Cinryze Trockensub 500 IU with solvent Durchstf 2 pcs

Qu’est-ce que Cinryze et quand doit-il être utilisé ?

Cinryze est utilisé sur prescription médicale.

Le principe actif contenu dans Cinryze est une protéine produite à partir de plasma humain appelée inhibiteur de C1.

L'inhibiteur de C1 est une protéine présente à l'état naturel, que l'on trouve normalement dans le sang. Si vous avez une faible quantité d'inhibiteur de C1 dans le sang ou si votre inhibiteur de C1 ne fonctionne pas correctement, cela peut conduire à des crises d'œdème (appelées angio-œdème). Parmi les symptômes, on note des douleurs abdominales et des gonflements:

•des mains et des pieds

•du visage, des paupières, des lèvres ou de la langue

•du larynx, ce qui peut rendre la respiration difficile

•des organes génitaux

Chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 6 ans, Cinryze peut augmenter la quantité d'inhibiteur de C1 présent dans le sang et prévenir la survenue de ces crises d'œdème (p.ex. avant une opération) ou les arrêter une fois qu'elles ont commencé.

Quand Cinryze ne doit-il pas être utilisé ?

Cinryze ne doit pas être utilisé, si vous êtes hypersensible (allergique) à l'inhibiteur de C1 ou à un autre composant de Cinryze (voir la rubrique «Que contient Cinryze?»). Vous devez absolument informer votre médecin si vous pensez avoir déjà eu une réaction allergique à l'un des composants contenus dans Cinryze.

Enfants

Cinryze n'est pas destiné à une utilisation chez les enfants de moins de 6 ans.

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de Cinryze?

Avant de commencer le traitement par Cinryze, vous devez impérativement informer votre médecin si vous avez ou avez déjà eu des problèmes de coagulation du sang (événements thrombotiques). Si tel est le cas, une surveillance médicale étroite doit être instaurée.

Cinryze peut entraîner des réactions allergiques. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez les symptômes suivants: sifflements respiratoires, troubles respiratoires, sensation d'oppression du thorax, coloration bleue (lèvres et palais), tachycardie, gonflement du visage, faiblesse, éruption cutanée, urticaire.

Cinryze étant préparé à partir de sang humain, un risque de transmission d'agents infectieux, tels que des virus et, en théorie, l'agent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (CJD), existe. Le risque de transmission de maladies a été réduit mais pas éliminé. Ce risque est minimisé par la sélection minutieuse des donneurs de sang, le dépistage des infections chez les donneurs et l'inactivation ou l'élimination de la plupart des virus pendant le processus de fabrication. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission de maladies infectieuses ne peut être totalement exclu. Ceci s'applique également à tous les virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.

Dans certains cas, votre médecin vous recommandera d'envisager de vous faire vacciner contre l'hépatite A et B si vous recevez régulièrement ou de manière répétée des produits à base d'inhibiteur de C1 préparés à partir de plasma humain.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Cinryze contient env. 11,5 mg de sodium pour 5 ml de solution. Vous devez en tenir compte si vous suivez un régime pauvre en sel.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si

▪vous souffrez d'une autre maladie

▪vous êtes allergique ou

▪vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication !)

Cinryze peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement ?

Si vous pensez être enceinte, si vous envisagez une grossesse ou si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin avant d'utiliser Cinryze. Les données concernant la sécurité de Cinryze, utilisé pendant la grossesse et l'allaitement, sont limitées. Votre médecin discutera avec vous les bénéfices et les risques associés à l'utilisation de ce médicament.

Comment utiliser Cinryze ?

Un médecin ou un infirmier peut préparer Cinryze et vous l'administrer. Cinryze doit être injecté par voie intraveineuse à un débit de 1 ml par minute.

La posologie habituelle de Cinryze pour les adultes, les adolescents, les enfants à partir de 6 ans, les sujets âgés ou les patients souffrant de problèmes aux reins ou au foie est la suivante:

Traitement des crises d'œdème

•Une dose de 1'000 unités internationales (UI) de Cinryze doit être administrée au premier signe d'une crise d'œdème.

•En l'absence d'amélioration de vos symptômes après 60 minutes une seconde injection de 1'000 UI doit être administrée.

•En cas de crise sévère, notamment au niveau du larynx, ou si le traitement tarde à être administré, la deuxième dose de 1'000 UI peut être administrée avant la fin du délai de 60 minutes suivant la première dose, en fonction de votre réponse au traitement.

•Cinryze doit être injecté par voie intraveineuse.

Prévention des crises d'œdème

•Dans la prévention de routine des crises d'œdème, la dose initiale recommandée est de 1'000 UI de Cinryze tous les 3 ou 4 jours.

•L'intervalle entre deux administrations peut être ajusté par votre médecin en fonction de votre réponse à Cinryze.

Prévention des crises d'œdème avant une intervention

•Idéalement, une dose de 1'000 UI de Cinryze doit être administrée 1 heure avant toute intervention médicale, dentaire ou chirurgicale. Vous devez impérativement consulter votre médecin traitant à ce sujet.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Reconstitution et mode d'administration

Cinryze est habituellement injecté dans une veine (voie intraveineuse) par un médecin ou un infirmier. Vous, respectivement la personne qui prend soin de vous, pouvez également injecter Cinryze, à condition toutefois d'avoir reçu une formation appropriée. Si votre médecin décide que vous pouvez bénéficier de ce traitement à domicile, il vous fournira des instructions détaillées. Vous devrez alors remplir un carnet afin de documenter chaque traitement reçu à la maison et vous devrez apporter ce carnet à chacune de vos consultations chez le médecin. Votre technique d'administration, ou celle de la personne qui prend soin de vous, sera contrôlée régulièrement afin de vérifier que les manipulations restent correctes.

Quels effets secondaires Cinryze peut-il provoquer ?

Comme tous les médicaments, Cinryze peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Ces effets secondaires peuvent également être des réactions allergiques.

Si vous présentez l'un des effets secondaires suivants après avoir reçu ce médicament, veuillez immédiatement en informer votre médecin. Bien que rares, les effets secondaires peuvent être graves.

•Apparition soudaine d'un sifflement respiratoire, d'une difficulté à respirer, d'un gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, d'une éruption ou de démangeaisons (particulièrement si elles touchent l'ensemble du corps).

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

maux de tête, nausées

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

vertiges, vomissements, démangeaisons ou rougeurs de la peau, réactions allergiques, réactions cutanées allergiques, éruption cutanée ou douleur au site d'injection, fièvre.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

thrombose veineuse, inflammation veineuse, sensations de brûlure dans les veines, bouffées de chaleur, toux, diarrhée, douleurs abdominales, gêne thoracique, taux de sucre dans le sang élevé, gonflements des articulations, douleurs articulaires et musculaires.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention ?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention ‹EXP› sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver et ne pas transporter au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.

La solution reconstituée de Cinryze doit être conservée à température ambiante et doit être immédiatement utilisée.

Les médicaments doivent être éliminés de manière appropriée.

Conserver le médicament hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Reconstitution et administration de Cinryze

Lors de l'administration par des personnes qui ne sont pas des professionnels de santé, une formation correspondante à l'aide du matériel éducatif mis à disposition par le titulaire de l'autorisation est nécessaire.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Cinryze ?

Principes actifs

Le principe actif est l'inhibiteur de C1 (humain). Chaque flacon de poudre contient 500 UI d'inhibiteur de C1.

Excipients

Flacon de poudre: chlorure de sodium, saccharose, citrate trisodique dihydraté, L-valine, L-alanine et L-thréonine.

Flacon de solvant: eau pour préparations injectables.

Cinryze est une poudre blanche contenue dans un flacon.

Après dissolution dans l'eau pour préparations injectables, la solution est limpide et incolore à légèrement bleue.

Numéro d’autorisation

61636 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Cinryze ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Chaque boîte de Cinryze contient

2 flacons de Cinryze 500 UI de poudre la préparation d'une solution injectable
2 flacons d'eau pour préparations injectables (de 5 ml chacun)

2 dispositifs de transfert avec filtre

1 seringue de 10 ml à usage unique

1 nécessaire de ponction veineuse

1 champ de soin

Cinryze ne doit être préparé et administré qu'au moyen du dispositif de transfert avec filtre, de la seringue à usage unique et du nécessaire de ponction veineuse livrés avec le médicament.

[B]

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Cinryze e quando si usa?

Cinryze va assunto su prescrizione medica.

Cinryze contiene come principio attivo l'inibitore della proteina C1 prodotto da plasma umano.

Nel caso del C1 inibitore si tratta di una proteina naturale normalmente presente nel sangue. Se si ha un basso livello di C1 inibitore nel sangue, o se il C1 inibitore non funziona correttamente, questo può portare ad attacchi di gonfiore (chiamati angioedema). I sintomi possono comprendere dolori allo stomaco e gonfiore di

•mani e piedi

•viso, palpebre, labbra o lingua

•laringe, che può rendere difficoltosa la respirazione

•genitali

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini dai 6 anni, Cinryze può aumentare la quantità di C1 inibitore nel sangue e prevenire la comparsa di questi attacchi di gonfiore (per es. prima di un'operazione), oppure interrompere gli attacchi una volta iniziati.

Quando non si può usare Cinryze?

Cinryze non deve essere usato, se ha reazioni di ipersensibilità (allergia) al C1 inibitore o a uno degli altri componenti di Cinryze (vedere paragrafo «Cosa contiene Cinryze?»). Se sospetta di avere già avuto una reazione allergica a uno dei componenti di Cinryze deve informare assolutamente il suo medico o il suo farmacista.

Bambini

Cinryze non è destinato all'uso per bambini sotto i 6 anni.

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Cinryze?

Prima del trattamento con Cinryze, è importante informare il medico se lei ha, o ha avuto in passato, problemi con la coagulazione del sangue (eventi trombotici). In questo caso il medico deve sottoporla a controllo scrupoloso.

Cinryze può dare origine a reazioni allergiche. Informi immediatamente il suo medico qualora manifestasse uno dei seguenti sintomi: sibilo respiratorio, dispnea, senso di costrizione alla cassa toracica, colorazione blu (attenzione a labbra e palato), batticuore, tumefazione al volto, debolezza, eruzione cutanea, orticaria.

Poiché Cinryze è prodotto da sangue umano, può celare un rischio di trasmissione di agenti infettivi come per es. virus, e teoricamente l'agente infettivo Creutzfeldt-Jakob (CJD). Il rischio di trasmissione di malattie è stato ridotto ma non eliminato. Mediante selezione accurata dei donatori di sangue, controllo degli stessi riguardo a infezioni e inattivazione o eliminazione della maggior parte dei virus durante il processo produttivo, il rischio è ridotto al minimo. Nonostante queste misure, quando si somministrano medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmissione di un'infezione non può essere completamente esclusa. Ciò vale anche per qualsiasi virus o altri tipi di infezioni non noti o emergenti.

Il medico potrà raccomandarle un'eventuale vaccinazione contro l'epatite A e B se lei riceve regolarmente o ripetutamente prodotti contenenti C1 inibitore derivato dal plasma umano.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Cinryze contiene ca. 11,5 mg di sodio per 5 ml di soluzione. Se deve osservare una dieta a basso contenuto di sale da cucina, dovrebbe tenerne conto.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

▪soffre di altre malattie,

▪soffre di allergie o

▪assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di propria iniziativa!)

Si può usare Cinryze durante la gravidanza o l’allattamento?

Se pensa di poter essere in gravidanza, se prevede di iniziare una gravidanza o se sta allattando, chieda consiglio al medico prima di prendere Cinryze. Ci sono informazioni limitate sulla sicurezza dell'uso di Cinryze durante la gravidanza e l'allattamento. Il medico discuterà con lei i rischi e i benefici dell'uso di questo medicinale.

Come usare Cinryze?

Un medico o un infermiere specializzato può assumersi l'incarico di preparare e iniettare Cinryze. Cinryze deve essere somministrato per via endovenosa con una portata d'iniezione di 1 ml al minuto.

La dose abituale di Cinryze per adulti, ragazzi e bambini dai 6 anni, anziani e pazienti con problemi renali o epatici è la seguente:

Trattamento degli attacchi di gonfiore

•Ai primi segnali di un attacco di gonfiore deve essere somministrata una dose di 1'000 unità internazionali (UI) di Cinryze.

•Se i sintomi non migliorano dopo 60 minuti, si dovrebbe somministrare una seconda iniezione di 1'000 UI.

•Se si manifesta un attacco grave, in particolare un attacco laringeo, o se l'inizio del trattamento è ritardato, la seconda dose da 1'000 UI può essere somministrata prima che siano trascorsi 60 minuti dalla prima dose, a seconda della risposta clinica.

•Cinryze deve essere iniettato per via endovenosa.

Prevenzione degli attacchi di gonfiore

•Per la prevenzione di routine degli attacchi di gonfiore, la dose iniziale raccomandata è di 1'000 UI di Cinryze ogni 3 o 4 giorni.

•L'intervallo di somministrazione può essere regolato dal medico a seconda della risposta a Cinryze.

Prevenzione degli attacchi di gonfiore prima di un intervento chirurgico

•L'ideale sarebbe somministrare una dose di 1'000 UI di Cinryze un'ora prima di una procedura medica, odontoiatrica o chirurgica. In questo riguardo si consulti assolutamente con il suo medico curante.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Rigenerazione e tipo di utilizzazione

Di regola, Cinryze viene somministrato in vena (per via endovenosa) da un medico o da infermiere specializzato. Anche lei o la persona che si prende cura di lei, in determinate circostanze, può somministrare Cinryze, ma solo dopo un addestramento adeguato. Se il medico ritiene che lei sia idoneo al trattamento domiciliare, le saranno fornite istruzioni dettagliate. Deve tenere un diario, al fine di documentare ogni trattamento ricevuto a casa, e portarlo a ogni visita dal medico. La sua tecnica di somministrazione o quella della persona che si prende cura di lei sarà riesaminata periodicamente per assicurare che il trattamento sia sempre corretto.

Quali effetti collaterali può avere Cinryze?

Come tutti i medicinali, Cinryze può causare effetti collaterali sebbene non tutte le persone li manifestino.

Questi possono anche essere reazioni allergiche.

Informi il medico immediatamente se compare uno qualsiasi dei seguenti sintomi dopo avere assunto il medicinale. Anche se rari, questi sintomi possono essere gravi.

•Sibilo respiratorio improvviso, difficoltà respiratoria, gonfiore delle palpebre, del viso o delle labbra, eruzione cutanea o prurito (soprattutto se interessa tutto il corpo).

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

cefalea, nausea

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

vertigini, vomito, prurito o arrossamento cutaneo, reazioni allergiche, reazioni cutanee allergiche, eruzione cutanea o dolore nel punto dell'iniezione, febbre.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

trombosi venosa, flebite, infiammazione venosa, vampate di calore, tosse, diarrea, dolori addominali,  dolori alla cassa toracica, aumento della glicemia, gonfiore articolare, artralgia e mialgia.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con ‹EXP› sul contenitore.

Indicazioni per la conservazione

Non conservare e non trasportare a temperatura superiore ai 25° C. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

La soluzione rigenerata di Cinryze deve essere tenuta a temperatura ambiente e utilizzata immediatamente.

I medicamenti devono essere smaltiti in modo appropriato.

Conservare il medicamento lontano dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Rigenerazione e somministrazione di Cinryze

Se il medicamento viene somministrato da personale non medico o infermieristico è necessario un adeguato addestramento utilizzando materiale didattico distribuito dal titolare dell'omologazione.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Cinryze?

Principi attivi

Il principio attivo C1 inibitore (umano). Ogni flaconcino di polvere contiene 500 UI di C1 inibitore.

Eccipienti

Flaconcino di polvere: cloruro di sodio, saccarosio, citrato trisodico biidrato, L-valina, L-alanina, L-treonina.

Flaconcino di solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Cinryze è una polvere bianca contenuta in un flaconcino.

Una volta dissolta con l'acqua per preparazioni iniettabili, la soluzione è limpida e incolore o leggermente azzurra.

Numero dell’omologazione

61636 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Cinryze? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Ogni confezione di Cinryze contiene:

2 flaconcini di Cinryze 500 UI polvere per la preparazione di una soluzione iniettabile

2 flaconcini di acqua per preparazioni iniettabili (5 ml ciascuno)

2 dispositivi-filtro di travaso

1 siringa monouso da 10 ml

1 set per la venipuntura

1 tappetino di protezione

Cinryze deve essere preparato e somministrato soltanto con il dispositivi-filtro di traverso, siringa monouso e set per la venipuntura contenuto nella confezione.

[B]

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

500 Internationale Einheiten (IE) C1-Inhibitor (aus dem humanen Plasma hergestellt)

Hilfsstoffe

Pulver: Natrii chloridum, saccharosum, trinatrii citras dihydricus, L-valinum, L alaninum, L-threoninum.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Nach der Rekonstitution enthält eine Durchstechflasche 500 IE C1-Inhibitor (vom Menschen) pro 5 ml entsprechend einer Konzentration von 100 IE/ml. Eine IE entspricht der Menge an C1-Inhibitor, die in 1 ml normalem menschlichem Plasma vorhanden ist.

Der Gesamtproteingehalt der rekonstituierten Lösung beträgt 15 ± 5 mg/ml.

Hilfsstoffe: Cinryze enthält ca. 11,5 mg Natrium pro 5 ml Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Angioödeme infolge C1-Inhibitor-Mangel: Behandlung und präoperative Prävention von Attacken. Langzeit Prophylaxe alle 3 oder 4 Tage bei Patienten mit häufigen und/oder schweren Attacken, bei denen eine Therapie mit Androgenen oder Tranexamsäure keinen ausreichenden Erfolg brachte oder mit unzumutbaren Nebenwirkungen verbunden ist.

Die Entscheidung, welche Patienten für eine häusliche Behandlung bzw. für die Selbstverabreichung von Cinryze in Frage kommen, liegt in der Verantwortung des verordnenden Arztes (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, häusliche Behandlung und Selbstverabreichung»).

Dosierung/Anwendung

Die Cinryze-Therapie sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit hereditärem Angioödem (HAE) erfahrenen Arztes begonnen werden.

Dosierung

Cinryze wird intravenös mit einer Injektionsrate von 1 ml pro Minute verabreicht.

Erwachsene

Akutes Angioödem

•1'000 IE Cinryze beim ersten Anzeichen des Beginns einer akuten Attacke.

•Eine zweite Dosis von 1'000 IE sollte verabreicht werden, wenn die Patientin bzw. der Patient nach 60 Minuten nicht ausreichend angesprochen hat.

•Bei Patienten mit schweren Attacken, insbesondere Kehlkopfattacken oder bei verzögertem Behandlungsbeginn, kann die zweite Dosis früher als nach 60 Minuten gegeben werden.

Präoperative Angioödem-Prävention

•1'000 IE Cinryze mindestens 1 bis wenige Stunden vor dem Eingriff. In klinischen Studien wurde die prophylaktische Wirkung jeweils nur bei Gabe 24 h vor dem Eingriff untersucht und gezeigt. Aus pharmakokinetisch-dynamischen Überlegungen wäre 1 Stunde vor Eingriff optimal.

•Bei grösseren Eingriffen sollte Rücksprache mit einem schweizerischen HAE-Kompetenzzentrum genommen werden.

Langzeit-Prophylaxe (nach Rücksprache mit einem schweizerischen HAE-Kompetenzzentrum):

•Alle 3 oder 4 Tage 1'000 IE Cinryze ist die empfohlene Anfangsdosis für die Routineprophylaxe gegen Angioödem-Attacken; das Dosierungsintervall ist gegebenenfalls an das individuelle Ansprechen anzupassen. Die fortbestehende Notwendigkeit einer regelmässigen Prophylaxe mit Cinryze ist regelmässig zu überprüfen.

•Bei Patienten mit sehr häufigen und sehr schweren Attacken und nur teilweisem Ansprechen kann eine Verkürzung der Intervalle in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Es liegt nur beschränkte Erfahrung für Personen unter 18 Jahren vor.

Aufgrund dieser beschränkten Erfahrung wird vorläufig bei Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren die gleiche Dosierung bei allen Indikationen wie bei Erwachsenen empfohlen. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cinryze bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Es wurden keine speziellen Untersuchungen durchgeführt.  Aus theoretischen Überlegungen wird bei diesen Patienten die gleiche Dosierung empfohlen, wie bei Erwachsenen.

Art der Anwendung

Zwei Durchstechflaschen mit rekonstituiertem Cinryze werden zu einer Einzeldosis kombiniert. Jede Durchstechflasche wird mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, so dass die resultierende Konzentration 100 IE/ml beträgt. Eine Einzeldosis beträgt 10 ml. Es wird empfohlen, das Arzneimittel durch intravenöse Injektion mit einer Rate von 1 ml pro Minute zu infundieren. Rekonstituierte Cinryze-Lösung muss bei Raumtemperatur aufbewahrt und innert 3 Stunden angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Thrombotische Ereignisse

Im Zusammenhang mit C1-Inhibitor-Präparaten wurde bei deren Anwendung in hohen Dosen in einer nicht zugelassenen Indikation über thrombotische Ereignisse berichtet. Daten aus einer tierexperimentellen Studie belegen Bedenken hinsichtlich des Thromboserisikos bei intravenöser Verabreichung von C1-Inhibitor-Präparaten. Patienten mit bekannten Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse sollten engmaschig überwacht werden.

Übertragbare Erreger

Standardmassnahmen zur Verhütung von Infektionen durch die Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, beinhalten Spenderauswahl, Testung einzelner Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und Einführung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Dennoch kann die Möglichkeit der Übertragung von infektiösen Erregern bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt worden sind, nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies trifft auch für bisher unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Erreger zu.

Bei Patienten, die regelmässig/wiederholt ein aus menschlichem Plasma gewonnenes C1-Inhibitor-Präparat erhalten, ist ein entsprechender Impfschutz (Hepatitis A und B) in Erwägung zu ziehen.

Es wird nachdrücklich empfohlen, bei jeder Verabreichung von Cinryze an Patienten den Namen und die Chargenbezeichnung des Präparates zu dokumentieren, um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten.

Da Cinryze aus menschlichem Blut hergestellt wird, kann es ein Risiko übertragbarer Infektionserreger bergen wie z.B. Viren, und theoretisch den Creutzfeldt-Jakob (CJD) Erreger. ALLE Infektionen, die nach Erachten eines Arztes möglicherweise durch Cinryze übertragen worden sind, sollten vom Arzt oder von anderen Gesundheitsdienstleistern gemeldet werden. Der Arzt sollte die Risiken und die Vorteile dieses Präparates mit dem Patienten vor dessen Verschreibung oder Verabreichung an ihn besprechen.

Überempfindlichkeit

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen können vorkommen. Die Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen können sein: Auftreten von Urtikaria, thorakale Enge, Asthmaanfall, Hypotonie und/oder Anaphylaxie, die sich während oder nach der Injektion von Cinryze entwickelt.

Da Überempfindlichkeitsreaktionen sich durch Symptome äussern, die denen der HAE Attacken ähnlich sind, sollten die Behandlungsmassnahmen sorgfältig erwogen werden.

Im Falle einer Überempfindlichkeit sollte die Cinryze Infusion abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Epinephrin sollte sofort verfügbar sein für die Behandlung einer akuten schweren Überempfindlichkeitsreaktion.

Häusliche Behandlung und Selbstverabreichung

Zur Anwendung dieses Arzneimittels im Rahmen der häuslichen Behandlung oder Selbstverabreichung liegen begrenzte Daten vor. Mit einer häuslichen Behandlung möglicherweise verbundene Risiken hängen mit der Verabreichung selbst sowie mit der Handhabung unerwünschter Arzneimittelwirkungen, insbesondere einer Überempfindlichkeit, zusammen. Die Entscheidung hinsichtlich einer häuslichen Behandlung ist in jedem Einzelfall vom behandelnden Arzt zu treffen; dieser sollte sicherstellen, dass die entsprechende Unterweisung erfolgt und die richtige Anwendung regelmässig überprüft wird.

Kinder und Jugendliche

Bei Neugeborenen und Säuglingen wurde unter der Anwendung hoher Dosen eines anderen C1-Inhibitor-Präparates (bis zu 500 Einheiten/kg*) zur Vorbeugung des Kapillarlecksyndroms im Rahmen von Bypass-Operationen am Herzen über thrombotische Ereignisse berichtet. Nach einer tierexperimentellen Studie liegt bei Dosen über 200 Einheiten/kg* möglicherweise eine thrombogene Schwelle vor.

*Historisch zugewiesene Potenzwerte waren relativ zu einem on-house Referenzstandard, wobei 1 Einheit (E) gleich der mittleren Menge an C1-Inhibitor ist, die in 1 ml menschlichem Plasma vorhanden ist. Es wurde nun ein internationaler Referenzstandard (IE) implementiert, bei dem auch IE, wie die Menge an C1-Inhibitor die in 1 ml menschlichem Plasma ist, definiert wird

Natrium

Cinryze enthält ca. 11,5 mg Natrium pro 5 ml Lösung. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natriumkontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Interaktionen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Daten zu einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften weisen auf keine unerwünschten Wirkungen von C1-Inhibitor auf den Schwangerschaftsverlauf oder die Gesundheit des Feten/Neugeborenen hin. Bislang liegen keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten vor. Basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg wurden in Reproduktionsstudien bei Ratten, welche mit dem bis zu 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1'000 IE) behandelt wurden, keine maternalen oder embryofetalen Behandlungswirkungen beobachtet. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Bei der Verordnung ist bei Schwangeren Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob C1-Inhibitor in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, ist bei der Anwendung von Cinryze bei Stillenden Vorsicht geboten.

Fertilität

Spezielle Studien zur Fertilität, frühembryonalen und postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Hautausschläge nach der Cinryze-Infusion wurden in klinischen Studien häufig beobachtet; die Beschreibungen der Charakteristika der Hautausschläge waren unspezifisch, doch wurde in der Regel ein Befall der oberen Extremitäten, des Thoraxbereichs, des Abdomens oder der Injektionsstelle beschrieben. Keiner der Hautausschläge war schwerwiegend, und keiner führte zum Absetzen des Arzneimittels.

Sehr schwere Ereignisse wie Präeklampsie, Schlaganfall und Fremdkörper-Embolie standen sehr wahrscheinlich nicht in kausalem Zusammenhang mit Cinryze.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Abschätzung der Nebenwirkungshäufigkeit erfolgte primär anhand der Aufsummierung Cinryze-bezogener unerwünschter Ereignisse über 8 abgeschlossene klinische Studien bei HAE-Patienten. Erfasst wurden dabei die Daten aus zwei plazebokontrollierten Studien, drei offenen Studien, von drei Patienten, die im Sinne des «Compassionate Use» behandelt wurden und Daten nach Markteinführung. Insgesamt wurden 385 Patienten mit über 14'500 Cinryze-Infusionen in diesen Studien exponiert.

Nebenwirkungen mit einem vermuteten Zusammenhang bei der Behandlung mit Cinryze werden in Tabelle 1 nach MedDRA-Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit klassifiziert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und unbekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. In klinischen Studien und Daten nach Markteinführung mit der Anwendung von Cinryze beobachtete Nebenwirkungen

In einer offenen klinischen Studie (n=146) wurde die Verwendung von Cinryze zur Prävention von HAE Attacken weiter untersucht. Es sind 5 Fälle mit gravierenden thrombotischen Ereignissen (einschliesslich Herzinfarkt, tiefe Venenthrombose, pulmonale Embolie und 2 Fälle mit Schlaganfall) aufgetreten. Die Patienten hatten zugrundeliegende Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse. Somit sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren aufmerksam in Bezug auf thrombotische Ereignisse überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

In 8 abgeschlossenen klinischen Studien waren insgesamt 46 pädiatrische Patienten jeweils einmal eingeschlossen und gegenüber Cinryze exponiert worden (2-5 Jahre: n=3; 6-11 Jahre: n=17; 12-17 Jahre: n=26). Bei diesen Kindern waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Fieber und Erythem an der Infusionsstelle die einzigen unter Cinryze beobachteten Nebenwirkungen. Keine dieser Nebenwirkungen war schwer, und keine führte zum Absetzen des Arzneimittels. Insgesamt sind die Sicherheit und Verträglichkeit von Cinryze bei Kindern und Erwachsenen vergleichbar.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Im Rahmen der Überwachung der Sicherheit nach der Markteinführung wurden thrombotische Ereignisse, inklusive Katheter bedingte und tiefe Venenthrombosen, transitorische ischämische Attacken und Schlaganfall, gemeldet. Patienten mit bekannten Risikofaktoren sollten in Bezug auf thrombotische Ereignisse aufmerksam überwacht werden.

Zur Sicherheit hinsichtlich übertragbarer Erreger siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Die höchste Dosis, die einer einzelnen Person zur Behandlung einer einzigen HAE-Attacke verabreicht wurde, betrug 4'000 Einheiten* (1'000 Einheiten* x 4 Infusionen) über einen Zeitraum von 4 Stunden. Die grösste Menge Cinryze, die einer einzelnen Person zur Prophylaxe und Behandlung von HAE-Attacken verabreicht wurde, betrug 10'000 Einheiten* (1'000 Einheiten* x 10 Infusionen) über einen Zeitraum von 7 Tagen. Bei diesen Personen kam es zu keinen Nebenwirkungen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B06AC01

Pharmakodynamische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus

Der C1-Inhibitor gehört zur Protein-Superfamilie der Serin-Protease-Inhibitoren (Serpine). Hauptfunktion der Serpine ist die Regulation der Aktivität der Serin-Proteasen. C1-Inhibitor ist ein im Plasma vorkommendes einkettiges Glykoprotein, welches im reifen Zustand aus 478 Aminosäuren besteht und ein scheinbares Molekulargewicht von 105 kD besitzt.

C1-Inhibitor hemmt das Komplementsystem durch Anlagerung an C1r und C1s, zwei der aktiven Enzym-Untereinheiten der ersten Komponente des Komplementsystems (C1) des klassischen Weges der Komplementaktivierung, sowie durch Anlagerung an MBL (Mannosebindendes Lektin)-assoziierte Serin-Proteasen des Lektin-Weges. Primäres Substrat des aktivierten Enzyms C1 ist C4; ungehemmt führt C1 zu erniedrigten C4-Spiegeln. C1 ist der wichtigste Inhibitor der Kontaktaktivierung und reguliert das Kontaktsystem und den intrinsischen Gerinnungsweg dadurch, dass es an Kallikrein und den Faktor XIIa bindet und diese dadurch inaktiviert. Da diese Wege Teil von Enzymamplifikationskaskaden sind, kann deren spontane oder durch einen Auslöser induzierte Aktivierung ohne C1-Inhibitor zu einer ungebremsten Aktivierung und Schwellungen führen.

Pharmakodynamik

In klinischen Studien führte die intravenöse Verabreichung von Cinryze innert einer Stunde nach Gabe zu einem signifikanten Anstieg der systemischen Spiegel von C1-Inhibitor-Antigen und funktionellem C1-Inhibitor. Die Verabreichung von C1-Inhibitor bewirkt einen Anstieg der Serumspiegel der C1-Inhibitor-Aktivität und stellt vorübergehend die natürliche Regulation des Kontakt-, Komplement- und Fibrinolysesystems wieder her und kontrolliert so die Schwellungen bzw. die Anfälligkeit für Schwellungen.

Niedrige C4-Serumspiegel korrelieren häufig mit HAE-Attacken. Die Behandlung mit Cinryze bewirkte 12 Stunden p.a. einen Anstieg der C4-Spiegel. 12 Stunden p.a. bestand zwischen den Behandlungsgruppen ein statistisch signifikanter (p = 0,0017) Unterschied bei den Änderungen der Mittelwerte gegenüber der Ausgangslage; dies belegt den Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Cinryze und einem Anstieg der C4-Aktivität (Cinryze + 2,9 mg/dl versus Plazebo + 0,1 mg/dl).

Klinische Wirksamkeit

Zwei randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudien (LEVP 2005-1/A und LEVP 2005-1/B) und Daten aus zwei offenen Studien (LEVP 2006-1 und LEVP 2006-4) zeigen die Wirksamkeit von Cinryze in der Behandlung und Prophylaxe von Angioödem-Attacken bei Patienten mit C1-Inhibitor-Mangel.

Cinryze zur Behandlung von HAE-Attacken

Die Studie LEVP 2005-1/A war als randomisierter, plazebokontrollierter Doppelblindvergleich mit parallel geführten Behandlungsgruppen angelegt; 71 Patienten mit akuten HAE-Attacken wurden randomisiert (36 auf Cinryze, 35 auf Plazebo). Im Placebo-Arm war der Anteil an Patienten mit schweren Angioödem-Attacken etwas grösser als im Cinryze-Arm (5/36 versus 10/35). In der Studie wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Cinryze innert 4 Stunden nach Beginn einer HAE-Attacke die Zeit bis zum Beginn einer eindeutigen Rückbildung des definierenden Symptoms der HAE-Attacke im Vergleich zu Plazebo um mehr als den Faktor 2 verkürzte (Median: 2 Stunden unter Cinryze vs. >4 Stunden unter Plazebo, p = 0,048). Im Vergleich zu Plazebo verkürzte die Behandlung mit Cinryze auch die Zeit bis zur vollständigen Rückbildung der HAE-Attacke um mehr als den Faktor 2 (Median: 12,3 Stunden vs. 31,6 Stunden, p = 0,001). Der prozentuale Anteil der Patienten mit beginnender eindeutiger Rückbildung des definierenden Symptoms der HAE-Attacke innert 4 Stunden p.a. lag unter Cinryze bei 60% gegenüber 42% unter Plazebo (p = 0,062). Keiner der 15 wegen einer laryngealen HAE-Attacke offen mit Cinryze behandelten Patienten musste intubiert werden.

In der offenen Studie LEVP 2006-1 wurden 101 Patienten wegen insgesamt 609 akuten HAE-Attacken (Median: 3 Attacken pro Patient; Bereich: 1 - 57) behandelt. Innert 4 Stunden nach Cinryze-Gabe konnte bei 87% der Attacken eine eindeutige Rückbildung des definierenden Symptoms erreicht werden. Bei 95% der Attacken konnte innert 4 Stunden eine klinische Rückbildung beobachtet und/oder der Patient nach Hause entlassen werden. Bei den Patienten mit >1 Attacke waren der Anteil der Attacken, die innert 4 Stunden nach Cinryze-Gabe ansprachen, und die Zeit bis zum Ansprechen unabhängig von der Zahl der behandelten Attacken vergleichbar. Keine der 84 separaten laryngealen HAE-Attacken war nach der Behandlung mit Cinryze intubationspflichtig.

Cinryze zur Prophylaxe von HAE-Attacken

Die Studie LEVP 2005-1/B war eine randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudie im Crossover-Design; 22 Patienten waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (randomisiert und in beiden Crossover-Phasen behandelt). Patienten erhielten 1'000 Einheiten* Cinryze alle 3 oder 4 Tage. Die Studie belegte, dass die Prophylaxe mit Cinryze die Zahl der HAE-Attacken im Vergleich zu Plazebo um mehr als den Faktor 2 reduzierte (im Mittel 6,3 Attacken unter Cinryze vs. 12,7 Attacken unter Plazebo, p <0,0001). Ferner waren die Angioödem-Attacken unter der Cinryze-Prophylaxe im Vergleich zu Plazebo weniger schwer (mittlerer Schweregrad-Score: 1,3 vs. 1,9 bzw. eine 32%ige Reduktion, p = 0,0008) und von kürzerer Dauer (im Mittel 2,1 Tage vs. 3,4 Tage bzw. eine 38%ige Reduktion, p = 0,0004). Die Gesamtzahl der Tage mit Schwellungen war unter der Cinryze-Prophylaxe gegenüber Plazebo reduziert (Mittelwert: 10,1 Tage vs. 29,6 Tage bzw. eine 66%ige Reduktion, p <0,0001). Zudem waren unter der Cinryze-Therapie zur Behandlung von HAE-Attacken weniger offen durchgeführte Cinryze-Infusionen erforderlich als unter Plazebo (im Mittel 4,7 Infusionen vs. 15,4 Infusionen bzw. eine 70%ige Reduktion, p <0,0001).

In der offenen Studie LEVP 2006-4 erhielten Patienten 1'000 Einheiten* Cinryze alle 3 bis 7 Tage. 146 Patienten erhielten über einen Zeitraum von 8 Tagen bis zu etwa 32 Monaten (Median 8 Monate) Cinryze als HAE-Prophylaxe. Vor Aufnahme in die Studie war es bei den Studienteilnehmern im Median zu 3,0 HAE-Attacken pro Monat gekommen (Bereich: 0,08 - 28,0); unter der Cinryze-Prophylaxe lag diese Rate bei 0,21 (Bereich: 0 - 4,56), und bei 86% der Patienten kam es zu durchschnittlich ≤1 Attacke pro Monat. Bei Patienten, welche die Cinryze-Prophylaxe mindestens 1 Jahr lang erhielten, blieb die Zahl der pro Monat pro Patient aufgetretenen Attacken mit 0,34 Attacken pro Monat gegenüber den vor der Studie erhobenen Raten durchweg gering.

Cinryze zur vor einem Eingriff durchgeführten Prophylaxe von HAE-Attacken

Cinryze wurde im Rahmen der klinischen Entwicklung in 2 offenen Studien (LEV 2005-1/A und LEVP 2006-1) innerhalb von 24 Stunden vor insgesamt 91 medizinischen, zahnärztlichen oder chirurgischen Eingriffen verabreicht (40 Eingriffe bei Kindern und 51 Eingriffe bei Erwachsenen). Bei 98% der Eingriffe wurden innerhalb von 72 Stunden nach der Cinryze Gabe keine HAE-Attacken berichtet.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Behandlung (LEVP 2006-1): Der Anteil der HAE-Attacken, bei denen innert 4 Stunden nach der Behandlung mit Cinryze eine eindeutige Rückbildung des definierenden Symptoms erreicht wurde, war bei den 22 Kindern (Altersbereich: 2-17 Jahre) und den Erwachsenen mit 89% bzw. 86% vergleichbar.

Prophylaxe (LEVP 2006-4): Vor Aufnahme in die Studie lag die Anzahl der bei den 23 Kindern (Altersbereich: 3-17 Jahre) pro Monat aufgetretenen HAE-Attacken im Median bei 3,0 (Bereich: 0,5 - 28,0). Während der Studie kam es bei den Kindern in den verschiedenen Altersuntergruppen unter der Cinryze-Prophylaxe im Median zu monatlich 0,4 HAE-Attacken (Bereich: 0 - 3,4), und bei 87% der Kinder wurde durchschnittlich ≤1 Attacke pro Monat verzeichnet; diese Ergebnisse waren mit den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

Pharmakokinetik

Bei Versuchspersonen mit nicht symptomatischem HAE wurde mit Cinryze eine randomisierte, offene Pharmakokinetikstudie mit parallel geführten Gruppen durchgeführt. Dabei erhielten die Patienten entweder eine intravenöse Einmalgabe von 1'000 Einheiten* oder eine Dosis zu 1'000 Einheiten* und 60 Minuten später eine zweite Dosis zu 1'000 Einheiten*. Die für funktionellen C1-Inhibitor erhaltenen mittleren pharmakokinetischen Parameter, welche aus den hinsichtlich der Ausgangswerte (Baseline) korrigierten Konzentrationsdaten abgeleitet wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2. Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter für funktionellen C1-Inhibitor nach Cinryze-Gabe

n = Anzahl der ausgewerteten Versuchspersonen.

*Historisch zugewiesene Potenzwerte werden in in-house Einheiten (E) ausgedrückt

Nach intravenöser Einmalgabe von Cinryze bei HAE-Patienten verdoppelte sich die Serumkonzentration von funktionellem C1-Inhibitor innerhalb von 1 bis 2 Stunden. Die maximale Serumkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) schienen nach der Doppeldosis gegenüber der Einmalgabe anzusteigen, doch war dieser Anstieg nicht dosisproportional. Nach Verabreichung von Cinryze betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit von funktionellem C1-Inhibitor bei Einmalgabe 56 Stunden und bei der Doppeldosis 62 Stunden.

Da es sich bei C1-Inhibitor um ein körpereigenes menschliches Plasmaprotein handelt, unterliegt es nicht wie viele kleinmolekulare Arzneistoffe der Metabolisierung durch Cytochrom-P450-Isoenzyme, Ausscheidung oder pharmakokinetischen Arzneimittel-Wechselwirkungen. Bei der Metabolisierung eines Glykoproteins ist von einem Abbau zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren auszugehen. Demnach ist nicht damit zu rechnen, dass die Pharmakokinetik und Ausscheidung von Cinryze bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion verändert sind.

Präklinische Daten

Die akute Toxizität von C1-Inhibitor nach intravenöser Verabreichung von Cinryze wurde in einer akuten Toxizitätsstudie untersucht, die mit einer 7-tägigen Studie mit wiederholter Verabreichung/Dosis(bereichs)findungsstudie kombiniert bei Sprague-Dawley-Ratten mit Dosisstufen durchgeführt wurde, welche basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg dem 1-, 7- bzw. 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1'000 Einheiten*) entsprachen. Darüber hinaus wurde mit denselben Dosisstufen bei Ratten eine 14-tägige Studie mit wiederholter Gabe durchgeführt. In der Studie mit einmaliger Verabreichung wurden keine Toxizitätszeichen beobachtet. In der Studie mit wiederholter Gabe wurden bei den beiden niedrigeren Dosisstufen keine Toxizitätszeichen beobachtet. Die wiederholte Gabe bewirkte bei der Ratte zwischen Tag 1 und 14 eine robuste neutralisierende Antikörperreaktion. Da Cinryze aus menschlichem Plasma gewonnen wird, ist bei Ratten mit einer Immunantwort zu rechnen.

In einer in-vivo-Untersuchung eines Vorgänger-C1 Inhibitor Präparates hat sich bei Kaninchen mittels eines exploratorischen non-GLP Stasismodells nach Wessler gezeigt, dass bei C1-Inhibitor-Dosen über 200 Einheiten/kg* eine thrombogene Schwelle überschritten wird. In einer toxikologischen Studie mit Cinryze bei Ratten wurden jedoch bei einer verabreichten Dosis bis zu 400 Einheiten/kg* täglich während einer Zeitdauer von 14 Tagen, keine Anzeichen von Thrombogenität festgestellt.

Basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg fanden sich in Reproduktionsstudien bei Sprague-Dawley-Ratten, welche mit dem bis zu 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1'000 Einheiten*) behandelt wurden, keine Anhaltspunkte für eine auf Cinryze zurückzuführende Schädigung des Feten; allerdings ist nicht bekannt, ob infolge der Gabe eines heterologen Proteins ein antikörpervermittelter neutralisierender Effekt vorlag. Spezielle Studien zur Fertilität, frühembryonalen und postnatalen Entwicklung oder Studien zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt, weil sie aufgrund der Bildung von Antikörpern nach Gabe heterologer humaner Proteine in konventionellen Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden können.

Studien zur Genotoxizität wurden nicht durchgeführt, weil es unwahrscheinlich ist, dass das Arzneimittel mit der DNA oder anderem Chromosomenmaterial direkt in Wechselwirkung tritt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt Hinweise für den Gebrauch und die Handhabung aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Cinryze soll nur mit den mitgelieferten Spritzen und Rekonstitutionssystem vorbereitet und verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Rekonstituierte Lösung

Nach der Rekonstitution sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern und transportieren. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe oben. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für den Gebrauch und die Handhabung

Rekonstitution und Verabreichung von Cinryze

Die Rekonstitution, Verabreichung des Arzneimittels und Handhabung der Nadeln müssen mit Vorsicht erfolgen.

Verwenden Sie entweder das mit Cinryze mitgelieferte Filter-Transferset oder eine kommerziell erhältliche doppelendige Nadel.

Herstellung und Handhabung

-  Cinryze ist nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke zur intravenösen Verabreichung vorgesehen.

-  Die Cinryze-Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt.

Rekonstitution

Jede Arzneimittel-Durchstechflasche ist mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren.

Zwei Durchstechflaschen rekonstituiertes Cinryze werden zu EINER Dosis vereinigt (1'000 IE).

1.Arbeiten Sie auf der mitgelieferten Unterlage und waschen Sie sich vor der Durchführung der folgenden Schritte die Hände.

2.Bei der Rekonstitution ist unter aseptischen Bedingungen zu arbeiten.

3.Die Pulver-Durchstechflasche und die Lösungsmittel-Durchstechflasche müssen Raumtemperatur (15-25 °C) haben.

4.Lösen Sie das Etikett von der Durchstechflasche mit dem Pulver, indem Sie den perforierten Streifen in die vom umgekehrten Dreieck angegebene Richtung nach unten abreissen.

5.Nehmen Sie die Kunststoffkappen von den Pulver- und Lösungsmittel-Durchstechflaschen ab.

6.Wischen Sie die Stopfen mit einem Desinfektionstupfer ab und lassen Sie sie vor der Anwendung trocknen.

7.Entfernen Sie die obere Schutzabdeckung von der Verpackung des Transfersets. Nehmen Sie das Transferset nicht aus der Packung.

8.Hinweis: Zur Verhinderung eines Unterdruckverlusts in der Pulver-Durchstechflasche muss das Transferset zunächst auf die Lösungsmittel-Durchstechflasche und erst danach auf die Pulver-Durchstechflasche aufgesetzt werden. Stellen Sie die Lösungsmittel-Durchstechflasche auf eine ebene Arbeitsfläche und führen Sie das Transferset mit dem blauen Ende in die Lösungsmittel-Durchstechflasche ein. Drücken Sie dann so lange nach unten, bis der Dorn den Stopfen der Lösungsmittel-Durchstechflasche mittig durchstochen hat und das Transferset einrastet. Das Transferset muss vor dem Durchstechen des Stopfenverschlusses senkrecht aufgesetzt werden.

9.Entfernen Sie die Kunststoffverpackung vom Transferset und entsorgen Sie diese. Achten Sie darauf, dass Sie das freiliegende Ende des Transfersets nicht berühren.

10.Stellen Sie die Pulver-Durchstechflasche auf eine ebene Arbeitsfläche. Drehen Sie das Transferset und die Wasser für Injektionszwecke enthaltende Lösungsmittel-Durchstechflasche über Kopf und führen Sie das Transferset mit dem transparenten Ende in die Pulver-Durchstechflasche ein. Drücken Sie dann so lange nach unten, bis der Dorn den Gummistopfen durchstochen hat und das Transferset einrastet. Das Transferset muss vor dem Durchstechen des Stopfenverschlusses der Pulver-Durchstechflasche senkrecht aufgesetzt werden. Das Lösungsmittel wird durch den Unterdruck in der Pulver-Durchstechflasche in diese eingesogen. Wenn in der Durchstechflasche kein Unterdruck vorhanden ist, dürfen Sie das Arzneimittel nicht verwenden.

11.Schwenken Sie die Pulver-Durchstechflasche vorsichtig, bis sich das gesamte Pulver aufgelöst hat. Pulver-Durchstechflasche nicht schütteln. Kontrollieren Sie, ob sich das Pulver vollständig aufgelöst hat.

12.Drehen Sie die Lösungsmittel-Durchstechflasche im Gegenuhrzeigersinn ab. Entfernen Sie dabei nicht das transparente Ende des Transfersets von der Pulver-Durchstechflasche.

EINE Durchstechflasche mit rekonstituiertem Cinryze enthält 500 IE C1-Inhibitor in 5 ml, entsprechend einer Konzentration von 100 IE/ml.

Zur Herstellung einer Dosis (1'000 IE/10 ml) müssen ZWEI Durchstechflaschen mit Cinryze-Pulver rekonstituiert werden. Wiederholen Sie daher die obigen Schritte 1 bis 12 mit einer weiteren Packung, die ein Transferset enthält, um die zweite von zwei Pulver-Durchstechflaschen zu rekonstituieren. Sie dürfen das Transferset nicht erneut verwenden.

Verabreichung

1.Bei der Verabreichung ist unter aseptischen Bedingungen zu arbeiten.

2.Nach der Rekonstitution sind die Cinryze-Lösungen farblos bis schwach blau gefärbt und klar. Sie dürfen das Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Lösungen trübe oder verfärbt sind.

3.Nehmen Sie eine sterile 10-ml-Einwegspritze und ziehen Sie den Spritzenkolben so weit zurück, dass etwa 5 ml Luft in die Spritze aufgezogen werden.

4.Setzen Sie die Spritze durch Drehen im Uhrzeigersinn oben auf das transparente Ende des Transfersets auf.

5.Drehen Sie die Durchstechflasche behutsam über Kopf und injizieren Sie Luft in die Lösung. Ziehen Sie anschliessend die rekonstituierte Cinryze-Lösung langsam in die Spritze auf.

6.Drehen Sie die Spritze von der Durchstechflasche im Gegenuhrzeigersinn ab, so dass sie vom transparenten Ende des Transfersets abgekoppelt wird.

7.Zur Bereitstellung einer vollständigen 10-ml-Dosis wiederholen Sie die Schritte 3 bis 6 mit einer zweiten Durchstechflasche mit rekonstituiertem Cinryze unter Verwendung derselben Spritze.

8.Überprüfen Sie die rekonstituierte Cynrize-Lösung vor der Verabreichung auf freie Partikel. Sie dürfen die Lösung nicht verwenden, wenn Partikel vorhanden sind.

9.Setzen Sie eine Nadel auf die Spritze mit der Cinryze-Lösung auf und injizieren Sie das Arzneimittel dem Patienten intravenös. Verabreichen Sie 1'000 IE Cinryze (rekonstituiert in 10 ml Wasser für Injektionszwecke) durch intravenöse Injektion mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute über 10 Minuten.

Arzneimittel sollen fachgerecht entsorgt werden.

Zulassungsnummer

61'636 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Mai 2019

Composition

Principes actifs

500 unités internationales (UI) d'inhibiteur de C1 (préparé à partir de plasma humain)

Excipients

Poudre: chlorure de sodium, saccharose, citrate trisodique dihydraté, L-valine, L-alanine, L-thréonine

Solvant: eau pour préparations injectables

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour la préparation d'une solution injectable.

Après reconstitution, un flacon contient 500 UI d'inhibiteur de C1 (humain) pour 5 ml correspondant à une concentration de 100 UI/ml. Une UI équivaut à la quantité d'inhibiteur de C1 présent dans 1 ml de plasma humain normal.

La teneur totale en protéine de la solution reconstituée est de 15 ± 5 mg/ml.

Excipients:

Cinryze contient env. 11,5 mg de sodium pour 5 ml de solution.

Indications/Possibilités d’emploi

Angio-œdème suite à une carence en inhibiteur de C1: traitement et prévention préopératoire des crises. Prophylaxie à long terme tous les 3 ou 4 jours chez les patients ayant des crises fréquentes et/ou sévères, pour lesquels un traitement par des androgènes ou de l'acide tranexamique n'a pas apporté un résultat suffisant ou est associé à des effets indésirables intolérables.

Il est de la responsabilité du médecin prescripteur de déterminer quels sont les patients susceptibles de bénéficier d'une administration à domicile ou d'une auto-administration de Cinryze (voir aussi «Mises en garde et précautions, Traitement à domicile et auto-administration»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Cinryze doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de patients présentant un angio-œdème héréditaire (AOH).

Posologie

Cinryze est administré par injection intraveineuse à un débit de 1 ml par minute.

Adultes

Angio-œdème aigu

•1'000 UI de Cinryze au premier signe de début d'une crise aiguë.

•Une deuxième dose de 1'000 UI doit être administrée si la réponse du patient est insuffisante après 60 minutes.

•Pour les patients présentant des crises sévères, notamment des crises laryngées, ou si le traitement tarde à être instauré, la deuxième dose peut être administrée avant la fin du délai de 60 minutes.

Prévention des angio-œdèmes avant une intervention chirurgicale

•1'000 UI de Cinryze au moins 1 heure et jusqu'à quelques heures avant l'intervention. Dans les études cliniques, l'effet prophylactique n'a été étudié et mis en évidence que pour une administration 24 heures avant l'intervention. Pour des raisons pharmacociné-tiques/-dynamiques, une administration 1 heure avant l'intervention serait l'intervalle optimal.

•En cas d'intervention chirurgicale plus importante, il convient de consulter un centre suisse de compétences de l'AOH.

Prévention à long terme (en accord avec un centre suisse de compétences de l'AOH):

•La posologie initiale recommandée dans la prophylaxie de routine des crises d'angioedème est de 1'000 UI de Cinryze tous les 3 ou 4 jours; il peut s'avérer nécessaire d'ajuster l'intervalle entre deux administrations en fonction de la réponse du patient. La nécessité de poursuivre une prophylaxie régulière par Cinryze doit être réévaluée régulièrement.

•Chez les patients qui ont des crises très fréquentes et très sévères et qui ne répondent que partiellement au traitement, on peut envisager de réduire l'intervalle entre deux administrations.

Enfants et adolescents

Les données relatives aux personnes de moins de 18 ans sont limitées.

En raison de cette expérience limitée, il est pour l'instant recommandé de suivre la même posologie chez les adolescents et les enfants à partir de 6 ans que chez les adultes, et ce pour toutes les indications. L'innocuité et l'efficacité de Cinryze n'ont pas été démontrées chez les enfants de moins de 6 ans.

Patients âgés, patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude spécifique n'a été conduite. Pour des raisons théoriques il est recommandé de suivre la même posologie chez ces patients que chez les adultes.

Mode d'administration

Deux flacons de Cinryze reconstitué sont combinés en une dose unique. Chaque flacon est reconstitué avec 5 ml d'eau pour préparations injectables afin que la concentration obtenue corresponde à 100 UI/ml. Une dose unique correspond à 10 ml. Il est recommandé d'injecter le médicament par voie intraveineuse à un débit de 1 ml par minute. La solution reconstituée doit être conservée à température ambiante et doit être utilisée dans les 3 heures.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Événements thrombotiques

Des événements thrombotiques ont été rapportés en rapport avec l'utilisation de fortes doses d'un produit inhibiteur de C1 dans le cadre d'une indication non autorisée. Des données issues d'une étude menée chez l'animal appellent à la prudence au sujet du risque de thrombose en cas d'administration intraveineuse de produits inhibiteurs de C1. Les patients présentant des facteurs de risque connus pour les événements thrombotiques doivent être surveillés étroitement.

Agents transmissibles

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma ainsi que l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.

Une vaccination appropriée (contre les hépatites A et B) doit être envisagée chez les patients recevant régulièrement ou à plusieurs reprises un produit à base d'inhibiteur de C1, dérivé du plasma humain.

Il est fortement recommandé de consigner le nom et le numéro de lot du médicament chaque fois que Cinryze est administré à un patient, et ce afin d'en assurer la traçabilité.

Étant donné que Cinryze est préparé à partir de sang humain, il peut y avoir un risque de transmission d'agents infectieux, p.ex. des virus et, en théorie, l'agent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. TOUTES les infections qui, selon un médecin, peuvent avoir été transmises par Cinryze, doivent être signalées par le médecin ou par d'autres prestataires de soins. Le médecin doit discuter des risques et des avantages liés à ce produit avec le patient avant de le lui prescrire ou de le lui administrer.

Hypersensibilité

De graves réactions d'hypersensibilité peuvent se produire. Les signes et les symptômes de réactions d'hypersensibilité peuvent être les suivants: urticaire, oppression thoracique, crise d'asthme, hypotension et/ou anaphylaxie apparaissant pendant ou après l'injection de Cinryze.

Les réactions d'hypersensibilité présentant des symptômes similaires à ceux des crises d'AOH, les mesures thérapeutiques devront être soigneusement étudiées.

En cas d'hypersensibilité, la perfusion de Cinryze doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré. Il faut immédiatement avoir de l'épinéphrine à disposition pour le traitement d'une réaction d'hypersensibilité sévère aiguë.

Traitement à domicile et auto-administration

Les données relatives à l'utilisation de ce médicament à domicile ou en auto-administration sont limitées. Les risques éventuels associés au traitement à domicile sont liés à l'administration elle-même ainsi qu'à la prise en charge des effets indésirables médicamenteux, notamment les réactions d'hypersensibilité. La décision de recourir au traitement à domicile pour un patient relève du médecin traitant qui doit s'assurer qu'une formation appropriée soit dispensée et que la manipulation du médicament soit contrôlée régulièrement.

Enfants et adolescents

Des événements thrombotiques ont été décrits chez des nouveau-nés et nourrissons subissant un pontage cardiaque alors qu'ils recevaient de fortes doses d'un autre produit inhibiteur de C1 (jusqu'à 500 unités/kg*) pour prévenir le syndrome de fuite capillaire. D'après une étude menée chez l'animal, il existe un seuil de risque thrombogène à des doses supérieures à 200 unités/kg.

*Dans le passé, les valeurs d'activité étaient attribuées par rapport à un étalon de référence interne, où 1 unité (U) est égale à la quantité moyenne d'inhibiteur de C1 présent dans 1 mL de plasma humain normal. Un étalon de référence international (UI) est maintenant utilisé, où l'UI est également définie comme la quantité d'inhibiteur de C1 présent dans 1 mL de plasma humain normal.

Sodium

Cinryze contient environ 11,5 mg de sodium pour 5 ml de solution. Ceci doit être pris en compte par les patients soumis à un régime hyposodé (pauvre en sel).

Interactions

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n'a été menée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Un nombre limité de données chez la femme enceinte n'a mis en évidence aucun effet indésirable de l'inhibiteur de C1 sur le déroulement de la grossesse ou la santé du fœtus/nouveau-né. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée épidémiologique pertinente. Aucun effet maternel ou embryofœtal du traitement n'a été observé lors des études sur la reproduction chez le rat à des doses allant jusqu'à 28 fois la dose clinique recommandée (1'000 UI) sur la base d'un poids corporel adulte moyen de 70 kg. Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu.

La prudence est de rigueur lors de la prescription à des femmes enceintes.

Allaitement

On ne sait pas si l'inhibiteur de C1 est excrété dans le lait maternel. De nombreux médicaments passant dans le lait maternel, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Cinryze chez les femmes qui allaitent.

Fertilité

Aucune étude spécifique sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et le développement post-natal n'a été menée (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a pas été étudié.

Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité

Dans des études cliniques, l'apparition d'éruptions cutanées a été fréquemment observée après l'administration de Cinryze; la description des caractéristiques de ces éruptions n'était pas spécifique; elles étaient habituellement décrites comme touchant les extrémités supérieures, la poitrine, l'abdomen ou le site d'injection. Aucune de ces éruptions cutanées n'était grave et aucune n'a entraîné l'arrêt du traitement.

Des événements très graves tels que pré-éclampsie, accident vasculaire cérébral et embolie par corps étranger, n'avaient très probablement aucun rapport de causalité avec Cinryze.

Tableau énumérant les effets indésirables

La fréquence d'un effet indésirable a été estimée essentiellement à partir de la somme des événements indésirables associés à Cinryze, décrits dans l'ensemble des 8 études cliniques terminées chez des patients présentant un AOH. Cela comprend les données issues de deux études contrôlées contre placebo, trois études en ouvert, trois patients dans le cadre d'un usage compassionnel et des données récoltées après commercialisation. Au total, on dénombre 385 expositions de patients, avec plus de 14 500 injections de Cinryze au cours de ces études.

Les effets indésirables qui pourraient être associés au traitement par Cinryze sont classés par système MedDRA de classe d'organe et par fréquence absolue dans le tableau 1. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les fréquences sont définies ainsi: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), occasionnel (≥1/1'000 et <1/100), rare (≥1/10'000 et <1/1'000), très rare (<1/10'000) et inconnu (ne pouvant être estimé sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Effets indésirables observés dans des études cliniques et des données récoltées après commercialisation lors de l'utilisation de Cinryze

L'utilisation de Cinryze dans la prévention des crises d'AOH a été étudiée dans une étude clinique ouverte (n=146). Des événements thrombotiques graves (incluant un infarctus du myocarde, une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire et 2 cas d'accident vasculaire cérébral) sont survenus dans cinq cas. Les patients présentaient des facteurs de risque sous-jacents d'événements thrombotiques. Ainsi, les patients présentant des facteurs de risque connus doivent être étroitement surveillés quant aux événements thrombotiques.

Enfants et adolescents

Au cours des 8 études cliniques terminées, 46 patients pédiatriques ont chacun été inclus une fois et exposés à Cinryze (2 à 5 ans: n=3; 6 à 11 ans: n=17; 12 à 17 ans: n=26). Chez ces enfants, les seuls effets indésirables avec Cinryze étaient des céphalées, des nausées, de la fièvre et un érythème au site de perfusion. Aucun de ces effets indésirables n'était grave et aucun n'a entraîné l'arrêt du traitement. Globalement, la tolérance et la sécurité de Cinryze sont comparables dans les populations pédiatrique et adulte.

Effets indésirables après commercialisation

Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des événements thrombotiques, incluant des thromboses veineuses dues à la présence d'un cathéter et des thromboses veineuses profondes, des accidents ischémiques transitoires et des accidents vasculaires cérébraux, ont été signalés. Les patients présentant des facteurs de risque connus doivent être étroitement surveillés quant aux événements thrombotiques.

Concernant la sécurité relative aux agents transmissibles, consulter la rubrique «Mises en garde et précautions».

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

La dose la plus élevée administrée à une seule personne pour le traitement d'une seule crise d'AOH était de 4'000 unités* (1'000 unités* x 4 perfusions) sur une période de 4 heures. La quantité la plus importante de Cinryze administrée à une seule personne pour la prévention et le traitement des crises d'AOH était de 10'000 unités* (1'000 unités* x 10 perfusions) sur une période de 7 jours. Aucun effet indésirable n'est survenu chez ces personnes.

Propriétés/Effets

Code ATC

B06AC01

Propriétés pharmacodynamiques

Mécanisme d'action

L'inhibiteur de C1 appartient à la superfamille des protéines de type inhibiteur de la protéase à sérine (serpine). La principale fonction des serpines est de réguler l'activité des protéases à sérine. L'inhibiteur de C1 est une glycoprotéine à chaîne unique présente dans le plasma, dont la forme mature comporte 478 acides aminés, avec un poids moléculaire apparent de 105 kD.

L'inhibiteur de C1 inhibe le système du complément en se liant au C1r et au C1s, deux des sous-unités enzymatiques actives de la première composante du système du complément (C1) dans la voie classique, ainsi que par fixation à des protéases à sérine associées à la lectine liant le mannose dans la voie des lectines. C4 constitue le principal substrat de l'enzyme C1 activée; une C1 non inhibée entraîne une diminution des taux de C4. C1 est l'inhibiteur le plus important de l'activation par contact; il régule le système de contact et la voie intrinsèque de la coagulation en se liant à la kallicréine et au facteur XIIa, ce qui les inactive. Dans la mesure où ces voies font partie des cascades d'amplification enzymatique, sans l'inhibiteur de C1, l'activation de ces voies, qu'elle soit spontanée ou provoquée par un facteur déclenchant, peut conduire à une activation non compensée et à un œdème.

Pharmacodynamique

Dans les études cliniques, l'administration intraveineuse de Cinryze a provoqué une augmentation importante des concentrations systémiques de l'inhibiteur de C1 fonctionnel et antigénique dans l'heure suivant l'administration. L'administration d'inhibiteur de C1 augmente les concentrations sériques de l'inhibiteur de C1 et restaure transitoirement la régulation naturelle des systèmes de la voie par contact, du complément et du système fibrinolytique, contrôlant ainsi la formation d'œdème ou la propension à former des œdèmes.

De faibles concentrations sériques en C4 sont souvent corrélées à des crises d'AOH. Douze heures après administration, le traitement par Cinryze a entraîné une augmentation des concentrations en C4. La différence des variations des valeurs moyennes par rapport aux valeurs initiales entre les groupes de traitement était statistiquement significative (p = 0,0017) 12 heures après administration, ce qui démontre l'association entre le traitement par Cinryze et l'augmentation de l'activité C4 (Cinryze + 2,9 mg/dl contre placebo + 0,1 mg/dl).

Efficacité clinique

Deux études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (LEVP 2005-1/A et LEVP 2005-1/B) et les données de deux études en ouvert (LEVP 2006-1 et LEVP 2006-4) ont prouvé l'efficacité de Cinryze dans le traitement et la prévention des crises d'angio-œdème chez les patients présentant un déficit en inhibiteur de C1.

Cinryze dans le traitement des crises d'AOH

L'étude LEVP 2005-1/A randomisée, contrôlée contre placebo en double aveugle, a été menée sur des groupes parallèles; 71 patients présentant des crises aiguës d'AOH ont été randomisés (36 dans le groupe Cinryze et 35 dans le groupe placebo). Dans le bras sous placebo, la proportion de patients présentant de graves crises d'angio-œdème était légèrement plus élevée que dans le bras sous Cinryze (5/36 contre 10/35). L'étude a démontré que le traitement par Cinryze dans les 4 heures suivant le début d'une crise d'AOH entraînait une diminution de plus d'un facteur 2 du temps s'écoulant avant le début d'un soulagement manifeste du symptôme déterminant de la crise d'AOH comparativement au placebo (délai médian de 2 heures pour Cinryze contre >4 heures pour le placebo, p = 0,048). Le traitement par Cinryze a également entraîné une diminution de plus d'un facteur 2 du délai avant résolution complète de la crise d'AOH par rapport au placebo (délai médian de 12,3 heures contre 31,6 heures, p = 0,001). Le pourcentage de patients dont le soulagement manifeste du symptôme déterminant de la crise d'AOH débutait dans les 4 heures après administration était de 60% dans le groupe Cinryze et de 42% dans le groupe placebo (p = 0,062). Parmi les 15 patients traités par Cinryze en ouvert pour des crises d'AOH laryngé, aucun n'a dû être intubé.

Dans l'étude en ouvert LEVP 2006-1, 101 sujets ont été traités pour au total 609 crises aiguës d'AOH (nombre médian de 3 crises par sujet; plage: 1 - 57). On a observé un soulagement manifeste du symptôme déterminant pour 87% des crises dans les 4 heures suivant l'administration de Cinryze. Pour 95% des crises, un soulagement clinique a été observé et/ou les patients pouvaient rentrer chez eux dans les 4 heures. Pour les sujets présentant >1 crise, la proportion de crises répondant dans les 4 heures suivant l'administration de Cinryze et le délai avant la réponse étaient comparables quel que soit le nombre de crises traitées. Parmi les 84 crises distinctes d'AOH laryngé, aucune n'a nécessité une intubation après le traitement par Cinryze.

Cinryze dans la prophylaxie des crises d'AOH

L'étude LEVP 2005-1/B est une étude randomisée, contrôlée contre placebo en double aveugle, avec permutation des traitements; l'efficacité a pu être évaluée chez 22 patients (randomisés et traités au cours des deux périodes permutées). Les patients ont reçu 1'000 unités de Cinryze tous les 3 ou 4 jours. L'étude a démontré que la prophylaxie par Cinryze entraînait une diminution de plus d'un facteur 2 du nombre de crises d'AOH par rapport au placebo (moyenne de 6,3 crises pour Cinryze contre 12,7 pour le placebo, p <0,0001). Les crises d'angio-œdème ont également été moins sévères durant la prophylaxie par Cinryze comparativement au placebo (score moyen de gravité de 1,3 contre 1,9, soit une réduction de 32%, p = 0,0008) et plus courtes (2,1 jours en moyenne contre 3,4 jours, soit une réduction de 38%, p = 0,0004). Le nombre total de jours d'œdème durant la prophylaxie par Cinryze a été réduit comparativement au placebo (10,1 jours en moyenne contre 29,6 jours, soit une réduction de 66%, p <0,0001). En outre, moins d'injections de Cinryze en ouvert ont été nécessaires pour le traitement des crises d'AOH durant la prophylaxie par Cinryze comparativement au placebo (4,7 injections en moyenne contre 15,4 injections, soit une réduction de 70%, p <0,0001).

Dans l'étude LEVP 2006-4, menée en ouvert, les patients ont reçu 1'000 unités* de Cinryze tous les 3 à 7 jours. 146 patients ont reçu Cinryze en prophylaxie d'AOH sur des périodes allant de 8 jours à environ 32 mois (durée médiane de 8 mois). Avant l'inclusion, les patients signalaient un taux médian de 3,0 crises d'AOH par mois (plage: 0,08 - 28,0); durant la prophylaxie par Cinryze, ce taux était de 0,21 (plage: 0 - 4,56) et 86% des patients ont présenté en moyenne ≤1 crise par mois. Pour les patients recevant une prophylaxie par Cinryze pendant au moins 1 an, avec 0,34 crises par mois, le taux mensuel de crises par sujet est resté constamment bas par rapport aux taux élevés observés avant l'étude.

Cinryze dans la prévention des crises d'AOH avant une intervention

Dans le cadre du développement clinique, Cinryze a été administré dans 2 études ouvertes (LEV 2005-1/A et LEVP 2006-1) dans les 24 heures précédant un total de 91 interventions médicales, dentaires ou chirurgicales (40 interventions chez les enfants et 51 interventions chez les adultes). Pour 98% des interventions, aucune crise d'AOH n'a été décrite dans les 72 heures suivant la dose de Cinryze.

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Traitement (LEVP 2006-1): La proportion de crises d'AOH dont les symptômes ont été clairement soulagés dans les 4 heures suivant le traitement par Cinryze a été comparable entre les 22 enfants (tranche d'âge: 2 à 17 ans) et les adultes, avec respectivement 89% et 86% des crises soulagées.

Prévention (LEVP 2006-4): Avant inclusion dans l'étude, 23 enfants (tranche d'âge: 3 à 17 ans) signalaient un taux médian de 3,0 crises d'AOH par mois (plage: 0,5 - 28,0). Au cours de l'étude, alors qu'ils recevaient une prophylaxie par Cinryze, les enfants des différentes tranches d'âge ont présenté des taux médians de 0,4 crise d'AOH par mois (plage: 0 - 3,4) et 87% des enfants ont rapporté en moyenne ≤1 crise par mois; ces résultats étaient comparables à ceux observés chez les adultes.

Pharmacocinétique

Une étude pharmacocinétique en ouvert, randomisée, a été menée avec Cinryze sur des groupes parallèles, chez des sujets présentant un AOH non symptomatique. Les patients ont reçu soit une dose intraveineuse unique de 1'000 unités* soit une dose de 1'000 unités* suivie d'une deuxième dose de 1'000 unités* 60 minutes plus tard. Les paramètres pharmacocinétiques moyens de l'inhibiteur de C1 fonctionnel, obtenus à partir des données de concentration corrigées en fonction des valeurs initiales, sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques moyens de l'inhibiteur de C1 fonctionnel après administration de Cinryze

n = nombre de sujets évalués.

* Dans le passé, les valeurs d'activité attribuées étaient exprimées en unités (U) internes.

Après administration intraveineuse d'une dose unique de Cinryze à des patients souffrant d'AOH, la concentration sérique de l'inhibiteur de C1 fonctionnel a doublé en 1 à 2 heures. La concentration sérique maximale (C_max) et l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC) semblaient augmenter entre la dose unique et la dose double, mais cette augmentation n'était pas proportionnelle à la dose. La demi-vie d'élimination moyenne de l'inhibiteur de C1 fonctionnel après administration de Cinryze était de 56 heures pour une dose unique et de 62 heures pour une dose double.

L'inhibiteur de C1 étant une protéine plasmatique humaine endogène, il ne subit pas le métabolisme par les iso-enzymes du cytochrome P450, ni l'excrétion ou les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques, comme c'est le cas pour un grand nombre de médicaments de bas poids moléculaire. Le métabolisme attendu d'une glycoprotéine consiste en la dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels. À ce titre, les paramètres pharmacocinétiques et l'excrétion de Cinryze ne devraient pas être altérés par une insuffisance rénale ou hépatique.

Données précliniques

La toxicité aiguë de l'inhibiteur de C1 après administration intraveineuse de Cinryze a été étudiée dans le cadre d'une étude de toxicité aiguë, menée en association avec une étude sur 7 jours avec administration répétée/étude en recherche de dose chez des rats Sprague-Dawley avec paliers posologiques qui, sur la base d'un poids corporel adulte moyen de 70 kg, correspondaient à 1, 7 respectivement 28 fois la dose recommandée chez l'homme (1'000 unités). On a de plus mené une étude sur 14 jours avec administration répétée chez le rat avec les mêmes paliers posologiques. Dans l'étude avec administration unique, aucun signe de toxicité n'a été observé. Dans l'étude avec administration répétée, aucun signe de toxicité n'a été observé aux deux paliers posologiques les plus faibles. Chez le rat, l'administration répétée a entraîné une forte réaction d'anticorps neutralisants entre le jour 1 et le jour 14. Étant donné que Cinryze est produit à partir de plasma humain, il faut s'attendre à une réponse immunitaire chez le rat.

Une étude in vivo menée chez le lapin et relative à un produit prédécesseur de l'inhibiteur de C1 a montré, au moyen d'un modèle de stase selon Wessler, exploratoire et non conforme aux BPL, qu'un seuil thrombogène était dépassé à des doses supérieures à 200 unités/kg. Dans une étude toxicologique menée avec Cinryze chez le rat, on n'a cependant pas observé de signe de thrombogénicité après administration d'une dose allant jusqu'à 400 unités/kg* pendant 14 jours.

Aucun signe d'un effet fœtal du traitement par Cinryze n'a été observé lors des études sur la reproduction chez des rats Sprague-Dawley à des doses allant jusqu'à 28 fois la dose clinique recommandée chez l'homme (1'000 unités) sur la base d'un poids corporel adulte moyen de 70 kg; on ne sait toutefois pas s'il y a eu développement d'un effet neutralisant induit par les anticorps suite à l'administration d'une protéine hétérologue. Aucune étude spéciale relative à la fertilité, au développement embryonnaire précoce et postnatal, ni aucune étude relative au potentiel cancérigène n'ont été menées parce qu'elles ne peuvent pas être raisonnablement effectuées chez les modèles animaux conventionnels en raison du développement des anticorps suivant l'application des protéines humaines hétérologues.

Aucune étude de génotoxicité n'a été menée car il est peu probable que la substance active interagisse directement avec l'ADN ou les autres éléments chromosomiques.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Remarques concernant l'utilisation et la manipulation.

Cinryze ne doit être préparé et administré qu'au moyen des seringues et du système de reconstitution livrés avec le médicament.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Solution reconstituée

Le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver et ne pas transporter au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière. Voir les conditions de stockage du médicament reconstitué ci-dessus. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant l'uitilsation et la manipulation

Reconstitution et administration de Cinryze

La reconstitution, l'administration du produit et la manipulation des aiguilles doivent être réalisées avec précaution.

Utiliser soit le dispositif de transfert avec filtre fourni avec Cinryze soit une aiguille de transfert du commerce.

Préparation et manipulation

-  Cinryze est destiné à être administré en intraveineuse après reconstitution dans de l'eau pour préparations injectables.

-  Le flacon de Cinryze est un flacon à usage unique.

Reconstitution

Chaque flacon de produit doit être reconstitué avec 5 ml d'eau pour préparations injectables.

Pour former UNE dose (1'000 UI), deux flacons de Cinryze reconstitués sont à combiner.

1.  Travailler sur le champ de soin fourni et se laver les mains avant d'effectuer les gestes suivants.

2.  Les règles d'asepsie doivent être respectées lors de la procédure de reconstitution.

3.  Les flacons de poudre et de solvant doivent être à température ambiante (15-25 °C).

4.  Dégager l'étiquette du flacon de poudre en tirant sur la bandelette selon les pointillés, à partir du triangle inversé.

5.  Retirer les capsules en plastique des flacons de poudre et de solvant.

6.  Nettoyer les bouchons avec une compresse de désinfection et les laisser sécher avant utilisation.

7.  Retirer le film protecteur situé sur le dessus de l'emballage du dispositif de transfert. Ne pas sortir le dispositif de son emballage.

8.  Remarque: le dispositif de transfert doit être fixé d'abord sur le flacon de solvant avant d'être fixé au flacon de poudre, de façon à ce que le vide existant dans le flacon de poudre ne soit pas perdu. Placer le flacon de solvant sur une surface plane et insérer l'extrémité bleue du dispositif de transfert dans le flacon de solvant. Presser ensuite vers le bas jusqu'à ce que le perforateur transperce le centre du bouchon du flacon de solvant et que le dispositif s'enclenche. Le dispositif de transfert doit être en position verticale avant de transpercer le bouchon.

9.  Retirer l'emballage plastique du dispositif de transfert et le jeter. Prendre garde à ne pas toucher l'extrémité exposée du dispositif de transfert.

10. Placer le flacon de poudre sur une surface plane. Retourner le dispositif de transfert et le flacon de solvant contenant l'eau pour préparations injectables et insérer l'extrémité transparente du dispositif de transfert dans le flacon de poudre. Presser ensuite vers le bas jusqu'à ce que le perforateur transperce le bouchon en caoutchouc et que le dispositif s'enclenche. Le dispositif de transfert doit être en position verticale avant de transpercer le bouchon du flacon de poudre. Le vide présent dans le flacon de poudre va aspirer le solvant. S'il n'y a pas de vide dans le flacon, ne pas utiliser le produit.

11. Tourner le flacon de poudre par rotation douce jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Ne pas agiter le flacon de poudre. Vérifier que la poudre est entièrement dissoute.

12. Détacher le flacon de solvant en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre. Ne pas retirer du flacon de poudre l'extrémité transparente du dispositif de transfert.

UN flacon de Cinryze reconstitué contient 500 UI d'inhibiteur de C1 dans 5 ml, ce qui correspond à une concentration de 100 UI/ml.

DEUX flacons de poudre de Cinryze doivent être reconstitués pour préparer une dose (1'000 UI/10 ml). Par conséquent, recommencer les étapes 1 à 12 ci-dessus avec un autre emballage contenant un dispositif de transfert pour reconstituer le second flacon de poudre. Ne pas réutiliser le dispositif de transfert.

Administration

1.  Les règles d'asepsie doivent être respectées lors de l'administration.

2.  Après reconstitution, les solutions de Cinryze sont limpides et incolores à légèrement bleues. Ne pas utiliser le produit si les solutions sont troubles ou si elles présentent une coloration anormale.

3.  À l'aide d'une seringue stérile de 10 ml à usage unique, tirer sur le piston pour laisser entrer environ 5 ml d'air dans la seringue.

4.  Fixer la seringue sur l'extrémité transparente de la partie supérieure du dispositif de transfert en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre.

5.  Retourner le flacon doucement et injecter l'air dans la solution. Puis prélever lentement la solution reconstituée de Cinryze dans la seringue.

6.  Détacher la seringue du flacon en la tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre et en la libérant de l'extrémité transparente du dispositif de transfert.

7.  À l'aide de la même seringue, recommencer les étapes 3 à 6 avec un deuxième flacon de Cinryze reconstitué pour obtenir une dose complète de 10 ml.

8.  Avant l'administration, vérifier que la solution reconstituée de Cinyze ne contient pas de particules libres. Ne pas administrer la solution si elle contient des particules.

9.  Fixez une aiguille sur la seringue contenant la solution de Cinryze et injecter le médicament au patient par voie intraveineuse. Administrer 1'000 UI (reconstituées dans 10 ml d'eau pour préparations injectables) de Cinryze en injection intraveineuse à un débit de 1 ml par minute pendant 10 minutes.

Les médicaments doivent être éliminés de manière appropriée.

Numéro d’autorisation

61'636 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Mai 2019