Cytotect; Biotest CP Inf Lös 1000 U / 10 ml 10 ml

Zusammensetzung

1 ml Lösung enthält:

Wirkstoffe: Plasmaproteine vom Menschen 50 mg davon Immunglobulin G (IgG) ≥96%, Antikörpergehalt gegen Cytomegalie-Virus 100 E*.

* Einheiten des Referenzpräparates des Paul-Ehrlich-Institutes.

Die Verteilung der IgG-Subklassen ist ca. 65% IgG1, ca. 30% IgG2, ca. 3% IgG3, ca. 2% IgG4. Der Höchstgehalt an Immunglobulin A (IgA) beträgt 2 mg/ml.

Hilfsstoffe: Glycin, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) entsprechend maximal 0.046 mg Natrium, Salzsäure (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung

1 ml Lösung enthält 100 E* Antikörper gegen Cytomegalie-Virus.

* Einheiten des Referenzpräparates des Paul-Ehrlich-Institutes

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe klinischer Manifestationen einer Cytomegalie-Virus-Infektion bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie, insbesondere bei Transplantat-Empfängern.

Dosierung/Anwendung

Die Einzeldosis beträgt 1 ml pro kg Körpergewicht.

Mit der Verabreichung sollte am Tag der Transplantation begonnen werden. Im Falle einer Knochenmarktransplantation kann mit der Prophylaxe auch bis zu 10 Tage vor der Transplantation begonnen werden, insbesondere bei CMV-seropositiven Patienten. Insgesamt sollten mindestens 6 Tagesdosen im Abstand von 2 bis 3 Wochen gegeben werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0 – 18 Jahre) unterscheidet sich nicht von der für Erwachsene, da die Dosierung in Bezug auf das Körpergewicht angegeben ist und an das klinische Ergebnis der oben genannten Erkrankungen angepasst wird.

Art der Anwendung

Cytotect CP Biotest wird intravenös mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,08 ml pro kg KG pro Std. über einen Zeitraum von 10 Minuten infundiert. Wird das Präparat gut vertragen, kann die Infusionsgeschwindigkeit allmählich auf maximal 0,8 ml pro kg KG pro Std. erhöht und so für den Rest der Infusion belassen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Cytomegalie-Immunglobulin) oder einen der sonstigen Bestandteile. Patienten mit selektivem IgA-Mangel, die Antikörper gegen IgA entwickelt haben, da die Verabreichung eines Präparats, das IgA enthält, zu einer Anaphylaxie führen kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, sollten der Handelsname und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung

Mögliche Komplikationen können oftmals vermieden werden, wenn sichergestellt wird, dass die Patienten:

• nicht überempfindlich gegen Immunglobulin vom Menschen sind.
• das Arzneimittel langsam (0,08 ml/kg Körpergewicht/Stunde.) verabreicht wird.
• während der gesamten Dauer der Infusion sorgfältig überwacht und auf Symptome unerwünschter Wirkungen beobachtet werden. Insbesondere solche Patienten, die erstmals Immunglobulin vom Menschen erhalten, die bisher mit einem anderen intravenösen Immunglobulin-Präparat behandelt wurden oder die eine längere Behandlungspause hatten, müssen während der gesamten Dauer der ersten Infusion sowie eine Stunde lang nach der ersten Infusion im Krankenhaus auf mögliche Nebenwirkungen beobachtet werden. Alle anderen Patienten sind mindestens 20 Minuten nach der Verabreichung zu beobachten.

Bei allen Patienten erfordert die Immunglobulinbehandlung

• eine adäquate Hydratation vor Beginn der Immunglobulininfusion,
• Überwachung der Urinausscheidung,
• Überwachung des Serumkreatinin-Spiegels,
• Vermeiden der gleichzeitigen Gabe von Schleifendiuretika (siehe «Abschnitt Interaktionen»).

Bei einer Nebenwirkung muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit vermindert oder die Infusion abgesetzt werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der Nebenwirkung ab.

Infusionsreaktion

Bestimmte schwere unerwünschte Wirkungen (z.B. Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, pfeifendes Atemgeräusch, Herzrasen, Schmerzen im unteren Rückenbereich, Übelkeit, niedriger Blutdruck) können in einem Zusammenhang mit der Infusionsgeschwindigkeit stehen. Die im Abschnitt Dosierung empfohlene Infusionsgeschwindigkeit muss streng beachtet werden, und die Patienten müssen während der gesamten Dauer der Infusion überwacht und auf Symptome unerwünschter Wirkungen beobachtet werden.

Bestimmte Nebenwirkungen können häufiger auftreten bei

• Patienten, die zum ersten Mal Immunglobulin vom Menschen erhalten oder, in seltenen Fällen, bei einem Wechsel des Immunglobulin-Präparates oder nach einer längeren Behandlungspause.
• Patienten, mit einer unbehandelten Infektion oder einer zugrundeliegenden chronischen Entzündung.

Überempfindlichkeit

Anaphylaxie kann auftreten bei Patienten

• mit nicht nachweisbarem IgA, bei denen Anti-IgA-Antikörper vorliegen.
• die eine vorherige Behandlung mit Immunglobulin vom Menschen vertragen haben

Bei einem Schock sind die aktuellen medizinischen Standardmassnahmen zur Behandlung von Schockzuständen durchzuführen.

Thromboembolie

Es gibt klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von intravenösen Immunglobulinen (IVIg) und thromboembolischen Ereignissen wie Myokardinfarkt, apoplektischer Insult (Schlaganfall), Lungenembolie und tiefen Venenthrombosen. Es wird angenommen, dass bei Risikopatienten die hohe Zufuhr von Immunglobulinen zu einer relativen Zunahme der Blutviskosität führt. Vorsicht ist angebracht bei der Verschreibung und Infusion von Immunglobulinen bei folgenden Personen: adipöse Patienten sowie Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse wie fortgeschrittenes Alter, Hypertonie, Diabetes mellitus, bekannter Gefässerkrankung oder thrombotischen Episoden, Patienten mit erworbenen oder ererbten thrombophilen Störungen, Patienten mit längerer körperlicher Immobilisation, Patienten mit schwerer Hypovolämie sowie Patienten mit Erkrankungen, welche die Viskosität des Blutes erhöhen.

IVIg-Präparate sollten bei Patienten, bei denen ein Risiko für thromboembolische Nebenwirkungen besteht, mit möglichst geringer Infusionsgeschwindigkeit und in möglichst niedriger Dosierung verabreicht werden.

Akutes Nierenversagen

Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten beschrieben, die eine Therapie mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) erhielten. In den meisten Fällen wurden Risikofaktoren erkannt, z.B. vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Übergewicht, nephrotoxische Begleitmedikation oder Alter über 65.

Vor der Infusion von IVIg, und danach erneut in entsprechenden Intervallen, sind die Nierenparameter zu überprüfen, insbesondere bei Patienten mit einem potenziell erhöhten Risiko für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens. IVIg-Präparate sollten bei Patienten, bei denen ein Risiko für akutes Nierenversagen besteht, mit möglichst geringer Infusionsgeschwindigkeit und in möglichst niedriger Dosierung verabreicht werden.

Im Falle einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion sollte ein Absetzen des Immunglobulin-Präparates erwogen werden.

Berichte über Nierenfunktionsstörungen und akutes Nierenversagen wurden zwar mit der Anwendung vieler zugelassener IVIg-Präparate mit verschiedenen sonstigen Bestandteilen wie Saccharose, Glucose und Maltose in Verbindung gebracht, jedoch war der Anteil der Präparate mit Saccharose als Stabilisator, unverhältnismässig hoch. Bei Risikopatienten kann die Anwendung von IVIg-Präparaten ohne diese sonstigen Bestandteile erwogen werden. Cytotect CP Biotest enthält keine Saccharose, Glucose und Maltose.

Aseptisches Meningitis-Syndrom (AMS)

Fälle von aseptischer Meningitis (AMS) wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen (IVIg-Präparate) berichtet. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der IVIg-Behandlung auf. Liquoruntersuchungen sind mit einer Pleozytose von bis zu mehreren Tausend Zellen pro mm³, überwiegend der granulozytären Reihe, und erhöhten Proteinspiegeln bis zu mehreren Hundert mg/dl häufig positiv. AMS kann bei einer hochdosierten IVIg-Behandlung (2 g/kg) häufiger auftreten.

Bei Patienten, die diese Anzeichen und Symptome aufweisen, sollte eine sorgfältige neurologische Untersuchung, einschliesslich Liquoruntersuchung, durchgeführt werden, um andere Ursachen der Meningitis auszuschliessen.

Der Abbruch der IVIg-Behandlung führte zu einer Remission der AMS innerhalb weniger Tage ohne Folgeschäden.

Hämolytische Anämie

Intravenöse Immunglobuline (IVIg-Präparate) können Blutgruppenantikörper enthalten, die als Hämolysine wirken und in vivo eine Beladung der Erythrozyten mit Immunglobulin bewirken können, wodurch eine positive direkte Antiglobulin-Reaktion (Coombs-Test) und selten eine Hämolyse hervorgerufen wird. Eine hämolytische Anämie kann sich infolge einer IVIg-Therapie aufgrund einer vermehrten Erythrozytensequestrierung entwickeln. Mit IVIg Behandelte sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hämolyse überwacht werden (siehe «Abschnitt unerwünschte Wirkungen»).

Neutropenie/Leukopenie

Nach der Behandlung mit IVIgs wurden Fälle mit einem vorübergehenden Abfall der Neutrophilenzahl und/oder Episoden mit Neutropenie, manchmal mit schwerer Ausprägung, berichtet. Diese Symptomatik tritt in der Regel innerhalb von Stunden oder Tagen nach der Verabreichung von IVIg ein und bildet sich innerhalb von 7 bis 14 Tagen spontan zurück.

Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)

Für mit IVIg behandelte Patienten gab es einige Berichte über akute nicht kardiogene Lungenödeme [transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz / Transfusion Related Acute Lung Injury (TRALI)]. TRALI ist gekennzeichnet durch schwere Hypoxie, Dyspnoe, Tachypnoe, Zyanose, Fieber und Hypotonie. Die Symptome der TRALI entwickeln sich in der Regel während der Transfusion oder innerhalb von 6 Stunden danach, häufig innerhalb von 1-2 Stunden. Aus diesem Grund sind mit IVIg behandelte Patienten auf diese Symptome zu überwachen und die IVIg-Infusion ist beim Auftreten von pulmonalen Nebenwirkungen sofort abzubrechen. Eine TRALI ist ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, der eine sofortige intensivmedizinische Behandlung erfordert.

Übertragbare Krankheitserreger

Standardmassnahmen zur Verhütung von Infektionen durch die Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, beinhalten Spenderauswahl, Testung einzelner Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und Einführung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Dennoch kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt worden sind, nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies trifft auch für bisher unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Erreger zu.

Die ergriffenen Massnahmen werden als wirksam gegenüber umhüllten Viren wie dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) und für das nicht umhüllte Hepatitis-A-Virus (HAV) angesehen. Die Viruseliminierung/-inaktivierung ist möglicherweise bei nicht umhüllten Viren wie Parvovirus B19 von begrenztem Wert.

Die klinische Erfahrung hat bestätigt, dass Hepatitis-A-Viren oder Parvoviren B19 nicht durch Immunglobuline übertragen werden, weiterhin wird angenommen, dass der Gehalt an Antikörpern einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit leistet.

Natrium Gehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tagesdosis (bei Standardkörpergewicht eines Erwachsenen von 70 kg), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Attenuierte Lebendimpfstoffe

Die Gabe von Immunglobulin kann für eine Dauer von mindestens 6 Wochen und bis zu 3 Monaten die Wirksamkeit von attenuierten Lebendimpfstoffen wie Masern-, Röteln-, Mumps- und Windpockenimpfstoffen beeinträchtigen. Nach der Gabe dieses Arzneimittels ist vor der Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen eine Wartezeit von 3 Monaten einzuhalten. Bei Masernimpfung kann diese Beeinträchtigung bis zu einem Jahr fortbestehen. Daher sollte bei Patienten, die Masernimpfstoff erhalten, der Antikörperstatus überprüft werden.

Schleifendiuretika

Vermeidung der gleichzeitigen Gabe von Schleifendiuretika.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Unbedenklichkeit dieses Arzneimittels bei der Anwendung während der Schwangerschaft wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht, daher sollte es bei Schwangeren und stillenden Müttern nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Intravenöse Immunglobulin-Präparate sind nachweislich plazentagängig, vermehrt im dritten Trimenon. Die lange klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt erkennen, dass keine schädlichen Auswirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.

Stillzeit

Immunglobuline gehen in die Muttermilch über. Es werden keine negativen Auswirkungen für das Stillen von Neugeborenen/Säuglingen erwartet.

Fertilität

Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität erwarten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Cytotect CP Biotest kann einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten, bei denen während der Behandlung Nebenwirkungen auftreten, sollten abwarten, bis sich diese zurückgebildet haben, bevor sie sich ans Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Durch normale Immunglobuline vom Menschen verursachte Nebenwirkungen (Anordnung nach abnehmender Häufigkeit) umfassen (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

• Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Gelenkschmerzen, niedriger Blutdruck und moderate Schmerzen im unteren Rückenbereich.
• reversible hämolytische Reaktionen; insbesondere bei Patienten mit den Blutgruppen A, B und AB und (in seltenen Fällen) hämolytische Anämie mit Transfusionspflicht.
• (in seltenen Fällen) plötzlicher Blutdruckabfall und in Einzelfällen anaphylaktischer Schock, selbst wenn die Patienten bei vorheriger Anwendung keine Überempfindlichkeit gezeigt haben.
• (in seltenen Fällen) vorübergehende Hautreaktionen (einschliesslich kutanem Lupus erythematodes – Häufigkeit unbekannt).
• (in sehr seltenen Fällen) thromboembolische Reaktionen wie zum Beispiel Herzanfall (Myokardinfarkt), Schlaganfall, Blutgerinnsel in Blutgefässen in der Lunge (Lungenembolie), Blutgerinnsel in einer Vene (tiefe Venenthrombosen).
• Fälle reversibler aseptischer Meningitis.
• Fälle eines Anstiegs des Serum-Kreatininspiegels und/oder akutes Nierenversagen.
• Fälle transfusionsassoziierter akuter Lungeninsuffizienz (TRALI).

Informationen zum Infektionsrisiko: siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Auflistung der Nebenwirkungen

Die Darstellung entspricht der MedDRA-Systemorganklassifikation (SOC) und der Ebene der bevorzugten Begriffe (PT).

Die Häufigkeiten wurden gemäss der folgenden Konvention bestimmt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen aus klinischen Studien

In dem klinischen Studienprogramm (3 klinische Studien, Einzeldosis) mit CMVIg-Präparaten von Biotest und insgesamt 33 Patienten wurden keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit CMVIg-Produkten von Biotest festgestellt.

Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung von Biotest CMVIg-Produkten auftraten (Häufigkeiten nicht bekannt - Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktoide Reaktionen, anaphylaktischer Schock.

Erkrankungen des Nervensystems:

Kopfschmerz, Schwindel.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Rash, Erythem, Arzneimittelexanthem, Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Arthralgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Akutes Nierenversagen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit.

Untersuchungen:

Anstieg des Serumkreatininspiegels.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosis kann zu einer Flüssigkeitsüberbelastung und Hyperviskosität führen, insbesondere bei Risikopatienten einschliesslich älterer Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J06BB09

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline, Spezifische Immunglobuline

Cytotect CP Biotest ist eine Immunglobulin-Präparation aus Plasma von Spendern, die einen hohen Antikörper-Titer gegen Cytomegalie Viren (CMV) besitzen. Es hat einen festgelegten hohen Titer an anti-CMV-Antikörpern hoher Avidität. Es enthält ebenso IgG-Antikörper gegen andere Erreger, die für die grosse Zahl der Normalpersonen repräsentativ sind, die zum Plasmapool beigetragen haben, aus welchem das Produkt hergestellt wurde. Die IgG-Subklassenverteilung entspricht nahezu der des humanen Plasmas.

Wirkungsmechanismus

Cytotect CP Biotest ist ein CMV-spezifisches polyklonales Immunglobulin-Präparat, das an CMV-Oberflächenantigene bindet, dabei das potentielle Eindringen von CMV in die Wirtszellen neutralisiert und das CMV-Partikel zur Phagozytose präsentiert. Cytotect CP Biotest-Antikörper modulieren und interagieren auch mit Immunzellen (dendritischen Zellen, Monozyten, B- und T-Zellen) und üben somit einen positiven Einfluss auf das immunologische Gleichgewicht aus, zusätzlich zur virustatischen Hemmung der CMV-Replikation.

Pharmakodynamik

Der primäre Wirkmechanismus von Cytotect CP Biotest ist die Bindung zirkulierender Viren. Die CMV-spezifischen Antikörper blockieren die Infektion verschiedener Zell-Typen einschliesslich aller CMV-Genotypen und von Virusvarianten, die gegenüber Virustatika resistent sind. Darüber hinaus kann Cytotect CP Biotest CMV-reaktive Immunzellen für langanhaltende CMV-spezifische Immunantworten aktivieren. Es besitzt zusätzliche immunmodulatorische Eigenschaften, die unabhängig von CMV sind und mit einer Abnahme von Organabstossungen in Verbindung gebracht wurden.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von CMVIg wurde in verschiedenen Anwendungen untersucht, einschliesslich der Patienten, die Organ- und Stammzellentransplant erhielten. Bei Nierentransplantation reduzierte CMVIg das Auftreten von CMV-Infektionen von 41,7% (Kontrollgruppe) auf 21,1% (Cytotect-Gruppe). Andere Beispiele sind Lungentransplantationen, bei denen das Auftreten einer CMV-Erkrankung von 43,3% in der Kontrollgruppe auf 13,2% in der Cytotect-Gruppe gesenkt wurde und Knochenmarkstransplantationen, bei denen das Vorkommen einer interstitiellen Pneumonitis von 26,1% auf 3,8% reduziert wurde.

Nierentransplantation

In einer prospektiven, randomisierten kontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit einer Prophylaxe einer CMV-Infektion mit Hyperimmunglobulin bei Nierentransplantat-Patienten untersucht. 74 Patienten waren inkludiert, bei denen zum ersten Mal eine Niere eines toten Spenders transplantiert wurde. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 45 Monate. Die Patienten erhielten eine immunsuppressive Behandlung mit Methylprednisolon und Cyclosporin A. In der Behandlungsgruppe erhielten 38 Patienten 2 ml Cytotect pro kg Körpergewicht intravenös kurz vor Transplantation und anschliessend an Tag 1, 2, 4, 18, 32, 46, 60, 74 und 88 nach Transplantation. Die Kontrollgruppe bestand aus 36 Patienten, sie erhielten kein Cytotect. In der Behandlungsgruppe zeigten insgesamt 8 von 38 Patienten (21,1%) eine CMV-Infektion und 5 von 38 Patienten (13.2%) eine CMV-Erkrankung, während in der Kontrollgruppe insgesamt 15 von 36 Patienten (41.7%) eine CMV-Infektion und 6 von 36 Patienten (16.7%) eine CMV-Erkrankung zeigten.

Kinder und Jugendliche

In einer retrospektiven Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Acyclovir mit Cytotect-Prophylaxe und frühzeitige Behandlung mit Ganciclovir bei pädiatrischen Nierentransplantat-Patienten (79 Patienten in einem mittleren Alter von 14,1 ± 4,9 Jahre, Range 2,5 – 20) mit hohem CMV-Risiko untersucht. Die minimale Nachbeobachtungszeit betrug 12 Monate. Die immun-suppressive Medikation beinhaltete Cyclosporin A und Steroide, zusätzlich Azathioprin bei 4 Patienten, die eine Niere eines lebenden Spenders erhielten. Akute Abstossungsepisoden wurden mit intravenösen Methyprednisolon-Bolusgaben behandelt. 39 (R-)-Patienten erhielten 150 mg Cytotect pro kg Körpergewicht am ersten postoperativen Tag, 100 mg/kg am Tag 15 und 30 und 50 mg/kg am Tag 45, 60 und 120 nach Transplantation zuzüglich Acyclovir oral. 40 (R+)-Patienten erhielten nur Acyclovir oral in derselben Dosierung wie die (R-)-Patienten. Bei einer CMV-Infektion wurde 10 mg Ganciclovir pro kg Körpergewicht pro Tag über mindestens 2 Wochen intravenös verabreicht, bzw. bis eine negative Antigenämie erreicht wurde. In der (R-)Gruppe, die mit Cytotect behandelt wurde, bekamen von 33 CMV-seronegativen Empfängern (R-) eines Transplantats von einem CMV-seropositiven Spender (D+) 18 (54,4%) eine CMV-Infektion, und bei 6 CMV-seronegativen Empfängern (R-), die ein Transplantat eines CMV-negativen Spenders erhielten, trat keine Infektion auf. In der R+ Gruppe, die nur Acyclovir erhielt, machten von 28 CMV (R+)-Patienten, die ein Transplantat eines CMV D+ Spenders erhielten, 11 (39,3%) eine CMV-Infektion und von den 12 R+, die ein Transplantat eines CMV (D-)-Spenders erhielten, 1 Empfänger eine CMV-Infektion durch (8,3%).

Herztransplantation

In einer offenen, vergleichenden und retrospektiven Studie wurde die prophylaktische Gabe von Cytotect plus Ganciclovir versus Cytotect allein bei 207 Hochrisiko-Herztransplantatempfängern (mittleres Alter 52,2 Jahre) untersucht, die ein Allotransplantat von seropositiven Spendern (D+/R-) erhielten. Alle Patienten erhielten polyklonales Antithymocytoglobulin vom Kaninchen als Induktionstherapie. Cyclosporin A, Azathioprin und Prednison wurden als immunsuppressive Dauertherapie eingesetzt. Akute Allotransplantat-Abstossungsepisoden wurden mit einem täglichen Bolus Prednison während 3 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. In Gruppe A erhielten 96 Patienten Cytotect Biotest und in Gruppe B erhielten 111 Patienten Cytotect mit Ganciclovir. 100 mg Cytotect pro kg Körpergewicht wurden vor der Transplantation und an den postoperativen Tagen 1, 7, 14, 21 und 28 intravenös verabreicht. Patienten mit CMV-Erkrankung wurden über 21 Tage mit Ganciclovir und reduzierter immunsuppressiver Therapie behandelt. Zusätzlich wurde Cytotect in wöchentlichen Intervallen gegeben. In Gruppe A hatten 53,1% eine CMV-Infektion und 32,3% (31/96 Patienten) eine CMV-Erkrankung. In Gruppe B hatten 65,8% eine CMV-Infektion und 11,7% (13/111 Patienten) hatten eine CMV-Erkrankung. Vier CMV-assoziierte Todesfälle wurden in Gruppe A beobachtet; 3 Patienten starben an schwerer CMV-Sepsis und 1 Patient starb an CMV-Enzephalitis. In Gruppe B gab es keine CMV-assoziierten Todesfälle, was einen statistisch signifikanten Nutzen einer kombinierten Cytotect/Ganciclovir-Prophylaxe versus alleiniger Cytotect Prophylaxe wiederspiegelt (P=0.0326).

In einer offenen, monozentrischen Studie wurde die passive Immunisierung gegen CMV bei erwachsenen Herztransplantatempfängern untersucht (146 Patienten, die sich zwischen 1984 und 1991 einer Herztransplantation unterzogen, mit einem medianen Alter von 47 Jahren). Die Follow-up-Periode betrug 13 bis 73 Monate (Median 43 Monate). Die immunsuppressive Erhaltungstherapie bestand aus Cyclosporin A und Prednison. Zusätzlich wurde Azathioprin 11 Patienten aufgrund wiederkehrender Abstossungsreaktionen im ersten Jahr zusätzlich verabreicht. In der Behandlungsgruppe erhielten 65 CMV (R-)-Patienten 150 mg Cyclosporin pro kg Körpergewicht während der Operation und 100 mg Cytotect pro kg Körpergewicht an den Tagen 2, 7, 14, 28, 42, 56 und 72 nach Transplantation, während die Kontrollgruppe aus 81 CMV (R+)- Patienten bestand, die keine CMV-Prophylaxe erhielt. In der Behandlungsgruppe hatten 21 von 65 (R-)-Patienten (32,3%) eine CMV-Infektion und 11 von 65 (R-)-Patienten (16,9%) eine CMV-Erkrankung. In der Kontrollgruppe hatten 40 von 81 (R+)-Patienten (49,4%) eine CMV-Infektion und 10 von 81 (R+)-Patienten (12,3%) eine CMV-Erkrankung.

Lungentransplantation

In einer retrospektiven, monozentrischen Studie wurde der Einsatz von CMV-Immunglobulin zur Prophylaxe und Behandlung einer CMV-Infektion untersucht. 156 Erwachsene wurden analysiert, die zwischen 2007 und 2011 im durchschnittlichen Alter von 52 Jahren (Range: 17-67 Jahre) ein Lungentransplantat erhalten hatten. Die Follow-up-Zeit im Median betrug 19,2 Monate. Alle Patienten erhielten als Induktionstherapie Basiliximab und eine dreifache immunsuppressive Therapie (Tacrolimus, Mycophenolate Mofetil, Methylprednisolon, gefolgt von Prednisolon). Initial wurde Ganciclovir allen Risikopatienten (D+/R- oder R+) während der ersten Woche nach Transplantation intravenös verabreicht. In der Behandlungsgruppe erhielten 23 (D+/R-)-Patienten 2 ml/kg Cytotect an Tag 1, 4, 8, 15 und 30 nach Transplantation, dann monatlich ein weiteres Jahr und Valganciclovir 6 Monate. In der Kontrollgruppe erhielten 133 (R+)-Patienten Valganciclovir über 3 Monate. In der Behandlungsgruppe hatten 14 von 23 (D+/R-)-Patienten (61%) eine CMV-Infektion und 4 von 23 (D+/R-)-Patienten (17,4%) eine CMV-Erkrankung, während in der Kontrollgruppe 46 von 133 (R+)-Patienten (35%) eine CMV-Infektion und 6 von 133 (R+)-Patienten (4%) eine CMV-Erkrankung zeigten. In der Behandlungsgruppe lag die Mortalität bei 4 von 23 (D+/R-)-Patienten (17,4%) und bei 40 von 133 (R+)-Patienten (30%) in der Kontrollgruppe.

In einer vergleichenden, retrospektiven Studie wurde eine kombinierte CMV-Prophylaxe nach Lungentransplantation bei 68 erwachsenen Lungentransplantatempfängern mit CMV-seropositivem Allotransplantat (mittleres Alter 55,8 Jahre in der Behandlungsgruppe und 49,2 Jahre in der Kontrollgruppe) untersucht. Die Nachbeobachtungszeit im Median betrug 16,5 Monate in der Kontrollgruppe (5,3 – 69,5 Monate) und 23,8 Monate in der Behandlungsgruppe (11,9 – 35 Monate). In der Kontrollgruppe erhielten 30 Patienten (transplantiert von 1994 – 2000) Ganciclovir allein während der ersten drei postoperativen Monate, während in der Behandlungsgruppe 38 Patienten (transplantiert von 2000 – 2004) eine zusätzliche Behandlung mit 1 ml Cytotect pro kg Körpergewicht in 7 Dosen im ersten Monat nach Transplantation erhielten.

Tabelle 1: Ergebnisse der Studie

Knochenmarkstransplantation (BMT)

In einer randomisierten Studie wurde die intravenöse Gabe von Hyperimmunoglobulin zur Vorbeugung einer CMV-Infektion bei 49 Erwachsenen mit Leukämie untersucht, die eine allogene Knochenmarkstransplantation von HLA-kompatiblen Geschwistern (mittleres Alter 22 Jahre (Cytotect) und 22,5 Jahre (Kontrollgruppe)) erhielten. Die Follow-up-Zeit betrug 110 Tage. Alle Patienten waren mit Cyclosphosphamid und Ganzkörperbestrahlung vorbehandelt. In der Behandlungsgruppe erhielten 26 Patienten 1 ml Cytotect pro kg Körpergewicht, während in der Kontrollgruppe 23 Patienten 2 ml normales Immunglobulin pro kg Körpergewicht am Tag -7 sowie an den Tagen 13, 33, 73 und 93 nach Knochenmarkstransplantation bekamen. In den ersten 110 Tagen nach Knochenmarkstransplantation entwickelte 1 von 26 Patienten (4%) der Behandlungsgruppe eine interstitielle Pneumonitis im Zusammenhang mit CMV und 6 von 23 Patienten (26%) eine solche in der Kontrollgruppe. Zwei Patienten in der mit Cytotect behandelten Gruppe entwickelten eine interstitielle Pneumonitis im Zusammemhang mit CMV nach Absetzen der Behandlung (Tag 143 und 153).

In einer offenen, nicht vergleichenden Studie wurde die Reduktion von CMV-Erkrankungen durch die prophylaktische Gabe von CMV-Hyperimmunglobulin plus Acyclovir oral bei 93 Erwachsenen nach Knochenmarkstransplantation (medianes Alter 22 Jahre, Range 1-49 Jahre) untersucht. Eine akute Spender-gegen-Empfänger-Reaktion wurde bei 43 Patienten (48,3%) mit Grad <II, 18 Patienten (20,2%) mit Grad II und 28 Patienten (34,3%) mit Grad III-IV beobachtet. Eine Ganzkörperbestrahlung wurde in Intervallen an Tag -3 bis -1 durchgeführt. 100 mg Cytotect pro kg Körpergewicht wurde zweimal vor der Knochenmarkstransplantation und dann alle drei Wochen bis Tag 100 nach Knochenmarkstransplantation verabreicht. 11 von 93 Patienten (11,8%) zeigten Zeichen einer CMV-Infektion, von den 11 Patienten entwickelten 6 eine CMV-Infektion während der Prophylaxe mit CMV-Hyperimmunglobulin und bei 5 Patienten war das Virus wieder nachweisbar, nachdem Cytotect abgesetzt wurde. Von den Patienten, die an einer schweren Spender-gegen-Empfänger-Reaktion litten, entwickelten 10 von 38 (26,2%) eine CMV-Infektion, im Gegensatz zu nur einem von 55 Patienten (1,8%), der eine leichte Spender-gegen-Empfänger-Reaktion durchmachte.

Ergebnisse von Meta-Analysen

Es wurden Metaanalysen von Literatur-Daten zur klinischen Wirksamkeit durchgeführt, um alle publizierten Daten zu Cytotect in der genehmigten Indikation Prophylaxe zu analysieren, unabhängig vom Studiendesign. Die CMV-Infektionsrate wurde als relevanter Parameter für den primären Endpunkt herangezogen. Eine Metaanalyse deckt alle Studien unabhängig vom Typ der Transplantation ab, während eine andere nur Organtransplantationen berücksichtigt (Knochenmarkstransplantationen/Leukämie nicht eingeschlossen), Ergebnisse siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Ergebnisse der Meta-Analysen:

In beiden Analysen wurde eine signifikante Abnahme der CMV-Infektion bei Patienten, die mit Cytotect behandelt wurden, beobachtet. Beim Einschluss aller Indikationen, wurde die CMV-Infektionsrate von 44,9% bei den Patienten der Kontrollgruppe auf 37,1% bei den Patienten der Cytotect-Gruppe reduziert (p=0,001). Bei der alleinigen Betrachtung der Nieren-, Herz und Lungentransplantationen, zeigt sich eine Reduktion von 46,9% auf 40,2% aller Patienten (p=0,009).

Pharmakokinetik

Absorption

Cytotect CP Biotest ist in der Blutbahn des Empfängers nach intravenöser Verabreichung unmittelbar und vollständig bioverfügbar.

Distribution

Es wird zwischen dem Plasma und der extravaskulären Flüssigkeit relativ rasch verteilt. Nach ca. 3-5 Tagen ist das Gleichgewicht zwischen intra- und extravaskulärem Kompartiment erreicht.

Metabolismus/Elimination

Cytotect CP Biotest hat eine Halbwertzeit von ca. 25 Tagen. Diese Halbwertzeit kann von Patient zu Patient variieren und zudem vom Krankheitsbild abhängen.

IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Keine Daten vorhanden.

Präklinische Daten

Immunglobuline sind normale Bestandteile des menschlichen Körpers. Studien zur chronischen Toxizität und zur embryo-foetalen Toxizität sind aufgrund der Induktion von und Interferenz mit Antikörpern nicht durchführbar.

Klinische Erfahrungen haben keine Hinweise auf tumorigene oder mutagene Effekte geliefert. Experimentelle Untersuchungen am Tier werden nicht für notwendig erachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Auswirkung auf serologische Untersuchungen:

Nach der Anwendung eines Immunglobulins kann es durch den vorübergehenden Anstieg der verschiedenen, passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu falsch positiven Testergebnissen bei serologischen Untersuchungen kommen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene, z.B. A, B und D kann einige serologische Untersuchungen auf Erythrozyten-Antikörper wie den direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs-Test) verfälschen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Öffnen des Behältnisses soll die Lösung sofort verabreicht werden. Wegen des Risikos einer bakteriellen Verunreinigung ist nicht verwendete Lösung zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Arzneimittel soll vor Gebrauch auf Raum- oder Körpertemperatur gebracht werden.

Vor der Anwendung soll eine Sichtkontrolle des Präparates durchgeführt werden. Die Lösung muss klar oder leicht opaleszent und farblos oder leicht gelblich sein. Trübe Lösungen oder solche mit Bodensatz dürfen nicht verwendet werden!

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

00506 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Biotest (Schweiz) AG, 5102 Rupperswil.

Stand der Information

April 2020.

Composizione

1 ml di soluzione contiene:

Principi attivi: Proteine plasmatiche umane 50 mg di cui almeno ≥96% immunoglobulina G (IgG), anticorpi anti-citomegalovirus (CMV) 100 U*.

* unità del preparato di riferimento del Paul-Ehrlich-Institut.

Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): ca. 65% IgG1, ca. 30% IgG2, 3% IgG3, ca. 2% IgG4. Il contenuto massimo in immunoglobulina A (IgA) è di 2 mg/ml.

Sostanze ausiliarie: Glicina, idrossido di sodio (per la regolazione del pH) corrispondente ad un massimo di 0,046 mg di sodio, acido cloridrico (per la regolazione del pH), acqua per iniezione ad 1 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione

1 ml di soluzione contiene 100 anticorpi E* contro il citomegalovirus.

* Unità della preparazione di riferimento del Paul-Ehrlich-Institute

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi delle manifestazioni cliniche dell'infezione da citomegalovirus in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, in particolar modo nei pazienti sottoposti a trapianto.

Posologia/Impiego

La dose singola è 1 ml per kg di peso corporeo.

La somministrazione deve iniziare il giorno del trapianto. In caso di trapianto di midollo osseo, la profilassi può iniziare fino a 10 giorni prima del trapianto, in particolare nei pazienti sieropositivi per il CMV. Complessivamente devono essere somministrate almeno 6 dosi a intervalli di 2-3 settimane una dall'altra.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non differisce da quella utilizzata negli adulti, poiché i dati posologici per ogni indicazione si riferiscono al peso corporeo e sono adattati in base all'esito clinico delle condizioni summenzionate.

Modo di somministrazione

Cytotect CP Biotest deve essere infuso per via endovenosa con una velocità di infusione iniziale di 0,08 ml/kg p.c./h per 10 minuti. Se il preparato è ben tollerato, la velocità di infusione può essere progressivamente aumentata fino a un massimo di 0,8 ml/kg p.c./h per la durata rimanente dell'infusione.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo (immunoglobulina citomegalovirus) o a uno degli altri componenti. Pazienti con deficit selettivo di IgA che hanno sviluppato anticorpi contro le IgA, poiché la somministrazione di un preparato contenente IgA può portare all'anafilassi.

Avvertenze e misure precauzionali

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei farmaci biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Precauzioni per l'uso

Spesso è possibile evitare potenziali complicanze verificando che i pazienti:

• non siano sensibili all'immunoglobulina umana normale.
• eseguendo una lenta infusione iniziale del medicinale (0,08 ml/kg p.c./h).
• vengano monitorati attentamente per rilevare eventuali sintomi durante il periodo di infusione. In particolare, i pazienti mai trattati con immunoglobulina umana normale, i pazienti precedentemente trattati con un altro prodotto IVIg o per i quali è trascorso un lungo periodo dalla precedente infusione devono essere monitorati in ospedale durante la prima infusione e durante la prima ora successiva al termine della stessa per rilevare potenziali segni avversi. Tutti gli altri pazienti devono essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.

Per tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede

• adeguata idratazione prima dell'inizio dell'infusione di IVIg,
• monitoraggio dell'escrezione urinaria,
• monitoraggio dei livelli di creatinina sierica,
• non utilizzo concomitante di diuretici dell'ansa (vedi «Sezione Interazioni»).

In caso di reazioni avverse occorre ridurre la velocità di somministrazione o interrompere l'infusione. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla severità della reazione avversa.

Reazione all'infusione

Determinati gravi effetti collaterali (p.es. mal di testa, sensazione di calore, brividi, dolori muscolari, respiro sibilante, tachicardia, dolori nella parte inferiore della schiena, nausea, ipotensione arteriosa) possono essere correlati alla velocità di infusione. La velocità di infusione indicata nel capitolo «Posologia» dev'essere rigorosamente osservata, e i pazienti devono essere monitorati per tutto il tempo dell'infusione e osservati per rilevare eventuali sintomi di reazioni avverse.

Determinati effetti collaterali possono verificarsi più frequentemente in

• pazienti che ricevono immunoglobuline umane per la prima volta o, in rari casi, pazienti che cambiano preparato a base di immunoglobuline, oppure dopo una lunga pausa senza trattamento;
• pazienti con una infezione non trattata o un'infiammazione cronica di base.

Ipersensibilità

Si può verificare anafilassi in pazienti

• con IgA non rilevabile, in cui siano presenti anticorpi anti-IgA.
• che abbiano tollerato un precedente trattamento con immunoglobulina umana

In caso di shock è necessario adottare gli attuali standard medici per il trattamento degli stati di shock.

Tromboembolia

Esistono evidenze cliniche di una correlazione tra la somministrazione endovenosa di immunoglobuline (IVIg) ed eventi tromboembolici come infarto miocardico, insulto apoplettico (ictus), embolia polmonare e trombosi venosa profonda. Si ritiene che in pazienti a rischio l'elevato apporto di immunoglobuline possa condurre a un relativo aumento della viscosità ematica. Si richiede cautela nella prescrizione e infusione di immunoglobuline alle persone seguenti: pazienti sovrappeso, nonché pazienti con fattori di rischio preesistenti per eventi trombotici, come età avanzata, ipertensione arteriosa, diabete, nota malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o congeniti, pazienti con immobilizzazione prolungata, pazienti gravemente ipovolemici (ridotto volume del sangue in circolazione), pazienti con disturbi che provocano un aumento della viscosità ematica.

Nei pazienti a rischio di effetti collaterali tromboembolici, i preparati IVIg devono essere somministrati alla velocità di infusione e al dosaggio minimi praticabili.

Insufficienza renale acuta

Sono stati riportati casi d'insufficienza renale acuta in pazienti che hanno seguito una terapia con IVIg. Nella maggior parte dei casi sono stati identificati dei fattori di rischio, quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, farmaci nefrotossici concomitanti o età superiore a 65 anni.

Prima dell'infusione di IVIg e successivamente a intervalli appropriati, si devono controllare i parametri renali, specialmente in pazienti a rischio potenzialmente elevato d'insufficienza renale acuta. In pazienti a rischio di insufficienza renale acuta i preparati IVIg devono essere somministrati alla velocità d'infusione e al dosaggio minimi praticabili.

In caso di compromissione della funzione renale si dovrebbe prendere in considerazione la sospensione del preparato a base di immunoglobuline.

Rapporti di disfunzione renale e insufficienza renale acuta siano stati associati all'uso di molti prodotti IVIg autorizzati contenenti diversi altri componenti come saccarosio, glucosio e maltosio, la percentuale dei preparati contenenti saccarosio come stabilizzante era sproporzionatamente alta. Nei pazienti a rischio può essere considerata l'opportunità di utilizzare preparati IVIg privi di questi altri componenti. Cytotect CP Biotest non contiene saccarosio, né glucosio o maltosio.

Sindrome della meningite asettica (SMA)

Casi di meningite asettica (SMA) sono stati riferiti in relazione al trattamento con immunoglobuline endovenose (preparati IVIg). La sindrome si verifica generalmente in un periodo da poche ore a 2 giorni dopo l'inizio del trattamento IVIg. Gli esami del liquor sono spesso positivi con pleocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm³, prevalentemente della serie granulocitaria, ed elevati livelli di proteine, fino a diverse centinaia di mg/dl. La SMA può verificarsi più frequentemente in caso di trattamento IVIg ad alto dosaggio (2 g/kg).

In pazienti che presentano questi segni e sintomi, si dovrebbe eseguire un'indagine neurologica accurata, comprendente l'analisi del liquor, per escludere altre cause di meningite.

L'interruzione del trattamento IVIg ha condotto a una remissione della SMA entro pochi giorni, senza danni conseguenti.

Anemia emolitica

Le immunoglobuline endovenose (preparati IVIg) possono contenere anticorpi di gruppi sanguigni che agiscono come emolisine e in vivo possono caricare gli eritrociti di immunoglobulina, scatenando una reazione antiglobulina diretta positiva (test di Coombs) e raramente emolisi. L'anemia emolitica può svilupparsi a seguito di una terapia IVIg a causa di un maggiore sequestro di eritrociti. I pazienti trattati con IVIg devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di emolisi (v. capitolo «Effetti indesiderati»).

Neutropenia/leucopenia

Dopo il trattamento con IVIg sono stati riferiti casi con un calo transitorio del numero dei neutrofili e/o episodi di neutropenia, talvolta gravi. Questa sintomatologia compare generalmente entro ore o giorni dopo la somministrazione di IVIg e regredisce spontaneamente nel giro di 7-14 giorni.

Danno polmonare acuto associato alla trasfusione (TRALI)

Tra i pazienti trattati con IVIg sono stati riferiti casi di edema polmonare acuto non cardiogeno (danno polmonare acuto associato alla trasfusione [Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI]). Il TRALI è caratterizzato da grave ipossia, dispnea, tachipnea, cianosi, febbre e ipotensione. I sintomi del TRALI insorgono generalmente durante la trasfusione o nelle 6 ore successive, spesso entro 1-2 ore. Per questo motivo i pazienti trattati con IVIg devono essere monitorati per rilevare l'eventuale insorgenza di questi sintomi, e in caso di effetti collaterali polmonari, l'infusione di IVIg dev'essere immediatamente interrotta. Un TRALI è una condizione potenzialmente fatale che richiede un immediato intervento di terapia intensiva.

Agenti patogeni trasmissibili

Le misure standard per la prevenzione di infezioni trasmesse con la somministrazione di medicamenti prodotti da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, test sulle singole donazioni o pool di plasma per specifici marcatori di infezione e introduzione di efficaci operazioni di fabbricazione per l'inattivazione/eliminazione di virus. Non si può tuttavia escludere completamente la possibilità di trasmissione di agenti patogeni con la somministrazione di medicamenti prodotti da sangue o plasma umano. Questo vale anche per virus e altri agenti patogeni sinora sconosciuti o di recente comparsa.

Le misure adottate sono considerate efficaci nei confronti di virus con involucro come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV), il virus dell'epatite C (HCV) e il virus senza involucro dell'epatite A (HAV). È possibile che l'eliminazione/inattivazione per i virus senza involucro come il parvovirus B19 sia di efficacia limitata.

L'esperienza clinica ha confermato che i virus dell'epatite A o i parvovirus B19 non vengono trasmessi tramite le immunoglobuline; si ritiene inoltre che il contenuto di anticorpi contribuisca in misura importante alla sicurezza virale.

Contenuto di sodio

Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose giornaliera (a un peso corporeo adulto standard di 70 kg), cioè è praticamente «senza sodio».

Interazioni

Vaccini vivi attenuati

La somministrazione di immunoglobulina può compromettere per un periodo minimo di 6 settimane e un periodo massimo di 3 mesi l'efficacia di vaccini con virus vivi attenuati, quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione di questo medicamento, deve trascorrere un periodo di 3 mesi prima di sottoporsi a vaccinazione con virus vivi attenuati. In caso di morbillo, tale compromissione può persistere fino a un anno. Pertanto, è necessario controllare lo stato degli anticorpi nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo.

Diuretici dell'ansa

Evitare la somministrazione concomitante di diuretici dell'ansa.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

La sicurezza di questo medicinale non è stata stabilita per l'uso in gravidanza in studi clinici controllati e pertanto deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza solo dopo aver attentamente soppesato il rapporto rischio-beneficio. È dimostrato che i preparati immunoglobulinici endovenosi attraversano la barriera placentare, in particolare nel terzo trimestre di gravidanza. L'esperienza clinica con immunoglobuline suggerisce che non sono prevedibili effetti nocivi sul decorso della gravidanza né sul feto o sul neonato.

Allattamento

Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno. Non si prevedono effetti negativi per l'allattamento al seno di neonati/lattanti.

Fertilità

In base all'esperienza clinica con le immunoglobuline non sono prevedibili effetti nocivi sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Cytotect CP Biotest può esercitare un influsso trascurabile sulla capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine. I pazienti nei quali durante il trattamento si verificano effetti collaterali devono attenderne la scomparsa prima di mettersi al volante di un veicolo o utilizzare una macchina.

Effetti indesiderati

Sommario del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali causati dalle immunoglobuline umane normali (in ordine di frequenza decrescente) comprendono (v. anche capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»):

• brividi, mal di testa, vertigini, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, dolori articolari, ipotensione arteriosa e dolori moderati nella regione inferiore della schiena.
• reazioni emolitiche reversibili; specialmente in pazienti dei gruppi sanguigni A, B e AB e (in casi rari) anemia emolitica con obbligo di trasfusione.
• (in casi rari) improvviso calo della pressione arteriosa e i casi isolati shock anafilattico, anche in pazienti che durante un uso precedente non avevano presentato ipersensibilità.
• (in casi rari) reazioni cutanee transitorie (compreso lupus eritematoso cutaneo – frequenza sconosciuta).
• (in casi molto rari) reazioni tromboemboliche come attacco cardiaco (infarto miocardico), ictus, coaguli nei vasi sanguigni del polmone (embolia polmonare), coagulo in una vena (trombosi venosa profonda).
• casi di meningite asettica reversibile.
• casi di aumento del livello della creatinina sierica e/o insufficienza renale acuta.
• casi di danno polmonare acuto associato alla trasfusione (TRALI).

Informazioni sul rischio di infezione: v. capitolo «Avvertenze e misure precauzional».

Elenco degli effetti collaterali

La presentazione sotto riportata corrisponde alla classificazione per sistemi e organi (CSO) secondo MedDRA e al livello dei termini preferiti (TP).

La frequenza per iniezione è stata valutata usando i seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 - <1/10), non comune (≥1/1'000 - <1/100), raro (≥1/10'000 - <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Effetti collaterali da studi clinici

Nel programma di studi clinici (3 studi clinici, dose singola), condotto con preparati CMVIG Biotest su 33 pazienti in totale, non sono state riscontrate reazioni avverse al farmaco correlate ai prodotti CMVIG Biotest.

Reazioni avverse osservate nell'esperienza post-commercializzazione (frequenza non nota - la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario:

Ipersensibilità, reazioni allergiche, reazioni anafilattiche, shock anafilattico.

Patologie del sistema nervoso:

Mal di testa, vertigini.

Patologie gastrointestinali:

Vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Rash, eritema, eruzione da farmaci, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Artralgia.

Patologie renali e urinarie:

Insufficienza renale acuta.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Rividi, febbre, stanchezza.

Analisi:

Aumenti della creatinina sierica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Un sovradosaggio può indurre un sovraccarico di liquidi e iperviscosità, in particolare nei pazienti a rischio, compresi gli anziani, o pazienti con funzionalità cardiaca o renale limitata.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: J06BB09

Gruppo farmacoterapeutico: immunosieri e immunoglobuline. Immunoglobuline specifiche.

Cytotect CP Biotest è una preparazione immunoglobulinica derivata dal plasma di donatori con titoli anticorpali anti-CMV elevati, e possiede un titolo definito ed elevato di anticorpi anti-CMV ad alta avidità. Inoltre, contiene anticorpi IgG diretti contro altri patogeni, rappresentativi del vasto numero di soggetti normali che hanno contribuito ai pool plasmatici dai quali deriva il prodotto. La distribuzione delle sottoclassi IgG corrisponde strettamente alla distribuzione presente nel plasma umano.

Meccanismo d'azione

Cytotect CP Biotest è un preparato a base di immunoglobuline policlonali CMV-specifiche che si legano agli antigeni di superficie del CMV; in questo modo, neutralizzano la capacità del CMV di penetrare nelle cellule ospite e presentano le particelle del CMV ai fagociti. Inoltre, gli anticorpi di Cytomegatect modulano e interagiscono con le cellule immunitarie (cellule dendritiche, monociti, cellule B e T), esercitando un effetto positivo sull'equilibrio immunologico in aggiunta all'inibizione virostatica della replicazione del CMV.

Farmacodinamica

Il meccanismo d'azione principale di Cytotect CP Biotest è il legame con il virus circolante. Gli anticorpi CMV-specifici bloccano l'infezione di diversi tipi di cellule e sono rivolti contro tutti i genotipi CMV e le varianti virali resistenti ai virostatici. Inoltre, Cytotect CP Biotest è in grado di attivare le cellule immunitarie CMV-reattive per una risposta immunitaria CMV-specifica di lunga durata. Possiede anche ulteriori proprietà immunomodulanti indipendenti dal CMV, che sono state poste in relazione con una riduzione dei rigetti d'organo.

Efficacia clinica

L'efficacia clinica delle CMVIG è stata studiata in contesti diversi, tra cui pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e cellule staminali. Nel trapianto renale, le CMVIG hanno ridotto l'incidenza delle infezioni da CMV dal 41,7% (gruppo di controllo) al 21,1% (gruppo Cytotect). Altri esempi comprendono il trapianto di polmone, nel quale l'incidenza della malattia da CMV è stata ridotta dal 43,3% (gruppo di controllo) al 13,2% (gruppo Cytotect), e il trapianto di midollo osseo, nel quale l'incidenza di polmonite interstiziale è stata ridotta dal 26,1% al 3,8%

Trapianto renale

Uno studio prospettico, randomizzato, controllato ha esaminato l'efficacia della profilassi con iperimmunoglobuline per l'infezione da CMV in pazienti sottoposti a trapianto renale. Sono stati arruolati 74 pazienti che hanno ricevuto per la prima volta un trapianto di rene da cadavere. Il follow-up medio è stato di 45 mesi. I pazienti hanno ricevuto un regime immunosoppressivo costituito da metilprednisolone e ciclosporina A. Nel gruppo di trattamento, 38 pazienti hanno ricevuto una dose di 2 ml/kg di Cytotect e.v. immediatamente prima del trapianto e successivamente nei giorni 1, 2, 4, 18, 32, 46, 60, 74 e 88 dopo il trapianto. Il gruppo di controllo era composto da 36 pazienti che non hanno ricevuto Cytotect. Nel gruppo di trattamento, un totale di 8/38 pazienti (21,1%) ha presentato un'infezione da CMV e 5/38 pazienti (13,2%) presentavano malattia da CMV mentre, nel gruppo di controllo, un totale di 15/36 pazienti (41,7%) ha presentato un'infezione da CMV e 6/36 pazienti (16,7%) presentavano malattia da CMV.

Bambini e adolescenti

Uno studio retrospettivo ha esaminato l'efficacia e la sicurezza della profilassi con aciclovir più Cytotect e della terapia precoce con ganciclovir in pazienti pediatrici ad alto rischio di CMV sottoposti a trapianto renale (79 pazienti con età media di 14,1 ± 4,9 anni, intervallo 2,5 – 20). La durata minima del follow-up è stata di 12 mesi. Il regime immunosoppressivo includeva ciclosporina A e steroidi, con l'aggiunta di azatioprina in 4 pazienti che hanno ricevuto un trapianto da donatore consanguineo vivente. Gli episodi di rigetto acuti sono stati trattati con metilprednisolone e.v. in bolo. 39 pazienti R- hanno ricevuto 150 mg/kg di Cytotect il primo giorno postoperatorio, 100 mg/kg nei giorni 15 e 30 e 50 mg/kg nei giorni 45, 60 e 120 dopo il trapianto, nonché aciclovir per via orale. 40 pazienti R+ hanno ricevuto soltanto aciclovir per via orale allo stesso dosaggio utilizzato nei pazienti R-. In presenza di un'infezione da CMV sono stati somministrati 10 mg/kg p.c. al giorno di ganciclovir e.v. per almeno 2 settimane o fino al raggiungimento di un'antigenemia negativa. Nel gruppo R- trattato con Cytotect, dei 33 riceventi sieronegativi per CMV (R-) che hanno ricevuto un trapianto da donatore sieropositivo per CMV (D+), 18 (54,5%) hanno presentato un'infezione da CMV, mentre in 6 riceventi sieronegativi per CMV (R-) che hanno ricevuto un trapianto da donatore sieronegativo per CMV non è stata riscontrata alcuna infezione. Nel gruppo R+ che riceveva soltanto aciclovir, dei 28 soggetti CMV R+ che hanno ricevuto un trapianto da donatore CMV D+, 11 (39,3%) hanno presentato un'infezione da CMV; dei 12 soggetti R+ che hanno ricevuto un trapianto da donatore CMV D-, un ricevente ha presentato un'infezione da CMV (8,3%).

Trapianto cardiaco

Uno studio in aperto, comparativo, retrospettivo, ha esaminato la profilassi combinata con Cytotect più ganciclovir in confronto al solo Cytotect in 207 riceventi adulti di trapianto cardiaco ad alto rischio (età media 52,2 anni) sottoposti ad allotrapianto da donatore sieropositivo (D+/R-). Tutti i pazienti hanno ricevuto globulina antitimocitica policlonale di coniglio come terapia di induzione. Ciclosporina A, azatioprina e prednisone sono stati usati come terapia immunosoppressiva di mantenimento. Gli episodi di rigetto acuto dell'allotrapianto sono stati trattati con un bolo giornaliero di prednisone per 3 giorni consecutivi. Nel gruppo A, 96 pazienti hanno ricevuto Cytotect Biotest da solo e, nel gruppo B, 111 pazienti hanno ricevuto Cytotect con ganciclovir. 100 mg/kg di Cytotect sono stati somministrati e.v. prima del trapianto e nei giorni postoperatori 1, 7, 14, 21 e 28. I pazienti con malattia da CMV sono stati trattati con ganciclovir per 21 giorni in combinazione con una riduzione della terapia immunosoppressiva. Inoltre, è stato somministrato Cytotect a intervalli settimanali. Nel gruppo A, il 53,1% presentava un'infezione da CMV e il 32,3% (31/96 pazienti) presentava malattia da CMV. Nel gruppo B, il 65,8% presentava un'infezione da CMV e l'11,7% (13/111 pazienti) presentava malattia da CMV. Nel gruppo A sono stati osservati quattro decessi associati al CMV; 3 pazienti sono morti a causa di una severa sepsi da CMV e 1 paziente è deceduto a causa di un'encefalite da CMV. Nel gruppo B non sono stati osservati decessi associati al CMV, il che rispecchia un beneficio statisticamente significativo della profilassi combinata con Cytotect e ganciclovir in confronto al solo Cytotect (p = 0.0326).

Uno studio in aperto, monocentrico ha esaminato l'immunizzazione passiva contro CMV in riceventi adulti di allotrapianto (146 pazienti sottoposti a trapianto cardiaco tra il 1984 e il 1991, età mediana 47 anni). Il periodo di follow-up era compreso tra 13 e 73 mesi (mediana 43 mesi). La terapia immunosoppressiva di mantenimento era costituita da ciclosporina A e prednisone. In 11 pazienti, a questo regime è stata aggiunta azatioprina a causa delle recidive di rigetto nel primo anno. Nel gruppo di trattamento, 65 pazienti CMV (R-) hanno ricevuto 150 mg/kg di cyclosporine durante l'intervento e 100 mg/kg di Cytotect nei giorni 2, 7, 14, 28, 42, 56 e 72 dopo il trapianto, mentre il gruppo di controllo era composto da 81 pazienti CMV (R+) che non hanno ricevuto alcuna profilassi anti-CMV. Nel gruppo di trattamento, 21/65 pazienti (R-) (32,3%) hanno presentato un'infezione da CMV e 11/65 pazienti (R-) (16,9%) hanno presentato malattia da CMV. Nel gruppo di controllo, 40/81 pazienti (R+) (49,4%) hanno presentato un'infezione da CMV e 10/81 pazienti (R+) (12,3%) hanno presentato malattia da CMV.

Trapianto polmonare

Uno studio retrospettivo, monocentrico ha esaminato le immunoglobuline anti-CMV per la profilassi e il trattamento dell'infezione da CMV (sono stati studiati 156 pazienti adulti sottoposti a trapianto polmonare tra il 2007 e il 2011, con età media di 52 anni (intervallo 17-67 anni)). La durata mediana del follow-up è stata di 19,2 mesi. Tutti i pazienti hanno ricevuto un'induzione con basiliximab e una tripla immunosoppressione (tacrolimus, micofenolato mofetile, metilprednisolone seguito da prednisolone). Ganciclovir e.v. è stato iniziato in tutti i pazienti a rischio (D+/R– o R+) durante la prima settimana post-trapianto. Nel gruppo di trattamento, 23 pazienti D+/R– hanno ricevuto 2 ml/kg di Cytotect nei giorni 1, 4, 8, 15, e 30 post-trapianto e successivamente a intervalli mensili per un altro anno, e valganciclovir per 6 mesi. Nel gruppo di controllo, 133 pazienti R+ hanno ricevuto valganciclovir per 3 mesi. Nel gruppo di trattamento, 14/23 pazienti (D+/R-) (61%) hanno presentato un'infezione da CMV e 4/23 pazienti (D+/R-) (17,4%) hanno presentato malattia da CMV mentre, nel gruppo di controllo, 46/133 pazienti (R+) (35%) hanno presentato un'infezione da CMV e 6/133 pazienti (R+) (4%) hanno presentato malattia da CMV. La mortalità è stata di 4/23 pazienti (D+R-) (17,4%) nel gruppo di trattamento e 40/133 pazienti (R+) (30%) nel gruppo di controllo.

Uno studio comparativo, retrospettivo ha esaminato la profilassi combinata anti-CMV dopo trapianto polmonare in 68 pazienti adulti sottoposti a trapianto di polmone (età media 55,8 anni nel gruppo di trattamento e 49,2 anni nel gruppo di controllo) con allotrapianto CMV sieropositivo. Il periodo mediano di follow-up è stato di 16,5 mesi nel gruppo di controllo (da 5,3 a 69,5 mesi) e di 23,8 mesi nel gruppo di studio (da 11,9 a 35 mesi). Nel gruppo di controllo, 30 pazienti (sottoposti a trapianto tra il 1994 e il 2000) hanno ricevuto ganciclovir da solo nei primi 3 mesi dopo l'intervento; nel gruppo di trattamento, 38 pazienti (sottoposti a trapianto tra il 2000 e il 2004) hanno ricevuto un trattamento aggiuntivo con 1 ml/kg di Cytotect in 7 dosi nel primo mese dopo il trapianto.

Tabella 1: risultati dello studio

Trapianto di midollo osseo (BMT)

Uno studio comparativo randomizzato ha esaminato l'uso di iperimmunoglobuline per via endovenosa nella prevenzione dell'infezione da CMV in 49 pazienti adulti affetti da leucemia e sottoposti a BMT allogenico da fratelli HLA-compatibili (età media 22 (Cytotect) e 22,5 anni (controllo)). Il follow-up è stato di 110 giorni. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a condizionamento con ciclofosfamide e irradiazione corporea totale. Nel gruppo di trattamento, 26 pazienti hanno ricevuto 1 ml/kg di Cytotect e, nel gruppo di controllo, 23 pazienti hanno ricevuto 2 ml/kg di immunoglobulina normale il giorno -7 e nei giorni 13, 33, 73 e 93 dopo BMT. Nei primi 110 giorni dopo BMT, 1/26 pazienti (4%) del gruppo di trattamento e 6/23 pazienti (26%) del gruppo di controllo hanno sviluppato una polmonite interstiziale correlata a CMV. Due pazienti del gruppo trattato con Cytotect hanno sviluppato una polmonite interstiziale correlata a CMV dopo il termine del trattamento (giorni 143 e 153).

Uno studio in aperto, non comparativo ha esaminato la riduzione della malattia da CMV dopo profilassi con iperimmunoglobulina anti-CMV più aciclovir per via orale in 93 riceventi adulti di BMT (età mediana 22 anni, intervallo 1-49 anni). Una GVHD acuta è stata segnalata in 43 (48,3%) (grado <II), 18 (20,2%) (grado II) e 28 (34,3%) (grado III-IV) pazienti. L'irradiazione corporea totale è stata utilizzata con regime frazionato nei giorni da - 3 a -1. Sono stati somministrati 100 mg/kg di Cytotect due volte prima del BMT e successivamente ogni tre settimane fino al giorno 100 dopo BMT. 11/93 pazienti (11,8%) presentavano evidenza di infezione da CMV; tra questi, 6 pazienti hanno sviluppato un'infezione da CMV durante la profilassi con iperimmunoglobuline anti-CMV e 5 pazienti hanno presentato una riattivazione del virus dopo il termine della somministrazione di Cytotect. Dei pazienti affetti da GVHD severa, 10/38 pazienti (26,2%) hanno sviluppato un'infezione da CMV, in confronto a soltanto 1/55 pazienti (1,8%) con GVHD lieve.

Risultati delle meta-analisi

Le meta-analisi dei dati in letteratura sull'efficacia clinica sono state condotte per valutare tutti i dati pubblicati su Cytotect nell'indicazione approvata profilassi, indipendentemente dal disegno dello studio. La percentuale di infezione da CMV è stata determinata come parametro analizzato per l'endpoint primario. Una meta-analisi si riferisce a tutti gli studi, indipendentemente dal tipo di trapianto, e una si riferisce soltanto ai trapianti di organi solidi (trapianto di midollo osseo/leucemia non inclusi), vedere i risultati nella tabella 2.

Tabella 2: risultati delle meta-analisi:

In entrambe le analisi è stata osservata una riduzione significativa dell'infezione da CMV nei pazienti trattati con Cytotect. In tutte le indicazioni, la percentuale di infezione da CMV è stata ridotta dal 44,9% dei pazienti nel gruppo di controllo al 37,1% dei pazienti nel gruppo Cytotect (p = 0,001). Considerando soltanto i trapianti di rene, cuore e polmone, la riduzione è stata dal 46,9% al 40,2% di tutti i pazienti (p = 0,009).

Farmacocinetica

Assorbimento

Cytotect CP Biotest è immediatamente e completamente biodisponibile nel flusso sanguigno del ricevente dopo la somministrazione endovenosa.

Distribuzione

Si distribuisce relativamente rapidamente tra il plasma e il fluido extravascolare. Dopo circa 3-5 giorni si raggiunge l'equilibrio tra il comparto intra ed extravascolare.

Metabolismo/Eliminazione

Cytotect CP Biotest ha un'emivita di 25 giorni. L'emivita può variare da paziente a paziente e in dipendenza dal quadro clinico.

Le IgG e i complessi di IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non ci sono dati disponibili.

Dati preclinici

Le immunoglobuline sono un costituente normale dell'organismo umano. Gli studi di tossicità cronica e di tossicità embrio-fetale non sono fattibili a causa dell'induzione e dell'interferenza con gli anticorpi.

L'esperienza clinica non ha fornito alcuna prova di effetti tumorigeni o mutageni. Gli studi sperimentali sugli animali non sono considerati necessari.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali.

Influenza su metodi diagnostici

Effetto sui test sierologici:

Dopo l'applicazione di un'immunoglobulina, l'aumento temporaneo dei vari anticorpi trasmessi passivamente nel sangue del paziente può portare a risultati di test falsi positivi negli esami sierologici.

La trasmissione passiva di anticorpi diretti contro antigeni eritrocitari, ad esempio A, B e D può interferire con alcuni test sierologici per gli alloanticorpi eritrocitari (ad es. test di Coombs), la conta reticolocitaria e il test dell'aptoglobina.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La soluzione va somministrata immediatamente dopo l'apertura del contenitore. A causa del rischio di contaminazione batterica, la soluzione di infusione non utilizzata deve essere gettata via.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il preparato deve essere portato a temperatura ambiente o corporea prima dell'uso.

Prima della somministrazione, i preparati devono essere ispezionati visivamente per escludere la presenza di particelle e alterazioni di colore. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente e incolore o di colore giallo chiaro. Le soluzioni torbide o che presentino precipitati non devono essere utilizzate!

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

00506 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Biotest (Schweiz) AG, 5102 Rupperswil.

Stato dell'informazione

Aprile 2020.

Composition

1 ml de solution contient:

Principes actifs: 50 mg de protéines plasmatiques humaines, dont au moins 96% d'immunoglobulines G (IgG) taux d'anticorps anti-cytomégalovirus 100 U*.

*unités du produit de référence de l'Institut Paul Ehrlich. La répartition des sous-classes d'IgG est d'environ 65% IgG1, environ 30% IgG2, environ 3% IgG3 et environ 2% IgG4. La teneur maximale en immunoglobuline A (IgA) s'élève à 2 mg/ml.

Excipients: Glycine, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH) correspondant à un maximum de 0,046 mg de sodium, d'acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables ad 1 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion

1 ml de solution contient 100 U* d'anticorps anti-cytomégalovirus.

*unités du produit de référence de l'Institut Paul Ehrlich

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention des manifestations cliniques d'une infection à cytomégalovirus chez les patients soumis à une thérapie immunosuppressive, particulièrement chez les patients transplantés ou prévus pour une transplantation.

Posologie/Mode d’emploi

La dose unique est de 1 ml par kg de poids corporel.

L'administration doit commencer le jour de la transplantation. Dans le cas d'une greffe de moelle osseuse, la prophylaxie peut également être démarrée jusqu'à 10 jours avant la greffe, en particulier dans le cas de patients séropositifs pour le CMV. Au total, au moins 6 doses quotidiennes doivent être administrées toutes les 2 à 3 semaines.

Instructions spéciales pour la posologie

Enfants et adolescents

La posologie chez les enfants et les adolescents (0 - 18 ans) ne diffère pas de celle des adultes, car la posologie est donnée en fonction du poids corporel et est ajustée au résultat clinique des maladies mentionnées ci-dessus

Mode d'administration

L'administration de Cytotect CP Biotest se fait par perfusion intraveineuse à la vitesse de 0,08 ml/kg de poids corporel/heure pendant 10 minutes. Si le produit est bien toléré, la vitesse de perfusion peut être augmentée lentement jusqu'à maximal 0,8 ml/kg de poids corporel/heure et rester ainsi pour le reste de la perfusion.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif (d'immunoglobulines cytomégalovirus) à l'un des composants du produit. Patients avec un déficit sélectif en IgA ayant développé des anticorps contre les IgA car l'administration d'une préparation contenant des IgA peut conduire à une anaphylaxie.

Mises en garde et précautions

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du médicament utilisé doivent être clairement documentés

Précautions à prendre lors de l'utilisation

Des complications éventuelles peuvent être souvent évitées en s'assurant que le patient:

• ne montre pas d'hypersensibilité envers les immunoglobulines humaines,
• le produit est administré lentement (0,08 ml/kg de poids corporel/heure),
• le patient est surveillé étroitement pendant toute la durée de la perfusion afin de déceler le moindre symptôme d'un effet indésirable. La surveillance à l'hôpital des effets indésirables s'effectuera tout particulièrement durant toute la durée de la première perfusion ainsi qu'une heure après la première perfusion pour les patients traités pour la première fois par des immunoglobulines humaines, traités jusqu'alors par un autre produit à base d'immunoglobulines IV ou après une longue pause thérapeutique. Pour tous les autres patients, la surveillance sera maintenue au moins vingt minutes après l'administration.

Le traitement par immunoglobulines nécessite chez tous les patients

• une hydratation adéquate avant le début de la perfusion d'immunoglobulines,
• une surveillance de l'élimination des urines,
• une surveillance du taux de créatinine sérique,
• le renoncement à utiliser simultanément des diurétiques de l'anse (voir rubrique «Interactions»).

En cas d'effet indésirable, il faut soit réduire la vitesse de perfusion, soit arrêter cette dernière. Le traitement nécessaire dépend du type et de la sévérité de l'effet indésirable.

Réactions à la perfusion

Certains effets indésirables graves (p.ex. céphalées, bouffées de chaleur, frissons, myalgies, respiration sifflante, accélération du rythme cardiaque, lombalgie au bas du dos, nausées, hypotension artérielle) peuvent être en relation avec la vitesse de perfusion. La vitesse de perfusion recommandée dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» doit être scrupuleusement respectée et les patients doivent être surveillés pendant toute la durée de la perfusion et observés à la recherche d'effets indésirables.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez

• Les patients recevant pour la première fois des immunoglobulines humaines, ou, dans des cas rares, lors de la substitution de la préparation d'immunoglobulines par une autre ou après une pause thérapeutique prolongée.
• Les patients avec une infection non traitée ou une inflammation chronique sous-jacente.

Hypersensibilité

Une anaphylaxie peut survenir chez les patients

• ayant des IgA indétectables et présentant des anticorps anti-IgA.
• ayant toléré un traitement antérieur par des immunoglobulines humaines.

En cas de choc, les mesures thérapeutiques standard relatives à l'état de choc doivent être prises.

Thromboembolie

Des indices cliniques existent indiquant un rapport entre l'administration d'immunoglobulines (IgIV) par voie intraveineuse et des événements thromboemboliques tels que l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral (ictus), l'embolie pulmonaire et la thrombose veineuse profonde. On suppose que chez les patients à risque, l'apport important d'immunoglobulines entraîne une augmentation relative de la viscosité du sang. Il conviendra d'être prudent lors de la prescription et de la perfusion d'immunoglulines chez les patients suivants: patients obèses ainsi que patients ayant des facteurs de risque pré-existants d'événements thrombotiques tels que âge avancé, hypertension artérielle, diabète et antécédent de maladie vasculaire ou d'épisodes thrombotiques, patients présentant une pathologie thrombophilique constitutionnelle ou acquise, patients avec des périodes d'immobilisation prolongée, patients sévèrement hypovolémiques ainsi que patients souffrant de pathologies qui augmentent la viscosité du sang).

Chez les patients avec un risque d'effet indésirable thromboembolique, les préparations à base d'IgIV doivent être administrées avec la vitesse de perfusion la plus basse possible et à la dose la plus faible possible.

Défaillance rénale aiguë

Des cas de défaillance rénale aiguë ont été observés chez des patients recevant de l'immunoglobuline intraveineuse (IgIV). Dans la plupart des cas, des facteurs de risques étaient présents, comme par ex. insuffisance rénale préexistante, diabète sucré, hypovolémie, surcharge pondérale, co-médication néphrotoxique ou âge supérieur à 65 ans.

Avant la perfusion d'IgIV, puis de nouveau à des intervalles correspondants, les paramètres rénaux doivent être surveillés, surtout chez les patients avec une élévation potentielle du risque de défaillance rénale aiguë. Chez les patients à risque de défaillance rénale aiguë, les préparations à base d'IgIV doivent être administrées avec la vitesse de perfusion la plus lente et à la dose la plus faible possible.

Si une atteinte à la fonction rénale devait apparaître, un arrêt du produit à base d'immunoglobulines doit être pris en considération.

Bien que des cas de troubles de la fonction rénale et de défaillance rénale aiguë aient été associés à l'utilisation de nombreuses préparations à base d'IgIV autorisées contenant divers autres composants comme le saccharose, le glucose et le maltose, la proportion des préparations contenant du saccharose en tant que stabilisateur était excessivement élevée. Chez les patients à risque, l'utilisation de préparations à base d'IgIV sans ces composants peut être envisagée. Cytotect CP Biotest ne contient ni saccharose, ni glucose, ni maltose.

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Des cas de méningite aseptique (SMA) ont été rapportés en relation avec le traitement par des immunoglobulines intraveineuses (préparations à base d'IgIV). Ce syndrome survient en général après une période variante entre quelques heures à 2 jours après le début du traitement par IgIV. Les analyses du liquide céphalorachidien sont souvent positives, avec une pléocytose atteignant jusqu'à plusieurs milliers de cellules par mm³, surtout de type granulocytaire, et une élévation de la concentration en protéines allant jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl. Le SMA peut survenir plus fréquemment en cas d'administration de doses élevées (2 g/kg) d'IgIV.

Chez les patients montrant de tels signes et symptômes, un examen neurologique minutieux avec analyse du liquide céphalorachidien doit être réalisé pour exclure les autres causes de la méningite.

L'interruption du traitement par IgIV a permis une rémission du SMA en quelques jours sans séquelles.

Anémie hémolytique

Les immunoglobulines intraveineuses (préparations à base d'IgIV) peuvent contenir des anticorps dirigés contre les antigènes des groupes sanguins susceptibles d'agir comme des hémolysines et d'induire le recouvrement in vivo des globules rouges par des immunoglobulines ce qui entraîne une réaction antiglobuline directe positive (test de Coombs), et dans de rares cas une hémolyse. Une anémie hémolytique peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison d'une augmentation de la séquestration des érythrocytes. Les patients traités par IgIV doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes cliniques d'une hémolyse (voir rubrique «Effets indésirables»).

Neutropénie/Leucopénie

Après le traitement par IgIV, des cas de diminution transitoire de la numération des neutrophiles et/ou des épisodes de neutropénie, parfois sévères, ont été rapportés. Cette symptomatologie survient en général dans les heures ou les jours suivant l'administration des IgIV et se résorbe spontanément en 7 à 14 jours.

Syndrome de détresse respiratoire aiguë post-transfusionnel (TRALI)

Chez des patients traités par IgIV, des cas d'œdème pulmonaire non cardiogénique aigu (lésion aiguë du poumon liée à la transfusion «Transfusion Related Acute Lung Injury [TRALI]») ont été rapportés. Le TRALI se caractérise par une hypoxie sévère, une dyspnée, une tachypnée, une cyanose, de la fièvre et une hypotension. Les symptômes du TRALI se développent en général pendant la transfusion ou dans les 6 heures suivantes, souvent dans l'heure ou dans les deux heures qui suivent. Par conséquent, les patients traités par IgIV doivent être surveillés à la recherche de ces symptômes et il faut arrêter la perfusion d'IgIV immédiatement en cas d'apparition d'effets indésirables pulmonaires. Un TRALI est une affection potentiellement mortelle nécessitant une prise en charge immédiate en unité de soins intensifs.

Agents pathogènes transmissibles

Les mesures standard pour prévenir les infections résultant de l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, le criblage des dons individuels et des pools de plasma à la recherche de marqueurs spécifiques d'infection et l'inclusion d'étapes de fabrication efficaces pour l'inactivation/élimination des virus. Malgré cela, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclue. Cela s'applique aussi aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) et le virus non enveloppés VHA. Les mesures d'élimination/inactivation virale sont vraisemblablement de moindre valeur pour les virus non enveloppés comme le parvovirus B19.

L'expérience clinique est rassurante quant à l'absence de transmission du virus de l'hépatite A ou du parvovirus B19 par les immunoglobulines et on suppose également que la présence d'anticorps apporte une contribution importante à la sécurité virale.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose quotidienne (pout un poids corporel adulte standard de 70 kg), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Vaccins à virus vivants atténués

L'administration d'immunoglobuline peut réduire l'efficacité de vaccins à virus vivants atténués tels que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle, et ce sur une période d'au moins 6 semaines et jusqu'à 3 mois. Après l'administration de ce médicament, attendre au moins 3 mois avant d'immuniser avec des vaccins à virus vivants atténués. L'atteinte à l'efficacité peut persister jusqu'à une année pour la rougeole. Par conséquent, le titre des anticorps doit être mesuré pour les patients vaccinés contre la rougeole.

Diurétiques de l'anse

Éviter l'administration concomitante de diurétiques de l'anse.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'innocuité de ce produit pendant la grossesse n'a pas été établie dans des études cliniques contrôlées. Par conséquent, ce médicament ne doit être administré pendant la grossesse et l'allaitement qu'après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Il est prouvé que les préparations à base d'immunoglobulines intraveineuses peuvent traverser la barrière placentaire, surtout durant le troisième trimestre de la grossesse.

La longue expérience clinique avec les immunoglobulines indique qu'aucun effet nocif sur le déroulement de la grossesse, sur le fœtus ou sur le nouveau-né n'est à craindre.

Allaitement

Les immunoglobulines passent dans le lait maternel. Aucun effet négatif n'est à attendu en cas d'allaitement des nourrissons/nouveau-nés.

Fertilité

D'après l'expérience clinique avec les immunoglobulines, aucun effet nocif sur la fertilité n'est à craindre.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Cytotect CP Biotest peut exercer un léger effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les patients chez lesquels des effets indésirables surviennent pendant le traitement doivent attendre leur disparition avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines. .

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (classés par ordre décroissant de fréquence) causés par des immunoglobulines humaines normales comprennent (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»):

• Frissons, céphalées, sensation de vertige, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausées, douleurs articulaires, hypotension et lombalgies modérées
• Réactions hémolytiques réversibles, tout particulièrement chez les patients de groupes sanguins A, B, et AB et (dans de rares cas) anémie hémolytique nécessitant une transfusion
• (Dans de rares cas) chute tensionnelle soudaine, et dans des cas isolés choc anaphylactique, même en l'absence d'hypersensibilité lors d'une administration antérieure
• (Dans de rares cas) réactions cutanées passagères (y compris lupus érythémateux cutané de fréquence inconnue)
• (Dans de très rares cas) réactions thromboemboliques comme infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, caillot de sang dans un vaisseau pulmonaire (embolie pulmonaire), caillot de sang dans une veine (thrombose veineuse profonde)
• Cas de méningite aseptique réversible
• Cas d'augmentation de la concentration de créatinine sérique et/ou de défaillance rénale aiguë.
• Cas de syndrome détresse respiratoire aiguë post-transfusionnel (TRALI)

Informations sur le risque d'infection: voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Effets indésirables sous forme de liste

La liste présentée ci-dessous correspond à la classification des systèmes d'organes MedDRA (SOC) puis par termes préférés (PT).

L'évaluation des effets secondaires est basée sur les fréquences suivantes: très fréquent: (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel ( ≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare ( <1/10'000); inconnu (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables notés au cours des études

Au cours du programme d'études (3 études cliniques, administration unique) avec des préparations à base d'immunoglobulines contre le virus cytomégalovirus (IgCMV) de Biotest, et un total de 33 patients, aucun effet indésirable en relation avec les préparations à base d'IgCMV de Biotest n'a été enregistré.

Effets indésirables survenus après la commercialisation de produits IgCMV de Biotest (fréquence inconnue, ne pouvant être évaluée sur la base des données disponibles):

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire:

Hypersensibilité, réactions anaphylactiques, réactions anaphylactoïdes, choc anaphylactique.

Affections du système nerveux:

Céphalées, vertiges.

Affections gastro-intestinales:

Vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Rash, érythème, exanthème médicamenteux, prurit.

Affections musculo-squelettiques et systémiques:

Arthralgie.

Affections des reins et des voies urinaires:

Insuffisance rénale aiguë.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Frissons, fièvre, fatigue.

Investigation:

Augmentation du taux de créatinine sérique.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch..

Surdosage

Un surdosage peut conduire à une surcharge hydrique et à une hyperviscosité, en particulier chez les patients à risque, y compris les patients âgés ou les patients avec une insuffisance cardiaque ou rénale.

Propriétés/Effets

Code ATC: J06BB09

Classe pharmacothérapeutique: antisérums et immunoglobulines, Immunoglobulines spécifiques.

Cytotect CP Biotest est un produit à base d'immunoglobuline fabriqué à partir du plasma de donneurs qui ont un titre élevé d'anticorps anti-cytomégalovirus.

Il a un titre élevé fixe d'anticorps anti-CMV à haute avidité. Il contient également des anticorps IgG dirigés contre d'autres agents pathogènes, représentatifs du grand nombre de personnes normales, qui ont contribué au pool plasmatique à partir duquel le produit a été fabriqué.

La répartition des sous-classes d'IgG correspond en majeure partie à celle du plasma normal d'origine humaine.

Mécanisme d'action

Cytotect CP Biotest est une préparation d'immunoglobuline polyclonale spécifique au CMV qui se lie aux antigènes de surface du CMV, neutralisant ainsi la pénétration potentielle du CMV dans les cellules hôtes et présentant la particule de CMV pour la phagocytose. Les anticorps Cytotect CP Biotest modulent et interagissent également avec les cellules immunitaires (cellules dendritiques, monocytes, cellules B et T) et ont ainsi une influence positive sur l'équilibre immunologique, en plus de l'inhibition virostatique de la réplication du CMV.

Pharmacodynamique

Le principal mécanisme d'action du Cytotect CP Biotest est la liaison de virus en circulation. Les anticorps spécifiques du CMV bloquent l'infection de divers types de cellules, y compris tous les génotypes et variantes du virus du CMV qui sont résistantes aux virostatiques. En outre, le Cytotect CP Biotest peut activer les cellules immunitaires réagissant au CMV pour des réponses immunitaires spécifiques au CMV de longue durée. Il possède des propriétés immunomodulatrices supplémentaires qui sont indépendantes du CMV et ont été associées à une diminution des rejets d'organes.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité clinique des IgCMV a été étudiée dans diverses applications, notamment chez les patients recevant une transplantation d'organe ou de cellules souches. Dans les transplantations rénales, le IgCMV a réduit l'incidence des infections CMV de 41,7% (groupe de contrôle) à 21,1% (groupe Cytotect). D'autres exemples sont les transplantations pulmonaires, pour lesquelles la fréquence de la maladie CMV a été réduite de 43,3% dans le groupe de contrôle à 13,2% dans le groupe de Cytotect, et les transplantations de moelle osseuse, pour lesquelles la fréquence de la pneumonie interstitielle a été réduite de 26,1% à 3,8%.

Greffe de rein

Dans un essai prospectif, contrôlé et randomisé, l'efficacité de la prophylaxie par l'hyperimmunoglobuline de l'infection CMV a été étudiée chez les patients ayant subi une greffe de rein.

L'étude a porté sur 74 patients qui ont reçu pour la première fois un rein d'un donneur décédé. La durée moyenne du suivi a été de 45 mois. Les patients ont reçu un traitement immunosuppresseur à base de méthylprednisolone et de cyclosporine A. Dans le groupe de traitement, 38 patients ont reçu 2 ml de Cytotect par kg de poids corporel par voie intraveineuse peu avant la transplantation et ensuite les jours 1, 2, 4, 18, 32, 46, 60, 74 et 88 après la transplantation. Le groupe de contrôle était composé de 36 patients qui n'ont pas reçu Cytotect. Dans le groupe de traitement, 8 des 38 patients (21,1%) présentaient une infection CMV et 5 des 38 patients (13,2%) une maladie CMV, tandis que dans le groupe de contrôle, 15 des 36 patients (41,7%) présentaient une infection CMV et 6 des 36 patients (16,7%) une maladie CMV.

Enfants et adolescents

Dans une étude rétrospective, l'efficacité et la sécurité de l'acyclovir avec la prophylaxie Cytotect et le traitement précoce par le ganciclovir ont été étudiées chez des enfants ayant subi une greffe du rein (79 patients d'un âge moyen de 14,1 ± 4,9 ans, intervalle 2,5 - 20) et présentant un risque élevé de CMV. La période minimale de suivi était de 12 mois. Les médicaments immunosuppresseurs comprenaient de la cyclosporine A et des stéroïdes, ainsi que de l'azathioprine chez 4 patients ayant reçu un rein d'un donneur vivant. Les épisodes de rejet aigu ont été traités par des bolus intraveineux de méthyprednisolone. 39 patients (R-) ont reçu 150 mg de Cytotect par kg de poids corporel le premier jour postopératoire, 100 mg/kg les jours 15 et 30 et 50 mg/kg les jours 45, 60 et 120 après la transplantation, ainsi que de l'acyclovir oral. 40 patients (R+) ont reçu uniquement de l'acyclovir par voie orale, à la même dose que les patients (R-). En cas d'infection à CMV, 10 mg de ganciclovir par kg de poids corporel par jour ont été administrés par voie intraveineuse pendant au moins deux semaines ou jusqu'à ce qu'une antigénémie négative soit atteinte. Dans le groupe (R-) traité avec Cytotect, 18 (54,4%) des 33 receveurs séronégatifs pour le CMV (R-) d'une greffe provenant d'un donneur CMV séropositif (D+) ont reçu une infection CMV, et aucune infection n'est survenue chez 6 receveurs CMV séronégatifs (R-) qui ont reçu une greffe provenant d'un donneur CMV séronégatif.

Dans le groupe R+, qui a reçu de l'acyclovir uniquement, 11 (39,3%) sur les 28 patients CMV (R+) qui ont reçu une greffe d'un donneur CMV D+, étaient infectés par le CMV et sur les 12 R+ qui ont reçu une greffe d'un donneur CMV (D-), 1 receveur était infecté par le CMV (8,3%).

Greffe du cœur

Dans une étude ouverte, comparative et rétrospective, l'administration prophylactique de Cytotect plus ganciclovir versus Cytotect seul a été étudiée chez 207 receveurs de greffe cardiaque à haut risque (âge moyen 52,2 ans) qui ont reçu des allogreffes de donneurs séropositifs (D+/R-). Tous les patients ont reçu de l'antithymocytoglobuline polyclonale de lapin comme thérapie d'induction. La cyclosporine A, l'azathioprine et la prednisone ont été utilisées comme thérapie immunosuppressive à long terme. Les épisodes de rejet aigu d'allogreffe ont été traités par un bolus quotidien de prednisone pendant 3 jours consécutifs. Dans le groupe A, 96 patients ont reçu le Cytotect Biotest et dans le groupe B, 111 patients ont reçu Cytotect avec du ganciclovir. 100 mg de Cytotect par kg de poids corporel ont été administrés par voie intraveineuse avant la transplantation et les jours post-opératoires 1, 7, 14, 21 et 28. Les patients atteints d'une maladie CMV ont été traités avec du ganciclovir et un traitement immunosuppresseur réduit pendant 21 jours. En outre, Cytotect a été administré à intervalles hebdomadaires. Dans le groupe A, 53,1% des patients avaient une infection CMV et 32,3% (31/96 patients) étaient atteints d'une maladie CMV. Dans le groupe B, 65,8% des patients avaient une infection CMV et 11,7% (13/111 patients) étaient atteints d'une maladie CMV. Quatre décès associés au CMV ont été observés dans le groupe A; 3 patients sont morts d'une septicémie CMV grave et 1 patient est mort d'une encéphalite CMV. Dans le groupe B, il n'y a pas eu de décès associés au CMV, ce qui reflète un avantage statistiquement significatif de la prophylaxie combinée Cytotect/ganciclovir par rapport à la prophylaxie Cytotect seule (P=0,0326).

Dans une étude ouverte et monocentrique, l'immunisation passive contre le CMV a été étudiée chez des adultes ayant subi une transplantation cardiaque (146 patients ayant subi une transplantation cardiaque entre 1984 et 1991, avec un âge médian de 47 ans). La période de suivi était de 13 à 73 mois (médiane 43 mois). Le traitement de maintien immunosuppresseur consistait en cyclosporine A et en prednisone. En outre, l'azathioprine a été administrée à 11 patients en raison de rejets récurrents au cours de la première année. Dans le groupe de traitement, 65 patients CMV (R-) ont reçu 150 mg de cyclosporine par kg de poids corporel pendant l'opération et 100 mg de Cytotect par kg de poids corporel les jours 2, 7, 14, 28, 42, 56 et 72 après la transplantation, tandis que le groupe témoin était composé de 81 patients CMV (R+) qui n'ont pas reçu de prophylaxie contre le CMV. Dans le groupe de traitement, 21 des 65 patients (R-) (32,3%) avaient une infection CMV et 11 des 65 patients (R) (16,9%) avaient une maladie CMV. Dans le groupe de contrôle, 40 des 81 patients (R+) (49,4%) avaient une infection CMV et 10 des 81 patients (R+) (12,3%) avaient une maladie CMV.

Greffe pulmonaire

Dans une étude rétrospective et monocentrique, l'utilisation de l'immunoglobuline CMV pour la prophylaxie et le traitement de l'infection CMV a été étudiée. (156 adultes ont été analysés qui avaient reçu une transplantation pulmonaire entre 2007 et 2011, à un âge moyen de 52 ans (fourchette: 17-67 ans). La durée médiane du suivi était de 19,2 mois. Tous les patients ont reçu du basiliximab comme thérapie d'induction et une triple thérapie immunosuppressive (tracrolisme, mycophénolate mofétil, méthylprednisolone, suivi de prednisolone). Au départ, pendant la première semaine suivant la transplantation, ganciclovir était administré par voie intraveineuse à tous les patients à risque (D+/R- ou R+). Dans le groupe de traitement, 23 patients (D+/R-) ont reçu 2 ml/kg de Cytotect les jours 1, 4, 8, 15 et 30 après la transplantation, puis une fois par mois pendant un an et du valganciclovir pendant 6 mois. Dans le groupe de contrôle, 133 patients (R+) ont reçu du valganciclovir pendant 3 mois. Dans le groupe de traitement, 14 patients sur 23 (D+/R-) (61%) étaient infectés par le CMV et 4 patients sur 23 (D+/R-) (17,4%) étaient atteints d'une maladie CMV, tandis que dans le groupe de contrôle, 46 patients sur 133 (R+) (35%) étaient infectés par le CMV et 6 patients sur 133 (R+) (4%) étaient atteints d'une maladie CMV. Dans le groupe de traitement, la mortalité était de 4 sur 23 (D+/R-) patients (17,4%) et de 40 sur 133 (R+) patients (30%) dans le groupe de contrôle.

Dans une étude rétrospective comparative, la prophylaxie combinée contre le CMV après une transplantation pulmonaire a été étudiée chez 68 greffés pulmonaires adultes ayant reçu une allogreffe séropositive pour le CMV (âge moyen de 55,8 ans dans le groupe de traitement et de 49,2 ans dans le groupe témoin). La durée médiane du suivi était de 16,5 mois dans le groupe de contrôle (5,3 - 69,5 mois) et de 23,8 mois dans le groupe de traitement (11,9 - 35 mois). Dans le groupe de contrôle, 30 patients (transplantés de 1994 à 2000) ont reçu du ganciclovir pendant les trois premiers mois postopératoires seulement, tandis que dans le groupe de traitement, 38 patients (transplantés de 2000 à 2004) ont reçu un traitement supplémentaire avec 1 ml de Cytotect par kg de poids corporel en 7 doses pendant le premier mois suivant la transplantation.

Tableau 1: Résultats de l'étude

Transplantation de moelle osseuse (BMT)

Dans une étude randomisée, l'administration intraveineuse d'hyperimmunoglobuline pour la prévention de l'infection CMV a été étudiée chez 49 adultes leucémiques ayant reçu une greffe de moelle osseuse allogénique de frères et sœurs HLA compatibles (âge moyen 22 ans (Cytotect) et 22,5 ans (groupe de contrôle)). Le délai de suivi a été de 110 jours. Tous les patients ont été prétraités avec de la cyclosphosphamide et une irradiation du corps entier. Dans le groupe de traitement, 26 patients ont reçu 1 ml de Cytotect par kg de poids corporel, tandis que dans le groupe de contrôle, 23 patients ont reçu 2 ml d'immunoglobuline normale par kg de poids corporel les 7, 13, 33, 73 et 93 après une greffe de moelle osseuse. Au cours des 110 premiers jours suivant la greffe de moelle osseuse, 1 des 26 patients (4%) du groupe de traitement a développé une pneumonie interstitielle associée au CMV et 6 des 23 patients (26%) du groupe de contrôle ont développé une pneumonie interstitielle. Deux patients du groupe traité avec Cytotect ont développé une pneumonie interstitielle en relation avec le CMV après l'arrêt du traitement (jours 143 et 153).

Dans une étude ouverte et non comparative, la réduction de la maladie CMV par l'administration prophylactique d'hyperimmunoglobuline CMV plus acyclovir par voie orale a été étudiée chez 93 adultes après une greffe de moelle osseuse (âge médian 22 ans, fourchette 1-49 ans). Une réponse aiguë du donneur par rapport au receveur a été observée chez 43 patients (48,3%) de grade <II, 18 patients (20,2%) de grade II et 28 patients (34,3%) de grade III-IV. L'irradiation du corps entier a été effectuée à des intervalles de 3 à 1 jours. 100 mg de Cytotect par kg de poids corporel ont été administrés deux fois avant la transplantation de moelle osseuse, puis toutes les trois semaines jusqu'au 100e jour après la transplantation de moelle osseuse. 11 des 93 patients (11,8 %) ont montré des signes d'infection CMV. 6 des 11 patients ont développé une infection à CMV pendant une prophylaxie par hyperimmunoglobuline CMV et chez 5 patients, le virus a été à nouveau détectable après l'arrêt de Cytotect. Parmi les patients qui ont souffert d'une réaction grave du greffon contre l'hôte, 10 sur 38 (26,2 %) ont développé une infection CMV, alors qu'un seul des 55 patients (1,8 %) a subi une légère réaction du greffon contre l'hôte.

Résultats des méta-analyses

Des méta-analyses des données de la littérature sur l'efficacité clinique ont été effectuées pour analyser toutes les données publiées sur Cytotect dans l'indication prophylactique approuvée, indépendamment de la conception de l'étude. Le taux d'infection par le CMV a été utilisé comme paramètre pertinent pour le critère d'évaluation primaire. Une méta-analyse couvre toutes les études quel que soit le type de transplantation, tandis qu'une autre ne prend en compte que la transplantation d'organes (les greffes de moelle osseuse/leucémie ne sont pas incluses), résultats voir tableau 2.

Tableau 2: Résultats des méta-analyses:

Dans les deux analyses, une diminution significative de l'infection CMV a été observée chez les patients traités avec Cytotect. En incluant toutes les indications, le taux d'infection CMV a été réduit de 44,9% chez les patients du groupe de contrôle à 37,1% chez les patients du groupe Cytotect (p=0,001). Si l'on considère uniquement les transplantations de reins, de cœur et de poumons, on constate une réduction de 46,9% à 40,2% de l'ensemble des patients (p=0,009).

Pharmacocinétique

Absorption

Cytotect CP Biotest a une biodisponibilité immédiate et complète dans le sang du destinataire après son administration intraveineuse.

Distribution

La répartition entre le plasma et le liquide extravasculaire est relativement rapide. Un équilibre entre les compartiments intra- et extravasculaires est atteint après environ 3 à 5 jours.

Métabolisme/Elimination

Cytotect CP Biotest a une demi-vie d'environ 25 jours. Ce temps de demi-vie peut varier d'un patient à un autre et dépend également du tableau clinique.

L'IgG et les complexes d'IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune donnée disponible.

Données précliniques

Les immunoglobulines sont des composantes normales du corps humain.. Des études sur les toxicités chronique et embryo-foetale ne sont pas faisables en raison de l'induction d'anticorps et de leurs interférences.

Aucun indice signalant un effet oncogène ou mutagène n'est apparu dans l'expérience clinique. Des études expérimentales sur les animaux n'ont pas été jugées nécessaires.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres préparations.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Effet sur les tests sérologiques:

Après l'application d'une immunoglobuline, l'augmentation temporaire des différents anticorps transmis passivement dans le sang du patient peut entraîner des résultats faussement positifs lors d'examens sérologiques.

Le transfert passif d'anticorps contre les antigènes érythrocytaires, par exemple A, B et D, peut falsifier certains tests sérologiques pour les anticorps érythrocytaires tels que le test d'antiglobuline directe (DAT, direct Coombs test).

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Administrer la solution immédiatement après l'ouverture du récipient. Toute solution non utilisée devra être jetée, étant donné le risque de contamination bactérienne.

Remarques concernant le stockage

Conserver entre +2 et +8 °C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Amener le médicament à température ambiante ou corporelle avant son administration.

Avant administration, contrôler visuellement le produit: la solution doit être claire ou légèrement opalescente et incolore ou légèrement jaune. Les solutions présentant un aspect trouble ou un sédiment ne doivent pas être utilisées!

Les restes de médicament non utilisés et les déchets doivent être éliminés selon les normes en vigueur du pays.

Numéro d’autorisation

00506 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Biotest (Suisse) SA, 5102 Rupperswil, Suisse.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.