Sovaldi Filmtabl 400 mg Fl 28 pcs

Qu’est-ce que Sovaldi et quand doit-il être utilisé?

Sovaldi contient comme principe actif le sofosbuvir qui est administré pour traiter l'infection par le virus de l'hépatite C chez les adultes âgés de 18 ans et plus.

L'hépatite C est une infection du foie due à un virus. Ce médicament agit en réduisant la quantité de virus de l'hépatite C dans votre organisme et en éliminant le virus de votre sang au bout d'un certain temps.

Sovaldi doit toujours être pris avec d'autres médicaments car, seul, il n'est pas efficace. Il est fréquemment prescrit avec les principes actifs:

• ribavirine ou
• peginterféron alfa etribavirine

Il est très important que vous lisiez également les notices d'emballage des autres médicaments que vous prendrez en même temps que Sovaldi. Si vous avez des questions à propos des médicaments que vous prenez, n'hésitez pas à demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

Vous ne pouvez obtenir Sovaldi que sur prescription de votre médecin.

Quand Sovaldi ne doit-il pas être pris?

Sovaldi ne doit pas être pris

• si vous êtes allergique au sofosbuvir ou à l'un des excipients contenus dans ce médicament. Si cela vous concerne, prévenez immédiatement votre médecin.
• si vous êtes enceinte ou prévoyez de l'être (voir la rubrique «Sovaldi peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?»).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Sovaldi?

Sovaldi doit toujours être pris avec d'autres médicaments (voir «Qu'est-ce que Sovaldi et quand doit-il être utilisé?» ci‑dessus). Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament:

• si vous prenez, ou avez pris au cours des derniers mois, des médicaments dont le principe actif est l'amiodarone pour traiter les battements cardiaques irréguliers, car cela pourrait entraîner un ralentissement des battements de votre cœur pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Votre médecin peut envisager un traitement alternatif si vous avez pris ce médicament. Si le traitement par Sovaldi est nécessaire, vous pourriez avoir besoin d'une surveillance cardiaque supplémentaire;
• si vous avez des problèmes hépatiques autres que ceux liés à l'hépatite C, p.ex. si vous êtes en attente d'une greffe du foie;
• si vous avez, ou avez eu (par le passé), une hépatite B, car il se peut que votre médecin veuille vous surveiller plus étroitement;
• si vous avez d'autres problèmes hépatiques;
• si vous souffrez de problèmes rénaux. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez de graves problèmes aux reins ou si vous êtes sous dialyse, car les effets de Sovaldi chez les patients atteints de problèmes rénaux graves n'ont pas été complètement étudiés;
• si vous êtes atteint de diabète sucré, il peut s'avérer nécessaire de surveiller votre glycémie de plus près et/ou d'ajuster le dosage de vos antidiabétiques après avoir commencé à prendre Sovaldi. Certains patients présentaient une glycémie plus faible après le début du traitement par des médicaments analogues à Sovaldi.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien

• si vous prenez warfarine et d'autres médicaments similaires appelés antagonistes de la vitamine K utilisés pour fluidifier le sang. Votre médecin pourra devoir augmenter la fréquence de vos analyses de sang pour vérifier la qualité de la coagulation de votre sang.
• si vous prenez des immunosuppresseurs. Votre médecin devra éventuellement augmenter la fréquence de vos analyses de sang.
• si vous constatez des signes de problèmes hépatiques pendant le traitement, p.ex.:
• nausées, vomissements ou douleurs abdominales (maux de ventre)
• coloration jaune de la peau ou des yeux
• si vous prenez actuellement, ou avez pris au cours des derniers mois des médicaments pour le cœur et si vous présentez les symptômes suivants au cours du traitement:
• battements de cœur lents ou irréguliers, ou des problèmes de rythme cardiaque
• essoufflement ou une aggravation d'un essoufflement existant
• douleur dans la poitrine
• étourdissement
• palpitations
• quasi-évanouissements ou évanouissement

Prise d'autres médicaments avec Sovaldi

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments à base de plantes et des médicaments non soumis à prescription.

En particulier, ne prenez pas Sovaldi si vous prenez déjà l'un des médicaments suivants:

• rifampicine (antibiotique utilisé pour traiter les infections, dont la tuberculose);
• millepertuis (Hypericum perforatum – un médicament à base de plantes utilisé pour traiter la dépression);
• amiodarone (utilisée pour traiter les battements cardiaques irréguliers);
• carbamazépine et phénytoïne (médicaments utilisés pour traiter l'épilepsie et prévenir la survenue de crises convulsives).

Ces médicaments peuvent en effet rendre Sovaldi moins efficace.

En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Analyses de sang

Votre médecin fera des analyses de sang avant, pendant et après votre traitement par Sovaldi. Cela permet à votre médecin de:

• déterminer quels autres médicaments vous devrez prendre avec Sovaldi, ainsi que la durée du traitement;
• confirmer que votre traitement a réussi et que le virus de l'hépatite C n'est plus présent dans votre organisme.

L'utilisation et la sécurité de Sovaldi n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Sodium

Sovaldi contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que Sovaldi est essentiellement «sans sodium».

Aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines! Pendant la prise de Sovaldi avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C, des patients ont fait état de fatigue, sensations vertigineuses, vision floue et diminution de l'attention. Si vous ressentez l'un de ces effets secondaires, ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez ni outils ni machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication)!

Sovaldi peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Il convient d'éviter toute grossesse dans la mesure où Sovaldi est utilisé en même temps que la ribavirine. La ribavirine peut être très nocive pour l'enfant à naître. Par conséquent, vous et votre partenaire devez prendre des précautions spécifiques au cours de vos rapports sexuels s'il est possible qu'une grossesse survienne.

• Il est très important que vous (ou votre partenaire) ne commenciez pas de grossesse durant ce traitement.
• Vous et votre partenaire devez utiliser une méthode double de contraception efficace pendant et après le traitement. Il est très important que vous lisiez la rubrique «Grossesse» de la notice d'emballage de la ribavirine avec grande attention. Demandez à votre médecin une méthode de contraception efficace qui vous convienne.
• Si vous ou votre partenaire commencez une grossesse pendant le traitement par Sovaldi ou dans les mois qui suivent, vous devez contacter votre médecin immédiatement.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Sovaldi. On ignore si le sofosbuvir, principe actif de Sovaldi, passe dans le lait maternel.

Comment utiliser Sovaldi?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Dose recommandée

La dose recommandée pour les adultes est de un comprimé à prendre une fois par jour, au cours d'un repas. Votre médecin vous dira pendant combien de temps vous devez prendre Sovaldi.

Avalez le comprimé entier, sans le croquer, l'écraser ou le casser, car il a un goût très amer. Si vous avez du mal à avaler les comprimés, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sovaldi est toujours pris avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C.

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité de Sovaldi n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Sovaldi ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez pris plus de Sovaldi que vous n'auriez dû

Si vous avez pris accidentellement plus de Sovaldi que la dose recommandée, contactez immédiatement votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour demander conseil. Emportez le flacon de comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.

Si vous avez oublié de prendre Sovaldi

Il est important de ne pas oublier de dose de ce médicament.

Si, malgré tout, vous avez oublié de prendre une dose et

• vous vous en rendez compte dans les 18 heures suivant l'heure de prise habituelle de Sovaldi, vous devez prendre le comprimé dès que possible. Prenez ensuite la dose suivante à l'heure prévue.
• vous vous en rendez compte plus de 18 heures suivant l'heure de prise habituelle de Sovaldi, attendez et prenez la dose suivante à l'heure prévue. Ne prenez pas une double dose (deux doses proches l'une de l'autre).

Si vous vomissez moins de 2 heures après une prise de Sovaldi, prenez un autre comprimé. Si vous vomissez plus de 2 heures après avoir pris ce médicament, il est inutile de prendre un autre comprimé avant l'heure prévue de votre prochain comprimé.

N'arrêtez pas de prendre Sovaldi

N'arrêtez pas de prendre ce médicament, sauf si votre médecin vous le dit. Il est très important que vous suiviez votre traitement jusqu'au bout pour que vos médicaments puissent combattre votre infection par le virus de l'hépatite C de façon optimale.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires Sovaldi peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous prenez Sovaldi avec la ribavirine ou avec le peginterféron alfa et la ribavirine, vous pouvez présenter un ou plusieurs des effets secondaires ci-dessous:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• fièvre, frissons, symptômes pseudo-grippaux
• diarrhée, nausées, vomissements
• troubles du sommeil (insomnie)
• fatigue et irritabilité
• maux de tête
• éruption cutanée, démangeaisons cutanées
• perte d'appétit
• sensations vertigineuses
• troubles et douleurs musculaires, douleurs articulaires
• essoufflement, toux

Des analyses de sang peuvent également montrer les résultats suivants:

• un faible nombre de globules rouges (anémie); les signes peuvent en être de la fatigue, des maux de tête, de l'essoufflement à l'effort
• un faible nombre de globules blancs (neutropénie); les signes peuvent en être des infections plus fréquentes que d'ordinaire, incluant de la fièvre et des frissons, ou des maux de gorge ou encore des ulcérations buccales
• un faible nombre de plaquettes
• des troubles du foie (observés par une augmentation de la quantité d'une substance appelée bilirubine dans le sang)

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• sautes d'humeur, dépression, sensation d'anxiété et agitation
• vision floue
• maux de tête sévères (migraine), pertes de mémoire, trouble de la concentration
• perte de poids
• essoufflement à l'effort
• maux de ventre, constipation, bouche sèche, indigestion, brûlures d'estomac
• chute de cheveux et amincissement des cheveux
• peau sèche
• douleurs dorsales, spasmes musculaires
• douleurs dans la poitrine, sensation de faiblesse
• rhume (rhinopharyngite)

Autres effets secondaires possibles

• réactivation d'une infection par le virus de l'hépatite B

Autres effets indésirables observés avec les médicaments contenant du sofosbuvir

• Très rare: éruption cutanée grave avec desquamation de la peau, fièvre, symptômes pseudo-grippaux et cloques douloureuses au niveau de la bouche, du nez, de la gorge et des parties génitales (syndrome de Stevens-Johnson).

→ Si l'un des effets secondaires vous gêne de manière grave, veuillez informer votre médecin.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver dans l'emballage d'origine, pour protéger le contenu de l'humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Chaque flacon contient un agent déshydratant (Silicagel) qui doit être laissé dans le flacon pour protéger vos comprimés. Le Silicagel est contenu dans un sachet ou un récipient séparé et ne doit pas être avalé.

Rapportez tout médicament inutilisé à votre pharmacie pour une élimination adéquate.

Remarques complémentaires

Les comprimés pelliculés sont des comprimés jaunes, en forme de capsule, avec l'inscription «GSI» gravée sur une face et «7977» sur l'autre face.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Sovaldi?

1 comprimé pelliculé contient:

Principes actifs

400 mg de sofosbuvir.

Excipients

Noyau du comprimé: mannitol (Ph. Eur.) (E421), cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).

Enrobage: alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172).

Numéro d’autorisation

63218 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Sovaldi? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballages de 1x 28 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Sovaldi e quando si usa?

Sovaldi contiene il principio attivo sofosbuvir, che viene somministrato per trattare l'infezione da virus dell'epatite C in adulti di età pari o superiore ai 18 anni.

L'epatite C è un'infezione del fegato causata da un virus. Questo medicamento agisce abbassando la quantità di virus dell'epatite C nell'organismo ed eliminando il virus dal sangue dopo un certo periodo di tempo.

Sovaldi deve sempre essere assunto insieme ad altri medicamenti, perché da solo non ha alcun effetto. Viene solitamente assunto con i principi attivi:

• ribavirina o
• peginterferone alfa e ribavirina

È molto importante leggere anche i foglietti illustrativi degli altri medicamenti che assumerà insieme a Sovaldi. Per qualsiasi dubbio sui medicamenti assunti, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Sovaldi è ottenibile solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Sovaldi?

Non assuma Sovaldi

• se è allergico al sofosbuvir o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento. Se ciò la riguarda, informi immediatamente il suo medico.
• se è in stato di gravidanza o pianifica una gravidanza (vedere il paragrafo «Si può assumere Sovaldi durante la gravidanza o l'allattamento?»).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Sovaldi?

Sovaldi deve sempre essere assunto insieme ad altri medicamenti (vedere «Che cos'è Sovaldi e quando si usa?» sopra). Si rivolga al suo medico o al suo farmacista prima di prendere questo medicamento se:

• sta prendendo o ha preso negli ultimi mesi medicamenti con il principio attivo amiodarone per il trattamento del battito cardiaco irregolare, poiché può causare un rallentamento del battito del cuore con esito fatale. Il suo medico può considerare trattamenti alternativi se lei ha assunto questo medicamento. Se il trattamento con Sovaldi è necessario, potrebbe essere sottoposto a monitoraggio cardiaco supplementare.
• ha problemi al fegato diversi dall'epatite C, ad esempio se è in attesa di un trapianto di fegato.
• ha o ha avuto (in passato) epatite B, in quanto il suo medico potrebbe volerla monitorare più attentamente.
• ha altri problemi al fegato.
• ha problemi ai reni. Si rivolga al suo medico o al suo farmacista se ha gravi problemi ai reni o se si sottopone a dialisi, perché gli effetti di Sovaldi nei pazienti con gravi problemi renali non sono stati studiati completamente.
• soffre di diabete mellito. Potrebbe essere necessario monitorare più attentamente il livello di zuccheri ematici e/o regolare i suoi medicamenti per il diabete dopo che avrà iniziato a prendere Sovaldi. Alcuni pazienti hanno sofferto di un livello di zuccheri ematici diminuito dopo aver avviato il trattamento con medicamenti simili a Sovaldi.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• prende warfarin e altri medicamenti simili denominati antagonisti della vitamina K utilizzati per fluidificare il sangue. Il suo medico potrà aumentare la frequenza delle analisi del sangue per controllare che la coagulazione avvenga correttamente.
• assume medicamenti che sopprimono sistema immunitario, perché il suo medico potrebbe dover aumentare la frequenza delle analisi del sangue.
• durante il trattamento, si manifestano segni di problemi al fegato come ad esempio:
• nausea, vomito o dolori addominali (al ventre)
• colorazione gialla della pelle o degli occhi
• sta assumendo o ha assunto negli ultimi mesi medicamenti per problemi cardiaci e durante il trattamento si manifestano:
• battito cardiaco lento o irregolare, o disturbi del ritmo cardiaco
• fiato corto o peggioramento di una condizione di fiato corto esistente
• dolore al petto
• stordimento
• batticuore (palpitazioni)
• semi-svenimento o svenimento

Assunzione di Sovaldi con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicamento, compresi i medicamenti a base di erbe e i medicamenti ottenuti senza prescrizione medica.

In particolare, non prenda Sovaldi se sta assumendo uno qualsiasi dei seguenti medicamenti:

• rifampicina (antibiotico usato per trattare infezioni incluso la tubercolosi)
• erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum, un medicamento a base di erbe usato per trattare la depressione)
• amiodarone (usato per trattare il battito cardiaco irregolare)
• carbamazepina e fenitoina (medicamenti usati per trattare l'epilessia e prevenire le convulsioni)

perché questi medicamenti possono ridurre l'efficacia di Sovaldi.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Analisi del sangue

Il suo medico effettuerà determinate analisi del sangue prima, durante e dopo il trattamento con Sovaldi. In questo modo il suo medico potrà:

• decidere quali altri medicamenti oltre a Sovaldi deve assumere e per quanto tempo.
• confermare che il trattamento è stato efficace e il virus dell'epatite C non è più presente nel suo organismo.

L'uso e la sicurezza di Sovaldi nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati.

Sodio

Sovaldi contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè Sovaldi è essenzialmente «senza sodio».

Guida di veicoli e utilizzo di macchine

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine! Durante l'assunzione di Sovaldi insieme ad altri medicamenti per il trattamento dell'epatite C, i pazienti hanno riferito stanchezza, vertigini, offuscamento della vista e attenzione ridotta. Se accusa uno qualsiasi di questi effetti collaterali, non guidi e non utilizzi attrezzi o macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Si può assumere Sovaldi durante la gravidanza o l’allattamento?

A causa dell'uso di Sovaldi insieme alla ribavirina deve essere evitata una gravidanza. La ribavirina può essere molto dannosa per il feto. Pertanto, lei e il suo partner dovete prendere precauzioni particolari nell'attività sessuale se vi è una qualsiasi possibilità che si verifichi una gravidanza.

• È molto importante che lei (o la sua partner) eviti una gravidanza durante il trattamento.
• Lei e il suo/la sua partner dovete quindi utilizzare un metodo doppio contraccettivo efficace. È molto importante leggere con molta attenzione il paragrafo «Gravidanza» del foglietto illustrativo della ribavirina. Chieda al suo medico quale metodo contraccettivo efficace è adatto a lei.
• Se lei o la sua partner entra in gravidanza durante il trattamento con Sovaldi o nei mesi seguenti, deve rivolgersi immediatamente al suo medico.

Non deve allattare con latte materno durante il trattamento con Sovaldi. Non è noto se il sofosbuvir, il principio attivo di Sovaldi, passi nel latte materno.

Come usare Sovaldi?

Prenda questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del suo medico. Se ha dubbi consulti il suo medico o il suo farmacista.

Dose raccomandata

La dose raccomandata per gli adulti è di una compressa una volta al giorno, con un pasto. Il suo medico le dirà per quanto tempo dovrà prendere Sovaldi.

Deglutisca la compressa intera, senza masticarla, spezzarla o frantumarla perché ha un sapore molto amaro. Informi il suo medico o il suo farmacista se ha difficoltà a deglutire le compresse.

Sovaldi va sempre assunto insieme ad altri medicamenti usati per il trattamento dell'epatite C.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Sovaldi nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati. Sovaldi non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se prende più Sovaldi di quanto deve

Se accidentalmente assume una dose di Sovaldi maggiore di quella raccomandata, consulti immediatamente il suo medico o il pronto soccorso più vicino. Porti con sé il flacone contenente le compresse, in modo da poter spiegare facilmente cosa ha assunto.

Se dimentica l'assunzione di una dose di Sovaldi

È importante non dimenticare alcuna dose di questo medicamento.

Se dimentica una dose e:

• se ne accorge entro 18 ore dal momento in cui solitamente assume Sovaldi, deve assumere la compressa il più presto possibile. Prenda quindi la dose successiva alla solita ora.
• se ne accorge 18 o più ore dopo il momento in cui solitamente assume Sovaldi, attenda e prenda la dose successiva alla solita ora. Non prenda una dose doppia (due dosi a breve distanza l'una dall'altra).

Se vomita meno di 2 ore dopo aver assunto Sovaldi, prenda un'altra compressa. Se vomita più di 2 ore dopo aver assunto il medicamento, non deve prendere un'altra compressa fino alla dose successiva alla solita ora.

Non interrompa il trattamento con Sovaldi

Non interrompa il trattamento con questo medicamento a meno che non glielo abbia ordinato il suo medico. È molto importante completare l'intero trattamento per consentire ai medicamenti di combattere in modo ottimale l'infezione da virus dell'epatite C.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicamento, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Sovaldi?

Come tutti i medicamenti, questo medicamento può causare effetti collaterali sebbene non tutte le persone li manifestino.

Quando assume Sovaldi con ribavirina o con peginterferone alfa e ribavirina può manifestare uno o più dei seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• febbre, brividi, sintomi simil-influenzali
• diarrea, nausea, vomito
• difficoltà a dormire (insonnia)
• stanchezza e irritabilità
• mal di testa
• eruzione cutanea, prurito della pelle
• perdita dell'appetito
• vertigini
• fastidio e dolore muscolare, dolore alle articolazioni
• affanno, tosse

Le analisi del sangue possono inoltre mostrare i seguenti risultati:

• una bassa conta di globuli rossi (anemia); i segni possono comprendere stanchezza, mal di testa, affanno in occasione di sforzi fisici
• una bassa conta di globuli bianchi (neutropenia); i segni possono comprendere un maggior numero di infezioni rispetto al solito con febbre e brividi oppure mal di gola o lesioni della mucosa orale
• una bassa conta delle piastrine
• alterazioni a carico del fegato (evidenziate da quantità maggiori di una sostanza chiamata bilirubina nel sangue)

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• alterazioni dell'umore, depressione, sensazione di ansia e agitazione
• offuscamento della vista
• mal di testa grave (emicrania), perdita della memoria, disturbi della concentrazione
• perdita di peso
• affanno in occasione di sforzi fisici
• mal di stomaco, stitichezza, bocca secca, indigestione, reflusso acido
• caduta dei capelli e assottigliamento dei capelli
• pelle secca
• mal di schiena, spasmi muscolari
• dolore al torace, sensazione di debolezza
• raffreddore (nasofaringite)

Altri possibili effetti collaterali

• riattivazione di un'infezione da virus dell'epatite B

Altri effetti collaterali osservati con medicamenti contenenti sofosbuvir

• Molto raro: grave esantema della cute con desquamazione cutanea, febbre, sintomi simil-influenzali e vescicole dolorose in bocca, nel naso, in gola e nella zona genitale (sindrome di Stevens-Johnson).

→ Se uno di questi effetti collaterali ha un impatto considerevole, informi il suo medico.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale, per tenere il contenuto al riparo dall'umidità.

Tenere il flacone ben chiuso.

Ogni flacone contiene l'agente essiccante gel di silice, che deve rimanere nel flacone per la protezione delle compresse. L'agente essiccante gel di silice è contenuto in una bustina o in un contenitore separato e non deve essere ingerito.

Restituisca alla sua farmacia i medicamenti non più utilizzati per lo smaltimento.

Ulteriori indicazioni

Le compresse rivestite con film sono compresse gialle, a forma di capsula, con la scritta «GSI» impressa su un lato e «7977» sull'altro lato.

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Sovaldi?

1 compressa rivestita con film contiene:

Principi attivi

400 mg di sofosbuvir.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: Mannitolo (Ph.Eur.) (E421), cellulosa microcristallina (E460i), croscarmellosa sodica, silice colloidale anidra (E551), magnesio stearato (E470b).

Film di rivestimento: alcool polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350 (E1521), talco (E553b), ferro ossido giallo (E172).

Numero dell’omologazione

63218 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Sovaldi? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni da 1x 28 compresse rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Sofosbuvir.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Mannitol (Ph.Eur.) (E421), mikrokristalline Cellulose (E460i), Croscarmellose‑Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat (E470b).

Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172).

Eine Filmtablette Sovaldi enthält 5,7 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sovaldi wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen Genotypen des Hepatitis‑C‑Virus (HCV) siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Sovaldi soll nur von einem Arzt bzw. einer Ärztin durchgeführt werden, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C hat.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette zu 400 mg, die einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen wird (siehe «Pharmakokinetik»).

Sovaldi ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln anzuwenden. Eine Monotherapie mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Siehe auch die Fachinformationen für die Arzneimittel, die in Kombination mit Sovaldi angewendet werden. Das/die empfohlene(n) gleichzeitig angewendete(n) Arzneimittel und Behandlungsdauer für die Kombinationstherapie mit Sovaldi sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene(s) gleichzeitig angewendete(s) Arzneimittel und Behandlungsdauer für die Kombinationstherapie mit Sovaldi

* Einschliesslich Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

^a Es ist zu erwägen, die Dauer der Therapie möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der bereits identifizierten negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon‑haltige Therapien in Verbindung gebracht wurden (z.B. fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B‑Non‑CC‑Genotyp, früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin).

^b Siehe unten: «Spezielle Dosierungsanweisungen – Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten».

Behandlung von Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 5 oder 6

Es liegen nur sehr begrenzte klinische Daten vor, die eine Anwendung von Sovaldi bei Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 5 oder 6 unterstützen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Therapieerfahrene Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6

Therapieerfahrene Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in einer Phase‑3‑Studie untersucht. Die optimale Behandlungsdauer mit Sovaldi wurde daher für diese Patientengruppe nicht bestimmt (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).

Es ist zu erwägen, diese Patienten zu behandeln und die Dauer der Therapie mit Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der bereits identifizierten negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon‑haltige Therapien (fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B‑Non‑CC‑Genotyp) in Verbindung gebracht wurden.

Therapie einer HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 ohne Interferon

Behandlungsregime mit Sovaldi ohne Interferon für Patienten mit einer HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in Phase‑3‑Studien untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Das optimale Behandlungsregime und die optimale Behandlungsdauer wurden nicht bestimmt. Solche Behandlungsregime sind nur für Patienten einzusetzen, die Interferon-intolerant oder für eine Interferon-Therapie ungeeignet sind und bei denen eine Behandlung dringend erforderlich ist.

Die Ribavirin-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Sovaldi ist abhängig vom Gewicht (< 75 kg = 1000 mg und ≥75 kg = 1200 mg) und sollte in zwei Teildosen aufgeteilt werden, jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit.

Zur gleichzeitigen Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln (direct acting antiviral, DAA) gegen HCV siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen und Absetzen der Behandlung

Eine Dosisreduktion von Sovaldi wird nicht empfohlen.

Wird Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa angewendet und eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung tritt auf, die möglicherweise im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel steht, sollte die Peginterferon–alfa-Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Weitere Informationen zur Dosisreduktion und/oder Absetzen von Peginterferon alfa sind der Fachinformation zu entnehmen.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung auftritt, die möglicherweise im Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollte ggf. die Ribavirin‑Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen oder in einen geringeren Schweregrad übergegangen ist. Tabelle 2 enthält Richtlinien zu Dosisanpassungen und zum Absetzen basierend auf der Hämoglobinkonzentration und dem kardialen Status des Patienten.

Tabelle 2: Richtlinie zu Dosisanpassungen von Ribavirin bei gleichzeitiger Anwendung mit Sovaldi

Nach dem Absetzen von Ribavirin aufgrund von abweichenden Laborwerten oder klinischen Symptomen kann versucht werden, die Einnahme von Ribavirin mit einer Dosis von 600 mg täglich wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg täglich zu steigern. Es wird jedoch nicht empfohlen, Ribavirin wieder auf die ursprünglich vorgesehene Dosis (1000 mg bis 1200 mg täglich) zu steigern.

Wenn die anderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden, ist Sovaldi ebenfalls abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh‑Turcotte [CPT]‑Klassen A, B oder C) ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde nicht bestimmt.

Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten

Bei der Dauer der Anwendung von Sovaldi bei Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten, müssen die Bewertung des potenziellen Nutzens und der potenziellen Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»)

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Sovaldi kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Verspätete Dosisgabe

Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge auf einmal einzunehmen.

Bei Erbrechen innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme einer Tablette sollten die Patienten eine weitere Tablette einnehmen. Wenn es mehr als 2 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Diese Empfehlungen beruhen auf der Absorptionskinetik von Sofosbuvir, die vermuten lässt, dass der grösste Teil der Dosis innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme absorbiert wird.

Art der Anwendung

Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette als Ganzes zu schlucken. Die Filmtablette darf aufgrund des bitteren Geschmacks des Wirkstoffs weder zerkaut noch zerkleinert werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)

Wenn Sovaldi in Kombination mit Peginterferon alfa/Ribavirin oder Ribavirin angewendet wird, gelten die Kontraindikationen für diese Wirkstoffe auch für die Kombinationstherapien. Für eine Auflistung der Kontraindikationen für Peginterferon alfa und Ribavirin siehe die jeweiligen Fachinformationen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeines

Sovaldi wird nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen und ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit Hepatitis C zu verschreiben. Wenn die anderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden, ist Sovaldi ebenfalls abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Vor dem Beginn der Therapie mit Sovaldi müssen die Fachinformationen der gemeinsam verschriebenen Arzneimittel beachtet werden.

Schwere Bradykardie und Herzblock

Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle mit einer längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung, beobachtet.

Amiodaron sollte nur bei mit Sovaldi behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.

Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dass sich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante oder eigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochen erfolgen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Sovaldi eingeleitet werden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.

Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, sollten hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt sowie darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt bzw. eine Ärztin zu Rate zu ziehen ist.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln (DAA) gegen HCV

Sovaldi darf nur dann gleichzeitig mit anderen DAAs angewendet werden, wenn der Nutzen gemäss den verfügbaren Daten die Risiken überwiegt. Es liegen keine Daten vor, die eine gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Telaprevir oder Boceprevir unterstützen. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe auch «Interaktionen»).

Schwangerschaft und gleichzeitige Anwendung mit Ribavirin

Wird Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner zwei zuverlässige Verhütungsmethoden während der Behandlung und für einen in der Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach der Behandlung anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Ribavirin.

Anwendung zusammen mit starken P‑gp‑Induktoren

Arzneimittel, die starke P‑Glykoprotein(P‑gp)‑Induktoren im Darm sind (z.B. Rifampicin und Johanniskraut [Hypericum perforatum]), können zu einer signifikant verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Sovaldi angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Anwendung bei Patienten mit Diabetes

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 könnte nach Therapiebeginn mit Sovaldi der Blutglukosespiegel sinken. Der Einfluss von Sovaldi auf den Blutzuckerspiegel kann zu einer symptomatischen Hypoglykämie führen. Blutglukosespiegel sollten insbesondere innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn engmaschig kontrolliert werden und die blutzuckersenkende Medikation, wenn notwendig, angepasst werden. Der behandelnde Diabetologe sollte darüber informiert werden, wenn die Therapie mit Sovaldi bei einem Patienten begonnen wird.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Sovaldi kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) < 50 ml/min, bei denen Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Koinfektion mit dem Hepatitis‑C‑ und dem Hepatitis‑B‑Virus (HCV/HBV)

Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Bei Patienten mit HCV-/HBV-Koinfektion, die eine Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika erhielten oder abgeschlossen hatten und die keine antivirale Therapie gegen HBV erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung gemeldet. Einige Fälle führten zu einer fulminanten Hepatitis, zu Leberversagen und zum Tod. Solche Fälle wurden bei HBsAg-positiven Patienten wie auch bei Patienten mit serologischem Hinweis auf eine abgeheilte HBV-Infektion (d.h. HBsAg-negativ und Anti-HBc-positiv) beobachtet. Eine HBV-Reaktivierung wurde auch bei Patienten berichtet, die bestimmte Immunsuppressiva oder Chemotherapeutika erhalten haben. Das Risiko einer HBV-Reaktivierung in Zusammenhang mit einer Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika kann bei diesen Patienten erhöht sein.

Eine HBV-Reaktivierung ist durch einen plötzlichen Anstieg der HBV-Replikation gekennzeichnet, der sich in einer schnellen Zunahme der HBV-DNA-Serumkonzentration äussert. Bei Patienten mit abgeheilter HBV-Infektion kann es zum Wiederauftreten von HBsAg kommen. Die Reaktivierung der HBV-Replikation kann von einer Hepatitis begleitet sein, d.h. es kann zu einem Anstieg der Aminotransferase-Konzentrationen und, in schweren Fällen, zu einem Anstieg der Bilirubin-Konzentrationen, zu Leberversagen und zum Tod kommen.

Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung ein HBV-Screening durchgeführt werden. Patienten mit einer positiven HBV-Serologie sollten nach den aktuellen Richtlinien zur klinischen Praxis überwacht und behandelt werden.

Kinder und Jugendliche

Sovaldi wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit für diese Population nicht erwiesen ist.

Hilfsstoffe

Sovaldi enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. Sovaldi ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug. Nach der Einnahme von Sovaldi wird Sofosbuvir rasch absorbiert und erfährt eine ausgeprägte Metabolisierung in der Leber (First-Pass-Metabolisierung) sowie im Darm. Die intrazelluläre hydrolytische Spaltung des Prodrugs durch katalytische Enzyme wie die Carboxylesterase 1 (CES1) und sequenzielle Phosphorylierungsschritte, die von Nukleotidkinasen katalysiert werden, führen zur Bildung des pharmakologisch wirksamen Uridin‑Nukleosidanalogon‑Triphosphats. Genetische CES1-Polymorphismen könnten die Hydrolyse von Sofosbuvir und in der Folge die Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten einschränken. Der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit GS‑331007, der für mehr als 90% der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition verantwortlich ist, entsteht durch sequenziell und parallel zur Bildung des aktiven Metaboliten ablaufende Stoffwechselschritte. Ungefähr 4% der systemischen Gesamtexposition gegenüber dem Arzneimittel gehen auf die Muttersubstanz Sofosbuvir zurück (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen pharmakologischen Studien wurden im Rahmen von pharmakokinetischen Analysen sowohl Sofosbuvir als auch GS‑331007 überwacht.

Sofosbuvir ist ein Substrat des Wirkstofftransporters P‑gp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP), GS‑331007 dagegen nicht. Arzneimittel, die starke P‑gp Induktoren im Darm sind (z.B. Rifampicin oder Johanniskraut), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird, und sollten deshalb nicht zusammen mit Sovaldi angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Arzneimitteln, die P‑gp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentration von Sofosbuvir verursachen, ohne dass es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von GS‑331007 kommt; daher kann Sovaldi gleichzeitig mit P‑gp- und/oder BCRP‑Inhibitoren angewendet werden. Sofosbuvir und GS‑331007 hemmen P‑gp und BCRP nicht, weshalb nicht zu erwarten ist, dass sie die Exposition gegenüber Arzneimitteln erhöhen, die Substrate dieser Transporter sind.

Die intrazelluläre metabolische Aktivierung von Sofosbuvir wird über allgemein niedrig affine und leistungsstarke Hydrolasewege und über Nukleotidphosphorylierungswege vermittelt, die durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel wahrscheinlich nicht beeinträchtigt werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten

Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Sovaldi verändern kann, wird eine engmaschige Überwachung der International Normalised Ratio (INR)-Werte empfohlen.

Wirkung einer Therapie mit direkt wirkenden antiviralen Mitteln (DAA) auf Arzneimittel, die von der Leber metabolisiert werden

Die Verbesserung der Leberfunktion als Folge der Behandlung von HCV mit DAAs kann die Überwachung relevanter Laborparameter bei betroffenen Patienten erfordern. Begleitmedikamente, die signifikant von Veränderungen der Leberfunktion betroffen sind (z.B. Calcineurinhemmer), sollten eine Überwachung oder Dosisänderung erfordern, um eine kontinuierliche Wirksamkeit zu gewährleisten.

Andere Interaktionen

Einzelheiten zu Interaktionen von Sovaldi mit möglicherweise gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 3 zusammengefasst (wobei das 90%‑Konfidenzintervall (KI) des Verhältnisses der geometrischen Kleinste‑Quadrate‑Mittelwerte (geometric least‑squares mean, GLSM) innerhalb [↔], oberhalb [↑] oder unterhalb [↓] der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.

Tabelle 3: Interaktionen zwischen Sovaldi und anderen Arzneimitteln

NA = nicht verfügbar/nicht zutreffend

^a Mittleres Verhältnis (90%‑KI) der Pharmakokinetik des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels mit/ohne Sofosbuvir und mittleres Verhältnis (90%‑KI) der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS‑331007 mit/ohne ein gleichzeitig angewendetes Arzneimittel. Kein Effekt = 1,00

^b Alle Interaktionsstudien an gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt.

^c Vergleich basiert auf historischer Kontrolle

^d Verabreicht als Atripla

^e Bioäquivalenzgrenzen 80%‑125%

^f Äquivalenzgrenzen 70%‑143%

Arzneimittel, die starke P‑gp‑Induktoren im Darm sind (Rifampicin oder Johanniskraut), können zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung vermindert wird. Aus diesem Grund sollte Sofosbuvir nicht gleichzeitig mit bekannten P‑gp‑Induktoren angewendet werden.

Für die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Boceprevir oder Telaprevir liegen keine Daten über Arzneimittelinteraktionen vor. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Wird Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet, muss sehr sorgfältig darauf geachtet werden, dass bei weiblichen Patienten und den Partnerinnen männlicher Patienten eine Schwangerschaft vermieden wird. Bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner müssen zwei zuverlässige Verhütungsmethoden während der Behandlung und für den in der Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach Ende der Behandlung anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Ribavirin.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sofosbuvir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Bei Ratten und Kaninchen wurden keine eindeutigen Wirkungen auf die fetale Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Sovaldi während der Schwangerschaft vermieden werden.

Bei Anwendung von Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin gelten die Kontraindikationen hinsichtlich der Anwendung von Ribavirin während der Schwangerschaft (siehe auch die Fachinformation für Ribavirin).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir und seine Metabolite in die Muttermilch übertreten.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten am Tier zeigten, dass Metabolite in die Milch übergehen (für Einzelheiten siehe «Präklinische Daten»).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Sovaldi während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Sofosbuvir auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass während der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin über Müdigkeit und Aufmerksamkeitsstörungen, Schwindelgefühl und verschwommenes Sehen berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien

Die unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder mit Peginterferon alfa und Ribavirin am häufigsten berichtet wurden, stimmten mit dem erwarteten Sicherheitsprofil der Behandlung mit Ribavirin und Peginterferon alfa überein, ohne dass es zu einem Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads der erwarteten unerwünschten Wirkungen kam.

Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen beruht auf gepoolten Daten aus fünf klinischen Phase‑3‑Studien (sowohl kontrollierte als auch unkontrollierte Studien).

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten, betrug 4% der Patienten, die Placebo erhielten, während 1% der Patienten, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, 0% der Patienten, die 16 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, < 1% der Patienten, die 24 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, 11,1% der Patienten, die 24 Wochen lang Peginterferon alfa + Ribavirin erhielten, und 2,4% der Patienten, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin erhielten, die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten.

Sovaldi wurde hauptsächlich in Kombination mit Ribavirin mit und ohne Peginterferon alfa untersucht. In diesem Zusammenhang wurden keine spezifisch durch Sofosbuvir bedingten unerwünschten Wirkungen identifiziert. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen während einer Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin oder mit Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa waren Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit. Bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 4). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000) oder sehr selten (< 1/10'000).

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa und Ribavirin festgestellt wurden

^a SOF = Sofosbuvir.

^b RBV = Ribavirin.

^c PEG = Peginterferon alfa.

Anstieg des Bilirubins

Ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf mehr als 2,5x ULN (upper limit of normal) wurde bei keinem der Patienten in der Gruppe mit Sovaldi + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen und bei 1%, 3% und 3% der Patienten in der Gruppe mit Peginterferon alfa + Ribavirin über 24 Wochen, Sovaldi + Ribavirin über 12 Wochen bzw. Sovaldi + Ribavirin über 24 Wochen verzeichnet. Die Bilirubin-Höchstwerte stellten sich während der ersten 1 bis 2 Behandlungswochen ein, wonach die Bilirubinspiegel wieder abfielen und bis Woche 4 nach Behandlung wieder zu den Ausgangswerten zurückkehrten. Dieser Anstieg des Bilirubins war nicht mit einem Anstieg der Transaminasen verbunden.

Anstieg der Kreatinkinase

Die Kreatinkinasewerte wurden in den Studien FISSION und NEUTRINO beurteilt. Vereinzelte, asymptomatische Anstiege der Kreatinkinase auf 10x ULN oder darüber wurden bei < 1%, 1% und 2% der Patienten in der Gruppe mit Peginterferon alfa + Ribavirin über 24 Wochen, Sovaldi + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen bzw. Sovaldi + Ribavirin über 12 Wochen beobachtet.

Anstieg der Lipase

Vereinzelte, asymptomatische Anstiege der Lipase auf mehr als 3x ULN wurden bei < 1% der Patienten in der Gruppe mit Sovaldi + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen und bei jeweils 2% der Patienten in der Gruppe mit Sovaldi + Ribavirin über 12 Wochen, Sovaldi + Ribavirin über 24 Wochen bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin über 24 Wochen beobachtet.

Patienten mit HCV/HIV‑Koinfektion

Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten, die mit HCV und HIV koinfiziert sind, war mit demjenigen vergleichbar, das bei allein mit HCV infizierten Patienten beobachtet wurde, die im Rahmen von klinischen Phase‑3‑Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit: Klinische Studien bei speziellen Patientengruppen»).

Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten

Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei mit HCV‑infizierten Patienten vor der Lebertransplantation war vergleichbar mit demjenigen von Patienten, die im Rahmen von klinischen Phase‑3‑Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit: Klinische Studien bei speziellen Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

In einer offenen Studie (Studie 0154) wurde Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit Ledipasvir für 12 Wochen bei 18 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 und schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet. Die Sicherheit von Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit entweder Ledipasvir oder Velpatasvir wurde bei 154 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht (Studie 4062 und Studie 4063). In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS‑331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Todesfälle nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten (< 1/10'000): Stevens-Johnson-Syndrom.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herzrhythmusstörungen

Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sofosbuvir enthaltende Behandlungsregime in Kombination mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Es wurden Fälle von erhöhter HBV-Replikation während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virustatika berichtet. Eine HBV-Reaktivierung kann zu einem Anstieg der Aminotransferase- und/oder Bilirubin-Konzentrationen, zu Leberversagen oder zum Tod führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste dokumentierte Sofosbuvir‑Dosis war eine einzelne supratherapeutische Dosis von 1200 mg Sofosbuvir, die an 59 gesunde Probanden verabreicht wurde. In dieser Studie wurden bei dieser Dosisstufe keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die unerwünschten Wirkungen waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Behandlungsgruppen unter Placebo oder 400 mg Sofosbuvir beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Sovaldi. Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Sovaldi beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Der zirkulierende Hauptmetabolit GS‑331007 kann mittels Hämodialyse wirksam (Extraktionsverhältnis von 53%) entfernt werden. Bei einer 4‑stündigen Hämodialyse wurden 18% der verabreichten Dosis entfernt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AP08

Wirkungsmechanismus

Sofosbuvir ist ein pan‑genotypischer Hemmer der RNA‑abhängigen RNA‑Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch aktive Uridin-Analogon-Triphosphat (GS‑461203) von der NS5B‑Polymerase in die HCV‑RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. In einem biochemischen Test hemmte GS‑461203 die Aktivität der rekombinanten NS5B‑Polymerase der HCV‑Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a mit einer 50%igen Hemmkonzentration (IC₅₀) zwischen 0,7 und 2,6 μM. GS‑461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA‑ oder RNA‑Polymerasen noch die mitochondriale RNA‑Polymerase.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität

In HCV‑Replikon-Tests betrugen die effektiven Konzentrationen (EC₅₀) von Sofosbuvir gegen ungekürzte Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a und 4a jeweils 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 bzw. 0,04 μM. Die EC₅₀‑Konzentrationen von Sofosbuvir gegen chimäre 1b‑Replikons, die die NS5B‑Polymerase der Genotypen 2b, 5a oder 6a kodierten, betrugen 0,014 bis 0,015 μM. In diesen Tests war die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen die weniger häufigen Genotypen 4, 5 und 6 in vitro ähnlich der antiviralen Aktivität gegen die Genotypen 1, 2 und 3. Die mittlere EC₅₀ ± SD von Sofosbuvir gegen chimäre Replikons, die NS5B‑Sequenzen aus klinischen Isolaten kodierten, betrug 0,068 ± 0,024 μM für Genotyp 1a (n= 67), 0,11 ± 0,029 μM für Genotyp 1b (n= 29), 0,035 ± 0,018 μM für Genotyp 2 (n= 15) und 0,085 ± 0,034 μM für Genotyp 3a (n= 106).

Die Anwesenheit von 40% Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV.

Resistenz

In Zellkultur

In Zellkulturen wurden HCV‑Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B‑Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T‑Substitution in Replikons von 8 Genotypen führte zu einer 2‑ bis 18‑fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89% bis 99% im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests zeigte die rekombinante, S282T‑Substitution exprimierende NS5B‑Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zu den entsprechenden Wildtypen eine 8- bis 24-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber GS‑461203.

In klinischen Studien

In einer gepoolten Analyse von 991 Patienten, die Sofosbuvir in Phase‑3‑Studien erhielten, waren 226 Patienten aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Studienabbruchs und einer HCV‑RNA‑Konzentration > 1000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. Von 225 der 226 Patienten lagen die NS5B‑Sequenzen nach Studienbeginn vor, wobei für 221 dieser Patienten Daten aus der Tiefensequenzierung (Assay‑Cutoff: 1%) zur Verfügung standen. Bei der Tiefen- oder Populationssequenzierung wurde bei keinem dieser Patienten die mit der Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T gefunden. Bei einem einzelnen Patienten, der Sovaldi in einer Phase‑2‑Studie als Monotherapie erhielt, wurde die S282T‑Substitution der NS5B‑Polymerase festgestellt. Bei diesem Patienten betrug der Anteil an HCV mit S282T‑Substitution zu Studienbeginn < 1%. Vier Wochen nach dem Ende der Behandlung trat die S282T‑Substitution auf (> 99%), was zu einer 13,5‑fachen Änderung der EC₅₀ von Sofosbuvir und einer verminderten viralen Replikationskapazität führte. Die S282T‑Substitution mutierte innerhalb von 8 Wochen wieder zum Wildtyp zurück und konnte 12 Wochen nach dem Ende der Behandlung nicht mehr mittels Tiefensequenzierung nachgewiesen werden.

Zwei NS5B‑Substitutionen – L159F (N=6) und V321A (N=5) – wurden bei mehreren Patienten aus klinischen Phase‑3‑Studien, die mit HCV vom Genotyp 3 infiziert waren, nachgewiesen. Bei diesen Patienten waren nach dem Ende der Behandlung Rezidiv-Proben gesammelt worden. Dabei war keine Veränderung der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir oder Ribavirin bei den Isolaten der Patienten mit diesen Substitutionen festzustellen. Darüber hinaus wurden die Substitutionen S282R und L320F während der Behandlung mittels Tiefensequenzierung bei einem vor der Transplantation stehenden Patienten mit partiellem Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt.

Auswirkung von HCV‑Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis

Mittels Populationssequenzierung wurden von 1292 Patienten in Phase‑3‑Studien die NS5B‑Sequenzen zu Studienbeginn erfasst. Bei keinem der Patienten mit verfügbarer Sequenz zu Studienbeginn wurde die S282T‑Substitution festgestellt. Bei der Analyse der Auswirkung von Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorkommen einer bestimmten HCV‑NS5B‑Variante zu Studienbeginn und dem Behandlungsergebnis beobachtet.

Kreuzresistenz

HCV‑Replikons, die die mit der Sofosbuvir‑Resistenz assoziierte Substitution S282T exprimierten, waren vollständig empfindlich gegenüber anderen Klassen von Wirkstoffen gegen HCV. Die Aktivität von Sofosbuvir blieb bei den NS5B‑Substitutionen L159F und L320F erhalten. Sofosbuvir zeigte bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen wie nicht-nukleosidischen NS5B‑Inhibitoren, NS3‑Proteaseinhibitoren und NS5A‑Inhibitoren assoziert sind, uneingeschränkte Aktivität.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde in fünf Phase‑3‑Studien mit insgesamt 1724 Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 bis 6 untersucht. In einer Studie wurden therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin behandelt, während in den anderen vier Studien Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 oder 3 in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Von den letzteren vier umfasste eine Studie therapienaive Patienten, eine Studie umfasste Interferon-intolerante, für eine Interferontherapie ungeeignete oder eine Interferontherapie ablehnende Patienten, eine Studie umfasste Patienten, die zuvor eine Interferon‑haltige Therapie erhalten hatten, und eine Studie umfasste alle Patienten, ungeachtet ihrer Vorbehandlungen oder Eignung für eine Interferonbehandlung. Die Patienten dieser Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung einschliesslich Zirrhose. Die verabreichte Dosis von Sofosbuvir betrug 400 mg einmal täglich. Die Ribavirin-Dosis wurde abhängig vom Gewicht zwischen 1000 und 1200 mg täglich, in zwei Teildosen, verabreicht, und die Peginterferon‑alfa‑2a‑Dosis betrug, falls zutreffend, 180 µg wöchentlich. Die Behandlungsdauer war in den einzelnen Studien festgelegt und richtete sich nicht nach den HCV‑RNA‑Spiegeln der Patienten (kein das Ansprechen berücksichtigender Algorithmus).

Die HCV‑RNA‑Plasmakonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS TaqMan HCV‑Test (Version 2.0) in Verbindung mit dem High Pure System gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (Lower Limit of Quantification, LLOQ) des Tests lag bei 25 I.E./ml. Das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained Virological Response, SVR) war in allen Studien der primäre Endpunkt, mit dem die HCV‑Heilungsrate bestimmt wurde, und war definiert als HCV‑RNA‑Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende (SVR12).

Klinische Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6

Therapienaive Patienten – NEUTRINO (Studie 110)

NEUTRINO war eine offene, einarmige Studie, in der eine 12‑wöchige Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 untersucht wurde.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n= 327) betrug 54 Jahre (Bereich: 19 bis 70); 64% der Patienten waren männlich; 79% waren weiss; 17% waren schwarz; 14% waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body‑Mass‑Index betrug 29 kg/m² (Bereich: 18 bis 56 kg/m²); 78% wiesen HCV‑RNA‑Ausgangskonzentrationen über 6 log₁₀ I.E./ml auf; 17% hatten eine Zirrhose; 89% wiesen den HCV‑Genotyp 1, 9% (N=28) HCV‑Genotyp 4, und 2% HCV-Genotypen 5 (N=1) oder 6 (N=6) auf. Tabelle 5 zeigt die Ansprechraten für die Gruppe, die mit Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin behandelt worden war.

Tabelle 5: Ansprechraten in der NEUTRINO‑Studie

^a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.

^b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost‑to‑follow‑up).

Tabelle 6 zeigt die Ansprechraten ausgewählter Subgruppen.

Tabelle 6: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen in der NEUTRINO-Studie

Die SVR12‑Raten waren unter Patienten mit dem C/C‑Allel des IL28B‑Gens zu Studienbeginn (94/95 [99%]) und anderen Allelen (C/T oder T/T) ähnlich hoch (202/232 [87%]).

27 von 28 Patienten mit HCV‑Genotyp 4 erreichten eine SVR12. Ein Patient mit HCV‑Infektion vom Genotyp 5 und alle 6 Patienten mit Genotyp 6 erreichten in dieser Studie eine SVR12.

Klinische Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 oder 3

Therapienaive Erwachsene – FISSION (Studie 1231)

FISSION war eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie, in der eine 12‑wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin mit einer 24‑wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 2 oder 3 verglichen wurde. In den Behandlungsarmen unter Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa 2a + Ribavirin erhielten die Patienten gewichtsabhängige Ribavirin-Dosen von 1000‑1200 mg/Tag bzw. eine gewichtsunabhängige Dosis von 800 mg/Tag. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen), HCV‑Genotyp (2 versus 3) und HCV‑RNA‑Ausgangskonzentration (< 6 log₁₀ I.E./ml versus ≥6 log₁₀ I.E./ml) stratifiziert. Patienten mit HCV‑Genotyp 2 oder 3 wurden in einem ungefähren Verhältnis von 1:3 in die Studie aufgenommen.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n= 499) betrug 50 Jahre (Bereich: 19 bis 77); 66% der Patienten waren männlich; 87% waren weiss; 3% waren schwarz; 14% waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body‑Mass‑Index betrug 28 kg/m² (Bereich: 17 bis 52 kg/m²); 57% wiesen HCV‑RNA‑Ausgangskonzentrationen über 6 log₁₀ I.E./ml auf; 20% hatten eine Zirrhose; 72% wiesen den HCV‑Genotyp 3 auf. Tabelle 7 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die mit Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin behandelt worden waren.

Tabelle 7: Ansprechraten in der FISSION‑Studie

^a In die Wirksamkeitsanalyse wurden 3 Patienten mit rekombinantem HCV‑Genotyp 2/1 eingeschlossen.

^b Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.

^c «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost‑to‑follow‑up).

Der Unterschied in den Gesamt‑SVR12‑Raten zwischen den Behandlungsgruppen unter Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin betrug 0,3% (95%‑Konfidenzintervall: ‑7,5% bis 8,0%), und das vordefinierte Kriterium der Nicht-Unterlegenheit wurde erfüllt.

Die Ansprechraten für Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn sind in Tabelle 8 nach HCV‑Genotyp aufgeführt.

Tabelle 8: SVR12-Raten nach Zirrhose und Genotyp in der FISSION‑Studie

^a In die Wirksamkeitsanalyse wurden 3 Patienten mit rekombinantem HCV‑Genotyp 2/1 eingeschlossen.

Interferon-intolerante, für eine Interferontherapie ungeeignete oder eine Interferontherapie ablehnende Erwachsene – POSITRON (Studie 107)

POSITRON war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12‑wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin (n= 207) mit Placebo (n= 71) bei Interferon-intoleranten, für eine Interferontherapie ungeeigneten oder eine Interferontherapie ablehnenden Patienten verglichen wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert und nach Zirrhose stratifiziert (Vorliegen versus Fehlen).

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n= 278) betrug 54 Jahre (Bereich: 21 bis 75); 54% der Patienten waren männlich; 91% waren weiss; 5% waren schwarz; 11% waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body‑Mass‑Index betrug 28 kg/m² (Bereich: 18 bis 53 kg/m²); 70% wiesen HCV‑RNA‑Ausgangskonzentrationen über 6 log₁₀ I.E./ml auf; 16% hatten eine Zirrhose; 49% wiesen den HCV‑Genotyp 3 auf. Der Anteil der Interferon‑intoleranten, für eine Interferontherapie ungeeigneten oder eine Interferontherapie ablehnenden Patienten betrug 9%, 44% bzw. 47%. Die meisten Patienten hatten zuvor keine Behandlung gegen HCV erhalten (81,3%). Tabelle 9 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die mit Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Placebo behandelt worden waren.

Tabelle 9: Ansprechraten in der POSITRON‑Studie

^a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.

^b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost‑to‑follow‑up).

Die SVR12‑Rate war in der Gruppe, die mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurde, gegenüber Placebo statistisch signifikant (p < 0,001).

Tabelle 10 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose und für die Interferon‑Einstufung.

Tabelle 10: SVR12‑Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der POSITRON‑Studie

Therapieerfahrene Erwachsene – FUSION (Studie 108)

FUSION war eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der eine 12‑ oder 16‑wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten untersucht wurde, die bei einer vorherigen Interferon‑haltigen Therapie keine SVR erzielt hatten (Rezidivpatienten und Non‑Responder). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen) und HCV‑Genotyp (2 versus 3) stratifiziert.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n= 201) betrug 56 Jahre (Bereich: 24 bis 70); 70% der Patienten waren männlich; 87% waren weiss; 3% waren schwarz; 9% waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body‑Mass‑Index betrug 29 kg/m² (Bereich: 19 bis 44 kg/m²); 73% wiesen HCV‑RNA‑Ausgangskonzentrationen über 6 log₁₀ I.E./ml auf; 34% hatten eine Zirrhose; 63% wiesen den HCV‑Genotyp 3 auf; 75% hatten zuvor ein Rezidiv. Tabelle 11 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die 12 oder 16 Wochen lang mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt worden waren.

Tabelle 11: Ansprechraten in der FUSION‑Studie

^a In die Wirksamkeitsanalyse wurden 6 Patienten mit rekombinantem HCV‑Genotyp 2/1 eingeschlossen.

^b Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.

^c «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost‑to‑follow‑up).

Tabelle 12 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose und für das Ansprechen auf eine frühere HCV‑Behandlung.

Tabelle 12: SVR12‑Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der FUSION‑Studie

Therapienaive und therapieerfahrene Erwachsene – VALENCE (Studie 133)

VALENCE war eine Phase‑3‑Studie, bei der Sofosbuvir in Kombination mit gewichtsabhängigen Ribavirin‑Dosen zur Behandlung einer HCV‑Infektion vom Genotyp 2 oder 3 bei therapienaiven Patienten oder bei Patienten angewendet wurde, die bei einer vorherigen Interferon‑haltigen Therapie keine SVR erzielt hatten, einschliesslich Patienten mit kompensierter Zirrhose. Die Studie war eine direkte Vergleichsstudie von Sofosbuvir und Ribavirin mit Placebo über 12 Wochen. Aufgrund erster Studiendaten wurde jedoch die Verblindung der Studie aufgehoben. Daraufhin setzten alle Patienten mit dem HCV‑Genotyp 2 die Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen fort, während die Behandlung der Patienten mit HCV‑Genotyp 3 auf 24 Wochen verlängert wurde. 11 Patienten mit HCV‑Genotyp 3 hatten zum Zeitpunkt der Änderung bereits eine 12‑wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin abgeschlossen.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n= 419) betrug 51 Jahre (Bereich: 19 bis 74); 60% der Patienten waren männlich; der mittlere Body‑Mass‑Index betrug 25 kg/m² (Bereich: 17 bis 44 kg/m²); die mittlere HCV‑RNA-Ausgangskonzentration betrug 6,4 log₁₀ I.E./ml; 21% hatten eine Zirrhose; 78% wiesen den HCV‑Genotyp 3 auf; 65% hatten zuvor ein Rezidiv. Tabelle 13 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die 12 oder 24 Wochen lang mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt worden waren.

Die Patienten, die Placebo erhielten, sind in den Tabellen nicht aufgeführt, da keiner von ihnen eine SVR12 erreichte.

Tabelle 13: Ansprechraten in der VALENCE‑Studie

^a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.

^b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost‑to‑follow‑up).

Tabelle 14 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose und früherer HCV‑Behandlung.

Tabelle 14: SVR12‑Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der VALENCE‑Studie

Konkordanz zwischen SVR12 und SVR24

Die Konkordanz zwischen der SVR12 und der SVR24 (SVR 24 Wochen nach Behandlungsende) nach der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bzw. Ribavirin und pegyliertem Interferon zeigt einen positiven prädiktiven Wert von 99% und einen negativen prädiktiven Wert von 99%.

Klinische Studien bei speziellen Patientengruppen

Patienten mit HCV/HIV‑Koinfektion – PHOTON‑1 (Studie 123)

Sofosbuvir wurde in einer offenen klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit einer 12‑ oder 24‑wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis‑C‑Infektion vom Genotyp 1, 2 oder 3 und HIV‑1‑Koinfektion untersucht. Unter den Patienten mit Genotyp 2 oder 3 waren therapienaive als auch therapieerfahrene Patienten, während die Patienten mit Genotyp 1 therapienaiv waren. Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen bei therapienaiven Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 2 oder 3 und 24 Wochen bei therapieerfahrenen Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 3 sowie bei Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1. Die Patienten erhielten 400 mg Sofosbuvir und eine gewichtsabhängige Dosis Ribavirin (1000 mg bei Patienten < 75 kg Körpergewicht bzw. 1200 mg bei Patienten ≥75 kg Körpergewicht). Die Patienten wurden entweder nicht mit antiretroviralen Mitteln behandelt und wiesen eine CD4+‑Zellzahl > 500 Zellen/mm³ auf oder hatten eine virologisch supprimierte HIV‑1‑Infektion mit einer CD4+‑Zellzahl > 200 Zellen/mm³. Zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie wurden 95% der Patienten mit einer antiretroviralen Therapie behandelt. Für 210 Patienten liegen vorläufige SVR12‑Daten vor.

Tabelle 15 zeigt die Ansprechraten nach Genotyp und früherer HCV‑Behandlung.

Tabelle 15: Ansprechraten in der PHOTON‑1‑Studie

^a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.

^b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost‑to‑follow‑up).

Tabelle 16 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose.

Tabelle 16: SVR12‑Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der PHOTON‑1‑Studie

TN = therapienaiv; TE = therapieerfahren.

Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten – Studie 2025

Sofosbuvir wurde in einer offenen klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit HCV‑Infektion vor einer Lebertransplantation untersucht. Dabei wurden Sofosbuvir und Ribavirin vor der Transplantation verabreicht, um eine erneute HCV‑Infektion nach der Transplantation zu verhindern. Primärer Endpunkt der Studie war das virologische Ansprechen nach der Transplantation (pTVR, definiert als HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach der Transplantation). Patienten, die mit HCV infiziert waren und ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) aufwiesen, das die MILAN-Kriterien erfüllte, erhielten täglich 400 mg Sofosbuvir und 1000‑1200 mg Ribavirin, unabhängig vom Genotyp. Die Behandlung wurde für maximal 24 Wochen, was nachträglich in 48 Wochen geändert wurde, oder, falls früher, bis zum Zeitpunkt der Lebertransplantation fortgesetzt. 61 der mit Sofosbuvir und Ribavirin behandelten Patienten wurden einer Zwischenanalyse unterzogen; 45 dieser Patienten hatten eine HCV‑Infektion vom Genotyp 1 und 44 Patienten gehörten zur CPT‑Klasse A und 17 Patienten zur CPT‑Klasse B. Von diesen 61 Patienten unterzogen sich 44 einer Lebertransplantation nach einer bis zu 48‑wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin; 41 wiesen zum Zeitpunkt der Transplantation HCV‑RNA‑Konzentrationen < LLOQ auf. Die virologischen Ansprechraten der 41 transplantierten Patienten mit HCV‑RNA‑Konzentrationen < LLOQ sind in Tabelle 17 aufgeführt. Die Dauer der virologischen Suppression vor der Transplantation war bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Transplantation eine HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ aufwiesen, der beste prädiktive Faktor für ein pTVR.

Tabelle 17: Virologisches Ansprechen nach der Transplantation bei Patienten mit HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ zum Zeitpunkt der Lebertransplantation

^a Auswertbare Patienten sind definiert als diejenigen Patienten, die bei der Zwischenanalyse den angegebenen Zeitpunkt erreicht hatten.

^b pTVR: Virologisches Ansprechen nach der Transplantation (HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach dem Eingriff).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung – Phase-2-Studie GS-US-334-0154, GS-US-337-4063 und GS-US-342-4062

Studie 0154 war eine offene klinische Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer 24-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bei 20 HCV-infizierten Patienten vom Genotyp 1 oder 3 mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die nicht dialysepflichtig waren, untersucht wurde. Nach der Behandlung mit Sofosbuvir 200 mg in Kombination mit Ribavirin oder Sofosbuvir 400 mg in Kombination mit Ribavirin erreichten 40% (4/10) bzw. 60% (6/10) der Patienten SVR12. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei 18 mit Genotyp 1 HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die nicht dialysepflichtig waren, wurden auch in der Studie 0154 untersucht. Zu Studienbeginn hatten 2 Patienten eine Zirrhose und die mittlere eGFR lag bei 24,9 ml/min (Bereich: 9,0 – 39,6 ml/min). SVR12 wurde bei 100% (18/18) der mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelten Patienten erreicht.

Studie 4063 war eine offene Studie, in der eine Fixdosiskombination aus Sofosbuvir und Ledipasvir bei 95 Patienten mit HCV-Infektion und dialysepflichtiger ESRD untersucht wurde. Die SVR-Raten für die 8-, 12- und 24-wöchigen Ledipasvir/Sofosbuvir Behandlungsgruppen lagen bei 93% (42/45), 100% (31/31) bzw. 79% (15/19). Von den 7 Patienten, die SVR12 nicht erreichten, hatte keiner ein virologisches Versagen oder ein Rezidiv.

Studie 4062 war eine offene Studie, die eine Fixdosiskombination aus Sofosbuvir und Velpatasvir bei 59 HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersuchte. Die SVR-Rate betrug 95% (56/59); von den 3 Patienten, die SVR12 nicht erreichten, hatte nur 1 die Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir abgeschlossen und ein Rezidiv erlitten.

Pharmakokinetik

Absorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und dem zirkulierenden Hauptmetaboliten GS‑331007 wurden bei gesunden erwachsenen Probanden sowie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Sofosbuvir wurde nach oraler Verabreichung rasch absorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen wurden unabhängig von der Dosis ~0,5‑2 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Die maximalen Plasmakonzentrationen von GS‑331007 wurden 2 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1 bis 6 (n = 986) betrug die AUC_0-24 von Sofosbuvir und GS‑331007 im Steady‑state 1010 ng•h/ml bzw. 7200 ng•h/ml. Verglichen mit gesunden Probanden (n = 284) war die AUC_0-24 von Sofosbuvir und GS‑331007 bei HCV‑infizierten Patienten um 57% erhöht bzw. um 39% vermindert.

Einfluss von Nahrung

Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung einer Einzeldosis Sofosbuvir mit einer standardisierten fettreichen Mahlzeit zu einer reduzierten Absorptionsrate von Sofosbuvir. Das Ausmass der Absorption (AUC) von Sofosbuvir war etwa auf das 1,8‑fache erhöht, mit geringem Effekt auf C_max. Die Exposition gegenüber GS‑331007 wurde durch eine fettreiche Mahlzeit nicht verändert.

Distribution

Sofosbuvir ist kein Substrat hepatischer Transporter einschliesslich der Organo‑Anion‑Transporter (OATP) 1B1 oder 1B3. Obwohl es der aktiven tubulären Sekretion unterliegt, ist GS‑331007 kein Substrat renaler Transporter einschliesslich der Organo‑Anion‑Transporter (OAT) 1 oder 3 oder des organischen Kationentransporters (OCT) 2.

Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 85% an Proteine gebunden (Ex‑vivo‑Daten). Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS‑331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg [¹⁴C]‑Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut‑Plasma‑Verhältnis der ¹⁴C‑Radioaktivität ungefähr 0,7.

Metabolismus

Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch aktive Nukleosid‑Analogon‑Triphosphat GS‑461203 umgewandelt. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin‑Triade‑Nukleotid‑bindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid‑Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid‑Metaboliten GS‑331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt.

Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [¹⁴C]‑Sofosbuvir machten Sofosbuvir und GS‑331007 ungefähr 4% bzw. > 90% der systemischen Gesamtexposition gegenüber dem Arzneimittel (Summe der nach Molekülmasse adjustierten AUC von Sofosbuvir und dessen Metabolite) aus.

Elimination

Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [¹⁴C]‑Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92% der Dosis wiedergefunden, wobei ungefähr 80% im Urin, 14% im Stuhl und 2,5% in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir‑Dosis bestand aus GS‑331007 (78%), während 3,5% als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS‑331007 darstellt, wobei ein grosser Teil aktiv sezerniert wird. Die mediane terminale Halbwertzeit von Sofosbuvir betrug 0,4 Stunden, während dieser Wert für GS‑331007 27 Stunden betrug.

Linearität/Nichtlinearität

Die Dosislinearität von Sofosbuvir und dessen Hauptmetabolit GS‑331007 wurde bei nüchternen gesunden Probanden untersucht. Die AUC von Sofosbuvir und GS‑331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg annähernd proportional zur Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Für Sofosbuvir und GS‑331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit festgestellt.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCV‑infizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT‑Klassen B und C) wurde nach einer 7‑tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC_0-24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC_0-24 von GS‑331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV‑infizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS‑331007 durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400‑mg‑Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCV‑negativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und < 80 ml/min/1,73 m²), mittelschwerer (eGFR ≥30 und < 50 ml/min/1,73 m²) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²) war die AUC_0-inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC_0-inf von GS‑331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC_0-inf von Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC_0-inf von GS‑331007 konnte bei Patienten mit ESRD nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die GS‑331007‑Exposition bei Patienten mit ESRD im Vergleich zu normalen Patienten um mindestens das 10- bzw. 20‑fache erhöht ist, wenn Sovaldi 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wird.

Der zirkulierende Hauptmetabolit GS‑331007 kann mittels Hämodialyse wirksam (Extraktionsverhältnis von 53%) entfernt werden. Bei einer 4‑stündigen Hämodialyse wurden ungefähr 18% der verabreichten Dosis entfernt.

Bei HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die mit Sofosbuvir 200 mg mit Ribavirin (n = 10) oder Sofosbuvir 400 mg mit Ribavirin (n = 10) über 24 Wochen oder Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) über 12 Wochen behandelt wurden, war die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 mit der bei HCV-negativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung konsistent. Der Steady-State AUC_0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 war etwa zweifach bzw. sechsfach höher als bei HCV-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersucht, die 8, 12 oder 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir (n = 94) oder 12 Wochen mit Sofosbuvir/Velpatasvir (n = 59) behandelt wurden. Die Steady-State AUC_0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 war um 87% bzw. 1955% erhöht, verglichen mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung in den Ledipasvir/Sofosbuvir und Sofosbuvir/Velpatasvir Phase-2/3-Studien.

Ältere Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCV‑infizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (19 bis 75 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS‑331007 hatte. Klinische Studien mit Sofosbuvir umfassten 99 Patienten mit einem Alter von mindestens 65 Jahren. Die Ansprechraten bei Patienten, die älter als 65 Jahre waren, fielen in allen Behandlungsgruppen ähnlich aus wie bei den jüngeren Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS‑331007 wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge

Es wurde nachgewiesen, dass die Wirksamkeit im Sinne eines raschen virologischen Ansprechens mit der Sofosbuvir- sowie GS‑331007‑Exposition korreliert. Bei keiner der beiden Substanzen liegen jedoch Belege dafür vor, dass sie als allgemeiner Surrogatmarker für die Wirksamkeit (SVR12) bei der therapeutischen Dosis von 400 mg fungiert.

Präklinische Daten

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe während 7 Tagen an Ratten und Hunden führten hohe Dosen der diastereomeren 1:1‑Mischung zu Lebertoxizität, QTc-Verlängerung und leichten Gerinnungsverzögerungen beim Hund und zu Kardiomyopathie bei der Ratte sowie zu gastrointestinalen Reaktionen bei beiden Spezies. Die Sofosbuvir-Exposition konnte in den Nagetierstudien nicht gemessen werden, vermutlich aufgrund hoher Esterase-Aktivität. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS‑331007 war jedoch bei der toxischen Dosis um das 29‑fache (Ratte) bzw. um das 123‑fache (Hund) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.

In Studien zur chronischen Toxizität von Sofosbuvir bei Expositionen in 9‑facher (Ratte) bzw. 27‑facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt. Hingegen wurde gastrointestinale Unverträglichkeit bei der Ratte ohne einen Sicherheitsfaktor zur therapeutischen Exposition von GS-331007 beobachtet, währenddessen beim Hund gastrointestinale Störungen, eine Depression des roten Blutbildes und eine geringfügig erhöhte APTT mit einem Sicherheitsabstand von 11 zur therapeutischen Exposition von GS-331007 festgestellt wurden.

Sofosbuvir zeigte in einer Reihe von In‑vitro- oder In‑vivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie In‑vivo-Maus‑Mikronukleus‑Tests, keine Genotoxizität.

Studien zur Karzinogenität bei Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Sofosbuvir nach Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (Mäuse) bzw. 750 mg/kg/Tag (Ratten). Die GS‑331007-Exposition war in diesen Studien mindestens 7‑fach (Mäuse) bzw. 15‑fach (Ratten) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.

Sofosbuvir hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten und zeigte in Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen keine teratogene Wirkung. Hingegen wurde bei Ratte und Kaninchen eine geringfügige Zunahme von Postimplantationsverlusten ohne klare Dosisabhängigkeit festgestellt, die im Einzelfall die historische Kontrollinzidenz überstieg. Die Relevanz für den Menschen ist unklar. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten beobachtet. In den Studien an Kaninchen war die Sofosbuvir-Exposition bis zu 9‑fach höher als die erwartete klinische Exposition. In den Studien an Ratten konnte die Sofosbuvir-Exposition nicht bestimmt werden. Die Exposition gegenüber dem wichtigsten menschlichen Metaboliten GS-331007 lag jedoch bis zu 8‑fach (Ratte) bzw. 28‑fach (Kaninchen) über der klinischen Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.

Metaboliten von Sofosbuvir sind bei trächtigen Ratten plazentagängig und gehen bei laktierenden Ratten in die Milch über.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Jede Flasche enthält ein Silicagel-Trockenmittel, das zum Schutz der Tabletten in der Flasche aufbewahrt werden muss. Das Silicagel-Trockenmittel befindet sich in einem eigenen Beutel oder Behälter und darf nicht eingenommen werden.

Zulassungsnummer

63218 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

Juli 2020

Composition

Principes actifs

Sofosbuvir.

Excipients

Noyau du comprimé: mannitol (Ph. Eur.) (E421), cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).

Enrobage: alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172).

Un comprimé pelliculé de Sovaldi contient 5,7 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de sofosbuvir.

Indications/Possibilités d’emploi

Sovaldi est indiqué, en association avec d'autres médicaments, pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez les adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Sovaldi doit être suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Adultes

La dose recommandée est de un comprimé dosé à 400 mg une fois par jour, par voie orale, au cours d'un repas (voir «Pharmacocinétique»).

Sovaldi doit être utilisé en association avec d'autres médicaments. Sovaldi n'est pas recommandé en monothérapie (voir «Propriétés/Effets»). Consulter également l'information professionnelle des médicaments utilisés en association avec Sovaldi. Les recommandations concernant le(s) médicament(s) co‑administré(s) et la durée du traitement combiné avec Sovaldi sont indiquées dans le tableau 1.

Tableau 1: Recommandations concernant le(s) médicament(s) co‑administré(s) et la durée du traitement combiné avec Sovaldi

* Comprend les patients co‑infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

^a Une prolongation de la durée du traitement au‑delà de 12 semaines, et jusqu'à 24 semaines, devrait être considérée en particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse plus faibles aux traitements à base d'interféron (p.ex. fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine africaine, génotype non CC de l'IL28B, répondeurs nuls à un précédent traitement par peginterféron alfa et ribavirine).

^b Voir le paragraphe «Instructions posologiques particulières – Patients en attente d'une transplantation hépatique» ci-dessous.

Patients atteints d'une infection à VHC de génotype 5 ou 6

Les données cliniques qui parlent en faveur de l'utilisation de Sovaldi chez les patients atteints d'une infection à VHC de génotype 5 ou 6 sont très limitées (voir «Propriétés/Effets»).

Patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 et pré‑traités

Sovaldi n'a pas été étudié dans le cadre d'une étude de phase 3 chez des patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 et pré‑traités. Par conséquent, la durée optimale du traitement n'a pas été établie dans cette population (voir également «Propriétés/Effets»).

Une prolongation de la durée du traitement par sofosbuvir, peginterféron alfa et ribavirine au‑delà de 12 semaines, et jusqu'à 24 semaines, devrait être considérée en particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse plus faibles aux traitements à base d'interféron (p.ex. fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine africaine, génotype non CC de l'IL28B).

Traitement sans interféron pour l'infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6

Les traitements à base de Sovaldi mais sans interféron chez les patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 n'ont pas fait l'objet d'études de phase 3 (voir «Propriétés/Effets»). Le traitement et la durée de traitement optimaux n'ont pas été établis. Ce type de traitements ne devra être utilisé que pour les patients intolérants ou inéligibles au traitement par interféron et devant être traités de façon urgente.

Lorsque la ribavirine est utilisée en association avec Sovaldi, sa dose est calculée en fonction du poids (< 75 kg = 1000 mg et ≥75 kg = 1200 mg) et administrée en deux doses fractionnées, avec un repas.

Pour la co‑administration avec d'autres agents antiviraux à action directe anti‑VHC (direct acting antiviral, DAA), voir «Mises en garde et précautions».

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables et arrêt du traitement

Il n'est pas recommandé de réduire la dose de Sovaldi.

Si le sofosbuvir est utilisé en association avec le peginterféron alfa et si un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à ce médicament, il convient de réduire la dose de peginterféron alfa, voire d'arrêter le traitement. Consulter l'information professionnelle pour plus d'informations sur la réduction de la dose de peginterféron alfa et/ou l'arrêt de ce traitement.

Si un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à la ribavirine, il convient de modifier la dose de ribavirine ou d'arrêter le traitement, si nécessaire, jusqu'à ce que l'effet indésirable disparaisse ou que sa gravité diminue. Le tableau 2 donne les recommandations relatives aux ajustements de la posologie et à l'arrêt du traitement en fonction de la concentration en hémoglobine et de l'état cardiaque du patient.

Tableau 2: Recommandations sur les ajustements de la posologie de ribavirine co‑administrée avec Sovaldi

Lorsque la prise de la ribavirine a été interrompue en raison de la survenue d'une anomalie biologique ou d'une manifestation clinique, il est possible d'essayer de réinitier la ribavirine à la dose de 600 mg par jour, puis d'augmenter encore la dose jusqu'à 800 mg par jour. Cependant, il n'est pas recommandé d'augmenter la ribavirine à la dose prescrite initialement (1000 mg à 1200 mg par jour).

En cas d'arrêt définitif des autres médicaments utilisés en association avec Sovaldi, Sovaldi doit également être arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie de Sovaldi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score de Child‑Pugh‑Turcotte [CPT] A, B ou C) (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité d'emploi et l'efficacité de Sovaldi n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée.

Patients en attente d'une transplantation hépatique

La durée d'administration de Sovaldi chez les patients en attente d'une transplantation hépatique doit être définie sur la base d'une évaluation des bénéfices et des risques potentiels pour le patient concerné (voir «Propriétés/Effets»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie de Sovaldi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»).

Les données sont limitées en ce qui concerne la sécurité d'emploi chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 ml/min/1,73 m²) et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT/ESRD, end stage renal disease), nécessitant une hémodialyse. Sovaldi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu'aucune autre option thérapeutique adéquate n'est disponible (voir «Mises en garde et Précautions», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Sovaldi chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Prise retardée

Les patients doivent être informés que, s'ils oublient de prendre une dose et s'en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'ils s'en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose.

Les patients doivent prendre un autre comprimé s'ils vomissent dans les 2 heures suivant la prise de leur dose. S'ils vomissent plus de 2 heures après la prise du médicament, il n'est pas nécessaire de prendre un autre comprimé. Ces recommandations reposent sur la cinétique d'absorption du sofosbuvir qui tend à indiquer que la majorité de la dose est absorbée dans les 2 heures qui suivent la prise.

Mode d'administration

Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le comprimé entier. Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué ni écrasé en raison du goût amer du principe actif.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»)

Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, les contre-indications applicables à ces agents sont également applicables aux traitements combinés. Consulter l'information professionnelle du peginterféron alfa et de la ribavirine pour prendre connaissance de leurs contre-indications.

Mises en garde et précautions

Généralités

Sovaldi n'est pas recommandé en monothérapie et doit être prescrit en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par l'hépatite C. En cas d'arrêt définitif des autres médicaments utilisés en association avec Sovaldi, Sovaldi doit également être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Consulter l'information professionnelle des médicaments prescrits en association avec Sovaldi avant de commencer le traitement par Sovaldi.

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant en jeu le pronostic vital ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone. La bradycardie s'est généralement produite dans un délai de quelques heures à quelques jours, mais des cas avec un délai d'apparition plus long ont été observés, pour la plupart jusqu'à 2 semaines après l'initiation du traitement anti-VHC.

L'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Sovaldi qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements antiarythmiques.

Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de traitement.

Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance cardiaque comme indiqué ci-dessus doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Sovaldi.

Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé de l'amiodarone doivent être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

Co‑administration avec d'autres agents antiviraux à action directe (AAD) anti‑VHC

Sovaldi doit être co‑administré avec d'autres AAD uniquement s'il est estimé que, d'après les données disponibles, le bénéfice est supérieur aux risques. Il n'existe pas de données étayant l'administration concomitante de Sovaldi et du télaprévir ou du bocéprévir. Une telle co‑administration n'est pas recommandée (voir également «Interactions»).

Utilisation concomitante avec la ribavirine pendant la grossesse

Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, les femmes en âge de procréer et leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans l'information professionnelle de la ribavirine. Consulter l'information professionnelle de la ribavirine pour plus d'informations.

Utilisation avec des inducteurs puissants de la P‑gp

Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P‑gp) dans l'intestin (p. ex., la rifampicine et le millepertuis [Hypericum perforatum]) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Sovaldi. Ce type de médicaments ne doit pas être utilisé avec Sovaldi (voir «Interactions»).

Administration chez les patients diabétiques

Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, la glycémie est susceptible de diminuer après le début du traitement par Sovaldi. L'influence de Sovaldi sur la glycémie peut entraîner une hypoglycémie symptomatique. En conséquence, il est indispensable de surveiller de près la glycémie, en particulier pendant les trois mois qui suivent le début du traitement, en ajustant, le cas échéant le traitement hypoglycémiant. Le diabétologue traitant doit être informé du début du traitement par Sovaldi chez un patient.

Trouble de la fonction rénale

Les données disponibles sont limitées en ce qui concerne la sécurité d'emploi chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m²) et chez les patients atteints d'IRT nécessitant une hémodialyse. Sovaldi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu'aucune autre option thérapeutique adéquate n'est disponible. Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, consulter également l'information professionnelle de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 ml/min (voir «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Co-infection par le virus de l'hépatite C et le virus de l'hépatite B (VHC/VHB)

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B

Chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB qui ont reçu ou terminé un traitement par antiviraux à action directe contre le VHC et qui n'ont pas reçu de traitement antiviral contre le VHB, des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés. Plusieurs cas ont entraîné une hépatite fulminante, une défaillance hépatique et le décès. Ces cas ont été observés chez des patients AgHBs positifs, ainsi que chez des patients présentant une indication sérologique d'infection par le VHB résolue (à savoir AgHBs négatifs et Ac anti‑HBc positifs). Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients ayant reçu certains immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques. Le risque de réactivation du VHB en rapport avec un traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC peut être accru chez ces patients.

Une réactivation du VHB est caractérisée par une augmentation soudaine de la réplication du VHB qui se manifeste par une hausse rapide du taux sérique d'ADN du VHB. Chez les patients dont l'infection par le VHB est résolue, les AgHBs peuvent réapparaître. La réactivation de la réplication du VHB peut être accompagnée d'une hépatite, c'est-à-dire qu'une augmentation des taux d'aminotransférases et, dans des cas graves, une augmentation des taux de bilirubine, une défaillance hépatique et le décès peuvent survenir.

Chez tous les patients, un dépistage du VHB doit être effectué avant le début du traitement. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés et traités conformément aux recommandations actuelles relatives à la pratique clinique.

Enfants et adolescents

L'utilisation de Sovaldi n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, car la sécurité d'emploi et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies dans cette population.

Excipients

Sovaldi contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que Sovaldi est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique. Après administration orale de Sovaldi, le sofosbuvir est rapidement absorbé et subit un effet de premier passage hépatique et un métabolisme intestinal importants. Le clivage hydrolytique intracellulaire de la pro-drogue catalysé par des enzymes telles que la carboxylestérase 1 (CES1) et les étapes ultérieures de phosphorylation catalysées par des nucléotides kinases conduisent à la formation de l'analogue nucléosidique de l'uridine triphosphate, qui est pharmacologiquement actif. Les polymorphismes génétiques de la CES1 peuvent limiter l'hydrolyse du sofosbuvir et, par la suite, la disponibilité du métabolite actif. Le principal métabolite circulant inactif, le GS‑331007, qui représente plus de 90% de l'exposition systémique totale au médicament, est formé par une succession de réactions parallèlement à la formation du métabolite actif. La molécule-mère (le sofosbuvir) représente environ 4% de l'exposition systémique totale au médicament (voir «Pharmacocinétique»). Dans les études de pharmacologie clinique, le sofosbuvir et le GS‑331007 ont tous deux fait l'objet d'analyses pharmacocinétiques.

Le sofosbuvir est un substrat du transporteur de médicaments P‑gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), alors que le GS‑331007 ne l'est pas. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P‑gp dans l'intestin (p. ex., la rifampicine ou le millepertuis) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Sovaldi; ils ne doivent donc pas être utilisés avec Sovaldi (voir «Mises en garde et précautions»). La co‑administration de Sovaldi et de médicaments qui inhibent la P‑gp et/ou la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique du sofosbuvir sans augmenter celle du GS‑331007. Par conséquent, Sovaldi peut être co‑administré avec des inhibiteurs de la P‑gp et/ou de la BCRP. Le sofosbuvir et le GS‑331007 ne sont pas des inhibiteurs de la P‑gp et de la BCRP, et ne devraient donc pas augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.

L'activation métabolique intracellulaire du sofosbuvir est médiée par les voies de l'hydrolase et de phosphorylation des nucléotides, qui sont généralement de faible affinité et à haute capacité, sur lesquelles il est peu probable que les médicaments pris conjointement aient un effet (voir «Pharmacocinétique»).

Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K

Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Sovaldi, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (RIN).

Effet d'un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie

L'amélioration de la fonction hépatique consécutive au traitement du VHC par des AAD peut nécessiter la surveillance de paramètres biologiques pertinents chez les patients concernés. Les médicaments pris de manière concomitante et significativement concernés par des modifications de la fonction hépatique (p.ex. inhibiteurs de la calcineurine) nécessitent une surveillance ou une adaptation de la posologie, afin de garantir une efficacité constante.

Autres interactions

Les informations sur les interactions de Sovaldi avec des médicaments concomitants potentiels sont résumées dans le tableau 3 ci-dessous (où l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport moyen des moindres carrés géométriques (geometric least-squares mean, GLSM) était dans les limites «↔», en dépassement supérieur «↑», ou en dépassement inférieur «↓» des limites d'équivalence prédéterminées). Ce tableau n'est pas exhaustif.

Tableau 3: Interactions entre Sovaldi et d'autres médicaments

ND/NP = non disponible/non pertinent

^a Rapport moyen (IC 90%) des paramètres pharmacocinétiques du médicament co‑administré avec/sans le sofosbuvir et rapport moyen des paramètres pharmacocinétiques du sofosbuvir et du GS‑331007 avec/sans médicament co‑administré. Absence d'effet = 1,00

^b Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des sujets sains adultes.

^c Comparaison basée sur des témoins historiques

^d Administré sous la forme d'Atripla

^e Limites de bioéquivalence: 80%‑125%

^f Limites d'équivalence: 70%‑143%

Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P‑gp dans l'intestin (la rifampicine ou le millepertuis) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique. De ce fait, le sofosbuvir ne doit pas être co-administré avec des inducteurs connus de la P‑gp.

Il n'existe pas de données d'interactions médicamenteuses concernant la co‑administration de Sovaldi et de bocéprévir ou de télaprévir. Une telle co‑administration n'est pas recommandée.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme

Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires des patients de sexe masculin. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine (voir «Mises en garde et précautions»). Les femmes en âge de procréer et leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans l'information professionnelle de la ribavirine. Consulter l'information professionnelle de la ribavirine pour plus d'informations.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de sofosbuvir chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Aucun effet clair sur le développement fœtal n'a été observé chez le rat et le lapin (voir «Données précliniques»).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Sovaldi pendant la grossesse.

Cependant, si la ribavirine est co‑administrée avec le sofosbuvir, les contre-indications relatives à l'utilisation de la ribavirine pendant la grossesse s'appliquent (voir également l'information professionnelle de la ribavirine).

Allaitement

On ne sait pas si le sofosbuvir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion des métabolites dans le lait (pour plus de précisions, voir «Données précliniques»).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Sovaldi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets du sofosbuvir sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés du fait que fatigue et troubles de l'attention, sensations vertigineuses et vision floue ont été rapportés au cours du traitement par le sofosbuvir en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Expérience issue des études cliniques

Au cours du traitement par le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient ceux correspondants au profil de sécurité d'emploi attendu du traitement par ribavirine et peginterféron alfa, sans augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables attendus.

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'ensemble des données issues de cinq études cliniques de phase 3 (contrôlées et non contrôlées).

La proportion de patients ayant arrêté le traitement de manière définitive en raison d'effets indésirables était de 4% pour les patients ayant reçu le placebo, 1% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines, 0% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + ribavirine pendant 16 semaines, < 1% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines, 11,1% pour les patients ayant reçu peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines et 2,4% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines.

Sovaldi a été étudié principalement en association avec la ribavirine, avec ou sans peginterféron alfa. Dans ce contexte, aucun effet indésirable spécifique au sofosbuvir n'a été détecté. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez les patients sous sofosbuvir et ribavirine ou sofosbuvir, ribavirine et peginterféron alfa ont été la fatigue, les céphalées, les nausées et l'insomnie. Les effets indésirables suivants ont été identifiés avec le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine (tableau 4). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000) ou très rares (< 1/10 000).

Tableau 4: Effets indésirables identifiés avec le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine

^a SOF = sofosbuvir.

^b RBV = ribavirine.

^c PEG = peginterféron alfa.

Augmentation de la bilirubine

Aucune augmentation de la bilirubine totale dépassant 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) n'a été enregistrée chez les patients du groupe Sovaldi + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines. Une augmentation de la bilirubine totale dépassant 2,5 fois la LSN a été enregistrée chez respectivement 1%, 3% et 3% des patients des groupes peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines, Sovaldi + ribavirine pendant 12 semaines et Sovaldi + ribavirine pendant 24 semaines. Le taux de bilirubine a atteint sa valeur maximale au cours des 2 premières semaines de traitement, puis a baissé avant de retourner aux valeurs initiales dans les 4 semaines suivant le traitement. Cette augmentation de la bilirubine n'a pas été associée à une augmentation des transaminases.

Augmentation de la créatinine kinase

Les taux de créatinine kinase ont été évalués dans les études FISSION et NEUTRINO. Des augmentations asymptomatiques isolées de créatinine kinase de 10 fois la LSN ou plus ont été observées chez respectivement < 1%, 1% et 2% des patients des groupes peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines, Sovaldi + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines et Sovaldi + ribavirine pendant 12 semaines.

Augmentation de la lipase

Des augmentations asymptomatiques isolées de lipase dépassant 3 fois la LSN ont été observées chez < 1% des patients du groupe Sovaldi + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines et chez 2% des patients des groupes Sovaldi + ribavirine pendant 12 semaines, Sovaldi + ribavirine pendant 24 semaines et peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines.

Patients co-infectés par le VHC/VIH

Le profil de sécurité d'emploi du sofosbuvir et de la ribavirine chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH a été similaire à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VHC, traités par sofosbuvir et ribavirine dans les études cliniques de phase 3 (voir «Propriétés/Effets: Efficacité clinique: Études cliniques chez les populations particulières»).

Patients en attente d'une transplantation hépatique

Le profil de sécurité d'emploi du sofosbuvir et de la ribavirine chez les patients infectés par le VHC en attente de transplantation hépatique a été similaire à celui observé chez les patients traités par sofosbuvir et ribavirine dans les études cliniques de phase 3 (voir «Propriétés/Effets: Efficacité clinique: Études cliniques chez les populations particulières»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Dans une étude en ouvert (étude 0154) du sofosbuvir en association à dose fixe avec du lédipasvir a été administré pendant 12 semaines à 18 patients atteints d'une HCC du génotype 1 et de troubles sévères de la fonction rénale. La sécurité du sofosbuvir en association à dose fixe avec le lédipasvir ou le velpatasvir a été étudiée chez 154 patients présentant une IRT et nécessitant une dialyse (étude 4062 et étude 4063). Dans ce contexte, l'exposition au métabolite GS-331007 du sofosbuvir a été multipliée par 20, excédant les concentrations auxquelles des effets secondaires ont été observés dans des études précliniques. Dans cet ensemble limité de données cliniques concernant la sécurité, l'apparition d'événements indésirables et de cas de décès n'était pas nettement supérieure à la valeur attendue chez les patients présentant une IRT.

Effets indésirables après commercialisation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare (< 1/10'000): syndrome de Stevens-Johnson

Description de certains effets indésirables

Arythmies cardiaques

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec des régimes contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone ou/et d'autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Certains de ces cas ont nécessité la pose d'un stimulateur cardiaque (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B

Des cas de réplication accrue du VHB pendant ou après le traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC ont été rapportés. Une réactivation du VHB peut entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases et/ou de bilirubine, une défaillance hépatique ou le décès (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La plus forte dose documentée de sofosbuvir était une dose unique supra-thérapeutique de 1200 mg de sofosbuvir, administrée à 59 sujets sains. Dans cette étude, aucun effet indésirable n'a été observé à cette dose et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes de traitement par placebo et 400 mg de sofosbuvir. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Sovaldi. Si un surdosage se produit, le patient doit être surveillé afin de détecter tout symptôme de toxicité. Le traitement d'un surdosage de Sovaldi consiste en mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'hémodialyse peut éliminer efficacement (ratio d'extraction de 53%) le principal métabolite circulant (c'est-à-dire le GS‑331007). Une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose administrée.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AP08

Mécanisme d'action

Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est la pro-drogue d'un nucléotide qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS‑461203) actif au plan pharmacologique, qui est incorporé dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un test biochimique, le GS‑461203 a inhibé l'activité polymérase de la NS5B recombinante de VHC de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a avec une concentration inhibitrice à 50% (CI₅₀) allant de 0,7 à 2,6 μM. Le GS‑461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est pas un inhibiteur des ADN et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.

Pharmacodynamique

Activité antivirale

Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de concentration efficace (CE₅₀) du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4a étaient respectivement de 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 et 0,04 μM. Les valeurs de CE₅₀ du sofosbuvir contre des réplicons chimériques de génotype 1b codant pour la polymérase NS5B de génotypes 2b, 5a ou 6a, allaient de 0,014 à 0,015 μM. Dans ces tests, l'activité antivirale in vitro du sofosbuvir vis-à-vis des génotypes moins fréquents 4, 5 et 6 a été similaire à celle observée pour les génotypes 1, 2 et 3. La CE₅₀ moyenne ± ET du sofosbuvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d'isolats cliniques était de 0,068 ± 0,024 μM pour le génotype 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM pour le génotype 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM pour le génotype 2 (n = 15) et 0,085 ± 0,034 μM pour le génotype 3a (n = 106).

La présence de 40% de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti‑VHC du sofosbuvir.

Résistance

Dans les cultures cellulaires

Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89 à 99% par rapport au type sauvage correspondant. Dans les tests biochimiques, la polymérase NS5B recombinante de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a et exprimant la substitution S282T a montré une sensibilité 8 à 24 fois plus faible au GS‑461203 par rapport aux types sauvages respectifs.

Dans les études cliniques

Dans une analyse cumulée de 991 patients qui avaient reçu le sofosbuvir dans des études de phase 3, 226 patients ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN viral > 1000 UI/ml. Les séquences de NS5B postérieures à l'inclusion étaient disponibles pour 225 des 226 patients, avec des données de séquençage par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test: 1%) pour 221 de ces patients. La substitution de résistance associée au sofosbuvir, S282T, n'a été détectée chez aucun de ces patients par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) ou séquençage de population. La substitution S282T dans la polymérase NS5B a été détectée chez un seul patient recevant Sovaldi en monothérapie dans une étude de phase 2. À l'inclusion, < 1% du VHC de ce patient portait la substitution S282T et, 4 semaines après le traitement, > 99% de ses virus portaient la substitution S282T, ce qui a entraîné une modification de la CE₅₀ d'un facteur 13,5 et réduit la capacité de réplication virale. Dans les 8 semaines qui ont suivi, la substitution S282T a disparu au profit du type sauvage et n'était plus détectable par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) 12 semaines après le traitement.

Dans des études cliniques de phase 3, deux substitutions NS5B, L159F (N=6) et V321A (N=5), ont été détectées dans des échantillons prélevés après rechute post-traitement chez de nombreux patients infectés par le VHC de génotype 3. Aucune variation de la sensibilité phénotypique au sofosbuvir ou à la ribavirine des isolats des patients présentant ces substitutions n'a été détectée. De plus, les substitutions S282R et L320F ont été détectées sous traitement par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) chez un patient en attente de transplantation qui présentait une réponse partielle au traitement. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Effet des polymorphismes initiaux du VHC sur le résultat thérapeutique

Les séquences de NS5B à l'inclusion ont été obtenues pour 1292 patients dans des études de phase 3, par séquençage de population, et la substitution S282T n'a été détectée chez aucun patient pour lequel on disposait de séquences de référence. Dans une analyse évaluant l'effet des polymorphismes initiaux sur le résultat thérapeutique, aucune association statistiquement significative n'a été observée entre la présence d'un variant de la NS5B du VHC à l'inclusion et le résultat thérapeutique.

Résistance croisée

Les réplicons de VHC exprimant la substitution S282T associée à une résistance au sofosbuvir étaient totalement sensibles aux autres classes d'agents anti‑VHC. Le sofosbuvir a conservé son activité contre les substitutions L159F et L320F dans la NS5B. Le sofosbuvir s'est montré pleinement actif face aux substitutions associées à une résistance aux autres antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B, les inhibiteurs de protéase NS3 et les inhibiteurs de NS5A.

Efficacité clinique

L'efficacité du sofosbuvir a été évaluée dans cinq études de phase 3, chez un total de 1724 patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1 à 6. Une étude a été conduite chez des patients naïfs de tout traitement atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1, 4, 5 ou 6 en association avec le peginterféron alfa 2a et la ribavirine. Les quatre autres études ont été conduites chez des patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 2 ou 3 en association avec la ribavirine, dont une chez des patients naïfs de tout traitement, une chez des patients intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron, une chez des patients ayant déjà reçu un traitement à base d'interféron, et une chez tout type de patients, indépendamment de leurs antécédents thérapeutiques ou de leur aptitude à recevoir le traitement par interféron. Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée, dont la cirrhose. Le sofosbuvir était administré à la dose de 400 mg une fois par jour. La dose de ribavirine était calculée en fonction du poids, soit 1000 à 1200 mg/ jour en deux doses fractionnées et la dose de peginterféron alfa 2a, le cas échéant, était de 180 μg par semaine. La durée du traitement était fixée dans chaque étude et n'était pas guidée par les taux d'ARN du VHC des patients (pas d'algorithme guidé par la réponse).

Les taux plasmatiques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), utilisé avec le système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/ml. La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère d'évaluation primaire pour déterminer le taux de guérison du VHC dans toutes les études, définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement (RVS12).

Études cliniques chez des patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1, 4, 5 ou 6

Patients naïfs de tout traitement – NEUTRINO (étude 110)

NEUTRINO était une étude en ouvert, à un seul bras, évaluant un traitement de 12 semaines par le sofosbuvir en association avec le peginterféron alfa 2a et la ribavirine chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6, naïfs de tout traitement.

L'âge médian des patients traités (n = 327) était de 54 ans (limites: 19‑70); 64% des patients étaient de sexe masculin; 79% étaient des Blancs; 17% étaient des Noirs; 14% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m² (limites: 18‑56 kg/m²); 78% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log₁₀ UI/ml à l'inclusion; 17% avaient une cirrhose; 89% étaient infectés par un VHC de génotype 1, 9% (N=28) par un VHC de génotype 4 et 2% par un VHC de génotype 5 (N=1) ou 6 (N=6). Le tableau 5 présente les taux de réponse pour le groupe sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine.

Tableau 5: Taux de réponse dans l'étude NEUTRINO

^a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

^b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).

Les taux de réponse pour une sélection de sous-groupes sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6: Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes dans l'étude NEUTRINO

Les taux de RVS12 étaient similairement élevés chez les patients porteurs de l'allèle C/C de l'IL28B à l'inclusion (94/95 [99%]) et les patients non C/C (C/T ou T/T) (202/232 [87%]).

Un total de 27 patients sur 28 infectés par un VHC de génotype 4 ont atteint la RVS12. Le seul patient infecté par un VHC de génotype 5 et les 6 patients infectés par un VHC de génotype 6 ont atteint la RVS12 dans cette étude.

Études cliniques chez des patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 2 ou 3

Adultes naïfs de tout traitement – FISSION (étude 1231)

FISSION était une étude randomisée, en ouvert, contre traitement actif, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine versus un traitement de 24 semaines par peginterféron alfa 2a plus ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 2 ou 3. La dose de ribavirine utilisée dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était calculée en fonction du poids (1000 à 1200 mg/jour), alors que dans le groupe peginterféron alfa 2a + ribavirine, elle était de 800 mg/jour quel que soit le poids. Les patients ont été randomisés en deux groupes égaux (1/1), avec stratification par critère de cirrhose (présence versus absence), génotype du VHC (2 versus 3) et taux d'ARN du VHC à l'inclusion (< 6 log₁₀ UI/ml versus ≥6 log₁₀ UI/ml). Les patients avec une infection à VHC de génotype 2 ou 3 étaient recrutés dans un rapport de 1/3 environ.

L'âge médian des patients traités (n = 499) était de 50 ans (limites: 19‑77); 66% des patients étaient de sexe masculin; 87% étaient des Blancs; 3% étaient des Noirs; 14% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m² (limites: 17‑52 kg/m²); 57% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log₁₀ UI/ml à l'inclusion; 20% avaient une cirrhose; 72% étaient infectés par un VHC de génotype 3. Le tableau 7 présente les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et peginterféron alfa + ribavirine.

Tableau 7: Taux de réponse dans l'étude FISSION

^a L'analyse d'efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.

^b Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

^c «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).

La différence des taux globaux de RVS12 entre les groupes sofosbuvir + ribavirine et peginterféron alfa + ribavirine était de 0,3% (intervalle de confiance à 95%: ‑7,5% à 8,0%), ce qui correspond au critère de non-infériorité prédéfini.

Les taux de réponse chez les patients atteints de cirrhose à l'inclusion sont présentés, par génotype du VHC, dans le tableau 8.

Tableau 8: Taux de RVS12 par classification de cirrhose et de génotype dans l'étude FISSION

^a L'analyse d'efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.

Adultes intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron – POSITRON (étude 107)

POSITRON était une étude randomisée, en double aveugle contre placebo, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine (n = 207) versus placebo (n = 71) chez des patients intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron. Les patients étaient randomisés dans un rapport de 3/1, avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence).

L'âge médian des patients traités (n = 278) était de 54 ans (limites: 21‑75); 54% des patients étaient de sexe masculin; 91% étaient des Blancs; 5% étaient des Noirs; 11% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m² (limites: 18‑53 kg/m²); 70% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log₁₀ UI/ml à l'inclusion; 16% avaient une cirrhose; 49% étaient infectés par un VHC de génotype 3. Les proportions de patients qui étaient intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron étaient respectivement de 9%, 44% et 47%. La plupart des patients n'avaient jamais reçu de traitement anti‑VHC (81,3%). Le tableau 9 présente les taux de réponse pour les groupes par sofosbuvir + ribavirine et placebo.

Tableau 9: Taux de réponse dans l'étude POSITRON

^a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

^b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).

Le taux de RVS12 dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était significatif comparé au placebo (p < 0,001).

Le tableau 10 présente l'analyse des sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et du statut par rapport à l'interféron.

Tableau 10: Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype, dans l'étude POSITRON

Adultes pré‑traités – FUSION (étude 108)

FUSION était une étude randomisée, en double aveugle, évaluant un traitement de 12 ou 16 semaines par sofosbuvir plus ribavirine chez des patients qui n'avaient pas obtenu de RVS avec un précédent traitement à base d'interféron (non‑réponse ou rechute). Les patients étaient randomisés en groupes égaux (1/1) avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence) et le génotype du VHC (2 versus 3).

L'âge médian des patients traités (n = 201) était de 56 ans (limites: 24‑70); 70% des patients étaient de sexe masculin; 87% étaient des Blancs; 3% étaient des Noirs; 9% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m² (limites: 19‑44 kg/m²); 73% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log₁₀ UI/ml à l'inclusion; 34% avaient une cirrhose; 63% étaient infectés par un VHC de génotype 3; 75% avaient déjà présenté une rechute. Le tableau 11 présente les taux de réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines ou 16 semaines.

Tableau 11: Taux de réponse dans l'étude FUSION

^a L'analyse d'efficacité inclut 6 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.

^b Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

^c «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).

Le tableau 12 présente l'analyse des sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et du type de réponse à un précédent traitement anti‑VHC.

Tableau 12: Taux de RVS12 en fonction du génotype pour une sélection de sous-groupes dans l'étude FUSION

Adultes naïfs de tout traitement et pré‑traités – VALENCE (étude 133)

VALENCE était une étude de phase 3 qui a évalué le sofosbuvir en association avec la ribavirine, dont la dose était calculée en fonction du poids, pour le traitement d'une infection à VHC de génotype 2 ou 3 chez des patients naïfs de tout traitement ou qui n'avaient pas obtenu de RVS avec un précédent traitement à base d'interféron, y compris des patients présentant une cirrhose compensée. L'étude était conçue pour comparer directement le sofosbuvir plus la ribavirine au placebo pendant 12 semaines. Cependant, sur la base de nouvelles données, l'aveugle de l'étude a été levé et tous les patients infectés par un VHC de génotype 2 ont continué à recevoir le sofosbuvir plus la ribavirine pendant 12 semaines, alors que le traitement des patients infectés par un VHC de génotype 3 a été prolongé à 24 semaines. Onze patients infectés par un VHC de génotype 3 avaient déjà reçu le traitement par sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines au moment de la modification.

L'âge médian des patients traités (n = 419) était de 51 ans (limites: 19‑74); 60% des patients étaient de sexe masculin; l'indice de masse corporelle moyen était de 25 kg/m² (limites: 17‑44 kg/m²); le taux moyen d'ARN du VHC était de 6,4 log₁₀ UI/ml à l'inclusion; 21% avaient une cirrhose; 78% étaient infectés par un VHC de génotype 3; 65% avaient rechuté. Le tableau 13 présente les taux de réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines ou 24 semaines.

Les patients ayant reçu le placebo ne sont pas inclus dans les tableaux étant donné qu'aucun n'a obtenu une RVS12.

Tableau 13: Taux de réponse dans l'étude VALENCE

^a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

^b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).

Le tableau 14 présente l'analyse des sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et d'une exposition à un précédent traitement anti‑VHC.

Tableau 14: Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype, dans l'étude VALENCE

Concordance entre la RVS12 et la RVS24

La concordance entre la RVS12 et la RVS24 (RVS à 24 semaines après la fin du traitement) après traitement par le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou la ribavirine plus l'interféron pégylé démontre une valeur prédictive positive de 99% et une valeur prédictive négative de 99%.

Études cliniques chez les populations particulières:

Patients co-infectés par le VHC/VIH – PHOTON-1 (étude 123)

Une étude clinique en ouvert sur le sofosbuvir a évalué la sécurité d'emploi et l'efficacité de 12 ou 24 semaines de traitement par sofosbuvir et ribavirine chez des patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1, 2 ou 3 co-infectés par le VIH-1. Les patients infectés par le génotype 2 ou 3 du VHC étaient naïfs de tout traitement ou avaient déjà été traités, tandis que les patients infectés par le génotype 1 étaient naïfs de tout traitement. La durée du traitement était de 12 semaines chez les patients naïfs de tout traitement présentant une infection à VHC de génotype 2 ou 3 et de 24 semaines chez les patients pré‑traités présentant une infection à VHC de génotype 3, ainsi que chez les patients présentant une infection à VHC de génotype 1. Les patients ont reçu 400 mg de sofosbuvir et une dose de ribavirine en fonction de leur poids (1000 mg pour les patients pesant < 75 kg ou 1200 mg pour ceux pesant ≥75 kg). Soit les patients n'étaient pas sous traitement antirétroviral et avaient un taux de lymphocytes CD4+ > 500 cellules/mm³, soit ils étaient sous traitement antirétroviral, avec une charge virale VIH‑1 indétectable, et avaient un taux de lymphocytes CD4+ > 200 cellules/mm³. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients recevaient un traitement antirétroviral au moment de leur recrutement. Des données de RVS12 préliminaires sont disponibles pour 210 patients.

Le tableau 15 présente les taux de réponse par génotype et exposition à un précédent traitement anti‑VHC.

Tableau 15: Taux de réponse dans l'étude PHOTON‑1

^a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

^b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).

Le tableau 16 présente l'analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique.

Tableau 16: Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype, dans l'étude PHOTON‑1

NT = naïfs de tout traitement; PT = pré‑traités.

Patients en attente de transplantation hépatique – Étude 2025

Le sofosbuvir a été étudié chez des patients infectés par le VHC avant qu'ils ne reçoivent une transplantation hépatique au cours d'une étude clinique en ouvert évaluant la sécurité d'emploi et l'efficacité du sofosbuvir et de la ribavirine administrés avant l'intervention pour prévenir une réinfection par le VHC après la transplantation. Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la réponse virologique post-transplantation (RVpT, définie par un taux d'ARN du VHC < LIQ 12 semaines après la transplantation). Les patients infectés par le VHC, quel que soit le génotype, avec un carcinome hépatocellulaire (CHC) satisfaisant les critères de MILAN ont reçu 400 mg de sofosbuvir et 1000‑1200 mg de ribavirine par jour pendant un maximum de 24 semaines, une durée qui a été portée jusqu'à 48 semaines par la suite, ou jusqu'à la transplantation hépatique, selon l'événement qui s'est produit en premier. Une analyse intermédiaire a été effectuée sur 61 patients qui ont reçu le sofosbuvir et la ribavirine; 45 de ces patients étaient porteurs d'un VHC de génotype 1, 44 avaient un score de CPT A et 17 avaient un score de CPT B. Sur ces 61 patients, 44 ont reçu la transplantation hépatique après un traitement par sofosbuvir et ribavirine d'une durée allant jusqu'à 48 semaines; 41 avaient un taux d'ARN du VHC < LIQ au moment de la transplantation. Les taux de réponse virologique des 41 patients transplantés, présentant un taux d'ARN du VHC < LIQ, sont indiqués dans le tableau 17. La durée de la suppression virale avant la transplantation était le facteur le plus prédictif de la RVpT chez les patients dont le taux d'ARN du VHC était < LIQ au moment de la transplantation.

Tableau 17: Réponse virologique post-transplantation chez les patients présentant un taux d'ARN du VHC < LIQ au moment de la transplantation hépatique

^a Les patients évaluables étaient les patients ayant atteint le point d'évaluation spécifié au moment de l'analyse intermédiaire.

^b RVpT: réponse virologique post‑transplantation (taux d'ARN du VHC < LIQ à 12 semaines post-intervention).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale – étude de phase 2 GS-US-334-0154, GS-US-337-4063 et GS-US-342-4062

L'étude 0154 était une étude clinique en ouvert qui évaluait la sécurité et l'efficacité de 24 semaines de traitement par sofosbuvir en association avec la ribavirine chez 20 patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 3, présentant de graves troubles de la fonction rénale et qui ne nécessitaient pas de dialyse. À la suite du traitement par 200 mg ou 400 mg de sofosbuvir en association avec la ribavirine, le taux de RVS12 chez les patients était de 40% (4/10) et 60% (6/10) respectivement. La sécurité et l'efficacité de 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir chez 18 patients infectés par le VHC de génotype 1, présentant une insuffisance rénale et qui ne nécessitaient pas de dialyse ont également été étudiées dans l'étude 0154. À l'inclusion, 2 patients présentaient une cirrhose et le DFGe moyen était de 24,9 ml/min (limites: 9,0 à 39,6 ml/min). Une RVS12 a été obtenue chez 100% (18/18) des patients traités par lédipasvir/sofosbuvir.

L'étude 4063 était une étude clinique en ouvert qui évaluait une association à dose fixe de sofosbuvir et de lédipasvir chez 95 patients infectés par le VHC, présentant une IRT et qui nécessitaient une dialyse. Les taux de RVS pour les groupes de traitement par lédipasvir/sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines étaient de 93% (42/45), 100% (31/31) et 79% (15/19) respectivement. Parmi les 7 patients n'ayant pas obtenu de RVS12, aucun n'a présenté d'échec virologique ni de rechute.

L'étude 4062 était une étude clinique en ouvert qui évaluait une association à dose fixe de sofosbuvir et de velpatasvir chez 59 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse. Le taux de RVS était de 95% (56/59); parmi les 3 patients n'ayant pas obtenu de RVS12, un seul a terminé le traitement par sofosbuvir/velpatasvir et a rechuté.

Pharmacocinétique

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir et de son principal métabolite circulant, le GS‑331007, ont été évaluées chez des sujets sains adultes et des patients atteints d'hépatite C chronique. Après administration orale, le sofosbuvir est rapidement absorbé et le pic plasmatique est atteint ~0,5‑2 heures après l'administration de la dose, quelle que soit la dose. Le pic plasmatique de GS‑331007 est atteint 2 à 4 heures après l'administration. D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 (n = 986), l'ASC_0-24 à l'équilibre pour le sofosbuvir et le GS‑331007 était respectivement de 1010 ng•h/ml et 7200 ng•h/ml. Par rapport aux sujets sains (n = 284), l'ASC_0-24 du sofosbuvir et du GS‑331007 était supérieure de 57% et inférieure de 39%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC.

Effets de la prise de nourriture

Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique de sofosbuvir avec un repas normalisé à teneur élevée en matières grasses a réduit la vitesse d'absorption du sofosbuvir. Le niveau d'absorption (ASC) du sofosbuvir a été augmenté approximativement d'un facteur 1,8, avec peu d'effets sur la concentration maximale. L'exposition au GS‑331007 n'a pas été modifiée par un repas à teneur élevée en matières grasses.

Distribution

Le sofosbuvir n'est pas un substrat des transporteurs hépatiques, dont le polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 ou 1B3. Bien qu'il fasse l'objet d'une sécrétion tubulaire active, le GS‑331007 n'est pas un substrat des transporteurs rénaux, dont le transporteur d'anions organiques (OAT) 1 ou 3 et le transporteur de cations organiques (OCT) de type 2.

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines (données ex vivo) est d'environ 85% et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 μg/ml. La liaison du GS‑331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de [¹⁴C]‑sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité ¹⁴C sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.

Métabolisme

Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS‑461203 actif au plan pharmacologique. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxylestérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS‑331007, qui ne peut être ré‑phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti‑VHC in vitro.

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [¹⁴C]‑sofosbuvir, le sofosbuvir et le GS‑331007 représentaient respectivement environ 4% et > 90% de l'exposition systémique totale au médicament (somme des ASC du sofosbuvir et de ses métabolites, corrigée des poids moléculaires).

Élimination

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [¹⁴C]‑sofosbuvir, la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92%, dont environ 80%, 14% et 2,5% récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS‑331007 (78%) et 3,5% étaient du sofosbuvir. Ces résultats montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS‑331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS‑331007 étaient de 0,4 et 27 heures, respectivement.

Linéarité/non-linéarité

La linéarité à la dose du sofosbuvir et de son métabolite principal, le GS‑331007, a été évaluée chez des sujets sains à jeun. Les ASC du sofosbuvir et du GS‑331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, sexe et origine ethnique

Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou à l'origine ethnique pour le sofosbuvir et le GS‑331007.

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC_0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC_0-24 du GS‑331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L'analyse par pharmacocinétique des populations chez les patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS‑331007. Aucun ajustement de la posologie de sofosbuvir n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et < 80 ml/min/1,73 m²), modérée (DFGe ≥30 et < 50 ml/min/1,73 m²) ou sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m²) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 ml/min/1,73 m²), l'ASC_0‑inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC_0‑inf du GS‑331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, comparativement aux patients à fonction rénale normale, l'ASC_0‑inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse versus supérieure de 60% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L'ASC_0‑inf du GS‑331007 chez les patients au stade d'IRT n'a pas pu être déterminée de façon fiable. Néanmoins, les données indiquent que l'exposition au GS‑331007 était augmentée d'au moins 10 et 20 fois chez les patients au stade d'IRT par rapport aux patients avec fonction rénale normale quand Sovaldi a été administré, respectivement, une heure avant ou une heure après l'hémodialyse.

L'hémodialyse peut éliminer efficacement (ratio d'extraction de 53%) le principal métabolite circulant (c'est-à-dire le GS‑331007). Une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé environ 18% de la dose administrée.

Chez des patients infectés par le VHC et présentant de graves troubles de la fonction rénale, qui avaient été traités par sofosbuvir 200 mg associé à la ribavirine (n = 10) ou par sofosbuvir 400 mg associé à la ribavirine (n = 10) pendant 24 semaines ou par lédipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) pendant 12 semaines, la pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 était consistante avec les patients VHC-négatifs présentant de graves troubles de la fonction rénale. L'ASC_0-24 à l'état d'équilibre pour le sofosbuvir et le GS‑331007 était environ deux ou six fois plus élevée que chez les patients infectés par le VHC et présentant une fonction rénale normale.

La pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 a été étudiée chez des patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse, qui avaient été traités pendant 8, 12 ou 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir (n = 94) ou pendant 12 semaines par sofosbuvir/velpatasvir (n = 59). L'ASC_0-24 à l'état d'équilibre pour le sofosbuvir et le GS‑331007 était augmentée de 87% et 1955% respectivement, en comparaison des patients sans troubles de la fonction rénale dans les études de phase 2/3 sur le lédipasvir/sofosbuvir et sofosbuvir/velpatasvir.

Patients âgés

L'analyse par pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (19 à 75 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS‑331007. Les études cliniques du sofosbuvir ont inclus 99 patients âgés de 65 ans et plus. Les taux de réponse observés chez les patients de plus de 65 ans étaient similaires à ceux des patients plus jeunes dans tous les groupes de traitement.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS‑331007 n'a pas été établie chez les enfants et les adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Une corrélation a été observée entre l'efficacité, en termes de réponse virologique rapide, et l'exposition au sofosbuvir et au GS‑331007. Cependant, aucun de ces critères n'est ressorti comme un marqueur global prédictif de l'efficacité (RVS12) à la dose thérapeutique de 400 mg.

Données précliniques

Dans les études de toxicologie en administration répétée pendant 7 jours menées chez le rat et le chien, des doses élevées du mélange diastéréoisomérique selon un rapport 1:1 ont entraîné une toxicité hépatique, un prolongement de l'intervalle QTc et de légers retards de coagulation chez le chien et une cardiomyopathie chez le rat ainsi que des réactions gastro-intestinales chez les deux espèces. L'exposition au sofosbuvir dans les études menées chez les rongeurs n'a pas pu être déterminée, probablement en raison de la forte activité estérase. Cependant, l'exposition au métabolite principal, le GS‑331007, à la dose induisant une toxicité était 29 fois (rat) et 123 fois (chien) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été constatée dans les études de toxicité à long terme du sofosbuvir à des expositions 9 fois (rat) et 27 fois (chien) supérieures à l'exposition clinique. En revanche, une intolérance gastro-intestinale a été observée chez le rat sans facteur de sécurité à l'exposition thérapeutique au GS‑331007 alors que des troubles gastro-intestinaux, une baisse de la formule érythrocytaire et une légère augmentation de l'APTT avec une marge de sécurité de 11 par rapport à l'exposition au GS‑331007 ont été constatés chez le chien.

Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant des tests de mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur les lymphocytes de sang humain périphérique et des tests in vivo du micronoyau chez la souris.

Les études de carcinogénicité menées chez la souris et le rat n'ont pas révélé de potentiel carcinogène du sofosbuvir lorsqu'il était administré à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour chez la souris et 750 mg/kg/jour chez le rat. Dans ces études, l'exposition au GS‑331007 était au moins 7 fois (souris) et 15 fois (rat) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

Le sofosbuvir n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez le rat et ne s'est pas montré tératogène dans les études sur le développement menées chez le rat et le lapin. En revanche, une légère augmentation des pertes postimplantation sans dose-dépendance évidente a été constatée chez le rat et le lapin et dépasse, dans des cas isolés, l'incidence témoin connue. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas établie. Aucun effet indésirable sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture n'a été observé dans des études sur le développement prénatal et postnatal menées chez le rat. Dans les études menées chez le lapin, l'exposition au sofosbuvir était jusqu'à 9 fois supérieure à l'exposition clinique attendue. Dans les études menées chez le rat, l'exposition au sofosbuvir n'a pas pu être déterminée. Cependant, l'exposition au principal métabolite humain, le GS‑331007, était jusqu'à 8 fois (rat) ou 28 fois (lapin) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

Les métabolites du sofosbuvir traversent le placenta des rates gestantes et passent dans le lait des rates allaitantes.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver dans l'emballage d'origine, pour protéger le contenu de l'humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Chaque flacon contient un déshydratant (Silicagel) qui doit être gardé dans le flacon pour mieux protéger les comprimés. Le Silicagel est contenu dans un sachet ou une cartouche spécifique et ne doit pas être avalé.

Numéro d’autorisation

63218 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Juillet 2020