Levetiracetam DESITIN Lös 100 mg / ml Fl 300 ml

Qu’est-ce que Levetiracetam DESITIN et quand doit-il être utilisé?

Levetiracetam DESITIN, qui contient comme principe actif le lévétiracétam, est utilisé dans le traitement de l'épilepsie. C'est un médicament qui prévient ou atténue les crises épileptiques (antiépileptique).

Le médicament est utilisé

−seul (monothérapie) dans le traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients dès 16 ans, ou

−en association avec d'autres médicaments pour traiter

−des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir d'un âge de 1 mois.

−des crises myocloniques chez les patients à partir de 12 ans présentant une épilepsie juvénile myoclonique.

−des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

Levetiracetam DESITIN ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

Quand Levetiracetam DESITIN ne doit-il pas être utilisé?

Levetiracetam DESITIN ne doit pas être utilisé si vous êtes hypersensible (allergique) au principe actif (lévétiracétam) ou à l'un des autres composants de Levetiracetam DESITIN.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Levetiracetam DESITIN?

Veuillez immédiatement contacter votre médecin si vous observez une détérioration de l'humeur, y compris une humeur irritable, hostile, des symptômes dépressifs et/ou des pensées de lassitude de vivre.

N'arrêtez jamais brusquement le traitement par Levetiracetam DESITIN sans consulter votre médecin. Si le traitement doit être interrompu, suivez les instructions de votre médecin concernant l'arrêt progressif de Levetiracetam DESITIN.

Levetiracetam DESITIN solution contient des agents conservateurs parahydroxybenzoates (méthylparabène (E 218), propylparabène (E 216)) qui peuvent entraîner des réactions allergiques (pouvant être retardées).

Des interactions de Levetiracetam DESITIN avec d'autres médicaments sont peu probables. Veuillez toutefois informer votre médecin si vous prenez déjà d'autres médicaments.

Ce médicament peut entraîner des effets indésirables tels que des étourdissements ou de la somnolence et peut, par conséquent, affecter les réactions, l'aptitude à conduire et l'aptitude à utiliser des outils et des machines!

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique, vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Levetiracetam DESITIN peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.. Vous ne devez pas arrêter le traitement par Levetiracetam DESITIN sans consulter au préalable votre médecin. Une méthode de contraception sûre est recommandée pendant toute la durée du traitement.

Un risque de malformations congénitales pour votre enfant à naître ne peut pas être complètement exclu.

L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.

Comment utiliser Levetiracetam DESITIN?

Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les instructions de votre médecin. Le lévétiracétam a un goût amer qui peut être perçu après la prise orale.

Le dosage s'ajuste spécialement à la gravité de votre affection. Chez les adultes et les enfants à partir de 12 ans (à partir de 40 kg), il est habituellement de 500 mg deux fois par jour. Suivant la réponse au traitement et la tolérance, votre médecin peut l'augmenter jusqu'à 1500 mg deux fois par jour. Chez les nourrissons et les enfants en bas âge de 6 à 23 mois, ainsi que chez les enfants âgés de 2 à 11 ans (moins de 40 kg), le dosage est de 10 à 30 mg/kg 2 fois par jour. Chez les enfants, le traitement devrait être commencé de préférence par Levetiracetam DESITIN solution.

La quantité exacte de solution buvable doit être administrée

−avec la seringue doseuse de 1 ml graduée tous les 0,05 ml pour une dose allant jusqu'à 2,5 ml (correspondant à jusqu'à 250 mg) ou

−avec la seringue doseuse de 10 ml graduée tous les 0,25 ml pour une dose supérieure à 2,5 ml (correspondant à plus de 250 mg).

Chez les nourrissons nés à terme âgés de 1 mois à moins de 6 mois, la dose est de 7 à 21 mg/kg deux fois par jour. Levetiracetam DESITIN solution buvable est la forme galénique la mieux adaptée aux nourrissons. La quantité exacte de solution buvable doit être administrée avec la seringue doseuse de 1 ml graduée tous les 0,05 ml.

Les mini-comprimés pelliculés et la solution doivent être pris deux fois par jour, matin et soir, à peu près à la même heure.

Les mini-comprimés pelliculés sont avalés sans être mâchés avec une quantité de liquide suffisante (par exemple avec un verre d'eau).

La solution peut être avalée non diluée ou diluée dans un verre d'eau. Pour l'utilisation de la seringue doseuse, voir l'illustration plus bas. Levetiracetam DESITIN peut être pris indépendamment des repas.

Chez les patients âgés ainsi que chez les patients atteints d'une affection des reins et/ou du foie, il est possible que la dose médicamenteuse doive être spécialement adaptée.

Veuillez informer votre médecin si vous avez oublié une ou plusieurs fois de prendre le médicament. Ne doublez pas la dose pour compenser un oubli. Veuillez aussi informer votre médecin si vous avez pris davantage de mini-comprimés pelliculés ou de solution que prescrit.

Levetiracetam DESITIN est prévu pour un traitement à long terme. Suivez scrupuleusement les instructions de votre médecin et n'arrêtez en aucun cas le traitement sans l'avoir consulté. Tout comme d'autres médicaments antiépileptiques, Levetiracetam DESITIN doit être arrêté progressivement pour éviter une augmentation de la fréquence des crises.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Veuillez respecter les conseils suivants pour prendre les minipacks Levetiracetam DESITIN:

Remarque: Les mini-comprimés pelliculés peuvent être administrés par une sonde, après avoir été mis en suspension dans l'eau. Dans ce cas, la suspension doit être préparée immédiatement avant l'administration.

Utilisation de la seringue doseuse de Levetiracetam DESITIN solution

Veuillez lire attentivement ces indications afin de savoir comment utiliser ce médicament.

Utilisation du set de médicaments

Préparation de l'adaptateur à seringue en plastique et du flacon neuf à la première utilisation

Prise d'une dose médicamenteuse

Quels effets secondaires Levetiracetam DESITIN peut-il provoquer?

La prise de Levetiracetam DESITIN peut provoquer les effets secondaires suivants:

Les plus fréquents sont les inflammations de la gorge et du nez, la somnolence et les maux de tête.

D'autres effets secondaires rapportés sous traitement par lévétiracétam sont:

Infections

Inflammations de la gorge et du nez, infections

Système sanguin

Diminution du nombre des globules rouges, des globules blancs et/ou des plaquettes sanguines.

Système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité (graves) (s'accompagnant, par exemple, de la fièvre, d'un gonflement des ganglions lymphatiques, d'un gonflement du visage) avec éruption cutanée; réactions allergiques (anaphylactiques) graves (avec par exemple, faiblesse, étourdissement ou vertiges ou difficultés à respirer).

Troubles de la nutrition

Manque d'appétit, prise de poids, perte de poids, pour diminuer le taux de sodium dans le sang (hyponatrémie).

Système nerveux/troubles psychiques

Étourdissement, crampes, maux de tête, mauvaise coordination des mouvements, tremblements, envie de dormir, hyperactivité, agitation, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, troubles de la mémoire, comportement anormal, modifications de la personnalité, agressivité, colère, accès de panique, anxiété, confusion, dépression, lassitude de vivre, comportement d'automutilation, suicide, délires, instabilités d'humeur, hallucinations, hostilité, insomnie, irritabilité, nervosité, pensées anormales, difficultés de concentration, troubles psychotiques et anomalies de la perception (p.ex. fourmillements ou sensation d'insensibilité), mouvements lents involontaires ou troubles des mouvements, troubles de la marche.

Yeux

Vision double, vision floue.

Oreille

Vertiges.

Appareil respiratoire

Toux augmentée.

Système digestif

Maux de ventre, nausée, troubles digestifs, diarrhée, vomissements, inflammation du pancréas.

Foie

Hépatite (inflammation du foie), insuffisance hépatique.

Reins et voies urinaires

Insuffisance rénale aiguë.

Peau

Éruptions cutanées, eczéma, démangeaisons, chute de cheveux, réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe) avec formation de cloques et desquamation de la peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales, angioedème (gonflement de la peau, des muqueuses et des tissus environnants, tels que le visage, les lèvres, la langue et la gorge).

Muscles squelettiques

Douleurs musculaires, faiblesse musculaire, rhabdomyolyse (dégradation du tissu musculaire).

Troubles généraux

Faiblesse, fatigue, blessures accidentelles.

Certains des effets secondaires mentionnés, comme par exemple la somnolence, la sensation de faiblesse et l'étourdissement, peuvent survenir plus fréquemment en début de traitement ou après une augmentation de dose.

Si vous estimez présenter l'un de ces effets secondaires, vous devez continuer à prendre Levetiracetam DESITIN, mais immédiatement en informer votre médecin.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas décrits dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Mini-comprimés

Conservez le médicament hors de portée des enfants, à température ambiante (15–30 °C) dans l'emballage original.

Solution

Conservez le médicament hors de portée des enfants, à température ambiante (15–30 °C) dans l'emballage original. A utiliser dans les 4 mois après l'ouverture de la solution.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «À utiliser jusqu'au» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Levetiracetam DESITIN?

Mini-comprimés

1 minipack de mini-comprimés pelliculés contient comme principe actif 250 mg ou 500 mg ou 1000 mg de lévétiracétam, ainsi que des excipients: povidone K30, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium [d'origine végétale], polyalcool vinylique, dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350, talc

Solution

1 ml de solution contient comme principe actif 100 mg de lévétiracétam, ainsi que des excipients: acide citrique monohydraté, hydroxyde de sodium, eau purifiée, acésulfame potassique (E950), arômes de raisins, conservateurs: parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyl (E216)

Numéro d’autorisation

62069

61848

(Swissmedic).

Où obtenez-vous Levetiracetam DESITIN? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Levetiracetam DESITIN 250 mg: emballages de 30 minipacks

Levetiracetam DESITIN 500 mg: emballages de 20, 100 et 200 minipacks

Levetiracetam DESITIN 1000 mg: emballages de 30, 100 et 200 minipacks

Levetiracetam DESITIN Solution 100 mg/ml: flacon de 300 ml (avec 2 seringues doseuses différentes de 1 ml et de 10 ml, ainsi que 2 adaptateurs)

Titulaire de l’autorisation

Desitin Pharma Sàrl, 4410 Liestal

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en décembre 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Levetiracetam DESITIN e quando si usa?

Levetiracetam DESITIN contiene levetiracetam quale principio attivo ed è impiegato per il trattamento dell'epilessia. È un medicamento che impedisce gli attacchi epilettici o ne diminuisce l'intensità (medicamento antiepilettico).

Il preparato si usa

– da solo (monoterapia) per il trattamento di attacchi epilettici parziali, con o senza generalizzazione secondaria, in pazienti dai 16 anni, oppure

– in combinazione con altri medicamenti per il trattamento di

- attacchi epilettici parziali, con o senza generalizzazione secondaria, in pazienti a partire dall'età di 1 mese

- crisi miocloniche in pazienti a partire dai 12 anni con epilessia mioclonica giovanile

- crisi tonico-cloniche primarie generalizzate (nell'epilessia idiopatica generalizzata) in pazienti a partire dai 12 anni.

Levetiracetam DESITIN può essere usato solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Levetiracetam DESITIN?

Non può assumere Levetiracetam DESITIN se reagisce con ipersensibilità (reazione allergica) al principio attivo (levetiracetam) o a una delle altre componenti di Levetiracetam DESITIN.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Levetiracetam DESITIN?

Contatti immediatamente il suo medico, se nota un peggioramento del suo stato emozionale, compresi i casi in cui si dovesse sentire teso, d'animo ostile, o se nota sintomi di depressione e/o pensieri pessimistici.

Non interrompa improvvisamente il trattamento con Levetiracetam DESITIN per nessun motivo senza aver consultato il suo medico. Per interrompere la terapia, segua le istruzioni del suo medico riguardo all'interruzione graduale di Levetiracetam DESITIN.

Levetiracetam DESITIN soluzione contiene paraidrossibenzoati come conservanti (metilparaben (E 218), propilparaben (E 216)), che possono scatenare reazioni allergiche (a volte ritardate).

Interazioni di Levetiracetam DESITIN con altri medicamenti sono piuttosto improbabili. Informi comunque il suo medico se fa uso di altri medicamenti.

Questo medicamento può causare effetti indesiderati quali stordimento o sonnolenza, e quindi esso può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Informi il suo medico o farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, di allergie o se assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Levetiracetam DESITIN durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è incinta o sta allattando, pensa di poter essere incinta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicamento.

Non interrompa il trattamento con Levetiracetam DESITIN senza aver prima consultato il suo medico. Durante il trattamento si consiglia un metodo contraccettivo sicuro. Non è possibile escludere completamente il rischio di difetti alla nascita per il feto.

L'allattamento al seno durante il trattamento è sconsigliato.

Come usare Levetiracetam DESITIN?

Assuma questo medicamento sempre esattamente secondo la prescrizione del suo medico. Levetiracetam ha un sapore amero che può essere percepito dopo l'assunione orale.

La dose è adattata individualmente all'intensità della sua malattia; per gli adulti e i bambini dai 12 anni in su (a partire da 40 kg), essa ammonta solitamente a 500 mg due volte al giorno . A seconda della risposta alla terapia e della tollerabilità, il suo medico può aumentare la dose fino a 1500 mg due volte al giorno . Nei lattanti e nei bambini piccoli dai 6 ai 23 mesi e nei bambini dai 24 mesi agli 11 anni (al di sotto di 40 kg) la dose è da 10 a 30 mg/kg due volte al giorno. Nei bambini è consigliabile iniziare il trattamento con Levetiracetam DESITIN soluzione.

L'esatta quantità della soluzione orale dovrà essere somministrata:

-nel caso di una dose fino ai 2,5 ml (equivalente in peso fino a 250 mg) con l'ausilio della siringa dosatrice da 1 ml, suddivisa in tacche da 0,05 ml, oppure

-nel caso di una dose maggiore di 2,5 ml (equivalente in peso a più di 250 mg)

con l'ausilio della siringa dosatrice da 10 ml, suddivisa in tacche da 0,25 ml.

Nei lattanti nati a termine dell'età da 1 mese fino a meno di 6 mesi la dose è da 7 a 21 mg/kg, due volte al giorno. Levetiracetam DESITIN soluzione orale è la forma di somministrazione più adatta ai lattanti. L'esatta quantità della soluzione orale dovrà essere somministrata con l'ausilio della siringa dosatrice da 1 ml, suddivisa in tacche da 0,05 ml.

Le mini-compresse rivestite con film e la soluzione vanno assunte due volte al giorno, al mattino e alla sera, sempre circa alla stessa ora.

Le mini-compresse rivestite con film vanno ingerite senza essere masticate, con una quantità sufficiente di liquido (p.es. con un bicchiere d'acqua).

La soluzione può essere assunta pura o sciolta in un bicchiere d'acqua. Istruzioni per l'uso della siringa dosatrice: vedi immagine più sotto. Levetiracetam DESITIN può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

Nei pazienti anziani e nei pazienti con problemi renali e/o epatici, la dose del medicamento può essere adattata individualmente.

Informi il suo medico se ha dimenticato una o più dosi. Non assuma una dose doppia per recuperare una dose singola dimenticata. Informi il suo medico anche nel caso in cui abbia assunto più mini-compresse rivestite con film o soluzione di quanto le sia stato prescritto.

Levetiracetam DESITIN è indicato per terapie a lungo termine. Segua assolutamente le istruzioni del medico e non interrompa la terapia in nessun caso senza averne discusso con il suo medico. Così come per altri medicamenti antiepilettici, anche la terapia con Levetiracetam DESITIN dev'essere interrotta progressivamente per evitare che la frequenza degli attacchi aumenti.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Per l'assunzione di Levetiracetam DESITIN Minipacks, presti attenzione alle seguenti avvertenze:

Avvertenza: le mini-compresse rivestite con film possono attraversare una sonda dopo essere state sospese in acqua. In questo tipo di assunzione, la sospensione deve essere preparata appena prima della somministrazione.

Come utilizzare la siringa dosatrice di Levetiracetam DESITIN soluzione

Voglia leggere attentamente queste istruzioni per capire bene come va utilizzato questo medicamento.

Come utilizzare il kit medicinale

Come preparare l'adattatore di plastica e il nuovo flacone per il primo impiego

Estrazione di una dose del medicamento

Quali effetti collaterali può avere Levetiracetam DESITIN?

I seguenti effetti collaterali possono insorgere durante la terapia con Levetiracetam DESITIN:

Gli effetti collaterali più frequenti sono infiammazioni della cavità nasofaringea, sonnolenza e mal di testa.

Altri effetti collaterali descritti durante la terapia con levetiracetam sono:

Infezioni

Infiammazioni della cavità nasale e della faringe, infezione.

Sistema sanguigno

Diminuzione del numero di globuli rossi, globuli bianchi e/o piastrine.

Sistema immunitario

(Gravi) reazioni di'ipersensibilità (con, ad esempio, febbre, gonfiore dei linfonodi o del viso) con eruzione cutanea, gravi reazioni allergiche (anafilattiche) con per esempio debolezza, sonnolenza, vertigini o difficoltà a respirare.

Disturbi dell'alimentazione

Mancanza di appetito, aumento o diminuzione del peso corporeo, che abbassano il livello del sodio nel sangue (iponatriemia).

Sistema nervoso/disturbi psichici

Stordimento, crampi, cefalee, mancanza di coordinazione dei movimenti, sonnolenza, tremore, iperattività, agitazione, disturbi dell'equilibrio, disturbi dell'attenzione, peggioramento della memoria, comportamento anormale, cambiamenti della personalità, comportamento aggressivo, rabbia, attacchi di panico, paura, stato confusionale, depressione, pensieri pessimistici, comportamento autolesionista, suicidio, delirium, cambiamenti d'umore, allucinazioni, ostilità, insonnia, irritabilità, nervosismo, pensieri anormali, difficoltà della concentrazione, disturbi psicotici e disturbi sensoriali (p.es. formicolio o intorpidimento), movimenti lenti involontari e alterazioni della sequenza dei movimenti, disturbi della deambulazione.

Occhio

Sdoppiamento della vista, vista offuscata.

Orecchio

Vertigini.

Apparato respiratorio

Tosse frequente.

Sistema digestivo

Dolori addominali, nausea, disturbi della digestione, diarrea, vomito, infiammazione del pancreas.

Fegato

Epatite (infiammazione del fegato), insufficienza epatica.

Reni e vie urinarie

Lesione renale acuta

Pelle

Eruzione cutanea, eczema, prurito, alopecia, reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme) con formazione divesciche e desquamazione della pelle, specialmente intorno alla bocca, al naso, agli occhi e ai genitali angioedema (gonfiore della pelle, delle mucose e dei tessuti circostanti, p.es. del viso, della labbra, della lingua e della gola).

Muscolatura scheletrica

Dolori muscolari, debolezza muscolare, rabdomiolisi (distruzione del tessuto muscolare).

Disturbi generali

Perdita delle forze, stanchezza, lesioni casuali.

Alcuni degli effetti collaterali citati, come p.es. sonnolenza, sensazione di debolezza e stordimento, possono insorgere più frequentemente all'inizio della terapia o subito dopo aver aumentato la dose.

Se pensa di soffrire di uno di questi effetti collaterali, dovrebbe continuare ad assumere Levetiracetam DESITIN e informare immediatamente il suo medico.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Mini-compresse rivestite con film

Conservi il medicamento al di fuori della portata dei bambini, tra 15 e 30 °C e nella confezione originale.

Soluzione

Conservi il medicamento al di fuori della portata dei bambini, tra 15 e 30 °C e nella confezione originale. Una volta aperto il flacone, consumare la soluzione entro 4 mesi.

Il medico o il farmacista possono darle ulteriori informazioni. Essi dispongono di informazioni professionali dettagliate.

Cosa contiene Levetiracetam DESITIN?

Mini-compresse rivestite con film

1 minipack con mini-compresse rivestite con film contiene 250 mg, 500 mg o 1000 mg levetiracetam quale principio attivo, nonché sostanze ausiliarie: povidone K30, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato [vegetale], alcool polivinilico, titanio diossido (E 171), macrogol 3350, talco.

Soluzione

1 ml di soluzione contiene 100 mg di levetiracetam quale principio attivo e le seguenti sostanze ausiliarie: acido citrico monoidrato, idrossido di sodio, acqua depurata, acesulfame potassio (E950), aroma d'uva, conservanti: metile-p-idrossibenzoato (E218), propile-p-idrossibenzoato (E216).

Numero dell’omologazione

62069

61848

(Swissmedic)

Dove è ottenibile Levetiracetam DESITIN? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Levetiracetam DESITIN 250 mg: confezioni da 30 minipack

Levetiracetam DESITIN 500 mg: confezioni da 20, 100 e 200 minipack

Levetiracetam DESITIN 1000 mg: confezioni da 30, 100 e 200 minipack

Levetiracetam DESITIN soluzione 100 mg/ml: flacone da 300 ml (con 2 diverse siringhe dosatrici, da 1 ml e da 10 ml, e 2 adattatori)

Titolare dell’omologazione

Desitin Pharma GmbH, 4410 Liestal

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel dicembre 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Levetiracetam.

Minipacks mit Mini-Filmtabletten:

Hilfsstoffe

Povidone K30, Mikrokristalline Cellulose, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat [pflanzlich], Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350, Talkum

Lösung:

Hilfsstoffe

Citronensäure-Monohydrat, Natriumhydroxid, gereinigtes Wasser, Acesulfam-Kalium (E950), Trauben-Aroma , Konservierungsstoffe: Methyl-4-hydroxybenzoat (E218), Propyl-4-hydroxybenzoat (E216)

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Minipack mit Mini-Filmtabletten enthält 250, 500 oder 1000 mg Levetiracetam.

Lösung zu 100 mg/ml Levetiracetam; Flasche zu 300 ml

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Levetiracetam DESITIN ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.

Levetiracetam DESITIN ist indiziert zur Zusatzbehandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern und voll ausgetragenen Säuglingen ab 1 Monat mit Epilepsie.

Levetiracetam DESITIN ist indiziert zur Zusatzbehandlung von myoklonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie.

Levetiracetam DESITIN ist indiziert zur Zusatzbehandlung von primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.

Dosierung/Anwendung

Die Mini-Filmtabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) eingenommen. Die Lösung kann unverdünnt oder verdünnt in einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Tagesdosis wird auf zwei gleich grosse Einzeldosen verteilt. Levetiracetam DESITIN kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach der oralen Einnahme kann der bittere Geschmack von Levetiracetam wahrgenommen werden.

Für die Einnahme der Levetiracetam DESITIN Minipacks beachten Sie bitte folgende Hinweise:

Hinweis: Die Mini-Filmtabletten sind nach Suspendieren in Wasser sondengängig. Bei dieser Form der Einnahme ist die Suspension unmittelbar vor der Verabreichung herzustellen.

Benutzung der Dosierspritzen von Levetiracetam DESITIN Lösung

Anwendung des Arzneimittel-Sets

Vorbereitung des Kunststoffadapters und der neuen Flasche für den ersten Gebrauch

Entnahme einer Arzneimitteldosis

Monotherapie

Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren

Die Behandlung sollte mit 2× 250 mg/Tag gestartet werden und die Dosierung nach 2 Wochen auf 2× 500 mg/Tag erhöht werden. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis in Schritten von 2× 250 mg/Tag alle 2 Wochen auf maximal 2× 1500 mg/Tag gesteigert werden.

Kinder und Jugendliche <16 Jahren

Da keine Daten vorliegen, kann die Anwendung von Levetiracetam als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen <16 Jahren nicht empfohlen werden.

Zusatzbehandlung

Bei Erwachsenen (≥18 Jahre) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ab 40 kg

Die therapeutische Dosis beträgt bei Zusatztherapie 1000 mg/Tag (500 mg zweimal täglich). Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf 3000 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 1000 mg alle 2–4 Wochen vorgenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Säuglinge, Kinder und Jugendliche

Bei Säuglingen und Kindern sollte die Behandlung mit Levetiracetam DESITIN Lösung begonnen werden.

Voll ausgetragene Säuglinge von 1 Monat bis unter 6 Monate

Die therapeutische Initialdosis beträgt zweimal täglich 7 mg/kg.

Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis auf bis zu zweimal täglich 21 mg/kg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen sollten zweimal täglich 7 mg/kg alle zwei Wochen nicht überschreiten. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden.

Bei Säuglingen sollte die Behandlung mit Levetiracetam DESITIN Lösung begonnen werden.

Dosisempfehlungen für Säuglinge unter 6 Monaten

Säuglinge und Kleinkinder von 6 bis 23 Monaten, Kinder von 2 bis 11 Jahren und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) unter 40 kg

Bei Kindern beträgt die initiale therapeutische Dosierung 10 mg/kg Körpergewicht zweimal pro Tag.

Je nach klinischer Besserung und Verträglichkeit kann die Dosierung bis 30 mg/kg zweimal pro Tag angehoben werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 10 mg/kg zweimal pro Tag alle 2–4 Wochen vorgenommen werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte angewendet werden. Kinder und Jugendliche ≥40 kg werden mit derselben Dosis behandelt wie Erwachsene.

Dosisempfehlungen für Säuglinge ab einem Alter von 6 Monaten, Kinder und Jugendliche:

¹Bei Kindern bis 20 kg sollte die Behandlung vorzugsweise mit Levetiracetam Desitin 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen begonnen werden.

²Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ab 40 kg entspricht der bei Erwachsenen.

Eine Packungsgrösse der Levetiracetam Desitin Lösung ist erhältlich:

– Eine 300 ml Flasche mit einer 1 ml Dosierspritze mit Skalierungsschritten von jeweils 0,05 ml (entsprechend 5 mg) sowieeiner 10 ml Dosierspritze mit Skalierungsschritten von jeweils 0,25 ml (entsprechend 25 mg). Um eine möglichst genaue Dosierung sicher zu stellen, sollte bei Säuglingen ab 1 Monat bis unter 6 Monaten die 1 ml Dosierspritze verwendet werden.

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)

Bei älteren Patienten wird eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance empfohlen (siehe «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Tagesdosis (Erhaltungsdosis) von Levetiracetam DESITIN bei Erwachsenen muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.

Bei der Anwendung der untenstehenden Tabelle ist es notwendig, die Kreatininclearance des Patienten (CLcr) in ml/min zu schätzen. Die CLcr in ml/min kann durch die Bestimmung des Serumkreatininwertes (mg/dl) mit folgender Formel geschätzt werden:

CLcr (ml/min) = [(140-Alter (Jahre)) × Gewicht (kg)]: [72 × Serumkreatinin (mg/dl)] (× 0,85 für Frauen).

Anschliessend wird die CLcr wie folgt für die Körperoberfläche (KOF) angepasst:

CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min): KOF Patient (m²) × 1,73.

Dosisanpassung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mehr als 50 kg wiegen:

* Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Anfangsdosis von 750 mg empfohlen.

** Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250–500 mg empfohlen.

Obwohl die Studie nur an erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden ist, soll die Dosis von Levetiracetam auch bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz gemäss der Nierenfunktion angepasst werden.

Die CLcr in ml/min/1,73 m² kann für Jugendliche, Kinder und Säuglinge aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel (Schwartz Formel) bestimmt werden:

CLcr (ml/min/1,73 m²) = Grösse (cm) × ks: Serum-Kreatinin (mg/dl).

ks = 0,45 für voll ausgetragene Säuglinge ab 1 Monat und Kleinkinder bis zu 1 Jahr; ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.

Dosisanpassung bei Säuglingen, Kindern und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die weniger als 50 kg wiegen:

¹ Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) empfohlen.

² Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg (0,15 ml/kg) empfohlen.

³Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 3,5 bis 7 mg/kg (0,035 bis 0,07 ml/kg) empfohlen.

⁴Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg (0,05 bis 0,10 ml/kg) empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen.

Daher wird eine Halbierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m² beträgt.

Absetzen der Medikation

Falls Levetiracetam DESITIN abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Levetiracetam bzw. verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Säuglinge, Kinder und Jugendliche

Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertät vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokriner Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levetiracetam wurde an Säuglingen unter 1 Jahr nicht ausreichend untersucht. Es wurden nur 35 Säuglinge unter 1 Jahr in klinischen Studien untersucht. Darunter waren 13 Säuglinge unter 6 Monaten.

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Levetiracetam bei Säuglingen unter 1 Monat wurden nicht untersucht.

Frühgeborene Säuglinge sollten nicht bereits mit 1 Monat behandelt werden, da bei diesen die Nierenreifung zu diesem Zeitpunkt noch nicht abgeschlossen und somit die renale Elimination von Levetiracetam nicht gewährleistet ist.

Anfallshäufung

Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit um mehr als 25% wurde bei 14% der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten (4 bis 16 Jahre) mit partiellen Anfällen berichtet, während es bei 26% bzw. 21% der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten berichtet wurde.

Absencen

Bei Anwendung von Levetiracetam zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie wurde keine Wirksamkeit im Sinne einer Senkung der Häufigkeit von Absenzen festgestellt.

Blutbild

In Zusammenhang mit der Einnahme von Levetiracetam wurden Fälle von verminderten Blutzellzahlen beschrieben (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie), in der Regel zu Beginn der Behandlung. Ein komplettes Blutbild wird bei Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrenden Infektionen oder Koagulationsstörungen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Suizid

Es liegen Berichte von Suiziden, Suizidversuchen und suizidalen Gedanken bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) vor.

Die Patienten und ihre Angehörigen bzw. Bezugspersonen sollten deshalb insbesondere auch vor Therapiebeginn in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass sie bei Verschlechterung der Stimmung und/oder bei sozialem Rückzug und/ oder dem Auftreten von depressiven Symptomen und/oder gereiztem bis feindseligem Verhalten bzw. auch anderen Veränderungen des Verhaltens bzw. der Persönlichkeit, insbesondere aber bei der Äusserung von suizidalen Gedanken, sofort einen Arzt oder eine Ärztin kontaktieren sollten. Es muss bedacht werden, dass Suizidalität sich auch in manchen Fällen nur durch Verhaltensänderungen ankündigen kann. Vor Therapiebeginn sollte geklärt werden, ob einer der wissenschaftlich nachgewiesenen Risikofaktoren für Suizidalität , z.B. psychiatrische Erkrankungen und Suizidalität in der Vorgeschichte, vorliegt, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss gerade auch unter diesen Aspekten sehr sorgfältig abgewogen werden.

Schwere Hautreaktionen:

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) berichtet. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten (im Median lag der Beginn bei 14 bis 17 Tagen). Allerdings traten solche Fälle auch noch nach 4 monatiger Einnahme und später auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und insbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Levetiracetam beendet werden, es sei denn, der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelassoziiert. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten von SJS oder TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam darf der Patient nicht erneut mit Levetiracetam behandelt werden.

Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation:

Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms in Kombination mit irgendeinem der folgenden systemischen Symptome wie Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischen Lymphozyten, anormalen Leber- ,Nierenwerten oder mit anderen Symptomen, die auf eine systemische Implikation hinweisen (siehe «Unerwünschte Wirkungen - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms») auftreten. Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlich mit zum Teil letalem Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind. Grundsätzlich sollte Levetiracetam sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.

Sonstige Bestandteile:

Levetiracetam DESITIN 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält die Konservierungsstoffe Parahydroxybenzoate (Methylparaben (E 218), Propylparaben (E 216), welche allergische Reaktionen hervorrufen können (möglicherweise verzögert).

Interaktionen

In vitro wurde gezeigt, dass Levetiracetam und sein Hauptmetabolit weder die Aktivitäten der wichtigsten Cytochrom P450 Isoformen beim Menschen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 1A2) noch der Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder der Epoxidhydroxylase hemmt. Levetiracetam beeinflusst auch die in vitro Glucuronidierung von Valproinsäure nicht und hatte in humanen Hepatozytenkulturen einen geringen oder keinen Effekt auf die Ethinylestradiolkonjugation.

Levetiracetam verursachte in hohen Konzentrationen (680 µg/ml) eine milde Induktion von CYP2B6 und CYP3A4; bei Cmax-Konzentrationen jedoch, wie sie bei wiederholter Dosierung mit zweimal täglich 1500 mg auftreten, wurden diese Effekte nicht als klinisch relevant beurteilt. Eine Interaktion von Levetiracetam mit anderen Substanzen aufgrund von Enzyminhibition oder -induktion ist sehr unwahrscheinlich.

Probenecid vermindert die renale Clearance des Hauptmetaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Die Konzentration des Hauptmetaboliten bleibt jedoch niedrig. Vermutlich verringern auch andere Substanzen, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht, und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel wie z.B. NSAR, Sulfonamide und Methotrexat ist unbekannt.

Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Primidon und Gabapentin) verändern sich die pharmakokinetischen Parameter von Levetiracetam nicht, und umgekehrt beeinflusst auch Levetiracetam die Serumkonzentrationen dieser Antiepileptika nicht.

Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4–17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatztherapie mit Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusst. Ähnliche Ergebnisse wurden für Topiramat und Lamotrigin beobachtet. Jedoch erhöhten enzyminduzierende Antiepileptika (z.B. Carbamazepin) die Levetiracetam-Clearance um 22% und verkürzten die Halbwertszeit von Levetiracetam um 22%. Dieser Befund wurde jedoch nicht als klinisch relevant beurteilt und eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Pharmakokinetische Studien zeigen keine Wechselwirkungen mit Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) und Warfarin. Endokrine Parameter (LH und Progesteron) sowie die Prothrombinzeit werden nicht verändert.

Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten von einem Spezialisten beraten werden. Für die Dauer der Behandlung wird eine sichere Methode der Empfängnisverhütung empfohlen. Wenn eine Frau plant schwanger zu werden, ist die Behandlung mit Levetiracetam zu überdenken. Wie bei anderen Antiepileptika auch, ist ein plötzlicher Abbruch der Einnahme von Levetiracetam zu vermeiden, da dies zu Entzugsanfällen oder Status epilepticus führen kann, die schwerwiegende Konsequenzen für die Frau und das ungeborene Kind haben können. Soweit möglich ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika je nach Kombination mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verknüpft sein könnte als die Monotherapie.

Schwangerschaft

Ein hoher Anteil der Post-Marketing-Daten zu schwangeren Frauen, die eine Monotherapie mit Levetiracetam erhalten haben (mehr als 1'800, von welchen die Einnahme in 1'500 Fällen im ersten Schwangerschaftstrimester erfolgte), deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen hin. Es liegen nur wenige Daten vor zur neurologischen Entwicklung bei Kindern, die in utero einer Monotherapie mit Levetiracetam DESITIN ausgesetzt waren. Aktuelle epidemiologische Studien (mit etwa 100 Kindern) weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Störungen oder Verzögerungen in der neurologischen Entwicklung hin.

Levetiracetam kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es nach sorgfältiger Bewertung als klinisch notwendig erachtet wird. In diesem Fall wird die niedrigste wirksame Dosis empfohlen.

Wie auch mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln beobachtet, können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam-Plasma-Konzentration beeinflussen.

Es gibt Berichte über die Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration während der Schwangerschaft.

Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn).

Bei schwangeren Frauen, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte eine geeignete klinische Überwachung gewährleistet sein.

Einnahme während der Stillzeit

Levetiracetam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher wird das Stillen nicht empfohlen. Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erforderlich sein, müssen Nutzen und Risiko einer Behandlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling, gegeneinander abgewogen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Mass an Geschicklichkeit erfordern, wie z.B. beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die folgenden Daten aus Studien stammen, in denen Levetiracetam mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde. Es war daher nicht in allen Fällen möglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse einem bestimmten Arzneimittel zuzuordnen.

Die anhand der Studien gesammelten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit bei erwachsenen Patienten ergaben bei partiellen Anfällen, dass bei 46,4% der erwachsenen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 42% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 2,4% bzw. 2,0% der Patienten der Levetiracetam- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Patienten waren Somnolenz, Asthenie und Benommenheit. Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine eindeutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung festgestellt werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab.

Unter Monotherapie bei partiellen Anfällen trat bei 49,8% der Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit und Somnolenz.

Eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen mit myoklonischen Anfällen (12 bis 65 Jahre) zeigte, dass bei 33,3% der Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 30,0% der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten, die als mit der Behandlung zusammenhängend bewertet wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz. Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit myoklonischen Anfällen war niedriger als die bei Patienten mit partiellen Anfällen (33,3% gegenüber 46,4%).

Eine Studie bei Erwachsenen und Kindern (4 bis 65 Jahre) mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zeigte, dass 39,2% der Patienten der mit Levetiracetam behandelten Gruppe und 29,8% der mit Placebo behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen hatten, die mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Müdigkeit.

Säuglinge ab 1 Monat, Kinder und Jugendliche

Eine Studie, die bei pädiatrischen Patienten (1 Monat bis unter 4 Jahren) mit partiellen Anfällen durchgeführt wurde, zeigte, dass bei 21,7% der Patienten der Levetiracetam- und 7,1% der Patienten der Placebo-Gruppe Nebenwirkungen auftraten. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten weder bei den Patienten der Levetiracetam- noch bei Patienten der Placebo-Gruppe auf. Die während der Langzeit-Nachbeobachtungsstudie N01148 am häufigsten berichteten arzneimittelabhängigen Nebenwirkungen in der pädiatrischen Population von 1 Monat bis unter 4 Jahren waren Reizbarkeit (7,9%), Konvulsion (7,2%), Somnolenz (6,6%), psychomotorische Überaktivität (3,3%), Schlafstörungen (3,3%) und Aggressionen (3,3%). Die Sicherheitsergebnisse bei pädiatrischen Patienten stimmten mit dem Verträglichkeitsprofil von Levetiracetam bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 16 Jahren überein.

Eine Studie bei Kindern (4 bis 16 Jahre) zeigte, dass bei 55,4% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 40,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 0% bzw. 1,0% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in der pädiatrischen Population waren Somnolenz, Feindseligkeit, Nervosität, emotionale Labilität, Ruhelosigkeit, Asthenie, Anorexie und Kopfschmerzen.

Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung, Bewegungsunruhe (Hyperkinesie), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogenen und psychopathologischen Ereignisse traten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38,6% versus 18,6%).

In einer doppelblinden, placebokontrollierten pädiatrischen Sicherheitsstudie, die auf «Nicht-Unterlegenheit» prüfte, wurde bestimmt, welche kognitiven und neuropsychologischen Effekte Levetiracetam auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an partiellen Anfällen leiden, hat. Levetiracetam war im Vergleich zu Placebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den Ausgangswerten des «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score» in der «per-protocol» Patientenpopulation. Die Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Levetiracetam behandelten Patienten verschlechterte. Dieses Ergebnis wurde unter standardisierten Bedingungen und unter Verwendung einer validierten Messskala ermittelt (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Levetiracetam während der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Verschlechterung des Verhaltens und der Gefühlslage; insbesondere waren die Ergebnisse für aggressives Verhalten nicht schlechter als die Ausgangswerte.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Säuglinge ab 1 Monat) und aus den Erfahrungen nach der Zulassung sind in der folgenden System-Organklassen-Tabelle nach Häufigkeit aufgeführt. Für klinische Versuche wird die Häufigkeit folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1'000; sehr selten: <1/10'000, inklusive Einzelfälle.

Die Daten aus Erfahrungen nach der Zulassung reichen nicht aus, um eine Schätzung über die Inzidenz in der behandelten Population abzugeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis.

Selten: Infektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Erfahrungen nach der Zulassung: Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarkssuppression festgestellt), Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie.

Erkrankungen des lmmunsystems

Erfahrungen nach der Zulassung: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Gelegentlich: Gewichtszunahme.

Erfahrung nach der Zulassung: Gewichtsverlust, Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Feindseligkeit, Aggression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Reizbarkeit.

Gelegentlich: emotionale Labilität/Stimmungsschwankungen, Agitation.

Selten: Persönlichkeitsveränderungen, anormales Denken.

Erfahrungen nach der Zulassung: anormales Verhalten, Wut, Panikattacke, Ängstlichkeit, Verwirrungszustand, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid, Delirium.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen.

Häufig: Konvulsion, Benommenheit, Tremor, Gleichgewichtsstörungen.

Gelegentlich: Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses.

Selten: Hyperkinesie.

Erfahrung nach der Zulassung: Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie, Gehstörungen.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Diplopie, verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Schwindel.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.

Erfahrungen nach der Zulassung: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Erfahrung nach der Zulassung: Leberversagen, Hepatitis, anormale Leberfunktionstests.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Erfahrung nach der Zulassung: akute Nierenschädigung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Gelegentlich: Ekzem, Juckreiz.

Erfahrungen nach der Zulassung: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme und Alopezie (in mehreren Fällen von Alopezie wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet); Angioödem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie.

Erfahrungen nach der Zulassung: Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Müdigkeit.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Verletzungen.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

1Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut treten bei japanischen Patienten im Vergleich zu nicht-japanischen Patienten signifikant häufiger auf.

Überdosierung

Symptome

Bei Überdosierung von Levetiracetam wurden Fälle von Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, Bewusstseinstrübung, Atemdepression und Koma beobachtet.

Massnahmen bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschliessen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Levetiracetam 60%, für den Metaboliten 74%.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX14

Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat (das S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids) und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.

Wirkungsmechanismus

Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In vitro und in vivo Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.

In vitro Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in in vitro Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.

Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.

Pharmakodynamik

Levetiracetam ist in den klassischen Screening-Modellen für Antikonvulsiva nicht aktiv. Levetiracetam gewährt aber in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte Anfälle einen starken Anfallsschutz, verbunden mit einem ungewöhnlich hohen Sicherheitsabstand zwischen therapeutischen Dosen und den Dosen, bei denen Nebenwirkungen ausgelöst werden können.

Klinische Wirksamkeit

Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und voll ausgereiften Säuglingen ab 1 Monat mit Epilepsie

Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3'000 Patienten und Probanden untersucht. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte placebokontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema von maximal zwei Standard – Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wurde ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verringern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit 6%–7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10%–16%).

Bei pädiatrischen Patienten (1 Monat bis unter 4 Jahren) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 116 Patienten und einer Behandlungsdauer von 5 Tagen nachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten in Übereinstimmung mit ihrer altersabhängigen Dosierungsempfehlung eine Tagesdosis von 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg oder 50 mg/kg der Lösung zum Einnehmen. In dieser Studie wurde bei Säuglingen ab 1 Monat bis unter 6 Monaten eine Dosis von 20 mg/kg/Tag, die auf 40 mg/kg/Tag gesteigert wurde, verwendet. Bei Säuglingen und Kleinkindern ab 6 Monaten bis unter 4 Jahren wurde eine Dosis von 25 mg/kg/Tag, die bis auf 50 mg/kg/Tag gesteigert wurde, verwendet. Die Tagesgesamtdosis wurdeauf zwei Einzelgaben aufgeteilt.

Die primäre Wirksamkeitsvariable war der prozentuale Anteil der Patienten, bei denen sich die Frequenz der täglichen partiellen Anfälle im Vergleich zum Ausgangswert um mindestens 50%reduzierte. Dies wurde durch einen verblindeten, zentralen Befunder auf der Basis von 48-Stunden Video-EEGs ausgewertet. Die Bewertung der Wirksamkeit basierte auf den 24-Stunden Video-EEGs von 109 Patienten, die zu Beginn und zu den Beobachtungszeitpunkten aufgezeichnet wurden. 43,6% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 19,6% der Patienten, die Placebo erhielten, sprachen auf die Behandlung an. Die Ergebnisse sind konsistent über die verschiedenen Altersgruppen hinweg einheitlich. Wurde die Behandlung über einen längeren Zeitraum weitergeführt, waren 8,6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,8% der Patienten für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.

Bei Kindern und Jugendlichen (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von 60mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2Einzelgaben).

Bei 44,6% der mit Levetiracetam und bei 19,6% der mit Placebo behandelten Patienten war die Häufigkeit der partiellen Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50% oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4% der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,2% für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.

Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf zwei Einzelgaben aufgeteilt wurde. Bei 58,3% der mit Levetiracetam und bei 23,3% der mit Placebo behandelten Patienten reduzierten sich die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50%. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28,6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0% der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.

Zusatzbehandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht, welche erwachsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie und primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTK) Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.

In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde aufgeteilt auf zwei geteilt, gleich grosse tägliche Gaben verabreicht. Bei 72,2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 45,2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK Anfälle pro Woche.

Mit einer weitergeführten Langzeitbehandlung waren 47,4% der Patienten für mindestens sechs Monate und 31,5% für mindestens ein Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.

Monotherapie partieller Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblindem Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400–1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000–3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73,0% der mit Levetiracetam und bei 72,8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde eine Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,2% (95% KI: –7,8; 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb 12 Monate lang anfallsfrei (56,6% der mit Levetiracetam bzw. 58,5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).

Konversion zur Monotherapie

Bei 36 von 69 erwachsenen Patienten (52%) mit fokaler Epilepsie, die erfolgreich auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam angesprochen hatten, war dieser Effekt auch nach Umstellung auf eine Levetiracetam-Monotherapie über 12 Wochen nachweisbar.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität verbunden mit einer geringen intra- und interindividuellen Variabilität aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder ethnienspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.

Aufgrund der vollständigen und linearen Resorption von Levetiracetam ist es möglich, die Plasmaspiegel anhand der verabreichten oralen Dosis (mg/kg Körpergewicht) vorherzusagen. Es ist daher nicht notwendig, die Plasmaspiegel von Levetiracetam zu überwachen.

Erwachsene (≥18 Jahre) und Jugendliche (12–17 Jahre)

Absorption

Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden ca. 1,3 Stunden nach der Einnahme erzielt. Die orale absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100%. Bei einer zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) betragen etwa 31 bzw. 43 µg/ml nach einer Einmalgabe von 1000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1000 mg zweimal täglich. Das Ausmass der Resorption wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.

Distribution

Weder Levetiracetam noch sein Hauptmetabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10%). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5–0,7 l/kg; ein Wert, der nahe am Volumen der intra- und extrazellulären Flüssigkeit liegt.

Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen Speichel- und Plasmakonzentrationen aufgezeigt werden (das Verhältnis von Speichel- zu Plasmakonzentration war zwischen 1 und 1,6).

Metabolismus

Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis) zum inaktiven Metaboliten. Bei der Bildung dieses Metaboliten sind Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber nicht beteiligt.

Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in verschiedenen Geweben und im Vollblut, dagegen nicht im Plasma. Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidinrings (1,6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidinrings (0,9% der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von 0,6% der Dosis.

Weder für Levetiracetam noch für seinen inaktiven Hauptmetaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 7,2 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 0,96 ml/min/kg.

Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0,3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden wird und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40% auf 10–11 Stunden. Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion bei dieser Personengruppe zusammen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder (4–12 Jahre)

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg an Kinder mit Epilepsie (6–12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkörperclearance ist um etwa 30% höher als bei erwachsenen Epileptikern.

Nach wiederholter oraler Verabreichung (20 bis 60 mg/kg/Tag) wurde Levetiracetam bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) rasch absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0,5–1,0 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 5 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt 1,1 ml/min/kg.

Voll ausgetragene Säuglinge und Kinder (1 Monat bis unter 4 Jahre)

Nach Anwendung einer Einzeldosis (20 mg/kg) einer 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen bei Kindern mit Epilepsie (1 Monat bis 4 Jahre) wurde Levetiracetam schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden etwa 1 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Die pharmakokinetischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Halbwertszeit kürzer (5,3 h) als bei Erwachsenen (7,2 h) und die scheinbare Clearance schneller (1,5 ml/min/kg) als bei Erwachsenen (0,96 ml/min/kg) war.

In populationspharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten ab 1 Monat bis zu 16 Jahren korrelierte das Körpergewicht signifikant mit der scheinbaren Körperclearance (die Clearance wurde mit zunehmendem Körpergewicht grösser) und dem scheinbaren Verteilungsvolumen. Das Alter hatte ebenfalls Einfluss auf beide Parameter. Dieser Effekt war besonders ausgeprägt bei Säuglingen, liess mit zunehmendem Alter nach und wurde vernachlässigbar ab dem Alter von ungefähr 4 Jahren.

In beiden populationspharmakokinetischen Untersuchungen wurde eine 20%ige Steigerung der scheinbaren Körperclearance von Levetiracetam beobachtet, wenn es zusammen mit einem enzym-induzierenden Antiepileptikum verabreicht wurde.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Levetiracetam DESITIN entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während der Dialyse. Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51% der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen. Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam.

Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten, und nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen, wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.

In reproduktionstoxikologischen Studien an der Ratte, bei Wirkstoffspiegeln ähnlich oder höher denen beim Menschen, wirkte Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod des Embryo, vermehrte Skelettanomalien und vermehrte Missbildungen). Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde, betrug etwa das 4- bis 5-Fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.

Studien mit neonatalen und juvenilen Ratten und Hunden zeigten keine für den Menschen relevanten Wirkungen auf irgendeinen der Entwicklungs- oder Reifungsendpunkte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag. Die Exposition bei den Tieren lag deutlich über der Exposition, die beim Menschen nach maximal empfohlener Dosierung zu finden ist.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Es ist keine Beeinflussung von diagnostischen Methoden durch Levetiracetam bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden. Nach Anbruch die Lösung innerhalb von 4 Monaten aufbrauchen.

Besondere Lagerungshinweise

Minipacks mit Mini-Filmtabletten:

Bei 15-30 °C sowie in der Originalpackung aufbewahren und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Lösung:

Bei 15-30 °C sowie in der Originalpackung aufbewahren und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

62069, 61848 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Desitin Pharma GmbH, 4410 Liestal

Stand der Information

Dezember 2018

Composition

Principe actif: Lévétiracétam

Minipacks de mini-comprimés pelliculés:

Excipients

Povidone K30, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium [d'origine végétale], poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc

Solution:

Excipients

Acide citrique monohydraté, hydroxyde de sodium, eau purifiée, acésulfame potassique (E 950), arôme de raisins, conservateurs: parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), parahydroxybenzoate de propyle (E 16)

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 minipack de mini-comprimés pelliculés contient 250, 500 ou 1000 mg de lévétiracétam.

Solution à 100 mg/ml de lévétiracétam; flacon de 300 ml

Indications/Possibilités d’emploi

Levetiracetam DESITIN est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients dès 16 ans atteints d'épilepsie.

Levetiracetam DESITIN est indiqué en traitement adjuvant des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les enfants et les nourrissons nés à terme à partir de 1 mois atteints d'épilepsie.

Levetiracetam DESITIN est indiqué en association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie juvénile myoclonique.

Levetiracetam DESITIN est indiqué en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

Posologie/Mode d’emploi

Les mini-comprimés pelliculés doivent être avalés sans être mâchés avec suffisamment de liquide (p.ex. un verre d'eau). La solution peut être prise non diluée ou diluée dans un verre d'eau. La dose journalière est à fractionner en deux doses égales. Levetiracetam DESITIN peut être pris indépendamment des repas. Lors de l'administration orale, le goût amer du lévétiracétam peut être perçu.

Veuillez suivre les instructions suivantes pour la prise des minipacks Levetiracetam DESITIN:

Remarque: après suspension dans l'eau, les mini-comprimés pelliculés peuvent être administrés par une sonde. Pour ce mode d'administration, la suspension doit être faite extemporanément.

Utilisation de la seringue doseuse de Levetiracetam DESITIN solution

Emploi du set de médicaments

Préparation à la première utilisation de l'adaptateur à seringue en plastique et du flacon neuf

Prise d'une dose médicamenteuse

Monothérapie

Adultes et adolescents dès 16 ans

Le traitement devrait commencer par 2× 250 mg/jour et la posologie sera augmentée à 2× 500 mg/jour après 2 semaines. En fonction de la réponse clinique, la dose peut être augmentée par paliers de 2× 250 mg/jour toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 2× 1500 mg/jour.

Enfants et adolescents de <16 ans

En l'absence de données, l'utilisation de lévétiracétam en monothérapie chez les enfants et adolescents de <16 ans ne peut être recommandée.

Traitement adjuvant

Chez les adultes (≥18 ans) et les adolescents (12 à 17 ans) dès 40 kg

La dose thérapeutique journalière en traitement adjuvant est de 1000 mg/jour (500 mg deux fois par jour). On peut commencer dès le premier jour de traitement avec cette posologie. Selon la réponse clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 3000 mg. Les augmentations ou diminutions de la posologie peuvent s'effectuer toutes les 2-4 semaines par paliers de 1000 mg.

Instructions spéciales pour la posologie

Nourrissons, enfants et adolescents

Chez les nourrissons et les enfants, il convient d'initier le traitement avec Levetiracetam DESITIN Solution.

Nourrissons nés à terme à partir de 1 mois jusqu'à moins de 6 mois

La dose thérapeutique initiale est de 7 mg/kg 2 fois par jour.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 21 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations ou diminutions de doses ne doivent pas dépasser 7 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.

Le traitement chez le nourrisson doit être initié avec Levetiracetam DESITIN Solution.

Recommandations posologiques chez le nourrisson de moins de 6 mois

Nourrissons et enfants en bas âge de 6 à 23 mois, enfants de 2 à 11 ans et adolescents de 12 à 17 ans pesant moins de 40 kg

Chez les enfants, il convient d'initier le traitement avec Levetiracetam DESITIN Solution.

Chez les enfants, la posologie thérapeutique initiale est de 10 mg/kg de poids corporel deux fois par jour.

Selon l'amélioration clinique et la tolérance, la posologie peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg deux fois par jour. Les augmentations ou diminutions de la posologie peuvent s'effectuer toutes les 2-4 semaines par paliers de 10 mg/kg deux fois par jour. La dose minimale efficace doit être utilisée.

Les enfants et les adolescents de 40≥ kg sont traités avec la même posologie que les adultes.

Recommandations posologiques chez le nourrisson à partir de 6 mois, l'enfant et l'adolescent:

¹Les enfants de 20 kg ou moins doivent de préférence commencer le traitement par Levetiracetam Desitin 100 mg/ml solution buvable.

²La posologie chez l'enfant et l'adolescent de 40 kg ou plus est la même que chez l'adulte.

Un conditionnement de Levetiracetam Desitin Solution est disponible:

– Un flacon de 300 ml avec une seringue doseuse de 1 ml graduée tous les 0,05 ml (correspondant à 5 mg) ainsi qu'avec une seringue doseuse de 10 ml graduée tous les 0,25 ml (correspondant à 25 mg). Afin d'assurer la précision du dosage, la seringue doseuse de 1 ml doit être utilisée chez les nourrissons à partir de 1 mois et jusqu'à moins de 6 mois.

Patients âgés (à partir de 65 ans)

Chez les patients âgés, une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine est recommandée (voir «Insuffisance rénale»).

Insuffisance rénale

Chez l'adulte, la posologie journalière (dose d'entretien) de Levetiracetam DESITIN doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.

Lors de l'utilisation du tableau ci-dessous, il est nécessaire d'évaluer la clairance de la créatinine (ClCr) du patient en ml/min. Celle-ci peut être estimée en dosant le taux de créatinine sérique (mg/dl) et en appliquant la formule suivante:

ClCr (ml/min) = [(140-âge (ans)) × poids (kg)]: [72 × créatinine sérique (mg/dl)] (× 0,85 pour les femmes).

Ensuite, la ClCr est adaptée à la surface corporelle (Sc) comme suit:

ClCr (ml/min/1,73 m²) = ClCr (ml/min): Sc patient (m²) × 1,73.

Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent atteints d'insuffisance rénale, pesant plus de 50 kg:

* Au premier jour de traitement par lévétiracétam, une dose initiale de 750 mg est recommandée.

** Après dialyse, une dose supplémentaire de 250-500 mg est recommandée.

Bien que l'étude n'ait été effectuée que chez des insuffisants rénaux adultes, la dose de lévétiracétam devrait être également adaptée à la fonction rénale chez les nourrissons, enfants et adolescents atteints d'insuffisance rénale.

La Clcr en ml/min/1,73 m² peut être déterminée à partir de la créatinine sérique (mg/dl) chez l'adolescent, l'enfant et le nourrisson, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz):

Clcr (ml/min/1,73 m²) = Taille (cm) × ks: Créatinine sérique (mg/dl).

ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusqu'à 1 an; ks = 0,55 chez l'enfant de moins de 13 ans et l'adolescente; ks = 0,7 chez l'adolescent.

Ajustement posologique chez le nourrisson, l'enfant et l'adolescent, atteints d'insuffisance rénale, pesant moins de 50 kg:

¹ Une dose initiale de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) est recommandée le premier jour du traitement par le lévétiracétam.

² Une dose initiale de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premier jour du traitement par le lévétiracétam.

³Après la dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) est recommandée.

⁴Après la dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, une adaptation posologique n'est pas nécessaire. En cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut induire une fausse estimation du degré d'insuffisance rénale.

C'est pourquoi il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'entretien quotidienne lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1,73 m².

Arrêt du traitement

Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel du traitement par Levetiracetam DESITIN doit être réalisé de manière progressive (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Contre-indications

Hypersensibilité à l'égard du lévétiracétam, de substances apparentées ou de l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Nourrissons, enfants et adolescents

Les données existantes concernant les enfants ne laissent supposer aucune influence sur la croissance et la puberté. Cependant, les effets à long terme sur l'apprentissage, l'intelligence, la croissance, les fonctions endocriniennes, la puberté et la procréation sont inconnus s'agissant d'enfants.

La sécurité et l'efficacité du lévétiracétam n'ont pas été complètement établies chez le nourrisson âgé de moins d'un an. Seulement 35 nourrissons de moins de 1 an ont été étudiés au cours des essais cliniques, parmi lesquels13 étaient âgés de moins de 6 mois.

La sécurité et l'efficacité du lévétiracétam n'ont pas été étudiées chez les nourrissons de moins de 1 mois.

Les nourrissons prématurés ne doivent pas déjà être traités à partir de 1 mois, car leur maturation rénale n'est pas encore achevée à ce stade et l'élimination rénale du lévétiracétam n'est par conséquent pas garantie.

Fréquence des crises

Une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises a été rapportée chez 14% des patients adultes et pédiatriques (4 à 16 ans) atteints de crises partielles traités par lévétiracétam et chez 26% des patients adulte et 21% des patients pédiatriques sous placebo.

Absences

Quand Levetiracetam a été utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent présentant une épilepsie généralisée idiopathique, il n'y a pas eu d'effet dans le sens d'une diminution de la fréquence des absences.

Hémogramme

Des cas de diminution du nombre de cellules sanguines (neutropénie, agranulocytose, leuecopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été décrits en rapport avec la prise de lévétiracétam et ce généralement au début du traitement. Une numération formule sanguine complète est recommandée chez les patients présentant une faiblesse significative, une pyrexie, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (voir «Effets indésirables»)

Suicide

Il existe des rapports de suicides, de tentatives de suicide et de pensées suicidaires chez des patients (adultes et enfants) traités par lévétiracétam.

Les patients, leurs proches ou d'autres personnes concernées devraient dès lors être informés dans le cadre d'un entretien détaillé qu'il leur faut contacter sans délai un médecin en cas d'aggravation de l'humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d'hostilité/agressivité ou d'autres modifications du comportement ou de la personnalité, et notamment lors de l'expression de pensées suicidaires. Il faut tenir compte du fait que la suicidalité peut ne s'annoncer dans bien des cas que par des modifications du comportement. Avant le début du traitement, il convient d'investiguer la présence anamnestique de l'un des facteurs de risque suicidaire avérés, p.ex. affections psychiatriques et suicidalité, puis de peser très soigneusement le rapport bénéfice/risque, justement sous cet aspect.

Réactions cutanées graves

Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14^e et le 17^e jour). Des cas se produisant encore après quatre mois de prise et plus tard ont cependant été observés. Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes d'une SSJ ou d'une NETs (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au patientconcerné.

Réactions d'hypersensibilité à impact systémique

Les exanthèmes généralisés peuvent aussi survenir dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité associé à l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, adénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, bilan hépatique ou rénal anormal, ou à d'autres symptômes évoquant un impact systémique (cf. «Effets indésirables - SHM: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [syndrome DRESS]»). Ce syndrome présente un degré de gravité clinique extrêmement variable, avec parfois une issue fatale. Il importe de tenir compte du fait que les premiers signes systémiques d'une hypersensibilité (fièvre, adénopathie par exemple) peuvent être manifestes alors qu'aucune altération cutanée n'est apparente.

Il convient d'une manière générale d'arrêter immédiatement les prises de lévétiracétam lorsque surviennent des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité.

Autres éléments

Levetiracetam DESITIN 100 mg/ml Solution buvable contient des parahydroxybenzoates au titre d'agents conservateurs (méthylparabène (E 218) et propylparabène (E216) susceptibles d'entraîner des réactions allergiques (éventuellement tardives).

Interactions

Il a été démontré in vitro que le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent chez l'homme ni l'activité des principales iso-enzymes du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'époxyde hydrolase. Le lévétiracétam n'influence pas non plus la glucuronidation in vitro de l'acide valproïque et n'a exercé qu'un effet faible ou nul sur la conjugaison d'éthinylestradiol en cultures d'hépatocytes humains.

A des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une induction modérée de CYP2B6 et CYP3A4; à des concentrations de Cmax cependant, telles qu'elles s'obtiennent lors d'une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés sans importance clinique. Une interaction par inhibition ou induction enzymatique du lévétiracétam avec d'autres substances est très improbable.

Le probénécide diminue la clairance rénale du métabolite principal, mais non celle du lévétiracétam. La concentration du métabolite principal reste cependant faible. Il est possible que d'autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent aussi la clairance rénale de ce métabolite. L'effet du lévétiracétam sur le probénécide n'a pas été étudié, et l'influence du lévétiracétam sur d'autres médicaments à sécrétion active, tels que les AINS, les sulfamidés et le méthotrexate, est inconnue.

L'administration concomitante d'autres antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, primidone et gabapentine) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam et à l'inverse, le lévétiracétam n'influence pas les concentrations sériques de ces antiépileptiques.

Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques (4-17 ans) a confirmé que le traitement adjuvant par lévétiracétam n'influence pas les taux sériques à l'état d'équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés simultanément. Des résultats similaires ont été observés avec le topiramate et la lamotrigine. Toutefois, des antiépileptiques inducteurs enzymatiques (p.ex. carbamazépine) ont augmenté de 22%la clairance du lévétiracétam et diminué de 22% sa demi-vie. Cette observation n'a cependant pas été jugée d'importance clinique et ne nécessite pas d'adaptation posologique.

Les études pharmacocinétiques n'indiquent pas d'interactions avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) et la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone), ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.

Il n'y a pas de données sur une éventuelle interaction entre le lévétiracétam et l'alcool.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception sûre pendant toute la durée du traitement. Si une femme planifie une grossesse, le traitement par le lévétiracétam doit être reconsidéré. Comme avec d'autres médicaments antiépileptiques, un arrêt soudain de la prise du lévétiracétam doit être évité car cela peut provoquer des crises de sevrage et un état de mal épileptique, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l'enfant à naître. Une monothérapie est à privilégier dans la mesure du possible, car un traitement par plusieurs médicaments antiépileptiques pourrait être asssocié – selon sa combinaison – à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie.

Grossesse

Une forte proportion des données post-marketing sur les femmes enceintes qui ont reçu une monothérapie par le lévétiracétam (sur plus de 1800 femmes, 1500 femmes ont pris due lévétiracétam au cours du primier trimestre de la grossesse), n'indique pas d'augmentation du risque de malformations congénitales sévères. Il n'existe que peu dedonnées sur le développement neurologique chez les enfants exposés in utero à Levetiracetam DESITIN en monothérapie avec lévétiracétam DESITIN. Les études épidémiologiques actuelles (portant sur eviron 100 enfants) n'indiquent pas d'un risque de troubles ou de retards du développement neurologique.

Le lévétiracétam peut être utilisé pendant la grossesse si, après une évaluation minutieuse, il est considéré comme cliniquement nécessaire. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.

Comme pour d'autres médicaments antiépileptiques, des modifications physiologiques pendant la grossesse peuvent influencer la concentration plasmatique du lévétiracétam.

Certains rapports signalent une diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam pendant la grossesse.

Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% du taux initial avant le début de la grossesse).

Chez les femmes enceintes traitées par le lévétiracétam, une surveillance clinique appropriée doit être assurée.

Administration pendant l'allaitement

Le lévétiracétam est excrétédans le lait maternel. L'allaitement n'est donc pas recommandé. Cependant, si le traitement de lévétiraceétam devait être nécessaire pendant l'allaitement, il faudra évaluer les bénéfices et les risques du traitement en considérant l'importance de l'allaitement pour le nourrisson.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques. Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude des effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée. Sur la base d'une sensibilité individuelle possible, un état de somnolence ou d'autres troubles nerveux centraux peuvent se produire chez certains patients en début de traitement ou après une augmentation de la posologie. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors d'activités qui exigent une bonne habileté, p.ex. la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le médecin traitant devrait tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d'études dans lesquelles le lévétiracétam était associé à d'autres antiépileptiques. C'est pourquoi l'attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n'était pas toujours possible.

Les données de sécurité et de tolérance recueillies au cours des étudesmenées chez des patients adultes ayant des crises partielles ont montré que des effets indésirables sont survenus chez 46,4% des patients adultes du groupe lévétiracétam et 42% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients du groupe lévétiracétam et 2,0% des patients du groupe placebo ont souffert d'effets indésirables graves.

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients adultes étaient la somnolence, l'asthénie et la torpeur. Une analyse d'ensemble des données de sécurité et de tolérance n'a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et le degré de sévérité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.

Sous monothérapie lors de crises partielles, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.

Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) a montré que 33,3% des patients dans le groupe lévétiracétam et 30,0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des adultes souffrant de crises partielles (33,3% versus 46,4%).

Une étude menée chez des adultes et des enfants (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39,2% des patients du groupe lévétiracétam et 29,8% des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment était la fatigue.

Nourrissons à partir de 1 mois, enfants et adolescents

Une étude réalisée chez l'enfant (de 1 mois à moins de 4 ans) ayant des crises partielles a montré que 21,7% des patients du groupe lévétiracétam et 7,1% des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Aucun effet indésirable grave n'est survenu chez les patients du groupe lévétiracétam ni chez les patients du groupe placebo. Au cours de l'étude de suivi à long terme N01148, les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe des patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans ont été: irritabilité (7,9%), convulsion (7,2%), somnolence (6,6%), hyperactivité psychomotrice (3,3%), trouble du sommeil (3,3%) et agressivité (3,3%). Les résultats de sécurité obtenus chez les jeunes enfants concordent avec le profil de tolérance du lévétiracétam chez les enfants et les adolescents de 4 à 16 ans.

Au cours d'un essai clinique chez des enfants (4 à 16 ans), des effets indésirables sont survenus chez 55,4% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et chez 40,2% de ceux du groupe placebo; ces effets ont été estimés sévères chez 0% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et chez 1% de ceux du groupe placebo.

Les effets indésirables les plus fréquents chez la population pédiatrique ont été la somnolence, l'hostilité, la nervosité, la labilité émotionnelle, l'agitation, l'asthénie, l'anorexie et les céphalées.

Par ailleurs, des symptômes psychopathologiques ont été observés, tels qu'agitation, dépersonnalisation, hyperkinésie, troubles de la personnalité. De tels événements comportementaux et psychopathologiques sont survenus plus souvent chez les enfants que chez les adultes (38,6% vs 18,6%).

Une étude de sécurité dans la population pédiatrique, étude de «non infériorité», en double aveugle, contrôlée contre placebo, a évalué les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez des enfants âgés de 4 à 16 ans et souffrant de crises partielles. Le lévétiracétam s'est avéré équivalent au placebo quant à la différence par rapport aux valeurs initiales du «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score» dans la population de patients «per protocole». Les résultats se rapportant au comportement et à l'état émotionnel indiquent une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par le lévétiracétam. Ce résultat a été déterminé dans des conditions standardisées en utilisant une échelle de mesure validée (CBCL – Achenbach Child Behavior CheckList). Cependant, les participants à l'étude traités par le lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme en ouvert n'ont présenté, en moyenne, aucune aggravation du comportement et de l'état émotionnel; les résultats portant sur le comportement agressif n'étaient en particulier pas plus mauvais que les valeurs initiales.

Les effets indésirables observés au cours d'essais cliniques (adultes, adolescents,enfants et nourrissons à partir d'un mois) et issus de l'expérience post-commercialisation sont listés en fonction des classes d'organes et par fréquence dans le tableau suivant. Pour les essais cliniques, la fréquence d'effets indésirables est définie comme suit: très fréquents: ≥1/10; fréquents: ≥1/100 à <1/10; occasionnels: ≥1/1000 à <1/100; rares: ≥1/10'000 à <1/1'000; très rares: <1/10'000, cas isolés inclus.

Les données de pharmacovigilance sont insuffisantes pour en estimer l'incidence dans la population traitée.

Infections et infestations

Très fréquents: nasopharyngite.

Rare: infection.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquents: thrombocytopénie.

Expérience après commercialisation: pancytopénie (une aplasie médullaire a été constatée dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie..

Affections du système immunitaire

Expérience après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en gare et précautions»), réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: anorexie.

Peut fréquent: prise de poids.

Expérience après commercialisation: perte de poids, hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Fréquents: dépression,  hostilité, agressivité, insomnies, nervosité, irritabilité.

Peu fréquent: labilité émotionnelle/sautes d'humeur, agitation.

Rare: troubles de la personnalité, pensées anormales.

Expérience après commercialisation: trouble du comportement, colère, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucinations, troubles psychotiques, pensées suicidaires, tentative de suicide, suicide.

Affections du système nerveux

Très fréquents: somnolence, céphalée.

Fréquents: convulsions, torpeur, tremblement, troubles de l'équilibre.

Peu fréquent: amnésie, troubles de la coordination/ataxie. troubles de l'attention, altération de la mémoire.

Rare: hyperkinésie

Expérience après commercialisation: choréoathétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, troubles de la marche.

Affections oculaires

Peu fréquents: diplopie, vue trouble.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: vertige.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissements.

Expérience après commercialisation: pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Expérience après commercialisation: insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.

Affections du rein et des voies urinaires

Expérience après commercialisation: insuffisance rénale aiguë.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée.

Peut fréquents: eczéma, prurit.

Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème multiforme et alopéciedans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam), angio-œdème.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peut fréquents: myalgie.

Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang¹.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: asthénie, fatigue

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Peu fréquents: blessures.

Description d'effets indésirables sélectionnés:

¹La rhabdomyolyse et l'augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.

Surdosage

Symptômes

Lors d'un surdosage de lévétiracétam, des cas de somnolence, agitation, agression, troubles de la conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés.

Mesures à prendre en cas de surdosage

On ne connaît pas d'antidote spécifique au lévétiracétam. Le traitement d'un surdosage est symptomatique et peut comprendre une hémodialyse. Le taux d'extraction par dialyse atteint 60% pour le lévétiracétam et 74% pour son métabolite.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AX14

Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (S-énantiomère de l'éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine-acétamide). Sa structure chimique n'est pas apparentée aux antiépileptiques connus.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas encore complètement élucidé, mais semble être différent de celui des antiépileptiques connus. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie ni les caractéristiques cellulaires de base, ni la neurotransmission normale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam influence le taux intraneuronal de Ca2+ en inhibant partiellement le flux de Ca2+ médié par les canaux de type N et en diminuant la libération de Ca2+ de ses réserves intraneuronales. Il inverse en outre la diminution des flux médiés par GABA et glycine induits par le zinc et les β-carbolines. Par ailleurs, des études in vitro montrent que le lévétiracétam se lie à un site spécifique dans le tissu cérébral de rongeurs. Il s'agit de la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'exocytose de neurotransmetteurs.

Le lévétiracétam et ses analogues présentent un degré d'affinité de liaison à la protéine vésiculaire synaptique 2A en corrélation avec la puissance de la protection anticonvulsive dans le modèle d'épilepsie des souris audiogènes. Cette observation suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique pourrait contribuer au mécanisme d'action antiépileptique de la substance.

Pharmacodynamique

Le lévétiracétam n'agit pas dans les modèles de screening classiques pour anticonvulsivants. Il offre toutefois une bonne protection contre les crises dans un grand nombre de modèles animaux de crises partielles ou primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et celles pouvant déclencher des effets secondaires.

Efficacité clinique

Traitement adjuvant de crises partielles avec et sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons épileptiques nés à terme à partir de 1 mois

L'efficacité et la sécurité du lévétiracétam a été étudiée chez plus de 3000 patients et volontaires. La preuve principale d'efficacité a été fournie par trois essais cliniques randomisés et contrôlés contre placebo chez 904 patients adultes. Les participants étaient atteints d'épilepsie réfractaire dont les crises avec ou sans généralisation secondaire survenaient malgré un traitement de fond par une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif du lévétiracétam a été démontré. Le traitement adjuvant par lévétiracétam aux doses journalières de 1000 à 3000 mg a pu diminuer significativement la fréquence de crises par rapport au placebo chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire partielle. Cette diminution était de 17% et 40% de la valeur initiale en comparaison avec 6-7% sous placebo. La réponse dans le groupe actif se situait entre 22 et 42% (placebo 10-16%).

Chez les patients pédiatriques(de 1 mois à moins de 4 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 116 patients avec une durée de traitement de 5 jours. Au cours de cette étude, les patients ont reçu une dose quotidienne de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg de solution buvable, conformément à la recommandation posologique en fonction de l'âge. Dans cette étude, une dose de 20 mg/kg/jour allant jusqu'à 40 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons de 1 mois à moins de 6 mois et une dose de 25 mg/kg/jour allant jusqu'à 50 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons et les enfants de 6 mois à moins de 4 ans. La dose quotidienne totale a été administrée en deux prises.

Le critère principal d'efficacité a été le taux en pourcentage de patients répondeurs chez lesquels de la fréquence des crises partielles quotidiennes a diminué d'au moins 50%, par rapport aux valeurs initiales, cette fréquence ayant été évaluée par une lecture centralisée en aveugle sur une vidéo-EEG de 48 heures. L'analyse de l'efficacité a porté sur 109 patients ayant eu au moins une vidéo-EEG de 24 heures pendant la période de référence et pendant la période d'évaluation. 43,6% des patients traités par le lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont été considérés comme répondeurs. Les résultats sont concordants et homogènes dans tous les groupes d'âge. Lors de la poursuite du traitement à long terme, 8,6% des patients étaient libres de crise pendant au moins 6 mois et 7,8% pendant au moins 1 an.

Chez les enfants et les adolescents (de 4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été évaluée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez 198 patients et avec une durée de traitement de 14 semaines. Dans cette étude, les patients ont reçu le lévétiracétam à une dose fixe de 60 mg/kg/jour (répartie en 2 prises).

44,6% des patients traités par le lévétiracétam et 19,6% des patients ayant reçu le placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus de la fréquence hebdomadaire des crises partielles par rapport à la valeur initiale. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4% des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2% des patients depuis au moins 1 an.

En association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile

L'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3% des patients traités par lévétiracétam et 23,3% des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50% du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6% des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.

En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique

L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsie-absences de l'enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil).

Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant et a été répartie en 2 prises quotidiennes égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine.

Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% pendant au moins un an.

Monothérapie de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez des patients épileptiques à partir de 16 ans

L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été démontrée dans un essai clinique de non-infériorité par rapport à la carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) selon un plan en double aveugle et groupes parallèles chez 576 patients dès 16 ans dont l'épilepsie avait été diagnostiquée nouvellement ou récemment. Les patients devaient présenter, soit des crises partielles non provoquées, soit des crises généralisées cloniques-toniques. Ils étaient randomisés pour recevoir 400-1200 mg de carbamazépine CR ou 1000-3000 mg de lévétiracétam par jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0% des patients sous lévétiracétam et 72,8% de ceux sous carbamazépine CR n'ont pas présenté de crise pendant six mois; la différence absolue calculée entre les traitements était de 0,2% (IC95%: -7,8; 8,2). Plus de la moitié des patients sont restés exempts de crises pendant 12 mois (56,6% des patients sous lévétiracétam et 58,5% sous carbamazépine CR).

Passage à une monothérapie

Chez 36 de 69 patients (adultes) (52%) atteints d'épilepsie focale qui avaient bien répondu à un traitement adjuvant par lévétiracétam, cet effet était encore manifeste pendant 12 semaines après le passage à une monothérapie sous lévétiracétam.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique est caractérisé par une linéarité de dose associée à une faible variabilité intra- et interindividuelle. La clairance ne change pas après une administration répétée. Il n'existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique de volontaires sains et de patients épileptiques est comparable.

Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques peuvent être prédits à partir de la dose orale administrée (mg/kg de poids corporel). Il n'est donc pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques de lévétiracétam.

Adultes (≥18 ans) et adolescents (12-17 ans)

Absorption

Le lévétiracétam est rapidement absorbé après son administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte env. 1,3 heures après la prise. La biodisponibilité orale absolue atteint presque 100%. Dans le cas d'une administration biquotidienne, l'état d'équilibre est atteint en 2 jours. La concentration plasmatique maximale (Cmax) s'élève à 31 µg/ml après une dose unique de 1000 mg et à 43 µg /ml après une dose répétée de 1000 mg deux fois par jour. L'absorption n'est pas influencée par la prise de nourriture.

Distribution

Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam atteint presque 0,5-0,7 l/kg, valeur très proche du volume du liquide intra- et extracellulaire.

Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été démontrée (le rapport entre les concentrations salivaire et plasmatique se situait entre 1 et 1,6).

Métabolisme

La voie principale de métabolisation est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) vers un métabolite inactif. Les isoenzymes du cytochrome P450 hépatique n'y participent pas.

L'hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans divers tissus et dans le sang complet, mais pas dans le plasma. Par ailleurs, deux autres métabolites mineurs ont été identifiés. L'un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l'autre par l'ouverture de ce cycle (0,9% de la dose). D'autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.

Une interconversion des énantiomères n'a été observée in vivo ni pour le lévétiracétam ni pour son principal métabolite inactif.

Elimination

La demi-vie plasmatique est de 7,2 heures. La clairance corporelle totale est en moyenne de 0,96 ml/min/kg.

L'élimination se fait principalement par voie urinaire (env. 95%), 0,3% seulement de la dose sont éliminés dans les fèces. L'excrétion rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal au cours des premières 48 heures s'élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam est de 0,6 ml/min/kg, celle du métabolite de 4,2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est excrété par filtration glomérulaire, puis réabsorbé dans les tubules, alors que le métabolite subit une filtration glomérulaire et en plus une sécrétion active au niveau tubulaire. L'élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d'env. 40%, atteignant 10-11 heures, ce qui est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants (4–12 ans)

Après l'administration d'une dose unique de 20 mg/kg à des enfants épileptiques (6-12 ans), la demi-vie du lévétiracétam est de 6,0 heures. La clairance corporelle totale est d'environ 30% supérieure à celle des épileptiques adultes.

Après l'administration orale répétée (20 à 60 mg/kg/jour), le lévétiracétam a été rapidement absorbé chez les enfants épileptiques (4 à 12 ans). Les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 0,5–1,0 heure après la prise. La demi-vie d'élimination se situe à environ 5 heures. La clairance corporelle totale est de 1,1 ml/min/kg.

Nourrissons nés à terme et enfants (de 1 mois à moins de 4 ans)

Après administration unique d'une dose (20 mg/kg) de solution buvable 100 mg/ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans) le lévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration plasmatique était observé approximativement une heure après l'administration. Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que la demi-vie était plus courte (5,3 heures) que chez l'adulte (7,2 heures) et la clairance apparente plus rapide (1,5 ml/min/kg) que chez l'adulte (0,96 ml/min/kg).

Dans les analyses pharmacocinétiques de population réalisées chez des patients de 1 mois à 16 ans, le poids corporel s'est révélé significativement corrélé à la clairance corporelle apparente (augmentation de la clairance parallèle à l'augmentation du poids corporel) et au volume apparent de distribution. L'âge aussi a eu une influence sur ces deux paramètres. Cet effet était particulièrement prononcé pour les nourrissons, a diminué avec l'avancée en âge, pour devenir négligeable vers 4 ans.

Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observé une augmentation d'environ 20% de la clairance corporelle apparente du lévétiracétam lorsqu'il a été co-administré à un antiépileptique inducteur enzymatique.

Insuffisants rénaux

La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'adapter la dose journalière d'entretien de Levetiracetam DESITIN en fonction de la clairance de la créatinine des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients adultes anuriques atteints d'affections rénales au stade terminal, la demi-vie est d'environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Lors d'une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.

Insuffisants hépatiques

Chez les patients dont la fonction hépatique n'est que légèrement ou modérément atteinte, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. Elle est en revanche diminuée de plus de 50% chez la plupart des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère en raison d'une atteinte simultanée de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Sur la base d'études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme. Les études effectuées chez la souris et le rat n'ont indiqué aucun potentiel carcinogène du lévétiracétam.

Les effets secondaires survenus chez le rat et dans une moindre mesure chez la souris après exposition aux doses utilisées en thérapeutique humaine et qui, n'ont pas été observés dans les essais cliniques mais pourraient être pertinents pour l'utilisation clinique, concernaient des modifications hépatiques suggérant une réaction d'adaptation, comme p.ex. augmentation du poids du foie, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques plasmatiques.

Dans des études toxicologiques de reproduction chez le rat avec des taux de principe actif analogues ou supérieurs à ceux en usage chez l'homme, le lévétiracétam s'est avéré toxique pour le développement (augmentation des modifications squelettiques/anomalies mineures du squelette, croissance retardée, mortalité accrue des jeunes animaux). Chez le lapin, après des doses toxiques pour la mère, on a observé des effets nuisibles sur l'embryon (mort de l'embryon, augmentation des anomalies du squelette et des malformations). Le taux de principe actif ne produisant pas encore d'effet toxique chez le lapin est environ de 4 à 5 fois supérieur au taux de principe actif chez l'homme.

Les études menées chez le rat et le chien nouveau-nés et juvéniles n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur aucun des paramètres standard d'évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour. L'exposition des animaux était nettement supérieure à celle obtenue chez l'être humain après administration de la dose maximale recommandée.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune influence du lévétiracétam sur des méthodes de diagnostic n'est connue.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «À utiliser jusqu'au» sur le récipient. Après ouverture du flacon, utiliser la solution dans les 4 mois.

Remarques concernant le stockage

Minipacks avec mini-comprimés pelliculés:

Conserver à 15-30 °C dans l'emballage original et hors de portée des enfants.

Solution:

Conserver à 15-30 °C dans l'emballage original et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62069

61848

(Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Desitin Pharma Sàrl, 4410 Liestal

Mise à jour de l’information

Décembre 2018