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Adempas Filmtabl 1 mg 42 pcs
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Adempas Filmtabl 1 mg 42 pcs

Adempas Filmtabl 1 mg 42 Stk

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  • 2,126.85 CHF

  • Price in reward points: 3131
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Safe payments
Size, mm 6
Type Filmtabl
View Filmtablette, rund, beige, Prägung: Vorderseite R 1; Rückseite BAYER
Dose, mg 1
Gen C02KX05SETN000001000FILT
Origin SYNTHETIC

Ingredients:

Magnesium stearat, Natrium laurylsulfat, Lactose-1-Wasser, Propylenglycol, Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172), Crospovidon, Hyprolose, Cellulose, mikrokristalline, Riociguat 1 mg , Hypromellose 5, Hypromellose 3.

QR Adempas Filmtabl 1 mg 42 pcs

Description

Adempas enthält den Wirkstoff Riociguat. Dieser Stimulator der löslichen Guanylatzyklase (sGC) bewirkt eine Erweiterung der Lungenarterien (Blutgefässe, die das Herz mit den Lungen verbinden) und erleichtert es dadurch dem Herzen, das Blut durch die Lungen zu pumpen.

Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)

Adempas wird zur Behandlung erwachsener Patienten mit CTEPH angewendet. Bei dieser Krankheit ist der Blutdruck in den Lungenarterien  erhöht, weil durch Blutgerinnsel, die sich in den Gefässen festgesetzt haben, der Blutfluss eingeengt oder blockiert ist. Ein hoher Blutdruck in den Lungenarterien (Lungenhochdruck) bedeutet, dass das Herz schwerer arbeiten muss, um Blut durch die Lunge zu pumpen. Als Folge davon leiden die Betroffenen unter Müdigkeit, Schwindel und Atemnot.

Adempas ist für die Anwendung bei CTEPH-Patienten bestimmt, die nicht operiert werden können oder bei denen der Lungenhochdruck nach einer Operation fortbesteht oder wiederkehrt.

Adempas senkt den Lungenhochdruck und steigert die körperliche Leistungsfähigkeit (die Patienten können eine längere Strecke gehen).

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

Adempas wird zur Behandlung erwachsener Patienten mit PAH angewendet. Bei dieser Krankheit ist der Blutdruck in den Lungenarterien  erhöht, welche Blut vom Herz zu den Lungen transportieren. Bei Patienten mit PAH werden diese Lungenarterien enger, sodass das Herz schwerer arbeiten muss, um Blut durch die Lunge zu pumpen. Als Folge davon leiden die Betroffenen unter Müdigkeit, Schwindel und Atemnot.

Adempas senkt den Lungenhochdruck und steigert die körperliche Leistungsfähigkeit (die Patienten können eine längere Strecke gehen).

Adempas Filmtabletten dürfen nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden.

Es ist wichtig, dass Sie Adempas in der von Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin verschriebenen Dosierung und Dauer einnehmen. Halten Sie sich strikte an die Anweisungen Ihres Arztes/Ihrer Ärztin.

Adempas darf nicht eingenommen werden,

  • wenn Sie schwanger sind oder stillen (siehe Abschnitt «Darf  Adempas während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen/angewendet werden?»)
  • wenn Sie Nitrate (Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck oder Herzerkrankungen) oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit) in beliebiger Form anwenden (siehe Abschnitt «Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Adempas Vorsicht geboten?»)
  • wenn Sie spezifische Phosphodiesterase-5-Hemmer (z.B. Sildenafil oder Tadalafil) zur Behandlung von Lungenhochdruck (pulmonal-arterielle Hypertonie) oder, bei Männern, wegen Erektionsstörungen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) einnehmen (siehe Abschnitt «Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Adempas Vorsicht geboten?»)
  • wenn Sie nicht-spezifische Phosphodiesterase-Hemmer (z.B. Dipyridamol oder Theophyllin) einnehmen (siehe Abschnitt «Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Adempas Vorsicht geboten?»)
  • wenn Sie an Lungenhochdruck in Verbindung mit Vernarbung der Lungen unbekannter Ursache leiden (idiopathische interstitielle Pneumonie).

Wenn einer der genannten Punkte bei Ihnen zutrifft, sprechen Sie mit Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin und nehmen Sie Adempas nicht ein.

Die Anwendung von Adempas bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, weil keine Erfahrungen mit der Behandlung von Kindern und Jugendlichen vorliegen.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem  Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, bevor Sie Adempas einnehmen:

  • wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von Lungenhochdruck wie Endothelin-Rezeptor Antagonisten (z.B. Bosentan, Ambrisentan) und Prostanoide (z.B. Epoprostenol oder Iloprost) einnehmen (gilt nur bei der Behandlung von CTEPH).
  • wenn Sie während der Behandlung mit Adempas unter Atemnot leiden. Die Ursache hierfür kann eine Flüssigkeitsansammlung in der Lunge sein (pulmonale Venenokklusion).
  • wenn Sie Arzneimittel anwenden, die die Bildung von Blutgerinnseln verhindern sollen (Antikoagulanzien). Ihr Arzt/Ihre Ärztin wird in diesem Fall regelmässige Kontrolluntersuchungen durchführen. Adempas führt zu einem erhöhten allgemeinen Blutungsrisiko und erhöht das Risiko für (auch tödlich verlaufende) Blutungen aus dem Atmungstrakt.
  • wenn Sie an einer Störung der Blutversorgung des Gehirns (cerebrovaskuläre Krankheit) oder einer Erkrankung der Blutgefässe der Beine und/oder Arme (periphere Gefässerkrankung) leiden.
  • wenn Sie Probleme mit dem Herzen oder dem Kreislauf haben oder mit Arzneimitteln behandelt werden, die den Blutdruck senken.
  • wenn Sie Medikamente zur Behandlung einer Pilzinfektion (z.B. Ketoconazol, Itraconazol) oder einer HIV-Infektion (z.B. Abacavir, Atazanavir, Cobicistat, Darunavir, Dolutegravir, Efavirenz, Elvitegravir, Emtricitabin, Lamivudin, Rilpivirin, Ritonavir und Tenofovir) anwenden. Ihr Arzt/Ihre Ärztin wird Ihren Gesundheitszustand überwachen und sollte eine reduzierte Anfangsdosis von Adempas erwägen (siehe Abschnitte «Einnahme von Adempas zusammen mit anderen Arzneimitteln» und «Wie verwenden Sie Adempas?»).
  • wenn Sie mit Krebsmedikamenten aus der Gruppe der sog. Tyrosinkinasehemmer (z.B. Erlotinib, Gefitinib) oder mit Ciclosporin behandelt werden, einem Medikament, das die Abstossung transplantierter Organe verhindern soll. In diesem Fall muss Ihr Arzt/Ihre Ärztin regelmässig Ihren Blutdruck kontrollieren.

Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, dass Sie Adempas einnehmen,

  • wenn er oder sie beschliesst, Sie mit einem Medikament gegen Pilzinfektionen (z.B. Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Infektionen (z.B. Abacavir, Atazanavir, Cobicistat, Darunavir, Dolutegravir, Efavirenz, Elvitegravir, Emtricitabin, Lamivudin, Rilpivirin, Ritonavir und Tenofovir) zu behandeln. Es sollten andere Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden.

Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin wenn Sie unter folgendem leiden:

  • niedriger Blutdruck (systolischer Blutdruck von weniger als 95 mm Hg) bei Behandlungsbeginn
  • schwere Leberprobleme (Leberfunktionsstörung, Child Pugh C)
  • schwere Nierenprobleme (Kreatinin-Clearance von <15 ml/min oder wenn Sie ein Dialyse-Patient sind)

wird die Einnahme von Adempas nicht empfohlen, da keine Studien zur Anwendung bei Patienten mit diesen Problemen durchgeführt wurden.

Adempas könnte das Osteoporoserisiko erhöhen.

Einnahme von Adempas zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Sie dürfen die folgenden Arzneimittel nicht anwenden:

  • Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit)
  • Nitrate (Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck oder Herzerkrankungen)
  • spezifische Phosphodiesterase-5-Hemmer (z.B. Sildenafil oder Tadalafil) zur Behandlung von hohem Blutdruck in den Lungengefässen (pulmonal-arterielle Hypertonie) oder, bei Männern, wegen Erektionsstörungen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil)
  • nicht-spezifische Phosphodiesterase-Hemmer (z.B. Dipyridamol oder Theophyllin)

Sie sollten die Anwendung der folgenden Arzneimittel vermeiden:

Erlotinib oder Gefitinib (Arzneimittel gegen Krebs)

Bei der Anwendung der folgenden Arzneimittel ist Vorsicht geboten:

  • Medikamente zur Behandlung von HIV‑Infektionen (z.B. Abacavir, Atazanavir, Cobicistat, Darunavir, Dolutegravir, Efavirenz, Elvitegravir, Rilpivirin und Ritonavir) oder Pilzinfektionen (z.B. Ketoconazol, Itraconazol). Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, dass Sie Adempas einnehmen, da in diesem Fall vielleicht andere Behandlungsmöglichkeiten erwogen werden. Wenn Sie bereits eines dieser Medikamente einnehmen und eine Behandlung mit Adempas beginnen, wird Ihr Arzt/Ihre Ärztin Ihren Gesundheitszustand überwachen und sollte eine reduzierte Anfangsdosis von Adempas erwägen (siehe Abschnitte «Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Adempas Vorsicht geboten?» und «Wie verwenden Sie Adempas?»).
  • Ciclosporin A (Arzneimittel, das die Abstossung transplantierter Organe verhindern soll)
  • Granisetron (Arzneimittel zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen)
  • Phenytoin und Carbamazepin (Antiepileptika), Phenobarbital (Antiepileptikum, Beruhigungsmittel) und Johanniskraut (pflanzliches Mittel gegen Depressionen)

Die folgenden Arzneimittel sollten mit einem Mindestabstand von 1 Stunde nach Adempas eingenommen werden:

  • Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid (Mittel gegen Magenbeschwerden und Sodbrennen)

Einnahme von Adempas zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Adempas kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Adempas und Rauchen

Wenn Sie Raucher sind, wird empfohlen, damit aufzuhören, da Rauchen die Wirksamkeit von Adempas reduziert. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie während der Behandlung mit Adempas mit dem Rauchen aufhören oder anfangen, da in diesem Fall eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Adempas enthält Laktose (Milchzucker). Wenn Sie eine Intoleranz gegen bestimmte Zucker haben, sollten Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin kontaktieren, bevor Sie Adempas einnehmen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Schwindel als häufige Nebenwirkung von Adempas kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt «Welche Nebenwirkungen kann Adempas haben?»). Sie sollten kein Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen, bis Sie wissen, welche Nebenwirkungen Adempas bei Ihnen hat.

Adempas darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Frauen, die schwanger werden können, müssen während der Behandlung mit Adempas eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin um Rat.

Adempas darf während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Wenn Sie stillen, fragen Sie vor der Einnahme von Adempas Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin um Rat, weil das Arzneimittel schädliche Auswirkungen auf das Kind haben kann. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Adempas verzichtet werden soll.

Erwachsene:

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. bei Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt mit Erfahrung bei Lungenhochdruck eingeleitet und überwacht werden.

In den ersten Behandlungswochen wird es notwendig sein, dass Ihr Arzt/Ihre Ärztin Ihren Blutdruck mindestens alle zwei Wochen kontrolliert. Dies ist erforderlich, um die richtige Dosierung für Sie zu bestimmen (Adempas ist in verschiedenen Dosierungsstärken verfügbar).

Behandlungsbeginn:

Die empfohlene Anfangsdosis von Adempas wird von Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin festgelegt und beträgt bei Erwachsenen 1 Tablette mit 0.5 mg oder 1.0 mg dreimal täglich für 2 Wochen.

Die Tabletten sollen dreimal täglich im Abstand von 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Ihr Arzt/ Ihre Ärztin wird die Dosierungsstärke Ihrer Tabletten alle 2 Wochen steigern, bis die Maximaldosis von 2,5 mg dreimal täglich (maximale Tagesdosis 7,5 mg) erreicht ist, es sei denn, es treten Nebenwirkungen auf oder Ihr Blutdruck sinkt sehr stark ab.

Erhaltungsdosis:

Ihr Arzt/Ihre Ärztin wird Ihnen weiterhin Adempas in der höchsten Dosierung verschreiben, bei der Sie sich gut fühlen, es sei denn, es treten Nebenwirkungen auf oder Ihr Blutdruck sinkt sehr stark ab. Bei manchen Patienten könnte die dreimal tägliche Einnahme niedrigerer Dosen ausreichen; Ihr Arzt/Ihre Ärztin wird die am besten geeignete Dosis auswählen.

Zermörserte Tabletten:

Wenn Sie Schwierigkeiten haben die ganze Tablette zu schlucken, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin über andere Möglichkeiten Adempas einzunehmen. Die Tablette kann zermörsert und unmittelbar vor der Einnahme mit Wasser oder weichen Nahrungsmitteln wie Apfelmus gemischt werden.

Unterbrechung der Behandlung:

Im Falle einer notwendigen Unterbrechung der Behandlung für 3 oder mehr Tage, sprechen Sie bitte vor der Wiederaufnahme der Behandlung mit Ihrem Arzt/ Ihrer Ärztin.

Wechsel zwischen Sildenafil oder Tadalafil und Adempas

  • Wenn Sie Sildenafil absetzen, müssen Sie mindestens 24 Stunden warten, bevor Sie Adempas einnehmen.
  • Wenn Sie Tadalafil absetzen, müssen Sie mindestens 48 Stunden warten, bevor Sie Adempas einnehmen.
  • Wenn Sie Adempas absetzen, um auf ein anderes Arzneimittel zu wechseln, das als PDE5-Hemmer bezeichnet wird (z.B. Sildenafil oder Tadalafil), müssen Sie nach der letzten Einnahme von Adempas noch mindestens 24 Stunden warten, bevor Sie den PDE5-Hemmer einnehmen.

Spezielle Hinweise für Patienten mit Leber- oder Nierenproblemen

Sie sollten Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren, falls Sie Leber- oder Nierenprobleme haben. Möglicherweise muss Ihre Dosierung angepasst werden.

Wenn Sie schwere Leberprobleme (Leberfunktionsstörung, Child Pugh C) oder schwere Nierenprobleme (Kreatinin-Clearance von <15 ml/min oder wenn Sie ein Dialyse-Patient sind) haben, sollten Sie Adempas nicht einnehmen, weil keine Daten zur Anwendung von Adempas bei Patienten mit diesen Problemen existieren.

65 Jahre oder älter

Wenn Sie 65 Jahre oder älter sind, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärzte besonders auf die Einstellung Ihrer Dosierung achten.

Andere Arzneimittel

Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie Medikamente zur Behandlung von HIV‑Infektionen (z.B. Abacavir, Atazanavir, Cobicistat, Darunavir, Dolutegravir, Efavirenz, Elvitegravir, Emtricitabin, Lamivudin, Rilpivirin, Ritonavir und Tenofovir) oder Pilzinfektionen (z.B. Ketoconazol, Itraconazol) anwenden. Ihr Arzt/Ihre Ärztin beschliesst vielleicht, Ihre Behandlung mit einer Tablette Adempas 0.5 mg dreimal täglich zu beginnen und Ihren Gesundheitszustand zu überwachen (siehe Abschnitte «Behandlungsbeginn», «Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Adempas Vorsicht geboten?» und «Einnahme von Adempas zusammen mit anderen Arzneimitteln»).

Wenn Sie eine grössere Menge von Adempas eingenommen haben, als Sie sollten

Die genannten Nebenwirkungen können auftreten (siehe Abschnitt «Welche Nebenwirkungen kann Adempas haben?»). Wenden Sie sich an Ihren Arzt/ Ihre Ärztin, er bzw. sie wird gegebenenfalls Ihre Beschwerden behandeln.

Wenn Sie die Einnahme von Adempas vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Wenn Sie eine Dosis ausgelassen haben, setzen Sie die Behandlung einfach mit der nächsten planmässigen Dosis fort.

Wenn Sie die Einnahme von Adempas abbrechen

Brechen Sie die Einnahme von Adempas nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin ab, denn dieses Arzneimittel verhindert das Fortschreiten einer schwerwiegenden Erkrankung.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Die Anwendung von Adempas bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, weil keine Erfahrungen mit der Behandlung von Kindern und Jugendlichen vorliegen.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die jedoch nicht bei jedem auftreten müssen.

Die am schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Bluthusten (Hämoptyse) und Lungenblutungen (pulmonale Hämorrhagie); es wurde über einzelne Fälle mit tödlichem Verlauf berichtet.

Weitere mögliche Nebenwirkungen nach ihrer Wahrscheinlichkeit:

Sehr häufig (bei mehr als 1 Behandelten von 10)

  • Kopfschmerzen
  • Schwindel
  • Verdauungsbeschwerden (Dyspepsie)
  • Anschwellen der Gliedmassen (periphere Ödeme)
  • Übelkeit
  • Durchfall
  • Erbrechen

Häufig (bei bis zu 1 Behandelten von 10)

  • Entzündungen im Verdauungstrakt (Gastroenteritis)
  • Abnahme der roten Blutkörperchen (Anämie inkl. entsprechende Laborwerte)
  • Beschleunigter oder unregelmässiger Herzschlag (Palpitationen)
  • Bluthusten (Hämoptyse)
  • Nasenbluten (Epistaxis)
  • niedriger Blutdruck (Hypotonie inkl. absinkender Blutdruck)
  • Anschwellen der Nasenschleimhaut (verstopfte Nase)
  • Magen- und Bauchschmerzen (gastrointestinale und abdominale Schmerzen)
  • Verstopfung (Obstipation)
  • Sodbrennen (gastroösophageale Refluxkrankheit)
  • Magenentzündung (Gastritis)
  • Schluckbeschwerden (Dysphagie)
  • Blähungen (aufgetriebenes Abdomen)

Gelegentlich (bei bis zu 1 Behandelten von 100)

  • Lungenblutung (pulmonale Hämorrhagie)

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. an Ihre Ärztin oder Apothekerin. Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin informieren.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Adempas in seiner Originalpackung und bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker/Ihre Apothekerin, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

1 Filmtablette Adempas 0,5 mg enthält als Wirkstoff 0,5 mg Riociguat.

1 Filmtablette Adempas 1,0 mg enthält als Wirkstoff 1,0 mg Riociguat.

1 Filmtablette Adempas 1,5 mg enthält als Wirkstoff 1,5 mg Riociguat.

1 Filmtablette Adempas 2,0 mg enthält als Wirkstoff 2,0 mg Riociguat.

1 Filmtablette Adempas 2,5 mg enthält als Wirkstoff 2,5 mg Riociguat.

Alle Adempas-Filmtabletten enthalten neben dem Wirkstoff die folgenden Hilfsstoffe:

Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hypromellose (3cP und 5cP), Propylenglykol, Laktosemonohydrat, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Hydroxypropylcellulose und den Farbstoff Titandioxid (E171).

Jede 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg und 2,5 mg Filmtablette Adempas enthält zusätzlich den Farbstoff gelbes Eisenoxid (E172).

Jede 2,0 mg und 2,5 mg Filmtablette Adempas enthält zusätzlich den Farbstoff rotes Eisenoxid (E172).

62903 (Swissmedic).

Adempas gibt es in Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Adempas 0,5 mg gibt es in Packungen zu 42 und 84 Filmtabletten.

Adempas 1,0 mg gibt es in Packungen zu 42 und 84 Filmtabletten.

Adempas 1,5 mg gibt es in Packungen zu 42 und 84 Filmtabletten.

Adempas 2,0 mg gibt es in Packungen zu 42 und 84 Filmtabletten.

Adempas 2,5 mg gibt es in Packungen zu 42 und 84 Filmtabletten.

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.

Diese Packungsbeilage wurde im November 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Adempas contient le prince actif riociguat. Ce stimulateur de la guanylate cyclase soluble (sGC) provoque une dilatation des artères pulmonaires (c'est-à-dire des vaisseaux sanguins qui transportent le sang du cœur aux poumons) et facilite ainsi le travail de pompage effectué par le cœur pour assurer l'apport sanguin aux poumons.

Hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC)

Adempas est utilisé pour le traitement des patients adultes souffrant d'HTP-TEC. Cette maladie est caractérisée par une pression sanguine accrue dans les artères pulmonaires suite à un blocage partiel ou complet du flux sanguin par des caillots sanguins qui se sont fixés dans les vaisseaux. Une pression sanguine élevée dans les artères pulmonaires (hypertension pulmonaire) signifie que le cœur doit fournir davantage de travail pour pomper le sang à travers la circulation pulmonaire. En conséquence, les personnes affectées souffrent de fatigue, de vertige et de détresse respiratoire.

Adempas est destiné à une utilisation chez des patients atteints d'HTP-TEC qui ne peuvent pas être opérés ou chez lesquels l'hypertension artérielle pulmonaire persiste ou récidive après un traitement chirurgical.

Adempas réduit l'hypertension artérielle pulmonaire et améliore la capacité de performance physique (les patients peuvent parcourir de plus longs trajets à pied).

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Adempas est utilisé pour le traitement des patients adultes souffrant d'HTAP. Cette maladie est caractérisée par une pression sanguine accrue dans les artères pulmonaires, qui transportent le sang du cœur aux poumons. Chez les patients souffrant d'HTAP ces artères pulmonaires resserrent. Cela signifie que le cœur doit fournir davantage de travail pour pomper le sang à travers la circulation pulmonaire. En conséquence, les personnes affectées souffrent de fatigue, de vertige et de détresse respiratoire.

Adempas réduit l'hypertension artérielle pulmonaire et améliore la capacité de performance physique (les patients peuvent parcourir de plus longs trajets à pied).

Les comprimés pelliculés Adempas ne doivent être utilisés que sur ordonnance médicale.

Il est important de respecter scrupuleusement la dose d'Adempas et la durée de traitement prescrites par votre médecin. Veuillez toujours vous conformer strictement aux instructions de votre médecin.

Adempas ne doit pas être pris dans les cas suivants:

  • Si vous êtes une femme enceinte ou allaitante (voir le chapitre «Adempas peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?»)
  • Si vous utilisez des dérivés nitrés (médicaments pour traiter l'hypertension ou certaines maladies cardiaques) ou des donneurs de monoxyde d'azote (p.ex. nitrite d'amyle) sous une forme quelconque (voir le chapitre «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation d'Adempas?»)
  • Si vous utilisez des inhibiteurs spécifiques de la phosphodiestérase 5 (p.ex. sildénafil ou tadalafil) pour traiter une hypertension artérielle pulmonaire (haute pression sanguine dans les artères du poumon) ou, si vous êtes un homme, pour traiter des troubles érectiles (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) (voir le chapitre «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation d'Adempas?»)
  • Si vous prenez des inhibiteurs non spécifiques de la phosphodiestérase (p.ex. dipyridamol ou théophylline) (voir le chapitre «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation d'Adempas?»).
  • Si vous souffrez  d'hypertension pulmonaire associée à une cicatrisation dont la cause est inconnue (pneumopathie interstitielle idiopathique).

Si vous êtes dans l'un des cas ci-dessus, ne prenez pas Adempas et parlez-en à votre médecin.

L'utilisation d'Adempas n'est pas recommandée chez les personnes de moins de 18 ans parce qu'on ne dispose pas d'expérience dans le traitement des enfants et des adolescents avec ce médicament.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Adempas dans les cas suivants:

  • Si vous utilisez des médicaments pour traiter l'hypertension pulmonaire tels que des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (p.ex. bosentan, ambrisentan) ou des prostanoïdes (p.ex. époprosténol ou iloprost) (valable seulement pour le traitement d'HTP-TEC)
  • Si vous souffrez de détresse respiratoire pendant le traitement par Adempas; celle-ci peut être due à une accumulation de liquide dans les poumons (maladie veino-occlusive pulmonaire)
  • Si vous utilisez un médicament anticoagulant (pour prévenir la formation de caillots sanguins). Votre médecin vous soumettra alors régulièrement à des examens de contrôle. Adempas entraîne une augmentation du risque hémorragique général et accroît le risque d'hémorragies (y compris mortelles) du système respiratoire
  • Si vous souffrez d'un trouble circulatoire perturbant l'apport sanguin au cerveau (maladie cérébro-vasculaire) ou d'une maladie des vaisseaux sanguins des extrémités inférieures et/ou supérieures (maladie vasculaire périphérique)
  • Si vous avez des problèmes cardiaques ou circulatoires ou si vous êtes sous traitement antihypertenseur
  • Si vous utilisez des médicaments pour traiter une infection fongique (p.ex. kétoconazole, itraconazole) ou pour traiter une infection à VIH (p.ex. abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutégravir, efavirenz, elvitégravir, emtricitabine, lamivudine, rilpivirine, ritonavir et ténofovir). Votre médecin surveillera votre état de santé et devra envisager de réduire la dose initiale d'Adempas (voir les chapitres «Prise d'Adempas en association avec d'autres médicaments» et «Comment utiliser Adempas?»)

Si vous recevez un traitement avec des médicaments anticancéreux du groupe des inhibiteurs de tyrosine kinase (p.ex. erlotinib, géfitinib) ou si vous recevez de la ciclosporine (un médicament utilisé pour prévenir le rejet d'organes transplantés); dans ce cas, votre médecin devra régulièrement contrôler votre tension artérielle.

Informez votre médecin que vous prenez Adempas:

  • s'il décide de vous administrer un médicament pour traiter une infection fongique (p.ex. kétoconazole, itraconazole) ou pour traiter une infection à VIH (p.ex. abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutégravir, efavirenz, elvitégravir, emtricitabine, lamivudine, rilpivirine, ritonavir et ténofovir). D'autres options de traitement devront être envisagées.

Informez votre médecin si vous souffrez des affections suivantes:

  • tension artérielle basse (tension artérielle systolique inférieure à 95 mm Hg) au début du traitement
  • problèmes hépatiques sévères (trouble de la fonction hépatique, Child Pugh C)
  • problèmes rénaux sévères (clairance de la créatinine de <15 ml/min ou si vous êtes un patient dialysé),

la prise d'Adempas est déconseillée, étant donné qu'aucune étude portant sur l'utilisation n'a été menée sur des patients atteints de ces problèmes.

Adempas pourrait accroître le risque d'ostéoporose.

Prise d'Adempas en association avec d'autres médicaments

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique, vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!)!

Vous ne devez pas utiliser les médicaments suivants:

  • Donneurs de monoxyde d'azote (p.ex. nitrite d'amyle)
  • Dérivés nitrés (médicaments pour traiter l'hypertension ou certaines maladies cardiaques)
  • Inhibiteurs spécifiques de la phosphodiestérase 5 (p.ex. sildénafil ou tadalafil) pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (haute pression sanguine dans les artères du poumon) ou, si vous êtes un homme, pour le traitement de troubles érectiles (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil)
  • Inhibiteurs non spécifiques de la phosphodiestérase (p.ex. dipyridamol ou théophylline)

Vous devriez éviter l'utilisation des médicaments suivants:

Erlotinib ou géfitinib (médicaments anticancéreux)

La prudence est de rigueur lors d'une utilisation des médicaments suivants:

  • Médicaments utilisés pour traiter les infections à VIH (p.ex. abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutégravir, efavirenz, elvitégravir, rilpivirine et ritonavir) ou les infections fongiques (p.ex. kétoconazole, itraconazole). Informez votre médecin que vous prenez Adempas, car d'autres options de traitement peuvent dans ce cas être envisagées. Si vous prenez déjà l'un de ces médicaments et que vous commencez un traitement par Adempas, votre médecin surveillera votre état de santé et devra envisager de réduire la dose initiale d'Adempas (voir les chapitres «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation d'Adempas?» et «Comment utiliser Adempas?»)
  • Ciclosporine A (un médicament utilisé pour empêcher le rejet d'organes transplantés)
  • Granisétron (un médicament pour le traitment des nausées et vomissements)
  • Phénytoïne et carbamazépine (antiépileptiques), phénobarbital (antiépileptique, tranquillisant) et millepertuis (plante médicinale utilisée contre la dépression)

Un délai d'au moins 1 heure après la prise d'Adempas doit être respecté pour la prise des médicaments suivants:

  • Hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium (médicaments contre les symptômes gastriques et les brûlures d'estomac)

Prise d'Adempas avec des aliments ou des boissons

Adempas peut être pris avec les repas ou en dehors de ceux-ci.

Adempas et le tabagisme

Si vous fumez, un sevrage tabagique est recommandé parce que le tabagisme réduit l'efficacité d'Adempas. Si vous arrêtez de fumer ou commencez à fumer au cours de votre traitement par Adempas, vous devez en informer votre médecin parce qu'il pourrait alors être nécessaire d'ajuster la dose.

Adempas contient du lactose (sucre du lait). Si vous présentez une intolérance à certains sucres, vous devez contacter votre médecin et l'en informer avant de prendre Adempas.

Effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

La survenue de vertiges en tant qu'effet indésirable fréquent d'Adempas peut affecter l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des machines (voir le chapitre «Quels effets secondaires Adempas peut-il provoquer?»).  Vous devez renoncer à conduire un véhicule et à utiliser des machines jusqu'à ce que vous sachiez quels effets secondaires Adempas provoque chez vous.

Adempas ne doit pas être pris pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Adempas. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament si vous êtes enceinte, suspectez une grossesse ou envisagez une grossesse.

Adempas ne doit pas être pris pendant la période d'allaitement.

Si vous allaitez, vous devez demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien avant de prendre Adempas, car ce médicament peut nuire à l'enfant. Il est nécessaire de choisir entre une interruption de l'allaitement et un renoncement au traitement par Adempas.

Adultes:

Prenez ce médicament toujours exactement comme prescrit par votre médecin. N'hésitez pas à demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous avez des incertitudes.

L'initiation et la surveillance du traitement doit rester réservée à un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension pulmonaire.

Pendant les premières semaines du traitement, il sera nécessaire que votre médecin contrôle votre tension au moins toutes les deux semaines. Ceci est nécessaire pour définir la dose optimale dans votre cas (Adempas est disponible en plusieurs dosages).

Début du traitement:

La dose initiale recommandée d'Adempas est définie par votre médecin; elle est d'un comprimé de 0,5 mg ou de 1,0 mg trois fois par jour pendant 2 semaines chez l'adulte.

Les comprimés doivent être pris trois fois par jour à intervalles de 6 à 8 heures, avec ou sans repas.

Votre médecin augmentera le dosage de vos comprimés toutes les 2 semaines jusqu'à ce que vous ayez atteint la dose maximale de 2,5 mg trois fois par jour (dose journalière maximale de 7,5 mg), sauf si vous subissez des effets secondaires ou si votre tension baisse très fortement.

Dose d'entretien:

Votre médecin continuera à vous prescrire Adempas à la plus forte dose qui vous permet de vous sentir bien, sauf si vous subissez des effets secondaires ou si votre tension baisse très fortement. Chez certains patients, la prise de doses plus faibles trois fois par jour peut suffire; votre médecin choisira la dose la plus adaptée.

Comprimés écrasés:

Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé entier, parlez-en à votre médecin. Le comprimé peut être écrasé et mélangé à de l'eau ou à un aliment semi-liquide, comme de la compote de pomme, pour être avalé juste après.

Interruption du traitement:

Dans le cas d'une nécessité d'interrompre le traitement pendant 3 jours ou plus longtemps, veuillez demander l'avis de votre médecin avant la reprise du traitement.

Passage du sildénafil ou tadalafil à Adempas:

  • Si vous arrêtez le sildénafil, vous devez attendre au moins 24 heures avant de prendre Adempas.
  • Si vous arrêtez le tadalafil, vous devez attendre au moins 48 heures avant de prendre Adempas.
  • Si vous arrêtez Adempas pour passer à un autre médicament désigné par le nom d'inibiteur de la PDE5 (p.ex. sildénafil ou tadalafil), vous devez attendre encore au moins 24 heures après la dernière prise de Adempas avant de prendre l'inhibiteur de la PDE5.

Remarques spéciales pour les patients souffrant de problèmes au niveau du foie ou des reins

Prévenez votre médecin si vous avez des problèmes au niveau des reins ou du foie. Il sera peut-être nécessaire d'ajuster votre dose.

Si vous souffrez de problèmes hépatiques sévères (trouble de la fonction hépatique, Child Pugh C) ou de problèmes rénaux sévères (clairance de la créatinine de <15 ml/min ou si vous êtes un patient dialysé), vous ne devez pas prendre Adempas, étant donné que l'on ne dispose pas de données concernant l'utilisation d'Adempas chez les patients présentant ces problèmes.

Patients âgés de plus de 65 ans

Si vous avez plus de 65 ans, votre médecin ajustera votre dose avec une attention particulière.

Autres médicaments

Informez votre médecin si vous utilisez des médicaments pour traiter les infections à VIH (p.ex. abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutégravir, efavirenz, elvitégravir, emtricitabine, lamivudine, rilpivirine, ritonavir et ténofovir) ou les infections fongiques (p.ex. kétoconazole, itraconazole). Votre médecin décidera peut-être de commencer votre traitement avec la prise d'un comprimé d'Adempas 0,5 mg trois fois par jour et de surveiller votre état de santé (voir les chapitres «Début du traitement», «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation d'Adempas?» et «Prise d'Adempas en association avec d'autres médicaments»).

Si vous avez pris plus d'Adempas que vous n'auriez dû

Les effets secondaires mentionnés peuvent se manifester (voir le chapitre «Quels effets secondaires Adempas peut-il provoquer?»). Parlez-en à votre médecin pour qu'il puisse traiter vos symptômes si nécessaire.

Si vous avez oublié de prendre Adempas

Ne prenez pas de dose double pour rattraper la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous avez sauté une dose, poursuivez le traitement en prenant simplement la prochaine dose à l'heure prévue.

Si vous arrêtez la prise d'Adempas

N'arrêtez pas la prise d'Adempas sans en avoir parlé à votre médecin, car ce médicament prévient la progression d'une maladie sérieuse.

Ne changez pas de votre propre chef la dose prescrite. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, n'hésitez pas à les poser à votre médecin ou à votre pharmacien.

L'utilisation d'Adempas n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans parce qu'on ne dispose pas d'expérience dans le traitement des enfants et des adolescents avec ce médicament.

Comme tous les médicaments, Adempas peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables les plus sérieux sont une hémoptysie (tousser du sang) et des hémorragies (saignements) pulmonaires; on a rapporté des cas isolés à issue fatale.

Autres effets secondaires possibles, par ordre de probabilité:

Très fréquents (touchant plus d'une personne sur 10)

  • Maux de tête
  • Vertiges
  • Problèmes digestifs (dyspepsie)
  • Gonflement des extrémités (œdèmes périphériques)
  • Nausées
  • Diarrhée
  • Vomissements

Fréquents (touchant jusqu'à une personne sur 10)

  • Inflammation des voies digestives (gastro-entérite)
  • Nombre réduit de globules rouges (anémie, avec résultats de laboratoire correspondants)
  • Battements de cœur accélérés ou irréguliers (palpitations)
  • Hémoptysie (rejet de sang en toussant)
  • Saignement de nez (épistaxis)
  • Basse tension artérielle (hypotension, y compris chute de tension)
  • Gonflement de la muqueuse nasale (nez bouché)
  • Troubles gastriques et abdominaux (douleurs au niveau de l'estomac et du ventre)
  • Constipation
  • Brûlures d'estomac (reflux gastro-œsophagien)
  • Gastrite (inflammation de la paroi de l'estomac)
  • Déglutition difficile (dysphagie)
  • Ballonnements

Peu fréquents (touchant jusqu'à une personne sur 100)

  • Hémorragie pulmonaire

Si vous remarquez des effets secondaires, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Conserver ce médicament hors de portée des enfants.

Conserver Adempas à température ambiante (15 à 25 °C), dans son emballage d'origine.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La date limite d'emploi se rapporte au dernier jour du mois indiqué.

Le médicament ne doit pas être jeté au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment évacuer les médicaments inutilisés dont vous n'avez plus besoin. Vous contribuerez ainsi à la protection de l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

1 comprimé pelliculé Adempas de 0,5 mg contient 0,5 mg de riociguat en tant que principe actif.

1 comprimé pelliculé Adempas de 1,0 mg contient 1,0 mg de riociguat en tant que principe actif.

1 comprimé pelliculé Adempas de 1,5 mg contient 1,5 mg de riociguat en tant que principe actif.

1 comprimé pelliculé Adempas de 2,0 mg contient 2,0 mg de riociguat en tant que principe actif.

1 comprimé pelliculé Adempas de 2,5 mg contient 2,5 mg de riociguat en tant que principe actif.

À part le principe actif, tous les comprimés pelliculés Adempas contiennent aussi les excipients suivants:

Cellulose microcristalline, crospovidone, hypromellose (3cP et 5cP), propylène glycol, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, hydroxypropylcellulose et le colorant dioxyde de titane (E171).

Chaque comprimé pelliculé Adempas de 1,0 mg, de 1,5 mg, de 2,0 mg ou de 2,5 mg contient aussi le colorant oxyde de fer jaune (E172).

Chaque comprimé pelliculé Adempas de 2,0 mg ou de 2,5 mg contient aussi le colorant oxyde de fer rouge (E172).

62903 (Swissmedic).

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Adempas 0,5 mg est disponible en emballages de 42 et de 84 comprimés pelliculés.

Adempas 1,0 mg est disponible en emballages de 42 et de 84 comprimés pelliculés.

Adempas 1,5 mg est disponible en emballages de 42 et de 84 comprimés pelliculés.

Adempas 2,0 mg est disponible en emballages de 42 et de 84 comprimés pelliculés.

Adempas 2,5 mg est disponible en emballages de 42 et de 84 comprimés pelliculés.

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Adempas contiene il principio attivo riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile (sGC) che induce la dilatazione delle arterie polmonari (vasi sanguigni che collegano il cuore con i polmoni), facilitando così il lavoro del cuore nel pompare il sangue attraverso i polmoni.

Ipertensione polmonare tromboembolica cronica (IPTC)

Adempas viene prescritto per il trattamento di pazienti adulti affetti da IPTC. In questa malattia, la pressione arteriosa nelle arterie polmonari risulta aumentata, perché i coaguli di sangue adesi alle pareti dei vasi sanguigni ostruiscono o bloccano il flusso del sangue. Una pressione arteriosa elevata nelle arterie polmonari (ipertensione polmonare) significa che il cuore deve lavorare più intensamente per riuscire a pompare il sangue attraverso i polmoni. Ne consegue che le persone colpite soffrono di stanchezza, vertigini e difficoltà respiratorie.

Adempas è concepito per l'utilizzo in pazienti affetti da IPTC che non possono essere operati o in quelli in cui permane o ricorre una pressione arteriosa elevata nelle arterie polmonari in seguito a un intervento chirurgico.

Adempas riduce la pressione arteriosa elevata nelle arterie polmonari e aumenta il rendimento fisico (i pazienti possono camminare per distanze maggiori).

Ipertensione arteriosa polmonare (IAP)

Adempas viene prescritto per il trattamento di pazienti adulti affetti da IAP. In questa malattia, la pressione arteriosa nelle arterie polmonari risulta aumentata. Queste arterie trasportano il sangue dal cuore ai polmoni. Dai pazienti affetti da IAP queste arterie polmonari si restringono. Questo significa che il cuore deve lavorare più intensamente per riuscire a pompare il sangue attraverso i polmoni. Ne consegue che le persone colpite soffrono di stanchezza, vertigini e difficoltà respiratorie.

Adempas riduce la pressione arteriosa elevata nelle arterie polmonari e aumenta il rendimento fisico (i pazienti possono camminare per distanze maggiori).

Adempas compresse rivestite deve essere utilizzato solo su prescrizione medica.

È importante che assuma Adempas secondo il dosaggio e la durata di trattamento prescritti dal suo medico. Si attenga rigorosamente alle istruzioni del suo medico.

Adempas non deve essere assunto nei casi seguenti:

  • se è in gravidanza o allatta al seno (vedi il capitolo «Si può assumere/usare Adempas durante la gravidanza o l'allattamento?»);
  • se utilizza nitrati (medicamenti per il trattamento dell'ipertensione arteriosa o delle cardiopatie) o donatori di monossido di azoto (per es. nitrito di amile) in qualsiasi forma (vedi il capitolo «Quando è richiesta prudenza nell'assunzione/nell'uso di Adempas?»);
  • se assume inibitori specifici della fosfodiesterasi 5 (per es. sildenafil o tadalafil) per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (pressione arteriosa elevata nei polmoni) o, negli uomini, per il trattamento della disfunzione erettile (per es. sildenafil, tadalafil, vardenafil; vedi il capitolo «Quando è richiesta prudenza nell'assunzione/nell'uso di Adempas?»);
  • se assume inibitori della fosfodiesterasi non specifici (per es. dipiridamolo o teofillina; vedi il capitolo «Quando è richiesta prudenza nell'assunzione/nell'uso di Adempas?»);
  • se soffre da ipertensione polmonare associata a cicatrizzazione del polmone a causa ignota (polmonite interstiziale idiopatica).

Se nel suo caso si verifica uno dei punti summenzionati, consulti il suo medico e non assuma Adempas.

L'uso di Adempas in pazienti di età inferiore a 18 anni non è raccomandato, perché non si dispone di esperienze in merito al trattamento di bambini e adolescenti.

Prima di assumere Adempas consulti il suo medico o il suo farmacista nei seguenti casi:

  • se assume medicamenti per il trattamento dell'ipertensione polmonare quali gli antagonisti del recettore per l'endotelina (per es. bosentan, ambrisentan) e i prostanoidi (per es. epoprostenolo o iloprost) (vale unicamente per il trattamento d'IPTC);
  • se durante il trattamento con Adempas soffre di difficoltà respiratorie. La causa di tali sintomi può essere una raccolta di liquido nel polmone (ostruzione venosa polmonare);
  • se utilizza medicamenti allo scopo di impedire la formazione di coaguli di sangue (anticoagulanti). In questo caso, il suo medico eseguirà esami di controllo regolari. Adempas fa aumentare il rischio generale di emorragie e aumenta il rischio di emorragie (anche a decorso mortale) dell'apparato respiratorio;
  • se soffre di un disturbo dell'irrorazione sanguigna del cervello (malattia cerebrovascolare) o di un'affezione dei vasi sanguigni delle gambe e/o delle braccia (malattia vascolare periferica);
  • se manifesta problemi al cuore o alla circolazione sanguigna oppure se viene trattato con medicamenti antipertensivi;
  • se usa medicamenti per il trattamento di un'infezione micotica (per es. chetoconazolo, itraconazolo) o di un'infezione da HIV (per es. abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabina, lamivudina, rilpivirina, ritonavir e tenofovir). Il suo medico monitorerà le sue condizioni di salute e dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose iniziale di Adempas (vedere paragrafi «Assunzione di Adempas insieme ad altri medicamenti» e «Come usare Adempas»);
  • se è in trattamento con medicamenti antitumorali del gruppo dei cosiddetti inibitori della tirosinchinasi (per es. erlotinib, gefitinib) o con ciclosporina, un medicamento che impedisce il rigetto degli organi trapiantati. In questo caso il suo medico deve controllare regolarmente la sua pressione arteriosa;

Informi il suo medico che assume Adempas,

  • se decide di trattarla con un medicamento contro le infezioni fungine (ad es. chetoconazolo, itraconazolo) o infezioni per l'HIV (ad es. abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabina, lamivudina, rilpivirina, ritonavir e tenofovir). Si dovrebbero prendere in considerazione altre possibilità di trattamento.

Informi il suo medico se soffre di:

  • ipotensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica inferiore a 95 mmHg) all'inizio del trattamento
  • gravi problemi al fegato (alterazione della funzionalità epatica, punteggio C di Child Pugh)
  • gravi problemi ai reni (clearance della creatinina <15 ml/min o è in dialisi)

si sconsiglia l'assunzione di Adempas, poiché non sono stati condotti studi sul suo utilizzo in pazienti con questi problemi.

Adempas potrebbe aumentare il rischio di osteoporosi.

Assunzione di Adempas insieme ad altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma o applichi esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!)!

Non deve utilizzare i medicamenti seguenti:

  • donatori di monossido di azoto (per es. nitrito di amile);
  • nitrati (medicamenti per il trattamento dell'ipertensione arteriosa o di alcune malattie cardiache);
  • inibitori specifici della fosfodiesterasi 5 (per es. sildenafil o tadalafil) per il trattamento della pressione arteriosa elevata nei vasi polmonari (ipertensione arteriosa polmonare) o, negli uomini, per il trattamento della disfunzione erettile (per es. sildenafil, tadalafil, vardenafil);
  • inibitori non specifici della fosfodiesterasi (per es. dipiridamolo o teofillina).

Dovrebbe inoltre evitare l'utilizzo dei medicamenti seguenti:

  • erlotinib o gefitinib (medicamenti antitumorali).

Nell'utilizzo dei medicamenti seguenti è necessario prestare attenzione:

  • medicamenti per il trattamento delle infezioni da HIV (ad es. abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, rilpivirina e ritonavir) o infezioni fungine (ad es. chetoconazolo, itraconazolo). Informi il suo medico che assume Adempas poiché in questo caso si valutano forse altre possibilità di trattamento. Se assume già uno di questi medicamenti e inizia un trattamento con Adempas, il suo medico monitorerà le sue condizioni di salute e dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose iniziale di Adempas (vedere paragrafi «Quando è richiesta prudenza nell'assunzione/nell'uso di Adempas?» e «Come usare Adempas»).
  • ciclosporina A (medicamento somministrato per impedire il rigetto degli organi trapiantati);
  • granisetron (medicamento per il trattamento di nausea e vomito)
  • fenitoina e carbamazepina (antiepilettici), fenobarbitale (antiepilettico, tranquillante) e iperico (rimedio vegetale contro la depressione).

I medicamenti seguenti dovrebbero essere presi dopo un intervallo di almeno 1 ora dall'assunzione di Adempas:

  • idrossido di alluminio/idrossido di magnesio (medicamenti contro i disturbi gastrici e il bruciore di stomaco).

Assunzione di Adempas insieme ad alimenti e bevande

Adempas può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Adempas e il fumo

Se è un fumatore, si raccomanda che smetta di fumare, poiché il fumo riduce l'efficacia di Adempas. Consulti il suo medico se durante il trattamento con Adempas smette di fumare o inizia a fumare, poiché in questo caso può essere necessario un adeguamento della dose.

Adempas contiene lattosio (zucchero del latte). Se ha un'intolleranza a determinati zuccheri, deve contattare il suo medico prima di assumere Adempas.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Le vertigini, che rientrano fra gli effetti collaterali frequenti di Adempas, possono ridurre la capacità di prendere parte al traffico stradale e la capacità di usare macchinari (vedi il capitolo «Quali effetti collaterali può avere Adempas?»). Fino a quando non saprà quali sono gli effetti collaterali di Adempas su di lei, dovrà astenersi dal condurre veicoli e utilizzare macchine.

Adempas non deve essere assunto durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono usare un metodo anticoncezionale efficace durante il trattamento con Adempas. Se è incinta, se pensa di essere in gravidanza o se ha intenzione di iniziare una gravidanza, consulti il suo medico o il suo farmacista prima di assumere questo medicamento.

Adempas non deve essere assunto durante l'allattamento.

Se allatta consulti il suo medico o il suo farmacista prima di assumere Adempas, perché il medicamento può avere effetti dannosi sul lattante. In questo caso si dovrà decidere se interrompere l'allattamento o rinunciare al trattamento con Adempas.

Adulti:

Usi questo medicamento sempre esattamente come concordato con il suo medico. In caso di dubbi, consulti il suo medico o il suo farmacista.

Il trattamento dovrebbe essere istituito e monitorato solo da un medico che dispone di esperienza nella terapia dell'ipertensione polmonare.

Nelle prime settimane di trattamento è necessario che il suo medico le controlli la pressione arteriosa almeno ogni due settimane. Si tratta di una misura tesa a determinare la corretta posologia nel suo caso specifico (Adempas è disponibile in diversi dosaggi).

Inizio del trattamento:

La dose iniziale raccomandata di Adempas viene stabilita dal suo medico e negli adulti equivale a 1 compressa da 0,5 mg o 1,0 mg tre volte al giorno per 2 settimane.

Le compresse devono essere assunte tre volte al giorno a intervalli di 6-8 ore, indipendentemente dai pasti.

Il suo medico aumenterà il dosaggio delle sue compresse ogni 2 settimane, fino a raggiungere la dose massima di 2,5 mg tre volte al giorno (ossia una dose massima giornaliera di 7,5 mg), salvo che si manifestino effetti collaterali o la sua pressione arteriosa diminuisca drasticamente.

Dose di mantenimento:

Il suo medico continuerà a prescriverle Adempas nel dosaggio più elevato con il quale si sente bene, salvo che si manifestino effetti collaterali o la sua pressione arteriosa diminuisca drasticamente. In alcuni pazienti potrebbe essere sufficiente l'assunzione di dosi più basse tre volte al giorno; il suo medico sceglierà la dose più adatta nel suo caso.

Compresse frantumate:

Se ha problemi a deglutire le compresse intere, chieda al medico in quale altro modo può prendere Adempas. La compressa può essere frantumata e mescolata con acqua o con un cibo morbido come della composta di mele subito prima di prenderla.

Interruzione del trattamento:

Qualora sia necessaria l'interruzione del trattamento per 3 o più giorni, consulti il suo medico prima di riprendere il trattamento.

Passaggio da sildenafil o tadalafil ad Adempas o viceversa

  • Se interrompe l'uso di sildenafil, deve attendere almeno 24 ore prima di assumere Adempas.
  • Se interrompe l'uso di tadalafil, deve attendere almeno 48 ore prima di assumere Adempas.
  • Se interrompe l'uso di Adempas per passare a un altro medicamento del tipo degli inibitori della PDE5 (per es. sildenafil o tadalafil), deve attendere almeno 24 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di Adempas prima di assumere l'inibitore della PDE5.

Note particolari per i pazienti con problemi al fegato o ai reni

Informi il medico se ha problemi ai reni o al fegato. È possibile che il dosaggio debba essere modificato.

Se soffre di gravi problemi al fegato (alterazione della funzionalità epatica, punteggio C di Child Pugh) o di gravi problemi ai reni (clearance della creatinina <15 ml/min o è in dialisi), non deve assumere Adempas perché non esistono dati sul suo utilizzo in pazienti con questi problemi.

Persone di 65 anni o più

Se ha 65 anni o più, il medico userà particolare cautela nell'aggiustare il dosaggio.

Altri medicamenti

Informi il suo medico se assume medicamenti per il trattamento delle infezioni da HIV (ad es. abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabina, lamivudina, rilpivirina, ritonavir e tenofovir) o infezioni fungine (ad es. chetoconazolo, itraconazolo). Il suo medico deciderà forse di iniziare il trattamento con una compressa di Adempas 0,5 mg tre volte al giorno e monitorerà le sue condizioni di salute (vedere paragrafi «Inizio del trattamento», «Quando è richiesta prudenza nell'assunzione/nell'uso di Adempas?» e «Assunzione di Adempas insieme ad altri medicamenti»).

Se ha assunto una quantità di Adempas superiore a quella prescritta

In questo caso possono manifestarsi gli effetti collaterali menzionati (vedi il capitolo «Quali effetti collaterali può avere Adempas?»). Si rivolga al suo medico, che eventualmente tratterà i suoi disturbi.

Se ha dimenticato di assumere Adempas

Non assuma una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose precedente. Se ha dimenticato una dose, continui semplicemente il trattamento assumendo la successiva dose prevista.

Se interrompe l'assunzione di Adempas

Non interrompa l'assunzione di Adempas senza aver prima consultato il suo medico, perché questo medicamento impedisce l'ulteriore progressione di una malattia grave.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se ha ulteriori domande sull'utilizzo di questo medicamento, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

L'uso di Adempas in pazienti di età inferiore a 18 anni non è raccomandato, perché non si dispone di esperienze in merito al trattamento di bambini e adolescenti.

Al pari di tutti i medicamenti, anche Adempas può avere effetti collaterali, che però non si manifestano necessariamente in tutti i pazienti.

Gli effetti collaterali più gravi sono la tosse sanguinolenta (emottisi) e le emorragie polmonari, di cui sono stati osservati casi isolati con decorso mortale.

Ulteriori effetti collaterali possibili secondo la loro probabilità:

Molto comune (si manifesta in più di 1 su 10 pazienti trattati)

  • mal di testa
  • vertigini
  • disturbi della digestione (dispepsia)
  • gonfiori agli arti (edemi periferici)
  • nausea
  • diarrea
  • vomito

Comune (si manifesta in fino a 1 su 10 pazienti trattati)

  • infiammazione del tratto digerente (gastroenterite)
  • riduzione del numero di globuli rossi del sangue (anemia comprovata da valori di laboratorio corrispondenti)
  • battito cardiaco accelerato o irregolare (palpitazioni)
  • tosse sanguinolenta (emottisi)
  • sangue dal naso (epistassi)
  • pressione arteriosa bassa (ipotensione con pressione arteriosa decrescente)
  • gonfiore della mucosa nasale (naso chiuso)
  • mal di stomaco e dolori addominali (dolori gastrointestinali e addominali)
  • stipsi (costipazione)
  • bruciore di stomaco (malattia da reflusso gastroesofageo)
  • infiammazione dello stomaco (gastrite)
  • disturbi della deglutizione (disfagia)
  • meteorismo (addome gonfio)

Non comune (si manifesta in fino a 1 su 100 pazienti trattati)

  • emorragia polmonare (sanguinamento nei polmoni)

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista. Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Conservare Adempas nella sua confezione originale e a temperatura ambiente (15-25 C).

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato.

Il medicamento non deve essere gettato nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicamenti che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

1 compressa rivestita di Adempas 0,5 mg contiene 0,5 mg di riociguat come principio attivo.

1 compressa rivestita di Adempas 1,0 mg contiene 1,0 mg di riociguat come principio attivo.

1 compressa rivestita di Adempas 1,5 mg contiene 1,5 mg di riociguat come principio attivo.

1 compressa rivestita di Adempas 2,0 mg contiene 2,0 mg di riociguat come principio attivo.

1 compressa rivestita di Adempas 2,5 mg contiene 2,5 mg di riociguat come principio attivo.

Tutte le compresse rivestite di Adempas contengono, oltre al principio attivo, le seguenti sostanze ausiliarie:

cellulosa microcristallina, crospovidone, ipromellosa (3cP e 5cP), propilenglicole, lattosio monoidrato, magnesio stearato, sodio laurilsolfato, idrossipropilcellulosa e il colorante titanio biossido (E171).

Ogni compressa rivestita di Adempas da 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg e 2,5 mg contiene anche il colorante ossido di ferro giallo (E172).

Ogni compressa rivestita di Adempas da 2,0 mg e 2,5 mg contiene anche il colorante ossido di ferro rosso (E172).

62903 (Swissmedic).

Adempas è ottenibile in farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Adempas 0,5 mg è disponibile in confezioni da 42 e 84 compresse rivestite.

Adempas 1,0 mg è disponibile in confezioni da 42 e 84 compresse rivestite.

Adempas 1,5 mg è disponibile in confezioni da 42 e 84 compresse rivestite.

Adempas 2,0 mg è disponibile in confezioni da 42 e 84 compresse rivestite.

Adempas 2,5 mg è disponibile in confezioni da 42 e 84 compresse rivestite.

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerna.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoff: Riociguat.

Hilfsstoffe:

Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hypromellose 5cP, Laktosemonohydrat, Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat.

Hydroxypropylcellulose, Hypromellose 3cP, Propylenglykol und Titandioxid (E171).

Jede 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg und 2,5 mg Filmtablette Adempas enthält zusätzlich den Farbstoff gelbes Eisenoxid (E172).

Jede 2,0 mg und 2,5 mg Filmtablette Adempas enthält zusätzlich den Farbstoff rotes Eisenoxid (E172).

Filmtabletten mit 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg und 2,5 mg Riociguat.

Adempas ist angezeigt bei erwachsenen Patienten mit inoperabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder bei Patienten mit persistierender oder rezidivierender CTEPH nach operativer Behandlung zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.

Adempas ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO Funktionsklasse II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von CTEPH und PAH eingeleitet und überwacht werden.

Adempas ist zur oralen Einnahme bestimmt.

Erwachsene

Behandlungsbeginn

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 oder 1,0 mg dreimal täglich über 2 Wochen. Bei Patienten, die den hypotensiven Effekt von Adempas nicht tolerieren könnten, sollte eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden. Die Tabletten sollten dreimal täglich im Abstand von 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Dosierung sollte in zweiwöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 0,5 mg bis auf eine Maximaldosis von 2,5 mg dreimal täglich angehoben werden, vorausgesetzt, der systolische Blutdruck beträgt ≥95 mmHg und der Patient weist keine Zeichen oder Symptome von Hypotonie auf. Fällt der systolische Blutdruck auf Werte unter 95 mmHg, sollte die erreichte Dosis beibehalten werden, sofern der Patient keine Zeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titrationsphase der systolische Blutdruck unter 95 mmHg fällt und der Patient Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigt, muss die erreichte Dosis um 0,5 mg dreimal täglich (insgesamt 1,5 mg pro Tag) reduziert werden.

Erhaltungsdosis

Die für den Patienten individuell ermittelte Dosis sollte beibehalten werden, es sei denn, es treten Zeichen und Symptome einer Hypotonie auf. Die maximale Gesamtdosis von Adempas beträgt 7,5 mg pro Tag. Wird eine Dosis versäumt, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.

Im Falle einer Unverträglichkeit sollte jederzeit eine Dosisreduktion erwogen werden.

Spezielle Hinweise zur Anwendung

Zermörserte Tabletten

Für Patienten die keine ganzen Tabletten schlucken können, kann Adempas zermörsert und unmittelbar vor der Einnahme mit Wasser oder weichen Nahrungsmitteln wie Apfelmus gemischt und oral verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Unterbrechung der Behandlung

Wenn es erforderlich ist, die Behandlung für 3 oder mehr Tage zu unterbrechen, sollte die Dosierung bei der Wiederaufnahme der Behandlung für 2 Wochen auf 0.5 oder 1.0 mg dreimal täglich reduziert und anschliessend wie oben beschrieben erneut auftitriert werden.

Umstellungen zwischen Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und Adempas

Vor der Anwendung von Adempas soll Sildenafil mindestens 24 Stunden oder Tadalafil mindestens 48 Stunden vorher abgesetzt werden. Adempas soll mindestens 24 Stunden vor der Anwendung eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors abgesetzt werden. Es wird empfohlen, nach jeder Umstellung auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie zu achten (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) besteht ein erhöhtes Hypotonierisiko, demzufolge muss die individuelle Dosistitration mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh A) wurden ähnliche Riociguat-Plasmakonzentrationen gemessen wie bei gesunden Kontrollpersonen.

Bei Patienten mit mässig schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B) war die Exposition gegenüber Adempas erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Die individuelle Dosistitration ist bei diesen Patienten mit besonderer Sorgfalt durchzuführen.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) wurde Adempas nicht geprüft. Seine Anwendung bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter, mässig starker und starker Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 80‑15 ml/min) wurde eine erhöhte Exposition gegenüber Adempas und seinem aktiven Hauptmetaboliten beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»). Die individuelle Dosistitration ist bei diesen Patienten mit besonderer Sorgfalt durchzuführen. Ausserdem sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Nierenfunktion während der Behandlung mit Adempas regelmässig überprüft werden.

Bei CTEPH Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter <30 ml/min wurde Adempas nicht ausreichend untersucht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min und bei Dialyse-Patienten wurde Adempas nicht geprüft. Seine Anwendung bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP / P‑Glykoprotein (P‑gp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP)

Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und P-gp/BCRP wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) erhöht die Exposition gegenüber Adempas (siehe «Interaktionen»). Wenn die Behandlung mit Adempas bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und P‑gp/BCRP eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas in Dosen von 1.0 mg oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas wurden bei Patienten unter 18 Jahren noch nicht geprüft. Es liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Adempas bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.

Raucherstatus

Aktiven Rauchern sollte zur Raucherentwöhnung geraten werden. Die Plasmakonzentrationen von Riociguat sind bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern reduziert. Bei Patienten, die während der Behandlung mit dem Rauchen aufhören oder anfangen, kann eine Anpassung der Riociguat-Dosis erforderlich sein (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

  • Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
  • Anwendung von Adempas in Kombination mit:
    • Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit).
    • Spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht-spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
  • Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH‑IIP) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Kombination von Adempas mit Endothelin-Rezeptor Antagonisten und Prostanoiden wurde in Patienten mit inoperabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) nicht untersucht. Die kombinierte Anwendung von Adempas mit diesen Arzneimitteln in CTEPH Patienten wird daher nicht empfohlen.

Pulmonale Venenokklusion

Dilatatoren der Pulmonalgefässe können den kardiovaskulären Status von Patienten mit pulmonaler Venenokklusion (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD) signifikant verschlechtern. Die Anwendung von Adempas bei solchen Patienten wird daher nicht empfohlen. Sollten Zeichen eines Lungenödems auftreten, ist die Möglichkeit einer assoziierten PVOD in Betracht zu ziehen und die Behandlung mit Adempas zu beenden.

Blutungen

Adempas führt zu einem erhöhten allgemeinen Blutungsrisiko. Präklinische Daten weisen auf einen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion hin. Vor allem die kombinierte Anwendung von Adempas mit Thrombozytenaggretationshemmern und Antikoagulantien sollte deswegen nur nach sorgfältiger Überprüfung von Nutzen und Risiko durch den behandelnden Arzt erfolgen (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Blutungen aus dem Respirationstrakt

Adempas erhöht das Risiko für (auch tödlich verlaufende) Blutungen aus dem Respirationstrakt, für welche Patienten mit PAH und CTEPH besonders disponiert sind. Der verschreibende Arzt sollte bei jedem Patienten regelmässig eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchführen.

Hypotonie

Adempas erweitert die Gefässe; als Folge davon ist mit einer Blutdrucksenkung zu rechnen. Bei Patienten mit bestimmten Grundkrankheiten muss vor der Verordnung von Adempas sorgfältig abgewogen werden, ob dessen Wirkung negative Folgen haben könnte (so z.B. bei Patienten unter Antihypertonika oder mit Ruhe-Hypotonie, Hypovolämie, schwerer linksventrikulärer Ausflussobstruktion oder autonomer Dysfunktion).

Die durch Adempas verursachte Hypotension kann die Organdurchblutung bei atherosklerotischen Erkrankungen wie cerebrovaskuläre Krankheit oder periphere Gefässerkrankung verschlechtern. Das Risiko und der Nutzen von Riociguat bei Patienten mit cerebrovaskulärer Krankheit oder peripherer Gefässerkrankung muss mit besonderer Vorsicht gegeneinander abgewogen werden.

Osteoporose

Adempas weist calciuretische Eigenschaften auf. Dadurch könnte das Osteoporoserisiko erhöht sein.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Anwendung von Riociguat mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren

Riociguat und spezifische (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifische (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren sind Modulatoren des intrazellulären cGMP. Ihr Wirkmodus ist unterschiedlich, klinisch wirken aber beide als Vasodilatatoren. Wenn bei Kombination beider Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck zu erwarten. Die kombinierte Anwendung von Riociguat mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Einnahme von Adempas mit anderen Arzneistoffen, die gleichzeitig mehrere über Cytochrom P450 (CYP)- oder P-glycoprotein (P-gp)/Breast cancer resistance protein (BCRP) vermittelte Abbauwege stark hemmen, wie z.B. Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol u.a.) oder HIV-Proteasehemmer (Ritonavir u.a.), führt zu einer ausgeprägten Zunahme der Riociguat-Exposition (siehe «Interaktionen»).

Bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und P‑gp/BCRP sind Nutzen und Risiko individuell zu überprüfen, bevor Adempas verschrieben wird. Es ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg Adempas dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas in Dosen von 1.0 mg oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Bei Patienten unter stabilen Adempas-Dosen wird die Einleitung einer Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und P‑gp/BCRP nicht empfohlen, da aufgrund begrenzter Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können. Es sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas mit starken CYP1A1-Inhibitoren, z.B. dem Tyrosinkinasehemmer Erlotinib ist eine ausgeprägte Zunahme der Riociguat-Exposition zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas mit starken P-gp/BCRP-Inhibitoren, z.B. dem Immunsuppressivum Ciclosporin A, ist eine Zunahme der Riociguat-Exposition zu erwarten (siehe «Interaktionen»). Bei der Anwendung dieser Substanzen ist Vorsicht geboten. Der Blutdruck muss überwacht und eine Senkung der Riociguat-Dosis in Betracht gezogen werden.

Nicht untersuchte Patientengruppen

Adempas wurde bei den folgenden Patientengruppen nicht geprüft. Seine Anwendung wird daher nicht empfohlen bei:

  • Patienten mit einem systolischen Blutdruck von <95 mm Hg bei Behandlungsbeginn
  • Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C)
  • Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min und Dialyse-Patienten

Allgemein

Adempas enthält Laktose. Bei Patienten mit einer Galaktose-Intoleranz, mit einem Lapp-Laktase-Mangel oder mit einer Glukose-Galaktose Malabsorption mit laktosefreier Diät sollte dies beachtet werden.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Nitrate

Adempas-Tabletten (2,5 mg) verstärkten die blutdrucksenkende Wirkung von sublingual verabreichtem Nitroglycerin (0,4 mg), das 4 und 8 Stunden nach den Adempas-Tabletten eingenommen wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit) in irgendeiner Form ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Spezifische (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifische (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren

In präklinischen Studien an Tiermodellen wurden additive Wirkungen im Sinne einer systemischen Blutdrucksenkung beobachtet, wenn Riociguat mit Sildenafil oder Vardenafil kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf.

Die gleichzeitige Verabreichung von Adempas mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

RESPITE war eine 24-wöchige, unkontrollierte Studie zur Untersuchung der Umstellung von PDE5-Hemmern auf Riociguat bei 61 erwachsenen PAH-Patienten, die stabil auf PDE5-Hemmer eingestellt waren. Alle Patienten gehörten der WHO-Funktionsklasse III an und 82% erhielten eine Hintergrundtherapie mit einem Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA).

Für die Umstellung von PDE5-Hemmern zu Riociguat betrug die mediane behandlungsfreie Zeit für Sildenafil 1 Tag und für Tadalafil 3 Tage. Insgesamt war das in der Studie beobachtete Sicherheitsprofil mit dem der pivotalen Studien vergleichbar, während der Umstellung wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. Bei 6 Patienten (10%) wurde mindestens ein Ereignis mit Verschlechterung des klinischen Zustands beobachtet, einschliesslich zweier Todesfalle, die nicht mit der Studienmedikation in Zusammenhang standen. Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert deuteten auf positive Effekte bei ausgewählten Patienten hin, z.B. Verbesserung der 6MWD (+31 m), der Konzentrationen des N-terminalen Prohormons des natriuretischen Peptids vom Typ B (NT-proBNP) (–347 pg/ml) sowie der WHO-Funktionsklassen I/II/III/IV, % (2/52/46/0) und des Herzindex (+0,3 l/min/m2).

Warfarin/Phenprocoumon

Die gleichzeitige Anwendung von Adempas und Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) hatte keinen Einfluss auf die durch den Gerinnungshemmer induzierte Prothrombinzeit. Auch bei Kombination von Adempas mit anderen Cumarin-Derivaten (z.B. Phenprocoumon) ist keine Veränderung der Prothrombinzeit zu erwarten.

In vivo wurde nachgewiesen, dass es zwischen Riociguat und dem CYP2C9-Substrat Warfarin zu keinen gegenseitigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen kommt.

Bei der Anwendung der Antikoagulanzien zusammen mit Adempas besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Acetylsalicylsäure

In den präklinischen Daten wurden in vitro eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und in vivo eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie hatte Adempas beim Menschen weder eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure noch Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation.

Bei der Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmer zusammen mit Adempas besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nahrungsmittel

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).

Pharmakokinetische Interaktionen

Wirkungen anderer Substanzen auf Riociguat

Die Elimination von Riociguat erfolgt hauptsächlich auf dem Wege einer durch verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) vermittelten oxidativen Verstoffwechselung, durch direkte Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz mit Galle und Stuhl und durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz via glomeruläre Filtration. In-vitro-Studien zufolge ist Riociguat ein Substrat der Membrantransportproteine P-gp/BCRP. Induktoren und Inhibitoren dieser Enzyme bzw. Transporter können die Exposition gegenüber Riociguat beeinflussen.

Acetylsalicylsäure

Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas mit 500 mg Acetylsalicyläsure (ASS) erhöhte sich der ungebundene Anteil von Riociguat im Bereich der maximalen Konzentration um 19% verbunden mit einer Abnahme von Cmax um 15%. Die Gesamtexposition von Riociguat wurde durch die gleichzeitige Anwendung nicht verändert (AUC ratio 96.37%, Konfidenzintervall 86.79-107.01).

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren

Bosentan, das als mässig starker CYP3A4-Induktor beschrieben wurde, führte bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Riociguat im Steady State um 27% ohne Einfluss auf die Wirksamkeit dieser Kombination.

Rauchen führt, vermutlich über Induktion der für den Riociguat Abbau relevanten Enzyme, zu einer um 50-60% reduzierten Riociguat Exposition bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern.

Bei Anwendung von Riociguat zusammen mit starken CYP-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) ist ebenfalls ein Rückgang der Plasmakonzentration von Riociguat zu erwarten.

Anwendung bei Rauchern

Bei Zigarettenrauchern ist die Exposition gegenüber Riociguat um 50‑60% reduziert (siehe «Pharmakokinetik»). Den Patienten wird daher empfohlen, das Rauchen aufzugeben (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Gleichzeitige Anwendung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und P‑gp/BCRP

Antimykotika

Ketoconazol, das als starker Inhibitor von CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-gp) eingestuft wird, hat sich in vitro als «Multi-Pathway-Inhibitor» für CYP-Enzyme und P-gp/Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) mit Auswirkungen auf den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Riociguat erwiesen (siehe «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol 400 mg einmal täglich führte zu einer Zunahme der mittleren AUC von Riociguat um 150% (Spanne bis zu 370%) und zu einem Anstieg der mittleren Cmax um 46%. Die terminale Halbwertszeit verlängerte sich von 7,3 auf 9,2 Stunden, und die Gesamtkörper-Clearance ging von 6,1 auf 2,4 Liter pro Stunde zurück.

Wenn die Behandlung mit Adempas bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und P‑gp/BCRP (z.B. Ketoconazol oder Itraconazol) eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg Riociguat dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Zu Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas in Dosen von 1.0 mg oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten unter stabilen Adempas-Dosen wird die Einleitung einer Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und P‑gp/BCRP nicht empfohlen, da aufgrund begrenzter Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können. Es sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.

Hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART)

In vitro hemmten Abacavir, Rilpivirin, Efavirenz, Ritonavir, Cobicistat und Elvitegravir CYP1A1 und den Metabolismus von Riociguat in der angegebenen Reihenfolge mit Abacavir als stärkstem Inhibitor. Cobicistat, Ritonavir, Atazanavir und Darunavir sind zusätzlich als CYP3A‑Inhibitoren klassifiziert. Ritonavir erwies sich ferner als P‑gp-Inhibitor.

Der Einfluss einer HAART (einschliesslich verschiedener Kombinationen von Abacavir, Atazanavir, Cobicistat, Darunavir, Dolutegravir, Efavirenz, Elvitegravir, Emtricitabin, Lamivudin, Rilpivirin, Ritonavir und Tenofovir) auf die Riociguat-Exposition wurde gezielt, in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie, an HIV‑Patienten untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Riociguat und HAART-Kombinationen, führte zu einem Anstieg der mittleren AUC von Riociguat um bis zu 160% und der mittleren Cmax um etwa 20%. Das Sicherheitsprofil bei HIV‑Patienten, die eine Einzeldosis von 0.5 mg Riociguat zusammen mit verschiedenen Kombinationen von Substanzen zur Therapie von HIV-Infektionen im Rahmen einer HAART einnahmen, war generell mit dem Profil anderer Patientenpopulationen vergleichbar.

Wenn die Behandlung mit Adempas bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und P‑gp/BCRP (z.B. im Rahmen einer HAART) eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg Riociguat dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas in Dosen von 1.0 mg oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten unter stabilen Adempas-Dosen wird die Einleitung einer Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und P‑gp/BCRP nicht empfohlen, da aufgrund begrenzter Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können. Es sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Inhibitoren für CYP und P‑gp/BCRP

Arzneimittel mit starker Hemmwirkung auf P-gp/BCRP, wie z.B. das Immunsuppressivum Ciclosporin A, sind mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Von den rekombinanten CYP-Isoformen, die in vitro untersucht wurden, katalysierte CYP1A1 am effizientesten die Bildung des Hauptmetaboliten von Riociguat. Die Tyrosinkinase-Inhibitoren erwiesen sich als Arzneimittelklasse mit starker Hemmwirkung auf CYP1A1; wobei Erlotinib und Gefitinib in vitro die stärkste Hemmwirkung zeigten. Es ist zu erwarten, dass auf Inhibition von CYP1A1 beruhende Arzneimittelwechselwirkungen (siehe «Pharmakokinetik») zu einer Zunahme der Riociguat-Exposition führen, insbesondere bei Rauchern. Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit starken CYP1A1-Inhibitoren wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich), welches als starker und selektiver CYP3A4-Inhibitor eingestuft wird und zudem ein schwacher bis mässig starker P-gp-Inhibitor sein soll, führte zu einer moderaten Zunahme der mittleren AUC von Riociguat um 41% ohne signifikante Veränderung von Cmax.

In Patienten mit pulmonaler Hypertension führte die gleichzeitige Gabe von Adempas mit moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin) nicht zu Veränderungen im Sicherheitsprofil.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die den pH des Magens erhöhen

Die Löslichkeit von Riociguat ist bei neutralem pH geringer als in saurem Milieu. Durch gleichzeitige Einnahme mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im oberen Gastrointestinaltrakt erhöhen, kann die orale Bioverfügbarkeit reduziert werden.

Bei vorheriger oder gleichzeitiger Gabe des Protonenpumpeninhibitors Omeprazol (40 mg einmal täglich) sank die mittlere AUC von Riociguat um 26% und die mittlere Cmax um 35%.

In Patienten mit pulmonaler Hypertension führte die gleichzeitige Gabe von Adempas mit Arzneimitteln, welche den pH des Magens erhöhen (z.B. Omeprazol) nicht zu Veränderungen im Sicherheitsprofil.

Die gleichzeitige Einnahme des Antazidums Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid reduzierte die mittlere AUC von Riociguat um 34% und die mittlere Cmax um 56% (siehe «Dosierung/Anwendung»). Antazida sollten mit einem Mindestabstand von 1 Stunde nach Adempas eingenommen werden.

Wirkungen von Riociguat auf andere Substanzen

In vitro Studien ergaben, dass Riociguat und sein Hauptmetabolit bei Konzentrationen, die den therapeutischen Plasmakonzentrationen entsprechen, weder Inhibitoren noch Induktoren wichtiger CYP-Isoformen (einschliesslich CYP3A4) oder Transportproteine (z.B. P-gp/BCRP) sind.

Dabei wurden in vitro die Cytochrom (CYP) Isoformen CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2 und 3A4 auf Inhibition getestet, und die CYP Isoformen CYP1A2, 2B6, 2C19 und 3A4 auf Induktion. Die Transportproteine P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OCT3, MRP2 und BSEP wurden in vitro auf Inhibition untersucht. Einzig die Hemmung von MRP3/4 bei 1 μM könnte im Hinblick auf Interaktionen allenfalls relevant sein.

In vivo wurde nachgewiesen, dass zwischen Riociguat und dem typischen CYP3A4-Substrat Midazolam keine gegenseitigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen stattfinden.

Patientinnen dürfen während der Therapie mit Adempas nicht schwanger werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei gesunden, weiblichen Probanden hatte Riociguat (2,5 mg dreimal täglich) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die gleichzeitige Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva, die Levonorgestrel und Ethinylestradiol enthielten.

Riociguat und sein Hauptmetabolit haben sich in vitro als starke Inhibitoren von CYP1A1 erwiesen. Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Medikamenten, die in erheblichem Umfang durch CYP1A1-vermittelte Biotransformationsprozesse eliminiert werden (z.B. Erlotinib, Granisetron) wurden klinisch nicht untersucht, und können daher nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Adempas bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität (Missbildungen und Aborte) gezeigt (siehe «Präklinische Daten»), die in Zusammenhang mit übersteigerten pharmakodynamischen Wirkungen von Adempas stehen kann. Adempas ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Adempas eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Adempas bei stillenden Frauen vor. Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass Riociguat in die Muttermilch übergeht.

Wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern darf Adempas während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob – unter Berücksichtigung des Nutzens der Therapie für die Mutter – auf die Behandlung mit Adempas verzichtet werden soll oder die Behandlung mit Adempas zu unterbrechen ist.

Es wurde über Schwindel berichtet; hierdurch kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten kein Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen, bis sie wissen, wie sie auf Adempas reagieren.

Die Sicherheit von Adempas wurde im Rahmen von Phase III-Studien bei 681 CTEPH- und PAH-Patienten, die mindestens eine Dosis Riociguat erhielten, untersucht.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die unter Adempas (bis zu 2,5 mg dreimal täglich) bei ≥10% der behandelten Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Schwindel, Dyspepsie, periphere Ödeme, Nausea, Diarrhoe und Erbrechen.

Bei Patienten mit CTEPH oder PAH, die mit Adempas behandelt wurden, wurden schwerwiegende Hämoptysen und pulmonale Hämorrhagie, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf, beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Das Sicherheitsprofil von Adempas ist bei Patienten mit CTEPH und PAH ähnlich. Daher werden die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die aus den placebokontrollierten 12- und 16-wöchigen klinischen Studien stammen, gepoolt nachfolgend präsentiert.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind, geordnet nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeiten, aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen

Häufig: Gastroenteritis.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Blutungen (Epistaxis, Hämoptyse), Anämie (inkl. entsprechender Laborwerte).

Gelegentlich: pulmonale Hämorrhagie*.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (26.9%), Schwindel (19.8%).

Herz

Häufig: Palpitationen.

Gefässe

Häufig: Hypotonie (inkl. absinkender Blutdruck).

Atmungsorgane

Häufig: verstopfte Nase.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Dyspepsie (inkl. epigastrische Beschwerden und Aufstossen) (18.6%), Nausea (14.1%), Diarrhoe (12.0%), Erbrechen (10.2%).

Häufig: gastrointestinale und abdominale Schmerzen, Obstipation, gastroösophageale Refluxkrankheit, Gastritis, Dysphagie, aufgetriebenes Abdomen.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: periphere Ödeme (17.3%).

* Lungenblutung mit Todesfolge wurde in unkontrollierten Folgestudien zur Langzeitbeobachtung berichtet.

Über Fälle versehentlicher Überdosierung mit Gesamttagesdosen von 9 bis 25 mg Riociguat an 2 bis 32 Tagen wurde berichtet.

Die unerwünschten Reaktionen ähnelten denen, die unter niedrigeren Dosen beobachtet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ein spezifisches Antidot ist nicht verfügbar.

Im Falle einer Überdosierung sollten nach Bedarf die üblichen supportiven Massnahmen durchgeführt werden.

Bei ausgeprägter Hypotonie kann eine aktive Stützung des Herz-Kreislauf-Systems erforderlich sein.

Aufgrund seiner hochgradigen Bindung an Plasmaproteine ist nicht zu erwarten, dass Riociguat dialysierbar ist.

ATC-Code: C02KX05

Wirkungsmechanismus/Pharmokodynamik

Bindet Stickstoffmonoxid (NO) an das Enzym lösliche Guanylatzyklase (soluble guanylate cyclase, sGC), dann katalysiert sGC die Synthese des Signalmoleküls zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP). Intrazelluläres cGMP spielt eine wichtige Rolle bei Prozessen, die den Gefässtonus beeinflussen und von Bedeutung für Proliferation, Fibrosierung und Entzündungsreaktionen sind.

Die PH ist mit einer Fehlfunktion des Endothels, einer Verminderung der NO-Synthese und einer unzureichenden Stimulierung des NO-sGC-cGMP-Signalwegs verbunden.

Riociguat besitzt einen dualen Wirkmodus. Einerseits verstärkt es die Wirkung von NO auf die sGC. Andererseits stimuliert Riociguat unabhängig von NO die sGC auch direkt über eine andere Bindungsstelle. Dadurch stellt Riociguat den NO-sGC-cGMP-Signalweg wieder her und führt zu einer vermehrten Bildung von cGMP.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien

CTEPH

In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie (CHEST-1) wurden Patienten mit CTEPH eingeschlossen, die (laut Beurteilung durch ein unabhängiges Gremium) inoperabel waren oder bei denen die Krankheit nach einer pulmonalen Endarteriektomie (PEA) fortbestand oder wiederkehrte.

Das Patientenkollektiv umfasste Männer und Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren. Der Anteil der Patienten mit inoperabler CTEPH betrug 72%, der Anteil mit persistierender oder rezidivierender CTEPH nach PEA 28%.

Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die Funktionsklasse II (31%) oder III (64%) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) eingestuft. Die Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6-minute walking distance, 6MWD) betrug zu Studienbeginn im Durchschnitt 347 m.

Im Rahmen der CHEST-1-Studie wurden 261 Patienten behandelt und bezüglich der Sicherheit ausgewertet. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Behandlungsgruppen zugewiesen: die eine Gruppe erhielt eine Riociguat-Monotherapie mit individuell titrierter Dosis zwischen 0,5 bis maximal 2,5 mg dreimal täglich (n=173, im Folgenden als Riociguat-Gruppe bezeichnet), die andere Placebo (n=88). Während der 8-wöchigen Titrationsphase wurde die Riociguat-Dosis alle zwei Wochen in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck des Patienten und dem Vorhandensein von Zeichen oder Symptomen einer Hypotonie angepasst. Am Ende der Studie erhielten 77% der Patienten 2,5 mg TID und 12% 2,0 mg TID, 6% 1.5 mg TID, 4% 1.0 mg TID und 1% 0.5 mg TID.

Primärer Endpunkt:

Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6MWD versus Baseline in Woche 16 im Vergleich zu Placebo.

In Woche 16 (n=261) betrug die 6MWD-Zunahme in der Riociguat-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe 46 m (95%-Konfidenzintervall [KI]: 25 m bis 67 m; p<0,0001). 6MWD-Zunahme war in beiden untersuchten Untergruppen feststellbar. Die Zunahme der 6MWD betrug bei den inoperablen Patienten (n=189) 54 m (95%-KI: 29 m bis 79 m) und bei den Patienten mit rezidivierender oder persistierender CTEPH nach PEA (n=72) 27 m (95%-KI: -10 m bis 63 m).

Langzeitbehandlung

Eine offene Folgestudie (CHEST-2) umfasste 237 Patienten, die bereits die CHEST-1-Studie durchlaufen hatten. In CHEST-2 erhielten alle Patienten eine individuelle Riociguat-Dosis von bis zu 2,5 mg dreimal täglich.

Die mittlere Änderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) zwischen Ausgangswert und Woche 12 (letzte Beobachtung bis Woche 12) in CHEST-2 (28-wöchige Studienteilnahme in CHEST-1 und CHEST-2) betrug in der ehemaligen 1,0-2,5 mg Riociguat-Gruppe 57 m und in der ehemaligen Placebogruppe 43 m. Die Verbesserung der 6MWD blieb in CHEST-2 über 2 Jahre fortbestehen. Die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert für die Gesamtpopulation (N=237) betrug 57 m nach 6 Monaten (n=218), 51 m nach 9 Monaten (n=219), 52 m nach 12 Monaten (n=209) und 48 m nach 24 Monaten (n=193).

Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97% nach 1 Jahr, 93% nach 2 Jahren und 89% nach 3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 97%, 94% bzw. 90% und bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse III bei Studienbeginn 97%, 93% bzw. 88%.

PAH

In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie (PATENT-1) wurden Patienten mit PAH eingeschlossen. Die Patienten waren entweder zuvor nicht behandelt worden (50%) oder hatten einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA; 44%) oder ein Prostacyclin-Analogon (inhaliert, oral oder subkutan; 6%) erhalten.

Das Patientenkollektiv umfasste Männer und Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren mit folgenden Diagnosen: idiopathische (61%) oder hereditäre PAH (2%), assoziierte PAH (mit einer Bindegewebserkrankung, 25%; mit einem angeborenen Herzfehler 8%; mit Pfortaderhochdruck 3%) und mit Anorektika- oder Amphetamin-Missbrauch assoziierte PAH (1%).

Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die Funktionsklasse III (54%) oder II (42%) der WHO eingestuft. Die 6MWD betrug zu Studienbeginn im Durchschnitt 363 m.

Im Rahmen der PATENT-1-Studie wurden 443 Patienten behandelt und bezüglich der Sicherheit ausgewertet. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer von drei Behandlungsgruppen zugewiesen. Die eine Gruppe erhielt eine Riociguat-Monotherapie mit individuell titrierter Dosis zwischen 0.5 bis maximal 2.5 mg dreimal täglich (n=254, im Folgenden als Riociguat-Gruppe bezeichnet), die andere Placebo (n=126), und eine dritte erhielt eine «capped» individuell titrierte Dosis bis zu 1.5 mg dreimal täglich (n=63, Dosisexplorationsarm, keine statistische Auswertung). Während der 8-wöchigen Titrationsphase wurde die Riociguat-Dosis alle zwei Wochen in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck des Patienten und dem Vorhandensein von Zeichen oder Symptomen einer Hypotonie angepasst. Mit dem Erreichen der individuellen Dosis war die Titrationsphase abgeschlossen.

Die Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten unter Riociguat-Monotherapie als auch in Kombination mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder Prostanoiden nachgewiesen.

Primärer Endpunkt:

Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6MWD versus Baseline in Woche 12 im Vergleich zu Placebo.

In Woche 12 (n=254) betrug die 6MWD-Zunahme in der Riociguat-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe 36 m (95%-Konfidenzintervall [KI]: 20 m bis 52 m; p<0.0001). Eine Zunahme der 6MWD war in allen untersuchten Riociguat-Untergruppen im Vergleich zu Placebo feststellbar. Zuvor nicht behandelte Patienten (n=189) verbesserten sich um 38 m (95% KI: 14 m bis 62 m) und schon zuvor behandelte Patienten (n=191) um 36 m (95% KI: 15 m bis 56 m). Eine weitere exploratorische Analyse der Untergruppe ergab bei zuvor mit ERA behandelten Patienten (n=167) einen Behandlungseffekt von 26 m (95% KI: 5 m bis 46 m) und bei zuvor mit Prostacyclin-Analoga behandelten Patienten (n=27) einen Behandlungseffekt von 101 m (95% KI: 27 m bis 176 m).

Langzeitbehandlung

Eine offene Folgestudie (PATENT-2) umfasste 396 Patienten, die die PATENT-1-Studie bis zu einem definierten Stichtag durchlaufen hatten. In PATENT-2 erhielten alle Patienten eine individuelle Riociguat-Dosis von bis zu 2,5 mg dreimal täglich. Die mittlere Änderung der 6MWD zwischen Ausgangswert und Woche 12 (letzte Beobachtung bis Woche 12) in PATENT-2 (24-wöchige Studienteilnahme in PATENT-1 und PATENT-2) betrug in der ehemaligen 1,0-2,5 mg Riociguat-Gruppe (IDT) 52 m, in der ehemaligen Placebogruppe 45 m und in der ehemaligen 1,0-1,5 mg Riociguat-Gruppe (CT) 52 m. Die Verbesserung der 6MWD blieb in PATENT-2 über 2 Jahre fortbestehen. Die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert für die Gesamtpopulation (N=396) betrug 53 m nach 6 Monaten (n=366), 52 m nach 9 Monaten (n=354), 50 m nach 12 Monaten (n=351) und 46 m nach 24 Monaten (n=316).

Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97% nach 1 Jahr, 93% nach 2 Jahren und 88% nach 3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 98%, 96% bzw. 93% und bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III bei Studienbeginn 96%, 91% bzw. 84%.

Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PHIIP)

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie (RISE-IIP) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Riociguat bei Patienten mit symptomatischer pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) wurde vorzeitig abgebrochen auf Grund eines erhöhten Sterberisiko sowie eines erhöhten Risikos für das Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Riociguat behandelt wurden sowie aufgrund einer fehlenden Wirksamkeit. Während der Hauptphase der Studie starben mehr Patienten, die Riociguat nahmen (11% vs. 4%), bzw. hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (37% vs. 23%). Während der Langzeitphase starben mehr Patienten, die von der Placebogruppe auf Riociguat wechselten (21%), als Patienten, die in der Riociguat-Gruppe fortgeführt wurden (3%).

Riociguat darf daher bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Riociguat ist hoch (94%). Riociguat wird rasch resorbiert, die maximale Konzentration (Cmax) wird 1‑1,5 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht.

Die Einnahme von Riociguat zusammen mit Nahrungsmitteln hat keine Auswirkungen auf die AUC, während Cmax in geringem Umfang reduziert wurde (Senkung um 35%). Dies gilt als nicht klinisch relevant. Riociguat kann daher mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von Adempas oral verabreicht, als zermörserte, in Apfelmus oder in Wasser suspendierte Tablette, ist vergleichbar mit derjenigen einer ganzen Tablette (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pharmakokinetik von Riociguat in gesunden Erwachsenen (bezogen auf eine Dosis von 2.5 mg)

Die mittlere (mediane) maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Riociguat in gesunden Erwachsenen nach Einfachgabe beträgt 81.1 µg/L [Bereich (min–max) 31.4–129], nach Mehrfachgabe von 2.5 mg TID 119 µg/L [43.6-189]. Die Gesamtexposition (AUC) von Riociguat ist 407 [112-520] mg*h/L nach Einfachgabe und 490 [151-1212] mg*h/L nach Mehrfachgabe. Die Riociguatkonzentration am Ende eines Dosierungsintervalls (Ctrough) beträgt 33.5 [3.56-69.5] µg/L nach Einfachgabe und 43.0 [4.96-177] µg/L nach Mehrfachgabe. Riociguat hat eine Halbwertszeit von 6.22 [2.16-43.5] h in gesunden Erwachsenen.

Patienten mit pulmonaler Hypertension haben eine erhöhte Riociguat Exposition und eine verlängerte Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Erwachsenen aufgrund ihres erhöhten Alters, renaler Dysfunktion, reduzierter heptato-bilärer Clearance, als auch durch pathologische Veränderungen ihrer Grunderkrankung, z.B. eines reduzierten Cardiac Outputs, Lebershunts, etc.

Pharmakokinetik von 2.5 mg Riociguat in Patienten mit pulmonaler Hypertension (bezogen auf eine Dosis von 2.5 mg)

Die mittlere (mediane) maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Riociguat in Patienten mit pulmonaler Hypertension nach Einfachgabe beträgt 120 µg/L [Bereich (min–max) 74.7–172], nach Mehrfachgabe von 2.5 mg TID 210 µg/L [78.1-439]. Die Gesamtexposition (AUC) von Riociguat ist 1457 [598–3121] mg*h/L nach Einfachgabe und 1486 [419–3314] mg*h/L nach Mehrfachgabe. Die Riociguatkonzentration am Ende eines Dosierungsintervalls (Ctrough) beträgt 75.2 [40.3-110] µg/L nach Einfachgabe und 156 [16.2-384] µg/L nach Mehrfachgabe. Riociguat hat eine Halbwertszeit von 12.9 [1.97-30.5] h in Patienten mit pulmonaler Hypertension.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung ist beim Menschen mit ca. 95% hoch; die hauptsächlich daran beteiligten Komponenten sind Serumalbumin und saures α1-Glykoprotein.

Das Verteilungsvolumen ist mässig gross und beträgt im Steady-State rund 30 Liter.

Metabolismus

Hauptweg der Biotransformation von Riociguat ist die N-Demethylierung mit CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 und CYP2J2 als Katalysatoren. Dabei entsteht der in der Blutbahn zirkulierende aktive Hauptmetabolit M1 (pharmakologische Aktivität: 1/10 bis 1/3 von Riociguat), der dann weiter zu dem pharmakologisch inaktiven N-Glucuronid (M4) abgebaut wird. Daneben gibt es noch einen mengenmässig geringer vorkommenden Metaboliten M3, der durch N-Desbenzylierung von Riociguat gebildet wird.

CYP1A1 ist an der Bildung des Hauptmetaboliten von Riociguat in der Leber und Lunge beteiligt. Dieses Enzym ist durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, wie sie beispielsweise in Zigarettenrauch vorkommen, induzierbar.

Elimination

Die Elimination von Riociguat erfolgt durch Verstoffwechselung, durch direkte Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz mit Galle und Stuhl und durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz via glomeruläre Filtration. In einer Massenbilanzstudie wurden 33-45% der Riociguat Dosis (Ausgangssubstanz und Metabolite) über die Nieren und 48-59% der Dosis mit der Galle/der Fäces ausgeschieden. Als unverändertes Riociguat wurden ca. 4 bis 19% der verabreichten Dosis im Urin und ca. 9 bis 44% in der Fäces wiedergefunden.

Als Hauptmetabolit M1 wurden 7-23% der Dosis über den Urin und 15-43% der Dosis über die Fäces ausgeschieden. Die Metaboliten M3 (<2% der Dosis) und M4 (4-19% der Dosis) wurden ausschliesslich im Urin ausgeschieden.

Mit einer systemischen Clearance von ca. 3‑6 Litern pro Stunde kann Riociguat als Arzneimittel mit niedriger Clearance («low clearance drug») klassifiziert werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 7 Stunden bei gesunden Personen und ungefähr 12 Stunden bei Patienten.

Linearität/ Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Riociguat ist im Bereich von 0,5 bis 2,5 mg linear.

Die interindividuelle Variabilität (CV %) der Exposition (AUC) gegenüber Riociguat beträgt bei allen Dosierungen ca. 60%.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Zirrhose-Patienten (Nichtraucher) mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh A) war die Exposition im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen moderat (1.35-fach) erhöht (90% Konfidenzintervall: 0.93–1.98) (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Zirrhose-Patienten (Nichtraucher) mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B) nahm die mittlere Exposition (AUC) von Riociguat im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen 1.51-fach zu (90% Konfidenzintervall: 1.02–2.24) (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Adempas bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Insgesamt waren die mittleren dosis- und gewichtsnormalisierten Expositionswerte für Riociguat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Dasselbe gilt für die entsprechenden Werte des Hauptmetaboliten. Bei Personen (Nichtraucher) mit leicht (Kreatinin-Clearance 80-50 ml/min), mässig (Kreatinin-Clearance <50-30 ml/min) oder stark (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition (AUC) von Riociguat auf das 1.53-fache (90% Konfidenzintervall: 1.02-2.28), 2.39-fache (90% Konfidenzintervall: 1.61-3.57) oder 1.54-fache (90% Konfidenzintervall: 1.05-2.26) erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Von Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegen nur wenige Daten vor. Die Anwendung von Adempas bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance von <15 ml/min und von Dialyse-Patienten wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund der hochgradigen Bindung an Plasmaproteine ist nicht zu erwarten, dass Riociguat dialysierbar ist.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) war die Plasmakonzentration höher als bei jüngeren. Die mittleren AUC-Werte waren bei den älteren Patienten um ca. 40% höher, hauptsächlich infolge einer reduzierten (apparenten) Gesamt- und renalen Clearance (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Geschlechts-, ethnie- und gewichtsabhängige Unterschiede

Die pharmakokinetischen Daten lassen keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der Exposition gegenüber Riociguat aufgrund von Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Körpergewicht erkennen.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Es besteht eine direkte Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Riociguat und hämodynamischen Parametern wie z.B. dem Gefässwiderstand im systemischen und im pulmonalen Kreislauf, dem systolischen Blutdruck und dem Herzzeitvolumen.

In Studien zur Sicherheitspharmakologie wurden in Ratten und Hunden in erster Linie Wirkungen auf das Herz/Kreislaufsystem aufgrund der pharmakodynamischen Aktivität festgestellt. In vitro wurde eine Hemmung der Plättchenaggregation und in vivo bei Ratte und Maus eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet.

Viele der in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Wirkungen waren auf eine überschiessende pharmakodynamische Aktivität von Riociguat (relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur) zurückzuführen. Dazu gehören hämodynamische Wirkungen mit kompensatorischen Veränderungen des roten Blutbilds und der Nebennieren sowie gastrointestinale Störungen.

Bei rasch wachsenden adoleszenten Ratten wurden Wirkungen auf die Knochenbildung (Zunahme der Gesamtknochenmasse) verzeichnet. Nach Verabreichung von Riociguat an ausgewachsene Ratten wurden derartige Wirkungen nicht beobachtet.

Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden bei Ratten nicht festgestellt.

In Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen zeigte Riociguat Reproduktionstoxizität. Bei Ratten war bei einer systemischen Exposition der Muttertiere in Höhe des 8.1-fachen der humantherapeutischen Exposition (AUCunbound von 207 µg*h/L bei 2,5 mg dreimal täglich) die Gestationsrate infolge früher Resorptionen reduziert. Die Rate von Fehlbildungen des Herzens war bei dieser Exposition signifikant erhöht. Fehlbildungen des Herzens traten aber bei einzelnen Tieren bereits bei einer Exposition im humantherapeutischen Bereich auf. Bei Kaninchen kam es bereits ab einer systemischen Exposition gegenüber dem 3.8-fachen der humantherapeutischen Exposition (AUCunbound von 207 µg*h/L bei 2,5 mg dreimal täglich) zu Aborten und fetaler Toxizität.

In konventionellen Studien wurde keine Genotoxizität festgestellt.

Bei Ratten war Adempas bei einer systemischen Exposition bis zum Sechsfachen der humantherapeutischen Exposition nicht kanzerogen.

In der Studie zur Kanzerogenität bei Mäusen wurden bei Expositionen im Bereich der humantherapeutischen Exposition eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen Motilität, Dysbiose und chronische Entzündungen, gefolgt von Schleimhautdegeneration und reaktiver Hyperplasie sowie von einer statistisch nicht signifikanten Zunahme intestinaler Tumoren beobachtet. Diese Abfolge von Ereignissen ist eine für Mäuse typische Reaktion auf Reize wie Entzündungen oder Degeneration; die Tumoren werden daher als nicht relevant für den Menschen betrachtet.

Generell unterschied sich der ebenfalls umfassend untersuchte demethylierte Hauptmetabolit in seinen Wirkungen qualitativ nur unwesentlich von der Muttersubstanz. Im Unterschied zu Riociguat bewirkte er bei hohen Dosen vor allem in Ratten Nierentoxizität mit einem Sicherheitsabstand von mindestens 8 zur therapeutischen Exposition. Ein Risiko für den Menschen ist daher nicht zu erwarten.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Adempas in seiner Originalpackung und bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

62903 (Swissmedic).

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

November 2019.

Composition Forme galénique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principe actif: riociguat.

Excipients:

Cellulose microcristalline, crospovidone, hypromellose 5cP, lactose monohydraté, stéarate de magnésium et laurylsulfate de sodium.

Hydroxypropylcellulose, hypromellose 3cP, propylène glycol et dioxyde de titane (E171).

Chaque comprimé pelliculé Adempas de 1.0 mg, de 1.5 mg, de 2.0 mg ou de 2.5 mg contient aussi le colorant oxyde de fer jaune (E172).

Chaque comprimé pelliculé Adempas de 2.0 mg ou de 2.5 mg contient aussi le colorant oxyde de fer rouge (E172).

Comprimés pelliculés contenant 0.5 mg, 1.0 mg, 1.5 mg, 2.0 mg et 2.5 mg de riociguat.

Adempas est indiqué pour améliorer la capacité de performance physique chez les patients adultes atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) non opérable et les patients atteints d'une HTP-TEC persistante ou récidivante après un traitement chirurgical.

Adempas est indiqué pour améliorer la capacité de performance physique chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionelle OMS II à III.

L'initiation et la surveillance du traitement doit rester réservée à un médecin expérimenté dans le traitement de la HTP-TEC et de la HTAP.

Adempas doit être administré par voie orale.

Adultes

Début du traitement

La dose initiale recommandée est d'un comprimé de 0.5 ou 1.0 mg trois fois par jour pendant 2 semaines. Chez les patients susceptibles de mal tolérer l'effet hypotenseur d'Adempas, on envisagera une dose initiale de 0.5 mg trois fois par jour. Les comprimés doivent être pris trois fois par jour à intervalles de 6 à 8 heures, avec ou sans repas.

Le dosage doit être augmenté progressivement, par étapes de 0,5 mg toutes les deux semaines, jusqu'à une dose maximale de 2.5 mg trois fois par jour à condition que la pression systolique soit ≥95 mmHg et que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension. Si la pression systolique baisse à des valeurs inférieures à 95 mmHg, la dose atteinte doit être maintenue tant que le patient ne présente aucun signes ou symptôme d'hypotension. Si, à un quelconque moment de la phase d'ajustement de la dose, la pression systolique baisse à des valeurs inférieures à 95 mmHg et que le patient présente des signes ou symptômes d'hypotension, la dose atteinte doit être réduite de 0.5 mg trois fois par jour (soit de 1.5 mg par jour).

Dose d'entretien

La dose individuellement déterminée pour le patient doit être maintenue, sauf si des signes et symptômes d'hypotension se manifestent. La dose maximale d'Adempas est de 7.5 mg au total par jour. Si une dose est omise, le traitement doit être poursuivi par la prise de la prochaine dose à l'heure prévue.

En cas d'intolérance, une réduction de la dose doit toujours être envisagée.

Remarques particulières concernant l'utilisation

Comprimés écrasés

Pour les patients ne pouvant pas avaler les comprimés entiers, les comprimés d'Adempas peuvent être écrasés et mélangés à de l'eau ou à des aliments semi-liquides, comme de la compote de pomme, juste avant leur administration par voie orale (voir «Pharmacocinétique»).

Interruption du traitement

Lorsqu'il est nécessaire d'interrompre le traitement pendant 3 jours ou plus longtemps, la dose lors de la reprise du traitement doit être réduite à 0.5 ou 1.0 mg trois fois par jour pendant 2 semaines, puis être à nouveau augmentée progressivement comme décrit ci-dessus.

Passage des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 à Adempas

Le sildénafil doit être arrêté au moins 24 heures avant ou le tadalafil au moins 48 heures avant l'utilisation d'Adempas. Adempas doit être arrêté au moins 24 heures avant l'utilisation d'un inhibiteur de la phosphodiestérase 5. Il est recommandé de veiller aux signes et symptômes d'une hypotension lors de chaque passage à l'autre médicament (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Chez les patients âges (≥65 ans), il existe un risque accru d'hypotension. En conséquence, une prudence particulière s'impose lors de l'ajustement individuel de la dose (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), les concentrations plasmatiques de riociguat mesurées étaient similaires à celles observées chez des personnes témoins saines.

Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'exposition à Adempas était accrue (voir «Pharmacocinétique»). L'ajustement individuel de la dose doit être fait avec un soin particulier chez ces patients.

Adempas n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). L'utilisation d'Adempas n'est donc pas recommandée chez cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance rénale

Une exposition accrue à Adempas et à son métabolite actif principal a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine de 80 à 15 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). L'ajustement individuel de la dose doit être fait avec un soin particulier chez ces patients. À part cela, chez les patients atteints d'insuffisance rénale, on contrôlera régulièrement la fonction rénale au cours du traitement par Adempas.

Adempas n'a pas été suffisamment étudié chez les patients atteints d'HTP-TEC qui présentent une clairance de la créatinine <30 ml/min. Adempas n'a pas été étudié chez les patients présentant une clairance de la créatinine <15 ml/min et les patients dialysés. Son utilisation n'est donc pas recommandée chez cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP/de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la breast cancer resistance protein (BCRP)

L'administration concomitante d'Adempas et d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP tels que les antifongiques azolés (p.ex. kétoconazole, itraconazole) ou les inhibiteurs de protéase du VIH (p.ex. ritonavir) augmente l'exposition à Adempas (voir «Interactions»). Lorsque le traitement par Adempas est initié chez des patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP, il convient d'envisager une dose initiale de 0.5 mg trois fois par jour pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas supérieures ou égales à 1.0 mg et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Adempas n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans. On ne dispose pas de données à ce sujet. L'utilisation d'Adempas n'est donc pas recommandée chez les d'enfants et les adolescents.

Statut tabagique

Un sevrage tabagique doit être conseillé aux fumeurs actifs. Les concentrations plasmatiques de riociguat sont réduites chez les fumeurs en comparaison avec les non-fumeurs. Un ajustement de la dose de riociguat peut être nécessaire chez les patients qui arrêtent de fumer ou commencent à fumer au cours du traitement (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).

  • Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»)
  • Utilisation d'Adempas en association avec les médicaments suivants:
    • Dérivés nitrés ou donneurs de monoxyde d'azote (p.ex. nitrite d'amyle)
    • Inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»)
  • Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumonie interstitielle idiopathique (HTP‑PII) (voir «Propriétés/Effets»)

L'association d'Adempas avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline et des prostanoïdes n'a pas été étudiée chez les patients présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) non opérable. L'utilisation d'Adempas en association avec ces médicaments n'est donc pas recommandée.

Maladie veino-occlusive pulmonaire

Les agents dilatateurs des vaisseaux pulmonaires peuvent aggraver significativement la situation cardio-vasculaire des patients présentant une maladie veino-occlusive pulmonaire (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD). L'utilisation d'Adempas n'est donc pas recommandée chez de tels patients. Si des signes d'œdème pulmonaire apparaissent, il faut songer à la possibilité d'une PVOD associée et arrêter le traitement par Adempas.

Hémorragies

Adempas provoque un risque hémorragique globalement accru. Les données précliniques suggèrent une influence sur la fonction plaquettaire. En particulier l'utilisation d'Adempas en association avec un antiagrégant plaquettaire et un anticoagulant exige par conséquent une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques par le médecin traitant (voir chapitre «Interactions»).

Hémorragies du système respiratoire

Adempas accroît le risque d'hémorragies (éventuellement mortelles) du système respiratoire, auxquelles les patients atteints d'HTAP et d'HTP-TEC sont particulièrement prédisposés. Le médecin prescripteur doit régulièrement réévaluer le rapport bénéfices-risques individuel.

Hypotension

Comme Adempas dilate les vaisseaux, on s'attend à une baisse de la tension artérielle. La possibilité d'effets nocifs d'une prescription d'Adempas doit être soigneusement évaluée chez les patients présentant certaines maladies de base (p.ex. patients sous antihypertenseurs ou patients présentant une hypotension au repos, une hypovolémie, une obstruction sévère à l'éjection à partir du ventricule gauche ou une dysfonction autonome).

L'hypotension due à Adempas peut aggraver l'insuffisance circulatoire au niveau des organes lors de maladies athéroscléreuses telles qu'une maladie cérébro-vasculaire ou une maladie vasculaire périphérique. Les bénéfices et avantages d'une utilisation de riociguat doivent être soupesés avec une prudence particulière chez les patients présentant une maladie cérébro-vasculaire ou une maladie vasculaire périphérique.

Ostéoporose

Adempas présente des propriétés calciurétiques qui pourraient faire augmenter le risque d'ostéoporose.

Utilisation concomitante avec d'autres médicaments

Utilisation de riociguat avec des Inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et des inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase

Le riociguat et les inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et les inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase sont des modulateurs de la GMPc intracellulaire. Leurs modes d'action sont différents, mais les deux ont cliniquement des effets vasodilatateurs. Lors d'une augmentation du taux de GMPc suite à l'association des deux principes actifs, on doit s'attendre à des effets additifs sur la tension artérielle systémique. L'administration de riociguat en association avec des inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et des inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase est contre-indiquée.

La prise concomitante d'Adempas et d'autres médicaments qui inhibent fortement à la fois plusieurs voies de métabolisation dépendant du cytochrome P450 (CYP) ou de la glycoprotéine P (P-gp)/breast cancer resistance protein (BCRP), comme p.ex. les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole, etc.) ou les inhibiteurs de protéase du VIH (ritonavir, etc.), entraîne une augmentation prononcée de l'exposition au riociguat (voir «Interactions»).

Chez les patients recevant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP, les bénéfices et les risques doivent être évalués individuellement avant de prescrire Adempas. Une dose initiale de 0.5 mg d'Adempas trois fois par jour doit être envisagée pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas supérieures ou égales à 1.0 mg et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas, l'initiation d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles. D'autres options de traitement doivent être prises en considération. Lors d'une utilisation concomitante d'Adempas et d'un inhibiteur puissant du CYP1A1 tel que p.ex. l'inhibiteur de tyrosine kinase erlotinib, on doit s'attendre à une forte augmentation de l'exposition au riociguat. L'utilisation concomitante n'est donc pas recommandée.

Lors d'une utilisation concomitante d'Adempas avec un inhibiteur puissant de la P-gp/BCRP tel que p.ex. l'immunosuppresseur ciclosporine A, on doit s'attendre à une augmentation de l'exposition au riociguat (voir «Interactions»). La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de ces substances. La tension artérielle doit être surveillée et une réduction de la dose de riociguat doit être envisagée.

Groupes de patients non étudiés

Adempas n'a pas été étudié – et n'est donc pas recommandé – chez les groupes de patients suivants:

  • Patients présentant une pression systolique <95 mmHg au début du traitement
  • Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C)
  • Patients présentant une clairance de la créatinine <15 ml/min et patients dialysés

Généralités

Adempas contient du lactose. Ce point doit être pris en compte chez les patients sous régime sans lactose qui présentent une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose.

Interactions pharmacodynamiques

Dérivés nitrés

Les comprimés Adempas (2.5 mg) ont renforcé les effets antihypertenseurs de la nitroglycérine sublinguale (0.4 mg) prise 4 et 8 heures après les comprimés Adempas. L'utilisation concomitante d'Adempas et d'un dérivé nitré ou d'un donneur de monoxyde d'azote (p.ex. nitrite d'amyle) sous une forme quelconque est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase

Des effets additifs dans le sens d'une baisse de la tension artérielle systémique ont été observés dans les études précliniques sur l'animal lors d'une association du riociguat avec le sildénafil ou le vardénafil. Des effets plus qu'additifs sur la tension artérielle systémique ont été observés dans certains cas avec des doses élevées.

L'administration concomitante d'Adempas et d'un inhibiteur spécifique (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 ou d'un inhibiteur non spécifique (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase est contre-indiquée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

RESPITE était une étude non contrôlée, d'une durée de 24 semaines, visant à examiner le passage d'inhibiteurs de la PDE5 au riociguat chez 61 patients adultes atteints de HTAP qui étaient stabilisés par les inhibiteurs de la PDE5. Tous les patients appartenaient à la classe fonctionnelle III selon la classification de l'OMS et 82% recevaient un traitement de fond par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE).

Pour le passage des inhibiteurs de la PDE5 au riociguat, la période exempte de traitement médiane s'élevait à 1 jour pour le sildénafil et à 3 jours pour le tadalafil. Dans l'ensemble, le profil de sécurité observé dans l'étude était comparable à celui observé dans les études pivotales; aucun événement indésirable sévère n'a été rapporté pendant le passage à l'autre médicament. Chez 6 patients (10%), au moins un événement avec détérioration de l'état clinique a été observé, y compris deux décès qui n'étaient pas liés à la médication à l'étude. Les modifications par rapport à la valeur initiale indiquaient des effets positifs chez les patients sélectionnés, p.ex. amélioration du TM6M (+31 m), de la concentration de la fraction N terminale de la prohormone du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP) (–347 pg/ml) ainsi que des classes fonctionnelles I/II/III/IV selon la classification de l'OMS , % (2/52/46/0) et de l'index cardiaque (+0,3 l/min/m2).

Warfarine/phenprocoumone

L'utilisation concomitante d'Adempas et de la warfarine (non homologuée en Suisse) n'a eu aucune influence sur le temps de prothrombine induit par l'anticoagulant. De même, on ne s'attend pas à une modification du temps de prothrombine lors d'une association d'Adempas avec d'autres dérivés coumariniques (p.ex. phenprocoumone).

On a démontré l'absence d'interactions pharmacocinétiques mutuelles in vivo entre le riociguat et la warfarine, un substrat du CYP2C9.

L'utilisation d'Adempas en même temps que des anticoagulants entraîne un risque accru d'hémorragies (voir «Mises en garde et précautions»).

Acide acétylsalicylique

Les données précliniques montrent une inhibition de l'agrégation plaquettaire in vitro et un allongement du temps de saignement in vivo (voir «Données précliniques»). Dans une étude sur les interactions pharmacodynamiques chez l'homme, Adempas n'a ni prolongé le temps de saignement sous acide acétylsalicylique, ni influencé l'agrégation plaquettaire.

L'utilisation d'Adempas en même temps qu'un antiagrégant plaquettaire entraîne un risque accru d'hémorragies (voir «Mises en garde et précautions»).

Aliments

Aucune interaction cliniquement significative avec des aliments n'a été observée (voir «Pharmacocinétique»).

Interactions pharmacocinétiques

Effets d'autres substances sur le riociguat

Le riociguat est essentiellement éliminé par dégradation oxydative opérée par différentes enzymes du cytochrome P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), par excrétion directe de la substance inchangée dans la bile et les selles et par élimination rénale de la substance inchangée par filtration glomérulaire. D'après des études in vitro, le riociguat est un substrat des protéines transmembranaires de transport P-gp/BCRP. Les inducteurs et les inhibiteurs de ces enzymes ou transporteurs peuvent influencer l'exposition au riociguat.

Acide acétylsalicylique

Lors d'une administration concomitante d'Adempas et de 500 mg d'acide acétylsalicylique (AAS), la fraction libre de riociguat a augmenté de 19% au niveau de la concentration maximale et la Cmax a baissé de 15%. L'exposition totale au riociguat n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante (ratio de l'AUC 96.37%, intervalle de confiance 86.79 à 107.01).

Utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A

Le bosentan, décrit comme un inducteur modérément puissant du CYP3A, a provoqué une réduction de 27% de la concentration plasmatique de riociguat à l'état stationnaire chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), sans influence sur l'efficacité de la combinaison.

Chez les fumeurs, le tabagisme provoque – probablement via une induction des enzymes importantes pour la dégradation du riociguat – une réduction de 50 à 60% de l'exposition au riociguat par rapport aux non-fumeurs.

Lors d'une utilisation concomitante de riociguat et d'inducteurs puissants du CYP (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis), on doit également s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de riociguat.

Utilisation chez les fumeurs

L'exposition au riociguat est réduite de 50 à 60% chez les fumeurs de cigarettes (voir «Pharmacocinétique»). On recommandera par conséquent aux patients d'arrêter de fumer (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Utilisation concomitante d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP

Antifongiques

Le kétoconazole, considéré comme un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp), s'est avéré être in vitro un «multi-pathway-inhibitor» des enzymes du CYP et de la P-gp/BCRP (protéine de résistance du cancer du sein), avec un impact sur le métabolisme et l'élimination du riociguat (voir «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de riociguat et de 400 mg de kétoconazole une fois par jour a provoqué une augmentation de 150% (au maximum jusqu'à 370%) de l'AUC moyenne du riociguat ainsi qu'une augmentation de 46% de la Cmax moyenne du riociguat. La demi-vie terminale s'est allongée, passant de 7.3 h à 9.2 h et la clairance corporelle totale a diminué, passant de 6.1 à 2.4 litres par heure.

Lorsque le traitement par Adempas est initié chez des patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP (p.ex. kétoconazole ou itraconazol), il convient d'envisager une dose initiale de 0.5 mg de riociguat trois fois par jour pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas supérieures ou égales à 1.0 mg et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas, l'initiation d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles. D'autres options de traitement doivent être prises en considération.

Traitement antirétroviral hautement actif (HAART)

In vitro, l'abacavir, la rilpivirine, l'éfavirenz, le ritonavir, le cobicistat et l'elvitégravir ont inhibé le CYP1A1 et le métabolisme du riociguat à un degré qui suit l'ordre indiqué, l'abacavir représentant l'inhibiteur le plus puissant. Le cobicistat, le ritonavir, l'atazanavir et le darunavir sont également répertoriés comme inhibiteurs du CYP3A. Le ritonavir s'est en outre révélé inhiber la P-gp.

L'incidence d'un HAART (y compris de différentes associations d'abacavir, d'atazanavir, de cobicistat, de darunavir, de dolutégravir, d'éfavirenz, d'elvitégravir, d'emtricitabine, de lamivudine, de rilpivirine, de ritonavir et de ténofovir) sur l'exposition au riociguat a été étudiée dans le cadre d'une étude sur les interactions pharmacocinétiques ciblant des patients porteurs du VIH. L'administration concomitante de riociguat et d'un traitement HAART a entraîné une augmentation de l'AUC moyenne du riociguat allant jusqu'à 160% et de la Cmax moyenne d'environ 20%. Le profil de sécurité chez les patients porteurs du VIH qui prenaient une seule dose de 0.5 mg de riociguat avec différentes associations de substances traitant les infections liées au VIH dans le cadre d'un HAART était généralement comparable au profil dans d'autres populations de patients.

Lorsque le traitement par Adempas est initié chez des patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP (p.ex. dans le cadre d'un HAART), il convient d'envisager une dose initiale de 0.5 mg de riociguat trois fois par jour pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas supérieures ou égales à 1.0 mg et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas, l'initiation d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles. D'autres options de traitement doivent être prises en considération.

Utilisation concomitante d'autres inhibiteurs du CYP et de la P-gp/BRCP

Les médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de la P-gp/BCRP tels que l'immunosuppresseur ciclosporine A doivent être utilisés avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).

Parmi les isoformes recombinantes du CYP qui ont été examinées in vitro, le CYP1A1 a été le catalyseur le plus puissant pour former le métabolite principal du riociguat. Il est apparu que les inhibiteurs de tyrosine kinase étaient la classe de médicaments ayant les effets inhibiteurs les plus puissants sur le CYP1A. L'erlotinib et le géfitinib ont été les inhibiteurs les plus puissants in vitro. On doit s'attendre à ce que les interactions reposant sur une inhibition du CYP1A1 (voir «Pharmacocinétique») provoquent une augmentation de l'exposition au riociguat, en particulier chez les fumeurs. L'utilisation concomitante de riociguat et d'inhibiteurs puissants du CYP1A1 n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

L'utilisation concomitante de riociguat et de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), considérée comme un inhibiteur puissant et sélectif du CYP3A4 et comme un inhibiteur faible à modérément puissant de la P-gp, a provoqué une augmentation modérée de 41% de l'AUC moyenne du riociguat sans modification significative de la Cmax.

Chez les patients présentant une hypertension pulmonaire, l'administration concomitante d'Adempas et d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine) n'a pas influencé le profil de sécurité.

Utilisation concomitante de médicaments qui élèvent le pH dans l'estomac

La solubilité du riociguat est plus faible à pH neutre qu'en milieu acide. La prise concomitante avec des médicaments entraînant une élévation du pH dans les voies gastro-intestinales supérieures peut réduire la biodisponibilité orale.

L'administration préalable ou concomitante de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole (40 mg une fois par jour) a réduit l'AUC moyenne du riociguat de 26% et la Cmax de 35%.

Chez les patients présentant une hypertension pulmonaire, l'administration concomitante d'Adempas et de médicaments faisant augmenter le pH intragastrique (p.ex. oméprazole) n'a pas influencé le profil de sécurité.

La prise concomitante avec l'antiacide hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium a réduit l'AUC moyenne du riociguat de 34% et la Cmax moyenne de 56% (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un délai d'au moins 1 heure après la prise d'Adempas doit être respecté avant la prise d'antiacides.

Effets du riociguat sur d'autres substances

Dans les études in vitro, les concentrations de riociguat et de son métabolite principal correspondant aux concentrations plasmatiques thérapeutiques n'exercent pas d'effets inhibiteurs ou inducteurs sur les isoformes importantes du CYP (y compris CYP3A4) ou les protéines de transport (p.ex. P-gp/BCRP).

Les effets inhibiteurs ont été testés in vitro sur les isoformes suivantes du cytochrome (CYP): CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2 et 3A4. Les effets inducteurs ont été testés sur les isoformes CYP1A2, 2B6, 2C19 et 3A4. Les effets inhibiteurs sur les protéines de transport ont été testés in vitro sur les transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OCT3, MRP2 et BSEP. Au regard des interactions, seulement l'inhibition de MRP3/4 à 1 μM pourrait être éventuellement importante.

Il a été démontré qu'aucune interaction pharmacocinétique mutuelle n'a lieu in vivo entre le riociguat et le midazolam, un substrat typique du CYP3A4.

Les patientes ne doivent pas être enceintes pendant le traitement par Adempas (voir «Contre-indications»). Au cours d'une étude chez des volontaires sains, il n'a pas été observé de modifications cliniquement significatives des contraceptifs oraux combinés contenant du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors de l'administration concomittante de riociguat (2,5 mg trois fois par jour).

Le riociguat et son métabolite principal se sont révélés in vitro des inhibiteurs puissants du CYP1A1. Les interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec des médicaments co-administrés qui sont éliminés en grande partie par des processus de biotransformation impliquant la voie du CYP1A1 (p.ex. erlotinib, granisétron) n'ont pas été étudiées cliniquement et ne peuvent donc pas être exclues.

Grossesse

On ne dispose actuellement pas de données adéquates sur l'utilisation d'Adempas chez la femme enceinte. Des expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (malformations et avortements) (voir «Données précliniques») éventuellement en rapport avec des effets pharmacodynamiques excessifs d'Adempas. Adempas est donc contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Adempas.

Allaitement

On ne dispose pas de données sur l'utilisation d'Adempas chez la femme qui allaite. Les données obtenues dans des expérimentations animales suggèrent que le riociguat passe dans le lait maternel.

En raison du risque d'effets indésirables sérieux chez les enfants allaités, Adempas ne doit pas être utilisé pendant la période d'allaitement. Il est nécessaire de choisir – compte tenu des bénéfices du traitement par Adempas pour la mère – entre une interruption de l'allaitement et un renoncement transitoire ou définitif au traitement par Adempas.

On a rapporté la survenue de vertiges. L'aptitude à la conduite et la capacité d'utiliser des machines peuvent donc être altérées (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent renoncer à conduire un véhicule et à utiliser des machines jusqu'à ce qu'ils sachent comment ils réagissent à Adempas.

La tolérance d'Adempas a été évaluée dans des études de phase III menées chez 681 patients présentant une HTP-TEC ou une HTAP ayant reçu au moins une dose de riociguat.

Les effets indésirables les plus fréquents sous Adempas (à des doses allant jusqu'à 2.5 mg trois fois par jour), observés chez ≥10% des patients traités ont été: céphalées, vertige, dyspepsie, œdèmes périphériques, nausées, diarrhée et vomissements.

Des hémoptysies sérieuses et des hémorragies pulmonaires, dans certains cas à issue fatale, ont été observées chez les patients souffrant d'une HTP-TEC ou d'une HTAP traitée par Adempas (voir «Mises en garde et précautions»).

Le profil de tolérance d'Adempas est apparu similaire chez les patients présentant une HTP-TEC ou une HTAP. Par conséquent, les effets indésirables identifiés dans les études cliniques contrôlées contre placebo sur 12 et 16 semaines sont présentés par fréquences groupées ci-dessous.

Les effets indésirables médicamenteux sont classés par systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquences. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquemment» (≥1/10), «fréquemment» (<1/10, ≥1/100), «occasionnellement» (<1/100, ≥1/1000), «rarement» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rarement» (<1/10'000).

Infections

Fréquemment: gastro-entérite.

Circulation sanguine et lymphatique

Fréquemment: hémorragies (épistaxis, hémoptysie), anémie (y compris valeurs de laboratoire correspondantes).

Occasionnellement: hémorragie pulmonaire*.

Système nerveux

Très fréquemment: céphalées (26.9%), vertiges (19.8%).

Troubles cardiaques

Fréquemment: palpitations.

Troubles vasculaires

Fréquemment: hypotension (y compris chute de tension).

Organes respiratoires

Fréquemment: congestion nasale.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquemment: dyspepsie (y compris symptômes épigastriques avec éructations) (18.6%), nausées (14.1%), diarrhée (12.0%), vomissements (10.2%).

Fréquemment: douleurs gastro-intestinales et abdominales, constipation, reflux gastro-œsophagien, gastrite, dysphagie, ballonnement.

Troubles généraux

Très fréquemment: œdèmes périphériques (17.3%).

* Des cas d'hémorragie pulmonaire d'issue fatale ont été signalés dans les études non contrôlées d'extension à long terme.

Des cas de surdosage accidentel avec des doses journalières totales de 9 à 25 mg de riociguat pendant 2 à 32 jours ont été rapportés.

Les effets indésirables ont ressemblé à ceux qui sont observés à des doses plus faibles (voir «Effets indésirables»).

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Dans le cas d'un surdosage, on appliquera les mesures de soutien usuelles selon le besoin.

En présence d'une hypotension prononcée, un soutien actif du système cardio-vasculaire sera éventuellement nécessaire.

Comme le riociguat se fixe en grande partie aux protéines plasmatiques, il est improbable qu'il soit dialysable.

Code ATC: C02KX05

Mécanisme d'action/pharmacodynamie

Lorsque le NO (monoxyde d'azote) se lie à l'enzyme sGC (guanylate cyclase soluble), la sGC catalyse la synthèse du messager secondaire GMPc (guanosine monophosphate cyclique). La GMPc joue un rôle majeur dans des processus influençant le tonus vasculaire et ayant une importance pour la prolifération, le développement d'une fibrose et les réactions inflammatoires.

L'HTP est associée à un dysfonctionnement de l'endothélium, à une réduction de la synthèse de NO et à une stimulation insuffisante de la voie de signalisation NO-sGC-GMPc.

Le riociguat présente un double mode d'action. Il renforce d'une part les effets du NO sur la sGC et il stimule d'autre part directement la sGC (indépendamment du NO) par l'intermédiaire d'un autre site de liaison. Ainsi, le riociguat rétablit la voie de signalisation NO-sGC-GMPc et permet une formation accrue de GMPc.

Efficacité clinique

Études cliniques

HTP-TEC

Une étude de phase III multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (CHEST-1) a inclus des patients atteints d'HTP-TEC qui étaient inopérables (d'après l'évaluation par un comité indépendant) ou chez lesquels la maladie persistait ou récidivait après une endartériectomie pulmonaire (EAP).

La population de patients était composée d'hommes et de femmes de 18 à 80 ans. La proportion de patients avec une HTP-TEC inopérable était de 72%, celle des patients avec une HTP-TEC persistante ou récidivante après une EAP était de 28%.

La majorité des patients avait été considérée comme appartenant à la classe fonctionnelle II (31%) ou III (64%) d'après la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). La distance parcourue dans le cadre de l'épreuve de marche de six minutes (6-minute walking distance, 6MWD) était de 347 m en moyenne au début de l'étude.

261 patients ont été traités et inclus dans l'analyse de sécurité dans le cadre de l'étude CHEST-1. Ils ont été assignés par randomisation à l'un ou à l'autre de deux groupes de traitement: un groupe a reçu du riociguat en monothérapie avec augmentation initiale individualisée de la dose de sorte à atteindre entre 0.5 et 2.5 mg trois fois par jour (n = 173), tandis que l'autre groupe a reçu un placebo (n = 88). Pendant la phase de 8 semaines d'ajustement initial de la posologie, la dose de riociguat a été adaptée toutes les deux semaines en fonction de la pression systolique et de la présence de signes ou de symptômes d'hypotension chez le patient. À la fin de l'étude, 77% des patients recevaient la dose de 2.5 mg 3× par jour et 12% recevaient la dose de 2.0 mg 3× par jour, 6% recevaient la dose de 1.5 mg 3× par jour, 4% recevaient la dose de 1.0 mg 3× par jour et 1% recevaient la dose de 0.5 mg 3× par jour

Critère primaire:

Le critère primaire était défini comme la différence entre le traitement actif et le placebo en ce qui concerne la variation de la 6MWD au bout de 16 semaines par rapport à la distance initiale.

À 16 semaines (n = 261), l'augmentation de la 6MWD sous riociguat était de 46 m par rapport au placebo (intervalle de confiance [IC] à 95%: 25 m à 67 m; p<0.0001). L'augmentation de la 6MWD était observable dans les deux sous-groupes examinés. L'augmentation de la 6MWD était de 54 m (IC à 95%: 29 m à 79 m) chez les patients inopérables (n = 189) et de 27 m (IC à 95%: -10 m à 63 m) chez les patients avec une HTP-TEC récidivante ou persistante post-EAP (n = 72).

Traitement au long cours

Une étude de suivi en ouvert (CHEST-2) comprenait 237 patients qui avaient déjà participé à l'étude CHEST-1. Dans l'étude CHEST-2, tous les patients ont reçu une dose individuelle de riociguat allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour.

La modification moyenne du test de marche en 6 minutes (TM6M) entre la valeur initiale et la semaine 12 (dernière observation jusqu'à la semaine 12) dans CHEST-2 (participation à l'étude de 28 semaines dans CHEST-1 et CHEST-2) s'élevait à 57 m dans le groupe riociguat 1,0-2,5 mg antérieur et à 43 m dans le groupe placebo antérieur. L'amélioration du TM6M s'est maintenue pendant 2 ans dans CHEST-2. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale pour la population totale (N=237) s'élevait à 57 m au bout de 6 mois (n=218), 51 m au bout de 9 mois (n=219), 52 m au bout de 12 mois (n=209) et 48 m au bout de 24 mois (n=193).

La probabilité de survie s'élevait à 97% au bout de 1 an, 93% au bout de 2 ans et 89% au bout de 3 ans. La survie chez les patients avec classe fonctionnelle II selon la classification de l'OMS au début de l'étude s'élevait au bout de 1 an, 2 ans, resp. 3 ans à 97%, 94%, resp. 90% et chez les patients avec classe fonctionnelle III selon la classification de l'OMS au début de l'étude à 97%, 93%, resp. 88%.

HTAP

Une étude de phase III multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (PATENT-1) a inclus des patients atteints d'HTAP.

Les patients étaient soit naïfs de tout traitement (50%), soit traités préalablement par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (44%) ou par un analogue de la prostacycline (inhalé, oral ou sous-cutané; 6%).

La population de patients était composée d'hommes et de femmes de 18 à 80 ans et présentaient un diagnostic d'HTAP idiopathique (61%) ou héritable (2%), d'HTAP associée (à une connectivite (25%); à une affection cardiaque congénitale (8%); avec haute pression de la veine porte (3%)) et d'HTAP associée à un abus d'anorectica ou d'amphétamine (1%).

La majorité des patients avait été considérée comme appartenant à la classe fonctionnelle III (54%) ou II (42%) d'après la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). La 6MWD était de 363 m en moyenne au début de l'étude.

443 patients ont été traités et inclus dans l'analyse de sécurité dans le cadre de l'étude PATENT-1. Ils ont été assignés par randomisation à l'un de trois groupes de traitement: un groupe a reçu du riociguat en monothérapie avec augmentation initiale individualisée de la dose de sorte à atteindre entre 0.5 et 2.5 mg trois fois par jour (n = 254, désigné groupe de riociguat comme suit), l'autre groupe a reçu un placebo (n = 126) , tandis que le troisième groupe a reçu une adaptation posologique de riociguat plafonnée (APP) à un maximum de 1.5 mg trois fois par jour (correspondant à un groupe exploratoire de la dose sans analyse statistique réalisée; n = 63). Pendant la phase de 8 semaines d'ajustement initial de la posologie, la dose de riociguat a été adaptée toutes les deux semaines en fonction de la pression systolique et de la présence de signes ou de symptômes d'hypotension chez le patient. La phase adaptation posologique était terminée lorsque la dose individualisée était atteinte.

L'efficacité a été démontrée chez des patients sous riociguat tant en monothérapie qu'en association avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline ou des prostanoides.

Critère primaire:

Le critère primaire était défini comme la différence entre le traitement actif et le placebo en ce qui concerne la variation de la 6MWD au bout de 12 semaines par rapport à la distance initiale.

À 12 semaines (n = 254), l'augmentation de la 6MWD sous riociguat était de 36 m par rapport au placebo (intervalle de confiance [IC] à 95%: 20 m à 52 m; p<0.0001). L'augmentation de la 6MWD était observable dans tous les sous-groupes examinés et traités avec riociguat. L'augmentation était de 38 m (IC à 95%: 14 m à 62 m) chez les patients naïfs de tout traitement (n = 189) et de 36 m (IC à 95%: 15 m à 56 m) chez les patients traités préalablement (n = 191). L'analyse des sous-groupes a révélé un effet-traitement de 26 m (IC à 95%: 5 m à 46 m) chez les patients traités préalablement par antagonistes des récepteurs de l'endothéline (n = 167) et de 101 m (IC à 95%: 27 m à 176 m) chez les patients traités préalablement par des analogues de la prostacycline (n = 27).

Traitement au long cours

Une étude de suivi en ouvert (PATENT-2) comprenait 396 patients qui avaient participé à l'étude PATENT-1 jusqu'à une certaine date définie. Dans l'étude PATENT-2, tous les patients ont reçu une dose de riociguat individuelle allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour. La modification moyenne du TM6M entre la valeur initiale et la semaine 12 (dernière observation jusqu'à la semaine 12) dans l'étude PATENT-2 (participation à l'étude d'une durée de 24 semaines dans l'étude PATENT-1 et l'étude PATENT-2) s'élevait à 52 m dans le groupe riociguat 1,0-2,5 mg antérieur (IDT), à 45 m dans le groupe placebo antérieur et à 52 m dans le groupe riociguat 1,0-1,5 mg antérieur (CT). L'amélioration du TM6M s'est maintenue pendant 2 ans dans l'étude PATENT-2. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale pour la population totale (N=396) s'élevait à 53 m au bout de 6 mois (n=366), 52 m au bout de 9 mois (n=354), 50 m au bout de 12 mois (n=351) et 46 m au bout de 24 mois (n=316).

La probabilité de survie s'élevait à 97% au bout de 1 an, 93% au bout de 2 ans et 88% au bout de 3 ans. La survie chez les patients de la classe fonctionnelle II selon la classification de l'OMS au début de l'étude s'élevait au bout de 1 an, 2 ans, resp. 3 ans à 98%, 96%, resp. 93% et chez les patients avec classe fonctionnelle III selon la classification de l'OMS au début de l'étude à 96%, 91%, resp. 84%.

Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumonie interstitielle idiopathique (HTP‑PII)

Une étude multicentrique de phase II, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (RISE‑IIP), destinée à évaluer l'efficacité et la sécurité du riociguat chez des patients atteints d'hypertension pulmonaire symptomatique associée à une pneumonie interstitielle idiopathique (HTP‑PII) a été interrompue prématurément en raison d'un risque accru de décès ainsi que d'un risque accru de survenue d'effets secondaires sévères chez les patients traités par riociguat ainsi qu'en raison d'un maque d'efficacité. Pendant la phase principale de l'étude, un nombre plus élevé de patients qui prenaient du riociguat (11% vs 4%) sont décédés, resp. présentaient des événements indésirables sévères (37% vs 23%). Pendant la phase au long cours, un nombre plus élevé de patients qui étaient passés du groupe placebo au riociguat (21%) sont décédés que dans le groupe de patients qui ont poursuivi l'étude avec le riociguat (3%).

Les patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumonie interstitielle idiopathique (HTP‑PII) ne doivent pas être traités par le riociguat (voir «Contre-indications»).

Absorption

La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94%). Le riociguat est rapidement absorbé; sa concentration maximale (Cmax) est atteinte au bout de 1 à 1.5 heures après la prise du comprimé.

La prise du riociguat avec un repas n'a pas influencé l'AUC, tandis que la Cmax était légèrement réduite (réduction de 35%). Cet écart n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Le riociguat peut donc être pris avec les repas ou en dehors de ceux-ci.

La biodisponibilité (AUC et Cmax) d'un comprimé d'Adempas écrasé et mélangé à de la compote de pomme ou à de l'eau avant d'être pris par voie orale est comparable à celle d'un comprimé avalé entier (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pharmacocinétique du riociguat chez l'adulte sain (pour une dose de 2.5 mg)

La valeur moyenne (médiane) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de riociguat chez l'adulte sain est de 81.1 µg/l [fourchette (min–max) de 31.4 à 129] après l'administration d'une dose unique et de 119 µg/l [43.6 à 189] après l'administration de doses multiples de 2.5 mg trois fois par jour. L'exposition totale (AUC) au riociguat est de 407 [112 à 520] mg*h/l après administration d'une dose unique et de 490 [151 à 1212] mg*h/l après administration de doses multiples. La concentration de riociguat à la fin d'un intervalle de prise (Ctrough) est de 33.5 [3.56 à 69.5] µg/l après l'administration d'une dose unique et de 43.0 [4.96 à 177] µg/l après l'administration de doses multiples. Le riociguat a une demi-vie de 6.22 [2.16 à 43.5] h chez l'adulte sain.

Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, l'exposition au riociguat est plus élevée et sa demi-vie est plus longue que chez les adultes sains. Ceci est dû à un âge plus avancé, à une insuffisance rénale, à une plus faible clairance hépatobiliaire et aux modifications pathologiques imputables à leur maladie de base (p.ex. plus faible débit cardiaque, shunts hépatiques, etc.).

Pharmacocinétique du riociguat chez les patients présentant une hypertension pulmonaire (pour une dose de 2.5 mg)

La valeur moyenne (médiane) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de riociguat chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire est de 120 µg/l [fourchette (min–max) de 74.7 à 172] après l'administration d'une dose unique et de 210 µg/l [78.1 à 439] après l'administration de doses multiples de 2.5 mg trois fois par jour. L'exposition totale (AUC) au riociguat est de 1457 [598 à 3121] mg*h/l après administration d'une dose unique et de 1486 [419 à 3314] mg*h/l après administration de doses multiples. La concentration de riociguat à la fin d'un intervalle de prise (Ctrough) est de 75.2 [40.3 à 110] µg/l après l'administration d'une dose unique et de 156 [16.2 à 384] µg/l après l'administration de doses multiples. Le riociguat a une demi-vie de 12.9 [1.97 à 30.5] h chez les patients présentant une hypertension pulmonaire.

Distribution

La liaison aux protéines humaines est élevée, d'environ 95%. Les composantes principalement impliquées sont l'albumine sérique et l'α1-glycoprotéine acide.

Le volume de distribution est modérément élevé, d'environ 30 litres à l'état stationnaire.

Métabolisme

La voie principale de métabolisation du riociguat est la N-déméthylation, catalysée par les CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 et CYP2J2. Il en résulte la formation du métabolite actif principal M1 dans la circulation sanguine (activité pharmacologique: 1/10 à 1/3 de celle du riociguat). Ce métabolite est ensuite dégradé en un N-glucuronide pharmacologiquement inactif (M4). On trouve aussi en plus faibles quantités un métabolite M3 formé par N-débenzylation du riociguat.

Le CYP1A1 est impliqué dans la formation du métabolite principal du riociguat dans le foie et dans les poumons. Cette enzyme peut être induite par des hydrocarbures aromatiques polycycliques tels qu'ils sont présents par exemple dans la fumée de cigarettes.

Élimination

L'élimination du riociguat s'effectue par métabolisation, par excrétion directe de la substance inchangée dans la bile/dans les selles et par excrétion rénale de la substance inchangée par filtration glomérulaire. Dans une étude du bilan massique, 33 à 45% de la dose de riociguat (substance inchangée et métabolites) ont été éliminés par voie rénale et 48 à 59% de la dose ont été éliminés dans la bile/dans les selles.

Sous forme de riociguat inchangé, environ 4 à 19% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines et environ 9 à 44% dans les selles.

Les parties de la dose éliminées sous forme du métabolite principal M1 étaient de 7 à 23% de la dose dans les urines et de 15 à 43% de la dose dans les selles. Les métabolites M3 (<2% de la dose) et M4 (4 à 19% de la dose) étaient éliminés uniquement dans les urines.

Avec une clairance systémique d'environ 3 à 6 litres par heure, le riociguat peut être classé parmi les médicaments à faible clairance («low clearance drug»). La demi-vie d'élimination est d'environ 7 heures chez les sujets sains et d'environ 12 heures chez les patients.

Linéarité/Non-linéarité

La pharmacocinétique du riociguat est linéaire aux doses de 0.5 à 2.5 mg.

La variabilité interindividuelle (CV %) de l'exposition (AUC) au riociguat est de 60% à toutes les doses.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients (non-fumeurs) atteints de cirrhose avec une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), l'exposition était modérément accrue (×1.35; intervalle de confiance à 90%: 0.93 à 1.98) par rapport aux sujets sains de comparaison (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients (non-fumeurs) atteints de cirrhose avec une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'exposition moyenne au riociguat (AUC) était accrue (×1.51; intervalle de confiance à 90%: 1.02 à 2.24) par rapport aux sujets sains de comparaison (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

On ne dispose pas de données sur les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). L'utilisation d'Adempas n'est donc pas recommandée chez cette population de patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant une insuffisance rénale

Au total, les valeurs moyennes d'exposition au riociguat normalisées en fonction de la dose et du poids étaient supérieures chez les patients atteints d'insuffisance rénale que chez les personnes ayant une fonction rénale normale. Il en va de même pour les valeurs correspondantes du métabolite principal. Chez les personnes (non-fumeurs) présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 80 à 50 ml/min), modérée (clairance de la créatinine de <50 à 30 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine de <30 ml/min), l'exposition (AUC) au riociguat était respectivement multipliée par 1.53 (intervalle de confiance à 90%: 1.02 à 2.28), 2.39 (intervalle de confiance à 90%: 1.61 à 3.57) ou 1.54 (intervalle de confiance à 90%: 1.05 à 2.26) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

On ne dispose que de données limitées sur les patients présentant une hypertension pulmonaire et une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. L'utilisation d'Adempas n'a pas été étudiée chez les patients présentant une clairance de la créatinine <15 ml/min et les patients dialysés. Par conséquent, l'utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Le riociguat se fixant dans une large mesure aux protéines plasmatiques, il est improbable qu'il soit dialysable.

Patients âgés

La concentration plasmatique était plus élevée chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes. Les valeurs moyennes de l'AUC étaient supérieures d'environ 40% chez les patients âgés, essentiellement à cause d'une plus faible clairance (apparente) totale et rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Différences en fonction du sexe, de l'origine ethnique et du poids

Les données pharmacocinétiques ne révèlent pas de différences importantes de l'exposition au riociguat en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou du poids corporel des patients.

Rapports pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

Il existe une corrélation directe entre la concentration plasmatique de riociguat et des paramètres hémodynamiques tels que p.ex. la résistance vasculaire dans la circulation systémique et la circulation pulmonaire, la pression systolique et le débit cardiaque.

Des études sur la pharmacologie de sécurité chez des rats et des chiens ont permis de constater essentiellement des effets sur le système cardio-vasculaire, dus à l'activité pharmacodynamique. On a constaté une inhibition de l'agrégation plaquettaire in vitro et un allongement du temps de saignement in vivo chez le rat et la souris.

Les effets observés dans les études de toxicité après une administration répétée étaient dus à l'importante activité pharmacodynamique du riociguat (effets relaxants sur la musculature lisse). Ces effets ont englobé des effets hémodynamiques avec des modifications compensatoires de l'hémogramme de la lignée rouge et des glandes surrénales ainsi que des troubles gastro-intestinaux.

Chez les rats adolescents, dont la croissance est rapide, des effets sur la formation de la masse osseuse (augmentation de la masse osseuse totale) ont été enregistrés. Aucun effet de cette sorte n'a en revanche été observé après l'administration de riociguat à des rats ayant terminé leur croissance.

On n'a pas constaté d'effets sur la fertilité des rats mâles ou femelles.

Dans des études sur la toxicité développementale chez le rat et le lapin, une toxicité du riociguat sur la reproduction a été constatée. Chez le rat, une exposition systémique des femelles correspondant à 8.1 fois l'exposition de l'homme aux doses thérapeutiques (AUCunbound de 207 µg*h/L chez 2.5 mg trois fois par jour) a été associée à un taux de gestation réduit en raison de résorptions précoces. L'incidence de malformations du cœur était significativement accrue lors d'une telle exposition, mais des malformations du cœur ont aussi été observées chez des animaux individuels lors d'une exposition correspondant aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme. Chez le lapin, on a déjà observé des avortements et une toxicité pour le fœtus à partir d'une exposition systémique correspondant à 3.8 fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques (AUCunbound de 207 µg*h/L chez 2.5 mg trois fois par jour).

Aucune génotoxicité n'a été constatée dans les études conventionnelles.

Chez des rats, une exposition systémique à Adempas allant jusqu'à six fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques n'a pas été cancérogène.

Dans une étude sur la cancérogénicité chez la souris, des expositions correspondant approximativement à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques ont causé des perturbations de la motilité gastro-intestinale, une dysbiose et des inflammations chroniques, suivies de dégénérescences de la muqueuse et d'une hyperplasie réactive, ainsi que d'une augmentation statistiquement non significative de tumeurs intestinales. Cette séquence d'événements est une réaction typique de la souris à des irritations telles que des inflammations ou des dégénérescences; les tumeurs sont par conséquent considérées comme n'ayant aucune signification pour l'homme.

Les effets du métabolite principal déméthylé, également étudié de façon approfondie, ne se sont globalement pas distingués qualitativement de façon notable de ceux de la substance mère. Contrairement au riociguat, il a cependant provoqué – surtout chez le rat – une néphrotoxicité lors d'une administration de doses élevées, avec une marge de sécurité d'au moins 8 par rapport à l'exposition thérapeutique. Un risque pour l'être humain est donc improbable.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La date limite d'emploi se rapporte au dernier jour du mois indiqué.

Remarques concernant le stockage

Conserver ce médicament hors de portée des enfants.

Conserver Adempas à température ambiante (15 à 25 °C), dans son emballage d'origine.

62903 (Swissmedic).

Bayer (Suisse) AG, Zurich.

Novembre 2019.

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