Vipidia Filmtabl 12.5 mg 28 pcs

Qu'est-ce que Vipidia et quand doit-il être utilisé?

Vipidia contient de l'alogliptine, un principe actif appartenant à une classe de médicaments appelés «antidiabétiques oraux». Il est utilisé pour diminuer le taux de sucre dans le sang chez les adultes atteints de diabète de type 2. Le diabète de type 2 est également appelé diabète non insulinodépendant ou DNID.

Vipidia agit en augmentant le taux d'insuline dans l'organisme après un repas et en diminuant la quantité de sucre dans l'organisme. Il doit être pris avec d'autres médicaments antidiabétiques prescrits par votre médecin. Vipidia est utilisé lorsque votre taux de sucre dans le sang ne peut pas être suffisamment contrôlé par un changement d'alimentation, la pratique d'un exercice physique et la prise d'un autre antidiabétique oral. Il est important que vous continuiez à prendre vos autres médicaments contre le diabète et que vous suiviez les conseils relatifs à l'alimentation et à l'exercice physique que vous a donnés votre diététicienne ou votre médecin.

Selon prescription du médecin.

Quand Vipidia ne doit-il pas être utilisé?

Vous ne devez pas prendre Vipidia si vous êtes allergique à l'alogliptine ou à l'un des autres composants du médicament.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Vipidia?

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Vipidia si

• vous souffrez d'un diabète de type 1 (votre organisme ne produit pas d'insuline)
• vous souffrez d'une acidocétose diabétique (une complication du diabète qui survient lorsque l'organisme ne dispose pas d'assez d'insuline pour dégrader le glucose). Les symptômes sont une soif excessive, des mictions fréquentes, un manque d'appétit, des nausées ou des vomissements et une perte de poids rapide
• vous avez une maladie des reins. Il se peut que votre médecin doive réduire la dose de Vipidia
• vous souffrez d'une insuffisance cardiaque
• vous souffrez d'une maladie du foie

Pendant la prise de Vipidia:

Des cas d'inflammations du pancréas (pancréatite) ont été observés chez des patients prenant Vipidia. Une pancréatite est une maladie sévère, potentiellement mortelle. Arrêtez de prendre Vipidia et consultez votre médecin si vous présentez des douleurs abdominales intenses et persistantes, avec ou sans vomissements, car vous pourriez souffrir d'une pancréatite.

Les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines peuvent être affectées si le taux de sucre dans le sang est trop faible.

Des cas de réaction cutanée appelée pemphigoïde bulleuse, pouvant nécessiter un traitement hospitalier, ont été rapportés chez des patients prenant des inhibiteurs de la DPP4 tels que Vipidia.

Consultez votre médecin si vous avez des cloques ou d'autres défauts dans la couche supérieure de votre peau (érosions cutanées). Il se peut que votre médecin décide que vous devez arrêter de prendre Vipidia.

Consultez immédiatement votre médecin si vous ressentez une douleur, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquée. Dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves, y compris la dégradation des muscles qui peut causer des lésions rénales. Le risque peut être plus élevé avec des doses plus élevées de Vipidia et chez les patients présentant une fonction rénale anormale.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Vipidia peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Les femmes enceintes ou qui envisagent une grossesse doivent consulter leur médecin avant de prendre Vipidia. La prise de Vipidia n'est pas recommandée pendant la grossesse.

On ignore si Vipidia passe dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas prendre Vipidia si vous allaitez ou si vous avez l'intention d'allaiter. Parlez-en avec votre médecin.

Comment utiliser Vipidia?

Votre médecin vous a prescrit Vipidia avec un autre médicament destiné à contrôler votre taux de sucre dans le sang. Il vous dira si vous devez modifiez la quantité des autres médicaments que vous prenez.

La dose recommandée est de 1 comprimé de Vipidia 25 mg une fois par jour avant ou pendant le petit-déjeuner.

Prenez le(s) comprimé(s) entier(s) avec un peu d'eau.

Si vous avez une maladie des reins, il se peut que votre médecin vous prescrive une dose plus faible.

L'utilisation de Vipidia n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Si vous avez pris plus de comprimés que vous n'auriez dû, rendez-vous immédiatement au service des urgences le plus proche. Emportez cette notice d'emballage ou quelques comprimés afin que le médecin sache exactement ce que vous avez pris.

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Cependant, s'il est presque l'heure de la prise suivante, ne prenez pas la dose oubliée. Ne prenez pas de dose double si vous avez oublié la prise précédente.

N'arrêtez pas de prendre Vipidia sans consulter auparavant votre médecin. Votre taux de sucre dans le sang peut augmenter si vous arrêtez Vipidia.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Vipidia peut-il provoquer?

Arrêtez de prendre Vipidia et adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous présentez l'un des effets secondaires graves suivants:

• Une réaction allergique. Les symptômes comprennent: éruption cutanée, urticaire, difficultés à avaler ou à respirer, gonflement des lèvres, du visage, de la gorge ou de la langue, et évanouissements.
• Une réaction allergique grave avec des démangeaisons généralisées et une sensation de chaleur, touchant particulièrement le cuir chevelu, la bouche, la gorge, les paumes des mains et les plantes des pieds (syndrome de Stevens-Johnson), a été rapportée chez un très petit nombre de patients.
• Douleurs intenses et persistantes dans la région supérieure de l'estomac, pouvant irradier dans le dos. Il pourrait s'agir de signes d'une inflammation du pancréas (pancréatite).
• Symptômes d'un faible taux de sucre dans le sang: tremblements, sueurs, anxiété, troubles visuels, fourmillements dans les lèvres, pâleur, sautes d'humeur ou confusion (hypoglycémie). Une hypoglycémie peut survenir lorsque Vipidia est pris en association avec de l'insuline ou un médicament de type sulfonylurée. Votre taux de sucre dans le sang peut descendre en dessous des valeurs normales et peut augmenter à nouveau en prenant du sucre. Il est recommandé pour de tels cas d'avoir toujours avec soi quelques morceaux de sucre, des bonbons, des biscuits ou du jus de fruits sucré.

Contactez votre médecin immédiatement si vous ressentez des douleurs, une sensibilité ou une faiblesse musculaires. En effet, dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves, notamment une défaillance musculaire pouvant entraîner des lésions rénales et la mort. Ce risque de défaillance musculaire peut être plus important chez les patients âgés (65 ans et plus), les femmes, les patients souffrant de dysfonctionnement rénal, les patients ayant des problèmes de thyroïde et les patients prenant des doses plus élevées de Vipdia.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• symptômes d'un refroidissement ou d'allure grippale tels que maux de gorge, nez bouché, fatigue, fièvre, frissons, maux de tête, toux sèche
• éruption cutanée
• démangeaisons
• maux de tête
• maux d'estomac
• diarrhée
• troubles digestifs, brûlures d'estomac
• nausées
• mal de dos
• douleurs musculaires et osseuses
• crampes musculaires
• troubles du sommeil

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

• augmentation des taux d'enzymes hépatiques détectée par les analyses de sang

Cas isolés

• la peau peut peler ou présenter des petites cloques, des cloques de la peau

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage..

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Vipidia?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé de Vipidia contient 6.25 mg, 12.5 mg ou 25 mg d'alogliptine sous forme de benzoate d'alogliptine.

Excipients

Des autres excipients.

Numéro d'autorisation

62955 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Vipidia? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Vipidia 6,25 mg: boîtes de 28 et 98 comprimés filmés.

Vipidia 12,5 mg: boîtes de 28 et 98 comprimés filmés.

Vipidia 25 mg: boîtes de 28 et 98 comprimés filmés.

Titulaire de l'autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Vipidia e quando si usa?

Vipidia contiene il principio attivo alogliptin, appartenente al gruppo dei medicamenti chiamati «antidiabetici orali». Si usa per abbassare il livello di zucchero (glicemia) nel sangue in adulti affetti da diabete mellito di tipo 2. Il diabete di tipo 2 viene chiamato anche diabete mellito non insulinodipendente o NIDDM.

Vipidia agisce aumentando il livello di insulina nel corpo dopo un pasto, con conseguente riduzione del livello di zucchero. Deve essere preso in combinazione con altri antidiabetici prescritti dal suo medico. Vipidia viene impiegato quando non si riesce a ottenere un sufficiente controllo della glicemia malgrado un regime dietetico, l'esercizio fisico e l'assunzione di un altro antidiabetico orale. È importante che continui ad assumere i suoi altri medicamenti antidiabetici e ad attenersi ai consigli sull'alimentazione e sull'attività fisica che ha ricevuto dal suo dietista o dal suo medico.

Su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Vipidia?

Non può assumere Vipida se ha un'allergia all'alogliptin o a un altro dei componenti del medicamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Vipidia?

Discuta con il suo medico o farmacista prima di assumere questo medicamento, nel caso in cui:

• soffre di diabete di tipo 1 (il suo corpo non produce insulina);
• soffre di una chetoacidosi diabetica (una complicazione che insorge quando il corpo non è più in grado di bruciare lo zucchero a causa della mancanza di insulina). I sintomi di una chetoacidosi comprendono sete eccessiva, orinazione frequente, mancanza di appetito, nausea o vomito e rapida perdita di peso;
• ha una malattia dei reni. In questo caso è possibile che il medico debba ridurre la dose di Vipidia;
• soffre di insufficienza cardiaca;
• ha una malattia del fegato.

Durante l'assunzione di Vipidia:

Sono stati osservati casi di pancreatite (infiammazione del pancreas) in pazienti che assumevano Vipidia. Una pancreatite è una malattia grave che mette in pericolo la vita. Interrompa l'assunzione di Vipidia e si rivolga al medico se accusa forti dolori addominali persistenti, con o senza vomito, perché potrebbero essere segni di una pancreatite.

A causa di un eccessivo abbassamento della glicemia (ipoglicemia) può ridursi la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Casi di reazione cutanea chiamato pemfigoide bolloso, che possono richiedere un trattamento ospedaliero, sono stati riportati in pazienti che assumevano inibitori della DPP4 come Vipdomet. Si rivolga al Suo medico se ha vesciche o altre lesioni dello strato superiore della pelle (le cosiddette erosioni cutanee). È possibile che il Suo medico decida che è necessario interrompere l'assunzione di Vipdomet.

Consultate immediatamente il vostro medico in caso di dolori muscolari, tenerezza o debolezza inspiegabili. In rari casi, i problemi muscolari possono essere gravi, tra cui la rottura muscolare che può causare danni ai reni. Il rischio può essere più alto con dosi più elevate di Vipidia e nei pazienti con funzione renale anormale.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Vipidia durante la gravidanza o l'allattamento?

Le donne incinte o che pianificano una gravidanza dovrebbero consultare il medico prima di assumere Vipidia. L'assunzione di Vipidia in gravidanza è sconsigliata.

Non è noto se Vipidia passi nel latte materno. Perciò non deve assumere Vipidia se sta allattando o ha l'intenzione di farlo. Ne discuta con il medico.

Come usare Vipidia?

Il suo medico le ha prescritto Vipidia in combinazione con un altro medicamento per controllare la sua glicemia. Le comunicherà se deve modificare la dose dell'altro medicamento che sta prendendo.

La dose consigliata è 1 compressa da 25 mg di Vipidia una volta al giorno, prima o durante la colazione.

Ingerisca la(e) compressa(e) intera con un po' d'acqua.

Se soffre di una malattia delle reni, il medico potrebbe prescriverle una dose inferiore.

La somministrazione di Vipidia a bambini e adolescenti minori di 18 anni è sconsigliata.

Se ha assunto più compresse del dovuto, si rechi immediatamente nel pronto soccorso più vicino. Prenda con sé questo foglietto illustrativo o qualche compressa, affinché il medico sappia precisamente che medicamento ha assunto.

Se ha dimenticato una dose, la recuperi appena se ne accorge. Se tuttavia è già quasi ora di prendere la compressa successiva, tralasci la dose dimenticata. Non assuma una dose doppia (due dosi nello stesso tempo) per compensare una dimenticanza.

Non interrompa l'assunzione di Vipidia senza averne prima discusso con il medico. Se smette di prendere Vipidia, i valori della glicemia possono salire.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Vipidia?

Interrompa l'assunzione di Vipidia e si rivolga immediatamente al medico se compare uno dei seguenti effetti collaterali gravi:

• una reazione allergica. I sintomi comprendono: eruzione cutanea, orticaria, difficoltà di deglutizione o di respirazione, gonfiore delle labbra, del volto, della gola o della lingua ed episodi di svenimento.
• In un numero molto esiguo di pazienti è stata osservata una grave reazione allergica con prurito generalizzato e sensazione di calore, che ha interessato soprattutto il cuoio capelluto, la bocca, la gola, i palmi delle mani e le piante dei piedi (sindrome di Stevens-Johnson).
• dolore intenso e persistente nella parte alta dell'addome, che può irradiarsi alla schiena. Potrebbe essere segno di un pancreatite.
• sintomi di una riduzione eccessiva dello zucchero nel sangue (ipoglicemia): tremito, sudorazione, senso d'ansia, disturbi della vista, formicolio delle labbra, pallore, sbalzi d'umore o stato confusionale. Può verificarsi un'ipoglicemia quando Vipidia è assunto in combinazione con l'insulina o con un medicamento della classe delle sulfoniluree. Il valore della glicemia può scendere sotto la norma e riprendere a salire dopo il consumo di zucchero. Si raccomanda pertanto di portare sempre con sé zollette di zucchero, dolci, biscotti o succo di frutta zuccherato per quest'evenienza.

Contattate immediatamente il vostro medico in caso di dolori muscolari, tenerezza o debolezza. Questo perché in rari casi i problemi muscolari possono essere gravi, tra cui l'insufficienza muscolare che può portare a danni ai reni e alla successiva morte. Questo rischio di insufficienza muscolare può essere maggiore nei pazienti più anziani (65 anni e più), nel sesso femminile, nei pazienti con disfunzioni renali, nei pazienti con problemi alla tiroide e nei pazienti che assumono dosi più elevate di Vipidia.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• sintomi da raffreddamento o simil-influenzali, come mal di gola, naso chiuso, stanchezza, febbre, brividi, dolore al corpo, tosse secca
• eruzione cutanea
• prurito
• mal di testa
• mal di stomaco
• diarrea
• disturbi digestivi, bruciore di stomaco
• nausea
• mal di schiena;
• dolori muscolari e alle ossa
• crampi muscolari
• disturbi del sonno.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

• aumento del livello degli enzimi epatici riscontrabile nell'esame del sangue

Singoli casi

• desquamazione della pelle o vesciche, vesciche cutanee

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare e a temperature superiori a 25°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Vipidia?

Principi attivi

1 compressa rivestita con film di Vipidia contiene 6.25 mg, 12.5 mg o 25 mg di alogliptin sotto forma di alogliptin benzoato (principio attivo).

Sostanze ausiliarie

Altro sostanze ausiliarie.

Numero dell'omologazione

62955 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Vipidia? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Vipidia 6,25 mg: confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film.

Vipidia 12,5 mg: confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film.

Vipidia 25 mg: confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film.

Titolare dell'omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Alogliptinbenzoat.

Hilfsstoffe

Excipiens pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält 6.25 mg, 12.5 mg oder 25 mg Alogliptin als Alogliptinbenzoat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vipidia ist zusätzlich zu einer Ernährungsumstellung und körperlicher Bewegung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:

• in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder Insulin (mit oder ohne Metformin), wenn sich durch diese Wirkstoffe alleine keine ausreichende glykämische Kontrolle erreichen lässt.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Vipidia wird einmal täglich vor oder zu der ersten Mahlzeit eingenommen. Die Tabletten müssen unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Wird eine Dosis ausgelassen, sollte diese eingenommen werden, sobald sich der Patient daran erinnert. Es sollte jedoch keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.

Erwachsene (≥18 Jahre)

Die empfohlene Dosis ist 25 mg Alogliptin einmal täglich als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff oder Insulin.

Wenn Alogliptin in Kombination mit Metformin angewendet wird, kann die vorbestehende Metformin-Dosierung beibehalten werden.

Wenn Alogliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, ist eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs oder Insulins zu erwägen, um das Hypoglykämierisiko zu senken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Alogliptin bei Anwendung als Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff liegen nur begrenzte Daten vor.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Dosis von Alogliptin notwendig.

Für Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (eGFR 30-60 ml/min/1.73m²) beträgt die empfohlene Dosis 12.5 mg Alogliptin / Tag.

Für Patienten mit schwerer und terminalen Niereninsuffizienz (eGFR< 30 ml/min/1.73m², einschliesslich Patienten mit Dialysebehandlung) beträgt die empfohlene Dosis 6.25 mg Alogliptin / Tag.

Bei Dialysepatienten kann Vipidia unabhängig von der zeitlichen Planung der Dialyse verabreicht werden.

Die Erfahrung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz einschliesslich Patienten mit Dialysebehandlung ist begrenzt. Alogliptin wurde nicht an Patienten mit Peritonealdialyse untersucht. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz mit/ohne Dialysebehandlung sollte Vipidia mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn einer Behandlung mit Vipidia und danach in regelmässigen Abständen zu untersuchen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh-Score > 9) wurden keine Untersuchungen zu Alogliptin durchgeführt, daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Von allen Patienten (n=14'779), die in klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien mit Alogliptin behandelt wurden, waren 224 Patienten (2.4%) ≥75 Jahre alt. Alogliptin soll bei diesen Patienten entsprechend ihrer Nierenfunktion dosiert werden. Vor allem zu Therapiebeginn empfiehlt sich eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Ereignisse.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Vipidia bei Patienten unter 18 Jahren vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstigen Bestandteile (siehe « Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vipidia darf nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden.

Anwendung in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, Hypoglykämie-Risiko

In klinischen Studien traten Hypoglykämien unter Alogliptin insgesamt in etwa gleich häufig wie unter Plazebobehandlung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies galt auch für solche Studien, in welchen Alogliptin mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin) kombiniert wurde.

Wenn Alogliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, sollte vorgängig die Dosierung des Sulfonylharnstoffs bzw. des Insulins überprüft und ggf. reduziert werden, um ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien zu vermeiden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit moderater, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz (einschliesslich Dialysebehandlung) ist eine Dosisanpassung bei der Behandlung mit Alogliptin erforderlich (siehe «Dosierung / Anwendung»). Die Nierenfunktion muss vor dem Beginn der Behandlung und anschliessend in regelmässigen Abständen überprüft werden.

Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz wiesen im Vergleich zu Plazebo ein erhöhtes Risiko für Harnwegsinfekte unter Alogliptin auf.

Hepatische Effekte

Es liegen Postmarketing-Berichte über Leberfunktionsstörungen einschliesslich Leberversagen vor. Ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von Alogliptin kann nicht vollständig ausgeschlossen werden. Patienten sollten auf mögliche Veränderungen der Leber(funktions)parameter hin untersucht werden. Bei Auftreten von Anomalitäten ohne alternative kausale Erklärung sollte die Behandlung mit Alogliptin unverzüglich abgebrochen werden.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) wurden keine Untersuchungen zu Alogliptin durchgeführt, daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Herzinsuffizienz

Zu einer Therapie mit Alogliptin bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz NYHA-Funktionsklasse III liegen begrenzte Daten vor. Die Anwendung von Alogliptin bei diesen Patienten sollte mit Vorsicht erfolgen.

Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Alogliptin bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz NYHA IV. Die Anwendung von Alogliptin bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen unter Vipidia einschliesslich Anaphylaxie, Angioödeme und schwere kutane Reaktionen (einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom) berichtet. Falls eine solche Reaktion auftritt, soll die Behandlung mit Vipidia unmittelbar beendet werden. Vipidia soll nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit einer vorherigen Angioödem-Reaktion auf einen anderen DPP4-Inhibitor angewendet werden. Es ist unbekannt, ob diese Patienten ein erhöhtes Risiko für weitere Angioödem-Reaktionen haben.

Bullöses Pemphigoid

Bei Patienten, die DPP4 Inhibitoren einnehmen, gab es nach Marktzulassung Berichte über bullöse Pemphigoide. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Vipidia ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Vipidia abgesetzt werden.

Akute Pankreatitis

Es wurde über akute Pankreatitiden unter Vipidia berichtet. Nach dem Beginn einer Behandlung mit Vipidia sollen die Patienten sorgfältig auf mögliche Zeichen einer Pankreatitis hin beobachtet werden. Falls eine Pankreatitis auftritt, soll die Behandlung mit Vipidia sofort beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Es ist unklar, ob Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Pankreatitis unter Vipidia haben.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Vipidia wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen.

Die Ärzte sollten Vipidia mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:

• Einschränkung der Nierenfunktion
• Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• Alkoholabhängigkeit
• Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• Weibliches Geschlecht

In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.

Makrovaskuläre Endpunkte

In einer prospektiven, randomisierten Cardiovascular Outcome-Studie (EXAMINE) zeigte Alogliptin zusammen mit einer Standard-Therapie keine Erhöhung kardiovaskulärer Ereignisse (Major Acute Cardiac Events = MACE) im Vergleich zu Plazebo.

Interaktionen

Alogliptin weist ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf.

Alogliptin wird im Wesentlichen unverändert im Urin ausgeschieden. Die Metabolisierung über das Cytochrom-P450-(CYP-)Enzymsystem ist vernachlässigbar (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Ausserdem bewirkt Alogliptin in den mit der empfohlenen Dosis von 25 mg erreichbaren Konzentrationen weder eine Induktion noch eine Hemmung der wichtigsten humanen CYP-Isoformen. Infolgedessen sind Wechselwirkungen zwischen Alogliptin und Substanzen, die Cytochrom-P450-Enzyme induzieren oder hemmen, oder bekannte Substrate der Cytochrom-P450-Enzyme darstellen, nicht zu erwarten. Darüber hinaus deuten klinische Daten darauf hin, dass Wechselwirkungen mit P Glykoprotein-Inhibitoren nicht zu erwarten sind. Ebenso wurden in klinischen Studien keine Wechselwirkungen zwischen Alogliptin und anderen Arzneimitteln, die ebenfalls über die Nieren ausgeschieden werden, beobachtet.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Alogliptin

Klinische Daten deuten darauf hin, dass Alogliptin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Gemfibrozil (einem CYP2C8/9-Inhibitor), Fluconazol (einem CYP2C9-Inhibitor), Ketoconazol (einem CYP3A4-Inhibitor), Cyclosporin (einem P-Glykoprotein-Inhibitor) oder Voglibose (einem alpha-Glucosidase-Inhibitor) nicht anfällig für Wechselwirkungen ist.

Die Ergebnisse aus klinischen Studien erbrachten ausserdem keine Hinweise auf klinisch relevante Auswirkungen von Digoxin, Metformin, Cimetidin, Pioglitazon oder Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von Alogliptin.

Wirkung von Alogliptin auf andere Arzneimittel

In klinischen Studien hatte Alogliptin keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel (oder ihrer aktiven Metaboliten), die über CYP-Isoenzyme metabolisiert oder unverändert im Urin oder den Fäzes ausgeschieden werden: Koffein (ein CYP1A2-Substrat), (R)-Warfarin (ein CYP1A2-Substrat), Pioglitazon (ein CYP2C8-Substrat), Glyburid (ein CYP2C9-Substrat), Tolbutamid (ein CYP2C9-Substrat), (S)-Warfarin (ein CYP2C9-Substrat), Dextromethorphan (ein CYP2D6-Substrat), Atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat), Midazolam (ein CYP3A4-Substrat), ein orales Kontrazeptivum (Norethindron und Ethinylestradiol, CYP3A4-Substrate), Digoxin (ein P Glykoprotein-Substrat), Fexofenadin (ein P-Glykoprotein-Substrat), Metformin (ein Substrat des organischen Kationentransporters 2) und Cimetidin (ein Inhibitor des organischen Kationentransporters 2).

Bei gesunden Probanden hatte Alogliptin keine Auswirkungen auf die Prothrombinzeit (PT) oder das International Normalized Ratio (INR), wenn es gleichzeitig mit Warfarin verabreicht wurde.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Alogliptin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Da sich Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer auf den Menschen übertragen lassen, sollte Vipidia während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

In tierexperimentellen Studien wurde eine Exkretion von Alogliptin in die Milch von Säugetieren nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Somit kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden.

Da nicht bekannt ist, ob Alogliptin in die Muttermilch übertritt, sollte Vipidia von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Für die Teilnahme am Strassenverkehr und das Bedienen von Maschinen ist zu beachten, dass unter der Behandlung mit Vipidia Hypoglykämien mit entsprechenden Symptomen auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Es liegen Daten aus 13 klinischen Studien zur Anwendung von Vipidia bei insgesamt rund 9'400 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vor. Zusätzlich wurde eine Cardiovascular-Outcome-Studie (EXAMINE) bei 5'380 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem kürzlich vorhergegangenen akuten Koronarsyndrom durchgeführt. In dieser Studie wurden 2'701 Patienten in die Alogliptin- und 2'679 in die Plazebo-Gruppe randomisiert. Insgesamt war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse vergleichbar unter 25 mg Alogliptin / Tag, 12.5 mg Alogliptin / Tag und Plazebo.

Die häufigste unerwünschte Wirkung, die unter 25 mg Alogliptin in den klinischen Studien beobachtet wurde waren Kopfschmerzen.

Die Häufigkeiten sind im Folgenden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).

Alogliptin als Monotherapie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie.

Alogliptin mit Metformin

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus, Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen der Skelettmuskulatur

Alogliptin mit einem Sulfonylharnstoff

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Influenza.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus, Hautausschlag.

Alogliptin mit Insulin mit oder ohne Metformin

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die Tabelle unten informiert über weitere unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung spontan berichtet wurden. Deren Häufigkeit wird als unbekannt definiert (Schätzungen anhand der verfügbaren Daten sind nicht möglich).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie

In den klinischen Studien war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Alogliptin mit jener unter Plazebo vergleichbar. Dies gilt auch für Studien, in denen Alogliptin zusätzlich zu Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder Insulin (mit oder ohne Metformin) verabreicht wurde.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Rahmen von Studien wurden Einmaldosierungen von 800 mg Alogliptin bei gesunden Probanden und Mehrfachdosierungen von 400 mg / Tag bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verabreicht. Es liessen sich keine spezifischen Überdosierungs-Symptome beobachten. Im Falle einer Überdosierung sollte jedoch der Blutzucker des Patienten sorgfältig überwacht werden. Die weiteren Massnahmen im Falle einer Überdosierung richten sich am klinischen Zustand des Patienten aus.

Hämodialyse ist zur Behandlung einer Alogliptin-Überdosierung ungeeignet (siehe «Pharmakokinetik»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BH04

Wirkungsmechanismus

Alogliptin inhibiert DPP-4, ein Enzym, welches Inkretinhormone abbaut.

Inkretinhormone, zu denen GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) und GIP (Glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) zählen, werden Mahlzeiten-abhängig über den Tag hinweg von Zellen der Darmschleimhaut in die Blutbahn freigesetzt. Die Hormone bewirken Glucoseabhängig eine Insulinausschüttung pankreatischer Betazellen und werden innerhalb von Minuten durch das Enzym DPP-4 inaktiviert. GLP-1 führt auch zu einer Verminderung der Glukagon-Sekretion pankreatischer Alpha-Zellen und vermindern so die hepatische Glucose-Produktion. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sind die GLP-1 Konzentrationen reduziert bei erhaltener Reaktion auf dieses Hormon. Alogliptin ist ein Inhibitor des DPP-4. Dadurch erhöht es die Inkretin-Konzentration und reduziert die Nüchtern- und postprandiale Glucose bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Abhängigkeit der Glucose-Zufuhr. In vitro bindet Alogliptin selektiv an und inhibiert DPP-4 aber nicht DPP-8 oder DPP-9 Aktivitäten bei Konzentrationen, die ungefähr den therapeutischen Dosierungen entsprechen.

Pharmakodynamik

Die Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Alogliptin an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte innerhalb von 1 bis 2 Stunden zur maximal möglichen Hemmung von DPP-4 (> 93%). Im Rahmen einer Mehrfachgabe über 2 Wochen lag der Wert 24 Stunden nach Einnahme bei rund 80%.

In einer 16-wöchigen, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, zeigte sich unter Alogliptin 25 mg / Tag eine Reduktion des postprandialen Glucagons sowie ein Anstieg des postprandialen GLP-1 über einen 8 Stunden-Zeitraum nach einer standardisierten Mahlzeit. Alogliptin zeigte in dieser Studie eine Reduktion der 2-h postprandialen Glucose (-30 mg/dl versus 17 mg/dl unter Plazebo).

Klinische Wirksamkeit

Alogliptin wurde in klinischen Studien als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion (allein und in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) und Insulin (mit oder ohne Metformin) untersucht.

In allen Wirksamkeitsstudien (inklusive der Cardiovascular Outcome Studie «EXAMINE») mit Alogliptin wurden insgesamt 14'779 Patienten mit Diabetes mellitus Typ-2, mit Alogliptin, Plazebo oder einer Vergleichssubstanz behandelt.

Die Patienten waren im Mittel 55 Jahre alt (Range 21-80 Jahre).

Insgesamt führte die Behandlung mit Alogliptin zu einer relevanten und statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Plazebo (siehe Tabelle 1).

Bekanntermassen hängt das Ausmass einer HbA1c-Absenkung in solchen Studien wesentlich vom jeweiligen Baseline-Wert ab.

Hinsichtlich Lipidwerte und Körpergewicht ergaben sich für Alogliptin und Plazebo vergleichbare Resultate.

Alogliptin als Zusatzbehandlung zu Metformin

Die kombinierte Behandlung von Alogliptin und Metformin wurde in einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 527 Patienten untersucht. Das durchschnittliche Alter lag bei rund 55 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 6 Jahren. Insgesamt lag die mittlere Metformindosis zu Beginn der Studie bei ca. 1850 mg. Der mittlere HbA1c-Wert bei Baseline lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei rund 8%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c von Baseline bis Woche 26. Sekundärer Endpunkte waren unter anderem die Veränderung des Nüchternblutzuckers (NBZ) von Baseline bis Woche 26 und die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c-Wertes von ≤7.0% bis Woche 26. Nach 26 Wochen gab es bei den Patienten, denen Alogliptin 25 mg verabreicht wurde, im Vergleich zu Plazebo, eine statistisch signifikante Senkung der HbA1c-Konzentration (Tabelle 1) und des mittleren NBZ. Bis Woche 26 erreichten unter Alogliptin 25 mg signifikant (p<0.001) mehr Patienten (44.4%) den HbA1c-Zielwert von ≤7.0% als unter Plazebo (18.3%). Auch benötigten im Verlauf der Studie weniger Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (8.2%) eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (24.0%). Der Prozentsatz der Patienten, die ein unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe (66.3%) höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (57.0%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.

Die Kombinationstherapie mit Alogliptin (12.5 mg bzw. 25 mg) und Metformin wurde in einer 104-wöchigen dreiarmigen Nicht-Unterlegenheits-Studie mit der Kombination von Glipizid und Metformin verglichen. Die Glipizid-Dosis konnte in den ersten 20 Studienwochen auf bis zu 20mg/Tag titriert werden. Die mittlere Glipizid-Dosis lag bei 5.2 mg/Tag. N=2.639 Patienten nahmen an der Studie teil. Der Altersdurchschnitt lag bei ca. 55 Jahren und die mittlere Dauer des Typ-2-Diabetes betrug rund 5.5 Jahre. Die mittlere Metformindosis lag zu Studienbeginn bei rund 1.830 mg. Der Baseline-HbA1c-Wert der Studienpopulation lag bei 7.6%. Die Zugabe von 12.5 mg bzw. 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Metformintherapie führte zu einer über den gesamten Studienraum nachweisbaren Senkung des HbA1c Wertes. Im Per Protocol Set (LOCF) betrug diese -0.68% (12.5 mg Alogliptin), -0.72% (25 mg Alogliptin) und -0.59% (Glipizid). Damit wurde die Nicht-Unterlegenheit von Alogliptin (12.5 mg und 25 mg) im Vergleich zu Glipizid nachgewiesen.

Die durchschnittliche Veränderung des Nüchternblutzuckers zwischen Baseline und Woche 104 betrug -0.9 mg/dl (12.5 mg Alogliptin), -3.2mg/dl (25 mg Alogliptin) und +5.4mg/dl (Glipizid).

Die Anzahl Patienten, welche zum Zeitpunkt Woche 104 einen HbA1c-Wert ≤7% erreichten betrug 45.6% (12.5 mg Alogliptin), 48.5% (25 mg Alogliptin), und 42.8% (Glipizid).

In den Gruppen war der Anteil der Patienten, die eine (schwerwiegende) unerwünschte Wirkung oder eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, vergleichbar.

Alogliptin als Zusatzbehandlung zu Sulfonylharnstoff (SU)

Die kombinierte Anwendung von Alogliptin und Sulfonylharnstoffen wurde in einer 26-wöchigen Plazebo-kontrollierten Studie an 500 Patienten untersucht. Das Durchschnittsalter lag bei rund 56 Jahren, der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit 7.7 Jahren. Insgesamt betrug die mittlere Glibenclamid-Dosis zu Studienbeginn rund 12 mg. In der Alogliptin 25 mg-Gruppe lag der mittlere HbA1c-Baselinewert bei 8.1%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt dieser Studie war die Veränderung des HbA1c zwischen Baseline und Woche 26. Zu den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26 sowie die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c ≤7.0% in Woche 26. Nach 26 Wochen gab es einen statistisch signifikanten Rückgang der mittleren HbA1c-Konzentrationen gegenüber Baseline (Tabelle 1). Die durchschnittliche Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26 war unter Alogliptin 25 mg ausgeprägter (-0.46 mmol/l) als unter Plazebo (-0.12 mmol/l). Im Vergleich zu Plazebo (18.2%) erreichten mehr Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (34.8%; p=0,002) in Woche 26 eine HbA1c-Zielkonzentration von ≤7.0%. Weniger Patienten unter Alogliptin 25 mg als unter Plazebo benötigten im Laufe der Studie eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hyperglykämie (15.7% vs. 28.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkungen oder eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Alogliptin 25 mg-Gruppe höher (63.1% und 5.6%) als in der Plazebo-Gruppe (53.5% und 2.0%) Der Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.

Alogliptin als Zusatzbehandlung zu Insulin (mit oder ohne Metformin)

Die Kombinationsbehandlung mit Alogliptin und Insulin, mit oder ohne Metformin, wurde einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 390 Patienten untersucht. Im Mittel waren die Patienten rund 55 Jahre alt, der Typ-2-Diabetes bestand seit durchschnittlich 12.5 Jahren. Die mittlere Baseline-Insulindosis lag insgesamt bei 56.5 I.E. Der mittlere HbA1c-Wert bei Studienbeginn lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei 9.7%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c-Wertes von Baseline bis Woche 26. Zentrale sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26 sowie die Häufigkeit eines HbA1c ≤7.0% in Woche 26. Nach 26 Wochen wurde in der Gruppe der Alogliptin 25 mg-Patienten bei den mittleren HbA1c-Werten (Tabelle 2) und beim NBZ (p=0.030) ein im Vergleich zu Plazebo signifikanter Rückgang vs. Baseline beobachtet. Unter Alogliptin 25 mg erreichten in Woche 26 mehr Patienten (7.8%) einen HbA1c-Zielwert ≤7.0% als unter Plazebo (0.8%). Auch benötigten während der Studie signifikant weniger Patienten in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (19.4%) eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (40.0%). Der Prozentanteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (73.6% vs. 66.7%), während ein vergleichbarer Anteil in beiden Gruppen eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung oder eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldete.

Kardiovaskuläre Verträglichkeit

Eine prospektive, randomisierte Cardiovascular Outcome Studie (EXAMINE) wurde bei 5'380 Patienten durchgeführt um die Wirkung von Alogliptin im Vergleich zu Plazebo auf die Anzahl von Major Acute Cardiac Events (MACE) zu untersuchen

Untersucht wurde die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses in der Kombination von kardiovaskulärem Tod, nicht-fatalem Myokardinfarkt und nicht-fatalem Schlaganfall bei Patienten mit einem kürzlich vorhergegangenen akuten Koronarsyndrom (15-90 Tage vor Randomisierung). Zu Beginn der Studie lag das mittlere Alter bei 61 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 9.2 Jahren und der mittlere HbA1c-Wert war 8%. Die eingeschlossenen Patienten wiesen ein erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt (88%), kongestiver Herzinsuffizienz (27.9%), instabiler Angina pectoris (31.1%), Hirnschlag (7.2%), Hypertonie (83.1%), Dyslipidämie (57.2%) und Nierenfunktionsstörung (moderate: 26.2%; schwere und terminale: 2.9%) auf.

Es zeigte sich in der Alogliptin-Gruppe im Vergleich zur Plazebogruppe kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kardiovaskulären Ereignisses (MACE) [Hazard Ratio: 0.96; 1-seitiges 99% CI: 0-1.16]. In der Alogliptin-Gruppe hatten 11.3% der Patienten ein MACE im Vergleich zu 11.8% der Patienten in der Plazebo-Gruppe.

Kardiovaskuläre Todesfälle ereigneten sich bei 112 Patienten (4.1%) in der Alogliptin-Gruppe versus 130 Patienten (4.9%) in der Plazebo-Gruppe [Hazard Ratio = 0.851; zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall: 0.662, 1.096].

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Alogliptin wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, wobei die Ergebnisse vergleichbar waren.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Alogliptin beträgt etwa 100%.

Die Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine Veränderung der Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin zur Folge. Aus diesem Grund kann Vipidia mit oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von bis zu 800 mg an gesunde Probanden wurde Alogliptin problemlos resorbiert. Die Spitzenplasmakonzentrationen wurden 1 bis 2 Stunden (mediane T_max) nach der Einnahme erreicht.

Eine klinisch relevante Anreicherung nach mehreren Dosen wurde weder bei gesunden Probanden noch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beobachtet.

Die Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin nahm bei Gabe von Einzeldosen von bis zu 100 mg Alogliptin proportional zu. Der interindividuelle Variationskoeffizient für die AUC für Alogliptin war niedrig (17%).

Distribution

Nach Gabe einer intravenösen Einzeldosis von 12.5 mg Alogliptin an gesunde Probanden lag das Verteilungsvolumen während der terminalen Eliminationsphase bei 417 l. Dies deutet auf eine gute Verteilung des Arzneimittels in den Geweben hin.

Alogliptin liegt zu 20-30% an Plasmaproteine gebunden vor.

Metabolismus

Alogliptin wird nicht in grösserem Umfang metabolisiert, und 60–71% der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach Verabreichung einer oralen Dosis [¹⁴C]-Alogliptin wurden zwei unbedeutende Metaboliten nachgewiesen, N demethyliertes Alogliptin, M-I (< 1% der Ausgangssubstanz) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (< 6% der Ausgangssubstanz). M-I ist ein aktiver Metabolit und wie Alogliptin ein hochselektiver DPP 4-Inhibitor; M-II zeigt keine inhibitorische Wirkung auf DPP 4 oder andere, mit DPP verwandte Enzyme. Daten aus In-vitro-Experimenten deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 an der begrenzten Metabolisierung von Alogliptin beteiligt sind.

Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass Alogliptin in den Konzentrationen, die mit der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin erreicht werden, weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 induziert noch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 hemmt.

Alogliptin liegt vorwiegend als (R) Enantiomer (> 99%) vor und unterliegt in vivo nur einer geringen bzw. keiner chiralen Konversion zum (S) Enantiomer. Das (S)-Enantiomer ist in der therapeutischen Dosierung nicht nachweisbar.

Elimination

Die empfohlene Tagesdosis von 25 mg Alogliptin wurde mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit (T_1/2) von etwa 21 Stunden eliminiert.

Nach Gabe einer oralen Dosis [¹⁴C]-Alogliptin wurden 76% der gesamten Radioaktivität im Urin ausgeschieden. An diesem Vorgang ist in gewissem Umfang eine aktive tubuläre Sekretion in den Nieren beteiligt. Die Ergebnisse von entsprechenden in vitro Versuchen deuten darauf hin, dass Alogliptin weder ein Substrat noch ein Inhibitor von OAT1, OAT3 und OCT2 ist. Dreizehn Prozent der Radioaktivität wurden in den Fäzes nachgewiesen.

Linearität/Nicht Linearität

Die Gesamtexposition (AUC_(0-inf)) gegenüber Alogliptin nach Verabreichung einer Einzeldosis entsprach der Exposition während eines Dosisintervalls (AUC_(0-24)) nach sechstägiger Verabreichung einmal täglich. Dieses Ergebnis lässt auf eine lineare Kinetik von Alogliptin nach Mehrfachdosierung schliessen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Eine Einzeldosis von 50 mg Alogliptin wurde an vier Gruppen von Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Grades verabreicht (gemäss Kreatinin-Clearance (CrCl) nach der Cockcroft-Gault-Formel): leicht (CrCl = > 50 bis ≤80 ml/min), mittelschwer (CrCl = ≥30 bis ≤50 ml/min), schwer (CrCl =< 30 ml/min) und dialysepflichtige Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD, End-Stage Renal Disease).

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurde eine etwa 1,7-fache Zunahme der AUC für Alogliptin beobachtet. Da die Verteilung der AUC-Werte bei diesen Patienten jedoch im selben Bereich lag wie bei den Patienten der Kontrollgruppe, ist keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD wurde eine etwa 2- bzw. 4-fache Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Alogliptin beobachtet. (Patienten mit ESRD unterzogen sich unmittelbar nach der Verabreichung von Alogliptin einer Hämodialyse. Auf der Grundlage der mittleren Konzentrationen im Dialysat wurden während einer dreistündigen Hämodialysesitzung etwa 7% des Arzneimittels entfernt.) Um eine systemische Exposition gegenüber Alogliptin zu erzielen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, sollten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD deshalb eine niedrigere Dosis Alogliptin erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurden im Vergleich zu den Patienten der Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des aktiven Metaboliten M-I (< 1% der Ausgangssubstanz) festgestellt. Die Gesamtexposition gegenüber M-I war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz 2- bzw. 3-fach höher. Die Verhältnisse der AUC für M I/Alogliptin waren bei den Patienten der Kontrollgruppe und den Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder ESRD jedoch ähnlich.

Leberfunktionsstörungen

Die Gesamtexposition gegenüber Alogliptin war bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um etwa 10% und die Spitzenexposition um etwa 8% geringer. Die Grössenordnung dieser Verringerungen wurde als nicht klinisch relevant bewertet. Daher ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) keine Dosisanpassung notwendig. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh-Score > 9, siehe «Dosierung/Anwendung») untersucht.

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht

Das Alter (≥65 Jahre), Geschlecht, die ethnische Zugehörigkeit (weiss, schwarz und asiatisch) und das Körpergewicht hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Alogliptin. Auf der Grundlage dieser Kriterien ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

Bisher wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Alogliptin bei Patienten unter 18 Jahren durchgeführt. Daher stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur sicherheitsbezogenen Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Die im Rahmen von Toxizitätsstudien (Dauer 26 bzw. 39 Wochen) mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Hunde ermittelte Dosis, bei der keine schädigende Wirkung beobachtet wird (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level), führte zu Expositionsspannen, die etwa dem 147- bzw. 227-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin entsprachen.

Mutagenität

Alogliptin wurde anhand der Ergebnisse einer Standardbatterie von in vitro und in vivo durchgeführten Untersuchungen zur Genotoxizität als nicht genotoxisch eingestuft.

Karzinogenität

In einer Karzinogenitätsstudie wurden Ratten orale Dosen von 75, 400 und 800 mg / kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren verabreicht. Tumore wurden bei 75 mg / kg nicht beobachtet (Exposition von etwa 32-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg). Eine Kombination aus Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und Karzinomen war bei männlichen, aber nicht bei weiblichen Ratten bei einer höheren Dosis erhöht (Exposition von etwa 308-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).

Tumore wurden in Mäusen nach Verabreichung von 50, 150 oder 300 mg / kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren nicht beobachtet (Exposition von etwa 51-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen von Alogliptin auf die Fruchtbarkeit, Reproduktionsleistung oder die frühe Embryonalentwicklung festgestellt. Die mit den NOAELs bei männlichen und weiblichen Ratten erzielten Expositionsspannen entsprachen etwa dem 196- bzw. 382-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin.

Bei Ratten durchdringt Alogliptin die Plazentaschranke.

Alogliptin erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Die mit der NOAEL bei Ratten und Kaninchen erzielten Expositionsspannen entsprachen etwa dem 180- bzw. 149-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin. Höhere Dosen Alogliptin waren nicht teratogen, führten jedoch zu maternaler Toxizität und waren mit verzögerter bzw. ausbleibender Ossifikation der Knochen und einem verminderten Körpergewicht des Feten assoziiert.

In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten hatten Expositionen, die etwa dem 95-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin entsprachen, keine Schädigung des sich entwickelnden Embryos und keine Auswirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommenschaft zur Folge. Höhere Dosen Alogliptin, die zu Expositionen führten, die das 200 fache der Exposition beim Menschen überstiegen, bewirkten bei den Nachkommen eine Verminderung des Körpergewichts, ohne sich jedoch nachteilig auf die Verhaltensentwicklung, Reifung oder den Reproduktionserfolg auszuwirken.

Untersuchungen an laktierenden Ratten deuten darauf hin, dass Alogliptin in die Milch übergeht.

Bei juvenilen Ratten wurden nach wiederholter Dosisverabreichung über einen Zeitraum von 4 bzw. 8 Wochen keine Alogliptin-bedingten Effekte beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Keine daten vorhanden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62955 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

September 2020

Composition

Principes actifs

Benzoate d'alogliptine.

Excipients

Excipiens pro compresso obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé contient 6.25 mg, 12.5 mg ou 25 mg d'alogliptine sous forme de benzoate d'alogliptine.

Indications/Possibilités d’emploi

Vipidia est indiqué en plus d'un changement d'habitudes alimentaires et d'exercice physique chez les patients atteints de diabète de type 2:

• en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline (avec ou sans metformine), si ces substances actives prises seules ne permettent pas de parvenir à un contrôle suffisant de la glycémie.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Vipidia peut être pris une fois par jour avant ou pendant le premier repas. Les comprimés doivent être avalés avec de l'eau, sans les croquer.

En cas d'omission d'une prise, le patient doit la prendre dès qu'il s'en rend compte. Il ne faut toutefois pas prendre de double dose le même jour.

Adultes (≥18 ans)

La dose recommandée est de 25 mg d'alogliptine une fois par jour en association avec de la metformine, un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline.

Lorsque l'alogliptine est associée à la metformine, il est possible de maintenir la dose de metformine utilisée jusqu'alors.

Lorsque l'alogliptine est associée à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline, il faut envisager de diminuer la dose du sulfamide ou de l'insuline afin de réduire les risques d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).

Les données concernant la sécurité et l'efficacité de l'alogliptine utilisée en trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant sont limitées.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère insuffisance rénale.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (eGFR entre 30 et 60 ml/min/1.73m²), la dose recommandée est de 12.5 mg d'alogliptine par jour.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (eGFR < 30 ml/min/1.73m², y compris les patients sous dialyse), la dose recommandée est de 6.25 mg d'alogliptine par jour.

Chez les patients dialysés, Vipidia peut être administré sans tenir compte du moment de la dialyse.

L'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, y compris les patients sous dialyse, est limitée. L'alogliptine n'a pas été évaluée chez les patients traités par dialyse péritonéale. Vipidia doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale, dialysés ou non (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Il est recommandé d'évaluer régulièrement la fonction rénale avant l'instauration d'un traitement par Vipidia et, par la suite, à intervalles réguliers (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child‑Pugh de 5 à 9). L'alogliptine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh > 9), son utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Sur tous les patients (n=14'779) qui ont été traités par alogliptine dans les études cliniques de sécurité et d'efficacité, 224 patients (2.4%) étaient âgés ≥75 ans. Chez ces patients, la posologie d'alogliptine doit être adaptée à la fonction rénale. En particulier au début du traitement, il est recommandé de procéder à une surveillance étroite afin de détecter les événements indésirables.

Enfants et adolescents

Il n'existe pas de données concernant la sécurité et l'efficacité de Vipidia chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir  «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions

Vipidia ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.

Utilisation avec d'autres médicaments antihyperglycémiants, risque d'hypoglycémie

Dans les études cliniques, des hypoglycémies sous l'alogliptine se sont produites approximativement à la même fréquence qu'en cas d'administration d'un placebo (voir  «Effets indésirables»). Cela a également été le cas dans des études dans lesquelles l'alogliptine était associée à la metformine, à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline (avec ou sans metformine).

Lorsque l'alogliptine est employée en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline, il faut vérifier au préalable la dose du sulfamide/de l'insuline et la réduire le cas échéant afin de prévenir un risque accru d'hypoglycémies.

Insuffisance rénale

Un ajustement posologique de l'alogliptine est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou une insuffisance rénale terminale (y compris nécessitant une dialyse) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La fonction rénale doit être évaluée avant l'instauration du traitement puis, par la suite, à intervalles réguliers.

Les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère et terminale présentaient un risque plus élevé d'infections urinaires sous alogliptine que sous placebo.

Effets hépatiques

Des cas de dysfonction hépatique, y compris d'insuffisance hépatique, ont été rapportés après commercialisation. Un lien de cause à effet avec la prise d'alogliptine ne peu être entièrement exclu. Les patients doivent être examinés a la recherche de possibles anomalies de la fonction hépatique. En cas d'anomalie sans explication causale, le traitement avec l'alogliptine devrait être terminé immédiatement.

Insuffisance hépatique

L'alogliptine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh > 9), son utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance cardiaque

Les données disponibles concernant le traitement par alogliptine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe fonctionnelle III selon la classification NYHA sont limitées. Chez ces patients, l'alogliptine doit être utilisée avec prudence.

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de l'alogliptine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe fonctionnelle IV selon la classification NYHA. Chez ces patients, l'alogliptine n'est pas recommandée.

Réactions d'hypersensibilité

De graves réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, angioœdèmes et lésions cutanées sévères (dont syndrome de Stevens‑Johnson) ont été rapportées pour Vipidia. En cas d'apparition d'une telle réaction, le traitement doit être immédiatement interrompu. Vipidia ne doit être employé qu'en prenant de grandes précautions chez les patients ayant déjà présenté une réaction de type angioœdème à un autre inhibiteur de la DPP‑4. On ignore si ces patients présentent un risque accru de développer d'autres réactions de ce type.

Pemphigoïde bulleuse

Des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des  patients prenant des inhibiteurs de DPP4 après leur mise sur le marché. Il faut conseiller aux patients de contacter leur médecin s'ils développent des boursouflures ou des érosions de la peau sous traitement par Vipidia. Si une pemphigoïde bulleuse est suspectée, Vipidia doit être arrêté.

Pancréatite aiguë

Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés sous Vipidia. Après l'instauration du traitement, les patients doivent être soigneusement surveillés afin de détecter tout signe de pancréatite. En cas de pancréatite, le traitement par Vipidia doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié entrepris. On ignore si les patients présentant des antécédents de pancréatite ont un risque accru de développer une pancréatite pendant le traitement par Vipidia.

Myopathie/Rhabdomyolyse

La myopathie a été signalée en association avec l'utilisation de Vipidia, qui se manifeste par des douleurs, une faiblesse ou une sensibilité musculaires associées à une élévation marquée de la créatine kinase (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure normale). La myopathie peut parfois prendre la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë due à la myoglobinurie, et les décès ont rarement été enregistrés.

Les médecins doivent prescrire Vipidia avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse. Un taux de créatine kinase doit être déterminé avant le début du traitement dans les situations suivantes:

• Limitation de la fonction rénale
• Hypothyroïdie non contrôlée
• Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires
• Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• Dépendance à l'alcool
• Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse
• Genre féminin

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être considéré par rapport au bénéfice potentiel.

Critères macro vasculaires

Lors d'une étude prospective randomisée de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE), l'alogliptine combinée à un traitement standard n'a pas entraîné de hausse des événements cardiovasculaires (Major Acute Cardiac Events = MACE) par rapport au placebo.

Interactions

L'alogliptine présente un faible potentiel d'interactions avec les autres médicaments administrés en même temps.

Elle est principalement excrétée dans les urines sous forme inchangée. Son métabolisme par le système enzymatique du cytochrome CYP P450 est négligeable (voir «Pharmacocinétique»). En outre, aux concentrations obtenues avec la dose recommandée de 25 mg, l'alogliptine n'entraîne ni induction, ni inhibition des principales isoformes du CYP450 humain. En conséquence, aucune interaction entre l'alogliptine et les substances qui induisent ou inhibent les enzymes du cytochrome P450 ou constituent des substrats connus des enzymes du cytochrome P450 n'est attendue. Par ailleurs, les données cliniques ne suggèrent aucune interaction avec les inhibiteurs de la glycoprotéine p. De même, les essais cliniques n'ont fait état d'aucune interaction entre l'alogliptine et d'autres médicaments également éliminés par le rein.

Effets d'autres médicaments sur l'alogliptine

Les données cliniques montrent l'absence d'interactions lorsque l'alogliptine est administrée en même temps que du gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8/9), du fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9), du kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4), de la cyclosporine (un inhibiteur de la glycoprotéine p) ou du voglibose (un inhibiteur de l'alpha-glucosidase).

Les résultats des études cliniques ne suggèrent par ailleurs aucun effet pertinent de la digoxine, de la metformine, de la cimétidine, de la pioglitazone et de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique de l'alogliptine.

Effets de l'alogliptine sur d'autres médicaments

Dans les études cliniques, l'alogliptine n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique des médicaments suivants (ou de leurs métabolites actifs) qui sont métabolisés par une isoenzyme CYP ou éliminés sous forme inchangée dans l'urine ou les fèces: la caféine (un substrat du CYP1A2), la (R)‑warfarine (un substrat du CYP1A2), la pioglitazone (un substrat du CYP2C8), le glyburide (un substrat du CYP2C9), la tolbutamide (un substrat du CYP2C9), la (S)‑warfarine (un substrat du CYP2C9), la dextrométhorphane (un substrat du CYP2D6), l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4), le midazolam (un substrat du CYP3A4), un contraceptif oral (noréthindrone et éthinylestradiol, substrats du CYP3A4), la digoxine (un substrat de la glycoprotéine p), la fexofénadine (un substrat de la glycoprotéine p), la metformine (un substrat du système de transport cationique organique 2) et la cimétidine (un inhibiteur du système de transport cationique organique 2).

Chez des sujets sains, l'alogliptine n'a pas eu d'effet sur le temps de prothrombine (PT) ni sur le rapport normalisé international (INR) lorsqu'elle a été administrée de manière concomitante avec la warfarine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'alogliptine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Les études sur la reproduction menées chez l'animal ne pouvant pas toujours être rapportées à l'être humain, Vipidia ne doit être utilisé durant la grossesse que si cela est absolument nécessaire (voir «Données précliniques»).

Allaitement

Les études chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'alogliptine dans le lait des mammifères (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nourrisson ne peut donc être exclu.

Dans la mesure où l'on ne sait pas si l'alogliptine est excrétée dans le lait maternel, les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre Vipidia.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée dans ce domaine.

Concernant l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines, il faut savoir que, dans le cadre d'un traitement par Vipidia, des hypoglycémies accompagnées des symptômes typiques peuvent survenir.

Effets indésirables

On dispose de données issues de 13 études cliniques menées auprès d'un total d'environ 9'400 patients atteints de diabète de type 2 sur l'utilisation de Vipidia.

De plus, une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE) a été menée chez 5'380 patients souffrant de diabète de type 2 et ayant subi récemment un syndrome coronaire aigu. Lors de cette étude, 2'701 patients ont été randomisés dans le groupe alogliptine et 2'679 dans le groupe placebo. Globalement, l'incidence des événements indésirables était comparable sous alogliptine 25 mg/jour, alogliptine 12.5 mg/jour et placebo.

L'effet indésirable le plus fréquemment observé sous alogliptine 25 mg lors des études cliniques était les céphalées.

Les fréquences indiquées ci-dessous sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).

Alogliptine en monothérapie

Infections et infestations

Fréquents: infections des voies aériennes supérieures, rhinopharyngite.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: myalgie.

Alogliptine et metformine

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit, éruption cutanée.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs musculosquelettiques.

Alogliptine et sulfamide hypoglycémiant

Infections et infestations

Fréquents: influenza.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit, éruption cutanée.

Alogliptine et insuline, avec ou sans metformine

Infections et infestations

Fréquents: rhinopharyngite.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs dorsales.

Effets indésirables après commercialisation

Le tableau ci-dessous indique d'autres effets indésirables qui ont été rapportés spontanément après la commercialisation. Leur fréquence est définie comme indéterminée (des estimations étant impossibles compte tenu des données disponibles).

Description de certains effets indésirables

Hypoglycémie

Dans les études cliniques, l'incidence d'hypoglycémie sous alogliptine était comparable à celle constatée sous placebo. Cela a également été le cas dans des études dans lesquelles l'alogliptine était associée à la metformine, à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline (avec ou sans metformine).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Au cours des études, on a administré des doses uniques de 800 mg d'alogliptine à des sujets sains et des doses multiples de 400 mg / jour à des patients atteints de diabète de type 2. Aucun symptôme de surdosage spécifique n'a été observé. En cas de surdosage, la glycémie du patient doit toutefois être soigneusement surveillée. Les autres mesures à prendre en cas de surdosage dépendent de l'état clinique du patient.

L'hémodialyse ne constitue pas un moyen adapté de traiter un surdosage d'alogliptine (voir «Pharmacocinétique»).

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BH04

Mécanisme d'action

L'alogliptine inhibite la DPP-4, une enzyme qui élimine les hormones incrétines. Les hormones incrétines, parmi lesquelles le GLP‑1 (glucagon‑like peptide‑1) et le GIP (polypeptide insulinotropique dépendant du glucose), sont libérées dans la circulation sanguine par des cellules de la muqueuse intestinale en fonction des repas au fil de la journée. Elles donnent lieu à une sécrétion dépendante du glucose d'insuline par les cellules bêta-pancréatiques et sont rendues inactives en l'espace de quelques minutes par l'enzyme DPP‑4. Le GLP‑1 entraîne également une diminution de la sécrétion du glucagon par les cellules alpha-pancréatiques et donc de la production hépatique de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2, les taux de GLP‑1 sont réduits suite à la réaction à cette hormone. L'alogliptine étant un inhibiteur de la DPP‑4, elle accroît le taux d'hormones incrétines et réduit la glycémie à jeun et postprandiale chez les patients atteints de diabète de type 2 en fonction de l'apport de glucose. In vitro, l'alogliptine se lie de manière sélective à la DPP‑4 et l'inhibe, mais elle n'inhibe pas l'activité de la DPP‑8 ou de la DPP‑9 à des concentrations qui correspondent approximativement aux doses thérapeutiques.

Pharmacodynamique

L'administration d'une dose unique de 25 mg d'alogliptine à des patients atteints de diabète de type 2 a conduit à une inhibition maximale de la DPP-4 (> 93%) en l'espace de 1 à 2 heures. Dans le cadre d'une administration répétée durant 2 semaines, elle s'élevait à environ 80% 24 heures après la prise.

Au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 16 semaines, une dose de 25 mg d'alogliptine par jour a conduit à une réduction du taux de glucagon postprandial et à une augmentation du taux de GLP-1 postprandial durant 8 heures après un repas standardisé. Dans cette étude, l'alogliptine a donné lieu à une réduction du taux de glucose postprandial à 2 heures (-30 mg/dl contre 17 mg/dl sous placebo).

Efficacité clinique

L'alogliptine a fait l'objet d'études cliniques en monothérapie et en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, une thiazolidinédione (avec ou sans metformine ou sulfamide hypoglycémiant) et l'insuline (avec ou sans metformine).

En prenant en compte toutes les études d'efficacité portant sur l'alogliptine (y compris l'étude de morbi-mortalité cardiovasculaire «EXAMINE»), ce sont au total 14'779 patients souffrant de diabète de type 2 qui ont étaient traités par alogliptine, placebo ou une substance de comparaison.

Les patients étaient âgés en moyenne de 55 ans (fourchette de 21 à 80 ans).

Globalement, le traitement par alogliptine a conduit à une réduction pertinente et statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (voir tableau 1).

On sait que, dans ce type d'études, l'importance de la réduction de l'HbA1c dépend essentiellement des valeurs initiales.

Les résultats concernant les taux lipidiques et le poids corporel étaient similaires pour l'alogliptine et le placebo.

Alogliptine en association avec la metformine

L'association alogliptine et metformine a fait l'objet d'une étude de 26 semaines contre placebo auprès de 527 patients. L'âge moyen était de 55 ans environ; le diabète de type 2 était installé depuis env. 6 ans en moyenne. Au total, la dose de metformine moyenne au début de l'étude était d'environ 1850 mg. La valeur initiale moyenne d'HbA1c était d'environ 8% dans le groupe alogliptine 25 mg. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était la variation de l'HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26. Les critères secondaires d'efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d'une valeur d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, on a observé une diminution statistiquement significative du taux d'HbA1c (tableau 1) et de la glycémie à jeun moyenne chez les patients recevant 25 mg d'alogliptine par rapport à ceux recevant le placebo. Jusqu'à la semaine 26, un nombre de patients significativement plus élevé (p<0.001) sous alogliptine 25 mg (44.4%) a atteint le taux cible d'HbA1c de ≤7.0% que sous placebo (18.3%). De même, au cours de l'étude moins élevé de patients du groupe alogliptine 25 mg (8.2%) ont eu besoin d'un traitement supplémentaire du fait d'une hyperglycémie que dans le groupe placebo (24.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable était plus élevé dans le groupe placebo (66.3%) que dans le groupe alogliptine 25 mg (57.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable qui a conduit à l'arrêt du traitement était identique dans les deux groupes.

L'association alogliptine (12.5 mg ou 25 mg) et metformine a été comparée à l'association glipizide et metformine lors d'une étude de non-infériorité à trois bras de 104 semaines. La dose de glipizide a pu être titrée jusqu'à 20 mg/jour dans les 20 premières semaines de l'étude. La dose moyenne de glipizide était de 5.2 mg/jour. N=2'639 patients ont participé à l'étude. L'âge moyen était d'env. 55 ans et la durée moyenne du diabète de type 2 était d'environ 5.5 ans. Au début de l'étude, la dose moyenne de metformine était d'environ 1'830 mg. En moyenne, la valeur initiale d'HbA1c de la population de l'étude était de 7.6%. L'adjonction de 12.5 mg ou 25 mg d'alogliptine une fois par jour au traitement par la metformine a entraîné une baisse de la valeur d'HbA1c identifiable tout au long de l'étude. Dans l'analyse per protocole (LOCF), celle-ci était de -0.68% (alogliptine 12.5 mg), -0.72% (alogliptine 25 mg) et -0.59% (glipizide). La non-infériorité de l'alogliptine (12.5 mg et 25 mg) par rapport à la glipizide a ainsi été démontrée.

La variation moyenne de la glycémie à jeun entre le début de l'étude et la semaine 104 s'élevait à -0.9 mg/dl (alogliptine 12.5 mg), -3.2 mg/dl (alogliptine 25 mg) et +5.4 mg/dl (glipizide).

Le nombre de patients qui avaient atteint une valeur d'HbA1c ≤7% à la semaine 104 était de 45.6% (alogliptine 12.5 mg), 48.5% (alogliptine 25 mg), et 42.8% (glipizide).

La proportion de patients qui ont signalé un effet indésirable (sévère) ou un effet indésirable qui a conduit à une interruption de l'étude était comparable dans tous les groupes.

Alogliptine en association avec un sulfamide hypoglycémiant (SH)

L'association d'alogliptine et d'un sulfamide hypoglycémiant a fait l'objet d'une étude de 26 semaines contre placebo auprès de 500 patients. L'âge moyen était d'environ 56 ans; le diabète de type 2 était installé depuis env. 7.7 ans en moyenne. Globalement, la dose moyenne de glibenclamide au début de l'étude était de 12 mg. Dans le groupe alogliptine 25 mg, la valeur initiale moyenne d'HbA1c était de 8.1%. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était la variation de l'HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d'une valeur d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, une diminution statistiquement significative des taux moyens d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales a été constatée (tableau 1). La variation moyenne de la glycémie à jeun entre les valeurs de base et la semaine 26 était plus marquée sous alogliptine 25 mg (‑0.46 mmol/l) que sous placebo (‑0.12 mmol/l). Comparativement au placebo (18.2%), un nombre plus élevé de patients du groupe alogliptine 25 mg (34.8%; p=0.002) ont atteint le taux cible d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au cours de l'étude, moins de patients sous alogliptine 25 mg ont eu besoin d'un traitement supplémentaire du fait d'une hyperglycémie que dans le groupe placebo (15.7% vs. 28.3%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable ou un effet indésirable sévère était plus élevé dans le groupe alogliptine 25 mg (63.1% et 5.6%) que dans le groupe placebo (53.5% et 2.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable ou un effet indésirable sévère était plus élevé dans le groupe alogliptine 25 mg (63.1% et 5.6%) que dans le groupe placebo (53.5% et 2.0%). Le pourcentage de patients qui ont rapporté un effet indésirable entraînant l'arrêt de l'étude était comparable dans les deux groupes.

Alogliptine en association avec l'insuline (avec ou sans metformine)

L'association de l'alogliptine et de l'insuline, avec ou sans metformine, a fait l'objet d'une étude de 26 semaines contre placebo chez 390 patients. En moyenne, les patients étaient âgés de 55 ans, le diabète de type 2 était installé en moyenne depuis 12.5 ans. La dose initiale moyenne d'insuline était de 56.5 UI. Le taux moyen d'HbA1c au début de l'étude était de 9.7% dans le groupe alogliptine 25 mg. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était la variation de l'HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26.

Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d'une valeur d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, une diminution significative par rapport aux valeurs initiales a été relevée dans le groupe alogliptine 25 mg pour le taux moyen d'HbA1c (tableau 1) et pour la glycémie à jeun (p=0.030) par rapport au placebo. Un plus grand nombre de patients (7.8%) sous alogliptine 25 mg ont atteint le taux cible d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26 que sous placebo (0.8%). De même, au cours de l'étude, un nombre significativement moins élevé de patients (19.4%) sous alogliptine 25 mg ont eu besoin d'un traitement supplémentaire du fait d'une hyperglycémie que dans le groupe placebo (40.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable était plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe alogliptine 25 mg (73.6% vs. 66.7%), tandis qu'une proportion comparable dans les deux groupes a rapporté un effet indésirable sévère ou entraînant l'arrêt de l'étude.

Tolérance cardiovasculaire

Une étude prospective randomisée de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE) a été menée chez 5'380 patients pour examiner l'effet de l'alogliptine sur le nombre de «Major Acute Cardiac Events» (MACE) par rapport au placebo.

Le délai jusqu'à la première survenue d'un événement (associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et AVC non fatal) a été évalué chez des patients ayant subi récemment un syndrome coronaire aigu (15-90 jours avant randomisation). Au début de l'étude, l'âge moyen était de 61 ans; l'ancienneté moyenne du diabète de type 2 était d'env. 9.2 ans et la valeur moyenne d'HbA1c était de 8%. Les patients inclus présentaient un risque accru d'événement cardiovasculaire avec des antécédents d'infarctus du myocarde (88%), d'insuffisance cardiaque congestive (27.9%), d'angor instable (31.1%), d'accident vasculaire cérébral (7.2%), d'hypertension (83.1%), de dyslipidémie (57.2%) et d'insuffisance rénale (modérée: 26.2%; sévère et terminale: 2.9%).

Aucun risque accru de développement d'un événement cardiovasculaire (MACE) n'a été observé dans le groupe alogliptine par rapport au groupe placebo [hazard ratio: 0.96; IC unilatéral à 99%: 0-1.16]. Dans le groupe alogliptine, 11.3% des patients ont présenté un MACE contre 11.8% des patients dans le groupe placebo.

Des décès d'origine cardiovasculaire se sont produits chez 112 patients (4.1%) dans le groupe alogliptine contre 130 patients (4.9%) dans le groupe placebo [hazard ratio = 0.851; IC bilatéral à 95%: 0.662, 1.096].

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'alogliptine a été étudiée chez des sujets sains et des patients atteints de diabète de type 2, les résultats ont toutefois été similaires.

Absorption

La biodisponibilité absolue de l'alogliptine est d'environ 100%.

L'administration avec un repas riche en graisses n'a pas entraîné de modification de l'exposition totale ou du pic d'exposition à l'alogliptine. En conséquence, Vipidia peut être administré pendant ou en dehors des repas.

Après administration orale d'une dose unique allant jusqu'à 800 mg à des sujets sains, l'alogliptine a été absorbée sans difficulté. Les pics de concentration plasmatique ont été atteints 1 à 2 heures (T_max médian) après la prise.

Aucune accumulation cliniquement significative n'a été observée après administration de plusieurs doses chez les sujets sains, ni chez les patients atteints de diabète de type 2.

L'exposition totale et le pic d'exposition à l'alogliptine ont augmenté proportionnellement à la dose pour des doses uniques allant jusqu'à 100 mg d'alogliptine. Le coefficient de variation inter-sujet de l'ASC de l'alogliptine était peu élevé (17%).

Distribution

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 12,5 mg d'alogliptine à des sujets sains, le volume de distribution pendant la phase d'élimination terminale était de 417 l, ce qui indique une bonne distribution du médicament dans les tissus.

La fraction de l'alogliptine liée aux protéines plasmatiques est de 20-30%.

Métabolisme

L'alogliptine ne subit pas de métabolisme important; 60 à 71% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Deux métabolites mineurs ont été détectés après administration d'une dose orale de [¹⁴C] alogliptine: l'alogliptine N‑déméthylée, M-I (< 1% de la molécule mère), et l'alogliptine N-acétylée, M‑II (< 6% de la molécule mère). M-I est un métabolite actif et, comme l'alogliptine, un inhibiteur hautement sélectif de la DPP-4; M-II ne montre aucune activité inhibitrice de la DPP-4 ou des autres enzymes liées à la DPP. Des données issues d'expériences in vitro indiquent que le CYP2D6 et le CYP3A4 contribuent au métabolisme limité de l'alogliptine.

Les résultats d'études in vitro indiquent qu'aux concentrations obtenues avec la dose de 25 mg recommandée, l'alogliptine n'est ni un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, ni un inhibiteur des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.

Les résultats d'études in vitro indiquent qu'aux concentrations obtenues avec la dose de 25 mg recommandée, l'alogliptine n'est ni un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, ni un inhibiteur des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.

L'alogliptine existe principalement comme (R)-énantiomère (> 99%) et ne subit, in vivo, qu'une conversion chirale faible ou nulle en (S)-énantiomère. Le (S)-énantiomère n'est pas détectable aux doses thérapeutiques.

Élimination

La dose journalière recommandée de 25 mg d'alogliptine a été éliminée avec une demi-vie terminale moyenne (T_1/2) d'environ 21 heures.

Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]-alogliptine, 76% de la radioactivité totale ont été éliminés dans les urines. Une excrétion tubulaire rénale active d'une certaine ampleur participe à ce processus. Les résultats d'essais in vitro correspondants indiquent que l'alogliptine n'est ni un substrat ni un inhibiteur des OAT1, OAT3 et OCT2. Un total de 13% de la radioactivité a été mis en évidence dans les fèces.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition totale (ASC_(0-inf)) à l'alogliptine après administration d'une dose unique était similaire à l'exposition pendant un intervalle de doses (ASC_(0-24)) après 6 jours d'administration quotidienne. Ce résultat indique une cinétique linéaire de l'alogliptine après administrations multiples.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Une dose unique de 50 mg d'alogliptine a été administrée à 4 groupes de patients présentant des degrés divers d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine (ClCr) selon la formule de Cockcroft-Gault): légère (ClCr = > 50 à ≤80 ml/min), modérée (ClCr = ≥30 à ≤50 ml/min), sévère (ClCr = < 30 ml/min) et insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse.

Une augmentation de l'ASC de l'alogliptine d'un facteur d'environ 1.7 a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Toutefois, la distribution des valeurs de l'ASC de l'alogliptine se situant dans la même fourchette chez ces patients et chez les sujets témoins, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse, une augmentation de l'exposition systémique à l'alogliptine de facteurs d'environ 2 et 4 a respectivement été observée. (Les patients présentant une insuffisance rénale terminale ont subi une hémodialyse immédiatement après l'administration de l'alogliptine. Sur la base des concentrations moyennes des dialysats, 7% environ du médicament ont été éliminés au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 heures.) En conséquence, pour parvenir à une exposition systémique à l'alogliptine similaire à celle obtenue chez les patients dont la fonction rénale est normale, des doses inférieures d'alogliptine doivent être utilisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, aucune différence significative n'a été constatée concernant le métabolite actif M-I (< 1% de la molécule mère) par rapport aux sujets témoins. L'exposition totale au métabolite M-I était 2 à 3 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère. Les valeurs d'ASC pour M‑I/alogliptine étaient cependant similaires chez les sujets témoins et les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou terminale.

Troubles de la fonction hépatique

L'exposition totale à l'alogliptine était inférieure d'environ 10% et le pic d'exposition d'environ 8% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets témoins sains. L'importance de ces réductions n'a pas été considérée comme cliniquement significative. En conséquence, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child-Pugh de 5 à 9). L'alogliptine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh > 9, voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Âge, sexe, groupe ethnique, poids

L'âge (≥65 ans), le sexe, l'origine ethnique (populations caucasiennes, noires et asiatiques) et le poids n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'alogliptine. Compte tenu de ces critères, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants et adolescents

A ce jour, aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique de l'alogliptine chez les patients de moins de 18 ans. Il n'existe pas de données (voir «Posologie / Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et portant sur le potentiel carcinogène et la toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Dans des études de toxicité de doses répétées (d'une durée respective de 26 et 39 semaines) menées chez le rat et le chien, la dose associée à l'absence d'effets indésirables (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) a donné des marges d'exposition correspondant respectivement à environ 147 et 227 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine.

Mutagénicité

D'après les résultats d'études conventionnelles de génotoxicité in vitro et in vivo, l'alogliptine est considérée comme étant non génotoxique.

Carcinogénicité

Dans le cadre d'une étude de carcinogénicité, des rats ont reçu des doses orales de 75, 400 et 800 mg/kg d'alogliptine pendant une durée de 2 ans. Aux doses de 75 mg/kg, aucune tumeur n'a été observée (exposition correspondant à environ 32 fois la dose clinique recommandée maximale de 25 mg). Une combinaison d'adénomes des cellules C de la glande thyroïde et de carcinomes était plus élevée chez les rats mâles, mais pas chez les femelles, (exposition correspondant à 308 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg).

Aucune tumeur n'a été observée chez des souris après administration de 50, 150 ou 300 mg/kg d'alogliptine pendant une durée de 2 ans (exposition d'environ 51 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg).

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat, aucun effet indésirable de l'alogliptine n'a été constaté sur la fécondité, la fonction de reproduction ou le développement embryonnaire précoce. Les marges d'exposition obtenues chez les rats mâles et femelles avec les NOAEL correspondaient à environ 196 et 382 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine.

Chez le rat, l'alogliptine traverse la barrière placentaire.

L'alogliptine s'est révélée non tératogène chez le rat ou le lapin. Les marges d'exposition obtenues chez les rats et les lapins avec les NOAEL correspondaient à environ 180 et 149 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine. Des doses plus élevées d'alogliptine n'étaient pas tératogènes, mais ont entraîné une toxicité maternelle et été associées à un retard et/ou à une absence d'ossification et à une diminution du poids des fœtus.

Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, des expositions correspondant à environ 95 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine n'ont pas eu d'effet délétère sur le développement de l'embryon ni affecté la croissance et le développement de la progéniture. Des doses plus élevées d'alogliptine entraînant des expositions dépassant 200 fois l'exposition chez l'homme ont entraîné une réduction du poids de la progéniture, mais n'ont pas eu d'effet négatif sur le développement comportemental, la maturation ou le taux de réussite de la reproduction.

Des études sur des rates allaitantes indiquent que l'alogliptine est excrétée dans le lait.

Aucun effet lié à l'alogliptine n'a été observé chez les jeunes rats après administration de doses répétées pendant 4 et 8 semaines.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Pas de données disponibles.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62955 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Septembre 2020