Zonegran Kaps 100 mg 98 pcs

OEMéd

Qu'est-ce que Zonegran et quand est-il utilisé?

Les capsules de Zonegran contiennent du zonisamide, un antiépileptique. Zonegran est utilisé sur prescription médicale pour traiter les crises épileptiques focales avec ou sans généralisation secondaire:

seul (monothérapie) pour le traitement des crises d'épilepsie chez les adultes,

en association avec d'autres médicaments antiépileptiques pour le traitement d'adultes, d'adolescents et d'enfants dès 6 ans.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Les capsules de Zonegran 100 mg contiennent les deux colorants jaune orangé S (E110) et rouge allura AC (E 129) qui peuvent provoquer des réactions allergiques.

Quand Zonegran ne doit-il pas être utilisé?

Zonegran ne doit pas être utilisé,

si vous êtes hypersensible (allergique) au zonisamide ou à l'un des autres composants contenus dans Zonegran.

si vous souffrez d'une insuffisance hépatique.

si vous souffrez d'une insuffisance rénale.

si vous prenez en même temps certains autres médicaments pour le traitement de crises épileptiques, appelés inhibiteurs de l'anhydrase carbonique.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Zonegran?

Zonegran appartient à une famille de médicaments (sulfonamides) pouvant provoquer des réactions allergiques graves, des éruptions cutanées graves et des troubles sanguins, pouvant mettre la vie en danger dans de très rares cas.

Les patients qui réagissent de manière hypersensible aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique ou aux médicaments anti-inflammatoires et analgésiques (inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines) doivent s'abstenir de prendre les capsules Zonegran 100 mg.

Lors de la prise de Zonegran, une précaution particulière est requise:

Patients âgés

Si vous êtes une personne âgée, comme il existe peu d'informations sur l'utilisation de Zonegran dans ce groupe d'âge et qu'il sera peut-être nécessaire d'adapter la posologie; vous avez plus de risque de développer une réaction allergique ou une éruption cutanée grave avec Zonegran (voir «Quels effets secondaires Zonegran peut-il provoquer?»)

Femmes en âge de procréer

Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement avec Zonegran et jusqu'à un mois après l'arrêt de celui-ci.

Eruptions cutanées

Si vous avez une éruption cutanée inexpliquée, car elle pourrait évoluer en éruption cutanée plus grave ou en desquamation (décollement de la peau). Consultez immédiatement votre médecin, car dans des cas rares, l'éruption peut être grave.

Troubles hépatiques

Si vous souffrez de troubles hépatiques, car il existe peu d'informations sur l'utilisation de Zonegran dans ce groupe de patients et qu'il sera peut être nécessaire de modifier la posologie, ou de l'augmenter plus lentement.

Troubles rénaux

Si vous souffrez de troubles rénaux, car il existe peu d'informations sur l'utilisation de Zonegran dans ce groupe de patients et qu'il sera peut être nécessaire de modifier la posologie, ou de l'augmenter plus lentement.

Calculs rénaux

Si vous ressentez une douleur subite dans le dos ou l'estomac, si vous avez des mictions douloureuses (douleur en urinant) ou si vous remarquez du sang dans vos urines, car cela peut être le signe de calculs rénaux. Le Zonegran peut favoriser la formation de calculs rénaux. Une précédente manifestation de calculs rénaux et une élimination urinaire accrue de calcium ou la prise simultanée d'autres médicaments favorisant la formation de calculs rénaux constituent des facteurs de risque d'apparition de calculs rénaux, en dehors des prédispositions familiales. Il est très important de veiller à boire suffisamment pendant la thérapie au Zonegran, afin de limiter ce risque.

Transpiration diminuée

Si vous observez une diminution de votre transpiration; cela peut conduire à un coup de chaleur pouvant nécessiter une hospitalisation. Une transpiration diminuée et une augmentation de la température corporelle se manifestent surtout en cas de température ambiante élevée. Il convient d'éviter les activités sportives en cas de température ambiante élevée. Veillez à absorber des quantités de boisson suffisantes.

Perte de poids

Si vous avez perdu beaucoup de poids, ou si vous pesez moins de 20 kg. Signalez-le à votre médecin, car une surveillance du poids sera peut-être nécessaire.

Fatigue et douleurs

Si vous ressentez une fatigue inhabituelle, si vous avez eu mal à la gorge pendant quelques jours ou si vous remarquez que vous avez facilement des ecchymoses (des «bleus»), consultez votre médecin, car cela peut signifier que vous avez des troubles sanguins.

Si vous présentez des maux de tête, une somnolence, un essoufflement et une perte d'appétit, car cela pourrait indiquer que vous avez un taux sanguin de bicarbonate trop faible, que votre médecin aura peut-être besoin de surveiller et de traiter.

Si vous ressentez des douleurs musculaires ou une sensation de faiblesse, signalez-le à votre médecin.

Problèmes oculaires

Si vous avez des problèmes oculaires comme un glaucome (mauvaise circulation du liquide dans l'œil), parlez-en à votre médecin avant d'utiliser Zonegran. Si vous développez des troubles de la vision et avez des douleurs oculaires ou une vision floue durant la prise de Zonegran, adressez-vous à votre médecin traitant.

Dépressions

Si vous souffrez de dépression et/ou si vous avez des pensées d'automutilation ou de suicide (vous vous infligez des blessures ou vous vous donnez la mort). Un petit nombre de patients traités par des anti-épileptiques tels que Zonegran ont eu des pensées d'automutilation ou suicidaires.

Généralités

Lorsque vous arrêtez votre traitement, respectez les instructions de votre médecin pour la diminution progressive du dosage de Zonegran.

Veuillez également consulter votre médecin si vous avez été concerné dans le passé par l'une de ces circonstances exigeant des mesures de précaution.

L'efficacité du zonisamide peut être diminuée par d'autres médicaments que vous prenez. Parmi ceux-ci figurent notamment des préparations pour le traitement d'une épilepsie telles que p.ex. celles contenant de la phénytoïne, de la carbamazépine ou du phénobarbital. Un tel cas peut nécessiter une adaptation de la posologie du Zonegran.

Enfants et adolescents

Les mises en gardes et mesures de précaution susmentionnées s'appliquent aussi aux adolescents et aux enfants. Les mises en garde et mesures de précaution qui suivent concernent spécialement les enfants et les adolescents.

Chez votre enfant, Zonegran peut provoquer une baisse de la production de sueur, et par conséquent un échauffement excessif du corps. Si votre enfant n'est pas traité, il peut subir des lésions cérébrales avec une évolution mortelle. Les enfants courent le plus grand danger par temps chaud.

Pendant le traitement de votre enfant par Zonegran, veuillez observer les mesures de précautions suivantes:

• votre enfant ne doit pas avoir trop chaud, notamment lorsque la température est élevée;
• votre enfant doit éviter les efforts physiques intenses, en particulier lorsque le temps est chaud;
• faites-lui boire beaucoup d'eau fraîche;
• votre enfant ne doit pas prendre les médicaments suivants: inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (tels que topiramate et acétazolamide) et agents anticholinergiques (tels que clomipramine, hydroxyzine, diphénhydramine, halopéridol, imipramine et oxybutynine).

Si l'une des situations suivantes survient, amenez d'urgence votre enfant chez un médecin:

Si la peau de l'enfant est très chaude, avec peu ou pas de transpiration, ou si l'enfant présente de la confusion, des crampes musculaires ou si ses battements de cœur ou sa respiration deviennent rapides:

• placez l'enfant dans un endroit frais, à l'ombre; son buste et sa tête doivent être surélevés;
• humidifiez la peau de l'enfant (notamment la nuque, la tête et le cou) à l'eau fraîche (pas froide);
• donnez de l'eau froide à boire à votre enfant, pour autant qu'il soit réactif et conscient.
• consultez d'urgence un médecin.

Poids: vous devez contrôler le poids de votre enfant une fois par mois et consulter votre médecin le plus tôt possible si l'enfant ne prend pas suffisamment de poids. Zonegran n'est pas recommandé chez les enfants en sous-poids ou qui ont un petit appétit et doit être utilisé avec prudence chez les enfants pesant moins de 20 kg.

Augmentation du taux d'acide dans le sang et calculs rénaux: pour réduire ces risques, veillez à ce que votre enfant boive suffisamment d'eau et ne prenne pas d'autres médicaments pouvant provoquer des calculs rénaux. Votre médecin contrôlera régulièrement le taux sanguin de bicarbonate et le fonctionnement des reins de votre enfant.

Ce médicament ne doit pas être administré à des enfants de moins de 6 ans, l'utilisation de Zonegran n'étant pas recommandée dans ce groupe d'âge.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à utiliser des outils ou des machines, ainsi que l'aptitude à conduire un véhicule. Zonegran peut induire une somnolence et une fatigue, particulièrement à des dosages relativement élevés (300–500 mg/jour). Une vision double a souvent été rapportée. Vous devriez vous abstenir de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines jusqu'à ce que vous soyez suffisamment habitué au traitement par Zonegran pour être certain que le médicament n'affecte pas votre aptitude.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, êtes allergique ou prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Zonegran peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement avec Zonegran et jusqu'à un mois après l'arrêt de celui-ci.

Si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous envisagez une grossesse, signalez-le à votre médecin. Vous ne devez prendre Zonegran pendant la grossesse que si votre médecin vous l'a prescrit. Les études ont montré un risque plus élevé d'anomalies congénitales chez les enfants des femmes traitées par des anti-épileptiques. Vous ne devez en aucun cas, arrêter le traitement avec Zonegran, de votre propre initiative.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement avec Zonegran et un mois après l'arrêt de celui-ci.

Comment utiliser Zonegran?

Respectez toujours selon les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Adultes

Si vous prenez Zonegran seul pour le traitement de crises d'épilepsie focales:

la dose initiale est de 100 mg par jour administrés en une seule prise, elle peut être augmentée toutes les deux semaines de 100 mg au maximum. La dose d'entretien habituelle est de 300 mg/jour administrée en une seule prise.

Si vous prenez Zonegran avec d'autres médicaments pour le traitement de crises d'épilepsie focales:

La dose initiale habituelle est de 50 mg par jour, répartie en deux doses égales. La posologie sera adaptée individuellement par votre médecin et elle pourra être augmentée par paliers de 100 mg au maximum, à intervalles d'une ou deux semaines, jusqu'à une dose quotidienne de 300 mg à 500 mg. Certains patients peuvent répondre à des doses plus faibles. La posologie peut être augmentée plus lentement en cas d'effets indésirables ou si vous avez un problème rénal.

Enfants à partir de 6 ans et adolescents d'un poids d'au moins 20 kg

La posologie initiale est de 1 mg par kg de poids corporel une fois par jour. Elle est augmentée par paliers de 1 mg par kg de poids corporel à intervalles d'une à deux semaines jusqu'à l'obtention de la posologie usuelle d'une fois par jour 8 mg par kg de poids corporel ou 500 mg (selon la dose la plus faible).

Les capsules de Zonegran doivent être avalées entières, avec de l'eau, sans les mâcher. Les capsules doivent être prises une ou deux fois par jour, selon les indications de votre médecin. Si vous devez prendre Zonegran deux fois par jour, la moitié de la dose quotidienne doit être prise le matin et l'autre moitié le soir. Zonegran peut être pris avec ou en dehors des repas.

L'utilisation et la sécurité de Zonegran n'ont pour l'instant pas été testées chez les enfants et les adolescents de moins de 6 ans.

Zonegran est utilisé pour un traitement à long terme. Vous ne devez diminuer la dose qui vous a été prescrite ni arrêter le traitement que sur les indications de votre médecin.

Si vous avez pris plus de Zonegran que vous n'auriez dû, signalez-le immédiatement à un proche (un parent ou un ami), à votre médecin ou à votre pharmacien, ou allez au service des Urgences de l'hôpital le plus proche, en emportant votre médicament. Il est possible que vous présentiez une somnolence ou même que vous perdiez connaissance en de telles circonstances; par conséquent, évitez de conduire un véhicule.

Si vous oubliez de prendre une dose, continuez à prendre votre médicament normalement. Ne prenez pas une double dose pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si votre médecin vous conseille d'arrêter le traitement, la posologie de Zonegran sera diminuée progressivement pour limiter le risque d'une augmentation des crises.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Zonegran peut-il provoquer?

La prise de Zonegran peut provoquer les effets secondaires suivants:

Zonegran appartient à une famille de médicaments (sulfonamides) pouvant provoquer des réactions allergiques graves, des éruptions cutanées graves et des troubles sanguins, pouvant être très dangereux (menaçant le pronostic vital) dans de très rares cas.

Contactez votre médecin immédiatement si vous présentez les symptômes suivants: difficultés à respirer, éruption cutanée, gonflement du visage, des lèvres ou de la langue, car ils peuvent être le signe d'une réaction allergique.

Les effets indésirables fréquents sont les suivants

Maux de tête, rhume, inflammation de la gorge, insomnie, pensées étranges ou inhabituelles, sentiment d'anxiété ou d'émotivité, somnolence, sécheresse buccale, troubles du sens gustatif, troubles alimentaires, indigestion, perte d'appétit, perte de poids, vertiges, perte de concentration, fatigue, nausées, agitation ou irritabilité, tremblements oculaires involontaires, vision double, faible acuité visuelle, dépression, troubles de la coordination musculaire, confusion, troubles de la mémoire, pensées ralenties, douleurs abdominales, constipation, diarrhées (selles molles), difficulté à parler, éruptions cutanées, chute de cheveux, saignements cutanés, sensation de malaise au niveau de la peau (fourmillements et picotements), tremblements, symptômes semblables à ceux d'une grippe, fièvre et réactions allergiques, calculs rénaux.

Les effets indésirables peu fréquents sont les suivants

Colère, agressivité, idées suicidaires, tentative de suicide, vomissements, inflammation ou calculs de la vésicule biliaire, calculs urinaires, pneumonie et infections des voies urinaires, hypokaliémie (taux faible de potassium dans le sang) et crises convulsives, troubles de la fonction rénale.

Dans des cas très rares, les effets indésirables suivants ont été observés

Troubles sanguins (vous pouvez présenter une pâleur, un sentiment de fatigue, vous sentir fiévreux, constater l'apparition plus fréquente de bleus), adénomégalie (augmentation de volume des ganglions lymphatiques), hallucinations, pertes de mémoire, coma, syndrome neuroleptique malin (incapacité de bouger, transpiration, fièvre, incontinence), état de mal épileptique (crises d'épilepsie prolongées ou répétées), troubles respiratoires, essoufflement, inflammation des poumons, inflammation du pancréas, troubles hépatiques, démangeaisons, éruptions cutanées graves ou desquamation (décollement de la peau) (pouvant s'accompagner de malaise ou d'une apparition de fièvre), diminution de la transpiration et «coup de chaleur», douleurs musculaires, faiblesse musculaire, augmentation du taux de créatinine dans le sang (la créatinine est un produit de dégradation éliminé normalement par vos reins), mort subite en cas d'épilepsie (SUDEP), un glaucome, une mauvaise circulation du liquide dans l'œil qui entraine une augmentation de la pression à l'intérieur de l'œil. Des douleurs oculaires, une vision trouble ou une baisse de l'acuité visuelle peuvent se développer en tant que symptômes d'un glaucome.

Veuillez consulter votre médecin si vous souffrez d'un de ces effets indésirables ou si ceux-ci deviennent trop gênants pour vous.

Les effets indésirables suivants surviennent plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes: pneumonie, déshydratation, moindre transpiration, inflammations de l'oreille moyenne, de la gorge ou des sinus, inflammations des voies respiratoires supérieures, toux, saignement de nez, rhume, maux de ventre, vomissements, éruptions cutanées, eczéma, fièvre, perte de poids de 10% ou plus.

Les capsules de Zonegran 100 mg peuvent induire une réaction d'hypersensibilité au niveau de la peau et des organes respiratoires, particulièrement chez les patients asthmatiques, souffrant d'urticaire chronique, hypersensibles à l'acide acétylsalicylique ou hypersensibles à d'autres médicaments contre les douleurs et contre le rhumatisme.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Tenir les médicaments hors de la portée des enfants. Conserver à température ambiante (15 à 25 °C). Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Zonegran?

1 capsule contient la substance active zonisamide dans une quantité de 25, 50 et 100 mg ainsi que des excipients.

Les capsules de Zonegran 100 mg contiennent les colorants jaune orangé S (E110) et rouge allura (E 129).

Numéro d'autorisation

57629 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Zonegran? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Zonegran 25 mg: emballage à 14 capsules.

Zonegran 50 mg: emballage à 56 capsules.

Zonegran 100 mg: emballage à 56 et 98 capsules.

Titulaire de l'autorisation

Eisai Pharma SA, Zürich.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2017 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

OOMed

Che cos'è Zonegran e quando si usa?

Le capsule Zonegran contengono la zonisamide, un antiepilettico. Il medicamento è impiegato su prescrizione medica per il trattamento delle crisi epilettiche focali con o senza generalizzazione secondaria:

da solo (monoterapia), per il trattamento delle crisi negli adulti

in associazione con altri medicamenti antiepilettici, per il trattamento degli adulti, degli adolescenti e dei bambini a partire dai 6 anni d'età.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Le capsule Zonegran da 100 mg contengono due coloranti giallo arancione S (E110) e rosso allura AC (E129), i quali possono causare reazioni allergiche.

Quando non si può assumere Zonegran?

Non deve prendere Zonegran:

se è ipersensibile (allergico) alla zonisamide o ad uno degli altri componenti di Zonegran.

se soffre di una insufficienza epatica.

se soffre di una insufficienza renale.

se assume contemporaneamente determinati altri medicamenti per il trattamento delle crisi epilettiche, i cosiddetti inibitori dell'anidrasi carbonica.

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Zonegran?

Zonegran appartiene a un gruppo di medicinali (sulfamidici) che possono causare gravi reazioni allergiche, gravi eruzioni cutanee e alterazioni del sangue, che in casi estremamente rari possono essere molto pericolose (rischio di morte).

I pazienti ipersensibili alle sostanze coloranti azoiche, agli acidi acetilsalicilici nonché a antireumatici ed analgesici (inibitore della prostaglandina), devono astenersi dall'uso di Zonegran capsule da 100 mg.

Nell'assunzione di Zonegran è richiesta particolare attenzione soprattutto:

Anziani

Se è anziano, perché vi sono informazioni limitate sull'uso di Zonegran in questa fascia d'età e potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio del farmaco e perché potrebbe avere una maggiore probabilità di sviluppare una reazione allergica o eruzione cutanea grave quando assume Zonegran (vedere «Quali effetti collaterali può avere Zonegran?»).

Donne in età fertile

Se Lei è una donna in età fertile, durante l'assunzione di Zonegran e per almeno un mese dopo la sospensione di questo medicamento, dovrà utilizzare senza interruzioni delle adeguate misure contraccettive.

Eruzioni cutanee

Se compare un'inspiegata eruzione cutanea, perché potrebbe trasformarsi in un'eruzione o desquamazione più grave. Consulti immediatamente il suo medico, perché, anche se molto raramente, essa potrebbe aggravarsi.

Problemi al fegato

Se soffre di problemi al fegato, perché vi sono informazioni limitate sull'uso di Zonegran in questo gruppo di pazienti e potrebbe essere necessario modificare, o aumentare più lentamente, il dosaggio del farmaco.

Problemi renali

Se soffre di problemi ai reni, perché vi sono informazioni limitate sull'uso di Zonegran in questo gruppo di pazienti e potrebbe essere necessario modificare, o aumentare più lentamente, il dosaggio del farmaco.

Calcoli renali

Se avverte un dolore improvviso alla schiena o allo stomaco, se ha dolori nell'urinare o nota del sangue nelle urine, perché questo potrebbe essere un segnale di calcoli renali. Zonegran può favorire la formazione di calcoli renali. I fattori di rischio per la formazione di calcoli renali sono, oltre una predisposizione familiare, l'apparizione precedente di calcoli renali e un'aumentata eliminazione di calcio nell'urina o la somministrazione concomitante di altri farmaci che favoriscono la formazione di calcoli renali. Per ridurre questo rischio durante il trattamento con Zonegran, beva una quantità di acqua sufficiente.

Riduzione della sudorazione

Se nota una diminuzione della traspirazione; può aver subito un colpo di calore che necessita un'ospedalizzazione. Una traspirazione diminuita e un aumento della temperatura corporea si manifestano soprattutto in caso di un'elevata temperatura ambiente. Evitare l'attività fisica in caso di elevata temperatura ambiente. Faccia attenzione di assumere una quantità sufficiente di liquidi.

Perdita di peso corporeo

Se ha perso molto peso, o se pesa meno di 20 kg, informi il suo medico, poiché può essere necessario controllare il peso corporeo.

Stanchezza e dolori

Se si sente insolitamente stanco o soffre mal di gola da alcuni giorni o nota che le vengono facilmente dei lividi. Consulti il medico, perché ciò potrebbe significare un'alterazione patologica del quadro sanguigno.

Se compaiono mal di testa, sonnolenza, fiato corto e perdita dell'appetito, perché ciò potrebbe essere segno di un livello troppo basso di bicarbonato nel sangue. Questa condizione potrebbe richiedere un monitoraggio o un trattamento da parte del medico.

Se ha dolori muscolari o una sensazione di debolezza muscolare. Informi il suo medico.

Disturbi degli occhi

Chieda consiglio al suo medico prima di usare Zonegran, se soffre di disturbi degli occhi, ad esempio di un glaucoma (accumulo di liquido nell'occhio). Si rivolga al suo medico curante se, durante l'assunzione di Zonegran, compaiono disturbi della vista, dolori oculari o visione offuscata.

Depressioni

Se soffre di una depressione e/o ha pensieri autolesivi o suicidi. Un piccolo numero di soggetti trattati con antiepilettici come Zonegran ha avuto pensieri autolesivi o suicidi.

Generalità

Se interrompe il trattamento. Segua le istruzioni del suo medico riguardo alla riduzione graduale della dose di Zonegran.

Consulti il suo medico anche se i sintomi riportati le erano già apparsi in passato.

L'effetto della zonisamide può essere ridotto con l'assunzione di altri farmaci. Tra questi sono farmaci per il trattamento di una epilessia come per es. la fenitoina, la carbamazepina e il fenobarbitale. Ciò potrebbe richiedere un adattamento del dosaggio di Zonegran.

Bambini e adolescenti

Le raccomandazioni e gli avvertimenti sopra indicati sono validi anche per bambini e ragazzi: in particolare gli avvertimenti che seguono si riferiscono a questa fascia di età.

Se Zonegran viene somministrato a un bambino, essendo maggiore il rischio di ridotta sudorazione, potrebbero verificarsi un colpo di calore, una polmonite e problemi di fegato.

Prevenzione dell'aumento della temperatura/colpo di calore e della disidratazione nei bambini:

Zonegran può ridurre i livelli di sudorazione di suo figlio e portare a un aumento della temperatura e se suo figlio non viene opportunamente trattato, ciò potrebbe causare un danno cerebrale e la morte. I bambini sono maggiormente a rischio, soprattutto quando fa molto caldo.

Durante il trattamento del bambino con Zonegran, osservi le seguenti precauzioni:

• Mantenga suo figlio al fresco, specialmente in presenza di temperature molto alte.
• Suo figlio deve evitare intense attività fisiche, specialmente quando fa molto caldo.
• Dia da bere abbondantemente acqua fredda a suo figlio.
• Suo figlio non deve prendere i seguenti medicamenti: inibitori dell'anidrasi carbonica (come topiramato e acetazolamide) e farmaci anticolinergici (come clomipramina, idrossizina, difenidramina, aloperidolo, imipramina e ossibutinina).

Se compare una delle seguenti condizioni, porti subito il suo bambino dal medico:

Se la pelle di suo figlio è molto calda, ma la sudorazione è scarsa o assente, se suo figlio avverte confusione, se ha crampi muscolari o i suoi battiti del cuore o la sua respirazione si accelerano:

• Porti suo figlio in un luogo fresco e all'ombra. Il busto e la testa devono essere sollevati.
• Inumidisca la pelle (soprattutto nuca, testa e collo) di suo figlio con acqua fresca (non fredda).
• Dia da bere al suo bambino dell'acqua fredda, se è cosciente e vigile.
• Si rivolga con urgenza al medico.

Peso corporeo: controlli ogni mese il peso di suo figlio e si rivolga al medico al più presto possibile se il peso di suo figlio non aumenta a sufficienza. Zonegran non è raccomandato per i bambini sottopeso o con poco appetito e deve essere utilizzato con cautela nei bambini di peso inferiore a 20 kg.

Aumento dei livelli di acidi nel sangue e calcoli renali: per ridurre questi rischi, si accertino che suo figlio beva sufficiente acqua e non prenda altri medicinali che possano portare alla formazione di calcoli renali. Il medico terrà sotto controllo i livelli di bicarbonato nel sangue e i reni di suo figlio.

Questo medicamento non può essere somministrato nei bambini sotto i 6 anni, perché l'uso di Zonegran non è raccomandato in questa fascia d'età.

Capacità di condurre un veicolo e di utilizzare attrezzi o macchine

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine! Zonegran può, particolarmente a dosi più elevate (300–500 mg al giorno), causare sonnolenza e stanchezza. E stato segnalato frequentemente una visione sdoppiata. Non deve guidare un veicolo o manovrare macchine fino che non abbia sviluppato un'esperienza sufficiente con Zonegran per essere sicuro che il medicamento non pregiudichi la sua capacità di agire.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere/usare Zonegran durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è una donna in età fertile deve fare uso di un contraccettivo adeguato mentre prende Zonegran e per un mese dopo la sua interruzione.

Se è o pensa di poter essere in stato di gravidanza, o se prevede di iniziare una gravidanza, informi il suo medico. Potrà prendere Zonegran durante la gravidanza solo dietro istruzione del suo medico. Ricerche hanno dimostrato un rischio aumentato di difetti alla nascita in bambini di donne trattate con farmaci antiepilettici. Non interrompa assolutamente di sua iniziativa la terapia con Zonegran.

Non deve allattare al seno quando prende Zonegran o per un mese dopo aver smesso di prendere Zonegran.

Come usare Zonegran?

Prenda sempre Zonegran seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se non è sicuro, deve consultare il suo medico o il suo farmacista.

Adulti:

Se assume Zonegran da solo per il trattamento delle crisi epilettiche focali:

La posologia iniziale corrisponde a 100 mg al giorno in un'unica dose; è possibile aumentare la posologia di 100 mg ogni due settimane. Di solito, la posologia giornaliera corrisponde a 300 mg una volta al giorno.

Se assume Zonegran assieme ad altri medicamenti per il trattamento delle crisi epilettiche focali:

La dose iniziale abituale è di 50 mg al giorno, assunta in due dosi uguali. La dose sarà aggiustata dal suo medico e potrà essere aumentata di fino a 100 mg a intervalli di una o due settimane, fino a una dose giornaliera compresa tra 300 mg e 500 mg. Alcuni pazienti possono probabilmente rispondere a dosaggi più bassi. La dose può essere aumentata più lentamente se si verificano effetti indesiderati o se soffre già di problemi renali.

Uso nei bambini di età inferiore a 6 anni, con peso corporeo di almeno 20 kg:

La dose iniziale è 1 mg per kg di peso corporeo, una volta al giorno. Questa dose sarà poi aumentata di 1 mg per kg di peso corporeo ogni 1-2 settimane, di regola fino al raggiungimento di una dose di 8 mg per kg di peso corporeo o di 500 mg (a seconda della dose più bassa) una volta al giorno.

Le capsule di Zonegran devono essere ingerite intere con acqua. Non mastichi le capsule. Le capsule devono essere prese una o due volte al giorno, secondo le istruzioni del medico. Se assume le capsule due volte al giorno, metà dose deve essere presa al mattino e metà alla sera. Zonegran può essere assunto indipendentemente dai pasti.

L'uso e la sicurezza di Zonegran nei bambini e adolescenti sotto 6 anni non è stato esaminato finora.

Zonegran viene impiegato per il trattamento a lungo termine. Non riduca la dose né interrompa l'assunzione del farmaco, eccetto dietro istruzioni del suo medico.

Se è possibile che abbia preso una dose eccessiva di Zonegran, informi immediatamente la persona che si prende cura di lei (parente o amico), il suo medico o il suo farmacista, o contatti il reparto di pronto soccorso del più vicino ospedale, portando con sé il farmaco. L'assunzione di una dose eccessiva potrebbe causare sonnolenza e perdita di coscienza. In questo caso, eviti di guidare.

Se si dimentica di prendere una dose, continui ad assumere il farmaco come di norma. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanze precedente.

Se il suo medico le indica di interrompere il trattamento, la dose di Zonegran dovrà essere ridotta gradualmente, al fine di ridurre il rischio di un aumento delle crisi epilettiche.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Zonegran?

Con l'assunzione di Zonegran possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Zonegran appartiene a un gruppo di medicinali (sulfamidici) che possono causare gravi reazioni allergiche, gravi eruzioni cutanee e alterazioni del sangue, che molto raramente possono essere molto pericoloso (minaccioso della vita).

Contatti il medico immediatamente se si verificano i seguenti sintomi: difficoltà a respirare, eruzione cutanea (rash), faccia, labbra o lingua gonfie. Questi sintomi possono essere indice di una reazione allergica in atto.

Gli effetti collaterali comuni di Zonegran sono:

Mal di testa, raffreddore, infiammazione della faringe, insonnia, pensieri strani o insoliti, ansietà o emotività, stordimento, secchezza della bocca, perturbazioni del gusto, disturbi dell'alimentazione e della digestione, perdita di appetito, dimagrimento, vertigini, perdita di concentrazione, stanchezza, nausea, agitazione fisica o irritabilità, movimenti involontari degli occhi, visione doppia, debolezza della vista, depressione, scarsa coordinazione muscolare (insicurezza nella successione dei movimenti), confusione mentale, scarsa memoria, pensieri rallentati, dolori allo stomaco, stitichezza, diarrea (feci molli), anomalie del linguaggio, eruzione cutanea, caduta dei capelli, emorragia cutanea, sensazione anormale sulla pelle (formicolio), tremore, sintomi di tipo influenza, febbre e reazioni allergiche, calcoli renali.

Gli effetti collaterali occasionali di Zonegran sono:

rabbia, aggressività, pensieri suicidi, intenzioni suicide, vomito, infiammazione alla cistifellea o calcoli biliari, calcoli urinari, infiammazione dei polmoni infezioni del tratto urinario, bassi livelli di potassio nel sangue e convulsioni/crisi.

Molto raramente sono stati osservati i seguenti effetti collaterali:

alterazioni ematologiche (probabilmente essere pallidi, sentirsi stanchi oppure febbrili, o leggeri manifestazioni di macchie blu), ingrossamento delle ghiandole linfatiche, allucinazioni, perdita di memoria, coma, sindrome neurolettica maligna (incapacità di movimento, sudorazione, febbre, incontinenza), stato di male epilettico (crisi epilettiche prolungate o ripetute), disturbi della respirazione, fiato corto, infiammazione dei polmoni, infiammazione del pancreas, lesioni al fegato, prurito, eruzioni cutanee gravi o desquamazione cutanea (contemporaneamente si può sentire male o manifestare febbre), diminuzione della sudorazione e colpo di calore, dolore muscolare, debolezza muscolare, aumento dei livelli di creatinina nel sangue (la creatinina è un prodotto di rifiuto che viene eliminato normalmente dai reni), morte improvvisa e inattesa nell'epilessia (SUDEP), glaucoma, un accumulo di liquido nell'occhio che porta ad aumento della pressione all'interno dell'occhio; segni di un glaucoma possono essere dolori oculari, visione offuscata o una riduzione dell'acuità visiva.

Informare il vostro medico se si soffre di uno qualsiasi di questi effetti collaterali, oppure sono troppo fastidioso per voi.

I seguenti effetti indesiderati compaiono nei bambini e negli adolescenti più frequentemente rispetto agli adulti: polmonite, disidratazione, calo della sudorazione, infiammazioni dell'orecchio medio, della gola o dei seni paranasali, infiammazioni delle vie respiratorie superiori, tosse, sanguinamenti nasali, rinite, dolore addominale, vomito, eruzioni cutanee, eczema, febbre, perdita di peso corporeo del 10% o più.

Le capsule di Zonegran da 100 mg possono provocare reazioni d'ipersensibilità della pelle e del sistema respiratorio, in particolare nei pazienti affetti da asma, orticaria (orticaria cronica) o ipersensibilità agli acidi acetilsalicilici e ad altri antireumatici o analgesici.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

I medicamenti devono essere conservati fuori della portata dei bambini. Conservate a temperatura ambiente (15-25 °C). Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Zonegran?

1 capsula contiene il principio attivo zonisamide in una quantità di 25, 50 e 100 mg nonché sostanze ausiliarie.

Le capsule da 100 mg contengono inoltre i coloranti giallo arancione S (E110) e rosso allura (E129).

Numero dell'omologazione

57629 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Zonegran? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Zonegran 25 mg: confezione da 14 capsule.

Zonegran 50 mg: confezione da 56 capsule.

Zonegran 100 mg: confezione da 56 e 98 capsule.

Titolare dell’omologazione

Eisai Pharma SA, Zurigo.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel ottobre 2017 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Zonisamidum.

Hilfsstoffe: Kapseln zu 25 und 50 mg: Excipiens pro capsula. Kapseln zu 100 mg: Color: E110 (Gelborange), E129 (Allurarot AC), Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 25 mg, 50 mg bzw. 100 mg Zonisamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zonegran ist indiziert als:

Monotherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie.

Zusatztherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Zonegran Kapseln sind zur oralen Einnahme bestimmt. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).

Zonegran kann als Monotherapie verabreicht werden oder der bestehenden Therapie hinzugefügt werden. Die Dosis sollte auf der Basis der klinischen Wirkung auftitriert werden. Dosierungen von 300 mg bis 500 mg täglich haben sich als wirksam erwiesen, aber einige Patienten, insbesondere diejenigen, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, können bereits auf geringere Dosierungen ansprechen.

Erwachsene

Monotherapie:

Die initiale Dosis beträgt 100 mg/Tag einmal täglich. In zweiwöchentlichen Abständen kann die Tagesdosis um 100 mg erhöht werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 300 mg/Tag. Wenn eine höhere Dosis erforderlich ist, kann in zweiwöchentlichen Abständen um 100 mg/Tag erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 500 mg/Tag.

Kombinationstherapie:

Die initiale Dosis beträgt 50 mg/Tag aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Induktors kann die Dosis nach einer Woche auf 100 mg/Tag (aufgeteilt auf zwei Einzeldosen) und ab der dritten Woche in wöchentlichen Schritten um 100 mg/Tag erhöht werden (siehe «Interaktionen»). Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 300 mg bis 500 mg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt auf zwei Einzeldosen).

Bei Patienten, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, oder bei Patienten mit Nieren-oder Leberfunktionsstörungen sollte die initiale Tagesdosis von 50 mg erst nach zwei Wochen auf 100 mg/Tag (aufgeteilt auf zwei Einzeldosen) erhöht werden, und ab der 5. Behandlungswoche in zweiwöchentlichen Schritten um 100 mg/Tag erhöht werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt auch für diese Patienten 300 mg bis 500 mg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt auf zwei Einzeldosen), wobei einige Patienten bereits auf geringere Tagesdosen ansprechen können.

Absetzen von Zonegran:

Muss eine Behandlung mit Zonegran beendet werden, sollte dieses schrittweise abgesetzt werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»). In klinischen Studien wurden Dosisreduktionen von 100 mg pro Woche bei gleichzeitiger Anpassung der Dosierungen anderer Antiepileptika (sofern erforderlich) vorgenommen.

Kinder (ab 6 Jahren) und Jugendliche

Zonegran muss zur bestehenden Therapie hinzugefügt werden. Die Dosis sollte nach dem klinischen Ansprechen auftitriert werden. Zonegran wird in der Regel gemäss nachfolgendem Schema einmal täglich eingenommen.

Die initiale Dosis beträgt 1 mg/kg/Tag. Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Induktors kann die Dosis nach einer Woche in wöchentlichen Schritten um 1 mg/kg/Tag erhöht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die übliche Erhaltungsdosis bei einem Körpergewicht von 20–55 kg beträgt 8 mg/kg/Tag, bei einem Körpergewicht über 55 kg bis zu 500 mg/Tag.

Bei Patienten, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, oder bei Patienten mit Nieren-oder Leberfunktionsstörungen sollte die initiale Tagesdosis von 1 mg/kg/Tag erst nach zwei Wochen um 1 mg/kg/Tag erhöht werden und weiter in zweiwöchentlichen Schritten um 1 mg/kg/Tag erhöht werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt auch für diese Patienten bei einem Körpergewicht von 20–55 kg 8 mg/kg/Tag, bei einem Körpergewicht über 55 kg bis zu 500 mg/Tag.

Um die therapeutische Dosis sicherzustellen, soll das Körpergewicht der Kinder überwacht und bei Gewichtsveränderungen die Dosierung bis zum Erreichen der max. Tagesdosis von 500 mg überprüft werden.

Absetzen von Zonegran:

Muss eine Behandlung mit Zonegran beendet werden, sollte dieses schrittweise abgesetzt werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»). In klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten wurde dies mit wöchentlichen Dosisreduktionen von ungefähr 2 mg/kg vorgenommen:

Gewicht: wöchentliche Reduktionsintervalle:

20–28 kg: 25 bis 50 mg/Tag

29–41 kg: 50 bis 75 mg/Tag

42–55 kg: 100 mg/Tag

>55 kg: 100 mg/Tag

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder unter 6 Jahren

Wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wird die Anwendung von Zonegran bei Kindern unter 6 Jahren und weniger als 20 kg Körpergewicht nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Vorsicht ist geboten bei Therapieeinleitung bei älteren Patienten, da zur Anwendung von Zonegran bei diesen Patienten nur begrenzte Informationen verfügbar sind. Verordnende Ärzte sollten auch das Sicherheitsprofil von Zonegran bedenken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Cl_cr <50 ml/min) darf Zonisamid nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen, da zur Anwendung bei diesen Patienten nur eingeschränkte Informationen verfügbar sind und eine langsamere Auftitrierung von Zonegran erforderlich sein kann.

Da Zonisamid und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden, muss das Arzneimittel bei Patienten abgesetzt werden, die ein akutes Nierenversagen entwickeln oder bei denen eine klinisch signifikante, anhaltende Erhöhung des Serumkreatinins beobachtet wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance nach einer Einzeldosis von Zonisamid positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid war bei Patienten nach Gabe einer Einmaldosis mit einer Kreatinin-Clearance von <20 ml/min um 35% erhöht. Erkenntnisse über die Pharmakokinetik von Zonisamid nach Mehrfachgabe liegen nicht vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Daher darf Zonisamid bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B + C) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Vorsicht ist geboten bei der Therapie von Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. Eine langsamere Aufdosierung von Zonegran kann erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung, Kombinationstherapie»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen einen der sonstigen Bestandteile oder gegen Sulfonamide.

Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung (Cl_cr <50 ml/min).

Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child Pugh B + C).

Gleichzeitige Einnahme von Carboanhydraseinhibitoren (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Potenziell letal verlaufende Sulfonamid-Reaktionen

Zonegran ist ein Benzisoxazol-Derivat, das eine Sulfonamidgruppe enthält. Schwerwiegende, über das Immunsystem vermittelte unerwünschte Wirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine Sulfonamidgruppe enthalten, im Zusammenhang gebracht wurden, umfassen: Hautausschlag, allergische Reaktion und schwerwiegende hämatologische Störungen einschliesslich aplastischer Anämie, die in äusserst seltenen Fällen tödlich sein kann.

Einzelfälle von Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leukopenie, aplastischer Anämie, Panzytopenie und Leukozytose wurden gemeldet. Es gibt nur unzureichende Informationen, um einen Zusammenhang zwischen Dosis und Therapiedauer und diesen Ereignissen herzustellen.

Schwerwiegende Hautausschläge

Im Zusammenhang mit einer Zonegran-Therapie wurde über schwerwiegende Hautausschläge berichtet, einschliesslich Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse.

Bei Patienten, die einen anderweitig nicht erklärbaren Hautausschlag entwickeln, muss das Absetzen von Zonegran erwogen werden. Alle Patienten, die unter Einnahme von Zonegran einen Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden. Zusätzliche Vorsicht ist bei Patienten erforderlich, die gleichzeitig andere Antiepileptika erhalten, welche von sich aus Hautausschläge verursachen können.

Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation

Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) in Kombination mit irgend folgenden systemischen Symptomen wie z.B. Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischer Lymphozyten, abnormale Leber-, Nierenwerte oder mit anderen Symptome, die auf eine systemischen Implikation hinweisen unter der Behandlung mit Zonisamid, auftreten. Das DRESS Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schwergrades beträchtlich mit zum Teil letalem Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.

Grundsätzlich sollte Zonisamid sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.

Absetzen von Zonegran

In Übereinstimmung mit der gegenwärtigen klinischen Praxis muss ein Absetzen von Zonegran bei Patienten mit Epilepsie mit einer schrittweisen Reduktion der Dosis erfolgen, um die Wahrscheinlichkeit vermehrter Anfallsaktivität zu verringern. Es existieren nur unzureichende Daten zum Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit dem Ziel einer Monotherapie mit Zonegran, sobald mit Zonegran in der Zusatztherapie eine Anfallskontrolle erreicht wurde. Daher muss ein Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierensteine

Bei Patienten, die mit Zonegran behandelt wurden, sind Nierensteine aufgetreten. Zonegran ist bei Patienten mit Risikofaktoren für Nephrolithiasis wie vorausgegangene Steinbildung, Nephrolithiasis in der Familienanamnese und Hyperkalziurie mit Vorsicht anzuwenden. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko zur Nierensteinbildung sowie begleitender Symptome wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen haben. Ausserdem können Patienten, die andere, potenziell eine Nephrolithiasis begünstigende Arzneimittel einnehmen, ein erhöhtes Risiko aufweisen (siehe «Interaktionen» und «Kontraindikationen»). Eine vermehrte Flüssigkeitsaufnahme und Urinausscheidung können insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren dazu beitragen, das Risiko einer Steinbildung zu mindern.

Metabolische Azidose

Unter der Behandlung mit Zonegran wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bicarbonatspiegels auf Werte unterhalb des Normbereichs ohne Vorliegen einer chronischen respiratorischen Alkalose) beobachtet. Diese metabolische Azidose wird durch eine vermehrte renale Ausscheidung von Bicarbonationen (mit Abfall des Bicarbonatspiegels) infolge der Hemmung der renalen Carboanhydrase durch Zonisamid hervorgerufen. Ein solches Ungleichgewicht im Elektrolythaushalt wurde in placebokontrollierten klinischen Studien mit Zonegran und nach Markteinführung beobachtet. Im Allgemeinen tritt die durch Zonisamid induzierte metabolische Azidose zu Beginn einer Therapie auf; ein Auftreten ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der Abfall des Bicarbonatspiegels ist in der Regel gering bis moderat (durchschnittlicher Rückgang der Werte um 3,5 mÄq/l bei Tagesdosen von 300 mg bei Erwachsenen).

In einer Monotherapiestudie mit Zonisamid betrug die Inzidenz von erniedrigten Bicarbonat-Spiegeln 3.8% (Abfall auf unter 17 mÄq/l und um über 5 mÄq/l; siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ein stärkeres Abfallen der Werte wurde selten beobachtet. Begleiterkrankungen oder -therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B. Nierenerkrankungen, schwerwiegende respiratorische Erkrankungen, Status epilepticus, Diarrhöe, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Medikamente) können die bicarbonatsenkende Wirkung von Zonisamid verstärken.

Das Risiko für das Auftreten einer durch Zonisamid induzierten Metabolischen Azidose scheint bei pädiatrischen und adoleszenten Patienten höher und ihr Verlauf kann schwerer sein. Eine angemessene Untersuchung und Überwachung des Serum-Bicarbonatspiegels sollte in Erwägung gezogen werden, wenn neben der Zonegrantherapie das Azidoserisiko durch Begleiterkrankungen erhöht ist, bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von nachteiligen Folgen einer metabolischen Azidose sowie bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Azidose hindeuten. Falls sich eine metabolische Azidose entwickelt und andauert, sollte in Betracht gezogen werden, die Zonisamiddosis zu verringern oder schrittweise zu reduzieren und abzusetzen da sich eine Osteopenie entwickeln kann. Soll die Behandlung der Patienten mit Zonegran trotz persistierender Azidose fortgesetzt werden, ist eine alkalisierende Behandlung zu erwägen.

Leberwerte

Erhöhte Spiegel von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Bilirubin wurden bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten beobachtet.

Oligohidrosis und Hyperthermie

Vorsicht ist bei Erwachsenen geboten, wenn Zonegran in Kombination mit anderen Arzneimitteln verordnet wird, die die Patienten für hitzebedingte Erkrankungen prädisponieren; hierunter fallen Carboanhydraseinhibitoren und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung.

Pankreatitis

Es wird empfohlen, bei Patienten, die Zonegran einnehmen und die klinischen Symptome einer Pankreatitis entwickeln, die Spiegel von Pankreaslipase und –amylase zu überwachen. Liegt eine Pankreatitis vor, für die keine anderen Ursachen erkennbar sind, wird empfohlen, ein Absetzen von Zonegran zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Unter der Behandlung mit Zonisamid wurde über das Auftreten eines aus akuter Myopie und sekundärem Engwinkelglaukom bestehenden Syndroms bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet. Die Symptome sind eine plötzlich einsetzende Abnahme der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Als ophthalmologische Befunde können Myopie, eine Abflachung der vorderen Augenkammer und okuläre Hyperämie (Rötung) sowie angestiegener intraokularer Druck festgestellt werden. Dieses Syndrom kann mit einem supraziliären Ödem und Vorverlagerung von Linse und Iris einhergehen und zu einem sekundären Engwinkelglaukom führen. Die Symptome können innerhalb von wenigen Stunden bis einigen Wochen nach Einleitung der Therapie auftreten. Die Behandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen von Zonisamid entsprechend dem Urteil des behandelnden Arztes und geeigneten Massnahmen zur Senkung des Augeninnendrucks. Ein erhöhter Augeninnendruck jeder Ätiologie kann, wenn er unbehandelt bleibt, schwerwiegende Folgen, einschliesslich des endgültigen Verlusts des Sehvermögens haben. Bei der Anwendung von Zonisamid bei Patienten mit anamnestisch bekannten Augenerkrankungen ist daher Vorsicht geboten.

Rhabdomyolyse

Für Patienten, die Zonegran einnehmen und bei denen sich starke Muskelschmerzen und/oder eine Muskelschwäche entweder mit oder ohne Fieber entwickeln, wird empfohlen, die Marker für eine Muskelschädigung wie Kreatinphosphokinase und Aldolase im Serum zu untersuchen. Sind diese erhöht und gibt es hierfür keine anderen ersichtlichen Ursachen wie Trauma oder Grand-Mal-Anfall, wird empfohlen, ein Absetzen von Zonegran zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Zonegran nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen ohne Unterbrechung während einer Therapie mit Zonegran und bis 4 Wochen nach deren Beendigung geeignete kontrazeptive Massnahmen anwenden.

Vor dem Beginn einer Behandlung mit Zonegran müssen Frauen darüber informiert werden, dass ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen besteht. Es gibt zurzeit aber nur ungenügende klinische Daten, um das Risiko von Zonisamid in der Schwangerschaft genau beurteilen zu können (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Ärzte, die Patientinnen mit Zonegran behandeln, sollten nach Möglichkeit sicherstellen, dass geeignete kontrazeptive Massnahmen angewandt werden. Bei einer Monotherapie mit Zonegran wurden keine Interaktionen mit hormonalen Kontrazeptiva beschrieben (siehe «Interaktionen»). Bei einer Polytherapie mit anderen Antiepileptika muss berücksichtigt werden, dass die Wirksamkeit von kombinierten estrogenhaltigen Kontrazeptiva aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen vermindert sein kann.

Für den Fall, dass eine Frau während der Therapie mit Zonegran schwanger wird, siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Stillzeit

Vor dem Beginn einer Behandlung mit Zonegran sollte abgestillt werden und das Stillen erst 4 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Zonegran wieder aufgenommen werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Körpergewicht

Zonegran kann zu Gewichtsverlust führen. In einer Monotherapiestudie mit Zonisamid verloren 13,2% der Patienten ≥10% und 0,7% ≥20% ihres Körpergewichts (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Nahrungsergänzung oder eine vermehrte Nahrungsaufnahme können erwogen werden, wenn der Patient unter der Therapie an Gewicht verliert oder untergewichtig ist. Tritt ein erheblicher unerwünschter Gewichtsverlust auf, sollte ein Absetzen von Zonegran erwogen werden. Ein Gewichtsverlust ist bei Kindern potenziell schwerwiegender (siehe in diesem Abschnitt weiter unten).

Inhaltstoffe

Zonegran 100 mg Hartkapseln enthalten die beiden Azo-Farbstoffe Gelborange S (E110) sowie Allurarot AC (E129), die allergische Reaktionen hervorrufen können.

Für Kinder und Jugendliche zusätzlich zu beachten:

Die oben genannten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten auch für Jugendliche und Kinder. Die nachfolgend genannten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen treffen speziell auf Kinder und Jugendliche zu.

Hitzschlag und Dehydratation

Vorbeugung vor Überhitzung und Austrocknung bei Kindern:

Zonegran kann bei Kindern zu verminderter Schweissbildung und damit zur Überhitzung des Körpers führen. Wird das Kind nicht behandelt, kann es zu Hirnschäden mit tödlichem Verlauf kommen. Die grösste Gefahr für Kinder besteht bei heissem Wetter.

Während der Behandlung des Kindes mit Zonegran sind folgende Vorsichtsmassnahmen zu beachten:

• Dem Kind darf es nicht zu warm werden, vor allem wenn es heiss ist.
• Das Kind soll körperliche Anstrengung meiden, vor allem wenn es heiss ist.
• Das Kind soll viel kaltes Wasser trinken.
• Das Kind darf keines dieser Medikamente einnehmen: Carboanhydrasehemmer (wie Topiramat und Acetazolamid) und anticholinerge Arzneimittel (wie Clomipramin, Hydroxyzin, Diphenhydramin, Haloperidol, Imipramin, Oxybutynin).

Wenn einer der nachfolgend genannten Zustände auftritt, muss sich das Kind dringend in ärztliche Behandlung begeben:

Wenn sich die Haut sehr heiss anfühlt und nur eine geringe oder gar keine Schweissabsonderung auftritt oder wenn das Kind Verwirrtheitszustände zeigt, Muskelkrämpfe oder einen beschleunigten Puls oder eine beschleunigte Atmung hat.

• Bringen Sie das Kind an einen kühlen, schattigen Platz.
• Kühlen Sie die Haut des Kindes mit Wasser.
• Geben Sie dem Kind kaltes Wasser zum Trinken.

Fälle verminderten Schwitzens und einer erhöhten Körpertemperatur wurden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen gemeldet. Es liegen Fälle von Hitzschlag mit Bedarf für eine stationäre Behandlung und zum Teil mit tödlichem Verlauf vor. Die meisten Fälle traten in Zeiträumen warmen Wetters auf. Patienten oder deren Betreuungspersonen müssen gewarnt werden, sorgfältig auf eine ausreichende Hydrierung zu achten und sehr hohe Aussentemperaturen sowie anstrengende körperliche Aktivitäten je nach Zustand des Patienten zu vermeiden. Behandelnde Ärzte sollen Kinder und Jugendliche sowie deren Eltern/Betreuer auf die Hinweise zur Vorbeugung vor Hitzschlag und Überwärmung bei Kindern in der Packungsbeilage aufmerksam machen.

Bei einem der nachfolgenden genannten Zustände muss sich das Kind dringend in ärztliche Behandlung begeben: Wenn sich die Haut sehr heiss anfühlt und nur eine geringe oder gar keine Schweissabsonderung auftritt oder wenn das Kind Verwirrtheitszustände zeigt, Muskelkrämpfe oder einen beschleunigten Puls oder eine beschleunigte Atmung hat.

Bei Anzeichen oder Symptomen von Dehydrierung, Oligohydrose oder erhöhter Körpertemperatur sollte ein Absetzen von Zonegran in Erwägung gezogen werden.

Zonegran sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen Arzneimitteln angewendet werden, die zu einer Anfälligkeit für hitzebedingte Erkrankungen führen können. Dazu gehören Carboanhydrasehemmer und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung.

Wachstum und Entwicklung

Daten aus Langzeitstudien, die den Einfluss von Zonisamid auf Wachstum und Entwicklung untersuchen, sind begrenzt. Eine Verzögerung auf das Wachstum und die körperliche/geistige Entwicklung kann bisher nicht ausgeschlossen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der pädiatrischen Population sollte die Körperlänge regelmässig kontrolliert und das individuelle Nutzen-Risiko-Profil aufgrund dessen evaluiert werden.

Körpergewicht

Eine Gewichtsabnahme mit daraus resultierender Verschlechterung des Allgemeinzustandes und die versäumte Einnahme der Antiepileptika-Medikation waren mit einem tödlichen Verlauf assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zonegran wird bei Kindern und Jugendlichen mit Untergewicht (gemäss den altersangepassten BMI-Kategorien der WHO) oder Appetitlosigkeit nicht empfohlen.

Die Häufigkeit von Gewichtsverlust ist über die Altersgruppen konstant (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da potentiell die klinische Signifikanz eines Gewichtsverlustes bei Kindern höher ist, sollte in der pädiatrischen Population das Gewicht vor einer Therapie und dann regelmässig überwacht und das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis beurteilt werden. Obwohl in den klinischen Studien keine Beeinträchtigung des endokrinen Systems oder Knochenalters festgestellt wurde, kann anhaltender Gewichtsverlust die Entwicklung und Reifung beeinträchtigen.

Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 20 kg liegen nur eingeschränkte Daten aus klinischen Studien vor. Daher ist bei Kindern ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht unter 20 kg Vorsicht geboten. Bei Patienten, deren Gewichtszunahme nicht der in Wachstumstabellen angegebenen entspricht, sollte eine Nahrungsergänzung oder eine Steigerung der Nahrungsaufnahme in Erwägung gezogen werden, andernfalls sollte Zonegran abgesetzt werden. Die Langzeitauswirkungen eines Gewichtsverlusts auf das Wachstum und die Entwicklung von Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.

Metabolische Azidose

Das Risiko für eine durch Zonisamid hervorgerufene metabolische Azidose erscheint häufiger und schwerer bei pädiatrischen und adoleszenten Patienten. Bei dieser Patientengruppe sollte daher eine angemessene Untersuchung und Überwachung des Serum-Bicarbonatspiegels erfolgen (siehe Warnhinweis im allgemeinen Teil). Die Langzeitfolgen von erniedrigten Bicarbonatspiegeln auf Wachstum und Entwicklung sind nicht bekannt.

Zonegran sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen Carboanhydrase-Hemmern wie Topiramat und Acetazolamid angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Nierensteine

Bei Kindern und Jugendlichen sind Nierensteine aufgetreten (siehe Warnhinweis im allgemeinen Teil). Bei manchen Patienten, insbesondere denjenigen mit einer Prädisposition für Nephrolithiasis, kann ein erhöhtes Risiko für Nierensteinbildung und begleitende Anzeichen und Symptome wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen bestehen. Nephrolithiasis kann zu einem chronischen Nierenschaden führen. Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorausgegangene Nierensteinbildung, eine Familienanamnese mit Nephrolithiasis und Hyperkalziurie. Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt eine zuverlässige Vorhersage einer Nierensteinbildung während der Zonegran-Therapie. Eine vermehrte Flüssigkeitsaufnahme und Urinausscheidung können insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren dazu beitragen, das Risiko einer Steinbildung zu mindern. Wenn der Arzt es befürwortet, sollten Nierenkontrollen mittels Ultraschall durchgeführt werden. Falls Nierensteine entdeckt werden, sollte Zonegran abgesetzt werden.

Leberfunktionsstörungen

Bei Kindern und Jugendlichen wurden erhöhte Werte bei hepatobiliären Parametern wie Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Bilirubin festgestellt, wobei für die über dem oberen Normalwert liegenden Werte kein einheitliches Muster beobachtet werden konnte. Besteht allerdings Verdacht auf ein Lebereignis, sollte die Leberfunktion untersucht und das Absetzen von Zonegran in Erwägung gezogen werden.

Kognition

Bei Patienten mit Epilepsie werden Wahrnehmungsstörungen mit der zugrunde liegenden Pathologie und/oder antiepileptischen Medikamenten in Verbindung gebracht. In einer Placebo-kontrollierten Studie mit Kindern und Jugendlichen war der Anteil von Wahrnehmungsbeeinträchtigungen unter Zonisamid höher als unter Placebo.

Interaktionen

Auswirkungen von Zonegran auf Cytochrom-P450-Enzyme

In vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigen keine oder nur eine geringfügige (<25%) Inhibition der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 bei Zonisamid-Spiegeln, die die klinisch relevanten Konzentrationen ungebundenen Zonisamids im Serum etwa um das doppelte oder mehr übersteigen. Daher ist nicht zu erwarten, dass Zonegran die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über Mechanismen beeinflusst, die über Cytochrom P450 vermittelt werden. In vivo wurde dies für Carbamazepin, Phenytoin, Ethinylestradiol und Desipramin gezeigt.

Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Zonegran

Antiepileptika

Bei Patienten mit Epilepsie führte eine Steady-state-Dosierung von Zonegran zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen auf Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin oder Natriumvalproat.

Orale Kontrazeptiva

In klinischen Studien mit gesunden Probandinnen beeinflusste eine Steady-state-Dosierung von Zonegran Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol oder Norethisteron in einem Kombinationspräparat nicht.

Carboanhydraseinhibitoren

Zonegran darf bei Patienten, die andere Arzneimittel mit dem gleichen Wirkmechanismus (Carboanhydraseinhibitoren wie z.B. Topiramat) erhalten, nicht angewendet werden, da pharmakodynamische Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen werden können (siehe «Kontraindikationen») und das Risiko von z.B. Gewichtsverlust, Nierensteinbildung erhöht sein kann.

P-gp-Substrat

In einer in-vitro Studie zeigt sich, dass Zonisamid ein schwacher Inhibitor von P-gp (MDR1) mit einer IC₅₀ von 267 µmol/l ist und dass Zonisamid theoretisch die Pharmakokinetik von Substanzen, die P-gp-Substrate sind, beeinflussen könnte. Bei Beginn oder Absetzen einer Zonisamid-Therapie oder einer Änderung der Zonisamid-Dosis ist bei Patienten Vorsicht geboten, die auch Arzneimittel erhalten, die P-gp-Substrate sind (z.B. Digoxin, Chinidin).

Potenzielle Beeinflussung von Zonegran durch andere Arzneimittel

Eine Kombination von Zonegran mit anderen Arzneimitteln, die eine Urolithiasis verursachen können, kann das Risiko der Entwicklung von Nierensteinen erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Gabe derartiger Arzneimittel vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zonisamid wird teilweise über CYP3A4 (reduktive Spaltung) sowie über N-Acetyl-Transferasen und Konjugation mit Glucuronsäure metabolisiert. Daher können Substanzen, die diese Enzyme induzieren oder inhibieren können, die Pharmakokinetik von Zonisamid beeinflussen:

Enzyminduktion: Bei Patienten mit Epilepsie, die CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital erhalten, ist die Exposition mit Zonisamid geringer. Diese Effekte sind aller Wahrscheinlichkeit nach nicht von klinischer Bedeutung, wenn Zonegran zu einer vorbestehenden Therapie hinzugefügt wird. Veränderungen der Zonisamid-Konzentration können jedoch auftreten, wenn gleichzeitig CYP3A4-induzierende Antiepileptika oder andere Arzneimittel abgesetzt, neu eingesetzt oder in ihrer Dosierung verändert werden. In derartigen Fällen kann eine Anpassung der Zonegran-Dosis erforderlich sein. Rifampicin ist ein potenter CYP3A4-Induktor. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sind die Patienten engmaschig zu überwachen und die Dosierungen von Zonegran und anderen CYP3A4-Substraten sind nach Bedarf anzupassen.

CYP3A4-Inhibition: Auf der Basis klinischer Daten scheinen bekannte spezifische und unspezifische CYP3A4-Inhibitoren keine klinisch relevante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Expositionsparameter von Zonisamid auszuüben. Steady-state-Dosierungen von Ketoconazol (400 mg/Tag) oder von Cimetidin (1200 mg/Tag) hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zonisamid nach Gabe einer Einzeldosis an gesunde Probanden. Daher sollte eine Veränderung der Zonegran-Dosis nicht erforderlich sein, wenn gleichzeitig bekannte CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden.

In klinischen Studien hatte eine gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zonisamid.

Kinder und Jugendliche

Klinische Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten über den Einfluss von Zonisamid auf die menschliche Fertilität vor. Tierstudien haben Änderungen der Fertilitätsparameter gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft

Es liegen keine Studien zur Plazentagängigkeit von Zonegran im Menschen vor. In Tierstudien passierte Zonisamid die Plazentaschranke. Die Zonisamid-Konzentration im mütterlichen Plasma, im fötalen Gewebe und im Fruchtwasser waren vergleichbar. In Tierstudien zeigte Zonisamid embryotoxische und teratogene Eigenschaften sowie Fertilitäts- und Entwicklungsstörungen (siehe «Präklinische Daten»).

Die Auswertung von ca. 200 Schwangerschaften bei Menschen hat Missbildungen unter einer antiepileptischen Polytherapie inkl. Zonegran ergeben. Eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Antiepileptika ist mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden. Daher sollte, wenn möglich und indiziert, eine Monotherapie angestrebt werden.

Daten aus den USA von ca. 100 Schwangerschaften unter einer Monotherapie mit Zonegran zeigen kein höheres teratogenes Risiko als mit anderen AEDs. Insgesamt reicht die Datenlage für eine differenzierte Risikoeinschätzung jedoch bislang nicht aus. Deshalb und aufgrund der beobachteten Reproduktionstoxizität bei Tieren, müssen Frauen im gebärfähigen Alter während einer Therapie mit Zonegran und bis 4 Wochen nach deren Beendigung geeignete kontrazeptive Massnahmen anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sollte es im Verlauf einer Behandlung mit Zonegran dennoch zu einer Schwangerschaft kommen, ist das weitere Vorgehen sofort mit dem behandelnden Arzt abzusprechen. Von diesem muss das Risiko sorgfältig gegen den Nutzen für die Mutter abgewogen werden (alternative Therapiemöglichkeiten, Gefahr von Krampfanfällen etc.). Nötigenfalls muss das Arzneimittel rasch aber schrittweise unter Aufsicht des Neurologen abgesetzt werden. Dabei ist zu beachten, dass das verstärkte oder Wiederauftreten epileptischer Krämpfe bei Unterbrechung einer antiepileptischen Therapie selbst ein erhöhtes Risiko von Missbildungen des Fetus in sich birgt. Eine zusätzliche Einnahme von Folsäure in der angebrachten Dosierung ist immer indiziert.. Eine spezialisierte antenatale Überwachung wird empfohlen, um eventuelle Neuralrohrmissbildungen oder andere Symptome einer Missbildung zu erkennen.

Stillzeit

Zonisamid geht in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist mit der im mütterlichen Plasma vergleichbar. Aus Vorsichtsgründen sollte deshalb abgestillt und auf Flaschennahrung umgestellt werden. Aufgrund der langen Retentionszeit von Zonisamid im Körper sollte das Stillen erst 4 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Zonegran wieder aufgenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zonegran kann insbesondere bei höheren Dosierungen Schläfrigkeit verursachen. Schläfrigkeit und Müdigkeit traten meistens bei Dosierungen von 300-500 mg/Tag auf. Diplopie (Doppeltsehen) wurde sehr häufig berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, solange weder Fahrzeuge zu führen noch Maschinen zu bedienen, bis sie genügend Erfahrung mit Zonegran gewonnen haben, um sicher zu sein, dass das Arzneimittel ihre Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Zonegran wurde in klinischen Studien bei über 1'200 Patienten angewendet, über 400 dieser Patienten erhielten Zonegran mindestens ein Jahr lang. Zudem liegen weitreichende Post-Marketing-Erfahrungen mit Zonisamid vor (u.a. seit 1989 aus Japan und seit 2000 aus den USA).

Es sollte bedacht werden, dass Zonegran ein Benzisoxazol-Derivat ist, das eine Sulfonamidgruppe enthält. Schwerwiegende über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine Sulfonamidgruppe enthalten, im Zusammenhang stehen, umfassen: Hautausschlag, allergische Reaktionen und schwerwiegende hämatologische Störungen einschliesslich aplastischer Anämie, die in äusserst seltenen Fällen tödlich sein kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Monotherapie

In einer kontrollierten Studie zur Monotherapie waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Zonisamid (281 Patienten): erniedrigter Bicarbonat-Spiegel (51,1%), Kopfschmerzen (10,3%), Appetitverlust (7,8%), Gewichtsverlust (6,8%; 13,2% der Patienten verloren ≥10% und 0,7% der Patienten ≥20% ihres Körpergewichts). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Purpura (0,4%), akute Psychose (0,4%) und komplex-fokale Anfälle (0,4%).

Zusatztherapie

Die häufigsten Nebenwirkungen in kontrollierten Studien mit Zonegran als Zusatztherapie waren Schwindel (25,4%), Schläfrigkeit (24,4%) und Anorexie (18,5%). Weitere unerwünschte Wirkungen waren: Erniedrigter Bicarbonat-Spiegel (17,9%), Verwirrtheit (14,2%), Depression (13,5%), Diplopie (13,5%), Agitiertheit/Reizbarkeit (12,6%), Gedächtnisbeeinträchtigung (11,8%), Ataxie (10,9%) und Kopfschmerzen (10%).

Mit Zonegran im Zusammenhang stehende Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zur Kombinations- und Monotherapie und seit der Markteinführung aufgetreten sind, sind in der nachfolgenden Liste mit den Häufigkeitsangaben sehr häufig (≥10%); häufig (≥1% bis <10%); gelegentlich (≥0,1% bis <1%); selten (≥0,01% bis <0,1%); sehr selten (<0,01%) und nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt.

Infektionen

Häufig: Rhinitis, Pharyngitis

Gelegentlich: Pneumonie, Harnwegsinfektionen

Blut- und Lymphsystem

Häufig: kleinflächige Hautblutung

Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Leukozytose, Leukopenie, Lymphadenopathie, Panzytopenie, Thrombozytopenie

Immunsystem

Häufig: Überempfindlichkeit

Sehr selten: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS])

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie, erniedrigter Bicarbonat-Spiegel

Häufig: Gewichtsverlust

Gelegentlich: Hypokaliämie

Sehr selten: Metabolische Azidose, renale tubuläre Azidose

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Agitiertheit/Reizbarkeit, Verwirrtheit, Depression

Häufig: Affektlabilität, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit, psychotische Störungen

Gelegentlich: Wut, Aggression, Suizidgedanken, Suizidversuch

Sehr selten: Halluzination.

Nervensystem

Sehr häufig: Ataxie, Schwindel, Gedächtnisbeeinträchtigung, Schläfrigkeit (Somnolenz), Kopfschmerzen

Häufig: Bradyphrenie, Aufmerksamkeitsstörung, Sprachstörung (Aphasie), Nystagmus, Parästhesie, Geschmackstörung, Tremor

Gelegentlich: Anfälle

Sehr selten: Amnesie, Koma, Grand-Mal-Anfall, Myasthenisches Syndrom, Malignes neuroleptisches Syndrom, Status epilepticus.

Augen

Sehr häufig: Diplopie

Häufig: Amblyopie

Sehr selten: Engwinkelglaukom, Augenschmerzen, Myopie, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe

Herz

Sehr selten: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP)

Atmungsorgane

Sehr selten: Dyspnoe, Aspirationspneumonie, Respirationsstörungen

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Dyspepsie, Verstopfung, Mundtrockenheit

Gelegentlich: Erbrechen

Sehr selten: Pankreatitis

Leber und Galle

Gelegentlich: Cholezystitis, Cholelithiasis

Sehr selten: Leberzellschädigung, Leberfunktionstest abnorm

Haut

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Sehr selten: Anhidrose, Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Rhabdomyolyse, Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut

Nieren und Harnwege

Häufig: Nephrolithiasis

Gelegentlich: Harnsteine, leichte Einschränkung der Nierenfunktion (Anstieg von Harnstoff im Serum auf einen Wert >1.3 fach oberhalb des oberen Normwertes, Anstieg von Kreatinin im Serum auf einen Wert >1.3 fach oberhalb des oberen Normwertes)

Sehr selten: Hydronephrose, Nierenversagen, abnormer Urin, erhöhte Kreatininspiegel im Blut

Allgemeine Störungen

Häufig: Fieber, Müdigkeit, Grippe-ähnliche Symptome

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr selten: Hitzschlag

Weitere Informationen zu speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten ab 65 Jahren:

Erfahrungen zur Sicherheit seit Markteinführung weisen darauf hin, dass ältere Patienten ab 65 Jahren verglichen mit der Allgemeinbevölkerung die unerwünschten Ereignisse Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Arzneimittel-induziertes Überempfindlichkeitssyndrom (drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS), Pruritus und periphere Ödeme häufiger spontan melden.

Pädiatrische Population:

Tierexperimentelle Daten zeigten eine höhere Empfindlichkeit juveniler Tiere (siehe «Präklinische Daten»). In den placebo-kontrollierten klinischen Studien ähnelte das Nebenwirkungsprofil von Zonisamid bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 17 Jahren dem von Erwachsenen.

Unter den 465 Patienten in der pädiatrischen Sicherheitsdatenbank (einschliesslich weiterer 67 Patienten aus der Verlängerungsphase der kontrollierten klinischen Studie) waren 7 Todesfälle (1,5%; 14,6/1.000 Patientenjahre); 2 Fälle von Status epilepticus, von denen einer mit einem schweren Gewichtsverlust (10% innerhalb von 3 Monaten) bei einem untergewichtigen Patienten verbunden war, der die Medikation danach nicht mehr einnahm; 1 Fall mit Kopfverletzung/Hämatom und 4 Todesfälle bei Patienten mit vorbestehenden funktionellen neurologischen Defiziten unterschiedlicher Ursache (2 Fälle von Pneunomie-induzierter Sepsis/Organversagen, 1 plötzlicher unerwarteter Todesfall bei einem Epilepsie-Patienten und 1 Kopfverletzung). Bei insgesamt 70,4% der Kinder und Jugendlichen, die Zonisamid in der kontrollierten Studie oder in der offenen Verlängerungsphase dieser Studie erhielten, wurde während der Behandlung mindestens ein Bicarbonatwert unter 22 mmol/l gemessen. Die erniedrigten Bicarbonatwerte waren über einen langen Zeitraum messbar (Median 188 Tage).

Eine gepoolte Analyse der Sicherheitsdaten von 420 Kindern (183 Patienten zwischen 6 und 11 Jahren, 237 Patienten zwischen 12 und 16 Jahren, mit einer mittleren Therapiedauer von 12 Monaten) zeigte eine erhöhte Häufigkeit (speziell bei unter 12-Jährigen) gegenüber Erwachsenen von: Pneumonie, Dehydrierung, Anhidrose, abnorme Leberfunktionstests, Otitis media, Pharyngitis, Sinusitis und Infektionen der oberen Atmungswege, Husten, Nasenbluten und Rhinitis, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Ausschläge, Ekzeme und Fieber; weniger gehäuft sind Amnesie, erhöhtes Kreatinin, Lymphadenopathie und Thrombozytopenie. Ein Gewichtsverlust von 10% oder mehr trat bei 10.7% der Patienten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In manchen Fällen von Gewichtsabnahme kam es zu einer Verzögerung beim Übergang in das nächste Tanner-Stadium und bei der Knochenreife.

Überdosierung

Es gab Fälle von versehentlicher und absichtlicher Überdosierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern. In einigen Fällen blieb die Überdosierung asymptomatisch, insbesondere, wenn sofort ein Erbrechen induziert oder eine Lavage vorgenommen wurde. In anderen Fällen ging die Überdosierung mit Symptomen wie Schläfrigkeit, Übelkeit, Gastritis, Nystagmus, Myoklonien, Koma, Bradykardien, reduzierter Nierenfunktion, Hypotonie und Atemdepression einher. Eine sehr hohe Plasmakonzentration von Zonisamid von 100,1 μg/ml wurde etwa 31 Std. nach Einnahme einer Überdosis von Zonegran und Clonazepam bei einem Patienten festgestellt. Der Patient wurde komatös und hatte eine Atemdepression, kam jedoch fünf Tage später wieder zu Bewusstsein und hatte keine Folgeerscheinungen. Eine Patientin entwickelte nach Einnahme von 4.8 g Zonegran in suizidaler Absicht generalisierte Krampfanfälle, eine Asystolie und ein raumforderndes Hirnödem, und verstarb im Verlauf. Bei dieser Patientin wurde ein Wirkstoffspiegel von 44 mg/l für Zonisamid gemessen, im Urin waren Mirtazapin und Diphenhydramin-Metaboliten nachweisbar. Der Kausalzusammenhang kann nicht eindeutig beurteilt werden.

Therapie

Es stehen keine spezifischen Antidots für eine Überdosierung mit Zonegran zur Verfügung. Bei Verdacht auf eine kürzliche Überdosierung können eine Magenspülung oder die Induktion von Erbrechen indiziert sein; die üblichen Vorsichtsmassnahmen zur Sicherung der Atemwege müssen hierbei vorgenommen werden. Allgemeine unterstützende Massnahmen sowie häufige Kontrolle der Vitalzeichen und engmaschige Überwachung sind indiziert. Zonisamid hat eine lange Eliminations-Halbwertzeit, daher können seine Wirkungen anhalten. Durch Hämodialyse wurde, obgleich dies nicht formell zur Therapie einer Überdosierung untersucht wurde, die Plasmakonzentration von Zonisamid bei einem Patienten mit verminderter Nierenfunktion verringert; sie kann daher bei klinischer Indikation als Therapie einer Überdosierung erwogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX15

Zonisamid ist ein Benzisoxazol-Derivat. Es ist ein Antiepileptikum, das in vitro einen hemmenden Effekt auf die Aktivität des Enzyms Carboanhydrase zeigt. Bei Einnahme von Zonegran ist es deshalb möglich, dass aufgrund der Carboanhydrase-Hemmung unerwünschte Wirkungen auftreten können, einschliesslich Nierensteinbildung. Es ist chemisch nicht mit anderen Antiepileptika verwandt.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Der Wirkungsmechanismus von Zonisamid ist nicht vollständig geklärt. Es scheint jedoch auf spannungsabhängige Natrium- und Kalziumkanäle zu wirken und unterbricht so die synchronisierte neuronale Entladung, wodurch die Verbreitung von Krampf-Entladungen reduziert wird und eine daraus folgende epileptische Aktivität unterbunden wird. Zonisamid übt zusätzlich eine modulatorische Wirkung auf die GABA-vermittelte neuronale Inhibition aus.

Die antikonvulsive Wirkung von Zonisamid wurde in mehreren Modellen bei verschiedenen Spezies mit induzierten oder spontanen Anfällen untersucht. Zonisamid scheint in diesen Modellen als Breitspektrum-Antiepileptikum wirksam zu sein. Zonisamid verhindert Anfälle nach maximalem Elektroschock und hemmt die Anfallsausbreitung, einschliesslich der Verbreitung von Anfällen vom Kortex auf subkortikale Strukturen, und unterdrückt die Aktivität eines epileptischen Fokus. Im Gegensatz zu Phenytoin und Carbamazepin ist Zonisamid jedoch vorwiegend bei Anfällen wirksam, die ihren Ursprung im Kortex haben.

Klinische Wirksamkeit

Monotherapie:

Die klinische Wirksamkeit von Zonisamid zur Monotherapie von fokalen Anfällen mit/ohne sekundärer Generalisierung wurde in einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie zur Nichtunterlegenheit mit retardiertem Carbamazepin an 583 Erwachsenen (im Alter von 18 bis 75 Jahre) mit neu diagnostizierter Epilepsie über 2 Jahre untersucht. Das Durchschnittsalter der mit Zonisamid behandelten (n=281) Patienten betrug im Median (SD) 37,1 Jahre (16,33). Eingeschlossen wurden Patienten mit im Median 3 fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung im vorangehenden Jahr. 13,2% (n=37) der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe bzw. 12,7% (n=38) der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe hatten generalisierte Anfälle ohne eindeutig fokalen Ursprung. Die Patienten wurden auf eine anfängliche Zieldosis von 300 mg Zonisamid und 600 mg Retard-Carbamazepin täglich titriert. Bei Patienten mit einem Anfallsrezidiv wurde die Dosis auf Zonisamid 400 mg (maximal 500 mg) täglich bzw. Retard-Carbamazepin 800 mg (maximal 1'200 mg) täglich erhöht. Patienten, die 26 Wochen anfallsfrei blieben, wurden weitere 26 Wochen mit der jeweiligen Dosis behandelt. Die Patienten erhielten im Median 300 mg Zonisamid täglich bzw. 600 mg Retard-Carbamazepin täglich. Als Primärendpunkt wurde der Anteil der Patienten mit einer Anfallsfreiheit über 6 Monate und als wichtigster Sekundärendpunkt der Anteil der Patienten mit einer Anfallsfreiheit über 12 Monate in der Per Protocol-Population untersucht: 79,4% der mit Zonisamid behandelten Patienten waren für 6 Monate anfallsfrei verglichen mit 83,7% der mit Retard-Carbamazepin behandelten Patienten, entsprechend einem Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall) von 4,5% (-12,2%; 3%). Anfallsfrei über 12 Monate blieben 67,6% der Patienten unter Zonisamid verglichen mit 74,7% der Patienten unter Retard-Carbamazepin, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 7,9% (-17,2%; 1,5%). Für die Intention to treat-Population ergaben sich folgende Ergebnisse: Über 6 Monate anfallsfrei waren 69,4% der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe, verglichen mit 74,7% der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 6,1% (-13,6%; 1,4%); Über 12 Monate anfallsfrei waren 55,9% der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe verglichen mit 62,3% der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 7,7% (-16,1%; 0,7%).

Es liegen keine kontrollierten Daten zur Konversion von einer Zusatztherapie zu einer Monotherapie mit Zonisamid vor.

Zusatztherapie für die Behandlung erwachsener und pädiatrischen Patienten mit fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung:

Bei Erwachsenen wurde die Wirksamkeit von Zonegran in 4 placebokontrollierten, doppelblinden Studien von bis zu 24 Wochen Dauer mit ein- oder zweimal täglicher Gabe belegt. Diese Studien zeigen, dass die mediane Reduktion der Häufigkeit fokaler Anfälle mit der Dosierung von Zonegran im Zusammenhang steht, mit einer anhaltenden Wirksamkeit bei Dosierungen von 300 bis 500 mg/Tag.

Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten (6 Jahre und älter) wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 207 Patienten über eine Behandlungsdauer von bis zu 24 Wochen belegt. 50% der mit Zonisamid behandelten Patienten und 31% der Patienten auf Placebo hatten eine um mindestens 50% reduzierte Anfallshäufigkeit während 12 Wochen mit stabiler Dosierung.

Pharmakokinetik

Absorption

Zonisamid wird nach Einnahme nahezu vollständig resorbiert. Maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum werden im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Der First-pass-Metabolismus ist vermutlich vernachlässigbar. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf etwa 100% geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit wird durch Nahrung nicht beeinflusst, maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum können jedoch verzögert eintreten.

AUC- und C_max-Werte von Zonisamid erhöhten sich nach einmaliger Anwendung im Dosisbereich von 100-800 mg und nach mehreren Anwendungen im Dosisbereich von einmal täglich 100-400 mg nahezu linear. Der Anstieg im Steady-State war geringfügig höher als auf der Basis der Dosis zu erwarten, möglicherweise aufgrund der sättigbaren Bindung von Zonisamid an Erythrozyten. Der Steady-State einer fixen Dosis wurde innerhalb von 13 Tagen erreicht. Die Akkumulation erscheint leicht höher als Einzeldosierungen erwarten liessen.

Distribution

Zonisamid wird zu 40‑50% an humane Plasmaproteine gebunden. In vitro-Studien zeigen, dass dies durch die Anwesenheit verschiedener Antiepileptika nicht beeinflusst wird (z.B. Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Natriumvalproat). Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt bei Erwachsenen etwa 1,1-1,7 l/kg, was darauf hinweist, dass Zonisamid ausgiebig in die Gewebe verteilt wird. Das Verhältnis von Erythrozyten zu Plasma beträgt bei geringen Konzentrationen etwa 15, bei höheren Konzentrationen etwa 3.

Metabolismus

Zonisamid wird primär durch reduktive Spaltung des Benzisoxazolrings der Muttersubstanz durch CYP3A4 zu 2-Sulfamoylacetylphenol (SMAP), aber auch über N-Acetylierung abgebaut. Die Muttersubstanz und SMAP können zusätzlich glukuronidiert werden. Ein Interaktionspotential mit Substanzen, die die zugrundeliegenden Enzyme induzieren oder hemmen können, kann nicht ausgeschlossen werden. Pharmakokinetische Interaktionen mit Ketoconazol, Cimetidin oder Lamotrigin sind klinisch allerdings bisher nicht beobachtet worden (siehe «Interaktionen»). Die Metaboliten, die im Plasma nicht nachgewiesen werden konnten, haben keine antikonvulsive Aktivität. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Zonisamid seinen eigenen Metabolismus induziert.

Elimination

Die ersichtliche Clearance von Zonisamid im Steady-State nach oraler Gabe beträgt etwa 0,70 l/Std., die terminale Eliminationshalbwertzeit beträgt bei Abwesenheit von CYP3A4-Induktoren etwa 60 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit war unabhängig von der Dosierung und wurde durch wiederholte Gabe nicht beeinflusst. Die Fluktuation der Konzentrationen in Plasma oder Serum über ein Dosierungsintervall ist gering (<30%). Der Hauptausscheidungsweg von Zonisamid-Metaboliten und unveränderter Substanz läuft über den Urin. Die renale Clearance unveränderten Zonisamids ist relativ gering (etwa 3,5 ml/min); etwa 15‑30% der Dosis werden unverändert ausgeschieden

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance von Zonisamid-Einzeldosen positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid war bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min um 35% erhöht (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Die Pharmakokinetik von Zonisamid bei Patienten mit gestörter Leberfunktion wurde nicht hinreichend untersucht.

Ältere Patienten:

Zwischen jungen (21-40 Jahre) und älteren Patienten (65-75 Jahre) wurden keine klinisch signifikanten Abweichungen der Pharmakokinetik beobachtet.

Jugendliche (12-18 Jahre):

Limitierte Daten geben Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik bei Jugendlichen, die mit 1, 7 oder 12 mg/kg täglich in mehreren Gaben bis zum Steady-State aufdosiert wurden, nach Angleichung bezüglich des Körpergewichts gleich der bei Erwachsenen ist.

Weitere Charakteristika

Linearität/non-Linearität: Die Zonisamid-Exposition steigt im Laufe der Auftitrierung, bis nach ca. 8 Wochen der Steady-State erreicht ist. Bei einem Vergleich gleicher Dosisbereiche scheinen Patienten mit einem höheren Körpergesamtgewicht geringere Serumkonzentrationen im Steady-State zu haben. Dieser Effekt scheint jedoch relativ moderat zu sein. Bei körpergewichtsbezogener Dosierungseinstellung haben Alter (≥12 Jahre) und Geschlecht keinen erkennbaren Effekt auf die Zonisamid-Exposition bei Patienten mit Epilepsie bei Steady-state-Dosierung. Es ist keine Dosisanpassung eines Antiepileptikums, einschliesslich der CYP3A4-Induktoren notwendig.

Beziehung von Pharmakokinetik/Pharmakodynamik: Zonisamid senkt die durchschnittliche Anfallshäufigkeit am Tag 28, die Senkung ist proportional (log-linear) zur durchschnittlichen Zonisamid-Konzentration. Das Verhältnis von Exposition/Ansprechen ist zwischen 6 und 77 Jahren das gleiche und die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antiepileptika beeinflusst dieses Verhältnis nicht. Die Wahrscheinlichkeit ein Responder zu sein, steigt mit der durchschnittlichen Zonisamid-Konzentration. Es gibt keinen signifikanten Einfluss von Alter, Körpergewicht oder Co-Administration von AEDs auf die Wahrscheinlichkeit ein Responder zu sein. Der Einfluss der Anfallshäufigkeit zu Beginn der Behandlung auf die Wahrscheinlichkeit ein Responder zu sein, ist statistisch signifikant, aber bei der erwarteten Wahrscheinlichkeit von typischen Patienten, ist dieser Einfluss vermutlich sehr klein.

Präklinische Daten

Nach oraler Verabreichung weist Zonisamid bei Labortieren eine geringe akute Toxizität auf. Die Symptome der Toxizität stimmen überein mit der pharmakologischen Wirkung von Zonisamid und umfassen ZNS-Effekte wie Sedation, Ataxia, Emesis und herabgesetzter abdominaler Muskeltonus.

Nach wiederholter Verabreichung scheinen Leber und Nieren die empfindlichsten Zielorgane für Zonisamid zu sein. Oft wurde bei einer Dosis der ein- bis zweifachen therapeutischen Dosis für Menschen biochemische Veränderungen und/oder Änderungen von Organgewicht bei Abwesenheit von histopathologischen Befunden beobachtet. Bei solchen hepatischen oder renalen Effekten könnte es sich mindestens teilweise eher um adaptive Veränderungen oder sekundäre pharmakologische Wirkungen handeln als um eine chemische Toxizität.

Zonisamid erwies sich in vitro in einem Chromosomenaberrationstest an CHL-Zellen als mutagen. In anderen in-vitro-Untersuchungen (Ames-Test, Maus-Lymphoma-Test, Chromosomenaberrationstest an Humanlymphozyten) oder in vivo im zytogenetischen Test an Knochenmarkszellen der Ratte wurde für Zonisamid keine Mutagenität oder Klastogenität festgestellt.

Bei Dosen von bis zu 80 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von zwei Jahren ergaben sich nach Beimengung von Zonisamid zur Nahrung bei Mäusen oder Ratten keine Hinweise auf Kanzerogenität. Bei Mäusen entspricht diese Dosis etwa der für Erwachsene maximal empfohlenen Tagesdosis (MRHD) von 500 mg bei Berechnung anhand der Körperoberfläche (mg/m²). Bei Ratten beträgt diese Dosis das 1- bis 2-Fache der MRHD bei Berechnung anhand der Körperoberfläche (mg/m²).

Zonisamid verursachte (viszerale, z.B. kardiovaskuläre, und skeletale) Entwicklungsanomalien bei Mäusen, Ratten und Hunden und war für Affenembryos tödlich, wenn es während der Organogenese in Dosierungen und mütterlichen Plasmaspiegeln (≥5 bzw. 12,5 µg/ml bei Affe bzw. Ratte) verabreicht wurde, die vergleichbar oder unterhalb der humantherapeutischen Spiegel waren. Ausserdem führte die Langzeitbehandlung mit Zonisamid zu postnatalen Entwicklungs- sowie Fertilitätsstörungen.

Als Carboanhydraseinhibitor kann Zonisamid metabolische Azidose verursachen, die eine mögliche Ursache für die beobachtete Embryotoxizität in Tierstudien ist.

Das Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial von Zonegran wurde bei Menschen noch nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer Reihe von tierexperimentellen Studien fiel unter Zonisamid keine Anfälligkeit für Missbrauch und kein Abhängigkeitspotenzial auf. In einem standardisierten Verstärkungsparadigma mit Affen kam es nicht zur Selbstverabreichung von Zonisamid. Ratten, die mit Zonisamid behandelt wurden, zeigten keine Anzeichen einer körperlichen Abhängigkeit in Form einer ZNS-Depression.

In einer standardisierten Untersuchung zur Unterscheidung übertrugen Ratten die Wirkung von Diazepam nicht auf Zonisamid, nachdem sie entsprechend trainiert wurden; dies lässt vermuten, dass für Zonisamid kein Missbrauchspotenzial mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem zu befürchten ist wie bei Benzodiazepinen.

In einer Studie an jugendlichen Ratten wurden keine mit Zonisamid im Zusammenhang stehenden einzigartigen oder unerwarteten Ereignisse gefunden. Obwohl keine auffälligen Unterschiede in pharmakokinetischen Parametern gefunden wurden, waren die Wirkungen an den toxikologischen Zielorganen bei juvenilen Tieren stärker ausgeprägt als bei adulten. Die Ergebnisse weisen auf eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Zonisamid in dieser Population hin.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.

Zulassungsnummer

57629 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2017.

OEMéd

Composition

Principe actif: Zonisamidum.

Excipients: Capsules à 25 et 50 mg: Excipiens pro capsula. Capsules à 100 mg: Color: E110 (jaune orangé S), E129 (rouge allura AC), Excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 25 mg, 50 mg et 100 mg de zonisamide.

Indications/Possibilités d’emploi

Zonegran est indiqué:

en monothérapie dans le traitement des crises épileptiques focales avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes dont l'épilepsie a été nouvellement diagnostiquée

en association dans le traitement des crises épileptiques focales avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 6 ans

Posologie/Mode d’emploi

Les gélules de Zonegran doivent être administrées par voie orale. Elles peuvent être prises indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»).

Zonegran peut être administré en monothérapie ou en association au traitement en cours. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Des posologies quotidiennes de 300 mg à 500 mg se sont révélées efficaces, bien que certains patients, particulièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, puissent répondre à des doses inférieures.

Adultes

Monothérapie

La dose initiale est de 100 mg/jour administrée en une prise. La dose journalière peut être augmentée de 100 mg toutes les deux semaines. La dose d'entretien habituelle est de 300 mg/jour. Si une dose plus importante est nécessaire, elle peut être augmentée de 100 mg/jour toutes les deux semaines. La dose maximale est de 500 mg/jour.

Administration en association

La dose initiale recommandée est de 50 mg/jour, répartis en deux prises. En cas de prise concomitante avec un médicament inducteur du CYP3A4, la dose peut être augmentée à 100 mg/jour (répartis en deux prises) et à partir de la troisième semaine, la posologie peut être augmentée toutes les semaines par paliers de 100 mg/jour (voir «Interactions»). La dose d'entretien habituelle est de 300 mg à 500 mg par jour, (administrés en une seule prise ou répartis en deux prises).

Chez les patients qui ne prennent pas de médicament inducteur du CYP3A4 ou chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la dose journalière initiale doit être augmentée seulement après la deuxième semaine de traitement à 100 mg/jour (répartis en deux prises) et à partir de la 5^ème semaine de traitement, la posologie peut être augmentée toutes les deux semaines de 100 mg/jour. La dose d'entretien habituelle pour ces patients est également de 300 mg à 500 mg par jour, (administrés en une seule prise ou répartis en deux prises) bien que certains patients puissent répondre à des doses journalières inférieures.

Arrêt du traitement par Zonegran

L'interruption du traitement par Zonegran doit être progressive (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»). Lors des études cliniques, la posologie a été réduite de 100 mg toutes les semaines avec ajustement concomitant des doses des autres médicaments antiépileptiques (dans la mesure où ceci s'est avéré nécessaire).

Enfants (dès 6 ans) et adolescents

Zonegran doit être ajouté au traitement en cours. La posologie doit être titrée en fonction de la réponse clinique. Zonegran est pris en règle générale une fois par jour selon le schéma ci-après.

La dose initiale est de 1 mg/kg/jour. Lors de la prise simultanée d'un inducteur du CYP3A4, la dose peut être augmentée après une semaine par paliers hebdomadaires de 1 mg/kg/jour (voir rubrique «Interactions»). La dose d'entretien usuelle pour un poids de 20 à 55 kg est de 8 mg/kg/jour, pour un poids corporel supérieur à 55 kg de jusqu'à 500 mg/jour.

Chez les patients qui ne prennent pas d'inducteurs du CYP3A4 ou chez ceux atteints de troubles fonctionnels rénaux ou hépatiques, la dose initiale de 1 mg/kg/jour devrait être augmentée de 1 mg/kg/jour après deux semaines seulement et ensuite par paliers de 1 mg/kg/jour toutes les deux semaines. Pour ces patients aussi, la dose d'entretien usuelle pour un poids de 20 à 55 kg est de 8 mg/kg/jour, pour un poids corporel supérieur à 55 kg de jusqu'à 500 mg/jour.

Afin d'assurer la dose thérapeutique, le poids corporel des enfants est à surveiller et, en cas de modifications du poids, il convient de vérifier la posologie jusqu'à la dose journalière maximale de 500 mg/jour.

Arrêt du traitement par Zonegran:

En cas d'arrêt du traitement par Zonegran, l'interruption doit être progressive (voir «Mises en garde et précautions»). Lors d'études cliniques chez des patients pédiatriques, la posologie a été réduite d'environ 2 mg/kg toutes les semaines, soit:

Poids: Diminutions hebdomadaires:

20–28 kg: 25 à 50 mg/jour

29–41 kg: 50 à 75 mg/jour

42–55 kg: 100 mg/jour

>55 kg: 100 mg/jour

Instructions posologiques particulières

Enfants de moins de 6 ans:

En raison du manque de données de sécurité d'emploi et d'efficacité, l'utilisation de Zonegran n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans et d'un poids de moins de 20 kg.

Personnes âgées:

Il existe peu de données sur l'utilisation de Zonegran chez les personnes âgées, et il convient donc d'être prudent lors de l'instauration du traitement chez ces patients. Le profil de sécurité de Zonegran doit également être considéré lors de la prescription de Zonegran (voir «Effets indésirables»).

Insuffisance rénale:

Le zonisamide ne doit pas être utilisé chez des patients ayant des troubles rénaux moyennement graves à graves (Cl_cr <50 ml/min) (voir «Contre-indications»). La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale car il existe peu de données sur l'utilisation de Zonegran chez ces patients et il peut être nécessaire d'augmenter plus lentement la posologie.

Etant donné que le zonisamide et ses métabolites sont excrétés par voie rénale, le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance rénale aiguë ou qui présentent une élévation persistante, cliniquement significative de la créatine sérique (voir aussi «Effets indésirables»).

Chez des sujets insuffisants rénaux, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L'ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35% chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min après avoir pris une dose unique. On ne dispose pas encore de résultats concernant la pharmacocinétique du zonisamide après plusieurs prises (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique:

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Zonegran chez les patients présentant une altération des fonctions hépatiques. Par conséquent, l'administration aux patients présentant une insuffisance hépatique moyennement sévère à sévère (Child Pugh B + C) n'est pas autorisée (voir sous «Contre-indications»). La prudence est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, et il peut être nécessaire d'augmenter plus lentement la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi, administration en association»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients ou aux sulfonamides.

Troubles rénaux moyennement graves à graves (Cl_cr <50 ml/min).

Troubles hépatiques moyennement graves à graves (Child Pugh B + C).

Prise simultanée d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Réactions aux sulfamidés potentiellement létales

Zonegran est un dérivé du benzisoxazole qui comporte un radical sulfonamide. Les effets indésirables graves d'origine immunitaire qui sont associés aux médicaments contenant un radical sulfonamide incluent des éruptions cutanées, des réactions allergiques, et des troubles hématologiques graves, notamment des anémies aplasiques pouvant être mortelles dans de très rares cas.

Des cas isolés d'agranulocytose, thrombocytopénie, leucopénie, anémie aplasique, pancytopénie et leucocytose ont été décrits. Il n'existe pas de données suffisantes pour évaluer la relation éventuelle entre la dose, la durée du traitement et ces événements.

Éruptions cutanées graves

Des éruptions cutanées graves, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et une nécro-épidermolyse bulleuse aiguë ont été rapportés en lien avec un traitement par Zonegran.

L'arrêt de Zonegran doit être envisagé chez les patients qui développent une éruption cutanée inexpliquée. Tous les patients qui développent une éruption cutanée pendant le traitement par Zonegran doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, et une prudence particulière est recommandée chez les patients traités en même temps par des agents antiépileptiques qui risquent de provoquer des éruptions cutanées.

Réactions d'hypersensibilité avec implication systémique

Des exanthèmes généralisés peuvent aussi apparaître dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques: syndrome DRESS) en association avec l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, lymphadénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, tests anormaux de la fonction hépatique ou rénale ou en association avec d'autres symptômes indiquant une implication systémique sous traitement par le zonisamide. La gravité clinique du syndrome DRESS varie fortement, avec une évolution parfois mortelle. Il est important de noter que les signes systémiques d'hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent devenir manifestes même sans aucun symptôme cutané visible.

En principe, le traitement par le zonisamide doit être immédiatement interrompu si des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité surviennent.

Arrêt du traitement par Zonegran

Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel de Zonegran chez les patients épileptiques doit se faire de manière progressive pour limiter les risques de crises convulsives à l'arrêt du traitement. Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'arrêt des traitements antiépileptiques concomitants une fois les crises contrôlées avec Zonegran administré en association pour pouvoir utiliser Zonegran en monothérapie. Par conséquent, la prudence est recommandée pour la suppression des autres agents antiépileptiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Calculs rénaux

Des calculs rénaux sont apparus chez des patients traités par Zonegran. Zonegran est à utiliser avec prudence chez des patients présentant des facteurs de risque de néphrolithiase, tels qu'antécédents de calculs rénaux, néphrolithiase dans l'anamnèse familiale et hypercalciurie. Ces patients peuvent présenter un risque accru de développer des calculs rénaux et leurs symptômes concomitants, tels que colique néphrétique et douleurs aux reins et au flanc. De plus, les patients qui prennent d'autres médicaments pouvant potentiellement favoriser une néphrolithiase sont susceptibles de présenter un risque accru (voir «Interactions» et «Contre-indications»). Une consommation plus élevée de liquide et une miction augmentée peuvent contribuer, notamment chez les patients à facteurs de risque prédisposants, à diminuer le risque de formation de calculs.

Acidose métabolique

Une acidose métabolique hyperchlorémique avec un trou anionique normal (diminution du taux de bicarbonate sérique en dessous des valeurs de référence normales en l'absence d'une alcalose respiratoire chronique) peut être observée lors du traitement par Zonegran. Cette acidose métabolique est causée par une élimination rénale accrue d'ions bicarbonate (avec une baisse du taux de bicarbonate) suite à l'inhibition du zonisamide sur l'anhydrase carbonique (rénale). Ce déséquilibre électrolytique a été observé dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et après la mise sur le marché de Zonegran. En général, l'acidose métabolique induite par le zonisamide survient en début de traitement, bien qu'elle puisse se développer à tout moment au cours du traitement. Les diminutions du bicarbonate sont généralement légères à modérées (diminution moyenne d'environ 3,5 mEq/l à des doses quotidiennes de 300 mg chez l'adulte).

Dans une étude évaluant le zonisamide administré en monothérapie, l'incidence des diminutions du bicarbonate était de 3,8% (baisse moyenne atteignant des valeurs inférieures à 17 mEq/l et supérieures à 5 mEq/l, voir «Effets indésirables»).

Dans de rares cas, les patients peuvent présenter des baisses plus sévères. Les pathologies ou traitements qui favorisent une acidose (tels que néphropathie, affections respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhées, chirurgie, régime cétogène ou médicaments) peuvent augmenter l'effet du zonisamide sur la diminution du bicarbonate.

Le risque d'acidose métabolique associée au zonisamide semble être plus fréquent et plus sévère chez les patients pédiatriques et adolescents. Une évaluation et une surveillance appropriées des taux de bicarbonate sérique doivent être envisagées chez les patients sous zonisamide lors de comorbidités susceptibles d'augmenter le risque d'acidose, chez les patients qui ont un risque accru de séquelles secondaires à une acidose métabolique et chez ceux qui présentent des symptômes suggestifs d'une acidose métabolique. Dans le cas d'une survenue et d'une persistance d'une acidose métabolique, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou une diminution par paliers, puis un arrêt du traitement, car une ostéopénie peut se développer. S'il est décidé de poursuivre le traitement par Zonegran chez un patient présentant une acidose persistante, un traitement alcalinisant doit être envisagé.

Valeurs hépatiques

Des taux élevés d'alanine-aminotransférase (ALAT), d'aspartate-aminotransférase (ASAT), de gammaglutamyltransférase (GGT) et de bilirubine ont été observés chez des patients pédiatriques et adultes.

Oligohidrose et hyperthermie

La prudence est de rigueur chez les adultes lorsque Zonegran est prescrit avec d'autres médicaments prédisposant les patients à des affections dues à la chaleur; il s'agit entre autres des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et de médicaments à effet anticholinergique.

Pancréatite

Il est recommandé de surveiller les taux de lipase et d'amylase pancréatiques chez les patients traités par Zonegran qui développent les symptômes et signes cliniques de pancréatite. Si la pancréatite est avérée et en l'absence de toute autre cause manifeste, il est recommandé d'arrêter le traitement par Zonegran et d'instaurer un traitement approprié.

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

L'apparition d'un syndrome comprenant une myopie aiguë et un glaucome secondaire à angle fermé a été rapportée chez des patients adultes et pédiatriques sous traitement par le zonisamide. Les symptômes sont une baisse soudaine de l'acuité visuelle et/ou des douleurs oculaires. Les examens ophtalmologiques peuvent permettre de constater une myopie, un aplatissement de la chambre oculaire antérieure et une hyperémie oculaire (rougeur) ainsi qu'une pression intraoculaire accrue. Ce syndrome peut être associé à un œdème supraciliaire et à une protrusion du cristallin et de l'iris et provoquer un glaucome secondaire à angle fermé. Ces symptômes peuvent apparaître de quelques heures à quelques semaines après l'instauration de la thérapie. Le traitement consiste en l'arrêt le plus rapide possible du zonisamide, selon l'avis du médecin traitant, et en des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Quelle que soit son étiologie, une pression intraoculaire élevée restant non traitée peut avoir de graves conséquences, comprenant une perte définitive de la vision. La prudence est par conséquent de rigueur lors de l'utilisation du zonisamide chez des patients ayant des antécédents connus d'affections oculaires.

Rhabdomyolyse

Chez les patients sous Zonegran qui présentent des myalgies et/ou une faiblesse musculaire sévères avec ou sans fièvre, il est recommandé de contrôler les marqueurs des lésions musculaires, notamment les taux sériques de créatine phosphokinase et d'aldolase. Si ces taux sont élevés en l'absence d'une autre cause évidente telle que traumatisme ou crises tonico-cloniques, le traitement par Zonegran doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.

Idées et comportements suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans diverses indications. Une méta-analyse d'études randomisées contrôlées contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque est inconnu et les données disponibles ne permettent pas d'exclure la possibilité d'un risque accru sous Zonegran. Les patients doivent en conséquence être surveillés pour détecter des signes d'idées et comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il convient de recommander aux patients (et à leurs soignants) de consulter un médecin en cas d'apparition de pensées ou comportements suicidaires.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser sans interruption une méthode contraceptive adéquate pendant le traitement par Zonegran et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement.

Avant le début d'un traitement par le zonisamide, les femmes doivent être informées qu'il existe un risque élevé de malformations congénitales. On ne dispose actuellement pas de données cliniques suffisantes permettant de pouvoir évaluer précisément le risque de l'administration de zonisamide pendant la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»). En cas de traitement par Zonegran, le médecin doit vérifier que sa patiente utilise une méthode contraceptive appropriée. Dans le cadre de l'administration de Zonegran en monothérapie, des interactions avec des contraceptifs hormonaux n'ont pas été décrits (voir «Interactions»). En cas de polythérapie avec d'autres antiépileptiques, il faut tenir compte du fait que l'efficacité des contraceptifs combinés contenant des estrogènes peut être diminuée en raison d'interactions pharmacocinétiques.

Au cas où une femme tombe enceinte pendant le traitement par Zonegran, voir «Grossesse/Allaitement».

Allaitement

Avant de commencer le traitement par Zonegran, il faut interrompre l'allaitement qui ne doit être repris que 4 semaines après l'arrêt du traitement par Zonegran (voir «Grossesse/Allaitement»).

Poids corporel

Zonegran peut provoquer une perte de poids Dans une étude portant sur le zonisamide administré en monothérapie, 13,2% des patients ont perdu ≥10% et 0,7% ≥20% de leur poids (voir «Effets indésirables»). Des suppléments nutritionnels ou une augmentation de l'apport calorique sont recommandés si le patient perd du poids ou présente une insuffisance pondérale pendant le traitement. En cas de perte de poids importante non souhaitable, l'arrêt du traitement par Zonegran doit être envisagé. Une perte de poids est potentiellement plus grave chez les enfants (voir ci-dessous dans cette rubrique).

Composants du produit

Les gélules de Zonegran 100 mg contiennent les deux colorants azoïques jaune orangé S (E110) et rouge allura AC (E 129) qui peuvent provoquer des réactions allergiques.

A observer en outre chez les enfants et adolescents

Les mises en gardes et mesures de précaution susmentionnées s'appliquent aussi aux adolescents et aux enfants. Les mises en garde et mesures de précaution qui suivent concernent spécialement les enfants et les adolescents.

Hyperthermie et déshydratation

Prévention de l'hyperthermie et de la déshydratation chez l'enfant:

Chez l'enfant, Zonegran peut provoquer une baisse de la production de sueur et par conséquent une hyperthermie corporelle. Si l'enfant n'est pas traité, des lésions cérébrales avec une évolution mortelle peuvent survenir. Les enfants courent le plus grand danger par temps chaud.

Les mesures de précaution suivantes doivent être observées pendant le traitement de l'enfant par Zonegran:

• L'enfant ne doit pas avoir trop chaud, notamment lorsque la température est élevée.
• L'enfant doit éviter les efforts physiques intenses, en particulier lorsque le temps est chaud.
• L'enfant doit boire beaucoup d'eau fraîche.
• L'enfant ne doit pas prendre les médicaments suivants: inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (tels que topiramate et acétazolamide) et agents anticholinergiques (tels que clomipramine, hydroxyzine, diphénhydramine, halopéridol, imipramine et oxybutynine).

Si l'une des situations suivantes survient, l'enfant doit être amené d'urgence chez un médecin:

Si la peau de l'enfant est très chaude, avec peu ou pas de transpiration, ou si l'enfant présente une confusion, des crampes musculaires ou si ses battements de cœur ou sa respiration deviennent rapides

• Placez l'enfant dans un endroit frais, à l'ombre.
• Rafraichissez la peau de l'enfant avec de l'eau.
• Donnez de l'eau froide à boire à l'enfant.

Des cas de diminution de la sudation et d'élévation de la température corporelle ont été décrits, essentiellement chez des patients pédiatriques et adolescents. Des cas de coup de chaleur nécessitant une hospitalisation et parfois une issue fatale ont été rapportés. La plupart des cas de coup de chaleur sont survenus pendant des périodes de températures élevées. Les patients et leurs proches doivent être avisés de veiller à une hydratation suffisante et d'éviter les températures extérieures très élevées ainsi que les efforts physiques en fonction de l'état du patient. Les médecins doivent attirer l'attention des patients pédiatriques et adolescents et des parents/soignants sur les conseils figurant dans la notice, relatifs à la prévention de la chaleur excessive et des coups de chaleur chez les enfants.

En cas de l'une des situations décrites ci-après, l'enfant doit suivre d'urgence un traitement médical: si la peau est très chaude au toucher et que la transpiration est faible ou même absente ou lorsque l'enfant présente un état confusionnel, des crampes musculaires, un pouls accéléré ou une respiration rapide.

En cas de symptômes de déshydratation, d'oligohydrose ou d'élévation de la température corporelle, l'arrêt du traitement par Zonegran doit être envisagé.

Chez les patients pédiatriques et adolescents, Zonegran ne doit pas être utilisé en association avec d'autres médicaments qui prédisposent le patient à des troubles liés à la chaleur, par exemple les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et les médicaments ayant une action anticholinergique.

Croissance et développement

Les données d'études de longue durée quant à l'influence du zonisamide sur la croissance et le développement sont limitées. On ne saurait exclure jusqu'ici un retard de croissance et de développement physique/mental (voir «Effets indésirables»). Dans la population pédiatrique, il convient de contrôler régulièrement la taille et d'évaluer sur cette base le rapport bénéfice/risque individuel.

Poids

Une perte de poids entraînant une dégradation de l'état général et la non-observance du traitement antiépileptique ont été associées à une issue fatale (voir «Effets indésirables»). Zonegran n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques et adolescents présentant en poids trop faible (définition selon les catégories d'IMC ajustées en fonction de l'âge de l'OMS) ou une diminution de l'appétit.

L'incidence de la diminution du poids est uniforme entre les tranches d'âge (voir «Effets indésirables»). Compte tenu de la gravité potentielle d'une perte de poids chez l'enfant, le poids doit être surveillé dans cette population avant le traitement et régulièrement par la suite en évaluant le rapport bénéfice/risque individuel. Bien que dans les études cliniques, une atteinte du système endocrinien ou de l'âge osseux n'ait pas été observée, une perte de poids persistante peut porter préjudice au développement et à la maturation.

Les données des études cliniques chez des patients dont le poids est inférieur à 20 kg sont limitées. La prudence est donc recommandée pour le traitement des enfants âgés de 6 ans et plus pesant moins de 20 kg. Chez les patients dont la prise de poids ne correspond pas à celle indiquée dans les tableaux de croissance, une supplémentation nutritionnelle ou une augmentation de la prise de nourriture doit être envisagée, sinon la prise de Zonegran doit être interrompue. Les effets à long terme d'une perte de poids sur la croissance et le développement des enfants et des adolescents ne sont pas connus.

Acidose métabolique

Le risque d'acidose métabolique causée par le zonisamide apparaît plus fréquent et plus grave chez les patients pédiatriques et adolescents. Une évaluation et une surveillance appropriées de la bicarbonatrémie doivent par conséquent intervenir dans ce groupe de patients (voir la mise en garde dans la partie générale). Les conséquences à long terme d'un taux réduit de bicarbonate sur la croissance et le développement ne sont pas connues.

Chez les enfants et les adolescents, Zonegran ne doit pas être utilisé en comédication avec d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique comme le topiramate et l'acétazolamide (voir le chapitre «Interactions»).

Calculs rénaux

Des calculs rénaux sont apparus chez des enfants et des adolescents (voir la mise en garde dans la partie générale). Certains patients, en particulier ceux ayant une prédisposition à une néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de développer des calculs rénaux et leurs symptômes concomitants, tels que colique néphrétique et douleurs aux reins et au flanc. La néphrolithiase peut entrainer des lésions rénales chroniques. Les facteurs de risque de néphrolithiase sont des antécédents de calculs rénaux, une néphrolithiase dans l'anamnèse familiale et une hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne permet de prédiction fiable de formation de calculs rénaux pendant le traitement par Zonegran. Un accroissement de l'absorption de liquides et de l'excrétion urinaire peut notamment contribuer à réduire le risque de formation de calculs chez les patients présentant des facteurs de risque les y prédisposant. Si le médecin le préconise, des contrôles des reins par échographie doivent être réalisés. Si des calculs rénaux sont découverts, la prise de Zonegran doit être interrompue.

Troubles de la fonction hépatique

Chez des enfants et des adolescents, des valeurs accrues de paramètres hépatobiliaires tels que l'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST), la gamma glutamyl transférase (GGT) et la bilirubine ont été constatées, sans qu'un modèle uniforme ait pu être observé pour les valeurs situées au-dessus de la normale supérieure. Cependant, en cas de suspicion d'un événement hépatique, la fonction hépatique doit être investiguée et l'arrêt du traitement par Zonegran envisagé.

Fonctions cognitives

Des troubles cognitifs chez les patients épileptiques ont été associés à la pathologie sous-jacente et/ou à l'administration d'un traitement antiépileptique. Dans une étude du zonisamide contrôlée contre placebo menée chez des enfants et des adolescents, la proportion de troubles cognitifs était plus élevée sous zonisamide que sous placebo.

Interactions

Effet de Zonegran sur les isoenzymes du cytochrome P450

Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ne montrent pas d'inhibition, ou une inhibition faible (inférieure à 25%), des isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 à des concentrations de zonisamide deux fois supérieures ou plus aux concentrations sériques libres cliniquement efficaces. Par conséquent, il est peu probable que Zonegran affecte la pharmacocinétique d'autres médicaments par des mécanismes faisant intervenir le cytochrome P450, comme cela a été démontré in vivo pour la carbamazépine, la phénytoïne, l'éthinylestradiol et la désipramine.

Risques d'interactions de Zonegran avec d'autres médicaments

Médicaments antiépileptiques:

Chez les patients épileptiques, l'administration de Zonegran à l'état d'équilibre n'a pas provoqué d'effets pharmacocinétiques cliniquement significatifs sur la carbamazépine, la lamotrigine, la phénytoïne ou le valproate de sodium.

Contraceptifs oraux:

Dans les études cliniques menées sur des sujets sains, l'administration de Zonegran à l'état d'équilibre n'a pas eu d'effet sur les concentrations sériques d'éthinylestradiol ou de noréthistérone d'un contraceptif oral combiné.

Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique:

Zonegran ne doit pas être utilisé chez les patients traités simultanément par des médicaments de même mécanisme d'action (inhibiteurs de l'anhydrase carbonique tels que le topiramate), car des interactions pharmacodynamiques ne peuvent être exclues (voir «Contre-indications») et le risque, notamment de perte de poids ou de formation de calculs rénaux, est susceptible d'augmenter.

Substrats de la P-gp:

Une étude in vitro a montré que le zonisamide est un faible inhibiteur de la P-gp (MDR1) avec une IC₅₀ de 267 µmol/l et qu'il existe un potentiel théorique pour le zonisamide d'affecter la pharmacocinétique des substances qui sont des substrats de la P-gp. Il est recommandé d'être prudent à l'initiation ou à l'arrêt du traitement par le zonisamide ou d'envisager de modifier la dose de zonisamide chez les patients qui reçoivent également des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (ex. digoxine, quinidine).

Risques potentiels d'interactions médicamenteuses sur Zonegran par d'autres médicaments

L'association de Zonegran avec d'autres médicaments qui peuvent induire une lithiase urinaire accroît le risque d'apparition de calculs rénaux; l'administration concomitante de ces médicaments doit donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).

Le zonisamide est métabolisé en partie par le CYP3A4 (clivage réducteur) ainsi que par les N-acétyl-transférases et par conjugaison avec l'acide glucuronique. Les substances qui peuvent avoir un effet inducteur ou inhibiteur sur ces enzymes peuvent donc affecter la pharmacocinétique du zonisamide:

Induction enzymatique:

L'exposition au zonisamide est inférieure chez les patients épileptiques qui reçoivent des inducteurs du CYP3A4, par exemple phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital. Il est peu probable que ces effets soient cliniquement significatifs lorsque Zonegran est ajouté au traitement en cours. Cependant, les concentrations de zonisamide peuvent être modifiées en cas d'arrêt, d'ajustement de la posologie ou d'instauration d'un traitement par des antiépileptiques ou d'autres médicaments inducteurs du CYP3A4 et il peut être nécessaire dans ce cas d'adapter la posologie de Zonegran. La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Si l'administration concomitante de ces deux médicaments est nécessaire, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et les posologies de Zonegran et des autres substrats du CYP3A4 doivent être adaptées en conséquence.

Inhibition du CYP3A4:

Sur la base des données cliniques, les inhibiteurs connus du CYP3A4, spécifiques et non spécifiques, ne semblent pas avoir d'effet cliniquement significatif sur les paramètres d'exposition pharmacocinétique du zonisamide. L'administration à l'état d'équilibre de kétoconazole (400 mg/jour) ou de cimétidine (1200 mg/jour) n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du zonisamide administré en dose unique à des sujets sains. Par conséquent, il ne devrait pas être nécessaire de modifier les posologies de Zonegran en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs connus du CYP3A4.

Dans des études cliniques, l'administration concomitante de lamotrigine n'a pas eu d'effet apparent sur la pharmacocinétique du zonisamide.

Enfants et adolescents

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Grossesse/Allaitement

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée clinique démontrant un effet du zonisamide sur la fertilité humaine. Les études animales ont mis en évidence des modifications des paramètres de la fertilité (voir «Données précliniques»).

Grossesse

Aucune étude concernant le passage transplacentaire de Zonegran chez l'humain n'a été effectuée. Dans les études animales, le zonisamide passe la barrière placentaire. La concentration de zonisamide était similaire dans le plasma maternel, dans le tissu fœtal et dans le liquide amniotique. Les études animales ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes et des troubles de la fertilité et du développement (voir «Données précliniques»).

L'évaluation d'environ 200 femmes enceintes a démontré chez l'humain l'existence de malformations sous polythérapie antiépileptique incluant Zonegran. Un traitement associant différents antiépileptiques comporte un risque plus élevé de malformations congénitales. C'est la raison pour laquelle, lorsque c'est possible et indiqué, il faut privilégier une administration en monothérapie.

Des données issues des États-Unis concernant environ 100 grossesses sous monothérapie par Zonegran n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène plus élevé qu'avec d'autres MAE. Toutefois, les données disponibles ne suffisent jusqu'ici pas pour effectuer une évaluation différenciée du risque. En raison de la toxicité pour la reproduction observée chez les animaux, les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode contraceptive adéquate pendant le traitement par Zonegran et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Néanmoins, si une grossesse survient au cours du traitement par Zonegran, les mesures à prendre doivent être immédiatement discutées avec le médecin traitant. Il évaluera soigneusement le risque par rapport au bénéfice pour la mère (autres possibilités de traitement, risque de crises d'épilepsie, etc.). Le cas échéant, le médicament doit être arrêté rapidement mais progressivement sous la surveillance du neurologue. Il convient de tenir compte du fait que l'apparition accrue ou la réapparition de convulsions épileptiques en cas d'interruption d'un traitement antiépileptique comporte un risque accru de malformations du fœtus. Une prise complémentaire d'acide folique à une dose adaptée est toujours indiquée. Une surveillance prénatale doit être entreprise pour détecter d'éventuelles malformations du tube neural ou d'autres symptômes.

Allaitement

Le zonisamide est excrété dans le lait maternel. La concentration dans le lait est similaire à celle observée dans le plasma. C'est pourquoi, par mesure de prudence, il faut interrompre l'allaitement et nourrir l'enfant au biberon. Avant de commencer le traitement par Zonegran, l'allaitement ne doit être repris que 4 semaines après l'arrêt du traitement par Zonegran en raison de la persistance prolongée du zonisamide dans l'organisme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Zonegran peut provoquer une somnolence, particulièrement en cas de dosages importants. Somnolence et fatigue sont apparues le plus souvent avec des doses de 300–500 mg/jour. On a très souvent observé une diplopie (vision double). Il devrait être conseillé aux patients de s'abstenir de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines, jusqu'à ce qu'ils soient assez habitués à Zonegran pour pouvoir être sûrs que leurs facultés ne sont pas diminuées par le médicament.

Effets indésirables

Lors des études cliniques, Zonegran a été administré à plus de 1200 patients, dont plus de 400 ont reçu le médicament pendant un an au moins. Il existe de plus une grande expérience post-commercialisation avec le zonisamide (p.e. au Japon depuis 1989 et aux Etats-Unis depuis 2000).

Il faut considérer que Zonegran est un dérivé du benzisoxazole contenant un groupement sulfonamide. Des effets indésirables graves de type immunologique ont été associés aux médicaments contenant un groupement sulfonamide, parmi lesquels une éruption cutanée, une réaction allergique et des troubles hématologiques importants dont une anémie aplasique, pouvant être mortelle dans des cas extrêmement rares (voire «Mises en garde et précautions»).

Monothérapie

Dans une étude contrôlée évaluant le zonisamide administré en monothérapie (281 patients), les effets indésirables les plus fréquents observés étaient: diminution du taux de bicarbonate (51,1%), céphalées (10,3%), perte d'appétit (7,8%), perte de poids (6,8%; 13,2% des patients ont perdu ≥10% et 0,7% des patients ≥20% de leur poids). Les effets indésirables graves observés étaient un purpura (0,4%), une psychose aiguë (0,4%) et des crises partielles complexes (0,4%).

Administration en association

Les effets indésirables les plus fréquents observés dans les essais contrôlés du Zonegran administré en association étaient des vertiges (25,4%), une somnolence (24,4%) et une anorexie (18,5%). Les autres effets indésirables observés étaient: diminution du taux de bicarbonate (17,9%), états confusionnels (14,2%), dépression (13,5%), diplopie (13,5%), agitation/irritabilité (12,6%), troubles de la mémoire (11,8%), ataxie (10,9%) et céphalées (10%).

Les effets indésirables associés à Zonegran administré en monothérapie et en association qui ont été observés lors des études cliniques et depuis la commercialisation sont présentés dans la liste ci-dessous avec l'indication de leur fréquence: très fréquents ≥10%; fréquents ≥1% à <10%; occasionnels ≥0,1% à <1%; rares ≥0,01% à <0,1%; très rares <0,01%, et fréquence inconnue (non évaluable sur la base des données disponibles). Fréquence: y compris des cas isolés.

Infections

Fréquents: rhinite, pharyngite.

Occasionnels: pneumonie, infection des voies urinaires.

Circulation sanguine et lymphatique

Fréquents: ecchymose.

Très rares: agranulocytose, anémie aplasique, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, pancytopénie, thrombocytopénie.

Système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité.

Très rares: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [syndrome DRESS]).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie, diminution du taux de bicarbonate.

Fréquents: perte de poids.

Occasionnels: hypokaliémie.

Très rares: acidose métabolique, acidose tubulaire rénale.

Troubles psychiatriques

Très fréquents: agitation/irritabilité, états confusionnels, dépression.

Fréquents: labilité émotive, anxiété, insomnies, troubles psychotiques.

Occasionnels: rage, agressivité, idées suicidaires, tentative de suicide.

Très rares: hallucinations.

Système nerveux

Très fréquents: ataxie, vertiges, troubles de la mémoire, somnolence, céphalées.

Fréquents: bradyphrénie, troubles de l'attention, troubles d'élocution (aphasie), nystagmus, paresthésie, troubles du goût, tremblement.

Occasionnels: convulsions.

Très rares: amnésie, coma, crises tonico-cloniques, syndrome myasthénique, syndrome malin neuroleptique, état de mal épileptique.

Troubles oculaires

Très fréquents: diploplie.

Fréquents: amblyopie.

Très rares: glaucome à angle fermé, douleurs oculaires, myopie, vision floue, réduction de l'acuité visuelle.

Troubles cardiaques

Très rares: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP)

Organes respiratoires

Très rares: dyspnée, pneumonie de déglutition, troubles respiratoires.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, nausées, dyspepsie, constipation, sécheresse buccale.

Occasionnels: vomissements.

Très rares: pancréatite.

Troubles hépato-biliaires

Occasionnels: cholécystite, lithiase biliaire, anomalies des tests hépatiques.

Très rares: lésions hépatocellulaires.

Troubles cutanés

Fréquents: éruption, prurit, alopécie.

Très rares: anhidrose, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell).

Troubles musculosquelettiques

Très rares: rhabdomyolyse, élévation de la créatine-phosphokinase sanguine.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquents: lithiase rénale.

Occasionnels: calculs urinaires, diminution légère de la fonction rénale (augmentation de l'urée dans le sérum jusqu'à une valeur >1,3 fois la valeur normale supérieure, augmentation de la créatinine dans le sérum jusqu'à une valeur >1,3 fois la valeur normale supérieure)

Très rares: hydronéphrose, insuffisance rénale, anomalies urinaires.

Troubles généraux

Fréquents: fièvre, fatigue, syndrome pseudo-grippal.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Très rares: coup de chaleur.

Informations complémentaires pour les populations particulières

Patients âgés à partir de 65 ans:

Les expériences relatives à la sécurité d'emploi acquises depuis la commercialisation de Zonegran indiquent que, par rapport à l'ensemble de la population, les patients âgés de 65 ans et plus ont plus fréquemment rapporté spontanément un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS), un prurit et des œdèmes périphériques.

Population pédiatrique:

Les données d'expérimentation animale indiquent une plus grande sensibilité des animaux juvéniles (voir «données précliniques»). Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le profil d'effets indésirables du zonisamide chez les patients âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui observé chez les adultes.

Chez les 465 patients inclus dans la base de données de pharmacovigilance pédiatrique (dont 67 patients supplémentaires de la phase d'extension de l'étude clinique contrôlée), sept décès (1,5%; 14,6/1 000 années-patients) ont été rapportés, ainsi que 2 cas d'état de mal épileptique, dont l'un était lié à une perte de poids sévère (10% en trois mois) chez un patient en sous-poids, ayant entraîné la non-observance du traitement; 1 cas de traumatisme crânien/hématome cérébral et 4 décès chez des patients présentant des déficits neurologiques fonctionnels préexistants dus à différentes causes (2 cas de septicémie et défaillance viscérale secondaires à une pneumonie, 1 cas de décès subit chez un épileptique et 1 traumatisme crânien). Au total, 70,4% des patients pédiatriques ayant reçu le zonisamide dans l'étude contrôlée ou dans son extension en ouvert ont présenté au moins un taux de bicarbonates inférieure à 22 mmol/l pendant le traitement. La durée de l'hypobicarbonatémie a également été longue (médiane 188 jours).

Une analyse combinée des données de sécurité chez 420 patients pédiatriques (183 patients âgés de 6 à 11 ans et 237 patients âgés de 12 à 16 ans, avec une durée d'exposition moyenne d'environ 12 mois) a montré une fréquence de notification de pneumonie, de déshydratation, d'anhidrose, d'anomalies du bilan hépatique, d'otite moyenne, de pharyngite, de sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, de toux, d'épistaxis et rhinite, de douleurs abdominales, de vomissements, d'éruption cutanée et eczéma et de fièvre relativement plus élevée que dans la population adulte (en particulier chez les patients âgés de moins de 12 ans) et, avec une incidence faible, d'amnésie, d'augmentation de la créatinine, d'adénopathie et de thrombopénie. L'incidence de diminution ≥10% du poids a été de 10,7% (voir «Mises en garde et précautions»). Certains cas de perte de poids ont été accompagnés d'un retard de la transition au stade de Tanner suivant et du développement osseux.

Surdosage

Des cas de surdosages accidentels et intentionnels ont été décrits chez des patients adultes, adolescents et pédiatriques. Dans certains cas, le surdosage a été asymptomatique, notamment en cas de vomissements ou de lavages gastriques précoces. Dans d'autres cas, le surdosage s'est accompagné de symptômes tels que somnolence, nausées, gastrite, nystagmus, myoclonies, coma, bradycardie, diminution de la fonction rénale, hypotension et détresse respiratoire. Une concentration plasmatique très élevée de zonisamide (100,1 µg/ml) a été observée 31 heures environ après qu'un patient ait pris des doses excessives de Zonegran et de clonazépam; le surdosage a provoqué un coma et une détresse respiratoire, mais le patient a repris connaissance cinq jours plus tard sans séquelle. Une patiente ayant fait une tentative de suicide avec une prise de 4,8 g de Zonegran, a présenté des crises convulsives généralisées, une asystolie et un œdème cérébral expansif. Elle est décédée par la suite. Chez cette patiente, une concentration de zonisamide de 44 mg/l a été mesurée, de la mirtazapine et des métabolites de diphenhydramine ont été retrouvés dans l'urine. Un lien causal n'a pu être clairement établi.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour les surdosages par le Zonegran. En cas de suspicion de surdosage récent, il peut être indiqué de pratiquer un lavage gastrique ou de déclencher des vomissements, en prenant les précautions habituelles pour protéger les voies respiratoires. Il est recommandé d'instaurer un traitement symptomatique de soutien des fonctions vitales, avec monitorage fréquent des signes vitaux et surveillance étroite du patient. Le zonisamide possède une demi-vie d'élimination longue et ses effets peuvent donc être durables. Bien qu'elle n'ait pas été étudiée formellement pour le traitement d'un surdosage, l'hémodialyse a fait baisser les concentrations plasmatiques de zonisamide chez un patient présentant une diminution de la fonction rénale, et elle peut être envisagée pour le traitement d'un surdosage en cas d'indication clinique.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AX15

Le zonisamide est un dérivé du benzisoxasole. C'est un antiépileptique avec une faible activité inhibitrice sur l'anhydrase carbonique in vitro. C'est pourquoi, il est donc possible lors de la prise de Zonegran, que des effets indésirables apparaissent, causés par l'inhibition de l'anhydrase carbonique, y compris la formation de calculs rénaux. Sa structure chimique n'est pas apparentée à d'autres antiépileptiques.

Mécanisme d'action Pharmacodynamie

Le mécanisme d'action du zonisamide n'est pas totalement élucidé, mais il semblerait qu'il agisse sur les canaux sodiques et calciques voltage-dépendants, en bloquant les décharges neuronales synchrones, en réduisant la propagation des décharges épileptiques et en interrompant ainsi l'activité épileptique qui en résulte. Le zonisamide possède également un effet modulateur sur l'inhibition neuronale dans laquelle le GABA sert de médiateur.

L'effet anticonvulsivant du zonisamide a été évalué sur différents modèles, chez plusieurs espèces présentant des crises induites ou naturelles, et le zonisamide semble agir comme un anti-épileptique à large spectre chez ces modèles. Le zonisamide prévient les convulsions lors du test de l'électrochoc maximal et limite l'étendue de la crise, notamment la propagation des convulsions du cortex à la structure subcorticale et il supprime l'activité focale épileptogène. Toutefois, contrairement à la phénytoïne et à la carbamazépine, le zonisamide agit essentiellement sur les crises ayant pour origine le cortex.

Efficacité clinique

Monothérapie

L'efficacité clinique du zonisamide administré en monothérapie dans le traitement des crises d'épilepsie focales avec ou sans généralisation secondaire a été étudiée pendant 2 ans dans le cadre d'une étude randomisée en double-aveugle, effectuée en groupes parallèles visant à démontrer la non-infériorité par rapport à la carbamazépine à libération retardée chez 583 adultes (âgés de 18 à 75 ans) présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée. L'âge moyen des patients traités par le zonisamide (n=281) était d'une valeur médiane (SD) de 37,1 ans (16,33). Des patients ayant présenté une fréquence médiane de 3 crises d'épilepsie focales avec ou sans généralisation secondaire l'année précédente ont été inclus. 13,2% (n=37) des patients dans le groupe de traitement zonisamide et respectivement 12,7% (n=38) des patients dans le groupe de traitement carbamazépine à libération retardée présentaient des crises généralisées sans origine focale évidente. Les patients ont été titrés à partir d'une dose initiale de 300 mg de zonisamide ou de 600 mg de carbamazépine par jour. Chez les patients présentant des crises récidivantes, la dose journalière a été augmentée à 400 mg de zonisamide (maximal 500 mg) respectivement à 800 mg de carbamazépine (au plus 1 200 mg). Les patients qui n'avaient pas eu de crises durant 26 semaines ont été traités par la même dose durant les 26 semaines suivantes. Les patients ont reçu une dose journalière médiane de 300 mg de zonisamide respectivement de 600 mg de carbamazépine à libération retardée. Le critère de jugement principal a été défini comme la proportion de patients ne présentant pas de crises pendant 6 mois et le critère secondaire principal comme la proportion de patients ne présentant pas de crises pendant 12 mois dans la population per protocole. 79,4% des patients traités par le zonisamide n'avaient pas eu de crise pendant 6 mois contre 83,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement (intervalle de confiance de 95%) de 4,5% (-12,2%; 3%). 67,6% des patients traités par le zonisamide n'avaient pas eu de crise pendant 12 mois contre 74,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement de 7,9% (-17,2%; 1,5%). Pour la population en intention de traiter, les résultats suivants ont été obtenus: 69,4% des patients dans le groupe de traitement zonisamide n'avaient pas eu de crises pendant 6 mois contre 74,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement de 6,1% (-13,6%; 1,4%); 55,9% des patients dans le groupe de traitement zonisamide n'avaient pas eu de crises pendant 12 mois contre 62,3% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée correspondant à une différence de traitement de 7,7% (-16,1%; 0,7%).

On ne dispose d'aucune donnée contrôlée concernant le passage d'un traitement par zonisamide en association à un traitement par zonisamide administré en monothérapie.

Traitement adjuvant pour le traitement de patients adultes et pédiatriques atteints de crises focales avec ou sans généralisation secondaire

Chez les adultes, l'efficacité de Zonegran a été démontrée lors de 4 essais en double aveugle contrôlés contre placebo d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, au cours desquels Zonegran a été administré à raison d'une ou deux prises par jour. Ces études montrent que la réduction médiane de la fréquence des crises focales est proportionnelle à la dose de Zonegran, avec un effet maintenu à des doses de 300 à 500 mg par jour.

L'efficacité chez les patients pédiatriques (6 ans et plus) a été démontrée lors d'une étude en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée allant jusqu'à 24 semaines chez 207 patients, où 50% des patients sous zonisamide et 31% de ceux sous placebo présentaient une fréquence de crises diminuée de 50% pendant 12 semaines de posologie stable.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le zonisamide est presque complètement absorbé, les pics sériques ou plasmatiques étant atteints en général en 2 à 5 heures. Le métabolisme de premier passage est considéré comme négligeable. La biodisponibilité absolue est estimée à près de 100%. La biodisponibilité orale n'est pas affectée par les aliments, mais le délai d'obtention des concentrations maximales plasmatiques et sériques peut être prolongé.

Les valeurs ASC et C_max du zonisamide augmentent de manière pratiquement linéaire après administration d'une dose unique allant de 100 mg à 800 mg ou de doses multiples allant de 100 mg à 400 mg. L'augmentation à l'état d'équilibre était légèrement supérieure à ce qui était attendu pour la dose utilisée, probablement en raison du fait que la liaison du zonisamide aux érythrocytes est saturable. L'état d'équilibre d'une dose fixe a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attendu est observée après administration d'une dose unique.

Distribution

Le zonisamide se lie aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion de 40 à 50%. Des études in vitro montrent que cette liaison n'est pas affectée par la présence de différents agents antiépileptiques (à savoir phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine et valproate de sodium). Le volume de distribution apparent est d'environ 1,1 à 1,7 l/kg chez l'adulte, ce qui indique que le zonisamide a une large distribution tissulaire. Les rapports érythrocytes/plasma sont voisins de 15 à faibles concentrations et de 3 à des concentrations plus élevées.

Métabolisme

Le zonisamide est métabolisé essentiellement par un mécanisme de clivage réducteur par le CYP3A4 du cycle benzisoxasole de la molécule mère pour former le 2-sulfamoylacétyl phénol (SMAP), ainsi que par N-acétylation. La molécule mère et le SMAP peuvent en outre subir une glucuronidation. Un potentiel d'interaction avec des substances qui peuvent induire ou inhiber les enzymes en question ne peut être exclu. Des interactions pharmacocinétiques avec le kétoconazole, la cimétidine ou la lamotrigine n'ont pas été observées jusqu'ici au niveau clinique (voir «Interactions»). Les métabolites qui n'ont pas pu être détectés dans le plasma, sont dépourvus d'action anticonvulsivante. Le zonisamide ne semble pas induire son propre métabolisme.

Elimination

Après administration orale, la clairance apparente du zonisamide à l'état d'équilibre est d'environ 0,7 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale d'environ 60 heures en l'absence d'inducteurs du CYP3A4. La demi-vie d'élimination est indépendante de la dose, et elle n'est pas affectée par des administrations répétées. La variation des concentrations sériques ou plasmatiques entre deux prises est faible (inférieure à 30%). L'excrétion des métabolites du zonisamide et du médicament sous forme inchangée se fait principalement par la voie urinaire. La clairance rénale du zonisamide sous forme inchangée est relativement faible (3,5 ml/mn environ; 15 à 30% de la dose sont éliminés sous forme inchangée.

Pharmacocinétique pour certains groupes de patients

Patients insuffisants rénaux

Chez des patients présentant une insuffisance rénale, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L'ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35% chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/mn (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Il n'existe pas d'études suffisantes de la pharmacocinétique du zonisamide chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Personnes âgées

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du zonisamide n'a été observée entre des sujets jeunes (21 à 40 ans) et des sujets âgés (65 à 75 ans).

Adolescents (12–18 ans)

Des données limitées indiquent qu'après l'obtention d'un état d'équilibre suivant l'administration de doses de 1 mg/kg, 7 mg/kg ou 12 mg/kg par jour en plusieurs prises, les paramètres pharmacocinétiques chez l'adolescent sont comparables à ceux observés chez l'adulte, après ajustement en fonction du poids.

Autres caractéristiques

Linéarité/non-linéarité: l'exposition au zonisamide augmente au cours de la titration jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint après environ 8 semaines. Si l'on compare la même dose, les sujets d'un poids supérieur semblent avoir des concentrations sériques plus basses à l'état d'équilibre mais cet effet est relativement modeste. L'âge (12 ans et plus) et le sexe, après ajustement en fonction du poids, n'ont pas d'effet apparent sur l'exposition au zonisamide chez des patients épileptiques pendant l'administration à l'état d'équilibre. Un ajustement de la dose d'antiépileptique, y compris des inducteurs du CYP3A4, n'est pas nécessaire.

Relation de pharmacocinétique/pharmacodynamie: le zonisamide diminue la fréquence moyenne des crises au jour 28, cette diminution est proportionnelle (log linéaire) à la concentration moyenne de zonisamide. Le rapport exposition/réponse est le même de 6 à 77 ans et n'est pas modifié par l'administration simultanée d'autres antiépileptiques. La probabilité d'être un répondeur augmente avec la concentration moyenne de zonisamide sans être significativement influencée par l'âge, le poids corporel ou l'administration simultanée d'antiépileptiques. L'influence de la fréquence des crises au début du traitement sur la probabilité d'être un répondeur est statistiquement significative, mais probablement très faible face à la probabilité escomptée chez des patients types.

Données précliniques

Après avoir été administré oralement, le zonisamide montre une faible toxicité aiguë chez les animaux de laboratoire. Les symptômes de toxicité correspondent à l'effet pharmacologique du zonisamide et comprennent les effets sur le SNC tels que sédation, ataxie, vomissements et diminution du tonus musculaire abdominal.

Lors de prises répétées, le foie et les reins semblent être les organes cibles les plus sensibles au zonisamide. On a observé souvent à des doses une à deux fois plus élevées que la dose thérapeutique chez l'homme, des modifications biochimiques et/ou des changements de poids des organes en l'absence de rapports histopathologiques. De tels effets hépatiques ou rénaux seraient le signe, du moins partiellement, de modifications adaptatives ou d'effets pharmacologiques secondaires plutôt que d'une toxicité chimique.

Le zonisamide s'est avéré mutagène in vitro dans un test d'aberration chromosomique sur des cellules CHL. Dans d'autres études in vitro (test d'Ames, test du lymphome de souris, test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains) ou in vivo dans le test cytogénétique sur des cellules de la moelle osseuse du rat, aucun effet mutagène ou clastogène du zonisamide n'a été observé.

Des doses maximales de 80 mg/kg/jour de zonisamide mélangées à la nourriture de rats et de souris et administrées pendant une période de deux ans n'ont pas indiqué de potentiel cancérogène. Chez la souris, cette dose correspond environ à la dose maximale recommandée pour les adultes (MRHD) de 500 mg en la calculant sur la base de la superficie du corps (mg/m²). Chez le rat cette dose correspond environ à une dose une à deux fois plus élevée que la MRHD en la calculant sur la base de la superficie du corps (mg/m²).

Le zonisamide a provoqué des anomalies du développement (viscérales, par exemple cardio-vasculaires et squelettiques) chez la souris, le rat et le chien et il a été embryolétal chez le singe lorsqu'il a été administré pendant la période d'organogenèse à des posologies et des concentrations plasmatiques maternelles (≥5 resp. 12,5 µg/ml chez le singe et le rat) similaires ou inférieures aux niveaux thérapeutiques chez l'homme. En outre, le traitement à long terme par le zonisamide a provoqué des troubles du développement post-natal et des troubles de la fertilité.

En tant qu'inhibiteur de l'anhydrase carbonique, le zonisamide peut provoquer une acidose qui pourrait éventuellement expliquer l'embryotoxicité observée dans les études animales.

Le potentiel d'abus et de dépendance de Zonegran n'a pas été étudié chez l'homme (voir «Mises en garde et précautions». Dans une série d'études animales expérimentales, aucune sensibilité particulière en faveur d'un abus ou d'un potentiel de dépendance du zonisamide n'a été observée. Dans un paradigme renforcé standardisé avec des singes, une auto-administration de zonisamide ne s'est pas produite. Les rats qui ont été traités par le zonisamide ne montraient aucun signe de dépendance corporelle sous forme de dépression du SNC.

Dans une étude standardisée de différenciation, l'effet du diazépam ne s'est pas appliqué au zonisamide chez le rat après un entraînement adéquat, ceci laisse à penser qu'un potentiel d'abus associé à un effet inhibiteur sur le système nerveux central n'est pas à craindre comme pour les benzodiazépines.

Dans une étude de rats juvéniles, aucun événement particulier ou inattendu associé au zonisamide n'a été observé. Bien qu'on n'ait pas enregistré de différences marquées des paramètres pharmacocinétiques, les effets sur les organes cibles toxicologiques étaient néanmoins plus prononcés chez les animaux juvéniles que chez les adultes. Les résultats indiquent une sensibilité supérieure de cette population au zonisamide.

Remarques particulières

Stabilité

Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Numéro d’autorisation

57629 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Eisai Pharma SA, Zurich.

Mise à jour de l’information

Octobre 2017.