Eliquis Filmtabl 5 mg 100 pcs

Qu'est-ce que Eliquis et quand est-il utilisé?

Eliquis contient de l'apixaban comme principe actif et appartient à la classe de médicaments appelés anticoagulants (substances qui inhibent la coagulation du sang). Ce médicament empêche la formation de caillots sanguins en bloquant l'un des facteurs (le facteur Xa de coagulation) qui activent la coagulation sanguine. Eliquis s'utilise chez les adultes dans les cas suivants:

• prévention de caillots sanguins après une opération de remplacement de la hanche ou du genou, en raison du risque accru de développer des caillots sanguins après ce type d'intervention chirurgicale.
• prévention des accidents vasculaires cérébraux et des occlusions des vaisseaux sanguins chez les patients atteints de fibrillation auriculaire (trouble du rythme cardiaque). Des caillots sanguins circulants peuvent parvenir au cerveau et provoquer un accident vasculaire cérébral. Les caillots sanguins peuvent également atteindre d'autres organes et affecter ou empêcher leur irrigation (embolie systémique).
• traitement de caillots sanguins dans les veines profondes de la jambe (thrombose veineuse profonde) et du poumon (embolie pulmonaire) et prévention de la réapparition de caillots sanguins dans les veines de la jambe et d'embolies pulmonaires.

Eliquis ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

Quand Eliquis ne doit-il pas être pris?

• Si vous êtes hypersensible (allergique) au principe actif apixaban ou à l'un des autres composants du médicament.
• Si vous présentez un saignement grave.
• Si vous avez une maladie du foie augmentant le risque de saignement (coagulopathie hépatique).
• Si vous présentez une insuffisance grave de la fonction hépatique.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Eliquis?

Avant de prendre ce médicament, veuillez informer votre médecin:

• si vous présentez un risque accru de saignement, p.ex.:
  • troubles de la coagulation,
  • ulcère actuel ou ulcère récent de l'estomac ou de l'intestin,
  • infection bactérienne du cœur (endocardite),
  • antécédents d'hémorragie cérébrale (accident vasculaire cérébral hémorragique),
  • pression artérielle très élevée non contrôlée par un traitement médical,
  • opération récente du cerveau, de la colonne vertébrale ou de l'œil.
• si vous avez une maladie rénale grave ou si vous êtes sous dialyse.
• si vous avez une maladie hépatique légère ou modérée.
• si vous souffrez d'intolérance à certains sucres (intolérance héréditaire au galactose, déficience en lactase ou malabsorption du glucose-galactose), car Eliquis contient du lactose.
• au cas où une valvule cardiaque artificielle vous a été implantée.
• au cas où un caillot sanguin a été constaté dans votre poumon et qu'il conduit à une instabilité circulatoire ou doit être enlevé par une intervention ou un procédé de déclenchement (thrombolyse). Dans ce but, d'autres traitements anticoagulants sont généralement utilisés dans la première phase de la thérapie.
• si vous savez que vous souffrez d’une maladie appelée syndrome des antiphospholipides (une affection du système immunitaire qui cause un risque accru de formation de caillots sanguins). Votre médecin décidera si le traitement doit être modifié.

Veuillez informer votre médecin ou pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, si vous avez des allergies ou si vous prenez ou avez pris récemment d'autres médicaments (même en automédication!).

Certains médicaments pourraient altérer les effets d'Eliquis. Lorsque vous êtes sous traitement par de tels médicaments, votre médecin décidera si vous pouvez prendre Eliquis et quelles précautions vous devez prendre.

Les médicaments suivants peuvent renforcer les effets d'Eliquis et doivent donc être co-administrés avec prudence:

• certains médicaments contre les infections fongiques (p.ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole).
• certains médicaments antiviraux contre le VIH/SIDA (p.ex. ritonavir).
• d'autres médicaments qui inhibent la coagulation du sang (p.ex. énoxaparine, clopidogrel, héparines ou d'autres anticoagulants oraux).
• anti-inflammatoires ou analgésiques de la classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. aspirine ou naproxène).
• médicaments contre l'hypertension ou les problèmes cardiaques (p.ex. diltiazem).
• clarithromycine, un médicament antibactérien.

Les médicaments suivants peuvent diminuer les effets d'Eliquis et doivent également être co-administrés avec prudence:

• médicaments pour la prévention de l'épilepsie ou des convulsions (p.ex. phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital).
• le millepertuis (plante médicinale utilisée contre la dépression).
• médicaments pour le traitement de la tuberculose ou d'autres infections (p.ex. rifampine, rifampicine).

Eliquis n'a pas d'influence ou a seulement une influence négligeable sur votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Eliquis peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Les effets d'Eliquis sur la grossesse et l'enfant à naître ne sont pas connus. Si vous êtes enceinte, vous ne devez pas prendre Eliquis. Si vous tombez enceinte durant le traitement par Eliquis, contactez immédiatement votre médecin.

On ne sait pas si Eliquis passe dans le lait maternel. Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Eliquis.

Comment utiliser Eliquis?

Pour la prévention des caillots sanguins après une opération de remplacement de la hanche ou du genou

Dose habituelle après une opération de remplacement de la hanche ou du genou:

1 comprimé de 2,5 mg deux fois par jour, p.ex. un comprimé le matin et un comprimé le soir. Vous devez prendre le premier comprimé 12 à 24 heures après votre opération.

Continuez à prendre les comprimés jusqu'à ce que votre médecin vous demande d'arrêter la prise du médicament.

Après une opération de remplacement de la hanche, les comprimés seront pris habituellement sur une période allant jusqu'à 38 jours.

Après une opération de remplacement du genou, les comprimés seront pris habituellement sur une période allant jusqu'à 14 jours.

Pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des occlusions des vaisseaux sanguins chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

Dose habituelle chez les patients atteints de fibrillation auriculaire: 1 comprimé de 5 mg deux fois par jour, p.ex. un comprimé le matin et un comprimé le soir. Votre médecin pourrait réduire cette posologie (à un comprimé de 2,5 mg deux fois par jour) au cas où vous présenteriez au moins deux des critères suivants: si vous avez 80 ans ou plus, si votre poids corporel est inférieur ou égal à 60 kg ou si votre taux de créatinine est trop élevée.

Si votre fréquence cardiaque anormale causée par une fibrillation auriculaire doit être normalisée par un processus nommé cardioversion, prenez Eliquis suivant la prescription de votre médecin, afin de prévenir tout risque d’accident vasculaire cérébral ou d’occlusion des vaisseaux sanguins.

Pour le traitement de caillots sanguins dans les veines profondes de la jambe (thrombose veineuse profonde) et du poumon (embolie pulmonaire)

Dose habituelle en cas de traitement de caillots sanguins dans les veines profondes de la jambe et dans le poumon: 10 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours, ensuite, 5 mg deux fois par jour.

Pour la prévention de la réapparition de caillots sanguins dans les veines de la jambe et des embolies pulmonaires

Dose habituelle pour la prévention de la réapparition de caillots sanguins dans les veines de la jambe et des embolies pulmonaires: 2,5 mg deux fois par jour. Elle est généralement administrée après un traitement d'au moins 6 mois par Eliquis 5 mg deux fois par jour ou par un autre anticoagulant. Votre médecin décidera combien de temps vous devez continuer le traitement.

Recommandations d'utilisation générales

Prenez les comprimés à heure fixe chaque jour.

Eliquis peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Avalez le comprimé en entier avec un peu d'eau.

Si vous rencontrez des difficultés pour avaler le comprimé entier, les comprimés peuvent être écrasés et délayés dans de l'eau ou dans une solution aqueuse de dextrose à 5% pour une prise immédiate.

Prenez toujours Eliquis selon les instructions de votre médecin. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien lorsque vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous devez subir une opération

Si vous devez subir une opération ou une intervention qui peut entraîner des saignements, votre médecin vous invitera éventuellement à interrompre provisoirement Eliquis. Veuillez demander conseil à votre médecin si vous n'êtes pas certain si une intervention peut entraîner des saignements.

Dans un tel cas, la prise d’Eliquis devrait être arrêtée au moins 24 à 48 heures avant une intervention chirurgicale. Votre médecin déterminera le moment exact de l’arrêt de la prise d’Eliquis en fonction du risque escompté de saignement lié à l’intervention.

Si vous avez pris plus d'Eliquis que vous n'auriez dû

Contactez votre médecin immédiatement si vous avez pris plus d'Eliquis que la dose prescrite. Apportez la boîte de médicament au médecin, même s'il ne contient plus de comprimés.

Si vous avez pris plus d'Eliquis que prescrit, il existe un risque accru de saignement. En cas de saignements, une intervention chirurgicale ou des transfusions sanguines peuvent être nécessaires.

Si vous avez oublié de prendre Eliquis

Si vous avez oublié une prise, prenez la dose omise dès que vous vous en apercevez et prenez le comprimé suivant à l'heure habituelle. Ensuite, poursuivez votre traitement normalement, c'est-à-dire avec deux prises par jour.

Ne doublez pas la dose pour compenser la dose oubliée.

Si vous arrêtez la prise d'Eliquis

N'arrêtez pas de prendre Eliquis sans en avoir parlé avec votre médecin. Le risque de formation d'un caillot sanguin peut augmenter si vous arrêtez le traitement trop tôt.

Eliquis n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Quels effets secondaires Eliquis peut-il provoquer?

Parce qu'Eliquis inhibe la coagulation sanguine, plusieurs types de saignements peuvent survenir comme effets secondaires.

Saignements observés fréquemment: saignements du nez, hématomes, présence de sang dans les urines, saignement dans les yeux, vomissements sanguinolents ou présence de sang dans les selles en raison d'hémorragies gastro-intestinales, saignements des gencives, règles (menstruations) abondantes ou trop longues. Eliquis peut également provoquer des saignements qui sont parfois invisibles et qui peuvent entraîner une anémie (nombre diminué des globules rouges dans le sang).

Saignements observés occasionnellement: présence de sang dans les crachats (quand vous toussez ou crachez), saignements après une intervention chirurgicale, saignement vaginal, saignement dans le cerveau (rarement causé par un accident vasculaire cérébral), saignement dans la bouche, saignement hémorroïdale, saignement acyclique de l'utérus en dehors du cycle menstruel normal (saignement intermenstruel), saignement de la plaie, saignement de la peau (y compris saignement cutané par plaques de petites surfaces, dans de rares cas également en forme de bulle ou de point ou sous la forme d'un ulcère sanguinolent).

Saignements observés rarement: saignement dans l'oreille, saignement dans la région rhino-pharyngée, saignement dans la région anogénitale, saignement musculaire, sang dans le sperme, saignement post-ménopausique, choc hémorragique (dû à une perte massive de sang, avec des symptômes comme par ex. peau froide-humide et pâleur, augmentation du rythme cardiaque, forte diminution de la tension artérielle, trouble de la conscience).

Si des saignements surviennent, informez immédiatement votre médecin qui décidera si le traitement par Eliquis doit être poursuivi ou arrêté.

Par ailleurs, les effets indésirables suivants ont été observés sous le traitement par Eliquis:

Fréquents: nausées.

Occasionnels: hypotension, nombre diminué des plaquettes sanguines, valeurs hépatiques et biliaires élevées et réactions d'hypersensibilité (p.ex. éruptions cutanées).

Fréquence inconnue: fonction rénale déficiente, insuffisance rénale aiguë.

Si vous observez les symptômes d'une réaction d'hypersensibilité grave (p.ex. gonflements du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires), informez immédiatement votre médecin.

Si vous observez des effets secondaires autres que ceux mentionnés ci-dessus, veuillez en informer votre médecin ou pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Eliquis ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Conserver à température ambiante (15 à 25 °C) et hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou pharmacien. Ces personnes disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Eliquis?

Principe actif: apixaban.

Chaque comprimé filmé contient 2,5 mg ou 5 mg d'apixaban.

Excipients:

Noyau du comprimé: lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium.

Pelliculage: lactose monohydraté, hypromellose (E464), triacétine (E1518), colorants: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) dans les comprimés de 2,5 mg ou oxyde de fer rouge (E172) dans les comprimés de 5 mg.

Numéro d'autorisation

61549 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Eliquis? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Eliquis 2,5 mg, boîtes de 20, 56, 100 ou 168 comprimés filmés.

Eliquis 5 mg, boîtes de 56, 100 ou 168 comprimés filmés.

Titulaire de l'autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Eliquis e quando si usa?

Eliquis contiene il principio attivo apixaban e appartiene a un gruppo di medicamenti chiamati anticoagulanti (inibitori della coagulazione del sangue). Si tratta di un medicamento che impedisce la formazione di coaguli di sangue bloccando una delle sostanze che provocano la coagulazione (il fattore di coagulazione Xa). Eliquis viene impiegato per persone adulte nei seguenti casi:

• per la prevenzione di coaguli di sangue dopo un intervento di protesi articolare al ginocchio o all'anca, perché a seguito di questi interventi vi è un maggior rischio di formazione di coaguli di sangue.
• per la prevenzione d'ictus e di ostruzioni dei vasi sanguigni in pazienti con fibrillazione atriale (un'aritmia cardiaca). Attraverso la circolazione del sangue, i coaguli di sangue possono raggiungere il cervello e causare un ictus. I coaguli possono arrivare anche ad altri organi e ridurne o bloccarne la perfusione sanguigna (embolia sistemica).
• per il trattamento di coaguli di sangue nelle vene profonde delle gambe (trombosi venosa profonda) e nei polmoni (embolia polmonare), così come per la prevenzione della rinnovata comparsa di coaguli di sangue nelle vene delle gambe e di embolie polmonari.

Eliquis deve essere utilizzato solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Eliquis?

• Se è ipersensibile (allergico) al principio attivo apixaban o a uno degli altri componenti del medicamento.
• Se sanguina in modo abbondante.
• Se soffre di un disturbo epatico con aumentato rischio di emorragia (disturbo alla coagulazione epatico).
• Se la sua funzionalità epatica è fortemente ridotta.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Eliquis?

Prima di assumere questo medicamento, informi il suo medico se si verifica una delle seguenti situazioni:

• un aumentato rischio di sanguinamento, come:
  • in caso di disturbi alla coagulazione,
  • se soffre o ha sofferto ultimamente di ulcera gastrica o intestinale,
  • in caso di infezione batterica al cuore (endocardite),
  • in caso di emorragia cerebrale precedente (colpo apoplettico emorragico),
  • in caso di pressione arteriosa elevata non regolata a livello farmacologico,
  • in caso di recente intervento a cervello, colonna vertebrale oppure occhi.
• una grave malattia ai reni, dialisi.
• una malattia al fegato leggera o grave.
• intolleranza ad alcuni tipi di zuccheri (intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio di natura congenita), perché Eliquis contiene lattosio.
• se le è stata impiantata una valvola cardiaca artificiale.
• se le è stato riscontrato un coagulo di sangue in un polmone che porta a instabilità della circolazione sanguigna o che deve essere rimosso tramite intervento oppure mediante una procedura in grado di scioglierlo (trombolisi). A tal fine, di norma nella prima fase di trattamento vengono impiegate altre terapie anticoagulanti.
• se sa di avere una malattia chiamata sindrome antifosfolipidica (un disturbo del sistema immunitario che aumenta il rischio di coaguli nel sangue). Il suo medico deciderà se è necessario cambiare la terapia.

Informi il suo medico o il suo farmacista di eventuali altre malattie o allergie di cui lei soffre o di altri medicamenti (anche acquistati di sua iniziativa) che sta assumendo o che ha assunto di recente.

Alcuni medicamenti possono alterare l'efficacia di Eliquis. Qualora stia assumendo tali medicamenti, sarà il suo medico a decidere se potrà essere curato con Eliquis e quanto approfonditi dovranno essere i controlli.

I seguenti medicamenti possono rafforzare l'effetto di Eliquis e vanno quindi somministrati con prudenza:

• alcuni medicamenti per il trattamento delle infezioni fungine (per es. chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo).
• alcuni medicamenti antivirali per il trattamento dell'HIV/AIDS (per es. ritonavir).
• altri medicinali utilizzati per inibire la coagulazione del sangue (per es. enoxaparina, clopidogrel, eparina o altri anticoagulanti orali).
• antinfiammatori o antidolorifici, i cosiddetti antireumatici, non steroidei (per es. aspirina o naprossene).
• medicinali per la pressione alta o per problemi cardiaci (per es. diltiazem).
• claritromicina, un farmaco antibatterico.

I seguenti medicamenti possono attenuare l'effetto di Eliquis e vanno pertanto somministrati con prudenza:

• medicamenti per la prevenzione di epilessia o convulsioni (per es. fenitoina, carbamazepina o fenobarbitale).
• iperico (un preparato erboristico usato per il trattamento della depressione).
• medicinali per trattare la tubercolosi o altre infezioni (per es. rifampina, rifampicina).

Eliquis non ha alcun effetto o ha solo un effetto trascurabile sulla capacità di condurre un veicolo o sulla capacità di utilizzare macchine.

Si può assumere Eliquis durante la gravidanza o l’allattamento?

Gli effetti di Eliquis sulla gravidanza e sul nascituro non sono conosciuti. Non dovrebbe assumere Eliquis durante la gravidanza. Qualora restasse incinta durante il trattamento con Eliquis, consulti immediatamente il suo medico.

Non è noto se Eliquis passi nel latte materno. Se allatta, chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di assumere Eliquis.

Come usare Eliquis?

Impiego per prevenire la formazione di coaguli di sangue a seguito di intervento di protesi articolare al ginocchio o all'anca

La dose abituale dopo un intervento di protesi articolare al ginocchio o all'anca è una compressa da 2,5 mg due volte al giorno, per esempio una al mattino e una alla sera.

Dovrebbe prendere la prima compressa da 12 a 24 ore dopo l'operazione.

Dovrebbe continuare a prendere le compresse finché il suo medico le indica di interrompere il trattamento.

Dopo un intervento di protesi articolare all'anca, in genere prenderà le compresse per un massimo di 38 giorni.

Dopo un intervento di protesi articolare al ginocchio, in genere prenderà le compresse per un massimo di 14 giorni.

Impiego per evitare ictus e ostruzioni dei vasi sanguigni in pazienti con fibrillazione atriale

La dose abituale per pazienti con fibrillazione atriale è una compressa da 5 mg due volte al giorno, per esempio una al mattino e una alla sera. Questa posologia può essere ridotta dal suo medico (a una compressa da 2,5 mg due volte al giorno), se la sua condizione corrisponde ad almeno 2 dei criteri di seguito elencati: se la sua età è di 80 anni o superiore, se il suo peso corporeo è di 60 kg o inferiore, se il suo valore di creatinina nel sangue è troppo elevato.

Se, in caso di fibrillazione atriale, il suo ritmo cardiaco anormale deve essere normalizzato mediante una procedura chiamata cardioversione, assuma Eliquis come prescritto dal suo medico per prevenire un ictus o un’ostruzione dei vasi sanguigni.

Impiego per il trattamento di coaguli di sangue nelle vene profonde delle gambe (trombosi venosa profonda) e nei polmoni (embolia polmonare)

La dose abituale per il trattamento di coaguli di sangue nelle vene profonde delle gambe e nei polmoni corrisponde a 10 mg due volte al giorno per i primi 7 giorni, successivamente a 5 mg due volte al giorno.

Impiego per la prevenzione della rinnovata comparsa di coaguli di sangue nelle vene delle gambe e di embolie polmonari

La dose abituale per la prevenzione della rinnovata comparsa di coaguli di sangue nelle vene delle gambe e di embolie polmonari corrisponde a 2,5 mg due volte al giorno. Questa dose viene impiegata, di regola, dopo un trattamento della durata di almeno 6 mesi con Eliquis 5 mg due volte al giorno oppure con un altro anticoagulante. Il suo medico deciderà per quanto tempo è necessario continuare il trattamento.

Indicazioni generali d'impiego

Assuma le compresse ogni giorno alla stessa ora.

Eliquis può essere assunto a stomaco pieno o a digiuno.

Deglutisca la compressa intera con un po' d'acqua.

Se ha difficoltà nel deglutire la compressa intera, può frantumarla e miscelarla con dell'acqua o una soluzione acquosa di glucosio al 5%. Le compresse frantumate e miscelate vanno assunte immediatamente.

Prenda sempre Eliquis seguendo esattamente le istruzioni del suo medico. Se ha dei dubbi, chieda al suo medico o al suo farmacista. Non modifichi di sua iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se deve sottoporsi a un'operazione

Se deve sottoporsi a un'operazione o a un intervento che può causare emorragie, è possibile che il suo medico le raccomandi di sospendere temporaneamente Eliquis. Si rivolga al suo medico se non è sicuro che l'intervento possa provocare emorragie.

In quel caso, l’assunzione di Eliquis dovrebbe essere sospesa almeno 24 - 48 ore prima di un intervento chirurgico. Il suo medico definirà il momento esatto dell’interruzione del trattamento dopo aver valutato il rischio di emorragia.

Se ha assunto una quantità troppo elevata di Eliquis

Informi immediatamente il medico se ha assunto una dose di Eliquis superiore a quella prescritta. Porti con sé la confezione del medicamento, anche se non contiene più alcuna compressa.

Se ha assunto una quantità di Eliquis superiore a quella prescritta, il rischio di emorragia è più elevato. In caso di emorragia potrebbe essere necessario sottoporsi a intervento chirurgico o a trasfusioni di sangue.

Se dimentica di prendere Eliquis

Se ha dimenticato una dose, prenda immediatamente il medicamento non appena se ne ricorda e continui ad assumere la dose giornaliera restante. Poi prosegua il trattamento continuando ad assumere due compresse al giorno come sempre fatto.

Non prenda una dose doppia del farmaco per compensare la compressa di Eliquis dimenticata.

Se interrompe il trattamento con Eliquis

Non interrompa l'assunzione di Eliquis senza aver prima consultato il suo medico. Se termina anticipatamente il trattamento, il rischio di coaguli di sangue può aumentare.

Eliquis non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

Quali effetti collaterali può avere Eliquis?

Poiché Eliquis inibisce la coagulazione, come effetti collaterali possono manifestarsi dei sanguinamenti di diverso tipo.

In particolare, sono stati spesso riscontrati sanguinamenti dal naso, ematomi, sangue nell'urina, sanguinamenti nell'occhio, vomito ematico o sangue nelle feci dovuto a sanguinamenti nel tratto gastro-intestinale, sanguinamento gengivale, mestruazioni abbondanti o persistenti. Eliquis può inoltre causare emorragie che in alcuni casi non sono visibili ma possono portare ad anemia (ridotto numero di globuli rossi).

Occasionalmente si sono osservati, in particolare, sangue nell'espettorato (tossendo o sputando), emorragia post-operatoria, emorragia vaginale, emorragia cerebrale (in casi rari quale causa di un ictus), sanguinamento alla bocca, sanguinamento emorroidale, emorragia aciclica dell'utero al di fuori del normale ciclo mestruale (emorragia intermestruale), emorragia da ferita, emorragia cutanea (compresa piccola emorragia cutanea sotto forma di macchia, in casi rari anche sotto forma di punti o vescicole oppure sotto forma di ulcera emorragica).

Di rado sono stati riscontrati casi di sanguinamento dell'orecchio, nella rinofaringe, emorragia anale e genitale, emorragia muscolare, sangue nello sperma, emorragia postmenopausale, shock emorragico (causato da copiosa perdita di sangue, con sintomi quali ad es. cute pallida, umida e fredda, battito cardiaco aumentato, sensibile calo della pressione arteriosa, disturbi della coscienza).

In caso di comparsa di sanguinamenti, contatti immediatamente il suo medico, che deciderà se farle proseguire il trattamento con Eliquis o se interromperlo.

Durante il trattamento con Eliquis, inoltre, sono stati segnalati anche i seguenti effetti collaterali:

Frequenti: nausea.

Occasionali: pressione arteriosa bassa, ridotto numero di piastrine, incremento dei valori epatici e biliari e reazioni da ipersensibilità (es. eruzioni cutanee).

Di frequenza sconosciuta: funzione renale ridotta e insufficienza renale acuta.

Qualora avvertisse i sintomi di violente reazioni da ipersensibilità, come gonfiore al viso, alle labbra, alla bocca, alla lingua e/o alla gola, nonché difficoltà respiratorie, consulti immediatamente il suo medico.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Eliquis non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il medicamento deve essere conservato a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Che cosa contiene Eliquis?

Principio attivo: apixaban.

Ogni compressa rivestita contiene 2,5 mg o 5 mg di apixaban.

Sostanze ausiliarie:

Nucleo della compressa: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, sodio laurilsolfato, magnesio stearato.

Rivestimento: lattosio monoidrato, ipromellosa (E464), triacetina (E1518), coloranti: titaniobiossido (E171), ossido di ferro giallo (E172) nelle compresse da 2,5 mg oppure ossido di ferro rosso (E172) nelle compresse da 5 mg.

Numero dell'omologazione

61549 (Swissmedic).

Dov’è ottenibile Eliquis? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Eliquis, confezioni da 20, 56, 100 o 168 compresse rivestite da 2,5 mg.

Eliquis, confezioni da 56, 100 o 168 compresse rivestite da 5 mg.

Titolare dell'omologazione

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Apixaban.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Wasserfreie Laktose, mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose (E464), Triacetin (E1518), Farbstoffe: Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172) in 2,5 mg Tabletten oder rotes Eisenoxid (E172) in 5 mg Tabletten.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 2,5 mg oder 5 mg Apixaban.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

• Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten nach elektiver Hüft- oder Knieersatzoperation.
• Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern.
• Behandlung von tiefer Venenthrombose und Lungenembolie und Prävention einer rezidivierenden tiefen Venenthrombose und Lungenembolie bei erwachsenen Patienten.

Dosierung/Anwendung

Dosierungsempfehlungen

Prävention von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen

Die empfohlene Dosis ist 2,5 mg zweimal täglich. Die initiale Dosis soll 12 bis 24 Stunden nach der Operation eingenommen werden.

Bei Patienten nach Hüftgelenksersatz beträgt die empfohlene Behandlungsdauer 32 bis 38 Tage.

Bei Patienten nach Kniegelenksersatz beträgt die empfohlene Behandlungsdauer 10 bis 14 Tage.

Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF)

Die empfohlene Dosis ist 5 mg zweimal täglich.

Dosisreduktion aufgrund von Alter, Körpergewicht, Serumkreatinin: Die empfohlene Dosis beträgt 2,5 mg zweimal täglich bei Patienten mit mindestens 2 der folgenden Kriterien: Alter ≥80 Jahre, Körpergewicht ≤60 kg, Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l).

Behandlung von akuter, tiefer Venenthrombose (DVT), Behandlung von Lungenembolie (PE) sowie Prävention einer rezidivierenden DVT und PE

Zur Behandlung von akuter, tiefer Venenthrombose (DVT) und Behandlung von Lungenembolie (PE) beträgt die empfohlene Dosis 10 mg zweimal täglich während den ersten 7 Tagen, danach 5 mg zweimal täglich. Nach den vorliegenden medizinischen Leitlinien sollte eine kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) auf transienten Risikofaktoren beruhen (z.B. kürzlich erfolgter chirurgischer Eingriff, Trauma, Immobilisierung).

Zur Prävention einer rezidivierenden DVT und PE beträgt die empfohlene Dosis 2,5 mg zweimal täglich. Wenn eine Prävention einer rezidivierenden DVT und PE indiziert ist, sollte mit der zweimal täglichen Einnahme der Dosis von 2,5 mg nach Abschluss einer mindestens 6-monatigen Therapie mit 5 mg Eliquis zweimal täglich oder mit einem anderen Antikoagulans, wie in nachstehender Tabelle 1 angegeben, begonnen werden.

Tabelle 1: Dosierungsplan zur Behandlung von DVT und PE und Prävention einer rezidivierenden DVT und PE

Die Gesamtdauer der Therapie ist nach sorgfältiger Beurteilung des Nutzens der Behandlung gegenüber dem Blutungsrisiko individuell festzulegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wechsel von oder zu parenteralen Antikoagulantien

Ein Wechsel von parenteraler gerinnungshemmender Behandlung zu Eliquis (und umgekehrt) kann im Allgemeinen auf die nächste Dosisgabe hin erfolgen.

Wechsel von oder zu Vitamin K-Antagonisten (VKA)

Bei Therapiewechsel von VKA auf Eliquis soll die Behandlung mit Eliquis erst nach Absetzen des VKA sowie Erreichen eines INR-Wertes (International Normalized Ratio) von <2,0 erfolgen.

Bei Therapiewechsel von Eliquis auf VKA soll Eliquis während 48 Stunden nach erster Dosisgabe des VKA weiterhin angewendet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Vergessene Einnahme

Wenn eine Dosis versäumt wurde, sollte der Patient Eliquis unverzüglich einnehmen und danach die zweimal tägliche Einnahme wie bisher fortsetzen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eliquis kann bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A oder B) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Eliquis kontraindiziert.

Eliquis ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko einhergehen, kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Da bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <15 ml/min nur begrenzte klinische Erfahrung vorliegt und keine Daten für Dialysepatienten verfügbar sind, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) nach elektiver Hüft- oder Knieersatzoperation:

Bei Patienten mit leichter, mässiger, oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit NVAF:

Unabhängig von der Nierenfunktion alleine, ist in dieser Indikation eine Dosisreduktion erforderlich bei Bestehen von mindestens 2 der 3 folgenden Kriterien: Alter ≥80 Jahre, Körpergewicht ≤60 kg, Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) [siehe «Dosierung/Anwendung – Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF)»].

Bei Behandlung von DVT und PE und zur Prävention einer rezidivierenden DVT oder PE:

Bei Patienten mit leichter, mässiger, oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Mit Ausnahme der für NVAF unter «Dosisreduktion aufgrund von Alter, Körpergewicht, Serumkreatinin» beschriebenen Kombination von Kriterien ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht bestimmt. Es liegen keine Daten vor.

Geschlecht

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Operationen und invasive Methoden

Eliquis sollte mindestens 48 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit mittlerem bis hohem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Eliquis sollte mindestens 24 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies gilt auch für Blutungen, deren Lokalisation unkritisch ist oder die leicht zu kontrollieren sind.

Falls derartige Eingriffe nicht verzögert werden können, muss mit entsprechender Vorsicht unter Berücksichtigung eines erhöhten Blutungsrisikos vorgegangen werden. Das Blutungsrisiko sollte gegen die Dringlichkeit des Eingriffes abgewogen werden. Eine überbrückende Antikoagulation für Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern während 24 bis 48 Stunden nach Absetzen von Eliquis und vor einem Eingriff ist nicht generell erforderlich. Die Therapie mit Eliquis sollte nach chirurgischen oder anderen Eingriffen wieder aufgenommen werden, sobald eine adäquate Hämostase erreicht wurde.

Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen

Eine Behandlung mit Eliquis kann bei NVAF-Patienten, die eine Kardioversion benötigen, initiiert oder fortgesetzt werden. Basierend auf limitierten Daten aus einer exploratorischen, klinischen Studie ist dabei die folgende Vorgehensweise zu empfehlen.

Bei Patienten, die zuvor nicht mit Antikoagulantien behandelt wurden, sollte vor der Kardioversion Eliquis 5 mg zweimal täglich (2,5 mg zweimal täglich bei Patienten, die die Voraussetzungen für eine Dosisreduktion erfüllen) für mindestens 2,5 Tage (5 Einzeldosen) verabreicht werden, um eine ausreichende Antikoagulation zu gewährleisten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Falls eine Kardioversion erforderlich ist, bevor die 5 Eliquis-Dosen verabreicht werden können, sollte eine Initialdosis von 10 mg gegeben werden, gefolgt von 5 mg zweimal täglich. Das Dosierungsschema sollte auf eine Initialdosis von 5 mg, gefolgt von 2,5 mg zweimal täglich, reduziert werden, wenn der Patient die Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllt. Die Verabreichung der Initialdosis sollte mindestens 2 Stunden vor der Kardioversion erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Vor der Kardioversion sollte eine Bestätigung eingeholt werden, dass der Patient Eliquis wie vorgeschrieben eingenommen hat. Die Durchführung bildgebender Verfahren (wie z.B. transösophageale Echokardiographie [TEE] oder Computertomographie [CT]) zum Ausschluss eines linksatrialen Thrombus vor der Kardioversion sollte gemäss gängigen Leitlinien in Erwägung gezogen werden.

Bei der Entscheidung über die Einleitung und die Dauer der Behandlung sollten die gängigen Leitlinienempfehlungen für die Antikoagulantientherapie bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, berücksichtigt werden.

Betreffend den Kriterien für eine Dosisreduktion siehe oben stehende Abschnitte «Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) - Dosisreduktion aufgrund von Alter, Körpergewicht, Serumkreatinin» und «Spezielle Dosierungsanweisungen - Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Patienten mit NVAF und akutem Koronarsyndrom (acute coronary syndrome, ACS) und/oder perkutaner Koronarintervention (percutaneous coronary intervention, PCI)

NVAF-Patienten nach ACS und/oder nach PCI können mit Eliquis in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Art der Anwendung

Eliquis kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, können diese zur sofortigen oralen Einnahme zerkleinert und aufgeschlämmt werden. Dazu eignen sich Wasser oder eine 5%-ige Dextrose-Wasserlösung (D5W). Alternativ können zerkleinerte und in 60 ml Wasser oder 60 ml D5W aufgeschlämmte Tabletten über Magensonden verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Zerkleinerte, in Wasser oder D5W aufgeschlämmte Tabletten sind bis zu 4 Stunden stabil.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Klinisch relevante aktive Blutung.

Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko einhergehen, schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulantien müssen Patienten während der Behandlung mit Eliquis sorgfältig auf Anzeichen einer Blutung überwacht werden. Es wird empfohlen, Eliquis bei Zuständen mit einem erhöhten Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden, z.B. bei angeborener oder erworbener Gerinnungsstörung, aktiven ulzerativen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, bakterieller Endokarditis, Thrombozytopenie, Thrombozytopathien, hämorrhagischem Schlaganfall in der Anamnese, bei schwerer, nicht kontrollierter Hypertonie sowie kürzlich erfolgter Gehirn-, Rückenmark- oder Augen-Operation. Bei Auftreten einer schweren Blutung sollte Eliquis abgesetzt werden (siehe «Überdosierung»).

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit Thromobozytenaggregationshemmern erhöht das Blutungsrisiko. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSAIDs einschliesslich Acetylsalicylsäure (ASA) behandelt werden (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von ASA erhöhte das Risiko schwerwiegender Blutungen unter Apixaban innerhalb eines Jahres von 1,8% auf 3,4% und unter Warfarin von 2,7% auf 4,6%.

In eine klinische Studie wurden Patienten mit Vorhofflimmern aufgenommen, die ACS hatten und/oder bei denen eine PCI durchgeführt wurde, und bei denen eine 6-monatige Behandlung mit einem P2Y12-Hemmer mit oder ohne ASA und einem oral verabreichten Antikoagulans (entweder Apixaban oder Vitamin K-Antagonisten [VKA]) geplant war. Das Risiko für schwerwiegende Blutungen gemäss ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) oder für klinisch relevante, nicht-schwerwiegende (CRNM/Clinically Relevant Non-Major) Blutungen war bei mit Apixaban behandelten Probanden signifikant niedriger (24,7% pro Jahr) als bei mit VKA behandelten Probanden (35,8% pro Jahr). Die gleichzeitige Verabreichung von ASA erhöhte das Risiko für schwerwiegende Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen von 21,0% pro Jahr auf 40,5% pro Jahr, wenn ASA zusätzlich zu einer Antikoagulation (entweder Apixaban oder VKA) in Kombination mit einem P2Y12-Hemmer gegeben wurde. Eine gleichzeitige Anwendung von ASA erhöhte das Risiko für schwerwiegende Blutungen oder CRNM-Blutungen bei mit Apixaban behandelten Probanden von 16,4% pro Jahr auf 33,1% pro Jahr und bei mit VKA behandelten Probanden von 26,1% pro Jahr auf 48,4% pro Jahr (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Spinale/epidurale Anästhesie oder Punktion

Wenn eine neuroaxiale Anästhesie (spinale/epidurale Anästhesie) oder eine spinale/epidurale Punktion durchgeführt wird, besteht bei Patienten, die mit antithrombotischen Wirkstoffen zur Vorbeugung von thromboembolischen Komplikationen behandelt werden, ein Risiko für ein epidurales oder spinales Hämatom, welches zu einer lang anhaltenden oder bleibenden Lähmung führen kann. Das Risiko für diese Ereignisse kann durch die postoperative Anwendung von epiduralen Verweilkathetern oder gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Wirkung auf die Hämostase verstärkt werden. Epidurale oder intrathekale Verweilkatheter müssen spätestens 5 Stunden vor der ersten Dosis Eliquis entfernt werden. Das Risiko kann auch durch traumatische oder wiederholte epidurale oder spinale Punktion verstärkt werden. Die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich Zeichen und Symptomen einer neurologischen Schädigung (z.B. Taubheitsgefühl oder Schwäche der Beine, Funktionsstörung des Darms oder der Harnblase) überwacht werden. Wenn eine neurologische Beeinträchtigung bemerkt wird, ist eine sofortige Diagnose und Behandlung erforderlich. Vor einem neuroaxialen Eingriff sollte der Arzt bei antikoagulierten Patienten oder solchen, die zur Thromboseprophylaxe antikoaguliert werden sollen, den möglichen Nutzen des Eingriffes gegen das Risiko abwägen.

Hüftfrakturoperationen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban bei Patienten nach Operation einer Hüftfraktur wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Deshalb wird Eliquis bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis wurde nicht bei Patienten mit künstlichen Herzklappen untersucht, weder mit noch ohne Vorhofflimmern. Deshalb wird Eliquis bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulantien (DOAKs), einschliesslich Apixaban werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit DOAKs im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Niereninsuffizienz

Eingeschränkten klinischen Daten zufolge sind die Plasmakonzentrationen von Apixaban bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) erhöht, was zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos führen kann (siehe «Pharmakokinetik»).

Zur Prävention von VTE nach elektiver Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation, zur Behandlung von DVT und PE und zur Prävention einer rezidivierenden DVT oder PE ist bei der Anwendung von Apixaban bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern ist bei Patienten mit Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) in Verbindung mit Alter ≥80 Jahre oder Körpergewicht ≤60 kg die niedrigere Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Akute Lungenembolie bei hämodynamisch instabilen Patienten oder bei Patienten, die eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen

Eine Behandlung mit Eliquis als Alternative zu unfraktioniertem Heparin wird nicht als Initialtherapie empfohlen für Patienten mit Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder gegebenenfalls eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen.

Hinweise zu den Hilfsstoffen

Eliquis enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, war die mittlere AUC von Apixaban 2-fach und die mittlere C_max von Apixaban 1,6-fach erhöht. Für die gleichzeitige Verabreichung mit Ketoconazol ist keine Anpassung der Apixaban-Dosierung erforderlich, Apixaban sollte jedoch mit Vorsicht angewendet werden bei gleichzeitiger systemischer Behandlung mit Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder anderen starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp wie HIV Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir). Diese Substanzen können die Apixaban-Exposition um das Zweifache erhöhen. Ist die gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp erforderlich, wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Bei Wirkstoffen, die nicht als starke Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp gesehen werden (z.B. Diltiazem, Naproxen, Clarithromycin, Amiodaron, Verapamil, Quinidin), ist zu erwarten, dass sie die Plasmakonzentration von Apixaban in geringerem Masse erhöhen. Es ist keine Dosisanpassung von Apixaban nötig, wenn es zusammen mit Wirkstoffen verabreicht wird, die keine starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp sind. Zum Beispiel bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Diltiazem (360 mg einmal täglich), das als mässiger Inhibitor von CYP3A4 und schwacher Inhibitor von P-gp gilt, kam es zu einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren AUC und 1,3-fachen Anstieg der C_max von Apixaban. Naproxen (500 mg, Einzeldosis), ein Inhibitor von P-gp, aber nicht von CYP3A4, führte zu einem 1,5-fachen bzw. 1,6-fachen Anstieg der mittleren AUC bzw. C_max von Apixaban. Clarithromycin (500 mg, zweimal täglich), ein Inhibitor von P-gp und ein starker Inhibitor von CYP3A4, führte zu einem 1,6-fachen bzw. 1,3-fachen Anstieg der mittleren AUC bzw. C_max von Apixaban.

Induktoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Verabreichung von Apixaban mit Rifampin, einem starken Induktor von CYP3A4 und P-gp, führte zu einer Verminderung der mittleren AUC bzw. C_max von Apixaban um rund 54% bzw. 42%. Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit anderen starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann ebenfalls zu verminderten Plasmakonzentrationen von Apixaban führen.

Bei gleichzeitiger Therapie mit solchen Wirkstoffen zur Prävention von VTE nach elektiver Hüft- oder Knieersatzoperation oder zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie in Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern ist keine Dosisanpassung für Apixaban erforderlich; jedoch sollten starke Induktoren von CYP3A4 und P-gp mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp zur Behandlung von DVT und PE wird nicht empfohlen, bei gleichzeitiger Anwendung zur Prävention einer rezidivierenden DVT und PE ist Vorsicht geboten.

Antikoagulantien

Nach kombinierter Verabreichung von Enoxaparin (40 mg Einzeldosis) mit Apixaban (5 mg Einzeldosis) wurde eine additive Wirkung auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität beobachtet.

Eine gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulantien ist nicht empfohlen. Ein Wechsel von parenteraler gerinnungshemmender Behandlung zu Apixaban (und umgekehrt) kann im Allgemeinen auf die nächste Dosisgabe hin erfolgen.

Inhibitoren der Thrombozytenaggregation

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Acetylsalicylsäure (ASA) (325 mg einmal täglich) waren keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen ersichtlich.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Clopidogrel (75 mg einmal täglich) oder der Kombination von Clopidogrel mit ASA (75 mg bzw. 162 mg einmal täglich) oder mit Prasugrel (60 mg, gefolgt von 10 mg einmal täglich) war keine relevante Zunahme von Blutungszeit oder keine weitere Hemmung der Thrombozytenaggregation im Vergleich zur Verabreichung von Thrombozytenaggregationshemmern ohne Apixaban feststellbar. Die Erhöhung von Gerinnungsparametern (PT, INR und aPTT) war unter Apixaban mit Clopidogrel im Vergleich zu Apixaban als Einzelmedikation nicht unterschiedlich. Trotz dieser Befunde können im Einzelfall unter gleichzeitiger Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern mit Apixaban stärkere pharmakodynamische Reaktionen, d.h. Blutungen, auftreten.

In einer klinischen Studie an Patienten mit Vorhofflimmern, die ACS hatten und/oder bei denen eine PCI durchgeführt wurde, und die ein Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA) zusätzlich zu einem P2Y12-Hemmer erhielten, führte die gleichzeitige Anwendung von ASA fast zu einer Verdopplung von schweren Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

NSAIDs/P2Y12-Hemmer

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSAIDs (einschliesslich ASA) oder P2Y12-Hemmern behandelt werden, da diese Arzneimittel typischerweise das Blutungsrisiko erhöhen.

Andere Wirkstoffe, welche mit schwerwiegenden Blutungen in Verbindung gebracht werden

Andere Wirkstoffe, welche mit schwerwiegenden Blutungen in Zusammenhang gebracht werden, werden nicht zur gleichzeitigen Behandlung mit Apixaban empfohlen. Diese umfassen u.a. nicht-fraktionierte Heparine und Heparinderivate (einschliesslich niedermolekulare Heparine), Faktor Xa inhibitierende Oligosaccharide (z.B. Fondaparinux), direkte Thrombin II Inhibitoren (z.B. Desirudin), thrombolytische Wirkstoffe, GPIIb/IIIa Rezeptorantagonisten, Dipyridamol, Dextran, Sulfinpyrazon, Vitamin K Antagonisten und andere orale Antikoagulantien.

Andere gleichzeitige Therapien

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Atenolol oder Famotidin wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Apixaban mit 100 mg Atenolol hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Apixaban. Nach gleichzeitiger Verabreichung der beiden Wirkstoffe war die mittlere AUC bzw. C_max von Apixaban um 15% bzw. 18% niedriger als bei alleiniger Verabreichung. Die Verabreichung von 10 mg Apixaban zusammen mit 40 mg Famotidin hatte keine Wirkung auf die AUC oder die C_max von Apixaban.

Laborparameter

Wie aufgrund des Wirkungsmechanismus von Apixaban zu erwarten ist, werden Gerinnungsparameter (z.B. PT, INR und aPTT) beeinflusst. Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind die beobachteten Veränderungen der Gerinnungsparameter gering und sehr variabel (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkung von Apixaban auf andere Medikamente

In-vitro-Studien mit Apixaban zeigten bei Konzentrationen, die signifikant höher als die bei Patienten beobachteten Plasmaspitzenkonzentrationen waren, keine hemmende Wirkung auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 (IC50>45 µM) und eine schwache hemmende Wirkung auf die Aktivität von CYP2C19 (IC50>20 µM). Apixaban hatte in Konzentrationen bis zu 20 µM keine induzierende Wirkung auf CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Daher ist nicht zu erwarten, dass Apixaban die metabolische Clearance von Wirkstoffen verändert, die durch diese Enzyme metabolisiert werden. Apixaban ist kein bedeutsamer Inhibitor von P-gp.

In Studien bei gesunden Probanden bewirkte Apixaban keine wesentliche Änderung der Pharmakokinetik von Digoxin, Naproxen oder Atenolol, wie nachstehend beschrieben.

Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von Apixaban (20 mg einmal täglich) mit Digoxin (0,25 mg einmal täglich), einem Substrat von P-gp, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder C_max von Digoxin. Folglich hemmt Apixaban nicht den P-gp vermittelten Substrattransport.

Naproxen: Die gleichzeitige Verabreichung von Einzeldosen Apixaban (10 mg) mit Naproxen (500 mg), einem gebräuchlichen NSAID, hatte keine Wirkung auf die AUC oder C_max von Naproxen.

Atenolol: Die gleichzeitige Verabreichung von Einzeldosen von Apixaban (10 mg) mit Atenolol (100 mg), einem gebräuchlichen Betablocker, bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von Atenolol.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Apixaban bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien zeigten weder direkte noch indirekte nachteilige Auswirkung auf reproduktive Funktionen. Apixaban wird nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Apixaban oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Tierexperimentelle Daten haben gezeigt, dass Apixaban in die Milch übergeht. Bei Ratten wurde in Muttertieren ein höheres Konzentrationsverhältnis in Milch im Vergleich zu Plasma festgestellt (C_max ca. 8, AUC ca. 30), möglicherweise aufgrund eines aktiven Transportes in die Milch. Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss entschieden werden, entweder abzustillen oder die Therapie mit Apixaban zu beenden resp. darauf zu verzichten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Eliquis hat keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Häufige Nebenwirkungen waren Anämie, Blutung im Auge, Blutung, Hämatom, Epistaxis, Übelkeit, gastrointestinale und rektale Blutung, Zahnfleischbluten, Hämaturie, Menorrhagie, Kontusion.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Selten: Hämorrhagische Anämie, hämorrhagische Diathese, spontanes Hämatom.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit (einschliesslich Überempfindlichkeit auf das Arzneimittel, z.B. Hautausschlag und anaphylaktische Reaktion, z.B. allergisches Ödem).

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Hirnblutung, andere intrakraniale oder intraspinale Blutungen (einschliesslich subduralem Hämatom, Subarachnoidalblutung und spinales Hämatom).

Selten: Zerebrale Hämorrhagie, hämorrhagischer Schlaganfall.

Augenerkrankungen

Häufig: Blutung im Auge (einschliesslich konjunktivale Blutung).

Selten: Netzhautblutung, sklerale Blutung, Glaskörperblutung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Ohrblutung.

Herzerkrankungen

Selten: Perikardiale Blutung.

Gefässerkrankungen

Häufig: Blutung, Hämatom.

Gelegentlich: Hypotonie.

Selten: Intra-abdominales Hämatom, hämorrhagischer Schock.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis.

Gelegentlich: Hämoptyse.

Selten: Blutung der Atmungsorgane (einschliesslich pulmonaler Alveolarblutung, Kehlkopfblutung und Rachenblutung).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, gastrointestinale Blutung (einschliesslich Hämatemesis und Melaena), rektale Blutung, Zahnfleischbluten.

Gelegentlich: Hämorrhoidale Blutung, Hämatochezie, Blutung im Mund, intra-abdominale Blutung.

Selten: Retroperitonealblutung, Analblutung, hämorrhagisches Magenulkus, Bauchwandhämatom, Mallory-Weiss-Syndrom, Magenblutung, Blutung eines peptischen Ulkus, Dünndarmblutung.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhung von Transaminasen, Gamma-Glutamyltransferase, alkalischer Phosphatase und Bilirubin.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Ekchymose, Hautblutung.

Selten: Petechien, Purpura, verstärkte Blutungsneigung, Blutblase, hämorrhagisches Hautulkus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Muskelblutungen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Selten: Harnwegsblutung.

Häufigkeit nicht bekannt: eingeschränkte Nierenfunktion, akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Menorrhagie.

Gelegentlich: Vaginalblutung (einschliesslich abnorme V.), Urogenitalblutung, Metrorrhagie.

Selten: Menometrorrhagie, Gebärmutterblutung, genitale Blutung, Brusthämatom, Hämatospermie, postmenopausale Blutung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Kontusion.

Gelegentlich: Blutung an Applikationsstelle, traumatische Blutung, Blutung nach Eingriff, Blutung an Inzisionsstelle, Hämatom an Injektionsstelle, Hämatom an Gefässpunktionsstelle, Wundblutung, traumatisches Hämatom.

Selten: Blutung an Injektionsstelle, Hämatom an Infusionsstelle, periorbitales Hämatom, vaskuläres Pseudoaneurysma, subkutanes Hämatom, durch Eingriff bedingtes Hämatom, nach Eingriff aufgetretenes Hämatom, nach Eingriff aufgetretene Hämaturie, extradurales Hämatom, Nierenhämatom, subdurale Blutung.

Untersuchungen

Gelegentlich: Positives Testergebnis auf okkultes Blut, Blut im Urin.

Selten: Okkultes Blut, positiver Nachweis von Erythrozyten im Urin.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch. 

Überdosierung

Es ist kein Gegenmittel zu Eliquis verfügbar. Eine Überdosierung mit Apixaban kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bewirken. Im Fall von Blutungskomplikationen muss die Behandlung abgebrochen und die Blutungsquelle untersucht werden. Die Einleitung einer geeigneten Behandlung, z.B. chirurgische Blutstillung oder Transfusion von gefrorenem Frischplasma (FFP = fresh frozen plasma), ist in Erwägung zu ziehen.

In kontrollierten klinischen Studien hatte oral verabreichtes Apixaban in Dosen bis zu 50 mg täglich über 3 bis 7 Tage (25 mg zweimal täglich über 7 Tage oder 50 mg einmal täglich über 3 Tage) bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen.

In einer Studie mit 18 gesunden Probanden reduzierte die Gabe von Aktivkohle mit Sorbitol 2 bzw. 6 Stunden nach Einnahme von 20 mg Apixaban die mittlere Apixaban-AUC um 50% bzw. um 27%. Es wurde kein Einfluss auf die Apixaban-C_max festgestellt. Die mittlere Halbwertszeit von Apixaban wurde von 13,4 Stunden (bei alleiniger Apixaban-Einnahme) auf 5,3 bzw. 4,9 Stunden reduziert, wenn Aktivkohle mit Sorbitol 2 bzw. 6 Stunden nach Apixaban gegeben wurde. Daher könnte die Gabe von Aktivkohle zur Behandlung einer Überdosierung oder versehentlichen Einnahme sinnvoll sein.

Wenn eine lebensbedrohliche Blutung mit den oben genannten Massnahmen nicht kontrollierbar ist, kann die Verabreichung von Prothrombinkomplexkonzentraten (PCCs) oder rekombinantem Faktor VIIa in Betracht gezogen werden. Eine Aufhebung des pharmakodynamischen Effektes von Apixaban wurde nach Verabreichung von 4-Faktoren-PCCs an gesunden Probanden im Thrombingenerationstest gezeigt. Zurzeit liegen jedoch keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von 4-Faktoren-PCCs oder rekombinantem Faktor VIIa zur Blutungskontrolle in Patienten unter Eliquis vor.

Es ist unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse ein effektives Mittel zur Behandlung einer Apixaban-Überdosis ist (siehe «Pharmakokinetik – Nierenfunktionsstörungen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AF02

Wirkungsmechanismus

Apixaban ist ein oraler, reversibler direkter Inhibitor des aktiven Zentrums von Faktor Xa (FXa). Für diese antithrombotische Aktivität ist Antithrombin III nicht erforderlich. Apixaban hemmt die Aktivität des freien und des in Blutgerinnseln gebundenen FXa sowie der Prothrombinase. Apixaban hat keine direkten Wirkungen auf die Thrombozytenaggregation, hemmt aber indirekt die durch Thrombin induzierte Thrombozytenaggregation.

Pharmakodynamik

Die pharmakodynamischen Effekte von Apixaban widerspiegeln den Wirkungsmechanismus (FXa-Hemmung). Als Folge der FXa-Hemmung verlängert Apixaban Gerinnungsparameter wie die Prothrombinzeit (PT), die INR und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind die beobachteten Veränderungen der Gerinnungsparameter gering und sehr variabel. Sie werden nicht zur Beurteilung der pharmakodynamischen Effekte von Apixaban empfohlen. Im Thrombingenerationstest reduzierte Apixaban das endogene Thrombinpotenzial (Messgrösse der Thrombinbildung in menschlichem Plasma).

Die Anti-FXa-Aktivität ist im chromogenen Rotachrom^®-Heparin-Test nachweisbar (Daten aus klinischen Studien). Die Beziehung zwischen Apixaban-Plasmakonzentration und Anti-FXa-Aktivität verläuft über einen weiten Dosisbereich von Apixaban linear. Wenn auch die Behandlung mit Apixaban keine routinemässige Überwachung der Exposition erfordert, kann ein kalibrierter quantitativer Anti-FXa-Test eingesetzt werden, um klinische Entscheide zu unterstützen (z.B. Überdosierung, Notfallchirurgie).

Die erwartete höchste bzw. tiefste Anti-FXa- Aktivität im Fliessgleichgewicht unter 2,5 mg Apixaban zweimal täglich, nach elektiver Knie- oder Hüftersatzoperation, beträgt 1,3 IE/ml (5./95. Perzentile 0,67-2,4 IE/ml) bzw. 0,84 IE/ml (5./95. Perzentile 0,37-1,8 IE/ml).

Klinische Wirksamkeit

Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE): elektive Hüft- oder Knieersatzoperation

Zur Dosisfindung wurde eine Phase II Studie (010) bei Knieersatz über den Dosisbereich Apixaban 2,5 mg, 5 mg, 10 mg zweimal täglich und 5 mg, 10 mg, 20 mg einmal täglich vs. Enoxaparin 30 mg zweimal täglich und Warfarin (INR 1,8-3,0) durchgeführt. In dieser 8-armigen Studie wurden pro Gruppe etwa 150 Patienten eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt war zusammengesetzt aus symptomatischer oder asymptomatischer tiefer Venenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) oder Tod jeglicher Ursache. Der primäre Sicherheits-Endpunkt war Blutung. Die Reduktion von Wirksamkeitsereignissen war bei zweimal täglicher Applikation besser, das Blutungsrisiko war abhängig von der täglichen Dosis. Im Vergleich zu Enoxaparin oder Warfarin zeigte Apixaban 2,5 mg zweimal täglich bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit die günstigsten Resultate.

In zwei pivotalen, doppelblinden, multinationalen Phase III Studien wurden insgesamt 8464 Patienten randomisiert, in denen Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit 40 mg Enoxaparin einmal täglich verglichen wurde. Die erste Dosis Apixaban wurde 12 bis 24 Stunden postoperativ verabreicht, während die Behandlung mit Enoxaparin 9 bis 15 Stunden vor der Operation eingeleitet wurde.

Studie 035 bei Hüftersatz (n=3866 evaluierbar) verglich Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich über einen Behandlungszeitraum von 35 Tagen. Studie 047 bei Knieersatz (n=1973 evaluierbar) verglich Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich über einen Behandlungszeitraum von 12 Tagen.

Bei Hüftersatz (Studie 035) fand sich eine Überlegenheit von Apixaban vs. Enoxaparin mit einer >50%igen Reduktion sowohl für den primären Endpunkt «alle venösen Thromboembolien/Tod jeglicher Ursache» (1,39% vs. 3,86%) als auch für den sekundären Endpunkt zusammengesetzt aus proximaler tiefer Venenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) und Tod infolge venöser Thromboembolie (0,45% vs. 1,14%). Tod trat bei 3 vs. 1 Patienten und Tod infolge venöser Thromboembolie bei 1 vs. 0 Patienten in der Apixaban- bzw. Enoxaparingruppe auf. Schwere Blutungsereignisse während des Behandlungszeitraumes traten in beiden Gruppen prozentual in vergleichbarer Häufigkeit auf, waren jedoch numerisch höher bei Apixaban als bei Enoxaparin (0,82% vs. 0,68%). Mehr als die Hälfte aller schweren Blutungsereignisse in der Apixabangruppe traten jedoch vor der medikamentösen Behandlung auf. Die Rate der totalen Blutungsereignisse lag bei 11,71% für Apixaban und 12,56% für Enoxaparin.

Bei Knieersatz (Studie 047) fand sich ebenfalls eine Überlegenheit von Apixapan mit 15,06% vs. 24,37% im primären Endpunkt und 1,09% vs. 2,17% im sekundären Endpunkt. Zwei Todesfälle jeglicher Ursache, 1 Fall von tödlicher Lungenembolie und 3 Fälle von nicht-tödlicher Lungenembolie traten in der Apixabangruppe gegenüber 0 Fällen in der Enoxaparingruppe auf. Schwere Blutungsereignisse traten prozentual in vergleichbarer Häufigkeit auf, waren jedoch numerisch tiefer bei Apixaban als bei Enoxaparin (0,60% vs. 0,93%). Mehr als die Hälfte aller schweren Blutungsereignisse in der Apixabangruppe traten vor der medikamentösen Behandlung auf. Die Rate der totalen Blutungsereignisse lag bei 6,93% für Apixaban und 8,36% für Enoxaparin.

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF)

Zwei randomisierte, doppelblinde, multinationale, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudien wurden bei Patienten mit Vorhofflimmern durchgeführt (Studie ARISTOTLE: Apixaban versus Warfarin, n=18'201;Studie AVERROES: Apixaban versus ASA, n=5598, bei Patienten, die kein Warfarin erhalten konnten).

Studie ARISTOTLE

43% der Patienten waren VKA-naiv (definiert als entweder keine frühere Behandlung mit VKA oder Behandlung mit einem VKA an ≤30 aufeinanderfolgenden Tagen). Bei 33,2% der Patienten lag eine koronare Herzkrankheit vor. Bei den Patienten, die auf Warfarin randomisiert wurden, betrug der mediane Prozentsatz der Zeit im therapeutischen Bereich (time in therapeutic range, TTR [INR-Zielbereich 2-3]) 66%.

Apixaban wurde gegenüber Warfarin wie folgt untersucht: auf Non-inferiority im zusammengesetzten Endpunkt Schlaganfall/systemische Embolie, auf Überlegenheit im zusammengesetzten Endpunkt Schlaganfall/systemische Embolie, auf Überlegenheit hinsichtlich schwerwiegender Blutungen und auf Überlegenheit hinsichtlich Tod jeglicher Ursache. Die Analyse des Primärendpunkts, definiert als die Zeit bis zum Ereignis eines ischämischen oder hämorrhagischen Insults oder einer systemischen Lungenembolie, wurde nach Region und Warfarin-Vorbehandlung stratifiziert.

Die jährliche Ereignisrate betrug bei Apixaban 1,27% und bei Warfarin 1,60% (Hazard Ratio 0,79; 95% Konfidenzintervall 0,66, 0,95; p=0,011).

Bezüglich des Primärendpunkts Risikoreduktion von Schlaganfall und systemischer Embolie war Apixaban gegenüber Warfarin überlegen. Die Überlegenheit gegenüber Warfarin lässt sich hauptsächlich einer Reduktion von hämorrhagischen Schlaganfällen und ischämischen Schlaganfällen mit hämorrhagischer Transformation zuschreiben. Die Raten rein ischämischer Schlaganfälle und systemischer Embolien waren unter beiden Medikamenten ähnlich.

Die Wirksamkeitsergebnisse innerhalb vordefinierter Subgruppen (unter anderem CHADS₂ Score, Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Nierenfunktionsstatus, Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke [TIA] in der Anamnese, Diabetes) waren konsistent mit den primären Wirksamkeitsergebnissen der Gesamtstudienpopulation.

Tabelle 2: Wirksamkeit von Eliquis bei Patienten mit Vorhofflimmern in der ARISTOTLE Studie

Die Rate für Myokardinfarkt war vergleichbar zwischen den Behandlungsgruppen (0,53%/Jahr für Apixaban bzw. 0,61%/Jahr für Warfarin).

Tabelle 3: Blutungen bei Patienten mit Vorhofflimmern in der ARISTOTLE Studie

* Schwerwiegende Blutungen nach International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH)

† Klinisch relevante, nicht-schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)

Studie AVERROES

Die jährliche Ereignisrate von Schlaganfall und systemischer Embolie betrug bei Apixaban 1,62% und bei ASA 3,63% (Hazard Ratio 0,45; 95% Konfidenzintervall 0,32, 0,62; p<0,0001). Die jährliche Ereignisrate des kombinierten Sekundärendpunktes Schlaganfall, systemische Embolie, Myokardinfarkt oder vaskulär bedingter Tod betrug bei Apixaban 4,21% vs. 6,35% bei ASA.

Apixaban reduzierte die Häufigkeit von Schlaganfällen im Vergleich zu ASA auf der gesamten Rankin-Skala (modifizierter Rankin Score 0-2, HR=0,51 [CI=0,29, 0,91]); modifizierter Rankin Score 3-6, HR=0,43 [CI=0,28, 0,65]).

Die Raten für schwerwiegende Blutungsereignisse waren bei Apixaban 1,41% pro Jahr und bei ASA 0,92% pro Jahr (Hazard Ratio 1,54; 95% Konfidenzintervall 0,96, 2,45; p=0,072).

Tabelle 4: Blutungen bei Patienten mit Vorhofflimmern in der AVERROES Studie

Mit einem Endpunkt assoziierte Ereignisse wurden pro Patient einfach gezählt, jedoch waren pro Patient Ereignisse zu mehreren Endpunkten möglich.

NVAF-Patienten mit ACS und/oder PCI

In der unverblindeten, randomisierten, kontrollierten Studie AUGUSTUS wurden 4614 Patienten mit NVAF untersucht, die ACS hatten und/oder bei denen eine PCI durchgeführt wurde. 56% wurden einer PCI unterzogen und 43% entwickelten ein ACS zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie. Alle Patienten erhielten eine Basismedikation mit einem P2Y12-Hemmer gemäss lokalem Behandlungsstandard (90,3% der Patienten erhielten Clopidogrel).

Die Patienten wurden bis zu 14 Tage nach dem ACS und/oder der PCI entweder auf 5 mg Apixaban zweimal täglich (2,5 mg zweimal täglich bei Patienten, die mindestens zwei der Voraussetzungen für eine Dosisreduktion erfüllten; 10% erhielten die niedrigere Dosis) oder VKA (INR-Zielbereich 2,0 bis 3,0) sowie auf entweder ASA (81 mg einmal täglich) oder Placebo randomisiert. Das mittlere Alter betrug 69,9 Jahre, der mediane CHA₂DS₂-VASc-Score 4,0 und der mediane HAS-BLED-Score 2,0.

Primärer Sicherheitsendpunkt war schwere Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren (a) Tod jeglicher Ursache oder erneute Hospitalisierung jeglicher Ursache und (b) Tod jeglicher Ursache oder ischämische Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, Stentthrombose, notfallmässige Koronarrevaskularisation). Diese Endpunkte wurden mittels einer hierarchischen Teststrategie analysiert.

Im Vergleich von Apixaban mit VKA zeigte sich für Apixaban eine statistisch signifikante Überlegenheit in Bezug auf den primären Endpunkt adjudizierte schwere Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen in Monat 6 (HR=0,69, 95% CI: 0,58; 0,82; zweiseitiges p<0,0001). Die Ergebnisse der primären Sicherheits- und sekundären Wirksamkeitsendpunkte für den Vergleich von Apixaban mit VKA sind in Tabelle 5 dargestellt. 

Tabelle 5: Ergebnisse der AUGUSTUS-Studie – Apixaban im Vergleich zu VKA

Alle Probanden erhielten einen P2Y12-Hemmer mit oder ohne ASA.

* p-Wert nicht signifikant

Im Vergleich von ASA mit Placebo erhöhte ASA das Risiko für schwere Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen signifikant, wenn es in Kombination mit einem Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA) zusätzlich zu einem P2Y12-Hemmer gegeben wurde (HR=1,88, zweiseitiges p<0,0001). Eine gleichzeitige Anwendung von ASA erhöhte das Risiko für schwere Blutungen oder CRNM-Blutungen bei mit Apixaban behandelten Probanden von 16,4% pro Jahr auf 33,1% pro Jahr (HR=2,00) und bei mit VKA behandelten Probanden von 26,1% pro Jahr auf 48,4% pro Jahr (HR=1,80). Die Ergebnisse des primären Sicherheits- und sekundären Wirksamkeitsendpunkts sind in Tabelle 6 und 7 dargestellt. 

Tabelle 6: Sicherheitsergebnisse der AUGUSTUS-Studie – ASA im Vergleich zu Placebo

Alle Probanden erhielten einen P2Y12-Hemmer und ein Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA).

* Subgruppenanalyse

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse der AUGUSTUS-Studie – ASA im Vergleich zu Placebo

Alle Probanden erhielten einen P2Y12-Hemmer und ein Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA).

*p-Wert nicht signifikant

Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen

EMANATE, eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie, hat 1500 Patienten eingeschlossen, die entweder noch keine oralen Antikoagulantien erhalten haben oder für weniger als 48 Stunden vorbehandelt waren, und die wegen NVAF zur Kardioversion vorgesehen waren. Die Patienten wurden für die Prävention von kardiovaskulären Ereignissen im Verhältnis 1:1 entweder auf Apixaban oder auf Heparin und/oder auf VKA randomisiert. Die elektrische und/oder pharmakologische Kardioversion wurde nach Verabreichung von 5 mg Apixaban zweimal täglich (oder 2,5 mg zweimal täglich in ausgewählten Patienten [siehe «Dosierung/Anwendung»]) über mindestens 2,5 Tage (5 einzelne Dosen) durchgeführt oder mindestens 2 Stunden nach einer 10 mg Initialdosis (oder einer 5 mg Initialdosis in ausgewählten Patienten [siehe «Dosierung/Anwendung»]), wenn eine frühere Kardioversion erforderlich war. In der Apixaban-Gruppe erhielten 342 Patienten eine Initialdosis (331 Patienten erhielten die 10 mg-Dosis und 11 Patienten die 5 mg-Dosis).

In der Apixaban-Gruppe (n= 753) gab es keine Schlaganfälle (0%) und in der Gruppe, die Heparin und/oder VKA erhielt (n= 747), gab es 6 (0,80%) Schlaganfälle. Tod jeglicher Ursache trat bei 2 Patienten (0,27%) in der Apixaban-Gruppe und bei 1 Patient (0,13%) in der Gruppe, die Heparin und/oder VKA erhielt, auf. Es wurden keine systemischen Embolie-Ereignisse berichtet.

Schwerwiegende Blutungen und klinisch relevante, nicht-schwerwiegende Blutungen (CRNM) traten bei 3 (0,41%) resp. 11 (1,50%) Patienten in der Apixaban-Gruppe auf, verglichen mit 6 (0,83%) resp. 13 (1,80%) Patienten in der Gruppe, die Heparin und/oder VKA erhielt.

Behandlung von DVT und PE und Prävention einer rezidivierenden DVT und PE

In das klinische Programm zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban zur Behandlung von DVT und/oder PE (AMPLIFY: Apixaban im Vergleich zu Enoxaparin/Warfarin) und als längerfristige Therapie zur Prävention einer rezidivierenden DVT und/oder PE nach 6 bis 12-monatiger Antikoagulationsbehandlung wegen DVT und/oder PE (AMPLIFY-EXT: Apixaban im Vergleich zu einem Placebo) wurden insgesamt 7877 Patienten randomisiert. Patienten mit VTE, bei denen eine Embolektomie oder Thrombolyse angezeigt war oder welche mit einem dieser Eingriffe akut behandelt wurden, waren von der Studie ausgeschlossen. Bei beiden Studien handelte es sich um randomisierte, doppelblinde, multinationale Parallelgruppenstudien bei Patienten mit symptomatischer proximaler DVT oder symptomatischer PE.

Studie AMPLIFY

In der AMPLIFY-Studie wurden insgesamt 5395 Patienten einer Behandlung mit 10 mg Apixaban zweimal täglich oral über 7 Tage, gefolgt von 5 mg Apixaban zweimal täglich oral für 6 Monate, oder einer Behandlung mit Enoxaparin 1 mg/kg zweimal täglich subkutan für mindestens 5 Tage (bis INR ≥2) und Warfarin (INR-Zielbereich 2,0-3,0) oral über 6 Monate zurandomisiert.

Das mittlere Patientenalter betrug 56,9 Jahre. 89,8% der randomisierten Patienten hatten nicht-provozierte VTE-Ereignisse, 2,7% hatten eine aktive Krebserkrankung und 9,7% Krebs in der Anamnese.

In der Studie zeigte sich Apixaban in Bezug auf den kombinierten Endpunkt adjudizierte rezidivierende symptomatische VTE (nicht-tödliche DVT oder nicht-tödliche PE) oder VTE-bedingter Tod gegenüber Enoxaparin/Warfarin als nicht-unterlegen (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Wirksamkeit von Eliquis in der Studie AMPLIFY

* Verglichen mit Enoxaparin/Warfarin nicht-unterlegen (p-Wert <0,0001)

° Sekundärer Endpunkt

Die Wirksamkeit von Apixaban bei der initialen Behandlung von VTE war konsistent zu Patienten, die wegen einer PE oder einer DVT behandelt wurden.

In der Studie war Apixaban bezüglich des primären Sicherheitsendpunktes schwerwiegende Blutung gegenüber Enoxaparin/Warfarin statistisch überlegen [relatives Risiko 0,31, 95% Konfidenzintervall (0,17; 0,55), p-Wert <0,0001] (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Blutungen bei Patienten in der AMPLIFY Studie

^† Klinisch relevante, nicht schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)

° Sekundärer Endpunkt

Studie AMPLIFY-EXT

In der AMPLIFY-EXT-Studie wurden insgesamt 2482 Patienten einer 12-monatigen Behandlung mit 2,5 mg Apixaban zweimal täglich oral oder 5 mg Apixaban zweimal täglich oral oder einem Placebo nach Abschluss einer 6- bis 12-monatigen initialen Antikoagulationstherapie zurandomisiert. Patienten, bei denen gemäss Guidelines eine Weiterführung der Antikoagulationstherapie über die initialen 12 Monate hinaus empfohlen wird, wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Etwa ein Drittel der Patienten hatte vor der Aufnahme in die AMPLIFY-EXT-Studie an der AMPLIFY-Studie teilgenommen.

Das mittlere Patientenalter betrug 56,7 Jahre. 91,7% der randomisierten Patienten hatten nicht-provozierte VTE-Ereignisse, 1,7% hatten eine aktive Krebserkrankung und 9,2% Krebs in der Anamnese.

In der Studie zeigten sich beide Apixaban-Dosierungen in Bezug auf den kombinierten Primärendpunkt symptomatische rezidivierende VTE (nicht-tödliche DVT oder nicht-tödliche PE) oder Tod jeglicher Ursache gegenüber dem Placebo als statistisch überlegen (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Wirksamkeit von Eliquis in der AMPLIFY-EXT-Studie

* Für Patienten mit mehr als einem Ereignis, das zum kombinierten Endpunkt beitrug, wurde nur das erste Ereignis angegeben (wenn z.B. bei einem Patienten sowohl eine DVT als auch anschliessend eine PE auftraten, wurde nur die DVT angegeben).

† Bei einzelnen Patienten trat unter Umständen mehr als ein Ereignis auf, sodass diese Patienten in beiden Klassifizierungen wiedergegeben sein können.

° Sekundärer Endpunkt

Der primäre Sicherheitsendpunkt war schwerwiegende Blutung im Behandlungszeitraum. In der Studie war die Inzidenz schwerwiegender Blutungen in beiden Apixaban-Dosierungsgruppen und in der Placebogruppe ähnlich. Hinsichtlich der Inzidenz schwerwiegender + CRNM, schwacher und aller Blutungen gab es zwischen der mit 2,5 mg Apixaban zweimal täglich behandelten Gruppe und der Placebogruppe keinen statistisch signifikanten Unterschied (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11: Blutungen bei Patienten in der AMPLIFY-EXT Studie

^† Klinisch relevante, nicht schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)

° Sekundärer Endpunkt

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Apixaban beträgt etwa 52,3%. Apixaban wird rasch aufgenommen. Die maximale Konzentration (C_max) wird 3 bis 4 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht. Bei einer Dosis von 10 mg hat die Einnahme zusammen mit Nahrung keinen Einfluss auf die AUC oder die C_max von Apixaban. Apixaban kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Apixaban zeigt bei oraler Gabe bis zu 10 mg eine lineare Pharmakokinetik. Bei Dosierung >10 mg ist die Absorption von Apixaban durch die Auflösung der Tablette limitiert und die Bioverfügbarkeit vermindert. Die intra- bzw. inter-individuelle Variabilität der Exposition gegenüber Apixaban liegt bei ca. 20% bzw. ca. 30%.

Nach oraler Verabreichung von 10 mg Apixaban in Form von 2 zerkleinerten 5 mg Tabletten, in 30 ml Wasser aufgeschlämmt, zeigte die Exposition vergleichbare Werte wie für 2 intakte 5 mg Tabletten.

Nach Verabreichung von 1 zerkleinerten 5 mg Tablette, in 60 ml 5%-iger Dextrose-Wasserlösung aufgeschlämmt, verabreicht mittels Magensonde, war die Exposition vergleichbar mit jener, welche in klinischen Studien mit gesunden Probanden nach einmaliger oraler Einnahme einer 5 mg Tablette beobachtet wurde.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung beträgt beim Menschen rund 87%. Das Verteilungsvolumen (Vss) beträgt rund 21 Liter.

Metabolismus

Apixaban wird über renale (27%) und nicht-renale Eliminationswege (inkl. Metabolismus und biliäre Ausscheidung) ausgeschieden. Die Biotransformation besteht hauptsächlich in der O-Demethylierung und der Hydroxylierung an der 3‑Oxopiperidinyl-Gruppe. Apixaban wird im Wesentlichen über CYP3A4/5 und in geringerem Umfang von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2J2 metabolisiert. Im Plasma ist unverändertes Apixaban die Hauptkomponente. Der Anteil des Hauptmetaboliten (Sulfatkonjugat von O-Demethyl-Apixaban) betrug etwa 25% der AUC_0-48 von Apixaban.

Apixaban ist ein Substrat der Transportproteine P-gp und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Die Gesamtclearance von Apixaban beträgt etwa 3,3 l/h und die Eliminationshalbwertzeit rund 12 Stunden.

Elimination

Die Ausscheidung der verabreichten Dosis über die Galle erfolgt zu ungefähr 2,4%, gestützt auf Daten einer kleinen Gruppe gesunder Probanden. Metaboliten machen ungefähr 25% der verabreichten Dosis aus. Sie werden vorwiegend im Fäces ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen waren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik nach einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban bei Leberinsuffizienz nicht verändert. 

Nierenfunktionsstörungen

Niereninsuffizienz hatte keinen Einfluss auf die maximale Konzentration von Apixaban. Bei leichter (Kreatinin-Clearance 51-80 ml/min), mässiger (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) bzw. schwerer (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) Niereninsuffizienz war die Plasmakonzentration (AUC) von Apixaban im Vergleich zu normaler Kreatinin-Clearance um 16%, 29% bzw. 44% erhöht.

Bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) war die Apixaban-AUC um 36% erhöht, wenn eine Einzeldosis von 5 mg Apixaban direkt im Anschluss an eine Hämodialyse verabreicht wurde, verglichen mit der AUC bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Eine Hämodialyse, die zwei Stunden nach der Gabe einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban begonnen wurde, verringerte die Apixaban-AUC in diesen ESRD-Probanden um 14%, was einer Apixaban-Dialyse-Clearance von 18 ml/min entspricht.

Ältere Patienten

Ältere Patienten (über 65 Jahre) wiesen im Vergleich zu jüngeren höhere Plasmakonzentrationen auf, mit etwa 32% höheren durchschnittlichen AUC-Werten.

Geschlecht

Die Apixaban-Exposition war bei Frauen um etwa 18% höher als bei Männern. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Phase I-Studien ergaben keine erkennbaren Unterschiede der Pharmakokinetik von Apixaban zwischen Kaukasiern, Asiaten und Afroamerikanern. Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten, die Apixaban erhalten hatten, stimmten mit den Ergebnissen der Phase I überein. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Körpergewicht

Verglichen mit der Apixaban-Exposition von Personen mit einem Gewicht von 65 bis 85 kg war ein Körpergewicht >120 kg mit einer rund 30% niedrigeren Exposition und ein Körpergewicht <50 kg mit einer rund 30% höheren Exposition verbunden.

Präklinische Daten

Präklinische Daten aus herkömmlichen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential, zur Fertilität und embryofetalen Entwicklung sowie zur juvenilen Toxizität lassen keine besondere Gefährdung des Menschen erkennen. Bei den Nachkommen von Ratten, die während der Tragezeit mit Apixaban behandelt worden waren, zeigten sich geringfügig verminderte Paarungsfrequenz (geschätzt anhand von Spermienpräsenz) und Fertilität. Das Ausbleiben von Effekten auf den Östruszyklus deutet darauf hin, dass die weibliche Paarungsbereitschaft nicht beeinträchtigt wurde. Die erwähnten Auswirkungen wurden nur bei Expositionen der Muttertiere beobachtet, welche 14-fach über der maximalen Exposition des Menschen bei Dosierung zur längerfristigen Anwendung lagen. Dies weist auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

61549 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

Januar 2020.

LLD V024

Composizione

Principi attivi

Apixaban.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, sodio laurilsolfato, magnesio stearato.

Rivestimento: lattosio monoidrato, ipromellosa (E464), triacetina (E1518); coloranti: titaniobiossido (E171), ossido di ferro giallo (E172) nelle compresse da 2,5 mg oppure ossido di ferro rosso (E172) nelle compresse da 5 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite contenenti 2,5 mg o 5 mg di apixaban.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

• Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio.
• Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare.
• Trattamento della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare, e prevenzione di una trombosi venosa profonda e di una embolia polmonare recidivanti nei pazienti adulti.

Posologia/Impiego

Dosi raccomandate

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (trombo-embolismo venoso o TEV) in seguito a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio

La dose raccomandata è di 2,5 mg due volte al giorno. La dose iniziale deve essere assunta da 12 a 24 ore dopo l'intervento chirurgico.

Nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione dell'anca, la durata del trattamento raccomandata va da 32 a 38 giorni.

Nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione del ginocchio, la durata del trattamento raccomandata va da 10 a 14 giorni.

Prevenzione di ictus e di embolie sistemiche nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV)

La dose raccomandata è di 5 mg due volte al giorno.

Riduzione della dose in base a età, peso corporeo e creatinina sierica: la dose raccomandata è di 2,5 mg due volte al giorno nei pazienti che presentano almeno 2 dei seguenti criteri: età ≥80 anni, peso corporeo ≤60 kg, creatinina sierica ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) acuta, trattamento dell'embolia polmonare (EP), nonché prevenzione di una TVP ed EP recidivanti

Per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) acuta e il trattamento dell'embolia polmonare (EP), la dose raccomandata è di 10 mg due volte al giorno durante i primi 7 giorni e, successivamente, di 5 mg due volte al giorno. Conformemente alle linee guida mediche disponibili, il trattamento di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitori (come ad esempio recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione).

Per la prevenzione di una TVP ed EP recidivanti, la dose raccomandata è di 2,5 mg due volte al giorno. Quando la prevenzione di una TVP ed EP recidivanti è indicata, l'assunzione due volte al giorno della dose da 2,5 mg deve essere iniziata dopo il completamento di una terapia della durata di almeno 6 mesi con 5 mg di Eliquis due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato di seguito nella Tabella 1.

Tabella 1: Schema posologico per il trattamento di TVP ed EP e per la prevenzione di una TVP ed EP recidivanti

La durata complessiva della terapia deve essere personalizzata dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). 

Passaggio da o ad anticoagulanti parenterali

Il passaggio da un trattamento anticoagulante parenterale a Eliquis (e viceversa) può essere generalmente effettuato alla somministrazione della dose successiva.

Passaggio da o ad antagonisti della vitamina K (AVK)

In caso di passaggio da una terapia con AVK a una terapia con Eliquis, il trattamento con Eliquis può avere inizio solo dopo l'interruzione della terapia con AVK e il raggiungimento di un valore INR (International Normalized Ratio) < 2,0.

In caso di passaggio da una terapia con Eliquis a una terapia con AVK, il trattamento con Eliquis deve essere continuato nelle 48 ore successive alla prima somministrazione della dose di AVK.

Istruzioni posologiche speciali

Dimenticanza di una dose

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere Eliquis immediatamente e quindi continuare con l'assunzione due volte al giorno come in precedenza.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B), Eliquis deve essere usato con cautela. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessario alcun adattamento della dose. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) Eliquis è controindicato.

Eliquis è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché per i pazienti con una clearance della creatinina < 15 ml/min l'esperienza clinica è limitata e per i pazienti sottoposti a dialisi non sono disponibili dati, l'uso di apixaban in questi pazienti non è raccomandato.

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) in seguito a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio:

nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) non è necessario alcun adattamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti affetti da FANV:

indipendentemente dalla sola funzione renale, in questa indicazione è necessaria una riduzione della dose in presenza di almeno 2 dei 3 criteri seguenti: età ≥80 anni, peso corporeo ≤60 kg, creatinina sierica ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) [vedere «Posologia / impiego – Prevenzione di ictus e di embolie sistemiche nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV)»].

Per il trattamento di TVP ed EP e per la prevenzione di una TVP o EP recidivanti:

nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) non è necessario alcun adattamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Ad eccezione della combinazione di criteri descritta in «Riduzione della dose in base a età, peso corporeo e creatinina sierica» per i pazienti affetti da FANV, non è necessario alcun adattamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Eliquis non sono state definite nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Non ci sono dati disponibili.

Sesso

Un adattamento della dose non è necessario.

Interventi chirurgici e procedure invasive

Eliquis deve essere interrotto almeno 48 ore prima di interventi chirurgici programmati o di procedure invasive programmate, che presentano un rischio di sanguinamento medio o alto. Eliquis deve essere interrotto almeno 24 ore prima di interventi chirurgici programmati o di procedure invasive programmate, che presentano un rischio di sanguinamento basso. Ciò vale anche per i sanguinamenti la cui localizzazione non è critica o che sono facilmente controllabili.

Se gli interventi di questo tipo non possono essere rimandati, è necessario procedere con la dovuta cautela, tenendo in considerazione un aumentato rischio di sanguinamento. Il rischio di sanguinamento deve essere soppesato con l'urgenza dell'intervento. In genere, non è necessaria alcuna anticoagulazione ponte per i pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare nel periodo di tempo compreso tra 24 e 48 ore dopo l'interruzione di Eliquis e prima di un intervento. Dopo l'intervento, chirurgico o di altro tipo, la terapia con Eliquis deve essere ripresa non appena viene raggiunta un'adeguata emostasi.

Pazienti sottoposti a una cardioversione

Nei pazienti con FANV che necessitano di una cardioversione, il trattamento con Eliquis può essere iniziato o continuato. Sulla base di dati limitati ottenuti da uno studio clinico esplorativo, si raccomanda la seguente procedura.

Nei pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, prima della cardioversione Eliquis deve essere somministrato alla dose di 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno nei pazienti che soddisfano i requisiti per una riduzione della dose) per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole), al fine di assicurare un'anticoagulazione adeguata (vedere «Proprietà / effetti»).

Se è necessaria una cardioversione prima che le 5 dosi di Eliquis possano essere somministrate, allora deve essere somministrata una dose iniziale da 10 mg, seguita da 5 mg due volte al giorno. Lo schema posologico deve essere ridotto a una dose iniziale da 5 mg, seguita da 2,5 mg due volte al giorno, se il paziente soddisfa i criteri per una riduzione della dose. La somministrazione della dose iniziale deve avere luogo almeno 2 ore prima della cardioversione (vedere «Proprietà / effetti»).

Prima della cardioversione, deve essere richiesta al paziente la conferma che abbia assunto Eliquis come prescritto. Prima della cardioversione e conformemente alle linee guida correnti deve essere considerata l'esclusione della presenza di un trombo in atrio sinistro utilizzando un approccio guidato da esami di immagine (ad esempio, un'ecocardiografia transesofagea [ETE] o una scansione tomografica computerizzata [TC]).

Nel decidere circa l'inizio e la durata del trattamento si devono prendere in considerazione le raccomandazioni delle linee guida correnti stabilite per la terapia anticoagulante in pazienti sottoposti a cardioversione.

Relativamente ai criteri per una riduzione della dose, vedere quanto precedentemente riportato nei paragrafi «Prevenzione di ictus e di embolie sistemiche nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) - Riduzione della dose in base a età, peso corporeo e creatinina sierica» e «Istruzioni posologiche speciali – Pazienti con disturbi della funzionalità renale».

Pazienti con FANV e sindrome coronarica acuta (acute coronary syndrome, ACS) e/o intervento coronarico percutaneo (percutaneous coronary intervention, PCI)

I pazienti con FANV dopo ACS e/o dopo PCI possono essere trattati con Eliquis in associazione ad agenti antiaggreganti piastrinici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Proprietà / effetti»).

Modo di somministrazione

Eliquis può essere assunto con o senza cibo.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse di Eliquis possono essere frantumate, sospese e somministrate immediatamente per via orale. A tal fine è possibile utilizzare dell'acqua o una soluzione di destrosio al 5% in acqua (D5W). In alternativa, le compresse frantumate e sospese in 60 ml di acqua o 60 ml di D5W possono essere somministrate attraverso un sondino gastrico (vedere «Farmacocinetica»).

Le compresse frantumate e sospese in acqua o D5W sono stabili fino a 4 ore.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Sanguinamento attivo clinicamente rilevante.

Malattie epatiche associate a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, insufficienza epatica grave (Child-Pugh C).

Avvertenze e misure precauzionali

Rischio di sanguinamento (emorragia)

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Eliquis devono essere monitorati attentamente per individuare la presenza di eventuali segni di sanguinamento. Si raccomanda di usare Eliquis con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento, ad esempio in caso di disturbo della coagulazione congenito o acquisito, malattie ulcerose del tratto gastrointestinale in atto, endocardite batterica, trombocitopenia, trombocitopatie, anamnesi di ictus emorragico, ipertensione non controllata grave, nonché recente intervento chirurgico cerebrale, spinale o oculistico. Se si verifica un sanguinamento grave, la somministrazione di Eliquis deve essere interrotta (vedere «Posologia eccessiva»).

L'uso concomitante di apixaban con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento. È richiesta cautela se i pazienti vengono trattati in concomitanza con FANS, compreso l'acido acetilsalicilico (AAS) (vedere «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di AAS ha aumentato il rischio di sanguinamenti maggiori nell'arco di un anno dall'1,8% al 3,4% con apixaban e dal 2,7% al 4,6% con warfarin.

Uno studio clinico ha arruolato pazienti con fibrillazione atriale con ACS e/o sottoposti a PCI; per questi pazienti era previsto un periodo di trattamento della durata di 6 mesi con un inibitore di P2Y12, con o senza AAS, e un anticoagulante per via orale (apixaban o antagonisti della vitamina K [AVK]). Il rischio di sanguinamenti maggiori secondo l'ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) o di sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (CRNM / Clinically Relevant Non-Major) è stato significativamente più basso (24,7% all'anno) nei soggetti trattati con apixaban rispetto ai soggetti trattati con AVK (35,8% all'anno). La somministrazione concomitante di AAS ha aumentato il rischio di sanguinamenti maggiori secondo l'ISTH o di sanguinamenti CRNM dal 21,0% al 40,5% all'anno, quando in aggiunta a un anticoagulante (apixaban o AVK) è stato somministrato AAS in associazione a un inibitore di P2Y12. L'utilizzo concomitante di AAS ha aumentato il rischio di sanguinamenti maggiori o di sanguinamenti CRNM dal 16,4% al 33,1% all'anno nei soggetti trattati con apixaban e dal 26,1% al 48,4% all'anno nei soggetti trattati con AVK (vedere «Proprietà / effetti»).

Anestesia o puntura spinale / epidurale

Quando viene eseguita un'anestesia neurassiale (anestesia spinale / epidurale) o una puntura spinale / epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicazioni tromboemboliche sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può condurre a paralisi prolungata o permanente. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicamenti che influiscono sull'emostasi. I cateteri epidurali o intratecali a permanenza devono essere rimossi al più tardi 5 ore prima della prima dose di Eliquis. Il rischio può aumentare anche in caso di punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per eventuali segni e sintomi di deficit neurologico (ad esempio intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima di un intervento neurassiale, il medico deve valutare il potenziale beneficio dell'intervento rispetto al rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che dovranno assumere anticoagulanti per la tromboprofilassi.

Interventi chirurgici per la frattura dell'anca

L'efficacia e la sicurezza di apixaban non sono state valutate in studi clinici su pazienti sottoposti a interventi chirurgici per la frattura dell'anca. Pertanto, l'uso di Eliquis in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti con valvole cardiache artificiali

La sicurezza e l'efficacia di Eliquis in pazienti con valvole cardiache artificiali, con o senza fibrillazione atriale, non sono state studiate. Pertanto, l'uso di Eliquis in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti con una sindrome antifosfolipidica

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC in inglese), tra cui apixaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è stata diagnosticata una sindrome antifosfolipidica. In particolare, nei pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti‑beta 2 glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici recidivanti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Insufficienza renale

Dati clinici limitati indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) sono aumentate, il che può comportare un aumento del rischio di sanguinamento (vedere «Farmacocinetica»).

Apixaban deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale grave per la prevenzione di TEV in seguito a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio, per il trattamento di TVP ed EP e per la prevenzione di TVP ed EP recidivanti (vedere «Posologia / impiego»).

Per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare, in pazienti con creatinina sierica ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) ed età ≥80 anni o peso corporeo ≤60 kg è raccomandata la dose più bassa pari a 2,5 mg due volte al giorno (vedere «Posologia / impiego»).

Embolia polmonare acuta in pazienti emodinamicamente instabili o in pazienti che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare

Un trattamento con Eliquis come alternativa all'eparina non frazionata non è raccomandato come terapia iniziale nei pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che necessitano all'occorrenza di trombolisi o di embolectomia polmonare.

Informazioni relative alle sostanze ausiliarie

Eliquis contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Inibitori di CYP3A4 e P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban con ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un forte inibitore di CYP3A4 e P-gp, ha indotto un aumento di 2 volte dell'AUC media di apixaban e un aumento di 1,6 volte della C_max media di apixaban. Per la somministrazione concomitante con ketoconazolo non è necessario alcun adattamento della dose di apixaban; tuttavia, apixaban deve essere utilizzato con cautela in caso di trattamento sistemico concomitante con antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o con altri forti inibitori di CYP3A4 e P-gp come gli inibitori delle proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir). Queste sostanze possono aumentare di due volte l'esposizione ad apixaban. Se il trattamento concomitante con forti inibitori di CYP3A4 e P-gp è necessario, si raccomanda un monitoraggio clinico.

Ci si aspetta che i principi attivi che non sono considerati forti inibitori sia di CYP3A4 sia di P-gp (ad es. diltiazem, naprossene, claritromicina, amiodarone, verapamil, chinidina) aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore. Non è necessario alcun adattamento della dose di apixaban in caso di terapia concomitante con principi attivi che non siano forti inibitori sia di CYP3A4 sia di P-gp. Ad esempio, in caso di somministrazione concomitante di apixaban con diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato di CYP3A4 e un inibitore debole di P-gp, è stato evidenziato un aumento di 1,4 volte dell'AUC media e di 1,3 volte della C_max di apixaban. Il naprossene (500 mg, dose singola), un inibitore di P-gp, ma non di CYP3A4, ha indotto un aumento, rispettivamente, di 1,5 volte e di 1,6 volte dell'AUC media e della C_max di apixaban. La claritromicina (500 mg, due volte al giorno), un inibitore di P-gp e un forte inibitore di CYP3A4, ha indotto un aumento, rispettivamente, di 1,6 volte e di 1,3 volte dell'AUC media e della C_max media di apixaban.

Induttori di CYP3A4 e P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban con rifampicina, un forte induttore di CYP3A4 e P-gp, ha indotto una diminuzione, rispettivamente, di circa il 54% e il 42% dell'AUC media e della C_max media di apixaban. Anche l'utilizzo concomitante di apixaban con altri forti induttori di CYP3A4 e P-gp (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban. In caso di terapia concomitante con tali principi attivi per prevenire TEV in seguito a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio, o per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, non è necessario alcun adattamento della dose di apixaban. Tuttavia, i forti induttori di CYP3A4 e P‑gp devono essere utilizzati con cautela.

L'utilizzo concomitante di apixaban con forti induttori di CYP3A4 e P-gp per il trattamento di TVP ed EP non è raccomandato; in caso di utilizzo concomitante per prevenire TVP ed EP recidivanti è necessario prestare particolare cautela.

Anticoagulanti

In seguito alla somministrazione combinata di enoxaparina (40 mg dose singola) con apixaban (5 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull'attività anti-fattore Xa.

Un trattamento concomitante con altri anticoagulanti non è raccomandato.

Un passaggio da un trattamento anticoagulante parenterale ad apixaban (e viceversa) può essere generalmente effettuato alla somministrazione della dose successiva.

Inibitori dell'aggregazione piastrinica

La somministrazione concomitante di apixaban con acido acetilsalicilico (AAS; 325 mg una volta al giorno) non ha mostrato interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche.

La somministrazione concomitante di apixaban con clopidogrel (75 mg una volta al giorno), o con combinazione di clopidogrel e AAS (rispettivamente 75 mg e 162 mg una volta al giorno), o con prasugrel (60 mg, seguiti da 10 mg una volta al giorno), non ha evidenziato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento o un'ulteriore inibizione dell'aggregazione piastrinica rispetto alla somministrazione di agenti antiaggreganti piastrinici senza apixaban. L'aumento dei parametri di coagulazione (PT, INR e aPTT) osservato con apixaban e clopridogel era in linea con l'aumento osservato con apixaban in monoterapia.Nonostante questi risultati, in singoli casi possono verificarsi delle reazioni farmacodinamiche più forti, ovvero sanguinamenti, con la somministrazione concomitante di agenti antiaggreganti piastrinici con apixaban.

In uno studio clinico condotto su pazienti con fibrillazione atriale, con ACS e/o sottoposti a PCI, che ricevevano un anticoagulante (apixaban o AVK) in aggiunta a un inibitore di P2Y12, l'utilizzo concomitante di AAS ha indotto quasi un raddoppio dei sanguinamenti magggiori secondo l'ISTH o dei sanguinamenti CRNM (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà / effetti»).

FANS/inibitori di P2Y12

Se i pazienti vengono trattati contemporaneamente con FANS (incluso l'AAS) o con inibitori di P2Y12, è necessario agire con cautela, in quanto questi farmaci aumentano tipicamente il rischio di sanguinamento.

Altri principi attivi correlati a sanguinamenti maggiori

In un trattamento concomitante con apixaban non sono raccomandati i principi attivi associati a sanguinamenti maggiori. Tra questi figurano le eparine non frazionate e i derivati delle eparine (comprese le eparine a basso peso molecolare), gli oligosaccaridi inibitori del fattore Xa (ad es. fondaparinux), gli inibitori diretti della trombina II (ad es. desirudina), gli agenti trombolitici, gli antagonisti del recettore GP IIb/IIIa, dipiridamolo, destrano, sulfinpirazone, gli antagonisti della vitamina K e altri anticoagulanti orali.

Altre terapie concomitanti

In caso di somministrazione concomitante di apixaban con atenololo o famotidina non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. La somministrazione concomitante di 10 mg di apixaban con 100 mg di atenololo non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo somministrazione concomitante dei due principi attivi, l'AUC e la C_max medie di apixaban erano più basse del 15% e del 18% rispetto a quando il medicamento viene somministrato da solo. La somministrazione di 10 mg di apixaban insieme a 40 mg di famotidina non ha avuto alcun effetto sull'AUC o sulla C_max di apixaban.

Parametri di laboratorio

Come prevedibile, i parametri di coagulazione (ad es. PT, INR e aPTT) vengono influenzati dal meccanismo di azione di apixaban. Le modifiche osservate nei parametri di coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono piccole e soggette ad un alto grado di variabilità (vedere «Proprietà / effetti»).

Bambini e adolescenti

Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Effetto di apixaban su altri medicinali

Gli studi in vitro su apixaban, a concentrazioni significativamente superiori alle concentrazioni di picco plasmatico osservate nei pazienti, non hanno mostrato effetti inibitori sull'attività di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50> 45 µM) e hanno evidenziato un debole effetto inibitorio sull'attività di CYP2C19 (IC50> 20 µM). Apixaban non ha provocato induzione su CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5, a una concentrazione fino a 20 µM. Pertanto, non si ritiene che apixaban possa alterare la clearance metabolica dei principi attivi, che vengono metabolizzati da questi enzimi. Apixaban non è un inibitore significativo di P-gp.

In studi condotti su soggetti sani, come descritto qui di seguito, apixaban non ha alterato significativamente la farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina: la somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) con digossina (0,25 mg una volta al giorno), un substrato di P-gp, non ha avuto alcun effetto sull'AUC o sulla C_max della digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto del substrato mediato da P-gp.

Naprossene: la somministrazione concomitante di singole dosi di apixaban (10 mg) con naprossene (500 mg), un FANS comunemente usato, non ha avuto alcun effetto sull'AUC o sulla C_max del naprossene.

Atenololo: la somministrazione concomitante di singole dosi di apixaban (10 mg) con atenololo (100 mg), un comune betabloccante, non ha alterato la farmacocinetica dell'atenololo.

Gravidanza/Allattamento

Non ci sono dati sull'uso di apixaban nelle donne in gravidanza. Dagli studi sperimentali condotti su animali non si evincono effetti nocivi diretti o indiretti in riferimento alle funzioni riproduttive. L'uso di apixaban non è raccomandato durante la gravidanza.

Non è noto se nell'uomo apixaban o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. I dati ricavati da studi sperimentali sugli animali hanno mostrato l'escrezione di apixaban nel latte. Nel latte di ratto è stato riscontrato un maggiore rapporto di concentrazione latte / plasma (C_max ca. 8, AUC ca. 30), probabilmente dovuto a un trasporto attivo nel latte. Il rischio per i neonati e i lattanti non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con apixaban.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Eliquis non altera o altera in modo trascurabile la capacità di condurre veicoli e di usare macchinari.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati frequenti sono stati: anemia, sanguinamento nell'occhio, sanguinamento, ematoma, epistassi, nausea, sanguinamento gastrointestinale e rettale, sanguinamento gengivale, ematuria, menorragia, contusioni.

Gli effetti indesiderati sono riportati in base alla classificazione per sistemi e organi (secondo MedDRA) e in base alla classe di frequenza, tenendo conto della definizione seguente: comuni (≥1/100, < 1/10), non comuni (≥1/1000, < 1/100), rari (≥1/10000, < 1/1000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comuni: anemia.

Non comuni: trombocitopenia.

Rari: anemia emorragica, diatesi emorragica, ematoma spontaneo.

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni: ipersensibilità (inclusa l'ipersensibilità a farmaco, come ad esempio l'eruzione cutanea, e la reazione anafilattica, come ad esempio l'edema allergico).

Patologie del sistema nervoso

Non comuni: sanguinamento nel cervello, altri sanguinamenti intracranici o intraspinali (incluso ematoma subdurale, emorragia subaracnoidea ed ematoma spinale).

Rari: emorragia cerebrale, ictus emorragico.

Patologie dell'occhio

Comuni: sanguinamento nell'occhio (incluso sanguinamento congiuntivale).

Rari: emorragie che interessano retina, sclera o vitreo.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Rari: sanguinamento dell'orecchio.

Patologie cardiache

Rari: sanguinamento pericardico.

Patologie vascolari

Comuni: sanguinamento, ematoma.

Non comuni: ipotensione.

Rari: ematoma intra-addominale, shock emorragico.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comuni: epistassi.

Non comuni: emottisi.

Rari: sanguinamento degli organi respiratori (incluso sanguinamento alveolare polmonare, sanguinamento della laringe e sanguinamento della faringe).

Patologie gastrointestinali

Comuni: nausea, sanguinamento gastrointestinale (incluse ematemesi e melena), sanguinamento rettale, sanguinamento gengivale.

Non comuni: sanguinamento emorroidale, ematochezia, sanguinamento nella bocca, sanguinamento intra-addominale.

Rari: sanguinamento retroperitoneale, sanguinamento anale, ulcera emorragica dello stomaco, ematoma della parete addominale, sindrome di Mallory-Weiss, sanguinamento gastrico, sanguinamento di un'ulcera peptica, sanguinamento dell'intestino tenue.

Patologie epatobiliari

Non comuni: aumento di transaminasi, gamma-glutamiltransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comuni: ecchimosi, sanguinamento della pelle.

Rari: petecchie, porpora, maggiore predisposizione al sanguinamento, vescicole ematiche, ulcera cutanea emorragica.

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Rari: emorragie muscolari.

Patologie renali e urinarie

Comuni: ematuria.

Rari: sanguinamento delle vie urinarie.

Incidenza non nota: funzionalità renale limitata, insufficienza renale acuta.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comuni: menorragia.

Non comuni: sanguinamento vaginale (inclusa emorragia vaginale anormale), emorragia urogenitale, metrorragia.

Rari: menometrorragia, sanguinamento uterino, sanguinamento genitale, ematoma della mammella, ematospermia, sanguinamento postmenopausale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: contusioni.

Non comuni: sanguinamento del sito di somministrazione, sanguinamento traumatico, sanguinamento post-intervento, sanguinamento del sito di incisione, ematoma nel sito di iniezione, ematoma nel sito di puntura del vaso, sanguinamento della ferita, ematoma traumatico.

Rari: sanguinamento nel sito di iniezione, ematoma nel sito di infusione, ematoma periorbitale, pseudoaneurisma vascolare, ematoma sottocutaneo, ematoma correlato alla procedura, ematoma post procedurale, ematuria post procedurale, ematoma extradurale, ematoma renale, sanguinamento subdurale.

Esami diagnostici

Non comuni: test positivo per il sangue occulto, sangue nell'urina.

Rari: sangue occulto, presenza accertata di eritrociti nelle urine.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste alcun antidoto a Eliquis. Un sovradosaggio di apixaban può condurre a un maggior rischio di sanguinamento. In caso di complicazioni emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e si deve ricercare l'origine del sanguinamento. Si deve prendere in considerazione l'istituzione di un trattamento appropriato, ad es. emostasi chirurgica o trasfusione di plasma fresco congelato (FFP = fresh frozen plasma).

In studi clinici controllati, la somministrazione di apixaban per via orale in soggetti sani a dosi fino a 50 mg al giorno per un periodo da 3 a 7 giorni (25 mg due volte al giorno per 7 giorni o 50 mg una volta al giorno per 3 giorni) non ha avuto effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

In uno studio con 18 soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo con sorbitolo 2 e 6 ore dopo l'assunzione di 20 mg di apixaban ha ridotto l'AUC media di apixaban rispettivamente del 50% e del 27%. Non è stata rilevata alcuna influenza sulla C_max di apixaban. L'emivita media di apixaban è diminuita da 13,4 ore (quando apixaban è somministrato da solo) a, rispettivamente, 5,3 ore e a 4,9 ore, quando il carbone attivo con sorbitolo è stato somministrato, 2 e 6 ore dopo apixaban. Pertanto, la somministrazione di carbone attivo può essere utile nella gestione di un sovradosaggio o di una ingestione accidentale di apixaban.

Se un sanguinamento pericoloso per la vita non è controllabile con le misure precedentemente menzionate, si può prendere in considerazione la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (CCP) o del fattore VIIa ricombinante. Un annullamento degli effetti farmacodinamici di apixaban è stato rilevato nel test di generazione della trombina dopo la somministrazione di CCP a 4 fattori in soggetti sani. Tuttavia, allo stato attuale non c'è alcuna esperienza clinica relativa all'uso di CCP a 4 fattori o del fattore VIIa ricombinante per controllare un sanguinamento in pazienti trattati con Eliquis.

È improbabile che l'emodialisi sia un metodo di gestione efficace di un sovradosaggio di apixaban (vedere «Farmacocinetica – Disturbi della funzionalità renale»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B01AF02

Meccanismo d'azione

Apixaban è un inibitore orale, reversibile et diretto del sito attivo del fattore Xa (FXa). L'antitrombina III non è necessaria per esercitare questa attività antitrombotica. Apixaban inibisce l'attività del FXa libero e legato al coagulo, nonché l'attività della protrombinasi. Apixaban non ha effetti diretti sull'aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina.

Farmacodinamica

Gli effetti farmacodinamici di apixaban riflettono il meccanismo d'azione (inibizione del FXa). Come conseguenza dell'inibizione del FXa, apixaban prolunga i parametri di coagulazione quali il tempo di protrombina (prothrombin time o PT), l'INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (activated partial thromboplastin time o aPTT). Alle dosi terapeutiche previste, le modifiche osservate nei parametri di coagulazione sono piccole e soggette ad un alto grado di variabilità. Questi parametri non sono raccomandati per valutare gli effetti farmacodinamici di apixaban. Nel test di generazione della trombina, apixaban ha ridotto il potenziale endogeno di trombina (una misura della generazione di trombina nel plasma umano).

L'attività anti-FXa è rilevabile in test con metodo cromogenico Rotachrom^® Heparin (dati ottenuti da studi clinici). Il rapporto tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l'attività anti-FXa è lineare per un ampio spettro di dosi di apixaban. Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio routinario dell'esposizione, un test quantitativo calibrato dell'anti-FXa può essere utile per supportare le decisioni cliniche (ad es. sovradosaggio e chirurgia d'emergenza).

L'attività anti-FXa prevista allo steady-state, ai livelli massimo e minimo, con un dosaggio di apixaban da 2,5 mg due volte al giorno, dopo intervento chirurgico di sostituzione elettiva del ginocchio o dell'anca, è rispettivamente 1,3 UI/ml (5°/95° percentile 0,67-2,4 UI/ml) e 0,84 UI/ml (5°/95° percentile 0,37-1,8 UI/ml).

Efficacia clinica

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV): intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio

Per determinare la dose è stato condotto uno studio di fase II (010) in pazienti sottoposti a sostituzione del ginocchio; in questo studio apixaban è stato impiegato al dosaggio di 2,5 mg, 5 mg, 10 mg due volte al giorno e al dosaggio di 5 mg, 10 mg, 20 mg una volta al giorno vs. enoxaparina 30 mg due volte al giorno e warfarin (INR 1,8-3,0). In questo studio a 8 bracci sono stati inclusi circa 150 pazienti per gruppo. L'endpoint primario di efficacia era costituito da trombosi venosa profonda (TVP), sintomatica o asintomatica, embolia polmonare (EP) o decesso per qualsiasi causa. L'endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento. La riduzione degli eventi di efficacia è risultata migliore con la somministrazione due volte al giorno; il rischio di sanguinamento è risultato dipendente dalla dose giornaliera. Rispetto a enoxaparina o warfarin, apixaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno ha mostrato i risultati migliori in termini di efficacia e sicurezza.

In due studi pivotali, multinazionali in doppio cieco di fase III, è stato randomizzato un totale di 8464 pazienti; in questi studi, apixaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno è stato messo a confronto con 40 mg di enoxaparina una volta al giorno. La prima dose di apixaban è stata somministrata tra le 12 e le 24 ore dopo l'intervento, mentre il trattamento con enoxaparina ha avuto inizio tra le 9 e le 15 ore prima dell'intervento.

Lo Studio 035 in pazienti sottoposti a sostituzione dell'anca (n=3866 valutabili) ha messo a confronto apixaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno con enoxaparina alla dose di 40 mg una volta al giorno per un periodo di trattamento di 35 giorni. Lo Studio 047 in pazienti sottoposti a sostituzione del ginocchio (n=1973 valutabili) ha messo a confronto apixaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno con enoxaparina 40 mg una volta al giorno per un periodo di trattamento di 12 giorni.

Nei pazienti sottoposti a sostituzione dell'anca (Studio 035) è stata rilevata una superiorità di apixaban vs. enoxaparina con una riduzione > 50% sia per l'endpoint primario «tutte le tromboembolie venose / decesso per qualsiasi causa» (1,39% vs. 3,86%) sia per l'endpoint secondario costituito da trombosi venosa profonda (TVP) prossimale, embolia polmonare (EP) e decesso in seguito a tromboembolia venosa (0,45% vs. 1,14%). Il decesso si è verificato in 3 pazienti vs. 1, mentre il decesso causato da tromboembolia venosa si è verificato in 1 paziente vs. 0 rispettivamente nel gruppo apixaban ed enoxaparina. Durante il periodo del trattamento, si sono verificati gravi eventi di sanguinamento in entrambi i gruppi e con incidenza percentualmente comparabile, seppure numericamente tali eventi abbiano interessato maggiormente apixaban che enoxaparina (0,82% vs. 0,68%). Tuttavia, più della metà di tutti gli eventi di sanguinamento maggiori nel gruppo apixaban si è verificata prima del trattamento farmacologico. Il tasso degli eventi di sanguinamento totali è stato dell'11,71% per apixaban e del 12,56% per enoxaparina.

Anche nei pazienti sottoposti a sostituzione del ginocchio (Studio 047) è stata rilevata una superiorità di apixaban con il 15,06% vs. il 24,37% nell'endpoint primario e dell'1,09% vs. il 2,17% nell'endpoint secondario. Due casi fatali per qualsiasi causa, 1 caso di embolia polmonare fatale e 3 casi di embolia polmonare non fatali si sono verificati nel gruppo apixaban rispetto a 0 casi nel gruppo enoxaparina. Gli eventi di sanguinamento gravi si sono verificati con un'incidenza percentualmente comparabile, seppure numericamente tali eventi abbiano interessato apixaban in misura minore rispetto a enoxaparina (0,60% vs. 0,93%). Più della metà di tutti gli eventi di sanguinamento maggiori nel gruppo apixaban si sono verificati prima del trattamento farmacologico. Il tasso degli eventi di sanguinamento totali è stato del 6,93% per apixaban e dell'8,36% per enoxaparina.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV)

Nei pazienti con fibrillazione atriale sono stati condotti due studi a gruppi paralleli, randomizzati, in doppio cieco, multinazionali e controllati attivamente (Studio ARISTOTLE: apixaban vs. warfarin, n=18201; Studio AVERROES: apixaban vs. AAS, n=5598, in pazienti che non potevano ricevere warfarin).

Studio ARISTOTLE

Il 43% dei pazienti era naive ad AVK (ovvero non avevano ricevuto alcun precedente trattamento con AVK oppure avevano ricevuto un trattamento con un AVK per un numero di giorni consecutivi ≤30). Una malattia cardiaca coronarica era presente nel 33,2% dei pazienti. Nei pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale mediana di tempo nell'intervallo terapeutico (time in therapeutic range, TTR [intervallo target INR 2-3]) è stata del 66%.

Apixaban è stato analizzato rispetto a warfarin per quanto segue: non inferiorità nell'endpoint composito di ictus / embolia sistemica; superiorità nell'endpoint composito di ictus / embolia sistemica; superiorità rispetto ai sanguinamenti maggiori e superiorità rispetto al decesso per qualsiasi causa. L'analisi dell'endpoint primario, definita come il tempo al verificarsi di un ictus ischemico o emorragico o di un'embolia polmonare sistemica, è stata stratificata per regione e trattamento preliminare con warfarin.

Il tasso di eventi annuali è stato dell'1,27% per apixaban e dell'1,60% per warfarin (Hazard Ratio 0,79; 95% intervallo di confidenza 0,66, 0,95; p=0,011).

Relativamente all'endpoint primario di riduzione del rischio di ictus ed embolia sistemica, apixaban è stato superiore a warfarin. La superiorità rispetto a warfarin è principalmente attribuibile a una riduzione degli ictus emorragici e degli ictus ischemici con trasformazione emorragica. I tassi di ictus puramente ischemici e di embolie sistemiche sono stati simili tra i due medicamenti.

I risultati di efficacia per sottogruppi pre-specificati (inclusi punteggio CHADS₂, età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o attacco ischemico transitorio [AIT] e diabete) sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria della popolazione complessiva studiata nello studio.

Tabella 2: Efficacia di Eliquis nei pazienti con fibrillazione atriale nello Studio ARISTOTLE

Il tasso di infarto miocardico è risultato comparabile tra i gruppi di trattamento (0,53%/anno per apixaban e 0,61%/anno per warfarin).

Tabella 3: Sanguinamenti nei pazienti con fibrillazione atriale nello Studio ARISTOTLE

* Sanguinamenti maggiori secondo l'International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH)

^† Sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (CRNM / Clinically Relevant Non-Major)

Studio AVERROES

Il tasso annuale di eventi di ictus ed embolia sistemica è stato dell'1,62% con apixaban e del 3,63% con AAS (Hazard Ratio 0,45; 95% intervallo di confidenza 0,32, 0,62; p < 0,0001). Il tasso annuale di eventi dell'endpoint secondario combinato di ictus, embolia sistemica, infarto miocardico o decesso correlato a cause vascolari è stato del 4,21% con apixaban e del 6,35% con AAS.

Apixaban ha ridotto l'incidenza di ictus rispetto all'AAS sull'intera scala Rankin (punteggio Rankin modificato 0-2, HR=0,51 [IC=0,29, 0,91]); punteggio Rankin modificato 3-6, HR=0,43 [IC=0,28, 0,65]).

I tassi per gli eventi di sanguinamento maggiori sono stati dell'1,41% all'anno con apixaban e dello 0,92% all'anno con AAS (Hazard Ratio 1,54; 95% intervallo di confidenza 0,96, 2,45; p=0,072).

Tabella 4: Sanguinamenti nei pazienti con fibrillazione atriale nello Studio AVERROES

Gli eventi associati a un endpoint sono stati conteggiati una volta per ciascun paziente; tuttavia, per ogni paziente erano possibili eventi associati a diversi endpoint.

Pazienti FANV con ACS e/o PCI

Nello studio in aperto, randomizzato e controllato AUGUSTUS sono stati esaminati 4614 pazienti con FANV, che avevano ACS e/o che erano stati sottoposti a PCI. Il 56% era stato sottoposto a un PCI e il 43% ha sviluppato ACS al momento dell'arruolamento nello studio. Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di base con un inibitore di P2Y12, conformemente allo standard locale di trattamento (il 90,3% dei pazienti ha ricevuto clopidogrel).

I pazienti sono stati randomizzati fino a 14 giorni dopo ACS e/o PCI a ricevere apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se i pazienti soddisfacevano due o più criteri di riduzione della dose; il 10% ha ricevuto una dose più bassa) o AVK (intervallo target INR da 2,0 a 3,0), nonché a ricevere AAS (81 mg una volta al giorno) o placebo. L'età media era di 69,9 anni, il punteggio mediano CHA₂DS₂-VASc era pari a 4,0 e il punteggio mediano HAS-BLED era pari a 2,0.

L'endpoint primario di sicurezza era costituito da sanguinamenti maggiori secondo l'ISTH o sanguinamenti CRNM. Gli endpoint secondari di efficacia erano (a) decesso per qualsiasi causa o riospedalizzazione per qualsiasi causa e (b) decesso per qualsiasi causa o eventi ischemici (ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione coronarica urgente). Questi endpoint sono stati analizzati tramite una strategia di test gerarchica.

Nel confronto tra apixaban e AVK, apixaban ha mostrato una superiorità statisticamente significativa in relazione all'endpoint primario aggiudicato dei sanguinamenti maggiori secondo l'ISTH o dei sanguinamenti CRNM al mese 6 (HR=0,69, 95% IC: 0,58; 0,82; p-value bilaterale < 0,0001). I risultati degli endpoint primari di sicurezza e secondari di efficacia per il confronto tra apixaban e AVK sono illustrati nella Tabella 5.

Tabella 5: Risultati dello Studio AUGUSTUS – Confronto tra apixaban e AVK

Tutti i soggetti hanno ricevuto un inibitore di P2Y12 con o senza AAS.

* p-value non significativo

Nel confronto tra AAS e placebo, l'AAS ha aumentato in maniera significativa il rischio di sanguinamenti maggiori secondo l'ISTH o di sanguinamenti CRNM se somministrato in associazione a un anticoagulante (apixaban oppure AVK) in aggiunta a un inibitore di P2Y12 (HR=1,88, p-value bilaterale < 0,0001). L'utilizzo concomitante di AAS ha indotto un aumento del rischio di sanguinamenti maggiori o di sanguinamenti CRNM dal 16,4% all'anno al 33,1% all'anno (HR=2,00) nei soggetti trattati con apixaban e dal 26,1% all'anno al 48,4% all'anno (HR=1,80) nei soggetti trattati con AVK. I risultati dell'endpoint primario di sicurezza e dell'endpoint secondario di efficacia sono illustrati nelle Tabelle 6 e 7.

Tabella 6: Risultati di sicurezza dello Studio AUGUSTUS – Confronto tra AAS e placebo

Tutti i soggetti hanno ricevuto un inibitore di P2Y12 e un anticoagulante (apixaban o AVK).

* Analisi di sottogruppo

Tabella 7: Risultati di efficacia nello Studio AUGUSTUS – Confronto tra AAS e placebo

Tutti i soggetti hanno ricevuto un inibitore di P2Y12 e un anticoagulante (apixaban o AVK).

* p-value non significativo

Pazienti sottoposti a una cardioversione

EMANATE, uno studio esplorativo, multicentrico, in aperto, randomizzato e prospettico, ha arruolato 1500 pazienti, che non avevano ancora ricevuto alcun anticoagulante per via orale o che erano stati trattati per meno di 48 ore, e per i quali era prevista la cardioversione a causa di FANV. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere apixaban o eparina e/o AVK per la prevenzione di eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata condotta dopo somministrazione di 5 mg di apixaban due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [vedere «Posologia / impiego»]) per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) oppure almeno 2 ore dopo una dose iniziale di 10 mg (oppure una dose iniziale di 5 mg in pazienti selezionati [vedere «Posologia / impiego»]) se era necessaria una cardioversione anticipata. Nel gruppo apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto una dose iniziale (331 pazienti hanno ricevuto la dose da 10 mg e 11 pazienti la dose da 5 mg).

Non si sono verificati casi di ictus (0%) nel gruppo apixaban (n= 753) e si sono verificati 6 casi di ictus (0,80%) nel gruppo che ha ricevuto eparina e/o AVK (n= 747). Il decesso per qualsiasi causa si è verificato in 2 pazienti (0,27%) nel gruppo apixaban e in 1 paziente (0,13%) nel gruppo che ha ricevuto eparina e/o AVK. Non sono stati riportati eventi di embolia sistemica.

Sanguinamenti maggiori e sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (CRNM) si sono verificati, rispettivamente, in 3 (0,41%) e 11 (1,50%) pazienti del gruppo apixaban rispetto a 6 (0,83%) e 13 (1,80%) pazienti del gruppo che ha ricevuto eparina e/o AVK.

Trattamento di TVP ed EP e prevenzione di TVP ed EP recidivanti

Nel programma clinico per l'analisi dell'efficacia e della sicurezza di apixaban per il trattamento di TVP e/o EP (AMPLIFY: confronto tra apixaban e enoxaparina / warfarin) e come terapia a lungo termine per la prevenzione di TVP e/o EP recidivanti dopo 6-12 mesi di trattamento anticoagulante a causa di TVP e/o EP (AMPLIFY-EXT: confronto tra apixaban e un placebo) sono stati randomizzati complessivamente 7877 pazienti. I pazienti con TEV per i quali era indicata un'embolectomia o la trombolisi, o che erano stati trattati in modo acuto con uno di questi interventi, sono stati esclusi dallo studio. Entrambi gli studi erano a gruppi paralleli, multinazionali, in doppio cieco e randomizzati, e sono stati effettuati su pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica.

Studio AMPLIFY

Nello Studio AMPLIFY un totale di 5395 pazienti è stato randomizzato al trattamento con 10 mg di apixaban per via orale, due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da 5 mg di apixaban per via orale, due volte al giorno per 6 mesi, oppure al trattamento con enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino a INR ≥ 2) e warfarin (intervallo target INR 2,0-3,0) per via orale per 6 mesi.

L'età media dei pazienti era di 56,9 anni. L'89,8% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati, il 2,7% aveva una patologia tumorale attiva e il 9,7% aveva un'anamnesi di cancro.

Nello studio, apixaban ha mostrato di essere non inferiore a enoxaparina / warfarin nell'endpoint combinato di TEV aggiudicati recidivanti sintomatici (TVP non fatale o EP non fatale) o decesso correlato a TEV (vedere Tabella 8).

Tabella 8: Efficacia di Eliquis nello Studio AMPLIFY

* Non inferiore rispetto a enoxaparina / warfarin (p-value < 0,0001)

^° Endpoint secondario

L'efficacia di apixaban nel trattamento iniziale del TEV è stata coerente tra i pazienti trattati per EP o TVP.

Nello studio, apixaban è stato statisticamente superiore a enoxaparina / warfarin nell'endpoint di sicurezza primario di sanguinamento maggiore [rischio relativo 0,31, 95% intervallo di confidenza (0,17; 0,55), p-value < 0,0001] (vedere Tabella 9).

Tabella 9: Eventi di sanguinamento nei pazienti dello Studio AMPLIFY

^† Sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (CRNM / Clinically Relevant Non-Major)

° Endpoint secondario

Studio AMPLIFY-EXT

Nello Studio AMPLIFY-EXT, un totale di 2482 pazienti è stato randomizzato a un trattamento di 12 mesi con 2,5 mg di apixaban due volte al giorno per via orale o 5 mg di apixaban due volte al giorno per via orale, o a un trattamento con placebo dopo il completamento di una terapia anticoagulante iniziale della durata da 6 a 12 mesi. I pazienti per i quali le linee guida raccomandano di proseguire la terapia anticoagulante oltre i 12 mesi iniziali non sono stati inclusi nello studio. Prima dell'arruolamento nello Studio AMPLIFY-EXT, circa un terzo dei pazienti aveva partecipato allo Studio AMPLIFY.

L'età media dei pazienti era di 56,7 anni. Il 91,7% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati, l'1,7% aveva una patologia tumorale attiva e il 9,2% aveva un'anamnesi di cancro.

Nello studio, entrambe le dosi di apixaban sono state statisticamente superiori rispetto al placebo nell'endpoint primario combinato di TEV recidivante sintomatico (TVP non fatale o EP non fatale) o decesso per qualsiasi causa (vedere Tabella 10).

Tabella 10: Efficacia di Eliquis nello Studio AMPLIFY-EXT

* Per i pazienti con più di un evento contribuente all'endpoint composito è stato riportato solo il primo evento (ad es. se un paziente ha riportato TVP e poi anche EP, è stata riportata solo la TVP).

^† Singoli soggetti possono riportare più di un evento ed essere rappresentati in entrambe le classificazioni.

^° Endpoint secondario

L'endpoint di sicurezza primario era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. Nello studio, l'incidenza di sanguinamenti maggiori è stata simile in entrambi i gruppi trattati con apixaban e nel gruppo trattato con placebo. Non c'è stata alcuna differenza statisticamente significativa nell'incidenza di sanguinamenti maggiori + CRNM, sanguinamenti minori e tutti i sanguinamenti, fra il gruppo trattato con 2,5 mg di apixaban due volte al giorno e il gruppo trattato con placebo (vedere Tabella 11).

Tabella 11: Sanguinamenti nei pazienti dello Studio AMPLIFY-EXT

^† Sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (CRNM / Clinically Relevant Non-Major)

^° Endpoint secondario

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di apixaban è di circa il 52,3%. Apixaban viene assorbito rapidamente. La concentrazione massima (C_max) viene raggiunta fra le 3 e le 4 ore dopo l'assunzione della compressa. A una dose da 10 mg, l'assunzione insieme al cibo non ha alcuna influenza sull'AUC o sulla C_max di apixaban. Apixaban può essere assunto con o senza cibo.

Con dosi orali fino a 10 mg, apixaban mostra una farmacocinetica lineare. Con dosi > 10 mg, l'assorbimento di apixaban viene limitato dalla dissoluzione della compressa e la biodisponibilità è ridotta. La variabilità intraindividuale e interindividuale dell'esposizione ad apixaban è, rispettivamente, di circa il 20% e circa il 30%.

Dopo la somministrazione orale di 10 mg di apixaban sotto forma di 2 compresse frantumate da 5 mg, sospese in 30 ml di acqua, l'esposizione ha mostrato valori comparabili a quelli ottenuti in seguito a somministrazione di 2 compresse intatte da 5 mg.

Dopo la somministrazione di 1 compressa frantumata da 5 mg, sospesa in 60 ml di soluzione di destrosio al 5% in acqua, somministrata tramite sondino gastrico, l'esposizione era comparabile a quella osservata in studi clinici con soggetti sani in seguito ad assunzione orale una tantum di una compressa da 5 mg.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche nell'uomo è di circa l'87%. Il volume di distribuzione (Vss) è circa 21 litri.

Metabolismo

Apixaban viene eliminato per via renale (27%) e non renale (inclusi metabolismo ed eliminazione biliare). Le principali reazioni di biotrasformazione sono la O-demetilazione e l'idrossilazione al gruppo 3‑ossopiperidinil. Apixaban viene metabolizzato principalmente tramite CYP3A4/5 e, in misura minore, da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. Nel plasma, apixaban non modificato è il componente principale. La percentuale del metabolita principale (solfato-coniugato di O-demetil-apixaban) è stata di circa il 25% dell'AUC_0-48 di apixaban.

Apixaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp e BCRP (proteina di resistenza al cancro al seno; Breast Cancer Resistance Protein).

Apixaban ha una clearance totale di circa 3,3 l/h e un'emivita di eliminazione di circa 12 ore.

Eliminazione

L'escrezione biliare della dose somministrata avviene in una percentuale di circa il 2,4%, sulla base dei dati ottenuti da un piccolo gruppo di soggetti sani. I metaboliti costituiscono circa il 25% della dose somministrata. Vengono eliminati principalmente tramite le feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Per i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A o B), in seguito a dose singola da 5 mg di apixaban la farmacocinetica e la farmacodinamica non sono risultate alterate rispetto ai soggetti sani di controllo.

Disturbi della funzionalità renale

L'insufficienza renale non ha avuto alcuna influenza sulla concentrazione massima di apixaban. Nei soggetti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), la concentrazione plasmatica (AUC) di apixaban è aumentata, rispettivamente, del 16%, 29% e 44% rispetto ai soggetti con clearance della creatinina normale.

Nei soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD), quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata immediatamente dopo l'emodialisi, l'AUC di apixaban è aumentata del 36% rispetto all'AUC osservata nei soggetti con funzionalità renale normale. Un'emodialisi iniziata due ore dopo la somministrazione di una dose singola di apixaban da 5 mg ha diminuito l'AUC di apixaban del 14% in questi soggetti con ESRD, il che corrisponde a una clearance di dialisi di apixaban di 18 ml/min.

Pazienti anziani

I pazienti anziani (oltre i 65 anni) hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate dei pazienti più giovani, con dei valori medi di AUC di circa il 32% più elevati.

Sesso

L'esposizione ad apixaban è risultata approssimativamente del 18% più alta nelle donne rispetto agli uomini. Un adattamento della dose non è necessario.

Appartenenza etnica

Gli studi di fase I non hanno mostrato differenze individuabili nella farmacocinetica di apixaban tra soggetti caucasici, asiatici e afroamericani. I risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti trattati con apixaban sono stati coerenti con i risultati della fase I. Un adattamento della dose non è necessario.

Peso corporeo

Rispetto all'esposizione ad apixaban in soggetti con un peso corporeo da 65 a 85 kg, un peso corporeo > 120 kg è stato associato a un'esposizione di circa il 30% inferiore e un peso corporeo < 50 kg è stato associato a un'esposizione di circa il 30% più elevata.

Dati preclinici

I dati preclinici sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità in caso di dose ripetuta, genotossicità, potenziale carcinogenico, fertilità, sviluppo embrio-fetale e tossicità giovanile non rivelano rischi particolari per l'uomo. La prole di ratti trattati con apixaban durante la gestazione ha evidenziato una lieve riduzione della frequenza di accoppiamento (stimata sulla base della presenza di sperma) e della fertilità. La mancanza di effetti sul ciclo estrale indica che la disponibilità all'accoppiamento delle femmine non è stata compromessa. Gli effetti menzionati sono stati osservati solo dopo esposizioni delle femmine, 14 volte superiori alla massima esposizione nell'uomo alla dose per la somministrazione a lungo termine. Ciò indica una scarsa rilevanza per l'applicazione clinica.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il prodotto a temperatura ambiente (15-25 °C) e al di fuori della portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

61549 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stato dell'informazione

Gennaio 2020.

LLD V024

Composition

Principes actifs: Apixaban.

Excipients

Noyau du comprimé: lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Lactose monohydraté, hypromellose (E464), triacétine (E1518), colorants: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) contenu dans les comprimés de 2,5 mg et oxyde de fer rouge (E172) contenu dans les comprimés de 5 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés filmés de 2,5 mg ou de 5 mg d'apixaban.

Indications/Possibilités d’emploi

• Prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes après une opération programmée pour prothèse de la hanche ou du genou.
• Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire.
• Traitement de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire et prévention de la récidive de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Recommandations posologiques

Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une opération programmée pour prothèse de la hanche ou du genou

La dose recommandée est de 2,5 mg deux fois par jour. La première dose sera prise 12 à 24 heures après l'intervention chirurgicale.

Patients après opération pour prothèse de la hanche: La durée de traitement recommandée est de 32 à 38 jours.

Patients après opération pour prothèse du genou: La durée de traitement recommandée est de 10 à 14 jours.

Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV)

La dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour.

Diminution de la posologie en raison de l'âge, du poids corporel et de la créatinine sérique: La dose recommandée est de 2,5 mg deux fois par jour chez les patients présentant au moins 2 des critères suivants: âge ≥80 ans, poids corporel ≤60 kg, créatinine sérique ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l).

Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) aiguë, traitement de l’embolie pulmonaire (EP) et prévention de la récidive de TVP et d’EP

Pour le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) aiguë et le traitement de l'embolie pulmonaire (EP), la dose recommandée est de 10 mg deux fois par jour durant les 7 premiers jours suivis de 5 mg deux fois par jour. Selon les recommandations médicales actuelles, une durée de traitement courte (au moins 3 mois) sera fondée sur des facteurs de risque transitoires (par exemple une chirurgie récente, un traumatisme, une immobilisation).

Pour la prévention de la récidive de TVP et d'EP, la dose recommandée est de 2,5 mg deux fois par jour. Lorsqu'une prévention de la récidive de TVP et d'EP est indiquée, la dose de 2,5 mg deux fois par jour sera instaurée à l'issue d'au moins 6 mois de traitement par Eliquis 5 mg deux fois par jour ou par un autre anticoagulant, tel qu'indiqué dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1: Schéma d'administration pour le traitement de la TVP et de l'EP et pour la prévention de la récidive de TVP et d'EP

La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement par rapport au risque d'hémorragie (voir «Mises en garde et précautions»).

Passage d'anticoagulants administrés par voie parentérale à Eliquis ou vice versa

En général, le passage du traitement par un anticoagulant parentéral à Eliquis (et vice versa) peut être effectué lors de la prochaine administration.

Passage d'antagonistes de la vitamine K (AVK) à Eliquis ou vice versa

Lors du passage d'un traitement par AVK à Eliquis, l'administration d'Eliquis sera effectuée après l'arrêt de l'AVK et dès qu'une valeur INR («International Normalized Ratio») de <2,0 sera atteinte.

Si Eliquis est remplacé par un AVK, le traitement par Eliquis sera poursuivi durant 48 heures après la première administration de l'AVK.

Instructions posologiques particulières

Oubli d'une dose

En cas d'oubli d'une dose, le patient devrait prendre Eliquis immédiatement et poursuivre son traitement avec deux prises par jour comme avant.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Eliquis peut être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B). Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Eliquis est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).

Eliquis est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

En raison d'expérience clinique limitée chez les patients ayant une clairance de la créatinine <15 ml/min et l'absence de données chez les patients dialysés, apixaban n'est pas recommandé chez ces patients.

Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une opération programmée pour prothèse de la hanche ou du genou:

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV:

Indépendamment de la fonction rénale seule, une réduction de la posologie est nécessaire dans cette indication chez les patients présentant au moins 2 des 3 critères suivants: âge ≥80 ans, poids corporel ≤60 kg, créatinine sérique ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) [voir «Recommandations posologiques - Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV)»].

Traitement de la TVP et de l’EP et prévention de la récidive de TVP ou d’EP:

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire, sauf si les critères mentionnés dans la section «Diminution de la posologie en raison de l'âge, du poids corporel et de la créatinine sérique» (FANV) sont présents.

Enfants et adolescents

L'innocuité et l'efficacité d'Eliquis chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Il n'existe pas de données.

Sexe

Aucune adaptation de la posologie nécessaire.

Interventions chirurgicales et procédures invasives

Eliquis doit être arrêté au moins 48 heures avant des chirurgies ou des procédures invasives programmées comportant un risque hémorragique modéré ou élevé. Eliquis doit être arrêté au moins 24 heures avant des chirurgies ou des procédures invasives programmées comportant un risque hémorragique faible. Cela s'applique également aux hémorragies dont la localisation est non critique et aux hémorragies qui sont facilement contrôlées.

Si de telles interventions ne peuvent pas être retardées, des précautions doivent être prises en tenant compte du risque hémorragique majoré. Le risque hémorragique doit être évalué par rapport à l'urgence de l'intervention. Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire, une anticoagulation durant 24 à 48 heures après l'arrêt du traitement par Eliquis et avant une intervention n'est généralement pas nécessaire. Après une opération chirurgicale ou une autre intervention, le traitement par Eliquis doit être repris lorsqu'une hémostase adéquate a été atteinte.

Patients soumis à une cardioversion

Un traitement avec Eliquis peut être initié ou poursuivi chez les patients atteints de FANV qui ont besoin d’une cardioversion. La procédure suivante est recommandée sur la base de données limitées provenant d’une étude clinique exploratoire.

Chez les patients qui n’ont pas été traités auparavant avec des anticoagulants, Eliquis doit être administré avant la cardioversion deux fois par jour à raison de 5 mg (2,5 mg deux fois par jour chez les patients remplissant les conditions pour une réduction de la posologie) pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques), afin de garantir une anticoagulation suffisante (voir «Propriétés/Effets»).

Si une cardioversion est nécessaire avant de pouvoir administrer les 5 doses d’Eliquis, une dose initiale de 10 mg est recommandée, suivie de 5 mg deux fois par jour. Si le patient remplit les critères pour une réduction de la posologie, le schéma posologique doit être réduit à une dose initiale de 5 mg, suivie de 2,5 mg deux fois par jour. L’administration de la dose initiale doit avoir lieu au moins 2 heures avant la cardioversion (voir «Propriétés/Effets»).

Avant la cardioversion, il conviendra de confirmer que le patient a pris Eliquis suivant la prescription médicale. L’utilisation de l’imagerie médicale (par ex. échographie transœsophagienne [ETO] ou tomodensitométrie [TDM]), afin d’exclure un thrombus auriculaire gauche avant la cardioversion, doit être envisagée selon les recommandations établies.

Lors de la décision relative au début et à la durée du traitement, il convient de tenir compte des recommandations établies concernant le traitement anticoagulant chez les patients soumis à une cardioversion.

Concernant les critères pour une réduction de la posologie, veuillez voir ci-dessus les sections «Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) - Diminution de la posologie en raison de l’âge, du poids corporel et de la créatinine sérique» et «Instructions posologiques particulières - Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).

Patients atteints de FANV et d’un syndrome coronarien aigu (SCA) et/ou ayant subi une intervention coronarienne percutanée (ICP)

Les patients atteints de FANV peuvent être traités par Eliquis en association avec des antiagrégants plaquettaires au décours d’un SCA et/ou après une ICP (voir les rubriques «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).

Mode d'administration

Eliquis peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Pour les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler les comprimés entiers, ceux-ci peuvent être broyés et mis en suspension pour administration immédiate par voie orale. Pour cela, utiliser de l'eau ou une solution de dextrose à 5% (D5W). Une administration par sonde gastrique peut également être utilisée après avoir broyé et délayé les comprimés dans 60 ml d'eau ou 60 ml de D5W (voir «Pharmacocinétique»).

Les comprimés broyés et délayés dans l'eau ou dans du D5W sont stables pendant 4 heures.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Saignement évolutif cliniquement significatif.

Maladies hépatiques associées à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).

Mises en garde et précautions

Risque hémorragique

Comme avec d'autres anticoagulants, les patients sous traitement par Eliquis doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Il est recommandé d'utiliser Eliquis avec prudence dans les situations où le risque d'hémorragie est augmenté, telles que: troubles congénitaux ou acquis de la coagulation; maladies ulcéreuses évolutives du tractus gastro-intestinal; endocardite bactérienne; thrombopénie; thrombopathie; antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique; hypertension sévère non contrôlée; intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente. En cas de survenue d'hémorragie majeure, le traitement par Eliquis sera arrêté (voir «Surdosage»).

Le traitement associant l'apixaban et un antiagrégant plaquettaire augmente le risque hémorragique. La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des AINS, y compris l'acide acétylsalicylique (AAS); voir «Interactions».

L'administration concomitante d'AAS a augmenté le risque d'hémorragie majeure sous le traitement par apixaban de 1,8% par an à 3,4% par an et sous le traitement par la warfarine de 2,7% par an à 4,6% par an.

Une étude clinique a été menée chez des patients atteints de fibrillation auriculaire ayant développé un SCA et/ou subi une ICP, et pour lesquels était prévu un traitement de 6 mois par un inhibiteur de P2Y12 associé ou non à l’AAS et par un anticoagulant oral (apixaban ou antagoniste de la vitamine K [AVK]). Le risque d’hémorragie majeure selon l’ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) ou d’hémorragie non majeure cliniquement pertinente (NMCP/Clinically Relevant Non-Major) était significativement plus bas chez les sujets traités par apixaban (24,7% par an) que chez les sujets traités par AVK (35,8% par an). L’administration concomitante d’AAS a accru le risque d’hémorragie majeure selon l’ISTH ou d’hémorragie NMCP de 21,0% par an à 40,5% par an, lorsque l’AAS était administré en adjonction à un traitement anticoagulant (apixaban ou AVK) en association avec un inhibiteur de P2Y12. L’utilisation concomitante de l’AAS a accru le risque d’hémorragie majeure ou d’hémorragie NMCP chez les sujets traités par apixaban de 16,4% par an à 33,1% par an et chez les sujets traités par AVK de 26,1% par an à 48,4% par an (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). 

Anesthésie rachidienne/péridurale ou ponction

La réalisation d'une anesthésie neuraxiale (anesthésie rachidienne/péridurale) ou d'une ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications thrombemboliques entraîne un risque d'apparition d'hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Le risque d'un tel événement peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments qui agissent sur l'hémostase. Les cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure doivent être retirés au minimum 5 heures avant la première administration d'Eliquis. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions lombaires ou péridurales répétées ou traumatiques. Les patients doivent être surveillés fréquemment à la recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont identifiés, il est nécessaire de poser un diagnostic et de traiter en urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels par rapport au risque encouru par les patients sous anticoagulants ou ceux devant être placés sous anticoagulants en vue de la prévention d'une thrombose.

Intervention chirurgicale pour fracture de hanche

Lors des études cliniques, l'innocuité et l'efficacité d'apixaban n'ont pas été évaluées chez les patients ayant subi une chirurgie pour fracture de la hanche. Par conséquent, apixaban n'est pas recommandé chez ces patients.

Patients porteurs de valves cardiaques artificielles

L'innocuité et l'efficacité d'Eliquis n'ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques, atteints ou non de fibrillation auriculaire. Par conséquent, Eliquis n'est pas recommandé chez ces patients.

Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides

Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) y compris l’apixaban ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d’événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.

Insuffisance rénale

Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d'apixaban sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min) ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique (voir «Pharmacocinétique»).

Pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse de la hanche ou du genou, le traitement de la TVP et de l'EP et pour la prévention de la récidive de TVP et d'EP, apixaban devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire, les patients présentant une créatinine sérique ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) associée à un âge ≥80 ans ou à un poids corporel ≤60 kg doivent recevoir la dose diminuée d'apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients hémodynamiquement instables et présentant une embolie pulmonaire aiguë ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire

Eliquis n'est pas recommandé pour le traitement initial en tant qu'alternative à l'héparine non fractionnée chez les patients présentant une embolie pulmonaire et qui sont hémodynamiquement instables ou chez les patients nécessitant éventuellement une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.

Information sur les excipients

Eliquis contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose héréditaire rare, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.

Interactions

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp

L'administration concomitante d'apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 2× la valeur moyenne de l'ASC et de 1,6× la valeur moyenne de la C_max d'apixaban. Pour la co-administration avec le kétoconazole, aucune adaptation de la posologie d'apixaban n'est nécessaire. Toutefois, apixaban doit être administré avec précaution aux patients recevant simultanément un traitement systémique par des antimycosiques azolés (p.ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou par d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir). Ces substances pourraient doubler les concentrations plasmatiques d'apixaban. Si le traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp est nécessaire, on recommande la surveillance clinique du patient.

Pour les substances actives qui ne sont pas considérées comme des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la P-gp (p.ex. diltiazem, naproxène, clarithromycine, amiodarone, vérapamil, quinidine), il faut s’attendre à ce qu’elles augmentent dans une moindre mesure la concentration plasmatique de l’axpixaban. Aucune adaptation de la posologie d’apixaban n’est nécessaire s’il est administré en concomitance avec des substances actives qui ne sont pas des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la P-gp. Par exemple, l'administration concomitante d'apixaban et de diltiazem (360 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur faible de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,4× la valeur moyenne de l'ASC et de 1,3× la valeur de la C_max d'apixaban. L'administration de naproxène (500 mg en dose unique), un inhibiteur de la P-gp mais pas du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5× et de 1,6× des valeurs moyennes de l'ASC et de la C_max d'apixaban. La clarithromycine (500 mg, deux fois par jour), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 1,6× la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3× la valeur moyenne de la C_max d’apixaban.

Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp

L'administration concomitante d'apixaban et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une diminution respectivement d'environ 54% et 42% de l'ASC moyenne et de la C_max moyenne d'apixaban. La co-administration d'apixaban et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) pourrait également entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'apixaban.

Aucune adaptation de la posologie d'apixaban n'est nécessaire lors du traitement concomitant avec de tels médicaments pour la prévention des ETEV après une opération programmée pour prothèse de la hanche ou du genou ou pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire; cependant, les inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp doivent être administrés avec précaution.

L'administration concomitante d'apixaban avec les inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp pour le traitement de la TVP et de l'EP n'est pas recommandée; la co-administration pour la prévention de la récidive de TVP et d'EP se fera avec prudence.

Anticoagulants

Après administration concomitante d'énoxaparine (40 mg en dose unique) et d'apixaban (5 mg en dose unique), un effet cumulatif sur l'activité anti-facteur Xa a été observé.

Un traitement concomitant par d'autres anticoagulants n'est pas recommandé. En général, le passage du traitement par un anticoagulant parentéral à apixaban (et vice versa) peut être effectué lors de la prochaine administration.

Antiagrégants plaquettaires

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'a été observée lors de la co-administration d'apixaban et d'acide acétylsalicylique (AAS) (325 mg une fois par jour).

La co-administration d'apixaban et de clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou la co-administration d'apixaban et de clopidogrel/AAS (75 mg/162 mg une fois par jour) ou de prasugrel (60 mg suivis de 10 mg une fois par jour) n'a pas montré d'augmentation notable du temps de saignement, ni d'inhibition supplémentaire de l'agrégation plaquettaire par rapport à l'administration d'antiagrégants plaquettaires sans apixaban. Les augmentations des paramètres de la coagulation (PT, INR et TTPa) sous le traitement par apixaban et par clopidogrel ont été conformes à celles observées avec apixaban seul. En dépit de ces observations, quelques individus pourraient présenter une réponse pharmacodynamique plus prononcée (saignements) lors d'une co-administration d'antiagrégants plaquettaires et d'apixaban. Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de fibrillation auriculaire ayant développé un SCA et/ou subi une ICP et qui ont reçu un anticoagulant (apixaban ou AVK) en adjonction à un inhibiteur de P2Y12, la co-administration d’AAS a quasiment doublé l’incidence des hémorragies majeures selon l’ISTH ou des hémorragies NMCP (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

AINS/Inhibiteurs de P2Y12

La prudence est nécessaire chez les patients sous traitement concomitant par des AINS (y compris l'AAS) ou par des inhibiteurs de P2Y12, car ces médicaments augmentent typiquement le risque de saignement.

Autres substances associées aux hémorragies sévères

Les autres substances associées aux saignements sévères ne sont pas recommandées pour la co-administration avec apixaban, notamment les héparines non-fractionnées et les dérivés des héparines (y compris héparines de bas poids moléculaire), les oligosaccharides inhibiteurs du facteur Xa (p.ex. fondaparinux), les inhibiteurs directs de la thrombine II (p.ex. désirudine), les agents thrombolytiques, les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, dipyridamole, dextran, sulfinpyrazone, les antagonistes de la vitamine K et d'autres anticoagulants oraux.

Autres traitements concomitants

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration d'apixaban et d'aténolol ou de famotidine. L'administration concomitante de 10 mg d'apixaban et de 100 mg d'aténolol n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'apixaban. Après l'administration concomitante de ces deux médicaments, l'ASC moyenne et la C_max moyenne d'apixaban ont été diminuées respectivement de 15% et de 18% par rapport à la monothérapie par apixaban. La co-administration de 10 mg d'apixaban et de 40 mg de famotidine n'a pas eu d'effet sur l'ASC ou la C_max d'apixaban.

Valeurs de laboratoire

Les paramètres de coagulation (p.ex. PT, INR, TTPa) sont influencés comme le laisse prévoir le mécanisme d'action d'apixaban. Les modifications des paramètres de coagulation observées aux doses thérapeutiques attendues sont faibles et très variables. (voir «Propriétés/Effets»).

Enfants et adolescents

Des études portant sur les interactions ont été réalisées uniquement chez les adultes.

Effets d'apixaban sur d'autres médicaments

Des études in vitro conduites sur apixaban, à des concentrations significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients, n'ont montré aucun effet inhibiteur de l'activité des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (IC50>45 µM) et un faible effet inhibiteur de l'activité du CYP2C19 (IC50>20 µM). Apixaban n'a entraîné aucune induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à des concentrations atteignant jusqu'à 20 µM. En conséquence, il est improbable que apixaban induit une altération de la clairance métabolique de substances métabolisées par ces enzymes. Apixaban n'est pas un inhibiteur significatif de la P-gp.

Dans les études conduites chez des volontaires en bonne santé, apixaban n'a pas altéré de manière significative les pharmacocinétiques de digoxine, de naproxène ou d'aténolol (voir ci-dessous).

Digoxine: La co-administration d'apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour), un substrat de la P-gp, n'a pas affecté l'ASC ou la C_max de digoxine. Par conséquent, apixaban n'inhibe pas le transport de substrat de la P-gp.

Naproxène: La co-administration de doses uniques d'apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS couramment utilisé, n'a pas eu d'effet sur l'ASC ou la C_max de naproxène.

Aténolol: La co-administration de doses uniques d'apixaban (10 mg) et d'aténolol (100 mg), un bêtabloquant couramment utilisé, n'a pas altéré la pharmacocinétique d'aténolol.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets négatifs directs ou indirects sur la reproduction. L'utilisation d'apixaban durant la grossesse n'est pas recommandée. Aucune donnée n'est disponible quant à l'éventuel passage d'apixaban ou de ses métabolites dans le lait maternel humain. Les données disponibles chez l'animal indiquent que l'apixaban passe dans le lait. Chez le rat, il a été observé un rapport élevé entre le lait et le plasma (d'environ 8 pour la C_max, et 30 pour l'ASC), peut-être en raison d'un transport actif dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.

En conséquence, il faut décider entre l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt du traitement par apixaban, respectivement la non-prise du médicament.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Eliquis n'a aucun effet ou seulement un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables fréquents ont été les suivants: anémie, hémorragie oculaire, hémorragie, hématome, épistaxis, nausée, hémorragies gastro-intestinale et rectale, saignement des gencives, hématurie, ménorragie, contusion.

Les effets indésirables sont présentés par classes d'organes selon MedDRA et par catégorie de fréquence définie comme suit: fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: anémie.

Occasionnel: thrombocytopénie.

Rare: anémie hémorragique, diathèse hémorragique, hématome spontané.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: hypersensibilité (y compris hypersensibilité à la médication, p.ex. éruption cutanée et réaction anaphylactique, p.ex. œdème allergique).

Affections du système nerveux

Occasionnel: hémorragie intra-cérébrale, autres hémorragies intracrâniennes ou intrarachidiennes (y compris hématome sous-dural, hémorragie sous-arachnoïdienne et hématome rachidien).

Rare: hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral hémorragique.

Affections oculaires

Fréquent: hémorragie oculaire (y compris hémorragie conjonctivale).

Rare: hémorragie rétinienne, hémorragie sclérale, hémorragie vitreuse.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Rare: hémorragie de l'oreille.

Affections cardiaques

Rare: hémorragie péricardique.

Affections vasculaires

Fréquent: hémorragie, hématome.

Occasionnel: hypotension.

Rare: hématome intra-abdominal, choc hémorragique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: épistaxis.

Occasionnel: hémoptysie.

Rare: hémorragie du tractus respiratoire (y compris hémorragie alvéolaire pulmonaire, hémorragie laryngée et hémorragie pharyngée).

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausée, hémorragie gastro-intestinale (y compris hématémèse et méléna), hémorragie rectale, saignement des gencives.

Occasionnel: hémorragie hémorroïdaire, hématochézie, hémorragie buccale, hémorragie intra-abdominale.

Rare: hémorragie rétropéritonéale, hémorragie rectale, ulcère d'estomac hémorragique, hématome de la paroi abdominale, syndrome de Mallory-Weiss, hémorragie gastrique, hémorragie d'un ulcère peptique, hémorragie de l'intestin grêle.

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: élévation des transaminases, de la gamma-glutamyltransférase, des phosphatases alcalines et de la bilirubine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: ecchymose, saignements cutanés.

Rare: pétéchies, purpura, tendance élevée aux hémorragies, cloque de sang, ulcère cutané hémorragique.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare: hémorragie musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: hématurie.

Rare: hémorragie des voies urinaires.

Fréquence inconnue: fonction rénale déficiente, insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent: ménorragie.

Occasionnel: hémorragie vaginale (y compris hémorragie vaginale anormale), hémorragie urogénitale, métrorragie.

Rare: ménométrorragie, hémorragie de l'utérus, hémorragie génitale, hématome du sein, hémospermie, saignement post-ménopausique.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent: contusion.

Occasionnel: hémorragie au site d'administration, hémorragie traumatique, hémorragie post-intervention, hémorragie au site d'incision, hématome au site d'injection, hématome au site de ponction veineuse, hémorragie de la plaie, hématome traumatique.

Rare: hémorragie au site d'injection, hématome au site de perfusion, hématome périorbital, pseudo-anévrisme vasculaire, hématome sous-cutané, hématome causé par une intervention, hématome survenu après une intervention, hématurie survenue après une intervention, hématome extra-dural, hématome rénal, hémorragie sous-durale.

Investigations

Occasionnel: résultat positif du test de sang occulte, sang dans l'urine.

Rare: sang occulte, résultat positif d'érythrocytes dans l'urine.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote d'Eliquis. Un surdosage d'apixaban pourrait augmenter le risque hémorragique. En cas de complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l'hémorragie examinée. L'initiation d'un traitement approprié, p.ex. une hémostase chirurgicale ou la transfusion de plasma frais congelé (FFP = fresh frozen plasma) doit être envisagée.

Dans des études cliniques contrôlées, l'administration orale d'apixaban à des volontaires en bonne santé, à des doses jusqu'à 50 mg par jour pendant 3 à 7 jours (25 mg 2× par jour pendant 7 jours ou 50 mg 1× par jour pendant 3 jours) n'a pas entraîné d'effets indésirables cliniquement significatifs.

Dans une étude comprenant 18 volontaires sains, l'administration de charbon activé avec du sorbitol 2 et 6 heures après l'administration d'une dose de 20 mg d'apixaban a réduit l'ASC moyenne d'apixaban respectivement de 50% et de 27%, et n'a eu aucune influence sur la C_max d'apixaban. La demi-vie moyenne d'apixaban a diminué de 13,4 heures (lorsqu'apixaban était administré seul) à respectivement 5,3 heures et 4,9 heures lorsque du charbon activé avec du sorbitol a été administré 2 et 6 heures après apixaban. Par conséquent, l'administration de charbon activé pourrait être utile en cas de surdosage ou d'une administration accidentelle d'apixaban.

Si le pronostic vital est en jeu du fait de saignements non contrôlés par les mesures citées ci-dessus, l'administration de concentrés de complexe prothrombinique (CCP) ou de facteur recombinant VIIa peut être envisagée. Une suppression de l'effet pharmacodynamique d'apixaban a été montrée après administration de CCP contenant 4 facteurs chez des volontaires sains lors du test de génération de thrombine. Cependant, à l'heure actuelle, il n'existe pas d'expérience clinique de contrôle des saignements par utilisation de CCP contenant 4 facteurs ou de facteur VIIa recombinant chez les patients recevant Eliquis.

Il est peu probable que l'hémodialyse soit un moyen efficace pour le traitement d'un surdosage par apixaban (voir «Pharmacocinétique - Troubles de la fonction rénale»).

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AF02

Mécanisme d'action

Apixaban est un inhibiteur oral, réversible et direct du site actif du facteur Xa (FXa). L'antithrombine III n'est pas nécessaire pour cette activité antithrombotique. Apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot de sang ainsi que l'activité de la prothrombinase. Apixaban n'a pas d'effet direct sur l'agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.

Pharmacodynamique

Les effets pharmacodynamiques d'apixaban sont le reflet de son mécanisme d'action (inhibition du facteur Xa). Du fait de l'inhibition du facteur Xa, apixaban prolonge les paramètres de coagulation tels que le temps de prothrombine (PT), l'INR et le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa). Les modifications des paramètres de coagulation observés aux doses thérapeutiques attendues sont faibles et très variables. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques d'apixaban. Dans le test de génération de thrombine, apixaban a réduit le potentiel de thrombine endogène (mesure de la formation de thrombine dans le plasma humain).

L'activité anti-FXa est démontrée par le test chromogénique Rotachrom^® héparine (données provenant d'études cliniques). La relation entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et l'activité anti-FXa est linéaire sur une large gamme de doses d'apixaban. Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l'exposition, un test anti-FXa calibré, quantitatif pourrait être utilisé pour prendre une décision clinique (p.ex. en cas de surdosage ou en cas d'une intervention chirurgicale en urgence).

A l'état d'équilibre, l'activité anti-FXa attendue au pic et à la vallée, avec 2,5 mg d'apixaban deux fois par jour (après une opération programmée pour prothèse de la hanche ou du genou), est respectivement de 1,3 UI/ml (5^ème/95^ème percentiles 0,67-2,4 UI/ml) et de 0,84 UI/ml (5^ème/95^ème percentiles 0,37-1,8 UI/ml).

Efficacité clinique

Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV): opération programmée pour prothèse de la hanche ou du genou

Afin de déterminer la dose, une étude de phase II (010) pour prothèse de genou a été menée en utilisant les posologies suivantes: 2,5 mg, 5 mg et 10 mg d'apixaban (2× par jour), 5 mg, 10 mg et 20 mg d'apixaban (1× par jour) comparées à 30 mg d'énoxaparine (2× par jour) et à warfarine (INR 1,8-3,0). Dans cette étude à 8 bras, chaque groupe a compris environ 150 patients. Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était un critère composite de thromboses veineuses profondes (TVP) symptomatiques ou asymptomatiques, d'embolies pulmonaires (EP) ou de la mortalité globale. Le critère d'évaluation primaire de la sécurité comprenait les hémorragies. En ce qui concerne l'efficacité, la réduction d'événements a été plus favorable avec la posologie de 2 prises par jour et le risque d'hémorragie s'est révélé variable en fonction de la dose quotidienne. Par rapport à l'énoxaparine ou à la warfarine, apixaban, à la posologie de 2,5 mg 2× par jour, a démontré des résultats plus favorables concernant l'efficacité et l'innocuité.

Au total, 8464 patients ont été randomisés dans deux études pivots internationales en double aveugle comparant 2,5 mg d'apixaban 2× par jour à 40 mg d'énoxaparine 1× par jour. La première dose d'apixaban a été administrée 12 à 24 heures après l'intervention chirurgicale tandis que le traitement par énoxaparine a été initié 9 à 15 heures avant l'opération.

L'étude 035 pour prothèse de la hanche (3866 patients évaluables) a comparé 2,5 mg d'apixaban (2× par jour) à 40 mg d'énoxaparine (1× par jour) sur une durée de traitement de 35 jours. L'étude 047 pour prothèse du genou (1973 patients évaluables) a comparé 2,5 mg d'apixaban (2× par jour) à 40 mg d'énoxaparine (1× par jour) sur une durée de traitement de 12 jours.

Etude 035 pour prothèse de la hanche: Apixaban, avec une réduction >50% du critère d'évaluation primaire associant le taux total de TEV et la mortalité globale (1,39% versus 3.86%) et du critère d'évaluation secondaire composite comportant les TVP proximales, les EP et les décès liés à une TEV (0,45% versus 1,14%), montre une supériorité par rapport à l'énoxaparine. Dans les groupes apixaban et énoxaparine, le décès a été observé chez 3 patients versus 1 patient et le décès causé par thromboembolie veineuse chez 1 patient versus 0 patient. La fréquence des hémorragies majeures observées pendant la durée du traitement était similaire dans les deux groupes en ce qui concerne le pourcentage, mais était numériquement plus élevée dans le groupe apixaban par rapport au groupe énoxaparine (0,82% versus 0,68%). Plus de la moitié des hémorragies majeures dans le groupe apixaban a été observée avant le traitement médicamenteux. Le taux d'hémorragies totales était de 11,71% pour apixaban et de 12,56% pour énoxaparine.

Etude 047 pour prothèse du genou: Apixaban a été supérieur en ce qui concerne les critères d'évaluation primaire (15,06% versus 24,37%) et secondaire (1,09% versus 2,17%). Dans le groupe apixaban ont été observés deux cas de décès de toute origine, un décès causé par embolie pulmonaire et 3 cas d'embolie pulmonaire non fatale, par rapport à 0 cas dans le groupe énoxaparine. La fréquence des hémorragies majeures était similaire dans les deux groupes en ce qui concerne le pourcentage, mais était numériquement plus basse dans le groupe apixaban, par rapport au groupe énoxaparine (0,60% versus 0,93%). Plus de la moitié des hémorragies majeures dans le groupe apixaban a été observée avant le traitement médicamenteux. Le taux d'hémorragies totales était de 6,93% pour apixaban et de 8,36% pour énoxaparine.

Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV)

Deux études cliniques internationales (randomisées, en double-aveugle, contrôlées par produit actif, en groupes parallèles) ont été menées chez des patients atteints de fibrillation auriculaire (étude ARISTOTLE: apixaban versus warfarine, n = 18201; étude AVERROES: apixaban versus AAS, n = 5598, chez des patients non éligibles au traitement par la warfarine).

Etude ARISTOTLE

43% des patients ont été naïfs de traitement par des AVK (définition: aucun traitement préalable par un AVK ou traitement par un AVK pendant ≤30 jours consécutifs). 33,2% des patients ont présenté une cardiopathie coronarienne. Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique («time in therapeutic range», TTR [INR 2 à 3]) a été de 66%.

Apixaban a été évalué par rapport à la warfarine comme suit: non-infériorité sur le critère composite d'accident vasculaire cérébral/embolie systémique, supériorité sur le critère composite d'accident vasculaire/embolie systémique, supériorité en ce qui concerne les hémorragies majeures et supériorité en ce qui concerne la mortalité de toutes causes. L'analyse du critère principal (définition: temps jusqu'à la survenue d'un accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique ou d'une embolie pulmonaire systémique) a été stratifiée selon la région et le pré-traitement par la warfarine.

Le taux annuel d'événements était de 1,27% pour apixaban et de 1,60% pour la warfarine (hazard ratio de 0,79; intervalle de confiance à 95%: 0,66, 0,95; p = 0,011).

En ce qui concerne le critère principal de la réduction du risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique, apixaban a montré une supériorité par rapport à la warfarine. La supériorité par rapport à la warfarine a été attribuée particulièrement à la réduction d'accidents vasculaires cérébraux hémorragiques et d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques avec une transformation hémorragique. Les taux se référant exclusivement aux accidents vasculaires cérébraux ischémiques et aux embolies systémiques étaient similaires pour les deux médicaments.

Les résultats d'efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés (y compris: score CHADS₂, âge, poids corporel, sexe, état de la fonction rénale, antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire [AIT] et diabète) ont été conformes aux résultats d'efficacité primaires pour la population globale incluse dans l'étude.

Tableau 2: Eliquis - résultats d'efficacité chez les patients avec fibrillation auriculaire dans l'étude ARISTOTLE

Le taux d'infarctus du myocarde a été similaire dans les groupes de traitement (0,53% par an pour apixaban et 0,61% par an pour la warfarine).

Tableau 3: Hémorragies chez les patients avec fibrillation auriculaire dans l'étude ARISTOTLE

* Hémorragies majeures définies par les critères de «International Society on Thrombosis and Hemostasis» (ISTH)

^† Hémorragies non majeures cliniquement pertinentes (NMCP/Clinically Relevant Non-Major)

Etude AVERROES

Le taux annuel d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique était de 1,62% pour apixaban et de 3,63% pour l'AAS (hazard ratio de 0,45; intervalle de confiance à 95%: 0,32, 0,62; p <0,0001). Le taux annuel d'événements se référant au critère secondaire composite d'accident vasculaire cérébral/embolie systémique/infarctus du myocarde ou mortalité vasculaire était de 4,21% pour apixaban et de 6,35% pour l'AAS.

Apixaban a réduit la fréquence des accidents vasculaires cérébraux par rapport à l'AAS sur le score entier de l'échelle de Rankin (score de Rankin modifié 0-2, HR = 0,51 [IC = 0,29, 0,91)]; score de Rankin modifié 3-6, HR = 0,43 [IC = 0,28, 0,65]).

Les taux annuels d'hémorragies majeures étaient de 1,41% pour apixaban et de 0,92% pour l'AAS (hazard ratio de 1,54; intervalle de confiance à 95%: 0,96, 2,45; p = 0,072).

Tableau 4: Hémorragies chez les patients avec fibrillation auriculaire dans l'étude AVERROES

Les événements associés à un critère ont été comptés une fois par patient, mais plusieurs événements/critères étaient possibles par patient.

Patients atteints de FANV avec SCA et/ou ICP

L’étude contrôlée, randomisée, en ouvert AUGUSTUS a été menée chez 4614 patients atteints de FANV ayant développé un SCA et/ou subi une ICP. À la date d’inclusion dans l’étude, 56% avaient subi une ICP et 43% avaient développé un SCA. Tous les patients ont reçu un traitement de fond par un inhibiteur de P2Y12 conformément au traitement de référence local (90,3% des patients ont reçu le clopidogrel).

Les patients ont été randomisés jusqu’à 14 jours après le SCA et/ou l’ICP, pour recevoir 5 mg d’apixaban deux fois par jour (2,5 mg deux fois par jour chez les patients remplissant au moins deux des critères de réduction de dose; 10% ont reçu une dose plus faible) ou une AVK (INR cible de 2,0 à 3,0), en association avec l’AAS (81 mg une fois par jour) ou un placebo. L’âge moyen était de 69,9 ans, le score CHA₂DS₂-VASc médian était de 4,0 et le score HAS-BLED médian de 2,0.

Le critère d’évaluation principal de tolérance était l’hémorragie majeure selon l’ISTH ou l’hémorragie NMCP. Les critères d’évaluation secondaires d’efficacité étaient a) la mortalité de toutes causes ou la réhospitalisation de toutes causes et b) la mortalité de toutes causes ou les événements ischémiques (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose de stent, revascularisation coronarienne d’urgence). Ces critères d’évaluation ont été analysés à l’aide d’une procédure de test hiérarchique.

Comparé à l’AVK, l’apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère d’évaluation principal, à savoir l’hémorragie majeure selon l’ISTH ou l’hémorragie NMCP, au mois 6 (HR = 0,69, IC à 95%: 0,58; 0,82; valeur de p au test bilatéral <0,0001). Les résultats du critère d’évaluation principal de tolérance et des critères d’évaluation secondaires d’efficacité pour la comparaison de l’apixaban à l’AVK sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5: Résultats de l’étude AUGUSTUS – Apixaban vs AVK

Tous les sujets ont reçu un inhibiteur de P2Y12 associé ou non à l’AAS.

* Valeur de p non significative

Comparé au placebo, l’AAS a accru significativement le risque d’hémorragie majeure selon l’ISTH ou d’hémorragie NMCP lorsqu’il était administré en association avec un anticoagulant (apixaban ou AVK) et en adjonction à un inhibiteur de P2Y12 (HR = 1,88; valeur de p au test bilatéral < 0,0001). L’utilisation concomitante de l’AAS a augmenté le risque d’hémorragie majeure ou d’hémorragie NMCP chez les sujets traités par apixaban de 16,4% par an à 33,1% par an (HR = 2,00) et chez les sujets traités par AVK de 26,1% par an à 48,4% par an (HR = 1,80). Les résultats du critère d’évaluation principal de tolérance et des critères d’évaluation secondaires d’efficacité sont présentés dans les Tableaux 6 et 7.

Tableau 6: Résultats de tolérance dans l’étude AUGUSTUS – AAS vs placebo

Tous les sujets ont reçu un inhibiteur de P2Y12 et un anticoagulant (apixaban ou AVK).

* Analyse en sous-groupes

Tableau 7: Résultats d’efficacité dans l’étude AUGUSTUS – AAS vs placebo

Tous les sujets ont reçu un inhibiteur de P2Y12 et un anticoagulant (apixaban ou AVK).

*Valeur de p non significative

Patients soumis à une cardioversion

EMANATE, une étude prospective, randomisée, ouverte, multicentrique et exploratoire, a inclus 1’500 patients n’ayant pas encore reçu d’anticoagulants oraux ou ayant reçu un pré-traitement moins de 48 heures auparavant, et pour qui une cardioversion était envisagée en raison d’une FANV. Pour la prévention des évènements cardiovasculaires, les patients ont été randomisés en deux groupes dans un rapport 1:1, l’un sous apixaban et l’autre sous héparine et/ou AVK. La cardioversion électrique et/ou pharmacologique a été effectuée après l’administration de 5 mg d’apixaban deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour pour les patients sélectionnés [voir «Posologie/Mode d’emploi»]) pendant au moins 2,5 jours (5 doses individuelles). Lorsqu’une cardioversion était nécessaire avant de pouvoir administrer les 5 doses individuelles d’apixaban, une dose initiale de 10 mg (ou une dose initiale de 5 mg pour les patients sélectionnés [voir «Posologie/Mode d’emploi»]) a été administrée au moins 2 heures avant la cardioversion. Dans le groupe apixaban, 342 patients ont reçu une dose initiale (331 patients ont reçu 10 mg et 11 patients ont reçu 5 mg).

Dans le groupe apixaban (n = 753), aucun accident vasculaire cérébral (0%) n’est survenu et dans le groupe traité par héparine et/ou AVK (n = 747), 6 (0,80%) accidents vasculaires cérébraux sont survenus. Un décès pour une raison quelconque est survenu chez 2 patients (0,27%) dans le groupe apixaban et chez 1 patient (0,13%) dans le groupe traité par héparine et/ou AVK. Aucune occurrence d’embolie systémique n’a été rapportée.

Des hémorragies majeures et des hémorragies non majeures cliniquement pertinentes (NMCP) sont survenues chez 3 (0,41%) et 11 (1,50%) patients dans le groupe apixaban respectivement, contre 6 (0,83%) et 13 (1,80%) patients dans le groupe traité par héparine et/ou AVK respectivement.

Traitement de la TVP et de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP

Au total, 7877 patients ont été randomisés dans un programme clinique pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'apixaban dans le traitement de la TVP et/ou de l'EP (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparine/warfarine) et dans la prévention de la TVP et/ou de l'EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou une EP (AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo), comme traitement prolongé.

Les patients avec des ETEV nécessitant une embolectomie ou une thrombolyse et les patients ayant subi une telle intervention aiguë étaient exclus de l'étude.

Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, à groupes parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou d'EP symptomatique.

Etude AMPLIFY

Dans l'étude AMPLIFY, au total 5395 patients ont été randomisés en vue d'être traités par apixaban 10 mg par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivis de 5 mg d'apixaban par voie orale deux fois par jour durant 6 mois, ou par enoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par jour durant au moins 5 jours (jusqu'à obtention d'un INR ≥2) et par warfarine (fourchette cible de l'INR 2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois.

L'âge moyen des patients était de 56,9 ans. 89,8% des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués, 2,7% une maladie cancéreuse active et 9,7% avaient des antécédents d'une maladie cancéreuse.

Dans l'étude, apixaban s'est avéré non inférieur à enoxaparine/warfarine en termes de critère composite des récidives d'ETEV symptomatiques accordées (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité liée aux ETEV (voir Tableau 8).

Tableau 8: Eliquis - résultats d'efficacité dans l'étude AMPLIFY

* Non inférieur comparé à enoxaparine/warfarine (valeur de p <0,0001)

° Critère secondaire

L'efficacité d'apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités pour une EP ou une TVP.

Dans l'étude, apixaban a été statistiquement supérieur à enoxaparine/warfarine sur le critère d'évaluation principal de tolérance des hémorragies majeures [risque relatif: 0,31, intervalle de confiance à 95% (0,17; 0,55), valeur de P <0,0001] (voir Tableau 9).

Tableau 9: Hémorragies chez les patients dans l'étude AMPLIFY

^† Hémorragies non majeures cliniquement pertinentes (NMCP/Clinically Relevant Non-Major)

° Critère secondaire

Etude AMPLIFY-EXT

Dans l'étude AMPLIFY-EXT, 2482 patients au total ont été randomisés afin d'être traités durant 12 mois, soit par apixaban 2,5 mg par voie orale deux fois par jour ou apixaban 5 mg par voie orale deux fois par jour ou pour recevoir un placebo, après avoir achevé un traitement anticoagulant initial de 6 à 12 mois. Les patients pour qui, selon les directives, le traitement anticoagulant devait être maintenu au-delà de la durée initiale de 12 mois, ont été exclus de l'étude. Environ un tiers des patients avaient participé à l'étude AMPLIFY avant l'inclusion dans l'étude AMPLIFY-EXT.

L'âge moyen des patients était de 56,7 ans. 91,7% des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués, 1,7% une maladie cancéreuse active et 9,2% avaient des antécédents d'une maladie cancéreuse.

Dans l'étude, les deux posologies d'apixaban ont été statistiquement supérieures au placebo en ce qui concerne le critère composite principal des récidives d'ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité de toutes causes (voir Tableau 10).

Tableau 10: Eliquis - résultats d'efficacité dans l'étude AMPLIFY-EXT

* Pour les patients présentant plus d'un événement contribuant au critère composite, seul le premier événement a été rapporté (p.ex. si un sujet avait subi une TVP puis une EP, seule la TVP était rapportée).

^† Quelques sujets pouvaient avoir subi plus d'un événement et être représentés dans les deux classifications.

° Critère secondaire

Le critère d'évaluation principal de tolérance était l'hémorragie majeure durant la période de traitement. Dans l'étude, l'incidence d'hémorragies majeures pour les deux posologies d'apixaban a été similaire au placebo. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée en termes d'incidence des hémorragies majeures + NMCP, mineures, et totales entre les groupes traités par apixaban 2,5 mg deux fois par jour et placebo (voir Tableau 11).

Tableau 11: Hémorragies chez les patients dans l'étude AMPLIFY-EXT

^† Hémorragies non majeures cliniquement pertinentes (NMCP/Clinically Relevant Non-Major)

° Critère secondaire

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité absolue d'apixaban est d'environ 52,3%. Apixaban est rapidement absorbé. La concentration maximale (C_max) est obtenue 3 à 4 heures après la prise du comprimé. L'absorption d'aliments n'a pas d'effet sur l'ASC ou la C_max d'apixaban à une dose de 10 mg. Apixaban peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Après une prise orale de 10 mg, apixaban démontre une pharmacocinétique linéaire. A une dose >10 mg, l'absorption d'apixaban, par la dissolution du comprimé, est limitée et la biodisponibilité diminuée. La variabilité intra-individuelle et inter-individuelle de l'exposition à apixaban est respectivement d'environ 20% et 30%.

Après la prise orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg broyés et délayés dans 30 ml d'eau, l'exposition était similaire à celle observée après la prise orale de 2 comprimés de 5 mg intacts.

Après la prise d'1 comprimé de 5 mg broyé et délayé dans 60 ml de solution aqueuse de dextrose à 5% administré par sonde gastrique, l'exposition était similaire à celle observée dans les essais cliniques chez des volontaires sains après une prise orale unique d'un comprimé de 5 mg.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 87% chez l'homme. Le volume de distribution (Vss) est d'environ 21 litres.

Métabolisme

L'élimination d'apixaban se fait par voie rénale (27%) et extrarénale (y compris métabolisme et élimination biliaire). Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3-oxopipéridinyle sont les sites majeurs de biotransformation. Apixaban est métabolisé principalement par le CYP3A4/5, avec une contribution mineure des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. Le composant principal retrouvé dans le plasma est l'apixaban sous forme inchangée. La proportion du métabolite principal (conjugué sulfate de O-déméthyl-apixaban) était d'environ 25% de l'AUC_0-48 d'apixaban.

Apixaban est un substrat des protéines de transport, la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

La clairance totale d'apixaban est d'environ 3,3 l/h et la demie-vie d'élimination est d'environ 12 heures.

Elimination

L'élimination de la dose administrée par voie biliaire est d'environ 2,4% et se base sur des données obtenues d'un petit groupe comprenant des volontaires en bonne santé. Environ 25% de la dose administrée est retrouvée sous forme de métabolites, la majorité étant retrouvée dans les selles.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A ou B), la pharmacocinétique et la pharmacodynamique, après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'apixaban, n'ont pas été altérées par rapport aux volontaires en bonne santé.

Troubles de la fonction rénale

L'insuffisance rénale n'a pas affecté les pics de concentration d'apixaban. Chez les individus atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 51 à 80 ml/min), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les concentrations plasmatiques (ASC) d'apixaban ont été augmentées respectivement de 16%, 29% et 44% par rapport aux individus ayant une clairance de la créatinine normale.

Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale au stade terminal («end stage renal disease», ESRD), l'ASC d'apixaban était augmentée de 36% par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale lorsqu'une dose unique de 5 mg d'apixaban était administrée immédiatement après l'hémodialyse. L'hémodialyse commencée deux heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'apixaban diminuait de 14% l'ASC d'apixaban chez ces patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal, ce qui correspond à une clairance d'apixaban par la dialyse de 18 ml/min.

Patients âgés

Les patients âgés (>65 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques élevées par rapport aux patients plus jeunes, avec des valeurs d'ASC moyennes supérieures d'environ 32%.

Sexe

L'exposition à l'apixaban a été supérieure (environ 18%) chez les femmes que chez les hommes. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.

Origine ethnique

Les résultats des études de phase I n'ont démontré aucune différence perceptible entre la pharmacocinétique d'apixaban chez les sujets caucasiens, asiatiques et afro-américains. Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population chez les patients traités par apixaban ont été cohérents avec les résultats des études de phase I. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.

Poids corporel

Comparé à l'exposition à apixaban observée chez les sujets pesant entre 65 à 85 kg, un poids corporel >120 kg a été associé à une exposition inférieure d'environ 30% et un poids corporel <50 kg a été associé à une exposition supérieure d'environ 30%.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement embryofoetal et de toxicité chez les jeunes animaux ne laissent reconnaître aucun risque particulier pour l'homme. Chez la descendance des femelles du rat ayant reçu apixaban au cours de la gestation, on a observé une diminution insignifiante de la fréquence d'accouplements (basée sur le nombre des spermatozoïdes) et de la fécondité. Des effets sur l'oestrus n'ont pas été observés; cela indique que la disposition à l'accouplement des femelles n'a pas été influencée. Ces effets ont été observés uniquement chez les femelles dont l'exposition a été 14× supérieure à celle maximale humaine, après un traitement prolongé. Cela suggère une importance clinique insignifiante.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières pour le stockage

Conserver à la température ambiante (15 à 25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

61549 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.

LLD V024