Xtandi Filmtabl 40 mg 112 pcs

Qu’est-ce que XTANDI et quand doit-il être utilisé?

Xtandi contient comme principe actif de l'enzalutamide. Xtandi est un médicament qui bloque l'activité des hormones androgènes (comme p.ex. la testostérone), ce qui peut ralentir la croissance du cancer de la prostate.

Xtandi est utilisé pour le traitement des hommes adultes

• atteints de cancer de la prostate métastatique, en association avec une thérapie de privation androgénique
• atteints de carcinomes de la prostate non métastatiques qui ne répondent plus au traitement par privation androgénique ou au traitement chirurgical visant à abaisser les niveaux de testostérone, en association avec un agoniste de la LHRH
• atteints de cancer de la prostate métastatique (CRPC) qui ne répond plus au traitement de privation androgénique pour abaisser les niveaux de testostérone, en combinaison avec un agoniste de la LHRH
• atteints de carcinome de la prostate métastatique (CRPC) qui ne répond plus au traitement de privation androgénique ou au traitement chirurgical visant à abaisser les niveaux de testostérone, après l'échec de la chimiothérapie, en association avec un agoniste de la LHRH.

Xtandi vous est remis sur prescription médicale.

Quand XTANDI ne doit-il pas être pris/utilisé?

• Si vous êtes allergique (hypersensible) à l'enzalutamide ou à l'un des autres composants de ce médicament.
• Si vous êtes enceinte ou si vous êtes susceptible de l'être.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation de XTANDI?

Avant de prendre Xtandi, veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien:

• si vous souffrez d'une maladie du foie
• si vous souffrez d'une maladie des reins
• si vous souffrez d'une maladie du cœur
• si vous êtes traité par chimiothérapie par docétaxel

Convulsions

Xtandi peut déclencher des crises convulsives (voir aussi les paragraphes «Utilisation de Xtandi et d'autres médicaments» et «Quels effets secondaires Xtandi peut-il provoquer?»).

Le risque d'apparition d'une crise convulsive pourrait entre autres être accru dans les situations suivantes:

• si vous avez souffert par le passé de crises convulsives
• si vous consommez régulièrement ou sporadiquement de grandes quantités d'alcool
• si, par le passé, vous avez été grièvement blessé à la tête ou si vous avez eu un accident ayant impliqué la tête
• si vous avez souffert par le passé de certains types d'accident vasculaire cérébral
• si vous souffrez actuellement ou avez souffert par le passé d'une tumeur cérébrale ou de métastases dans le cerveau
• si vous prenez des médicaments qui provoquent des crises convulsives ou qui abaissent le seuil épileptogène (voir aussi le paragraphe «Utilisation de Xtandi et d'autres médicaments»)

Si une crise convulsive se déclare pendant le traitement par Xtandi:

Informez votre médecin ou votre pharmacien aussi rapidement que possible de la situation. Votre médecin pourra décider si vous devez interrompre la prise de Xtandi.

Si vous présentez une réaction allergique à l'Enzalutamide, celle-ci peut se manifester sous la forme d'éruption cutanée ou de gonflement du visage, de la langue, des lèvres ou dans la gorge. Si vous présentez une réaction allergique à l'Enzalutamide ou à l'un des autres ingrédients du présent médicament, vous ne devez pas prendre Xtandi.

Si vous êtes concerné par l'une des circonstances mentionnées ci-dessus ou si vous avez des doutes, informez-en votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Enfants et adolescents

Xtandi ne doit pas être pris par les enfants de moins de 18 ans.

Utilisation de Xtandi et d'autres médicaments

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez actuellement d'autres médicaments, si vous en avez pris récemment ou si vous allez en prendre prochainement. Si l'un de ces médicaments est pris en même temps que Xtandi, le risque de crise convulsive peut être augmenté.

Ne débutez pas la prise d'un nouveau médicament et ne stoppez pas la prise d'un ancien médicament sans en informer le médecin qui vous a prescrit Xtandi.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants. Ces médicaments et Xtandi peuvent avoir une influence réciproque sur leur efficacité:

Il s'agit de médicaments utilisés dans les cas suivants:

• traitement des infections bactériennes (p.ex. clarithromycine, doxycycline, rifampicine)
• traitement des dépressions ou de certaines maladies psychiatriques (p.ex. diazépam, midazolam, halopéridol)
• pour abaisser le taux de cholestérol (p.ex. gemfibrozil, atorvastatine, simvastatine)
• traitement de maladies cardiaques ou baisse de la pression artérielle (p.ex. bisoprolol, digoxine, diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine, propranolol, vérapamil)
• pour empêcher le rejet d'organes transplantés (p.ex. ciclosporine, tacrolimus)
• traitement d'une infection par le VIH (p.ex. indinavir, ritonavir)
• traitement d'une épilepsie (p.ex. carbamazépine, clonazépam, phénobarbitone, phénytoïne ,primidone, acide valproïque)
• traitement des troubles du sommeil (p.ex. zolpidem)
• traitement de maladies plus sévères dues à des inflammations (p.ex. dexaméthasone, prednisolone)
• traitement des maladies thyroïdiennes (p.ex. lévothyroxine)
• pour éviter les caillots sanguins (p.ex. warfarine, acénocoumarol, clopidogrel)
• traitement d'affections cancéreuses (p.ex. docétaxel, cabazitaxel, irinotécan, sunitinib, méthotrexate)
• traitement d'un ulcère ou d'une maladie gastrique (p.ex. oméprazole)
• traitement de la goutte (p.ex. colchicine)
• prévention de maladies cardiaques ou d'un accident vasculaire cérébral (p.ex. étexilate de dabigatran)

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments mentionnés ci-dessus. Il faudra éventuellement ajuster la posologie d'autres médicaments que vous prenez.

Xtandi peut avoir une influence sur votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des outils ou des machines. Une diminution de la capacité de concentration, des vertiges et des convulsions ont été observés sous traitement par Xtandi. Si vous présentez l'un de ces symptômes ou un risque élevé de convulsions (voir aussi «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Xtandi?»), parlez-en à votre médecin.

L'utilisation de préservatifs est nécessaire pendant le traitement et jusqu'à trois mois après la fin du traitement lorsque le patient a des rapports sexuels.

Xtandi capsules contiennent du sorbitol

Ce médicament contient du sorbitol (sorte de sucre). Si votre médecin vous a dit que vous présentiez une intolérance à certaines sortes de sucre, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

XTANDI peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

• Xtandi n'est pas prévu pour une utilisation chez la femme. S'il est pris pendant la grossesse, ce médicament peut porter atteinte à l'enfant à naître ou éventuellement conduire à une interruption de grossesse. C'est pourquoi il ne doit pas être pris par les femmes enceintes, par celles qui pourraient le devenir ou par celles qui allaitent.
• Il est possible que ce médicament ait des répercussions sur la fertilité masculine.
• Lors de rapports sexuels avec une femme enceinte ou qui pourrait tomber enceinte, utilisez un préservatif ainsi qu'une autre méthode contraceptive pendant le traitement et jusqu'à trois mois après la fin de celui-ci. Lors de rapports sexuels avec une femme enceinte, utilisez un préservatif pour protéger l'enfant à naître.
• Tutrices/infirmières (voir «Comment utiliser Xtandi?»)

Comment utiliser XTANDI?

Prenez toujours ce médicament exactement comme vous l'a indiqué votre médecin. En cas de doute, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien. La dose habituelle est de 160 mg (quatre capsules), à prendre une fois par jour toujours au même moment.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Prise de Xtandi

• Avalez les capsules entières avec un peu d'eau.
• Ne pas mâcher les capsules, ne pas les dissoudre ni les ouvrir avant la prise.
• Les capsules peuvent être prises avec ou sans nourriture.
• Les capsules Xtandi doivent, autant que possible, être touchés uniquement par les patients et les infirmiers ou infirmières. Les femmes enceintes ou celles qui pourraient le devenir doivent éviter tout contact avec Xtandi.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

L'utilisation et la sécurité de Xtandi chez les enfants de moins de 18 ans n'ont jusqu'ici pas été examinées. Xtandi ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans.

Si vous avez pris plus de Xtandi que nécessaire

Si vous avez pris plus de capsules que le nombre prescrit, interrompez la prise de Xtandi et contactez votre médecin. Votre risque de crise convulsive ou d'autres effets secondaires est probablement élevé.

Si vous avez oublié de prendre Xtandi

• Si vous oubliez de prendre Xtandi à l'heure habituelle, prenez la dose habituelle dès que vous remarquez votre oubli.
• Si vous oubliez de prendre Xtandi pendant tout un jour, prenez la dose habituelle le jour suivant, à l'heure habituelle.
• Si vous oubliez de prendre Xtandi pendant plus qu'un jour, informez-en immédiatement votre médecin.

Ne doublez pas la dose pour rattraper une dose oubliée.

Si vous interrompez la prise de Xtandi

N'interrompez par la prise du médicament sans que votre médecin vous l'ait prescrit.

Si vous avez d'autres questions en lien avec l'utilisation du médicament, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires XTANDI peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Xtandi peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Crises convulsives

La probabilité de crises convulsives est accrue si vous prenez ce médicament à une dose supérieure à celle qui vous a été recommandée, si vous prenez simultanément certains autres médicaments ou si vous présentez un risque accru de crises convulsives, indépendamment des médicaments que vous prenez (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Xtandi?»).

Si vous souffrez d'une crise convulsive, informez-en votre médecin. Interrompez la prise de Xtandi.

D'autres effets indésirables possibles sont:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• infections
• fatigue
• bouffées de chaleur
• hypertension artérielle
• asthénie
• chutes

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• collapsus cardiovasculaire
• fractures osseuses
• sentiments d'anxiété
• sécheresse de la peau
• démangeaisons
• troubles de la mémoire
• difficultés de concentration
• développement excessif des glandes mammaires chez l'homme
• symptômes du syndrome des jambes sans repos (besoin incontrôlé de bouger certaines parties du corps, habituellement les jambes)
• pertes de mémoire
• douleurs dans le dos ou les jambes
• difficultés de contrôle de la vessie ou de l'intestin
• diarrhée
• insomnie
• vertige
• maux de tête
• fourmillements au niveau de la peau
• cardiopathie ischémique (diminution de l'apport de sang des vaisseaux coronaires)
• raideur musculaire
• présence de sang dans l'urine

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• crise convulsive
• hallucinations
• baisse des capacités intellectuelles

Cas isolés

• nausée
• vomissements
• éruption cutanée
• douleurs musculaires
• spasmes musculaires
• faiblesses musculaires
• douleurs dorsales
• gonflement du visage, de la langue, des lèvres et/ou dans la gorge

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conservez au-dessus de 30°C.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Si une capsule fuit, si elle est endommagée ou si elle porte des traces de manipulation, ne l'avalez pas.

Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées ou les déchets ménagers. Demandez à votre pharmacien comme éliminer le médicament une fois le traitement terminé.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient XTANDI?

Principes actifs

Xtandi 40 mg: 1 capsule molle contient 40 mg d'enzalutamide comme principe actif.

Excipients

Butylhydroxytoluol (E321), Butylhydroxyanisol (E320), Sorbitol (E420) et d'autres excipients.

Numéro d’autorisation

63040 (Swissmedic)

Où obtenez-vous XTANDI? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Xtandi 40 mg: emballages de 112 capsules molles.

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma SA, Wallisellen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è XTANDI e quando si usa?

Xtandi contiene il principio attivo enzalutamide. Xtandi è un medicamento che blocca l'attività degli ormoni androgeni (come p. es. il testosterone), ciò che può rallentare la crescita del cancro alla prostata.

Xtandi è impiegato nel trattamento degli uomini adulti

• con cancro alla prostata metastatico, in combinazione con una terapia di deprivazione androgenica
• con carcinoma prostatico non metastatico che non risponde più a una terapia di deprivazione androgenica o a trattamento chirurgico per la riduzione del livello di testosterone, in combinazione con un agonista dell'LHRH
• con carcinoma prostatico metastatico (CRPC) che non risponde più a una terapia di deprivazione androgenica per la riduzione del livello di testosterone, in combinazione con un agonista dell'LHRH
• con carcinoma prostatico metastatico (CRPC) che non risponde più a una terapia di deprivazione androgenica o a trattamento chirurgico per la riduzione del livello di testosterone, dopo il fallimento della chemioterapia, in combinazione con un agonista dell'LHRH

Xtandi è ottenibile su prescrizione medica.

Quando non si può assumere/usare XTANDI?

• Se si è allergici (ipersensibili) all'enzalutamide o ad uno degli altri componenti del medicamento.
• Se è in corso una gravidanza o si sta pianificando una gravidanza.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di XTANDI?

Prima dell'assunzione di Xtandi parli con il suo medico o farmacista

• se presenta una malattia del fegato
• se presenta una malattia dei reni
• se presenta una malattia al cuore
• se è in trattamento con chemioterapia, come p. es. docetaxel

Convulsioni

Xtandi può provocare crisi convulsive (vedi anche paragrafi «Altri medicamenti e Xtandi» e «Quali effetti collaterali può avere Xtandi?»).

Il rischio di crisi convulsive potrebbe essere aumentato tra le altre cose:

• se ha presentato in passato crisi convulsive
• se beve regolarmente o occasionalmente grandi quantità di alcool
• se in passato ha avuto una grave lesione alla testa o un infortunio con coinvolgimento della testa
• se in passato ha avuto determinati tipi di ictus
• se ha avuto in passato o ha attualmente un tumore cerebrale o metastasi nel cervello
• se assume medicamenti che provocano crisi convulsive o che riducono la soglia convulsiva (vedi anche più oltre il paragrafo: «Altri medicamenti e Xtandi»)

Se, durante il trattamento con Xtandi, dovesse presentare una crisi convulsiva:

informi al più presto il suo medico o il suo farmacista. Il suo medico deciderà se sarà necessario interrompere l'assunzione di Xtandi.

Eventuali reazioni allergiche a enzalutamide possono condurre a eruzione cutanea o a gonfiore di viso, lingua, labbra o gola. In caso di reazioni allergiche a enzalutamide o a uno degli altri eccipienti del presente medicamento, non assumere Xtandi.

Se una delle circostanze descritte sopra corrisponde al suo caso o se ha dei dubbi, parli con il suo medico o il suo farmacista prima di assumere il medicamento.

Bambini e adolescenti

Xtandi non può essere assunto dai bambini di meno di 18 anni.

Altri medicamenti e Xtandi

Informi il suo medico o farmacista nel caso in cui assuma altri medicamenti, ne abbia assunti nel recente passato o sia possibile che ne assuma nel futuro prossimo. In caso di assunzione concomitante con Xtandi, questi medicamenti possono aumentare il rischio di crisi convulsive.

Non dovrebbe iniziare ad assumere un nuovo medicamento o interrompere l'assunzione di un altro, senza informarne il medico che le ha prescritto Xtandi.

Informi il suo medico o farmacista se assume uno dei seguenti medicamenti. Questi medicamenti e Xtandi possono influenzarsi reciprocamente nella loro efficacia:

Sono compresi determinati medicamenti usati per quanto segue:

• trattamento di infezioni batteriche (p. es. claritromicina, doxiciclina, rifampicina)
• trattamento della depressione o determinate patologie psichiatriche (p. es. diazepam, midazolam, aloperidolo)
• abbassamento del tasso di colesterolo (p. es. gemfibrozil, atorvastatina, simvastatina)
• trattamento di patologie cardiache o abbassamento della pressione sanguigna (p. es. bisoprololo, digossina, dilitazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, propranololo, verapamil)
• impedire il rigetto di organi trapiantati (p. es. ciclosporina, tacrolimus)
• trattamento di infezioni da HIV (p. es. indinavir, ritonavir)
• trattamento dell'epilessia (p. es. carbamazepina, clonazepam, fenobarbital, fenitoina, primidone, acido valproico)
• trattamento di disturbi del sonno (p. es. zolpidem)
• trattamento di malattie gravi a seguito di infezioni (p. es. desametasone, prednisolone)
• trattamento di patologie della tiroide (p. es. levotirossina)
• prevenzione dei coaguli di sangue (p. es. warfarin, acenocumarolo, clopidogrel)
• trattamento di malattie tumorali (p. es. docetaxel, cabazitaxel, irinotecan, sunitinib, metotrexato)
• trattamento di un'ulcera o di una patologia dello stomaco (p. es. omeprazolo)
• trattamento della gotta (p. es. colchicina)
• prevenzione di patologie cardiache o di colpi apoplettici (p. es. dabigatran etexilato)

Informi il suo medico o farmacista se assume uno dei medicamenti summenzionati. Le dosi degli altri medicamenti che assume dovranno eventualmente essere adeguate.

Xtandi può avere conseguenze sulla sua capacità di condurre un veicolo o di utilizzare attrezzi o macchine. Durante il trattamento con Xtandi sono stati osservati ridotta capacità di concentrazione, vertigini e crisi convulsive. Se dovesse presentare uno di questi sintomi o se nel suo caso il rischio di convulsioni dovesse essere maggiore al solito (vedi anche «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Xtandi?»), ne parli con il medico.

Durante la terapia e fino a tre mesi dopo averla terminata, è necessario che il paziente impieghi dei preservativi in caso di contatti sessuali.

Xtandi capsule contengono sorbitolo

Questo medicamento contiene sorbitolo (un tipo di zucchero). Se il suo medico le ha detto che lei ha un'intolleranza verso determinati tipi di zucchero, prima di assumere questo medicamento chieda consiglio al suo medico o farmacista.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere/usare XTANDI durante la gravidanza o l’allattamento?

• Xtandi non è previsto per l'impiego nelle donne. Questo medicamento, se assunto durante la gravidanza, può danneggiare il nascituro o eventualmente causare l'interruzione della gravidanza e non deve quindi essere assunto dalle donne incinte, che potrebbero rimanere incinte o che allattano un bambino.
• È possibile che questo medicamento abbia delle ripercussioni sulla fertilità maschile.
• Nei rapporti sessuali con una donna incinta o in età fertile, impieghi sia un preservativo sia un altro metodo contraccettivo per tutta la durata del trattamento e fino a tre mesi dopo la sua fine. Nei rapporti sessuali con una donna in stato di gravidanza impieghi un preservativo per proteggere il nascituro.
• Assistenti/infermieri (v. Come usare Xtandi?)

Come usare XTANDI?

Assuma il medicamento sempre esattamente secondo le istruzioni del suo medico. Chieda consiglio al suo medico o farmacista nel caso in cui abbia dei dubbi. La dose abituale è di 160 mg (quattro capsule) assunte una volta al giorno sempre alla stessa ora.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Assunzione di Xtandi

• Ingerisca le capsule intere, con un po' d'acqua.
• Non mastichi, sciolga o apra le capsule prima dell'assunzione.
• Le capsule possono essere assunto con o senza cibo.
• Per quanto possibile, le capsule di Xtandi devono essere toccate solo dal paziente e da chi si occupa della sua assistenza. Le donne incinte o che potrebbero rimanere incinte devono evitare il contatto con Xtandi.

Impiego nei bambini e negli adolescenti

L'uso e la sicurezza di Xtandi nei bambini di meno di 18 anni finora non sono stati esaminati. Xtandi non può essere assunto dai bambini di meno di 18 anni.

Se ha assunto una quantità di Xtandi superiore a quella che avrebbe dovuto assumere

Se assume più capsule di quel che le è stato prescritto, interrompa l'assunzione di Xtandi e contatti il suo medico. È possibile che il rischio di crisi convulsive o altri effetti collaterali sia aumentato.

Se ha dimenticato di assumere Xtandi

• Se ha dimenticato di assumere Xtandi al solito orario, assuma la sua dose abituale non appena se ne accorge.
• Se ha dimenticato di assumere Xtandi durante tutto un giorno, assuma la dose abituale il giorno dopo, alla solita ora.
• Se si dimentica per più di un giorno di assumere Xtandi, informi immediatamente il suo medico.

Non assuma una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Se interrompe l'assunzione di Xtandi

Non interrompa l'assunzione del medicamento senza che sia il suo medico a dirle di farlo.

Se ha ulteriori domande sull'uso di questo medicamento, si rivolga al suo medico o farmacista.

Quali effetti collaterali può avere XTANDI?

Come tutti i medicamenti, Xtandi può avere degli effetti collaterali che non devono però insorgere in ogni paziente.

Crisi convulsive

Le crisi convulsive insorgono con maggiore probabilità se lei assume più della dose di medicamento raccomandata, se assume contemporaneamente determinati altri medicamenti o se lei presenta, indipendentemente dai medicamenti, un rischio aumentato di soffrire di crisi convulsive (vedi «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Xtandi?»).

Se dovesse presentare una crisi convulsiva ne informi il suo medico. Non continui l'assunzione di Xtandi.

Altri possibili effetti collaterali sono:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• infezioni
• affaticamento
• vampate di calore
• pressione arteriosa elevata
• debolezza
• cadute

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• collasso circolatorio
• fratture ossee
• stati d'ansia
• pelle secca
• prurito
• difficoltà mnemoniche
• diminuzione della capacità di concentrazione
• ingrossamento del seno negli uomini
• sintomi della sindrome delle gambe senza riposo (urgenza incontrollata di muovere parti del corpo, di solito le gambe)
• smemoratezza
• dolori nella schiena o ai polpacci
• difficoltà a controllare la vescica o l'intestino
• diarrea
• insonnia
• vertigini
• mal di testa
• formicolio della pelle
• cardiopatia ischemica (ridotto apporto di sangue ai vasi sanguigni cardiaci)
• rigidità muscolare
• sangue nelle urine

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• crisi convulsive
• allucinazioni
• compromissione del pensiero

Singoli casi

• nausea
• vomito
• eruzione cutanea
• dolori muscolari
• spasmi muscolari
• debolezza muscolare
• dolori alla schiena
• gonfiore di viso, lingua, labbra e/o gola

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Non assumere le capsule se non sono ben chiuse o sono danneggiate oppure se recano segni di manipolazione.

I medicamenti non dovrebbero essere smaltiti nelle acque di scarico o con i rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come smaltire il medicamento quando non ne ha più bisogno.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene XTANDI?

Principi attivi

Xtandi 40 mg: 1 capsula molle contiene 40 mg di enzalutamide quale principio attivo.

Sostanze ausiliarie

Butilidrossitoluene (E321), Butilidrossianisolo (E320), Sorbitolo (E 420) ed altre sostanze ausiliarie.

Numero dell’omologazione

63040 (Swissmedic)

Dove è ottenibile XTANDI? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Xtandi 40 mg: confezioni da 112 capsule molli.

Titolare dell’omologazione

Astellas Pharma SA, Wallisellen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Enzalutamid.

Hilfsstoffe

Butylhydroxytoluolum (E321), Butylhydroxyanisolum (E 320) als Antioxidans, Sorbitol (E420), Excip. pro capsula.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Xtandi 40 mg Weichkapsel sind weisse bis weissliche, längliche Weichkapseln, auf einer Seite mit «ENZ» in schwarzer Tinte bedruckt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

• In Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) zur Behandlung von Männern mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit»)
• In Kombination mit LHRH Agonisten zur Behandlung von Männern mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate, siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• In Kombination mit LHRH-Agonisten zur Behandlung von Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf nach Versagen der Androgenentzugstherapie, und bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist.
• In Kombination mit LHRH Agonisten zur Behandlung von Männern mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei Progression unter oder nach Docetaxel Therapie.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Xtandi beträgt 160 mg (vier Weichkapseln zu 40 mg) als orale, tägliche Einmaldosis.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Falls bei Patienten toxische Wirkungen vom Schweregrad ≥3 oder eine intolerable Nebenwirkung auftreten, sollte die Behandlung für eine Woche unterbrochen bzw. erst dann fortgesetzt werden, wenn die toxischen Symptome auf einen Schweregrad ≤2 zurückgegangen sind. Danach soll mit der gleichen bzw. einer niedrigeren Dosis (120 mg oder 80 mg) weiterbehandelt werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine verlängerte Halbwertszeit von Enzalutamid wurde jedoch beobachtet bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (vgl. Abschnitt Pharmakokinetik). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Auswirkungen einer schweren bis dialysepflichtigen Niereninsuffizienz sind nicht untersucht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei älteren Patienten kam es zu erhöhten Häufigkeiten von Grad 3 und höheren unerwünschten Wirkungen. In einem Pool von Sieben Phase 2 und 3 Studien, mit sowohl kastrationsresistentem, als auch hormonsensitiven Prostatakarzinom, lagen die Häufigkeiten für Grad 3 und höhere unerwünschten Wirkungen für Patienten <65 Jahren bei 37,7%, für Patienten zwischen 65-74 Jahren bei 40,4%, zwischen 75-84 Jahren bei 46,6%, und für Patienten ≥85 Jahren bei 55,4%.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung dieses Arzneimittels ist in der pädiatrischen Population nicht indiziert.

Art der Anwendung

Die Weichkapseln sollten nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden und als Ganzes mit etwas Wasser mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Wenn ein Patient die Einnahme von Xtandi zum üblichen Zeitpunkt verpasst, sollte die verschriebene Dosis so nah am üblichen Zeitpunkt wie möglich eingenommen werden. Wenn ein Patient die Dosis an einem Tag gänzlich verpasst, sollte die Behandlung am nächsten Tag mit der üblichen Dosis fortgeführt werden.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• Bei Frauen die schwanger sind oder schwanger werden können.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Krampfanfälle

In klinischen Studien wurden zerebrale Krampfanfälle mit einer Inzidenz von 0,5% beobachtet. Der Mechanismus, mit dem Xtandi die Krampfschwelle senken kann, ist nicht bekannt. Ein möglicher Hinweis diesbezüglich stammt aus in vitro Studien, in denen für Enzalutamid und seinen aktiven Metaboliten eine Bindung an und eine mögliche Hemmung der Aktivität des GABA-gesteuerten Chloridkanals gezeigt wurde und die Tatsache, dass für Enzalutamid keine Blut-Hirn-Schranke besteht. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Xtandi bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder mit prädisponierenden Faktoren inklusive (aber nicht begrenzt auf) zugrundeliegender Hirnverletzung, Schlaganfall, primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen oder Alkoholerkrankung. Darüber hinaus kann das Risiko für Krampfanfälle bei Patienten erhöht sein, die eine Begleitmedikation erhalten, die die Krampfschwelle senkt. Weiterhin wurden Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit und Gedächtnisstörungen beobachtet. Bei Patienten, welche während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden ist Xtandi dauerhaft abzusetzen.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

Es liegen seltene Berichte über posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten vor, die mit Xtandi behandelt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist eine seltene, reversible neurologische Störung, die mit schnell entstehenden Symptomen, einschliesslich Krampfanfall, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen, mit oder ohne assoziierter Hypertonie, auftreten kann. Die Diagnose eines PRES bedarf der Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Es wird empfohlen Xtandi bei Patienten, die PRES entwickeln, abzusetzen.

Cauda equina

In klinischen Studien wurden Fälle von Cauda equina Syndrom beobachtet.

QT-Verlängerung

Xtandi war in Woche 5-25 der Behandlung von Patienten mit Prostatakrebs in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit vergleichenden EKG-Aufzeichnungen vor und nach Therapiebeginn mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls um 3,0 bis 6,5 ms (placeboberichtigte mittlere Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert) assoziiert.

QTcF (oder QTcB) Verlängerungen von >500 msec wurden beobachtet, weiterhin gab es in 3.4% der Patienten Werte zwischen 30 und 60 msec Differenz zu Baseline. Diese Werte finden sich bei normaler Dosierung in Patienten ohne entsprechende Risikofaktoren (St. n. ventrikulären Arrhythmien und anderen schwerwiegenden Reizleitungsstörungen (Bradykardie, AV-Block II)). Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. QT Verlängerung in der Vorgeschichte, Torsade de Pointes, Hypokaliämie oder bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT Intervall verlängern, sollte eine EKG Überwachung bei Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Ischämische Herzkrankheit

In randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien traten ischämische Herzkrankheiten bei 2,5% der Patienten auf die mit Enzalutamid und Androgenentzugstherapie behandelt wurden verglichen mit 1,3% der Patienten die mit Placebo und Androgenentzugstherapie behandelt wurden.

Hypersensitivitätsreaktionen

Unter Enzalutamid wurden Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet, die sich unter anderem durch Symptome, wie Juckreiz oder Gesichts-, Zungen-, Lippen- oder Pharynxödeme manifestieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, die Hypersensitivitätsreaktionen zeigen, ist zu empfehlen Enzalutamid abzusetzen und sich unverzüglich in medizinische Behandlung zu begeben.

Kontrazeption

Es ist nicht bekannt, ob Xtandi oder seine Metaboliten im Sperma vorhanden sind. Während der Behandlung und bis drei Monate nach Ende der Behandlung ist die Anwendung von Kondomen nötig, wenn der Patient sexuellen Kontakt hat.

Unverträglichkeiten

Xtandi Kapseln enthalten Sorbitol (E420). Patienten mit seltenen hereditären Fruktoseintoleranz-Störungen sollten Xtandi Kapseln nicht einnehmen.

Veränderung der Knochendichte

In den klinischen Studien mit Enzalutamid erfolgte keine Untersuchung der Knochendichte. Unter Behandlung mit GnRH Agonisten sowie bei Patienten nach Orchiektomie wurde jedoch über eine Abnahme der Knochendichte berichtet. Es ist davon auszugehen, dass auch eine Langzeit-Testosteronsuppression während der Behandlung mit Enzalutamid einen Einfluss auf die Knochendichte hat.

Interaktionen

Wirkung von XTANDI auf andere Arzneimittel

Enzyminduktion

Xtandi ist ein starker Induktor von CYP3A4 und ein moderater Induktor von CYP2C9 und CYP2C19. Die gleichzeitige Verabreichung von Xtandi (160 mg einmal täglich) mit einmaligen oralen Dosen sensitiver CYP-Substrate bei Patienten mit Prostatakarzinom führte zu Abnahmen der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 86%, von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 56% und von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 70%. Die Uridin 5'-Diphospho-Glucuronosyltransferase (UGT1A1) wurde möglicherweise ebenfalls induziert. Zusammengefasst weisen diese Ergebnisse auf eine Enzyminduktion durch Enzalutamid mittels Aktivierung des nukleären Pregnan-Rezeptors (PXR) hin.

In einer klinischen Studie mit Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom zeigte Xtandi (160 mg einmal täglich) keinen klinisch relevanten Effekt bezüglich der Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Docetaxel (75 mg/m² per Infusion, alle 3 Wochen). Die AUC von Docetaxel verminderte sich um 12% (geometric mean ratio (GMR) = 0.882 [90% CI: 0.767, 1.02]) währenddessen C_max um 4% (GMR = 0.963 [90% CI: 0.834, 1.11]) vermindert wurde.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Arzneimitteln mit einer engen therapeutischen Breite, die Substrate von CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und UGT1A1 sind, ist Vorsicht geboten. Zum Erhalt therapeutischer Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein. Solche Substrate sind unter anderen:

• Makrolidantibiotika (z.B. Clarithromycin)
• Benzodiazepine (z.B. Diazepam, Midazolam)
• Immunmodulatoren (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus)
• antivirale HIV-Medikamente (z.B. Indinavir, Ritonavir)
• Antiepileptika (z.B. Phenobarbiton, Phenytoin)
• Cumarine (z.B. Warfarin)
• gewisse Antineoplastika (z.B. Cabazitaxel, Irinotecan, Sunitinib)

In Anbetracht der langen Halbwertszeit von Enzalutamid (5,8 Tage, siehe «Pharmakokinetik») können die Auswirkungen auf Enzyme auch noch einen Monat oder länger nach Beendigung einer Therapie mit Xtandi fortbestehen.

CYP1A2- und CYP2C8-Substrate

Xtandi (160 mg einmal täglich) führte zu keiner klinisch relevanten Veränderung von AUC oder C_max von Koffein (CYP1A2-Substrat) oder von Pioglitazon (CYP2C8-Substrat). Die AUC von Pioglitazon war um 20% vergrössert und C_max war um 18% vermindert. Die AUC von Koffein war um 11% und C_max war um 4% vermindert. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit einem CYP1A2- oder CYP2C8-Substrat ist keine Dosisanpassung nötig.

P-gp-Substrate

In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid ein Inhibitor des Effluxtransporters P-gp sein könnte. Die Wirkung von Xtandi auf P-gp-Substrate in vivo wurde nicht untersucht. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z.B. Colchicin, Dabigatran-etexilat, Digoxin) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.

BCRP und MRP2 Substrate

In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid bei klinisch relevanten Konzentrationen in der Wand des Verdauungstrakts während der Absorption ein Inhibitor des Breast Cancer Resistant Protein (BCRP) und des Multidrug Resistance-associated Protein 2 (MRP2) sein könnte. Auf diese Weise könnte Xtandi die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von BCRP oder MRP2 sind. Die Wirkungen von Xtandi auf BCRP- und MRP2-Substrate wurde in vivo nicht beurteilt. Orale Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von BCRP oder MRP2 sind (z.B. Methotrexat) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.

Wirkung anderer Arzneimittel auf XTANDI

CYP2C8 und CYP3A4 Induktoren

Nach oraler Verabreichung (600 mg einmal täglich) von Rifampicin, einem mässigen CYP2C8 und starken CYP3A4 Induktors, wurde bei männlichen Probanden eine Verminderung der AUC von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten von 37% beobachtet, während C_max unverändert blieb. Eine Anpassung der Dossierung ist nicht notwendig wenn Xtandi zusammen mit CYP2C8 oder CYP3A4 Induktoren verabreicht wird.

CYP2C8 Inhibitoren

CYP2C8 spielt bei der Elimination von Enzalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten eine wichtige Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP2C8-Inhibitors Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 4,26-Fache erhöht, während die C_max um 18% abnahm. Die AUC und C_max des aktiven Metaboliten nahmen um 25% bzw. 44% ab. Starke Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) von CYP2C8 sollten während einer Behandlung mit Xtandi vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden.

CYP3A4 Inhibitoren

CYP3A4 spielt im Stoffwechsel von Enzalutamid eine geringere Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP3A4-Inhibitors Itraconazol (200 mg einmal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 1.41-Fache erhöht, während die C_max im Wesentlichen unbeeinflusst blieb (Abnahme um 2%); die AUC des aktiven Metaboliten stieg um das 1.21-Fache, während die C_max um 14% abnahm. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Inhibitoren von CYP3A4 ist keine Dosisanpassung nötig.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Xtandi ist bei Frauen nicht indiziert. Xtandi darf bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, auf keinen Fall verabreicht werden. Während der Behandlung und bis drei Monate nach Ende der Behandlung ist die Anwendung von Kondomen nötig, wenn der Patient sexuellen Kontakt hat. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Enzalutamid in der Schwangerschaft beim Menschen vor. In Anbetracht der pharmakologischen Konsequenzen einer Inhibition der Androgenrezeptor-Signale führt die mütterliche Anwendung von Enzalutamid voraussichtlich zu Veränderungen von Hormonspiegeln, die die fötale Entwicklung beeinflussen könnten oder zum Verlust des ungeborenen Kindes. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Xtandi ist bei Frauen nicht indiziert. Es ist nicht bekannt, ob Xtandi oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Enzalutamid und seine Metaboliten wurden in der Milch stillender Ratte nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten» bzw. Distribution).

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Enzalutamid das Reproduktionssystem bei männlichen Ratten und Hunden beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Xtandi kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben da psychiatrische und neurologische Beobachtungen (inklusive Krampfanfälle) berichtet wurden (siehe Unerwünschte Wirkungen). Patienten mit solchen Symptomen oder mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder anderen prädisponierenden Faktoren sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden. Es wurden keine Studien über den Einfluss von Xtandi auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Von den 4081 Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien Xtandi erhielten, waren 3194 Patienten (78%) mindestens 65 Jahre alt und 1426 Patienten (35%) mindestens 75 Jahre alt.

Im Folgenden werden unerwünschte Wirkungen gemäss der MedDRA-Klassifikation aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen

Sehr häufig: Infektionen¹.

¹ Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit (einschliesslich geringe und schwerwiegende Infektionen) von 35,6% bei Xtandi gegenüber 25,3% in Placebo. Für schwerwiegende Infektionen zeigte sich eine Häufigkeit von 5,6% bei Xtandi gegenüber 3,9% in Placebo.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Einzelfälle: Hypersensitivitätsreaktionen, Ödeme (Gesicht, Zunge, Lippen, Pharynx).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angst, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Visuelle Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Cauda equina Syndrom, Schwindel, Amnesie, Aufmerksamkeitsverminderung, Gedächtnisstörungen, Restless-Legs-Syndrom.

Gelegentlich: Krampfanfall, kognitive Störungen.

Einzelfälle von Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom.

Herzerkrankungen

Häufig: Ischämische Herzkrankheit².

² Gemäss Auswertung der engeren Standardized MedDRA Queries (SMQs) von Myokardinfarkt und anderen ischämischen Herzerkrankungen unter Einbezug folgender Preferred Terms, beobachtet in mindestens zwei Patienten: Angina pectoris, Herzgefässarterienerkrankungen, Myokardinfarkte, akute Myokardinfarkte, akute Herzgefässsyndrome, instabile Angina, Myokardischämie und Arteriosklerose der Herzkranzgefässarterien.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (15,8%), Hypertonie (11,1%).

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Diarrhöe³.

Einzelfälle: Übelkeit, Erbrechen.

³ Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit von 14,9% bei Xtandi gegenüber 12,7% in Placebo.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: trockene Haut, Juckreiz.

Einzelfälle: Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Frakturen.

Einzelfälle: Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Ermüdung (32,7%), Asthenie (11,9%).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr häufig: Synkopen (Stürze) (10.1%).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Krampfanfälle

In den kontrollierten klinischen Studien kam es bei 21 von 4081 Patienten (0,5%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg Xtandi behandelt wurden, zu einem Krampfanfall, wohingegen drei Patienten (0,1%), die Placebo erhielten und ein Patient (0,3%), der Bicalutamid erhielt, einen Krampfanfall erlitten.

Bei mehreren dieser Patienten lagen zusätzliche Begleitfaktoren vor, die möglicherweise unabhängig ihr Krampfrisiko erhöht haben. In den klinischen Studien waren Patienten mit vorgängigen Krampfanfällen oder Risikofaktoren für Krampfanfälle ausgeschlossen. Die Dosis scheint ein wichtiger Prädiktor für das Krampfrisiko zu sein, wie aus präklinischen Daten sowie aus Daten einer Dosis-Eskalationsstudie hervorgeht. Der Mechanismus, mit dem Enzalutamid die Krampfschwelle senken kann, ist nicht bekannt. Ein möglicher Hinweis diesbezüglich stammt aus in vitro Studien, in denen für Enzalutamid und seinen aktiven Metaboliten eine Bindung an und eine mögliche Hemmung der Aktivität des GABA-gesteuerten Chloridkanals gezeigt wurde.

In einer einarmigen Studie 9785-CL-0403 (UPWARD) zur Ermittlung der Häufigkeit von Krampfanfällen in Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Krampfanfälle erlitten 8 von 366 (2,2%) Patienten unter Behandlung von Enzalutamid einen Krampfanfall. Der Median der Behandlungsdauer lag bei 9,3 Monaten.

Neutropenie

Bei kombinierter Anwendung von Xtandi und Docetaxel kann eine Zunahme des Auftretens von docetaxel-induzierter Neutropenie nicht ausgeschlossen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt kein Antidot für Xtandi. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Xtandi beendet werden; allgemeine unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden, wobei die Halbwertszeit von 5,8 Tagen berücksichtigt werden muss. Nach einer Überdosierung können Patienten eventuell ein erhöhtes Krampfrisiko aufweisen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BB04

Wirkungsmechanismus

Xtandi ist ein Inhibitor der Signalübertragung am Androgenrezeptor (AR), der mehrere Schritte im Signalpfad blockiert. Xtandi inhibiert kompetitiv die Androgenbindung an den AR und hat keine agonistischen Eigenschaften, es inhibiert folglich die nukleäre Translokation des aktivierten Rezeptors und inhibiert die Assoziation des aktivierten AR mit der DNA. Eine Wirkung wurde auch im Fall einer Überexpression von Androgenrezeptoren und in Prostatakarzinom-Zellen, die gegenüber Antiandrogenen resistent sind, beobachtet. Die Behandlung mit Xtandi vermindert das Wachstum von Prostatakarzinom-Zellen und induziert Apoptose und Tumorregression.

Pharmakodynamik

Die pharmakodynamische Wirkung wurde in den folgenden Studien beobachtet und die PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥50% Reduktion vom Ausgangswert) für Enzalutamid lag im Vergleich zur Kontrolle bei 54% gegenüber 1.5% in AFFIRM, bei 78% gegenüber 3.5% in PREVAIL, bei 82.1% gegenüber 20.9% in TERRAIN, bei 81.3% gegenüber 31.3% in STRIVE, und bei 76.3% gegenüber 2.4% in PROSPER (für Details des Studiendesigns siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Klinische Wirksamkeit

In vier randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen, klinischen Phase-3-Studien (ARCHES, PROSPER, AFFIRM, PREVAIL) wurden Patienten mit hormonsensitivem metastasierendem Prostatakarzinom (ARCHES) und kastrationsresistentem nicht-metastasierendem (PROSPER), sowie kastrationsresistentem metastasierendem (AFFIRM, PREVAIL), Prostatakarzinom bei Progression nach Behandlung mit Docetaxel (AFFIRM) bzw. chemotherapie-naive (ARCHES, PROSPER, PREVAIL) Patienten eingeschlossen. Alle Patienten hatten Gonadotropin-releasing-Hormon- (GnRH) Analoga eingenommen oder waren orchiektomiert. Insgesamt wurden 5467 Patienten in diesen vier klinischen Phase-3-Studien randomisiert, im Verhältnis von 2:1 bei PROSPER und AFFIRM bzw 1:1 bei PREVAIL und ARCHES, entweder für eine orale Behandlung mit Xtandi in einer Dosis von 160 mg einmal täglich (N_ARCHES = 574, N_PROSPER = 933, N_AFFIRM = 800, N_PREVAIL = 872) oder Placebo einmal täglich (N_ARCHES = 576, N_PROSPER = 468, N_AFFIRM = 399, N_PREVAIL = 845). Patienten durften Prednison einnehmen, ohne dass dies jedoch vorgeschrieben war.

Patienten mit metastasierendem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC)

In die ARCHES-Studie wurden 1150 Patienten mit mHSPC aufgenommen. Die demografischen Daten und die Merkmale bei Baseline waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug in beiden Behandlungsgruppen 70 Jahre. Die meisten Patienten in der Gesamtpopulation waren Weisse (80,5%), 13,5% waren Asiaten und 1,4% waren Schwarze. Der Score des Leistungsstatus (PS-Score) gemäss der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) betrug bei Studieneintritt für 78% der Patienten 0 und für 22% der Patienten 1.

Bis zu 3 Monate Androgendeprivationstherapie (ADT) mit LHRH-Agonisten oder -Antagonisten oder Orchiektomie mit oder ohne begleitende Antiandrogene waren vor Tag 1 erlaubt, ohne dass radiologische Hinweise auf eine Krankheitsprogression oder steigende PSA-Werte vor Tag 1 vorlagen. Bis zu 6 Monate waren erlaubt, wenn die Patienten mit Docetaxel behandelt wurden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Docetaxel war während der Studie nicht erlaubt. Patienten mit einer klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankung, mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen, einer aktiven leptomeningealen Erkrankung, Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder einem Zustand, der zu Krampfanfällen beitragen könnte, waren ausgeschlossen. Antiresorptive Therapie war nur zur Behandlung der Osteoporose zulässig.

Das mittels einer unabhängigen zentralen Auswertung festgestellte radiografische progressionsfreie Überleben (radiographic progression-free survival, rPFS) war der primäre Endpunkt. Dieser war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten objektiven Nachweis des radiografischen Fortschreitens der Erkrankung oder bis zum Tod (infolge jeglicher Ursache ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis 24 Wochen nach dem Absetzen des Prüfpräparats), je nachdem, was zuerst eintrat. Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte, die in der Studie untersucht wurden, waren die Zeit bis zum Fortschreiten des Werts des prostataspezifischen Antigens (PSA), die Zeit bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie und das Gesamtüberleben.

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für ein rPFS-Ereignis um 61%, Hazard Ratio (HR) = 0,39 (95%-Konfidenzintervall (KI): 0,30;0,50) und p < 0,0001. Die Verringerung des Risikos für ein rPFS-Ereignis wurde wie folgt auch für Subgruppen gezeigt: Patienten unter 65 Jahren, HR = 0,30 (95 %-KI: 0,18; 0,49); Patienten ab 65 Jahren, HR = 0,43 (95 % KI: 0,32; 0,58); Patienten mit geringem Krankheitsvolumen, HR = 0,24 (95 %-KI: 0,13; 0,45); Patienten mit hohem Krankheitsvolumen, HR = 0,44 (95 %-KI: 0,33; 0,57); Patienten mit einem PSA Ausgangswert beim Gesamtmedian oder darunter, HR = 0,37 (95 %-KI: 0,26; 0,54); Patienten mit einem PSA Ausgangswert oberhalb des Gesamtmedians, HR = 0,41 (95 %-KI: 0,29; 0,58); Patienten mit vorangegangener Docetaxel-Therapie, HR = 0,53 (95 %-KI: 0,31; 0,92) bzw. Patienten ohne vorangegangene Docetaxel-Therapie, HR = 0,36 (95 %-KI: 0,27; 0,48). Die mediane Zeit bis zu einem rPFS-Ereignis wurde im Enzalutamid-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 19,4 Monate (95 %-KI: 16,6; nicht erreicht).

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos einer PSA-Progression um 81% und eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos einer Initiierung einer neuen antineoplastischen Therapie um 72%.

Eine vorab geplante Zwischenanalyse für das Gesamtüberleben wurde zum Zeitpunkt der Auswertung des rPFS durchgeführt. Zum Zeitpunkt der ersten Zwischenanalyse waren die Daten zum Gesamtüberleben nicht ausgereift und zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied bei mit Enzalutamid behandelten Patienten im Vergleich zum Placebo-Arm; HR = 0,81 (95%-KI: 0,53;1,25) und p = 0,3361. Das mediane Gesamtüberleben wurde bei der Primäranalyse, mit einem medianen Follow-up von 14,4 Monaten, in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Im Xtandi-Arm starben 6,8% der Patienten (39/574) und im Placebo-Arm 7,8% (45/576).

Patienten mit nicht-metastasierendem CRPC

Die PROSPER-Studie schloss 1401 Patienten mit asymptomatischem, nicht metastasiertem Hochrisiko-CRPC ein, die ihre Androgenentzugstherapie (LHRH-Agonist oder vorangegangene bilaterale Orchiektomie) fortsetzten. Die Patienten mussten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) von ≤10 Monaten, einen PSA-Wert von ≥2 ng/ml und die Bestätigung einer nicht metastasierten Erkrankung mittels einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Bewertung aufweisen. Patienten mit leichter bis mässiger Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte und Patienten, die Arzneimittel einnahmen, die zu einer Senkung der Krampfschwelle führen können, waren erlaubt.

Folgende Patienten waren ausgeschlossen: Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte, mit einer Erkrankung, die sie für Krampfanfälle prädisponieren könnte, oder mit bestimmten vorangegangenen Therapien zur Behandlung des Prostatakarzinoms (d.h. Chemotherapie, Ketoconazol, Abirateronacetat, Aminoglutethimid und/oder Enzalutamid).

Die Demografischen- und Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug im Enzalutamid-Arm 74 Jahre und im Placebo-Arm 73 Jahre. Die meisten Patienten (annähernd 71%) in der Studie waren Kaukasier, 16% waren Asiaten und 2% Schwarze. Einundachtzig Prozent (81%) der Patienten hatten einen ECOG Leistungsstatus von 0 und 19 % der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1.

Als Primärendpunkt wurde metastasenfreies Überleben (MFS) definiert, d.h. die Zeit ab Randomisierung bis zur radiologisch festgestellten Progression oder bis zum Tod falls dieser innerhalb 112 Tagen nach Ende der Behandlung eintrat ohne dass radiologisch eine Progression festzustellen war, je nach dem was zuerst eintraf. Xtandi zeigte eine Reduktion des relativen Risikos von radiologisch festgestellter Progression oder Tod um 71% gegenüber Placebo, HR = 0,29 (95% KI: 0,24; 0,35), p < 0,0001. Das Mediane MFS betrug 36,6 Monate (95% KI: 33,1; nicht erreicht) für Xtandi gegenüber 14,7 Monate (95% KI: 14,2; 15,0) bei Placebo. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 37,2 Monate (95% KI: 33,1; nicht erreicht) bei Xtandi gegenüber 3,9 Monate (95% KI: 3,8; 4,0) bei Placebo.

Der Median des Gesamtüberlebens (OS) wurde bei der zweiten Zwischenauswertung, mit einem medianen follow up von etwa 34 Monaten in beiden Behandlungsgruppen, nicht erreicht. Im Xtandi-Arm waren 19,7% der Patienten verstorben (184/933) und im Placebo-Arm 22,2% (104/468).

Supportive Daten:

MDV3100-09 (STRIVE): 396 Patienten mit nicht-metastasierendem oder metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) wurden in diese Studie eingeschlossen, bei denen trotz Androgenentzugstherapie serologisch oder radiologisch eine Progression der Erkrankung festgestellt wurde. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder 160 mg Enzalutamid einmal täglich (N = 198) oder 50 mg Bicalutamid einmal täglich (N = 198). Der primäre Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) wurde definiert als die Zeit ab Randomisierung bis zum ersten objektiven Hinweis einer radiologischen Progression, PSA Progression oder bis zum Tod während der Studie. Das mediane PFS betrug 19,4 Monate bei Enzalutamid gebenüber 5,7 Monate bei Bicalutamid, HR = 0,24.

Patienten mit metastasierendem CRPC

AFFIRM: Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein klinisch signifikanter Vorteil von 18,4 vs. 13,6 Monaten, HR = 0,63 (95% KI: 0,53; 0,75), p < 0,0001.
PREVAIL: Es resultierte ein klinisch signifikanter Vorteil für das mediane Gesamtüberleben von 35,3 vs. 31,3 Monaten, HR = 0,71 (95% KI: 0,67; 0,88), p = 0,0002, wobei 52% der mit Enzalutamid behandelten Patienten gegenüber 81% der mit Placebo behandelten Patienten zusätzlich eine nachfolgende Therapie mit einem belegten Überlebensvorteil erhielten.

Eine abschliessende Analyse der 5-Jahres-Daten für die PREVAIL-Studie ergab, dass im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Steigerung des Gesamtüberlebens bei mit Enzalutamid behandelten Patienten bestehen blieb (HR = 0,835; 95 %-KI: 0,75; 0,93; p = 0,0008). Die 5-Jahres-Rate für das Gesamtüberleben betrug 26 % im Enzalutamid-Arm und 21 % im Placebo-Arm.

In Bezug auf sekundäre Endpunkte zeigte sich ebenfalls eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo für AFFIRM: rPFS 8,3 Monate vs. 2,9 Monate HR = 0,40 (95% KI: 0,35; 0,47) p < 0,0001. In der PREVAIL Studie wurde die mediane rPFS Zeit nicht erreicht während für Placebo 3,9 Monate resultierte, HR = 0,19 (95% KI: 0,15; 0,23) p < 0,0001. Die durch den Prüfarzt beurteilte objektive radiologische Ansprechrate betrug 28,9% vs. 3,8% (p < 0,0001) in der AFFIRM und 58,8% vs. 5,0% (p < 0,0001) in der PREVAIL Studie.

Die mediane Zeit bis zu einem ersten mit dem Skelett in Zusammenhang stehenden Ereignis (SRE, definiert als Strahlentherapie oder eine Operation an Knochen, eine pathologische Fraktur, Rückenmarkskompression oder Wechsel einer antineoplastischen Therapie zur Behandlung von Knochenschmerzen) betrug 16,7 vs. 13,3 Monate HR = 0,69 (95% KI: 0,57; 0,84) p < 0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte eine signifikante Reduktion der Inzidenz für das erste skelettbezogene Ereignis von 36,6% auf 31,9%, HR = 0,72 (95% KI: 0,61; 0,84) p < 0,0001 gegenüber Placebo.

Im Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) war die Ansprechrate 43,2% vs. 18,3% (p <0,0001) in der AFFIRM Studie und in der PREVAIL Studie wurde eine Verringerung des Risikos einer Verschlechterung des FACT-P Total Score um 37,5% im Vergleich zu Placebo festgestellt, HR = 0,625 (95% KI: 0,542; 0,720) p < 0,0001. In der PREVAIL Studie betrug die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P Total Scores 11,3 Monate in der Enzalutamide-Gruppe, gegenüber 5,6 Monaten in der Placebo-Gruppe.

In der AFFIRM Studie betrug die mediane Zeit bis zu einer Schmerzprogression (definiert als eine Zunahme in der Schmerzbeurteilung im FACT-P über den Ausgangswert hinaus, welche mittels einer zweiten Beurteilung nach drei oder mehr Wochen bestätigt wurde) bei den Patienten unter Placebo 13,8 Monate und wurde bei den Patienten unter Xtandi nicht erreicht.

Es hat sich in der PREVAIL Studie gezeigt, dass bei Patienten, die Enzalutamid erhielten, die mediane Zeit bis zur PSA-Progression entsprechend der PCWG2-Kriterien signifikant verlängert wurde: 11,2 Monate gegenüber 2,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten, HR = 0,17 (95% KI: 0,15; 0,20) p <0.0001.

Pharmakokinetik

Die mittlere terminale Halbwertszeit (t_½) von Enzalutamid beträgt bei Patienten nach einer einzelnen Dosis 5,8 Tage (Bereich 2,8 bis 10,2 Tage); der Steady State wird nach ungefähr einem Monat erreicht. Bei täglicher oraler Verabreichung akkumuliert Enzalutamid im Vergleich zu einer Einzeldosis um das ungefähr 8,3-Fache. Die täglichen Fluktuationen der Plasmaspiegel sind gering (Peak-to-Trough-Verhältnis von 1,25).

Absorption

Die Absorption von Enzalutamid wird auf mindestens 84,2% geschätzt.

Maximale Plasmakonzentrationen (C_max) werden 1 bis 2 Stunden nach Verabreichung erreicht.

Nahrung hat keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf das Ausmass der Absorption.

Distribution

Das mittlere apparente Verteilungsvolumen (V/F) beträgt 110 l. Enzalutamid ist zu 97% bis 98% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Der aktive Metabolit ist zu 95% an Plasmaproteine gebunden. Es wurde keine Verdrängung von anderen stark an Plasmaproteine gebundenen Wirkstoffe (Warfarin, Ibuprofen und Salicylsäure) durch Enzalutamid beobachtet in vitro.

Untersuchungen an Nagetieren weisen darauf hin, dass Enzalutamid und sein aktiver Metabolit die Blut-Hirn-Schranke passieren können.

Metabolismus

Enzalutamid wird extensiv metabolisiert. Die Clearance von Enzalutamid erfolgt hauptsächlich über den hepatischen Metabolismus. Es gibt zwei Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma: N‑desmethyl Enzalutamid (aktiv) und ein carboxyliertes Säurederivat (inaktiv). Der aktive Metabolit findet sich im Plasma in etwa gleicher Konzentration wie die Muttersubstanz. Enzalutamid wird durch CYP2C8 und in geringerem Ausmass durch CYP3A4/5 metabolisiert, wobei beide eine Rolle bei der Bildung des aktiven Metaboliten spielen. In vitro wird N-desmethyl Enzalutamid metabolisiert in den Carbonsäure-Metaboliten durch die Carboxylesterase-1 welche ebenso eine gewisse Rolle spielt bei der Metabolisierung von Enzalutamid in den Carbonsäure-Metaboliten. N-desmethyl Enzalutamid wurde in vitro nicht metabolisiert durch CYPs.

Elimination

Die mittlere apparente Clearance (CL/F) von Enzalutamid reicht bei Patienten von 0,520 bis 0,564 l/h.

Nach oraler Verabreichung von ¹⁴C-Enzalutamid werden 84,6% der Radioaktivität bis zu 77 Tage nach der Gabe nachgewiesen 71,0% werden im Urin (hauptsächlich in Form des inaktiven Metaboliten, mit Spuren von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten) und 13,6% werden im Stuhl nachgewiesen (0,39% der Dosis als unverändertes Enzalutamid).

In vitro Daten legen nahe, dass Enzalutamid kein Substrat ist für OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1 und N-desmethyl Enzalutamid ebenso kein Substrat ist für P-gp oder BCRP.

Linearität/Nicht Linearität

Im Dosisbereich von 40 bis 160 mg werden keine wesentlichen Abweichungen von der Dosisproportionalität beobachtet. Die Steady-State-Werte für C_min von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten bei individuellen Patienten blieben während mehr als einem Jahr der chronischen Therapie konstant, was auf eine lineare Pharmakokinetik nach Erreichen des Steady State hinweist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Expositionsparameter für Enzalutamid und seines aktiven Metaboliten waren bei den Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion verglichen mit gesunden Kontrollprobanden nicht klinisch relevant erhöht. Die Wirkstoff-Halbwertszeit war jedoch doppelt so lange bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung verglichen mit gesunden Kontrollprobanden (10,4 Tage verglichen mit 4,7 Tagen), möglicherweise bedingt durch eine erhöhte Verteilung im Gewebe.

Die Pharmakokinetik von Enzalutamid wurde untersucht in Patienten mit bei Baseline milder (N = 6), mässiger (N = 8) oder schwerer (N = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) sowie in 22 Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion. Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis von 160 mg Enzalutamid waren AUC und C_max von Enzalutamid in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 5%, respektive um 24% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 29% erhöht, respektive um 11% vermindert und bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung um 5% erhöht, respektive um 41% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Für die Summe von ungebundenem Enzalutamid und ungebundenem, aktivem Metaboliten waren AUC und C_max in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 14%, respektive um 19% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 14% erhöht, respektive um 17% vermindert und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um 34% erhöht, respektive um 27% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien zu eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln von > 177 μmol/l (2 mg/dl) wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. In Anlehnung an eine populationsbasierte pharmakokinetische Analyse ist bei Patienten mit einer errechneten Kreatininclearance (CrCL) von ≥30 ml/min (geschätzt mittels der Formel von Cockcroft und Gault) keine Dosisanpassung nötig. Xtandi wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCL < 30 ml/min) oder mit terminalem Nierenversagen nicht untersucht. Es ist unwahrscheinlich, dass Enzalutamid durch eine intermittierende Hämodialyse oder eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse in wesentlichem Ausmass filtriert wird.

Ältere Patienten

Es wurden insgesamt keine Unterschiede bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit beobachtet zwischen älteren und jüngeren Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden in pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Ethnische Abstammung

Die meisten Patienten in den kontrollierten klinischen Versuchen waren von weisser Abstammung (> 77%). Basierend auf pharmakokinetischen Daten aus Studien mit japanischen und chinesischen Patienten mit Prostatakarzinom wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich Exposition beobachtet zwischen Patienten japanischer, chinesischer und weisser Abstammung. Es gibt nicht genügend Daten um potentielle Unterschiede in der Pharmakokinetik in anderen ethnischen Abstammungen untersuchen zu können.

Präklinische Daten

Mutagenität

Enzalutamid erwies sich als nicht mutagen in zwei in vitro Genotoxizitätstest (Ames Test und Mouse Lymphoma Assay) und nicht klastogen im in vivo Maus Mikrokerntest.

Karzinogenität

In einer 6-monatigen Studie in transgenen rasH2-Mäusen zeigte Enzalutamid kein karzinogenes Potential bei Dosierungen bis 20 mg/kg pro Tag; die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis entsprach in etwa der klinischen Exposition (basierend auf AUC). In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie in Ratten führte die Behandlung mit 10-100 mg/kg pro Tag bei den männlichen Tieren zu einer erhöhten Inzidenz von Leydigzelltumoren und gutartigen Thymomen; bei 100 mg/kg pro Tag traten in männlichen Tieren ausserdem erhöhte Inzidenzen von Adenomen der Hypophyse (pars distalis) und Fibroadenomen der Brustzelldrüsen sowie Urothelpapillome und –karzinome auf. In weiblichen Ratten führte die Behandlung mit Enzalutamid zu erhöhten Inzidenzen von Adenomen in der Hypophyse (≥30 mg/kg pro Tag) und gutartigen Granulosazelltumoren der Ovarien (100 mg/kg pro Tag). Die Plasmaexposition, die in dieser Studie für Enzalutamid und dessen aktiven Metaboliten M2 erreicht wurden, war geringer oder ähnlich wie die klinische Exposition (basierend auf AUC). Aufgrund von anatomischen und physiologischen Unterschiede wird die klinische Relevanz der Blasentumoren in der Ratte als gering erachtet. Für die anderen (pharmakologisch bedingten) Tumoren kann eine Relevanz für den Menschen nicht ausgeschlossen werden.

Reproduktionstoxizität

Es wurden mit Enzalutamid keine Studien zur Untersuchung der Fertilität und der frühen Entwicklung oder der prä- und postnatalen Entwicklung (inkl. maternale Funktionen) durchgeführt. In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Mäusen erwies sich Enzalutamid als embryo- und fötotoxisch und verursachte äusserliche und skelettbezogene fötale Missbildungen.

In Untersuchungen an Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) wurden bei klinisch relevanten Expositionen Atrophien, Aspermien/Hypospermien und Hyperplasien/Hypertrophien im Reproduktionssystem beobachtet, was der pharmakologischen Aktivität von Xtandi entspricht. In Untersuchungen an Mäusen (4 Wochen), Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) kam es im Zusammenhang mit Enzalutamid zu Veränderungen an den Reproduktionsorganen im Sinne einer Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden. Leydig-Zellen Hypertrophie und/oder Hyperplasie wurde beobachtet in Mäusen (4 Wochen) und Hunden (39 Wochen). Weitere Veränderungen an reproduktiven Geweben umfassten Hypertrophie/Hyperplasie der Hirnanhangsdrüse sowie Atrophie der seminalen Vesikel bei Ratten und testikulären Hypospermie sowie Samenleiterdegeneration bei Hunden. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (Atrophie bei den Männchen und lobuläre Hyperplasie bei den Weibchen). Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von Xtandi konsistent und nach einer achtwöchigen Erholungsphase ganz oder teilweise reversibel.

Tierstudien haben gezeigt, dass Xtandi das Fortpflanzungssystem von männlichen Ratten und Hunden beeinflusst. In Anbetracht der pharmakologischen Aktivität der Inhibition der Androgenrezeptor-Signale kann beim Menschen eine Wirkung auf die männliche Fertilität nicht ausgeschlossen werden.

Studien an trächtigen Ratten haben gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten auf den Fötus übertragen werden. Den Ratten wurde oral am Tag 14 der Schwangerschaft radioaktiv markiertes ¹⁴C-Enzalutamid verabreicht. Bei einer Dosis von 30 mg/kg wurde 4 Stunden nach Verabreichung die maximale Radioaktivität im Fötus erreicht. Diese lag tiefer als jene im mütterlichen Plasma, mit einem Gewebe-Plasma Verhältnis von 0,27. Eine Abnahme um das 0,08-fache der maximalen Konzentration konnte 72 Stunden nach Verabreichung von Enzalutamid beobachtet werden.

Studien an säugenden Ratten haben gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten in Rattenmilch sekretiert werden. Bei einer Dosis von 30 mg/kg wurde die maximale Radioaktivität in der Muttermilch von säugenden Ratten 4 Stunden nach oraler Gabe von mit radioaktiv markiertem ¹⁴C-Enzalutamid erreicht. Die Radioaktivität in der Muttermilch war im Vergleich zu jener im mütterlichen Plasma um das 3,54-fache höher. Studien haben ebenfalls gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten über die Milch in das Gewebe des Säuglings übertragen und nachfolgend ausgeschieden werden.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Das Zentralnervensystem wurde als weiteres Zielorgan der Toxizität identifiziert. In Mäusen (und in geringerem Masse auch bei Hunden und Ratten) wurde eine Dosis-abhängige Zunahme von Krampfanfällen bei Expositionen nur geringfügig höher (3-Mal) als beim Menschen bei der therapeutischen Dosis beobachtet. Der Befund konnte nicht direkt mit der pharmakologischen Wirkung erklärt werden. Diese Krämpfe können sowohl Enzalutamid als auch seinem aktiven Hauptmetabolit M2 (N-desmethyl Enzalutamid) zugeschrieben werden, da beide die Blut-Hirn-Schranke überqueren können und eine Bindung an und eine mögliche hemmende Wirkung auf den GABA-gesteuerten Chloridkanal zeigten.

Enzalutamid war in vitro nicht phototoxisch.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C (resp. 30°C) lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Xtandi sollte nicht von Personen ausser den Patienten und den Pflegern oder Pflegerinnen gehandhabt werden. Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und der in Mäusen beobachteten embryonalen und fötalen Toxizität kann Xtandi dem sich entwickelnden Fötus schaden (Siehe «Präklinische Daten»). Frauen die schwanger sind oder es werden könnten sollten gebrochene oder offene Xtandi Kapseln nicht ohne Schutz, z. Bsp. Handschuhe, handhaben.

Zulassungsnummer

63040 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

Juli 2020.

Composizione

Principi attivi

Enzalutamide.

Sostanze ausiliarie

Butilidrossitoluene (E321), butilidrossianisolo (E 320) quali antiossidanti, sorbitolo (E420) ed altre sostanze ausiliarie.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Xtandi 40 mg capsule molli, di forma allungata, di colore da bianco a biancastro, con la sigla «ENZ» impressa su un lato con inchiostro nero.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

• In combinazione con una terapia di deprivazione androgenica (ADT) per il trattamento di uomini con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (mHSPC) (vedere «Efficacia clinica»).
• In combinazione con gli agonisti dell'LHRH (ormone di rilascio delle gonadotropine), per il trattamento di uomini con carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione, nei quali sussiste un elevato rischio di sviluppo di metastasi (in particolare PSADT ≤10 mesi, v. Efficacia clinica).
• In combinazione con gli agonisti dell'LHRH, per il trattamento di uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (CRPC) con decorso asintomatico o sintomatico dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica nei quali la chemioterapia non è clinicamente indicata.
• In combinazione con gli agonisti dell'LHRH, per il trattamento di uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione che mostrano progressione durante o dopo il trattamento con docetaxel.

Posologia/Impiego

La dose consigliata di Xtandi è di 160 mg (quattro capsule molli da 40 mg) quale dose orale unica giornaliera.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Se un paziente mostra effetti tossici di grado ≥3 o un effetto collaterale intollerabile, interrompere il trattamento per una settimana oppure riprendere il trattamento solo dopo che i sintomi tossici sono scesi a un grado ≤2. Successivamente, proseguire il trattamento con la stessa dose o una dose ridotta (120 mg o 80 mg).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi, moderati o gravi (Child-Pugh classe A, B o C) non è necessario un aggiustamento della dose. Tuttavia, nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica grave è stato osservato il prolungamento dell'emivita di enzalutamide (cfr. sezione Farmacocinetica). La rilevanza clinica di tale osservazione non è nota.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati non è necessario un aggiustamento della dose. Gli effetti di un'insufficienza renale grave o che necessita di dialisi non sono stati esaminati. Si raccomanda cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi o insufficienza renale terminale.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario un aggiustamento della dose. Nei pazienti anziani, c'è stata una maggiore frequenza di effetti indesiderati di grado 3 e più elevati. In un gruppo di sette studi di fase 2 e 3, con carcinomi prostatici sia resistenti alla castrazione che sensibili agli ormoni, le frequenze degli effetti indesiderati di grado 3 e superiori erano del 37,7% per i pazienti <65 anni, del 40,4% per i pazienti di età compresa tra i 65 e i 74 anni, del 46,6% per i pazienti di età compresa tra i 75 e gli 84 anni e del 55,4% per i pazienti ≥85 anni.

Bambini e adolescenti

L'impiego di questo farmaco non è indicato nei pazienti pediatrici.

Modo di somministrazione

Le capsule molli non devono essere masticate, disciolte né aperte e devono essere ingerite intere con un po' d'acqua. Possono essere assunte con o senza cibo.

Se un paziente salta l'assunzione di Xtandi all'ora programmata, deve recuperare la dose prescritta il più vicino possibile al momento programmato. Se un paziente salta completamente la dose giornaliera, dovrà riprendere il giorno seguente con la dose normale.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.
• In donne incinte o che potrebbero esserlo.

Avvertenze e misure precauzionali

Crisi convulsive

In studi clinici sono state osservate crisi convulsive cerebrali con un'incidenza dello 0,5%. Il meccanismo con cui Xtandi è in grado di ridurre la soglia convulsiva non è noto. Una possibile indicazione a questo proposito proviene da studi in vitro, in cui per enzalutamide e i suoi metaboliti attivi è stato dimostrato un legame e una possibile inibizione dell'attività dei canali del cloruro regolati dal GABA (acido gamma aminobutirrico) e il fatto che enzalutamide attraversa la barriera ematoencefalica. Si raccomanda cautela nell'impiego di Xtandi in pazienti con crisi convulsive nell'anamnesi o con fattori predisponenti, inclusi (a titolo esemplificativo ma non esaustivo) lesione cerebrale sottostante, ictus, tumori cerebrali primari o metastasi cerebrali oppure alcolismo. In aggiunta, il rischio di crisi convulsive può risultare maggiore in pazienti che assumono un trattamento concomitante che abbassa la soglia convulsiva. Inoltre, sono state osservate limitazioni dell'attenzione e disturbi della memoria. I pazienti che soffrono di una crisi convulsiva durante il trattamento, devono sospendere definitivamente l'assunzione di Xtandi.

Sindrome encefalopatica posteriore reversibile

Sono disponibili segnalazioni rare di casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES) in pazienti trattati con Xtandi (v. rubrica «Effetti indesiderati»). La PRES è un disturbo neurologico reversibile raro che si può manifestare con sintomi a rapida insorgenza, compresi crisi convulsive, mal di testa, stato confusionale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertonia associata. La diagnosi di una PRES necessita di conferma per mezzo di diagnostica per immagini del cervello, preferibilmente per mezzo di una tomografia a risonanza magnetica (RMT). Si consiglia di sospendere la terapia con Xtandi nei pazienti che sviluppano una PRES.

Cauda equina

In studi clinici sono stati osservati casi di sindrome della cauda equina.

Prolungamento del QT

A seguito del confronto degli ECG prima e dopo l'inizio della terapia, nella settimana 5-25 del trattamento di pazienti con carcinoma prostatico di uno studio clinico in doppio cieco controllato verso placebo, Xtandi è stato associato al prolungamento dell'intervallo QTc di 3,0-6,5 ms (prolungamento medio corretto per placebo rispetto al valore basale).

Inoltre, sono stati osservati prolungamenti QTcF (o QTcB) di >500 msec e nel 3,4% dei pazienti è stata rilevata una differenza di 30-60 msec dal basale. Questi valori sono stati rilevati in pazienti a dosaggio normale senza fattori di rischio corrispondenti (esiti di aritmie ventricolari e altri disturbi gravi della conduzione cardiaca (bradicardia, blocco atrioventricolare II)). Nei pazienti con fattori di rischio, come ad es. prolungamento del QT nell'anamnesi, torsioni di punta, ipokaliemia, oppure nei pazienti trattati con farmaci che prolungano l'intervallo QT, si raccomanda di considerare il monitoraggio dell'ECG all'inizio della terapia e a intervalli regolari durante il trattamento.

Cardiopatia ischemica

In studi clinici randomizzati, controllati verso placebo, la cardiopatia ischemica è stata osservata nel 2,5% dei pazienti trattati con enzalutamide e terapia di deprivazione androgenica in confronto all'1,3% dei pazienti trattati con placebo e terapia di deprivazione androgenica.

Reazioni di ipersensibilità

Con enzalutamide sono state osservate delle reazioni di ipersensibilità, che si manifestano, tra l'altro, con sintomi quali prurito o edemi su viso, lingua, labbra o faringe (v. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda ai pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità di sospendere il trattamento con enzalutamide e di sottoporsi immediatamente a cure mediche.

Contraccezione

Non è noto se Xtandi o i suoi metaboliti siano presenti nello sperma. Durante il trattamento e fino a tre mesi dopo la fine del trattamento è necessario utilizzare il preservativo se il paziente ha rapporti sessuali.

Intollerabilità

Le capsule di Xtandi contengono sorbitolo (E420). I pazienti affetti da rari disturbi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere Xtandi.

Alterazioni della densità ossea

Negli studi clinici con enzalutamide non è stata analizzata la densità ossea. Tuttavia, durante il trattamento con antagonisti del GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine) e nei pazienti post-orchiectomia è stato osservato un calo della densità ossea. Si suppone che anche una soppressione a lungo termine del testosterone durante il trattamento con enzalutamide influisca sulla densità ossea.

Interazioni

Effetti di XTANDI su altri medicamenti

Induzione enzimatica

Xtandi è un induttore potente del CYP3A4 e un induttore moderato del CYP2C9 e del CYP2C19. La somministrazione concomitante di Xtandi (160 mg una volta al giorno) con dosi uniche orali di substrati sensibili al CYP in pazienti con carcinoma prostatico ha portato alla riduzione dell'AUC del Midazolam (substrato del CYP3A4) del 86%, dell's-warfarin (substrato del CYP2C9) del 56% e dell'omeprazolo (substrato del CYP2C19) del 70%. Anche l'uridina 5'-difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT1A1) è stata possibilmente indotta. Riassumendo, questi risultati indicano un'induzione enzimatica dell'enzalutamide per mezzo dell'attivazione del recettore nucleare del pregnano (PXR).

In uno studio clinico con pazienti con carcinoma prostatico metastatico, resistente alla castrazione, Xtandi (160 mg una volta al giorno) non ha dimostrato alcun effetto clinicamente rilevante riguardo la farmacocinetica del docetaxel somministrato per via endovenosa (75 mg/m² per infusione, ogni 3 settimane). L'AUC del docetaxel si riduceva del 12% (rapporto delle medie geometriche (GMR) = 0,882 [IC 90%: 0,767, 1,02]) mentre la C_max del 4% (GMR = 0,963 [IC 90%: 0,834, 1,11]).

Si raccomanda quindi cautela in caso di somministrazione concomitante di Xtandi con farmaci a indice terapeutico ristretto che sono substrati del CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e dell'UGT1A1. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose per raggiungere il livello plasmatico terapeutico. Questi substrati sono, tra gli altri:

• Antibiotici macrolidi (ad es.claritromicina)
• Benzodiazepine (ad es. diazepam, midazolam)
• Immunomodulatori (ad es. ciclosporina, tacrolimus)
• Antivirali per l'HIV (ad es. indinavir, ritonavir)
• Antiepilettici (ad es. fenobarbiton, fenitoina)
• Cumarinici (ad es. warfarin)
• Determinati antineoplastici (ad es. cabazitaxel, irinotecan, sunitinib)

In considerazione dell'emivita lungo di enzalutamide (5,8 giorni, v. «Farmacocinetica»), è possibile che gli effetti sugli enzimi persistano ancora dopo un mese o più dalla sospensione della terapia a base di Xtandi.

Substrati del CYP1A2 e del CYP2C8

Xtandi (160 mg una volta al giorno) non ha portato ad alcuna alterazione clinicamente rilevante dell'AUC o della C_max della caffeina (substrato del CYP1A2) o del pioglitazone (substrato del CYP2C8). L'AUC del pioglitazone risultava aumentata del 20% e la C_max ridotta del 18%. L'AUC della caffeina risultava invece ridotta dell'11% e la C_max del 4%. Non è quindi necessario un aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante di Xtandi con un substrato del CYP1A2 o del CYP2C8.

Substrati del P-gp

Dati in vitro indicano che enzalutamide può essere un inibitore del trasportatore di efflusso P-gp. L'effetto di Xtandi sui substrati del P-gp non è stato valutato in vivo. I farmaci con indice terapeutico ristretto che sono substrati del P-gp (ad es. colchicina, dabigatran etexilato, digossina) devono essere utilizzati con cautela se somministrati in concomitanza con Xtandi. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose per raggiungere il livello plasmatico ottimale.

Substrati di BCRP e MRP2

I dati in vitro indicano che, durante l'assorbimento, enzalutamide potrebbe essere un inibitore della BCRP (Breast Cancer Resistant Protein) e dell'MRP2 (Multidrug Resistance-associated Protein) in caso di concentrazioni clinicamente rilevanti nella parete del tratto digestivo. Di conseguenza, Xtandi potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci co-somministrati che sono substrati della BCRP o dell'MRP2. Gli effetti di Xtandi su substrati della BCRP e dell'MRP2 non sono stati valutati in vivo. I farmaci orali con indice terapeutico ristretto che sono substrati della BCRP o dell'MRP2 (ad es. metotrexato) devono essere utilizzati con cautela se somministrati in concomitanza con Xtandi. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose per raggiungere il livello plasmatico ottimale.

Effetti di altri medicamenti su XTANDI

Induttori del CYP2C8 e CYP3A4

Dopo la somministrazione orale (600 mg una volta al giorno) di rifampicina, un induttore moderato del CYP2C8 e forte del CYP3A4, in soggetti di sesso maschile è stata osservata una riduzione dell'AUC di enzalutamide e del metabolita attivo del 37%, mentre la C_max è rimasta invariata. Non è quindi necessario un aggiustamento del dosaggio se Xtandi viene somministrato in concomitanza a induttori del CYP2C8 o del CYP3A4.

Inibitori del CYP2C8

Il CYP2C8 svolge un ruolo importante nell'eliminazione di enzalutamide e nella formazione del suo metabolita attivo. Dopo la somministrazione orale del potente inibitore del CYP2C8 gemfibrozil (600 mg due volte al giorno) in volontari sani, l'AUC di enzalutamide è aumentata di 4,26 volte, mentre la C_max è diminuita del 18%. L'AUC e la C_max del metabolita attivo sono diminuite rispettivamente del 25% e del 44%. I potenti inibitori (ad es. gemfibrozil) del CYP2C8 vanno evitati o assunti con cautela durante il trattamento con Xtandi.

Inibitori del CYP3A4

Il CYP3A4 gioca un ruolo minore nel metabolismo dell'enzalutamide. Dopo la somministrazione orale del potente inibitore del CYP3A4 itraconazolo (200 mg una volta al giorno) su volontari sani di sesso maschile, l'AUC di enzalutamide è aumentata di 1,41 volte, mentre la C_max è rimasta pressoché invariata (calo di ca. il 2%); l'AUC del metabolita attivo è aumentata di 1,21 volte, mentre la C_max è diminuita del 14%. In caso di somministrazione concomitante di Xtandi e inibitori del CYP3A4 non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Xtandi non è indicato nelle donne. In nessun caso Xtandi deve essere somministrato a donne incinte o che potrebbero esserlo. Durante il trattamento e fino a tre mesi dopo la fine del trattamento è necessario utilizzare il preservativo se il paziente ha rapporti sessuali. Non sono disponibili dati sull'utilizzo di enzalutamide negli esseri umani durante la gravidanza. In considerazione delle conseguenze farmacologiche di un'inibizione dei segnali del recettore androgenico, l'utilizzo di enzalutamide da parte della madre porta prevedibilmente ad alterazioni dei livelli ormonali che potrebbero influire sullo sviluppo fetale o portare alla perdita del bambino. In studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità a carico dell'apparato riproduttivo (v. «Dati preclinici»).

Allattamento

Xtandi non è indicato nelle donne. Non è noto se Xtandi o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Enzalutamide e i suoi metaboliti sono stati riscontrati nel latte di ratte in allattamento (v. «Dati preclinici» e «Distribuzione»).

Fertilità

Studi sugli animali hanno dimostrato che enzalutamide limita il sistema riproduttivo di ratti e cani di sesso maschile (v. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Xtandi può influire sull'idoneità alla conduzione di veicoli e all'impiego di macchine a seguito di osservazioni psichiatriche e neurologiche riportate (incluse crisi convulsive) (v. Effetti indesiderati). I pazienti con tali sintomi o con crisi convulsive o altri fattori predisponenti nell'anamnesi devono essere informati del rischio circa l'idoneità alla conduzione di veicoli o all'impiego di macchine. Non sono stati effettuati studi sull'influsso di Xtandi sull'idoneità alla conduzione di veicoli e all'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Dei 4081 pazienti che hanno ricevuto Xtandi in ambito di studi controllati, 3194 pazienti (78%) avevano minimo 65 anni di età e 1426 pazienti (35%) minimo 75 anni.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati secondo la classificazione MedDRA, osservati in ambito di studi clinici. Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comuni (≥1/10); comuni (<1/10, ≥1/100), non comuni (<1/100, ≥1/1000), rari (<1/1000, ≥1/10000), molto rari (<1/10000).

Infezioni

Molto comuni: infezioni¹.

¹ In tutti gli studi di fase 3 è stata osservata una frequenza (considerando anche le infezioni lievi e gravi) del 35,6% con Xtandi rispetto al 25,3% con placebo. Per quanto riguarda le infezioni gravi, è stata osservata una frequenza del 5,6% con Xtandi rispetto al 3,9% con placebo.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comuni: leucopenia, neutropenia

Disturbi del sistema immunitario

Casi singoli: reazioni di ipersensibilità, edemi (su viso, lingua, labbra, faringe).

Disturbi psichiatrici

Comuni: ansia, insonnia.

Non comuni: allucinazioni visive.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: mal di testa, sindrome della cauda equina, vertigini, amnesia, riduzione della capacità di attenzione, disturbi della memoria, sindrome delle gambe senza riposo.

Non comuni: crisi convulsive, disturbi cognitivi.

Casi singoli di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.

Patologie cardiache

Comuni: cardiopatia ischemica².

² Stando alla valutazione dei più ristretti quesiti standardizzati MedDRA (SMQ) dell'infarto del miocardio e altre cardiopatie ischemiche, tra cui i seguenti Termini preferiti, si osservano in almeno due pazienti: angina pectoris, coronaropatie, infarti del miocardio, infarti acuti del miocardio, sindrome acuta dei vasi cardiaci, angina instabile, ischemia miocardica e arteriosclerosi delle coronarie.

Patologie vascolari

Molto comuni: vampate di calore (15,8%), ipertonia (11,1%).

Patologie gastrointestinali

Comuni: diarrea³.

Casi singoli: nausea, vomito.

³ In tutti gli studi di fase III Xtandi ha dimostrato una frequenza del 14,9% rispetto al 12,7% del placebo.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: pelle secca, prurito.

Casi singoli: eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comuni: fratture.

Casi singoli: mialgia, crampi muscolari, debolezza muscolare, mal di schiena.

Patologie renali e urinarie

Comuni: ematuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comuni: ginecomastia.

Patologie sistemiche

Molto comuni: affaticamento (32,7%), astenia (11,9%).

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Molto comuni: sincopi (cadute) (10.1%).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Crisi convulsive

Negli studi clinici controllati, crisi convulsive si sono verificate in 21 pazienti su 4081 (0,5%) trattati con una dose giornaliera di 160 mg di Xtandi, in tre pazienti (0,1%) che hanno ricevuto il placebo e in un paziente (0,3%) che ha ricevuto bicalutamide.

In molti di questi pazienti erano presenti ulteriori fattori concomitanti che hanno probabilmente aumentato in modo indipendente il rischio di crisi convulsive. I pazienti con crisi convulsive nell'anamnesi o con fattori di rischio di crisi convulsive sono stati esclusi dagli studi clinici. La dose sembra essere un fattore di previsione importante per il rischio di crisi convulsive, come evidenziato dai dati preclinici e dai dati degli studi di titolazione della dose. Il meccanismo con cui enzalutamide è in grado di ridurre la soglia convulsiva non è noto. Una possibile indicazione a questo proposito proviene da studi in vitro, in cui per enzalutamide e i suoi metaboliti attivi è stato dimostrato un legame e una possibile inibizione dell'attività dei canali del cloruro regolati dal GABA (acido gamma aminobutirrico).

Nello studio a braccio singolo 9785-CL-0403 (UPWARD) per la rilevazione della frequenza delle crisi convulsive in pazienti con fattori predisponenti, 8 pazienti su 366 (2,2%) hanno avuto una crisi durante il trattamento con enzalutamide. La durata mediana del trattamento era di 9,3 mesi.

Neutropenia

In caso di assunzione combinata di Xtandi e docetaxel non è possibile escludere un aumento della comparsa della neutropenia docetaxel-indotta.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste alcun antidoto per Xtandi. In caso di posologia eccessiva, interrompere il trattamento con Xtandi; avviare misure di supporto generiche tenendo conto dell'emivita di 5,8 giorni. Dopo un sovradosaggio è possibile che i pazienti mostrino un rischio maggiore di crisi convulsive.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02BB04

Meccanismo d'azione

Xtandi è un inibitore della trasmissione dei segnali al recettore androgenico (AR) che blocca diverse fasi del percorso del segnale. Xtandi inibisce competitivamente il legame androgenico all'AR senza avere caratteristiche antagoniste, di conseguenza inibisce la traslocazione nucleare del recettore attivato e inibisce l'associazione dell'AR attivato con il DNA. Un effetto è stato osservato anche in situazione di sovraespressione dei recettori androgenici e di cellule del carcinoma prostatico resistenti agli anti-androgeni. Il trattamento con Xtandi inibisce la crescita delle cellule del carcinoma prostatico inducendo l'apoptosi e la regressione tumorale.

Farmacodinamica

L'azione farmacodinamica è stata osservata nei seguenti studi, e il tasso di risposta del PSA (definito come una riduzione ≥50% del valore di partenza) per Enzalutamid rispetto al controllo era del 54% vs. 1,5% in AFFIRM, del 78% vs. 3,5% in PREVAIL, dell'82,1% vs. 20,9% in TERRAIN, dell'81,3% vs. 31,3% in STRIVE e del 76,3% vs. 2,4% in PROSPER (per dettagli sui disegni degli studi vedere «Efficacia clinica»).

Efficacia clinica

Quattro studi clinici di fase III, randomizzati, controllati verso placebo, multicentrici (ARCHES, PROSPER, AFFIRM, PREVAIL) includevano pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (ARCHES), carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico (PROSPER), e resistente alla castrazione metastatico (AFFIRM, PREVAIL) in presenza di progressione dopo il trattamento con docetaxel (AFFIRM) o naïve alla chemioterapia (ARCHES, PROSPER, PREVAIL). Tutti i pazienti avevano assunto analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o avevano subito orchiectomia. Complessivamente, in questi quattro studi clinici di fase III sono stati randomizzati 5467 pazienti, in rapporto di 2:1 negli studi PROSPER e AFFIRM e di 1:1 nello studio PREVAIL e ARCHES, a ricevere un trattamento orale con Xtandi a una dose di 160 mg una volta al giorno (N_ARCHES = 574, N_PROSPER = 933, N_AFFIRM = 800, N_PREVAIL = 872) oppure placebo una volta al giorno (N_ARCHES = 576, N_PROSPER = 468, N_AFFIRM = 399, N_PREVAIL = 845). I pazienti potevano assumere prednisone senza che questo fosse tuttavia prescritto.

Pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (mHSPC)

Nello studio ARCHES sono stati inclusi 1150 pazienti con mHSPC. I dati demografici e le caratteristiche al basale erano equilibrate tra i gruppi di trattamento. L'età mediana alla randomizzazione era di 70 anni in entrambi i gruppi di trattamento. La maggior parte dei pazienti nella popolazione totale era composta da soggetti bianchi (80,5%), il 13,5% erano asiatici e l'1,4% erano neri. L'indice di validità fisica (PS-Score) secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) all'ingresso nello studio era 0 per il 78% e 1 per il 22% dei pazienti.

Prima del giorno 1, in assenza di indicazione radiologica di una progressione della malattia o di un aumento di valori del PSA, erano consentite terapie di deprivazione androgenica (ADT) con agonisti o antagonisti dell'LHRH od orchiectomia, con o senza antiandrogeni, della durata massima di 3 mesi; della durata massima di 6 mesi se i pazienti erano trattati con Docetaxel. Un trattamento concomitante con Docetaxel durante lo studio non era consentito. Sono stati esclusi i pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa, metastasi cerebrali note o sospette, una malattia leptomeningea attiva, anamnesi di convulsioni o una condizione che potesse portare a convulsioni. La terapia antiriassorbente era consentita solo per il trattamento dell'osteoporosi.

L'endpoint primario era una sopravvivenza libera da progressione radiologica (radiographic progression-free survival, rPFS) determinata tramite valutazione centrale indipendente, definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla prima rilevazione oggettiva di una progressione radiologica della malattia o fino al decesso (per qualsiasi causa, dal momento della randomizzazione fino a 24 settimane dopo l'interruzione del prodotto sperimentale), a seconda dell'evento che si verificava per primo. I principali endpoint secondari di efficacia analizzati nello studio erano il tempo all'aumento del valore dell'antigene prostatico specifico (PSA), il tempo all'inizio di una nuova terapia antineoplastica e la sopravvivenza globale.

Rispetto al placebo Enzalutamid ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di un evento di rPFS del 61%, Hazard Ratio (HR) = 0,39 (intervallo di confidenza (IC) del 95%: 0,30, 0,50) e p < 0,0001. La riduzione del rischio di un evento di rPFS è stata mostrata anche nei sottogruppi nel modo seguente: pazienti al di sotto dei 65 anni HR = 0,30 (IC 95%: 0,18; 0,49); pazienti dai 65 anni in su HR = 0,43 (IC 95%: 0,32; 0,58); pazienti con volume della malattia ridotto, HR = 0,24 (IC 95%: 0,13; 0,45); pazienti con volume della malattia maggiore, HR = 0,44 (IC 95 %: 0,33; 0,57); pazienti con un valore di uscita del PSA uguale o inferiore alla mediana globale HR = 0,37 (IC 95%: 0,26; 0,54); pazienti con un valore di uscita del PSA superiore alla mediana globale HR = 0,41 (IC 95%: 0,29; 0,58); pazienti con precedente terapia a base di docetaxel HR = 0,53 (IC 95%: 0,31; 0,92) o pazienti senza precedente terapia a base di docetaxel HR = 0,36 (IC 95%: 0,27; 0,48). Il tempo mediano fino a un evento rPFS non è stato raggiunto nel braccio di Enzalutamid, mentre nel braccio del placebo è stato di 19,4 mesi (IC 95 %: 16,6; non raggiunto).

Rispetto al placebo Enzalutamid ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di una progressione del PSA dell'81% e una riduzione statisticamente significativa del rischio di iniziare una nuova terapia antineoplastica del 72%.

Al momento della valutazione della rPFS è stata eseguita un'analisi intermedia per la sopravvivenza globale precedentemente programmata. Al momento della prima analisi intermedia i dati sulla sopravvivenza globale non erano completi e non mostravano nessuna differenza statisticamente significativa nei pazienti trattati con Enzalutamid rispetto al braccio del placebo: HR = 0,81 (IC 95 %: 0,53; 1,25) e p = 0,3361. Nell'analisi primaria, con un follow-up mediano di 14,4 mesi, la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi di trattamento. Nel braccio Xtandi è deceduto il 6,8% dei pazienti (39/574) e nel braccio placebo il 7,8% (45/576).

Pazienti con CRPC non metastatico

Lo studio PROSPER includeva 1401 pazienti con CRPC asintomatico, non metastatico che continuavano la loro terapia di deprivazione androgenica (agonisti dell'LHRH o precedente orchiectomia bilaterale). I pazienti dovevano mostrare un tempo di raddoppio dell'antigene prostatico specifico (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) di ≤10 mesi, un valore PSA di ≥2 ng/ml e la conferma di neoplasia non metastatizzata per mezzo di una valutazione in cieco, indipendente e centrale. Sono stati ammessi pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata nell'anamnesi e pazienti che assumevano farmaci per la riduzione della soglia convulsiva.

Sono stati esclusi i seguenti pazienti: Pazienti con crisi convulsive nell'anamnesi, con una patologia che li poteva predisporre a crisi convulsive o con determinate terapie precedenti per il trattamento del carcinoma prostatico (ovvero chemioterapia, ketoconazolo, abiraterone acetato, amminoglutemide e/o enzalutamide).

Le caratteristiche demografiche e di partenza risultavano ben equilibrate trai due bracci di trattamento. L'età mediana alla randomizzazione ammontava a 74 anni nel braccio con enzalutamide e a 73 anni nel braccio con placebo. La maggior parte dei pazienti (quasi il 71%) ammessi allo studio era di origine caucasica, il 16% di origine asiatica e il 2% di colore. L'ottantuno percento (81%) dei pazienti aveva un ECOG performance status pari a 0 e il 19% dei pazienti un ECOG performance status pari a 1.

L'endopoint primario era definito come sopravvivenza priva di metastasi (MFS), ovvero la quantità di tempo dalla randomizzazione alla rilevazione radiologica della progressione o fino al decesso, se questo si verificava entro 112 giorni dopo la fine del trattamento senza che fosse stato possibile stabilire radiologicamente una progressione, a seconda di quale evento si verificava per primo. Xtandi ha dimostrato una riduzione del rischio relativo di progressione stabilita radiologicamente o decesso del 71% rispetto al placebo, un Hazard Ratio (HR) = 0,29 (intervallo di confidenza 95% (IC): 0,24; 0,35), p < 0,0001. La MFS mediana ammontava a 36,6 mesi (IC 95%: 33,1; non raggiunto) per Xtandi rispetto a 14,7 mesi (IC 95%: 14,2; 15,0) con il placebo. Il tempo mediano alla progressione del PSA era di 37,2 mesi (IC 95%: 33,1; non raggiunto) per Xtandi rispetto a 3,9 mesi (IC 95%: 3,8; 4,0) per il placebo.

In occasione di una seconda valutazione intermedia, è stato stabilito che la sopravvivenza globale (OS) mediana con un follow-up mediano di circa 34 mesi non è stata raggiunta in nessuno dei gruppi di trattamento. Nel braccio con Xtandi il 19,7% dei pazienti risultava deceduto (184/933) mentre nel braccio con il placebo la percentuale di pazienti deceduta era del 22,2% (104/468).

Dati di supporto:

MDV3100-09 (STRIVE): In questo studio sono stati inclusi 396 pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) metastatico o non metastatico nei quali, malgrado la terapia di deprivazione androgenica, era stata rilevata una progressione della patologia tramite analisi sierologiche o radiologiche. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 e hanno ricevuto 160 mg di enzalutamide una volta al giorno (N = 198) oppure 50 mg di bicalutamide una volta al giorno (N = 198). L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla prima prova oggettiva di una progressione radiologica, progressione del PSA oppure fino al decesso durante lo studio. La PFS mediana ammontava a 19,4 mesi per enzalutamide rispetto a 5,7 mesi per bicalutamide, HR = 0,24.

Pazienti con CRPC metastatico

AFFIRM: In termini di sopravvivenza globale, è stato dimostrato un vantaggio clinicamente significativo di 18,4 vs. 13,6 mesi, HR = 0,63 (IC 95%: 0,53; 0,75), p < 0,0001.

PREVAIL: È risultato un vantaggio clinicamente significativo per la sopravvivenza globale mediana di 35,3 vs. 31,3 mesi, HR = 0,71 (IC 95%: 0,67; 0,88), p = 0,0002, in cui il 52% dei pazienti trattati con enzalutamide, rispetto all'81% di quelli trattati con placebo, ha ricevuto una terapia successiva con un vantaggio per la sopravvivenza comprovato.

Un'analisi conclusiva dei dati dei 5 anni per lo studio PREVAIL ha indicato che rispetto al placebo permaneva nei pazienti trattati con Enzalutamid un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (HR = 0,835; 95 %-IC 95%: 0,75; 0,93; p = 0,0008). Il tasso quinquennale per la sopravvivenza globale era del 26% nel braccio di Enzalutamid e del 21% nel braccio del placebo.

In relazione agli endpoint secondari, anche AFFIRM ha dimostrato una superiorità significativa rispetto al placebo: sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS) 8,3 mesi vs. 2,9 mesi HR = 0,40 (IC 95%: 0,35; 0,47) p< 0,0001. Nello studio PREVAIL la rPFS mediana non è stata raggiunta mentre per il placebo essa è risultata di 3,9 mesi, HR = 0,19 (IC 95%: 0,15; 0,23) p < 0,0001. Il tasso di risposta radiologica oggettivo valutato dallo sperimentatore era del 28,9% vs. 3,8% (p < 0,0001) nello studio AFFIRM e del 58,8% vs. 5,0% (p < 0,0001) nello studio PRVAIL.

Il tempo mediano fino a un evento correlato allo scheletro (SRE, definito come radioterapia od operazione alle ossa, una frattura patologica, compressione del midollo osseo o passaggio a una terapia antineoplastica per il trattamento di dolori ossei) ammontava a 16,7 vs. 13,3 mesi HR = 0,69 (IC 95%: 0,57; 0,84) p < 0,0001 nello studio AFFIRM. Dallo studio PREVAIL è risultata una riduzione significativa dell'incidenza per il primo evento correlato allo scheletro del 36,6% sul 31,9%, HR = 0,72 (IC 95%: 0,61; 0,84) p < 0,0001 rispetto al placebo.

Nel Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) il tasso di risposta era del 43,2% vs. 18,3% (p <0,0001) nello studio AFFIRM e nello studio PREVAIL è stata stabilita una riduzione del rischio di peggioramento del FACT-P Total Score del 37,5% in confronto al placebo, HR = 0,625 (IC 95%: 0,542; 0,720) p < 0,0001. Nello studio PREVAIL, il tempo mediano fino al peggioramento del FACT-P Total Scores era di 11,3 nel gruppo con enzalutamide rispetto a 5,6 mesi nel gruppo con placebo.

Nello studio AFFIRM, il tempo mediano fino alla progressione del dolore (definita come un aumento della valutazione del dolore nel FACT-P rispetto al valore di partenza confermata per mezzo di una seconda valutazione dopo tre o più settimane) ammontava a 13,8 mesi nei pazienti con placebo e non è stato raggiunto nei pazienti con Xtandi.

Nello studio PREVAIL è stato dimostrato che per i pazienti che assumevano enzalutamide si prolungava in modo significativo il tempo mediano fino alla progressione del PSA secondo i criteri PCWG2: 11,2 mesi rispetto a 2,8 per i pazienti che ricevevano placebo, HR = 0,17 (IC 95%: 0,15; 0,20) p <0.0001.

Farmacocinetica

L'emivita terminale medio (t_½) di enzalutamide ammonta in pazienti dopo una dose singola a 5,8 giorni (intervallo 2,8-10,2 giorni); lo stato di equilibrio dinamico veniva raggiunto dopo circa un mese. In caso di assunzione orale giornaliera, enzalutamide si accumula circa 8,3 volte in confronto a una dose singola. Le fluttuazioni giornaliere dei livelli plasmatici sono ridotte (rapporto Peak-to-Trough di 1,25).

Assorbimento

L'assorbimento di enzalutamide è stimato al minimo all'84,2%.

Le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) vengono raggiunte 1-2 ore dopo la somministrazione.

Il cibo non ha alcun effetto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente medio (V/F) ammonta a 110 l. Enzalutamide si lega per il 97%-98% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Il metabolita attivo si lega al 95% alle proteine plasmatiche. Non è stato osservato spiazzamento di altri prodotti medicinali con elevato legame alle proteine plasmatiche (ad es. warfarin, ibuprofene e acido salicilico) in vitro.

Le analisi sui roditori indicano che enzalutamide e il suo metabolita attivo può attraversare la barriera ematoencefalica.

Metabolismo

Enzalutamide viene estesamente metabolizzato. La clearance di enzalutamide avviene prevalentemente nel metabolismo epatico. Nel plasma umano sono presenti due metaboliti principali: N-desmetil enzalutamide (attivo) e un derivato dell'acido carbossilico (inattivo). Il metabolita attivo si trova nel plasma circa alla stessa concentrazione come la sostanza principale. Enzalutamide è metabolizzato dal CYP2C8 e in misura minore dal CYP3A4/5 ma entrambi giocano un ruolo nella formazione del metabolita attivo. In vitro N-desmetil enzalutamide è metabolizzato nel metabolita acido carbossilico della carbossilesterasi 1, che svolge anche un ruolo secondario nel metabolismo di enzalutamide nel metabolita acido carbossilico. N-desmetil enzalutamide non è stato metabolizzato dagli enzimi CYP in vitro.

Eliminazione

Nei pazienti, la clearance apparente media (CL/F) di enzalutamide varia tra 0,520 e 0,564 l/h.

Dopo la somministrazione orale di ¹⁴C-enzalutamide, l'84,6% della radioattività viene rilevata fino a 77 giorni dopo la somministrazione, di cui il 71,0% viene rilevato nell'urina (principalmente sotto forma di metabolita inattivo, con tracce di enzalutamide e del metabolita attivo) e il 13,6% nelle feci (0,39% della dose come enzalutamide immodificato).

I dati in vitro indicano che enzalutamide non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1 così come l'N-desmetil enzalutamide non è un substrato di P-gp o BCRP.

Linearità/non linearità

Nell'intervallo di dose 40-160 mg non si osservano deviazioni significative rispetto alla proporzionalità della dose. I valori di C_min di enzalutamide e il metabolita attivo allo stato di equilibrio dinamico nei singoli pazienti sono rimasti costanti per più di un anno di terapia cronica, dimostrando una farmacocinetica lineare una volta raggiunto lo stato di equilibrio dinamico.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I parametri dell'esposizione a enzalutamide e al suo metabolita attivo nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lieve a moderata non dimostravano un aumento clinicamente significativo rispetto ai valori di soggetti di controllo sani. L'emivita del principio attivo era tuttavia doppio nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave rispetto a soggetti di controllo sani (10,4 giorni rispetto a 4,7 giorni), possibilmente dovuto a una maggiore distribuzione nel tessuto.
La farmacocinetica di enzalutamide è stata valutata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica al basale lieve (N = 6), moderato (N = 8) o grave (N = 8) (appartenenti alla classe A, B o C Child-Pugh) nonché in 22 soggetti di controllo con funzionalità epatica normale. Dopo un'unica somministrazione di una dose orale di 160 mg di enzalutamide, l'AUC e la C_max di enzalutamide risultavano, rispettivamente, le seguenti coppie di valori: +5% e +24% nei pazienti con insufficienza epatica lieve, +29% e -11% nei pazienti con insufficienza epatica moderata e +5% e -41% nei pazienti con insufficienza epatica grave rispetto a soggetti di controllo sani. Per la somma di enzalutamide libero e metabolita attivo libero, l'AUC e la C_max risultavano, rispettivamente, le seguenti coppie di valori: +14% e +19% nei pazienti con insufficienza epatica lieve, +14% e -17% nei pazienti con insufficienza epatica moderata e +34% e -27% nei pazienti con insufficienza epatica grave rispetto a soggetti di controllo sani.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali su pazienti con disturbi della funzionalità renale. I pazienti con un livello di creatinina sierica > 177 μmol/l (2 mg/dl) sono stati esclusi dagli studi clinici. Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti con una clearance della creatinina raggiunta (CrCL) di ≥30 ml/min (media stimata della formula di Cockcroft e Gault). Xtandi non è stato valutato in pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale (CrCL < 30 ml/min) o con insufficienza renale terminale. È improbabile che enzalutamide venga eliminato in misura significativa mediante emodialisi intermittente o dialisi peritoneale ambulatoriale continua.

Pazienti anziani

Complessivamente, non sono state osservate differenze circa l'efficacia e la sicurezza tra i pazienti anziani e quelli più giovani.

Bambini e adolescenti

Le caratteristiche farmacocinetiche non sono state analizzate nei pazienti pediatrici.

Origine etnica

La maggior parte dei pazienti degli studi clinici controllati era di origine caucasica (> 77%). Sulla base dei dati farmacocinetici da studi con pazienti cinesi e giapponesi con carcinoma prostatico non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti riguardo l'esposizione tra pazienti di etnia giapponese, cinese e caucasica. Non sono disponibili dati sufficienti per poter valutare potenziali differenze nella farmacocinetica di altre etnie.

Dati preclinici

Mutagenicità

Enzalutamide si è dimostrato mutageno in due test di genotossitictà in vitro (Ames Test e Mouse Lymphoma Assay) e non clastogeno in test micronucleari sui topi in vivo.

Cancerogenicità

In uno studio di sei mesi su topi transgenici rasH2, enzalutamide non ha mostrato potenziale carcinogenico a dosaggi fino a 20 mg/kg al giorno; l'esposizione plasmatica degli animali a questa dose corrispondeva all'incirca all'esposizione clinica (sulla base dell'AUC). In uno studio di due anni sulla carcinogenicità nei ratti, il trattamento con 10-100 mg/kg al giorno ha portato negli animali maschi a un aumento dell'incidenza dei tumori alle cellule di Leydig e dei timomi benigni; a dosi di 100 mg/kg negli animali maschi è inoltre stato osservato un aumento dell'incidenza degli adenomi ipofisari (pars distalis) e di fibroadenomi delle ghiandole mammarie nonché di papillomi e carcinomi uroteliali. Nelle ratte, il trattamento con enzalutamide ha portato a un aumento dell'incidenza di adenomi ipofisari (≥30 mg/kg al giorno) e di tumori ovarici benigni a cellule granulose (100 mg/kg al giorno). L'esposizione plasmatica raggiunta in questo studio per enzalutamide e il suo metabolita attivo M2 era inferiore o simile all'esposizione clinica (sulla base dell'AUC). A causa delle differenze anatomiche e fisiologiche, la rilevanza clinica dei tumori alla vescica nei ratti viene considerata ridotta. Per gli altri tumori (farmaco-dipendenti) non è possibile escludere una rilevanza per gli esseri umani.

Tossicità per la riproduzione

Con enzalutamide non sono stati effettuati studi sulla fertilità e sullo sviluppo precoce o pre- e post-natale (incl. funzionalità materne). In uno studio di sviluppo embriofetale sui topi, enzalutamide si è dimostrato embrio- e fetotossico e ha causato malformazioni fetali esterne e dello scheletro.

In studi sui ratti (4 e 26 settimane) e sui cani (4, 13 e 39 settimane), in esposizioni clinicamente rilevanti sono state osservate atrofie, aspermie/iperospermie e iperplasie/ipertropie nel sistema riproduttivo, che corrisponde all'attività farmacologica di Xtandi. In studi su topi (4 settimane), ratti (4 e 26 settimane) nonché cani (4, 13 e 39 settimane), in associazione a enzalutamide sono state osservate alterazioni degli organi riproduttivi in termini di una riduzione del peso dell'organo con atrofia della prostata e dell'epididimo. Ipertrofia e/o iperplasia delle cellule di Leydig sono state osservate nei topi (4 settimane) e nei cani (39 settimane). Altre alterazioni dei tessuti riproduttivi riguardavano ipertrofia/iperplasia dell'ipofisi e atrofia delle vescicole seminali nei ratti e ipospermia e degenerazione dei dotti deferenti nei cani. Sono state osservate differenze in base al sesso nelle ghiandole lattifere dei ratti (atrofia nei maschi e iperplasia lobulare nelle femmine). Le alterazioni agli organi riproduttivi di entrambe le specie erano coerenti con l'effetto farmacologico di Xtandi e in parte o totalmente reversibili dopo una pausa di otto settimane.

Gli studi su animali hanno dimostrato che Xtandi influenza il sistema riproduttivo di ratti e cani maschi. In considerazione dell'attività farmacologica dell'inibizione dei segnali del recettore androgenico, non è possibile escludere un effetto sulla fertilità maschile degli esseri umani.

Studi su ratte gravide hanno dimostrato che enzalutamide e/o i suoi metaboliti attivi possono passare al feto. Ai ratti è stato somministrato oralmente il giorno 14 della gravidanza ¹⁴C-enzalutamide radiomarcato. A una dose di 30 mg/kg, 4 ore dopo la somministrazione è stata raggiunta la radioattività massima nel feto. Questo livello era inferiore a quello plasmatico della madre, con un rapporto tessuti-plasma di 0,27. 72 ore dopo la somministrazione di enzalutamide è stata osservata una diminuzione di 0,08 volte la concentrazione massima.

Studi su ratti neonati hanno dimostrato che enzalutamide e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. A una dose di 30 mg/kg la radioattività massima nel latte materno di ratte in allattamento è stata raggiunta 4 ore dopo la somministrazione di ¹⁴C-enzalutamide radiomarcato. La radioattività del latte materno era 3,54 volte superiore rispetto a quella del plasma materno. Gli studi hanno altresì dimostrato che enzalutamide e/o i suoi metaboliti vengono trasferiti ai tessuti del neonato attraverso il latte materno ed eliminati successivamente.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Il sistema nervoso centrale è stato identificato come ulteriore organo bersaglio della tossicità. Nei topi (e in misura minore anche nei cani e nei ratti), è stato osservato un aumento dose-dipendente delle crisi convulsive a esposizioni solo leggermente superiori (3 volte) rispetto a quanto osservato negli esseri umani alla dose terapeutica. Non è stato possibile spiegare il risultato in modo diretto con l'effetto farmacologico. Queste crisi possono essere imputate sia a enzalutamide che al suo metabolita attivo principale M2 (N-desmetil enzalutamide) poiché entrambi possono superare la barriera ematoencefalica e hanno dimostrato un legame a e una possibile inibizione dei canali del cloruro regolati dal GABA.

Enzalutamide non è risultato fototossico in vitro.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C (o, rispettivamente, 30 °C).

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Xtandi non deve essere manipolato da persone che non siano i pazienti e gli infermieri. Sulla base del meccanismo di azione e della tossicità embrionale e fetale osservata nei topi, Xtandi può essere dannoso per lo sviluppo fetale (vedere «Dati preclinici»). Le donne in gravidanza o che potrebbero restare incinte non devono maneggiare capsule aperte o rotte di Xtandi senza protezione, per es. guanti.

Numero dell'omologazione

63040 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen.

Stato dell'informazione

Luglio 2020.

Composition

Principes actifs

Enzalutamide.

Excipients

Butylhydroxytoluolum (E321), Butylhydroxyanisolum (E 320) comme antioxydant, sorbitol (E420), Excip. pro capsula.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Xtandi 40 mg capsules molles, de forme oblongue, de couleur blanche à blanc cassé, avec la mention «ENZ» imprimée à l'encre noire sur une face.

Indications/Possibilités d’emploi

• En association avec un traitement par privation androgénique (ADT) dans le traitement des hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC) (voir «Efficacité clinique»).
• En association aux agonistes de la LHRH dans le traitement du cancer non métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes présentant un risque élevé de développement de métastases (en particulier PSADT ≤10 mois, voir Efficacité clinique).
• En association aux agonistes de la LHRH dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration (CRPC) chez les hommes asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d'un traitement par suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n'est pas encore cliniquement indiquée.
• En association aux agonistes de la LHRH dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée de Xtandi est de 160 mg d'enzalutamide (quatre capsules à enveloppe molle à 40 mg) en une seule prise quotidienne par voie orale.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Si des effets toxiques d'un degré de gravité ≥3 ou si un effet indésirable intolérable surviennent chez les patients, le traitement doit être interrompu pendant une semaine ou jusqu'à ce que les symptômes toxiques reviennent à un degré de gravité ≤2. Il convient ensuite de reprendre le traitement à la même dose ou à une dose plus faible (120 mg ou 80 mg).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave (classe A, B ou C de Child-Pugh). Toutefois, un allongement de la demi-vie de l'enzalutamide a été observé chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»). On ignore, cependant, la signification clinique de cette observation.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Les effets chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère à nécessitant une hémodialyse n'ont pas été étudiés. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou de stade terminal.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Chez les patients âgés, il a eu une fréquence accrue d'effets indésirables de grade 3 et plus. Dans un ensemble de sept études de phase 2 et 3 portant sur des cancers de la prostate résistants à la castration et hormonosensibles, les fréquences des effets indésirables de grade 3 et plus étaient de 37,7% chez les patients de moins de 65 ans, de 40,4% chez les patients âgés de 65 à 74 ans, de 46,6% chez les patients âgés de 75 à 84 ans et de 55,4% chez les patients de ≥85 ans.

Enfants et adolescents

L'utilisation de ce médicament n'est pas indiquée dans la population pédiatrique.

Mode d'administration

Les capsules à enveloppe molle ne doivent pas être mâchées, dissoutes ou ouvertes et doivent être avalées entières avec de l'eau et peuvent être prises avec ou sans nourriture.

Si le patient oublie de prendre la dose prescrite de Xtandi à l'heure habituelle, elle doit être administrée aussi près que possible de l'heure habituelle de prise. Si le patient oublie de prendre la dose prescrite de Xtandi pendant toute une journée, il convient de reprendre le traitement le lendemain à la dose quotidienne habituelle.

Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• Chez les femmes enceintes ou celles susceptibles de tomber enceintes.

Mises en garde et précautions

Convulsions

Lors des études cliniques, des convulsions cérébrales ont été observées à une incidence de 0,5%. Le mécanisme par lequel Xtandi pourrait abaisser le seuil épileptogène est inconnu, mais pourrait être mis en rapport avec les données des études in vitro qui montrent que l'enzalutamide et son métabolite actif se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité et que, de plus, l'enzalutamide passe la barrière hémato-encéphalique. La prudence est recommandée lorsque Xtandi est administré à des patients présentant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs de prédisposition, parmi lesquels, entre autres, lésion cérébrale sous-jacente, accident vasculaire cérébral, tumeurs cérébrales primitives ou métastases cérébrales, ou alcoolisme. En outre, le risque de convulsions peut être accru en cas d'administration concomitante de médicaments abaissant le seuil épileptogène. Une baisse de l'attention et des troubles de la mémoire ont aussi été observés. Il est recommandé d'interrompre de manière permanente le traitement par Xtandi chez les patients ayant souffert de convulsions durant le traitement.

Syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible

Rares sont les rapports sur le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) chez les patients traités par Xtandi (voir rubrique «Effets indésirables»). Le SEPR est un trouble neurologique rare, réversible qui peut survenir avec des symptômes apparaissant rapidement, tels que convulsions, céphalées, confusion, cécité et autres troubles visuels et neurologiques avec ou sans hypertonie associée. Pour pouvoir affirmer qu'il s'agit d'un diagnostic de SEPR, il faut réaliser un examen d'imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Il est recommandé d'interrompre le traitement par Xtandi chez les patients développant un SEPR.

Syndrome de la queue de cheval

Des cas de syndrome de la queue de cheval ont été observés lors des études cliniques.

Allongement de l'intervalle QT

Lors d'une étude clinique à double insu, contrôlée versus placebo, avec enregistrements électrocardiographiques comparatifs avant et après l'administration de la dose, le traitement par Xtandi de patients atteints d'un cancer de la prostate a été associé à un allongement de l'intervalle QTc de 3,0 à 6,5 ms au cours des semaines 5 à 25 (modification moyenne par rapport à la valeur initiale, corrigée selon la valeur sous placebo).

Des allongements QTcF (ou QTcB) >500 msec ont été observés; dans 3,4% des cas, il s'agit d'une différence située entre 30 et 60 msec par rapport à la valeur initiale. Ces résultats sont enregistrés à la posologie normale chez des patients sans facteurs de risque correspondants (état après arythmies ventriculaires et autres troubles sévères de la conduction cardiaque (bradycardie, BAV II)). Chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'antécédents d'allongements QT, torsades de pointe, hypokaliémie ou chez ceux traités par des médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT, une surveillance électrocardiographique doit être envisagée au début du traitement et à intervalles réguliers durant le traitement.

Cardiopathie ischémique

Dans des études cliniques randomisées et contrôlées par placebo, une cardiopathie ischémique a été observée chez 2,5% des patients ayant reçu l'enzalutamide et un traitement par suppression androgénique par rapport à 1,3% des patients ayant reçu le placebo et un traitement par suppression androgénique.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été observées sous Enzalutamide, qui se manifestent notamment par des symptômes tels que démangeaisons ou œdèmes du visage, de la langue, des lèvres ou du pharynx (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé aux patients ayant des réactions d'hypersensibilité d'interrompre Enzalutamide et de chercher immédiatement de l'aide auprès d'un médecin.

Contraception

La présence de l'enzalutamide ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. L'utilisation d'un préservatif est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement en cas de rapport sexuel.

Intolérance

Les capsules Xtandi contiennent du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre les capsules Xtandi.

Modification de la densité osseuse

Il n'a pas été procédé à une densitométrie osseuse dans les études cliniques sur l'enzalutamide. Cependant, une baisse de la densité osseuse a été rapportée chez des patients traités par agonistes de la GnRH ainsi que chez des patients après orchidectomie. Il est probable qu'une suppression androgénique de longue durée pendant le traitement par enzalutamide ait une influence sur la densité osseuse.

Interactions

Effet de XTANDI sur d'autres médicaments

Induction enzymatique

L'enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19. L'administration concomitante de Xtandi (160 mg une fois par jour) et de doses orales uniques de substrats des CYP sensibles à des patients atteints de cancer de la prostate a conduit à une diminution de l'ASC du midazolam (substrat du CYP3A4) de 86%, de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) de 56% et de l'oméprazole (substrat du CYP2C19) de 70%. L'uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT1A1) pourrait également avoir été induite. Considérés dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que l'enzalutamide provoque une induction enzymatique via l'activation du récepteur nucléaire PXR (nuclear pregnane X receptor).

Dans une étude clinique portant sur des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, l'administration d'un traitement par Xtandi (160 mg une fois par jour) n'a montré aucun effet significatif sur le plan clinique concernant la pharmacocinétique de docétaxel administré par voie intraveineuse (75 mg/m² par injection, toutes les 3 semaines). L'ASC du docétaxel a diminué d'environ 12% (Rapport de la moyenne géométique (Geometric Mean Ratio - GMR) = 0.882 [IC à 90%: 0.767; 1.02]), tandis que la C_max a diminué d'environ 4% (GMR = 0.963 [IC à 90%: 0.834; 1.11]).

Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments dotés d'une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2B6, du CYP2C9, du CYP2C19 et de l'UGT1A1 lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante à Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Les substrats en question comprennent, entre autres, les substances suivantes:

• antibiotiques macrolides (p.ex. clarithromycine),
• benzodiazépines (p.ex. diazépam, midazolam),
• immunomodulateurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus),
• médicaments antirétroviraux contre le VIH (p.ex. indinavir, ritonavir),
• antiépileptiques (p.ex. phénobarbital, phénytoïne),
• coumarines (p.ex. warfarine),
• certains antinéoplasiques (p.ex. cabazitaxel, irinotécan, sunitinib).

La demi-vie de l'enzalutamide étant longue (5,8 jours, voir «Pharmacocinétique»), il est possible que les effets sur les enzymes persistent pendant un mois ou plus après l'arrêt du traitement.

Substrats du CYP1A2 et CYP2C8

Xtandi (160 mg une fois par jour) n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de l'ASC ou de la C_max de la caféine (substrat du CYP1A2) ou de la pioglitazone (substrat du CYP2C8). L'ASC de la pioglitazone avait augmenté d'environ 20% et la C_max avait diminué d'environ 18%. L'ASC de la caféine avait diminué d'environ 11% et la C_max d'environ 4%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de Xtandi et d'un substrat du CYP1A2 ou du CYP2C8.

Substrats de la P-gp

Les données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la P-gp, un transporteur d'efflux. L'effet de Xtandi sur les substrats de la P-gp n'a pas été étudié in vivo. Les médicaments substrats de la P-gp et ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. colchicine, étexilate de dabigatran, digoxine) doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés en même temps que Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques à un niveau optimal.

Substrats de la BCRP et de la MRP2

Des données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistant protein BCRP) et de la MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) à des concentrations cliniquement significatives au niveau de la paroi gastro-intestinale durant l'absorption. Par conséquent, Xtandi pourrait accroître les concentrations plasmatiques de médicaments coadministrés qui sont des substrats de la BCRP ou de la MRP2. Les effets de Xtandi sur les substrats de la BCRP et de la MRP2 n'ont pas été étudiés in vivo. Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments administrés par voie orale ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats de la BCRP ou de la MRP2 (p.ex. méthotrexate) lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante avec Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques optimales.

Effet d'autres médicaments sur XTANDI

Inducteurs du CYP2C8 et CYP3A4

Après administration par voie orale (600 mg une fois par jour) de Rifampicine, un inducteur modéré du CYP2C8 et un inducteur puissant du CYP3A4, on a observé chez des sujets de sexe masculin une diminution de l'ASC d'enzalutamide et du métabolite actif de 37%, tandis que la C_max est restée identique. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de Xtandi et d'un inducteur du CYP2C8 ou du CYP3A4.

Inhibiteurs du CYP2C8

Le CYP2C8 joue un rôle important dans l'élimination de l'enzalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Après administration par voie orale de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP2C8, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 4.26, tandis que sa C_max a diminué de 18%. L'ASC et la C_max du métabolite actif ont diminué de resp. 25% et 44%. Les inhibiteurs puissants (p.ex. gemfibrozil) du CYP2C8 doivent être évités ou utilisés avec précaution pendant le traitement par Xtandi.

Inhibiteurs du CYP3A4

Le CYP3A4 joue un rôle mineur dans le métabolisme de l'enzalutamide. Après administration par voie orale d'itraconazole (200 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 1.41, tandis que sa C_max est restée pratiquement inchangée (diminution de 2%). L'ASC du métabolite actif a augmenté d'un facteur 1.21, tandis que la C_max a diminué de 14%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque Xtandi est administré en association à des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Xtandi n'est pas indiqué chez la femme. Xtandi ne doit en aucun cas être utilisé chez la femme enceinte ou susceptible de l'être. En cas de rapport sexuel, l'utilisation d'un préservatif est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d'enzalutamide chez la femme enceinte. Etant donné les conséquences pharmacologiques de l'inhibition du signal des récepteurs aux androgènes, on s'attend à ce que l'utilisation de l'enzalutamide chez la femme enceinte induise des modifications des taux hormonaux susceptibles d'influencer le développement fœtal ou d'entraîner la mort de l'enfant à naître. Des études expérimentales menées chez les animaux ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).

Allaitement

Xtandi n'est pas indiqué chez la femme. On ne sait pas si Xtandi ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'enzalutamide et ses métabolites ont été détectés dans le lait de rates allaitantes (voir «Données précliniques» ou «Distribution»).

Fertilité

Des études expérimentales menées chez les animaux ont démontré que l'enzalutamide affectait le système reproducteur des rats et chiens mâles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Xtandi peut avoir une certaine influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, comme l'ont montré des observations psychiatriques et neurologiques (incluant des convulsions) (voir Effets indésirables). Les patients présentant de tels symptômes ou ayant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs prédisposants doivent être informés du risque affectant l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Aucune étude n'a été effectuée pour déterminer les effets de Xtandi sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Sur les 4081 patients ayant reçu Xtandi dans des études cliniques contrôlées, 3194 patients (78%) étaient âgés d'au moins 65 ans et 1426 patients (35%) d'au moins 75 ans.

Les effets indésirables qui ont été observés dans les études cliniques sont listés ci-dessous conformément à la classification MedDRA. Les effets indésirables observés sont listés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).

Infections

Très fréquents: infections¹.

¹ Durant toutes les études de phase 3, la fréquence sous Xtandi (infections modérées et graves incluses) était de 35,6% contre 25,3% pour le placebo. Pour les infections graves, la fréquence sous Xtandi était de 5,6% contre 3,9% pour le placebo.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: leucopénie, neutropénie.

Affections du système immunitaire

Cas isolés: réactions d'hypersensibilité, œdèmes (du visage, de la langue, des lèvres ou du pharynx).

Affections psychiatriques

Fréquents: anxiété, insomnie.

Occasionnels: hallucinations visuelles.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, syndrome de la queue de cheval, vertiges, amnésie, baisse de vigilance, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos.

Rares: convulsion, troubles cognitifs.

Cas isolés du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible.

Affections cardiaques

Fréquent: cardiopathie ischémique².

² Selon l'analyse des infarctus du myocarde et autres maladies cardiaques ischémiques d'après les Standardized MedDRA Queries (SMQ) au sens strict, en prenant en compte les Preferred Terms suivants, ont été observés chez au moins deux patients: angine de poitrine, maladies des artères cardiovasculaires, infarctus du myocarde, infarctus du myocarde aigu, syndromes cardiovasculaires aigus, angine instable, ischémie myocardique et artériosclérose des artères coronaires.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées de chaleur (15,8%), hypertension (11,1%).

Affections gastro-intestinales

Fréquent: diarrhée³.

Cas isolés: nausée, vomissements.

³ Toutes les études de phase 3 ont montré une fréquence de 14,9% avec Xtandi par rapport à 12,7% avec le placebo.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: sécheresse cutanée, prurit.

Cas isolés: éruption cutanée.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: fractures.

Cas isolés: myalgie, crampes musculaires, faiblesse musculaire, maux de dos.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: hématurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent: gynécomastie.

Troubles généraux

Très fréquents: fatigue (32,7%), asthénie (11,9%).

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Très fréquents: syncopes (chutes) (10.1%).

Description de certains effets indésirables

Convulsions

Durant des études cliniques contrôlées, des convulsions ont été constatées chez 21 des 4081 patients (0,5%) traités à une dose quotidienne de 160 mg de Xtandi; alors que trois patients (0,1%) parmi ceux ayant reçu le placebo et un patient (0,3%) parmi ceux ayant reçu le bicalutamide a présenté des convulsions.

Plusieurs de ces patients présentaient des facteurs de risque potentiels susceptibles d'avoir augmenté le risque de convulsions de façon indépendante. Les patients présentant des antécédents de convulsions ou des facteurs de risque de convulsions étaient exclus des études cliniques. Il semble que la dose soit un facteur prédictif important du risque de convulsions, comme le montrent les données précliniques et les données de l'étude de recherche de dose. Le mécanisme par lequel l'enzalutamide pourrait abaisser le seuil épileptogène est inconnu, mais pourrait être mis en rapport avec les données des études in vitro qui montrent que l'enzalutamide et son métabolite actif se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité.

Au cours d'un essai simple-bras 9785-CL-0403 (UPWARD) visant à déterminer l'incidence des convulsions chez les patients présentant des facteurs de prédisposition aux convulsions, 8 patients sur 366 (2,2%) ont présenté des convulsions durant le traitement par enzalutamide. La durée moyenne du traitement était de 9,3 mois.

Neutropénie

En cas d'utilisation concomitante de Xtandi et de docétaxel, on ne peut exclure une augmentation de l'incidence de neutropénie induite par le docétaxel.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote à Xtandi. En cas de surdosage, l'administration de Xtandi doit être arrêtée et des mesures générales de prise en charge doivent être mises en place en tenant compte de la demi-vie de 5,8 jours. Après un surdosage, les patients peuvent être exposés à un risque accru de convulsions.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02BB04

Mécanisme d'action

Xtandi est un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes (RA), qui en bloque plusieurs étapes. Xtandi inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes à leurs récepteurs sans exercer de propriétés agonistes, inhibe par conséquent la translocation nucléaire des récepteurs activés et inhibe leur fixation à l'ADN, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Le traitement par Xtandi freine la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et induit l'apoptose et la régression tumorale.

Pharmacodynamique

L'effet pharmacodynamique a été observé dans les études suivantes et le taux de réponse du PSA (défini comme une ≥ réduction de 50% par rapport à la valeur de départ) pour l'enzalutamide était de 54% par rapport au contrôle contre 1,5% dans l'étude AFFIRM, 78% contre 3,5% dans l'étude PREVAIL, 82,1% contre 20,9% dans l'étude TERRAIN, 81,3% contre 31,3% dans l'étude STRIVE et 76,3% contre 2,4% dans l'étude PROSPER (voir «Efficacité clinique» pour des détails sur la conception de l'étude).

Efficacité clinique

Des patients atteints d'un cancer de la prostate hormonosensible métastatitque (ARCHES), d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (PROSPER) et résistant à la castration métastatique (AFFIRM, PREVAIL) dont la maladie avait progressé après un traitement par docétaxel (AFFIRM) ou des patients naïfs de chimiothérapie (ARCHES, PROSPER, PREVAIL) ont été inclus dans quatre études cliniques de phase III, multicentriques, randomisées, contrôlées versus placebo (PROSPER, AFFIRM, PREVAIL). Tous les patients étaient traités par un analogue de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophine (GnRH) ou avaient subi une orchidectomie. Au total, 5467 patients ont été randomisés dans ces quatre études cliniques de phase III respectivement selon un rapport de 2:1 (PROSPER et AFFIRM) et de 1:1 (PREVAIL et ARCHES), pour recevoir soit Xtandi à la dose de 160 mg administrée par voie orale une fois par jour (N_ARCHES = 574, N_PROSPER = 933, N_AFFIRM = 800, N_PREVAIL = 872), soit le placebo une fois par jour (N_ARCHES = 576, N_PROSPER = 468, N_AFFIRM = 399, N_PREVAIL = 845). La prise de prednisone était autorisée, sans être obligatoire.

Patients atteints d'un cancer de la prostate hormonosensible métastatique (mHSPC)

L'étude ARCHES a inclus 1150 patients atteints de mHSPC. Les données démographiques et les caractéristiques de référence étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. L'âge médian au moment de la randomisation était de 70 ans dans les deux groupes de traitement. La plupart des patients de la population totale étaient caucasiens (80,5%), 13,5% étaient asiatiques et 1,4% étaient noirs. Le score de statut performance (score SP) selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) était de 0 pour 78% des patients à l'entrée dans l'étude et de 1 pour 22% des patients.

Jusqu'à 3 mois de traitement de privation androgénique (ADT) avec des agonistes ou des antagonistes de la LHRH ou d'orchidectomie avec ou sans antiandrogènes concomitants ont été autorisés avant le premier jour sans preuve radiologique de progression de la maladie ou d'augmentation des niveaux de PSA avant le jour 1. Il était autorisé jusqu'à 6 mois de traitement si les patients étaient traités par docétaxel. Le traitement simultané par docétaxel n'était pas autorisé pendant l'étude. Les patients atteints de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, de métastases cérébrales connues ou suspectées, d'une maladie leptoméningée active, d'antécédents de convulsions ou d'une affection pouvant contribuer à des convulsions étaient exclus. La thérapie antirésorptive n'était autorisée que pour le traitement de l'ostéoporose.

La survie sans progression radiographique (radiographic progression-free survival, rPFS), déterminée par une évaluation centrale indépendante, était le principal critère d'évaluation. Il était défini comme le temps écoulé entre la randomisation et la première preuve objective de progression radiographique de la maladie ou le décès (quelle qu'en soit la cause, entre le moment de la randomisation et 24 semaines après l'arrêt du produit expérimental), selon la première éventualité. Les principaux critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étudiés dans l'étude étaient le temps nécessaire à la progression des niveaux d'antigène prostatique spécifique (PSA), le temps nécessaire à la mise en place d'un nouveau traitement antinéoplasique et la survie globale.

L'enzalutamide a montré une réduction statistiquement significative de 61% du risque d'événement de rPFS par comparaison avec le placebo, rapport de risque, Hazard Ratio (HR) = 0,39 (intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,30; - 0,50) et p < 0,0001. La réduction du risque d'événement de rPFS a également été démontrée pour des sous-groupes comme suit: patients de moins de 65 ans, HR = 0,30 (IC à 95%: 0,18 - 0,49); patients de plus de 65 ans, HR = 0,43 (IC à 95%: 0,32 - 0,58); patients avec un faible volume de maladie, HR = 0,24 (IC à 95%: 0,13 - 0,45); patients avec un volume de maladie élevé, HR = 0,44 (IC à 95%: 0,33 - 0,57); patients dont le taux de départ de PSA est égal ou inférieur à la médiane totale, HR = 0,37 (IC à 95%: 0,26 - 0,54); patients dont le taux de départ de PSA est supérieur à la médiane totale, HR = 0,41 (IC à 95%: 0,29 - 0,58); patients ayant déjà reçu un traitement par docétaxel, HR = 0,53 (IC à 95%: 0,31 - 0,92) ou patients sans traitement préalable par docétaxel, HR = 0,36 (IC à 95%: 0,27 - 0,48). Le délai médian avant un événement de rPFS n'a pas été atteint dans le bras enzalutamide et était de 19,4 mois dans le groupe placebo (IC à 95%: 16,6 - non atteint).

Par rapport au placebo, l'enzalutamide a montré une réduction statistiquement significative de 81% du risque de progression de PSA et une réduction statistiquement significative de 72% du risque d'initiation d'un nouveau traitement antinéoplasique.

Une analyse intermédiaire préplanifiée pour la survie globale a été effectuée au moment de l'évaluation de la rPFS. Au moment de la première analyse intermédiaire, les données sur la survie globale n'étaient pas matures et ne montraient aucune différence statistiquement significative entre les patients traités par enzalutamide et ceux du groupe placebo; HR = 0,81 (IC à 95%: 0,53 - 1,25) et p = 0,3361. La survie globale médiane n'a pas été atteinte dans les deux groupes de traitement de l'analyse principale avec un suivi médian de 14,4 mois. Dans le groupe Xtandi, 6,8% des patients (39/574) et dans le groupe placebo, 7,8% (45/576) sont décédés.

Patients atteints d'un CRPC non métastatique

L'étude PROSPER a inclus 1'401 patients atteints d'un CRPC asymptomatique et non métastatique à risque élevé ayant poursuivi leur traitement par suppression androgénique (agoniste de la GnRH ou orchidectomie bilatérale antérieure). Les patients ont dû présenter un temps de doublement de l'antigène prostastique spécifique (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) de ≤10 mois, un taux de PSA de ≥2 ng/ml et une maladie non métastatique confirmée à l'aide d'une évaluation en aveugle, indépendante et centrale. Les patients présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque légère à modérée et les patients ayant pris des médicaments pouvant abaisser le seuil épileptogène ont été admis.

Les patients suivants ont été exclus: patients ayant des antécédents de convulsions et atteints d'une maladie pouvant les prédisposer à des convulsions ou ayant subi certains traitements contre le cancer de la prostate (c.-à-d. chimiothérapie, kétoconazole, acétate d'abiratérone, aminogluthétimide et/ou enzalutamide). Les caractéristiques démographiques et initiales étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian à la randomisation était de 74 ans dans le bras enzalutamide et de 73 ans dans le bras placebo. La plupart des patients (environ 71%) dans l'étude étaient caucasiens, 16% étaient asiatiques et 2% noirs. Quatre-vingt-un pour cent (81%) des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 19% des patients un indice de performance ECOG de 1.

La survie sans métastase (SSM), c.-à-d. le délai entre la randomisation et la progression radiologique ou le décès dans les 112 jours après la fin du traitement sans preuve radiologique d'une progression, selon la première éventualité, a été définie en tant que critère d'évaluation primaire. Xtandi a montré une réduction du risque relatif de progression radiologique ou de décès de 71% par rapport au placebo, Hazard Ratio (HR) = 0,29 (intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,24; 0,35), p < 0,0001. La SSM médiane était de 36,6 mois (IC à 95%: 33,1; non atteint) pour Xtandi par rapport à 14,7 mois (IC à 95%: 14,2; 15,0) pour le placebo. Le temps médian jusqu'à la progression des PSA était de 37,2 mois (IC à 95%: 33,1; non atteint) pour Xtandi par rapport à 3,9 mois (IC à 95%: 3,8; 4,0) pour le placebo.

La médiane de la survie globale (SG) n'a pas été atteinte lors de la deuxième évaluation intermédiaire, avec un suivi médian d'environ 34 mois dans les deux groupes de traitement. Dans le bras Xtandi, 19,7% des patients étaient décédés (184/933) contre 22,2% dans le bras placebo (104/468).

Données à l'appui:

MDV3100-09 (STRIVE): 396 patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique ou métastatique résistant à la castration (CRPC) ont été inclus dans cette étude et ont présenté une progression sérologique ou radiologique de la maladie malgré l'administration d'un traitement par suppression androgénique. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1-1 et ont reçu soit l'enzalutamide à une dose de 160 mg par jour (N = 198) ou du bicalutamide à une dose de 50 mg par jour (N = 198). Le critère d'évaluation primaire qu'est la survie sans progression (SSP) a été défini comme le délai entre la randomisation et le premier signe objectif d'une progression radiologique, progression des PSA ou le décès durant l'étude. La SSP médiane était de 19,4 mois pour l'enzalutamide par rapport à 5,7 mois pour le bicalutamide, HR = 0,24.

Patients atteints d'un CRPC métastatique

AFFIRM: s'agissant de la survie globale, un bénéfice cliniquement significatif de 18,4 vs 13,6 mois, HR = 0,63 (IC à 95%: 0,53; 0,75) p<0,0001 a été démontré.

PREVAIL: a démontré un bénéfice cliniquement significatif pour la survie globale médiane de 35,3 vs. 31,3 mois, HR = 0,71 (IC à 95%: 0,67; 0,88), p = 0,0002, 52% des patients traités par enzalutamide contre 81% des patients traités par placebo ayant reçu en supplément un traitement ultérieur présentant un bénéfice prouvé pour la survie.

Une analyse finale des données à 5 ans de l'étude PREVAIL a montré qu'il existait une augmentation statistiquement significative de la survie globale chez les patients traités par enzalutamide par comparaison avec le placebo (HR = 0,835; IC à 95%: 0,75 - 0,93; p = 0,0008). Le taux de survie global à 5 ans était de 26% dans le groupe enzalutamide et de 21% dans le groupe placebo.

S'agissant des critères d'évaluation secondaires, les résultats étaient également significativement supérieurs par rapport au placebo en ce qui concerne l'étude AFFIRM:

La survie sans progression radiologique (rPFS) était de 8,3 mois vs 2,9 mois HR = 0,40, (IC à 95%: 0,35; 0,47) p <0,0001. Dans l'étude PREVAIL, le temps médian rPFS n'a pas été atteint alors qu'une durée de 3,9 mois a été atteinte pour le groupe sous placebo, HR = 0,19 (IC à 95%: 0,15; 0,23) p <0,0001. Le taux de réponse radiologique objective, évaluée par l'investigateur, était de 28,9% vs 3,8% (p <0,0001) dans l'étude AFFIRM et de 58,8% vs 5,0% (p <0,0001) dans l'étude PREVAIL.

Le délai médian jusqu'au premier événement osseux (skeletal-related event, SRE, défini comme une radiothérapie ou une opération des os, une fracture pathologique, une compression de la moelle épinière ou le passage d'un traitement antinéoplasique au traitement de douleurs osseuses) était de 16,7 mois vs 13,3 mois HR 0,69 (IC à 95%: 0,57; 0,84) p <0,0001) dans l'étude AFFIRM. L'étude PREVAIL a démontré une réduction significative par rapport au placebo de l'incidence du premier événement osseux de 36,6% à 31,9%, HR = 0,72 (IC à 95%: 0,61; 0,84) p <0,0001. Un événement osseux était défini comme une radiothérapie ou une chirurgie osseuse, une fracture osseuse pathologique, une compression médullaire ou une modification du traitement antinéoplasique pour traiter les douleurs osseuses.

Le taux de réponse en termes de qualité de vie (évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux – prostate; Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate FACT-P) était de 43,2% vs 18,3% (p <0,0001) dans l'étude AFFIRM et une réduction de 37,5% par rapport au placebo du risque d'aggravation du score total FACT-P a été observée dans l'étude PREVAIL, HR = 0,625 (IC à 95%: 0,542; 0,720) p <0,0001. Dans l'étude PREVAIL, le temps médian jusqu'à aggravation du score total FACT-P était de 11,3 mois dans le groupe sous enzalutamide contre 5,6 mois dans le groupe sous placebo.

Dans l'étude AFFIRM, le temps médian jusqu'à progression de la douleur était de 13,8 mois pour les patients sous placebo et non atteint pour les patients traités par Xtandi. La progression de la douleur était définie par une augmentation de la douleur au-dessus de la valeur initiale (évaluée par le questionnaire FACT-P), cette augmentation étant confirmée par une deuxième évaluation, effectuée dans les 3 semaines ou plus.

Il s'est avéré dans l'étude PREVAIL que le temps médian jusqu'à progression des PSA selon les critères PCWG2 était significativement plus long chez les patients ayant reçu enzalutamide: 11,2 mois contre 2,8 mois pour les patients ayant reçu le placebo, HR = 0,17 (IC à 95%: 0,15; 0,20) p <0,0001.

Pharmacocinétique

La demi-vie terminale moyenne (t_½) de l'enzalutamide chez les patients après une dose unique par voie orale est de 5,8 jours (valeurs extrêmes: 2,8 à 10,2 jours) et l'état d'équilibre est atteint au bout d'un mois environ. En prise orale quotidienne, l'enzalutamide s'accumule selon un facteur de 8,3 environ par rapport à une dose unique. Les fluctuations des concentrations plasmatiques au cours de la journée sont faibles (indice de fluctuation de 1,25).

Absorption

L'absorption de l'enzalutamide administré par voie orale est estimée à 84,2% au minimum.

La concentration plasmatique maximale (C_max) est observée 1 à 2 heures après l'administration.

La nourriture n'a aucun effet cliniquement significatif sur le degré d'absorption.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen (VAD) est de 110 l. L'enzalutamide est lié à hauteur de 97% à 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Son métabolite actif est lié à 95% aux protéines plasmatiques. Aucune élimination d'autres principes actifs fortement liés aux protéines plasmatiques (Warfarine, Ibuprofène et acide salicylique) par l'enzalutamide n'a été observée in vitro.

Les études menées chez les rongeurs indiquent que l'enzalutamide et son métabolite actif peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

L'enzalutamide est fortement métabolisé. La clairance de l'enzalutamide se fait principalement par métabolisme hépatique. Il existe deux métabolites majeurs dans le plasma humain: le N-desméthyl enzalutamide (actif) et un dérivé de l'acide carboxylique (inactif). Le métabolite actif circule environ à la même concentration plasmatique que l'enzalutamide. L'enzalutamide est métabolisé par le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4/5, lesquels sont tous deux impliqués dans la formation du métabolite actif. In vitro, le N-desméthyl enzalutamide est métabolisé en métabolites de l'acide carboxylique par la carboxylestérase-1, qui joue également un certain rôle lors de la métabolisation de l'enzalutamide en métabolites de l'acide carboxylique. Le N-desméthyl enzalutamide n'est pas métabolisé in vitro par les CYP.

Élimination

La clairance apparente moyenne (Cl/F) de l'enzalutamide chez les patients se situe entre 0,520 et 0,564 l/h.

Après administration orale d'enzalutamide marqué au ¹⁴C, 84,6% de la radioactivité est retrouvée dans les 77 jours suivant l'administration: à 71,0% dans les urines (principalement sous la forme du métabolite inactif, avec quelques traces d'enzalutamide et du métabolite actif) et à 13,6% dans les fèces (0,39% de la dose administrée sous forme inchangée).

Des données in vitro suggèrent que l'enzalutamide n'est pas un substrat pour l'OATP1B1, l'OATP1B3 ou l'OCT1 et le N-desméthyl enzalutamide n'est également pas un substrat pour le P-gp ni le BCRP.

Linéarité/non-linéarité

Aucune déviation majeure de la proportionnalité à la dose n'a été observée dans la plage de doses comprise entre 40 et 160 mg. A l'état d'équilibre, les valeurs de C_min de l'enzalutamide et de son métabolite actif chez chaque patient sont restées constantes pendant plus d'un an de traitement chronique, ce qui prouve la linéarité de la pharmacocinétique dans le temps, une fois l'état d'équilibre atteint.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Les paramètres d'exposition à l'enzalutamide et à son métabolite actif n'étaient pas augmentés de manière cliniquement significative chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée en comparaison avec les sujets sains du groupe témoin. La demi-vie du principe actif était, toutefois, deux fois plus longue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport à des sujets témoins sains (10,4 jours vs. 4,7 jours), due éventuellement à une répartition plus élevée dans les tissus.

La pharmacocinétique d'enzalutamide a été étudiée chez les patients présentant au début de l'étude une insuffisance hépatique légère (N = 6), modérée (N = 8) ou sévère (N = 8) (correspondant à la classe A, B ou C de Child-Pugh), ainsi que chez 22 sujets témoins avec une fonction hépatique normale. Après une seule administration d'une dose de 160 mg d'enzalutamide par voie orale, l'ASC et la C_max d'enzalutamide avaient, respectivement, augmenté d'environ 5%, d'environ 24%, chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, avaient, respectivement, augmenté d'environ 29%, diminué d'environ 11% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée et avaient, respectivement, augmenté d'environ 5%, diminué d'environ 41% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère par rapport à des sujets témoins sains. Pour la somme d'enzalutamide non lié et de métabolites actifs, non liés, l'ASC et la C_max avaient, respectivement, augmenté d'environ 14%, d'environ 19% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, avaient, respectivement, augmenté, d'environ 14%, diminué d'environ 17% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée, avaient, respectivement, augmenté d'environ 34%, diminué d'environ 27% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère par rapport aux sujets témoins sains.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez des insuffisants rénaux. Les patients dont le taux de créatinine sérique était supérieur à 177 μmol/l (2 mg/dl) ont été exclus des études cliniques. Au vu d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine calculée (ClCr) est supérieure ou égale à 30 ml/min (estimée au moyen de la formule de Cockcroft et Gault). Xtandi n'a pas été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou d'une maladie rénale de stade terminal. Il est peu probable que l'enzalutamide soit éliminé de façon significative lors d'une hémodialyse intermittente ou d'une dialyse péritonéale continue en ambulatoire.

Patients âgés

Aucune différence n'a été observée dans l'ensemble concernant l'efficacité et la sécurité entre les patients âgés et jeunes.

Enfants et adolescents

Les propriétés pharmacocinétiques n'ont pas été examinées chez les patients pédiatriques.

Origine ethnique

La plupart des patients participant aux études cliniques contrôlées étaient d'origine caucasienne (> 77%). En s'appuyant sur les données pharmacocinétiques d'études portant sur des patients japonais et chinois atteints d'un cancer de la prostate, aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant l'exposition entre les patients d'origine japonaise, chinoise et caucasienne. Il n'existe, toutefois, pas sufissament de données pour pouvoir étudier les différences éventuelles dans la pharmacocinétique d'autres groupes d'origine ethnique.

Données précliniques

Mutagénicité

L'enzalutamide n'a pas induit de mutations lors de deux tests de génotoxicité (test d'Ames et test cytogénétique in vitro sur les cellules de lymphome de souris) et n'a pas montré d'activité clastogène lors du test de micronoyaux de souris in vivo.

Carcinogénicité

Dans une étude de 6 mois menée sur des souris rasH2 transgéniques, l'enzalutamide n'a pas montré de potentiel carcinogène à des posologies allant jusqu'à 20 mg/kg par jour; l'exposition plasmatique chez les animaux à cette dose était plus au moins similaire à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC). Dans une étude sur la carcinogénicité à 2 ans menée sur des rats, le traitement à raison de 10 à 100 mg/kg par jour chez des animaux mâles a entraîné une augmentation de l'incidence de tumeurs à cellules de Leydig et de thymomes bénins; une dose de 100 mg/kg par jour a également entraîné chez les animaux mâles une augmentation des incidences d'adénomes de l'hypophyse (pars distalis) et des fibroadénomes de la glande mammaire ainsi que du papillome et cancer urothélial. Le traitement par enzalutamide chez les rattes a entraîné une augmentation des incidences d'adénomes de l'hypophyse (≥30 mg/kg par jour) et des tumeurs à cellulles granuleuses bénines des ovaires (100 mg/kg par jour). L'exposition plasmatique qui a été atteinte dans cette étude avec l'enzalutamide et ses métabolites actifs M2 était inférieure ou similaire à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC). En raison de différences anatomiques et physiologiques, la signification clinique des tumeurs vésicales chez le rat est considérée comme faible. Pour les autres tumeurs (d'origine pharmacologique), une signification ne peut être exclue chez l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de toxicité sur la fertilité et le développement précoce ou sur le développement pré- et postnatal (fonctions maternelles y comprises) n'a été réalisée avec l'enzalutamide. Lors d'une étude de développement fœto-embryonnaire menée chez la souris, l'enzalutamide s'est avéré embryo- et fœtotoxique et a entraîné des malformations fœtales externes et osseuses. Lors des études menées chez le rat (4 et 26 semaines) et le chien (4, 13 et 39 semaines), des cas d'atrophie, d'aspermie/hypospermie et d'hypertrophie/hyperplasie du système reproducteur ont été observés lors d'expositions cliniquement significatives à la substance, ce qui concorde avec l'activité pharmacologique de Xtandi. Lors d'études réalisées sur des souris (4 semaines), des rats (4 et 26 semaines), ainsi que sur des chiens (4, 13 et 39 semaines), les modifications des organes reproducteurs associées à la prise d'enzalutamide ont été des diminutions de la masse des organes avec atrophie de la prostate et des épididymes. On a observé une hypertrophie des cellules de Leydig et/ou hyperplasie chez des souris (4 semaines) et chez des chiens (39 semaines). D'autres modifications ont également été observées au niveau des tissus reproducteurs, notamment hypertrophie/hyperplasie de l'hypophyse, atrophie des testicules chez le rat et hypospermie testiculaire et dégénérescence des tubes séminifères chez le chien. Des différences liées au sexe ont été observées au niveau des glandes mammaires chez le rat (atrophie chez les mâles et hyperplasie lobulaire chez les femelles). Pour chaque espèce, les modifications des organes reproducteurs concordaient avec l'activité pharmacologique de Xtandi et ont été réversibles ou partiellement résolues après une période de récupération de huit semaines.

L'expérimentation animale a montré que Xtandi influence le système reproducteur chez les rats et les chiens mâles. Considérant l'activité pharmacologique qui consiste en l'inhibition des signaux transmis aux récepteurs aux androgènes, il n'est pas exclu qu'un effet sur la fertilité masculine se produise chez l'être humain.

Des études menées sur des rates gravides ont montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont transférés au fœtus. Après administration d'enzalutamide radiomarqué au ¹⁴C chez des rates à 14 jours de gestation à la dose de 30 mg/kg, la radioactivité maximale dans le fœtus était atteinte 4 heures et était inférieure à celle présente dans le plasma maternel avec un ratio tissu/plasma de 0,27. La radioactivité dans le fœtus diminuait à 0,08 fois la concentration maximale 72 heures après l'administration d'enzalutamide.

Les études sur des rates allaitantes ont montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait. Après administration orale d'enzalutamide radiomarqué au ¹⁴C à des rates allaitantes à la dose de 30 mg/kg, la radioactivité maximale dans le lait était atteinte 4 heures après l'administration et était 3,54 fois supérieure à celle présente dans le plasma maternel. Les résultats de l'étude ont également montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont transférés dans les tissus du raton via le lait et sont ensuite éliminés.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Le système nerveux central est un autre organe cible possible de la toxicité. Chez la souris (et dans une moindre mesure chez le chien et le rat), une augmentation dose-dépendante des convulsions a été observée lors d'une exposition seulement légèrement supérieure (facteur 3) à celle appliquée chez l'être humain dans le contexte thérapeutique. Ce résultat n'est pas directement explicable par l'action pharmacologique. Tant l'enzalutamide que son métabolite principal actif M2 (N-desméthyl enzalutamide) peuvent être responsables des convulsions, puisqu'ils traversent tous deux la barrière hémato-encéphalique et se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité.

L'enzalutamide n'était pas phototoxique lors des études in vitro.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C (ou 30°C).

Conserver dans l'emballage d'origine.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Xtandi ne doit pas être manipulé par des personnes autres que les patients et les soignants. Selon le mécanisme d'action et la toxicité embryonnaire et fœtale observée chez la souris, Xtandi peut être nocif pour le fœtus en développement (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes ou susceptibles de l'être ne doivent pas manipuler des capsules de Xtandi brisées ou ouvertes sans protection, par ex. des gants.

Numéro d’autorisation

63040 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.