Octreotide Labatec Inj Lös 0.1 mg / ml 5 ml Amp 1

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Octreotidum (ut Octreotidi acetas).

Hilfsstoffe

Ampullen (1 ml): Glycinum, Mannitolum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad sol. pro 1 ml.

Durchstechflaschen (5 ml): Glycinum, Mannitolum, Conserv.: Phenolum 5 mg, Aqua ad iniectabilia q.s. ad sol. pro 1 ml.

Octreotid Labatec enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ampullen (1 ml) zu 0,05 mg/ml, 0,1 mg/ml und 0,5 mg/ml.

Durchstechflasche (5 ml) zu 0,2 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akromegalie

Zur Symptombehandlung und Senkung der GH- (Growth Hormon = Wachstumshormon) und IGF-1- (IGF: Insulin Growth Factor) Plasmaspiegel bei Patienten mit Akromegalie, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie keinen Erfolg zeigte. Eine Octreotid Labatec-Therapie ist ferner bei akromegalen Patienten angezeigt, die nicht bereit oder in der Lage sind, sich einem operativen Eingriff zu unterziehen oder zur Überbrückung, bis die Radiotherapie ihre volle Wirkung zeigt.

Zur Symptombehandlung bei funktionellen Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems

Bei diesen Indikationen ist die Wirksamkeit genügend dokumentiert:

• Karzinoide mit den Merkmalen des Karzinoid-Syndroms;
• VIPome (VIP: Vasoactive Intestinal Peptide);
• Glukagonome.

Bei diesen Indikationen wirkt Octreotid Labatec bei ungefähr 50% der Fälle, wobei die Anzahl der untersuchten Patienten beschränkt ist:

• Gastrinome/Zollinger-Ellison-Syndrom (meistens in Kombination mit Protonenpumpenblockern oder Therapie mit H₂-Antagonisten;
• Insulinome, zur präoperativen Vermeidung einer Hypoglykämie und zur Erhaltungs-Therapie;
• GRFome (GRF: Growth Hormone Releasing Factor).

Octreotid Labatec führt bei diesen Krankheiten oft zu einer Besserung der Symptome, nicht aber zur Heilung.

• Vorbeugung der Komplikationen nach einer Pankreasoperation.
• Notfallbehandlung, zusammen mit einer spezifischen Therapie wie der endoskopischen Sklerotherapie, bei gastro-oesophagealen Varizenblutungen bei Patienten mit Zirrhose.

Dosierung/Anwendung

Akromegalie

Initialdosis von 0,05–0,1 mg s.c. in 8-stündigen Intervallen. Die Dosis sollte anhand einer monatlichen Beurteilung der Auswirkungen auf die zirkulierenden GH und IGF-1 Spiegel (Ziel: GH <2,5 ng/ml; IGF-1: innerhalb normalen Messwerten) und die klinischen Symptome sowie der Verträglichkeit eingestellt werden. Bei den meisten Patienten beträgt die optimale Tagesdosis 0,2–0,3 mg. Für Patienten, welche unverändert die gleiche Dosis erhalten, sollte eine Messung der IGF-1 und/oder GH-Werte alle 6 Monate erfolgen.

Eine maximale Tagesdosis von 1,5 mg sollte nicht überschritten werden.

Nach mehrmonatiger Behandlung kann eine Dosisreduktion unter Überwachung der Plasma-GH-Spiegel in Erwägung gezogen werden.

Wenn nach einmonatiger Octreotid Labatec-Therapie die IGF-1 und/oder GH-Spiegel nicht nennenswert zurückgegangen sind und sich die klinischen Symptome nicht gebessert haben, ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems

Beginnen mit 0,05 mg s.c. 1–2×/d. Unter Berücksichtigung der Verträglichkeit und des therapeutischen Effektes (Symptombesserung, Senkung der erhöhten Plasmaspiegel von Tumorsubstanzen) kann die Dosierung schrittweise auf 3× 0,2 mg/d gesteigert werden. Ausnahmsweise können höhere Dosen erforderlich sein. Die Erhaltungsdosis soll individuell angepasst werden.

Bei fehlender therapeutischer Wirkung wird empfohlen, die Behandlung nach einer Woche abzubrechen.

Komplikationen nach einer Pankreasoperation

0,1 mg s.c. 3×/d an 7 aufeinanderfolgenden Tagen, wobei die Behandlung am Operationstag, spätestens 1 h vor der Operation beginnt.

Blutende gastro-oesophageale Varizen

0,025 mg/h während maximal 5 Tagen als kontinuierliche i.v.-Infusion. Octreotid Labatec kann mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden (siehe «Intravenöse Infusion» im Abschnitt «Sonstige Hinweise»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten: Aus einer kleinen single-dose Studie bei älteren Probanden ergibt sich keine Notwendigkeit zu einer speziellen Dosierung bei älteren Patienten zu Beginn einer Therapie mit Octreotid Labatec.

Kinder: Die Erfahrungen mit Octreotid bei Kindern sind beschränkt.

Leberfunktionseinschränkung: Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Halbwertszeit des Präparates erhöht sein und eine Anpassung der Erhaltungsdosis erfordern. Bei zirrhotischen Patienten mit blutenden gastro-oesophagealen Varizen wurde Octreotid Labatec bei Verabreichung als kontinuierliche i.v.-Infusion in Dosierungen bis zu 0,050 mg/h während 5 d gut vertragen.

Nierenfunktionseinschränkung: Nierenfunktionseinschränkung hatte keinen Einfluss auf die totale Exposition (AUC) von subkutan injiziertem Octreotid, deshalb ist keine Dosisanpassung von Octreotid Labatec erforderlich.

Anwendung: siehe hierzu auch die detaillierten Angaben zur Gebrauchsanweisung unter «Sonstige Hinweise».

Hinweis: Patienten, welche sich das Präparat selbst s.c. injizieren sollen, müssen vom Arzt oder von einer medizinischen Fachperson genaue Anweisungen erhalten (siehe «Sonstige Hinweise»).

Um Schmerzen an der Injektionsstelle möglichst zu verhindern, wird empfohlen, die Injektionslösung vor der Verabreichung auf Zimmertemperatur zu bringen. Kurz aufeinander folgende Injektionen an der gleichen Stelle sind zu vermeiden. Um einer Kontamination der Stechampulle vorzubeugen, soll der Gummiverschluss nicht mehr als 10× durchstochen werden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit auf Octreotid oder einen Hilfsstoff.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Da GH-sezernierende Hypophysentumoren manchmal expandieren und dadurch schwerwiegende Komplikationen verursachen können (z.B. Einengung des Gesichtsfeldes), ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten nötig. Sobald Anzeichen einer Tumorexpansion auftreten, sind alternative Behandlungsmethoden zu erwägen.

Durch den therapeutischen Nutzen einer Senkung der GH («Growth hormone»)-Spiegel und die Normalisierung der IGF-1 («Insulin-like growth factor»)-Konzentration bei akromegalen Patientinnen kann möglicherweise die Fertilität wiedererlangt werden. Falls angezeigt sollten Patientinnen im gebährfähigen Alter angewiesen werden, während einer Octreotid-Behandlung angemessene kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Octreotid sollte die Schilddrüsenfunktion überwacht werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Über Fälle einer Bradykardie wurde berichtet. Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln wie Betablockern, Calciumkanalblockern oder Arzneimitteln zur Kontrolle des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalts kann erforderlich sein.

Gallenblase und Gallenblase bezogene Ereignisse

Während der Behandlung mit Octreotid Labatec kann es sehr häufig zur Bildung von Gallensteinen (Cholelithiasis) kommen, diese können auch in Verbindung mit einer Entzündung der Gallenblase (Cholezystitis) und einer Dilatation der Gallenwege auftreten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Aus diesen Gründen wird eine Ultraschall-Untersuchung der Gallenblase vor und in Intervallen von ungefähr 6–12 Monaten während der Behandlung mit Octreotid Labatec empfohlen.

GEP endokrine Tumore

Während der Behandlung von gastroenteropankreatischen (GEP) endokrinen Tumoren kann es in seltenen Fällen vorkommen, dass die mit Octreotid Labatec erzielte Besserung plötzlich verloren geht und sich wiederum schwere Symptome einstellen.

Glukose Metabolismus

Bei Insulinom-Patienten kann Octreotid zu einer Verstärkung und Verlängerung hypoglykämischer Zustände führen; dies als Folge davon, dass seine Hemmeffekte auf die GH- und Glukagon-Sekretion stärker ausgeprägt und von längerer Dauer sind als seine Insulin-Sekretion-hemmende Wirkung. Diese Patienten bedürfen zu Beginn der Octreotid Labatec-Behandlung und bei jeder Dosisänderung einer besonders sorgfältigen Überwachung.

Starke Schwankungen des Blutzuckers können manchmal durch häufigere Injektionen mit jeweils kleineren Einzeldosen ausgeglichen werden.

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Typ-I-Diabetes kann die Behandlung mit Octreotid Labatec den Insulinbedarf vermindern. Über Hypoglykämien wurde berichtet.

Bei Nicht-Diabetikern und Typ-II-Diabetikern mit partiell intakten Insulinreserven kann Octreotid Labatec zu einem post-prandialen Anstieg des Blutzuckers führen. Es wird deshalb empfohlen, den Blutzuckerspiegel zu überwachen und ggf. die antidiabetische Therapie anzupassen.

Oesophageale Varizen

Da nach Blutungsepisoden bei oesophagealen Varizen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines insulinpflichtigen Diabetes oder für Änderungen des Insulinbedarfes bei Patienten mit vorbestehendem Typ-I-Diabetes besteht, ist eine angemessene Überwachung des Blutglukosespiegels notwendig.

Ernährung

Octreotid kann bei einigen Patienten die Aufnahme der Nahrungsfette verändern.

Tiefere Vitamin B₁₂ Blutspiegel und abnorme Werte beim Schilling-Test wurden bei einigen Patienten unter Behandlung mit Octreotid beobachtet. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Octreotid Labatec den Vitamin B₁₂ Blutspiegel bei den Patienten mit einem Vitamin B₁₂ Mangel in der Anamnese zu überwachen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Es wurde festgestellt, dass Octreotid die intestinale Resorption von Ciclosporin herabsetzt und jene von Cimetidin verzögert.

Gleichzeitige Verabreichung von Octreotid und Bromocriptin erhöht die Verfügbarkeit von Bromocriptin.

Eine begrenzte Zahl publizierter Daten deutet darauf hin, dass Somatostatin-Analoga die metabolische Clearance von Substanzen verringern könnten, die durch Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert werden. Dies wird der Suppression von Wachstumshormonen zugeschrieben. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Octreotid diesen Effekt ebenfalls hat, sollten andere Präparate, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden und die eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Chinidin, Terfenadin) mit Vorsicht angewendet werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln wie Betablockern, Calciumkanalblockern oder Arzneimitteln zur Kontrolle des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Octreotid Labatec notwendig sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen von Insulin und Antidiabetika können erforderlich sein, wenn gleichzeitig Octreotid Labatec verabreicht wird (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Untersuchungen mit Octreotid zeigten keine toxikologischen Auswirkungen von Octreotid auf die Reproduktion, abgesehen von einer vorübergehenden Wachstumsverzögerung der Nachkommen (siehe «Präklinische Daten»).

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Nach Markteinführung wurde über eine begrenzte Anzahl von akromegalen Patientinnen berichtet, die schwanger waren und Octreotid erhielten; bei der Hälfte dieser Fälle ist jedoch der Ausgang der Schwangerschaft nicht bekannt. Die meisten Patientinnen erhielten Octreotid während des ersten Trimenons der Schwangerschaft in einem Dosisbereich von 100 bis 300 µg/Tag Octreotid s.c. oder von 20 bis 30 mg/Monat Octreotid LAR. Bei ungefähr zwei Dritteln der Fälle mit bekanntem Schwangerschaftsausgang wählten die Frauen eine Weiterführung der Octreotid-Behandlung während ihrer Schwangerschaft. In den meisten Fällen mit bekanntem Ausgang wurde über unauffällige Neugeborene berichtet, jedoch auch über einige Spontanaborte während des ersten Trimenons. Kongenitale Anomalien oder Malformationen wurden nicht beobachtet.

Octreotid Labatec soll nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dies ist absolut notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Octreotid in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Untersuchungen am Tier haben eine Ausscheidung von Octreotid in die Muttermilch gezeigt. Patientinnen sollten während einer Behandlung mit Octreotid Labatec nicht stillen.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Octreotid Auswirkungen auf die menschliche Fertilität hat. Octreotid in Dosen bis zu 1 mg/kg/Tag beeinträchtigte die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten nicht (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Über den Einfluss von Octreotid Labatec auf die Fahrtüchtigkeit und auf die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, liegen keine Erfahrungen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Die in klinischen Studien nach Gabe von Octreotid am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Kopfschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie und Obstipation.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Ernährung

In seltenen Fällen können die gastrointestinalen Nebenwirkungen dem Bild eines akuten Darmverschlusses mit zunehmender abdominaler Blähung, schweren epigastrischen Schmerzen und schmerzhafter Bauchdeckenabwehrspannung ähneln.

Die Fettausscheidung im Stuhl kann zwar erhöht sein, doch bestehen bisher selbst bei Langzeitbehandlung mit Octreotid keine Anzeichen eines durch Malabsorption verursachten Ernährungsdefizits.

Gastrointestinale Nebenwirkungen können vermindert werden, wenn die Injektionen zeitlich möglichst getrennt von den Mahlzeiten erfolgen, d.h. zwischen den Mahlzeiten oder abends vor dem Zubettgehen.

Gallenblase und auf die Gallenblase bezogene Ereignisse

Somatostatin-Analoga hemmen die Kontraktilität der Gallenblase und verringern die Gallensekretion, was zu Anomalien der Gallenblase oder Gallengriessbildung (Sludge) führen kann. Die Inzidenz der Bildung von Gallensteinen bei Octreotid-Behandlung wird auf 15-30% geschätzt. Bei der Gesamtbevölkerung beträgt dieser Wert 5-20%. Das Auftreten von Gallensteinen bei mit Octreotid behandelten Patienten ist grösstenteils asymptomatisch; symptomatische Steine sollten entweder durch Litholyse-Therapie mit Gallensäuren behandelt oder chirurgisch entfernt werden.

Pankreatitis

In sehr seltenen Fällen wurde über akute Pankreatitis innerhalb der ersten Stunden oder Tage einer Behandlung mit Octreotid berichtet; die sich mit dem Absetzen des Medikamentes wieder zurückbildete. Ausserdem wurde über «cholelithiasis-induzierte» Pankreatitis bei Patienten berichtet, die unter einer Langzeitbehandlung mit Octreotid waren.

Herzerkrankungen

Bradykardie ist eine häufige Nebenwirkung bei der Behandlung mit Somatostatin-Analoga. Bei Akromegalie- und Karzinoid-Patienten wurden EKG Veränderungen wie QT Verlängerung, Achsenverschiebung, frühe Repolarisation, niedrige elektrische Spannung, R/S Übertragung, frühe R Wellenfortbewegung und nicht-spezifische ST-T Wellenveränderungen beobachtet. Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit Octreotid wurde nicht eindeutig nachgewiesen, da viele dieser Patienten an einer zugrundeliegenden Herzkrankheit litten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überempfindlichkeit und anaphylaktische Reaktionen

Nach Markteinführung wurde über Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen berichtet. Diese gingen hauptsächlich mit Hautreaktionen einher, selten waren der Mund und die Atemwege betroffen. Es wurde über isolierte Fälle von anaphylaktischem Schock berichtet.

Thrombozytopenie

Nach der Markteinführung wurde über Thrombozytopenie berichtet, speziell während der Behandlung mit Octreotid (i.v.) bei Patienten mit Leberzirrhose. Die Thrombozytopenie war nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Lokale Reaktionen von Octreotid Labatec umfassen Parästhesien, Schmerzen, Stechen oder Brennen mit Rötung und Schwellung an der s.c. Injektionsstelle. Solche Beschwerden dauern in der Regel nicht länger als 15 min und sind weniger ausgeprägt, wenn die Octreotid Labatec-Lösung vor der Injektion auf Zimmertemperatur gebracht wird oder wenn ein kleineres Volumen unter Verwendung einer konzentrierteren Lösung injiziert wird.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in den klinischen Studien oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Octreotid beobachtet wurden, nach MedDRA-Organklassensystem und Häufigkeit aufgelistet. Für die Häufigkeiten gilt dabei folgende Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystem

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hypothyreose, Funktionsstörung der Schilddrüse (z.B. vermindertes TSH, vermindertes Gesamt-T4 und vermindertes Freies-T4).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie (10.8%).

Häufig: Hypoglykämie, eingeschränkte Glukosetoleranz, Anorexie.

Gelegentlich: Dehydration.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (12.4%).

Häufig: Schwindel.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie.

Gelegentlich: Tachykardie.

Nicht bekannt: Arrhythmien.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinum

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (26.1%), Bauchschmerzen (24.2%), Übelkeit (14.3%), Flatulenz (14.2%), Obstipation (12.7%).

Häufig: Dyspepsie, Erbrechen, abdominelle Distension, Steatorrhoe, Verfärbung der Fäzes.

Nicht bekannt: akute Pankreatitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Cholelithiasis (12.0%).

Häufig: erhöhte Transaminasen, Hyperbilirubinämie, Cholezystitis.

Nicht bekannt: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht, Ikterus, Cholestase, cholestatischer Ikterus, cholestatische Hepatitis, akute Hepatitis ohne Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Hautausschlag, Alopezie.

Nicht bekannt: Urtikaria.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (10-30%, je nach Dosis und Injektionsintervall, z.B. Schmerzen, Parästhesien, Erythem).

Häufig: Asthenie.

Überdosierung

Über eine begrenzte Anzahl versehentlicher Überdosierungen von Octreotid bei Erwachsenen und Kindern wurde berichtet. Bei den Erwachsenen reichten die Dosen von 2'400–6'000 µg/Tag verabreicht als Dauerinfusion (100–250 µg/h) oder subkutan (1'500 µg 3×/d). Die gemeldeten Symptome waren Arrhythmie, Hypotonie, Herzstillstand, Gehirnhypoxie, Pankreatitis, Hepatitis steatosis, Diarrhoe, Schwäche, Lethargie, Gewichtsverlust, Hepatomegalie, Laktatazidose.

Bei den Kindern reichten die Dosen von 50–3'000 µg/Tag verabreicht als Dauerinfusion (2,1–500 µg/h) oder subkutan (50–100 µg). Die einzige gemeldete Nebenwirkung war leichte Hyperglykämie.

Keine unerwarteten Nebenwirkungen wurden bei Krebspatienten gemeldet, die Octreotid in Dosen von 3'000–30'000 µg/d s.c. verabreicht in Teildosen erhielten.

Behandlung

Die Behandlung einer Überdosierung mit Octreotid Labatec ist symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01CB02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Octreotid Labatec ist ein synthetisches Octapeptid-Derivat des natürlichen Somatostatins mit qualitativ gleichartigen pharmakologischen Wirkungen, jedoch mit einer wesentlich längeren Wirkungsdauer. Es hemmt die pathologisch erhöhte Sekretion von Peptidhormonen des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems und von Wachstumshormonen (GH).

Beim Tier hemmt Octreotid die Freisetzung von GH, Glukagon und Insulin stärker als Somatostatin. Es besitzt zudem eine grössere Selektivität für die Unterdrückung von GH und von Glukagon.

An gesunden Versuchspersonen wurden mit Octreotid die folgenden Wirkungen nachgewiesen:

• Hemmung der auf verschiedene Weise (Arginin, Anstrengung, Insulin-induzierte Hypoglykämie) stimulierten GH-Freisetzung.
• Hemmung der postprandialen Freisetzung von Insulin, Glukagon, Gastrin und anderen Peptiden des gastroenteropankreatischen Systems, sowie Hemmung der durch Arginin stimulierten Insulin- und Glukagon-Sekretion.
• Hemmung der durch TRH (thyrotropine releasing hormone) provozierten Freisetzung von TSH (thyroid stimulating hormone).

Im Gegensatz zu Somatostatin hemmt Octreotid die GH-Sekretion vornehmlich über Insulin und seine Verabreichung löst keine Rebound-Hypersekretion von Hormonen aus (z.B. GH bei Patienten mit Akromegalie).

Bei Patienten mit Akromegalie senkt Octreotid die Plasmaspiegel von GH und IGF-1. Bei bis zu 90% der Patienten tritt eine Senkung um mindestens 50% auf, und in ungefähr der Hälfte der Fälle wird eine Reduktion des GH-Serumspiegels auf <5 ng/ml erreicht.

Bei den meisten Patienten bessert Octreotid die klinischen Krankheitssymptome wie Kopfschmerzen, Haut- und Weichteilschwellung, Hyperhydrose, Arthralgie und Parästhesie markant. Bei Patienten mit einem grossen Hypophysenadenom kann die Octreotid Labatec-Behandlung eine gewisse Volumenabnahme der Tumormasse herbeiführen.

Bei Patienten mit funktionellen Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems vermag Octreotid Labatec aufgrund seiner vielfältigen endokrinen Eigenschaften verschiedene klinische Erscheinungsbilder günstig zu beeinflussen. Bei Patienten, die trotz anderweitiger Therapie (Operation; Embolisierung der Leberarterie; Chemotherapie, z.B. mit Streptozotocin oder 5-Fluorouracil) an schweren tumorbedingten Symptomen leiden, kann Octreotid Labatec eine erhebliche Besserung herbeiführen.

Wirkungen von Octreotid Labatec in den verschiedenen Tumoren-Typen

Karzinoide

Die Anwendung von Octreotid Labatec kann zu einer Besserung der Symptome, insbesondere von Flush und Diarrhoe, führen. In gewissen Fällen kommt es auch zu einer Senkung des Serotoninspiegels im Plasma und zu einer verminderten Ausscheidung von 5-Hydroxyindol-Essigsäure im Urin.

Bei fehlender therapeutischer Wirkung wird empfohlen, die Behandlung nach einer Woche abzubrechen.

VIPome

Das biochemische Merkmal dieser Tumoren besteht in einer Überproduktion von VIP (vasoactive intestinal peptide).

Die Behandlung mit Octreotid Labatec ergibt in den meisten Fällen eine Besserung der für diese Krankheit typischen schweren sekretorischen Diarrhoe und somit eine Verbesserung der Lebensqualität. Damit verbunden ist eine Besserung der diarrhoebedingten Störungen des Flüssigkeit- und Elektrolyt-Haushaltes (z.B. Hypokaliämie), so dass enterale und parenterale Ersatzmassnahmen abgesetzt werden können. Untersuchungen mittels Computer-Tomographie lassen in einzelnen Fällen – besonders bei Lebermetastasen – eine Verlangsamung oder einen Stillstand des Tumorwachstums, unter Umständen sogar eine Abnahme der Tumorgrösse erkennen. Die klinische Besserung geht in der Regel mit einer Senkung des VIP-Plasmaspiegels einher, wobei Normalwerte erreicht werden können.

Glukagonome

Octreotid Labatec führt in den meisten Fällen zu einer wesentlichen Besserung der für diese Krankheit typischen Hautveränderungen (nekrolytisch-migrierendes Erythem). Ein leichter Diabetes mellitus – eine bei Glukagonom-Patienten häufige Erscheinung – wird durch Octreotid Labatec wenig beeinflusst; der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika wird in der Regel nicht vermindert. Eine gegebenenfalls bestehende Diarrhoe wird gebessert, und es kommt somit zur Gewichtszunahme. Octreotid Labatec bewirkt oft eine sofortige Senkung des Glukagon-Plasmaspiegels. Dieser Effekt hält jedoch bei fortgesetzter Behandlung nicht an, obschon die Besserung der Symptome bestehen bleibt.

Gastrinome/Zollinger-Ellison-Syndrom

Die Behandlung mit Protonenpumpenblockern oder H₂-Rezeptorenblockern vermag rezidivierende Magenulzerationen – eine Folge der chronischen gastrinstimulierten Hypersekretion von Magensäure – nicht immer zu verhindern und bewirkt keine Besserung der manchmal stark ausgeprägten Diarrhoe. In solchen Fällen kann Octreotid Labatec, allein oder in Kombination mit Protonenpumpenblockern oder H₂-Rezeptorenblockern, die erhöhte Magensäuresekretion vermindern und die klinischen Symptome der Krankheit, inklusive Diarrhoe, bei 50% der Fälle bessern. Auch andere, vermutlich durch Tumorpeptide verursachte Symptome, wie z.B. Flush können gebessert werden.

Bei einem Teil der Patienten bewirkt Octreotid Labatec eine Senkung des Plasma-Gastrinspiegels.

Insulinome

Octreotid Labatec führt zwar zu einer Verminderung des zirkulierenden immunoreaktiven Insulins, der Effekt ist jedoch im Allgemeinen von kurzer Dauer (ca. 2 h). Bei Patienten mit operablen Tumoren kann Octreotid Labatec dazu beitragen, präoperativ einen normoglykämischen Zustand zu erreichen und beizubehalten. Bei inoperablen gutartigen oder bösartigen Tumoren kann unter Octreotid Labatec, in einer beschränkten Anzahl der Fälle, auch ohne anhaltende Senkung des Insulinspiegels eine Verbesserung der Blutzucker-Regulation eintreten.

GRFome

Diese seltenen Tumoren produzieren GRF (growth hormone releasing factor) allein oder zusammen mit anderen biologisch aktiven Peptiden. Octreotid hat bei einem von zwei untersuchten Fällen zu einer klinischen Besserung der daraus resultierenden Akromegalie-Symptome geführt. Diese Wirkung beruht wahrscheinlich auf einer verminderten Produktion von GRF und auf einer Hemmung der GH-Sekretion. Eine Verkleinerung der vergrösserten Hypophyse kann damit einhergehen.

Komplikationen nach einer Pankreasoperation

Bei Patienten, die sich einer Pankreasoperation unterziehen müssen, verringert die peri- und postoperative Verabreichung von Octreotid die Häufigkeit von typischen postoperativen Komplikationen (wie z.B. Pankreasfistel, Abszess und anschliessende Sepsis, postoperative akute Pankreatitis).

Gastro-oesophageale Varizenblutungen

Eine klinische Studie hat gezeigt, dass bei Patienten, die auf Grund einer Zirrhose unter blutenden gastro-oesophagealen Varizen leiden, die Anwendung von Octreotid in Verbindung mit Sklerotherapie zu einer besseren Kontrolle der Blutungen und der frühen Rezidive, zu geringerem Transfusionsbedarf und zu einer erhöhten 5-Tages-Überlebensrate führt. Der genaue Wirkmechanismus von Octreotid Labatec in dieser Indikation ist nicht geklärt; es wurde aber postuliert, dass Octreotid Labatec die Splanchnikus-Durchblutung über die Inhibition von vasoaktiven Hormonen hemme (z.B. VIP, Glukagon).

Pharmakokinetik

Absorption

Octreotid wird nach subkutaner Injektion schnell und vollständig absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 30 min erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt 0,27 l/kg, und die Gesamtkörper-Clearance beträgt 160 ml/min. Die Plasmaproteinbindung beträgt 65%. Octreotid wird nur in geringem Ausmass an Blutzellen gebunden.

Elimination

Nach subkutaner Anwendung beträgt die Eliminationshalbwertszeit 100 min. Nach intravenöser Injektion verläuft die Elimination in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von 10 resp. 90 min. Der grösste Teil des Peptides wird mit den Fäzes ausgeschieden, ca. 32% in unverändertem Zustand über den Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz: Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte keinen Einfluss auf die totale Exposition (AUC) von subkutan verabreichtem Octreotid.

Leberinsuffizienz: Eine Leberzirrhose, nicht aber eine Fettleber, führen zu einer verminderten Elimination (30%) von Octreotid.

Präklinische Daten

Mutagenität

Octreotid und/oder seine Metaboliten wiesen in in-vitro Untersuchungen kein mutagenes Potential auf.

In-vivo Untersuchungen zeigten keine klastogene Aktivität im Knochenmark von Mäusen, die mit Octreotid i.v. (Mikronukleus Test) behandelt wurden und keine Evidenz von Genotoxizität bei männlichen Mäusen (DNA-Assay).

Karzinogenität/chronische Toxizität

Lokale Tumoren wurden an der Injektionsstelle spezies-spezifisch bei Ratten beobachtet. Sie wurden der gestörten Fibroplasie, verursacht durch den anhaltenden irritierenden Effekt an den Injektionsstellen und verstärkt durch das Konstituens zugeschrieben.

In einer Studie zur Karzinogenität bei Ratten wurden Adenokarzinome des Endometriums festgestellt. Die verfügbaren Angaben zeigen deutlich, dass die Befunde von endokrin-vermittelten Tumoren bei Ratten spezies-spezifisch sind und nicht relevant bei der Anwendung des Arzneimittels beim Menschen.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag durchgeführt. Octreoid beeinträchtigte die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten nicht. Es gab keine Hinweise auf teratogene, embryonale/fetale Effekte oder andere Auswirkungen auf die Reproduktion aufgrund von Octreoid. Bei Jungen von Ratten wurde eine gewisse Verzögerung des physiologischen Wachstums festgestellt, welche vorübergehend und höchstwahrscheinlich auf die Hemmung des Wachstumshormons aufgrund der starken pharmakodynamischen Wirkung zurückzuführen war. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde ein verspäteter Deszensus der Hoden bei männlichen Nachkommen von Muttertieren, die während der Trächtigkeit und Säugezeit behandelt wurden, beobachtet. Die Fertilität der betroffenen F1-Jungtiere war jedoch normal. Es wird angenommen, dass diese Beobachtungen auf die Wachstumshemmung durch Octreotid zurückzuführen sind.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise.

Das Arzneimittel soll im Kühlschrank (2–8 °C) und vor Frost und Licht geschützt aufbewahrt werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Im täglichen Gebrauch können unbenutzten Ampullen und Stechflaschen bis zu 2 Wochen nicht über 25 °C gehalten werden.

Hinweise für die Handhabung

Subkutane Verabreichung: Patienten, die sich das Präparat durch subkutane Injektion selber verabreichen, müssen durch den Arzt/die Ärztin oder den/die Krankenpfleger/in genau angeleitet werden.

Zur Verminderung von Schmerzen an der Injektionsstelle wird empfohlen, die Injektionslösung auf Raumtemperatur zu bringen. Mehrfache Injektionen in kurzen Zeitabständen an der gleichen Stelle sollen vermieden werden.

Octreotid Labatec 0,05 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,5 mg/ml: die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden. Einzeldosispräparat zum einmaligen Gebrauch, allfällige Reste sind zu verwerfen.

Octreotid Labatec 0,2 mg/ml: die gebrauchsfertige Zubereitung enthält ein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 15 Tage bei 2-8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung innerhalb von 15 Tagen bei 2-8 °C nach Anbruch (Einstich der Durchstechflasche) zu verwenden. Zur Vermeidung von Kontamination wird empfohlen, die Verschlusskappe von Mehrfachdosen-Behältern nicht mehr als 10× anzustechen.

Intravenöse Infusion: Parenterale Präparate sollen vor Verabreichung visuell auf Verfärbung und Partikelbildung untersucht werden.

Octreotid Labatec (Octreotid-Azetat) ist in steriler physiologischer Kochsalzlösung während 24 h physikalisch und chemisch stabil bei Temperaturen unter 25 °C.

Da Octreotid Labatec die Homöostase von Glukose beeinflussen kann, wird jedoch die Verwendung physiologischer Kochsalzlösung, nicht Glukose, empfohlen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Infusionslösung unmittelbar verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Vor Verabreichung muss die Lösung wieder auf Raumtemperatur gebracht werden.

Bei intravenöser Verabreichung von Octreotid Labatec wird normalerweise der Inhalt einer 0,5 mg-Ampulle in 60 ml physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst und die erhaltene Lösung mittels einer Infusionspumpe infundiert. Dieses Vorgehen wird bis zum Erreichen der vorgeschriebenen Behandlungsdauer beibehalten. Octreotid Labatec ist auch in tieferen Konzentrationen infundiert worden.

Zulassungsnummer

63241, 65110 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Labatec-Pharma SA, Meyrin (GE)

Stand der Information

Dezember 2017.

OEMéd

Composition

Principe actif: Octreotidum (ut Octreotidi acetas).

Excipients

Ampoules (1 ml): Glycinum, Mannitolum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad sol. pro 1 ml.

Flacons (5 ml): Glycinum, Mannitolum, Conserv.: Phenolum 5 mg, Aqua ad iniectabilia q.s. ad sol. pro 1 ml.

Octreotid Labatec contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Ampoules (1 ml) à 0,05 mg/ml, 0,1 mg/ml et 0,5 mg/ml.

Flacons (5 ml) à 0,2 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Acromégalie

Traitement symptomatique de l'acromégalie et abaissement des taux plasmatiques de GH (Growth Hormone = hormone de croissance) et de IGF-1 (IGF: Insulin Growth Factor) en cas d'échec de l'intervention chirurgicale ou de la radiothérapie. Octreotid Labatec est également indiquée chez les patients acromégaliques qui ne sont pas prêts ou ne sont pas en situation de subir une intervention chirurgicale ou pendant la période de latence pour faire la transition en attendant que la radiothérapie produise son plein effet.

Traitement des symptômes lors de tumeurs fonctionnelles du système endocrinien gastroentéropancréatique

L'efficacité est suffisamment documentée dans les indications suivantes:

• tumeurs carcinoïdes caractéristiques d'un syndrome carcinoïde;
• VIPomes (VIP: Vasoactive Intestinal Peptide);
• glucagonomes.

Dans les indications suivantes, Octreotid Labatec s'est révélée efficace dans environ 50% des cas, mais les études n'ont porté que sur un nombre restreint de malades:

• gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison, généralement en association avec un inhibiteur de la pompe à protons ou antagonistes H₂;
• insulinomes (pour le contrôle préopératoire de l'hypoglycémie et pour le traitement d'entretien);
• GRFomes (GRF: Growth Hormone Releasing Factor).

Pour ces pathologies, Octreotid Labatec entraîne souvent une amélioration de la symptomatologie, mais elle ne constitue pas un traitement curatif.

• Prévention des complications après une opération chirurgicale du pancréas.
• Traitement d'urgence des hémorragies de varices gastro-oesophagiennes chez les patients cirrhotiques, en association avec une thérapie spécifique comme la sclérothérapie endoscopique.

Posologie/Mode d’emploi

Acromégalie

La dose initiale est de 0.05-0.1 mg s.c. toutes les 8 h. Cette dose devrait être adaptée en fonction de l'effet-évalué mensuellement-sur les taux de GH et de IGF-1 circulants (but: GH <2.5 ng/ml; IGF-1: à l'intérieur des valeurs normales) et les symptômes cliniques ainsi qu'en fonction de la tolérance. Dans la plupart des cas, la dose journalière optimale est de 0.2–0.3 mg. Chez les patients qui reçoivent de manière inchangée la même dose, la détermination de IGF-1 et/ou des valeurs de GH devrait être établie tous les 6 mois.

Une dose journalière de 1.5 mg est considérée comme maximale et ne devrait pas être dépassée.

Après plusieurs mois de traitement, une diminution des doses peut être envisagée sous contrôle de la concentration plasmatique du GH.

Si après 1 mois de traitement par Octreotid Labatec on ne constate aucune diminution notable de l'IGF-1 et/ou du taux de GH et des symptômes cliniques, il y a lieu d'envisager l'arrêt de la médication.

Tumeurs du système endocrinien gastroentéropancréatique

Commencer par 0.05 mg s.c. 1-2×/d. Il est possible d'augmenter progressivement la posologie jusqu'à 0.2 mg 3×/d en fonction de la tolérance et de la réponse clinique (régression de la symptomatologie et baisse des taux excessifs de produits tumoraux circulants). Des doses plus élevées peuvent se révéler nécessaires dans des cas exceptionnels. La dose d'entretien est à ajuster de cas en cas.

En cas d'échec thérapeutique, le traitement devrait être interrompu après une semaine.

Complications après une opération chirurgicale du pancréas

0.1 mg s.c. 3×/d pendant 7 jours consécutifs; commencer le traitement le jour de l'intervention, au moins 1 h avant la laparotomie.

Hémorragies des varices gastro-oesophagiennes

0.025 mg/h pendant au maximum 5 jours, sous forme de perfusion i.v. continue. Octreotid Labatec peut être dilué dans une solution physiologique de NaCl 0.9% (cf. «Perfusion intraveineuse» dans la section «Remarques particulières»).

Instructions spéciales sur la posologie

Patients âgés: Une petite étude de dose unique chez des volontaires âgés a montré qu'il n'est pas nécessaire d'administrer une posologie spéciale chez les patients âgés au début d'un traitement par Octreotid Labatec.

Enfants: pour ce groupe de patients, l'expérience avec l'octréotide est encore limitée.

Insuffisance hépatique: chez les patients présentant une cirrhose, la demi-vie d'élimination du produit peut être augmentée et nécessiter une adaptation de la posologie d'entretien. Les patients cirrhotiques présentant des varices oesophagiennes hémorragiques et ayant reçu Octreotid Labatec sous forme de perfusion i.v. continuelle à raison de 0,050 mg/h pendant 5 jours l'ont bien toléré.

Insuffisance rénale: l'insuffisance rénale n'a pas influencé l'exposition totale (AUC) de l'octréotide administré par voie s.c. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Mode d'emploi: voir aussi les indications détaillées concernant le mode d'emploi sous «Remarques particulières».

Remarque: les patients qui doivent procéder eux-mêmes à l'injection s.c. du médicament recevront des instructions précises de la part du médecin ou d'un spécialiste médical (voir «Remarques particulières»).

Pour réduire à un minimum la douleur au site d'injection, il est recommandé d'attendre que la solution ait atteint la température ambiante avant de procéder à l'administration. Éviter d'injecter plusieurs fois de suite au même endroit. Ne pas piquer le bouchon du flacon multidoses plus de 10× afin d'éviter la contamination.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'octréotide ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Généralités

Étant donné que les tumeurs hypophysaires GH-sécrétantes sont parfois expansives et qu'elles peuvent de ce fait causer des complications graves (p.ex. rétrécissement du champ visuel), il est impératif de surveiller le patient de près. Dès les premiers signes d'expansion tumorale, il convient d'envisager l'application d'autres méthodes thérapeutiques.

Le bénéfice thérapeutique d'une baisse du taux de GH («Growth hormone») et la normalisation de la concentration de l'IGF-1 («Insulin-like growth factor») peuvent éventuellement rétablir la fertilité chez les patientes atteintes d'acromégalie. En cas d'indication, il faut recommander aux patientes en âge de procréer d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant un traitement par l'octréotide (voir «Grossesse/Allaitement»).

La fonction thyroïdienne devra être surveillée chez les patients traités à long terme par l'octréotide.

Evénements cardio-vasculaires

Des cas de bradycardie ont été observés. Un ajustement de la dose de médicaments tels que les bêtabloquants, les antagonistes du calcium ou médicaments destinés au contrôle du bilan hydro-électrolytique peut s'avérer nécessaire.

Vésicule biliaire et évènements touchant la vésicule biliaire

Lors du traitement par Octreotid Labatec, il peut y avoir très souvent formation d'une lithiase biliaire (cholélithiase). Celle-ci peut également survenir en relation avec une inflammation de la vésicule biliaire (cholécystite) et une dilatation des voies biliaires (voir «Effets indésirables»).

C'est pourquoi il est recommandé de procéder à une échographie vésiculaire avant l'instauration du traitement ainsi que tous les 6-12 mois environ durant le traitement par Octreotid Labatec.

Tumeurs endocrines GEP

Pendant le traitement de tumeurs endocrines gastroentéropancréatiques (GEP), on a observé, dans de rares cas, une disparition soudaine de l'amélioration des symptômes obtenue avec Octreotid Labatec et la réapparition de symptômes sévères.

Métabolisme du glucose

Du fait qu'il inhibe plus fortement et de manière plus prolongée la sécrétion de GH et de glucagon que celle de l'insuline, l'octréotide peut renforcer et prolonger les états hypoglycémiques chez les patients atteints d'un insulinome. Ces patients nécessitent une surveillance particulièrement attentive au début du traitement par Octreotid Labatec et lors de chaque modification du traitement.

Il est parfois possible de réduire de fortes fluctuations de la glycémie en administrant Octreotid Labatec plus fréquemment et à de plus faibles doses unitaires.

Le traitement par Octreotid Labatec peut diminuer les besoins en insuline chez les patients atteints d'un diabète insulinodépendant de type I. Des cas d'hypoglycémie ont été observés.

Chez les patients non diabétiques ou ceux présentant un diabète de type II avec des réserves d'insuline partiellement intactes, Octreotid Labatec peut conduire à une augmentation postprandiale de la glycémie. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller le taux de glucose et, le cas échéant, d'adapter la thérapie antidiabétique.

Varices œsophagiennes

Après des épisodes hémorragiques en présence de varices œsophagiennes, il existe un risque accru de développement d'un diabète de type I ou de modification des besoins en insuline chez les patients ayant un diabète de type I préexistant. C'est pourquoi une surveillance adéquate de la glycémie s'impose chez ces patients.

Alimentation

L'octréotide peut modifier l'absorption des graisses alimentaires chez certains patients.

Des taux sanguins de vitamine B₁₂ plus faibles et des taux anormaux lors du test de Schilling ont été observés chez certains patients traités par l'octréotide. Il est recommandé pendant le traitement par Octreotid Labatec de surveiller les taux sanguins de vitamine B₁₂ chez les patients présentant des antécédents de carence en vitamine B₁₂.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Il a été constaté que l'octréotide réduisait la résorption intestinale de ciclosporine et ralentissait celle de cimétidine.

L'administration concomitante d'octréotide et de bromocriptine augmente la biodisponibilité de la bromocriptine.

Un nombre limité de cas publiés font penser que les analogues de la somatostatine pourraient diminuer la clairance métabolique de substances métabolisées par les enzymes du cytochrome CYP3A4. Ceci est attribué à la suppression de l'hormone de croissance. Étant donné qu'on ne peut exclure un effet semblable avec l'octréotide, d'autres substances également métabolisées principalement par le système P450 et ayant une marge thérapeutique réduite (telle que quinidine, terfénadine) doivent être administrées avec une grande prudence.

Interactions pharmacodynamiques

Un ajustement du dosage de médicaments tels que les bêtabloquants, les antagonistes du calcium ou autres médicaments destinés au contrôle du bilan hydro-électrolytique peut s'avérer nécessaire lors de la prescription simultanée d'Octreotid Labatec (voir «Mises en garde et précautions»).

Des ajustements du dosage de l'insuline et des anti-diabétiques peuvent s'avérer nécessaires lorsqu'Octreotid Labatec est prescrit simultanément (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Mis à part un retard passager de la croissance de la progéniture, les expérimentations d'octréotide sur les animaux n'ont révélé aucun effet toxique de l'octréotide sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Depuis la mise sur le marché, un nombre limité de patientes acromégaliques qui ont été enceintes lors d'un traitement par l'octréotide, a été rapporté; toutefois, l'issue de la grossesse est inconnue dans la moitié de ces cas. La plupart des patientes ont reçu l'octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse, à une dose comprise entre 100 et 300 µg/jour d'octréotide par voie s.c ou à une dose comprise entre 20 et 30 mg/mois d'octréotide LAR. Dans environ les deux tiers des cas où l'issue de la grossesse est connue, les femmes ont choisi de poursuivre le traitement par l'octréotide pendant leur grossesse. Dans la plupart des cas où l'issue est connue, les rapports font état de nouveau-nés sans particularité mais aussi de quelques avortements spontanés pendant le premier trimestre.

Aucune anomalie congénitale ni malformation n'a été rapportée.

Octreotid Labatec ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si l'octréotide est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont montré une excrétion de l'octréotide dans le lait maternel. Les patientes ne devraient pas allaiter pendant un traitement par Octreotid Labatec.

Fertilité

On ignore si l'octréotide a des effets sur la fertilité. Chez les rats mâles et femelles, l'octréotide en dose de 1 mg/kg/jour n'a eu aucun impact sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune expérience n'a été rapportée quant à l'influence d'Octreotid Labatec sur l'aptitude à la conduite et à la commande de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques après l'administration de l'octréotide ont été: diarrhée, douleurs abdominales, nausées, ballonnements, céphalées, cholélithiase, hyperglycémie et constipation.

Affections gastro-intestinales et nutrition

Dans de rares cas, les effets secondaires gastro-intestinaux peuvent prendre l'apparence d'une occlusion intestinale aiguë, avec ballonnement abdominal croissant, douleur épigastrique intense et défense abdominale douloureuse.

On peut enregistrer une augmentation de l'excrétion de graisses dans les selles, mais rien n'indique à ce jour que le traitement par l'octréotide, même à long terme, entraîne une carence nutritionnelle due à une malabsorption.

Les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent être réduits en pratiquant les injections dans la mesure du possible à distance des repas, c.-à-d. entre les repas ou le soir avant le coucher.

Vésicule biliaire et évènements touchant la vésicule biliaire

Les analogues de la somatostatine inhibent la contractilité de la vésicule biliaire et réduisent la sécrétion de bile, ce qui peut conduire à des anomalies de la vésicule biliaire ou à la formation de boue biliaire (sludge). L'incidence de la formation d'une lithiase biliaire lors d'un traitement par octréotide est estimée à 15-30%. Dans la population générale, cette valeur est d'environ 5-20%. La survenue d'une lithiase biliaire chez des patients sous octréotide est généralement asymptomatique; une lithiase biliaire symptomatique doit être traitée par litholyse à base d'acides biliaires ou être éliminée par intervention chirurgicale.

Pancréatite

Dans de très rares cas, une pancréatite aiguë a été rapportée dans les premières heures ou jours d'un traitement par octréotide et a régressé à l'arrêt du médicament. En outre, une pancréatite induite par une cholélithiase a été rapportée chez des patients sous traitement de longue durée avec l'octréotide.

Affections cardiaques

La bradycardie est un effet secondaire fréquent lors du traitement avec des analogues de la somatostatine. Chez les patients atteints d'acromégalie et de tumeurs carcinoïdes, des modifications de l'ECG telles qu'un allongement de QT, une déviation de l'axe, une repolarisation précoce, un faible voltage, une transition R/S, une propagation précoce de l'onde R et des modifications non spécifiques des ondes ST-T, ont été observées. Le lien entre ces événements et l'octréotide n'a pas été clairement démontré, car beaucoup de ces patients souffraient d'une cardiopathie sous-jacente (voir. «Mises en garde et précautions»).

Hypersensibilité et réactions anaphylactiques

Suite à la commercialisation, une hypersensibilité et des réactions allergiques ont été rapportées. Celles-ci étaient essentiellement accompagnées de réactions cutanées, la bouche et les voies respiratoires étaient rarement touchées. Des cas isolés de choc anaphylactique ont été rapportés.

Thrombopénie

Suite à la commercialisation, des cas de thrombopénie ont été rapportés, notamment durant le traitement intraveineux par octréotide chez des patients ayant une cirrhose hépatique. La thrombopénie était réversible après l'arrêt du traitement.

Réactions au point d'application

Les réactions locales avec Octreotid Labatec comprennent: paresthésies, douleurs, picotements ou brûlures s'accompagnant d'une rougeur et d'une tuméfaction au point d'injection s.c. Il est rare que ces réactions durent plus de 15 min et elles sont moins virulentes lorsque la solution est portée à température ambiante avant l'injection ou qu'un volume plus faible est injecté sous forme de solution plus concentrée.

Ci-après, les effets indésirables observés dans les études cliniques ou l'observation du marché sur l'utilisation de l'octréotide, ont été répertoriés selon le système de classification organique MedDRA et leur fréquence. Les fréquences sont régies par la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000); non connus (basé essentiellement sur des signalements spontanés lors de la surveillance du marché, la fréquence précise ne peut pas être estimée).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Non connues: Thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Non connues: Réactions d'hypersensibilité y compris les réactions anaphylactiques.

Affections endocriniennes

Fréquentes: Hypothyroïdie, trouble de la fonction thyroïdienne (p.ex. diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: Hyperglycémie (10,8%).

Fréquents: Hypoglycémie, diminution de la tolérance au glucose, anorexie.

Occasionnels: Déshydratation.

Affections du système nerveux

Très fréquentes: Céphalées (12,4%).

Fréquentes: Vertiges.

Affections cardiaques

Fréquentes: Bradycardie.

Occasionnelles: Tachycardie.

Non connues: Arythmies.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquentes: Dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquentes: Diarrhée (26,1%), douleurs abdominales (24,2%), nausées (14,3%), flatulences (14,2%), constipation (12,7%).

Fréquentes: Dyspepsie, vomissements, distension abdominale, stéatorrhée, coloration des selles.

Non connues: Pancréatite aiguë.

Affections hépatobiliaires

Très fréquentes: Cholélithiase (12,0%).

Fréquentes: Taux de transaminases élevé, hyperbilirubinémie, cholécystite.

Non connues: Phosphatase alcaline élevée dans le sang, gamma-glutamyltranspeptidase élevée, ictère, choléstase, ictère cholestatique, hépatite cholestatique, hépatite aigue sans cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquentes: Prurit, éruption cutanée, alopécie.

Non connues: Urticaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquentes: Réactions au point d'injection (10 à 30% selon la dose et les intervalles d'injection, par ex. douleurs, paresthésie, érythème).

Fréquentes: Asthénie.

Surdosage

Un nombre limité de cas de surdosages accidentels d'octréotide chez l'adulte et l'enfant a été rapporté. Chez l'adulte, les doses allaient de 2'400 à 6'000 µg/jour, administrés en perfusion continue (100–250 µg/h) ou par voie sous-cutanée (1'500 µg 3×/jour). Les symptômes annoncés ont été: arythmie, hypotension, arrêt cardiaque, hypoxie cérébrale, pancréatite, stéatose hépatique, diarrhée, faiblesse, léthargie, amaigrissement, hépatomégalie, acidose lactique.

Chez l'enfant, les doses allaient de 50 à 3'000 µg/jour, administrés en perfusion continue (2,1–500 µg/h) ou par voie sous-cutanée (50–100 µg). Le seul effet indésirable déclaré a été une hyperglycémie légère.

Aucun effet indésirable inattendu n'a été déclaré chez les patients cancéreux qui avaient reçu de l'octréotide à des doses de 3'000–30'000 µg/d par voie sous-cutanée, administrés en doses partielles.

Traitement

Le traitement du surdosage d'Octreotid Labatec est symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: H01CB02

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Octreotid Labatec est un octapeptide de synthèse dont les effets pharmacologiques sont comparables à ceux de la somatostatine naturelle mais dont la durée d'action est nettement prolongée. Elle inhibe la sécrétion pathologiquement augmentée de peptides du système endocrinien gastroentéro-pancréatique et de l'hormone somatotrope (GH).

Chez l'animal, l'octréotide inhibe la sécrétion de GH, de glucagon et d'insuline de façon plus marquée que la somatostatine et avec une plus grande sélectivité pour la GH et le glucagon.

Chez le sujet sain, les effets suivants ont été observés sous octréotide:

• inhibition de la libération de GH stimulée par différents facteurs (arginine, exercice ou hypoglycémie provoquée par l'insuline);
• inhibition de la libération postprandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système gastroentéropancréatique ainsi que la libération d'insuline et de glucagon provoquée par l'arginine;
• inhibition de la libération d'hormone thyréotrope (TSH) provoquée par la protiréline (TRH).

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GH prioritairement par l'insuline et son administration ne provoque pas d'hypersécrétion hormonale de rebond (p.ex. de GH chez les patients acromégales).

Chez les patients acromégaliques, l'octréotide diminue les taux plasmatiques de GH et de IGF-1. Une diminution d'au moins 50% des taux sériques, et dans la moitié des cas une réduction jusqu'à <5 ng/ml des taux sériques de GH, ont été observés chez jusqu'à 90% des patients.

Dans la plupart des cas, l'octréotide améliore notablement les symptômes tels que céphalées, tuméfaction de la peau ou des parties molles, hyperhydrose, arthralgies et paresthésies. Chez les patients porteurs d'un gros adénome hypophysaire, le traitement par Octreotid Labatec peut entraîner une certaine diminution de la masse tumorale.

En raison de ses divers effets endocriniens, Octreotid Labatec modifie plusieurs paramètres cliniques chez les patients porteurs de tumeurs fonctionnelles du système endocrinien gastroentéropancréatique. Une amélioration considérable a été observée chez les patients présentant des symptômes graves dus à leurs tumeurs, et ce en dépit de traitements antérieurs (chirurgie, embolisation de l'artère hépatique et diverses chimiothérapies telles que la streptozocine et le 5-fluoro-uracile).

Effets d'Octreotid Labatec sur les différents types de tumeurs

Carcinoïdes

Octreotid Labatec peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment du flush et de la diarrhée, accompagnée dans certains cas d'une baisse du taux plasmatique de sérotonine et d'une réduction de l'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxy-indolacétique.

Si ce traitement reste inefficace, il est recommandé de ne pas le poursuivre au-delà d'une semaine.

VIPomes

Du point de vue biochimique, ces tumeurs se caractérisent par une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP).

Le traitement par Octreotid Labatec permet, dans la plupart des cas, de diminuer les diarrhées d'hypersécrétion qui en sont la manifestation typique, ce qui se traduit par une amélioration de la qualité de vie. Cet effet s'accompagne d'une diminution des troubles hydro-électrolytiques liés à la diarrhée (p.ex. de l'hypokaliémie), ce qui permet d'arrêter l'apport hydro-électrolytique par voie entérale et parentérale. Chez certains patients, l'examen par scanner suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, et l'on a même observé une réduction de la masse tumorale, notamment de métastases hépatiques. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut même se normaliser.

Glucagonomes

L'administration d'Octreotid Labatec entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de l'érythème nécrolytique migrateur qui caractérise ces tumeurs. Octreotid Labatec n'influence guère le léger état de diabète souvent observé chez les patients atteints de glucagonomes et ne réduit pas, en règle générale, les besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux. Octreotid Labatec entraîne une amélioration des diarrhées chez les patients qui en souffrent et, par voie de conséquence, une augmentation pondérale. Bien qu'elle provoque souvent une baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon, cette baisse ne se maintient généralement pas pendant une période d'administration prolongée, malgré l'amélioration persistante des symptômes.

Gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison

Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons ou les inhibiteurs des récepteurs H₂ ne permet pas toujours de prévenir la maladie ulcéreuse récurrente due à l'hypersécrétion chronique d'acide gastrique stimulée par la gastrine; de plus, il reste sans effet sur la diarrhée, qui est parfois très prononcée. Dans ces cas-là, Octreotid Labatec peut, seule ou en association avec un inhibiteur de la pompe à protons ou d'inhibiteurs des récepteurs H₂, réduire l'hypersécrétion d'acide gastrique et améliorer les symptômes, y compris la diarrhée, chez 50% des patients. Elle peut aussi améliorer d'autres symptômes éventuellement liés à la production peptidique par la tumeur, tel le flush.

Chez certains patients, Octreotid Labatec réduit le taux plasmatique de gastrine.

Insulinomes

Octreotid Labatec provoque une baisse de l'insuline immunoréactive circulante, mais cette baisse est en général de brève durée (2 h env.). Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, Octreotid Labatec peut contribuer à rétablir et à maintenir la normoglycémie avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes ou malignes inopérables, le contrôle de la glycémie peut être amélioré dans un nombre limité de cas sans que l'on observe simultanément une baisse durable des taux d'insuline circulante.

GRFomes

Ces tumeurs, qui sont rares, produisent du GRF (Growth Hormone Releasing Factor, somatolibérine) seul ou associé à d'autres peptides actifs. L'octréotide a provoqué, dans un des deux cas étudiés, une amélioration des symptômes de l'acromégalie, affection qui en résulte. Cet effet s'explique probablement par une inhibition du GRF et de la sécrétion de GH, ce qui peut entraîner une régression de l'hypertrophie hypophysaire.

Complications faisant suite à une opération chirurgicale du pancréas

Chez les patients devant subir une opération chirurgicale du pancréas, l'administration péri- et post-opératoire d'octréotide réduit l'incidence des complications typiques post-opératoires (comme p.ex. fistule pancréatique, abcès et infection subséquente, pancréatite aiguë).

Hémorragies des varices gastro-oesophagiennes

Chez des patients présentant des hémorragies de varices oesophagiennes dues à une cirrhose, une étude clinique a montré que l'utilisation concomitante d'octréotide avec la sclérothérapie permettait de mieux contrôler les hémorragies et les récidives précoces, de diminuer les besoins en transfusions et d'améliorer le taux de survie à 5 jours. Le mécanisme d'action exact dans cette indication n'est pas connu; cependant, on suppose que Octreotid Labatec inhibe la circulation sanguine splanchnique par l'inhibition d'hormones vaso-actives (p.ex. VIP, glucagon).

Pharmacocinétique

Absorption

L'octréotide est complètement et rapidement absorbé suite à une injection s.c. La C_max est atteinte après 30 min.

Distribution

Le volume de distribution est de 0,27 l/kg et la clairance totale de 160 ml/min. La fixation aux protéines plasmatiques s'élève à 65%. L'octréotide ne se lie que dans une faible proportion aux cellules sanguines.

Élimination

Après administration sous-cutanée, la demi-vie d'élimination est de 100 min. Après injection intraveineuse, l'élimination est biphasique, avec une demi-vie de 10 et 90 min respectivement. La majeure partie du peptide est éliminée par les fèces et env. 32% sous forme inchangée dans l'urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale: une fonction rénale diminuée n'a pas eu d'influence sur l'exposition totale (AUC) de l'octréotide administré par voie s.c.

Insuffisance hépatique: une cirrhose hépatique, mais pas la stéatose hépatique, entraîne une diminution de l'élimination de l'octréotide (30%).

Données précliniques

Mutagénicité

L'octréotide et ses métabolites n'ont montré aucun potentiel mutagène in-vitro.

In-vivo, les recherches n'ont montré aucune activité clastogène sur la moelle osseuse de souris qui ont été traitées avec l'octréotide par voie i.v. (Test micronucleus) ni d'évidence de génotoxicité chez les souris mâles (Test ADN).

Carcinognicité/toxicité chronique

Des tumeurs (spécifiques à l'espèce) locales ont été observées au lieu d'injection chez le rat. Leur apparition a été attribuée à une dysfonction de la fibroplasie provoquée par l'effet irritant constant au point d'injection, renforcé par les constituants.

Dans une étude de carcinogénicité chez les rates, des adénocarcinomes utérins de l'endomètre ont été observés. Les données disponibles montrent que les tumeurs observées sont endocrino-dépendantes et spécifiques à l'espèce et sans relevance pour l'utilisation du médicament chez l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Des analyses de la toxicité sur la reproduction et le développement ont été menées sur des rats et des lapins moyennant des doses allant jusqu'à 1 mg/kg et par jour. L'octréotide ne compromettait pas la fertilité chez les rats mâles et femelles. Aucun signe d'effets tératogènes embryonnaires/ou fœtals, ni d'autres effets sur la reproduction n'ont été constatés avec l'octréotide. Chez la jeune progéniture de rats, un certain retard de la croissance physiologique a été constaté, celui-ci étant passager et très vraisemblablement dû à l'inhibition des hormones de croissance en raison de l'important effet pharmacodynamique. Une descente tardive des testicules a été observée dans des études pré- et postnatales sur la progéniture mâle des mères traitées pendant la gestation et l'allaitement. La fertilité des jeunes animaux F1 concernés était néanmoins normale. Nous supposons que ces observations sont dues à l'inhibition de la croissance sous l'effet de l'octréotide.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage

Le médicament doit être conservé au réfrigérateur (2–8 °C) et à l'abri du gel et de la lumière. Tenir hors de portée des enfants.

Pour l'utilisation quotidienne, les ampoules et les flacons non utilisés peuvent être gardés à une température ne dépassant pas 25 °C, pendant 2 semaines.

Remarques sur la manipulation

Administration sous-cutanée: Les patients qui doivent procéder eux-mêmes à l'injection s.c. du médicament recevront des instructions précises de la part du médecin ou du/de la spécialiste médicale.

Pour réduire à un minimum la douleur au site d'injection, il est recommandé d'attendre que la solution ait atteint la température ambiante avant de procéder à l'administration. Éviter d'injecter plusieurs fois de suite au même endroit.

Octreotid Labatec 0,05 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,5 mg/ml: la préparation ne contient pas de conservateur. Pour des raisons microbiologiques, La préparation doit être utilisée immédiatement après ouverture. Préparation à usage unique, un reste de solution non utilisé doit être jeté.

Octreotid Labatec 0,2 mg/ml: la préparation prête à l'emploi continent un conservateur. Sa stabilité chimique et physique «in-use» a été démontrée pendant 15 jours à 2-8 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée dans un délai de 15 jours et être conservée à 2-8 °C après ouverture (ponction du flacon). Tout résidu de préparation prête à l'emploi doit être jeté après 15 jours. Afin d'éviter une contamination, il est recommandé de ne pas piquer le bouchon du flacon-perforable plus de 10×.

Perfusion intraveineuse: avant d'être administrées, les préparations parentérales doivent être contrôlées visuellement au niveau de la coloration et des particules.

Octreotid Labatec (acétate d'octréotide) dilué dans une solution physiologique stérile de NaCl 0,9% est physiquement et chimiquement stable pendant 24 h à une température en-dessous de 25 °C.

Comme Octreotid Labatec peut influencer l'homéostasie du glucose, il est préférable d'utiliser une solution de NaCl 0,9% plutôt qu'une solution de glucose. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Avant l'administration il faut à nouveau amener la solution à température ambiante.

Généralement, lors d'administration intraveineuse d'Octreotid Labatec, le contenu d'une ampoule à 0,5 mg est dilué dans 60 ml de solution physiologique de NaCl 0,9% et la solution ainsi obtenue est perfusée au moyen d'une pompe. Cette procédure est maintenue pendant toute la durée de traitement prescrite. Octreotid Labatec a aussi été perfusé à des concentrations inférieures.

Numéro d’autorisation

63241, 65110 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Labatec-Pharma SA, Meyrin (GE)-

Mise à jour de l’information

Décembre 2017.