Opsumit Filmtabl 10 mg 30 pcs

Qu’est-ce que l’Opsumit et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Opsumit contient comme principe actif le macitentan qui appartient à une classe de substances appelées antagonistes des récepteurs de l'endothéline.

Opsumit est utilisé pour le traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Il peut être utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'HTAP. L'HTAP consiste en une élévation de la pression artérielle dans les vaisseaux sanguins transportant le sang du cœur aux poumons (artères pulmonaires). Chez les personnes atteintes d'HTAP, ces artères se rétrécissent progressivement si bien que le cœur doit fournir un effort supplémentaire pour pomper le sang à travers celles-ci. Ceci provoque une fatigue, des vertiges et un essoufflement chez les personnes atteintes.

Opsumit dilate les artères pulmonaires et facilite ainsi le pompage du sang par le cœur. Ceci fait diminuer la pression artérielle, soulage les symptômes et améliore l'évolution de la maladie.

Quand Opsumit ne doit-il pas être utilisé?

Vous ne devez pas prendre Opsumit si:

• vous présentez une hypersensibilité au principe actif, le macitentan, ou à l'un des excipients.
• si vous êtes enceinte, si vous envisagez une grossesse ou si vous pourriez être enceinte parce que vous n'utilisez pas de méthode contraceptive fiable.
• si vos enzymes hépatiques sont fortement élevés avant le début du traitement.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Opsumit?

Si vous souffrez d'une anémie (baisse du nombre de globules rouges dans le sang).

Avant le début et pendant le traitement par Opsumit, votre médecin procèdera régulièrement à des analyses de sang pour contrôler vos globules rouges et la fonction de votre foie.

Les signes indiquant que votre foie ne fonctionne pas correctement peuvent être:

nausées (envie de vomir), vomissements, fièvre (température du corps élevée), maux d'estomac, coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), urine foncée, démangeaisons de la peau, fatigue inhabituelle ou épuisement, symptômes d'allure grippale (courbatures et douleurs musculaires avec de la fièvre).

Si vous présentez l'un de ces signes, informez-en immédiatement votre médecin.

Si votre maladie n'est pas due à l'occlusion ou au rétrécissement d'une artère, mais à l'occlusion ou au rétrécissement d'une veine pulmonaire.

Si vous souffrez d'une altération de la fonction rénale.

Si vous souffrez d'une infection au VIH.

Opsumit peut avoir un effet défavorable sur la fertilité masculine.

Opsumit contient du lactose. Si vous présentez une intolérance à certains sucres (p.ex. intolérance au galactose ou déficit en lactase de Lapp), informez-en votre médecin avant de prendre ce médicament.

Opsumit ne doit pas être administré aux enfants de moins de 12 ans.

Veuillez observer que ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des machines en raison d'effets secondaires tels que maux de tête.

Des interactions peuvent se produire lors de l'utilisation concomitante d'Opsumit et de rifampicine (traitement de maladies infectieuses dont la tuberculose) ainsi que de kétoconazole (traitement de mycoses).

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!)!

Opsumit peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte, si vous allaitez, si vous pensez que vous pourriez être enceinte, si vous planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Opsumit peut porter atteinte à un enfant à naître, conçu avant, pendant ou juste après le traitement. Vous ne devez donc pas prendre Opsumit si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse.

Si vous pourriez tomber enceinte, utilisez une méthode contraceptive fiable. Votre médecin vous conseillera une méthode adaptée à votre cas. La contraception doit être poursuivie pendant encore 1 mois après la fin du traitement par Opsumit.

Informez immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte ou si vous pensez être enceinte.

Si vous êtes une femme en âge de procréer, votre médecin vous demandera de réaliser un test de grossesse avant le début du traitement, puis régulièrement au cours du traitement par Opsumit.

Informez immédiatement votre médecin si vous allaitez. Il est recommandé que vous arrêtiez d'allaiter avant de prendre Opsumit, car on ignore si le principe actif d'Opsumit passe dans le lait maternel.

Comment utiliser Opsumit?

La posologie habituelle d'Opsumit est d'un comprimé une fois par jour. Avalez le comprimé entier sans le mâcher avec un verre d'eau. Ne partagez pas les comprimés. Vous pouvez prendre Opsumit au cours ou en dehors d'un repas.

Prenez toujours Opsumit en suivant exactement les instructions du médecin. Demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien si vous avez un doute.

L'utilisation et la sécurité d'Opsumit n'ont pas été évaluées à ce jour chez l'enfant de moins de 12 ans.

Si vous avez pris plus de comprimés que ce qui vous a été prescrit, demandez conseil à votre médecin.

Si vous avez oublié de prendre Opsumit, prenez la dose oubliée dès que vous vous en apercevez et prenez ensuite le médicament à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose oubliée.

Opsumit est un traitement que vous devez continuer à prendre à long terme pour obtenir un contrôle approprié de votre HTAP. N'arrêtez pas de prendre Opsumit sans en avoir discuté auparavant avec votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Opsumit peut-il provoquer?

Les effets indésirables survenus après la prise d'Opsumit au cours des études cliniques contrôlées ont été les suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Anémie (faible nombre de globules rouges) ou diminution de l'hémoglobine, maux de tête, bronchite, rhinopharyngite (inflammation du nez et de la gorge), œdème (gonflement en particulier au niveau des chevilles et des pieds).

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Pharyngite (inflammation de la gorge), nez bouché, grippe, infections des voies urinaires, des inflammations gastro-intestinales et chez la femme, troubles menstruels (surtout des saignements) et kystes des ovaires.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Réactions d'hypersensibilité (gonflements au niveau des yeux, du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, démangeaisons et/ou éruption cutanée).

Si, lors du traitement par Opsumit, vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, ou si l'un des effets secondaires décrits ci-dessus vous inquiète, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Opsumit?

Principes actifs

Un comprimé pelliculé d'Opsumit contient 10 mg de macitentan en tant que principe actif.

Excipients

Lactose comme agent de charge et autres excipients.

Numéro d’autorisation

61863 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Opsumit? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Opsumit comprimés pelliculés à 10 mg: 30

Titulaire de l’autorisation

Actelion Pharmaceuticals Ltd, 4123 Allschwil

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en janvier 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Opsumit e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Opsumit contiene il principio attivo macitentan appartenente alla classe farmaceutica dei cosiddetti antagonisti dei recettori dell'endotelina.

Opsumit è impiegato per il trattamento a lungo termine dell'ipertensione arteriosa polmonare (IAP) e nel trattamento di questa patologia, esso può essere impiegato da solo o in associazione con altri medicamenti. L'IAP è caratterizzata da una pressione elevata del sangue che circola nei vasi sanguigni che convogliano il sangue dal cuore ai polmoni (arterie polmonari). Nelle persone affette da IAP queste arterie si restringono progressivamente, e pertanto il cuore è sottoposto ad un maggiore lavoro per far sì che il sangue vi possa circolare. Come conseguenza, queste persone si sentono stanche, avvertono vertigini o affanno.

Opsumit induce un aumento del lume delle arterie polmonari rendendo più facile al cuore il pompaggio del sangue al loro interno. Di conseguenza, la pressione nel circolo polmonare si abbassa, i sintomi si attenuano e il decorso della malattia ne risulta migliorato.

Quando non si può assumere Opsumit?

Non deve assumere Opsumit nei casi seguenti:

• se presenta un'ipersensibilità verso il principio attivo o verso una delle sostanze ausiliarie.
• se è incinta, se sta programmando una gravidanza o se esiste la possibilità che rimanga incinta perché non sta utilizzando nessun metodo affidabile di contraccezione.
• se prima di iniziare il trattamento, lei presenta un marcato aumento degli enzimi epatici.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Opsumit?

Se lei soffre di anemia (diminuzione del numero dei globuli rossi nel sangue).

Prima di iniziare e durante il trattamento con Opsumit, il suo medico le prescriverà periodici esami del sangue per tenere sotto controllo il numero dei globuli rossi e la funzione del fegato.

Se il suo fegato non funzionasse in modo regolare, potrebbero manifestarsi i seguenti sintomi:

nausea (stimolo a vomitare), vomito, febbre (temperatura corporea elevata), dolori di stomaco, colorazione giallastra della pelle o della parte bianca degli occhi (ittero), urine di colore scuro, prurito cutaneo, stanchezza insolita o spossatezza, sintomi simil-influenzali (dolori agli arti e muscolari con febbre).

Se lei dovesse constatare la presenza di uno di questi sintomi, informi immediatamente il suo medico.

Se la sua malattia non è dovuta a un'arteria ostruita o ristretta, ma a una vena ostruita o ristretta del polmone.

Se soffre di una disfunzione renale.

Se soffre di infezione da HIV.

Opsumit potrebbe avere un effetto negativo sulla fertilità maschile.

Opsumit contiene lattosio. Se soffre di reazioni da intolleranza al consumo di determinati tipi di zuccheri (p. es. intolleranza al galattosio o deficit di Lapp-lattasi), ne informi il suo medico prima di prendere questo medicamento.

Opsumit non deve essere somministrato a bambini di età inferiore ai 12 anni.

La preghiamo di tenere presente che questo medicamento, a causa di effetti indesiderati quali mal di testa, può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

In caso di somministrazione concomitante di Opsumit con rifampicina (per il trattamento di malattie infettive compresa la tubercolosi) o ketoconazolo (per il trattamento delle infezioni da funghi) questi medicamenti possono influenzarsi reciprocamente.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può usare Opsumit durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è incinta o allatta o se pensa di poter essere incinta o se sta programmando una gravidanza, consulti il suo medico prima di assumere questo medicamento.

Opsumit può arrecare danno al nascituro che è stato concepito prima, durante o poco dopo il trattamento. Pertanto non deve prendere Opsumit se è incinta o se sta programmando una gravidanza.

Se esiste la possibilità che rimanga incinta, dovrà utilizzare un metodo contraccettivo affidabile. Il suo medico la consiglierà sul metodo per lei più adatto. La contraccezione dovrà essere proseguita ancora per 1 mese dopo la conclusione della terapia con Opsumit.

Informi immediatamente il suo medico se rimanesse incinta o se pensa di poter essere incinta.

Se è una donna in età fertile, il suo medico prima di iniziare, e periodicamente durante il trattamento con Opsumit, le chiederà di sottoporsi a un test di gravidanza.

Informi il suo medico immediatamente, se sta allattando. Si consiglia di interrompere l'allattamento prima di iniziare il trattamento con Opsumit poiché non è noto se il principio attivo di Opsumit passi nel latte materno.

Come usare Opsumit?

La dose abituale di Opsumit è di una compressa, una volta al giorno. Deglutisca la compressa intera, senza masticarla, con un bicchiere d'acqua. Non spezzi la compressa. Può prendere Opsumit a digiuno o con i pasti.

Prenda Opsumit sempre seguendo scrupolosamente le istruzioni del suo medico. Se non è completamente sicuro, la preghiamo di chiedere al suo medico o al suo farmacista.

L'impiego e la sicurezza di Opsumit nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono stati finora esaminati.

Se avesse preso più compresse di quante prescritte, consulti il suo medico.

Se avesse dimenticato di prendere Opsumit, prenda la dose dimenticata non appena se lo ricorda, e prenda successivamente il medicamento di nuovo alla solita ora. Non prenda la dose doppia per recuperare la dose dimenticata.

Opsumit è una terapia che dovrà proseguire a lungo termine, al fine di poter ottenere un controllo adeguato sul' IAP. Non interrompa l'assunzione di Opsumit senza prima essersi consultata con il suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta.  Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico, o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Opsumit?

Dopo l'assunzione di Opsumit in studi clinici controllati si sono manifestati i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Anemia (numero basso di globuli rossi del sangue) o diminuzione dell'emoglobina, mal di testa, bronchite, nasofaringite (infiammazione dello spazio rinofaringeo), edema (gonfiore, specialmente alle caviglie e ai piedi).

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Faringite (infiammazione della faringe), naso chiuso, influenza, infezioni delle vie urinarie, infiammazioni dello stomaco o dell'intestino, nelle donne disturbi mestruali (in particolare emorragie) e cisti ovariche.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Reazioni di ipersensibilità (gonfiore nella zona degli occhi, del viso, delle labbra, della lingua o della gola, prurito e/o eruzioni cutanee).

Se durante l'assunzione di Opsumit osserva effetti collaterali qui non descritti, o se uno degli effetti collaterali sopra descritti dovesse preoccuparla, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Opsumit?

Principi attivi

Una compressa rivestita con film Opsumit contiene come principio attivo 10 mg di macitentan.

Sostanze ausiliarie

Lattosio come sostanza di riempimento e ulteriori sostanze ausiliarie.

Numero dell’omologazione

61863 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Opsumit? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Opsumit compresse rivestite con film 10 mg: 30

Titolare dell’omologazione

Actelion Pharmaceuticals Ltd, 4123 Allschwil

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel gennaio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Macitentan.

Hilfsstoffe

Lactosum, excipiens pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette: 10 mg (weiss, rund, bikonvex, mit Prägung «10»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei Patienten der WHO-Funktionsklasse II bis III zur Reduktion der Morbidität und des Mortalitäts-Risikos.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfahren ist.

Opsumit ist wirksam als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterase-5 Inhibitoren oder inhalativen/peroralen Prostanoiden.

Die Filmtabletten sind nicht teilbar und sollen als Ganzes geschluckt werden.

Übliche Dosierung

Opsumit wird einmal täglich in einer Dosis von 10 mg mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Basierend auf pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Klinische Erfahrung zum Einsatz von Opsumit bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung liegt nicht vor. Deshalb kann die Anwendung von Opsumit bei diesen Patienten nicht empfohlen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf Pharmakokinetik Daten ist bei Nierenfunktionsstörungen keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Es gibt keine Erfahrung zum Einsatz von Opsumit bei PAH Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Deshalb kann die Anwendung von Opsumit bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sowie bei Dialyse-Patienten nicht empfohlen werden.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Opsumit wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht ermittelt. Bei Jugendlichen über 12 Jahren ist die klinische Erfahrung limitiert. Die empfohlene Dosierung beträgt 10 mg einmal täglich.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber Macitentan oder einem der Hilfsstoffe.
• Schwangerschaft.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmittel benutzen.
• Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberfunktion

Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen (AST, ALT) werden mit PAH und mit anderen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) in Verbindung gebracht.

Besteht vor Behandlungsbeginn eine Erhöhung der Leber-Aminotransferasen (>3× ONW) sollte keine Therapie mit Opsumit eingeleitet werden. Wegen fehlender Daten kann die Behandlung mit Opsumit bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen werden.

Die Leberenzymwerte sollten vor Behandlungsbeginn bestimmt werden und eine Kontrolle erfolgt sofern klinisch angezeigt.

Bei anhaltender, unerklärter klinisch relevanter Erhöhung der Aminotransferasen, oder wenn die Erhöhung mit einem Bilirubin-Anstieg >2× ONW einhergeht oder bei klinischen Symptomen einer Leberschädigung sollte Opsumit abgesetzt werden. Bei Patienten ohne klinische Symptome einer Leberschädigung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen werden, sobald sich die Leberenzyme normalisiert haben. Die Konsultation eines Leberspezialisten wird empfohlen.

Hämoglobin Konzentration

Wie bei anderen ERAs kann die Behandlung mit Opsumit mit einer Abnahme der Hämoglobin Konzentration assoziiert sein. In Placebo-kontrollierten Studien traten die Macitentan-assoziierten Abnahmen der Hämoglobinkonzentration zu Beginn der Behandlung auf und blieben während der Langzeitbehandlung stabil.

Über Fälle von Anämie, die eine Bluttransfusion erforderlich machten, wurde mit Opsumit und anderen ERAs berichtet.

Besteht vor der Behandlung eine schwere Anämie, wird die Behandlung mit Opsumit nicht empfohlen.

Es wird empfohlen, die Hämoglobin Konzentration vor Behandlungsbeginn zu bestimmen und danach während der Behandlung zu kontrollieren sofern klinisch angezeigt.

Pulmonale veno-okklusive Erkrankung (PVOD)

Bei Patienten mit pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung wurden nach Anwendung von Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostazyklinen) Fälle von Lungenödemen berichtet. Falls Patienten mit einer PAH während der Therapie mit Opsumit Anzeichen eines Lungenödems entwickeln, sollte die Möglichkeit einer assoziierten pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden.

Nierenfunktion

Die Behandlung mit Opsumit kann bei Patienten mit moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung zu einem höheren Risiko eines Blutdruckabfalls und einer Anämie führen. Deshalb sollte die Überwachung des Blutdrucks und des Hämoglobins in Betracht gezogen werden. Es gibt keine Erfahrung zum Einsatz von Opsumit bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und Dialyse- Patienten. Deshalb kann die Anwendung von Opsumit bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.

Pulmonale arterielle Hypertonie in Assoziation mit HIV- Infektionen, Arzneimitteln und Toxinen

Die klinische Erfahrung mit Opsumit in der Behandlung von PAH in Assoziation mit HIV Patienten oder Arzneimittel und Toxinen ist limitiert.

Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit».

Männliche Fertilität

Nach lebenslanger Behandlung von Ratten mit Macitentan wurden Atrophien der Hodentubuli bei den männlichen Tieren beobachtet. Die Relevanz dieser Daten für den Menschen ist unbekannt.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Siehe Rubrik «Interaktionen».

Hilfsstoffe

Opsumit enthält Lactose Monohydrat. Patienten mit einer seltenen, vererbten Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Defizienz oder Glukose-Galaktose-Malabsorption, sollten Opsumit nicht einnehmen.

Interaktionen

Die Metabolisierung von Macitentan zu seinem aktiven Metaboliten wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in einem geringeren Mass von CYP2C19 katalysiert.

Macitentan und sein aktiver Metabolit sind in klinisch relevanten Konzentrationen keine Substrate von OATP1B1 und OATP1B3, und Macitentan ist kein Substrat von P-gP und MDR-1.

Macitentan und sein aktiver Metabolit bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung der-Cytochrom-P450 (CYP) Enzyme, noch sind sie Hemmer der meisten hepatischen oder renalen Wirkstofftransporter, einschliesslich der P-gp, MDR-1, MATE1, MATE2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 and OAT3.

In-vitro hemmt Macitentan in klinisch relevanten intestinalen Konzentrationen BCRP.

Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln haben Folgendes ergeben:

Warfarin: Die Mehrfachverabreichung von 10 mg Macitentan einmal täglich nach einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte keinen Einfluss auf die Verfügbarkeit von S-Warfarin (CYP2C9 Substrat) oder R-Warfarin. Die pharmakodynamische Wirkung von Warfarin auf den INR-Wert (International Normalized Ratio) wurde durch Macitentan nicht beeinträchtigt.

Für Acenocoumarol und Phenprocoumon stehen keine entsprechenden Daten zur Verfügung.

Sildenafil: Im Fliessgleichgewicht (Steady-State) war die Exposition gegenüber 20 mg Sildenafil 3-mal täglich während der gleichzeitigen Anwendung von 10 mg Macitentan einmal täglich hinsichtlich des AUC-Werts um 15% und hinsichtlich der C_max um 26% erhöht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metabolit von Sildenafil war bei gleichzeitiger Anwendung von Macitentan hinsichtlich des AUC-Werts um 8% und hinsichtlich der C_max um 10% erhöht. Sildenafil, ein CYP3A4-Substrat, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Macitentan (Anstieg des AUC-Werts um 6% und Verringerung der C_max um 1%), wohingegen der AUC-Wert und die C_max des aktiven Metaboliten von Macitentan um 15% bzw. 18% reduziert waren.

Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Opsumit in Kombination mit Sildenafil konnte in einer Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit PAH gezeigt werden.

Ketokonazol: Bei Vorhandensein von 400 mg Ketoconazol täglich, einem starken CYP3A4-Inhibitor, stieg die Exposition (AUC-Wert) gegenüber einer oralen Einzeldosis von 10 mg Macitentan um etwa das Doppelte an. Die C_max erhöhte sich bei Vorhandensein von Ketoconazol um 28%. Der AUC-Wert und die C_max des aktiven Metaboliten von Macitentan waren um 26% bzw. 51% reduziert.

Vorsicht ist geboten, wenn Macitentan gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird.

Cyclosporin A: Die gleichzeitige Behandlung mit 100 mg Cyclosporin A zweimal täglich, einem kombinierten Inhibitor von CYP3A4 und OATP, hatte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber Macitentan (Anstieg des AUC-Wertes um 10% und Verringerung der C_max um 3%) oder dessen aktivem Metaboliten (Verringerung des AUC-Wertes und der C_max um 3% bzw. 4%) im Steady-State zur Folge.

Rifampicin: Die gleichzeitige Behandlung mit 600 mg Rifampicin pro Tag, einem starken Induktor von CYP3A4, reduzierte die Macitentan-Exposition im Steady-State hinsichtlich des AUC-Wertes um 79% und hinsichtlich der C_max um 60%, hatte aber keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten (keine Veränderung des AUC-Wertes und Anstieg der C_max um 17%).

Eine verminderte Wirksamkeit von Opsumit bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin sollte in Betracht gezogen werden.

Hormonale Kontrazeptiva:

Die Verabreichung von 10 mg Macitentan einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums (1 mg Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol).

Arzneistoffe, die Substrate des BCRP sind: Macitentan 10 mg einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Riociguat oder Rosuvastatin (Riociguat 1 mg; Rosuvastatin 10 mg).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die PAH ist, wegen des hohen Mortalitätsrisikos für Mutter und Fötus, eine Kontraindikation für eine Schwangerschaft. Es liegen sehr limitierte Daten (Einzelfälle) zur Anwendung von Opsumit bei Schwangeren vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist noch unbekannt. Tierexperimentelle Studien haben eine Teratogenität gezeigt. Frauen die mit Opsumit behandelt werden, sollten auf das Risiko einer Schädigung des ungeborenen Kindes hingewiesen werden.

Opsumit ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Eine Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Opsumit soll nur dann begonnen werden, wenn eine Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung angewendet wird.

Frauen sollten noch während einem Monat nach Behandlungsende mit Opsumit nicht schwanger werden. Wegen eines möglichen Versagens einer hormonalen Kontrazeption während der Behandlung mit Opsumit und in Anbetracht des Risikos, dass die pulmonale Hypertonie sich durch eine Schwangerschaft stark verschlechtert, wird empfohlen, während der Behandlung mit Opsumit monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine Schwangerschaft früh erkennen zu können.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Macitentan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten wurde Macitentan und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden. Die Anwendung von Opsumit bei stillenden Müttern wird nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien: Die Sicherheit von Macitentan wurde in einer Placebo-kontrollierten Langzeit-Studie an 742 Patienten mit symptomatischer PAH, einer Placebo-kontrollierten Studie an 379 Patienten mit essentieller Hypertonie und einer Placebo-kontrollierten Studie an 178 Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose evaluiert.

Andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, bestehende Vorerkrankungen und Ausgangsmerkmale der Patienten werden bei der Zuteilung zur Häufigkeitsklasse nicht berücksichtigt.

Die Nebenwirkungen werden unter Organklassen aufgeführt mit Häufigkeitsangaben gemäss folgender Definition:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000)

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen

* Inzidenz weiblicher behandelter Patienten.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen (Angioödem, Juckreiz und Ausschlag).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Verstopfte Nase.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Oedeme, Flüssigkeitsretention.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Ödeme/Flüssigkeitsretention wurden mit der Gabe von ERAs assoziiert und sind zudem eine klinische Manifestation einer Rechtsherzinsuffizienz und einer zugrundeliegenden PAH. In einer doppelblinden Langzeitstudie bei Patienten mit PAH lag die Inzidenz von Ödemen als unerwünschtes Ereignis bei 11,0 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 12,5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo. Die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretention bei älteren Personen lag bei 15.3 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 17.7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.

Hypotonie wurde mit der Anwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten assoziiert. In einer Langzeit doppelblinden Studie bei Patienten mit PAH wurde Hypotonie als Nebenwirkung bei 7.0% unter Macitentan 10 mg und bei 4.4% unter Placebo gemeldet. Dies korreliert mit 3.5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Macitentan im Vergleich zu 2.7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.

Laborwertveränderungen:

Leberaminotransferasen: Die Inzidenz von Aminotransferase (ALT/AST) -Erhöhungen >3× ONW betrug in einer doppelblinden Studie bei Patienten mit PAH mit 10 mg Macitentan 3.4% und mit Placebo 4.5%. Erhöhungen >5× ONW traten bei 2.5% der Patienten unter 10 mg Macitentan versus 2% der Patienten unter Placebo auf.

Haemoglobin: In einer Doppelblind-Studie bei Patienten mit PAH, wurde Macitentan 10 mg mit einer mittleren Abnahme des Hämoglobins von 1 g/dl im Vergleich zu Placebo in Verbindung gebracht. Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf unter 10 g/dl wurde bei 8.7% der mit 10 mg Macitentan und 3.4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Leukozyten: In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Leukozytenzahl versus Ausgangswert von 0,7× 10⁹/l assoziiert, unter Placebo wurden keine Veränderungen beobachtet.

Thrombozyten: In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Thrombozytenzahl von 17× 10⁹/l versus eines Abfalls von 11× 10⁹/l in der Placebo-Gruppe assoziiert.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei gesunden Probanden wurde bis zu 600 mg Macitentan in einer Einmaldosis verabreicht.

Anzeichen und Symptome

Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. In Anbetracht des Wirkmechanismus könnte eine Überdosis möglicherweise auch zu Hypotonie führen.

Behandlung

Im Fall einer Überdosierung sollten unterstützende Standard-Massnahmen nach Bedarf ergriffen werden. Wegen der hohen Proteinbindung von Macitentan ist eine Dialyse kaum wirksam.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C02KX04

Wirkungsmechanismus

Endothelin (ET)-1 und seine Rezeptoren (ET_A und ET_B ) verursachen eine Vielfalt von schädlichen Wirkungen wie Vasokonstriktion, Fibrose, Proliferation , Hypertrophie und Entzündung. Im Krankheitszustand, wie bei der PAH, ist das lokale Endothelinsystem hochreguliert und an der vaskulären Hypertrophie und den Organschäden mitbeteiligt.

Macitentan ist ein oral aktiver, dualer ET_A- und ET_B-Rezeptor Antagonist, der die Bindung von ET-1 an den Rezeptor verhindert. Macitentan hat eine hohe Affinität und eine anhaltende Bindung an die ET- Rezeptoren der arteriellen glatten Gefässmuskelzellen der menschlichen Lunge.

Die physikalisch chemischen Eigenschaften von Macitentan begünstigen die Penetration ins Gewebe, insbesondere ins kranke Lungengewebe.

Auch einer der Metaboliten von Macitentan ist an den ET-Rezeptoren pharmakologisch aktiv und es wird geschätzt, dass seine Wirkung in-vitro etwa 20% von jener der Ausgangssubstanz beträgt.

In Lungenhochdruck-Modellen senkte Macitentan selektiv den mittleren pulmonalen Druck ohne den systemischen Blutdruck zu beeinflussen, verhinderte eine pulmonale arterielle Hypertrophie und ein rechtsventrikuläres Remodeling und erhöhte die Überlebensrate signifikant.

Pharmakodynamik

Bei gesunden Probanden erhöhte Macitentan nach Einmal- und Mehrfachgabe dosisabhängig die Plasma ET-1 Konzentration.

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, 4-Weg Cross-Over Studie mit einer positiven Kontrolle, erhielten gesunde Probanden wiederholte Dosen von Macitentan 10 mg und 30 mg. Dies hatte keinen signifikanten Effekt auf das QTc Intervall.

Klinische Wirksamkeit

Zur Beurteilung der Langzeitwirkung von Macitentan auf Mortalität und Morbidität wurde eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, Ereignis-getriebene Phase 3 Studie mit parallelen Gruppen durchgeführt (SERAPHIN). 742 Patienten mit symptomatischer PAH wurden in drei Behandlungsgruppen randomisiert [Placebo (n=250), 3 mg Macitentan (n=250) oder 10 mg Macitentan (n=242)]. Zu Studienbeginn wurde die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (64%) bereits mit einer stabilen Dosis eines PAH spezifischen Therapeutikums behandelt, entweder mit oralen Phosphodiesterase-Hemmern (61%) oder inhalativen/oralen Prostanoiden (6%). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Eintreten des ersten Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses, definiert als Tod, atriale Septostomie, Lungentransplantation, Einleitung einer intravenösen oder subkutanen Prostanoidtherapie oder einem anderen Verschlechterungsgrund der PAH.

Als anderer Verschlechterungsgrund der PAH galt, wenn alle drei folgenden Komponenten vorhanden waren: anhaltende Verschlechterung des 6-Minuten Gehtests um mindestens 15% gegenüber dem Ausgangswert; Verschlechterung der PAH Symptome (Verschlechterung der WHO Funktionsklasse oder Rechtsherzversagen); und Bedarf einer zusätzlichen PAH Therapie. Alle Ereignisse wurden in verblindeter Form von einem unabhängigen Entscheidungskomitee analysiert und klassifiziert.

Die mittlere Behandlungsdauer betrug 101 Wochen in der Placebo Gruppe, 116 Wochen in der 3 mg Macitentan Gruppe und 118 Wochen in der 10 mg Macitentan Gruppe. Die maximale Therapiedauer betrug in der Macitentan Gruppe 188 Wochen. Der Gesundheitszustand der Patienten mit vorzeitigem Abbruch der Studienmedikation wurde nachverfolgt bis zum Studienende. Die Überprüfungsrate dieser Patienten betrug über 95%.

Das Durchschnittsalter aller Patienten betrug 46 Jahre (12-85 Jahre). Die meisten waren Kaukasier (55%) und weiblich (77%). Ungefähr 52%, 46% bzw. 2% der Patienten waren in der WHO Funktionsklasse II, III bzw. IV.

Idiopathische oder erbliche PAH war die häufigste Ätiologie in der Studienpopulation (57%), gefolgt von PAH aufgrund von Bindegewebserkrankungen (31%), PAH in Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern mit Shunts (8%) und PAH anderer Ursache [Medikamente und Toxine (3%) und HIV (1%)].

Mit Macitentan 10 mg konnte im Verlauf der Behandlung das Risiko eines Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses gegenüber Placebo um 45% gesenkt werden (HR 0.55, 97.5% CI 0.39-0.76; Logrank-Test p<0.0001). Dieser Behandlungseffekt zeigte sich schon früh und verbesserte sich über die ganze Studiendauer.

Die Wirksamkeit von Macitentan 10 mg auf den primären Endpunkt konnte in allen Subgruppen, aufgeteilt nach Alter, Geschlecht, Ethnie, geographische Region, Ätiologie, Monotherapie oder in Kombination mit einer anderen PAH Therapie und nach WHO Funktionsklasse konsistent gezeigt werden.

Im Vergleich zu Placebo wurde das Risiko von PAH-bedingten Todesfällen (14/250 Placebo; 7/242 Macitentan) oder Hospitalisierungen für PAH (82/250 Placebo; 49/242 Macitentan) um 50% reduziert (p<0.001).

Andere im Prüfplan definierten sekundären Endpunkte waren Veränderungen der 6-Minuten-Gehstrecke und der WHO-Funktionsklasse und die Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache. Im Vergleich zu Placebo hatte Macitentan positive und statistisch signifikante Wirkungen. Was die Sterblichkeit jeglicher Ursache betrifft, so gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Macitentan und Placebo.

Bei einer Teilgruppe der Patienten (Placebo [N=67], Macitentan 10 mg [N=57]) wurde nach 6 Behandlungsmonaten eine Beurteilung hämodynamischer Parameter unternommen. Bei mit 10 mg Macitentan behandelten Patienten wurden im Vergleich zum Placebo eine mediane Reduzierung des pulmonalen Gefässwiderstands um 36,5% (97,5%-KI: 21,7 bis 49,2%) und ein Anstieg des Herzindex um 0,58 l/Min./m² (97,5%-KI: 0,28 bis 0,93 l/Min./m²) erzielt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Macitentan und seines aktiven Metaboliten wurde hauptsächlich bei gesunden Probanden getestet.

Die Macitentan-Exposition von Patienten mit PAH war in Bezug auf den AUC-Wert und die C_max etwa 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden. Die Exposition des aktiven Metaboliten, dessen Wirkstärke etwa 5 Mal schwächer ist als die von Macitentan, war (ausgedrückt als AUC-Wert und C_max) bei Patienten ca. 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden.

Die Pharmakokinetik von Macitentan wird nicht durch den Schweregrad der Krankheit von PAH Patienten beeinflusst.

Nach Mehrfachdosierung ist die Pharmakokinetik von Macitentan bis und mit einer Dosierung von 10 mg dosis-proportional.

Absorption

Die maximale Plasmakonzentration von Macitentan wurde etwa 8 Stunden nach Verabreichung erreicht. Danach nahm die Plasmakonzentration von Macitentan und seines aktiven Metaboliten langsam ab. Die offensichtliche Eliminationshalbwertszeit betrug ungefähr 16 bzw. 48 Stunden.

Bei gesunden Probanden bleibt die Verfügbarkeit von Macitentan und seines aktiven Metaboliten unter Nahrungsaufnahme unverändert. Deshalb kann Macitentan sowohl mit als auch ohne Nahrung eingenommen werden.

Distribution

Macitentan und sein aktiver Metabolit ACT‑132577 weisen eine gute Gewebeverteilung auf, was sich am scheinbaren Verteilungsvolumen (Vss/F) von etwa 50 l bzw. 40 l zeigt.

Macitentan und sein aktiver Metabolit werden in hohem Mass (>99%) an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumin und in geringerem Umfang an Saures-alpha1 Glykoprotein.

Metabolismus

Macitentan wird über vier primäre Stoffwechselwege metabolisiert. Die oxidative Depropylierung des Sulfamids ergibt einen pharmakologisch aktiven Metaboliten. Diese Reaktion ist abhängig vom Cytochrom-P450-System bzw. in erster Linie von CYP3A4, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Der aktive Metabolit zirkuliert im humanen Plasma und kann zur pharmakologischen Wirkung beitragen.

Andere Stoffwechselwege ergeben pharmakologisch inaktive Produkte. An der Bildung dieser Metaboliten sind mehrere Mitglieder der CYP2C-Familie beteiligt, d.h. CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 sowie CYP3A4.

Elimination

Macitentan durchläuft einen ausgeprägten Metabolismus vor der Ausscheidung. Die Hauptausscheidung erfolgt über den Urin, was ungefähr 50% der Dosis ausmacht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, kaukasische oder asiatische ethnische Herkunft oder Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion waren die Plasmaspiegel von Macitentan entsprechend um 21%, 34% bzw. 6% und diejenigen des aktiven Metaboliten um 20%, 25% bzw. 25% verringert. Dieser Rückgang wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz waren die Plasmaspiegel von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten entsprechend um das 1.3-bzw. 1.6-fache erhöht. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Präklinische Daten

Toxizitätsstudien bei Mäusen, Ratten und Hunden über eine Dauer von bis zu 39 Wochen mit wiederholter Verabreichung einer 2- bis 6-fach höheren Dosis als die human therapeutische Dosis von 10 mg pro Tag, zeigten keine nachteiligen Effekte.

Bei Hunden senkte Macitentan in ähnlicher Plasmakonzentration wie beider therapeutischen Plasmakonzentration des Menschen den Blutdruck. Bei einer 17-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration wurde nach 4 bis 39 Wochen Behandlung eine Intimaverdickung der Koronararterien beobachtet. Aufgrund der artspezifischen Sensitivität und der Sicherheitsmarge wird dieser Befund nicht als relevant für den Menschen angesehen.

Langzeittoxizität

Bei Langzeit-Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden, mit einer 12- bis 116-fachenhuman therapeutischen Plasmakonzentration, wurde keine Lebertoxizität festgestellt.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre mit einer bei Ratten 18-fachen und bei Mäusen 116-fachen human-therapeutischer Plasmakonzentration ergaben keine Hinweise für ein karzinogenes Potential.

Eine reversible Dilatation der Hodentubuli wurde bei chronischen Toxizitätsstudien an Ratten mit einer 7-fachen und an Hunden mit einer 23-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration beobachtet. Nach 2 Jahren Behandlung mit einer 4-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration wurden bei Ratten Atrophien der Hodentubuli beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Macitentan hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten bei einer 18- bis 44-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration und hatte keinen Effekt auf die Spermienzahl, -motilität und -morphologie bei den männlichen Ratten.

Bei Mäusen wurde nach einer Behandlungsdauer von 2 Jahren keine unerwünschte Wirkung auf die Hoden festgestellt.

Macitentan hat sich bei Kaninchen und Ratten bei allen getesteten Dosierungen als teratogen erwiesen. Bei beiden Spezies zeigten sich kardiovaskuläre Abnormalitäten und Fusionsabnormalitäten des Kieferbogens - A.

Verabreichung von Macitentan an weibliche Ratten während der späten Schwangerschaft und Laktation reduzierte bei 5-facher human-therapeutischer Plasmakonzentration die Überlebensrate der Jungtiere und deren Fortpflanzungsfähigkeit.

Die Behandlung von juvenilen Ratten vom 4. bis 114. Tag postnatal führte zu reduzierter Körpergewichtszunahme und Atrophie der Hodentubuli bei einer 7-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration. Die Fertilität wurde nicht beeinträchtigt.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

In einer Standard-Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien war Macitentan nicht genotoxisch. In-vivo war Macitentan nicht phototoxisch.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

61863 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Actelion Pharmaceuticals Ltd, 4123 Allschwil

Stand der Information

Januar 2020

Composizione

Principi attivi

Macitentan.

Sostanze ausiliarie

Lactosum, excipiens pro compresso obducto.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film: 10 mg (bianca, rotonda, biconvessa, con impresso «10»).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento a lungo termine dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) in pazienti in classe funzionale OMS (WHO) da II a III per ridurre la morbilità e il rischio di mortalità.

Posologia/Impiego

Il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare.

Opsumit è efficace sia in monoterapia che in combinazione con inibitori della fosfodiesterasi-5 o prostanoidi per inalazione/ orali.

Le compresse non sono divisibili e devo essere ingerite intere.

Posologia abituale

Opsumit va assunto una volta al giorno in una dose di 10 mg a stomaco pieno o a digiuno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In base ai dati di farmacocinetica non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi lievi, moderati o gravi della funzionalità epatica (cfr. paragrafo «Farmacocinetica»).

Non c'è alcuna esperienza clinica con l'impiego di Opsumit in pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati o gravi. Non si può pertanto consigliare di utilizzare Opsumit in questi pazienti (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In base ai dati di farmacocinetica non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. Non c'è alcuna esperienza con l'impiego di Opsumit in pazienti affetti da PAH con gravi disturbi della funzionalità renale. Per questo motivo si sconsiglia l'uso di Opsumit in pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale, come pure nei pazienti dializzati.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti di età superiore ai 65 anni (cfr. paragrafo «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Non sono state determinate la sicurezza e l'efficacia di Opsumit in bambini di età inferiore ai 12 anni. L'esperienza clinica negli adolescenti con più di 12 anni di età è limitata. La dose giornaliera raccomandata è di 10 mg.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al macitentan o a una delle sostanze ausiliarie.
• Gravidanza.
• Donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi adeguati.
• Incremento delle transaminasi epatiche – ovvero aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) – a livelli più di tre volte più elevati del limite superiore della norma prima dell'inizio del trattamento (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Funzione epatica

Aumenti dei livelli delle aminotrasferasi epatiche (AST, ALT) sono correlati alla PAH e ad altri antagonisti recettoriali dell'endotelina (ERAs).

Se prima dell'inizio della terapia il livello delle aminotrasferasi epatiche risulta già elevato (>3× ULN), non si deve iniziare la terapia con Opsumit. Per mancanza di dati non si può raccomandare il trattamento con Opsumit nei pazienti con disturbi da moderati a gravi della funzionalità epatica.

I valori degli enzimi epatici vanno misurati prima dell'inizio della terapia e va effettuato un controllo qualora clinicamente appropriato.

In caso di livelli delle aminotrasferasi persistentemente elevati, non chiari e clinicamente rilevanti, o qualora l'aumento di questi livelli sia accompagnato da un aumento della bilirubina >2 x ULN, o in caso di sintomi clinici di danno epatico, bisogna interrompere l'assunzione di Opsumit. Nei pazienti senza sintomi clinici di danno epatico si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento, non appena si siano normalizzati gli enzimi epatici. È raccomandato consultare uno specialista delle malattie epatiche.

Concentrazione emoglobinica

Come accade per altri ERAs, il trattamento con Opsumit può essere correlato con una diminuzione della concentrazione emoglobinica. Negli studi placebo-controllati le diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al macitentan si sono presentate all'inizio del trattamento e sono rimaste stabili durante il trattamento cronico.

Con l'uso di Opsumit e altri ERAs, sono stati riportati casi di anemia, per i quali si è resa necessaria una trasfusione di sangue.

Se prima della terapia è presente anemia grave, il trattamento con Opsumit è sconsigliato.

Si raccomanda di determinare la concentrazione emoglobinica prima dell'inizio del trattamento e anche in seguito durante il trattamento, qualora questo sia clinicamente appropriato.

Malattia veno-occlusiva polmonare (PVOD)

Sono stati riportati casi di edema polmonare in seguito all'uso di vasodilatatori (principalmente prostacicline) in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare. Qualora si sviluppassero segni di edema polmonare in pazienti affetti da PAH e sotto trattamento con Opsumit, si deve prendere in considerazione la possibilità che vi sia associata una malattia veno-occlusiva polmonare.

Funzionalità renale

Il trattamento con Opsumit può portare a un rischio accresciuto di calo della pressione e anemia in pazienti con disturbi della funzionalità renale da moderati a gravi. Per questo motivo bisogna prendere in considerazione il monitoraggio della pressione sanguigna e dell'emoglobina. Non c'è alcuna esperienza con l'impiego di Opsumit in pazienti affetti da gravi disturbi della funzionalità renale e in pazienti dializzati. Non si può quindi consigliare l'uso di Opsumit in questi pazienti.

Ipertensione arteriosa polmonare associata con infezioni da HIV, medicamenti e tossine

L'esperienza clinica con Opsumit nel trattamento di pazienti affetti allo stesso tempo da PAH e da HIV, o con Opsumit in associazione ad altri medicamenti e tossine è limitata.

Impiego nelle donne in età fertile

Cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento».

Fertilità maschile

In seguito a trattamento cronico con macitentan nei ratti, è stata osservata atrofia dei tubuli testicolari negli animali di sesso maschile. Non è nota la rilevanza di questi risultati per l'uomo.

Impiego in concomitanza con altri medicamenti

Vedere paragrafo «Interazioni».

Sostanze ausiliarie

Opsumit contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da una rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere Opsumit.

Interazioni

Il metabolismo di macitentan nel suo metabolita attivo viene catalizzato principalmente da CYP3A4 e in misura minore da CYP2C19.

Il macitentan e il suo metabolita attivo non sono, alle concentrazioni clinicamente rilevanti, dei substrati per OATP1B1 e OATP1B3, e il macitentan non è un substrato per P-gP e MDR-1.

Alle concentrazioni clinicamente rilevanti, il macitentan e il suo metabolita attivo non causano inibizione degli enzimi del citocromo P450 (CYP), né sono inibitori della maggior parte dei trasportatori di principi attivi epatici o renali, compresi P-gp, MDR-1, MATE1, MATE2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 e OAT3.

In vitro, il macitentan inibisce BCRP alle concentrazioni intestinali clinicamente rilevanti.

Studi specifici sulle interazioni con altri medicamenti hanno prodotto i risultati esposti qui di seguito.

Warfarina: il macitentan somministrato a dosi multiple da 10 mg una volta al giorno dopo una dose singola di 25 mg di warfarina non ha avuto alcun effetto sulla disponibilità della S-warfarina (substrato di CYP2C9) o della R-warfarina. L'effetto farmacodinamico della warfarina sul valore INR (International Normalized Ratio) non è stato compromesso dal macitentan.

Non sono disponibili dati di questo tipo per l'acenocumarolo e il fenprocumone.

Sildenafil: allo stato stazionario (steady-state), l'esposizione a sildenafil 20 mg tre volte al giorno è stata incrementata del 15% per quanto riguarda il valore dell'AUC e del 26% per quanto riguarda la C_max durante la somministrazione concomitante di macitentan 10 mg una volta al giorno. L'esposizione al metabolita attivo di sildenafil è stata incrementata dell'8% per quanto riguarda il valore dell'AUC e del 10% per quanto riguarda la C_max durante la somministrazione concomitante di macitentan. Sildenafil, un substrato di CYP3A4, non aveva alcun influsso sulla farmacocinetica del macitentan (aumento del valore dell'AUC del 6%, e diminuzione della C_max dell'1%), mentre invece il valore dell'AUC e la C_max del metabolita attivo del macitentan erano ridotti rispettivamente del 15% e del 18%.

Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. L'efficacia e la sicurezza di Opsumit in combinazione con sildenafil è stata dimostrata in uno studio controllato con placebo eseguito in pazienti affetti da PAH.

Ketoconazolo: in presenza di 400 mg giornalieri di ketoconazolo, un forte inibitore di CYP3A4, l'esposizione (valore dell'AUC) a una singola dose orale di macitentan 10 mg è aumentata di circa due volte. La C_max in presenza di ketoconazolo è aumentata del 28%. Il valore dell'AUC e la C_max del metabolita attivo di macitentan erano ridotti rispettivamente del 26% e del 51%.

È necessaria prudenza quando macitentan viene utilizzato contemporaneamente con forti inibitori di CYP3A4.

Ciclosporina A: il trattamento concomitante con 100 mg due volte al giorno di ciclosporina A, un inibitore combinato di CYP3A4 e OATP, non risultava allo stato stazionario in alcuna variazione clinicamente rilevante dell'esposizione al macitentan (aumento del valore dell'AUC del 10% e diminuzione della C_max del 3%) o al suo metabolita attivo (diminuzione del valore dell'AUC e della C_max rispettivamente del 3% e del 4%) .

Rifampicina: il trattamento concomitante con 600 mg al giorno di rifampicina, un forte induttore di CYP3A4, riduceva l'esposizione al macitentan allo stato stazionario del 79% per quanto riguarda il valore dell'AUC e del 60% per quanto riguarda la C_max, non aveva però alcun impatto sull'esposizione al metabolita attivo (nessuna variazione del valore dell'AUC e aumento della C_max del 17%).

Si deve prendere in considerazione una riduzione dell'efficacia di Opsumit quando questo viene somministrato contemporaneamente a rifampicina.

Contraccettivi ormonali:

la somministrazione una volta al giorno di macitentan 10 mg non aveva alcun impatto sulla farmacocinetica di un contraccettivo orale (1 mg di noretisterone e 35 μg di etinilestradiolo).

Principi attivi, che fungono da substrati per BCRP: 10 mg di macitentan una volta al giorno non avevano alcun influsso sulla farmacocinetica di riociguat somministrato per via orale o rosuvastatina (1 mg di riociguat; 10 mg di rosuvastatina).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

La PAH è di per sé una controindicazione per una gravidanza, a causa dell'alto rischio di mortalità per la madre e per il feto. Esistono dati molto limitati (singoli casi) sull'utilizzo di Opsumit da parte di donne incinte. Il rischio potenziale per l'uomo non è ancora noto. Studi di sperimentazione animale hanno mostrato teratogenicità. Le donne che vengono trattate con Opsumit dovrebbero essere informate del rischio che ne possono derivare danni per il feto.

Opsumit è controindicato durante la gravidanza (cfr. paragrafo «Controindicazioni»).

Il trattamento con Opsumit in donne in età fertile può venir intrapreso solo quando si sia esclusa una gravidanza, e si sia discusso in modo appropriato dei possibili metodi anticoncezionali affidabili, e venga quindi usato un contraccettivo affidabile.

Le donne dovrebbero evitare di rimanere incinte anche durante il mese successivo al termine del trattamento con Opsumit. A causa della possibilità di fallimento di una contraccezione ormonale durante il trattamento con Opsumit e considerato il rischio che l'ipertensione polmonare peggiori considerevolmente durante la gravidanza, si raccomanda di effettuare test di gravidanza ogni mese durante il trattamento con Opsumit, per poter identificare tempestivamente un'eventuale gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il macitentan passi al latte materno nella specie umana. Nei ratti, si è osservata secrezione di macitentan e dei suoi metaboliti nel latte materno. È sconsigliato l'uso di Opsumit alle donne che allattano.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Esperienze negli studi clinici: la sicurezza di macitentan è stata valutata in uno studio a lungo termine controllato con placebo su 742 pazienti con PAH sintomatica, uno studio controllato con placebo su 379 pazienti con ipertensione essenziale e uno studio controllato con placebo su 178 pazienti con fibrosi polmonare idiopatica.

Altri fattori, quali la diversa durata degli studi, la presenza di patologie preesistenti e le caratteristiche basali dei pazienti non sono stati presi in considerazione nella classificazione in base alla frequenza.

Gli effetti collaterali sono elencati per classe sistemico-organica, con indicazioni della frequenza basate sulla seguente definizione:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000)

Tabella 1: Effetti indesiderati

*Incidenza in pazienti trattate di sesso femminile.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità (angioedema, prurito ed eruzione cutanea).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: naso chiuso.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edemi, ritenzione idrica.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Edemi/ritenzione idrica sono stati correlati alla somministrazione di ERAs e sono inoltre la manifestazione clinica di uno scompenso cardiaco destro e di una PAH soggiacente. In uno studio in doppio cieco a lungo termine su pazienti affetti da PAH, l'incidenza di edemi come eventi indesiderati era di 11,0 eventi/ 100 anni paziente sotto 10 mg macitentan, in confronto con 12,5 eventi/100 anni paziente sotto placebo. L'incidenza di edemi/ritenzione idrica nelle persone anziane era di 15.3 eventi/100 anni paziente sotto 10 mg macitentan, in confronto con 17.7 eventi/100 anni paziente sotto placebo.

L'utilizzo di antagonisti recettoriali dell'endotelina è stato associato a ipotensione. In uno studio a lungo termine in doppio cieco su pazienti affetti da PAH, è stata riportata ipotensione come effetto indesiderato nel 7.0% dei pazienti sotto macitentan e nel 4.4% di quelli sotto placebo. Questo correla con 3.5 eventi/ 100 anni paziente sotto macitentan in confronto a 2.7 eventi/100 anni paziente sotto placebo.

Modificazione dei valori di laboratorio:

Aminotraferasi epatiche: l'incidenza di aumento delle aminotrasferasi (ALT/AST) >3x ULN in uno studio in doppio cieco su pazienti affetti da PAH era di 3.4% nel gruppo con 10 mg macitentan e 4.5% nel gruppo con placebo. Aumenti >5x ULN si sono verificati nel 2.5% dei pazienti sotto 10 mg macitentan vs. 2% dei pazienti sotto placebo.

Emoglobina: in uno studio in doppio cieco su pazienti affetti da PAH, 10 mg di macitentan sono stati messi in relazione con una diminuzione media dell'emoglobina di 1g/dl in confronto al placebo. Una riduzione della concentrazione dell'emoglobina dal basale a meno di 10 g/dl è stata riportata per 8.7% dei pazienti trattati con 10 mg macitentan e 3.4% dei pazienti trattati con placebo.

Leucociti: in uno studio in doppio cieco con pazienti affetti da PAH, la somministrazione di 10 mg macitentan è stata associata con un calo di 0,7× 10⁹/l della conta leucocitaria media rispetto al valore basale, mentre non sono state osservate variazioni nei pazienti sotto placebo.

Trombociti: In uno studio in doppio cieco con pazienti affetti da PAH la somministrazione di 10 mg macitentan è stata associata con un calo di 17× 10⁹/l della conta piastrinica media contro un calo di 11× 10⁹/l nel gruppo trattato con placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Una dose singola di macitentan fino a un massimo di 600 mg è stata somministrata a volontari sani.

Segni e sintomi

Gli effetti indesiderati sono stati mal di testa, nausea e vomito. In considerazione del meccanismo d'azione, il sovradosaggio potrebbe eventualmente portare anche a ipotensione.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto standard secondo quanto necessario. A causa dell'alto legame di macitentan con le proteine, è improbabile che la dialisi sia efficace.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C02KX04

Meccanismo d'azione

L'endotelina (ET)-1 e i suoi recettori (ET_A e ET_B) mediano una gamma di effetti dannosi come la vasocostrizione, la fibrosi, la proliferazione, l'ipertrofia e l'infiammazione. In presenza di patologie come la PAH, il sistema delle endoteline locale è sovraespresso ed è coinvolto nell'ipertrofia vascolare e nel danno agli organi.

Il macitentan è un antagonista dei recettori dell'endotelina attivo per via orale su entrambi i recettori ET_A e ET_B, e impedisce il legame di ET-1 al recettore. Il macitentan presenta elevata affinità e occupazione protratta nel tempo dei recettori ET delle cellule muscolari lisce umane delle arterie polmonari.

Le proprietà chimico-fisiche di macitentan ne favoriscono la penetrazione nel tessuto, in particolare nel tessuto polmonare colpito dalla patologia.

Anche uno dei metaboliti del macitentan è attivo farmacologicamente a livello dei recettori ET e si stima che la sua azione in vitro corrisponda a circa il 20% di quella della sostanza di partenza.

In modelli di ipertensione polmonare macitentan riduceva in modo selettivo la pressione polmonare media senza avere effetti sulla pressione sanguigna sistemica, inibiva l'ipertrofia arteriosa polmonare e il rimodellamento del ventricolo destro e aumentava significativamente il tasso di sopravvivenza.

Farmacodinamica

In volontari sani macitentan induceva dopo somministrazione singola e multipla un aumento della concentrazione plasmatica di ET-1 che era proporzionale alla dose.

In uno studio randomizzato, controllato con placebo, con quattro vie di cross-over e con controllo positivo, i volontari sani ricevevano dosi ripetute di macitentan 10 mg e 30 mg. Questo non aveva alcun effetto significativo sull'intervallo QTc.

Efficacia clinica

Per valutare l'effetto a lungo termine di macitentan sulla mortalità e la morbilità è stato condotto uno studio di fase 3 multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, event-driven in gruppi paralleli (SERAPHIN). Sono stati randomizzati 742 pazienti affetti da PAH sintomatica in tre bracci di trattamento [placebo (n=250), 3 mg macitentan (n=250) o 10 mg macitentan (n=242)]. All'inizio dello studio la maggior parte dei pazienti inclusi (64%) era già sotto trattamento con una dose stabile di un farmaco specifico per la PAH, costituito o da un inibitore orale della fosfodiesterasi (61%) o da un prostanoide per inalazione/ orale (6%). L'endpoint primario era il tempo intercorso tra l'inizio dello studio e l'insorgenza del primo evento di morbilità o mortalità, nella cui definizione erano compresi: decesso, settostomia atriale, trapianto polmonare, introduzione di una terapia a base di prostanoidi per via endovenosa o sottocutanea o un altro motivo di peggioramento della PAH.

Un'altra forma di peggioramento della PAH è stata definita come la presenza di tutte e tre le componenti seguenti: una riduzione protratta nel tempo di almeno il 15% rispetto all'inizio dello studio nella distanza percorsa nel test dei 6 minuti di marcia; un peggioramento dei sintomi di PAH (peggioramento della classe funzionale WHO o scompenso cardiaco destro); e necessità di aggiungere un nuovo trattamento per PAH. Tutti gli eventi sono stati analizzati e classificati da un comitato di aggiudicazione indipendente tenuto in cieco rispetto al gruppo di trattamento.

La durata di trattamento media era di 101 settimane per il gruppo placebo, di 116 settimane per il gruppo con 3 mg di macitentan e di 118 settimane per il gruppo con 10 mg di macitentan. La durata massima di trattamento nel gruppo con macitentan è stata di 188 settimane. Lo stato di salute dei pazienti che hanno interrotto l'assunzione del medicamento dello studio prima del tempo è stata monitorata fino al termine dello studio. La percentuale di esami effettuati sui pazienti è stata del 95%.

L'età media considerando tutti i pazienti era di 46 anni (12-85 anni). La maggior parte dei soggetti era di origine caucasica (55%) e di sesso femminile (77%). Il 52%, 46% e 2% circa dei pazienti appartenevano rispettivamente alla classe funzionale WHO II, III e IV.

Nella popolazione allo studio, l'eziologia più frequente era quella di PAH idiopatica o ereditaria (57%), seguita da PAH associata a patologie del tessuto connettivo (31%), PAH in relazione con cardiopatia congenita semplice corretta (8%) e PAH di altra origine [medicamenti e tossine (3%) e HIV (1%)].

Con l'uso di macitentan 10 mg è stato possibile ridurre nel corso del trattamento il rischio di eventi di morbilità o mortalità del 45% rispetto all'uso del placebo (HR 0.55, IC 97.5%, 0.39-0.76; logrank-test p<0.0001). Questo effetto del trattamento si è mostrato già in fase precoce, ed è migliorato sull'arco della durata di tutto lo studio.

È stato possibile dimostrare in modo consistente l'efficacia di macitentan 10 mg per quanto riguarda l'endpoint primario in tutti i sottogruppi, divisi per età, sesso, etnia, regione geografica, eziologia, monoterapia o terapia in combinazione con un'altra terapia per la PAH e per classe funzionale WHO.

In confronto al placebo, con macitentan si è ridotto del 50% (p<0.001) il rischio di casi di decesso dovuti a PAH (14/250 con placebo; 7/242 con macitentan) o di ospedalizzazione a causa della PAH (82/250 con placebo; 49/242 con macitentan).

Altri endpoint secondari definiti nel piano dello studio erano variazioni nel test dei 6 minuti di marcia, nella classe funzionale WHO e nel tempo intercorso fino al decesso per qualsiasi causa. In confronto al placebo, macitentan aveva effetti positivi e statisticamente significativi. Per quanto riguarda il decesso dovuto a cause qualsiasi non si sono trovate differenze significative tra macitentan e placebo.

Per un sottogruppo di pazienti (placebo [N = 67], macitentan 10 mg [N=57]) è stata effettuata una valutazione dei parametri emodinamici dopo 6 mesi di trattamento. Nei pazienti trattati con macitentan 10 mg si sono ottenuti, in confronto al placebo, una riduzione mediana della resistenza vascolare polmonare del 36,5% (IC 97,5%: da 21,7 a 49,2%) e un aumento dell'indice cardiaco di 0,58 l/min./m² (IC 97,5%; da 0,28 a 0,93 l/min./m²).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di macitentan e del suo metabolita attivo sono state testate principalmente su volontari sani.

L'esposizione di macitentan nei pazienti affetti da PAH è stata di circa 1,3 volte più alta che nei volontari sani per quanto riguarda il valore dell'AUC e la C_max. L'esposizione (espressa come valore dell'AUC e C_max) del metabolita attivo, la cui potenza d'azione è circa 5 volte minore di quella del macitentan, era circa 1,3 volte più alta nei pazienti che nei volontari sani.

La farmacocinetica di macitentan non è influenzata dal livello di gravità della malattia nei pazienti affetti da PAH.

In seguito a dosaggio multiplo, la farmacocinetica di macitentan è proporzionale alla dose per una dose pari o inferiore a 10 mg.

Assorbimento

La concentrazione massima di macitentan nel plasma è stata raggiunta circa 8 ore dopo la somministrazione. In seguito, la concentrazione plasmatica di macitentan e del suo metabolita attivo diminuiva lentamente. L'emivita di eliminazione era apparentemente di circa 16, rispettivamente 48 ore.

Nei volontari sani la disponibilità di macitentan e del suo metabolita attivo era indipendente dall'assunzione di alimenti. Il macitentan può dunque essere assunto sia a stomaco pieno che a digiuno.

Distribuzione

Il macitentan e il suo metabolita attivo ACT‑132577 presentano una buona distribuzione nei tessuti, come indicato dal loro volume di distribuzione apparente (Vss/F) di circa 50 l e 40 l rispettivamente.

Il macitentan e il suo metabolita attivo sono per la maggior parte legati alle proteine plasmatiche (>99%), prima di tutto all'albumina e in misura minore all'alfa-1-glicoproteina acida.

Metabolismo

Il macitentan viene metabolizzato attraverso 4 vie metaboliche primarie. La depropilazione ossidativa della sulfamide produce un metabolita farmacologicamente attivo. Questa reazione dipende dal sistema del citocromo P450, principalmente da CYP3A4 con un contributo secondario di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. Il metabolita attivo circola nel plasma umano e può contribuire all'effetto farmacologico.

Altre vie metaboliche determinano la formazione di prodotti senza attività farmacologica. Vari membri della famiglia del CYP2C, ossia CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, così come CYP3A4, partecipano alla formazione di questi metaboliti.

Eliminazione

Il macitentan viene escreto esclusivamente dopo metabolismo radicale. La principale via di escrezione è quella urinaria che rappresenta circa il 50% della dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'età, l'appartenenza all'etnia caucasica piuttosto che asiatica, o il sesso non hanno alcun impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di macitentan e del suo metabolita attivo.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione lieve, moderata o grave della funzionalità epatica, i livelli plasmatici di macitentan erano ridotti rispettivamente del 21%, 34% e 6%, mentre quelli del metabolita attivo erano ridotti del 20%, 25% e 25%. Questa riduzione non è considerata clinicamente rilevante.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con insufficienza renale grave i livelli plasmatici di macitentan e del suo metabolita attivo erano aumentati rispettivamente di 1.3 e 1.6 volte. Questo aumento non viene considerato clinicamente rilevante.

Dati preclinici

Studi di tossicità nei topi, nei ratti e nei cani per un trattamento di una durata fino a 39 a settimane con somministrazione ripetuta di una dose da 2 a 6 volte più elevata rispetto alla dose terapeutica per l'uomo di 10 mg al giorno, non hanno mostrato effetti negativi.

Nei cani, macitentan riduceva la pressione sanguigna a una concentrazione plasmatica paragonabile a quella terapeutica per l'uomo. A una concentrazione plasmatica di 17 volte superiore a quella terapeutica nell'uomo si è osservato ispessimento dell'intima delle arterie coronariche dopo un periodo di trattamento da 4 a 39 settimane. A causa delle differenze nella sensibilità e nel margine di sicurezza da specie a specie, questo risultato non è considerato rilevante per l'uomo.

Tossicità a lungo termine

Non è stata riscontrata tossicità epatica in studi di tossicità su un lungo periodo nei topi, nei ratti e nei cani, con una concentrazione plasmatica da 12 a 116 volte superiore a quella terapeutica nell'uomo.

Cancerogenicità

Studi sulla cancerogenicità della durata di 2 anni non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno in ratti e topi a concentrazioni plasmatiche pari, rispettivamente, a 18 e 116 volte la concentrazione terapeutica per l'uomo.

In studi sulla tossicità cronica condotti su ratti e cani maschi è stata osservata una dilatazione tubolare testicolare con quantità superiori di rispettivamente 7 volte e 23 volte alla concentrazione plasmatica terapeutica nell'uomo. Nei ratti, dopo due anni di trattamento con una concentrazione plasmatica quadrupla rispetto a quella terapeutica nell'uomo, è stata osservata atrofia tubolare testicolare.

Tossicità per la riproduzione

Macitentan non aveva alcun effetto sulla fertilità né dei ratti di sesso maschile né di quello femminile a una concentrazione plasmatica da 18 a 44 volte superiore a quella terapeutica nell'uomo e nei ratti di sesso maschile non aveva alcun effetto sul numero di spermatozoi, né sulla loro motilità e morfologia.

Nei topi non è stato osservato alcun effetto indesiderato sui testicoli dopo un trattamento della durata di 2 anni.

Macitentan si è rivelato teratogeno a tutti i dosaggi testati nei conigli e nei topi. In entrambe le specie sono emerse anomalie cardiovascolari e anomalie di fusione dell'arco mandibolare - A.

La somministrazione di macitentan a ratti femmina in avanzato stato di gravidanza e durante l'allattamento riduceva il tasso di sopravvivenza dei cuccioli e la loro capacità riproduttiva a concentrazioni plasmatiche 5 volte superiori a quelle terapeutiche per l'uomo.

Il trattamento di ratti giovani nel periodo tra il quarto e 114. giorno dalla nascita portava a una riduzione dell'aumento del peso corporeo e ad atrofia tubolare testicolare a una concentrazione plasmatica di 7 volte superiore a quella terapeutica per l'uomo. La fertilità non era compromessa.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

In una batteria standard di esperimenti in vitro e in vivo, macitentan non ha mostrato genotossicità. Macitentan non era fototossico in vivo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

61863 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Actelion Pharmaceuticals Ltd, 4123 Allschwil

Stato dell'informazione

Gennaio 2020

Composition

Principes actifs

Macitentan.

Excipients

Lactosum, excipiens pro compresso obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé: 10 mg (blanc, rond, biconvexe, gravé «10»).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients en classes fonctionnelles II à III de l'OMS afin de réduire la morbidité et le risque de mortalité.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement ne doit être instauré et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.

Opsumit est efficace en monothérapie ou en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 ou des prostanoïdes inhalés/oraux.

Les comprimés pelliculés ne sont pas sécables et doivent être avalés entiers.

Posologie usuelle

Opsumit se prend une fois par jour à la dose de 10 mg, au cours ou en dehors des repas.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Sur la base des données pharmacocinétiques, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation d'Opsumit chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. L'utilisation d'Opsumit n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Sur la base des données pharmacocinétiques, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation d'Opsumit chez des patients atteints d'HTAP et présentant une insuffisance rénale sévère. L'utilisation d'Opsumit n'est donc pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients dialysés.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Opsumit n'ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 12 ans. L'expérience clinique est limitée chez les adolescents de plus de 12 ans. La posologie recommandée est de 10 mg une fois par jour.

Contre-indications

• Hypersensibilité au macitentan ou à l'un des excipients.
• Grossesse.
• Femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraceptifs adéquats.
• Augmentation des aminotransférases hépatiques avant le début du traitement, c.-à-d. aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou alanine aminotransférase (ALAT) supérieure(s) à trois fois la limite supérieure de la normale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Fonction hépatique

Des augmentations des aminotransférases hépatiques (ASAT, ALAT) sont associées à l'HTAP et à d'autres antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE).

Le traitement par Opsumit ne doit pas être instauré en présence d'une augmentation des aminotransférases hépatiques (>3× LSN) avant le début du traitement. En l'absence de données, le traitement par Opsumit n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère.

Les taux d'enzymes hépatiques doivent être dosés avant le début du traitement, puis contrôlés en cas d'indication clinique.

Opsumit doit être arrêté en cas d'augmentation persistante, inexpliquée et cliniquement significative des aminotransférases ou si cette augmentation s'accompagne d'une élévation du taux de bilirubine >2× LSN ou en cas de symptômes cliniques d'une atteinte hépatique. Chez les patients ne présentant pas de symptômes cliniques d'une atteinte hépatique, une reprise du traitement peut être envisagée après normalisation des enzymes hépatiques. La consultation d'un hépatologue est recommandée.

Concentration d'hémoglobine

Comme avec d'autres ARE, le traitement par Opsumit peut être associé à une diminution de la concentration d'hémoglobine. Dans les études contrôlées contre placebo, des diminutions de la concentration d'hémoglobine, associées au macitentan, sont survenues au début du traitement et sont restées stables au cours du traitement à long terme.

Des cas d'anémie ayant nécessité une transfusion sanguine ont été rapportés avec Opsumit et d'autres ARE.

Le traitement par Opsumit n'est pas recommandé en présence d'une anémie sévère avant le traitement.

Il est recommandé de vérifier la concentration d'hémoglobine avant le début du traitement, puis de la contrôler au cours du traitement en cas d'indication clinique.

Maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP)

Des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés après l'utilisation de vasodilatateurs (principalement des prostacyclines) chez les patients atteints de maladie veino-occlusive pulmonaire. Si des patients atteints d'HTAP développent des signes d'œdème pulmonaire au cours d'un traitement par Opsumit, la possibilité d'une maladie veino-occlusive pulmonaire associée doit être évoquée.

Fonction rénale

Le traitement par Opsumit peut être associé à un risque accru de chute de la pression artérielle et d'anémie chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Une surveillance de la pression artérielle et de l'hémoglobine doit donc être prise en considération. Il n'existe aucune expérience de l'utilisation d'Opsumit chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez des patients dialysés. L'utilisation d'Opsumit n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Hypertension artérielle pulmonaire associée à des infections à VIH, des médicaments et des toxines

L'expérience clinique de l'utilisation d'Opsumit dans le traitement de l'HTAP chez les patients atteints d'infections à VIH ou en association avec des médicaments et des toxines est limitée.

Utilisation chez les femmes en âge de procréer

Voir rubrique «Grossesse, Allaitement».

Fertilité masculine

Après un traitement par le macitentan pendant toute la durée de vie chez le rat, des atrophies tubulaires testiculaires ont été observées chez les animaux mâles. La pertinence de ces données pour l'être humain est inconnue.

Administration simultanée d'autres médicaments

Voir rubrique «Interactions».

Excipients

Opsumit contient du lactose monohydraté. Les patients présentant la rare intolérance héréditaire au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Opsumit.

Interactions

La métabolisation du macitentan en son métabolite actif est principalement catalysée par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2C19.

À des concentrations cliniquement significatives, le macitentan et son métabolite actif ne sont pas des substrats de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 et le macitentan n'est pas un substrat de la P-gP et du MDR-1.

À des concentrations cliniquement significatives, le macitentan et son métabolite actif n'ont pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du cytochrome (CYP) P450, ni d'effet inhibiteur sur la plupart des transporteurs hépatiques ou rénaux de principes actifs, dont la P-gP, MDR-1, MATE1, MATE2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 et OAT3.

À des concentrations intestinales cliniquement significatives, le macitentan inhibe in vitro la BCRP.

Les résultats des études d'interactions médicamenteuses spécifiques sont les suivants:

Warfarine: L'administration multiple de 10 mg de macitentan une fois par jour après une dose unique de 25 mg de warfarine n'a pas eu d'influence sur la disponibilité de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ou de la R-warfarine. Le macitentan n'a pas modifié l'effet pharmacodynamique de la warfarine sur l'INR (International Normalized Ratio).

Aucune donnée correspondante n'est disponible pour l'acénocoumarol et le phénprocoumone.

Sildénafil: À l'état d'équilibre (steady-state), l'exposition à 20 mg de sildénafil 3 fois par jour a augmenté (augmentation de l'AUC de 15% et augmentation de la C_max de 26%) lors de l'utilisation concomitante de 10 mg de macitentan une fois par jour. L'exposition au métabolite actif du sildénafil a augmenté (augmentation de l'AUC de 8% et augmentation de la C_max de 10%) lors de l'utilisation concomitante du macitentan. Le sildénafil, un substrat du CYP3A4, n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du macitentan (augmentation de l'AUC de 6% et diminution de la C_max de 1%), tandis que l'AUC et la C_max du métabolite actif du macitentan ont respectivement diminué de 15% et de 18%.

Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'efficacité et la sécurité d'Opsumit en association avec le sildénafil ont été établies dans une étude contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints d'HTAP.

Kétoconazole: En présence de 400 mg de kétoconazole par jour, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'exposition (AUC) à une dose orale unique de 10 mg de macitentan a environ doublé. La C_max a augmenté de 28% en présence du kétoconazole. L'AUC et la C_max du métabolite actif du macitentan ont diminué respectivement de 26% et 51%.

La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de macitentan avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Ciclosporine A: Le traitement concomitant par 100 mg de ciclosporine A deux fois par jour, un inhibiteur combiné du CYP3A4 et de l'OATP, n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de l'exposition au macitentan (augmentation de l'AUC de 10% et diminution de la C_max de 3%) ou de son métabolite actif (diminution de l'AUC de 3% et de la C_max de 4%) à l'état d'équilibre.

Rifampicine: Le traitement concomitant par 600 mg de rifampicine par jour, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit l'exposition au macitentan à l'état d'équilibre (diminution de l'AUC de 79% et de la C_max de 60%), mais n'a pas eu d'effet sur l'exposition au métabolite actif (aucune modification de l'AUC et augmentation de la C_max de 17%).

Une diminution de l'efficacité d'Opsumit doit être prise en considération lors de l'administration concomitante de rifampicine.

Contraceptifs hormonaux:

L'administration de 10 mg de macitentan une fois par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol).

Médicaments qui sont des substrats de la BCRP: le macitentan à la posologie de 10 mg une fois par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du riociguat ou de la rosuvastatine administrés par voie orale (riociguat 1 mg; rosuvastatine 10 mg).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Étant donné le risque élevé de mortalité pour la mère et le fœtus, l'HTAP est une contre-indication à la grossesse. Les données concernant l'emploi d'Opsumit chez la femme enceinte sont très limitées (cas isolés). Le risque potentiel pour l'être humain est encore inconnu. Les expérimentations animales ont révélé une tératogénicité. Les femmes traitées par Opsumit doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant à naître.

Opsumit est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).

Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par Opsumit ne peut être instauré que si une grossesse est exclue, si un conseil approprié quant aux méthodes contraceptives fiables a été délivré et si une contraception fiable est utilisée.

Les femmes ne doivent pas non plus commencer une grossesse dans le mois qui suit la fin du traitement par Opsumit. Étant donné l'échec possible d'une contraception hormonale pendant le traitement par Opsumit et le risque de forte aggravation de l'hypertension artérielle pulmonaire provoquée par la grossesse, un test de grossesse est recommandé une fois par mois pendant le traitement par Opsumit afin de dépister précocement une grossesse.

Allaitement

On ignore si le macitentan passe dans le lait maternel chez l'être humain. Chez le rat, le macitentan et ses métabolites ont été excrétés dans le lait maternel. L'utilisation d'Opsumit n'est pas recommandée pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Expérience issue des études cliniques: La sécurité du macitentan a été évaluée dans une étude à long terme contrôlée contre placebo menée chez 742 patients atteints d'HTAP symptomatique, dans une étude contrôlée contre placebo menée chez 379 patients atteints d'hypertension artérielle essentielle et dans une étude contrôlée contre placebo menée chez 178 patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique.

La détermination de la classe de fréquence ne prend pas en compte d'autres facteurs tels que la durée variable de l'étude, l'existence de pathologies préexistantes et les caractéristiques initiales du patient.

Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes d'organes et les catégories de fréquence sont définies comme suit:

très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000)

Tableau 1: Effets indésirables

* Incidence chez les patientes traitées.

Effets indésirables après commercialisation

Affections du système immunitaire: réactions d'hypersensibilité (angio-œdème, prurit et éruption).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: nez bouché.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration: œdèmes, rétention hydrique.

Description de certains effets indésirables

Des œdèmes/une rétention hydrique ont été associés à l'administration d'ARE et sont en outre une manifestation clinique d'insuffisance cardiaque droite et d'HTPA sous-jacente. Dans une étude à long terme en double aveugle, menée chez des patients atteints d'HTAP, l'incidence des œdèmes rapportés comme effets indésirables a été de 11,0 événements/100 années-patients sous 10 mg de macitentan versus 12,5 événements/100 années-patients sous placebo. L'incidence des œdèmes/de la rétention hydrique chez les personnes âgées a été de 15,3 événements/100 années-patients sous 10 mg de macitentan versus 17,7 événements/100 années-patients sous placebo.

Une hypotension a été associée à l'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline. Dans une étude à long terme en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, une hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez 7,0% des patients traités par 10 mg de macitentan et chez 4,4% des patients sous placebo. Ceci correspond à 3,5 événements/100 années-patients sous macitentan versus 2,7 événements/100 années-patients sous placebo.

Modifications des paramètres de laboratoire:

Aminotransférases hépatiques: Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'incidence des élévations des aminotransférases (ALAT/ASAT) >3× LSN a été de 3,4% sous 10 mg de macitentan et de 4,5% sous placebo. Des élévations >5× LSN sont survenues chez 2,5% des patients traités par 10 mg de macitentan versus 2% des patients sous placebo.

Hémoglobine: Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de 10 mg de macitentan a été associée à une diminution moyenne de l'hémoglobine de 1 g/dl par rapport au placebo. Une diminution de la concentration d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur initiale a été rapportée chez 8,7% des patients traités par 10 mg de macitentan et chez 3,4% des patients sous placebo.

Leucocytes: Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de 10 mg de macitentan a été associée à une diminution du nombre moyen de leucocytes de 0,7× 10⁹/l par rapport à la valeur initiale, tandis qu'aucune modification n'a été observée sous placebo.

Thrombocytes: Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de 10 mg de macitentan a été associée à une diminution du nombre moyen de plaquettes de 17× 10⁹/l versus une diminution de 11× 10⁹/l dans le groupe placebo.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Une dose unique de macitentan atteignant jusqu'à 600 mg a été administrée à des volontaires sains.

Signes et symptômes

Les effets indésirables ont été des céphalées, des nausées et des vomissements. Étant donné le mécanisme d'action, une surdose est également susceptible d'entraîner une hypotension.

Traitement

En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être prises selon les besoins. Le macitentan étant fortement lié aux protéines, l'efficacité d'une dialyse est minime.

Propriétés/Effets

Code ATC: C02KX04

Mécanisme d'action

L'endothéline (ET)-1 et ses récepteurs (ET_A et ET_B) provoquent divers effets délétères tels que vasoconstriction, fibrose, prolifération, hypertrophie et inflammation. Dans un état pathologique tel que l'HTAP, le système endothéline local est activé et participe à l'hypertrophie vasculaire et aux lésions organiques.

Le macitentan est un antagoniste double des récepteurs ET_A et ET_B, actif par voie orale, qui inhibe la liaison de l'ET-1 au récepteur. Le macitentan se lie avec une forte affinité et de manière durable aux récepteurs de l'ET des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires chez l'être humain.

Les propriétés physico-chimiques du macitentan favorisent sa pénétration tissulaire, en particulier dans le tissu pulmonaire pathologique.

Un des métabolites du macitentan est également pharmacologiquement actif au niveau des récepteurs ET et on estime que son efficacité in vitro représente environ 20% de celle de la substance mère.

Dans des modèles d'hypertension artérielle pulmonaire, le macitentan a diminué sélectivement la pression artérielle pulmonaire moyenne sans influencer la pression artérielle systémique, a prévenu une hypertrophie artérielle pulmonaire et un remodelage du ventricule droit et a augmenté significativement le taux de survie.

Pharmacodynamique

Après administration unique et multiple à des sujets sains, le macitentan a entraîné une augmentation dose-dépendante de la concentration plasmatique d'ET-1.

Dans une étude croisée à 4 permutations, randomisée, contrôlée contre placebo et avec un témoin positif, des sujets sains ont reçu des doses répétées de 10 mg et 30 mg de macitentan. Aucun effet significatif sur l'intervalle QTc n'a été observé.

Efficacité clinique

Une étude de phase 3 multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, guidée par les événements, en groupes parallèles (SERAPHIN) a été réalisée pour évaluer l'efficacité à long terme du macitentan sur la mortalité et la morbidité. 742 patients atteints d'HTAP symptomatique ont été assignés par randomisation à trois groupes de traitement [placebo (n=250), 3 mg de macitentan (n=250) ou 10 mg de macitentan (n=242)]. Au début de l'étude, la majorité des patients inclus (64%) étaient déjà traités par une dose stable d'un médicament spécifique de l'HTAP, soit par des inhibiteurs oraux de la phosphodiestérase (61%) soit par des prostanoïdes inhalés/oraux (6%). Le principal critère d'évaluation était le délai jusqu'à l'apparition du premier évènement de morbidité ou de mortalité, défini comme un décès, une septostomie auriculaire, une transplantation pulmonaire, l'instauration d'un traitement par des prostanoïdes intraveineux ou sous-cutanés ou un autre motif d'aggravation de l'HTAP.

Un autre motif d'aggravation de la l'HTAP était défini par la présence simultanée des trois composantes suivantes: aggravation durable du test de marche de 6 minutes d'au moins 15% par rapport à la valeur initiale; aggravation des symptômes de l'HTAP (aggravation de la classe fonctionnelle de l'OMS ou insuffisance cardiaque droite); et nécessité d'un traitement supplémentaire de l'HTAP. Tous les événements ont été analysés et classifiés en aveugle par un comité d'évaluation indépendant.

La durée moyenne du traitement a été de 101 semaines dans le groupe placebo, de 116 semaines dans le groupe traité par 3 mg de macitentan et de 118 semaines dans le groupe traité par 10 mg de macitentan. La durée maximale du traitement a été de 188 semaines dans le groupe macitentan. L'état de santé des patients ayant arrêté prématurément le médicament de l'étude a encore été surveillé jusqu'à la fin de l'étude. Le taux de contrôle de ces patients a été supérieur à 95%.

L'âge moyen de l'ensemble des patients était de 46 ans (12–85 ans). La plupart étaient caucasiens (55%) et de sexe féminin (77%). Environ 52%, 46% et 2% des patients étaient en classes fonctionnelles II, III ou IV de l'OMS.

L'HTAP idiopathique ou héréditaire était l'étiologie la plus fréquente dans la population de l'étude (57%), suivie de l'HTAP due à des maladies du tissu conjonctif (31%), l'HTAP liée à des malformations cardiaques congénitales avec shunts (8%) et l'HTAP d'autre origine [médicaments et toxines (3%) et VIH (1%)].

Le macitentan à la dose de 10 mg a permis de diminuer de 45% le risque d'événements de morbidité ou de mortalité au cours du traitement, par rapport au placebo (HR 0.55, IC à 97,5% 0,39-0,76; test du logrank p<0,0001). Cet effet thérapeutique s'est déjà manifesté précocement et s'est amélioré pendant toute la durée de l'étude.

L'efficacité du macitentan à la dose de 10 mg sur le critère d'évaluation principal a été démontrée de manière cohérente dans tous les sous-groupes, répartis selon l'âge, le sexe, l'ethnie, la région géographique, l'étiologie, le traitement en monothérapie ou en association avec un autre traitement de l'HTAP et la classe fonctionnelle de l'OMS.

Le risque de décès liés à l'HTAP (14/250 placebo; 7/242 macitentan) ou d'hospitalisations pour HTAP (82/250 placebo; 49/242 macitentan) a été réduit de 50% par rapport au placebo (p<0,001).

Les autres critères secondaires définis dans le protocole de l'essai étaient les modifications du test de marche de 6 minutes et de la classe fonctionnelle de l'OMS, et le délai jusqu'au décès, toutes causes confondues. Le macitentan a eu des effets favorables et statistiquement significatifs par rapport au placebo. Il n'y a eu aucune différence significative entre le macitentan et le placebo en ce qui concerne la mortalité toutes causes confondues.

Dans un sous-groupe de patients (placebo [N=67], macitentan 10 mg [N=57]), les paramètres hémodynamiques ont été évalués après 6 mois de traitement. Chez les patients traités par 10 mg de macitentan, une réduction médiane de la résistance vasculaire pulmonaire de 36,5% (IC à 97,5%: 21,7 à 49,2%) et une augmentation de l'index cardiaque de 0,58 l/min./m² (IC à 97,5%: 0,28 à 0,93 l/min./m²) ont été obtenues par rapport au placebo.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif a essentiellement été testée chez des volontaires sains.

L'exposition au macitentan (AUC et C_max) de patients atteints d'HTAP a été environ 1,3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains. L'exposition (exprimée sous forme d'AUC et de C_max) au métabolite actif, dont l'efficacité est environ 5 fois plus faible que celle du macitentan, a été environ 1,3 fois plus élevée chez les patients que chez les volontaires sains.

Chez les patients atteints d'HTAP, le degré de sévérité de la maladie n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du macitentan.

Après administration multiple, la pharmacocinétique du macitentan est proportionnelle à la dose à une dose inférieure ou égale à 10 mg.

Absorption

La concentration plasmatique maximale de macitentan a été atteinte environ 8 heures après l'administration. Puis, la concentration plasmatique du macitentan et de son métabolite actif a diminué lentement. La demi-vie d'élimination apparente a été d'environ 16 à 48 heures.

Chez les volontaires sains, la disponibilité du macitentan et de son métabolite actif reste inchangée lors de la prise concomitante d'aliments. C'est pourquoi le macitentan peut être pris aussi bien pendant qu'en dehors des repas.

Distribution

Le macitentan et son métabolite actif ACT-132577 présentent une bonne distribution tissulaire, comme l'indique un volume de distribution apparent (Vss/F) respectivement d'environ 50 l et 40 l.

Le macitentan et son métabolite actif sont fortement (>99%) liés aux protéines plasmatiques, en premier lieu à l'albumine et dans une plus faible mesure à l'alpha 1-glycoprotéine acide.

Métabolisme

Le macitentan est métabolisé par quatre voies métaboliques principales. La dépropylation oxydative du sulfamide conduit à la formation d'un métabolite pharmacologiquement actif. Cette réaction est dépendante du système du cytochrome P450, principalement du CYP3A4, avec une contribution plus faible du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19. Le métabolite actif circule dans le plasma humain et peut contribuer à l'effet pharmacologique.

D'autres voies métaboliques conduisent à la formation de produits pharmacologiquement inactifs. Plusieurs membres de la famille du CYP2C, à savoir CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19 ainsi que CYP3A4, sont impliqués dans la formation de ces métabolites.

Élimination

Le macitentan subit un métabolisme important avant l'élimination. L'élimination se fait principalement par voie urinaire, ce qui représente environ 50% de la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

L'âge, l'origine ethnique caucasienne ou asiatique ou le sexe n'ont aucune influence significative sur la pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, les concentrations plasmatiques de macitentan ont été réduites respectivement de 21%, 34% et 6% et celles du métabolite actif de 20%, 25% et 25%. Cette baisse n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, les concentrations plasmatiques de macitentan et de son métabolite actif ont été augmentées respectivement d'un facteur 1,3 et 1,6. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Données précliniques

Les études de toxicité chez la souris, le rat et le chien sur une période allant jusqu'à 39 semaines, avec administration répétée d'une dose 2 à 6 fois supérieure à la dose thérapeutique humaine de 10 mg par jour, n'ont pas révélé d'effets défavorables.

Chez le chien, à une concentration plasmatique similaire à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, le macitentan a diminué la pression artérielle. À une concentration plasmatique 17 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, un épaississement de l'intima des artères coronaires a été observé après 4 à 39 semaines de traitement. En raison de la sensibilité spécifique de l'espèce et de la marge de sécurité, cette observation n'est pas considérée comme cliniquement significative pour l'être humain.

Toxicité à long terme

Au cours des études de toxicité à long terme chez la souris, le rat et le chien, aucune hépatotoxicité n'a été observée à une concentration plasmatique 12 à 116 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine.

Carcinogénicité

Des études de carcinogénicité sur 2 ans n'ont montré aucun indice de potentiel carcinogène à une concentration plasmatique 18 fois supérieure chez le rat et 116 fois supérieure chez la souris à la concentration plasmatique thérapeutique humaine.

Une dilatation tubulaire réversible des testicules a été observée dans des études de toxicité chronique à une concentration plasmatique 7 fois supérieure chez le rat et 23 fois supérieure chez le chien à la concentration plasmatique thérapeutique humaine. Après 2 ans de traitement à une concentration plasmatique 4 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, une atrophie tubulaire des testicules a été observée chez le rat.

Toxicité sur la reproduction

Le macitentan n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles à une concentration plasmatique 18 à 44 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine et n'a pas eu d'effets sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez le rat mâle.

Chez la souris, aucun effet indésirable sur les testicules n'a été observé après 2 ans de traitement.

Le macitentan s'est révélé tératogène à tous les dosages testés chez le lapin et chez le rat. Des anomalies cardiovasculaires et des anomalies de la fusion maxillaire sont survenues chez ces deux espèces.

L'administration de macitentan à des rats femelles à la fin de la gestation et pendant la lactation, à une concentration plasmatique 5 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, a réduit le taux de survie des jeunes animaux et la capacité de reproduction de ceux-ci.

Le traitement de rats juvéniles du 4^e au 114^e jour postnatal a entraîné une réduction de la prise de poids corporel et une atrophie tubulaire des testicules à une concentration plasmatique 7 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine. La fertilité n'a pas été diminuée.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Dans une série standard d'études in vitro et in vivo, le macitentan ne s'est pas révélé génotoxique. In vivo, le macitentan n'a pas été phototoxique.

Remarques particulières

Stabilité

Le produit ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

61863 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Actelion Pharmaceuticals Ltd, 4123 Allschwil

Mise à jour de l’information

Janvier 2020