Levetiracetam DESITIN Filmtabl 500 mg 200 pcs

Qu’est-ce que Levetiracetam DESITIN et quand doit-il être utilisé?

Levetiracetam DESITIN, qui contient comme principe actif le lévétiracétam, est utilisé dans le traitement de l'épilepsie. C'est un médicament qui prévient ou atténue les crises épileptiques (antiépileptique).

Levetiracetam DESITIN est utilisé:

– seul (monothérapie) dans le traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients dès 16 ans ou

– en association avec d'autres médicaments pour traiter:

– des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients dès l'âge de 4 ans;

– des crises myocloniques chez les patients avec une épilepsie myoclonique juvénile dès 12 ans;

– des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez les patients à partir de 12 ans (présentant une épilepsie généralisée idiopathique).

Levetiracetam DESITIN ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

Quand Levetiracetam DESITIN ne doit-il pas être utilisé?

Levetiracetam DESITIN ne doit pas être utilisé si vous êtes hypersensible (allergique) au principe actif (lévétiracétam) ou à l'un des autres composants de Levetiracetam DESITIN.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Levetiracetam DESITIN?

Veuillez immédiatement contacter votre médecin si vous observez une détérioration de l'humeur, y compris une irritabilité et une hostilité, des symptômes dépressifs et/ou des pensées suicidaires.

N'arrêtez jamais brusquement le traitement par Levetiracetam DESITIN sans consulter votre médecin. Si le traitement doit être interrompu, suivez les instructions de votre médecin concernant l'arrêt progressif de Levetiracetam DESITIN.

Des interactions de Levetiracetam DESITIN avec d'autres médicaments sont peu probables. Veuillez toutefois informer votre médecin si vous prenez déjà d'autres médicaments.

Ce médicament peut entraîner des effets indésirables tels que des étourdissements ou de la somnolence et peut, par conséquent, affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils et des machines!

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique, vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication)!

Levetiracetam DESITIN peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous ne devriez pas arrêter de prendre Levetiracetam DESITIN sans d'abord consulter votre médecin. Pour la durée du traitement, une méthode de contraception sûre est recommandée. Un risque de malformations congénitales pour votre enfant à naître ne peut pas être complètement exclu. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.

Comment utiliser Levetiracetam DESITIN?

Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Le dosage est spécialement adapté à la gravité de votre maladie. Le médecin vous prescrira la forme posologique de Levetiracetam DESITIN la plus appropriée en fonction de votre âge, votre poids et de la dose nécessaire. Des préparations contenant le lévétiracétam sous forme d'une solution buvable sont disponibles sous un autre nom de commercialisation.

Levetiracetam DESITIN doit être pris deux fois par jour, une fois le matin et une fois le soir, approximativement à la même heure chaque jour.

Le lévétiracétam a un goût amer qui peut être perçu après l'ingestion orale.

Les comprimés pelliculés sont avalés avec une quantité de liquide suffisante (p.ex. avec un verre d'eau).

Levetiracetam DESITIN peut être pris indépendamment des repas.

Adultes et enfants à partir de 12 ans (40 kg)

Chez les adultes et les enfants à partir de 12 ans (plus de 40 kg), la posologie est habituellement de 500 mg deux fois par jour. Suivant la réponse au traitement et la tolérance, votre médecin peut augmenter la dose jusqu'à 1500 mg deux fois par jour.

Posologie chez les enfants à partir de 4 ans

Chez les enfants de 4 à 12 ans (de moins de 40 kg), le dosage est de 10 à 30 mg/kg du poids corporel deux fois par jour. Pour un traitement chez l'enfant, il est préférable de débuter avec une solution de lévétiracétam (disponible sous Levetiracetam DESITIN solution).

Chez les patientes et les patients âgés ainsi que chez les patientes et les patients atteints d'une affection des reins et/ou du foie, il est possible que la dose médicamenteuse doive être spécialement adaptée.

Veuillez informer votre médecin si vous avez oublié une ou plusieurs fois de prendre le médicament. Ne doublez pas la dose pour compenser un oubli. Veuillez aussi informer votre médecin si vous avez pris davantage de comprimés qu'il ne vous en avait été prescrit.

Levetiracetam DESITIN est un traitement à long terme. Suivez absolument les instructions de votre médecin et n'arrêtez en aucun cas le traitement sans l'avoir consulté. Comme d'autres médicaments antiépileptiques, Levetiracetam DESITIN doit être arrêté progressivement pour éviter une augmentation de la fréquence des crises.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Levetiracetam DESITIN peut-il provoquer?

L'utilisation de Levetiracetam DESITIN peut provoquer les effets secondaires suivants:

Les plus fréquents sont les inflammations ORL, l'envie de dormir et les maux de tête.

D'autres effets secondaires fréquemment rapportés lors d'un traitement par évétiracétam sont:

Infections

Inflammations ORL, infections.

Système sanguin

Diminution du nombre des globules rouges, des globules blancs et/ou des plaquettes sanguines.

Système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité (sévères) avec une éruption cutanée (avec, par exemple, de la fièvre, un gonflement des ganglions lymphatiques, un gonflement du visage); réactions allergiques sévères (anaphylactiques) (avec par exemple, faiblesse, somnolence ou vertiges, difficulté à respirer).

Troubles de la nutrition

Manque d'appétit, prise de poids, perte de poids, taux de sodium trop bas dans le sang (hyponatrémie).

Système nerveux/troubles psychiques

Étourdissement, crampes, maux de tête, mauvaise coordination des mouvements, envie de dormir, tremblements, hyperactivité, agitation, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, troubles de la mémoire, comportement anormal, changements de la personnalité, agressivité, colère, accès de panique, anxiété, confusion, dépression, pensées suicidaires, comportement d'auto-mutilation, suicide, délires, instabilité émotionnelle, hallucinations, hostilité, insomnie, irritabilité, nervosité, pensées anormales, difficultés de concentration, troubles psychotiques et anomalies de la perception (par ex. fourmillements ou sensation d'insensibilité), mouvements lents involontaires, troubles de la coordination des  mouvements et troubles de la marche

Troubles oculaires

Vision double, vision floue.

Troubles fonctionnels de l'oreille et de l'oreille interne

Vertiges.

Appareil respiratoire

Toux augmentée.

Système digestif

Maux de ventre, nausées, troubles digestifs, diarrhée, vomissements, inflammation du pancréas.

Foie

Hépatite (inflammation du foie), insuffisance hépatique.

Reins et voies urinaires

Insuffisance rénale aiguë.

Affections de la peau

Éruptions cutanées, eczéma, démangeaisons, chute des cheveux, réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe) avec cloques et desquamation de la peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales; Angioedème (gonflement de la peau, des muqueuses et des tissus environnants, tels que le visage, les lèvres, la langue et la gorge).

Muscles

Douleurs musculaires, faiblesse musculaire, rhabdomyolyse (dégradation musculaire).

Troubles généraux

Faiblesse, fatigue, blessures accidentelles.

Certains des effets secondaires mentionnés, comme par exemple l'envie de dormir, états de faiblesse et l'étourdissement, peuvent survenir plus fréquemment en début de traitement ou après une augmentation de dose.

Si vous estimez présenter l'un de ces effets secondaires, vous devez continuer à prendre Levetiracetam DESITIN, mais immédiatement en informer votre médecin.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas décrits dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Conservez le médicament hors de portée des enfants, à température ambiante (15–25 °C) dans l'emballage d'origine.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Levetiracetam DESITIN?

1 comprimé pelliculé contient comme principe actif 250 mg, 500 mg ou 1000 mg de lévétiracétam.

Il contient en outre les excipients suivants:

Dans le noyau des comprimés

Amidon de maïs, povidone, silice colloïdale anhydre, talc et stéarate de magnésium.

Dans le pelliculage

Levetiracetam DESITIN 250 mg comprimés pelliculés: alcool polyvinylique, polyethylenglycole, talc, colorants: dioxyde de titane (E 171) et indigotine (E 132).

Levetiracetam DESITIN 500 mg comprimés pelliculés: alcool polyvinylique, polyethylenglycole, talc, colorants: dioxyde de titane (E 171) et oxyde de fer jaune (E 172).

Levetiracetam DESITIN 1000 mg comprimés pelliculés: alcool polyvinylique, polyethylenglycole, talc, colorants: dioxyde de titane (E 171).

Numéro d’autorisation

65154 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Levetiracetam DESITIN? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Levetiracetam DESITIN 250 mg comprimés pelliculés (sécable): emballage de 30 comprimés pelliculés.

Levetiracetam DESITIN 500 mg comprimés pelliculés (sécable): emballages de 20, 100 et 200 comprimés pelliculés.

Levetiracetam DESITIN 1000 mg comprimés pelliculés (sécable): emballages de 30, 100 et 200 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

Desitin Pharma GmbH, 4410 Liestal

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en décembre 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Levetiracetam DESITIN e quando si usa?

Levetiracetam DESITIN contiene il principio attivo levetiracetam, e si usa per il trattamento dell'epilessia. Si tratta di un medicamento che previene o attenua gli attacchi epilettici (antiepilettico).

Il preparato si usa nei seguenti casi:

– Da solo (in monoterapia) per il trattamento di attacchi epilettici parziali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire da 16 anni di età.

– In combinazione con altri medicamenti per il trattamento di:

– attacchi epilettici parziali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire da 4 anni di età;

– attacchi mioclonici in pazienti affetti da epilessia mioclonica giovanile, a partire da 12 anni di età;

– attacchi tonico-clonici con generalizzazione primaria (nell'epilessia idiopatica generalizzata) in pazienti a partire da 12 anni di età.

Levetiracetam DESITIN deve essere usato solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Levetiracetam DESITIN?

Non assumere Levetiracetam DESITIN in caso di ipersensibilità (allergia) al principio attivo (levetiracetam) o a una o più sostanze ausiliarie.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Levetiracetam DESITIN?

Consulti immediatamente il suo medico se osserva un peggioramento del tono dell'umore, comprese irritazione e ostilità, sintomi di depressione e/o pensieri suicidi.

Non interrompa mai improvvisamente il trattamento con Levetiracetam DESITIN senza avere preventivamente consultato il suo medico. In caso di interruzione della terapia, segua le istruzioni del suo medico per la sospensione graduale dell'assunzione di Levetiracetam DESITIN.

Eventuali interazioni di Levetiracetam DESITIN con altri medicamenti sono piuttosto improbabili. Nonostante ciò, informi il suo medico se utilizza anche altri medicamenti.

Questo medicamento può causare effetti collaterali quali stordimento o sonnolenza, e quindi può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere Levetiracetam DESITIN durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è incinta o sta allattando, pensa di poter essere incinta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicamento.

Non interrompa il trattamento con Levetiracetam DESITIN senza aver prima consultato il suo medico. Durante il trattamento si consiglia un metodo contraccettivo sicuro. Non è possibile escludere completamente il rischio di difetti alla nascita per il feto.

L'allattamento al seno durante il trattamento è sconsigliato.

Come usare Levetiracetam DESITIN?

Assuma questo medicamento sempre esattamente secondo la prescrizione del suo medico. La dose sarà adeguata specificamente alla gravità della sua malattia. Il suo medico le prescriverà la forma farmaceutica e la dose di Levetiracetam DESITIN piu' appropriate alla sua età e al suo peso. Delle preparazioni contenenti levetiracetam in forma di soluzione orale, sono disponibili sotto n soluzione Levetiracetam DESITIN.

Levetiracetam DESITIN deve essere assunto due volte al giorno (al mattino e alla sera), approssimativamente allo stesso orario.

Il levetiracetam ha un sapore amaro che si percepisce dopo averlo ingerito per via orale. Le compresse rivestite vanno deglutite insieme a una sufficiente quantità d'acqua (per es. con un bicchiere d'acqua).

Levetiracetam DESITIN può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Adulti e bambini da 12 anni di età (40 kg)

La dose per adulti e bambini a partire da 12 anni di età (da 40 kg) è in genere pari a 500 mg due volte al giorno. Il suo medico può aumentare questa dose fino a 1500 mg 2 volte al giorno, a seconda della risposta al trattamento e della tollerabilità.

Dosaggio nei bambini a partire da 4 anni di età

Nei bambini di 4-11 anni di età (con peso corporeo inferiore a 40 kg) la dose terapeutica è di 10-30 mg/kg due volte al giorno.

La terapia nei bambini dovrebbe essere iniziata preferibilmente con una soluzione di levetiracetam (disponibile sotto Levetiracetam DESITIN soluzione).

È possibile che per i pazienti in età avanzata e per i pazienti con disturbi ai reni o al fegato sia necessario un adeguamento individuale della dose di medicamento.

Informi il suo medico se ha dimenticato di assumere una o più dosi. Non prenda una dose doppia per compensare l'eventuale dimenticanza di dosi singole. Informi il suo medico anche nel caso in cui abbia assunto una quantità di compresse superiore a quella prescritta.

Levetiracetam DESITIN è indicato per il trattamento a lungo termine. Segua in ogni caso le istruzioni del suo medico e non sospenda mai la terapia senza averlo prima consultato. Come altri farmaci antiepilettici, anche Levetiracetam DESITIN deve essere sospeso gradualmente, per evitare che aumenti la frequenza degli attacchi.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Levetiracetam DESITIN?

Con l'assunzione di Levetiracetam DESITIN possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Gli effetti collaterali più frequenti sono infiammazioni della cavità nasofaringea, sonnolenza e mal di testa.

Altri effetti collaterali segnalati di frequente durante il trattamento con levetiracetam sono i seguenti:

Infezioni:

Infiammazioni della cavità nasofaringea, infezione.

Sangue:

Riduzione del numero di globuli rossi, di globuli bianchi e/o di piastrine.

Sistema immunitario

(Grave) reazioni d'ipersensibilità (con, ad esempio febbre, gonfiore dei linfonodi o del viso) con eruzioni cutanee; gravi reazioni allergiche (anafilattiche) con per es. debolezza, sonnolenza, vertigini o difficoltà a respirare.

Disturbi nutrizionali:

Inappetenza, aumento di peso corporeo, perdita di peso corporeo, basso livello di sodio nel sangue (iponatriemia).

Sistema nervoso/disturbi psichici:

Stordimento, crampi, mal di testa, scarsa coordinazione motoria, sonnolenza, tremore, iperattività, agitazione, disturbi dell'equilibrio, disturbi dell'attenzione, disturbi della memoria, anomalie comportamentali, disturbi della personalità, aggressività, rabbia, attacchi di panico, ansia, stato confusionale, depressione, pensieri suicidi, comportamento autolesivo, suicidio, delirium, sbalzi d'umore, allucinazioni, ostilità, insonnia, irritabilità, nervosismo, pensieri anormali, difficoltà di concentrazione, disturbi psicotici e parestesie (per es. formicolio o torpore), movimenti involontariamente lenti, disturbi del processo motorio e disturbi dell'andatura.

Vista:

Visione doppia, annebbiamento della vista.

Orecchio:

Vertigini.

Apparato respiratorio:

Aumento della tosse.

Apparato digerente:

Dolori addominali, nausea, disturbi digestivi, diarrea, vomito, pancreatite.

Fegato:

Epatite (infiammazione del fegato), insufficienza epatica.

Reni e vie urinarie:

Lesione renali acuti.

Pelle:

Eruzioni cutanee, eczema, prurito, perdita dei capelli, reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme) con vesciche e desquamazione della pelle, specialmente intorno alla bocca, al naso, agli occhi e ai genitali, Angioedema (gonfiore della pelle, delle mucose e dei tessuti circostanti, come viso, labbra, lingua e gola).

Muscolatura scheletrica:

Dolori muscolari, debolezza muscolare, rabdomiolisi (disgregazione muscolare).

Disturbi di carattere generale:

Astenia, stanchezza, lesioni accidentali.

Alcuni degli effetti collaterali sopra menzionati (per es. sonnolenza, debolezza e stordimento) possono presentarsi con maggiore frequenza all'inizio del trattamento o in caso di aumento della dose.

Se ritiene di soffrire di uno di questi effetti collaterali, continui ad assumere Levetiracetam DESITIN, ma informi immediatamente il suo medico.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini. Conservare a temperatura ambiente (15-25^o C) nel contenitore originale.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre lo data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Levetiracetam DESITIN?

Una compressa rivestita contiene 250 mg, 500 mg o 1000 mg del principio attivo levetiracetam.

Esso contiene inoltre le seguenti sostanze ausiliarie:

Nel nucleo della compressa:

Amido di mais, povidone, silice colloidale anidro, talco e magnesio stearato.

Nel rivestimento della compressa:

Levetiracetam DESITIN 250 mg compresse rivestite: alcool polivinilico, glicole polietilenico, talco, coloranti: titanio biossido (E 171) e indaco carminio (E 132).

Levetiracetam DESITIN 500 mg compresse rivestite: alcool polivinilico, glicole polietilenico, talco, coloranti: titanio biossido (E 171) e ossido di ferro giallo (E 172).

Levetiracetam DESITIN 1000 mg compresse rivestite: alcool polivinilico, glicole polietilenico, talco, colorante: titanio biossido (E 171).

Numero dell’omologazione

65154 (Swissmedic).

Dov’è ottenibile Levetiracetam DESITIN? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Levetiracetam DESITIN 250 mg compresse rivestite (divisibili): confezione da 30 compresse rivestite.

Levetiracetam DESITIN 500 mg compresse rivestite (divisibili): confezioni da 20, 100 e 200 compresse rivestite.

Levetiracetam DESITIN 1000 mg compresse rivestite (divisibili): confezioni da 30, 100 e 200 compresse rivestite.

Titolare dell’omologazione

Desitin Pharma GmbH, 4410 Liestal.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel dicembre 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Levetiracetam

Hilfsstoffe

Levetiracetam DESITIN Filmtabletten

Im Tablettenkern (für alle Dosierungen): Maisstärke, Povidon, hochdisperses Siliciumdioxid, Talk und Magnesiumstearat.

Im Filmüberzug

Levetiracetam DESITIN 250 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Talk, Farbstoffe: Titandioxid (E 171) und Indigocarmin (E 132).

Levetiracetam DESITIN 500 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Talk, Farbstoffe: Titandioxid (E 171) und Eisenoxid gelb (E 172).

Levetiracetam DESITIN 1000 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Talk, Polyethylenglycol, Farbstoff: Titandioxid (E 171).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (teilbar) zu 250, 500 oder 1000 mg Levetiracetam.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Levetiracetam DESITIN ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.

Levetiracetam DESITIN ist indiziert zur Zusatzbehandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie.

Levetiracetam DESITIN ist indiziert zur Zusatzbehandlung von myoklonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie.

Levetiracetam DESITIN ist indiziert zur Zusatzbehandlung von primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.

Dosierung/Anwendung

Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Die Tagesdosis wird auf zwei gleich grosse Einzeldosen verteilt. Levetiracetam DESITIN kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach der oralen Einnahme kann der bittere Geschmack von Levetiracetam wahrgenommen werden.

Die verfügbaren Filmtablettenstärken sind nicht geeignet für die Initialbehandlung von Kindern, die weniger als 25 kg wiegen, von Patienten, die keine Filmtabletten einnehmen können, oder für die Verabreichung von Dosierungen unter 250 mg. In all diesen Fällen sollte eine Lösung von Levetiracetam zum Einnehmen verwendet werden (unter dem Handelsnamen Levetiracetam DESITIN Lösung verfügbar).

Monotherapie

Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren

Die Behandlung sollte mit 2× 250 mg/Tag gestartet werden und die Dosierung nach 2 Wochen auf 2× 500 mg/Tag erhöht werden. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis in Schritten von 2× 250 mg/Tag alle 2 Wochen auf maximal 2× 1500 mg/Tag gesteigert werden.

Kinder und Jugendliche <16 Jahren

Da keine Daten vorliegen, kann die Anwendung von Levetiracetam zur Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen <16 Jahren nicht empfohlen werden.

Zusatzbehandlung

Erwachsene (≥18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 40 kg

Die therapeutische Dosis beträgt bei Zusatztherapie 1000 mg/Tag (500 mg zweimal täglich). Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf 3000 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 1000 mg alle 2–4 Wochen vorgenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Säuglinge, Kinder und Jugendliche

Bei Säuglingen und Kindern sollte die Behandlung mit einer Levetiracetam-Lösung (verfügbar unter Levetiracetam DESITIN, Lösung) begonnen werden.

Kinder von 4 bis 11 Jahren und Jugendliche (12-17 Jahre) unter 40 kg

Bei Kindern beträgt die initiale therapeutische Dosierung 10 mg/kg Körpergewicht zweimal pro Tag.

Je nach klinischer Besserung und Verträglichkeit kann die Dosierung bis 30 mg/kg zweimal pro Tag angehoben werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 10 mg/kg zweimal pro Tag alle 2–4 Wochen vorgenommen werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte angewendet werden. Kinder und Jugendliche ≥40 kg werden mit derselben Dosis behandelt wie Erwachsene.

Dosisempfehlungen für Kinder und Jugendliche

⁽¹⁾ Bei Kindern bis 20 kg sollte die Behandlung vorzugsweise mit einer Levetiracetam 100 mg/ml Lösung (unter Levetiracetam DESITIN Lösung verfügbar) begonnen werden.

⁽²⁾ Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ab 40 kg entspricht der bei Erwachsenen.

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)

Bei älteren Patienten wird eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance empfohlen (siehe «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Tagesdosis (Erhaltungsdosis) von Levetiracetam DESITIN bei Erwachsenen muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.

Bei der Anwendung der untenstehenden Tabelle ist es notwendig, die Kreatininclearance des Patienten (CLcr) in ml/min zu schätzen. Die CLcr in ml/min kann durch die Bestimmung des Serumkreatininwertes (mg/dl) mit folgender Formel geschätzt werden:

CLcr (ml/min) = [(140-Alter (Jahre)) × Gewicht (kg)]: [72 × Serumkreatinin (mg/dl)] (× 0,85 für Frauen).

Anschliessend wird die CLcr wie folgt für die Körperoberfläche (KOF) angepasst:

CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min): KOF Patient (m²) × 1,73.

Dosisanpassung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mehr als 50 kg wiegen:

* Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Anfangsdosis von 750 mg empfohlen.

** Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250–500 mg empfohlen.

Obwohl die Studie nur an erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden ist, soll die Dosis von Levetiracetam auch bei Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz gemäss der Nierenfunktion angepasst werden.

Die CLcr in ml/min/1,73 m² kann für Jugendliche und Kinder aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel (Schwartz Formel) bestimmt werden:

CLcr (ml/min/1,73 m²) = Grösse (cm) × ks: Serum-Kreatinin (mg/dl).

ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.

Dosisanpassung bei Kindern ab 4 Jahren und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die weniger als 50 kg wiegen,

¹ Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg empfohlen.

* Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen. Daher wird eine Halbierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m²beträgt.

Absetzen der Medikation

Falls Levetiracetam DESITIN abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Levetiracetam bzw. verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kinder und Jugendliche

Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertät vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokrine Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.

Anfallshäufung

Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit von mehr als 25% wurde von 14% der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten (4-16 Jahre) mit partiellen Anfällen berichtet, während es von 26% bzw. 21% der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten berichtet wurde.

Absenzen

Bei Anwendung von Levetiracetam zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie wurde keine Wirksamkeit im Sinne einer Senkung der Häufigkeit von Absenzen festgestellt.

Blutbild

In Zusammenhang mit der Einnahme von Levetiracetam wurden Fälle von verminderten Blutzellzahlen beschrieben (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie), in der Regel zu Beginn der Behandlung. Ein komplettes Blutbild wird bei Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrende Infektionen oder Koagulationsstörungen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Suizid

Es liegen Berichte von Suiziden, Suizidversuchen und suizidalen Gedanken bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) vor.

Die Patienten und ihre Angehörigen bzw. Bezugspersonen sollten deshalb insbesondere auch vor Therapiebeginn in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass sie bei Verschlechterung der Stimmung und/oder bei sozialen Rückzug und/oder dem Auftreten von depressiven Symptomen und/oder gereiztem bis feindseligem Verhalten bzw. auch anderen Veränderungen des Verhaltens bzw. der Persönlichkeit, insbesondere aber bei der Äusserung von suizidalen Gedanken, sofort einen Arzt oder eine Ärztin kontaktieren sollten. Es muss bedacht werden, dass Suizidalität sich auch in manchen Fällen nur durch Verhaltensänderungen ankündigen kann. Vor Therapiebeginn sollte geklärt werden ob einer der wissenschaftlich nachgewiesenen Risikofaktoren für Suizidalität, z.B. psychiatrische Erkrankungen und Suizidalität in der Vorgeschichte, vorliegt, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss gerade auch unter diesen Aspekten sehr sorgfältig abgewogen werden.

Schwere Hautreaktionen:

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Necrolyse (TEN) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) berichtet. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten (im Median lag der Beginn bei 14 bis 17 Tage). Allerdings traten auch Fälle nach mindestens 4-monatiger Einnahme auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und insbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Levetiracetam beendet werden, es sei denn der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelassoziiert. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam darf der Patient nicht erneut mit Levetiracetam behandelt werden.

Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation:

Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms in Kombination mit irgend folgenden systemischen Symptomen wie z.B. Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischer Lymphozyten, abnormale Leber-, Nierenwerte oder mit anderen Symptome die auf eine systemischen Implikation hinweisen (Siehe «Unerwünschte Wirkungen - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms») auftreten. Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlich mit zum Teil letalem Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.

Grundsätzlich sollte Levetiracetam sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.

Interaktionen

In-vitro wurde gezeigt, dass Levetiracetam und sein Hauptmetabolit weder die Aktivitäten der wichtigsten Cytochrom P450 Isoformen beim Menschen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch der Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder der Epoxidhydroxylase hemmt. Levetiracetam beeinflusst auch die In- vitro-Glucuronidierung von Valproinsäure nicht und in humanen Hepatozytenkulturen hatte es einen geringen oder keinen Effekt auf die Ethynylestradiolkonjugation.

Levetiracetam verursachte in hohen Konzentrationen (680 µg/ml) eine milde Induktion von CYP2B6 und CYP3A4; bei C_max-Konzentrationen jedoch, wie sie bei wiederholter Dosierung mit zweimal täglich 1500 mg auftreten, wurden diese Effekte nicht als klinisch relevant beurteilt. Eine Interaktion von Levetiracetam mit anderen Substanzen auf Grund von Enzyminhibition oder -induktion ist sehr unwahrscheinlich.

Probenecid vermindert die renale Clearance des Hauptmetaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Aber die Konzentration des Hauptmetaboliten bleibt niedrig. Vermutlich verringern auch andere Substanzen, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht, und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel wie z.B. NSAR, Sulfonamide und Methotrexat ist unbekannt.

Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Primidon und Gabapentin) verändern sich die pharmakokinetischen Parameter von Levetiracetam nicht und umgekehrt beeinflusst auch Levetiracetam die Serumkonzentrationen dieser Antiepileptika nicht.

Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4–17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatztherapie mit Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusst. Ähnliche Ergebnisse wurden für Topiramat und Lamotrigin beobachtet. Jedoch erhöhten Enzym-induzierende Antiepileptika (z.B. Carbamazepin) die Levetiracetam-Clearance um 22% und verkürzten die Halbwertszeit von Levetiracetam um 22%. Dieser Befund wurde jedoch nicht als klinisch relevant beurteilt und eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Pharmakokinetische Studien zeigen keine Wechselwirkungen mit Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) und Warfarin. Endokrine Parameter (LH und Progesteron) sowie die Prothrombinzeit werden nicht verändert.

Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten von einem Spezialisten beraten werden. Für die Dauer der Behandlung wird eine sichere Methode der Empfängnisverhütung empfohlen. Wenn eine Frau plant schwanger zu werden, ist die Behandlung mit Levetiracetam zu überdenken. Wie bei anderen Antiepileptika auch, ist ein plötzlicher Abbruch der Einnahme von Levetiracetam zu vermeiden, da dies zu Entzugsanfällen oder Status epilepticus führen kann, die schwerwiegende Konsequenzen für die Frau und das ungeborene Kind haben können. Soweit möglich ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika je nach Kombination mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verknüpft sein könnte als die Monotherapie.

Schwangerschaft

Ein hoher Anteil der Post-Marketing-Daten zu schwangeren Frauen, die eine Monotherapie mit Levetiracetam erhalten haben (mehr als 1'800, von welchen die Einnahme in 1'500 Fällen im ersten Schwangerschaftstrimester erfolgte), deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen hin. Es liegen nur wenige Daten vor zur neurologischen Entwicklung bei Kindern, die in utero einer Monotherapie mit Levetiracetam ausgesetzt waren. Aktuelle epidemiologische Studien (mit etwa 100 Kindern) weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Störungen oder Verzögerungen in der neurologischen Entwicklung hin.

Levetiracetam kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es nach sorgfältiger Bewertung als klinisch notwendig erachtet wird. In diesem Fall wird die niedrigste wirksame Dosis empfohlen.

Wie auch mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln beobachtet, können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam-Plasma-Konzentration beeinflussen.

Es gibt Berichte über die Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration während der Schwangerschaft.

Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn).

Bei schwangeren Frauen, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte eine geeignete klinische Überwachung gewährleistet sein.

Einnahme während der Stillzeit

Levetiracetam geht in die menschliche Milch über. Das Stillen wird deshalb nicht empfohlen. Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erforderlich sein, müssen Nutzen und Risiko einer Behandlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling, gegeneinander abgewogen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Mass an Geschicklichkeit erfordern, wie z.B. beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die folgenden Daten aus Studien stammen, in denen Levetiracetam mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde. Es war daher nicht in allen Fällen möglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse einem bestimmten Arzneimittel zuzuordnen.

Die anhand der Studien gesammelten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit in erwachsenen Patienten ergaben bei partiellen Anfällen, dass bei 46,4% der erwachsenen Patienten der Levetiracetam -Gruppe und bei 42% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 2,4% bzw. 2,0% der Patienten der Levetiracetam- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Patienten waren Somnolenz, Asthenie und Benommenheit. Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine eindeutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung festgestellt werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab.

Unter Monotherapie bei partiellen Anfällen trat bei 49,8% der Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit und Somnolenz.

Eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen mit myoklonischen Anfällen (12 bis 65 Jahre) zeigte, dass bei 33,3% der Patienten der Levetiracetam-Gruppe und 30,0% der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten, die als mit der Behandlung zusammenhängend bewertet wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz. Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit myoklonischen Anfällen war niedriger als die bei Patienten mit partiellen Anfällen (33,3% gegenüber 46,4%).

Eine Studie bei Erwachsenen und Kindern (4 bis 65 Jahre) mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zeigte, dass 39,2% der Patienten der mit Levetiracetam behandelten Gruppe und 29,8% der mit Placebo behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen hatten, die mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Müdigkeit.

Kinder und Jugendliche

Eine Studie bei Kindern (4 bis 16 Jahre) zeigte, dass bei 55,4% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 40,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 0% bzw. 1,0% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in der pädiatrischen Population waren Somnolenz, Feindseligkeit, Nervosität, emotionale Labilität, Ruhelosigkeit, Asthenie, Anorexie und Kopfschmerzen.

Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung, Bewegungsunruhe (Hyperkinesie), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogenen und psychopathologischen Ereignisse traten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38,6% versus 18,6%).

In einer doppelblinden, plazebo-kontrollierten pädiatrischen Sicherheitsstudie, die auf «Nicht-Unterlegenheit» prüfte, wurde bestimmt, welche kognitiven und neuropsychologischen Effekte Levetiracetam auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an partiellen Anfällen leiden, hat. Levetiracetam war im Vergleich zu Plazebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den Ausgangswerten des «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score» in der «per-protocol» Patientenpopulation. Die Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Levetiracetam behandelten Patienten verschlechterte. Dieses Ergebnis wurde unter standardisierten Bedingungen und unter Verwendung einer validierten Messskala ermittelt (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Levetiracetam während der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Verschlechterung des Verhaltens und der Gefühlslage; insbesondere die Ergebnisse für aggressives Verhalten waren nicht schlechter als die Ausgangswerte.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche und Kinder) und aus Erfahrungen nach der Zulassung sind in der folgenden System-Organklassen-Tabelle nach Häufigkeit aufgeführt. Für klinische Versuche wird die Häufigkeit folgendermassen definiert:

Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1'000; sehr selten: <1/10'000, inklusive Einzelfälle.

Die Daten aus Erfahrungen nach der Zulassung reichen nicht aus, um eine Schätzung über die Inzidenz in der behandelten Population abzugeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis.

Selten: Infektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Erfahrungen nach der Zulassung: Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarkssuppression festgestellt), Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie.

Erkrankungen des lmmunsystems

Erfahrungen nach der Zulassung: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Gelegentlich: Gewichtszunahme

Erfahrung nach der Zulassung: Gewichtsverlust, Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, , Feindseligkeit, Aggression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Reizbarkeit,

Gelegentlich: emotionale Labilität/Stimmungsschwankungen, Agitation

Selten: Persönlichkeitsveränderungen, abnormales Denken.

Erfahrungen nach der Zulassung: abnormales Verhalten, Wut, Panikattacke, Ängstlichkeit, Verwirrtheitszustand, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid, Delirium.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen

Häufig: Konvulsion, Benommenheit, , , Tremor, Gleichgewichtsstörungen,.

Gelegentlich: Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses

Selten: Hyperkinesie

Erfahrung nach der Zulassung: Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie, Gehstörungen.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Diplopie, verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Schwindel.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinum

Häufig: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.

Erfahrungen nach der Zulassung: Pankreatitis.

Leber und Gallenerkrankungen

Erfahrung nach der Zulassung: Leberversagen, Hepatitis, abnormale Leberfunktionstests.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Erfahrung nach der Zulassung: akute Nierenschädigung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Gelegentlich: Ekzem, Juckreiz.

Erfahrungen nach der Zulassung: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme und Alopezie (in mehreren Fällen von Alopezie wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet), Angioödem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie.

Erfahrungen nach der Zulassung: Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut¹.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Müdigkeit .

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Verletzungen.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen:

¹ Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut treten bei japanischen Patienten im Vergleich zu nicht-japanischen Patienten signifikant häufiger auf.

Überdosierung

Symptome

Bei Überdosierung von Levetiracetam wurden Fälle von Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, Bewusstseinstrübung, Atemdepression und Koma beobachtet.

Massnahmen bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschliessen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Levetiracetam 60%, für den Metaboliten 74%.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX14

Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat (das S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids) und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.

Wirkungsmechanismus

Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In-vitro und in vivo Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.

In-vitro Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca²⁺-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca²⁺-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca²⁺ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in in vitro Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2 A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.

Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikelprotein 2 A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2 A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.

Pharmakodynamik

Levetiracetam ist in den klassischen Screening-Modellen für Antikonvulsiva nicht aktiv. Levetiracetam gewährt aber in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte Anfälle einen starken Anfallsschutz, verbunden mit einem ungewöhnlich hohen Sicherheitsabstand zwischen therapeutischen Dosen und den Dosen, bei denen Nebenwirkungen ausgelöst werden können.

Klinische Wirksamkeit

Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie

Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3'000 Patienten und Probanden untersucht. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte Placebo-kontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema von maximal zwei Standard – Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wurde ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verringern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit 6%–7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10%–16%).

Bei Kindern und Jugendlichen (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von 60mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzeldosen).

Bei 44,6% der mit Levetiracetam und bei 19,6% der mit Plazebo behandelten Patienten war die Häufigkeit der partiellen Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50% oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4% der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,2% für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.

Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf zwei Einzeldosen aufgeteilt wurde. Bei 58,3% der mit Levetiracetam und 23,3% der mit Placebo behandelten Patienten wurden die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50% reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28,6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0% der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.

Zusatzbehandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht, welche erwachsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie und primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTK) Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.

In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und die Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde zweimal täglich, in zwei gleiche Dosen geteilt, verabreicht. Bei 72,2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 45,2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK Anfälle pro Woche.

Mit einer weitergeführten Langzeitbehandlung waren 47,4% der Patienten für mindestens sechs Monate und 31,5% für mindestens ein Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.

Monotherapie partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblinden Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400–1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000–3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73,0% der mit Levetiracetam und 72,8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,2% (95% KI: –7,8 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb für 12 Monate anfallsfrei (56,6% der mit Levetiracetam bzw. 58,5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).

Konversion zur Monotherapie

Bei 36 von 69 erwachsenen Patienten (52%) mit fokaler Epilepsie, die erfolgreich auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam angesprochen hatten, war dieser Effekt auch nach Umstellung auf eine Levetiracetam-Monotherapie über 12 Wochen nachweisbar.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität verbunden mit einer geringen intra- und interindividuellen Variabilität aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder rassenspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.

Aufgrund der vollständigen und linearen Resorption von Levetiracetam ist es möglich, die Plasmaspiegel anhand der verabreichten oralen Dosis (mg/kg Körpergewicht) vorherzusagen. Es ist daher nicht notwendig, die Plasmaspiegel von Levetiracetam zu überwachen.

Erwachsene (≥18 Jahre) und Jugendliche (12–17 Jahre)

Absorption

Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen (C_max) werden ca. 1,3 Stunden nach der Einnahme erzielt. Die orale absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100%. Bei einer zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) betragen etwa 31 bzw. 43 µg/ml nach einer Einmalgabe von 1000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1000 mg zweimal täglich. Das Ausmass der Resorption wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.

Distribution

Weder Levetiracetam noch sein Hauptmetabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10%). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5–0,7 l/kg; ein Wert, der nahe am Volumen der intra- und extrazellulären Flüssigkeit liegt.

Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen Speichel- und Plasmakonzentrationen aufgezeigt werden (das Verhältnis von Speichel- zu Plasmakonzentration war zwischen 1 und 1,6).

Metabolismus

Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis) zum inaktiven Metaboliten. Bei der Bildung dieses Metaboliten sind Isoformen des Cytochrom P₄₅₀-Systems der Leber nicht beteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in verschiedenen Geweben und im Vollblut, dagegen nicht im Plasma. Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidinrings (1,6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidinrings (0,9% der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von 0,6% der Dosis.

Weder für Levetiracetam noch für seinen inaktiven Hauptmetaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 7,2 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 0,96 ml/min/kg.

Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0,3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden wird und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40% auf 10–11 Stunden. Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion in dieser Personengruppe zusammen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder (4–12 Jahre)

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg an Kinder mit Epilepsie (6–12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkörperclearance ist um etwa 30% höher als bei erwachsenen Epileptikern.

Nach wiederholter oraler Verabreichung (20 bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) wurde Levetiracetam rasch absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0,5–1,0 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die Eliminations-halbwertszeit liegt bei ungefähr 5 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt 1,1 ml/min/kg.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Levetiracetam DESITIN entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während der Dialyse. Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51% der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen. Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam.

Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen, wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.

In reproduktionstoxikologischen Studien an der Ratte, bei Wirkstoffspiegeln ähnlich oder höher denen beim Menschen, wirkte Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod des Embryos, vermehrte Skelettanomalien und vermehrte Missbildungen). Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde, betrug etwa das 4- bis 5-Fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.

Studien mit neonatalen und juvenilen Ratten und Hunden zeigten keine für den Menschen relevanten Wirkungen an irgendeinem der Entwicklungs- oder Reifungsendpunkte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag. Die Exposition bei den Tieren lag deutlich über der Exposition, die beim Menschen nach maximal empfohlener Dosierung zu finden ist.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Es ist keine Beeinflussung von diagnostischen Methoden durch Levetiracetam bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung aufbewahren und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

65154 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

DESITIN Pharma GmbH, 4410 Liestal

Stand der Information

Dezember 2018.

Composition

Principe actif: lévétiracétam.

Excipients:

Levetiracetam DESITIN comprimés pelliculés

Dans le noyau du comprimé (pour tous les dosages): Amidon de maïs, povidone, silice colloïdale anhydre, talc et stéarate de magnésium.

Dans le pelliculage:

Levetiracetam DESITIN 250 mg comprimés pelliculés: alcool polyvinylique, polyethylenglycole, talc, colorants: dioxyde de titane (E 171) et indigotine (E 132).

Levetiracetam DESITIN 500 mg comprimés pelliculés: alcool polyvinylique, polyethylenglycole, talc, colorants: dioxyde de titane (E 171) et oxyde de fer jaune (E 172).

Levetiracetam DESITIN 1000 mg comprimés pelliculés: alcool polyvinylique, polyethylenglycole, talc, colorants: dioxyde de titane (E 171).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés (sécables) à 250, 500 ou 1000 mg de lévétiracétam.

Indications/Possibilités d’emploi

Levetiracetam DESITIN est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie.

Levetiracetam DESITIN est indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'enfant à partir de 4 ans présentant une épilepsie.

Levetiracetam DESITIN est indiqué en association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie juvénile myoclonique.

Levetiracetam DESITIN est indiqué en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés pelliculés doivent être avalés, sans être mâchés, avec un liquide. La dose journalière est fractionnée en deux doses égales. Levetiracetam DESITIN peut être pris indépendamment des repas. Lors de l'administration orale, le goût amer du lévétiracétam peut être perçu.

Les dosages de comprimés disponibles ne sont pas appropriés pour le traitement initial des enfants pesant moins de 25 kg, des patients qui ne peuvent pas prendre de comprimés ou des doses inférieures à 250 mg. Dans tous ces cas, la solution buvable de levetiracetamdoit être utilisée (disponible sous Levetiracetam DESITIN solution).

Monothérapie

Adultes et adolescents à partir de 16 ans

Le traitement devra débuter avec 2× 250 mg/jour et après 2 semaines, la dose sera augmentée à 2× 500 mg/jour. Selon la réponse clinique la dose peut être adaptée par paliers de 2× 250 mg/jour toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 2× 1500 mg/jour.

Enfants et adolescents <16 ans

Parce qu'aucune expérience sur l'administration de lévétiracétam en monothérapie chez les enfants et les adolescents <16 ans n'est actuellement disponible, l'emploi n'est pas recommandé.

Thérapie en association

Adultes (≥18 ans) et adolescents (12 à 17 ans) de plus de 40 kg

La posologie est de 1000 mg par jour (500 mg deux fois par jour) en complément thérapeutique. Cette posologie peut être utilisée dès le premier jour de traitement. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 3000 mg. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 1000 mg toutes les 2 à 4 semaines.

Recommandations posologiques particulières

Nourrissons, enfants et adolescents

Chez les nourrissons et les enfants, il convient d'instaurer le traitement par la solution buvable de lévétiracétam (disponible sous Levetiracetam DESITIN solution).

Enfants (4 à 11 ans) et adolescents (12 à 17 ans) pesant moins de 40 kg

Chez les enfants, la dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg de poids corporel 2 fois par jour.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines. La plus petite dose efficace doit être utilisée.

La posologie chez l'enfant et l'adolescent de ≥40 kg est la même que chez l'adulte.

Recommandations posologiques chez l'enfant et l'adolescent

⁽¹⁾ Les enfants de 20 kg ou moins doivent de préférence commencer le traitement par une solution de lévétiracétam (disponible sous une autre appellation commerciale).

⁽²⁾ La posologie chez l'enfant et l'adolescent de 40 kg ou plus est la même que chez l'adulte.

Sujets âgés (à partir de 65 ans)

Chez les sujets âgés, une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine est recommandée (voir «Patients dont la fonction rénale est diminuée»).

Patients dont la fonction rénale est diminuée

Chez l'adulte, la posologie journalière (dose d'entretien) de Levetiracetam DESITIN doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.

Lors de l'utilisation du tableau ci-dessous, il est nécessarie de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formule suivante:

CLcr = [(140-âge (années)) × poids (kg)]: [72 × créatinine sérique (mg/dl)] (× 0,85 pour la femme).

Ensuite, la CLcr est adaptée comme suit à la surface corporelle (SC):

CLcr (ml/min/1,73m²) = CLcr (ml/min): SC Patient (m²) × 1,73.

Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent atteints d'insuffisance rénale, pesant plus de 50 kg:

* Une dose initiale de 750 mg est recommandée pour le premier jour de traitement par lévétiracétam.

** Une dose supplémentaire de 250–500 mg est recommandée après la dialyse.

Bien que l'étude ait été effectuée uniquement chez le patient insuffisant rénal adulte, la dose de lévétiracétam sera également ajustée selon la fonction rénale chez l'enfant et l'adolescent insuffisant rénal.

La CLcr en ml/min/1,73 m² peut être déterminée pour les adolescents, les enfants sur la base de la créatinine sérique (mg / dl), selon la formula suivante (formule de Schwartz):

CLcr (ml/min/1,73 m²) = Taille (cm) × ks: Créatinine sérique (mg/dl).

ks = 0,55 chez l'enfant jusqu'à moins de 13 ans et chez l'adolescente; ks = 0,7 chez l'adolescent.

Adaptation posologique chez l'enfant à partir de 4 ans et l'adolescent atteints d'insuffisance rénale, pesant moins de 50 kg:

¹ Une dose initiale de 15 mg/kg est recommandée le 1er jour de traitement par lévétiracétam. * Après la dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg est recommandée.

Patients dont la fonction hépatique est diminuée

Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut conduire à une fausse estimation du degré d'insuffisance rénale. C'est pourquoi une réduction de moitié de la dose d'entretien quotidienne est recommandé si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1,73 m2.

Arrêt du traitement

Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel du traitement par Levetiracetam DESITIN doit être réalisé de manière progressive (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Contre-indications

Hypersensibilité au lévétiracétam ainsi qu'aux substances de structure apparentée, ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Enfants et adolescents

Les données disponibles chez l'enfant ne suggèrent pas d'effet sur la croissance et la puberté. Toutefois, les effets à long terme chez l'enfant sur l'apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctions endocrines, la puberté et la fertilité restent inconnus.

Fréquence des crises

14% des patients adultes et enfants (de 4 à 16 ans) présentant des crises partielles sous lévétiracétam ont rapporté une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises, contre respectivement 26% et 21% sous placebo.

Absences

Quand lévétiracétam a été utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent présentant une épilepsie généralisée idiopathique, il n'y a pas eu d'effet dans le sens d'une diminution de la fréquence des absences.

Hémogramme:

En début de traitement, des cas de diminution du nombre de globules sanguins (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été rapportés lors de la prise de lévétiracétam. Une numération globulaire complète est recommandée chez les patients présentant une faiblesse significative, une pyrexie, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (voir «Effets indésirables»).

Suicide

Il existe des rapports relatifs à des suicides, à des tentatives de suicide et à des idées suicidaires chez les patients traités par lévétiracétam (adultes et enfants).

Dans le cadre d'un entretien détaillé, les patients et leurs proches ainsi que les référents devraient par conséquent être avertis, en particulier aussi avant le début du traitement, de contacter immédiatement un médecin en cas d'aggravation de l'humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d'hostilité/agressivité ou d'autres modifications comportementales ou de la personnalité, mais également lors d'idées suicidaires. Il ne faut pas oublier que la suicidalité ne peut dans certains s'annoncer que par des modifications comportementales. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s'il existe des facteurs de risques de suicidalité scientifiquement prouvés (par ex. antécédents de maladies psychiatriques, de suicidalité, etc.) et le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué en particulier aussi de ce point de vue.

Réactions cutanées graves:

Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14^e et le 17^e jour). Des cas se produisant après plus de quatre mois de prise ont cependant été observés. Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.

Réactions d'hypersensibilité à impact systémique:

Les exanthèmes généralisés peuvent aussi survenir dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité associé à l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, adénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, bilan hépatique ou rénal anormal, ou à d'autres symptômes évoquant un impact systémique (cf. «Effets indésirables - SHM: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [syndrome DRESS]»). Ce syndrome présente un degré de gravité clinique extrêmement variable, avec parfois une issue fatale. Il importe de tenir compte du fait que les premiers signes systémiques d'une hypersensibilité (fièvre, adénopathie par exemple) peuvent être manifestes alors qu'aucune altération cutanée n'est apparente.

Il convient d'une manière générale d'arrêter immédiatement les prises de lévétiracétam lorsque surviennent des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité.

Interactions

In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas la glucuronidation in vitro de l'acide valproïque. Dans les cultures d'hépatocytes humains, le lévétiracétam n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol.

À des concentrations élevées (680 μg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu'elles ont été observées lors d'une administration répétée de 1'500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence biologique. C'est pourquoi des interactions entre lévétiracétam et d'autres médicaments dues à une inhibition ou à une induction enzymatique sont assez improbables.

Le probénécide inhibe la clairance rénale du métabolite principal, mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration du métabolite principal reste faible. Il semble vraisemblable que d'autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L'effet du lévétiracétam sur le probénécide n'a pas été étudié et l'effet du lévétiracétam sur d'autres médicaments sécrétés activement comme les AINS, les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.

L'administration concomitante d'autres antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque, lamotrigine, primidone et gabapentine) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam et inversement, le lévétiracétam n'influence également pas la concentration sérique de ces antiépileptiques.

Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) confirme que le traitement en association par le lévétiracétam n'influence pas les concentrations sériques à l'état d'équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Des résultats similaires ont été observés pour le topiramate et la lamotrigine. Toutefois, des données suggèrent que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (par exemple la carbamazépine) augmentent la clairance du lévétiracétam de 22% et diminuent la demi-vie du lévétiracétam de 22%. Cet effet est cependant jugé comme étant sans pertinence clinique et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Les études pharmacocinétiques ne montrent pas d'interaction avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ni la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone), ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.

Aucune donnée n'est disponible sur une éventuelle interaction entre le lévétiracétam et l'alcool.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Pour la durée du traitement, il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception sûre. Si une femme envisage de devenir enceinte, le traitement au lévétiracétam devrait être reconsidéré. Comme cela se fait pour d'autres médicaments antiépileptiques, un arrêt soudain du lévétiracétam doit être évité car cela peut provoquer des crises de sevrage et de mal épileptique, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l'enfant à naître. Une monothérapie est à privilégier dans la mesure du possible, vu qu'une thérapie à plusieurs médicaments antiépileptiques, est liée - selon sa combinaison - à un risque plus élevé de malformations congénitales.

Grossesse

Une forte proportion des données post-marketing sur les femmes enceintes qui ont reçu une monothérapie par lévétiracétam, n'indique pas d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales (sur plus de 1800 femmes, 1500 femmes ont pris lévétiracétam au cours du premier trimestre de la grossesse). Les données sur le développement neurologique chez les enfants exposés à la monothérapie avec lévétiracétam in utero sont limitées. Les études épidémiologiques actuelles (avec environ 100 enfants) n'indiquent pas un risque accru de troubles ou de retards dans le développement neurologique.

Le lévétiracétam peut être utilisé pendant la grossesse si, après une évaluation minutieuse, il est considéré comme cliniquement nécessaire. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.

Comme c'est le cas pour d'autres médicaments antiépileptiques, pendant la grossesse, on peut observer l'apparition de modifications physiologiques susceptibles d'influencer la concentration plasmatique du lévétiracétam.

Il existe des rapports relatifs à la diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam pendant la grossesse.

Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse).

Chez les femmes enceintes traitées par le lévétiracétam, une surveillance clinique appropriée doit être assurée.

Prise pendant l'allaitement

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. C'est pourquoi l'allaitement est déconseillé.

Cependant, si le traitement de lévétiracétam devait être nécessaire pendant l'allaitement, il faudra évaluer les avantages et les risques du traitement en considérant l'importance de l'allaitement pour l'enfant.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques. Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence de lévétiracetam sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'étude. En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients peuvent présenter un état de somnolence ou d'autres troubles du système nerveux central en début de traitement ou après une augmentation de la dose. C'est pourquoi la prudence s'impose lors d'activités nécessitant une attention accrue, comme par exemple la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le médecin traitant doit tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d'études dans lesquelles lévétiracétam a été employé avec d'autres antiépileptiques. C'est pourquoi l'attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n'était pas toujours possible.

Les données sur la sécurité d'emploi et la tolérance obtenues lors de ces études menées chez des patients adultes présentant des crises partielles, ont montré l'apparition d'effets secondaires chez 46,4% des patients du groupe lévétiracétam et chez 42% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes ont été la somnolence, l'asthénie et l'étourdissement.

L'analyse récapitulative des données sur la sécurité d'emploi et la tolérance n'a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et la gravité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.

Au cours d'un traitement en monothérapie, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.

Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33,3% des patients dans le groupe lévétiracétam et 30,0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des patients souffrant de crises partielles (33,3% versus 46,4%).

Une étude menée chez l'adulte et l'enfant (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39,2% des patients du groupe lévétiracétam et 29,8% des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment était la fatigue.

Enfants et adolescents

Une étude menée chez les enfants (de 4 à 16 ans) a montré que 55,4% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et 40,2% des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Des effets indésirables graves ont été observés chez 0,0% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et chez 1,0% des patients du groupe placebo.

Les effets indésirables le plus souvent rapportés dans la population pédiatrique étaient la somnolence, l'hostilité, la nervosité, une labilité émotionnelle, l'agitation, l'asthénie, l'anorexie et les céphalées.

De plus, des symptômes psychopathologiques tels qu'agitation, dépersonnalisation, mouvements réflexes (hyperkinésie), troubles de la personnalité, ont été rapportés. De telles manifestations comportementales et psychopathologiques étaient plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (38,6% versus 18,6%).

Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée contre placebo, a permis d'évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques de lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu que lévétiracétam n'était pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite dans la population per protocole par rapport au score à l'inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckList d'Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme en ouvert n'ont pas présenté, en moyenne, d'altération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n'ont pas montré d'aggravation par rapport aux valeurs à l'inclusion.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adultes, adolescents et enfants) et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante:

Très fréquent: (≥1/10); fréquent: (≥1/100 à <1/10); peu fréquent: (≥1/1000 à <1/100); rare: (≥1/10 000 à <1/1 000); très rare: (<1/10 000); (cas isolés inclus).

Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.

Infections et affections parasitaires

Très fréquent: rhinopharyngite.

Rare: infection.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent: thrombocytopénie.

Expérience après commercialisation: pancytopénie (avec aplasie médullaire dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie.

Affections du système immunitaire

Expériences après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en gare et précautions»), réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie.

Peu fréquent: prise de poids.

Expérience après commercialisation: perte de poids, hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Fréquent: dépression, hostilité, agressivité, insomnie, nervosité, irritabilité.

Peu fréquent: labilité émotionnelle/sautes d'humeur, agitation.

Rare: troubles de la personnalité, pensées anormales.

Expérience après commercialisation: trouble du comportement, colère, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide, suicide, délire.

Affections du système nerveux

Très fréquent: somnolence céphalée.

Fréquent: convulsion, étourdissement, tremblement, troubles de l'équilibre.

Peu fréquent: amnésie, troubles de la coordination/ataxie, troubles de l'attention, troubles de la mémoire.

Rare: hyperkinésie.

Expérience après commercialisation: choréoathétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, problème dans la démarche

Affections oculaires

Peu fréquent: diplopie, vision trouble.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: vertige.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissement.

Expérience après commercialisation: pancréatite.

Affections hépato-biliaires

Expérience après commercialisation: insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.

Affections du rein et des voies urinaires

Expérience après commercialisation: insuffisance rénale aiguë.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption cutanée.

Peu fréquent: eczéma, prurit.

Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie (dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam), angioedème.

Affections musculosquelettiques et systémiques

Peu fréquent: myalgie.

Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang¹.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration¨

Fréquents: asthénie, fatigue.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Peu fréquent: blessures.

Description des effets indésirables sélectionnés:

¹ La rhabdomyolyse et l'augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.

Surdosage

Symptômes

Lors de surdosage de lévétiracétam, des cas de somnolence, agitation, agressivité, troubles de l'état de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés.

Mesures à prendre en cas de surdosage

Un antidote spécifique au lévétiracétam n'est pas connu. Le traitement d'un surdosage est symptomatique et peut inclure une hémodialyse. Le taux d'extraction par dialyse atteint 60% pour le lévétiracétam, 74% pour son métabolite.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AX14

Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l'acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine). Sa structure chimique n'est pas apparentée aux antiépileptiques connus.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètement élucidé, mais semble être différent des mécanismes d'action des médicaments antiépileptiques existants. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques.

Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et exocytose des neurotransmetteurs.

Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d'affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d'épilepsie des souris audiogènes. Cette découverte suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médicament.

Pharmacodynamie

Le lévétiracétam est inactif dans les modèles de screening classiques pour inhibiteurs des convulsions. Cependant, le lévétiracétam assure une haute protection contre les crises dans de nombreux modèles animaux de crises partielles et de crises primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et les doses pouvant provoquer des effets secondaires.

Efficacité clinique

En association dans le traitement de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes et les enfants épileptiques à partir de 4 ans

L'efficacité thérapeutique et la sécurité d'emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3000 patients et volontaires. La preuve initiale de l'efficacité a été faite grâce à trois études randomisées et contrôlées contre placebo menées auprès d'un total de 904 patients adultes. Les participants aux études étaient des patients atteints d'épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire malgré un traitement de fond avec une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif obtenu par le lévétiracétam a été démontré. Le lévétiracétam en traitement complémentaire à un dosage quotidien de 1000 à 3000 mg a pu significativement réduire la fréquence des crises chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire partielle, en comparaison à un placebo. La réduction de la fréquence des crises a atteint entre 17% et 40% par rapport à la valeur de départ, contre 6–7% sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif s'est situé entre 22% et 42% (placebo: 10–16%).

Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises). 44,6% des patients traités par lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4% des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2% des patients depuis au moins un an.

En association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile

L'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3% des patients traités par lévétiracétam et 23,3% des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50% du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6% des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.

En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique

L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsie-absences de l'enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil).

Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine.

Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% pendant au moins un an.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie

L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d'un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400–1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0% des patients sous lévétiracétam et 72,8% des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2% (IC 95%: –7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6% et 58,5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).

Passage à une monothérapie

Parmi 69 patients adultes atteints d'épilepsie partielle, un succès thérapeutique obtenu avec l'adjonction de lévétiracétam était également détectable pour 36 d'entre eux (52%) pendant 12 semaines après le passage à un traitement par lévétiracétam seul.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique est linéaire, associé à une faible variabilité intra- et interindividuelle. Après application répétée, la clairance est inchangée. Il n'existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral.

Le profil pharmacocinétique est comparable chez les volontaires sains et chez les patients atteints d'épilepsie.

Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose orale exprimée en mg/kg de poids corporel. Il n'est donc pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.

Adultes (≥18 ans) et adolescents (12–17 ans)

Absorption

Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 1,3 heure après la prise. La biodisponibilité orale absolue s'élève à presque 100%. Dans le cas d'une administration biquotidienne, l'état d'équilibre est atteint après deux jours. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) s'élèvent à environ 31 μg/ml après une prise unique de 1000 mg et à environ 43 μg/ml après l'administration répétée de 1000 mg deux fois par jour. L'ampleur de l'absorption n'est pas modifiée par les aliments.

Distribution

Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5–0,7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intra- et extracellulaire.

Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez l'adulte et l'enfant (rapport des concentrations salive/plasma entre 1 et 1,6).

Métabolisme

La voie métabolique principale est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) donnant un métabolite inactif. Les isoformes du système enzymatique du cytochrome P450 hépatique ne participent pas à la formation de ce métabolite. L'hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans différents tissus et dans le sang total, mais non dans le plasma. De plus, deux métabolites mineurs ont été identifiés. L'un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l'autre par ouverture du cycle pyrrolidine (0,9% de la dose). D'autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.

Une interconversion des énantiomères n'a été observée in vivo ni pour le lévétiracétam, ni pour son métabolite inactif principal.

Elimination

La demi-vie plasmatique est de 7,2 heures. La clairance corporelle totale s'élève en moyenne à 0,96 ml/min/kg.

L'élimination se fait principalement par voie urinaire à hauteur de 95% de la dose environ. L'élimination par voie fécale représente seulement 0,3% de la dose. L'élimination rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal dans les premières 48 heures s'élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam s'élève à 0,6 ml/min/kg et celle de son métabolite à 4,2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire avec réabsorption tubulaire consécutive, tandis que le métabolite principal est filtré au niveau glomérulaire et de plus, activement sécrété au niveau tubulaire. L'élimination du lévetiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d'environ 40%, atteignant 10–11 heures. Ce phénomène est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants (4–12 ans)

Après administration d'une dose unique de 20 mg/kg à des enfants épileptiques (6–12 ans), la demi-vie du lévétiracétam est de 6,0 heures. La clairance corporelle totale est supérieure d'environ 30% à celle des adultes épileptiques.

Après administration répétée d'une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique a été atteint 0,5 à 1,0 heure après l'administration. La demi-vie d'élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.

Patients dont la fonction rénale est diminuée

La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. C'est pourquoi un ajustement des doses journalières d'entretien de Levetiracetam DESITIN en fonction de la clairance de la créatinine est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients adultes anuriques en stade terminal d'affection rénale, la demi-vie est d'environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Au cours d'une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.

Patients dont la fonction hépatique est diminuée

Chez les patients avec altération de la fonction hépatique légère à modérée, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. En revanche, chez la plupart des patients atteints d'une affection hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison d'une insuffisance rénale associée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Sur la base d'études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données précliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain. Des études effectuées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène du lévétiracétam.

Des modifications hépatiques ont été observées chez le rat et, à un moindre degré, également chez la souris après exposition à des doses utilisées en thérapeutique humaine, indiquant une réaction d'adaptation avec par ex. une augmentation du poids du foie, une hypertrophie centrolobulaire, une infiltration adipeuse et une augmentation des enzymes hépatiques dans le plasma. Bien que ces effets secondaires n'aient pas été observés dans les études cliniques, ils sont jugés comme étant vraisemblablement pertinents pour l'emploi clinique.

Lors d'études toxicologiques sur la reproduction chez le rat, le lévétiracétam s'est avéré toxique sur le développement (augmentation des modifications squelettiques/anomalies mineures du squelette, croissance retardée, mortalité accrue des jeunes animaux) à des taux de principe actif similaires ou plus élevés que chez l'homme. Chez le lapin, une toxicité sur l'embryon (mort embryonnaire, augmentation des anomalies du squelette et des malformations) a été observée à des doses toxiques pour la mère. Le taux de principe actif auquel un effet toxique n'était pas encore observable chez le lapin, était environ 4–5 fois supérieur au taux de principe actif chez l'être humain.

Les études menées chez le rat et le chien nouveau-nés et juvéniles n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur aucun des paramètres standard d'évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour. L'exposition des animaux était nettement supérieure à l'exposition obtenue chez l'être humain après administration de la dose maximale recommandée.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune influence de lévétiracétam sur les méthodes de diagnostic n'est connue.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15–25 °C) dans l'emballage original. Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65154 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

DESITIN Pharma GmbH, 4410 Liestal

Mise à jour de l’information

Décembre 2018.