Ibandronate Mepha Osteo Inj Lös 3 mg / 3ml i.v. Fertspr 3 ml

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum ibandronicum ut natrii ibandronas hydricus.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, acidum aceticum glaciale, natrii acetas, aqua ad iniectabilia pro 3 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung mit 3 mg Ibandronsäure (aus Ibandronsäure Mononatriumsalz Monohydrat) in 3 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen zur Reduktion des Risikos von vertebralen Frakturen.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Ibandronat-Mepha Osteo i.v. beträgt 3 mg und wird alle drei Monate als intravenöse Injektion über 15-30 Sekunden verabreicht.

Der intravenöse Applikationsweg ist strikt einzuhalten.

Wird die Gabe einer Dosis vergessen, sollte die Injektion so bald wie möglich nachträglich verabreicht werden. Danach sollten die Injektionen alle 3 Monate erfolgen, gerechnet ab dem Datum der letzten Injektion.

Patientinnen müssen zusätzlich Calcium und/oder Vitamin D erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die optimale Dauer der Behandlung einer Osteoporose mit Bisphosphonaten ist nicht geklärt. Der Bedarf für eine Fortsetzung einer Behandlung mit Ibandronat-Mepha Osteo i.v. sollte unter Berücksichtigung des Nutzens und der möglichen Risiken für den individuellen Patienten in regelmässigen Abständen erneut geprüft werden, insbesondere nach einer Anwendungsdauer von fünf oder mehr Jahren.

Patientinnen mit Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz (Serumkreatinin ≤200 µmol/l (2,3 mg/dl) oder Kreatininclearance ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die intravenöse Injektion von 3 mg Ibandronat-Mepha Osteo i.v. alle 3 Monate wird nicht empfohlen bei Patientinnen, die Serumkreatininwerte über 200 µmol/l (2,3 mg/dl) aufweisen oder bei denen die Kreatininclearance (gemessen oder geschätzt) unter 30 ml/min liegt (siehe «Pharmakokinetik»).

Patientinnen mit Leberinsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patientinnen

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Über die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor. Ibandronat-Mepha Osteo i.v. sollte daher nicht an pädiatrische Patienten verabreicht werden.

Kontraindikationen

Ibandronat-Mepha Osteo i.v. ist kontraindiziert bei Patientinnen mit Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Ibandronat-Mepha Osteo i.v. ist kontraindiziert bei Patienten mit unkorrigierter Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsicht ist geboten bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten.

Bei Patienten, die mit intravenös verabreichter Ibandronsäure behandelt wurden, wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen/anaphylaktischem Schock, einschliesslich tödlich verlaufenden Ereignissen, gemeldet.

Bei Verabreichung einer intravenösen Injektion von Ibandronat-Mepha Osteo i.v. sollten geeignete medizinische Unterstützungs- und Überwachungsmassnahmen bereitstehen. Bei Auftreten von anaphylaktischen oder anderen schweren Überempfindlichkeits-/allergischen Reaktionen ist die Injektion sofort abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Ibandronat-Mepha Osteo i.v. kann wie andere intravenös verabreichte Bisphosphonate zu einer vorübergehenden Senkung der Serumcalciumwerte führen.

Eine Hypokalzämie und andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels müssen vor Beginn der Behandlung mit Ibandronat-Mepha Osteo i.v. wirksam therapiert werden. Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patientinnen wichtig.

Der intravenöse Applikationsweg ist strikt einzuhalten. Es muss darauf geachtet werden, dass Ibandronat-Mepha Osteo i.v. nicht intraarteriell oder paravenös injiziert wird, da dies das Gewebe zerstören könnte.

Patientinnen, die gleichzeitig an anderen Krankheiten leiden oder Medikamente mit potenziellen unerwünschten Wirkungen auf die Nieren einnehmen, sollten während der Behandlung entsprechend den Regeln der guten medizinischen Praxis regelmässig untersucht werden.

Bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten wurde über Osteonekrose des Kiefers (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ) berichtet. Die meisten Fälle betrafen Krebspatienten, die sich zahnärztlichen Eingriffen unterzogen, einige traten jedoch bei Patienten mit postmenopausaler Osteoporose und anderen Diagnosen auf. Osteonekrosen des Kiefers stehen im Allgemeinen im Zusammenhang mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschliesslich Osteomyelitis). Bekannte Risikofaktoren für Osteonekrose des Kiefers umfassen Krebserkrankungen, Begleittherapien (z.B. Chemotherapie einschliesslich Angiogenese-Inhibitoren, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Komorbiditäten (z.B. Anämie, Koagulopathie, Infektion, vorbestehende Zahnerkrankungen). Die meisten gemeldeten Fälle betrafen Patienten, die intravenös mit Bisphosphonaten behandelt wurden, doch einige kamen bei oral behandelten Patienten vor.

Bei Patienten, die während Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers (ONJ) entwickeln, kann sich der Zustand durch Zahnchirurgie verschlimmern. Für Patienten, die zahnärztliche Eingriffe benötigen, sind keine Daten verfügbar, die andeuten, ob das Absetzen der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer ONJ reduziert. Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Vorsorgemassnahmen sollte vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit gleichzeitigen Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) erwogen werden. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte als Leitlinie des Behandlungsplans für den einzelnen Patienten dienen, unter individueller Nutzen/Risiko-Abschätzung.

Bei Patienten unter Bisphosphonattherapie, einschliesslich Ibandronsäure, wurde auch über Fälle von Osteonekrose an anderen orofazialen Stellen einschliesslich des äusseren Gehörgangs berichtet. Die Risikofaktoren sind ähnlich wie bei ONJ. Zu den zusätzlichen Risikofaktoren können wiederholte kleine Verletzungen gehören (z.B. gewohnheitsmässiger Gebrauch von Wattestäbchen). Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äusseren Gehörgangs sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten unter Bisphosphonat-Behandlung, die Ohrsymptome einschliesslich chronischer Ohrenentzündungen aufweisen.

Atypische Femurfrakturen

Unter der Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung ein Abbruch der Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden.

Diese Frakturen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.

Interaktionen

In pharmakokinetischen Interaktionsstudien bei postmenopausalen Frauen wurde kein Wechselwirkungspotenzial mit Tamoxifen oder mit Hormonersatztherapien (Östrogen) nachgewiesen. Bei gleichzeitiger Gabe mit Melphalan/Prednisolon bei Patientinnen mit Plasmozytom wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.

Ibandronat inhibiert nicht das hepatische Cytochrom P450-System.

Schwangerschaft/Stillzeit

Ibandronat-Mepha Osteo i.v. darf während Schwangerschaft und Stillzeit nicht verwendet werden.

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Studien in Ratten haben einige reproduktionstoxikologische Effekte gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien mit laktierenden Ratten wurden nach intravenöser Gabe geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milch nachgewiesen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen, die von Untersuchern als mit Ibandronsäure zusammenhängend betrachtet werden, sind nachfolgend nach Systemorganklassen geordnet aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥1/100), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).

Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Sehr selten: Bei Patienten, die mit Ibandronsäure behandelt wurden, wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen/anaphylaktischem Schock, einschliesslich tödlich verlaufenden Ereignissen, gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Asthma Exazerbationen, berichtet.

Es wurden schwere unerwünschte Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme und bullöse Dermatose, berichtet.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Auge

Sehr selten: Uveitis, Iridoskleritis, Skleritis. Unter der Behandlung mit Bisphosphonaten einschliesslich Ibandronsäure wurden entzündliche okulare Ereignisse wie zum Beispiel Uveitis, Iridoskleritis und Skleritis gemeldet. In einigen Fällen heilten diese Ereignisse nicht ab, bevor das Bisphosphonat abgesetzt wurde.

Gefässe

Gelegentlich: Phlebitis/Thrombophlebitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Dyspepsie, Übelkeit, Brechreiz, Bauchschmerzen, Diarrhö, Obstipation, Gastritis.

Haut und Unterhautzellgewebe

Häufig: Exanthem.

Selten: Angioödem, Gesichtsödem, Urtikaria.

Muskelskelettsystem

Häufig: Arthralgie, Myalgie, Schmerzen des Bewegungsapparates, Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Knochenschmerzen.

Selten: Atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Bisphosphonate) wurden berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Osteonekrose des Kiefers und anderer orofazialer Stellen, einschliesslich des äusseren Gehörgangs. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».)

Allgemeine Störungen

Häufig: Grippe-ähnliche Erkrankung, Müdigkeit.

Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle, Asthenie.

Überdosierung

Zur Therapie einer Überdosierung von Ibandronat-Mepha Osteo i.v. stehen keine speziellen Informationen zur Verfügung.

Eine intravenöse Überdosierung kann zu einer Hypocalcämie oder Hypomagnesiämie führen. Ein klinisch bedeutsamer Abfall der Serumspiegel von Calcium, Phosphat und Magnesium sollte mit einer intravenösen Gabe von Calciumgluconat, Kalium- oder Natriumphosphat bzw. Magnesiumsulfat korrigiert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA06

Wirkungsmechanismus

Ibandronsäure gehört zur Gruppe der stickstoffhaltigen Bisphosphonate, die auf das Knochengewebe wirken. Die selektive Wirkung beruht auf der hohen Affinität zur Mineralsubstanz des Knochens. Es hemmt die Osteoklastenaktivität, beeinträchtigt jedoch die Osteoklastenrekrutierung nicht.

Ibandronsäure reduziert die Knochenresorption ohne direkte Wirkung auf die Knochenbildung.

Pharmakodynamik

Im Tierversuch werden biochemische Marker des Knochenumbaus in Serum und Harn reduziert (wie z.B. Desoxypyridinolin und die quervernetzten C- und N-Telopeptide des Kollagens Typ I), die Knochenmineraldichte (BMD) wird erhöht und die Frakturhäufigkeit reduziert.

Die intravenöse Injektion von Ibandronsäure senkte den Serumspiegel von C-Telopeptid der Alphakette des Typ-I-Kollagens (CTX) innerhalb von 3–7 Tagen ab Therapiebeginn und senkte die Osteocalcinkonzentration innerhalb von 3 Monaten.

Nach Behandlungsabbruch stieg die Knochenresorptionsrate wieder auf pathologisch hohe Werte, wie sie vor der Behandlung bestanden hatten und wie sie typischerweise bei postmenopausaler Osteoporose zu beobachten sind.

Die histologische Analyse der Knochenbiopsien von postmenopausalen Frauen, die zwei bis drei Jahre lang mit oralen Gaben von täglich 2,5 mg Ibandronsäure oder mit intravenösen Injektionen von bis zu 1 mg alle 3 Monate behandelt worden waren, ergab eine normale Knochenqualität und keinen Hinweis auf einen Mineralisationsdefekt.

Klinische Wirksamkeit

Intravenöse Injektion von 3 mg Ibandronsäure alle 3 Monate

Eine zweijährige, randomisierte, multizentrische Doppelblindstudie (BM16550) mit 1386 Frauen im Alter von 55–80 Jahren mit postmenopausaler Osteoporose zeigte, dass die intravenöse Injektion von Ibandronsäure 3 mg alle 3 Monate oder 2 mg alle 2 Monate bezüglich BMD gleich wirksam ist, wie die orale Gabe von 2,5 mg Ibandronsäure täglich. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Zunahme der BMD der Lendenwirbelsäule mit Vergleich zwischen der i.v. Injektion und der oralen Behandlung.

Die Zunahme der BMD der Lendenwirbelsäule in der Gruppe mit intravenöser Injektion von 3 mg alle 3 Monate (n= 365) betrug nach einem Jahr 4,8% (4,5%, 5,2%; 95%-Vertrauensbereich) gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu 3,8% (3,4%, 4,2%; 95%-Vertrauensbereich) in der Gruppe mit 2,5 mg täglich oral (n= 377).

Der Unterschied zwischen beiden Behandlungen über die BMD der Lendenwirbelsäule betrug 1,05% (CI 95%, 0,53%, 1,57%, p <0,001). Der mittlere Anstieg in der Hüft-BMD betrug im Vergleich i.v. vs orale Behandlung 2,1% vs 1,5%. Ebenfalls bei der BMD von Femurhals und Trochanter waren die Ergebnisse für die i.v. Behandlung besser.

Die Analyse nach zwei Jahren zeigte im zweiten Jahr weitere signifikante Anstiege der BMD der Lendenwirbelsäule (6,3%), des gesamten Hüftknochens (3,1%), des Oberschenkelhalses (2,8%) und des Trochanters (4,9%) in der Gruppe, die eine intravenöse Injektion von 3 mg alle 3 Monate erhielt (n= 334).

Für Typ 1 Kollagen C-Telopeptid (CTX) betrug nach 12 Monaten die mediane Veränderung gegenüber Studienbeginn -58,6%.

Ibandronsäure 2,5 mg täglich oral

In einer 3-jährigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurde eine statistisch signifikante Abnahme neuer radiographisch-morphometrisch dokumentierter und klinischer Frakturen der Lendenwirbelsäule (LWS) nachgewiesen. In die Studie wurden Frauen im Alter von 55 bis 80 Jahren eingeschlossen, die sich seit mindestens 5 Jahren in der Postmenopause befanden, die eine Knochenmineraldichte (BMD) der LWS von -2 bis -5 SD unterhalb des prämenopausalen Mittelwertes (T-Score) in mindestens einem Wirbel (L1-L4) und bereits eine bis vier vertebrale Frakturen auswiesen. Alle Patientinnen erhielten täglich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D. Die Wirksamkeit wurde bei 2929 Patientinnen ausgewertet.

Ibandronsäure 2,5 mg führte zu einer statistisch signifikanten Abnahme des relativen Risikos für neue radiographisch nachgewiesene vertebrale Frakturen um 62%. Klinische vertebrale Frakturen wurden ebenfalls signifikant um 49% gesenkt.

Es zeigte sich auch eine statistisch signifikante Verringerung des Körpergrössenverlustes im Vergleich zu Placebo.

Die Zunahme der BMD in der Lendenwirbelsäule betrug bei täglicher Gabe nach drei Jahren 5.3% im Vergleich zu Placebo (plus Calcium und Vitamin D) und 6.5% im Vergleich zum Ausgangswert.

Nach einem Behandlungsabbruch steigen die Knochenresorptionswerte wieder auf die vor Behandlungsbeginn vorliegenden Ausgangswerte an.

Die histologische Analyse der Knochenbiopsien nach 2- und 3-jähriger Behandlung postmenopausaler Frauen zeigte Knochen normaler Qualität und keine Hinweise für einen Mineralisationsdefekt.

Pharmakokinetik

Absorption

Entfällt.

Distribution

Nach der initialen systemischen Exposition bindet sich Ibandronsäure rasch an den Knochen oder wird mit dem Urin ausgeschieden. Das scheinbare terminale Verteilungsvolumen beträgt mindestens 90 l, und die Menge der Dosis, die den Knochen erreicht, wird auf 40-50% der zirkulierenden Dosis geschätzt. Die Proteinbindung in Humanserum in vitro lag in einer Studie zwischen 99.5% und 90,0% bei Ibandronat-Konzentrationen von 2 bis 10 ng/ml und in einer anderen Studie bei ungefähr 85.7% bei Konzentrationen von 0.5 bis 10 ng/ml.

Metabolismus

Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure in Tieren oder Menschen metabolisiert wird.

Elimination

Ibandronsäure wird zu 40-50% über die Knochenabsorption aus dem Kreislauf entfernt, der Rest wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt im Bereich von 10-72 Stunden.

Die Gesamtclearance der Ibandronsäure ist niedrig mit 84-160 ml/min. Die renale Clearance beträgt 50-60%.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patientinnen mit Niereninsuffizienz

Die renale Clearance von Ibandronsäure steht in linearer Beziehung zur Kreatininclearance.

Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min), die während 23 Tagen täglich 10 mg Ibandronsäure oral erhielten, zeigten eine zwei- bis dreimal höhere Exposition (AUC) auf als Patientinnen mit normaler Nierenfunktion (Kreatininclearance >90 ml/min). Nach intravenöser Gabe von 0,5 mg Ibandronsäure war die Exposition bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz zirka dreimal höher als bei Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz nahm die Gesamtclearance um 66% und die renale Clearance um 77% ab. Ibandronat wurde von gesunden Probanden und Patientinnen mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades gut vertragen.

Patientinnen mit Leberinsuffizienz

Für Patientinnen mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Die Leber spielt bei der Clearance keine bedeutende Rolle, da Ibandronsäure nicht metabolisiert, sondern durch renale Ausscheidung und durch die Aufnahme in den Knochen aus dem Körper entfernt wird. Deshalb ist bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patientinnen

Die Abnahme der Nierenfunktion mit dem Alter sollte berücksichtigt werden.

Kinder und Jugendliche

Unter 18 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Präklinische Daten

In chronischen Studien, unabhängig von Dosierungsschema und Applikationsweg (i.v. oder oral), war die Niere das primäre Zielorgan der Toxizität; sekundäre Organe waren Leber und Intestinaltrakt.

Orale Studien mit intermittierender Applikation hoher Dosen wurden nicht durchgeführt.

Die lokale Verträglichkeit der i.v. injizierten Lösung ist akzeptabel. Bei unsachgemässer Injektion (s.c., i.a., p.v.) können starke lokale Reaktionen auftreten.

Mutagenität/Karzinogenität

Ein Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial wurde nicht beobachtet. Untersuchungen der Genotoxizität erbrachten keine Hinweise auf eine genetische Aktivität der Ibandronsäure.

Reproduktionstoxizität

Bei oral behandelten Ratten und Kaninchen konnte keine fetale toxische oder teratogene Wirkung der Ibandronsäure nachgewiesen werden, und bei einer extrapolierten Exposition, die mindestens 35 mal höher war als die Exposition beim Menschen, ergaben sich bei Ratten keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der F₁-Nachkommen. Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei der Ratte glichen jenen, die bei der Substanzklasse der Bisphosphonate beobachtet wurden. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie) und eine Zunahme viszeraler Abweichungen (Nierenbecken-Harnleitersyndrom).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ibandronat-Mepha Osteo i.v., Injektionslösung darf nicht mit calciumhaltigen Lösungen oder anderen intravenös zu verabreichenden Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Mit 0,9% NaCl oder 5% Glucose verdünnte Lösungen von Ibandronat-Mepha Osteo i.v. 3 mg/3 ml sind spätestens innerhalb von 24 Stunden nach der Herstellung zu verwenden und sollten im Kühlschrank bei 2-8 °C gelagert werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalpackung und bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Für den Fall, dass das Arzneimittel über eine bestehende intravenöse Infusionsleitung verabreicht wird, sollte zur Verdünnung nur eine isotonische Kochsalzlösung oder eine Dextroselösung 5% verwendet werden. Das gilt auch für Lösungen zum Spülen von Butterfly-Nadeln und anderen Instrumenten.

Zulassungsnummer

62719 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Mai 2016.

Interne Versionsnummer: 3.2

OEMéd

Composition

Principe actif: Acidum ibandronicum ut natrii ibandronas hydricus.

Excipients: Natrii chloridum, acidum aceticum glaciale, natrii acetas, aqua ad iniectabilia pro 3 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable à 3 mg d'acide ibandronique (sous forme de sel monosodique monohydraté d'acide ibandronique) dans 3 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'ostéoporose chez la femme ménopausée, pour la réduction du risque de fractures vertébrales.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée d'Ibandronat-Mepha Osteo i.v. est de 3 mg; elle est administrée tous les trois mois en injection intraveineuse de 15–30 secondes.

La voie d'administration intraveineuse doit être strictement respectée.

Si l'administration d'une dose a été oubliée, celle-ci doit avoir lieu aussi tôt que possible. Les injections suivantes doivent intervenir tous les trois mois à partir de la date de la dernière injection.

Les patientes doivent recevoir du calcium et/ou de la vitamine D à titre complémentaire (voir «Mises en garde et précautions»).

La durée optimale du traitement d'une ostéoporose par des bisphosphonates n'est pas établie. La nécessité de poursuivre le traitement par Ibandronat-Mepha Osteo i.v. doit être réévaluée à intervalles réguliers, en tenant compte du bénéfice et des risques éventuels pour le patient en question, notamment après une durée d'utilisation de cinq ans ou plus.

Patientes avec insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée (créatinine sérique ≤200 µmol/l (2,3 mg/dl) ou clairance de la créatinine ≥30 ml/min).

L'injection intraveineuse de 3 mg d'Ibandronat-Mepha Osteo i.v. tous les trois mois n'est pas recommandée chez les patientes dont le taux sérique de créatinine est supérieur à 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ou chez lesquelles la clairance de la créatinine (mesurée ou estimée) est inférieure à 30 ml/min (voir «Pharmacocinétique»).

Patientes avec insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patientes âgées

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

On ne dispose d'aucun élément sur la sécurité d'emploi et l'efficacité d'Ibandronat-Mepha Osteo i.v. chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Aussi Ibandronat-Mepha Osteo i.v. ne doit-il pas être utilisé en pédiatrie.

Contre-indications

Ibandronat-Mepha Osteo i.v. est contre-indiqué chez les patientes présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Ibandronat-Mepha Osteo i.v. est contre-indiqué chez les patientes présentant une hypocalcémie non corrigée (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

La prudence est de rigueur en cas d'hypersensibilité connue à l'égard d'autres bisphosphonates.

Chez des patients traités avec l'acide ibandronique par voie intraveineuse, des cas de réactions anaphylactiques/choc anaphylactique, y compris des événements avec issue mortelle, ont été rapportés.

Lorsqu'Ibandronat-Mepha Osteo est administré par voie intraveineuse, un soutien médical et des mesures de surveillance appropriés doivent être disponibles. En cas de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions graves allergiques ou d'hypersensibilité, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié instauré.

Comme d'autres bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, Ibandronat-Mepha Osteo i.v. peut entraîner une baisse transitoire des taux sériques de calcium.

Une hypocalcémie ainsi que d'autres troubles éventuels du métabolisme osseux et minéral doivent être traités efficacement avant le début du traitement par Ibandronat-Mepha Osteo i.v. Un apport suffisant de calcium et de vitamine D est essentiel chez toutes les patientes.

La voie d'administration intraveineuse doit être strictement respectée. Il faut veiller à éviter toute administration intra-artérielle ou paraveineuse d'Ibandronat-Mepha Osteo i.v., car cela pourrait entraîner des lésions tissulaires.

Les patientes souffrant d'autres maladies ou prenant des médicaments pouvant avoir de potentiels effets indésirables sur le rein doivent être examinées régulièrement pendant le traitement, conformément aux règles de bonne pratique médicale.

Une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été rapportée chez des patients traités par des bisphosphonates. La plupart des cas concernaient des patients atteints de cancer ayant subi des interventions dentaires, mais certains cas sont survenus chez des patients atteints d'ostéoporose postménopausique et porteurs d'autres diagnostics. Les ostéonécroses de la mâchoire sont généralement en rapport avec des extractions dentaires et/ou des infections locales (dont une ostéomyélite). Les facteurs de risque connus d'une ostéonécrose de la mâchoire comprennent des affections cancéreuses, des traitements associés (p.ex. chimiothérapie, y compris inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie, corticostéroïdes) et des comorbidités (p.ex. anémie, coagulopathie, infection, affections dentaires préexistantes). La plupart des cas rapportés concernaient des patients ayant reçu un traitement intraveineux par des bisphosphonates, mais certains cas sont survenus chez des patients traités par voie orale.

Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) pendant un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut entraîner une aggravation de leur état. Pour les patients nécessitant des interventions dentaires, on ne dispose d'aucune donnée indiquant si l'arrêt du traitement par les bisphosphonates réduit le risque d'ONM. Avant l'instauration d'un traitement par des bisphosphonates, un examen dentaire avec des mesures de précaution appropriées doit être envisagé chez les patients présentant des facteurs de risque simultanés (p.ex. cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène buccale). L'évaluation clinique par le médecin traitant doit servir de guide pour établir le plan thérapeutique de chaque patient, en tenant compte du rapport bénéfice-risque individuel.

Des cas d'ostéonécrose au niveau d'autres sites buccofaciaux, y compris le conduit auditif externe, ont également été rapportés chez des patients traités par des bisphosphonates, dont l'acide ibandronique. Les facteurs de risque sont similaires à ceux de l'ONM. De petites blessures répétées (p.ex. usage habituel de bâtonnets ouatés) peuvent figurer parmi les facteurs de risque supplémentaires. La possibilité d'une ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients traités par des bisphosphonates qui présentent des symptômes auriculaires, y compris des otites chroniques.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires, ont été rapportées au cours du traitement par des bisphosphonates, essentiellement chez des patients ayant reçu un traitement antiostéoporotique prolongé. Ces fractures transversales ou obliques courtes peuvent survenir à un endroit quelconque le long du fémur, entre la région située immédiatement au-dessous du petit trochanter et les condyles. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou en l'absence de traumatisme et certains patients ressentent déjà des semaines ou des mois avant la formation d'une fracture fémorale complète, des douleurs au niveau de la cuisse ou de l'aine, souvent associées à des signes radiologiques d'une fracture de stress. Les fractures sont souvent bilatérales; une fracture controlatérale doit donc être recherchée chez les patients qui sont traités par des bisphosphonates et souffrent d'une fracture du fût fémoral. Une mauvaise consolidation de ces fractures a également été rapportée. Chez les patients chez qui l'on suspecte une fracture atypique du fémur, il faut envisager l'arrêt du traitement par les bisphosphonates jusqu'à l'évaluation du patient basée sur le rapport bénéfice/risques individuel.

Ces fractures ont été également rapportées chez des patients ostéoporotiques non traités par des bisphosphonates.

Interactions

Des études pharmacocinétiques sur les interactions, réalisées chez des femmes ménopausées, n'ont mis en évidence aucun potentiel d'interaction avec le tamoxifène ou avec un traitement hormonal substitutif (estrogènes). Aucune interaction n'a été observée chez les patientes avec plasmocytome lors de l'administration simultanée d'Ibandronat-Mepha Osteo i.v. et de melphalan/prednisolone.

L'ibandronate n'inhibe pas le système hépatique du cytochrome P450.

Grossesse/Allaitement

Ibandronat-Mepha Osteo i.v. ne doit pas être utilisé durant la grossesse et l'allaitement.

On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Des études chez le rat ont mis en évidence certains effets toxiques sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

On ignore si l'acide ibandronique peut passer dans le lait maternel. Dans des études réalisées chez le rat en période d'allaitement, de faibles concentrations d'acide ibandronique ont été observées dans le lait maternel après administration intraveineuse.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés comme étant reliés à l'acide ibandronique dans les études sont consignés ci-dessous répartis par les classes d'organes.

Les fréquences ont été définies comme suit: fréquemment (≥1/100), occasionnellement (≥1/1'000 à <1/100), rarement (≥1/10'000 à <1/1'000) et très rarement (<1/10'000).

Troubles du système immunitaire

Rarement: réactions d'hypersensibilité.

Très rarement: Des cas de réactions anaphylactiques/choc anaphylactique, y compris des événements avec issue mortelle, ont été rapportés chez des patients traités par l'acide ibandronique (voir «Mises en garde et précautions»).

Des réactions allergiques incluant des exacerbations asthmatiques ont été rapportées.

Des réactions cutanées indésirables graves ont été rapportées, incluant syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe et dermatose bulleuse.

Troubles du système nerveux

Fréquemment: céphalées.

Troubles oculaires

Très rarement: uvéite, iridosclérite, sclérite. Des événements oculaires inflammatoires, tels qu'une uvéite, une épisclérite et une sclérite ont été rapportés au cours du traitement par des bisphosphonates, dont l'acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements n'ont pas guéri avant l'arrêt du bisphosphonate.

Troubles vasculaires

Occasionnellement: phlébite, thrombophlébite.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquemment: dyspepsie, nausées, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, gastrite.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquemment: exanthème.

Rarement: oedème de Quincke, oedème facial, urticaire.

Troubles musculo-squelettiques

Fréquemment: arthralgies, myalgies, douleurs de l'appareil locomoteur, douleurs dorso-lombaires.

Occasionnellement: douleurs osseuses.

Rarement: Des fractures fémorales sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques (effet de classe des bisphosphonates) ont été rapportées (voir «Mises en garde et précautions»).

Très rarement: osteonécrose de la mâchoire et d'autres sites buccofaciaux, y compris du conduit auditif externe (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles généraux

Fréquemment: affection pseudo-grippale, fatigue.

Occasionnellement: réactions au site d'injection, asthénie.

Surdosage

Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage par Ibandronat-Mepha Osteo i.v.

Un surdosage par voie intraveineuse peut entraîner une hypocalcémie ou une hypomagnésémie. Une baisse cliniquement significative des taux sériques de calcium, de phosphate et de magnésium doit être corrigée par l'administration intraveineuse de gluconate de calcium, de phosphate de potassium ou de sodium, ou de sulfate de magnésium.

Propriétés/Effets

Code ATC: M05BA06

Mécanisme d'action

L'acide ibandronique fait partie du groupe des bisphosphonates azotés, qui agissent sur le tissu osseux. Son effet sélectif repose sur sa haute affinité pour la substance minérale de l'os. Il inhibe l'activité des ostéoclastes sans toutefois compromettre leur recrutement.

L'acide ibandronique réduit la résorption osseuse sans avoir d'action directe sur la formation des os.

Pharmacodynamie

Chez l'animal, les marqueurs biochimiques du remodelage osseux (désoxypyridinoline ainsi que télopeptides C et N du collagène de type I, par exemple) dans le sérum et l'urine diminuent, la densité minérale osseuse (DMO) augmente et la fréquence des fractures baisse.

L'injection intraveineuse d'acide ibandronique a entraîné une baisse du taux sérique de télopeptide C de la chaîne alpha du collagène de type 1 (CTX) en l'espace de 3–7 jours à partir du début du traitement et a abaissé la concentration d'ostéocalcine en l'espace de trois mois.

Après l'arrêt du traitement, le taux de résorption osseuse est remonté à des valeurs pathologiques, telles qu'elles existaient avant le traitement et telles qu'elles sont typiquement observées lors d'ostéoporose postménopausique.

L'analyse histologique de matériel osseux prélevé par biopsie chez des femmes ménopausées traitées pendant deux à trois ans par des doses orales quotidiennes de 2,5 mg d'acide ibandronique ou par des injections intraveineuses pouvant atteindre 1 mg tous les trois mois a mis en évidence une qualité normale des os et n'a fourni aucun élément évoquant un trouble de la minéralisation.

Efficacité clinique

Injection intraveineuse de 3 mg d'acide ibandronique tous les trois mois

Une étude multicentrique randomisée de deux ans (BM16550), menée en double insu chez 1386 femmes âgées de 55 à 80 ans, souffrant d'ostéoporose postménopausique, a montré que l'injection intraveineuse de 3 mg d'acide ibandronique tous les trois mois ou de 2 mg tous les deux mois était, en termes de DMO, aussi efficace que la prise d'une dose orale quotidienne de 2,5 mg d'acide ibandronique. Le paramètre primaire d'efficacité était l'augmentation de la DMO au niveau de la colonne lombaire avec comparaison entre l'injection i.v. et le traitement oral.

Après un an, l'augmentation de la DMO lombaire dans le groupe sous injection intraveineuse de 3 mg tous les trois mois (n= 365) était de 4,8% (IC à 95%: 4,5%–5,2%;) par rapport à la valeur initiale, contre 3,8% (IC à 95%: 3,4%–4,2%) dans le groupe sous 2,5 mg par jour par voie orale (n= 377).

En termes de DMO lombaire, la différence entre les deux traitements était de 1,05% (IC à 95%: 0,53%–1,57%; p<0,001). L'augmentation moyenne de la DMO au niveau de la hanche était de 2,1% sous traitement i.v. et de 1,5% sous traitement oral. En ce qui concerne la DMO au niveau du col du fémur et du trochanter, les résultats étaient également meilleurs sous traitement i.v.

L'analyse après deux ans a démontré une poursuite au cours de la deuxième année, de l'augmentation significative de la DMO au niveau de la colonne lombaire (6,3%), de la hanche totale (3,1%) et du col du fémur (2,8%) et du trochanter (4,9%) dans le groupe qui recevait une injection intraveineuse de 3 mg tous les mois (n= 334).

En ce qui concerne le télopeptide C-terminal du collagène de type 1 (CTX), la modification médiane après 12 mois était de -58,6% par rapport à la valeur initiale.

Administration orale quotidienne de 2,5 mg d'acide ibandronique

Une étude randomisée menée en double insu pendant 3 ans, contrôlée contre placebo, a mis en évidence, au niveau de la colonne lombaire, une diminution statistiquement significative du nombre de nouvelles fractures vertébrales cliniques et de nouvelles fractures attestées par radiographie et morphométrie. Ont été incluses dans l'étude des femmes âgées de 55 à 80 ans, ménopausées depuis au moins 5 ans, présentant une densité minérale osseuse (DMO) lombaire inférieure de 2 à 5 ET à la valeur moyenne préménopausique (score T) dans au moins une vertèbre (L1-L4) et ayant déjà eu une à quatre fractures vertébrales. Toutes les patientes ont reçu 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour. L'efficacité du traitement a été analysée chez 2929 patientes.

L'acide ibandronique à la dose de 2,5 mg a entraîné une baisse statistiquement significative, de 62% du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales attestées par radiographie. Les fractures vertébrales cliniques, elles aussi, ont significativement diminué de 49%.

Une réduction statistiquement significative de la diminution de la taille corporelle a également été enregistrée par rapport au groupe placebo.

Lors d'administration quotidienne, on a observé au bout de trois ans une augmentation de 5,3% de la DMO lombaire par rapport au groupe placebo (plus calcium et vitamine D) et de 6,5% par rapport à la valeur initiale.

Après un arrêt du traitement, la résorption osseuse retrouve les valeurs qui étaient les siennes avant l'instauration du traitement.

L'analyse histologique des biopsies osseuses effectuées chez des femmes ménopausées après 2 et 3 ans de traitement a mis en évidence une qualité normale des os et n'a fourni aucun élément évoquant un trouble de la minéralisation.

Pharmacocinétique

Absorption

Aucune.

Distribution

Après l'exposition systémique initiale, l'acide ibandronique se lie rapidement aux os ou est éliminé dans l'urine. Le volume de distribution terminal apparent est d'au moins 90 l et on estime que 40-50% de la dose circulante atteignent le tissu osseux. Dans une étude, la liaison aux protéines dans du sérum humain in vitro était comprise entre 99,5 et 90,0% pour des concentrations d'ibandronate allant de 2 à 10 ng/ml; dans une autre étude, elle était d'environ 85,7% pour des concentrations allant de 0,5 à 10 ng/ml.

Métabolisme

On ne dispose d'aucune donnée laissant supposer que l'acide ibandronique est métabolisé chez l'animal ou chez l'homme.

Elimination

40–50% de l'acide ibandronique sont soustraits à la circulation par le biais de l'absorption osseuse, le reste étant éliminé sous forme inchangée par voie rénale.

La demi-vie d'élimination terminale est de l'ordre de 10 à 72 heures.

La clairance totale de l'acide ibandronique est faible (84-160 ml/min). La clairance rénale est de 50-60%.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patientes avec insuffisance rénale

Il existe une relation linéaire entre la clairance rénale de l'acide ibandronique et la clairance de la créatinine.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min).

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et ayant reçu pendant 23 jours 10 mg d'acide ibandronique par jour par voie orale, l'exposition au produit (AUC) a été deux à trois fois plus élevée que chez les patientes avec fonction rénale normale (clairance de la créatinine >90 ml/min). Après administration intraveineuse de 0,5 mg d'acide ibandronique, l'exposition au produit chez les patientes avec insuffisance rénale sévère a été environ trois fois plus élevée que chez les patientes dont la fonction rénale était normale. Chez les patientes avec insuffisance rénale sévère, la clairance totale a diminué de 66% et la clairance rénale de 77%. L'ibandronate a été bien toléré par des sujets sains et des patientes présentant une insuffisance rénale à divers degrés.

Patientes avec insuffisance hépatique

On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique chez les patientes présentant une insuffisance hépatique.

Le foie ne joue pas de rôle déterminant dans la clairance de l'acide ibandronique, puisque celui-ci est non pas métabolisé, mais soustrait à la circulation générale par élimination rénale et par absorption dans le tissu osseux. C'est pourquoi aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes avec insuffisance hépatique.

Patientes âgées

La diminution de la fonction rénale avec l'âge doit être prise en considération.

Enfants et adolescents

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez des sujets de moins de 18 ans.

Données précliniques

Dans des études sur l'administration chronique du médicament, le rein a été le siège principal des effets toxiques, indépendamment du schéma posologique et de la voie d'administration (i.v. ou orale); la toxicité secondaire s'est exercée au niveau du foie et du tractus intestinal.

Il n'a pas été effectué d'études sur l'administration orale intermittente de doses élevées.

La tolérance locale de la solution injectée par voie i.v. est acceptable. En cas d'injection incorrecte (s.c., i.a., p.v.), de fortes réactions locales peuvent survenir.

Mutagénicité/Cancérogénicité

On n'a observé aucun signe évocateur d'un potentiel cancérogène. Des tests de génotoxicité n'ont fourni aucun indice sur une éventuelle activité génétique de l'acide ibandronique.

Toxicité sur la reproduction

L'administration orale d'acide ibandronique chez le rat et le lapin n'a permis de mettre en évidence aucun effet toxique ou tératogène sur le foetus. Chez le rat, l'administration d'une dose au moins 35 fois supérieure à l'exposition prévisible chez l'homme n'a montré aucun effet indésirable sur le développement de la descendance F1. Les effets indésirables de l'acide ibandronique, observés dans le cadre d'études portant sur la toxicité sur la reproduction chez le rat, étaient semblables à ceux observés pour la classe des bisphosphonates en général. Font partie de ces effets indésirables: diminution du nombre de points de nidation, influence négative sur l'accouchement naturel (dystocie) et augmentation des altérations viscérales (syndrome pyélo-urétéral).

Remarques particulières

Incompatibilités

La solution injectable d'Ibandronat-Mepha Osteo i.v. ne doit pas être mélangée à des solutions contenant du calcium ni à d'autres médicaments pour administration intraveineuse.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Les solutions d'Ibandronat-Mepha Osteo i.v. à 3 mg/3 ml diluées dans du NaCl à 0,9% ou du glucose à 5% doivent être utilisées au plus tard dans les 24 heures suivant leur préparation et être conservées au réfrigérateur à 2-8 °C.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original et à température ambiante (15-25 °C). Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Au cas où le médicament serait administré via une tubulure de perfusion intraveineuse déjà en place, n'utiliser comme diluant qu'un soluté isotonique de chlorure de sodium ou une solution de dextrose à 5%. Cela vaut également pour les solutions de rinçage d'aiguilles butterfly et d'autres instruments.

Numéro d’autorisation

62719 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Mai 2016.

Numéro de version interne: 3.2