Esmya tbl 5 mg 28 pcs

OEMéd

Qu’est-ce que le Esmya et quand est-il utilisé?

Esmya doit être utilisé selon la prescription du gynécologue.

Esmya contient la substance active ulipristal acétate et est un traitement oral pour les fibromes utérins (aussi connus sous le nom de myomes), qui sont des tumeurs non cancéreuses situées dans l'utérus (la matrice).

Il est utilisé chez les femmes adultes en âge de procréer (de plus de 18 ans).

Chez certaines femmes, les fibromes utérins peuvent causer des saignements menstruels abondants (vos «règles»), des douleurs pelviennes (gêne dans le ventre) et exercer une pression sur d'autres organes.

Ce médicament agit en modifiant l'activité de la progestérone, qui est une hormone naturelle. Il est utilisé par périodes intermittentes de traitement de 3 mois maximum sans interruption, soit avant l'opération de vos fibromes, soit en traitement répété intermittent de vos fibromes afin de diminuer leur taille, d'arrêter ou de réduire les saignements, d'augmenter le nombre de vos globules rouges, de réduire votre douleur et d'améliorer votre qualité de vie.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Il faut savoir que la plupart des femmes n'ont pas de menstruations (règles) pendant le traitement et quelques semaines après celui-ci.

Quand Esmya ne doit-il pas être pris?

- si vous présentez des troubles hépatiques pré-existants,

- si vous avez des saignements vaginaux qui ne sont pas causés par des fibromes utérins,

- si vous avez un cancer de l'utérus (matrice), cervical (du col de la matrice), des ovaires ou du sein,

- si vous prenez certains médicaments utilisés dans le traitement des infections fongiques (par ex. voriconazole, itraconazole, posaconazole), d'une infection par le VIH (par ex. ritonavir, cobicistat, efavirenz), de certaines infections bactériennes (par ex. érythromycine, clarithromycine, rifabutine, rifampicine), de la dépression (par ex. néfazodone), de l'épilepsie (par ex. barbituriques, carbamazépine, phénytoïne primidone), ou si vous prenez des médicaments à base de plantes contenant du millepertuis utilisés dans le traitement de la dépression, de l'anxiété ou de l'insomnie,

- si vous êtes enceinte ou si vous allaitez,

- si vous êtes allergique à l'ulipristal acétate ou à l'un des autres composants contenus dans Esmya (mentionnés à la rubrique « Que contient Esmya »).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Esmya?

- Si vous avez une maladie du foie, des reins ou de la thyroïde, informez-en votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser Esmya.

- Votre médecin doit vous prescrire Esmya après un diagnostic minutieux et vous ne devez pas être enceinte au moment de commencer le traitement. La durée de chaque période de traitement ne doit pas dépasser 3 mois sans interruption.

- Avant de commencer le traitement par Esmya, des analyses sanguines seront effectuées pour déterminer si votre foie fonctionne correctement. En fonction des résultats de ces tests, votre médecin décidera si le traitement par Esmya peut ou non vous convenir. Ces tests seront répétés tous les mois au cours des deux premiers cycles de traitement. Au cours des cycles suivants, la fonction de votre foie sera contrôlée une fois avant chaque nouveau cycle de traitement, et aussi, si vous présentez l'un des symptômes décrits ci-dessous. En outre, un contrôle supplémentaire de la fonction de votre foie devra être réalisé 2 à 4 semaines après la fin de votre traitement.

Les symptômes suivants peuvent être des signes de dysfonctionnement du foie: perte d'appétit, douleur de la partie supérieure de l'abdomen, nausées et vomissements, jaunisse (jaunissement des yeux ou de la peau), urines foncées, démangeaisons. Si pendant le traitement, vous présentez un ou plusieurs de ces signes, vous devez interrompre le traitement et contacter immédiatement votre médecin, qui vérifiera le fonctionnement de votre foie et décidera si vous pouvez continuer le traitement.

De même, une fatigue intense ou une sensation d'épuisement physique soudaine pourrait être le premier signe d'une lésion hépatique. Dans ce cas aussi, informez donc immédiatement votre médecin, qui décidera, après un bilan hépatique, si le traitement peut être poursuivi sous une surveillance particulière. La préparation Esmya présentant un risque rare de lésion hépatique, evitez de consommer de l'alcool pendant le traitement sous Esmya (ainsi que pendant les intervalles entre les cycles de traitement).

- Le tissu de l'utérus peut s'épaissir ou changer pendant que vous prenez Esmya. Ces changements reviennent à la normale quand le traitement s'arrête et vos règles recommencent. Votre médecin surveillera ces éventuels changements et pourra procéder à d'autres examens le cas échéant.

- Le traitement par Esmya entraîne généralement une diminution significative de vos règles dans les 10 premiers jours de traitement, voire un arrêt de celles-ci pendant le traitement. Si vous continuez à avoir des saignements abondants au–delà de cette période, parlez-en à votre médecin. Vos règles devraient en principe revenir dans les 4 semaines après l'arrêt des traitements par Esmya et être de moins en moins abondantes au fur et à mesure des traitements répétés.

- Si vous souffrez d'asthme grave, le traitement par Esmya peut ne pas vous convenir. Vous devez en parler avec votre médecin.

- Esmya n'est pas destiné à la contraception, vous devez utiliser une méthode contraceptive fiable de type barrière (comme un préservatif) pendant que vous êtes sous Esmya.

- En cas d'arrêt d'un traitement au long cours par Esmya avant la ménopause, il faut vous attendre dans les quelques mois qui suivent à un retour des symptômes et à une nouvelle augmentation de la taille des myomes.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Esmya peut causer de légères sensations vertigineuses. Ne conduisez pas de véhicules, ou n'utilisez pas de machines si vous ressentez ces symptômes.

Esmya avec des aliments et boissons

Eviter de boire du jus de pamplemousse lorsque vous prenez Esmya.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou envisagez de prendre tout autre médicament.

Informez impérativement votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants, car ces médicaments peuvent affecter Esmya ou être affectés par Esmya:

-  certains médicaments utilisés dans le traitement des allergies (rhinite allergique, etc.; par ex. fexofénadine),

- certains médicaments utilisés dans le traitement des infections bactériennes (par ex. clarithromycine, érythromycine, rifampicine, rifabutine),

- certains médicaments utilisés dans le traitement d'une infection par le VIH (par ex. ritonavir, nelfinavir, cobicistat, efavirenz, névirapine),

- certains médicaments utilisés dans le traitement des infections fongiques (par ex. itraconazole, posaconazole, voriconazole),

- certains médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie (par ex. phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, primidone),

- certains médicaments qui inhibent la coagulation du sang (par ex. dabigatran),

-  certains médicaments utilisés pour soigner le cœur (par ex. digoxine),

- des produits à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) utilisés pour la dépression, l'anxiété ou l'insomnie.

Esmya peut également diminuer l'efficacité de certains contraceptifs hormonaux (y compris les stérilets hormonaux). Par conséquent, les contraceptifs hormonaux ne sont pas recommandés pendant le traitement par Esmya, et vous devez utiliser une autre méthode contraceptive de type barrière comme un préservatif.

En outre, les progestatifs peuvent également diminuer l'efficacité d'Esmya.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

-vous souffrez d'une autre maladie,

-vous êtes allergique ou

-vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

Esmya peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Ne prenez pas Esmya si vous êtes déjà enceinte. L'utilisation d'Esmya alors que vous êtes enceinte pourrait affecter votre grossesse. Si vous vous trouvez enceinte pendant le traitement avec Esmya, il est important d'arrêter immédiatement d'utiliser Esmya et de contacter votre médecin ou votre pharmacien.

Esmya est excrété dans le lait maternel. N'allaitez pas votre bébé pendant que vous êtes sous Esmya. Esmya est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Comment utiliser Esmya ?

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est d'un comprimé de 5 mg par jour, pendant des périodes de traitement de 3 mois maximum sans interruption. Vous devez commencer à prendre Esmya la première semaine de votre cycle menstruel. Si plusieurs périodes de traitement vous ont été prescrites, vous devez les commencer au plus tôt lors de la deuxième menstruation qui suit la fin de la période de traitement précédent.

Le comprimé doit être avalé avec de l'eau et vous pouvez le prendre avant, pendant ou après un repas.

Vous devez respecter un intervalle de temps d'au moins 3 heures entre la prise d'Esmya et de tout médicament à base de fer.

Si vous avez pris plus d'Esmya que vous n'auriez dû

L'expérience avec Esmya lorsque plusieurs doses ont été prises simultanément est limitée. Il n'a pas été rapporté d'effet nocif grave après la prise en une fois de plusieurs doses de ce médicament. Vous devez toutefois demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre Esmya

Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Esmya

Esmya peut être pris pendant des périodes de traitement de 3 mois maximum sans interruption. N'arrêtez pas de prendre vos comprimés sans avoir demandé conseil à votre médecin, même si vous vous sentez mieux, étant donné que les symptômes peuvent réapparaître plus tard.

Quels effets secondaires Esmya peut-il provoquer?

Arrêtez de prendre Esmya et contactez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des symptômes suivants:

- perte d'appétit, douleur de la partie supérieure de l'abdomen, nausées ou vomissements, ictère (jaunissement des yeux ou de la peau), urines foncées ou démangeaisons. Ces symptômes peuvent être des signes de trouble hépatique (fréquence inconnue) [voir aussi la rubrique « Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Esmya? »].

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant le traitement avec Esmya:

Effets indésirables très fréquents :

- maux de tête,

- épaississement du tissu de la matrice (épaississement de l'endomètre).

Effets indésirables fréquents :

- sensations de tête qui tourne (vertiges),

- bouffées de chaleur,

-  douleurs gastriques, nausées, diarrhées, constipation,

- acné,

-  douleur dans le dos,

- kyste ovarien, sensibilité/douleurs mammaires, douleurs de bas-ventre (pelvienne), règles douloureuses (dysménorrhée),

- fatigue,

- prise de poids,

- pertes vaginales.

Effets indésirables peu fréquents :

- réactions d'hypersensibilité,

- sautes d'humeur, anxiété ,

- migraine,

- diminution de la libido,

- palpitations,

- gorge sèche, vomissements, indigestion, flatulences,

-  augmentation des valeurs hépatiques,

- perte de cheveux, peau sèche, sudation accrue, démangeaisons de la peau,

- douleurs dans les muscles et les os (douleurs musculo-squelettiques), crampes musculaires, arthralgies, douleurs dans les extrémités,

- fuite d'urine,

- saignements vaginaux anormaux,

- gonflement dû à une rétention des liquides (œdème),

-  épuisement physique,

- augmentation de l'appétit

-          augmentation des lipides sanguins (cholestérol ou triglycérides).

Effets indésirables rares:

-saignements de nez,

-gonflement des seins.

Effets indésirables de fréquence inconnue:

-  production insuffisante d'hormones par la glande thyroïde (hypothyroïdie),

- lésions hépatiques.

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

A conserver entre 15 °C et 30 °C et dans l'emballage en carton afin de protéger le contenu de la lumière.

Conserver hors de la portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Esmya?

- La substance active est l'ulipristal acétate. Un comprimé contient 5 mg d'ulipristal acétate.

- Les autres composants sont la cellulose microcristalline, le mannitol, la croscarmellose sodique, le talc et le stéarate de magnésium.

Numéro d’autorisation

62653 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Esmya? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Esmya se présente sous la forme d'un comprimé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, de 7 mm, portant le code «ES5» gravé sur une face.

Esmya est disponible sous le conditionnement suivant: boîte contenant des plaquettes thermoformées en PVC-PE-PVDC-aluminium ou PVC-PVDC-aluminium de 28 comprimés.

Titulaire de l’autorisation

Gedeon Richter (Schweiz) AG

Gewerbestrasse 5

6330 Cham

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos’è Esmya e quando si usa?

Esmya deve essere utilizzato su prescrizione di un ginecologo.

Esmya contiene la sostanza attiva ulipristal acetato ed è un trattamento orale per i fibromi uterini (chiamati comunemente miomi), ovvero tumori benigni dell'utero.

Si usa nelle donne adulte in età fertile (di età superiore a 18 anni).

In alcune donne, i fibromi uterini possono causare sanguinamenti mestruali («mestruazioni») abbondanti, dolori pelvici (dolori al basso ventre) ed esercitare una pressione su altri organi.

Questo medicamento agisce modificando l'attività del progesterone, un ormone presente naturalmente nell'organismo. È utilizzato per cicli intermittenti di trattamento della durata massima di 3 mesi senza interruzioni prima dell'intervento chirurgico oppure nel trattamento ripetuto intermittente dei fibromi, per ridurne le dimensioni, bloccare o ridurre i sanguinamenti, aumentare il numero dei globuli rossi, ridurre il dolore e migliorare la sua qualità della vita.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Deve sapere che la maggior parte delle donne non ha sanguinamento mestruale (mestruazioni) durante il trattamento e in seguito per alcune settimane.

Quando non si può assumere Esmya?

- se ha una patologia epatica preesistente.

- se presenta sanguinamento vaginale non causato da fibromi uterini,

- se ha un tumore dell'utero, della cervice (il collo dell'utero), delle ovaie o della mammella,

- se sta assumendo alcuni medicamenti usati nel trattamento di infezioni fungine (ad es. voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo), infezione da HIV (ad es. ritonavir, cobicistat, efavirenz), alcune infezioni batteriche (ad es. eritromicina, claritromicina, rifabutina, rifampicina), depressione (ad es. nefazodone), epilessia (ad es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina, primidone), o se sta assumendo medicamenti erboristici contenenti erba di San Giovanni usati nella cura della depressione, dell'ansia o dell'insonnia,

- se è in gravidanza o in allattamento,

- se è allergica all'ulipristal acetato o ad uno degli altri componenti contenuti in Esmya (indicati alla voce «Cosa contiene Esmya»).

Quando è richiesta prudenza nell’assunzione di Esmya?

- Se ha una malattia del fegato, dei reni o della tiroide, informi il suo medico o il suo farmacista prima di assumere Esmya.

- Il medico deve prescriverle Esmya dopo una diagnosi minuziosa e lei non deve iniziare il trattamento in gravidanza. La durata di ciascun ciclo di trattamento non deve superare i 3 mesi senza interruzione.

- Prima di iniziare il trattamento con Esmya, sarà sottoposta ad analisi del sangue per verificare la funzionalità del fegato. A seconda dei risultati di queste analisi, il medico deciderà se il trattamento con Esmya è adatto a lei. Questi test saranno ripetuti ogni mese per i primi 2 cicli di trattamento. Per i cicli di trattamento successivi, le condizioni del fegato saranno controllate una volta prima di ogni nuovo ciclo di trattamento e se dovesse riscontrare i sintomi descritti di seguito. Inoltre, deve essere effettuato un ulteriore controllo del fegato 2-4 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

I seguenti sintomi potrebbero essere segni di disfunzione epatica: inappetenza, dolore della parte superiore dell'addome, nausea e vomito, ittero (colorazione giallastra degli occhi o della pelle), urine scure, prurito. Se durante il trattamento compare uno o più di questi segni, interrompa il trattamento e si rivolga immediatamente al suo medico, che verificherà la funzionalità del fegato e deciderà se continuare il trattamento.

Inoltre, un'intensa stanchezza o una sensazione di improvvisa spossatezza fisica potrebbe essere il primo segno di una lesione epatica. In tal caso, informi quindi immediatamente il suo medico, che deciderà, dopo aver effettuato un esame epatico, se è possibile continuare il trattamento sotto particolare sorveglianza. Il preparato Esmya presenta un rischio raro di lesione epatica; eviti il consumo di alcool durante il trattamento con Esmya (e durante gli intervalli tra i cicli di trattamento).

- Durante il trattamento con Esmya può verificarsi un ispessimento o un cambiamento del rivestimento dell'utero. Tali alterazioni scompariranno alla cessazione del trattamento e alla ricomparsa delle mestruazioni. Il medico sorveglierà queste eventuali alterazioni e all'occorrenza potrà procedere ad ulteriori esami.

- Il trattamento con Esmya provoca generalmente una riduzione significativa del sanguinamento mestruale (mestruazioni) o può addirittura bloccarlo nei primi 10 giorni di trattamento. Se però continua ad avere un sanguinamento eccessivo, informi il suo medico. Generalmente le mestruazioni riprenderanno entro 4 settimane dalla fine del trattamento con Esmya e saranno sempre meno abbondanti dopo ogni trattamento ripetuto.

- Se soffre di asma grave, il trattamento con Esmya può non essere adatto a lei. Ne discuta con il suo medico.

- Esmya non è destinato alla contraccezione, deve utilizzare un metodo contraccettivo alternativo a barriera affidabile (come il preservativo) durante il trattamento con Esmya.

- In caso di interruzione di un trattamento di lunga durata con Esmya prima della menopausa, deve aspettarsi che entro qualche mese i sintomi si ripresentino e le dimensioni dei miomi aumentino di nuovo.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Esmya può causare lievi capogiri. Se avverte questi sintomi, eviti di mettersi alla guida di un veicolo o di utilizzare macchinari.

Assunzione di Esmya con cibi e bevande

Eviti di bere succo di pompelmo quando assume Esmya.

Informi il suo medico o il suo farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicamento.

Informi tassativamente il suo medico o il suo farmacista se sta assumendo uno dei medicamenti seguenti, poiché questi medicamenti possono influenzare il meccanismo di azione di Esmya oppure possono essere influenzati da Esmya:

-         determinati medicamenti utilizzati nel trattamento delle allergie (rinite allergica ecc.; es. fexofenadina),

- determinati medicamenti utilizzati nel trattamento delle infezioni batteriche (es. claritromicina, eritromicina, rifampicina, rifabutina),

- determinati medicamenti utilizzati nel trattamento di un'infezione da HIV (es. ritonavir, nelfinavir, cobicistat, efavirenz, nevirapina),

- determinati medicamenti utilizzati nel trattamento delle infezioni fungine (es. itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo),

- determinati medicamenti utilizzati nel trattamento dell'epilessia (es. fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, primidone).

- determinati medicamenti che inibiscono la coagulazione del sangue (es. dabigatran),

-  determinati medicamenti utilizzati per le malattie del cuore (es. digossina),

- rimedi erboristici contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) usati nella cura della depressione, dell'ansia o dell'insonnia.

Esmya può anche ridurre l'efficacia di determinati contraccettivi ormonali (compresi i sistemi intrauterini ormonali). Di conseguenza, i contraccettivi ormonali non sono raccomandati durante il trattamento con Esmya e si devono utilizzare altri metodi contraccettivi di tipo barriera, quali il preservativo.

Inoltre, anche i progestinici possono ridurre l'efficacia di Esmya.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

-soffre di altre malattie,

-soffre di allergie o

-assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Esmya durante la gravidanza o l’allattamento?

Non assuma Esmya durante la gravidanza. L'uso di Esmya durante la gravidanza può influire sul suo andamento. Se inizia una gravidanza durante il trattamento con Esmya, smetta subito di assumere Esmya e si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Esmya passa nel latte materno. Non allatti durante il trattamento con Esmya. Esmya è controindicato durante l'allattamento.

Come usare Esmya?

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Assuma questo medicamento attenendosi sempre esattamente alle prescrizioni del suo medico. Se ha dubbi consulti il suo medico o il suo farmacista.

La dose raccomandata è una compressa da 5 mg al giorno, durante i cicli di trattamento di 3 mesi senza interruzione. Deve iniziare ad assumere Esmya nella prima settimana del ciclo mestruale.

Se le sono stati prescritti più cicli del trattamento, deve iniziare al più presto durante la seconda mestruazione successiva al ciclo di trattamento precedente.

La compressa deve essere ingerita con acqua e può essere assunta prima, durante o dopo i pasti.

Deve rispettare un intervallo di tempo di almeno 3 ore tra l'assunzione di Esmya e quella di qualsiasi medicamento a base di ferro.

Se assume una dose eccessiva di Esmya

L'esperienza sull'assunzione di diverse dosi di Esmya in una sola volta è limitata. Non sono stati segnalati gravi effetti dannosi in caso di assunzione concomitante di più dosi di questo medicamento. Tuttavia, se assume una dose eccessiva di Esmya, consulti il suo medico o il suo farmacista.

Se dimentica di assumere Esmya

Non assuma una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa.

Se interrompe il trattamento con Esmya

Esmya può essere assunto per cicli di trattamento di massimo 3 mesi senza interruzione. Non interrompa il trattamento senza il consiglio del suo medico, anche se si sente meglio, poiché i sintomi possono ripresentarsi in seguito.

Quali effetti collaterali può avere Esmya?

Interrompa l'uso di Esmya e si rivolga immediatamente a un medico se riscontra uno qualsiasi dei seguenti sintomi:

-inappetenza, dolore della parte superiore dell'addome, nausea e vomito, ittero (colorazione giallastra degli occhi o della pelle), urine scure o prurito. Questi sintomi possono essere i segni di problemi epatici (frequenza sconosciuta) [vedere anche il paragrafo ”Quando è richiesta prudenza nell'assunzione di Esmya?”].

Durante il trattamento con Esmya sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Effetti indesiderati molto comuni:

- cefalea,

- ispessimento del tessuto dell'utero (ispessimento dell'endometrio).

Effetti indesiderati comuni:

- sensazione di capogiro (vertigini),

- vampate di calore,

- dolori gastrici, nausea, diarrea, stipsi,

- acne,

- mal di schiena,

- cisti ovarica, sensibilità/dolori mammari, dolori al basso ventre (pelvici), mestruazioni dolorose (dismenorrea),

- stanchezza,

- aumento di peso,

- perdite vaginali.

Effetti indesiderati non comuni:

- reazioni di ipersensibilità,

- umore variabile, ansia,

- emicrania,

- diminuzione della libido,

- palpitazioni,

- gola secca, vomito, indigestione, flatulenze,

-aumento dei valori epatici,

- perdita di capelli, pelle secca, aumentata sudorazione, prurito cutaneo,

- dolori ai muscoli e alle ossa (dolori muscoloscheletrici), crampi muscolari, artralgia, dolori agli arti,

- perdita di urine,

- sanguinamenti vaginali anomali,

- gonfiore dovuto a ritenzione idrica (edema),

- spossatezza fisica,

- aumento dell'appetito,

-           aumento dei lipidi sanguigni (colesterolo o trigliceridi).

Effetti indesiderati rari:

-sanguinamenti nasali,

-gonfiore mammario.

Effetti indesiderati di frequenza sconosciuta:

- produzione insufficiente di ormoni della ghiandola tiroide (ipotiroidismo),

-  lesioni epatiche.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Conservare ad una temperatura compresa tra 15 °C e 30 °C e nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Esmya?

- Il principio attivo è ulipristal acetato. Una compressa contiene 5 mg di ulipristal acetato.

- Gli altri componenti sono cellulosa microcristallina, mannitolo, croscarmellosio sodico, talco e magnesio stearato.

Numero dell’omologazione

62653 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Esmya? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Esmya è una compressa rotonda biconvessa di 7 mm di colore bianco-biancastro, con la scritta «ES5» incisa su un lato.

Esmya è disponibile in blister in PVC-PE-PVDC-alluminio o PVC-PVDC-alluminio contenuti in una confezione da 28 compresse.

Titolare dell’omologazione

Gedeon Richter (Schweiz) AG

Gewerbestrasse 5

6330 Cham

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel agosto 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff:  Ulipristalacetat

Hilfsstoffe:

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol

Croscarmellose-Natrium

Talk

Magnesiumstearat

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tablette.

Jede Tablette enthält 5 mg Ulipristalacetat.

Weisse bis cremeweisse, runde, bikonvexe Tablette von 7 mm, bei der auf einer Seite «ES5» eingeprägt ist.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Esmya ist bei erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter indiziert:

-für einen dreimonatigen Behandlungszyklus zur vorübergehenden Therapie der Symptome eines Uterus myomatosus zur Überbrückung der Zeitdauer bis zu einer definitiven Myom-Therapie (d.h. einem entsprechenden chirurgischen Eingriff);

-zur intermittierenden Behandlung mässiger bis schwerer Symptome eines Uterus myomatosus bei Patientinnen, bei welchen eine operative Therapie nicht in Frage kommt, begrenzt auf 4 Behandlungszyklen à 3 Monate.

Bei Patientinnen, bei denen eine kurative Behandlung nicht in Frage kommt, kann Esmya auch längerfristig als Intervallbehandlung eingesetzt werden. Es liegen allerdings keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit über mehr als 4 Behandlungszyklen von jeweils 3 Monaten Dauer vor.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Esmya muss von einem Gynäkologen / einer Gynäkologin eingeleitet und überwacht werden.

Ein Behandlungszyklus besteht aus der kontinuierlichen einmal täglichen oralen Einnahme einer Tablette à 5 mg über maximal 3 Monate.

Jeder Behandlungszyklus muss innerhalb der ersten Woche eines Menstruationszyklus begonnen werden.

Bei einer Wiederholung der Behandlung muss zwischen den jeweiligen Behandlungszyklen ein therapiefreies Intervall eingehalten werden. Dabei darf jeder Behandlungszyklus frühestens nach Eintritt der zweiten Menstruation nach Ende des vorherigen Behandlungszyklus begonnen werden.

Daten über eine kontinuierliche Therapiedauer von mehr als 3 Monaten liegen nicht vor. Die Dauer jedes Behandlungszyklus darf daher 3 Monate nicht überschreiten. Wiederholte Intervallbehandlungen wurden lediglich über einen Zeitraum von bis zu 4 aufeinanderfolgenden Behandlungszyklen untersucht.

Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Zwischen der Einnahme von Esmya und Eisen-haltigen Präparaten muss ein Intervall von mindestens 3 Stunden eingehalten werden.

Spezielle Patientengruppen

Pädiatrische Population

Sicherheit und Wirksamkeit von Esmya wurden nur bei Patientinnen ab 18 Jahren untersucht. Esmya ist für die Anwendung bei Jugendlichen nicht zugelassen. Bei Kindern vor der Pubertät besteht keine Indikation.

Geriatrische Population

Esmya ist ausschliesslich für die Anwendung bei prämenopausalen Frauen zugelassen.

Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei schwerer Niereninsuffizienz wird die Anwendung von Ulipristalacetat aufgrund fehlender Daten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion ist Esmya kontraindiziert (siehe auch « Warnhinweise / Vorsichtsmassnahmen »).

Kontraindikationen

Vorbestehende Lebererkrankung.

Genitalblutungen unbekannter Ursache oder aus anderen Gründen als Uterusmyomen.

Endometrium-, Zervix-, Ovarial- oder Mammakarzinom.

Gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Ritonavir, Cobicistat).

Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon oder pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten).

Schwangerschaft und Stillzeit.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ulipristalacetat darf ausschliesslich nach einer eingehenden Untersuchung verschrieben werden, bei der andere Ursachen für starke uterine Blutungen sowie eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurden. Bei Endometriumanomalien und speziell, wenn im Sonogramm submuköse Myome nicht mit Sicherheit von Endometriumpolypen zu unterscheiden sind, müssen vor einer Behandlung prämaligne oder maligne Veränderungen des Endometriums zwingend anhand geeigneter Methoden (wie der Kürettage) ausgeschlossen werden.

Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit einer kontinuierlichen Langzeitanwendung darf die Dauer eines Behandlungszyklus 3 Monate nicht überschreiten (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Dosierung/Anwendung»). Ausreichende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit liegen nur für eine Anwendung über maximal 4 Behandlungszyklen à 3 Monate vor.

Leberschäden

Nach der Zulassung wurden Fälle einer Leberschädigung berichtet. Teilweise waren die Veränderungen schwerwiegend, und in einigen Fällen machte ein akutes Leberversagen eine Lebertransplantation erforderlich.

Aus diesem Grund muss vor Beginn der Behandlung die Leberfunktion überprüft werden. Eine Behandlung mit Esmya darf nicht eingeleitet werden, falls die Transaminasen (ALT oder AST) die obere Normgrenze (ULN) um mehr als das Doppelte überschreiten.

Während der Behandlung müssen die Leberfunktionswerte während der ersten beiden Behandlungszyklen einmal monatlich kontrolliert werden. Bei weiteren Behandlungszyklen muss ein Leberfunktionstest mindestens einmal vor jedem erneuten Behandlungszyklus sowie zusätzlich - wenn klinisch angezeigt - durchgeführt werden.

Darüber hinaus sollten 2-4 Wochen nach Abschluss der Behandlung die Transaminasen nochmals kontrolliert werden.

Falls die Transaminasen (ALT oder AST) auf >3xULN ansteigen, muss die Behandlung mit Esmya abgebrochen und die Patientin engmaschig überwacht werden.

Falls eine Patientin während der Behandlung Hinweise auf eine potentielle Leberschädigung entwickelt (wie z.B. Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, rechtsseitige  Oberbauchschmerzen, Ikterus), muss die Behandlung sofort abgebrochen und die Leberfunktion überprüft werden. Auch neuauftretende Asthenie oder Müdigkeit können Hinweise auf eine Leberfunktionsstörung sein, und die Patientin sollte ihren Arzt umgehend über das Auftreten solcher Symptome informieren, insbesondere dann, wenn sie zusammen mit anderen der genannten Symptome auftreten. Falls die Leberfunktion unauffällig ist, kann die Therapie in solchen Fällen unter engmaschiger Überwachung fortgeführt werden. Es ist jedoch zu beachten, dass in einigen Fällen die klinischen Symptome auftraten, bevor laborchemisch eine Leberfunktionsstörung bestätigt werden konnte.

Als Vorsichtsmassnahme sollten Patientinnen während der Behandlung mit Esmya (einschliesslich der therapiefreien Intervalle zwischen den Behandlungszyklen) auf Alkoholkonsum verzichten.

Veränderungen des Endometriums

Ulipristalacetat besitzt eine spezifische pharmakodynamische Wirkung auf das Endometrium.

Bei wiederholten Behandlungszyklen wird eine regelmässige Kontrolle des Endometriums empfohlen. Diese Kontrolle kann eine jährliche sonographische Untersuchung beinhalten, die während eines therapiefreien Intervalls und nach dem Wiedereinsetzen der Menstruation durchzuführen ist.

Es kann zur Verdickung des Endometriums kommen. Gegen Ende eines ersten dreimonatigen Behandlungszyklus wurde bei 10 bis 15% der Patientinnen, die Ulipristalacetat erhielten, eine Verdickung des Endometriums (>16 mm mittels Ultraschall oder MRT am Behandlungsende) beobachtet. Im Verlauf nachfolgender Behandlungszyklen wurde eine solche Verdickung weniger häufig festgestellt (4,9% bzw. 3,5% der Patientinnen am Ende des zweiten und vierten Behandlungszyklus). Die Verdickung des Endometriums bildet sich nach Behandlungsende und Wiedereinsetzen der Menstruation zurück. Wenn die Verdickung des Endometriums während eines behandlungsfreien Intervalls und nach Wiedereinsetzen der Menstruation oder mehr als 3 Monate nach Therapieende weiterbesteht, wird eine Untersuchung entsprechend der üblichen klinischen Praxis (z.B. durch Endometriumbiopsie) empfohlen, um klinisch relevante Veränderungen auszuschliessen.

Darüber hinaus wurden bei mit Ulipristalacetat behandelten Patientinnen spezifische Gewebeveränderungen des Endometriums festgestellt. Diese histologischen Veränderungen werden als «Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes» (PAEC) bezeichnet und sind nicht mit einer Endometriumhyperplasie zu verwechseln (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Solche Veränderungen bilden sich in den meisten Fällen nach Behandlungsende zurück.

Insbesondere perimenopausale Patientinnen sollten bis zur vollständigen Rückbildung der Veränderungen überwacht werden.

Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit bei einer kontinuierlichen Exposition über mehr als 3 Monate ist das Risiko unerwünschter Wirkungen auf das Endometrium unbekannt. Daher darf kein Behandlungszyklus die Dauer von 3 Monaten überschreiten.

Wenn nach einer Hysterektomie oder einer Endometriumbiopsie Proben zur histologischen Untersuchung eingeschickt werden, muss der Pathologe über die Behandlung mit Ulipristalacetat in Kenntnis gesetzt werden.

Uterine Blutungen

Bei Patientinnen mit starken Menstruationsblutungen, die auf Leiomyome des Uterus zurückzuführen sind, besteht das Risiko exzessiver Blutungen, die einen chirurgischen Eingriff erforderlich machen können. Es wurde über einige Fälle berichtet, bei denen solche Blutungen während der Behandlung mit Ulipristalacetat oder in den ersten 2 bis 3 Monaten nach Behandlungsende auftraten.

Die Patientinnen müssen darüber aufgeklärt werden, dass die Behandlung mit Ulipristalacetat im Allgemeinen zu einer klinisch relevanten Verringerung der Menstruationsblutung (innerhalb von 10 Tagen) oder zu einer Amenorrhoe führt. Falls übermässige Blutungen unter der Behandlung persistieren, sollte die Patientin ihren Arzt bzw. ihre Ärztin hiervon in Kenntnis setzen. Nach Abschluss eines Behandlungszyklus setzt die Menstruationsblutung im Allgemeinen innerhalb von 4 Wochen wieder ein, wobei bei wiederholten Behandlungszyklen die Blutungen nach und nach weniger stark werden.

Wenn es während einer Intervallbehandlung nach der anfänglichen reduzierten Blutung oder einer Amenorrhoe zu anhaltenden oder unerwarteten Veränderungen des Blutungsmusters, wie z.B. Zwischenblutungen, kommt, ist gegebenenfalls eine Untersuchung entsprechend der üblichen klinischen Praxis erforderlich, um einen zugrundeliegenden pathologischen Befund auszuschliessen.

Ovarialzysten

Während und nach der Behandlung mit Ulipristalacetat wurde die Bildung funktioneller Ovarialzysten beobachtet. Diese bildeten sich in den meisten Fällen innerhalb weniger Wochen spontan zurück.

Niereninsuffizienz

Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Niereninsuffizienz die Elimination von Ulipristalacetat in relevanter Weise beeinflusst. Aufgrund fehlender entsprechender Studien wird die Anwendung von Ulipristalacetat bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Asthmatikerinnen

Für Ulipristalacetat wurde eine deutliche Affinität zum Glukokortikoid-Rezeptor nachgewiesen. Auch wenn ein klinisch relevanter Effekt durch eine systematische Überwachung der ACTH-Spiegel in den Phase-III-Studien ausgeschlossen werden konnte, wird eine Anwendung von Ulipristalacetat bei Asthmatikerinnen, die mit oralen Glukokortikoiden behandelt werden, aus Vorsichtsgründen nicht empfohlen.

Schilddrüsenfunktion

Im Rahmen klinischer Studien wurde bei Patientinnen mit vorbestehender latenter Schilddrüsenfunktionsstörung in sehr seltenen Fällen die Manifestation einer Hypothyreose und noch seltener einer Hyperthyreose beobachtet. Daher wird bei Patientinnen mit vorbestehender Schilddrüsenfunktionsstörung oder Vorliegen entsprechender Risikofaktoren eine geeignete Überwachung und gegebenenfalls eine Anpassung der Schilddrüsentherapie empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Ritonavir, Cobicistat oder Grapefruitsaft) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren und Ulipristalacetat wird nicht empfohlen.

Eine gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon oder pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Behandlungsende

Wird eine Langzeitbehandlung mit Esmya vor der Menopause abgesetzt, so ist in den Folgemonaten mit einem erneuten Auftreten der Symptome und einer erneuten Grössenzunahme der Myome zu rechnen.

Kontrazeption

Esmya ist kein Kontrazeptivum. Obwohl die Mehrzahl der Patientinnen, die Ulipristalacetat in therapeutischer Dosis einnehmen, eine Anovulation aufweisen, wird während der Behandlung die Anwendung einer nicht hormonalen Kontrazeptionsmethode empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums oder eines Gestagen-Monopräparats (einschließlich Gestagen-freisetzender Spiralen) wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ulipristalacetat:

CYP3A4-Inhibitoren

Nach Gabe von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, stiegen C_max und AUC von Ulipristalacetat auf das 2- bzw. 5,9-fache an. Die AUC des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat vergrösserte sich auf das 2,4-fache, wohingegen seine C_max sank (Veränderung um das 0,53-fache).

Nach Gabe von Erythromycinpropionat, einem mässigen CYP3A4-Inhibitor, stiegen C_max und AUC von Ulipristalacetat auf das 1,2- bzw. das 2,9-fache an. Die AUC des aktiven Metaboliten vergrösserte sich auf das 1,5-fache, wohingegen seine C_max sank (Veränderung um das 0,52-fache). Die gleichzeitige Gabe von starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren und Ulipristalacetat ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP3A4-Induktoren

Nach Gabe von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, nahmen C_max und AUC von Ulipristalacetat um 90% bzw. 93% ab. Die AUC des aktiven Metaboliten verringerte sich um 84%; die C_max nahm um 90-91% ab. Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (wie Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon, Johanniskraut) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert.

Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir oder Nelfinavir) oder nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin), die als starke Inhibitoren von Cytochrom P450 bekannt sind, jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen induzierende Eigenschaften aufweisen.

Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens beeinflussen

Die gleichzeitige Gabe von Ulipristalacetat (10 mg) und des Protonenpumpeninhibitors Esomeprazol (20 mg pro Tag über einen Zeitraum von 6 Tagen) führte zu einer Reduktion der mittleren C_max um ca. 65%, einer verzögerten T_max (im Median von 0,75 auf 1,0 Stunden) und einer durchschnittlichen Zunahme der AUC_0-∞ um 13%. Es wird nicht davon ausgegangen, dass dieser Effekt von Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen steigern, für die tägliche Gabe von Ulipristalacetat-Tabletten klinisch relevant ist.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat und sein aktiver Metabolit keine p-Gp-Substrate (ABCB1) sind.

Einfluss von Ulipristalacetat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel:

Substrate bzw. Inhibitoren von Transportproteinen

Ergebnisse von in-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat (UPA) in klinisch relevanten Konzentrationen ein p-Gp-Inhibitor sein könnte (die IC50 entspricht dem 11-fachen der Gesamt-Plasmakonzentration im Fliessgleichgewicht von 32 ng/ml UPA).

Die gleichzeitige Gabe von Ulipristalacetat (Einzeldosis von 10 mg) und des p-Gp-Substrats Fexofenadin (60 mg) hatte jedoch keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fexofenadin (minimale Senkung der AUC_0-∞ und der C_max um 4 bzw. 9% bei unveränderter T_max). Da es sich hier jedoch nur um eine Einzeldosisstudie handelt, kann eine klinisch relevante Interaktion von Ulipristalacetat mit p-Gp-Substraten nicht vollständig ausgeschlossen werden, und die gleichzeitige Anwendung von Esmya z.B. mit Digoxin oder Dabigatran wird nicht empfohlen.

Zu erwähnen ist, dass einige in-vitro-Untersuchungen zu Interaktionen mit anderen Transportproteinen auf nanomolarer Ebene durchgeführt wurden. Für PGL4001 wurden schwache bis mässige Interaktionen mit BCRP und OATP1B1 nachgewiesen (die IC50 entspricht dem 1-fachen der Gesamt-Plasmakonzentration im Fließgleichgewicht von 32 ng/ml UPA).

CYP450-Substrate

Die Ergebnisse von in-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat und sein aktiver Metabolit CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmen und CYP1A2 nicht induzieren. Es ist daher eher unwahrscheinlich, dass die Gabe von Ulipristalacetat die Clearance von Arzneimitteln beeinflusst, die durch diese Enzyme metabolisiert werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Hormonale Kontrazeptiva

Es ist zu erwarten, dass Gestagene und hormonale Kontrazeptiva die Wirksamkeit von Ulipristalacetat durch eine kompetitive Wirkung am Progesteronrezeptor herabsetzen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Umgekehrt kann Ulipristalacetat die empfängnisverhütende Wirkung hormonaler Kontrazeptiva (kombinierte hormonale Kontrazeptiva, Gestagen-Monopräparate oder Gestagen-freisetzende IUD) sowie aus anderen Gründen verabreichter Gestagene beeinträchtigen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung Gestagen-haltiger Arzneimittel nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Ulipristalacetat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ulipristalacetat bei schwangeren Frauen vor. Über den Gesundheitszustand menschlicher Feten bzw. Neugeborenen nach intrauteriner Exposition gegenüber Ulipristalacetat liegen nur äusserst limitierte Daten vor.

Die Daten zur Reproduktionstoxizität bei Tieren sind unzureichend, auch wenn kein teratogenes Potential beobachtet wurde (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Ulipristalacetat tritt beim Menschen in die Muttermilch über. Mögliche Auswirkungen auf Neugeborene/Säuglinge wurden nicht untersucht. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann daher nicht ausgeschlossen werden. Ulipristalacetat ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Allerdings wurden nach der Einnahme von Ulipristalacetat unerwünschte Wirkungen wie Schwindelgefühl beobachtet, die die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen herabsetzen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Ulipristalacetat wurde an 1053 Frauen mit Uterus myomatosus untersucht, die in Phase-III-Studien mit 5 mg bzw. 10 mg Ulipristalacetat behandelt wurden. Der in den klinischen Studien am häufigsten beobachtete Effekt war eine Amenorrhoe (79%), die von der Mehrheit der Patientinnen als wünschenswertes Ergebnis betrachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Kopfschmerzen, Endometriumverdickung sowie Hitzewallungen.

Bei wiederholten Behandlungszyklen traten unerwünschte Wirkungen im Allgemeinen weniger häufig auf als bei einem ersten dreimonatigen Behandlungszyklus.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen auf der Basis gepoolter Daten aus vier Phase-III-Studien an Patientinnen mit Uterus myomatosus angegeben, die Ulipristalacetat während mindestens eines dreimonatigen Behandlungszyklus erhielten. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen und nach Häufigkeit gegliedert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen

Endokrine Erkrankungen:

Häufigkeit unbekannt: Hypothyreose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Gewichtszunahme

Gelegentlich: erhöhter Cholesterinspiegel, erhöhter Triglyceridspiegel, gesteigerter Appetit, Flüssigkeitsretention

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Ängstlichkeit, Stimmungsschwankungen, Verringerung der Libido

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Kopfschmerzen (13%)

Häufig: Schwindelgefühl

Gelegentlich: Migräne

Herzerkrankungen:

Gelegentlich: Palpitationen

Gefässerkrankungen:

Häufig: Hitzewallungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Selten: Epistaxis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhoe

Gelegentlich: Erbrechen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz

Leber und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich: Erhöhung der Transaminasen

Unbekannt: Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Akne

Gelegentlich: Alopezie, Hyperhidrose, trockene Haut, Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Rückenschmerzen

Gelegentlich: muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrämpfe, Arthralgien, Myalgien, Schmerzen in den Extremitäten

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Harninkontinenz

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Sehr häufig: Endometriumverdickung (11%)

Häufig: Druckempfindlichkeit/Schmerzen in der Brust, Unterleibsschmerzen, Fluor vaginalis, Dysmenorrhoe, Ovarialzysten

Gelegentlich: Uterusblutungen, Zwischenblutungen

Selten: Anschwellen der Brust

Allgemeine Erkrankungen:

Häufig: Müdigkeit

Gelegentlich: Ödeme, Asthenie

Überdosierung

Zu einer Überdosierung von Ulipristalacetat liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Einzeldosen von bis zu 200 mg und Tagesdosen von 50 mg über einen Zeitraum von 10 Tagen wurden einer begrenzten Anzahl von Probandinnen verabreicht. Hierbei wurden keine schweren unerwünschten Wirkungen gemeldet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03XB02

Ulipristalacetat ist ein oral wirksamer, synthetischer, selektiver Progesteronrezeptor-Modulator mit Steroid-Struktur, der durch einen gewebespezifischen, partiellen Progesteron-antagonistischen Effekt gekennzeichnet ist.

Ulipristalacetat wirkt direkt auf die Myome. Es verringert deren Grösse mittels Hemmung der Zellproliferation und Herbeiführen einer Apoptose.

Bei täglicher Einnahme von 5 mg Ulipristalacetat wird bei der Mehrzahl der Patientinnen die Ovulation unterdrückt, erkennbar an einem niedrigen Progesteronspiegel von ca. 0,3 ng/ml.

Die tägliche Gabe von 5 mg Ulipristalacetat führt zu einer partiellen Suppression der FSH-Spiegel, während die Estradiolwerte im Serum bei der Mehrzahl der Patientinnen innerhalb des physiologischen Bereichs während der mittleren Follikelphase bleiben.

Sicherheits-Pharmakodynamik

Ulipristalacetat zeigte keinen Einfluss auf die TSH-, ACTH- oder Prolaktinwerte im Serum.

Zu den Endometriumsbefunden siehe unten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Vorübergehende Anwendung vor einer anstehenden definitiven Behandlung

Die Wirksamkeit von Ulipristalacetat in der Dosierung von 5 mg bzw. 10 mg einmal täglich wurde in zwei randomisierten Doppelblindstudien der Phase III über einen Zeitraum von 13 Wochen untersucht, für die Patientinnen mit starken Menstruationsblutungen aufgrund eines Uterus myomatosus rekrutiert wurden. Studie 1 war placebokontrolliert. Die Patientinnen dieser Studie mussten für die Aufnahme in die Studie anämisch sein (Hb <10,2 g/dl), und sämtliche Patientinnen erhielten zusätzlich zur Prüfmedikation 80 mg Eisen (Fe++) oral. In Studie 2 wurde als Vergleichspräparat Leuprorelin 3,75 mg (einmal pro Monat intramuskulär) eingesetzt. In beiden Studien wurde der menstruelle Blutverlust mithilfe der Blutungsbewertungsskala PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart) erfasst. Ein PBAC >100 in den ersten 8 Tagen der Menstruation wird als ein übermässiger menstrueller Blutverlust angesehen. Primärendpunkt war dabei der prozentuale Anteil der Patientinnen, die bis zum Therapieende nach 13 Wochen einen PBAC-Score <75 erreichten (Ansprechrate).

In Studie 1 wurde ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Verminderung des menstruellen Blutverlusts bei mit Ulipristalacetat behandelten Patientinnen gegenüber den mit Placebo behandelten Patientinnen beobachtet. Unter 5 mg Ulipristalacetat lag die Ansprechrate bei 91,5% gegenüber 18,8% unter Placebo (p <0,001). Bei der Mehrzahl der Patientinnen kam es bereits während der ersten Behandlungswoche zu einer deutlichen Reduktion der Blutungsstärke. Am Therapieende wiesen unter 5 mg Ulipristalacetat 73,4% der Patientinnen eine Amenorrhoe auf gegenüber 6,3% unter Placebo. Die Korrektur der Anämie erfolgte rascher und effektiver als bei alleiniger Eisengabe. Darüber hinaus wurde bei den mit Ulipristalacetat behandelten Patientinnen eine stärkere Grössenabnahme der Myome im MRT nachgewiesen (unter UPA: Reduktion des Gesamtvolumens sämtlicher Myome um 21,2%, unter Placebo: Zunahme um 3,0%; p = 0,002). Die ebenfalls untersuchte Dosis von 10 mg führte nicht zu einem relevanten Wirksamkeitsgewinn.

In Studie 2 lag die Ansprechrate unter 5 mg Ulipristalacetat bei 90,3% und war damit jener in der placebokontrollierten Studie vergleichbar. Die Nicht-Unterlegenheit gegenüber Leuprorelin konnte nachgewiesen werden.

Das Volumen der drei grössten Myome wurde sonographisch am Therapieende (Woche 13) untersucht und über 25 behandlungsfreie Wochen bei Patientinnen nachverfolgt, die sich keiner Hysterektomie oder Myomenukleation unterzogen hatten. Die Myomgrösse nahm unter Ulipristalacetat weniger stark ab als unter dem Vergleichspräparat, diese Volumenreduktion blieb aber länger aufrecht erhalten als nach Therapie mit dem GnRH-Analogon.

Intervallbehandlung:

Die Wirksamkeit von 5 mg bzw. 10 mg Ulipristalacetat wurde in zwei Phase-III-Studien über 4 intermittierende Behandlungszyklen à 3 Monaten bewertet, in die Patientinnen mit starken Menstruationsblutungen aufgrund eines Uterus myomatosus aufgenommen wurden (im Folgenden als «Studie 3» und «Studie 4» bezeichnet). Die Populationen entsprachen im Wesentlichen denen der Studien 1 und 2 (siehe oben).

Studie 3 war eine randomisierte doppelblinde Studie an n = 451 Patientinnen, in der die Ulipristalacetat-Dosierungen von 5 mg und 10 mg verglichen wurden. Primärendpunkt war dabei der prozentuale Anteil der Patientinnen, bei denen bei Abschluss jedes der 4 Zyklen der Kombinationsbehandlung eine Amenorrhoe beobachtet wurde. Sekundärendpunkte waren insbesondere der prozentuale Anteil der Patientinnen, bei denen am Ende jedes einzelnen Behandlungszyklus eine Amenorrhoe zu verzeichnen war, sowie eine Reduktion der Myomgrösse.

Der prozentuale Anteil der Patientinnen, bei denen in allen 4 Behandlungszyklen eine Amenorrhoe beobachtet wurde, betrug 48,7% in der Gruppe, die 5 mg UPA erhalten hatte. Bei Abschluss jedes einzelnen Zyklus lag dieser Anteil bei 70 bis 74% der Patientinnen, die 5 mg UPA eingenommen hatten. Das mediane Myomvolumen hatte unter der Behandlung mit 5 mg UPA am Ende des vierten Behandlungszyklus um 71,8% abgenommen. Diese Ergebnisse sind konsistent zu den Befunden für die weiteren Sekundärendpunkte  (u.a. Schmerzen und Fragebogen zur Lebensqualität). Die ebenfalls untersuchte Dosis von 10 mg führte nicht zu einem relevanten Wirksamkeitsgewinn.

Die unverblindete Studie 4 umfasste initial eine Population von n = 209 Patientinnen, die alle während der ersten beiden Zyklen à 13 Behandlungswochen 10 mg Ulipristalacetat erhielten, gefolgt von 10 mg Norethisteronacetat oder Placebo während weiterer 10 Tage. Während der Behandlungszyklen 3 und 4 wurde im Anschluss an Ulipristalacetat hingegen kein Gestagen verabreicht. In dieser Studie wurde am Ende jedes Behandlungszyklus bei über 80% der Patientinnen eine Amenorrhoe beobachtet. Auch hier wurde dieses Ergebnis durch die Befunde für die Sekundärendpunkte gestützt (Myomvolumen usw.).

Aspekte der endometrialen Sicherheit

Bei 10 bis 15% der mit UPA behandelten Patientinnen wurde während des ersten dreimonatigen Behandlungszyklus eine Verdickung des Endometriums (>16 mm) beobachtet. Im Laufe der weiteren Behandlungszyklen war eine Verdickung des Endometriums weniger häufig festzustellen (4,9% bzw. 3,5% der Patientinnen am Ende des zweiten und vierten Behandlungszyklus). Diese Verdickung bildete sich normalerweise nach Behandlungsende und Wiedereinsetzen der Menstruation zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Der direkte Effekt auf das Endometrium äussert sich in histologischen Veränderungen, die spezifisch für die Substanzklasse sind und als PAEC bezeichnet werden. Normalerweise zeigt sich ein inaktives und schwach proliferatives Epithel, das mit einer stromalen Asymmetrie und einem Epithelwachstum einhergeht, durch das es zu zystisch erweiterten und prominenten Drüsen kommt, entsprechend den kombinierten Epitheleffekten von Östrogen (mitotisch) und Gestagen (sekretorisch). Dieser histologische Befund wurde bei ca. 60% der Patientinnen beobachtet, die über einen Zeitraum von 3 Monaten mit Ulipristalacetat behandelt worden waren. Die Veränderungen bilden sich meist nach Behandlungsende zurück. Sie sind nicht mit einer Endometriumhyperplasie zu verwechseln.

Ulipristalacetat übt eine direkte Wirkung auf das Endometrium aus. Da die tägliche Gabe von 5 mg im Verlauf des Menstruationszyklus beginnt, beendete die Mehrzahl der Patientinnen ihre erste Menstruation; anschliessend blieb die Menstruation jedoch bis zum Behandlungsende aus. Wenn die Behandlung mit Ulipristalacetat beendet wird, setzt die Menstruationsblutung im Allgemeinen innerhalb von 4 Wochen wieder ein.

In allen Phase III-Studien einschliesslich jener mit wiederholten Behandlungszyklen kam es bei insgesamt 7 von 789 Patientinnen, von denen auswertbare Biopsieproben vorlagen, zu einer Endometriumshyperplasie (0,89%). In den weitaus meisten Fällen bildete sich diese nach Wiedereinsetzen der Menstruation während der behandlungsfreien Intervalle wieder zu normalen endometrialen Verhältnissen zurück. Die Inzidenz der Hyperplasien stieg bei wiederholten Behandlungszyklen nicht an. Die beobachtete Häufigkeit entspricht der in den Kontrollgruppen und ebenso der in der Literatur beschriebenen Prävalenz bei symptomatischen prämenopausalen Frauen dieser Altersgruppe (im Mittel 40 Jahre).

Pharmakokinetik

Absorption

Ulipristalacetat wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 mg wird ca. 1 Stunde nach der Einnahme eine C_max von 23,5 ± 14,2 ng/ml erreicht, die AUC_0-∞ liegt bei 61,3 ± 31,7 ng·h/ml. Die C_max des aktiven Metaboliten wird ebenfalls bereits ca. 1 Stunde nach der Einnahme erreicht und liegt bei 9,0 ± 4,4 ng/ml. Die AUC_0-∞ des aktiven Metaboliten beträgt 26,0 ± 12,0 ng/ml.

Die Absorptionskinetik von Ulipristalacetat zeigt einen nicht linearen Verlauf.

Ein möglicher Nahrungseinfluss wurde mit einer Ulipristalacetat-Dosis von 30 mg untersucht. Die Einnahme zusammen mit einem fettreichen Frühstück führte zu einer Reduktion der mittleren C_max um ca. 45%, einer verzögerten T_max (im Median von 0,75 auf 3 Stunden) und einer durchschnittlichen Zunahme der AUC_0-∞ um 25% gegenüber der Nüchterneinnahme. Ähnliche Ergebnisse wurden auch für den aktiven Metaboliten ermittelt. Es wird nicht davon ausgegangen, dass diese nahrungsbedingten kinetischen Effekte für die tägliche Gabe von Ulipristalacetat-Tabletten klinisch relevant sind.

Distribution

Ulipristalacetat liegt weitgehend (>98%) gebunden an Plasmaproteine vor, insbesondere Albumin, saures Alpha-L-Glycoprotein, Lipoproteine hoher Dichte und Lipoproteine geringer Dichte.

Metabolismus

Ulipristalacetat wird weitgehend zu einem mono-N-demethylierten Metaboliten und anschliessend zu einem didemethylierten Metaboliten verstoffwechselt. An diesem Metabolismus ist hauptsächlich die Isoform 3A4 des Cytochroms P450 (CYP3A4) beteiligt.

Der mono-N-demethylierte Metabolit ist pharmakologisch aktiv.

Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Faeces, weniger als 10% werden über den Harn ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit von Ulipristalacetat nach Gabe einer Einzeldosis von 5 mg wurde auf ca. 38 Stunden geschätzt., bei einer mittleren Clearance nach oraler Gabe (CL/F) von ± 100 l/h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrische Population: Die Pharmakokinetik von Ulipristalacetat wurde ausschliesslich bei erwachsenen Frauen untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Ulipristalacetat durchgeführt. Die Anwendung von Esmya ist jedoch aus klinischen Gründen bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Frauen mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Ulipristalacetat durchgeführt. (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Die nicht-klinischen, in konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Genotoxizität erhobenen Daten liessen kein besonderes Risiko für Frauen erkennen. Die nicht-klinischen Daten, die in konventionellen Studien zur Toxikologie bei wiederholter Gabe erhoben wurden, belegten bei Tieren bei hohen Dosen einen Einfluss auf die Hypothalamus-Hypophysen-Achse, der bei Frauen nicht beobachtet wurde.

Die meisten Befunde aus allgemeinen Toxizitätsstudien waren auf den Wirkmechanismus, d.h. den Einfluss auf die Progesteron-Rezeptoren (sowie in höheren Konzentrationen auf die Glukokortikoid-Rezeptoren) zurückzuführen. Eine Antiprogesteronwirkung wurde bei Expositionen beobachtet, die denen therapeutischer Dosen beim Menschen entsprachen. In einer 39-wöchigen Studie mit Javaneraffen (Macaca fascicularis) wurden bei geringen Dosen histologische Veränderungen beobachtet, die jenen der PAEC ähneln.

Aufgrund seines Wirkmechanismus hat Ulipristalacetat einen embryoletalen Effekt bei Ratten, Kaninchen (bei wiederholten Dosen über 1 mg/kg), Meerschweinchen und Affen. Bei menschlichen Embryonen ist die Sicherheit unbekannt. In tierexperimentellen Studien wurde bei Dosierungen, die für eine Aufrechterhaltung der Schwangerschaft hinreichend gering waren, keine teratogene Wirkung beobachtet.

Reproduktionsstudien an Ratten mit Dosierungen, bei denen die Exposition der unter therapeutischen Dosen beim Menschen entsprach, ergaben bei den behandelten Tieren oder den Nachkommen der behandelten Weibchen keinerlei Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität durch Ulipristalacetat.

Mit Ulipristalacetat durchgeführte Kanzerogenitätsstudien ergaben keine kanzerogene Wirkung.

Sonstige Hinweise

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-30 °C und im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Art und Inhalt des Umkartons

PVC-PE-PVDC-Aluminium- oder PVC-PVDC-Aluminiumblister.

Schachtel mit 28 Tabletten.

Zulassungsnummer

62653

Zulassungsinhaberin

Gedeon Richter (Schweiz) AG

Gewerbestrasse 5

6330 Cham

Stand der Information

August 2018

OEMéd

Composition

Principe actif:  Ulipristal acétate

Excipients:

Cellulose microcrystalline

Mannitol

Croscarmellose sodique

Talc

Stéarate de magnésium

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé.

Chaque comprimé contient 5 mg d'ulipristal acétate.

Comprimé blanc à blanc-cassé, rond, biconvexe, de 7 mm, portant le code «ES5» sur une face.

Indications/Possibilités d’emploi

Esmya est indiqué chez les femmes adultes en âge de procréer

-pour un cycle de traitement temporaire (de 3 mois) des symptômes liés aux fibromes utérins (uterus myomatosus), dans l'attente d'un traitement définitif du myome (c.-à-d. une intervention chirurgicale appropriée)

-pour le traitement intermittent des symptômes modérés à sévères liés aux fibromes utérins chez les patientes pour lesquelles un traitement chirurgical ne peut pas être envisagé, limité à 4 cycles de traitement de 3 mois.

Chez les patientes pour lesquelles un traitement curatif n'est pas envisageable, Esmya peut aussi être utilisé en traitement intermittent à long terme. Il n'existe cependant pas de données sur la sécurité et l'efficacité de plus de 4 cycles de traitement d'une durée de 3 mois chacun.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Esmya doit être initié et surveillé par des gynécologues.

Un cycle de traitement consiste à prendre un comprimé de 5 mg par voie orale, une fois par jour, pour des périodes de traitement continues d'une durée maximale de 3 mois.

Chaque période de traitement doit débuter au cours de la première semaine d'un cycle menstruel.

Si répétées, les périodes de traitement doivent être intermittentes. Chaque traitement doit commencer au plus tôt lors de la deuxième menstruation après la fin de la période de traitement précédent.

Il n'existe pas de données disponibles sur un traitement d'une durée continue supérieure à 3 mois; la durée de chaque période de traitement ne doit donc pas dépasser 3 mois. Le traitement répété intermittent a été étudié jusqu'à 4 périodes de traitement séquentiels successifs.

Le comprimé peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Un intervalle de temps d'au moins 3 heures doit être respecté entre la prise d'Esmya et de toute préparation à base de fer.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Esmya n'ont été établies que chez les femmes de 18 ans et plus. L'utilisation d'Esmya n'est pas autorisée chez les adolescentes, et il n'existe aucune indication chez les enfants avant la puberté.

Population gériatrique

Esmya est autorisé uniquement pour un usage avant la ménopause.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée. En l'absence de données sur l'utilisation chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale sévère, l'utilisation d'ulipristal acétate dans cette population n'est pas recommandée (voir « Mises en garde et précautions »).

Insuffisance hépatique

Esmya est contre-indiqué chez les patientes qui présentent des troubles de la fonction hépatique (voir également la rubrique « Mises en garde et précautions »).

Contre-indications

Troubles hépatiques pré-existants.

Hémorragie génitale d'étiologie inconnue ou pour des raisons autres que des fibromes utérins.

Cancer utérin, cervical, ovarien ou du sein.

Utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, érithromycine, ritonavir, cobicistat).

Utilisation simultanée d'inducteurs du CYP3A4 (par ex. barbituriques, carbamazépine, efavirenz, rifabutine, rifampicine, phénytoïne, primidone ou des médicaments phytothérapeutiques contenant du millepertuis).

Grossesse et allaitement.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

L'acétate d'ulipristal ne doit être prescrit qu'après un diagnostic minutieux visant notamment à exclure d'autres causes de saignements utérins abondants et une grossesse. En cas d'anomalies de l'endomètre, et en particulier lorsqu'il n'est pas possible de différencier à l'échographie avec certitude des myomes sous-muqueux de polypes endométriaux, il est indispensable d'exclure avant tout traitement, par des méthodes appropriées (y c. curetage), des modifications pré-malignes ou malignes de l'endomètre.

En raison de l'absence de données sur la sécurité d'emploi à long terme sans interruption, la durée de chaque période de traitement ne doit pas dépasser 3 mois (voir « Indications / Possibilités d'emploi » et « Posologie / Mode d'emploi »). Des données suffisantes sur la sécurité et l'efficacité ne sont disponibles que pour une utilisation sur un maximum de 4 cycles de traitement de 3 mois.

Toxicité hépatique

Depuis la commercialisation, des cas de lésions hépatiques ont été rapportés. Ces lésions étaient parfois graves, et certains cas d'insuffisance hépatique aiguë ont nécessité une greffe du foie. Telle est la raison pour laquelle des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début du traitement. Un traitement sous Esmya ne doit pas être initié si les transaminases (ALAT ou ASAT) sont >2 × limite supérieure de la normale (LSN).
Pendant le traitement, des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés au moins une fois par mois au cours des deux premiers cycles de traitement. Pour les cycles de traitement suivants, la fonction hépatique doit être testée une fois avant chaque nouveau cycle de traitement et lorsque cliniquement indiqué.
En outre, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués 2 à 4 semaines après l'interruption du traitement.

Les patientes qui présentent des taux de transaminases (ASAT ou ALAT) supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale au cours du traitement doivent interrompre la prise du médicament et être étroitement surveillées.
Si une patiente présente des signes ou des symptômes compatibles avec une lésion hépatique (p.ex. anorexie, nausées, vomissements, douleur de l'hypochondre droit, ictère), le traitement doit être arrêté et des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés.

L'apparition de signes nouveaux d'asthénie ou de fatigue peut également révéler une atteinte de la fonction hépatique. Dans ce cas, la patiente devrait informer immédiatement son médecin au sujet de la survenance de ces symptômes, surtout lorsque l'asthénie et la fatigue vont de pair avec d'autres symptômes mentionnés. Si la fonction hépatique ne présente rien d'anormal, le traitement peut être poursuivi sous surveillance étroite dans ces cas de figure. Il convient de souligner toutefois que dans certains cas, les symptômes cliniques sont apparus avant que des analyses de laboratoire aient permis de confirmer une atteinte de la fonction hépatique.

Par précaution, les patientes devraient éviter de consommer de l'alcool pendant le traitement sous Esmya (ainsi que pendant les invervalles entre les cycles de traitement.)

Changements endométriaux

L'ulipristal acétate possède une action pharmacodynamique spécifique sur l'endomètre.

En cas de traitements répétés intermittents, une surveillance régulière de l'endomètre est recommandée. Ceci peut inclure une échographie annuelle qui doit être réalisée pendant une période sans traitement, après le retour des règles.

Une augmentation de l'épaisseur de l'endomètre peut se produire. Chez 10 à 15% des patientes, un épaississement de l'endomètre (>16 mm par ultrasons ou IRM à la fin du traitement) a été observé avec l'ulipristal acétate à la fin de la première période de traitement de 3 mois. Au cours des périodes de traitement suivantes, l'épaississement de l'endomètre a été moins souvent observé (4.9% et 3.5% de patientes respectivement à la fin de la deuxième et quatrième période de traitement). L'épaississement de l'endomètre est réversible lorsque le traitement s'arrête et la menstruation redémarre. Si l'épaississement de l'endomètre persiste pendant les périodes sans traitement après le retour des règles ou au-delà de 3 mois après la fin des périodes de traitement, il sera recommandé d'examiner le problème selon les pratiques cliniques habituelles (par exemple une biopsie de l'endomètre) afin d'exclure toute évolution cliniquement pertinente.

En outre, on a observé des changements spécifiques au niveau de l'histologie de l'endomètre chez les patientes traitées par ulipristal acétate. Ces changements histologiques sont désignés comme « Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes »  (PAEC) et ne doivent pas être confondus avec une hyperplasie endométriale (voir «Propriétés/Effets»).

Ces changements sont dans la plupart des cas réversibles après l'arrêt du traitement.

En particulier, les patientes en périménopause devraient être surveillées jusqu'à la régression complète des changements.

En l'absence de données sur la sécurité lors d'une exposition continue supérieure à 3 mois, le risque d'un impact indésirable sur l'endomètre est inconnu; c'est pourquoi la durée de chaque période de traitement ne doit pas dépasser 3 mois.

Si, suite à une hystérectomie ou une biopsie endométriale, des spécimens sont envoyés pour une analyse histologique, le pathologiste doit être informé du fait que la patiente a pris de l'ulipristal acétate.

Hémorragie utérine

Les patientes avec des saignements menstruels abondants dus à des fibromes utérins risquent des saignements excessifs qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale. Quelques cas ont été rapportés au cours du traitement par ulipristal acétate ou dans les 2 à 3 mois consécutifs à l'arrêt du traitement.

La patiente doit être prévenue du fait que l'ulipristal acétate entraîne généralement une diminution cliniquement significative des saignements menstruels (dans les 10 jours) ou une aménorrhée. Si les saignements excessifs persistent, la patiente doit en informer son médecin. Les menstruations ré-apparaissent généralement dans les 4 semaines qui suivent la fin de chaque période de traitement et se sont avérées de moins en moins abondantes au fur et à mesure des périodes répétées de traitement.

Pendant un traitement séquentiel répété, après la réduction initiale des saignements ou l'aménorrhée, si une modification du profil de saignements persistant ou inattendu est observée, telle que la survenue de saignements intermenstruels, il sera peut-être nécessaire d'examiner le problème selon les pratiques cliniques habituelles afin d'exclure une condition pathologique sous-jacente.

Kystes ovariens

Des kystes ovariens fonctionnels ont été observés pendant et après le traitement avec ulipristal acétate. Dans la plupart des cas, ils ont disparu spontanément en quelques semaines.

Insuffisance rénale

On ne s'attend pas à ce que l'insuffisance rénale modifie l'élimination de l'ulipristal acétate de manière significative. En l'absence d'études spécifiques, l'ulipristal acétate n'est pas recommandé chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale grave (voir « Posologie/mode d'emploi »).

Asthmatiques

L'ulipristal acétate a montré une affinité significative sur le récepteur des glucocorticoïdes. Bien qu'un effet cliniquement significatif ait pu être exclu par un contrôle systématique des taux d'ACTH dans les études de Phase III, l'utilisation de l'ulipristal acétate chez des femmes atteintes d'asthme et traitées par un glucocorticoïde oral n'est pas recommandée, par mesure de précaution.

Fonction thyroïdienne

Dans le cadre des études cliniques, on a très rarement observé chez les patientes présentant une dysfonction thyroïdienne latente préexistante la manifestation d'une hypothyroïdie, et encore moins fréquemment d'une hyperthyroïdie. Aussi une surveillance appropriée et, le cas échéant, un ajustement du traitement de la dysfonction thyroïdienne sont-ils recommandés chez les patientes présentant de tels facteurs de risque ou une dysfonction thyroïdienne préexistante.

Traitements concomitants

L'utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, érythromycine, ritonavir, cobicistat et le jus de pamplemousse) et de l'ulipristal acétate est contre-indiquée (voir « Interactions). L'utilisation simultanée d'inhibiteurs légers du CYP3A4 et de l'ulipristal acétate n'est pas recommandée.

L'utilisation simultanée de l'ulipristal acétate et d'inducteurs du CYP3A4 (par ex. barbituriques, carbamazépine, efavirenz, rifabutine, rifampicine, phénytoïne, primidone ou des médicaments phytothérapeutiques contenant du millepertuis) est contre-indiquée (voir «Interactions»).

Arrêt du traitement

En cas d'arrêt d'un traitement au long cours par Esmya avant la ménopause, il faut s'attendre dans les quelques mois qui suivent à une récidive des symptômes et à une nouvelle augmentation de la taille des myomes.

Contraception

Esmya n'est pas un contraceptif. Bien que la plupart des patientes prenant de l'ulipristal acétate en doses thérapeutiques présentent une anovulation, une méthode non hormonale de contraception est recommandée pendant le traitement. L'utilisation simultanée d'un contraceptif hormonal combiné ou d'un contraceptif progestatif pur (y compris les SIU  diffuseurs de progestatif) n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ulipristal acétate:

Inhibiteurs du CYP3A4

Suite à l'administration de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, la C_max et l'ASC de l'ulipristal acétate ont respectivement augmenté de 2 et de 5,9 fois; l'ASC du métabolite actif de l'ulipristal acétate a augmenté de 2,4 fois tandis que sa C_max a diminué (changement de 0,53 fois).

Suite à l'administration de l'érythromycine propionate, un inhibiteur modéré du CYP3A4, la C_max et l'ASC de l'ulipristal acétate ont respectivement augmenté de 1,2 et de 2,9 fois; l'ASC du métabolite actif a augmenté de 1,5 fois tandis que sa C_max a diminué (changement de 0,52 fois).Une utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et de l'ulipristal acétate est contre-indiquée. Une utilisation simultanée avec des inhibiteurs légers du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir « Mises en garde et précautions »).

Inducteurs du CYP3A4

Suite à l'administration de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, la C_max et l'ASC de l'ulipristal acétate ont diminué de 90% et de 93% respectivement. L'ASC du métabolite actif a diminué de 84% tandis que sa C_max a diminué de 90-91%. Une utilisation simultanée d'inducteurs du CYP3A4 (comme barbituriques, carbamazépine, efavirenz, rifabutine, rifampicine, phénytoïne, primidone, millepertuis) et de l'ulipristal acétate est contre-indiquée.

Il faut être prudent dans l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la protéase (par exemple, le ritonavir ou nelfinavir) ou d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (par exemple, la névirapine), qui sont connus comme de puissants inhibiteurs du cytochrome P450, toutefois en combinaison avec des hormones stéroïdes, ces inhibiteurs montrent des propriétés d'induction.

Médicaments affectant le pH gastrique

L'administration d'ulipristal acétate (10 mg) en même temps que l'inhibiteur de la pompe à proton ésoméprazole (20 mg par jour pendant 6 jours) a entraîné une baisse d'environ 65% de la C_max moyenne, un t_max retardé (temps médian de 0,75 heure à 1,0 heure) et une ASC_0-∞ moyenne 13% plus élevée. On ne s'attend pas à ce que cet effet des médicaments qui augmentent le pH gastrique soit cliniquement pertinent pour l'administration quotidienne de comprimés d'ulipristal acétate.

Les données in vitro indiquent que l'ulipristal acétate et son métabolite actif ne sont pas des substrats de la PgP (ABCB1).

Effets possibles de l'ulipristal acétate sur la pharmacocinétique d'autres médicaments:

Substrats ou inhibiteurs des Transporteurs protéiniques

Les résultats d'études in vitro indiquent que l'ulipristal acétate pourrait être un inhibiteur de la PgP à des concentrations cliniquement pertinentes (valeur IC50 correspond à 11 fois la concentration plasmatique totale à l'état d'équilibre de 32 ng/ml d'UPA).

Cependant, l'administration d'ulipristal acétate (dose unique de 10 mg) en même temps que le substrat de la PgP fexofénadine (60 mg), n'a pas entraîné d'effets sur la pharmacocinétique de la fexofénadine (baisses minimales de l'ASC_0-∞ et de la C_max, 4 et 9% respectivement, avec un t_max inchangé). Toutefois, puisqu'il s'agit d'une étude à dose unique, une interaction cliniquement pertinente de l'ulipristal acétate avec des substrats de la PgP ne peut être totalement exclue, et une administration simultanée d'Esmya avec par exemple la digoxine ou le dabigatran n'est pas recommandée.

Il est à noter que les tests in vitro d'interactions avec des autres transporteurs protéiniques ont parfois été réalisés au niveau nanomolaire. PGL4001 a montré des interactions faibles à modérées avec BCRP et OATP1B1 (valeur IC50 correspond à 1 fois la concentration plasmatique totale à l'état d'équilibre de 32 ng/ml d'UPA).

Substrats des enzymes CYP450

Les résultats d'études in vitro indiquent que l'ulipristal acétate et son métabolite actif n'inhibent pas les CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 ou n'induisent pas le CYP1A2 à des concentrations cliniquement pertinentes. Il est donc peu probable que l'administration d'ulipristal acétate modifie la clairance des médicaments qui sont métabolisés par ces enzymes.

Interactions pharmacodynamiques

Contraceptifs hormonaux

Il est probable que les progestatifs et les contraceptifs hormonaux réduisent l'efficacité de l'ulipristal acétate par une action compétitive sur le récepteur de la progestérone (voir « Propriétés / Effets »). A l'inverse, l'ulipristal acétate peut interférer avec l'action contraceptive de contraceptifs hormonaux (contraceptifs hormonaux combinés, progestatifs seuls y-compris les dispositifs libérant un progestatif) ainsi que des progestatifs administrés pour d'autres raisons.  En conséquence, l'utilisation simultanée de médicaments contenant des progestatifs n'est pas recommandée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'ulipristal acétate est contre-indiqué pendant la grossesse.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'ulipristal acétate chez la femme enceinte. Les données sont très limitées sur la santé du fœtus humain et du nouveau-né après une exposition intra-utérine à l'ulipristal acétate.

Chez l'animal, les données concernant la toxicité sur la reproduction sont insuffisantes, même si aucun potentiel tératogène n'a été observé (voir « Données précliniques »).

Allaitement

L'ulipristal acétate est excrété dans le lait maternel humain. L'effet sur les nouveau-nés/nourrissons n'a pas été étudié. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. L'ulipristal acétate est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Mais des effets indésirables, tels que des vertiges, ont été observés après la prise d'ulipristal acétate, qui peuvent diminuer l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines.

Effets indésirables

La sécurité de l'ulipristal acétate a été évaluée chez 1053 femmes souffrant de fibromes utérins, traitées avec 5 mg ou 10 mg d'ulipristal acétate au cours des études de phase III. L'effet le plus fréquemment observé dans les essais cliniques était l'aménorrhée (79%), qui est considérée comme un résultat souhaitable par la majorité des patientes (voir «Mises en garde et précautions»).

Les effets indésirables le plus fréquents consistaient des céphalées et d'un épaissement de l'endomètre de même que des bouffées de chaleur.

En cas de cycles de traitement répétés, les incidences des effets indésirables étaient, de manière générale, plus basses que lors du premier cycle de traitement d'une durée de 3 mois.

Basés sur les données regroupées de quatre études de phase III chez des patientes souffrant de fibromes utérins traitées pendant une ou plusieurs périodes de traitement de 3 mois, les effets indésirables suivants ont été rapportés. Les effets indésirables énumérés ci-après sont classés en fonction des classes de systèmes d'organes et des fréquences. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000), inconnu (il s'agit essentiellement d'annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence de ces effets indésirables ne peut pas être évaluée précisément).

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité

Affections endocriniennes

Inconnu : hypothyroïdie (voir «Mises en garde et précautions»)

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : prise de poids

Peu fréquent : augmentation du cholestérol sanguin, augmentation des triglycérides sanguins, augmentation de l'appétit, rétention liquidienne,

Affections psychiatriques:

Peu fréquent : anxiété, troubles émotionnels, diminution de la libido

Affections du système nerveux :

Très fréquent: céphalées (13%)

Fréquent : vertiges

Peu fréquent: migraine

Affections cardiaques:

Peu fréquent: palpitations

Affections vasculaires:

Fréquent : bouffées de chaleur

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Rare : épistaxis

Affections gastro-intestinales:

Fréquent : douleurs abdominales, nausées, constipation, diarrhées

Peu fréquent : vomissements, dyspepsie, bouche sèche, flatulences,

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent: élévation des transaminases

Inconnu: insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquent : acné

Peu fréquent : alopécie, hyperhidrose, peau sèche, prurit.

Affections musculo-squelettiques et systémiques:

Fréquent : douleurs dorsales

Peu fréquent : douleurs musculo-squelettiques, crampes musculaires, arthralgie, myalgies, douleurs dans les extrémités

Affections du rein et des voies urinaires:

Peu fréquent : incontinence urinaire

Affectations des organes de reproduction et du sein:

Très fréquent : épaississement de l'endomètre (11%)

Fréquent : sensibilité/douleur des seins, douleurs pelviennes, pertes vaginales, dysménorrhée, kystes ovariens

Peu fréquent : hémorragies utérines, métrorragies

Rare : gonflement des seins

Troubles généraux:

Fréquent : fatigue

Peu fréquent : œdème, asthénie

Surdosage

L'expérience concernant le surdosage avec l'ulipristal acétate est limitée.

Des doses uniques atteignant 200 mg et des doses quotidiennes de 50 mg pendant 10 jours consécutifs ont été administrées à un nombre limité de sujets et aucun effet indésirable grave n'a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC: G03XB02.

L'ulipristal acétate est un modulateur synthétique sélectif des récepteurs de la progestérone actif par voie orale avec une structure stéroïdienne, caractérisé par un effet antagoniste partiel de la progestérone sur des tissus spécifiques.

L'ulipristal acétate exerce une action directe sur les fibromes, en réduisant leur taille par le biais d'une inhibition de la prolifération cellulaire et l'induction d'apoptose.

Une dose quotidienne d'ulipristal acétate 5 mg réprime l'ovulation chez la plupart des patientes, comme indiqué par le taux de progestérone bas à environ 0,3 ng/ml.

Une dose quotidienne d'ulipristal acétate 5 mg supprime partiellement les taux de FSH mais les taux sériques d'œstradiol sont maintenus dans les limites du milieu de la phase folliculaire chez la plupart des patientes.

Sécurité pharmacodynamique

L'ulipristal acétate n'affectait pas les taux sériques de TSH, d'ACTH ou de prolactine.

Voir ci-dessous les résultats d'analyse de l'endomètre.

Efficacité et sécurité clinique

Utilisation temporaire dans l'attente d'un traitement définitif:

L'efficacité de doses d'ulipristal acétate 5 mg et 10 mg une fois par jour, a été évaluée dans deux études de phase III, de 13 semaines, randomisées, en double aveugle, recrutant des patientes avec des saignements menstruels abondants associés à des fibromes utérins. L'étude 1 était contrôlée par placebo. Les patientes de cette étude devaient être anémiques lors de leur admission dans l'étude (Hb <10,2 g/dl) et toutes les patientes étaient appelées à recevoir 80 mg de fer par voie orale, Fe++, en plus du produit à l'étude. L'étude 2 contenait le comparateur actif, leuproréline 3,75 mg, administré une fois par mois par injection intramusculaire. Dans les deux études, la perte de sang menstruel a été évaluée à l'aide de l'échelle d'évaluation des saignements PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart). On estime qu'un PBAC >100 dans les 8 premiers jours des règles représente une perte excessive de sang menstruel. Le critère principal d'évaluation était le pourcentage de patientes ayant un PBAC <75 à la fin du traitement après 13 semaines (taux de réponse).

Dans l'étude 1, une différence statistiquement significative a été observée au niveau de la diminution de la perte de sang menstruel chez les patientes traitées par ulipristal acétate par rapport à celles sous placebo. Avec 5 mg d'ulipristal acétate, le taux de réponse était de 91.5% contre 18.8% avec le placebo (p<0.001). Pour la majorité des patientes, il y avait déjà une réduction significative de l'intensité des saignements pendant la première semaine de traitement. A la fin du traitement on observait une aménorrhée dans 73.4% des cas avec 5 mg d'ulipristal acétate contre 6.3% pour le placebo. La correction de l'anémie arrivait plus rapidement et plus efficacement qu'avec le fer seul. De même, les patientes traitées par ulipristal acétate présentaient une diminution plus importante de la taille du myome, telle qu'évaluée par IRM (réduction du volume total de tous les fibromes de 21.2% sous ulipristal acétate contre une augmentation de 3.0% avec le placebo, p=0.002). La dose de 10 mg, également étudiée, n'a pas montré de bénéfice supplémentaire.

Dans l'étude 2, le taux de réponse sous 5 mg d'ulipristal acétate était de 90.3%, ce qui est comparable à celui de l'étude contrôlée par placebo. La non-infériorité par rapport à la leuproréline a pu être démontrée.

Le volume des trois plus grands myomes a été évalué par échographie à la fin du traitement (semaine 13) et pendant encore 25 semaines sans traitement pour les patientes n'ayant pas subi d'hystérectomie ou de myomectomie. La diminution de volume du myome sous ulipristal acétate était moins importante qu'avec le comparateur, mais cette réduction a été maintenue plus longtemps qu'après le traitement avec l'analogue du GnRH.

Traitement intermittent:

L'efficacité de doses de 5 mg et 10 mg d'ulipristal acétate a été évaluée dans deux études de phase III, sur 4 cycles de traitement intermittents de 3 mois, ayant inclus des patientes avec des saignements menstruels abondants associés à des fibromes utérins (uterus myomatosus) (appelées ci-après « étude 3 » et « étude 4 »). Les populations de patientes incluses correspondaient pour l'essentiel à celles des études 1 et 2 (voir ci-dessus).

L'étude 3, randomisée, en double aveugle et réalisée avec n=451 patientes, a comparé des doses de 5 mg et 10 mg d'ulipristal acétate. Le critère principal d'évaluation était le pourcentage de patientes chez lesquelles on observait une aménorrhée au terme de chacun des 4 cycles de traitement combinés. Les critères d'évaluation secondaires étaient notamment le pourcentage de patientes chez lesquelles on observait une aménorrhée au terme de chacun des cycles individuel de traitement ainsi que la réduction de la taille du ou des myomes.

Le pourcentage de patientes chez qui on observait une aménorrhée lors des 4 cycles de traitement était de 48,7% chez celles sous 5 mg d'UPA. Au terme de chacun des cycles, ce taux se situait entre 70 et 74% des patientes prenant 5 mg d'UPA. Le volume médian du fibrome avait diminué de 71.8% à la fin du quatrième cycle de traitement par 5 mg d'UPA. Ces résultats ont été corroborés par ceux obtenus par rapport aux autres critères d'évaluation secondaires (y compris douleurs et questionnaire sur la qualité de vie). Quant à la dose de 10 mg, également étudiée, elle n'a pas montré de bénéfice supplémentaire significatif en terme d'efficacité.

Dans l'étude 4, ouverte, comprenant initialement n=209 patientes, toutes avaient reçu pendant les deux premiers cycles de 13 semaines de traitement 10 mg d'ulipristal acétate, suivis pendant 10 jours de 10 mg de norethistérone acétate ou d'un placebo. Mais pendant les cycles de traitement 3 et 4, aucun progestatif n'a été administré après l'ulipristal acétate. Dans cette étude, on observait une aménorrhée à la fin de chaque cycle de traitement chez plus de 80% des patientes. Là encore, ce résultat a été corroboré par ceux obtenus au niveau des critères d'évaluation secondaires (volume des myomes, etc.).

Aspects de sécurité relatifs à l'endomètre

Pendant la première période de traitement de 3 mois, on a observé chez 10 à 15% des patientes traitées par UPA un épaississement de l'endomètre ( >16 mm). Au cours des périodes de traitement suivantes, l'épaississement de l'endomètre a été moins souvent rencontré (4.9% et 3.5% de patientes respectivement à la fin de la deuxième et de la quatrième période de traitement). Cet épaississement disparaît normalement après l'arrêt du traitement et le retour des menstruations (voir « Mises en garde et précautions »).

L'action directe sur l'endomètre se traduit par des changements histologique, spécifiques à la classe, appelés PAEC. Typiquement, l'aspect histologique se présente sous la forme d'un épithélium inactif et faiblement prolifératif, associé à une asymétrie stromale et à une croissance épithéliale résultant en des glandes kystiques dilatées et proéminentes présentant des effets combinés œstrogèniques (mitotiques) et progestatifs (sécrétoires) sur l'épithélium. Ce type histologique a été observé chez environ 60% des patientes traitées par ulipristal acétate pendant 3 mois. Ces changements sont généralement réversibles après l'arrêt du traitement. Ils ne doivent pas être confondus avec une hyperplasie endométriale.

L'ulipristal acétate exerce un effet direct sur l'endomètre. Lorsque l'administration quotidienne d'une dose de 5 mg débute au cours d'un cycle menstruel, la plupart des patientes mèneront à terme leur première menstruation mais n'auront plus de règles jusqu'à l'arrêt du traitement. Quand le traitement par ulipristal acétate est arrêté, les cycles menstruels ré-apparaissent généralement dans les 4 semaines.

Dans toutes les études de Phase III y compris les études de traitement répété séquentiel, 7 cas d'hyperplasie de l'endomètre ont été observés au total sur 789 patientes ayant des biopsies évaluables (0,89%). La vaste majorité est revenue spontanément à un endomètre normal après le retour des règles pendant les périodes sans traitement. L'incidence des hyperplasies n'a pas été augmentée avec des cycles répétés de traitement. La fréquence observée est en ligne avec les groupes contrôle ainsi que la prévalence rapportée dans la littérature pour les femmes pré-ménopausées symptomatiques de cette tranche d'âge (moyenne de 40 ans).

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale d'une dose unique de 5 mg, l'ulipristal acétate est rapidement absorbé, avec une C_max de 23,5 ± 14,2 ng/ml qui est atteint approximativement 1 h après l'ingestion, et avec une ASC_0-∞ de 61,3 ± 31,7 ng.h/ml. La C_max du métabolite actif est également déjà atteinte 1 h approximativement après l'ingestion et est de 9,0 ± 4,4 ng/ml. L'ASC_0-∞ du métabolite actif est de 26,0 ± 12,0 ng/ml.

L'absorption cinétique d'ulipristal acétate n'est pas linéaire.

Un effet possible de la prise d'aliment sur l'ulipristal acétate a été étudié avec une dose de 30 mg. L'administration avec un petit déjeuner riche en lipides a entraîné une baisse d'environ 45% de la C_max moyenne, un T_max retardé (à partir d'un temps médian de 0,75 heure à 3 heures) et une ASC_0-∞ moyenne 25% plus élevée qu'après administration à jeun. Des résultats similaires ont été obtenus pour le métabolite actif. On ne s'attend pas à ce que cet effet cinétique des aliments soit cliniquement pertinent pour l'administration quotidienne de comprimés d'ulipristal acétate.

Distribution

L'ulipristal acétate est en grande partie (>98%) lié aux protéines plasmatiques, notamment à l'albumine, l'alpha-l-glycoprotéine acide, la lipoprotéine de haute densité et la lipoprotéine de basse densité.

Biotransformation

L'ulipristal acétate est largement métabolisé en un métabolite mono-N-déméthylé et, par la suite, en un métabolite di-déméthylé. L'isoforme 3A4 de l'enzyme cytochrome P450 (CYP3A4) est principalement impliquée dans ce métabolisme.

Le métabolite mono-N-déméthylé est pharmacologiquement actif.

Elimination

La principale voie d'élimination est par les matières fécales et moins de 10% sont excrétés dans les urines. La demi-vie terminale de l'ulipristal acétate dans le plasma à la suite d'une administration unique de 5  mg est estimée à environ 38 heures, avec une clairance orale moyenne (CL/F) de ± 100 l/h.

Populations particulières

Population pédiatrique : la pharmacocinétique d'ulipristal acétate a été étudiée uniquement chez les femmes adultes.

Insuffisance hépatique : aucune étude pharmacocinétique avec l'ulipristal acétate n'a été effectuée chez des femmes présentant une altération de la fonction hépatique. Cependant, pour des raisons cliniques, l'utilisation d'Esmya est contre-indiquée chez les patientes qui présentent des lésions hépatiques pré-existantes (voir également la rubrique « Mises en garde et précautions »).

Insuffisance rénale : aucune étude pharmacocinétique avec l'ulipristal acétate n'a été effectuée chez des femmes présentant une altération de la fonction rénale. (voir « Posologie/mode d'emploi »).

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour les femmes. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée ont montré à fortes doses un impact sur l'axe hypothalamo-hypophysaire chez l'animal, qui n'a pas été observé chez la femme.

La plupart des observations provenant des études de toxicité générale étaient liées à son mécanisme d'action sur les récepteurs de la progestérone (et à des concentrations plus élevées, sur les récepteurs des glucocorticoïdes), une activité antiprogestérone étant observée à des expositions similaires aux niveaux thérapeutiques. Dans une étude de 39 semaines sur des singes cynomolgus, des changements histologiques ressemblant au PAEC ont été observés à de faibles doses.

En raison de son mécanisme d'action, l'ulipristal acétate a un effet embryoléthal sur le rat, le lapin (à des doses répétées supérieures à 1 mg/kg), les cobayes et le singe. La sécurité pour un embryon humain est inconnue. Chez l'animal, à des doses suffisamment faibles pour maintenir la gestation, aucun potentiel tératogène n'a été observé.

Des études sur la reproduction, réalisées sur le rat, à des doses dont l'exposition était du même ordre que la dose humaine, n'ont révélé aucun trouble de la fécondité dû à l'ulipristal acétate chez les animaux traités ou chez les jeunes des femelles traitées.

Des études de carcinogénicité effectuées avec ulipristal acétate n'ont pas montré d'effets carcinogénes.

Remarques particulières

Précautions particulières de conservation

A conserver entre 15 et 30 °C et dans l'emballage en carton afin de protéger le contenu de la lumière.

Conserver hors de la portée des enfants

Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées de PVC-PE-PVDC-Aluminium ou PVC-PVDC-Aluminium.

Boîte de 28 comprimés.

Numéro d’autorisation

62653

Titulaire de l’autorisation

Gedeon Richter (Schweiz) AG

Gewerbestrasse 5

6330 Cham

Mise à jour de l’information

Août 2018