contatti regolari con il medico curante e rispettare gli appuntamenti per le visite di controllo.

Quando non si può assumere/usare Tivicay?

Non prenda Tivicay,

• se è allergico (ipersensibile) al dolutegravir o a uno degli altri componenti di Tivicay;
• se inoltre assume dofetilide o pilsicainide (medicamento contro alcune malattie cardiache) o la fampridina (conosciuta anche come dalfampridina, impiegata nella sclerosi multipla).

Se pensa che sia presente una delle condizioni menzionate, non usi Tivicay senza aver prima consultato il medico.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di Tivicay?

Si rivolga immediatamente al medico se

• compare un'eruzione cutanea. In alcune persone in trattamento con Tivicay sono comparse delle reazioni allergiche;
• soffre di una malattia del fegato, tra cui l'epatite cronica B o C. I problemi epatici (inclusa insufficienza epatica) si sono manifestati anche in pazienti senza precedenti malattie epatiche o altri fattori di rischio (vedi «Quali effetti collaterali può avere Tivicay?»). Il suo medico può eseguire esami del sangue per controllare la sua funzionalità epatica;
• compare un qualsiasi segno di un'infezione o di un'infiammazione. Le persone con infezione avanzata da HIV (AIDS) hanno un sistema immunitario debole e presentano, quindi, una probabilità più elevata di contrarre gravi infezioni (infezioni opportunistiche). Con il trattamento, il sistema immunitario si rinforza e l'organismo inizia a combattere le infezioni.
  Possono comparire i segni di un'infezione o di un'infiammazione causati
  • da vecchie infezioni sopite, che si «risvegliano» quando l’organismo combatte altre infezioni
  • dal sistema immunitario, che attacca i tessuti sani (malattia autoimmunitaria)

I sintomi di una malattia autoimmunitaria possono comparire anche molti mesi dopo l'inizio dell'assunzione dei medicamenti per il trattamento di un'infezione da HIV.

Tali sintomi sono

• debolezza muscolare e/o dolori muscolari
• dolori articolari o gonfiori
• una debolezza che inizia da mani e piedi e si estende in direzione del tronco
• palpitazioni o tremore
• iperattività (agitazione e movimento eccessivi)

Se compare un qualsiasi sintomo di infezione o uno dei sintomi sopra descritti, informi immediatamente il suo medico. Non prenda altri medicamenti contro l'infezione, senza aver prima consultato il medico.

Prima di iniziare una terapia con Tivicay, nelle donne in età fertile bisogna effettuare un test di gravidanza per escludere un'eventuale gravidanza.

Se è in età fertile durante l'assunzione di Tivicay, deve utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per impedire una gravidanza.

In seguito al trattamento con una terapia combinata antiretrovirale, in alcuni pazienti può comparire una malattia ossea denominata osteonecrosi (morte di sostanza ossea dovuta alla mancanza di apporto di sangue all'osso). Alcuni dei fattori di rischio che possono portare alla comparsa di questa malattia sono: la durata della terapia combinata antiretrovirale, il trattamento con corticosteroidi, il consumo di alcool, una pronunciata debolezza del sistema immunitario (immunosoppressione) o un elevato indice di massa corporea. I segni che possono indicare un'osteonecrosi sono: rigidità articolare, forti dolori (soprattutto alle anche, alle ginocchia e alle spalle) e difficoltà nei movimenti. Informi il suo medico se compare uno di questi disturbi.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Tivicay può provocare capogiri e causare altri effetti collaterali che potrebbero portare a una riduzione dell'attenzione. Non guidi veicoli e non utilizzi macchine, finché non è sicuro che il medicamento non le provochi alcuno di questi disturbi.

L'uso di Tivicay nei bambini con un peso corporeo inferiore a 30 kg non è raccomandato, perché le informazioni finora disponibili sono ancora insufficienti.

Informi il suo medico o il suo farmacista se prende o ha preso da poco tempo altri medicamenti o se inizia a prendere un nuovo medicamento.

Tivicay può anche influenzare l'effetto di altri medicamenti. Questo vale anche per i preparati a base di piante medicinali e i medicamenti senza obbligo di prescrizione medica.

Non assuma Tivicay insieme ai seguenti medicamenti:

• dofetilide o pilsicainide (per il trattamento di malattie cardiache);
• fampridina, conosciuta anche come dalfampridina (impiegata nella sclerosi multipla).

Alcuni medicamenti possono influenzare l'effetto di Tivicay o aumentare la probabilità di effetti collaterali. Tra questi si annoverano:

• metformina (per il trattamento del diabete);
• medicamenti del gruppo degli antiacidi (per il trattamento di disturbi della digestione e del bruciore di stomaco). Non prenda antiacidi nelle sei ore precedenti o nelle due ore successive all'assunzione di Tivicay;
• integratori di calcio, integratori di ferro. Non prenda integratori alimentari a base di calcio e di ferro nelle sei ore precedenti o nelle due ore successive all'assunzione di Tivicay;
• etravirina, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapina o tipranavir/ritonavir (per il trattamento dell'infezione da HIV);
• rifampicina (per il trattamento della tubercolosi e di altre infezioni batteriche);
• fenitoina e fenobarbital (per il trattamento dell'epilessia);
• oxcarbazepina e carbamazepina (per il trattamento dell'epilessia e del disturbo bipolare);
• erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), un rimedio vegetale per il trattamento delle depressioni.

Informi il suo medico o il suo farmacista, se prende uno dei medicamenti menzionati. Eventualmente, il suo medico provvederà a un aggiustamento della dose o riterrà necessario effettuare altri esami.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffra di altre malattie,
• soffra di allergie o
• assuma o applichi esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere/usare Tivicay durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in gravidanza, se sospetta di essere in gravidanza o se desidera una gravidanza, chieda consiglio al suo medico prima di prendere Tivicay. Il suo medico valuterà i benefici dell'assunzione di Tivicay durante la gravidanza e i rischi per il suo bambino.

Se è in età fertile durante l'assunzione di Tivicay, deve utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per impedire una gravidanza.

L'assunzione di Tivicay al momento del concepimento o durante le prime dodici settimane di gestazione può aumentare il rischio di una malformazione neonatale definita come difetto del tubo neurale, ad es. spina bifida (malformazione del midollo spinale).

Alle donne infettate dall'HIV, si raccomanda in generale di non allattare, poiché il virus può essere trasmesso al bambino attraverso il latte materno.

Non è noto se i componenti di Tivicay passino nel latte materno e possano danneggiare il bambino. Per questo, le madri non devono allattare durante un trattamento con Tivicay.

Come usare Tivicay?

Assuma il medicamento secondo le istruzioni del suo medico. In caso di dubbi, chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista.

Negli adulti la dose usuale è di una compressa di Tivicay da 50 mg una volta al giorno.

Nel caso di un'infezione da HIV che non ha risposto ad altri medicamenti simili a Tivicay, la dose usuale è di una compressa da 50 mg due volte al giorno.

Il medico deciderà la dose di Tivicay più appropriata nel suo caso.

Adolescenti

Negli adolescenti (dai 12 ai 18 anni di età, peso corporeo minimo 40 kg), la dose raccomandata di Tivicay è pari a 50 mg una volta al giorno.

Bambini

Il medico stabilisce la dose più appropriata per il bambino in base al suo peso corporeo.

L'impiego e la sicurezza di Tivicay nei bambini con un peso corporeo inferiore a 30 kg finora non sono stati comprovati.

Ingerisca le compresse con un po' d'acqua.

Tivicay può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Medicamenti del gruppo degli antiacidi

Gli antiacidi per il trattamento dei disturbi della digestione e del bruciore di stomaco possono ridurre l'assorbimento di Tivicay nell'organismo e ridurne così l'effetto. Non prenda antiacidi nelle sei ore precedenti o nelle due ore successive all'assunzione di Tivicay. Altri medicamenti che riducono gli acidi gastrici, quali ranitidina e omeprazolo, possono essere assunti contemporaneamente a Tivicay. Chieda consiglio al suo medico prima dell'assunzione di medicamenti che riducono gli acidi gastrici.

Integratori di calcio, integratori di ferro

Gli integratori di calcio e gli integratori di ferro possono ridurre l'assorbimento di Tivicay nell'organismo e ridurne così l'effetto. Non prenda un integratore di calcio o ferro nelle sei ore precedenti o nelle due ore successive all'assunzione di Tivicay.

Se ha dimenticato di assumere Tivicay

Se dimentica una dose, la prenda il più presto possibile quando si ricorda. Ma se la dose successiva da prendere è entro 4 ore, salti la dose che ha dimenticato e prenda la successiva dose alla solita ora. Poi continui il trattamento come prima.

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se ha assunto più compresse di Tivicay di quelle prescritte dal medico

Se ha preso troppe compresse di Tivicay, si rivolga al suo medico o al suo farmacista. Possibilmente mostri loro la confezione di Tivicay.

Non interrompa di sua iniziativa il trattamento con Tivicay. Segua le istruzioni del suo medico sulla durata del trattamento con Tivicay. Sospenda il medicamento solo secondo le istruzioni del suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Tivicay?

Nel trattamento di un'infezione da HIV, non è sempre possibile stabilire se un sintomo rappresenti un effetto collaterale di Tivicay o di altri medicamenti che si stanno assumendo, o sia causato dalla malattia da HIV stessa. Per questo motivo, è molto importante informare sempre il medico su qualsiasi eventuale cambiamento dello stato di salute.

Alcuni effetti collaterali sono eventualmente riconoscibili solo dai valori del sangue e non compaiono immediatamente dopo l'inizio dell'assunzione di Tivicay. Se questi effetti si presentano e sono molto pronunciati, il medico può consigliarle di non prendere più Tivicay.

Così come gli effetti collaterali elencati di seguito per Tivicay, in seguito a un trattamento combinato contro l'HIV possono comparire anche altre malattie. Legga quindi assolutamente anche le informazioni del paragrafo «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Tivicay?».

Durante il trattamento con Tivicay, compaiono occasionalmente delle reazioni allergiche. Tra i segni di una reazione allergica rientrano:

• eruzioni cutanee
• elevata temperatura corporea (febbre)
• affaticamento (fatigue)
• gonfiore, talvolta del viso o della bocca (angioedema), che causa difficoltà di respirazione
• dolori muscolari o articolari.

Se compaiono questi sintomi, si rivolga al più presto al suo medico, che eventualmente prescriverà degli esami del fegato, dei reni o del sangue e potrà anche ordinarle di sospendere l'assunzione di Tivicay.

Effetti indesiderati

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10):

• mal di testa
• diarrea
• nausea

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100):

• eruzioni cutanee
• prurito
• vomito
• dolori addominali
• disturbi addominali
• disturbi del sonno
• senso di vertigini
• sogni anomali
• depressione (senso di profonda tristezza e inutilità)
• ansia
• affaticamento
• flatulenza

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000):

• infiammazione del fegato (epatite)
• tentativo di suicidio*
• pensieri suicidi*
• dolori articolari
• dolori muscolari
• aumento di peso

* (soprattutto in pazienti che hanno precedentemente sofferto di depressione o problemi psichici)

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000):

• insufficienza epatica (i segni di questa condizione possono essere colorazione giallastra della pelle e del bianco degli occhi, oppure urine di colore insolitamente scuro)

Altri effetti collaterali riconoscibili alle analisi del sangue

Questi sono comparsi in alcune persone, ma la frequenza esatta della loro comparsa non può essere indicata:

• aumento della bilirubina (una sostanza prodotta nel fegato) nel sangue
• aumento della quantità di determinati enzimi e prodotti del metabolismo, che vengono prodotti nelle cellule muscolari (creatina fosfochinasi)
• livelli elevati rilevati nell'analisi del sangue per la valutazione della funzionalità renale (valore della creatinina)

Informi il suo medico o il suo farmacista se uno degli effetti collaterali menzionati compare e/o la influenza pesantemente.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Compresse rivestite con film da 10 mg: non conservare le compresse rivestite con film a temperatura superiore ai 30°C e tenerle fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non rimuovere l'essiccante.

Compresse rivestite con film da 25 mg e 50 mg: non conservare le compresse rivestite con film a temperatura superiore ai 30°C e tenerle fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Tivicay?

Principi attivi

1 compressa rivestita con film di Tivicay contiene come principio attivo 50, 25 o 10 mg di dolutegravir (come dolutegravir sodico).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: D-mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone K29/32, sodio amido glicolato, sodio stearilfumarato.

Film di rivestimento: alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), titanio diossido, macrogol/PEG, talco, ossido di ferro giallo (solo per le compresse rivestite da 25 mg e da 50 mg).

Numero dell'omologazione

63052 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Tivicay? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Tivicay 50 mg: confezione da 30 compresse rivestite con film.

Tivicay 25 mg: confezione da 30 compresse rivestite con film.

Tivicay 10 mg: confezione da 30 compresse rivestite con film.

Titolare dell'omologazione

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat, Natriumstearylfumarat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidgelb (für 25 mg und 50 mg Filmtabletten).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette zu 10 mg, 25 mg oder 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg Körpergewicht.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Tivicay muss durch einen in der Behandlung der HIV-Infektion erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Tivicay kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1: Die empfohlene Dosis von Tivicay beträgt 50 mg einmal täglich.

Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 (dokumentiert oder klinisch vermutet): Die empfohlene Dosis von Tivicay beträgt 50 mg zweimal täglich. Bei der Entscheidung, bei diesen Patienten Tivicay einzusetzen, sollte das Integrase-Inhibitor-Resistenzmuster berücksichtigt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings sollen bei diesen Patienten die klinisch-chemischen Leberparameter überwacht werden analog zu Patienten mit Hepatitis B und/oder C, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min, nicht unter Dialyse) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Zu Dialysepatienten liegen nur sehr begrenzte Daten vor; Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht zu erwarten (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Tivicay bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich wäre als bei jüngeren Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kinder und Jugendliche

Jugendliche:

Bei Patienten, die noch keine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor (INI) erhalten haben (12 bis unter 18 Jahre, Mindestgewicht 40 kg), beträgt die empfohlene Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich.

Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Jugendlichen mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 können aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht abgegeben werden.

Kinder:

Bei Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg Körpergewicht ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1 richtet sich die empfohlene Dosis Dolutegravir nach dem Gewicht des Kindes. Die gewichtsabhängigen Dosierungsempfehlungen sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen bei pädiatrischen Patienten

* Bei pädiatrischen Patienten sollte die oben gezeigte 1x tägliche Dosis 2x täglich verabreicht werden bei Ko-Administration mit einem der folgenden Induktoren: Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir, Carbamazepin, Rifampicin, Etravirin verabreicht ohne geboosteten Proteaseinhibitor.

Derzeit liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tivicay bei pädiatrischen Patienten vor.

Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit einer hohen Viruslast (>100'000 Kopien/ml) tiefer sein könnte. Bei solchen Patienten sollte Tivicay deshalb mit Vorsicht angewendet werden.

Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Kindern mit einem Gewicht unter 30 kg können aufgrund der unzureichenden Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten nicht abgegeben werden.

Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Kindern mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 können aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht abgegeben werden.

Kontraindikationen

Tivicay ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Dolutegravir oder einem der übrigen Bestandteile von Tivicay.

Tivicay darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite verabreicht werden, die Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind, wie z.B Dofetilid, Pilsicainid (beide Arzneimittel sind in der Schweiz nicht zugelassen) oder Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin; siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, wurde berichtet. Derartige Reaktionen waren gekennzeichnet durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome sowie bisweilen Organdysfunktionen, u.a. Leberschäden. Beim Auftreten der Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) müssen Tivicay bzw. andere in Betracht kommende Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Der klinische Zustand, einschliesslich der Leber-Aminotransferasewerte, muss überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Behandlung einzuleiten.

Wird die Behandlung mit Tivicay bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generialisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Effekt auf Leberfunktionswerte bei Patienten mit Hepatitis B und/oder C Koinfektion

Erhöhte Leberfunktionswerte, die auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeuten, wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Tivicay beobachtet. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die klinisch-chemischen Leberparameter vor Beginn und während der Therapie mit Tivicay zu überwachen. Gebührende Sorgfalt ist bei der Einleitung einer wirksamen Behandlung bzw. bei der Erhaltungstherapie gegen Hepatitis B (unter Beachtung der einschlägigen Behandlungsleitlinien) gefordert, wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Dolutegravir begonnen wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hepatotoxizität

Hepatische Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die eine Dolutegravir-haltige Therapie erhielten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Patienten mit zugrundeliegender Hepatitis B oder C oder ausgeprägten Erhöhungen der Transaminasen vor der Behandlung können ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung oder Entwicklung von Transaminase-Erhöhungen haben. Zusätzlich waren bei einigen Patienten, die Dolutegravir-haltige Therapien erhielten, die Erhöhungen der Transaminasen verbunden mit einem Immunrekonstitutionssyndrom oder der Reaktivierung von Hepatitis B, insbesondere in einem Umfeld, in der die Anti-Hepatitis-Therapie abgesetzt wurde. Fälle von Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum und Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die ein Dolutegravir-haltiges Regime erhielten, und welche keine vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren hatten. Eine medikamentöse Leberschädigung, die zu akutem Leberversagen führt, wurde mit Dolutegravir-enthaltenden Regimen berichtet, bis zu Lebertransplantation und tödlichem Ausgang mit Triumeq (Dolutegravir, Abacavir, Lamivudin). Eine Überwachung auf Hepatotoxizität wird empfohlen. Eine alternative Therapie sollte erwogen werden bei Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.

Opportunistische Infektionen

Auch unter Tivicay besteht wie bei einer anderen antiretroviralen Behandlung stets die Gefahr opportunistischer Infektionen und sonstiger Komplikationen der HIV-Infektion. Daher ist eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten durch Ärzte, die über Erfahrung mit der Behandlung dieser HIV-Begleiterkrankungen verfügen, angezeigt.

HIV- Übertragung

Obwohl eine wirksame Virussuppression unter antiretroviraler Behandlung das sexuelle Übertragungsrisiko nachweislich deutlich vermindert, lässt sich ein Restrisiko nicht ausschliessen. Daher sind Vorsichtsmassnahmen gemäss den nationalen Leitlinien zu ergreifen, um einer solchen Übertragung vorzubeugen.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Tivicay sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen und bei denen während der Einnahme von Tivicay eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, sollten die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Tivicay gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Behandlung mit der Patientin besprochen werden (siehe «Schwangerschaft»).

Lamivudin und Dolutegravir

Das 2-Arzneistoff-Regime Dolutegravir 50 mg einmal täglich plus Lamivudin 300 mg einmal täglich ist nur geeignet für die Behandlung von Erwachsenen mit HIV-1 Infektion bei Therapie-naiven Patienten oder als Ersatz für eine aktuelle antiretrovirale Therapie bei Patienten, die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind, ohne virologisches Versagen in der Anamnese und bei denen keine HIV-1-Mutationen vorliegen, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen die Integrase-Inhibitor-Klasse oder gegen Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Vorsicht ist geboten bei der Koadministration mit anderen (verschreibungspflichtigen und rezeptfreien) Arzneimitteln, welche einen Effekt auf die Dolutegravir-Exposition haben können, oder mit Arzneimitteln, deren Exposition durch Dolutegravir beeinflusst wird (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Tivicay darf nicht gleichzeitig mit polyvalenten, kationenhaltigen Antazida verabreicht werden. Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach solchen Arzneimitteln zu verabreichen (siehe «Interaktionen»).

Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Einnahme von Calcium- oder eisenhaltigen Ergänzungsmitteln einzunehmen (siehe «Interaktionen»).

Dolutegravir führte zu einer Erhöhung der Metformin-Konzentrationen. Bei Einleitung und Beendigung einer Dolutegravir-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Wirkung von Tivicay auf andere Arzneimittel

In vitro hat Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmwirkung (IC50>50 μM) auf die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 oder UGT2B7 bzw. auf die Transporter Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 oder MRP4 gezeigt. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Es ist daher nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.

In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.

Dolutegravir hemmte in vitro den renalen organischen Kationentransporter 2 (OCT2) (IC50 = 1.93 µM), die multidrug and toxin extrusion Transporter (MATE) 1 (IC50 = 6.34 µM) und MATE2-K (IC50 = 24.8 µM). Angesichts seiner in vivo Exposition hat Dolutegravir ein tiefes Potenzial, den Transport von MATE2-K-Substraten in vivo zu beeinträchtigen. In vivo kann Dolutegravir eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln mit OCT2 oder MATE-1-abhängiger Ausscheidung bewirken (z.B. Dofetilid, Pilsicainid, Fampridin [auch bekannt als Dalfampridin] oder Metformin) (siehe Tabelle 2).

Dolutegravir hemmte in vitro die basolateralen renalen Transporter: organischer Anionentransporter (OAT) 1 (IC50: 2.12 µM) und OAT3 (IC50 = 1.97 µM). Die in vivo Inhibition von OATP1 ist unwahrscheinlich, da die Gabe von Dolutegravir keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik der OAT Substrate Tenofovir und para-Aminohippurat hatte. Mögliche Auswirkungen einer OAT3 Inhibition wurden in vivo nicht untersucht, so dass eine Erhöhung der Plasma Konzentrationen eines Wirkstoffs, der durch OAT3 ausgeschieden wird, möglich ist.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Tivicay

Dolutegravir wird hauptsächlich eliminiert durch Metabolisierung via UGT1A1. Dolutegravir ist ausserdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP; Induktoren dieser Enzyme oder Transporter können daher theoretisch zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Dolutegravir führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tivicay mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 2).

In vitro ist Dolutegravir kein Substrat der humanen organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher dürften Arzneimittel, die lediglich diese Transportermoleküle modulieren, keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir haben.

Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Tivicay-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis (siehe Tabelle 2). Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert. Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich.

Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.

Tabelle 2: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; C_max= maximal beobachtete Plasmakonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls

* Einschätzung des Einflusses auf die Konzentration des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs basierend auf historischem Vergleich.

Interaktionsstudien wurden nur in Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Tivicay sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten der Wechsel zu einer geeigneten alternativen Behandlungsoption in Betracht gezogen werden und die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Dolutegravir gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Behandlung mit der Patientin besprochen werden.

Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Tivicay eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, sollen die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Tivicay gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Therapie mit der Patientin besprochen werden. Zu den in Betracht zu ziehenden Faktoren sollten die Durchführbarkeit des Wechsels, die Verträglichkeit, die Fähigkeit, die Virusunterdrückung aufrechtzuerhalten, das tatsächliche Gestationsalter, das Risiko der Übertragung auf den Säugling und die verfügbaren Daten über das potenzielle Risiko von Neuralrohrdefekten und anderen Schwangerschaftsausgängen für Dolutegravir und alternative antiretrovirale Arzneimittel gehören.

Während der restlichen Schwangerschaft darf Tivicay nur dann verabreicht werden, wenn die Vorteile für die Mutter gegenüber den Risiken für den Fötus überwiegen.

Adäquate kontrollierte Studien zu Dolutegravir bei schwangeren Frauen fehlen.

In einer Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurde eine numerisch höhere Rate von Neuralrohrdefekten bei Exposition mit Dolutegravir im Vergleich zu Nicht-Dolutegravir-haltigen antiretroviralen Behandlungen zum Zeitpunkt der Konzeption festgestellt. 7 Fälle von Neuralrohrdefekten wurden bei 3'591 Geburten (Inzidenz: 0.19%; 95%-CI: 0,09%; 0,40%) bei Müttern, die zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige Therapie erhielten, berichtet.

Bei 19'361 Geburten von Müttern mit Nicht-Dolutegravir-haltiger Behandlung ab dem Zeitpunkt Konzeption wurde dieser Defekt in 21 Fällen (0.11%; 95%-CI: 0,07%; 0,17%) beobachtet (Prävalenzunterschied 0.09%; 95%-CI: -0.03%; 0.30%). Bei Müttern ohne HIV Infektion trat der Defekt bei 87 von 119'630 Geburten (0.07%) auf.

In derselben Studie wurde bei Frauen, die eine Dolutegravir-Therapie während der Schwangerschaft starteten, kein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte festgestellt. Bei 2 von 4'448 Geburten (0.04%) von Müttern, die während der Schwangerschaft eine Dolutegravir-haltige Therapie starteten, lag ein Neuralrohrdefekt beim Neugeborenen vor. Bei Müttern, die während der Schwangerschaft eine Nicht-Dolutegravir-haltige Therapie starteten, trat dieser Defekt in 5 von 6'748 Geburten (0.07%) auf.

Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Dolutegravir wurde nicht nachgewiesen.

Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da die meisten Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (ungefähr 6 Wochen nach der letzten Menstruation) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.

Aus Analysen anderer Datenquellen wie dem Antiretroviralen Schwangerschaftsregister (APR), klinischen Studien und Post-Marketing-Daten liegen bislang keine ausreichenden Datenmengen vor, um Aussagen zum Risiko von Neuralrohrdefekten unter Dolutegravir zu treffen.

In mehr als 1'000 Ergebnissen zur Exposition von Schwangeren im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel war kein erhöhtes Risiko unerwünschter Geburtsergebnisse festzustellen.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurde gezeigt, dass Dolutegravir die Plazenta passiert und das Verteilungsverhältnis Gewebe: Plasma in Föten höher als in Muttertieren war. Bei maternaler Toxizität wurde keine Teratogenität oder Embryotoxizität (einschliesslich Neuralrohrdefekte) beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Nach Empfehlungen von Gesundheitsexperten sollen HIV-infizierte Frauen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Auf Grundlage der tierexperimentellen Studien ist davon auszugehen, dass Dolutegravir in der Muttermilch ausgeschieden wird, obwohl dies für den Menschen nicht belegt ist. Es wird empfohlen, dass Mütter ihre Kinder während einer Tivicay-Therapie nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zum Einfluss von Tivicay auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Tivicay kann Schwindel, Kopfschmerzen und Übelkeit hervorrufen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Tivicay sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Rahmen einer gepoolten Analyse der Daten aus klinischen Studien der Phasen IIb und III und in der Post-Marketing-Phase festgestellt wurden, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.

Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen

* Post-Marketing-Erfahrung

** Akutes Leberversagen wurde unter einem Dolutegravir-enthaltenden Regime berichtet.

Der Beitrag von Dolutegravir in diesen Fällen ist unklar.

Das Sicherheitsprofil war über die Gruppen der Therapie-naiven, der vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten und der Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 hinweg ähnlich.

Laborwert-Veränderungen

In der ersten Behandlungswoche mit Tivicay wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 48 unverändert blieben. Bei Therapie-naiven Patienten wurde nach 48 Behandlungswochen eine mittlere Änderung von 9,96 µmol/l (Bereich: -53 µmol/l bis 54,8 µmol/l) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Die Creatinin-Anstiege waren vergleichbar für die verwendeten NRTI Backbones und fielen bei vorbehandelten Patienten ähnlich aus. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Auswirkungen auf die Nierenfunktion»).

Anstiege des Gesamtbilirubins (ohne klinische Manifestationen eines Ikterus) wurden im Studienprogramm in den Behandlungsarmen mit Dolutegravir und Raltegravir (jedoch nicht im Behandlungsarm mit Efavirenz) beobachtet. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft und sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Dolutegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren (siehe «Pharmakokinetik – Metabolismus»).

Von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte unter einer Tivicay- Behandlung, hauptsächlich im Zusammenhang mit körperlicher Belastung, wurde berichtet.

Koinfektion mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus

In die Phase-III-Studien konnten auch Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion eingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der Leberfunktionstests nicht über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion vergleichbar mit jenem bei Patienten ohne Hepatitis-B- oder C-Koinfektion, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in allen Behandlungsarmen die Rate von abnormalen AST- und ALT-Werten höher war. Erhöhte, auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeutende Leberfunktionswerte wurden bei manchen Teilnehmern mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Tivicay-Behandlung beobachtet, insbesondere in Fällen, in denen die Anti-Hepatitis-B-Therapie abgebrochen wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zur Behandlung mit dem 2-Arzneistoff-Regime Dolutegravir 50 mg plus Lamivudin 300 mg einmal täglich von Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen keine Daten vor.

Pädiatrische Patienten

Den begrenzten verfügbaren Daten zufolge traten bei Kindern und Jugendlichen mit mindestens 30 kg Körpergewicht keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen auf verglichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Derzeit liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Überdosierung von Dolutegravir vor.

Die Erfahrungen mit höheren Einzeldosen (bis 250 mg bei gesunden Probanden) haben keine spezifischen Symptome gezeigt, welche über die unter unerwünschte Wirkungen aufgeführten hinausgehen.

Behandlung

Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.

Für eine Überdosierung von Dolutegravir ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung soll der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden. Da Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, lässt es sich vermutlich nicht in relevantem Ausmass mittels Dialyse aus dem Körper entfernen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AX12

Wirkungsmechanismus

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen DNA hemmt. Biochemische Strangtransfer-Assays mit aufgereinigter HIV-1-Integrase und aufbereiteter Substrat-DNA ergaben IC50-Werte von 2,7 nM bzw. 12,6 nM.

In vitro dissoziiert Dolutegravir langsam vom aktiven Zentrum des Wild-Typ-Integrase-DNA-Komplexes (t½ = 71 Stunden).

Pharmakodynamik

In einer randomisierten Dosisfindungsstudie zeigte sich bei HIV-1-infizierten Patienten unter Dolutegravir-Monotherapie (ING111521) eine rasche, dosisabhängige antivirale Wirksamkeit. Dabei gingen von Studienbeginn bis Tag 11 unter Dolutegravir 2 mg, 10 mg bzw. 50 mg einmal täglich die Werte der HIV-1-RNA um 1,5, 2,0 bzw. 2,5 log₁₀ zurück. Dieses antivirale Ansprechen wurde in der Gruppe mit 50 mg während 3–4 Tagen nach der letzten Dosis aufrechterhalten.

Antivirale Aktivität in Zellkulturen

An peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC), die mit den HIV-1-Stämmen BaL oder NL432 infiziert waren, wurden IC50-Werte für Dolutegravir von 0,51 nM bzw. 0,53 nM ermittelt. Bei MT-4-Zellen, die mit dem HIV-1-Stamm IIIB infiziert und 4–5 Tage mit Dolutegravir inkubiert wurden, ergaben sich IC50-Werte von 0,7-2,1 nM.

In einem Test zur Ermittlung der Suszeptibilität der viralen Integrase, in dem die für die Integrase kodierenden Regionen von 13 klinisch unterschiedlichen Clade-B-Isolaten verwendet wurden, zeigte Dolutegravir eine gegenüber Laborstämmen vergleichbare antivirale Wirkstärke, mit einem mittleren IC50-Wert von 0,52 nM. Beim Test in PBMC-Assays gegen insgesamt 24 klinische HIV-1-Isolate (Gruppe M [Clade A, B, C, D, E, F und G] und Gruppe O) betrug der IC50-Wert (geometrisches Mittel) 0,20 nM (Bereich 0,02 bis 2,14 nM). Der mittlere IC50-Wert für drei klinische HIV-2-Isolate betrug 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61 nM).

Antivirale Wirksamkeit in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen

Es wurden in-vitro-Studien anhand eines Checkerboard-Assays für die Kombination mit Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir durchgeführt. Kein Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielt sich antagonistisch zu Dolutegravir. Auch antivirale Wirkstoffe ohne spezifische Wirkung gegen HIV (Ribavirin) hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.

Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen

In-vitro-Untersuchungen ergaben bei PBMCs einen Anstieg des IC50-Wertes von Dolutegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 75 (Extrapolationsmethode) sowie eine geschätzte proteinkorrigierte IC90 (PA-IC90) von 64 ng/ml. Die Dolutegravir-Talkonzentration für eine 50-mg-Einzeldosis bei Integrase-Inhibitor-naiven Studienteilnehmern betrug 1,20 µg/ml und damit das 19-Fache der geschätzten PA-IC90.

Resistenz

In-vitro-Resistenz

Isolierung aus Wildtyp-HIV-1: Gegen Dolutegravir hochresistente Viren wurden bei der Passage von Stamm IIIB über 112 Tage nicht beobachtet, bei maximal 4,1-fach veränderter Suszeptibilität (Fold Change, FC) der Viruspopulationen nach der Passage, mit Substitutionen an den konservierten IN-Positionen S153Y und S153F.

Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in Gegenwart von Dolutegravir selektierte für R263K, G118R und S153T.

Anti-HIV-Wirksamkeit gegenüber resistenten Stämmen:

Reverse-Transkriptase-Hemmer- und Protease-Hemmer-resistente Stämme: Dolutegravir zeigte im Vergleich zum Wildtyp-Stamm eine äquivalente Wirkstärke gegenüber 2 NNRTI-resistenten, 3 NRTI-resistenten und 2 PI-resistenten mutanten HIV-1 Klonen (einer mit drei und einer mit sechs Mutationen).

Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1-Stämme: 60 Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1-Mutanten (28 mit Einfachsubstitution und 32 mit Doppel- bzw. Mehrfachsubstitution) wurden durch ortsgerichtete Mutagenese aus dem Wildtypvirus NL-432 erzeugt. Dolutegravir zeigte Anti-HIV-Wirksamkeit (Suszeptibilität) mit einem FC <5 gegen 27 der 28 Integrase-Inhibitor-resistenten Virusmutanten mit Einzelsubstitution (einschliesslich T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R und N155H), Raltegravir und Elvitegravir zeigten Wirksamkeit mit einem FC <5 gegen 17 von 28 bzw. 11 von 21 getesteten Virusmutanten. Ausserdem zeigten 23 der 32 Integrase-Inhibitor-resistenten Virusmutanten mit 2 oder mehr Substitutionen einen Dolutegravir FC <5, im Vergleich zu 4 von 32 mit FC <5 getestet für Raltegravir und 2 von 25 mit FC <5 getestet für Elvitegravir.

Integrase-Inhibitor-resistente HIV-2-Stämme: Mutante HIV-2 Viren wurden mittels ortsgerichteter Mutagenese basierend auf Viren von HIV-2-infizierten, mit Raltegravir behandelten Patienten mit virologischem Versagen erzeugt. Insgesamt fielen die beobachteten HIV-2-FC ähnlich aus wie die bei ähnlichen Mutationswegen beobachteten HIV-1-FC. Dolutegravir FC war <5 gegen 4 HIV-2-Viren (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G und E92Q/T97A/N155H/S163D); für E92Q/N155H lag der Dolutegravir-FC bei 8,5 und für G140S/Q148R bei 17. Dolutegravir, Raltegravir und Elvitegravir zeigten eine mit dem Wildtyp vergleichbare Wirksamkeit gegenüber der S163D HIV-2 Mutante; bei den übrigen HIV-2-Virusmutanten bewegte sich der Raltegravir FC im Bereich zwischen 6,4 und 420, der Elvitegravir FC zwischen 22 und 640.

Klinische Isolate von Patienten mit virologischem Versagen unter Raltegravir: Proben aus 30 klinischen Isolaten mit geno- und phänotypischer Raltegravir-Resistenz (medianer FC >81) wurden anhand des PhenoSense Assays von Monogram Biosciences auf ihre Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir (medianer FC 1,5) untersucht. Der mediane Dolutegravir FC für Isolate mit Änderungen an G140S + Q148H betrug 3,75, mit Änderungen an G140S + Q148R 13,3, mit Änderungen an T97A + Y143R 1,05 und mit Änderungen an N155H 1,37.

705 Raltegravir-resistente Isolate von mit Raltegravir vorbehandelten Patienten wurden anhand des PhenoSense Assays (von Monogram Biosciences) auf ihre Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir untersucht. Dolutegravir zeigte einen FC ≤10 gegen 93,9% der 705 klinischen Isolate, 16 (9%) der 184 Isolate mit Q148 + 1 INSTI-Resistenz-Substitution und 25 (27%) der 92 klinischen Isolate mit Q148 + ≥2 INSTI-Resistenz-Substitutionen zeigten einen FC >10.

In-vivo-Resistenz

Integrase-Inhibitor-naive Patienten:

In Studien mit Therapie-naiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In bisher unbehandelten Patienten wurde unter Dolutegravir plus Lamivudin in den GEMINI-Studien bis Woche 48 (n=716) keine Entwicklung von Resistenzen gegen die Integrase-Inhibitor- oder die NRTI-Klasse beobachtet In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurden bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Substitutionen beobachtet. Von diesen 4 Patienten wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93 (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert worden war (s. «Klinische Wirksamkeit»).

Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1:

Die Studie VIKING-3 untersuchte Dolutegravir (plus optimierte Basistherapie (OBT)) bei Patienten mit bekanntermassen INI-resistenten HIV. Bei 36 Patienten (36 von 183) wurde bis Woche 24 virologisches Versagen gemäss der im Prüfplan festgelegten Definition (PDVF) festgestellt. Von diesen Patienten wurden 32 mit gepaarten Resistenzdaten für Studienbeginn und PDVF in die Analysen einbezogen; 17 dieser 32 Patienten (53%) wiesen behandlungsbedingte Mutationen auf. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder gemischten Mutationen waren L74L/M (n=1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) und E157E/Q (n = 1). Bei 14 der 17 Teilnehmer, deren Virus eine behandlungsbedingte Mutation aufwies, lag bei Studienbeginn oder gemäss Anamnese ein Virus mit Q148-Mutation vor. Fünf weitere Patienten zeigten ein protokoll-definiertes virologisches Versagen zwischen Woche 24 und 48, und 2 dieser 5 Patienten hatten behandlungsbedingte Mutationen. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder gemischten Mutationen waren L74I (n=1), N115H (n=2).

Effekt auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, aktive Kontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).

Auswirkungen auf die Nierenfunktion

Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Tivicay 50 mg einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Creatinin verantwortlich ist, bedingt sind.

Klinische Wirksamkeit

Antiretroviral naive Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Tivicay bei HIV-infizierten, Therapie-naiven Patienten beruht auf den Analysen der Daten aus den zwei internationalen, randomisierten, doppelblinden, Verum-kontrollierten Studien, 96 Woche Daten aus SPRING-2 (ING113086) und SINGLE (ING114467). Diese werden unterstützt durch die Woche 96 Daten aus der offenen, aktiv kontrollierten Studie FLAMINGO (ING114915) und zusätzlichen Daten aus der offenen Phase der SINGLE Studie bis 144 Wochen.

Die Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombination mit Lamivudin bei Erwachsenen wird durch 48 Wochen primäre Endpunkt-Daten von zwei identischen 148 Wochen, randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Nichtinferioritätsstudien GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543) unterstützt.

In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14% waren weiblich, 15% Nicht-Kaukasier, 12% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 2% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.

In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixkombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.

Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und andere Resultate für SPRING-2 und SINGLE sind in Tabelle 4 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):

Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)

* adjustiert für Baseline-Stratifizierungsfaktoren.

^† Umfasst Teilnehmer, die einen Wechsel (neue Klasse) im Basisregime (BR) erhielten oder entgegen den Bestimmungen im Prüfplan ihr BR wechselten oder aufgrund mangelnder Wirksamkeit vor Woche 48 (nur in SPRING-2) die Behandlung abbrachen, ebenso Teilnehmer, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit vor Woche 48 die Studie abbrachen sowie Teilnehmer, die im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.

^‡ Alle Teilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod ab Tag 1 zu irgendeinem Zeitpunkt im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster aus der Studie ausschieden, sofern dies der Grund für das Fehlen virologischer Daten unter der Behandlung im Untersuchungszeitfenster war.

^§ Gründe: Widerruf der Einwilligung, Loss to Follow-up, Teilnehmer verzogen, Nichteinhaltung des Prüfplans.

Hinweise: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, Lamivudin 300 mg in Form der Fixkombination (fixed-dose combination, FDC) von Kivexa/Epzicom

EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, Tenofovir 300 mg, Emtricitabin 200 mg in Form der FDC Atripla.

N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.

In der SPRING-2-Studie erwies sich die Tivicay-Gruppe über 96 Wochen in Bezug auf die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) als nicht unterlegen (81%) gegenüber der Raltegravir-Gruppe (76%). Die mediane Änderung der CD4-Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber Studienbeginn betrug in der Tivicay-Gruppe und in der Raltegravir-Gruppe +230 Zellen/mm³ und nach 96 Wochen +276 Zellen/mm³ in der Tivicay-Gruppe verglichen mit +264 Zellen/mm³ in der Raltegravir-Gruppe.

In der SINGLE-Studie betrug die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) zu Woche 48 in der Primäranalyse im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC 88% und war damit dem EFV/TDF/FTC-Arm (81%) überlegen (p = 0,003). Die virologische Suppression blieb erhalten und war zu Woche 96 im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC (80%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (72%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,0 (2,3; 13,8), p=0,006. Die adjustierte mittlere Zunahme der CD4- Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm³ in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 208 Zellen/mm³ im EFV/TDF/FTC-Arm. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 58,9 (33,4; 84,4), p <0,001 (Modell mit wiederholten Messungen, welches adjustiert für die Stratifizierungsfaktoren wie HIV-1-RNA-Wert und CD4-Zellzahl zu Studienbeginn, neben anderen Faktoren). Es handelte sich hierbei um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug in der SINGLE-Studie, beurteilt in Woche 48, 28 Tage in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p<0.0001). Auch hier handelte es sich um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Tivicay + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3 (2,0; 14,6).

Sowohl in SPRING-2 als auch in SINGLE war die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) über die Baseline Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie, Alter) hinweg vergleichbar.

Über 96 Wochen wurden in den Tivicay-Armen von SPRING-2 und SINGLE keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert. In SPRING-2 wurden bei vier Patienten im Raltegravir-Arm ein Therapieversagen mit Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten Raltegravir-resistente HIV festgestellt. In SINGLE kam es bei sechs Patienten unter EFV/TDF/FTC zum Therapieversagen mit NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, ein Patient entwickelte eine NRTI Hauptmutation.

In der FLAMINGO Studie (ING114915), einer offenen und aktiv kontrollierten Studie, wurden 484 HIV-1 infizierte Therapie-naive Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% Nicht-Kaukasier, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Zu Woche 48 war die virologische Suppression (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in der Tivicay-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Tivicay-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Es wurden keine behandlungsbedingten primären INI, PI oder NRTI Resistenz- Mutationen bei Patienten in der Tivicay- oder in der DRV/r-Behandlungsgruppe beobachtet.

Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde in der SPRING-1-Studie (ING112276) belegt, in der nach 96 Wochen 88% der Patienten unter Tivicay 50 mg einmal täglich (n = 51) HIV-1- RNA-Werte <50 Kopien/ml aufwiesen, gegenüber 72% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe (n = 50). Unter Tivicay 50 mg einmal täglich wurden bis Woche 96 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert.

In GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543), identischen 148-Wochen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Nichtinferioritätsstudien im Parallengruppen-Design wurden 1433 erwachsene HIV-1-infizierte Therapie-naive Patienten ohne Hepatitis B Koinfektion randomisiert und erhielten ein Regime aus zwei Arzneistoffen Dolutegravir 50 mg plus Lamivudin 300 mg einmal täglich oder ein 3-Arzneistoff Regime aus Dolutegravir 50 mg einmal täglich mit der Fixdosiskombination TDF/FTC. Die Teilnehmer wurden mit einer Screening Plasma HIV-1 RNA von 1000 Kopien bis ≤500'000 Kopien/ml eingeschlossen. Bei Studienbeginn in der gepoolten Analyse lag das Alter der Patienten im Median bei 33 Jahren, 15% der Teilnehmer waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 6% hatten Hepatitis C Co-Infektion und 9% gehörten der CDC-Klasse 3 an. Ca. 1/3 der Patienten waren mit einem HIV Nicht-B-Subtyp infiziert. Diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Die virologische Suppression (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml) in der Dolutegravir plus Lamivudin Gruppe war jener in der Dolutegravir plus TDF/FTC Gruppe zu Woche 48 nicht unterlegen. Die Resultate der gepoolten Analyse entsprachen jener der individuellen Studien, für welche der primäre Endpunkt (Differenz bezüglich Anteil der Patienten mit Plasma HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml zu Woche 48 zwischen Dolutegravir plus Lamivudin vs Dolutegravir plus TDF/FTC FDC basierend auf Snapshot Algorithmus) erreicht wurde. Die adjustierte Behandlungsdifferenz betrug -2.6% (95%-CI: -6.7; 1.5) für GEMINI-1 und -0.7% (95%-CI: -4.3; 2.9) für GEMINI-2 bei einer vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von 10%.

Tabelle 5 Virologisches Ansprechen (< 50 Kopien/ml, Snapshot Algorithmus) in GEMINI 1 + 2, gepoolte Daten

Antiretroviral vorbehandelte (und Integrase-Inhibitor-naive) Patienten

In der internationalen, multizentrischen, doppelblinden Studie SAILING (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Tivicay 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% Nicht-Kaukasier, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.

Die 48-Wochen-Ergebnisse für die SAILING-Studie sind in Tabelle 6 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):

Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SAILING bei der Interimsanalyse nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)

^‡ Adjustiert für Baseline-Stratifizierungsfaktoren

^§ 4 Teilnehmer an einem Studienzentrum wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (Datenintegrität)

* Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der ARVs im BR, gegenüber denen das Virusisolat zu Studienbeginn gemäss phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests empfindlich war. Das Basisregime war auf ≤2 ARVs, jedoch mit mindestens einer voll wirksamen Substanz, beschränkt, n = 11 PSS 0, n = 2 PSS 3.

^† Sonstige Subtypen umfassten: Complex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), alle anderen <10.

Hinweise: BR = Basisregime, DTG = Dolutegravir, RAL = Raltegravir; DRV = Darunavir, N = Zahl an Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe

In der SAILING-Studie wurde gemäss den Ergebnissen nach 48 Wochen im Behandlungsarm mit Tivicay eine statistisch überlegene virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) von 71% gegenüber 64% beim Raltegravir-Arm erreicht, (p = 0,030). Die Behandlungsunterschiede hinsichtlich Virussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) waren über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie und HIV-Subtyp) hinweg vergleichbar.

Der durchschnittliche Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn betrug 113 Zellen/mm³ in Woche 24 und 162 Zellen/mm³ in Woche 48 in der Tivicay Gruppe und 106 Zellen/mm³ in Woche 24 und 153 Zellen/mm³ in Woche 48 in der Raltegravir-Gruppe.

Unter Tivicay kam es statistisch signifikant seltener zu einem Therapieversagen aufgrund einer behandlungsbedingten Integrase-Inhibitor-Resistenz (4/354, 1%) als unter Raltegravir (17/361, 5%) (p = 0,003).

Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1

In der VIKING-Pilotstudie, einer internationalen, multizentrischen, offenen, einarmigen sequentiellen Kohortenstudie der Phase IIb (ING112961) wurden zwei sequentielle Patientenkohorten mit Mehrklassenresistenz, einschliesslich Integrase-Inhibitoren-resistenten HIV, eingeschlossen, um die antivirale Wirksamkeit von Tivicay 50 mg einmal täglich (n = 27) vs. 50 mg zweimal täglich (n = 24) nach 10 Tagen funktioneller Monotherapie zu untersuchen. Das Ansprechen war besser bei zweimal täglicher Verabreichung (Änderung des HIV-RNA-Werts um -1,8 log₁₀ gegenüber dem Ausgangswert) als bei einmal täglicher Verabreichung (Änderung um -1,5 log₁₀ gegenüber dem Ausgangswert, adjustierte Differenz 0,3 log₁₀; p = 0,017). Die höheren Ansprechraten bei zweimal täglicher Verabreichung wurden bei fortgesetzter Verabreichung von Tivicay und Optimierung des Basisregimes über 48 Behandlungswochen aufrechterhalten (33% vs. 71% <50 Kopien/ml, ITT-E, TLOVR-Analyse).

Das Sicherheitsprofil war für alle untersuchten Dosierungen vergleichbar. Anschliessend wurde in VIKING-3 die Wirkung von Tivicay 50 mg zweimal täglich bei 7-tägiger funktioneller Monotherapie, gefolgt von einer optimierten Basistherapie mit fortgesetzter zweimal täglicher Verabreichung von Tivicay untersucht. In der multizentrischen, offenen einarmigen Studie VIKING-3 (ING112574) erhielten HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene mit virologischem Versagen und aktuellen oder anamnestischen Hinweisen auf Raltegravir- und/oder Elvitegravir-resistente HIV eine Behandlung mit Tivicay 50 mg zweimal täglich, zunächst 7 Tage zusammen mit dem laufenden, versagenden Basisregime, ab Tag 8 jedoch mit optimierter Basistherapie. Eingeschlossen wurden 183 Patienten; davon wurden bei 133 beim Screening Integrase-Inhibitor-resistente HIV festgestellt, bei 50 lagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nicht beim Screening). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 48 Jahre alt, 23% waren weiblich, 29% Nicht-Kaukasier und 20% wiesen eine Hepatitis-B- und/oder eine Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die mediane CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 140 Zellen/mm³, die mediane Dauer der vorausgegangenen ART betrug 14 Jahre, und 56% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer wiesen zu Studienbeginn eine Mehrklassen-Resistenz auf: 79% wiesen ≥2 NRTI-, 75% ≥1 NNRTI- und 71% ≥2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62% lag ein Nicht-R5-Virus vor. Die VO (Virological Outcome) Population schloss Patienten aus, welche die Therapie gestoppt hatten aus Gründen der Nicht-Wirksamkeit und solche mit wesentlichen Abweichungen vom Prüfplan (inkorrekte Dolutegravir Dosierung, Einnahme nichterlaubter Komedikation). Die VO Population ist eine Untergruppe der ITT-E Population.

Die durchschnittliche Abnahme der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber Baseline (primärer Endpunkt) betrug 1,4 log₁₀ (95%-CI: 1,3–1,5 log₁₀; p <0,001). Die Tabelle 7 zeigt das Ansprechen nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe.

Tabelle 7: Virologisches Ansprechen (Plasma-HIV-1-RNA) am Tag 8 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe bei Studienbeginn (Tag 8 Virological Outcome (VO) Population)

^# primäre INI-Resistenzmutationen N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q oder nur historischer Nachweis einer INI-Resistenz

* Einschliesslich Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml am Tag 8

^ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

Nach der Monotherapie Phase hatten die Patienten Gelegenheit ihr Basisregime zu optimieren.

Von den 183 Teilnehmern, die 24 Studienwochen absolvierten oder vor Beendigung des Daten-Cut-offs aus der Studie ausschieden, wiesen 126 (69%) in Woche 24 weniger als 50 Kopien/ml RNA auf (ITT-E, Snapshot Algorithmus). Wirksamkeit nach IN-Resistenz-Mutationsgruppen und OSS (Overall Susceptibility Score) der Basistherapie wurde für die VO-Population bestimmt, um Patienten auszuschliessen, die die Studie aus anderen Gründen als Wirksamkeit abgebrochen hatten. Das Gesamt-Ansprechen Woche 24 (Snapshot) für die VO-Population lag bei 120/161 (75%). In der VO-Population sprachen Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen in Woche 24 schlechter an.

Der Gesamt-Empfindlichkeitsscore für die Basistherapie (OSS) zeigte keinen Zusammenhang mit dem Ansprechen in Woche 24.

Tabelle 8: Virologisches Ansprechen in Woche 24 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe zu Studienbeginn und OSS der OBT (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, Snapshot Algorithmus), Woche 24 VO-Population

¹ N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q oder nur historischer Nachweis einer INI-Resistenz

² G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

OSS: Gesamtempfindlichkeitsscore (kombinierte genotypische und phänotypische Resistenz [Monogram Biosciences Net Assessment])

Zu Woche 48 lag der Anteil der Patienten mit einer HIV-1 RNA <50 Kopien/ml bei 116/183 (63%) (Snapshot Algorithmus) und bei 111/160 (69%) für die VO-Population. Auch bei Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen war das Ansprechen über 48 Wochen anhaltend. Der Anteil der Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48 lag bei 88/113 (78%) für keine Q148- Mutation, 19/31 (61%) für Q148 + 1 und 4/16 (25%) für Q148 + ≥2 Sekundärmutationen (VO- Population, ITT-E, Snapshot Algorithmus). Der Gesamt-Empfindlichkeitsscore für die Basistherapie (OSS) zeigte keinen Zusammenhang mit dem Ansprechen in Woche 48.

Die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) war über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie, Alter) hinweg vergleichbar. In VIKING-3 betrug der mediane Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn 61 Zellen/mm³ zu Woche 24 und 110 Zellen/mm³ zu Woche 48.

In der multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten VIKING-4 Studie (ING116529) wurden 30 HIV-1 infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit aktuellem virologischem Versagen gegenüber einem Integrase-Inhibitor-enthaltendem Regime und primärer genotypischer INI Resistenz beim Screening randomisiert und erhielten für 7 Tage entweder Tivicay 50 mg zweimal täglich oder Placebo zusammen mit dem aktuell versagenden Regime, ab Tag 8 erhielten alle Patienten offen Tivicay plus OBT.

Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 49 Jahren, 20% waren weiblich, 58% Nicht-Kaukasier, 23% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf, die mediane CD4-Zellzahl lag bei 160 Zellen/mm³, die mediane Dauer der vorherigen ART war 13 Jahre und 63% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer zeigten zu Studienbeginn Resistenz gegen mehrere ART-Substanzklassen: 80% hatten ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI und 67% ≥2 PI Hauptmutationen; bei 83% lag ein nicht-R5 tropes Virus vor. 16 von 30 Patienten (53%) wiesen zu Studienbeginn ein Q148-Virus auf.

Der primäre Endpunkt Vergleich der Behandlungen zum Tag 8 zeigte, dass Tivicay 50 mg zweimal täglich Placebo überlegen war mit einer mittleren adjustierten Behandlungsdifferenz für die Veränderung gegenüber Baseline der Plasma HIV-1 RNA am Tag 8 von -1,2 log₁₀ Kopien/ml (95%-CI -1,5; -0,8 log₁₀ Kopien/ml, p<0.001). Die Tag 8 Antworten in dieser placebo-kontrollierten Studie waren konsistent mit jenen in VIKING-3, auch für die einzelnen Baseline IN-Resistenz-Mutationsgruppen. Zu Woche 48 hatten 12 von 30 Patienten (40%) eine HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml (ITT-E; Snapshot Algorithmus).

In einer kombinierten Analyse von VIKING-3 und VIKING-4 (n=186, VO Population) lag der Anteil der Teilnehmer mit HIV RNA < 50 Kopien/ml zu Woche 48 bei 123/186 (66%). Der Anteil der Patienten mit HIV RNA < 50 Kopien/ml nach IN-Mutationsgruppe lag bei 96/126 (76%) für keine Q148 Mutationen, 22/41 (54%) für Q148+1 Sekundärmutation und 5/19 (26%) für Q148+ ≥2 Sekundärmutationen.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

In einer 48-wöchigen, multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden pharmakokinetische Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Tivicay in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen untersucht.

Tabelle 9: Virologische und immunologische Wirksamkeit der Behandlung bei Teilnehmern ab 6 Jahren in P1093

^a CD4+-Zahlen in Woche 48 lagen von 22 Teilnehmern vor

^b CD4+-Zahlen in Woche 24 lagen von 21 Teilnehmern vor

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dolutegravir plus Lamivudin als 2-Arzneistoff-Regime bei pädiatrischen Patienten vor.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir ist bei gesunden und HIV-infizierten Personen ähnlich. Es wurde eine geringe bis moderate Variabilität in der Pharmakokinetik von Dolutegravir beobachtet. In Phase-I-Studien an gesunden Probanden lag die interindividuelle Variabilität für AUC und C_max zwischen 20 bis 40% und für Cτ zwischen 30 und 65%. Bei HIV-infizierten Personen war die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Dolutegravir grösser als bei Gesunden. Die intraindividuelle Variabilität ist geringer als die interindividuelle Variabilität.

Absorption

Dolutegravir wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert, mit einer medianen T_max von 2 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Tabletten. Die Linearität der Pharmakokinetik von Dolutegravir ist abhängig von Dosis und Formulierung. Nach oraler Verabreichung der Tabletten zeigte Dolutegravir im Allgemeinen eine nichtlineare Pharmakokinetik mit unterproportionalem Anstieg der Plasmaspiegel im Dosisbereich zwischen 2 und 100 mg; jedoch scheint der Anstieg im Bereich 25 mg bis 50 mg dosislinear zu sein.

Tivicay kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden. Nahrungsmittel führten zu einer höheren, aber verlangsamten Absorption. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir richtet sich nach der Zusammensetzung einer Mahlzeit: Mahlzeiten mit niedrigem, mittlerem und hohem Fettgehalt erhöhten die AUC_(0-∞) von Dolutegravir um 34%, 41% bzw. 66%, erhöhten seine C_max um 46%, 52% bzw. 67% und verlängerten die T_max von 2 Stunden bei Nüchternverabreichung auf 3, 4 bzw. 5 Stunden.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht bestimmt.

Distribution

Basierend auf Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Bindung an humanes Plasmaprotein auf (>99%). Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt 17 bis 20 l in HIV-1 Patienten, basierend auf einer populationskinetischen Analyse. Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.

Dolutegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 12 Therapie-naiven Patienten, welche für 16 Wochen mit einem Regime bestehend aus Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin behandelt wurden, betrug die Dolutegravir-Konzentration in der CSF im Durchschnitt 15,4 ng/ml in Woche 2 und 12,6 ng/ml in Woche 16, Bereich 3,7 bis 23,2 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakonzentration des ungebundenen Wirkstoffs). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag im Bereich von 0,11 bis 2.04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in der CSF von 2,2 log nach 2 und 3,4 log nach 16 Behandlungswochen (s. «Pharmakodynamische Wirkungen»).

Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC betrug in der zervikovaginalen Flüssigkeit sowie im Zervikal- und Vaginalgewebe im Steady-State 6 bis 10% des Plasmawerts. Im Sperma betrug die AUC 7% und im Rektalgewebe 17% der Plasmawerte im Steady-State.

Metabolismus

Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert, ein kleiner Anteil über CYP3A (9,7% der gesamten verabreichten Dosis in einer Massenbilanzstudie beim Menschen). Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 53% der gesamten oralen Dosis werden unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. In welchem Umfang es sich dabei um nicht absorbierten Wirkstoff oder um das auf dem biliären Wege ausgeschiedene Glucuronidatkonjugat handelt, das im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann, ist nicht bekannt. 31% der gesamten oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden und setzen sich zusammen aus dem Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9% der Gesamtdosis), dem N-dealkylierten Metaboliten (3,6% der Gesamtdosis) und einem aus der Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff hervorgehenden Metaboliten (3,0% der Gesamtdosis).

Elimination

Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ca. 14 Stunden und eine scheinbare orale Clearance (CL/F) von 1 l/h in HIV-1 Patienten auf, basierend auf einer populationskinetischen Auswertung.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich. Eine Anpassung der Dosierung ist daher bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) durchgeführt. Die Dolutegravir-Exposition war um ca. 40% verringert in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, verglichen mit entsprechenden nierengesunden Personen. Der genaue Mechanismus für diese Verringerung ist nicht bekannt. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor (ingesamt 6 Patienten); Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.

Ältere Patienten

Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Dolutegravir mit Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir-Exposition hervor. Zu Personen über 65 Jahren liegen nur beschränkte pharmakokinetische Daten für Dolutegravir vor.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei 10 Jugendlichen im Alter zwischen 12 und 18 Jahren untersucht. Es zeigte sich, dass Tivicay in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei jugendlichen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führte wie bei Erwachsenen, die einmal täglich 50 mg Tivicay erhielten.

Die Pharmakokinetik wurde an 11 Kindern im Alter zwischen 6 und 12 Jahren untersucht, und es zeigte sich, dass 35 mg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg zu einer Dolutegravir-Exposition führte, die derjenigen bei erwachsenen Patienten entsprach. Bei Patienten mit einem Gewicht ab 40 kg beträgt die empfohlene Dosis 50 mg einmal täglich.

Die Populationspharmakokinetischen Daten basierend auf einer PK Analyse nach Gewichtskategorie sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10: Dolutegravir Steady-State Pharmakokinetische Parameter in pädiatrischen Patienten

Genetische Polymorphismen

Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamen Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41).

Geschlecht

Basierend auf Ergebnissen einer Studie bei gesunden Probanden (Männer n = 17, Frauen n = 24) ist die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir bei Frauen gegenüber Männern leicht erhöht (~20%). Populationspharmakokinetische Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen zeigten keinen klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Effekt auf die Dolutegravir-Exposition.

Ethnische Zugehörigkeit

Es konnte kein klinisch relevanter Effekt der ethnischen Abstammung auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir festgestellt werden in populationspharmakokinetischen Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen.

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach einer oralen Einzeldosis war bei japanischen Studienteilnehmern und westlichen Studienteilnehmern (USA) ähnlich.

Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch relevanten Effekt einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir. Zu Personen mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen nur beschränkte Daten vor.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Die Wirkung einer Langzeitbehandlung mit Dolutegravir in hohen Dosen wurde im Rahmen von Studien zur chronischen Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Die wichtigste Wirkung von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit bzw. Reizung bei Ratten und Affen.

In einer Toxizitätsstudie über 14 Tage bei Affen wurden hepatozelluläre Einzelzellnekrosen, diffuse hepatozelluläre Hypertrophien und Vakuolisierungen bei Männchen beobachtet, die mit 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden (systemische Exposition, AUC, lag ungefähr 5× über der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 50 mg BID). Weitere Veränderungen waren erhöhtes AST, Bilirubin, γGTP, erhöhte Triglyzeride und reduziertes totales Cholesterin. Vorübergehende ALT-Anstiege wurden bei einer Dosis ≥300 mg/kg/Tag gemessen. Nach wiederholter Gabe niedrigerer Dosen von maximal 50/30 mg/kg/Tag (resultierend in einer systemischen Exposition, AUC, die der erwarteten Humanexposition entspricht) beschränkten sich die Leberbefunde auf erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin sowie Änderungen in Triglyzeriden, Cholesterol und Protein im Plasma. Die in Rattenstudien von bis zu 26 Wochen Länge beobachteten Effekte auf die Leber wurden als toxikologisch nicht relevant eingestuft.

Mutagenität

Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen.

Karzinogenität

In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen.

Reproduktionstoxizität

Zu den Auswirkungen von Tivicay auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 24-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID), keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis 17 der Gestation in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 27-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir ab Tag 6 bis 18 der Gestation an trächtige Kaninchen in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,4-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Diese Dosis ging mit maternaler Toxizität einher (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).

In einer Toxizitätsstudie bei juvenilen Ratten führte Dolutegravir zu 2 Todesfällen in der Stillperiode bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag. Die mittlere Gewichtszunahme in dieser Gruppe war in der Stillperiode vermindert und blieb es bei weiblichen Ratten nach dem Abstillen während der ganzen Studiendauer. Die systemische Exposition gegenüber Dolutegravir bei dieser Dosis (basierend auf der AUC) lag ungefähr 17 bis 20× höher als die empfohlene Exposition in der Pädiatrie. Es wurden bei Jungtieren keine neuen Zielorgane identifiziert im Vergleich zu erwachsenen Tieren. Die bei sehr jungen Tieren beobachtete gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir kann durch Unterschiede in Metabolismus/Ausscheidung erklärt werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

10 mg Filmtabletten: Die Tabletten sind nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Flasche dicht verschlossen halten. Das Trocknungsmittel nicht entfernen.

25 mg und 50 mg Filmtabletten: Die Tabletten sind nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

63052 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Juli 2020

Composition

Principes actifs

Dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique).

Excipients

Noyau du comprimé: Mannitol, Cellulose microcristalline, Povidone K29/32, Glycolate d'amidon sodique, Fumarate de stéaryle sodique.

Pelliculage: Alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), Dioxyde de titane, Macrogol, Talc, Oxyde de fer jaune (pour les comprimés pelliculés 25 mg et 50 mg).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés contenant 10 mg, 25 mg ou 50 mg de dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), chez les adultes et les enfants d'un poids corporel d'au moins 30 kg, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement avec Tivicay devrait être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Tivicay peut être pris indépendamment des repas.

Posologie usuelle

Adultes

Patients sans résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: La posologie recommandée de Tivicay est de 50 mg une fois par jour.

Patients avec résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou cliniquement suspectée): La posologie recommandée de Tivicay est de 50 mg deux fois par jour. La décision d'utiliser Tivicay chez ces patients est basée sur le profil de résistance aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh grade A ou B). Les paramètres hépatiques cliniques et chimiques de ces patients doivent toutefois être surveillés de façon analogue aux patients atteints d'hépatite B et/ou C (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C) (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (ClCr <30 ml/min, non dialysés). Il n'existe que des données très limitées chez les sujets dialysés, cependant, aucune différence pharmacocinétique n'est attendue dans cette population (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients âgés

Les données concernant l'utilisation de Tivicay chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n'indique que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Enfants et adolescents

Adolescents:

Chez les adolescents (âgés entre 12 et 18 ans et pesant au moins 40 kg) infectés par le virus VIH-1 qui n'ont pas encore reçu un inhibiteur d'intégrase, la dose recommandée de Tivicay est de 50 mg une fois par jour.

On ne dispose pas de données suffisantes pour donner des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay chez les adolescents infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase.

Enfants:

Chez les enfants pesant au moins 30 kg non infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase, la dose recommandée de dolutégravir dépend du poids de l'enfant. Les recommandations posologiques en fonction du poids sont fournies dans le tableau ci-après.

Tableau 1: Recommandations posologiques chez les patients pédiatriques

* Chez les patients pédiatriques, les doses 1 fois par jour susmentionnées doivent être administrées 2 fois par jour en cas de co-administration de l'un des inducteurs suivants: éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir, carbamazépine, rifampicine, étravirine administrée sans inhibiteur de protéase boosté.

On ne dispose actuellement que de données limitées concernant l'utilisation de Tivicay chez les patients pédiatriques.

Les données disponibles semblent indiquer que l'efficacité chez les patients pédiatriques avec une charge virale élevée (>100 000 copies/ml) pourrait être inférieure. Par conséquent, la prudence est de mise lors de l'utilisation de Tivicay chez ces patients.

On ne dispose pas de données suffisantes de sécurité et d'efficacité pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay chez les enfants pesant moins de 30 kg.

On ne dispose pas de données suffisantes pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay chez les enfants infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase.

Contre-indications

Tivicay est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au dolutégravir ou à l'un des autres composants de Tivicay.

Tivicay ne doit pas être utilisé en même temps que des médicaments à marge thérapeutique étroite, qui sont des substrats du transporteur des cations organiques 2, comme le dofétilide ou la pilsicaïnide (ces deux médicaments ne sont pas autorisés en Suisse) ou la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine; voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité aux inhibiteurs de l'intégrase, y compris au dolutégravir, ont été rapportées. Ces réactions étaient caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et parfois des dysfonctions organiques, entre autres lésions hépatiques. L'administration de Tivicay et d'autres médicaments suspectés doit être interrompue immédiatement dès l'apparition de signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (entre autres éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, sensation générale de maladie, abattement, douleurs musculaires ou articulaires, formation de vésicules, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, hépatite, éosinophilie, angio-œdème). L'état clinique ainsi que les taux d'aminotransférases hépatiques doivent être surveillés. Éventuellement instaurer un traitement.

Un retard dans l'arrêt de Tivicay ou des autres substances actives suspectées en cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.

Effets sur les paramètres fonctionnels hépatiques chez les patients présentant une co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C

Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par Tivicay. La surveillance des tests hépatiques est recommandée avant et pendant le traitement par Tivicay chez ces patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. L'instauration ou le maintien d'un traitement efficace contre l'hépatite B (selon les recommandations de traitement) doit faire l'objet d'une attention particulière lors de l'instauration d'un traitement contenant du dolutégravir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (voir «Effets indésirables»).

Hépatotoxicité

Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement à base de dolutégravir (voir Effets indésirables). Le risque d'aggravation ou d'apparition d'augmentations des transaminases peut être augmenté chez les patients atteints d'une hépatite B ou C sous-jacente ou présentant des augmentations importantes des transaminases avant le traitement. Chez certains patients ayant reçu des traitements à base de dolutégravir, les augmentations des transaminases ont en outre été associées à un syndrome de restauration immunitaire ou à une réactivation de l'hépatite B, notamment dans les situations où le traitement contre l'hépatite avait été arrêté. Des cas d'hépatotoxicité, y compris d'augmentation des enzymes hépatiques sériques et d'hépatite, ont aussi été rapportés chez des patients qui avaient reçu un traitement à base de dolutégravir et qui ne présentaient pas d'affection hépatique au préalable ou d'autres facteurs de risque identifiés. Une atteinte hépatique médicamenteuse provoquant une défaillance hépatique aiguë a été rapportée avec des traitements contenant du dolutégravir, cette atteinte pouvant aller jusqu'à une transplantation hépatique ou à une issue fatale avec Triumeq (dolutégravir, abacavir, lamivudine). Une surveillance des patients est recommandée afin de déceler une hépatotoxicité. Chez les patients développant des signes de décompensation hépatique, il convient d'envisager un autre traitement.

Infections opportunistes

Également sous Tivicay, comme sous d'autres traitements antirétroviraux, il existe un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.

Transmission du VIH

Bien qu'il soit prouvé qu'une suppression virale efficace sous traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut pas être exclu. Par conséquent, des mesures de précaution conformes aux directives nationales doivent être prises pour prévenir une telle transmission.

Grossesse

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Tivicay.

Chez les femmes qui envisagent une grossesse et chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Tivicay, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Tivicay par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutées avec la patiente (voir «Grossesse»).

Lamivudine et dolutégravir

La bithérapie associant du dolutégravir 50 mg une fois par jour et de la lamivudine 300 mg une fois par jour convient uniquement au traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes naïfs de traitement, ou en remplacement d'un traitement antirétroviral actuel chez les patients présentant une suppression virologique sous traitement antirétroviral stable depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique et sans mutation du VIH-1 connue pour être associée à des résistances à la classe des inhibiteurs de l'intégrase ou des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Interactions avec d'autres médicaments

La prudence est de rigueur lors d'une co-administration avec d'autres médicaments (disponibles sur ordonnance médicale ou en vente libre) susceptibles d'influencer l'exposition au dolutégravir ou dont la concentration peut être influencée par le dolutégravir (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

Tivicay ne doit pas être administré en même temps que des antiacides à base de cations polyvalents. Il est recommandé d'administrer Tivicay 2 heures avant ou 6 heures après ce type de médicaments (voir «Interactions»).

Il est recommandé de prendre Tivicay 2 heures avant ou 6 heures après la prise de suppléments de calcium ou de fer (voir «Interactions»).

Le dolutégravir a causé une augmentation des taux de metformine. Il faut envisager des ajustements de la dose de metformine pour maintenir le contrôle de la glycémie au début et à la fin d'une co-administration de dolutégravir (voir «Interactions»).

Interactions

Effet de Tivicay sur d'autres médicaments

In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI₅₀ >50 μM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6, ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir ne semble pas avoir d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.

Dans les études sur les interactions, le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: ténofovir, ritonavir, méthadone, éfavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, étravirine, fosamprénavir, rilpivirine, bocéprévir, télaprévir, daclatasvir et contraceptifs oraux à base de norgestimate et d'éthinylestradiol.

In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI₅₀ = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI₅₀ = 6,34 µM) et MATE2-K (CI₅₀ = 24,8 µM). Conformément à l'exposition in vivo, le dolutégravir présente un faible potentiel d'inhibition in vivo du transport de substrats de MATE2-K. Le dolutégravir peut causer in vivo une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] ou metformine) (voir le tableau 2).

In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux des anions organiques OAT1 (CI₅₀: 2,12 µM) et OAT3 (CI₅₀ = 1,97 µM). Compte tenu de l'absence d'effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir et du para-aminohippurate, substrats de l'OAT, une inhibition in vivo de l'OAT1 est peu probable. L'inhibition de l'OAT3 n'a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l'excrétion dépend de l'OAT3.

Effet d'autres médicaments sur Tivicay

L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes ou transporteurs peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique.

L'administration concomitante de Tivicay et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la PGP peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le tableau 2).

In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3 ou OCT1 humains. Les médicaments qui agissent uniquement sur ces molécules de transport ne devraient donc pas influencer la concentration plasmatique de dolutégravir.

L'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la rifampicine, la carbamazépine et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de Tivicay à 50 mg deux fois par jour. L'effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation concomitante de Tivicay et d'étravirine n'exige aucun ajustement de la dose de Tivicay lors d'une co-administration de lopinavir/ritonavir, de darunavir/ritonavir ou d'atazanavir/ritonavir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a baissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir (voir le tableau 2). Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exigent toutefois probablement aucun ajustement posologique. Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune ou presque aucune influence sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Leur administration au cours du traitement par Tivicay n'exige donc aucun ajustement de la dose de Tivicay.

Le tableau 2 présente une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables sérieux/de pertes d'efficacité.

Tableau 2: Interactions avec d'autres médicaments

Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; C_max = concentration plasmatique maximale observée, Cτ = concentration à la fin de l'intervalle d'administration

* Estimation de l'influence sur la concentration de l'agent actif co-administré (sur la base d'une comparaison historique).

Les études sur les interactions n'ont été faites qu'auprès d'adultes.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Tivicay.

Un changement en faveur d'une autre option thérapeutique adaptée doit être envisagé chez les femmes qui envisagent une grossesse et les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement à base de dolutégravir par rapport à un autre traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente.

Chez les femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Tivicay, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Tivicay par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutées avec la patiente. Les facteurs à prendre en compte sont la faisabilité du changement, la tolérance, la capacité à maintenir la suppression virale, l'âge gestationnel réel, le risque de transmission au fœtus et les données disponibles sur le risque potentiel d'anomalies du tube neural et d'autres issues de grossesse sous dolutégravir et d'autres médicaments antirétroviraux.

Tivicay ne doit être administré pendant le reste de la grossesse que si le bénéfice pour la mère est supérieur au risque pour le fœtus.

Aucune étude adéquate contrôlée portant sur l'utilisation de dolutégravir chez la femme enceinte n'a été réalisée.

Une étude portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré un taux supérieur d'anomalies du tube neural en cas d'exposition au dolutégravir au moment de la conception par rapport aux traitements antirétroviraux ne contenant pas de dolutégravir. 7 cas d'anomalies du tube neural chez 3'591 nourrissons (incidence: 0,19%; IC à 95%: 0,09%; 0,40%) nés de mères ayant reçu un traitement antirétroviral à base de dolutégravir au moment de la conception ont été rapportés.

Chez 19'361 nourrissons nés de mères ayant reçu un traitement ne contenant pas dolutégravir au moment de la conception, cette anomalie a été observée dans 21 cas (0,11%; IC à 95%: 0,07%; 0,17%) (différence de prévalence 0,09%, IC à 95%: -0,03%; 0,30%). Chez les mères non infectées par le VIH, l'anomalie est survenue chez 87 nourrissons sur 119'630 naissances (0,07%).

Dans la même étude, aucun risque accru d'anomalies du tube neural n'a été constaté chez les femmes ayant commencé un traitement à base de dolutégravir pendant leur grossesse. 2 nourrissons sur 4'448 naissances (0,04%), nés de mères ayant commencé un traitement à base de dolutégravir pendant la grossesse, présentaient une anomalie du tube neural. Chez les mères ayant commencé un traitement ne contenant pas de dolutégravir pendant leur grossesse, cette anomalie a été constatée dans 5 cas sur 6'748 naissances (0,07%).

Aucun lien de causalité entre ces événements et l'utilisation du dolutégravir n'a été prouvé.

L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale varie de 0,05 à 0,1% des naissances vivantes. Étant donné que la plupart des anomalies du tube neural surviennent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (environ 6 semaines après les dernières règles), ce risque potentiel concernerait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou en début de grossesse.

Les analyses d'autres sources de données comme le registre des grossesses sous traitement antirétroviral (APR), des études cliniques et des données post-commercialisation n'ont pas fourni suffisamment de données pour tirer des conclusions sur le risque d'anomalies du tube neural sous dolutégravir.

Dans plus de 1000 résultats sur l'exposition de femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, aucun risque accru d'issue de grossesse indésirable n'a été constaté.

Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez l'animal ont montré que le dolutégravir traversait la barrière placentaire et que le ratio de distribution tissu/plasma était plus élevé chez les fœtus que chez les animaux adultes femelles. Aucun effet tératogène ou embryotoxique (y compris aucune anomalie du tube neural) n'a été constaté à des doses toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»).

Allaitement

D'après les recommandations d'experts de santé, les femmes infectées par le VIH doivent absolument renoncer à allaiter leurs enfants pour éviter une transmission du VIH.

Bien que cela ne soit pas démontré chez l'homme, on doit supposer sur la base des expérimentations animales que le dolutégravir passe dans le lait maternel. Il est recommandé aux mères de ne pas allaiter leurs enfants pendant un traitement par Tivicay.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets de Tivicay sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Tivicay peut provoquer des vertiges, des céphalées et des nausées. L'état clinique du patient et le profil des réactions indésirables de Tivicay doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Effets indésirables

Les effets indésirables médicamenteux constatés dans le cadre d'une analyse des données cumulées des études cliniques de phases IIb et III et après commercialisation sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence de leur survenue. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000) et très rare, y compris cas isolés (<1/10'000).

Tableau 3: Effets indésirables

* expérience post-commercialisation

** une défaillance hépatique aiguë a été rapportée au cours d'un traitement contenant du dolutégravir.

La contribution du dolutégravir est peu claire dans ces cas.

Le profil de sécurité était similaire chez les patients naïfs de traitement, les patients prétraités (mais n'ayant encore jamais reçu un inhibiteur d'intégrase) et les patients infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase.

Changements de valeurs de laboratoire

Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de traitement par Tivicay puis une stabilisation a été observée pendant 48 semaines. Chez les patients naïfs de traitement, une variation moyenne de 9,96 μmol/l (spectre de -53 à 54,8 μmol/l) versus valeur initiale a été constatée au bout de 48 semaines de traitement. Les augmentations du taux de créatinine étaient comparables quels que soient les INTI de fond utilisés et similaires à celles observées chez les patients prétraités. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire (voir «Propriétés/Effets – Effets sur la fonction rénale»).

Des augmentations du taux de bilirubine total (sans manifestations cliniques d'ictère) ont été observées dans le cadre du programme d'études dans les groupes sous dolutégravir et sous raltégravir (mais non dans le groupe sous éfavirenz). Ces variations sont considérées comme non significatives cliniquement et proviennent probablement du fait que le dolutégravir est en concurrence avec la bilirubine non conjuguée pour une voie métabolique commune (UGT1A1) (voir «Pharmacocinétique – Métabolisme»).

Des augmentations asymptomatiques des taux de créatine phosphokinase (CPK) sous Tivicay ont été rapportées, essentiellement en rapport avec des efforts physiques.

Infection concomitante par le virus de l'hépatite B ou C

Des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C ont été autorisés à participer aux études de phase III, sous réserve que les valeurs à l'inclusion des tests de la fonction hépatique aient été inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Globalement, le profil de sécurité chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C était similaire à celui observé chez les patients non co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, bien que les taux d'anomalies des ASAT et ALAT aient été plus élevés dans le sous-groupe de patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au sein de tous les groupes de traitement. Des élévations des tests de la fonction hépatique compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été observées chez certains sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par Tivicay, en particulier chez ceux dont le traitement contre l'hépatite B avait été arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).

Aucune donnée n'est disponible sur le traitement par la bithérapie associant dolutégravir 50 mg et lamivudine 300 mg une fois par jour de patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.

Population pédiatrique

Sur la base des données disponibles limitées concernant les enfants et les adolescents pesant au moins 30 kg, il n'y a pas eu d'autres types d'effets indésirables que ceux rapportés dans la population adulte.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les données concernant le surdosage en dolutégravir sont actuellement limitées.

Une expérience limitée concernant l'utilisation de doses uniques plus élevées (jusqu'à 250 mg chez des sujets sains) n'a révélé aucun symptômes ou signes spécifiques autres que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.

Traitement

La marche à suivre dépend des exigences cliniques ou, si disponibles, des recommandations du centre d'information toxicologique compétent. Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage en dolutégravir.

En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AX12

Mécanisme d'action

Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH. Des tests biochimiques de transfert de brin in vitro avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI₅₀ étaient de 2,7 et de 12,6 nM. In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du centre actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).

Pharmacodynamique

Dans une étude randomisée de détermination de la dose optimale, une efficacité antivirale rapide et dose-dépendante du dolutégravir en monothérapie (ING111521) a été constatée chez les patients infectés par le VIH-1. Entre le début de l'étude et le jour 11 de cette étude, les doses de dolutégravir de 2 mg, de 10 mg et de 50 mg administrées une fois par jour ont été associées à des réductions de l'ARN du VIH-1 en mesure de 1,5, de 2,0 et de 2,5 log₁₀ respectivement. Cette réponse antivirale s'est maintenue 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe ayant reçu la dose de 50 mg.

Activité antivirale sur des cellules en culture

Sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) infectées par les souches de VIH-1 BaL ou NL432, les valeurs de CI₅₀ déterminées pour le dolutégravir étaient de 0,51 nM et de 0,53 nM respectivement. Sur des cellules MT-4 infectées par la souche de VIH-1 IIIB et incubées 4 à 5 jours avec du dolutégravir, les valeurs de CI₅₀ étaient de 0,7 à 2,1 nM.

Dans un test pour évaluer la susceptibilité de l'intégrase virale, pour lequel on a utilisé les régions codant pour l'intégrase de 13 isolats cliniquement différents du clade B, la puissance de l'effet antiviral du dolutégravir contre les souches de laboratoire était comparable, avec une CI₅₀ moyenne de 0,52 nM. Dans un test sur des cellules PBMC avec un nombre total de 24 isolats cliniques de VIH-1 (groupe M [clades A, B, C, D, E, F et G] et groupe O), la CI₅₀ (moyenne géométrique) était de 0,20 nM (allant de 0,02 à 2,14 nM). La CI₅₀ moyenne pour 3 isolats cliniques de VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61 nM).

Efficacité antivirale en association avec d'autres agents antiviraux

Des études in vitro sur microplaque ont été faites pour les associations avec les agents actifs suivants: stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc, adéfovir et raltégravir. Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé une activité antagoniste contre le dolutégravir. Les agents actifs sans efficacité spécifique contre le VIH (ribavirine) n'ont pas non plus eu d'effet détectable sur l'efficacité du dolutégravir.

Effet du sérum humain et des protéines sériques

Dans des études in vitro, on a constaté sur des cellules PBMC une augmentation d'un facteur de 75 de la CI₅₀ du dolutégravir en présence de sérum humain pur à 100% (méthode par extrapolation). La CI₉₀ ajustée pour les protéines sériques (CI₉₀-AP) a été estimée à 64 ng/ml. La concentration minimale de dolutégravir après administration d'une dose unique de 50 mg chez des patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur d'intégrase était de 1,20 μg/ml, soit 19 fois supérieur à la CI₉₀-AP estimée.

Résistance

Résistance in vitro

Isolement à partir de VIH-1 de type sauvage: on n'a pas observé de virus hautement résistants au dolutégravir lors du passage de la souche IIIB en milieu de culture pendant 112 jours. La variation maximale de la susceptibilité (fold change, FC) des populations virales après le passage était de 4,1, avec des substitutions en positions conservées S153Y et S153F.

Dans le cas d'un passage de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé le jour 56 des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de R263K, G118R et S153T.

Activité anti-VIH contre des souches résistantes:

Souches résistantes aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase: le dolutégravir a fait preuve d'une activité antivirale équivalente contre 2 souches de VIH-1 résistantes aux INNTI, 3 souches résistantes aux INTI et 2 clones de VIH-1 mutants résistant aux IP (dont un portant 3 mutations et l'autre 6).

Souches de VIH-1 résistantes aux inhibiteurs d'intégrase: 60 souches de VIH-1 mutées résistantes aux inhibiteurs d'intégrase (dont 28 avec une seule substitution et 32 avec 2 ou plusieurs substitutions) ont été créées par mutagenèse ciblée de la souche NL-432 de type sauvage. Le dolutégravir a présenté une efficacité anti-VIH (susceptibilité) avec FC <5 contre 27 des 28 souches mutantes du virus résistantes aux inhibiteurs d'intégrase et présentant 1 seule substitution (dont T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R et N155H), tandis que le raltégravir et l'elvitégravir ont présenté une efficacité avec FC <5 contre 17 sur 28 et contre 11 sur 21 souches mutantes testées. De plus, une valeur FC <5 a été obtenue avec le dolutégravir pour 23 des 32 souches mutantes résistantes aux inhibiteurs d'intégrase et présentant au moins 2 substitutions, tandis qu'une valeur FC <5 a été obtenue pour 4 sur 32 souches avec le raltégravir et pour 2 sur 25 souches avec l'elvitégravir.

Souches de VIH-2 résistantes aux inhibiteurs d'intégrase: des souches de VIH-2 mutées ont été créées par mutagenèse ciblée à partir de virus obtenus après un échec virologique du traitement au raltégravir chez des patients infectés par le VIH-2. Les résultats de FC obtenus pour le VIH-2 ont été globalement similaires à ceux observés pour le VIH-1 à la suite de voies de mutation similaires. La valeur FC obtenue avec le dolutégravir était <5 pour 4 souches de VIH-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G et E92Q/T97A/N155H/S163D), de 8,5 pour E92Q/N155H et de 17 pour G140S/Q148R. Le dolutégravir, le raltégravir et l'elvitégravir ont présenté contre les souches de VIH-2 à mutation S163D une efficacité comparable à celle contre le type sauvage. Pour les autres souches mutantes de VIH-2, la valeur FC se situait entre 6,4 et 420 avec le raltégravir et entre 22 et 640 avec l'elvitégravir.

Isolats cliniques obtenus chez des patients lors d'un échec virologique du traitement par le raltégravir: à l'aide du test PhenoSense de Monogram Biosciences, la sensibilité au dolutégravir a été déterminée (valeur FC médiane de 1,5) sur des échantillons de 30 isolats cliniques présentant une résistance génotypique et phénotypique au raltégravir (valeur FC médiane de >81). La valeur FC médiane avec le dolutégravir était de 3,75 pour les isolats portant des mutations G140S + Q148H, de 13,3 pour les mutations G140S + Q148R, de 1,05 pour les mutations T97A + Y143R et de 1,37 pour la mutation N155H.

705 isolats résistants au raltégravir ont été obtenus chez des patients prétraités au raltégravir et examinés quant à leur sensibilité au dolutégravir à l'aide du test PhenoSense (de Monogram Biosciences). La valeur FC obtenue avec le dolutégravir était ≤10 pour 93,9% des 705 isolats cliniques; une valeur FC >10 a été obtenue pour 16 (9%) des 184 isolats avec Q148 + 1 substitution liée à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase et pour 25 (27%) des 92 isolats cliniques avec Q148 + ≥2 substitutions liées à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase.

Résistance in vivo

Patients naïfs d'inhibiteurs d'intégrase:

Aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux INTI due au traitement n'a été isolée sous dolutégravir 50 mg une fois par jour dans les études auprès de patients naïfs de traitement (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO). Chez les patients non traités jusqu'ici, aucun cas de développement de résistance à la classe des inhibiteurs de l'intégrase ou à celle des INTI n'a été observé sous dolutégravir plus lamivudine jusqu'à la semaine 48 dans les études GEMINI (n=716). Dans l'étude SAILING auprès de patients prétraités (naïfs d'inhibiteurs d'intégrase) (n = 354 dans le groupe assigné au dolutégravir), des substitutions concernant l'intégrase qui étaient dues au traitement ont été observées chez 4 sur 17 participants sous dolutégravir ayant subi un échec virologique. Sur ces 4 patients, deux présentaient une substitution R263K spécifique sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 1,93 (voir «Efficacité clinique»). Un patient présentait une substitution polymorphe V151V/I sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 0,92, et un patient présentait une mutation préexistante de l'intégrase, imputable à un traitement précédent par un inhibiteur d'intégrase ou à une infection par un virus résistant aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).

Patients dont le VIH-1 est résistant aux inhibiteurs d'intégrase

L'étude VIKING-3 a examiné le dolutégravir (plus traitement de fond optimisé, TFO) chez des patients infectés par un VIH-1 présentant une résistance connue aux INI. Un échec virologique tel que défini dans le protocole de l'étude (PDVF) a été constaté à 24 semaines chez 36 patients (sur 183). Sur ces patients, 32 ont été inclus aux analyses des données appariées de résistance entre le début de l'étude et le PDVF, et 17 de ces 32 patients (53%) présentaient des mutations dues au traitement. Les mutations observées dues au traitement ou mixtes étaient: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) et E157E/Q (n = 1). Chez 14 des 17 participants dont le virus présentait une mutation due au traitement, une mutation Q148 du virus avait été identifiée au début de l'étude ou dans le cadre de l'anamnèse. Cinq autres patients ont subi un échec virologique tel que défini dans le protocole dans la période entre les semaines 24 et 48. Deux de ces 5 patients présentaient des mutations dues au traitement. Les mutations observées – dues au traitement ou mixtes – étaient des mutations L74I (n = 1) et N115H (n = 2).

Effets sur l'électrocardiogramme

Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu de manière aléatoire des doses uniques orales de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant environ au triple de l'exposition à l'état d'équilibre avec 50 mg par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 h suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).

Effets sur la fonction rénale

L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow, déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours Tivicay 50 mg 1 fois par jour (n = 12), Tivicay 50 mg 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours des premières semaines sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu un impact significatif sur le DFG ou sur le FPRE. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).

Efficacité clinique

Patients naïfs de traitement antirétroviral

L'efficacité de Tivicay chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, repose sur les analyses de données de 96 semaines de deux études internationales randomisées, menées en double aveugle versus comparateur actif, SPRING-2 (ING113086) et SINGLE (ING114467). Ces données sont confirmées par les données de 96 semaines de l'étude FLAMINGO (ING114915) réalisée en ouvert avec contrôle versus traitement actif et par les données additionnelles recueillies dans le cadre de la phase en ouvert de l'étude SINGLE à 144 semaines.

L'efficacité du dolutégravir en association avec la lamivudine chez l'adulte est étayée par les données à 48 semaines du critère principal d'évaluation des études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées, multicentriques et en double aveugle.

Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay une fois/jour ou 400 mg de raltégravir (RAL) deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 36 ans, 14% étaient des femmes, 15% étaient non-caucasiens, 12% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 2% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement.

Dans l'étude SINGLE, 833 sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (DTG + ABC/3TC), ou d'éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non-caucasiens, 7% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement.

Les résultats concernant le critère primaire et d'autres résultats (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé à 48 semaines des études SPRING-2 et SINGLE (algorithme snapshot)

* Ajustement en fonction des facteurs initiaux de stratification.

^† Englobe les participants ayant changé leur traitement de fond (nouvelle classe), étant passés à un traitement de fond non autorisé par le protocole, ayant arrêté le traitement prématurément pour cause d'inefficacité avant la semaine 48 (uniquement SPRING-2), ayant quitté l'étude avant la semaine 48 à cause d'une absence d'efficacité ou d'une efficacité insuffisante ou chez lesquels un taux ≥50 copies pendant la période d'observation a été constaté à 48 semaines.

^‡ Englobe les participants ayant quitté l'étude pour cause d'effet indésirable ou de décès à un quelconque moment à partir du jour 1 de la période d'observation de 48 semaines si c'était la raison d'une absence de données virologiques sous traitement dans la période d'observation.

^§ Raisons: retrait du consentement, perte de vue au cours du suivi, déménagement, non-respect du protocole.

Remarques: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudine 300 mg sous la forme de l'association à dose fixe (fixed-dose combination, FDC) Kivexa-Epzicom.

EFV/TDF/FTC = éfavirenz 600 mg, ténofovir 300 mg, emtricitabine 200 mg sous la forme de la FDC Atripla.

N = nombre de patients du groupe de traitement en question.

Dans l'étude SPRING-2, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à 96 semaines a été non-inférieure sous Tivicay (81%) versus raltégravir (76%). La variation médiane du nombre de cellules CD4 versus valeur initiale était de +230 cellules/mm³ sous Tivicay comme sous raltégravir à 48 semaines et de +276 cellules/mm³ sous Tivicay versus +264 cellules/mm³ sous raltégravir à 96 semaines.

Dans l'étude SINGLE, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à 48 semaines était de 88% sous Tivicay + ABC/3TC dans l'analyse primaire, et donc supérieure à celle atteinte sous EFV/TDF/FTC (81%) (p = 0,003). La suppression virologique s'est maintenue: à 96 semaines, elle était supérieure sous Tivicay + ABC/3TC (80%) versus EFV/TDF/FTC (72%), avec une différence de 8,0 (2,3; 13,8) entre les traitements, p = 0,006. L'augmentation moyenne ajustée du nombre de cellules CD4 à 48 semaines versus valeur initiale dans l'étude SINGLE était de 267 cellules/mm³ sous Tivicay + ABC/3TC et de 208 cellules/mm³ sous EFV/TDF/FTC. La différence ajustée et l'intervalle de confiance correspondant à 95% étaient de 58,9 (33,4 à 84,4), p <0,001 (modèle à mesures répétées, ajusté pour les facteurs de stratification comme par exemple la valeur d'ARN du VIH-1 et le nombre de cellules CD4 au début de l'étude). Il s'agit d'une analyse conforme au protocole, ajustée pour la multiplicité. Le temps médian jusqu'à la suppression virale, évalué la semaine 48 dans l'étude SINGLE, était de 28 jours sous Tivicay + ABC/3TC et de 84 jours sous EFV/TDF/FTC (p <0,0001). Il s'agit là aussi d'une analyse conforme au protocole, ajustée pour la multiplicité. A 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras dolutégravir+ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%) et une différence entre les traitements de 8,3% (2,0; 14,6).

Aussi bien dans l'étude SPRING-2 que dans l'étude SINGLE, la suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était comparable entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique, âge).

Pendant les 96 semaines des études SPRING-2 et SINGLE, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase ou aux traitements de fond n'a été identifiée dans les groupes traités par Tivicay. Dans l'étude SPRING-2, quatre sujets du groupe RAL étaient en échec avec des mutations de résistance majeures aux INTI et un sujet présentait un VIH-1 résistant au raltégravir. Dans l'étude SINGLE, six sujets du groupe EFV/TDF/FTC étaient en échec et présentaient des mutations associées à la résistance aux INNTI et un sujet a développé une mutation majeure aux INTI.

Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude ouverte avec contrôle versus comparateur actif, 484 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir une fois par jour une dose d'au moins 50 mg de Tivicay ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r), chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non-caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement. L'analyse à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était supérieure sous Tivicay versus DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée était de 7,1% (intervalle de confiance à 95%: 0,9; 13,2; p = 0,025). A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%). Aucune résistance primaire ou mutation due au traitement n'a été observée contre les INI, IP ou INTI chez les patients sous Tivicay ou sous DRV/r.

Une réponse virologique durable a été observée dans l'étude SPRING-1 (ING112276), dans laquelle 88% des patients recevant Tivicay 50 mg (n = 51) 1 fois/jour avaient un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml, comparé à 72% des patients du groupe éfavirenz (n = 50) à 96 semaines. Chez les patients qui recevaient Tivicay 50 mg 1 fois/jour, aucune résistance de novo aux inhibiteurs d'intégrase ou aux INTI du traitement de fond n'a été détectée au cours des 96 semaines de suivi.

Dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), 2 études de non-infériorité identiques de 148 semaines, randomisées, en double aveugle, multicentriques, avec des groupes parallèles, 1433 patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, non co-infectés par le virus de l'hépatite B ont été randomisés et ont reçu une bithérapie associant dolutégravir 50 mg et lamivudine 300 mg une fois par jour ou une trithérapie combinant dolutégravir 50 mg une fois par jour avec l'association fixe TDF/FTC. Les patients ont été inclus si leur taux d'ARN du VIH-1 plasmatique lors de la sélection était compris entre 1000 copies/ml et ≤500'000 copies/ml. À l'inclusion dans l'analyse combinée, l'âge médian des patients était de 33 ans, 15% des patients étaient de sexe féminin, 32% étaient non caucasiens, 6% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 9% étaient au stade 3 de la classification CDC. Environ 1/3 des patients étaient infectés par un VIH de sous-type non-B. Ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (ARN du VIH-1<50 copies/ml) dans le groupe dolutégravir plus lamivudine était non inférieure à celle dans le groupe dolutégravir plus TDF/FTC. Les résultats de l'analyse combinée étaient cohérents avec ceux observés dans les études individuelles, pour lesquelles le critère principal d'évaluation (différence de proportions de patients présentant un ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml à la semaine 48 entre dolutégravir plus lamivudine vs dolutégravir plus TDF/FTC FDC sur la base de l'algorithme de snapshot) a été atteint. La différence ajustée entre les traitements était de -2,6% (IC à 95%: -6,7; 1,5) pour GEMINI-1 et de -0,7% (IC à 95%: -4,3; 2,9) pour GEMINI-2 avec un seuil de non-infériorité prédéfini de 10%.

Tableau 5: Réponse virologique (<50 copies/ml, algorithme de snapshot) dans GEMINI 1 + 2, données combinées

Patients prétraités, naïfs d'inhibiteurs d'intégrase

Dans l'étude internationale multicentrique SAILING (ING111762), menée en double aveugle, 719 patients adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu préalablement un traitement antirétroviral ont été randomisés et ont reçu soit Tivicay 50 mg 1 fois/jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois/jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes, 49% étaient non-caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46% appartenaient à la classe C du CDC. A l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d'antirétroviraux.

Le tableau 6 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) de l'étude SAILING.

Tableau 6: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude SAILING dans l'analyse intermédiaire à 48 semaines (algorithme snapshot)

^‡ Ajustement en fonction des facteurs de stratification prédéterminés.

^§ Quatre participants d'un centre d'étude ont été exclus de l'analyse de l'efficacité (intégrité des données)

* Le score de sensibilité phénotypique (SSP) et le score de sensibilité génotypique (SSG) étaient définis comme le nombre total d'ARV du traitement de fond envers lesquels l'isolat viral du patient était sensible au début de l'étude d'après les tests de résistance phénotypique/génotypique. Le traitement de fond était toutefois limité à ≤2 ARV, dont au moins un agent pleinement efficace, n = 11 SSP 0, n = 2 SSP 3.

^† Les autres sous-types ont englobé: complexe (n = 43), F1 (n = 32), A1 (n = 18), BF (n = 14), tous les autres (n <10).

Remarques: TF = traitement de fond, DTG = dolutégravir, RAL = raltégravir; DRV = darunavir, N = nombre de patients dans le groupe de traitement en question.

Des résultats de 48 semaines de l'étude SAILING ont révélé une suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH par ml) statistiquement supérieure sous Tivicay versus raltégravir (71% versus 64%; p = 0,030). Les différences entre les traitements concernant la suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était comparable entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique et sous-type de VIH).

L'augmentation médiane du nombre de cellules CD4 à 24 et à 48 semaines versus valeur initiale était de 113 et de 162 cellules/mm³ sous Tivicay, par rapport à 106 et 153 cellules/mm³ sous raltégravir.

Dans le groupe Tivicay, il y avait statistiquement moins de sujets en échec thérapeutique avec une résistance aux inhibiteurs d'intégrase apparue sous traitement (4/354, 1%) que dans le groupe raltégravir (17/361, 5%) (p = 0,003).

Patients dont le VIH-1 est résistant aux inhibiteurs d'intégrase

L'étude pilote VIKING – une étude de cohortes multicentrique internationale, de phase IIb, réalisée en ouvert avec un seul bras d'étude (ING112961) – a inclus deux cohortes séquentielles de patients présentant des résistances multiclasses, y compris VIH résistant aux inhibiteurs de l'intégrase, pour évaluer l'efficacité antivirale de Tivicay 50 mg une fois par jour (n = 27) vs 50 mg deux fois par jour (n = 24) après 10 jours de monothérapie fonctionnelle. La réponse au traitement était supérieure lors d'une administration du médicament deux fois par jour (variation de -1,8 log₁₀ de la valeur d'ARN du VIH versus valeur initiale) en comparaison avec l'administration une fois par jour (variation de -1,5 log₁₀ versus valeur initiale, différence ajustée 0,3 log₁₀; p = 0,017). Les taux de réponse supérieurs lors d'une administration deux fois par jour se sont maintenus au cours de l'utilisation poursuivie de Tivicay et de l'optimisation du traitement de fond sur 48 semaines de traitement (33% vs 71% <50 copies/ml, ITT-E, analyse du temps jusqu'à la perte de la réponse virologique [TLOVR]).

Toutes les doses étudiées ont présenté un profil de sécurité similaire. L'étude VIKING-3 a ensuite examiné les effets de Tivicay 50 mg deux fois par jour lors d'une monothérapie fonctionnelle de 7 jours suivie d'un traitement de fond optimisé avec poursuite du traitement par Tivicay, 2 fois par jour. Dans l'étude multicentrique mono-bras VIKING-3 (ING112574) réalisée en ouvert, des adultes infectés par le virus VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, en échec virologique et avec présence actuelle ou antérieure de résistance du VIH au raltégravir et/ou à l'elvitégravir, ont reçu Tivicay 50 mg 2 fois/jour en conservant pendant 7 jours le traitement de fond antirétroviral en cours en échec, puis avec un traitement de fond antirétroviral optimisé à partir du 8^ème jour. 183 patients ont été inclus dans l'étude, dont 133 avec un VIH résistant aux inhibiteurs d'intégrase lors de la sélection et 50 avec un antécédent de résistances (non documenté lors de la sélection). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 48 ans, 23% étaient des femmes, 29% étaient non-caucasiens et 20% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4 à l'inclusion était de 140 cellules/mm³, la durée médiane de traitement antirétroviral antérieur était de 14 ans et 56% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux: 79% avaient ≥2 mutations majeures aux INTI, 75% ≥1 mutation majeure aux INNTI et 71% ≥2 mutations majeures aux IP; 62% étaient infectés par un virus non-R5. La population VO (virological outcome) excluait les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons de non-efficacité et les patients qui s'étaient considérablement écartés du protocole de l'étude (dosage incorrect du dolutégravir, prise de co-médications non autorisées). La population VO est un sous-groupe de la population ITT-E.

La variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux d'ARN du VIH à 8 jours (critère principal d'évaluation) était de -1,4 log10 copies/ml (IC à 95%: -1,3; -1,5 log10, p <0,001). La réponse était liée au profil de mutations de l'intégrase à l'inclusion, comme indiqué dans le tableau 7.

Tableau 7: Réponse virologique (taux plasmatique d'ARN du VIH-1) le jour 8, par type de mutations de l'intégrase au début de l'étude (jour 8, population en réponse virologique [RV])

^# Mutations primaires associées à une résistance aux INI – N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q – ou seulement démonstration historique d'une résistance aux INI

* Y compris patients avec <50 copies d'ARN du VIH par ml le jour 8

^ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

Après la phase de monothérapie, les patients ont eu l'occasion d'optimiser leur traitement de fond. Sur les 183 participants ayant complété 24 semaines d'étude ou ayant quitté l'étude avant la date limite de saisie des données, 126 (69%) présentaient moins de 50 copies d'ARN du VIH par ml à 24 semaines (ITT-E, algorithme snapshot). L'efficacité par types de mutations de l'intégrase et par score SSG (score de sensibilité globale) pour le traitement de fond a été déterminée chez la population VO afin d'exclure les patients ayant abandonné l'étude pour d'autres motifs que des raisons d'efficacité. La réponse globale à 24 semaines (algorithme snapshot) dans la population VO était de 120/161 (75%).

Dans la population VO, les patients avec un virus Q148 et des mutations secondaires associées à la mutation Q148 ont atteint une moins bonne réponse à 24 semaines.

Le score de sensibilité globale (SSG) du traitement de fond optimisé (TFO) n'était pas associé à la réponse observée à 24 semaines.

Tableau 8: Réponse virologique à 24 semaines, par type de mutations de l'intégrase et SSG au traitement de fond optimisé (<50 copies d'ARN du VIH par ml, algorithme snapshot) à 24 semaines, population RV

¹ N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q ou seulement démonstration historique d'une résistance aux INI^#

² G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

SSG: score de sensibilité globale (résistance génotypique et résistance phénotypique combinées [Monogram Biosciences Net Assessment])

À 48 semaines, la proportion de patients ayant atteint une charge virale <50 copies d'ARN du VIH-1 par ml était de 116/183 (63%) (algorithme snapshot) et de 111/160 (69%) dans la population VO. Les patients avec un virus Q148 et des mutations secondaires associées à la mutation Q148 ont également atteint une réponse persistante sur 48 semaines. La proportion de patients ayant atteint <50 copies d'ARN du VIH par ml à 48 semaines était de 88/113 (78%) en l'absence d'une mutation Q148, de 19/31 (61%) avec Q148 + 1 mutation secondaire et de 4/16 (25%) avec Q148 + ≥2 mutations secondaires (VO population, ITT-E, algorithme snapshot). Le score de sensibilité globale (SSG) au traitement de fond n'indique pas de corrélation avec la réponse à 48 semaines.

La suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) versus valeur initiale était comparable entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique, âge). Dans l'étude VIKING-3, la variation médiane du nombre de lymphocytes T CD4 par rapport à l'inclusion était de 61 cellules/mm³ à 24 semaines et de 110 cellules/mm³ à 48 semaines.

Dans l'étude VIKING-4 (ING116529), une étude multicentrique effectuée en double aveugle avec contrôle versus placebo, 30 adultes séropositifs qui avaient déjà reçu un traitement ARV, se trouvaient en échec virologique sous un traitement comprenant un inhibiteur d'intégrase et présentaient une résistance primaire génotypique aux INI lors du screening ont été randomisés pour recevoir pendant 7 jours soit Tivicay 50 mg deux fois par jour, soit un placebo en plus de leur traitement en cours inefficace, après quoi les patients ont tous reçu à partir du jour 8 un traitement en ouvert composé de Tivicay et du TFO.

A l'inclusion, l'âge médian des patients était de 49 ans, 20% étaient des femmes, 58% étaient non-caucasiens et 23% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l'inclusion était de 160 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral était de 13 ans et 63% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux: 80% avaient ≥2 mutations majeures aux INTI, 73% ≥1 mutation majeure aux INNTI et 67% ≥2 mutations majeures aux IP; 83% étaient infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53%) étaient infectés par un virus portant la mutation Q148 à l'inclusion.

Le critère principal d'évaluation au jour 8 a montré que Tivicay 50 mg 2 fois/jour était supérieur au placebo, avec une différence moyenne ajustée entre les traitements de la variation du taux d'ARN plasmatique de VIH-1 égale à -1,2 log10 copies/ml (IC 95% -1,5; -0,8 log10 copies/ml, p <0,001) par rapport à l'inclusion. Les réponses observées le jour 8 dans ces études contrôlées versus placebo étaient en accord avec les résultats de l'étude VIKING-3, de même que les résultats dans les différents sous-groupes porteurs de mutations initiales causant une résistance liée à l'intégrase. A la semaine 48, 12 sujets sur 30 (40%) avaient un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml (ITT-E, analyse Snapshot).

Dans une analyse combinée de VIKING-3 et VIKING-4 (n=186, population en RV), la proportion de sujets ayant un taux d'ARN VIH <50 copies/ml à la semaine 48, étaient de 123/186 (66%). La proportion de sujets ayant un taux d'ARN VIH <50 copies/ml était de 96/126 (76%) en cas d'absence de mutation Q148, 22/41 (54%) en cas de mutation Q148 avec 1 mutation secondaire et de 5/19 (26%) en cas de mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires.

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Dans une étude multicentrique de phase I/II réalisée en ouvert pendant 48 semaines (P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de Tivicay en association avec d'autres traitements ont été évalués chez des nourrissants, des enfants et des adolescents infectés par le virus VIH-1.

Tableau 9: Efficacités virologique et immunologique du traitement chez les patients participant à P1093 âgés de 6 ans et plus

^a Le nombre de cellules CD4+ à la semaine 48 était disponible pour 22 participants.

^b Le nombre de cellules CD4+ à la semaine 24 était disponible pour 21 participants.

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du dolutégravir plus lamivudine en bithérapie chez les patients pédiatriques.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH. La variabilité PK du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle pour l'ASC et la C_max se situait dans toutes les études entre 20 et 40%, et entre 30 à 65% pour la Cτ. La variabilité PK inter-individuelle du dolutégravir était supérieure chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux sujets sains. La variabilité intra-individuelle est plus faible que la variabilité inter-individuelle.

Absorption

Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un T_max médian de 2 à 3 heures après la prise, pour la formulation comprimé. La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la forme galénique. Le dolutégravir administré par voie orale sous forme de comprimés présente généralement une pharmacocinétique non linéaire pour les doses allant de 2 à 100 mg, avec augmentation inférieurement proportionnel des taux plasmatiques, mais l'augmentation semble être proportionnelle à la dose entre 25 et 50 mg.

Tivicay peut être pris avec ou sans nourriture. Les aliments ont conduit à une absorption supérieure, mais ralentie. La biodisponibilité du dolutégravir dépend du contenu des repas: des repas pauvres, moyennement riches et riches en graisses ont respectivement augmenté l'ASC(0-∞) du dolutégravir de 34%, 41% et 66%, augmenté la Cmax de 46%, 52% et 67%, et prolongé la Tmax à 3, 4 et 5 heures au lieu de 2 heures lorsque le dolutégravir était pris à jeun.

La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie.

Distribution

Le dolutégravir est fortement lié (>99%) aux protéines plasmatiques humaines d'après les données in vitro. Le volume apparent de distribution est de 17 L à 20 L chez les patients infectés par le VIH-1, selon une analyse pharmacocinétique de population. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée de dolutégravir dans le plasma est d'environ 0,2 à 1,1% chez les sujets sains, d'environ 0,4 à 0,5% lors d'une insuffisance hépatique modérée, d'environ 0,8 à 1,0% lors d'une insuffisance rénale sévère et d'environ 0,5% chez les personnes infectées par le VIH-1.

Le dolutégravir est présent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 patients naïfs de traitement qui ont reçu pendant 16 semaines un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine, la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml la semaine 2 et de 12,6 ng/ml la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma était d'environ 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI₅₀, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines (voir «Effets pharmacodynamiques»).

Le dolutégravir est présent dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10% de leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7% et à 17% de leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre.

Métabolisme

Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7% de la totalité de la dose administrée d'après une étude du bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (<1% de la dose). 53 pourcent de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 31 pourcent de la dose orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).

Élimination

Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est approximativement d'1L/h chez les patients infectés par le VIH-1, d'après une analyse pharmacocinétique de population.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B) ont été comparés avec 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes.

Aucune adaptation posologique n'est considérée nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du dolutégravir n'a pas été étudié.

Troubles de la fonction rénale

La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) en comparaison à des témoins sains. L'exposition au dolutégravir était diminuée d'environ 40% chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère. Le mécanisme entrant en jeu dans cette diminution est inconnu. Aucune adaptation posologique n'est considérée nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Seules des données limitées (au total 6 patients) sont disponibles chez les patients dialysés, bien qu'aucune différence en termes d'exposition ne soit attendue.

Patients âgés

L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'effet cliniquement pertinent de l'âge sur l'exposition au dolutégravir. Les données pharmacocinétiques du dolutégravir chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du dolutégravir a été examinée chez 10 enfants et adolescents âgés de 12 à 18 ans. Il est apparu que l'exposition au dolutégravir chez les adolescents après la prise de Tivicay à la dose de 50 mg une fois par jour était similaire à celle observée chez les adultes après une prise de Tivicay à la dose de 50 mg.

La pharmacocinétique du dolutégravir a été examinée chez 11 enfants âgés de 6 à 12 ans. Il est apparu que l'exposition au dolutégravir chez les patients d'un poids corporel d'au moins 30 kg après la prise d'une dose de 35 mg une fois par jour correspondait à celle des patients adultes. Chez les patients à partir d'un poids corporel de 40 kg, la dose recommandée est de 50 mg une fois par jour.

Les données pharmacocinétiques de la population basées sur une analyse PC en fonction de la catégorie de poids sont résumées dans le tableau 10.

Tableau 10: Paramètres pharmacocinétiques du dolutégravir à l'équilibre chez les patients pédiatriques

Polymorphismes génétiques

Il n'existe aucun indice suggérant que les polymorphismes fréquents des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées, des sujets sains ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme faible du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).

Sexe

D'après les résultats d'une étude auprès de volontaires sains (hommes n = 17, femmes n = 24), la disponibilité systémique du dolutégravir est légèrement plus élevée chez la femme que chez l'homme (~20%). Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l'exposition au dolutégravir.

Appartenance ethnique

Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l'ethnie sur l'exposition au dolutégravir.

La pharmacocinétique du dolutégravir après l'administration d'une dose unique orale à des sujets japonais semble être similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (États-Unis).

Infection concomitante avec l'hépatite B ou C

Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition systémique au dolutégravir. Les données concernant les sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en d'administration répétée)

L'effet du traitement prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe.

Dans une étude de toxicité de 14 jours chez des singes, on a observé des nécroses de cellules individuelles, des hypertrophies hépatocellulaires diffuses et des vacuolisations chez les mâles traités avec 1000 mg/kg/jour (l'exposition systémique d'après l'ASC était environ 5× plus élevée que l'exposition attendue chez l'homme à la dose de 50 mg 2 fois par jour). Autres anomalies observées: augmentations des taux d'ASAT, de bilirubine, de γGTP et de triglycérides, réduction du taux de cholestérol total. Des augmentations transitoires du taux d'ALAT ont été observées à une dose ≥300 mg/kg/jour. Après administration répétée de faibles doses ne dépassant pas 50/30 mg/kg/jour (exposition systémique correspondant d'après l'ASC à l'exposition chez l'homme), les constats au niveau du foie se sont limités à des taux accrus d'ASAT et de bilirubine et à des modifications concernant les triglycérides, le cholestérol et les protéines plasmatiques. Les effets sur le foie observés chez le rat au cours des périodes d'études allant jusqu'à 26 semaines n'ont pas été jugés toxicologiquement significatifs.

Mutagénicité

Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs.

Carcinogénicité

Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.

Toxicité sur la reproduction

Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Le dolutégravir n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (24 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg 2 fois/jour).

L'administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (27 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg 2 fois/jour), du 6^ème au 17^ème jour de gestation n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de tératogénicité.

L'administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour (0,4 fois l'exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour, d'après l'ASC), du 6^ème au 18^ème jour de gestation n'a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité chez la mère (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids).

Dans une étude de toxicité sur des rats juvéniles, le dolutégravir à la dose de 75 mg/kg/jour a été mortel pour 2 animaux pendant la période d'allaitement. La prise de poids moyenne chez les animaux de ce groupe était réduite pendant la période d'allaitement et est restée réduite après le sevrage chez les femelles pour toute la durée de l'étude. L'exposition systémique au dolutégravir à cette dose était environ 17 à 20 fois plus élevée (d'après l'ASC) que l'exposition recommandée en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les animaux juvéniles en comparaison avec les animaux adultes. La sensibilité accrue au dolutégravir chez les très jeunes animaux peut s'expliquer par les différences du métabolisme/de l'élimination.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Comprimés pelliculés de 10 mg: les comprimés doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Garder le flacon soigneusement fermé. L'agent dessiccateur ne doit pas être retiré.

Comprimés pelliculés de 25 mg et 50 mg: les comprimés doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 30 °C.

Numéro d’autorisation

63052 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020