Vipdomet Filmtabl 12.5 / 850 mg 56 pcs

Qu'est-ce que Vipdomet et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Vipdomet contient deux médicaments différents, l'alogliptine et la metformine, en un seul comprimé.

L'alogliptine appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la DPP-4 (inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4). La metformine appartient à un groupe de médicaments appelés biguanides. Ces deux médicaments font partie des «antidiabétiques oraux». Ensemble, ils abaissent le taux de sucre dans le sang chez les patients atteints de diabète de type 2.

Le diabète de type 2 est également appelé diabète non insulinodépendant ou DNID.

Vipdomet est utilisé chez l'adulte lorsque le taux de sucre dans le sang ne peut pas être suffisamment contrôlé par le régime, l'exercice physique et d'autres antidiabétiques.

Si vous prenez déjà de l'alogliptine et de la metformine sous forme de comprimés distincts, vous pouvez remplacer ceux-ci par un comprimé de Vipdomet.

Il est important que vous continuiez de suivre les recommandations de votre médecin relatives au régime et à l'exercice physique.

Quand Vipdomet ne doit-il pas être pris?

• Si vous êtes allergique à l'alogliptine, à la metformine ou à l'un des autres composants du médicament.
• Si vous avez souffert récemment d'un infarctus du myocarde ou de graves troubles circulatoires, y compris un choc.
• Si vous souffrez de graves troubles respiratoires.
• Si vous souffrez d'une maladie du foie.
• Si vous souffrez d'une acidocétose diabétique (une complication grave d'un diabète mal contrôlé qui peut entraîner un pré-coma diabétique). Les symptômes sont une soif excessive, des mictions fréquentes, une perte d'appétit, des nausées ou des vomissements et une perte de poids rapide.
• Si vous souffrez d'une insuffisance rénale modérée ou grave.
• Si vous souffrez d'une infection grave ou si vous avez perdu beaucoup d'eau.
• Si vous devez subir un examen radiologique nécessitant l'injection d'un produit de contraste.
• Si vous buvez de l'alcool en quantité excessive (soit tous les jours ou seulement de temps en temps).
• Si vous allaitez (voir «Vipdomet peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?»).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Vipdomet?

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Vipdomet si

• vous souffrez d'un diabète de type 1 (votre organisme ne produit pas d'insuline)
• vous devez subir une intervention chirurgicale.
• vous avez des troubles rénaux.

Ne prenez pas ce médicament avec de l'alcool, car cela pourrait augmenter le risque de survenue d'une acidose lactique, une complication grave qui doit être traitée en milieu hospitalier (voir «Quels effets secondaires Vipdomet peut-il provoquer?»).

Pendant la prise de Vipdomet:

Des cas d'inflammations du pancréas (pancréatite) ont été observés chez des patients prenant Vipdomet. Une pancréatite est une maladie sévère, potentiellement mortelle. Arrêtez de prendre Vipdomet et consultez votre médecin si vous présentez des douleurs abdominales intenses et persistantes, avec ou sans vomissements, car vous pourriez souffrir d'une pancréatite.

Les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines peuvent être affectées si le taux de sucre dans le sang est trop faible.

Des cas de réaction cutanée appelée pemphigoïde bulleuse, pouvant nécessiter un traitement hospitalier, ont été rapportés chez des patients prenant des inhibiteurs de la DPP4 tels que Vipdomet.

Consultez votre médecin si vous avez des cloques ou d'autres défauts dans la couche supérieure de votre peau (érosions cutanées). Il se peut que votre médecin décide que vous devez arrêter de prendre Vipdomet.

Consultez immédiatement votre médecin si vous ressentez une douleur, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquée. Dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves, y compris la dégradation des muscles qui peut causer des lésions rénales. Le risque peut être plus élevé avec des doses plus élevées de Vipdomet et chez les patients présentant une fonction rénale anormale.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Vipdomet peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Les femmes enceintes ou qui envisagent une grossesse doivent consulter leur médecin avant de prendre Vipdomet. La prise de Vipdomet n'est pas recommandée pendant la grossesse.

On ignore si Vipdomet passe dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas prendre Vipdomet si vous allaitez ou si vous avez l'intention d'allaiter. Parlez-en avec votre médecin.

Comment utiliser Vipdomet?

Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les instructions de votre médecin ou de votre pharmacien. Consultez votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Votre médecin vous dira exactement quelle dose de Vipdomet vous devez prendre.

La dose recommandée est d'un comprimé matin et soir, à prendre avec les repas pour prévenir d'éventuels maux d'estomac.

Avalez le(s) comprimé(s) entier(s) avec un peu d'eau.

L'utilisation de Vipdomet n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Si vous avez pris plus de comprimés que vous n'auriez dû, consultez immédiatement votre médecin ou rendez-vous au service des urgences le plus proche. Emportez cette notice d'emballage ou quelques comprimés afin que le médecin sache exactement ce que vous avez pris.

Si vous avez oublié une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Cependant, s'il est presque l'heure de la prise suivante, ne prenez pas la dose oubliée. Ne prenez pas de dose double si vous avez oublié la prise précédente.

N'arrêtez pas Vipdomet sans prendre l'avis de votre médecin. Votre taux de sucre dans le sang peut augmenter si vous arrêtez de prendre Vipdomet.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Vipdomet peut-il provoquer?

Arrêtez de prendre Vipdomet et adressez-vous immédiatement à un médecin si vous présentez l'un des effets secondaires graves suivants:

• Dans de rares cas, la metformine, une des substances de Vipdomet, peut provoquer un effet secondaire grave, appelé «acidose lactique» (accumulation d'acide lactique dans le sang). L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée en milieu hospitalier. Les symptômes comprennent: sensation de froid ou de malaise, nausées importantes avec ou sans vomissements, maux d'estomac, douleurs musculaires, battements cardiaques lents ou irréguliers, perte de poids inexpliquée ou respiration rapide. Vous devez arrêter immédiatement de prendre Vipdomet et consulter un médecin si vous présentez certains de ces symptômes.
• Réaction allergique. Les symptômes comprennent: éruption cutanée, urticaire, difficultés à avaler ou à respirer, gonflement des lèvres, du visage, de la gorge ou de la langue et sensation de faiblesse. Une réaction allergique grave avec des démangeaisons généralisées et une sensation de chaleur, surtout au niveau du cuir chevelu, de la bouche, de la gorge, de la paume de mains ou de la plante des pieds (syndrome de Stevens-Johnson) a été rapportée chez un très petit nombre de patients.
• Douleurs intenses et persistantes dans la région supérieure de l'abdomen, pouvant irradier dans le dos, car elles pourraient être le signe d'une inflammation du pancréas.
• Symptômes d'un faible taux de sucre dans le sang: tremblements, sueurs, anxiété, vision floue, fourmillements dans les lèvres, pâleur, sautes d'humeur ou sensation de confusion (hypoglycémie). Votre taux de sucre dans le sang peut descendre en dessous des valeurs normales, mais peut être augmenté à nouveau par la prise de sucre. Il est recommandé d'avoir toujours avec soi quelques morceaux de sucre, des bonbons, des biscuits ou du jus de fruits sucré.

Contactez votre médecin immédiatement si vous ressentez des douleurs, une sensibilité ou une faiblesse musculaires. En effet, dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves, notamment une défaillance musculaire pouvant entraîner des lésions rénales et la mort. Ce risque de défaillance musculaire peut être plus important chez les patients âgés (65 ans et plus), les femmes, les patients souffrant de dysfonctionnement rénal, les patients ayant des problèmes de thyroïde et les patients prenant des doses plus élevées de Vipdomet.

Informez votre médecin si vous présentez les effets secondaires suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• douleurs abdominales
• diarrhée
• perte d'appétit
• nausées
• vomissements

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• symptômes d'un refroidissement tels que maux de gorge, nez bouché, fatigue, fièvre, frissons, toux sèche
• éruption cutanée
• démangeaisons avec ou sans urticaire
• maux de tête
• troubles digestifs, brûlures d'estomac
• mal de dos
• douleurs musculaires et osseuses
• crampes musculaires
• troubles du sommeil
• goût métallique dans la bouche

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

• diminution du taux de vitamine B12 ou anémie; les symptômes sont: fatigue, léthargie, sensation de faiblesse, essoufflement
• troubles hépatiques (hépatite)

Cas isolés

• augmentation des taux d'enzymes hépatiques aux examens de sang
• la peau peut peler ou présenter des petites cloques, des cloques de la peau

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Vipdomet?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé de Vipdomet 12.5 mg / 500 mg contient 12.5 mg d'alogliptine sous forme de benzoate d'alogliptine et 500 mg de metformine sous forme de chlorhydrate de metformine.

1 comprimé pelliculé de Vipdomet 12.5 mg / 850 mg contient 12.5 mg d'alogliptine sous forme de benzoate d'alogliptine et 850 mg de metformine sous forme de chlorhydrate de metformine.

1 comprimé pelliculé de Vipdomet 12.5 mg / 1000 mg contient 12.5 mg d'alogliptine sous forme de benzoate d'alogliptine et 1000 mg de metformine sous forme de chlorhydrate de metformine.

Excipients

Des autres excipients.

Numéro d'autorisation

62966 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Vipdomet? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Vipdomet 12,5 mg / 500 mg: boîtes de 56 et 112 comprimés pelliculés.

Vipdomet 12,5 mg / 850 mg: boîtes de 56 et 112 comprimés pelliculés.

Vipdomet 12,5 mg / 1000 mg: boîtes de 56 et 112 comprimés pelliculés.

Titulaire de l'autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Vipdomet e quando si usa?

Su prescrizione medica.

. Una compressa di Vipdomet contiene due differenti medicamenti: alogliptin e metformina.

Alogliptin appartiene al gruppo dei medicamenti noti come inibitori della DPP-4 (inibitori della dipeptidil-peptidasi 4). Metformina appartiene a un gruppo di medicamenti noti come biguanidi. Entrambi i medicamenti sono «antidiabetici orali» e usati in combinazione abbassano il livello di zucchero nel sangue (glicemia) in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2.

Il diabete di tipo 2 viene chiamato anche diabete mellito non insulinodipendente o NIDDM.

Vipdomet viene impiegato in pazienti adulti quando non si riesce a ottenere un sufficiente controllo della glicemia malgrado un regime dietetico, l'esercizio fisico e l'assunzione di altri antidiabetici.

Se già assume alogliptin e metformina in compresse separate, può sostituirli con una compressa di Vipdomet.

È importante che continui ad attenersi ai consigli sull'alimentazione e sull'attività fisica che ha ricevuto dal suo medico.

Quando non si può assumere Vipdomet?

• Se presenta un'allergia ad alogliptin, a metformina o a uno degli altri componenti di questi medicamenti.
• Se di recente ha avuto un infarto o soffre di gravi problemi circolatori, compreso il collasso cardiocircolatorio.
• Se ha gravi difficoltà di respirazione.
• Se ha una malattia del fegato.
• Se soffre di chetoacidosi diabetica (una grave complicanza del diabete non controllato, che può condurre a uno stato di precoma diabetico). I sintomi della chetoacidosi comprendono sete eccessiva, orinazione frequente, mancanza di appetito, nausea o vomito e rapida perdita di peso.
• Se soffre di una malattia delle reni di grado moderato o severo.
• Se presenta una grave infezione o una forte disidratazione.
• Se deve sottoporsi a un esame radiografico con somministrazione di un mezzo di contrasto.
• Se fa un uso eccessivo di alcol (tutti i giorni o saltuariamente).
• Se allatta al seno (vedere anche «Si può assumere Vipdomet durante la gravidanza o l'allattamento?»).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Vipdomet?

Discuta con il suo medico o farmacista prima di assumere Vipdomet, nel caso in cui:

• soffre di diabete di tipo 1 (il suo corpo non produce insulina);
• deve sottoporsi a un intervento chirurgico;
• ha problemi ai reni.

Non assuma questo medicamento assieme ad alcool perché potrebbe esporsi a un maggior rischio di sviluppare acidosi lattica, una grave complicanza che necessita di trattamento ospedaliero (vedere «Quali effetti collaterali può avere Vipdomet?»).

Durante l'assunzione di Vipdomet:

sono stati osservati casi di pancreatite (infiammazione del pancreas) in pazienti che assumevano Vipdomet. La pancreatite è una malattia grave che può mettere in pericolo la vita. Interrompa l'assunzione di Vipdomet e si rivolga al medico se accusa forti dolori addominali persistenti, con o senza vomito, perché potrebbero essere segni di pancreatite.

A causa di un eccessivo abbassamento della glicemia (ipoglicemia) può ridursi la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Casi di reazione cutanea chiamato pemfigoide bolloso, che possono richiedere un trattamento ospedaliero, sono stati riportati in pazienti che assumevano inibitori della DPP4 come Vipdomet. Si rivolga al Suo medico se ha vesciche o altre lesioni dello strato superiore della pelle (le cosiddette erosioni cutanee). È possibile che il Suo medico decida che è necessario interrompere l'assunzione di Vipdomet.

Consultate immediatamente il vostro medico in caso di dolori muscolari, tenerezza o debolezza inspiegabili. In rari casi, i problemi muscolari possono essere gravi, tra cui la rottura muscolare che può causare danni ai reni. Il rischio può essere più alto con dosi più elevate di Vipdomet e nei pazienti con funzione renale anormale.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui:

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Vipdomet durante la gravidanza o l'allattamento?

Le donne incinte o che pianificano una gravidanza dovrebbero consultare il medico prima di assumere Vipdomet. L'assunzione di Vipdomet in gravidanza è sconsigliata.

Non è noto se Vipdomet passi nel latte materno. Perciò non deve assumere Vipdomet se sta allattando o ha l'intenzione di farlo. Ne discuta con il medico.

Come usare Vipdomet?

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Il medico le indicherà esattamente la dose di Vipdomet che deve assumere.

La dose raccomandata è una compressa di mattino e una compressa alla sera ai pasti per evitare possibili disturbi di stomaco.

Ingerisca la(e) compressa(e) intera con un po' d'acqua.

La somministrazione di Vipdomet a bambini e adolescenti minori di 18 anni è sconsigliata.

Se ha assunto più compresse del dovuto, contatti immediatamente il suo medico o si rechi nel pronto soccorso più vicino. Prenda con sé questo foglietto illustrativo o qualche compressa, affinché il medico sappia precisamente che medicamento ha assunto.

Se ha dimenticato una dose, la recuperi appena se ne accorge. Se tuttavia è già quasi ora di prendere la compressa successiva, tralasci la dose dimenticata. Non assuma una dose doppia (due dosi nello stesso tempo) per compensare una dimenticanza.

Non interrompa l'assunzione di Vipdomet senza averne prima discusso con il medico. Se smette di prendere Vipdomet, i valori della glicemia possono salire.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Vipdomet?

Interrompa l'assunzione di Vipdomet e si rivolga immediatamente al medico se compare uno dei seguenti effetti collaterali gravi:

• in rari casi la metformina, una delle due sostanze contenute in Vipdomet, può causare un grave effetto collaterale noto come «acidosi lattica» (ovvero un accumulo di acido lattico nel sangue). L'acidosi lattica è un'emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. I suoi sintomi includono: sensazione di freddo o di malessere, nausea grave con o senza vomito, mal di stomaco, dolori muscolari, battito cardiaco rallentato o irregolare, perdita di peso inspiegabile o respiro rapido. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi, deve interrompere immediatamente l'assunzione di Vipdomet e consultare un medico;
• reazione allergica. I sintomi comprendono: eruzione cutanea, orticaria, difficoltà di deglutizione o di respirazione, gonfiore delle labbra, del volto, della gola o della lingua ed episodi di svenimento. In un numero molto esiguo di pazienti è stata osservata una grave reazione allergica con prurito generalizzato e sensazione di calore, che ha interessato soprattutto il cuoio capelluto, la bocca, la gola, i palmi delle mani e le piante dei piedi (sindrome di Stevens-Johnson);
• dolore intenso e persistente nella parte alta dell'addome, che può irradiarsi alla schiena. Potrebbe essere un segno di pancreatite;
• sintomi di una riduzione eccessiva dello zucchero nel sangue (ipoglicemia): tremito, sudorazione, senso d'ansia, disturbi della vista, formicolio delle labbra, pallore, sbalzi d'umore o stato confusionale. Il valore della glicemia può scendere sotto la norma e riprendere a salire dopo il consumo di zucchero. Si raccomanda pertanto di portare sempre con sé zollette di zucchero, dolci, biscotti o succo di frutta zuccherato per quest'evenienza.

Contattate immediatamente il vostro medico in caso di dolori muscolari, tenerezza o debolezza. Questo perché in rari casi i problemi muscolari possono essere gravi, tra cui l'insufficienza muscolare che può portare a danni ai reni e alla successiva morte. Questo rischio di insufficienza muscolare può essere maggiore nei pazienti più anziani (65 anni e più), nel sesso femminile, nei pazienti con disfunzioni renali, nei pazienti con problemi alla tiroide e nei pazienti che assumono dosi più elevate di Vipdomet.

Informi il medico se nota la comparsa dei seguenti effetti collaterali.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• Mal di pancia
• Diarrea
• Mancanza di appetito
• Nausea
• Vomito

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• Sintomi da raffreddamento come mal di gola, naso chiuso, stanchezza, febbre, brividi, tosse secca
• Eruzione cutanea
• Prurito con o senza orticaria
• Mal di testa
• Disturbi digestivi, bruciore di stomaco
• Mal di schiena
• Dolori muscolari e alle ossa
• Crampi muscolari
• Disturbi del sonno
• Sapore metallico in bocca

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

• Calo dei valori di vitamina B12 o anemia con sintomi quali stanchezza, letargia, sensazione di debolezza, respiro corto
• Problemi al fegato (epatite)

Singoli casi

• Aumento dei livelli degli enzimi epatici riscontrabili negli esami del sangue
• Desquamazione della pelle o vesciche, vesciche cutanee

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo..

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare e a temperature superiori a 25°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Vipdomet?

Principi attivi

1 compressa rivestita con film di Vipdomet 12.5 mg / 500 mg contiene 12.5 mg di alogliptin sotto forma di alogliptin benzoato e 500 mg di metformina sotto forma di metformina cloridrato.

1 compressa rivestita con film di Vipdomet 12.5 mg / 850 mg contiene 12.5 mg di alogliptin sotto forma di alogliptin benzoato e 850 mg di metformina sotto forma di metformina cloridrato.

1 compressa rivestita con film di Vipdomet da 12.5 mg / 1.000 mg contiene 12.5 mg di alogliptin sotto forma di alogliptin benzoato e 1.000 mg di metformina sotto forma di metformina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Altro sostanze ausiliarie.

Numero dell'omologazione

62966 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Vipdomet? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Vipdomet 12,5 mg / 500 mg: confezioni da 56 o 112 compresse rivestite con film.

Vipdomet 12,5 mg / 850 mg: confezioni da 56 o 112 compresse rivestite con film.

Vipdomet 12,5 mg / 1000 mg: confezioni da 56 o 112 compresse rivestite con film.

Titolare dell'omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Alogliptinbenzoat, Metforminhydrochlorid.

Hilfsstoffe

Excipiens pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält 12.5 mg Alogliptin als Alogliptinbenzoat und 500 mg Metforminhydrochlorid oder 12.5 mg Alogliptin als Alogliptinbenzoat und 850 mg Metforminhydrochlorid oder 12.5 mg Alogliptin als Alogliptinbenzoat und 1000 mg Metforminhydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vipdomet ist indiziert bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2:

wenn sich durch Ernährungsumstellung und körperliche Bewegung plus Metformin keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreichen lässt.

Vipdomet kann auch eingesetzt werden, um eine Behandlung mit separaten Tabletten von Alogliptin und Metformin im Rahmen einer Zweifachtherapie (Metformin plus Alogliptin) oder Dreifachtherapie (Metformin plus Alogliptin plus Insulin) zu ersetzen bzw. zu vereinfachen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Vipdomet wird zweimal täglich zur morgendlichen und abendlichen Mahlzeit eingenommen. Die Tabletten sind im Ganzen zusammen mit etwas Wasser zu schlucken.

Wird eine Dosis ausgelassen, sollte diese eingenommen werden, sobald sich der Patient daran erinnert. Es darf keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.

Erwachsene (≥18 Jahre)

Die Dosis Vipdomet ist individuell auf der Grundlage der vorbestehenden Behandlung des Patienten zu bestimmen. Die empfohlene Tageshöchstdosis von 25 mg Alogliptin darf nicht überschritten werden.

Die vorbestehende Metforminhydrochlorid-Dosis kann beibehalten werden (500 mg zweimal täglich, 850 mg zweimal täglich bzw. 1000 mg zweimal täglich).

Falls Vipdomet in Dreifachtherapie mit Insulin kombiniert wird, ist die Insulindosis kritisch zu prüfen und allenfalls (vorübergehend) zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Vipdomet darf bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen (eGFR≥60ml/min) ist keine Dosisanpassung von Vipdomet erforderlich («Pharmakokinetik»).

Vipdomet darf bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR<60ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn einer Behandlung mit Vipdomet und danach in regelmässigen Abständen zu kontrollieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Von allen Patienten (n=14'779), die in klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien mit Alogliptin behandelt wurden, waren 224 Patienten (2.4%) ≥75 Jahre alt. Alogliptin soll bei diesen Patienten entsprechend ihrer Nierenfunktion dosiert werden. Vor allem zu Therapiebeginn empfiehlt sich eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Ereignisse.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten vor zur Sicherheit und Wirksamkeit von Vipdomet bei Patienten unter 18 Jahren.

Kontraindikationen

Vipdomet ist unter folgenden Umständen bei Patienten kontraindiziert:

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder sonstige Bestandteile (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
• Diabetische Ketoazidose, diabetisches Koma / Präkoma
• Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörungen (eGFR < 60 ml/min; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• Akute Zustände, die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können, wie z.B.:
  • Dehydrierung
  • schwere Infektionen
  • Schock
  • intravaskuläre Verabreichung von iodhaltigen Kontrastmitteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)
• Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), wie z.B.:
  • Herz- oder respiratorische Insuffizienz
  • kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt
  • Schock
• Leberfunktionsstörungen
• Akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vipdomet darf nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 1 angewendet werden.

Laktatazidose

Die Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwere (hohe Mortalität, wenn keine umgehende Behandlung erfolgt) metabolische Komplikation, die aufgrund einer Akkumulation von Metformin auftreten kann. Die gemeldeten Fälle von Laktatazidose bei mit Metformin behandelten Patienten sind primär bei Diabetikern mit erheblicher Niereninsuffizienz aufgetreten. Das Risiko für das Auftreten einer Laktatazidose kann und sollte reduziert werden, indem relevante Risikofaktoren bei der Verabreichung von Metformin beachtet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Eine Laktatazidose ist charakterisiert durch Dyspnoe, abdominale Schmerzen und Hypothermie gefolgt von Koma. Diagnostische Laborwerte sind erniedrigter Blut pH, Plasmalaktatwerte über 5 mmol/l und ein erhöhtes Anionengap, sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat Verhältnis. Falls eine metabolische Azidose vermutet wird, muss die Behandlung mit Vipdomet unmittelbar abgebrochen werden und der Patient sollte unverzüglich hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»).

Nierenfunktion

Alogliptin und Metformin werden im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden. Das Risiko einer Metformin-bedingten Laktatazidose nimmt mit dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung zu, daher ist die Nierenfunktion regelmässig zu bestimmen:

• mindestens einmal im Jahr bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
• mindestens zwei- bis viermal im Jahr bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz und bei älteren Patienten

Operation

Da Vipdomet Metformin enthält, ist die Behandlung 48 Stunden vor einer geplanten Operation mit Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abzusetzen. Die Behandlung ist frühestens 48 Stunden danach wiederaufzunehmen und nur, wenn die Nierenfunktion erneut untersucht und für normal befunden wurde.

Verabreichung von Iod-haltigen Kontrastmitteln

Die intravaskuläre Verabreichung von Iod-haltigen Kontrastmitteln in radiologischen Untersuchungen kann zu einer Niereninsuffizienz führen, die bei mit Metformin behandelten Patienten mit Laktatazidose verbunden sein kann. Daher ist Vipdomet vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abzusetzen und die Einnahme erst 48 Stunden danach wieder fortzusetzen und dies nur, wenn die Nierenfunktion erneut untersucht und für normal befunden wurde (siehe «Interaktionen»).

Anwendung in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, Hypoglykämie-Risiko

In klinischen Studien traten Hypoglykämien unter Alogliptin insgesamt in etwa gleich häufig wie unter Plazebobehandlung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies galt auch für solche Studien, in welchen Alogliptin mit Metformin oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin) kombiniert wurde.

Wenn Vipdomet in Kombination mit Insulin angewendet wird, sollte vorgängig die Dosierung des Insulins überprüft und ggf. reduziert werden, um ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien zu vermeiden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vipdomet als Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff ist nicht belegt.

Veränderung des klinischen Zustands von Patienten mit zuvor kontrolliertem Typ-2-Diabetes

Da Vipdomet Metformin enthält, sollten alle Patienten mit Typ-2-Diabetes, die zuvor durch Vipdomet gut kontrolliert waren und nun Anomalien bei den Laborwerten oder eine klinische Erkrankung (insbesondere eine vage und schlecht definierte Erkrankung) aufweisen, umgehend auf Anzeichen von Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden. Die Untersuchung sollte Serumelektrolyt- und -ketonwerte, Blutglukose und, wenn angezeigt, den pH-Wert und die Laktat-, Pyruvat- und Metforminspiegel im Blut umfassen. Tritt eine Form von Azidose auf, ist Vipdomet sofort abzusetzen und es sind andere geeignete Abhilfemassnahmen einzuleiten.

Hepatische Effekte

Es liegen Postmarketing-Berichte über Leberfunktionsstörungen einschliesslich Leberversagen vor. Ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von Alogliptin kann nicht vollständig ausgeschlossen werden. Patienten sollten auf mögliche Veränderungen der Leber(funktions)parameter hin untersucht werden. Bei Auftreten von Anomalitäten ohne alternative kausale Erklärung sollte die Behandlung mit Alogliptin unverzüglich abgebrochen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen unter Alogliptin einschliesslich Anaphylaxie, Angioödeme und schwere kutane Reaktionen (einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom) berichtet. Falls eine solche Reaktion auftritt, soll die Behandlung mit Vipdomet unmittelbar beendet werden. Vipdomet soll nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit einer vorherigen Angioödem-Reaktion auf einen anderen DPP4-Inhibitor angewendet werden. Es ist unbekannt, ob diese Patienten ein erhöhtes Risiko für weitere Angioödem-Reaktionen haben.

Bullöses Pemphigoid

Bei Patienten, die DPP4 Inhibitoren einnehmen, gab es nach Marktzulassung Berichte über bullöse Pemphigoide. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Vipdomet ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Vipdomet abgesetzt werden.

Akute Pankreatitis

Es wurde über akute Pankreatitiden unter Alogliptin berichtet. Nach dem Beginn einer Behandlung mit Vipdomet sollen die Patienten sorgfältig auf mögliche Zeichen einer Pankreatitis hin beobachtet werden. Falls eine Pankreatitis auftritt, soll die Behandlung mit Vipdomet sofort beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Es ist unklar, ob Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Pankreatitis unter Vipdomet haben.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Vipdomet wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen.

Die Ärzte sollten Vipdomet mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:

• Einschränkung der Nierenfunktion
• Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• Alkoholabhängigkeit
• Ältere Personen {≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• Weibliches Geschlecht

In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.

Makrovaskuläre Endpunkte

In einer prospektiven, randomisierten Cardiovascular Outcome Studie (EXAMINE) zeigte Alogliptin zusammen mit einer Standard-Therapie keine Erhöhung kardiovaskulärer Ereignisse (Major Acute Cardiac Events = MACE) im Vergleich zu Plazebo.

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Alogliptin einmal täglich und 1000 mg Metforminhydrochlorid zweimal täglich über 6 Tage an gesunde Probanden hatte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Alogliptin oder Metformin.

Spezifische pharmakokinetische Wechselwirkungsstudien wurden mit Vipdomet bisher nicht durchgeführt. Im folgenden Abschnitt sind die Wechselwirkungen, die mit den einzelnen Komponenten von Vipdomet (Alogliptin/Metformin) beobachtet wurden, laut den Angaben in der jeweiligen Fachinformation dargelegt.

Wechselwirkungen mit Alogliptin

Alogliptin weist ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf.

Alogliptin wird im Wesentlichen unverändert im Urin ausgeschieden. Die Metabolisierung über das Cytochrom-P450-(CYP-)Enzymsystem ist vernachlässigbar (siehe «Pharmakokinetik»). Ausserdem bewirkt Alogliptin in den mit der empfohlenen Dosis von 25 mg erreichbaren Konzentrationen weder eine Induktion noch eine Hemmung der wichtigsten humanen CYP-Isoformen. Infolgedessen sind Wechselwirkungen zwischen Alogliptin und Substanzen, die Cytochrom-P450-Enzyme induzieren oder hemmen, oder bekannte Substrate der Cytochrom-P450-Enzyme darstellen, nicht zu erwarten. Darüber hinaus deuten klinische Daten darauf hin, dass Wechselwirkungen mit P‑Glykoprotein-Inhibitoren nicht zu erwarten sind. Ebenso wurden in klinischen Studien keine Wechselwirkungen zwischen Alogliptin und anderen Arzneimitteln, die ebenfalls über die Nieren ausgeschieden werden, beobachtet.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Alogliptin

Klinische Daten deuten darauf hin, dass Alogliptin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Gemfibrozil (einem CYP2C8/9-Inhibitor), Fluconazol (einem CYP2C9-Inhibitor), Ketoconazol (einem CYP3A4-Inhibitor), Cyclosporin (einem P-Glykoprotein-Inhibitor) oder Voglibose (einem alpha-Glucosidase-Inhibitor) nicht anfällig für Wechselwirkungen ist.

Die Ergebnisse aus klinischen Studien erbrachten ausserdem keine Hinweise auf klinisch relevante Auswirkungen von Digoxin, Metformin, Cimetidin, Pioglitazon oder Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von Alogliptin.

Wirkung von Alogliptin auf andere Arzneimittel

In klinischen Studien hatte Alogliptin keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel (oder ihrer aktiven Metaboliten), die über CYP-Isoenzyme metabolisiert oder unverändert im Urin oder den Fäzes ausgeschieden werden: Koffein (ein CYP1A2-Substrat), (R)-Warfarin (ein CYP1A2-Substrat), Pioglitazon (ein CYP2C8-Substrat), Glyburid (ein CYP2C9-Substrat), Tolbutamid (ein CYP2C9-Substrat), (S)-Warfarin (ein CYP2C9-Substrat), Dextromethorphan (ein CYP2D6-Substrat), Atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat), Midazolam (ein CYP3A4-Substrat), ein orales Kontrazeptivum (Norethindron und Ethinylestradiol, CYP3A4-Substrate), Digoxin (ein P‑Glykoprotein-Substrat), Fexofenadin (ein P-Glykoprotein-Substrat), Metformin (ein Substrat des organischen Kationentransporters 2) und Cimetidin (ein Inhibitor des organischen Kationentransporters 2).

Bei gesunden Probanden hatte Alogliptin keine Auswirkungen auf die Prothrombinzeit (PT) oder das International Normalized Ratio (INR), wenn es gleichzeitig mit Warfarin verabreicht wurde.

Wechselwirkungen mit Metformin

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β₂-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die C_max von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.

ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β₁-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

H₂-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.

Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.

Iod-haltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit Iod-haltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.

Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (C_max um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Andere Interaktionen

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Vipdomet bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien in schwangeren Ratten mit Alogliptin und Metformin als Kombinationsbehandlung zeigten Reproduktionstoxizität (fetale Anomalien bei 100 mg/kg/Tag Alogliptin / 500 mg/kg/Tag Metformin, siehe «Präklinische Daten»).

Risiko in Verbindung mit Alogliptin

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Alogliptin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Risiko in Verbindung mit Metformin

Die im begrenzten Umfang vorliegenden Daten über die Anwendung von Metformin bei Schwangeren ergeben keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von Geburtsfehlern. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen bei klinisch relevanten Dosen in Bezug auf Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Vipdomet sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser es ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Mit der in Vipdomet enthaltenen Wirkstoffkombination wurden bisher keine Studien an säugenden Tieren durchgeführt. In Studien mit den einzelnen Wirkstoffen gingen sowohl Alogliptin als auch Metformin in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Metformin ist in kleinen Mengen in der Muttermilch nachweisbar. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Deshalb sollte Vipdomet von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Für die Teilnahme am Strassenverkehr und das Bedienen von Maschinen ist zu beachten, dass unter der Behandlung mit Vipdomet Hypoglykämien mit entsprechenden Symptomen auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Es liegen Daten aus 13 klinischen Studien zur Anwendung von Alogliptin bei insgesamt rund 9'400 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vor. Rund 4'200 dieser Patienten wurden mit Alogliptin in Kombination mit Metformin behandelt.

Zusätzlich wurde eine Cardiovascular Outcome Studie (EXAMINE) bei 5'380 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem kürzlich vorhergegangenen akuten Koronarsyndrom durchgeführt. In dieser Studie wurden 2'701 Patienten in die Alogliptin- und 2'679 in die Plazebo-Gruppe randomisiert.

In den Studien zeigte sich weitestgehend das für die Einzelsubstanzen Alogliptin und Metformin bekannte Profil an unerwünschten Wirkungen.

Alogliptin

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Insgesamt war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse vergleichbar unter 25 mg Alogliptin / Tag, 12.5 mg Alogliptin / Tag und Plazebo.

Die häufigste unerwünschte Wirkung, die unter 25 mg Alogliptin / Tag in den klinischen Studien beobachtet wurde waren Kopfschmerzen.

Die Häufigkeiten sind im Folgenden nach Systemorganklassen aufgelistet und wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Unerwünschte Wirkungen wurden als Nebenwirkungen identifiziert, falls deren Häufigkeit > 1% unter Alogliptin 25 mg war und 2mal die Plazeborate oder mehr als die aktive Vergleichssubstanz betrag. Um die endgültige Entscheidung einer unerwünschten Wirkung zu treffen wurden Spezifität, Plausibilität, bekannte DPP4-Inhibitor Effekte, Cross-study-Beständigkeit, Risikofaktoren in der Krankengeschichte und begleitende Erkrankungen berücksichtigt.

Auflistung der Nebenwirkungen

Alogliptin als Monotherapie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie.

Alogliptin mit Metformin

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus, Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen der Skelettmuskulatur.

Alogliptin mit Insulin (+/-) Metformin

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die Tabelle unten informiert über weitere unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung spontan berichtet wurden. Deren Häufigkeit wird als unbekannt definiert (Schätzungen anhand der verfügbaren Daten sind nicht möglich).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie

In den klinischen Studien war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Alogliptin mit jener unter Plazebo vergleichbar. Dies gilt auch für Studien, in denen Alogliptin zusätzlich zu Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder Insulin (mit oder ohne Metformin) verabreicht wurde.

Metformin

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Metformin laut klinischen Studiendaten und Berichten nach Markteinführung (Metformin-Monotherapie):

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.

Sehr selten: erniedrigter Vitamin B12 Blutspiegel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Laktatazidose¹, Vitamin-B12-Mangel².

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: metallischer Geschmack.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts³

Häufig bis sehr häufig: Gastrointestinale Beschwerden (5-10%) wie z.B. Bauchschmerzen, Diarrhoe, Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen.

Leber- und Gallenerkrankungen⁴

Sehr selten: Hepatitis, Anomalien bei den Leberfunktionstests.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten: Erythem, Pruritus, Urticaria.

¹ 0,03 Fälle/1000 Patientenjahre, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

² Eine langfristige Behandlung mit Metformin ist mit einer Abnahme der Vitamin-B12-Resorption verbunden, die allgemein ohne klinische Signifikanz zu sein scheint. Es kann jedoch sehr selten zu einem klinisch signifikanten Vitamin-B12-Mangel kommen (z.B. megaloblastische Anämie).

³ Gastrointestinale Symptome treten am häufigsten bei der Einleitung der Therapie auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan wieder. Diese können durch die Einnahme von Metformin in zwei Dosen täglich zu oder nach den Mahlzeiten verhindert werden.

⁴ Einzelne Fälle von Hepatitis und Anomalien bei den Leberfunktionstests wurden gemeldet, die jedoch nach dem Absetzen von Metformin wieder verschwanden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Daten zur Überdosierung mit Vipdomet vor.

Alogliptin

Im Rahmen von Studien wurden Einmaldosierungen von 800 mg Alogliptin bei gesunden Probanden und Mehrfachdosierungen von 400 mg / Tag bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verabreicht. Es liessen sich keine spezifischen Überdosierungs-Symptome beobachten. Im Falle einer Überdosierung sollte jedoch der Blutzucker des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Metformin

Eine hohe Überdosis Metformin oder die Begleitrisiken können zu Laktatazidose führen. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss stationär behandelt werden.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sind geeignete unterstützende Massnahmen zu treffen, die sich nach dem Gesundheitszustand des betreffenden Patienten richten müssen.

Hämodialyse ist zur Behandlung einer Alogliptin-Überdosierung ungeeignet (siehe «Pharmakokinetik»). Hingegen sind Metformin und Laktat durch Dialyse eliminierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BD13

Wirkungsmechanismus

Vipdomet kombiniert zwei Arzneimittel mit verschiedenen Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Alogliptin, einen DPP-4-Hemmer (Dipeptidyl‑Peptidase‑4-Hemmer), und Metformin, ein Arzneimittel der Biguanid-Klasse.

Alogliptin

Alogliptin inhibiert DPP-4, ein Enzym, welches Inkretinhormone abbaut.

Inkretinhormone, zu denen GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) und GIP (Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) zählen, werden Mahlzeiten-abhängig über den Tag hinweg von Zellen der Darmschleimhaut in die Blutbahn freigesetzt. Die Hormone bewirken Glukoseabhängig eine Insulinausschüttung pankreatischer Betazellen und werden innerhalb von Minuten durch das Enzym DPP-4 inaktiviert. GLP-1 führt auch zu einer Verminderung der Glukagon-Sekretion pankreatischer Alpha-Zellen und vermindern so die hepatische Glukose-Produktion. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sind die GLP-1 Konzentrationen reduziert bei erhaltener Reaktion auf dieses Hormon. Alogliptin ist ein Inhibitor des DPP-4. Dadurch erhöht es die Inkretin-Konzentration und reduziert die Nüchtern- und postprandiale Glukose bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Abhängigkeit der Glukose-Zufuhr. In vitro bindet Alogliptin selektiv an und inhibiert DPP-4 aber nicht DPP-8 oder DPP-9 Aktivitäten bei Konzentrationen, die ungefähr den therapeutischen Dosierungen entsprechen.

Metformin

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkenden Wirkungen; es senkt sowohl die basalen als auch die postprandialen Glukosewerte im Plasma. Es regt die Insulinausschüttung nicht an und erzeugt damit bei alleiniger Anwendung auch keine Hypoglykämie.

Metformin kann über 3 Mechanismen wirken:

• durch die Reduktion der Glukoseproduktion in der Leber durch die Hemmung der Gluconeogenese und der Glycogenolyse
• im Muskel durch eine leichte Erhöhung der Insulinsensitivität, die zu einer Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -nutzung führt
• durch die Verzögerung der Glukoseresorption im Darm

Metformin regt die intrazelluläre Glycogensynthese durch seine Wirkung auf das Enzym Glycogensynthase an. Es erhöht ausserdem die Transportkapazität spezifischer Typen von Membranglukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).

Pharmakodynamik

Alogliptin

Die Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Alogliptin an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte innerhalb von 1 bis 2 Stunden zur maximal möglichen Hemmung von DPP-4 (> 93%). Im Rahmen einer Mehrfachgabe über 2 Wochen lag der Wert 24 Stunden nach Einnahme bei rund 80%.

In einer 16-wöchigen, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, zeigte sich unter Alogliptin 25 mg / Tag eine Reduktion des postprandialen Glucagons sowie ein Anstieg des postprandialen GLP-1 über einen 8 Stunden-Zeitraum nach einer standardisierten Mahlzeit. Alogliptin zeigte in dieser Studie eine Reduktion der 2-h postprandialen Glukose (-30 mg/dL versus 17 mg/dL unter Plazebo).

Metformin

Beim Menschen hat Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Dies zeigte sich bei therapeutischen Dosen in kontrollierten mittelfristigen oder langfristigen klinischen Studien; Metformin reduzierte das Gesamtcholesterin, das LDL-Cholesterin und die Triglyceridwerte.

Klinische Wirksamkeit

Alogliptin wurde in klinischen Studien als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion (allein und in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) und Insulin (mit oder ohne Metformin) untersucht.

In allen Wirksamkeitsstudien (inklusive der Cardiovascular Outcome Studie «EXAMINE») mit Alogliptin wurden insgesamt 14'779 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, mit Alogliptin, Plazebo oder einer Vergleichssubstanz behandelt.

Die Patienten waren im Mittel 55 Jahre alt (Range 21-80 Jahre).

Insgesamt führte die Behandlung mit Alogliptin zu einer relevanten und statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Plazebo (siehe Tabelle 1).

Bekanntermassen hängt das Ausmass einer HbA1c-Absenkung in solchen Studien wesentlich vom jeweiligen Baseline-Wert ab.

Hinsichtlich Lipidwerte und Körpergewicht ergaben sich für Alogliptin und Plazebo vergleichbare Resultate.

Alogliptin als Zusatztherapie zu Metformin

Die kombinierte Behandlung von Alogliptin und Metformin wurde in einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 527 Patienten untersucht. Das durchschnittliche Alter lag bei rund 55 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 6 Jahren. Insgesamt lag die mittlere Metformindosis zu Beginn der Studie bei ca. 1'850 mg. Der mittlere HbA1c-Wert bei Baseline lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei rund 8%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c von Baseline bis Woche 26. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Veränderung des Nüchternblutzuckerwertes (NBZ) von Baseline bis Woche 26 und die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c-Wertes von ≤7.0% bis Woche 26. Nach 26 Wochen gab es bei den Patienten, denen Alogliptin 25 mg verabreicht wurde, im Vergleich zu Plazebo, eine statistisch signifikante Senkung der HbA1c-Konzentration (Tabelle 1) und des mittleren NBZ. Bis Woche 26 erreichten unter Alogliptin 25 mg signifikant (p<0.001) mehr Patienten (44.4%) den HbA1c-Zielwert von ≤7.0% als unter Plazebo (18.3%). Auch benötigten im Verlauf der Studie weniger Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (8.2%) Zusatzbehandlung auf Grund Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (24.0%). Der Prozentsatz der Patienten, die eine unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe (66.3%) höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (57.0%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.

Die Kombinationstherapie mit Alogliptin (12.5mg bzw. 25 mg) und Metformin wurde in einer 104-wöchigen dreiarmigen Nicht-Unterlegenheits-Studie mit der Kombination von Glipizid und Metformin verglichen. Die Glipizid-Dosis konnte in den ersten 20 Studienwochen auf bis zu 20mg/Tag titriert werden. Die mittlere Glipizid-Dosis lag bei 5.2mg/Tag. N=2'639 Patienten nahmen an der Studie teil. Der Altersdurchschnitt lag bei ca. 55 Jahren und die mittlere Dauer des Typ-2-Diabetes betrug rund 5.5 Jahre. Die mittlere Metformindosis lag zu Studienbeginn bei rund 1'830 mg. Der Baseline-HbA1c-Wert der Studienpopulation lag bei 7.6%. Die Zugabe von 12.5 mg bzw. 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Metformintherapie führte zu einer über den gesamten Studienraum nachweisbaren Senkung des HbA1c Wertes. Im Per Protocol Set (LOCF) betrug diese -0.68% (12.5mg Alogliptin), -0.72% (25mg Alogliptin) und -0.59% (Glipizid). Damit wurde die Nicht-Unterlegenheit von Alogliptin (12.5mg und 25mg) im Vergleich zu Glipizid nachgewiesen.

Die durchschnittliche Veränderung des Nüchternblutzuckers zwischen Baseline und Woche 104 betrug -0.9 mg/dl (12.5 mg Alogliptin), -3.2mg/dl (25 mg Alogliptin) und +5.4 mg/dl (Glipizid).

Die Anzahl Patienten, welche zum Zeitpunkt Woche 104 einen HbA1c-Wert ≤7% erreichten betrug 45.6% (12.5 mg Alogliptin), 48.5% (25 mg Alogliptin), und 42.8% (Glipizid).

In den Gruppen war der Anteil der Patienten, die eine (schwerwiegende) unerwünschte Wirkung oder eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, vergleichbar.

Alogliptin als Zusatzbehandlung zu Sulfonylharnstoff (SU)

Die kombinierte Anwendung von Alogliptin und Sulfonylharnstoffen wurde in einer 26-wöchigen Plazebo-kontrollierten Studie an 500 Patienten untersucht. Das Durchschnittsalter lag bei rund 56 Jahren, der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit 7.7 Jahren. Insgesamt betrug die mittlere Glibenclamid-Dosis zu Studienbeginn 12 mg. In der Alogliptin 25 mg-Gruppe lag der mittlere HbA1c-Baselinewert bei 8.1%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt dieser Studie war die Veränderung des HbA1c zwischen Baseline und Woche 26. Zu den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26, sowie die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c ≤7.0% in Woche 26. Nach 26 Wochen gab es einen statistisch signifikanten Rückgang der mittleren HbA1c-Konzentrationen gegenüber Baseline (Tabelle 1). Die durchschnittliche Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26 war unter Alogliptin 25 mg ausgeprägter (‑0.46 mmol/l) als unter Plazebo (‑0.12 mmol/l). Im Vergleich zu Plazebo (18.2%) erreichten mehr Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (34.8%; p=0.002) in Woche 26 eine HbA1c-Zielkonzentration von ≤7.0%. Weniger Patienten unter Alogliptin 25 mg als unter Plazebo benötigten im Laufe der Studie eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hypergkykämie (15.7% vs. 28.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkungen oder eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Alogliptin 25 mg-Gruppe höher (63.1% und 5.6%) als in der Plazebo-Gruppe (53.5% und 2.0%).Der Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.

Alogliptin als Zusatzbehandlung zu Insulin (mit oder ohne Metformin)

Die Kombinationsbehandlung mit Alogliptin und Insulin, mit oder ohne Metformin, wurde einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 390 Patienten untersucht. Im Mittel waren die Patienten 55 Jahre alt, der Typ-2-Diabetes bestand insgesamt seit durchschnittlich 12.5 Jahren. Die mittlere Baseline-Insulindosis lag insgesamt bei 56.5 I.E. Der mittlere HbA1c-Wert bei Studienbeginn lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei 9.3%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c-Wertes von Baseline bis Woche 26.

Zentrale sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26, die Häufigkeit eines HbA1c ≤7.0% in Woche 26. Nach 26 Wochen wurde in der Gruppe der Alogliptin 25 mg-Patienten bei den mittleren HbA1c-Werten (Tabelle 1) und beim NBZ (p=0.030) ein im Vergleich zu Plazebo signifikanter Rückgang vs. Baseline beobachtet. Unter Alogliptin 25 mg erreichten in Woche 26 mehr Patienten (7.8%) einen HbA1c-Zielwert ≤7.0% als unter Plazebo (0.8%). Auch benötigten während der Studie signifikant weniger Patienten in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (19.4%) eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (40.0%). Der Prozentanteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (73.6% vs. 66.7%), während ein vergleichbarer Anteil in beiden Gruppen eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung oder eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten.

KardiovaskuläreVerträglichkeit

Eine prospektive, randomisierte Cardiovascular Outcome Studie (EXAMINE) wurde bei 5'380 Patienten durchgeführt um die Wirkung von Alogliptin im Vergleich zu Plazebo auf die Anzahl von Major Acute Cardiac Events (MACE) zu untersuchen

Untersucht wurde die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses in der Kombination von kardiovaskulärem Tod, nicht-fatalem Myokardinfarkt und nicht-fatalem Schlaganfall bei Patienten mit einem kürzlich vorhergegangenen akuten Koronarsyndrom (15-90 Tage vor Randomisierung). Zu Beginn der Studie lag das mittlere Alter bei 61 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 9.2 Jahren und der mittlere HbA1c-Wert war 8%. Die eingeschlossenen Patienten wiesen ein erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt (88%), kongestiver Herzinsuffizienz (27.9%), instabiler Angina pectoris (31.1%), Hirnschlag (7.2%), Hypertonie (83.1%), Dyslipidämie (57.2%) und Nierenfunktionsstörung (moderate: 26.2%; schwere und terminale: 2.9%) auf.

Es zeigte sich in der Alogliptin-Gruppe im Vergleich zur Plazebogruppe kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kardiovaskulären Ereignisses (MACE) [Hazard Ratio: 0.96; 1-seitiges 99% CI: 0-1.16]. In der Alogliptin-Gruppe hatten 11.3% der Patienten ein MACE im Vergleich zu 11.8% der Patienten in der Plazebo-Gruppe.

Kardiovaskuläre Todesfälle ereigneten sich bei 112 Patienten (4.1%) in der Alogliptin-Gruppe versus 130 Patienten (4.9%) in der Plazebo-Gruppe [Hazard Ratio = 0.851; zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall: 0.662, 1.096].

Wirksamkeit von Alogliptin 25 mg QD versus Alogliptin 12.5 mg BID

In einer 26-wöchigen doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie wurden insgesamt 784 Patienten, die durch ein ausschliessliches Diät- und Bewegungsprogramm (mittlerer Baselinewert HbA1c =8.4%) keine ausreichende Kontrolle erreichten, in eine von sieben Behandlungsgruppen randomisiert: Plazebo; Metformin 500 mg oder Metformin 1000 mg zweimal täglich; Alogliptin 12.5 mg zweimal täglich oder Alogliptin 25 mg einmal täglich; Alogliptin 12.5 mg in Kombination mit Metformin 500 mg oder Metformin 1000 mg zweimal täglich. Die Ergebnisse zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit zwischen der zweimal täglichen Gabe von Alogliptin 12.5 mg und der einmal täglichen Gabe von Alogliptin 25 mg hinsichtlich der HbA1c-Senkung (Differenz zwischen den Behandlungsarmen: -0.04; 95%-KI -0.30, 0.22).

Wirksamkeit der Kombination von Alogliptin 12.5mg + Metformin (500 mg und 1000 mg) BID im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien

Eine statistisch signifikante und klinisch relevante Reduktion des HbA1c wurde bei der jeweils zweimal täglichen Gabe von Alogliptin 12.5 mg + Metformin 500 mg und Alogliptin 12.5 mg + Metformin 1000 mg gegenüber der ausschliesslichen Verabreichung von Metformin (-0.57; 95%-KI -0.87, -0.27 bzw. -0.44; 95%-KI -0.73, -0.16) oder Alogliptin (-0.67, 95%-KI -0.96, -0.37 bzw. -1.00, 95%-KI -1.29, -0.71) erzielt. Der Plazebo-korrigierte Behandlungseffekt der jeweils zweimal täglichen Gabe von Alogliptin 12.5 mg + Metformin 500 mg und Alogliptin 12.5 mg + Metformin 1000 mg hinsichtlich der Senkung des HbA1c-Werts wurde auf -1.37 (95%-KI -1.63, -1.11) bzw. -1.70 (95%-KI -1.96, -1.45) geschätzt.

Pharmakokinetik

Bioäquivalenzstudien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Vipdomet Filmtabletten bioäquivalent zu den entsprechenden Dosen Alogliptin und Metformin bei Verabreichung als separate Tabletten sind.

Die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Alogliptin einmal täglich und 1000 mg Metforminhydrochlorid zweimal täglich über 6 Tage an gesunde Probanden hatte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Alogliptin oder Metformin.

Die Verabreichung von Vipdomet zusammen mit Nahrungsmitteln bewirkte keine Änderung in der Gesamtexposition (AUC) gegenüber Alogliptin oder Metformin. Die mittleren Spitzenplasmaspiegel von Alogliptin und Metformin waren jedoch um 13 % bzw. 28 % verringert, wenn Vipdomet zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen wurde. Es ergab sich keine Änderung bei der Zeit bis zur Erreichung des Spitzenplasmaspiegels (t_max) für Alogliptin, t_max für Metformin trat jedoch um 1.5 Stunden verzögert ein. Diese Veränderungen sind eher nicht von klinischer Signifikanz (siehe unten).

Vipdomet ist zweimal täglich zu den Mahlzeiten einzunehmen, um die mit Metformin verbundenen unerwünschten Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Pharmakokinetik von Vipdomet bei Patienten < 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Im folgenden Abschnitt sind die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Komponenten von Vipdomet (Alogliptin/Metformin) laut den Angaben in der jeweiligen Fachinformation dargelegt.

Alogliptin

Die Pharmakokinetik von Alogliptin wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, wobei die Ergebnisse vergleichbar waren.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Alogliptin beträgt etwa 100%.

Die Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine Veränderung der Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin zur Folge. Aus diesem Grund kann Alogliptin mit oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von bis zu 800 mg an gesunde Probanden wurde Alogliptin problemlos resorbiert. Die Spitzenplasmakonzentrationen wurden 1 bis 2 Stunden (mediane T_max) nach der Einnahme erreicht.

Eine klinisch relevante Anreicherung nach mehreren Dosen wurde weder bei gesunden Probanden noch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beobachtet.

Die Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin nahm bei Gabe von Einzeldosen von bis zu 100 mg Alogliptin proportional zu. Der interindividuelle Variationskoeffizient für die AUC für Alogliptin war niedrig (17%).

Distribution

Nach Gabe einer intravenösen Einzeldosis von 12.5 mg Alogliptin an gesunde Probanden lag das Verteilungsvolumen während der terminalen Eliminationsphase bei 417 l. Dies deutet auf eine gute Verteilung des Arzneimittels in den Geweben hin.

Alogliptin liegt zu 20-30% an Plasmaproteine gebunden vor.

Metabolismus

Alogliptin wird nicht in grösserem Umfang metabolisiert, und 60–71 % der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach Verabreichung einer oralen Dosis [¹⁴C]-Alogliptin wurden zwei unbedeutende Metaboliten nachgewiesen, N‑demethyliertes Alogliptin, M-I (< 1 % der Ausgangssubstanz) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (< 6 % der Ausgangssubstanz). M-I ist ein aktiver Metabolit und wie Alogliptin ein hochselektiver DPP‑4-Inhibitor; M-II zeigt keine inhibitorische Wirkung auf DPP‑4 oder andere, mit DPP verwandte Enzyme. Daten aus In-vitro-Experimenten deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 an der begrenzten Metabolisierung von Alogliptin beteiligt sind.

Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass Alogliptin in den Konzentrationen, die mit der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin erreicht werden, weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 induziert noch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 hemmt.

Alogliptin liegt vorwiegend als (R)‑Enantiomer (> 99 %) vor und unterliegt in vivo nur einer geringen bzw. keiner chiralen Konversion zum (S)‑Enantiomer. Das (S)-Enantiomer ist in der therapeutischen Dosierung nicht nachweisbar.

Elimination

Die empfohlene Tagesdosis von 25 mg Alogliptin wurde mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit (T_1/2) von etwa 21 Stunden eliminiert.

Nach Gabe einer oralen Dosis [¹⁴C]-Alogliptin wurden 76 % der gesamten Radioaktivität im Urin ausgeschieden. An diesem Vorgang ist in gewissem Umfang eine aktive tubuläre Sekretion in den Nieren beteiligt. Dreizehn Prozent der Radioaktivität wurden in den Fäzes nachgewiesen.

Ergebnisse von entsprechenden in vitro Versuchen deuten darauf hin, dass Alogliptin weder ein Substrat noch ein Inhibitor von OAT1, OAT3 und OCT2 ist.

Linearität/Nicht Linearität

Die Gesamtexposition (AUC_(0-inf)) gegenüber Alogliptin nach Verabreichung einer Einzeldosis entsprach der Exposition während eines Dosisintervalls (AUC_(0-24)) nach sechstägiger Verabreichung einmal täglich. Dieses Ergebnis lässt auf eine lineare Kinetik von Alogliptin nach Mehrfachdosierung schliessen.

Metformin

Absorption

Nach einer oralen Dosis Metformin wird der Spitzenplasmaspiegel (C_max) in annähernd 2.5 Stunden (t_max) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Tablette mit 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Probanden etwa 50-60 %. Nach oraler Einnahme betrug der nicht resorbierte Teil, der in den Faeces festgestellt wurde, 20-30 %.

Nach oraler Verabreichung ist die Resorption von Metformin sättigungsfähig und unvollständig. Es wird angenommen, dass die Pharmakokinetik der Metformin-Resorption nicht linear ist.

Bei den empfohlenen Metformin-Dosen und -Dosierungsplänen wird der Steady-State-Plasmaspiegel von Metformin innerhalb von 24-48 Stunden erreicht und beträgt allgemein unter 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstieg der Spitzenplasmaspiegel (C_max) von Metformin auch bei Höchstdosen nicht 4 µg/ml.

Nahrungsmittel verzögern und verringern den Umfang der Metformin-Resorption leicht. Nach der oralen Verabreichung einer Tablette mit 850 mg Metforminhydrochlorid war der Spitzenplasmaspiegel um 40 % niedriger, die AUC um 25 % verringert und die Zeit bis zum Erreichen des Spitzenplasmaspiegels (t_max) um 35 Minuten verlängert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist unbekannt.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung kann vernachlässigt werden. Metformin geht teilweise in die Erythrozyten über. Der Spitzenspiegel im Blut ist niedriger als der Spitzenplasmaspiegel und wird etwa zur selben Zeit erreicht. Die roten Blutzellen stellen höchstwahrscheinlich einen sekundären Verteilungsraum dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (V_d) lag im Bereich von 63-276 l.

Metabolismus

Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten festgestellt.

Elimination

Die renale Clearance von Metformin ist > 400 ml/min, was den Schluss zulässt, dass Metformin über glomeruläre Filtration und Sezernierung in den Tubuli eliminiert wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die augenscheinliche terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 6,5 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verringert und die Eliminationshalbwertszeit damit verlängert, was zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Metformin führt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Eine Einzeldosis von 50 mg Alogliptin wurde an vier Gruppen von Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Grades verabreicht (gemäss Kreatinin-Clearance (CrCl) nach der Cockcroft-Gault-Formel): leicht (CrCl = > 50 bis ≤80 ml/min), mittelschwer (CrCl = ≥30 bis ≤50 ml/min), schwer (CrCl = 1< 30 ml/min) und dialysepflichtige Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD, End-Stage Renal Disease).

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurde eine etwa 1.7-fache Zunahme der AUC für Alogliptin beobachtet. Da die Verteilung der AUC-Werte bei diesen Patienten jedoch im selben Bereich lag wie bei den Patienten der Kontrollgruppe, ist keine Dosisanpassung von Aloglitpin für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD wurde eine etwa 2‑ bzw. 4-fache Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Alogliptin beobachtet. (Patienten mit ESRD unterzogen sich unmittelbar nach der Verabreichung von Alogliptin einer Hämodialyse. Auf der Grundlage der mittleren Konzentrationen im Dialysat wurden während einer dreistündigen Hämodialysesitzung etwa 7 % des Arzneimittels entfernt.) Um eine systemische Exposition gegenüber Alogliptin zu erzielen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, sollten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD deshalb eine niedrigere Dosis Alogliptin erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurden im Vergleich zu den Patienten der Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des aktiven Metaboliten M-I von Alogliptin (< 1 % der Ausgangssubstanz) festgestellt. Die Gesamtexposition gegenüber M-I war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz 2- bzw. 3-fach höher. Die Verhältnisse der AUC für M‑I/Alogliptin waren bei den Patienten der Kontrollgruppe und den Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder ESRD jedoch ähnlich.

Aufgrund der Metformin-Komponente darf Vipdomet bei Patienten mit mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörungen oder ESRD mit erforderlicher Dialyse jedoch nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörungen

Die Gesamtexposition gegenüber Alogliptin war bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um etwa 10 % und die Spitzenexposition um etwa 8 % geringer. Die Grössenordnung dieser Verringerungen wurde als nicht klinisch relevant bewertet. Daher ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) keine Dosisanpassung notwendig. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child‑Pugh-Score > 9) untersucht.

Aufgrund der Metformin-Komponente darf Vipdomet bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen jedoch nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht

Das Alter (≥65 Jahre), Geschlecht, die ethnische Zugehörigkeit (weiss, schwarz und asiatisch) und das Körpergewicht hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Alogliptin. Es ist keine Dosisanpassung von Alogliptin und Vipdomet notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Alogliptin bei Patienten < 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung» und oben).

Präklinische Daten

Tierstudien von bis zu 13 Wochen Dauer wurden mit den in Vipdomet kombinierten Substanzen durchgeführt.

Die gleichzeitige Behandlung mit Alogliptin und Metformin ergab keine neuen Toxizitäten und es wurden keine Auswirkungen auf die Toxikokinetik der beiden Substanzen beobachtet.

Es traten nach der gleichzeitigen Verabreichung von 100 mg/kg/Tag Alogliptin und 150 mg/kg/Tag Metformin an trächtige Ratten keine behandlungsbedingten fetalen Anomalien auf. Diese Dosen erzeugten geschätzte Expositionsgrenzen in Höhe des 28- bis 29-Fachen des bei der empfohlenen humanen Höchstdosis (MRHD) für Alogliptin von 25 mg/Tag erzielten Werts bzw. in Höhe des 2‑ bis 2,5‑Fachen des bei der MRHD für Metformin von 2000 mg/Tag erzielten Werts. Bei erheblich höheren Dosen Metformin (500 mg/kg/Tag), die gleichzeitig mit derselben Dosis Alogliptin von 100 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurden 5 abnorme Feten in 2 Würfen (4 Feten aus demselben Wurf) festgestellt. Diese Dosiskombination erzeugte geschätzte Expositionsgrenzen in Höhe des 20-Fachen des bei der MRHD für Alogliptin erzielten Werts bzw. des 5- bis 6-Fachen des bei der MRHD für Metformin erzielten Werts.

Die folgenden Daten stammen aus Studien, die nur mit Alogliptin bzw. nur mit Metformin durchgeführt wurden.

Alogliptin

Basierend auf den konventionellen Studien zur sicherheitsbezogenen Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Die im Rahmen von Toxizitätsstudien (Dauer 26 bzw. 39 Wochen) mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Hunde ermittelte Dosis, bei der keine schädigende Wirkung beobachtet wird (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level), führte zu Expositionsspannen, die etwa dem 147‑ bzw. 227-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Tageshöchstdosis von 25 mg Alogliptin entsprachen.

Mutagenität

Alogliptin wurde anhand der Ergebnisse einer Standardbatterie von in vitro und in vivo durchgeführten Untersuchungen zur Genotoxizität als nicht genotoxisch eingestuft.

Karzinogenität

In einer Karzinogenitätsstudie wurden Ratten orale Dosen von 75, 400 und 800 mg / kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren verabreicht. Tumore wurden bei 75 mg / kg nicht beobachtet (Exposition von etwa 32-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg). Eine Kombination aus Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und Karzinomen war bei männlichen, aber nicht bei weiblichen Ratten bei einer höheren Dosis erhöht (Exposition von etwa 308-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).

Tumore wurden in Mäusen nach Verabreichung von 50, 150 oder 300 mg / kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren nicht beobachtet (Exposition von etwa 51-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen von Alogliptin auf die Fruchtbarkeit, Reproduktionsleistung oder die frühe Embryonalentwicklung festgestellt. Die mit den NOAELs bei männlichen und weiblichen Ratten erzielten Expositionsspannen entsprachen etwa dem 196‑ bzw. 382-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin.

Bei Ratten durchdringt Alogliptin die Plazentaschranke.

Alogliptin erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Die mit der NOAEL bei Ratten und Kaninchen erzielten Expositionsspannen entsprachen etwa dem 180- bzw. 149-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin. Höhere Dosen Alogliptin waren nicht teratogen, führten jedoch zu maternaler Toxizität und waren mit verzögerter bzw. ausbleibender Ossifikation der Knochen und einem verminderten Körpergewicht des Feten assoziiert.

In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten hatten Expositionen, die etwa dem 95-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin entsprachen, keine Schädigung des sich entwickelnden Embryos und keine Auswirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommenschaft zur Folge. Höhere Dosen Alogliptin, die zu Expositionen führten, die das 200‑fache der Exposition beim Menschen überstiegen, bewirkten bei den Nachkommen eine Verminderung des Körpergewichts, ohne sich jedoch nachteilig auf die Verhaltensentwicklung, Reifung oder den Reproduktionserfolg auszuwirken.

Untersuchungen an laktierenden Ratten deuten darauf hin, dass Alogliptin in die Milch übergeht.

Bei juvenilen Ratten wurden nach wiederholter Dosisverabreichung über einen Zeitraum von 4 bzw. 8 Wochen keine Alogliptin-bedingten Effekte beobachtet.

Metformin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten für Metformin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Keine Daten vorhanden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62966 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

September 2020

Composition

Principes actifs

Benzoate d'alogliptine, chlorhydrate de metformine.

Excipients

Excipiens pro compresso obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé contient 12.5 mg d'alogliptine sous forme de benzoate d'alogliptine et 500 mg de chlorhydrate de metformine ou 12.5 mg d'alogliptine sous forme de benzoate d'alogliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine ou 12.5 mg d'alogliptine sous forme de benzoate d'alogliptine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

Indications/Possibilités d’emploi

Vipdomet est indiqué chez les patients atteints de diabète de type 2:

lorsqu'une modification des habitudes alimentaires et la pratique d'exercice physique en plus de la metformine ne permettent pas de parvenir à un contrôle suffisant de la glycémie.

Vipdomet peut également être utilisé pour remplacer ou simplifier un traitement par des comprimés séparés d'alogliptine et de metformine dans le cadre d'une bithérapie (metformine plus alogliptine) ou d'une trithérapie (metformine plus alogliptine plus insuline).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Vipdomet se prend deux fois par jour, au moment du repas du matin et du repas du soir. Les comprimés doivent être avalés tels quels avec un peu d'eau.

En cas d'omission d'une prise, le patient doit la prendre dès qu'il s'en rend compte. Il ne faut toutefois jamais prendre de double dose dans la même journée.

Adultes (≥18 ans)

La dose de Vipdomet doit être déterminée individuellement en fonction du traitement que recevait le patient auparavant. La dose quotidienne maximale recommandée de 25 mg d'alogliptine ne doit pas être dépassée.

La dose de chlorhydrate de metformine administrée précédemment peut être maintenue (500 mg deux fois par jour, 850 mg deux fois par jour ou 1000 mg deux fois par jour).

Si Vipdomet est associé à l'insuline dans le cadre d'une trithérapie, la dose d'insuline doit être réexaminée et éventuellement réduite (provisoirement) (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Vipdomet est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (eGFR ≥60ml/min), aucun ajustement posologique de Vipdomet n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Vipdomet est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (eGFR < 60ml/min) (voir «Contre-indications»).

Il est recommandé d'évaluer régulièrement la fonction rénale avant l'instauration d'un traitement par Vipdomet et, par la suite, à intervalles réguliers (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Sur tous les patients (n=14 779) qui ont été traités par alogliptine dans les études cliniques de sécurité et d'efficacité, 224 patients (2.4%) étaient âgés de ≥75 ans. Chez ces patients, la posologie d'alogliptine doit être adaptée à la fonction rénale. En particulier au début du traitement, il est recommandé de procéder à une surveillance étroite afin de détecter les événements indésirables.

Enfants et adolescents

Il n'existe pas de données concernant la sécurité et l'efficacité de Vipdomet chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Contre-indications

Vipdomet est contre-indiqué dans les cas suivants:

• Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients (voir «Effets indésirables»).
• acidocétose diabétique, coma / précoma diabétiques
• Insuffisance rénale modérée à sévère (eGFR < 60 ml/min; voir «Mises en garde et précautions»)
• Affection aiguë susceptible d'altérer la fonction rénale, telle que:
  • déshydratation
  • infection grave
  • choc
  • administration intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»)
• Affections aiguës ou chroniques susceptibles de provoquer une hypoxie des tissus (voir «Mises en garde et précautions»), comme:
  • insuffisance cardiaque ou respiratoire
  • infarctus du myocarde récent
  • choc
• Troubles de la fonction hépatique
• Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»)

Mises en garde et précautions

Vipdomet est contre-indiqué chez les patients atteints de diabète de type 1:

Acidose lactique

L'acidose lactique est une complication métabolique très rare mais grave (mortalité élevée en l'absence de traitement immédiat), susceptible de survenir suite à une accumulation de metformine. Les cas d'acidose lactique signalés chez des patients traités par metformine concernaient principalement des personnes diabétiques présentant une insuffisance rénale très sévère. Le risque d'apparition d'une acidose lactique peut et doit être réduit; pour cela, il faut tenir compte des facteurs de risques pertinents lors de l'administration de metformine (voir «Contre-indications»).

Une acidose lactique se caractérise par une dyspnée, des douleurs abdominales et une hypothermie suivies d'un coma. Les paramètres biologiques de diagnostic sont une baisse du pH sanguin, des taux de lactates plasmatiques supérieurs à 5 mmol/l et un trou anionique accru ainsi qu'une élévation du rapport lactate/pyruvate. Lorsque l'on soupçonne une acidose métabolique, le traitement par Vipdomet doit être immédiatement interrompu et le patient être hospitalisé sans délai (voir «Surdosage»).

Fonction rénale

L'alogliptine et la metformine sont principalement éliminées par voie rénale. Le risque de développer une acidose lactique liée à la metformine augmentant avec le degré de sévérité de l'insuffisance rénale, la fonction rénale doit faire l'objet d'une surveillance régulière:

• au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale,
• au moins deux à quatre fois par an chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère et chez les patients âgés.

Intervention chirurgicale

Vipdomet contenant de la metformine, le traitement doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous anesthésie générale, spinale ou péridurale. Le traitement ne peut être réinstauré qu'au plus tôt 48 heures après l'intervention à condition qu'un nouvel examen confirme la normalité de la fonction rénale.

Administration de produits de contraste contenant de l'iode

L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés dans le cadre d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale qui, chez les patients traités par metformine, est susceptible de donner lieu à une acidose lactique. Le traitement par Vipdomet doit donc être interrompu au moment de l'examen ou avant, et réinstauré seulement 48 heures après, à condition qu'un nouvel examen confirme la normalité de la fonction rénale (voir «Interactions»)

Utilisation avec d'autres médicaments anti-hyperglycémiants, risque d'hypoglycémie

Dans les études cliniques, des hypoglycémies sous l'alogliptine se sont produites approximativement à la même fréquence qu'en cas d'administration d'un placebo (voir «Effets indésirables»). Cela a également été le cas dans des études dans lesquelles l'alogliptine était associée à la metformine ou à l'insuline (avec ou sans metformine).

Lorsque Vipdomet est employé en association avec de l'insuline, il faut vérifier au préalable la dose d'insuline et la réduire le cas échéant afin de prévenir un risque accru d'hypoglycémies.

La sécurité et l'efficacité de Vipdomet en association à un sulfamide hypoglycémiant n'ont pas été établies.

Modification de l'état clinique des patients dont le diabète de type 2 était contrôlé auparavant

Vipdomet contenant de la metformine, tous les patients dont le diabète de type 2 était bien contrôlé auparavant par Vipdomet, qui présentent soudain des anomalies des valeurs biologiques ou une affection clinique (en particulier une affection vague et mal définie) doivent être immédiatement examinés afin de détecter tout signe d'acidocétose diabétique ou d'acidose lactique. Le bilan doit inclure les taux sanguins d'électrolytes et de cétones, la glycémie et, le cas échéant, les taux sanguins de lactates, de pyruvate et de metformine. En cas d'apparition d'une forme d'acidose, il faut interrompre immédiatement la prise de Vipdomet et instaurer d'autres mesures appropriées.

Effets hépatiques

Des cas de dysfonction hépatique, y compris d'insuffisance hépatique, ont été rapportés après commercialisation. Un lien de cause à effet avec la prise d'alogliptine ne peut être entièrement exclu. Les patients doivent être examinés afin de détecter toute modification des paramètres hépatiques (de la fonction hépatique). En cas d'anomalie sans autre cause envisageable, le traitement par alogliptine doit être immédiatement interrompu.

Réactions d'hypersensibilité

De graves réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, angioœdèmes et lésions cutanées sévères (dont syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportées pour l'alogliptine. En cas d'apparition d'une telle réaction, le traitement par Vipdomet doit être immédiatement interrompu. Vipdomet ne doit être employé qu'en prenant de grandes précautions chez les patients ayant déjà présenté une réaction de type angioœdème à un autre inhibiteur de la DPP-4. On ignore si ces patients présentent un risque accru de développer d'autres réactions de ce type.

Pemphigoïde bulleuse

Des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients prenant des inhibiteurs de DPP4 après leur mise sur le marché. Il faut conseiller aux patients de contacter leur médecin s'ils développent des boursouflures ou des érosions de la peau sous traitement par Vipdomet. Si une pemphigoïde bulleuse est suspectée, Vipdomet doit être arrêté.

Pancréatite aiguë

Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés sous alogliptine. Après l'instauration du traitement par Vipdomet, les patients doivent être soigneusement surveillés afin de détecter tout signe de pancréatite. En cas de pancréatite, le traitement par Vipdomet doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié entrepris. On ignore si les patients présentant des antécédents de pancréatite ont un risque accru de développer une pancréatite pendant le traitement par Vipdomet.

Myopathie/Rhabdomyolyse

La myopathie a été signalée en association avec l'utilisation de Vipdomet, qui se manifeste par des douleurs, une faiblesse ou une sensibilité musculaires associées à une élévation marquée de la créatine kinase (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure normale). La myopathie peut parfois prendre la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë due à la myoglobinurie, et les décès ont rarement été enregistrés.

Les médecins doivent prescrire Vipdomet avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse. Un taux de créatine kinase doit être déterminé avant le début du traitement dans les situations suivantes:

• Limitation de la fonction rénale
• Hypothyroïdie non contrôlée
• Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires
• Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• Dépendance à l'alcool
• Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse
• Genre féminin

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être considéré par rapport au bénéfice potentiel.

Critères macro vasculaires

Lors d'une étude prospective randomisée de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE), l'alogliptine combinée à un traitement standard n'a pas entraîné de hausse des événements cardiovasculaires (Major Acute Cardiac Events = MACE) par rapport au placebo.

Interactions

L'administration simultanée de 100 mg d'alogliptine une fois par jour et de 1000 mg de chlorhydrate de metformine deux fois par jour pendant 6 jours à des sujets sains n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'alogliptine ou de la metformine.

Aucune étude pharmacocinétique spécifique aux interactions n'a été réalisée à ce jour avec Vipdomet. Le paragraphe suivant fournit un récapitulatif des interactions qui ont été relevées pour les différents composants de Vipdomet (l'alogliptine et la metformine) selon les informations professionnelles respectives.

Interactions avec l'alogliptine

L'alogliptine présente un faible potentiel d'interactions avec les autres médicaments administrés en même temps.

Elle est principalement excrétée dans les urines sous forme inchangée. Son métabolisme par le système enzymatique du cytochrome CYP P450 est négligeable (voir «Pharmacocinétique»). En outre, aux concentrations obtenues avec la dose recommandée de 25 mg, l'alogliptine n'entraîne ni induction, ni inhibition des principales isoformes du CYP450 humain. En conséquence, aucune interaction entre l'alogliptine et les substances qui induisent ou inhibent les enzymes du cytochrome P450 ou constituent des substrats connus des enzymes du cytochrome P450 n'est attendue. Par ailleurs, les données cliniques ne suggèrent aucune interaction avec les inhibiteurs de la glycoprotéine p. De même, les essais cliniques n'ont fait état d'aucune interaction entre l'alogliptine et d'autres médicaments également éliminés par le rein.

Effets d'autres médicaments sur l'alogliptine

Les données cliniques montrent l'absence d'interactions lorsque l'alogliptine est administrée en même temps que du gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8/9), du fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9), du kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4), de la cyclosporine (un inhibiteur de la glycoprotéine p) ou du voglibose (un inhibiteur de l'alpha-glucosidase).

Les résultats des études cliniques ne suggèrent par ailleurs aucun effet pertinent de la digoxine, de la metformine, de la cimétidine, de la pioglitazone et de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique de l'alogliptine.

Effets de l'alogliptine sur d'autres médicaments

Dans les études cliniques, l'alogliptine n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique des médicaments suivants (ou de leurs métabolites actifs) qui sont métabolisés par une isoenzyme CYP ou éliminés sous forme inchangée dans l'urine ou les fèces: la caféine (un substrat du CYP1A2), la (R)-warfarine (un substrat du CYP1A2), la pioglitazone (un substrat du CYP2C8), le glyburide (un substrat du CYP2C9), la tolbutamide (un substrat du CYP2C9), la (S)-warfarine (un substrat du CYP2C9), la dextrométhorphane (un substrat du CYP2D6), l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4), le midazolam (un substrat du CYP3A4), un contraceptif oral (noréthindrone et éthinylestradiol, substrats du CYP3A4), la digoxine (un substrat de la glycoprotéine p), la fexofénadine (un substrat de la glycoprotéine p), la metformine (un substrat du système de transport cationique organique 2) et la cimétidine (un inhibiteur du système de transport cationique organique 2).

Chez des sujets sains, l'alogliptine n'a pas eu d'effet sur le temps de prothrombine (PT) ni sur le rapport normalisé international (INR) lorsqu'elle a été administrée de manière concomitante avec la warfarine.

Interactions avec la metformine

Diminution de l'effet hypoglycémiant

Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β₂-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.

Renforcement de l'effet hypoglycémiant

Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (C_max de 22%, ASC de 15%) sans modification significative de la clairance rénale.

La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (C_max de 20%, ASC de 9–20%) par l'augmentation de l'absorption de metformine.

La cimétidine augmente la C_max de la metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent abaisser la glycémie.

La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants, de façon toutefois nettement moins intense avec les bêtabloquants cardio-sélectifs (β₁-sélectifs) qu'avec les non cardio-sélectifs.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.

La consommation simultanée d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.

Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine

Les antagonistes H₂, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l'effet de la metformine.

Des troubles de la glycémie (y compris hyper- ou hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration simultanée de quinolones et de metformine.

Interactions pouvant augmenter les effets secondaires de la metformine

Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.

Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique voir «Mises en garde et précautions».

Alcool: le risque d'acidose lactique est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.

Interactions influençant l'effet d'autres substances

La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (C_max de 33%, ASC de 12%) dont la demi-vie terminale est réduite de 32% sans modification de sa clairance rénale.

L'effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.

Des études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet d'importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.

Autres interactions

Sous l'influence de substances à action sympatholytique (p.ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d'une hypoglycémie peut être masquée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Vipdomet chez la femme enceinte. Les études effectuées chez des rates gravides recevant de l'alogliptine et de la metformine en association ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (anomalies fœtales à la dose de 100 mg/kg/jour d'alogliptine/500 mg/kg/jour de metformine, voir «Données précliniques»).

Risque en liaison avec l'alogliptine

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'alogliptine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Risque en liaison avec la metformine

Les données limitées dont on dispose au sujet de l'usage de la metformine pendant la grossesse n'indiquent aucun risque accru de malformations congénitales. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de toxicité sur la reproduction aux posologies cliniquement pertinentes (voir «Données précliniques»).

Vipdomet ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que cela ne soit absolument nécessaire.

Allaitement

Aucune étude n'a été menée à ce jour sur une association médicamenteuse telle qu'elle est contenue dans Vipdomet chez des animaux qui allaitent. Dans les études sur les substances actives isolées, l'alogliptine tout comme la metformine passait dans le lait de rates allaitantes. Il n'est pas établi si l'alogliptine passe dans le lait maternel chez la femme. De faibles quantités de metformine sont retrouvées dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut donc être exclu.

En conséquence, Vipdomet est contre-indiqué pendant la période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée dans ce domaine. Concernant l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines, il faut savoir que, dans le cadre d'un traitement par Vipdomet, des hypoglycémies accompagnées des symptômes typiques peuvent survenir.

Effets indésirables

On dispose de données issues de 13 études cliniques menées auprès d'un total d'environ 9'400 patients atteints de diabète de type 2 sur l'utilisation de l'alogliptine. Environ 4'200 de ces patients ont été traités par alogliptine associée à la metformine.

De plus, une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE) a été menée chez 5'380 patients souffrant de diabète de type 2 et ayant subi récemment un syndrome coronaire aigu. Lors de cette étude, 2'701 patients ont été randomisés dans le groupe alogliptine et 2'679 dans le groupe placebo.

Les études ont montré que le profil d'effets indésirables était similaire dans une large mesure à celui que l'on connaît des substances prises séparément, l'alogliptine et la metformine.

Alogliptine

Résumé du profil de sécurité

Globalement, l'incidence des événements indésirables était similaire sous 25 mg d'alogliptine / jour, 12.5 mg d'alogliptine / jour et sous placebo.

L'effet indésirable le plus fréquent qui a été observé sous alogliptine dans les études cliniques était les céphalées.

Les fréquences indiquées ci-dessous sont listées par classes de systèmes d'organes et définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables ont été considérés comme effets secondaires lorsque leur fréquence était > 1% sous alogliptine 25 mg et s'élevait à deux fois le taux sous placebo ou plus que sous le comparateur actif. Afin de prendre une décision définitive concernant un effet indésirable, on a pris en compte sa spécificité, sa plausibilité, les effets connus des inhibiteurs de la DPP-4, sa présence dans différentes études, les facteurs de risque dans l'anamnèse et les affections concomitantes.

Liste des effets indésirables

Alogliptine en monothérapie

Infections et infestations

Fréquents: infections des voies aériennes supérieures, rhinopharyngite.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: myalgie.

Alogliptine et metformine

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit, éruption cutanée.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs musculosquelettiques.

Alogliptine et insuline (+/-) metformine

Infections et infestations

Fréquents: rhinopharyngite.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs dorsales.

Effets indésirables après commercialisation

Le tableau ci-dessous indique d'autres effets indésirables qui ont été rapportés spontanément après la commercialisation. Leur fréquence est définie comme indéterminée (des estimations étant impossibles compte tenu des données disponibles).

Description de certains effets indésirables

Hypoglycémie

Dans les études cliniques, l'incidence des hypoglycémies sous alogliptine était comparable à celle constatée sous placebo. Cela a également été le cas dans des études dans lesquelles l'alogliptine était associée à la metformine, à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline (avec ou sans metformine).

Metformine

Effets indésirables après commercialisation

Fréquence des effets indésirables sous metformine rapportés après commercialisation selon les données d'études cliniques (metformine en monothérapie):

Affections hématologiques et du système lymphatique

Des cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.

Très rares: taux sanguin de vitamine B12 diminué.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares: acidose lactique¹, carence en vitamine B12²

Affections du système nerveux

Fréquents: goût métallique

Affections gastro-intestinales³

Fréquents à très fréquents: troubles gastro-intestinaux (5-10%) p.ex. douleurs abdominales, diarrhée, perte d'appétit, nausées et vomissements

Affections hépatobiliaires⁴

Très rares: hépatite, anomalies aux tests fonctionnels hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: érythème, prurit, urticaire

¹ 0,03 cas/1000 années-patients, (voir «Mises en garde et précautions»).

² Un traitement au long cours par metformine est associé à une diminution de l'absorption de vitamine B12, qui ne semble pas avoir de signification clinique. Dans de très rares cas, une carence cliniquement significative en vitamine B12 peut toutefois survenir (p.ex. anémie mégaloblastique).

³ Les symptômes gastro-intestinaux surviennent le plus souvent au moment de l'instauration du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Il est possible de les prévenir en prenant la metformine en deux fois par jour au moment des repas ou après.

⁴ Des cas isolés d'hépatite et d'anomalies aux tests de la fonction hépatique ont été rapportés, ils ont toutefois disparu après l'arrêt du traitement par metformine.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas de données sur le surdosage de Vipdomet.

Alogliptine

Au cours des études, on a administré des doses uniques de 800 mg d'alogliptine à des sujets sains et des doses multiples de 400 mg / jour à des patients atteints de diabète de type 2. Aucun symptôme de surdosage spécifique n'a été observé. En cas de surdosage, la glycémie du patient doit toutefois être soigneusement surveillée.

Metformine

Un important surdosage de metformine ou les risques associés peuvent entraîner une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale qui requiert l'hospitalisation du patient.

Traitement

En cas de surdosage, on prendra des mesures de soutien adaptées en fonction de l'état de santé du patient.

L'hémodialyse ne constitue pas un moyen adapté de traiter un surdosage d'alogliptine (voir «Pharmacocinétique»). La metformine et le lactate peuvent en revanche être éliminés par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BD13

Mécanisme d'action

Vipdomet associe deux médicaments dotés de mécanismes d'action différents afin de parvenir à un meilleur contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2: l'alogliptine, un inhibiteur de la DPP-4 (inhibiteur de la dipeptidyl peptidase‑4), et la metformine, un médicament appartenant à la classe des biguanides.

Alogliptine

L'alogliptine inhibe la DPP-4, une enzyme qui élimine les hormones incrétines.

Les hormones incrétines, parmi lesquelles le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (polypeptide insulinotropique dépendant du glucose), sont libérées dans la circulation sanguine par des cellules de la muqueuse intestinale en fonction des repas au fil de la journée. Elles donnent lieu à une sécrétion dépendante du glucose d'insuline par les cellules bêta-pancréatiques et sont rendues inactives en l'espace de quelques minutes par l'enzyme DPP‑4. Le GLP‑1 entraîne également une diminution de la sécrétion du glucagon par les cellules alpha-pancréatiques et donc de la production hépatique de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2, les taux de GLP-1 sont réduits suite à la réaction à cette hormone. L'alogliptine étant un inhibiteur de la DPP-4, elle accroît le taux d'hormones incrétines et réduit la glycémie à jeun et postprandiale chez les patients atteints de diabète de type 2 en fonction de l'apport de glucose. In vitro, l'alogliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et l'inhibe, mais elle n'inhibe pas l'activité de la DPP-8 ou de la DPP-9 à des concentrations qui correspondent approximativement aux doses thérapeutiques.

Metformine

La metformine est un biguanide doté d'effets hypoglycémiants; elle abaisse à la fois la glycémie basale et la glycémie postprandiale dans le plasma. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne pas d'hypoglycémie en monothérapie.

La metformine agit par le biais de trois mécanismes:

• La réduction de la production hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse;
• Au niveau musculaire, par une légère augmentation de la sensibilité à l'insuline, qui améliore la captation périphérique et l'utilisation du glucose;
• En ralentissant l'absorption du glucose dans l'intestin.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur une enzyme, la glycogène synthétase. Elle accroît en outre la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT-1 et GLUT-4).

Pharmacodynamique

Alogliptine

L'administration d'une dose unique de 25 mg d'alogliptine à des patients atteints de diabète de type 2 a conduit à une inhibition maximale de la DPP-4 (> 93%) en l'espace de 1 à 2 heures. Dans le cadre d'une administration répétée durant 2 semaines, elle s'élevait à environ 80% 24 heures après la prise.

Au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 16 semaines, une dose de 25 mg d'alogliptine par jour a conduit à une réduction du taux de glucagon postprandial et à une augmentation du taux de GLP-1 postprandial durant 8 heures après un repas standardisé. Dans cette étude, l'alogliptine a donné lieu à une réduction du taux de glucose postprandial à 2 heures (-30 mg/dl contre 17 mg/dl sous placebo).

Metformine

Indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a un effet favorable sur le métabolisme lipidique humain. Dans des essais cliniques contrôlés de moyenne et longue durées, il a été démontré que la metformine à doses thérapeutiques diminuait le cholestérol total et LDL, ainsi que les triglycérides.

Efficacité clinique

L'alogliptine a fait l'objet d'études cliniques en monothérapie et en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, une thiazolidinédione (avec ou sans metformine ou sulfamide hypoglycémiant) et l'insuline (avec ou sans metformine).

Dans toutes les études sur l'efficacité de l'alogliptine (y compris l'étude de morbi-mortalité cardiovasculaire «EXAMINE»), un total de 14'779 patients atteints de diabète de type 2 ont reçu de l'alogliptine, un placebo ou un comparateur actif.

Les patients étaient âgés en moyenne de 55 ans (fourchette de 21 à 80 ans).

Globalement, le traitement par alogliptine a conduit à une réduction pertinente et statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (voir tableau 1).

On sait que, dans ce type d'études, l'importance de la réduction de l'HbA1c dépend essentiellement des valeurs initiales.

Les résultats concernant les taux lipidiques et le poids corporel étaient similaires pour l'alogliptine et le placebo.

Alogliptine en association avec la metformine

L'association alogliptine et metformine a fait l'objet d'une étude de 26 semaines contre placebo auprès de 527 patients. L'âge moyen était de 55 ans environ; le diabète de type 2 était installé depuis env. 6 ans en moyenne. Au total, la dose de metformine moyenne au début de l'étude était d'environ 1850 mg. La valeur initiale moyenne d'HbA1c était d'environ 8% dans le groupe alogliptine 25 mg. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était la variation de l'HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26. Les critères secondaires d'efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d'une valeur d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, on a observé une diminution statistiquement significative du taux d'HbA1c (tableau 1) et de la glycémie à jeun moyenne chez les patients recevant 25 mg d'alogliptine par rapport à ceux recevant le placebo. Jusqu'à la semaine 26, un nombre de patients significativement plus élevé (p<0.001) sous alogliptine 25 mg (44.4%) a atteint le taux cible d'HbA1c de ≤7.0% que sous placebo (18.3%). De même, au cours de l'étude, un nombre moins élevé de patients du groupe alogliptine 25 mg (8.2%) ont eu besoin d'un traitement supplémentaire du fait d'une hyperglycémie que dans le groupe placebo (24.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable était plus élevé dans le groupe placebo (66.3%) que dans le groupe alogliptine 25 mg (57.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable qui a conduit à l'arrêt du traitement était identique dans les deux groupes.

L'association alogliptine (12.5 mg ou 25 mg) et metformine a été comparée à l'association glipizide et metformine lors d'une étude de non-infériorité à trois bras de 104 semaines. La dose de glipizide a pu être titrée jusqu'à 20 mg/jour dans les 20 premières semaines de l'étude. La dose moyenne de glipizide était de 5.2 mg/jour. N=2'639 patients ont participé à l'étude. L'âge moyen était d'env. 55 ans et la durée moyenne du diabète de type 2 était d'environ 5.5 ans. Au début de l'étude, la dose moyenne de metformine était d'environ 1'830 mg. En moyenne, la valeur initiale d'HbA1c de la population de l'étude était de 7.6%. L'adjonction de 12.5 mg ou 25 mg d'alogliptine une fois par jour au traitement par la metformine a entraîné une baisse de la valeur d'HbA1c identifiable tout au long de l'étude. Dans l'analyse per protocole (LOCF), celle-ci était de -0.68% (alogliptine 12.5 mg), -0.72% (alogliptine 25 mg) et -0.59% (glipizide). La non-infériorité de l'alogliptine (12.5 mg et 25 mg) par rapport à la glipizide a ainsi été démontrée.

La variation moyenne de la glycémie à jeun entre le début de l'étude et la semaine 104 s'élevait à -0.9 mg/dl (alogliptine 12.5 mg), -3.2 mg/dl (alogliptine 25 mg) et +5.4 mg/dl (glipizide).

Le nombre de patients qui avaient atteint une valeur d'HbA1c ≤7% à la semaine 104 était de 45.6% (alogliptine 12.5 mg), 48.5% (alogliptine 25 mg), et 42.8% (glipizide).

La proportion de patients qui ont signalé un effet indésirable (sévère) ou un effet indésirable qui a conduit à une interruption de l'étude était comparable dans tous les groupes.

Alogliptine en association avec un sulfamide hypoglycémiant (SH)

L'association d'alogliptine et d'un sulfamide hypoglycémiant a fait l'objet d'une étude de 26 semaines contre placebo auprès de 500 patients. L'âge moyen était d'environ 56 ans; le diabète de type 2 était installé depuis 7.7 ans en moyenne. Globalement, la dose moyenne de glibenclamide au début de l'étude était de 12 mg. Dans le groupe alogliptine 25 mg, la valeur initiale moyenne d'HbA1c était de 8.1%. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était la variation de l'HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d'une valeur d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, une diminution statistiquement significative des taux moyens d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales a été constatée (tableau 1). La variation moyenne de la glycémie à jeun entre les valeurs de base et la semaine 26 était plus marquée sous alogliptine 25 mg (‑0.46 mmol/l) que sous placebo (‑0.12 mmol/l). Comparativement au placebo (18.2%), un nombre plus élevé de patients du groupe alogliptine 25 mg (34.8%; p=0.002) ont atteint le taux cible d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au cours de l'étude, moins de patients sous alogliptine 25 mg ont eu besoin d'un traitement supplémentaire du fait d'une hyperglycémie que dans le groupe placebo (15.7% vs. 28.3%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable ou un effet indésirable sévère était plus élevé dans le groupe alogliptine 25 mg (63.1% et 5.6%) que dans le groupe placebo (53.5% et 2.0%). Le pourcentage de patients qui ont rapporté un effet indésirable entraînant l'arrêt de l'étude était comparable dans les deux groupes.

Alogliptine en association avec l'insuline (avec ou sans metformine)

L'association de l'alogliptine et de l'insuline, avec ou sans metformine, a fait l'objet d'une étude de 26 semaines contre placebo chez 390 patients. En moyenne, les patients étaient âgés de 55 ans, le diabète de type 2 était installé en moyenne depuis 12.5 ans. La dose initiale moyenne d'insuline était de 56,5 UI. Le taux moyen d'HbA1c au début de l'étude était de 9.3% dans le groupe alogliptine 25 mg. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était la variation de l'HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26.

Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d'une valeur d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, une diminution significative par rapport aux valeurs initiales a été relevée dans le groupe alogliptine 25 mg pour le taux moyen d'HbA1c (tableau 1) et pour la glycémie à jeun (p=0,030) par rapport au placebo. Un plus grand nombre de patients (7.8%) sous alogliptine 25 mg ont atteint le taux cible d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26 que sous placebo (0.8%). De même, au cours de l'étude, un nombre significativement moins élevé de patients (19.4%) sous alogliptine 25 mg ont eu besoin d'un traitement supplémentaire du fait d'une hypoglycémie que dans le groupe placebo (40.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable était plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe alogliptine 25 mg (73.6% vs. 66.7%), tandis qu'une proportion comparable dans les deux groupes a rapporté un effet indésirable sévère ou entraînant l'arrêt de l'étude.

Tolérance cardiovasculaire

Une étude prospective randomisée de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE) a été menée chez 5 380 patients pour examiner l'effet de l'alogliptine sur le nombre de «Major Acute Cardiac Events» (MACE) par rapport au placebo.

Le délai jusqu'à la première survenue d'un événement (associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et AVC non fatal) a été évalué chez des patients ayant subi récemment un syndrome coronaire aigu (15-90 jours avant randomisation). Au début de l'étude, l'âge moyen était de 61 ans; l'ancienneté moyenne du diabète de type 2 était d'env. 9.2 ans et la valeur moyenne d'HbA1c était de 8%. Les patients inclus présentaient un risque accru d'événement cardiovasculaire avec des antécédents d'infarctus du myocarde (88%), d'insuffisance cardiaque congestive (27.9%), d'angor instable (31.1%), d'accident vasculaire cérébral (7.2%), d'hypertension (83.1%), de dyslipidémie (57.2%) et d'insuffisance rénale (modérée: 26.2%; sévère et terminale: 2.9%).

Aucun risque accru de développement d'un événement cardiovasculaire (MACE) n'a été observé dans le groupe alogliptine par rapport au groupe placebo [hazard ratio: 0.96; IC unilatéral à 99%: 0-1.16]. Dans le groupe alogliptine, 11.3% des patients ont présenté un MACE contre 11.8% des patients dans le groupe placebo.

Des décès d'origine cardiovasculaire se sont produits chez 112 patients (4.1%) dans le groupe alogliptine contre 130 patients (4.9%) dans le groupe placebo [hazard ratio = 0.851; IC bilatéral à 95%: 0.662, 1.096].

Efficacité de l'alogliptine 25 mg 1 fois/j versus alogliptine 12.5 mg 2 fois/j

Lors d'une étude de 26 semaines, en double aveugle et contrôlée contre placebo, 784 patients insuffisamment contrôlés par la seule mise en place d'un programme alimentaire et d'exercice physique (taux initial moyen d'HbA1c =8,4%) ont été randomisés dans l'un des sept groupes thérapeutiques suivants: placebo; metformine 500 mg ou metformine 1000 mg deux fois par jour; alogliptine 12.5 mg deux fois par jour ou alogliptine 25 mg une fois par jour; alogliptine 12.5 mg associée à metformine 500 mg ou à metformine 1000 mg deux fois par jour. Les résultats ont montré une efficacité comparable entre l'administration d'alogliptine 12.5 mg deux fois par jour et l'administration d'alogliptine 25 mg une fois par jour en ce qui concerne la baisse de l'HbA1c (différence entre les bras de traitement: -0.04; IC à 95% -0.30, 0.22).

Efficacité de l'association d'alogliptine 12.5 mg + metformine (500 mg et 1000 mg) 2 fois par jour en comparaison au traitement par ces substances en monothérapie

Une réduction statistiquement et cliniquement significative de l'HbA1c a été obtenue lors de l'administration deux fois par jour d'alogliptine 12.5 mg + metformine 500 mg et d'alogliptine 12.5 mg + metformine 1000 mg par rapport à l'administration seule de metformine (-0.57; IC à 95% -0.87, -0.27 et -0.44; IC à 95% -0.73, -0.16) ou d'alogliptine (-0.67, IC à 95% -0.96, -0.37 et -1.00, IC à 95% -1.29, -0.71). Après correction par rapport au placebo, l'effet thérapeutique de l'administration biquotidienne d'alogliptine 12.5 mg + metformine 500 mg et d'alogliptine 12.5 mg + metformine 1000 mg sur la réduction de l'HbA1c a été estimé à -1.37 (IC à 95% -1.63, -1.11) et -1.70 (IC à 95% -1.96, -1.45).

Pharmacocinétique

Des études de bioéquivalence menées auprès de sujets sains ont montré que Vipdomet comprimés pelliculés était bio équivalent à des doses correspondantes d'alogliptine et de metformine administrées dans des comprimés séparés.

L'administration simultanée de 100 mg d'alogliptine une fois par jour et de 1000 mg de chlorhydrate de metformine deux fois par jour pendant 6 jours à des sujets sains n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'alogliptine ou de la metformine.

L'administration de Vipdomet en même temps que des aliments n'a entraîné aucune modification de l'exposition totale (ASC) à l'alogliptine ou à la metformine. Les pics plasmatiques moyens d'alogliptine et de metformine étaient néanmoins inférieurs de 13% et de 28% lorsque Vipdomet était pris en même temps que des aliments. Aucune modification du temps jusqu'au pic plasmatique (t_max) n'a été constatée pour l'alogliptine, le t_max de la metformine a en revanche été atteint avec 1.5 heure de retard. Ces modifications ne sont toutefois pas pertinentes sur le plan clinique (voir plus loin).

Vipdomet doit être pris deux fois par jour au moment des repas afin de réduire les effets indésirables de la metformine sur le tube digestif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La pharmacocinétique de Vipdomet n'est pas encore établie chez les patients < 18. On ne dispose donc pas de données (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le paragraphe suivant présente les propriétés pharmacocinétiques des différents composants de Vipdomet (alogliptine/metformine) telles qu'elles figurent dans les informations professionnelles respectives.

Alogliptine

La pharmacocinétique de l'alogliptine a été étudiée chez des sujets sains et des patients atteints de diabète de type 2, les résultats ont toutefois été similaires.

Absorption

La biodisponibilité absolue de l'alogliptine est d'environ 100%.

L'administration avec un repas riche en graisses n'a pas entraîné de modification de l'exposition totale ou du pic d'exposition à l'alogliptine. En conséquence, l'alogliptine peut être administrée pendant ou en dehors des repas.

Après administration orale d'une dose unique allant jusqu'à 800 mg à des sujets sains, l'alogliptine a été absorbée sans difficulté. Les pics de concentration plasmatique ont été atteints 1 à 2 heures (T_max médian) après la prise.

Aucune accumulation cliniquement significative n'a été observée après administration de plusieurs doses chez les sujets sains, ni chez les patients atteints de diabète de type 2.

L'exposition totale et le pic d'exposition à l'alogliptine ont augmenté proportionnellement à la dose pour des doses uniques allant jusqu'à 100 mg d'alogliptine. Le coefficient de variation inter-sujet de l'ASC de l'alogliptine était peu élevé (17%).

Distribution

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 12.5 mg d'alogliptine à des sujets sains, le volume de distribution pendant la phase d'élimination terminale était de 417 l, ce qui indique une bonne distribution du médicament dans les tissus.

La fraction de l'alogliptine liée aux protéines plasmatiques est de 20-30%.

Métabolisme

L'alogliptine ne subit pas de métabolisme important; 60 à 71% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Deux métabolites mineurs ont été détectés après administration d'une dose orale de [¹⁴C] alogliptine: l'alogliptine N‑déméthylée, M-I (< 1% de la molécule mère), et l'alogliptine N-acétylée, M‑II (< 6% de la molécule mère). M-I est un métabolite actif et, comme l'alogliptine, un inhibiteur hautement sélectif de la DPP-4; M-II ne montre aucune activité inhibitrice de la DPP-4 ou des autres enzymes liées à la DPP. Des données issues d'expériences in vitro indiquent que le CYP2D6 et le CYP3A4 contribuent au métabolisme limité de l'alogliptine.

Les résultats d'études in vitro indiquent qu'aux concentrations obtenues avec la dose de 25 mg recommandée, l'alogliptine n'est ni un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, ni un inhibiteur des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.

L'alogliptine existe principalement comme (R)-énantiomère (> 99%) et ne subit, in vivo, qu'une conversion chirale faible ou nulle en (S)-énantiomère. Le (S)-énantiomère n'est pas détectable aux doses thérapeutiques.

Élimination

La dose journalière recommandée de 25 mg d'alogliptine a été éliminée avec une demi-vie terminale moyenne (T_1/2) d'environ 21 heures.

Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]-alogliptine, 76% de la radioactivité totale ont été éliminés dans les urines. Une excrétion tubulaire rénale active d'une certaine ampleur participe à ce processus. Un total de 13% de la radioactivité a été mis en évidence dans les fèces.

Les résultats d'essais in vitro correspondants indiquent que l'alogliptine n'est ni un substrat ni un inhibiteur des OAT1, OAT3 et OCT2.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition totale (ASC_(0-inf)) à l'alogliptine après administration d'une dose unique était similaire à l'exposition pendant un intervalle de doses (ASC_(0-24)) après 6 jours d'administration quotidienne. Ce résultat indique une cinétique linéaire de l'alogliptine après administrations multiples.

Metformine

Absorption

Après administration orale de metformine, le pic plasmatique (C_max) est atteint en près de 2.5 heures (t_max). La biodisponibilité absolue d'un comprimé de chlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ 50 à 60% chez le sujet sain. Après une prise orale, la part non absorbée retrouvée dans les fèces s'élevait à 20-30%.

Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire.

Avec les posologies et schémas d'administration recommandés, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, le pic plasmatique (C_max) de metformine n'a pas dépassé 4 µg/ml, même avec les doses maximales.

La nourriture diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration orale d'un comprimé de 850 mg de chlorhydrate de metformine, le pic plasmatique était inférieur de 40%, l'ASC de 25% et le temps jusqu'au pic plasmatique (t_max) était prolongé de 35 minutes. La portée clinique de ces résultats est inconnue.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin, plus faible que le pic plasmatique, est atteint approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen (V_d) se situait dans la plage 63 à 276 l.

Métabolisme

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.

Élimination

La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/min, ce qui permet de conclure que cette substance est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.

En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, ce qui conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Une dose unique de 50 mg d'alogliptine a été administrée à 4 groupes de patients présentant des degrés divers d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine (ClCr) selon la formule de Cockcroft-Gault): légère (ClCr = > 50 à ≤80 ml/min), modérée (ClCr = ≥30 à ≤50 ml/min), sévère (ClCr = 1< 30 ml/min) et insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse.

Une augmentation de l'ASC de l'alogliptine d'un facteur d'environ 1.7 a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Toutefois, la distribution des valeurs de l'ASC de l'alogliptine se situant dans la même fourchette chez ces patients et chez les sujets témoins, aucun ajustement posologique de l'alogliptine et de Vipdomet n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse, une augmentation de l'exposition systémique à l'alogliptine de facteurs d'environ 2 et 4 a respectivement été observée. (Les patients présentant une insuffisance rénale terminale ont subi une hémodialyse immédiatement après l'administration de l'alogliptine. Sur la base des concentrations moyennes des dialysats, 7% environ du médicament ont été éliminés au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 heures.) En conséquence, pour parvenir à une exposition systémique à l'alogliptine similaire à celle obtenue chez les patients dont la fonction rénale est normale, des doses inférieures d'alogliptine doivent être utilisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, aucune différence significative n'a été constatée concernant le métabolite actif M-I de l'alogliptine (< 1% de la molécule mère) par rapport aux sujets témoins. L'exposition totale au métabolite M-I était 2 à 3 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère. Les valeurs d'ASC pour M‑I/alogliptine étaient cependant similaires chez les sujets témoins et les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou terminale.

Compte tenu du fait que Vipdomet contient de la metformine, il ne doit pas être administré à des patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère ni d'insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction hépatique

L'exposition totale à l'alogliptine était inférieure d'environ 10% et le pic d'exposition d'environ 8% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets témoins sains. L'importance de ces réductions n'a pas été considérée comme cliniquement significative. En conséquence, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child-Pugh de 5 à 9). L'alogliptine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh > 9).

Compte tenu du fait que Vipdomet contient de la metformine, il ne doit pas être administré à des patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Âge, sexe, groupe ethnique, poids

L'âge (≥65 ans), le sexe, l'origine ethnique (populations caucasiennes, noires et asiatiques) et le poids n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'alogliptine. Aucun ajustement posologique de l'alogliptine n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de l'alogliptine n'est pas encore établie chez les patients < 18. On ne dispose donc pas de données (voir «Posologie/Mode d'emploi» et plus haut).

Données précliniques

Des études sur l'animal d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été réalisées sur les substances présentes dans Vipdomet.

Le traitement concomitant par alogliptine et metformine n'a entraîné aucune nouvelle toxicité et aucun effet n'a été observé sur la toxicocinétique des deux substances.

Suite à l'administration simultanée de 100 mg/kg/jour d'alogliptine et de 150 mg/kg/jour de metformine à des rates gravides, aucune anomalie fœtale liée au traitement ne s'est produite. Ces doses ont donné lieu à des marges d'exposition estimées à 28 ou 29 fois la valeur obtenue avec la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 25 mg/jour d'alogliptine et de 2 à 2,5 fois celle obtenue avec la dose maximale recommandée chez l'homme pour la metformine de 2000 mg/jour. A des doses considérablement plus élevées de metformine (500 mg/kg/jour), administrées en même temps que la même dose de 100 mg/kg/jour d'alogliptine, 5 fœtus anormaux ont été compté dans 2 portées (4 fœtus de la même portée). Cette combinaison a donné lieu à des marges d'exposition estimées à 20 fois la valeur obtenue avec la dose maximale recommandée chez l'homme pour l'alogliptine et à 5 à 6 fois celle obtenue avec la dose maximale recommandée chez l'homme pour la metformine.

Les données suivantes sont issues d'études effectuées individuellement avec l'alogliptine ou la metformine.

Alogliptine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et portantes sur le potentiel carcinogène et la toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Dans des études de toxicité de doses répétées (d'une durée respective de 26 et 39 semaines) menées chez le rat et le chien, la dose associée à l'absence d'effets indésirables (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) a donné des marges d'exposition correspondant respectivement à environ 147 et 227 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose quotidienne maximale recommandée de 25 mg d'alogliptine.

Mutagénicité

D'après les résultats d'études conventionnelles de génotoxicité in vitro et in vivo, l'alogliptine est considérée comme étant non génotoxique.

Carcinogénicité

Dans le cadre d'une étude de carcinogénicité, des rats ont reçu des doses orales de 75, 400 et 800 mg/kg d'alogliptine pendant une durée de 2 ans. Aux doses de 75 mg/kg, aucune tumeur n'a été observée (exposition correspondant à environ 32 fois la dose clinique recommandée maximale de 25 mg). Une combinaison d'adénomes des cellules C de la glande thyroïde et de carcinomes était plus élevée chez les rats mâles, mais pas chez les femelles, (exposition correspondant à 308 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg).

Aucune tumeur n'a été observée chez des souris après administration de 50, 150 ou 300 mg/kg d'alogliptine pendant une durée de 2 ans (exposition d'environ 51 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg).

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat, aucun effet indésirable de l'alogliptine n'a été constaté sur la fécondité, la fonction de reproduction ou le développement embryonnaire précoce. Les marges d'exposition obtenues chez les rats mâles et femelles avec les NOAEL correspondaient à environ 196 et 382 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine.

Chez le rat, l'alogliptine traverse la barrière placentaire.

L'alogliptine s'est révélée non tératogène chez le rat ou le lapin. Les marges d'exposition obtenues chez les rats et les lapins avec les NOAEL correspondaient à environ 180 et 149 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine. Des doses plus élevées d'alogliptine n'étaient pas tératogènes, mais ont entraîné une toxicité maternelle et été associées à un retard et/ou à une absence d'ossification et à une diminution du poids des fœtus.

Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, des expositions correspondant à environ 95 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine n'ont pas eu d'effet délétère sur le développement de l'embryon ni affecté la croissance et le développement de la progéniture. Des doses plus élevées d'alogliptine entraînant des expositions dépassant 200 fois l'exposition chez l'homme ont entraîné une réduction du poids de la progéniture, mais n'ont pas eu d'effet négatif sur le développement comportemental, la maturation ou le taux de réussite de la reproduction.

Des études sur des rates allaitantes indiquent que l'alogliptine est excrétée dans le lait.

Aucun effet lié à l'alogliptine n'a été observé chez les jeunes rats après administration de doses répétées pendant 4 et 8 semaines.

Metformine

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et portantes sur le potentiel carcinogène et la toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Pas de données disponibles.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62966 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Septembre 2020