Ryzodeg Penfill Inj Lös 5 cartridge 3 ml

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Qu'est-ce que Ryzodeg Penfill et quand doit-il être utilisé?

Ryzodeg Penfill est utilisé sur prescription médicale pour le traitement du diabète sucré de type 1 chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 2 ans. Ryzodeg Penfill est utilisé sur prescription médicale pour le traitement du diabète sucré de type 2 chez les adultes, si un traitement à l'insuline est nécessaire. Il aide votre organisme à diminuer la glycémie.

Ryzodeg Penfill contient deux sortes du principe actif insuline:

• Une insuline basale appelée «insuline dégludec» – elle a un effet de longue durée sur la diminuation du taux de sucre dans le sang.
• Une insuline à action rapide nommée «insuline aspart» - elle diminue le taux de sucre dans le sang peu après l'injection.

Les cartouches Ryzodeg Penfill sont destinées à l'emploi avec les systèmes d'injection d'insuline de Novo Nordisk et les aiguilles NovoFine ou NovoTwist.

Votre médecin vous prescrira Ryzodeg Penfill seul ou en association avec d'autres antidiabétiques.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Pour obtenir un contrôle optimal de votre glycémie, respectez scrupuleusement les recommandations de votre médecin et/ou de l'équipe médicale spécialisée concernant le type d'insuline, la posologie, l'heure de l'administration, la surveillance de la glycémie, le régime alimentaire et l'activité physique.

Quand Ryzodeg Penfill ne doit-il pas être utilisé?

Ryzodeg Penfill ne doit pas être utilisé:

• Si vous présentez une allergie (hypersensibilité) à l'insuline dégludec, à l'insuline aspart ou à l'un des autres composants de Ryzodeg Penfill (voir sous «Que contient Ryzodeg Penfill?»).
• Si vous supposez que votre glycémie est trop basse (un état nommé «hypoglycémie»; voir sous «Quels effets secondaires Ryzodeg Penfill peut-il provoquer?»).

N'utilisez pas Ryzodeg Penfill si l'un des points mentionnés ci-dessus vous concerne. Si vous avez des doutes, parlez-en avec votre médecin ou votre pharmacien.

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Ryzodeg Penfill?

Taux de sucre dans le sang trop bas (hypoglycémie)

Chez les diabétiques traités à l'insuline, il existe par principe un risque de taux insuffisant de sucre dans le sang (hypoglycémie), surtout en cas d'injections irrégulières, de repas irréguliers (p.ex. omission d'un repas), après des vomissements et/ou de la diarrhée, lors d'activités physiques inhabituelles, de fortes fluctuations de la glycémie ou lorsque celle-ci est en moyenne basse, ou encore au début du traitement.

Dans certaines situations, entre autres lors d'un changement de préparation, les signes d'alerte de l'hypoglycémie peuvent être atténués, de sorte que l'hypoglycémie peut se manifester inopinément; voir sous «Quels effets secondaires Ryzodeg Penfill peut-il provoquer?».

Afin de prévenir les hypoglycémies, ayez toujours sur vous quelques morceaux de sucre ou du sucre de raisin (pas de succédanés de sucre), et prenez-les dès que les premiers signes apparaissent.

Ryzodeg Penfill ne doit être envisagé chez les enfants et les adolescents qu'après un examen attentif des autres options thérapeutiques de la part de votre médecin. Il convient de veiller tout particulièrement à ce que la dose d'insuline soit bien équilibrée avec la prise alimentaire et l'activité physique afin de minimiser le risque d'hypoglycémie. Ryzodeg a été associé à une augmentation de cas d'hypoglycémie sévères dans une étude clinique chez les enfants et les adolescents par rapport au traitement classique avec les insulines à action prolongée et à action rapide.

Taux de sucre dans le sang trop élevé (hyperglycémie)

Chez les diabétiques, il existe par principe également un risque d'hyperglycémie. Celle-ci peut apparaître

• si vous avez oublié de prendre votre insuline;
• si vous prenez, plusieurs fois de suite, moins d'insuline que ce dont vous avez besoin;
• si vous souffrez d'infection ou de fièvre;
• si vous avez mangé plus que d'habitude;
• si vous faites moins d'activité physique que d'habitude.

Vous trouverez de plus amples informations et la description des symptômes d'alerte lors d'une glycémie trop élevée dans la rubrique «Quels effets secondaires Ryzodeg Penfill peut-il provoquer?»

Si vous êtes traité(e) par Ryzodeg Penfill, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant:

• d'augmenter votre niveau d'activité physique;
• de modifier votre alimentation habituelle;
• d'effectuer un voyage dans une autre zone horaire.

Ces situations peuvent influencer votre glycémie.

Si vous arrêtez de prendre votre insuline

Cela peut provoquer une hyperglycémie sévère (un taux de sucre dans le sang très élevé) et une acidocétose (formation d'acide dans le sang liée au fait que l'organisme dégrade de la graisse à la place de sucre). N'arrêtez jamais de prendre votre insuline sans en avoir parlé à un médecin. Celui-ci vous dira ce qu'il faut faire.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'autres maladies, si vous êtes allergique ou si vous prenez en même temps d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication). Cela est important car ces médicaments peuvent influencer l'effet de l'insuline et/ou la glycémie. Dans ce cas, il peut être nécessaire d'adapter la quantité d'insuline administrée afin d'éviter des glycémies trop faibles ou trop élevées. Veuillez en tenir compte non seulement quand vous prenez un nouveau médicament, mais également lorsque vous l'arrêtez à nouveau. La liste ci-après mentionne des exemples d'interactions avec d'autres médicaments. Votre médecin ou pharmacien dispose d'une liste détaillée.

Parmi les médicaments pouvant provoquer une baisse de la glycémie, on trouve certains médicaments destinés au traitement de l'hypertension artérielle, de maladies infectieuses, de la dépression et de la fièvre/de douleurs (p.ex. l'aspirine). L'alcool peut provoquer une aggravation dangereuse de l'hypoglycémie. Les bêta-bloquants peuvent affaiblir ou masquer les signes d'une hypoglycémie.

Parmi les médicaments susceptibles de provoquer une hausse de la glycémie, on trouve entre autres des contraceptifs oraux, des corticostéroïdes, certains médicaments utilisés dans le traitement du sida, de l'asthme ou d'allergies, ainsi que certains neuroleptiques et diurétiques.

La consommation de marihuana peut, elle aussi, provoquer une hausse de la glycémie (d'autres substances illégales n'ont pas été testées).

Si vous buvez de l'alcool, votre besoin d'insuline peut varier, car votre glycémie augmente ou diminue. Une surveillance étroite est recommandée.

Certains médicaments peuvent provoquer aussi bien une hausse qu'une baisse de la glycémie.

Pioglitazone – un antidiabétique oral utilisé pour le traitement du diabète sucré de type 2. Chez certains patients présentant un diabète sucré de type 2 depuis longtemps et des maladies cardiaques ou ayant subi un accident vasculaire dans le passé, traités à la pioglitazone et à l'insuline, une insuffisance cardiaque peut se développer. Veuillez immédiatement informer votre médecin si vous constatez des signes d'une telle insuffisance comme un souffle court inhabituel, une prise de poids rapide et des gonflements locaux (œdèmes).

Demandez toujours quelles sont les interactions possibles si un médicament vous est nouvellement prescrit ou si vous achetez un médicament en pharmacie. Pensez au fait que les interactions avec d'autres médicaments ne sont pas toujours prévisibles et que la glycémie devrait être contrôlée fréquemment.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Une glycémie trop basse (hypoglycémie) ou trop élevée (hyperglycémie) peut altérer vos capacités à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Si votre glycémie est trop élevée ou trop basse, vos capacités de concentration ou de réaction peuvent être altérées. Cela peut constituer un danger pour vous-même et pour d'autres personnes. Demandez à votre médecin si vous êtes apte à conduire si:

• vous souffrez souvent d'hypoglycémies;
• vous avez des difficultés à reconnaître une glycémie trop basse;
• vous avez eu des hypoglycémies sévères dans le passé.

Ryzodeg Penfill contient moins de 1 mmol/l de sodium (23 mg) par dose, Ryzodeg est donc considéré pratiquement «exempt de sodium».

Ryzodeg Penfill peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de Ryzodeg chez la femme enceinte. C'est pourquoi Ryzodeg ne doit pas être utilisé durant la grossesse.

Votre dose d'insuline doit éventuellement être modifiée durant la grossesse et après l'accouchement. Durant la grossesse, un contrôle soigneux de votre diabète est nécessaire. Le fait d'éviter des glycémies trop basses (hypoglycémies) est essentiel pour la santé de votre enfant.

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre des médicaments si vous êtes enceinte, envisagez de l'être ou si vous allaitez.

Comment utiliser Ryzodeg Penfill?

Utilisez ce médicament conformément aux prescriptions de votre médecin. Si vous avez des doutes, parlez-en avec votre médecin ou votre pharmacien.

Vous déciderez, en commun accord avec votre médecin:

• Quelle est la dose quotidienne de Ryzodeg Penfill dont vous avez besoin quotidiennement;
• A quel moment vous devez contrôler votre glycémie et si vous avez besoin d'une dose plus élevée ou plus basse.

Posologie

• Respectez toujours les recommandations posologiques de votre médecin.
• Utilisez Ryzodeg Penfill une ou deux fois par jour.
• Prenez le médicament au cours du/des repas principal/aux. S'il n'est pas possible, exceptionnellement, de respecter le moment habituel de l'injection, la dose peut être prise lors d'un repas principal à un autre moment de la journée. Utilisez ensuite ce médicament conformément aux prescriptions de votre médecin.
• Si vous désirez modifier vos habitudes alimentaires, parlez-en d'abord avec votre médecin ou votre pharmacien.

Votre médecin pourra éventuellement modifier votre dose en fonction de votre glycémie.

Demandez à votre médecin si votre traitement doit être adapté dans le cas où vous prendriez d'autres médicaments.

Administration du médicament

Avant la première utilisation de Ryzodeg Penfill, votre médecin ou votre équipe de conseillers en diabétologie vous montrera comment vous injecter correctement le médicament.

Remarques concernant l'utilisation

• Veuillez lire la notice d'emballage jointe à votre appareil d'injection de l'insuline.
• Vérifiez le nom et l'étiquette en couleur sur la cartouche afin de vous assurer qu'il s'agit bien de la bonne insuline.
• Contrôlez toujours la cartouche, y compris le bouchon en caoutchouc. N'utilisez pas la cartouche si elle est endommagée ou si elle comporte une fente entre le bouchon en caoutchouc et la bande blanche.
• Désinfectez la membrane en caoutchouc à l'aide d'une compresse médicale.
• Utilisez une nouvelle aiguille pour chaque injection, afin d'éviter une contamination.

Ryzodeg Penfill ne doit pas être utilisé:

• dans des pompes de perfusion d'insuline;
• si le stylo d'injection est endommagé, retournez-le au distributeur. Pour de plus amples renseignements, respectez le manuel d'utilisateur de votre stylo d'injection.
• si Ryzodeg Penfill est endommagé ou n'a pas été conservé correctement (voir sous «A quoi faut-il encore faire attention?»);
• si l'insuline n'est pas limpide et incolore.

Injection de l'insuline

• Ryzodeg Penfill est administré par injection sous la peau (par voie sous-cutanée). N'injectez pas ce médicament dans une veine ou un muscle.
• Les meilleurs sites pour l'injection sont la face antérieure de votre cuisse, votre paroi abdominale (abdomen) ou le haut de vos bras. Vous devriez procéder à des contrôles réguliers de votre glycémie.
• Changez toujours de site d'injection à l'intérieur de la zone du corps choisie afin de réduire le risque de développer des épaississements ou des amincissements de la peau (voir sous «Quels effets secondaires Ryzodeg Penfill peut-il provoquer?»).
• Injectez l'insuline sous la peau. Utilisez la technique d'injection recommandée par votre médecin ou votre conseillère en diabétologie et conformez-vous au mode d'emploi de votre appareil d'injection.
• Maintenez l'aiguille pendant 6 secondes au moins sous la peau, afin de garantir l'injection de la totalité de la dose.
• Veillez à ôter et éliminer l'aiguille après l'injection. Conservez Ryzodeg Penfill sans l'aiguille. Dans le cas contraire, du liquide pourrait s'écouler, ce qui entraînerait un dosage incorrect.
• Ne remplissez jamais une cartouche Penfill. Les cartouches Ryzodeg Penfill sont destinées à l'emploi avec les systèmes d'injection d'insuline de Novo Nordisk et les aiguilles NovoFine ou NovoTwist.
• En cas de traitement avec Ryzodeg Penfill et un autre type d'insuline, vous devez utiliser deux stylos injecteurs différents, un pour chaque type d'insuline.
• Pour éviter la transmission de maladies, Ryzodeg Penfill ne doit être utilisé que par une seule personne.
• Eliminez l'air de la seringue avant chaque injection, jusqu'à ce qu'une goutte d'insuline apparaisse au bout de l'aiguille.

Emploi chez les enfants et les adolescents

Ryzodeg peut être utilisé au moment du repas principal chez les adolescents et les enfants à partir de 2 ans ayant un diabète de type 1, si l'insulinothérapie à l'insuline à action prolongée et à action rapide n'est pas possible. Lors du passage d'une autre insulinothérapie à Ryzodeg votre médecin pourra réduire la dose d'insuline afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir sous «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Ryzodeg Penfill?»). Ryzodeg doit être utilisé avec une prudence particulière chez les enfants et les adolescents car une incidence plus élevée d'hypoglycémie sévères a été observée dans les essais cliniques (voir sous «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Ryzodeg Penfill?»).

Utilisation chez les personnes âgées

Ryzodeg Penfill peut être utilisé chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Chez les personnes âgées, la glycémie doit toutefois être contrôlée plus fréquemment. Discutez avec votre médecin d'une adaptation de votre dose.

Lors d'atteintes rénales ou hépatiques

Si vous souffrez d'une atteinte rénale ou hépatique, vous devez contrôler votre glycémie plus fréquemment. Discutez avec votre médecin d'une adaptation de votre dose.

Si vous injectez une dose de Ryzodeg Penfill supérieure à la dose prescrite

Si vous injectez trop d'insuline, votre glycémie sera éventuellement trop basse (hypoglycémie) (voir sous «Quels effets secondaires Ryzodeg Penfill peut-il provoquer?»).

Si vous oubliez une dose de Ryzodeg Penfill

Si vous avez oublié une dose, injectez la dose oubliée avec votre repas suivant le même jour, puis utilisez le médicament comme prescrit par votre médecin.

Quels effets secondaires Ryzodeg Penfill peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Ryzodeg Penfill peut entraîner des effets secondaires qui n'apparaissent toutefois pas nécessairement chez chaque patient. Les effets secondaires ci-après peuvent survenir avec ce médicament:

Effets secondaires rapportés très fréquemment (plus de 1 cas sur 10)

Taux de sucre dans le sang trop bas (hypoglycémie)

Une hypoglycémie peut survenir si:

vous buvez de l'alcool, vous vous injectez trop d'insuline, faites plus de sport que d'habitude, mangez trop peu ou omettez un repas.

Signaux d'alerte d'une glycémie trop basse – ceux-ci peuvent apparaître très soudainement:

maux de tête, difficultés d'élocution, palpitations cardiaques, sueurs froides, peau froide et pâle, nausées, faim intense, tremblements, nervosité ou inquiétude, fatigue inhabituelle, faiblesse et somnolence, confusion mentale, problèmes de concentration, modification transitoire de la vision.

Que faire en cas de glycémie trop basse?

• Prenez du sucre de raisin ou un en-cas sucré comme des sucreries, des biscuits ou du jus de fruits (ayez toujours du sucre de raisin ou des en-cas contenant du sucre pour les urgences).
• Mesurez ensuite votre glycémie si possible et reposez-vous.
• Attendez jusqu'à la disparition des signes d'hypoglycémie ou jusqu'à la stabilisation de votre glycémie. Poursuivez ensuite votre traitement insulinique comme d'habitude.

Ce que les autres doivent faire si vous perdez connaissance

Informez toutes les personnes avec lesquelles vous êtes régulièrement en contact que vous souffrez de diabète. Expliquez-leur ce qui peut se passer, notamment que vous risquez de perdre connaissance si votre glycémie est trop basse.

Instruisez-les de ce qu'il faut faire en cas de perte de connaissance:

• elles doivent vous tourner sur le côté;
• elles doivent immédiatement chercher de l'aide médicale;
• elles ne pas vous donner ni à manger ni à boire du fait des risques d'étouffement.

Une injection de glucagon pourrait éventuellement vous permettre de récupérer plus rapidement si vous avez perdu connaissance. Cela ne peut toutefois être effectué que par une personne disposant des connaissances nécessaires.

• Si on vous administre du glucagon, vous avez besoin de sucre ou d'un en-cas sucré dès que vous reprenez connaissance.
• Si vous ne réagissez pas à une injection de glucagon, vous devez être traité(e) à l'hôpital.
• A la longue, une forte hypoglycémie non traitée peut entraîner des lésions cérébrales. Celles-ci peuvent être passagères ou durables, et même mener au décès.

Discutez avec votre médecin d'une adaptation de votre dose si:

• votre glycémie a chuté au point de vous faire perdre connaissance.
• vous avez reçu une injection de glucagon.
• vous aviez eu des hypoglycémies fréquentes ces derniers temps.

La dose ou le moment de vos injections d'insuline, votre alimentation ou votre programme sportif devront alors éventuellement être modifiés.

Effets secondaires rapportés fréquemment (moins de 1 cas sur 10)

Réactions locales: des réactions locales peuvent survenir au site d'injection, notamment des douleurs, rougeurs, gonflements et démangeaisons. Ces réactions disparaissent généralement spontanément après quelques jours. Consultez votre médecin si ces symptômes n'ont pas disparu après quelques semaines. Arrêtez l'utilisation de Ryzodeg et consultez immédiatement un médecin si les réactions deviennent graves. Vous trouverez des informations supplémentaires dans le paragraphe ci-après «Réactions allergiques sévères».

Effets secondaires rapportés occasionnellement (moins de 1 cas sur 100)

Articulations gonflées: au début du traitement par ce médicament, il se peut que votre organisme retienne trop d'eau. Cela peut entraîner des gonflements des chevilles ou d'autres articulations. Cet effet secondaire est toutefois généralement de courte durée.

Effets secondaires rapportés rarement (moins de 1 cas sur 1000)

Ce médicament peut provoquer des réactions allergiques comme des éruptions, un gonflement de la langue et des lèvres, de la diarrhée, des vertiges, une fatigue et des démangeaisons.

Réactions allergiques sévères: si vous développez des réactions allergiques sévères à Ryzodeg ou à l'un des composants de Ryzodeg, arrêtez immédiatement d'utiliser le médicament et consultez un médecin sans attendre. Les signes d'une réaction allergique sévère sont:

• La propagation de réactions locales à d'autres parties du corps;
• Un malaise soudain et accompagné de transpiration;
• Des nausées (vomissements);
• Des difficultés respiratoires;
• Des palpitations cardiaques ou des vertiges.

Fréquence inconnue

Modifications de la peau au site d'injection (lipodystrophie): si vous procédez à des injections trop fréquentes au même endroit, le tissu adipeux sous la peau peut s'amincir (lipoatrophie) ou épaissir (lipohypertrophie). Vous pouvez prévenir de telles modifications cutanées en changeant régulièrement de site d'injection. Veuillez informer votre médecin ou votre équipe de conseillers en diabétologie si vous notez des modifications cutanées chez vous. Si vous poursuivez les injections aux mêmes endroits, ces réactions peuvent s'aggraver et influencer l'absorption du médicament que vous injectez avec le stylo prérempli.

Autres effets secondaires du diabète sucré

Glycémie trop élevée (hyperglycémie)

Une glycémie trop élevée peut survenir si vous:

mangez plus ou faites moins de sport que d'habitude, buvez de l'alcool, avez une infection ou de la fièvre, n'utilisez pas suffisamment d'insuline, utilisez moins d'insuline que ce dont vous avez besoin pendant une durée prolongée, oubliez votre insuline ou l'arrêtez sans en parler avec votre médecin.

Signes d'alerte d'une glycémie trop élevée, apparaissant généralement progressivement:

Rougeur; sécheresse cutanée; somnolence ou fatigue; sécheresse buccale; haleine fruitée (odeur d'acétone); augmentation de la diurèse; soif; perte d'appétit; nausées (vertiges ou vomissements).

Ces symptômes peuvent être les signes de complications sévères, nommées acidocétose. Il s'agit d'une accumulation d'acide dans le sang, étant donné que l'organisme dégrade de la graisse à la place du sucre. Si cette complication n'est pas traitée, elle peut provoquer un coma diabétique et même éventuellement la mort.

Que faire en cas de glycémie trop élevée?

• Contrôlez votre glycémie.
• Contrôlez, si possible, la présence de cétones dans vos urines.
• Procurez-vous immédiatement une aide médicale.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Avant l'ouverture

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas conserver à proximité d'éléments réfrigérants. Ne pas congeler.

En cours d'emploi

Ne conservez pas au réfrigérateur les stylos Ryzodeg Penfill en cours d'emploi ou que vous avez sur vous à titre de rechange. Vous pouvez garder les stylos Ryzodeg Penfill sur vous et les conserver à une température ne dépassant pas 30 °C pour une durée maximale de 4 semaines.

Conservez la cartouche Ryzodeg Penfill dans l'emballage pour la protéger contre la lumière.

Ryzodeg Penfill doit être protégé de la chaleur excessive et de la lumière.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date se réfère au dernier jour du mois indiqué.

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Les médicaments ne doivent pas être éliminés par le système des eaux usées ou avec les déchets ménagers. Lorsque vous n'avez plus besoin d'un médicament, demandez à votre pharmacien comment vous en débarrasser. Ces mesures permettent de protéger l'environnement.

Que contient Ryzodeg Penfill?

Principe actif: Ryzodeg Penfill 100 U/ml contient comme principe actif 70% d'insuline dégludec et 30% d'insuline aspart.

1 ml de solution contient: 100 U d'insuline.

Excipients: glycérol, chlorure de sodium, acétate de zinc, eau pour préparations injectables.

Agents conservateurs: Métacresol 1,72 mg/ml, phénol 1,50 mg/ml.

Numéro d'autorisation

62627 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Ryzodeg Penfill? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Emballages de 5 Ryzodeg Penfill de 3 ml (100 U/ml correspondant à 300 unités par Penfill).

Titulaire de l'autorisation

Novo Nordisk Pharma AG, Zürich.

Fabricant

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en janvier 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos'è Ryzodeg Penfill e quando si usa?

Ryzodeg Penfill è utilizzato su prescrizione medica per il trattamento del diabete mellito di tipo 1 negli adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 2 anni. Ryzodeg Penfill è utilizzato su prescrizione medica per il trattamento del diabete di tipo 2 negli adulti, nel caso che sia necessario un trattamento con insulina. Aiuta l'organismo ad abbassare il livello di zucchero nel sangue (glicemia).

Ryzodeg Penfill contiene come principio attivo due tipi di insulina:

• un'insulina basale chiamata «insulina degludec», che ha un effetto prolungato di riduzione della glicemia;
• un'insulina ad azione rapida chiamata «insulina aspart», che riduce la glicemia appena dopo l'iniezione.

Le cartucce di Ryzodeg Penfill vanno utilizzate solo con dispositivi di iniezione di insulina di Novo Nordisk e aghi NovoFine o NovoTwist. Il suo medico può averle prescritto Ryzodeg Penfill da sola o in combinazione con altri medicamenti antidiabetici.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Per garantire un controllo ottimale della glicemia, segua le indicazioni del medico o del team diabetologico in merito a tipo di insulina, dosaggio, ora della somministrazione, misurazione della glicemia, alimentazione e attività fisica.

Quando non si può usare Ryzodeg Penfill?

Non usi Ryzodeg Penfill:

• se ha un'allergia (ipersensibilità) all'insulina degludec, all'insulina aspart o a uno degli altri componenti di Ryzodeg Penfill (veda «Cosa contiene Ryzodeg Penfill?»);
• se sospetta di avere un livello di zucchero troppo basso (una condizione chiamata ipoglicemia, veda «Quali effetti collaterali può avere Ryzodeg Penfill?»).

Non usi Ryzodeg Penfill se si trova in una di queste condizioni. Se ha dei dubbi, non esiti a rivolgersi al suo medico o al suo farmacista.

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Ryzodeg Penfill?

Livello troppo basso di zucchero nel sangue (ipoglicemia)

Il trattamento insulinico dei pazienti diabetici, in linea di massima, comporta il rischio di insorgenza di un'ipoglicemia, in particolare in caso di iniezioni e pasti a intervalli irregolari (p. es. saltare un pasto), dopo vomito e/o diarrea, in caso di attività fisica insolita, di valori glicemici fortemente oscillanti oppure mediamente bassi, nonché all'inizio del trattamento.

In determinate situazioni, tra cui per esempio anche in caso di passaggio ad un altro preparato, i sintomi premonitori dell'ipoglicemia possono essere attenuati, per cui quest'ultima potrebbe insorgere inaspettatamente (veda «Quali effetti collaterali può avere Ryzodeg Penfill?»).

Per prevenire un'ipoglicemia porti sempre con sé delle barrette di glucosio, delle zollette di zucchero o simili (ma non edulcoranti artificiali) e le assuma ai primi sintomi.

Ryzodeg Penfill dovrebbe essere preso in considerazione nel trattamento di bambini e adolescenti solo dopo attenta valutazione da parte del medico nei confronti di altre opzioni di trattamento. Particolare attenzione va prestata all'adattamento della dose d'insulina con l'alimentazione e l'attività fisica, per minimizzare il rischio di un'ipoglicemia. In uno studio clinico con bambini ed adolescenti Ryzodeg è stato associato a un numero maggiore di casi di ipoglicemia grave in confronto alla terapia classica con insulina a lunga o breve durata d'azione.

Livello troppo alto di zucchero nel sangue (iperglicemia)

In linea di principio, i pazienti diabetici corrono anche il rischio di iperglicemia. Quest'ultima può presentarsi:

• se dimentica di applicare l'insulina;
• se si inietta ripetutamente meno insulina rispetto al suo fabbisogno;
• se ha un'infezione o la febbre;
• se mangia più del solito;
• se fa meno attività fisica del solito.

Per ulteriori informazioni sull'iperglicemia e sui suoi segnali premonitori, veda la sezione «Quali effetti collaterali può avere Ryzodeg Penfill?».

Se riceve un trattamento con Ryzodeg Penfill, discuta con il medico o il farmacista prima di:

• praticare più sport rispetto al solito;
• modificare la sua alimentazione abituale;
• viaggiare in zone con fuso orario diverso.

Queste circostanze possono influenzare il livello glicemico.

Se interrompe il trattamento con l'insulina

Può manifestarsi una grave iperglicemia (livello molto elevato di zucchero nel sangue) con chetoacidosi (il sangue si arricchisce di acido perché il corpo brucia grassi invece di zucchero). Non interrompa mai l'assunzione di insulina senza averne prima parlato con il medico, che saprà dirle cosa bisogna fare.

Informi il suo medico o il suo farmacista se soffre di altre malattie, soffre di allergie o se assume o applica (medicamento per uso esterno) contemporaneamente altri medicamenti (anche se acquistati di propria iniziativa). Ciò è importante perché alcuni medicamenti influiscono sull'effetto dell'insulina e/o sulla glicemia. In questo caso potrebbe essere necessario adeguare il dosaggio dell'insulina somministrata, per evitare livelli glicemici eccessivamente bassi o alti. Vi presti attenzione non solo quando inizia ad assumere un nuovo medicamento, bensì anche quando ne interrompe la somministrazione. L'elenco seguente riporta alcuni esempi di interazioni con altri medicamenti, il medico e il farmacista sono in possesso di una lista dettagliata.

Tra i medicamenti che possono abbassare la glicemia si annoverano alcuni medicamenti per trattare l'ipertensione arteriosa, le malattie infettive, la depressione e la febbre e i dolori (p. es. aspirina). L'alcool può aggravare pericolosamente un'ipoglicemia. I beta-bloccanti possono attenuare o mascherare i segni di ipoglicemia.

Tra i medicamenti che possono aumentare la glicemia si annoverano contraccettivi orali, corticosteroidi, alcuni medicamenti contro l'AIDS, contro l'asma o le allergie, nonché alcuni neurolettici e diuretici.

Anche il consumo di marijuana può aumentare la glicemia (altre sostanze illegali non sono state esaminate).

Il consumo di alcool può modificare il fabbisogno di insulina, aumentando o diminuendo la glicemia. Si consiglia un attento controllo.

Alcuni medicamenti, inoltre, possono sia aumentare che diminuire la glicemia.

Pioglitazone: antidiabetico orale per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. In alcuni pazienti malati da tempo di diabete mellito di tipo 2 e con una malattia cardiaca o con ictus precedente, trattati con pioglitazone insieme all'insulina, si può sviluppare un'insufficienza cardiaca. Informi il suo medico il più presto possibile se nota sintomi di insufficienza cardiaca quali respiro corto insolito, rapido aumento del peso o gonfiori locali (edemi).

Ogni volta che le viene prescritto un nuovo medicamento o acquista un rimedio terapeutico in farmacia, si informi sulle sue possibili interazioni. Tenga presente che le interazioni tra i medicamenti non sono sempre prevedibili e che è bene misurare frequentemente la glicemia.

Se conduce veicoli o utilizza macchine

Una glicemia troppo bassa (ipoglicemia) o troppo alta (iperglicemia) può compromettere la capacità di condurre veicoli o utilizzare macchine. Questo perché una glicemia troppo bassa o troppo alta può ridurre la capacità di reazione o di concentrazione. Ciò può diventare un pericolo per lei e per gli altri. Chiarisca con il medico la sua capacità di guidare se:

• soffre spesso di episodi ipoglicemici;
• ha difficoltà a riconoscere un'ipoglicemia;
• in passato ha sofferto di gravi ipoglicemie.

Ryzodeg Penfill contiene meno di 1 mmol/l di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente «senza sodio».

Si può usare Ryzodeg Penfill durante la gravidanza o l'allattamento?

Non esistono dati clinici sull'uso di Ryzodeg nelle donne gravide. Perciò non si dovrebbe utilizzare Ryzodeg in gravidanza.

Potrebbe essere necessario adeguare il dosaggio di insulina durante la gravidanza e dopo il parto. Durante la gravidanza è opportuno controllare strettamente il diabete. Evitare le ipoglicemie è essenziale per la salute del bambino.

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di assumere medicamenti in gravidanza, se pianifica una gravidanza o durante l'allattamento.

Come usare Ryzodeg Penfill?

Usi questo medicamento come le è stato prescritto dal medico. In caso di dubbi si rivolga al medico o al farmacista.

Insieme al medico deciderà:

• qual è il suo fabbisogno giornaliero di Ryzodeg Penfill;
• quando dovrà misurare la glicemia e se avrà bisogno di una dose più alta o più bassa.

Dosaggio

• si attenga sempre al dosaggio raccomandato dal medico;
• somministri Ryzodeg Penfill una o due volte al giorno;
• usi il medicamento con il(i) pasto(i) principale(i). Se una volta non le è possibile iniettare Ryzodeg all'ora abituale, può somministrare la dose in un altro momento del giorno, purché sia somministrata con un pasto principale. Successivamente, riprenda a usare il medicamento come le è stato prescritto dal medico;
• se desidera modificare la sua alimentazione abituale, ne discuta prima con il medico o il farmacista.

Il medico potrebbe modificare il dosaggio in base ai suoi valori della glicemia.

Chieda al medico se debba essere adeguato il trattamento in caso di assunzione contemporanea di altri medicamenti.

Somministrazione del medicamento

Prima di usare Ryzodeg Penfill per la prima volta, il medico o il team diabetologico le mostrerà come iniettarsi correttamente il medicamento.

Istruzioni per l'uso

• Legga le istruzioni per l'uso allegate al suo dispositivo di iniezione dell'insulina.
• Controlli il nome e l'etichetta colorata sulla cartuccia, per assicurarsi che stia usando l'insulina giusta.
• Controlli sempre la cartuccia e lo stantuffo di gomma (tappo). Non la usi se osserva danni o se è visibile uno spiraglio tra lo stantuffo di gomma e la banda bianca. Disinfetti la membrana di gomma con un tampone medicinale.
• Usi sempre un ago nuovo per ogni iniezione, per evitare contaminazioni.

Non usi Ryzodeg Penfill:

• con un microinfusore da insulina;
• se il dispositivo per iniezione è danneggiato. Lo restituisca al distributore. Per ulteriori informazioni consulti le istruzioni per l'uso del suo dispositivo per iniezione;
• se Ryzodeg Penfill appare danneggiata o non è stata conservata correttamente (veda «Di che altro occorre tener conto?»);
• se l'insulina non è limpida e incolore.

Iniezione dell'insulina

• Ryzodeg Penfill è somministrata per iniezione sottocutanea (sotto la pelle). Non si inietti il medicamento in una vena o in un muscolo.
• Le migliori zone per praticarsi l'iniezione sono la parte anteriore della coscia, la parete addominale o il braccio. Controlli regolarmente il suo livello glicemico.
• Cambi ogni volta il punto dell'iniezione all'interno della regione cutanea scelta, per ridurre il rischio di ispessimenti o incavi cutanei (veda «Quali effetti collaterali può avere Ryzodeg Penfill?»).
• Inietti l'insulina sotto la pelle. Utilizzi la tecnica di iniezione consigliata dal suo medico o dal team diabetologico e descritta nelle istruzioni per l'uso del suo dispositivo per l'iniezione.
• Lasci l'ago sotto la pelle per almeno 6 secondi per assicurare la somministrazione dell'intera dose.
• Dopo ogni iniezione provveda a rimuovere ed eliminare l'ago. Custodisca Ryzodeg Penfill senza l'ago infilato, altrimenti potrebbe fuoriuscire liquido dall'ago rendendo impreciso il dosaggio.
• Non riempia mai le cartucce Penfill. Le cartucce di Ryzodeg Penfill vanno utilizzate solo con sistemi di iniezione di insulina di Novo Nordisk e con aghi NovoFine o NovoTwist.
• Nel caso in cui oltre a Ryzodeg Penfill riceva un trattamento con un'altra insulina in cartucce Penfill, deve usare 2 dispositivi per l'iniezione, uno per ogni tipo di insulina.
• Per evitare il rischio di trasmettere malattie, Ryzodeg Penfill deve essere utilizzata da una sola persona.
• Espella l'aria dalla siringa prima di ogni iniezione fino a quando non fuoriesce una goccia di insulina dalla punta dell'ago.

Uso in bambini e adolescenti

In adolescenti e bambini di età superiore ai 2 anni con diabete di tipo 1, Ryzodeg può essere somministrato con il pasto principale, se un trattamento con un insulina a lunga o breve durata d'azione non è possibile. Cambiando da un'altra terapia insulinica a Ryzodeg, il suo medico probabilmente ridurrà la dose d'insulina per minimizzare il rischio di un'ipoglicemia (vedere capitolo „Quando è richiesta prudenza nell'uso di Ryzodeg Penfill“). Ryzodeg deve essere usato con particolare prudenza nei bambini ed adolescenti, perché in studi clinici è stato osservato un numero maggiore di ipoglicemie gravi (vedi capitolo „Quando è richiesta prudenza nell'uso di Ryzodeg Penfill“).

Uso nei pazienti anziani

Ryzodeg Penfill può essere utilizzata nelle persone di età superiore a 65 anni. Tuttavia, negli anziani si raccomanda di controllare più frequentemente la glicemia. Discuta con il suo medico su un eventuale adeguamento della dose.

In caso di disturbi dei reni o del fegato

Se soffre di disturbi dei reni o del fegato, deve controllare più frequentemente la glicemia. Discuta con il medico in merito a un eventuale adeguamento della dose.

Se si inietta una dose di Ryzodeg Penfill superiore a quella prescritta

Se si inietta una dose eccessiva di insulina, è possibile che la glicemia si abbassi troppo (ipoglicemia). Veda «Quali effetti collaterali può avere Ryzodeg Penfill?».

Se ha dimenticato un'iniezione di Ryzodeg Penfill

Se ha dimenticato una dose, inietti la dose saltata al successivo pasto principale dello stesso giorno e in seguito riprenda a usare il medicamento come le è stato prescritto dal medico.

Quali effetti collaterali può avere Ryzodeg Penfill?

Come ogni medicamento, anche Ryzodeg Penfill può provocare effetti collaterali, che però non devono necessariamente manifestarsi in ogni paziente. Durante il trattamento con questo medicamento possono manifestarsi gli effetti collaterali seguenti.

Effetti collaterali molto frequenti (più di 1 caso su 10)

Livello troppo basso di zucchero nel sangue (ipoglicemia)

Un'ipoglicemia può presentarsi quando:

beve alcool, si somministra troppa insulina, pratica più attività fisica del solito, mangia troppo poco o salta un pasto.

Segnali premonitori di un'ipoglicemia, che possono manifestarsi improvvisamente:

mal di testa; eloquio confuso; palpitazioni; sudore freddo; pelle fredda e pallida; nausea, grande fame; tremito, nervosismo o agitazione; stanchezza insolita; debolezza e sonnolenza; stato confusionale; difficoltà di concentrazione; alterazione temporanea della vista.

Cosa fare in caso di ipoglicemia?

• Assuma delle barrette di glucosio o consumi uno spuntino ricco di zuccheri come dolciumi, biscotti o succo di frutta (porti sempre con sé delle barrette di glucosio o spuntini ricchi di zuccheri per i casi di emergenza).
• Misuri la glicemia appena possibile e si riposi.
• Attenda finché i sintomi della glicemia troppo bassa siano scomparsi o il livello di zucchero nel sangue si sia stabilizzato. Quindi prosegua la sua terapia insulinica come d'abitudine.

Cosa devono fare gli altri in caso di svenimento

Informi tutte le persone con cui ha contatti regolari in merito al suo diabete. Spieghi loro cosa le potrebbe succedere e li avverta anche del pericolo di uno svenimento se la glicemia dovesse abbassarsi troppo.

Li istruisca sul da farsi in caso di svenimento:

• adagiarla sul fianco;
• chiamare immediatamente un medico;
• non darle assolutamente niente da mangiare né da bere, perché potrebbe soffocare.

Può riacquistare conoscenza più rapidamente se qualcuno le inietta del glucagone. Tuttavia l'iniezione può essere eseguita soltanto da persone precedentemente istruite.

• Se ha ricevuto del glucagone, una volta che ha ripreso i sensi deve consumare zucchero o uno spuntino ricco di zuccheri.
• Se non reagisce al trattamento con glucagone, deve essere curato in un ospedale.
• Un'ipoglicemia grave a lungo non trattata può provocare danni al cervello, transitori o permanenti, e persino il decesso.

Si rivolga al medico se:

• la sua glicemia è scesa a tal punto da provocare uno svenimento;
• ha ricevuto un'iniezione di glucagone;
• negli ultimi tempi ha sofferto più frequentemente di ipoglicemie.

Eventualmente dovranno essere adeguate la dose o l'ora della somministrazione di insulina, le abitudini alimentari o l'attività fisica.

Effetti collaterali frequenti (meno di 1 caso su 10)

Reazioni locali: nel punto di iniezione possono manifestarsi reazioni locali, tra cui: dolore, arrossamento, gonfiore e prurito. Queste reazioni di solito scompaiono spontaneamente dopo qualche giorno. Si rivolga al medico se i sintomi dopo qualche settimana non sono ancora scomparsi. Sospenda l'uso di Ryzodeg e si rechi immediatamente dal medico se le reazioni si sono gravi. Per ulteriori informazioni veda qui di seguito la sezione «Gravi reazioni allergiche».

Effetti collaterali occasionali (meno di 1 caso su 100)

Gonfiore alle articolazioni: all'inizio del trattamento con l'insulina, il corpo può ritenere una quantità maggiore d'acqua, formando rigonfiamenti delle caviglie e di altre articolazioni. Di solito questo effetto collaterale è di breve durata.

Effetti collaterali rari (meno di 1 caso su 1'000)

Questo medicamento può provocare reazioni allergiche come eruzioni cutanee, gonfiore di lingua e labbra, diarrea, vertigini, stanchezza e prurito.

Gravi reazioni allergiche: se dovesse insorgere una grave reazione allergica a Ryzodeg o a uno dei componenti di Ryzodeg, interrompa subito il trattamento e consulti immediatamente il medico. Segni di una reazione allergica grave:

• estensione di una reazione locale ad altre parti del corpo;
• malessere improvviso e sudorazione;
• nausea (vomito);
• difficoltà respiratorie;
• palpitazioni o vertigini.

Frequenza non nota

Alterazioni cutanee nel punto di iniezione (lipodistrofia): l'iniezione ripetuta troppo spesso nel medesimo sito può causare la diminuzione (lipoatrofia) o l'aumento (lipoipertrofia) del grasso sottocutaneo. Tali effetti possono essere evitati cambiando regolarmente il punto di iniezione. Informi il medico o il team diabetologico se nota alterazioni cutanee. Se dovesse continuare a iniettarsi l'insulina nello stesso punto, le reazioni potrebbero peggiorare e influenzare l'assorbimento dell'insulina somministrata con la penna preriempita.

Altri effetti collaterali del diabete mellito

Livello troppo alto di zucchero nel sangue (iperglicemia)

Un'iperglicemia può presentarsi se:

mangia di più o fa meno sport del solito, beve alcool, ha un'infezione o la febbre, non ha somministrato una dose sufficiente di insulina, si inietta per lungo tempo meno insulina rispetto al suo fabbisogno, dimentica di somministrarsi l'insulina o interrompe il trattamento senza averne discusso con il medico.

Segnali premonitori di iperglicemia, che di solito si manifestano in modo graduale:

arrossamento della pelle; pelle secca; sonnolenza o stanchezza; bocca secca; alito acetonico (odore di frutta); aumento dell'urinazione; sete; inappetenza; nausea (vertigini o vomito).

Questi sintomi possono essere i primi segni di una complicazione grave, chiamata chetoacidosi, una condizione in cui il sangue si arricchisce di acido, perché il corpo brucia grassi invece di zucchero. Se la chetoacidosi non è trattata può portare al coma diabetico o persino alla morte.

Cosa fare in caso di iperglicemia?

• Misuri la glicemia.
• Se possibile, misuri i chetoni nell'urina.
• Chiami immediatamente un medico.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Prima dell'apertura

Conservare in frigorifero (2-8 °C), lontano dall'unità refrigerante. Non congelare.

Durante l'uso

Le cartucce di Ryzodeg Penfill in uso e quelle di riserva che porta con sé non devono essere conservate in frigorifero. Può portare le cartucce di Ryzodeg Penfill sempre con sé e sono conservabili fino a 4 settimane a temperatura non superiore ai 30 °C.

Tenga le cartucce di Ryzodeg Penfill nella confezione quando non sono in uso per proteggerle dalla luce. Ryzodeg Penfill deve essere protetta dal calore eccessivo e dalla luce.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «Exp.» sul contenitore. La data di scadenza equivale all'ultimo giorno del mese indicato.

Tenere lontano dalla portata e dalla vista dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

I medicamenti non devono essere gettati nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come smaltire i medicamenti che non usa più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Cosa contiene Ryzodeg Penfill?

Principi attivi: Ryzodeg Penfill 100 U/ml contiene quali principi attivi insulina degludec (70%) e insulina aspart (30%).

1 ml di soluzione contiene: 100 U di insulina.

Sostanze ausiliarie: glicerolo, cloruro di sodio, acetato di zinco, acqua per soluzioni iniettabili.

Conservanti: metacresolo 1,72 mg/ml, fenolo 1,50 mg/ml.

Numero dell'omologazione

62627 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Ryzodeg Penfill? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni con 5 Ryzodeg Penfill da 3 ml (100 U/ml corrispondono a 300 unità per Ryzodeg Penfill).

Titolare dell'omologazione

Novo Nordisk Pharma SA, Zürich.

Fabbricante

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel gennaio 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Insulin Degludec*/Insulin Aspart* (70% lösliches Insulin Degludec und 30% lösliches Insulin Aspart), das entspricht 2.56 mg salz- und wasserfreiem Insulin Degludec und 1.05 mg salz- und wasserfreiem Insulin Aspart.

*gentechnisch hergestellt aus rekombinanter DNS in Saccharomyces cerevisiae

Hilfsstoffe

Glycerol, Natriumchlorid, Zinkacetat, Wasser für Injektions-zwecke. Conserv.: Metacresol 1.72 mg/ml, Phenol 1.50 mg/ml

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ryzodeg ist eine gebrauchsfertige, klare und farblose neutrale Lösung.

Ein vorgefüllter Fertigpen oder eine Patrone enthalten 3 ml, was 300 Einheiten entspricht.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diabetes mellitus Typ 1 bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von 2 Jahren.

Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen sofern eine Insulinbehandlung notwendig ist.

Dosierung/Anwendung

Ryzodeg ist ein lösliches Insulinpräparat, bestehend aus dem lang wirkenden Basalinsulin Degludec und dem rasch wirkenden Mahlzeiteninsulin Aspart.

Ryzodeg wird ein- oder zweimal täglich subkutan zu den Hauptmahlzeiten verabreicht.

Die Wirksamkeit von Insulinanaloga, einschliesslich Ryzodeg, wird in Einheiten (E) angegeben. Eine Einheit IDegAsp entspricht einer Internationalen Einheit (IE) Humaninsulin und einer Einheit aller anderen Insulinanaloga.

Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus kann Ryzodeg sowohl alleine als auch in Kombination mit oralen Antidiabetika (OAD), die zur Anwendung mit Insulin zugelassen sind und zusammen mit Bolus-Insulin verabreicht werden (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus wird Ryzodeg mit kurz/rasch wirkendem Insulin zu den verbleibenden Mahlzeiten kombiniert.

Dosisanpassung

Ryzodeg wird gemäss dem individuellen Bedarf des Patienten dosiert. Es wird empfohlen, Dosisanpassungen in erster Linie anhand des Nüchternblutzuckers vorzunehmen.

Wie bei allen Insulinpräparaten kann eine Dosisanpassung bei erhöhter körperlicher Aktivität, Änderung der Ernährungsgewohnheiten oder Begleiterkrankungen notwendig sein.

Wenn Ryzodeg einmal täglich angewendet wird, sollte eine Umstellung auf eine zweimal tägliche Gabe in Betracht gezogen werden, sobald höhere Dosen erforderlich sind, um z.B. Hypoglykämien zu vermeiden. Die Dosis sollte basierend auf dem individuellen Bedarf des Patienten aufgeteilt und zu Hauptmahlzeiten angewendet werden.

Therapieeinleitung

Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Ryzodeg 10 Einheiten pro Tag zu der Mahlzeit/zu den Mahlzeiten, gefolgt von einer individuellen Dosisanpassung.

Bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus wird Ryzodeg einmal täglich zum Essen verabreicht und mit einem kurz/rasch wirkenden Insulin zu den verbleibenden Mahlzeiten kombiniert. Die empfohlene Anfangsdosis von Ryzodeg beträgt 60-70% der täglich benötigten Gesamtinsulindosis. Eine individuelle Dosisanpassung ist erforderlich.

Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus

Patienten, die von einer einmal täglichen Basal- oder Mischinsulintherapie umstellen, können 1:1 auf einmal oder zweimal täglich Ryzodeg mit der gleichen Gesamtinsulindosis, wie bei ihrer vorherigen Therapie, umgestellt werden.

Patienten, die von einer mehr als einmal täglichen Basal- oder Mischinsulintherapie umstellen, können 1:1 auf einmal oder zweimal täglich Ryzodeg mit der gleichen Gesamtinsulindosis, wie bei ihrer vorherigen Therapie, umgestellt werden.

Patienten, die von einer Basal-Bolus-Insulintherapie zu Ryzodeg umstellen, müssen die Dosis aufgrund ihres individuellen Bedarfs anpassen. Im Allgemeinen beginnen die Patienten mit den gleichen Anzahl Einheiten des Basalinsulins.

Dosis und Einnahmezeit von antidiabetischen Begleitmedikationen ist gegebenenfalls anzupassen.

Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus

Bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus beträgt die empfohlene Anfangsdosis für Ryzodeg 60–70% des gesamten Tagesinsulinbedarfs in Kombination mit einem kurz/rasch wirkenden Insulin zu den verbleibenden Mahlzeiten, gefolgt von individueller Dosisanpassung.

Die Dosis und Verabreichungszeit gleichzeitig verwendeter kurz/rasch wirkender Insulinpräparate ist gegebenenfalls anzupassen.

Verabreichungszeit

Ryzodeg wird einmal oder zweimal täglich subkutan mit der (den) Hauptmahlzeit(en) verabreicht. Insulin Degludec hat eine langsame, gleichmässige Absorptionsrate, was zu einer geringen Variabilität der blutzuckersenkenden Wirkung führt. Deshalb kann in Fällen, wo eine Dosis vergessen wurde oder wo der übliche Zeitpunkt der Injektion nicht eingehalten werden kann, die Dosis mit einer Hauptmahlzeit zu einem anderen Zeitpunkt am selben Tag verabreicht werden.

Danach soll wieder in den üblichen, einmal oder zweimal täglichen Verabreichungsplan gewechselt werden.

Umstellung von einem anderen Insulin-Präparaten auf Ryzodeg

Wie bei allen Insulinpräparaten wird während der Umstellung und in den Wochen danach eine sorgfältige Kontrolle der Blutzuckerwerte empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Ryzodeg kann bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen angewendet werden. Wie bei allen Insulinpräparaten sollte die Blutzuckerkontrolle intensiviert werden. Die Insulindosis ist individuell anzupassen (siehe unter «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Ryzodeg kann bei älteren Patienten angewendet werden. Wie bei allen Insulinpräparaten sollte die Blutzuckerkontrolle intensiviert

werden. Die Insulindosis ist individuell anzupassen (siehe unter «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Das Mischinsulin Ryzodeg (70% Insulin Degludec und 30% Insulin Aspart) kann mit der Hauptmahlzeit bei Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von 2 Jahren mit Diabetes Typ 1 angewendet werden (siehe unter «Pharmakodynamik»), wenn eine intensivierte Insulintherapie nach dem klassischen Basal-Bolus-System nicht möglich oder gewünscht ist. Wenn von einer anderen Insulintherapie auf Ryzodeg umgestellt wird, muss eine Dosisreduktion der Gesamtinsulindosis auf individueller Basis in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ryzodeg sollte bei Kindern und Jugendlichen mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da die Rate schwerer Hypoglykämien in einer klinischen Studie in dieser Population gegenüber dem Vergleichsarm numerisch erhöht war (siehe unter «Klinische Wirksamkeit», «Pharmakodynamik», «Unerwünschte Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Art der Anwendung

Ryzodeg ist ausschliesslich zur subkutanen Anwendung bestimmt.

Ryzodeg darf nicht intravenös verabreicht werden, da dies zu schweren Hypoglykämien führen kann.

Ryzodeg darf nicht intramuskulär verabreicht werden, da dies die Resorption verändern kann.

Ryzodeg darf nicht in Insulin-Infusionspumpen verwendet werden.

Ryzodeg wird subkutan in die Bauchdecke, den Oberarm oder in den Oberschenkel injiziert. Die Einstichstelle ist bei jeder Injektion innerhalb derselben Körperregion zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie zu reduzieren.

Ryzodeg FlexTouch^® ist ein Fertigpen zur Anwendung mit NovoFine^®- oder NovoTwist^®-Injektionsnadeln. Ryzodeg FlexTouch^® liefert 1 bis 80 Einheiten in Schritten von 1 Einheit.

Ryzodeg Penfill^® ist zur Anwendung mit Insulininjektionsgeräten von Novo Nordisk und NovoFine^®- oder NovoTwist^®-Injektionsnadeln konzipiert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypoglykämie

Beim insulinbehandelten Diabetiker besteht grundsätzlich das Risiko leichter oder schwerer Hypoglykämien. Dies kann die Aufmerksamkeit und insbesondere die Sicherheit beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt besonders zu Beginn der Behandlung, bei Präparatewechsel oder unregelmässiger Nahrungsaufnahme sowie allgemein bei nicht optimaler Stoffwechseleinstellung, wo es zu starken Blutzuckerschwankungen, unter anderem auch zu Hypoglykämien kommen kann. Es muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Alkoholeinnahme diese Gefährdung zusätzlich erhöht (Hemmung der hepatischen Glukoneogenese). Ebenso ist bei früher durchgemachten schweren Hypoglykämien das Risiko grösser, dass sich solche wiederholen. Um einer Hypoglykämie frühzeitig begegnen zu können, ist der Patient zu instruieren, immer Traubenzucker, Würfelzucker o.ä. mit sich zu führen. Er soll auch seinen Diabetikerausweis bei sich haben.

Wie bei anderen Basalinsulinen kann die verlängerte Wirkung die Erholung von einer Hypoglykämie verzögern.

Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen und Fieber, erhöhen in der Regel den Insulinbedarf. Begleiterkrankungen der Nieren, der Leber oder Krankheiten, die die Nebennieren, die Hypophyse oder die Schilddrüse in Mitleidenschaft ziehen, können Veränderungen der Insulindosis erforderlich machen.

Bei Patienten mit deutlich gebesserter Stoffwechsellage (z.B. aufgrund einer intensivierten Insulintherapie) oder nach Umstellung von tierischem auf humanes Insulin, sowie auch sonst gelegentlich bei Präparatewechsel, können unter Umständen einige oder sämtliche Warnsymptome entfallen, mit denen sich eine Hypoglykämie ankündigt. Diese Patienten sind entsprechend vorzuwarnen (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei schon lange von Diabetes betroffenen Patienten verschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome.

β-Blocker können die üblichen Hypoglykämie-Warnsymptome abschwächen, bzw. maskieren. Marihuana-Konsum kann möglicherweise eine Verschlechterung der Glukosetoleranz bewirken. (Andere illegale Substanzen wurden nicht getestet.) (Andere Interaktionen s. Rubrik «Interaktionen».)

Bei Kindern sollte die Anwendung des Mischinsulins Ryzodeg nur nach sorgfältiger Abwägung gegenüber anderen Therapiealternativen in Betracht gezogen werden. Es ist dabei besonders darauf zu achten, dass die Insulindosis gut mit der Nahrungsaufnahme und den körperlichen Aktivitäten abgestimmt ist, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren. Ryzodeg war in einer Studie bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zur Basal-Bolus-Therapie mit einem numerischen Anstieg schwerer Hypoglykämien assoziiert (siehe unter «Pharmakodynamik»).

Hyperglykämisches/Ketoazidotisches Koma

Bei schweren Hyperglykämien wird die Verabreichung von schnell wirkenden Insulinen empfohlen. Eine nicht ausreichende Dosierung oder Unterbrechung der Behandlung kann bei Patienten, die Insulin benötigen, zu Hyperglykämie und möglicherweise zu diabetischer Ketoazidose führen. Darüber hinaus können auch Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen, zu Hyperglykämie führen und dadurch einen erhöhten Insulinbedarf bewirken.

Die ersten Symptome einer Hyperglykämie entwickeln sich gewöhnlich langsam über Stunden bzw. Tage. Dazu gehören Durst, grosse Urinmengen, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, gerötete, trockene Haut sowie nach Aceton riechender Atem. Als weitere Ursachen kommen in Frage: Diätfehler, Auslassen resp. Verringern von Insulininjektionen. Der Patient soll angewiesen werden, bei den ersten Anzeichen einer Überzuckerung sofort den Arzt aufzusuchen. Unbehandelte hyperglykämische Reaktionen können zu Bewusstlosigkeit, Koma oder Tod führen.

Patientenschulung betreffend Diabetes mellitus

Die Insulintherapie erfordert grundsätzlich eine entsprechende Fähigkeit des Patienten zum selbständigen Umgang mit der Diabeteserkrankung, wie Überwachung des Blutzuckerspiegels, Erlernen der richtigen Injektionstechnik und angemessenes Verhalten bei hypo- und hyperglykämischen Stoffwechselsituationen. Die Patienten müssen für diese selbständig durchzuführenden Massnahmen geschult werden. Sie müssen ausserdem über das richtige Verhalten in Ausnahmesituationen aufgeklärt werden, wie sie durch unzureichende oder ausgelassene Insulingaben oder durch versehentlich zu hohe Insulindosen, unzureichende Nahrungsaufnahme oder ausgelassene Mahlzeiten entstehen können (siehe auch unter «Verabreichungszeitpunkt»).

Die Behandlung mit Insulin erfordert ständige Aufmerksamkeit gegenüber möglichen Hyper- oder Hypoglykämien. Patienten und ihre Angehörigen müssen wissen, welche korrigierenden Massnahmen ergriffen werden müssen, wenn eine Hyper- oder Hypoglykämie auftritt oder vermutet wird, und wann ein Arzt zu informieren ist.

Bei ungenügender Stoffwechseleinstellung oder Neigung zu Hyper- oder Hypoglykämien müssen die Einhaltung des Therapieschemas durch den Patienten, die gewählten Injektionsstellen und die Injektionstechnik, die Handhabung des FlexTouch und des Penfills sowie alle anderen relevanten Faktoren überprüft werden, bevor eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen wird.

Umstellung von einem anderen Insulin-Präparat

Die Umstellung eines Patienten, der bisher ein Insulin von einem anderen Typ, einer anderen Marke oder einem anderen Hersteller verwendet hat, muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen und kann eine Veränderung der Dosierung erforderlich machen (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Kombination von Pioglitazon und Insulinpräparaten

Im Zusammenhang mit der Kombination von Pioglitazon und Insulin sind Fälle von Herzinsuffizienz berichtet worden, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz. Dies sollte im Auge behalten werden, wenn eine kombinierte Behandlung mit Pioglitazon und Insulinpräparaten erwogen wird. Wenn eine kombinierte Behandlung angewendet wird, sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen kontrolliert werden. Pioglitazon ist abzusetzen, wenn Anzeichen für eine Verschlechterung der Herzfunktion auftreten.

Vermeidung von Medikationsfehlern

Die Patienten müssen die eingestellten Einheiten auf der Dosisanzeige des Pens visuell überprüfen. Voraussetzung für eine Selbstinjektion durch den Patienten ist daher, dass dieser die Dosisanzeige auf dem Pen ablesen kann. Blinde oder sehbehinderte Patienten müssen aufgefordert werden, sich immer von einer gut sehenden Person helfen zu lassen, die im Umgang mit dem Insulininjektionsgerät geschult wurde.

Die Anwendung von Insulin kann die Bildung von Insulinantikörpern verursachen. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein von solchen Insulinantikörpern eine Anpassung der Insulindosis erforderlich machen.

Interaktionen

Der Glukosestoffwechsel wird von einigen Arzneimitteln beeinflusst.

1. Der Insulinbedarf kann vermindert sein in Gegenwart von Substanzen, welche die Insulinwirkung verbessern (Insulinsensitivität erhöhen), die Insulinsekretion steigern, die hepatische Gluconeogenese hemmen oder die intestinale Glukoseaufnahme beeinflussen. Bei gleichbleibender Insulinmenge besteht somit erhöhte Hypoglykämie-Gefahr durch gleichzeitige Einnahme/Anwendung von:

oralen Antidiabetika; GLP-1 Rezeptor-Agonisten; ACE-Hemmern (z.B. Captopril und Enalapril); antiarrhythmischen Substanzen wie Disopyramid; β-Blockern und Clonidin; SSRI; Fenfluramine; MAO-Hemmern; trizyklischen Antidepressiva; Salicylaten und (selten) anderen NSAIDs; Fibraten; Tetracyclinen; Pentamidin (Hypoglykämie; gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie); Anti-Malariamitteln (Chinin, Chloroquin, Mefloquin); Sulfonamiden (z.B. Cotrimoxazol); Cimetidin und Ranitidin.

2. Der Insulinbedarf kann erhöht sein bei gleichzeitiger Einnahme/Anwendung der folgenden Substanzen bzw. Substanzgruppen:

Orale Kontrazeptiva und andere Oestrogen- oder Progestagen-Präparate, Korticosteroide und ACTH; GH (Somatotropin); Danazol; Schilddrüsenhormone; Sympathikomimetika (vor allem β₂-Sympathikomimetika wie Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin, aber auch α-selektive Sympathikomimetika, sowie nicht selektive wie Epinephrin); Diazoxid; Nikotinsäure und -derivate; Chlorpromazin (vor allem in hohen Dosen) und andere Phenothiazin-Derivate; Diuretika (z.B. Thiazid-Diuretika, Indapamid und Furosemid); anti-retrovirale Substanzen; Immunsuppressive Substanzen (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), atypische Antipsychotika.

3. Bei Anwendung der folgenden Substanzen kann die Insulinwirkung je nach Dosis verstärkt bzw. abgeschwächt werden:

• Lanreotid, Octreotid-, Salicylsäure-Derivate, Lithium-Salze (selten)
• β-Blocker können zu einer Verstärkung der Insulinresistenz aber auch, in gewissen Fällen, zu einer Hypoglykämie führen. Ausserdem können die Hypoglykämie-Warnsymptome abgeschwächt bzw. maskiert werden.
• Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin verstärken oder vermindern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Ryzodeg bei schwangeren Frauen vor. Ryzodeg sollte deshalb bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden.

Fortpflanzungsstudien an Tieren haben keine Unterschiede zwischen Insulin Degludec und Humaninsulin hinsichtlich Embryotoxizität und Teratogenität gezeigt.

Generell sind eine intensivierte Blutzuckerkontrolle und eine sorgfältige Überwachung von schwangeren Frauen mit Diabetes während der Schwangerschaft und bei der Erwägung einer Schwangerschaft zu empfehlen. Gewöhnlich fällt der Insulinbedarf im ersten Trimenon ab, steigt aber anschliessend im Verlauf des zweiten und dritten Trimenon wieder an. Nach der Entbindung pendelt sich der Insulinbedarf normalerweise schnell wieder auf die Werte von vor der Schwangerschaft ein.

Stillzeit

Es gibt keine klinische Erfahrung mit Ryzodeg bei stillenden Frauen. Bei Ratten wurde IDegAsp in der Muttermilch nachgewiesen, allerdings in niedrigerer Konzentration als im Plasma.

Es ist unbekannt, ob IDegAsp in die menschliche Muttermilch übertritt. Ryzodeg sollte deshalb bei stillenden Müttern nicht verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit der Patienten können als Folge einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z.B. beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

Die Patienten sind dahingehend aufzuklären, dass sie in der Lage sind, Massnahmen zu ergreifen, um eine Hypoglykämie während des Fahrens zu vermeiden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnzeichen oder häufigen Hypoglykämie-Episoden.

Unerwünschte Wirkungen

Ins klinische Entwicklungsprogramm von Ryzodeg wurden mehr als 2'000 Patienten eingeschlossen. Die am häufigste berichtete Nebenwirkung während der Behandlung ist die Hypoglykämie.

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Daten aus klinischen Studien und sind nach MedDRA-Organklassen zusammengefasst. Die Häufigkeitsklassen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Immunsystems

Selten - Allergische Reaktionen, Urtikaria

Bei Insulin-Präparaten können allergische Reaktionen auftreten. Allergische Reaktionen vom Soforttyp entweder auf das Insulin selbst oder auf einen der Hilfsstoffe sind potenziell lebensbedrohlich.

Überempfindlichkeit (die sich in einer Schwellung der Zunge und Lippen, Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit und Juckreiz zeigen kann) und Urtikaria wurden selten im Zusammenhang mit Ryzodeg berichtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig – Hypoglykämie (95% bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus, 44.2-57.7% bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus bei 1x täglicher Anwendung von Ryzodeg, 61.2-73.5% bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus bei 2x täglicher Anwendung von Ryzodeg)

Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis im Verhältnis zum Insulinbedarf zu hoch ist. Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und vorübergehende oder dauerhafte Störungen der Gehirnfunktion oder sogar den Tod nach sich ziehen. Die Symptome einer Hypoglykämie treten gewöhnlich plötzlich auf. Diese Symptome sind kalter Schweiss, kalte blasse Haut, Müdigkeit, Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsstörungen, Benommenheit, grosser Hunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig - Reaktionen an der Injektionsstelle

Bei Patienten, die mit Ryzodeg behandelt wurden, traten Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Hämatomen an der Injektionsstelle, Schmerzen, Blutungen, Rötungen, Knötchen, Schwellungen, Verfärbungen, Juckreiz und Wärme) auf. Diese Reaktionen sind in der Regel schwach und vorübergehend und verschwinden normalerweise im Laufe der Behandlung.

Gelegentlich - Lipodystrophie

An der Injektionsstelle kann Lipodystrophie (einschliesslich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) auftreten. Ein ständiger Wechsel der Einstichstelle innerhalb der Injektionsregion kann helfen, das Risiko der Entwicklung dieser Reaktionen zu reduzieren.

Besondere Patientengruppen

Die Ergebnisse aus klinischen Studien zeigten keine Unterschiede betreffend Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen zwischen älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und der allgemeinen Bevölkerung.

Ryzodeg wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren angewendet, um die pharmakokinetischen Eigenschaften zu untersuchen (siehe unter «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in einer Studie bei Kindern im Alter von 2 bis unter 18 Jahren gezeigt. In dieser Studie wurde bei Gabe von Ryzodeg zur Hauptmahlzeit im Vergleich zur Standard Basal-Bolus-Behandlung ein numerisch höheres Auftreten für schwere Hypoglykämien beobachtet (siehe unter «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Ansonsten waren Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es kann keine spezifische Überdosierung für Insulin definiert werden. Wenn die Dosis jedoch im Vergleich zum Bedarf des Patienten zu hoch ist (wenn der Patient somit mehr Insulin erhält als er benötigt) kann sich stufenweise eine Hypoglykämie entwickeln, (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Milde Hypoglykämien können durch die orale Gabe von Glukose oder anderen zuckerhaltigen Lebensmitteln behandelt werden. Es wird daher empfohlen, dass der Diabetiker stets glukosehaltige Produkte auf sich trägt.

Schwere Hypoglykämien, bei denen der Patient nicht in der Lage ist, sich selbst zu behandeln, können mit von einer geschulten Person intramuskulär oder subkutan verabreichtem Glukagon (0.5 bis 1 mg) oder mit von medizinischem Fachpersonal intravenös verabreichter Glukose behandelt werden. Wenn der Patient nicht innerhalb von 10 bis 15 Minuten auf Glukagon anspricht, ist Glukose intravenös zu verabreichen. Sobald der Patient wieder bei Bewusstsein ist, wird die orale Gabe von Kohlenhydraten empfohlen, um einen Rückfall zu verhindern.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10AD06

Wirkungsmechanismus

Insulin Degludec und Insulin Aspart bindet spezifisch an den Humaninsulin-Rezeptor und hat die gleiche pharmakologische Wirkung wie Humaninsulin.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin beruht auf der verbesserten Aufnahme von Glukose nach der Bindung des Insulins an die Insulin-Rezeptoren auf Muskel- und Fettzellen und der gleichzeitigen Hemmung der Freisetzung von Glukose aus der Leber.

Pharmakodynamik

Die pharmakodynamische Wirkung der beiden Komponenten in Ryzodeg ist deutlich separiert (siehe Abbildung 1) und das daraus resultierende Wirkprofil spiegelt die einzelnen Komponenten, das rasch wirkende Insulin Aspart und die basale Komponente Insulin Degludec deutlich wider.

Die lang wirkende basale Komponente von Ryzodeg (Insulin Degludec) bildet nach subkutaner Injektion lösliche Multihexamere, die ein Depot bilden, aus dem kontinuierlich und langsam Insulin Degludec in den Blutkreislauf abgegeben wird, was zu einer flachen und stabilen blutzuckersenkenden Wirkung führt. Diese Wirkung bleibt in der

Kombination mit Insulin Aspart erhalten und interferiert nicht mit den rasch wirkenden Insulin Aspart Monomeren.

Nach Verabreichung von Ryzodeg erfolgt der Wirkungseintritt sehr rasch und deckt die Mahlzeiten ab. Die basale Komponente weist ein flaches, stabiles und lang wirkendes Profil auf, was zu einer kontinuierlichen Abdeckung des Insulin Basalbedarfs führt. Die Wirkdauer einer Einzeldosis Ryzodeg beträgt mehr als 24 Stunden.

Abbildung 1: durchschnittliche Glukoseinfusionsrate von Ryzodeg nach Verabreichung einer Einzeldosis von 0,8 E/kg bei Typ 1 Diabetikern

Die Gesamt- und die maximale blutzuckersenkende Wirkung von Ryzodeg nimmt mit zunehmender Dosierung linear zu. Das Steady-State wird 2-3 Tage nach erster Verabreichung erreicht.

Die pharmakodynamische Wirkung von Ryzodeg unterscheidet sich zwischen älteren und jüngeren Patienten nicht.

Klinische Wirksamkeit

Es wurden sieben multinationale, randomisierte, kontrollierte, nicht verblindete klinische Treat-to-Target-Studien mit einer Dauer zwischen 26 bis 52 Wochen durchgeführt. Hierbei wurden insgesamt 1'761 Patienten mit Diabetes mellitus (1 Studie mit 362 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und 6 Studien mit 1'399 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2) mit Ryzodeg behandelt.

Die Anwendung von einmal täglich Ryzodeg wurde mit Insulin glargin (IGlar) (einmal täglich) in zwei Studien zu Typ 2 Diabetes mellitus verglichen (Tabelle 1).

In zwei Studien zu Typ 2 Diabetes mellitus wurde Ryzodeg zweimal täglich mit biphasischem Insulin Aspart 30 (BIAsp 30) zweimal täglich sowie in einer Studie zu Typ 2 Diabetes mellitus mit Insulin degludec (IDeg) einmal täglich plus 2-4 mal täglich Insulin aspart (IAsp) verglichen (Tabelle 2).

In einer Studie zu Typ 2 Diabetes mellitus wurde Ryzodeg einmal täglich mit Insulin glargin (IGlar) einmal täglich plus IAsp einmal täglich verglichen. Nach 26 Behandlungswochen konnte die Ryzodeg Dosis in eine zweimal tägliche Dosierung aufgeteilt werden (Tabelle 3). In allen Studien zu Typ 2 Diabetes mellitus waren orale Antidiabetika (OADs) erlaubt.

Ryzodeg einmal täglich plus Insulin Aspart (IAsp) wurde ebenfalls mit einmal täglich oder zweimal täglich Insulin Detemir (IDet) plus IAsp bei Diabetes mellitus Typ 1 verglichen (Tabelle 4).

Die Nichtunterlegenheit hinsichtlich der Veränderung des HbA_1c-Ausgangswert bis zum Studienende wurde in 6 von 7 Studien gegenüber allen Vergleichspräparaten gemäss dem Treat-to-Target-Prinzip bestätigt, während die Nichtunterlegenheit in einer Studie (Vergleich von Ryzodeg zweimal täglich mit IDeg einmal täglich plus 2-4 mal IAsp täglich) mit Diabetes mellitus Typ 2 Patienten nicht bestätigt wurde (Tabelle 2).

In Kombination mit OAD zeigt Ryzodeg einmal täglich sowohl bei Insulin naïven als auch bei mit Insulin vorbehandelten Typ 2 Diabetikern eine vergleichbare Blutzuckerkontrolle wie Insulin Glargin. Ryzodeg wies eine verbesserte prandiale Blutzuckerkontrolle mit einer niedrigeren Rate nächtlicher Hypoglykämien (definiert als Episoden zwischen Mitternacht und 6 Uhr morgens mit einem bestätigten Plasmaglukosewerte von <3,1 mmol/l oder wenn der Patient auf fremde Hilfe angewiesen war) (Tabelle 1) im Vergleich zu Insulin Glargin auf.

Ryzodeg zweimal täglich verabreicht zeigte eine vergleichbare Blutzuckerkontrolle (HbA_1c) wie BIAsp 30 zweimal täglich. Mit Ryzodeg wurde ein besserer Nüchternblutzuckerwert erreicht und die Patienten erreichten den Plasmaglukosezielwert von 5 mmol/l rascher als mit BIAsp 30. Ryzodeg zeigte eine geringere Gesamtrate an Hypoglykämien sowie nächtlicher Hypoglykämien (Tabelle 2).

Ryzodeg zweimal täglich wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die mit Basalinsulin behandelt werden und eine Therapieintensivierung mit einem prandialen Insulin benötigen, mit IDeg einmal täglich plus IAsp (2-4 Injektionen pro Tag) verglichen. Beide Behandlungen haben die glykämische Kontrolle verbessert, jedoch hat die Behandlung mit Ryzodeg die vordefinierte Nichtunterlegenheitsgrenze von 0.4% gegenüber IDeg plus IAsp für den primären Endpunkt der Veränderung des HbA_1c-Ausgangswerts bis zur Woche 26 nicht erreicht (Tabelle 2). Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

In einer Studie mit Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, die mit Basalinsulin behandelt wurden und eine Therapieintensivierung mit einem prandialen Insulin benötigten, wurde Ryzodeg einmal täglich mit IGlar einmal täglich plus IAsp einmal täglich über 26 Wochen verglichen. Nach 26 Wochen konnte die Ryzodeg Dosis im Ryzodeg-Arm in eine zweimal tägliche Dosierung aufgeteilt werden. Im IGlar-Arm konnten zusätzliche Dosen IAsp während der anderen Mahlzeiten (bis zu dreimal täglich) verabreicht werden. Ryzodeg einmal täglich erreichte im Vergleich zu IGlar einmal täglich plus IAsp einmal täglich nach 26 Wochen eine ähnliche glykämische Kontrolle (HbA1c). Ryzodeg einmal täglich oder zweimal täglich erreichte im Vergleich zu IGlar einmal täglich plus IAsp ein- bis dreimal täglich nach 38 Wochen eine ähnliche glykämische Kontrolle (HbA1c). Ryzodeg zeigte während der 26 und der 38 Wochen eine niedrigere Rate der nächtlichen Hypoglykämien (Tabelle 3).

Bei Typ 1 Diabetikern zeigte die Behandlung mit Ryzodeg einmal täglich plus Insulin Aspart zu den verbleibenden Mahlzeiten eine vergleichbare Blutzuckerkontrolle (HbA_1c und Nüchternplasmaglukose) bei einer geringeren Rate nächtlicher Hypoglykämien im Vergleich zu einer Basis-Bolus-Behandlung mit Insulin Detemir plus Insulin Aspart zu allen Mahlzeiten (Tabelle 4).

Tabelle 1: Resultat von zwei 26-wöchigen Studien mit Typ 2 Diabetikern

¹ Einmal tägliche Gabe + Metformin

² Einmal tägliche Gabe + Metformin ± Pioglitazon ± DPP-4-Inhibitor

³ Bestätigte Hyperglykämien wurden als Episoden definiert, die durch einen Plasmaglukosewert von <3,1 mmol/l oder dadurch bestätigt wurden, dass der Patient Fremdhilfe benötigte. Bestätigte nächtliche Hypoglykämien wurden als Episoden zwischen Mitternacht und 06:00 Uhr definiert.

IGlar = Insulin Glargin

Tabelle 2: Resultat von drei 26-wöchigen Studien mit Typ 2 Diabetikern

¹ Zweimal tägliche Gabe ± Metformin ± Pioglitazon ± DPP-4-Inhibitor

² Zweimal tägliche Gabe ± Metformin

³ Zweimal tägliche Gabe ± Metformin ± Insulin Sekretagoge ± DPP-4 Inhibitor ± α-Glucosidase-Inhibitor

⁴ Einmal täglich Gabe + Insulin Aspart 2-4 mal täglich als prandiales Insulin ± Metformin ± Insulin Sekretagoge ± DPP-4 Inhibitor ± α-Glucosidase-Inhibitor

⁵ Bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden definiert, die durch einen Plasmaglukosewert von <3,1 mmol/l oder dadurch bestätigt wurden, dass der Patient Fremdhilfe benötigte. Bestätigte nächtliche Hypoglykämien wurden als Episoden zwischen Mitternacht und 06:00 Uhr definiert.

Tabelle 3: Resultat einer 38-wöchigen Studie mit Typ 2 Diabetikern

¹ Einmal tägliche Gabe ± OADs

² Einmal oder Zweimal tägliche Gabe ± OADs

³ Einmal täglich Insulin glargin + Insulin aspart 1-3 mal täglich ± OADs

⁴ Schwere oder Plasmaglukose bestätigte symptomatische Hypoglykämie wurde als Episode definiert, die bestätigt wurde durch einen Plasmaglukosewert von <3,1 mmol/l mit Symptomen, welche mit einer Hypoglykämie übereinstimmen. Bestätigte nächtliche Hypoglykämien wurden als Episoden zwischen Mitternacht und 06:00 definiert.

Bemerkung: OADs können jede beliebige Kombination von Metformin, DPP-4-Inhibitoren, α-Glukosidase-Inhibitoren oder SGLT2-Inhibitoren beinhalten.

Tabelle 4: Resultat einer 26-wöchigen Studie mit Typ 1 Diabetikern

¹ Einmal tägliche Gabe + Insulin aspart zur Abdeckung des mahlzeitenbezogenen Insulinbedarfs

² Einmal oder zweimal tägliche Gabe + Insulin aspart zur Abdeckung des mahlzeitenbezogenen Insulinbedarfs

³ Bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden definiert, die durch einen Plasmaglukosewert von <3,1 mmol/l oder dadurch bestätigt wurden, dass der Patient Fremdhilfe benötigte. Bestätigte nächtliche Hypoglykämien wurden als Episoden zwischen Mitternacht und 06:00 definiert.

Kardiovaskuläre Beurteilung

Bei DEVOTE handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie, bei der die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin degludec mit derjenigen von Insulin glargin (100 Einheiten/ml) bei 7'637 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verglichen wurde. Die Dauer der Studie war «ereignisgesteuert», d.h., bis ≥633 Ereignisse erreicht waren. Die Behandlungsdauer betrug im Median 1.83 Jahre, die Beobachtungszeit im Median 1.99 Jahre.

Die Primäranalyse umfasste den Zeitraum von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten, kardiovaskulären Ereignisses (MACE, major adverse cardiovaskulare event). MACE umfasste drei Komponenten: «kardiovaskulärer Tod», «nicht tödlicher Herzinfarkt» oder «nicht tödlicher Schlaganfall».

Um einen Anstieg des relativen kardiovaskulären Risikos um mehr als 30% auszuschliessen, wurde die Studie als non-inferiority-Studie konzipiert. Die Obergrenze des 95.%-Konfidenzintervalls (KI) für die MACE-HR lag unter dieser vordefinierten Schwelle von 1.3, womit die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin degludec im Vergleich zu Insulin glargin (Abbildung 2) belegt wurde.

N: Anzahl von Probanden mit einem ersten EAC-bestätigten Ereignis während der Studie.

%: Prozentualer Anteil von Probanden mit erstem EAC-bestätigten Ereignis im Vergleich zur Anzahl der randomisierten Probanden.

EAC: Event Adjudication Commitee.

KI: Konfidenzintervall

Abbildung 2: Forest plot der Analyse des kombinierten 3-Komponenten-MACE und der einzelnen kardiovaskulären Endpunkte in DEVOTE.

Die Verbesserung des HbA_1c, die mit Insulin degludec und Insulin glargin erreicht wurden, waren ebenso vergleichbar (Tabelle 5).

Die Behandlung mit Insulin degludec resultierte im Vergleich zur Behandlung mit Insulin glargin in einer Verringerung der Rate schwerer hypoglykämischer Ereignisse und des Anteils an Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglykämie (Tabelle 4).

Tabelle 5: Ergebnisse aus DEVOTE

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ryzodeg wurden bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 in einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie über einen Zeitraum von 16 Wochen (n=362) untersucht. Patienten im Ryzodeg Studienarm waren 40 Kinder im Alter von 2-5 Jahren, 61 Kinder im Alter von 6-11 Jahren und 80 Jugendliche im Alter von 12-17 Jahren. Die einmal tägliche Gabe von Ryzodeg zusammen mit der Hauptmahlzeit zuzüglich der Gabe von Insulin Aspart zusammen mit den übrigen Mahlzeiten zeigte eine ähnliche Senkung des HbA_1c-Werts zum Zeitpunkt Woche 16 und keine Unterschiede des Nüchternplasmaglucose- sowie des selbstgemessenen Plasmaglucosewerts gegenüber dem Vergleichspräparat Insulin Detemir, das einmal oder zweimal täglich gegeben wurde, zuzüglich der mahlzeitenbezogenen Gabe von Insulin Aspart. Zum Zeitpunkt Woche 16 betrug die mittlere tägliche Gesamtinsulindosis 0,88 gegenüber 1,01 Einheiten/kg im Ryzodeg bzw. Insulin Detemir Studienarm. Die Raten (Ereignisse pro Patientenjahr der Exposition) bestätigter Hypoglykämien (ISPAD [Internationale Gesellschaft für Kinder- und Jugenddiabetologie]-Definition 2009: 46,23 gegenüber 49,55) und nächtlicher bestätigter Hypoglykämien (5,77 gegenüber 5,40) waren bei Ryzodeg und Insulin Detemir vergleichbar. Jedoch war die Rate schwerer Hypoglykämien (0,26 gegenüber 0,07) im Ryzodeg numerisch höher (HR 3.2 [0.88; 11.66]_{95% CI}).

Langzeitdaten

Es gibt keine klinisch relevante Entwicklung von Insulin-Antikörpern nach einer Langzeit-Behandlung mit Ryzodeg.

Weitere Informationen

Fruchtbarkeit

In Fortpflanzungsstudien mit Insulin Degludec bei Tieren wurden keinerlei nachteilige Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Absorption

Ryzodeg ist eine Mischung des Basalinsulins Degludec und des rasch wirkenden Insulins Aspart, bei der die Fähigkeit des Insulins Degludec zur Bildung von Multihexameren an der Injektionsstelle nach der subkutanen Injektion bewahrt bleibt. Insulin Degludec bildet ein Depot von Multihexameren im Unterhautgewebe aus dem sich die Insulin-Degludec-Monomere sukzessive lösen, was in einer langsamen und kontinuierlichen Abgabe von Insulin Degludec in den Blutkreislauf resultiert. Steady-State-Serum-Konzentrationen der basalen Komponente (Insulin Degludec) werden 2-3 Tagen nach der Dosisverabreichung von Ryzodeg erreicht.

Die rasche Resorption-Eigenschaft des etablierten Insulin Asparts bleibt bei Ryzodeg erhalten. Insulin Aspart erscheint 14 Minuten nach der Injektion im Blutkreislauf und die maximale Konzentration wird nach 72 Minuten erreicht.

Distribution

Die Affinität von Insulin Degludec zu Serumalbumin entspricht einer Plasmaproteinbindung von >99% in menschlichem Plasma. Insulin Aspart verfügt über eine geringfügige Bindung an Plasmaproteine (<10%), vergleichbar mit der von löslichem Humaninsulin.

Metabolismus

Der Abbau von Insulin Degludec und Insulin Aspart ist ähnlich dem von Humaninsulin; alle gebildeten Metaboliten sind inaktiv.

Elimination

Die Halbwertszeit nach subkutaner Injektion von Ryzodeg wird durch die Resorptionsrate aus dem subkutanen Gewebe bestimmt. Die Halbwertszeit der basalen Komponente (Insulin Degludec) beträgt im Steady-State unabhängig von der Dosis ca. 25 Stunden.

Linearität

Die totale Exposition mit Ryzodeg erhöht sich proportional zur steigenden Dosis der Basalkomponente (Insulin Degludec) und der mahlzeitenbezogenen Komponente (Insulin Aspart) bei Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede der pharmakokinetischen Eigenschaften von Ryzodeg zwischen den Geschlechtern.

Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Es gibt keinen klinisch relevanten Unterschied der Pharmakokinetik von IDegAsp zwischen älteren und jüngeren Patienten oder zwischen gesunden Menschen und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ryzodeg bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 wurden nach der Anwendung einer Einzeldosis bei Kindern (6-11 Jahre) und Jugendlichen (12-18 Jahre) untersucht und mit den Ergebnissen von Erwachsenen verglichen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Insulin degludec Komponente von Ryzodeg im Steady State wurden in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei Kindern ab dem Alter von 1 Jahr untersucht.

Die totale Exposition und die Maximalkonzentration von Insulin Aspart waren bei Kindern höher als bei Erwachsenen und bei Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Insulin degludec bei Kindern (1-11 Jahre) und Jugendlichen (12-18 Jahre) waren im Steady State vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1 beobachtet wurden. Die Gesamtexposition von Insulin degludec nach der Anwendung einer Einzeldosis war bei Kindern und Jugendlichen jedoch höher als bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1.

Präklinische Daten

Präklinische Daten auf der Grundlage von Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität bei wiederholter Gabe, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität ergaben keine Sicherheitsbedenken für Menschen.

Das Verhältnis von mitogener zu metabolischer Wirkung von Insulin Degludec entspricht dem von Humaninsulin.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Hinzufügen von Substanzen zu Ryzodeg kann zur Degradierung von Insulin Degludec und/oder Insulin Aspart führen.

Ryzodeg darf nicht zu Infusionslösungen hinzugefügt werden.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch oder als Ersatz mitgeführt

Ryzodeg Penfill: Nicht über 30 °C lagern. Ryzodeg Penfill nicht im Kühlschrank lagern. Innerhalb von 4 Wochen verbrauchen. Bewahren Sie die Ryzodeg Penfill  Patronen in der Faltschachtel auf, um sie vor Licht zu schützen.

Ryzodeg Flextouch: Nicht über 30 °C lagern. Ryzodeg FlexTouch kann im Kühlschrank (2-8 °C) gelagert werden. Innerhalb von 4 Wochen verbrauchen.

Die Verschlusskappe aufgesetzt lassen, wenn Ryzodeg FlexTouchnicht in Gebrauch ist, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Alle Reste sind zu entsorgen.

Besondere Lagerungshinweise

Vorrat:

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern, jedoch nicht in der Nähe des Gefrierelementes.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Der Fertigpen Ryzodeg FlexTouch ist für die Anwendung mit NovoFine/NovoTwist-Einwegnadeln konzipiert.

Ryzodeg FlexTouch liefert 1 bis 80 Einheiten in Schritten von 1 Einheit. Die dem Fertigpen beiliegenden detaillierten Anweisungen sind zu befolgen.

RyzodegPenfill Patronen sind zur Anwendung mit Novo Nordisk Injektionsgeräten (Geräte für die wiederholte Verwendung) und NovoFine/NovoTwist-Einwegnadeln bestimmt.

Ryzodeg FlexTouch und Ryzodeg Penfill dürfen nur von einer einzigen Person verwendet werden. Die Patrone darf nicht wieder aufgefüllt werden.

Ryzodeg darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung nicht klar und farblos aussieht.

Einmal gefrorenes Ryzodeg darf nicht mehr verwendet werden.

Die Injektionsnadeln sind nach jeder Injektion zu entsorgen.

Zulassungsnummer

62627, 62648 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, Zürich

Herstellerin

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd

Stand der Information

November 2019

Composizione

Principi attivi:

Insulina degludec*/insulina aspart* (70% di insulina degludec solubile e 30% di insulina aspart solubile), corrispondente a 2,56 mg di insulina degludec anidra e senza sale e 1,05 mg di insulina aspart anidra e senza sale.

* prodotto con tecnologia del DNA ricombinante da Saccharomyces cerevisiae

Eccipienti

Glicerolo, cloruro di sodio, acetato di zinco, acqua per preparazioni iniettabili. Conserv.: metacresolo 1,72 mg/ml, fenolo 1,50 mg/ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ryzodeg è una soluzione pronta all'uso, limpida, incolore e neutra.

Una penna preriempita o una cartuccia contengono 3 ml, corrispondenti a 300 unità.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Diabete mellito di tipo 1 negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire da 2 anni di età.

Diabete mellito di tipo 2 negli adulti qualora sia necessario un trattamento con insulina.

Posologia/Impiego

Ryzodeg è un medicinale insulinico solubile, costituito dall'insulina basale degludec ad azione prolungata e dall'insulina prandiale aspart ad azione rapida.

Ryzodeg viene somministrato una o due volte al giorno per via sottocutanea ai pasti principali.

La potenza degli analoghi dell'insulina, compreso Ryzodeg, è espressa in unità (U). Una unità di IDegAsp corrisponde a un'unità internazionale (UI) di insulina umana e a un'unità di tutti gli altri analoghi dell'insulina.

In pazienti con diabete mellito di tipo 2, Ryzodeg può essere somministrato da solo, in associazione con medicinali antidiabetici orali (ADO) approvati per l'uso con l'insulina e in combinazione con un'insulina in bolo (vedere «Caratteristiche/effetti»).

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1, Ryzodeg deve essere combinato a un'insulina ad azione breve/rapida per coprire il restante fabbisogno insulinico prandiale.

Aggiustamento della posologia

Il dosaggio di Ryzodeg deve essere determinato sulla base delle necessità individuali dei pazienti. Si raccomanda che gli aggiustamenti della dose siano basati principalmente sui valori del glucosio plasmatico a digiuno.

Come con tutti preparati insulinici, un aggiustamento della dose può rendersi necessario se i pazienti aumentano l'attività fisica, se modificano la dieta abituale o nel corso di una malattia concomitante.

Se Ryzodeg è usato una volta al giorno e si necessita un dosaggio maggiore, un cambiamento a due applicazioni al giorno dovrebbe essere preso in considerazione per es. per evitare una ipoglicemia. La dose dovrebbe essere divisa secondo le necessità individuali del paziente e applicata con i pasti principali.

Inizio del trattamento

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 la dose iniziale giornaliera raccomandata di Ryzodeg è di 10 unità con il pasto o i pasti, seguita da aggiustamenti posologici individuali.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 Ryzodeg viene somministrato una volta al giorno con il pasto e combinato con insulina ad azione breve/rapida con i pasti rimanenti. La dose iniziale raccomandata di Ryzodeg è il 60-70% del fabbisogno insulinico giornaliero totale. Aggiustamenti posologici individuali sono necessari.

Pazienti con diabete mellito di tipo 2

I pazienti che passano da una terapia insulinica basale o premiscelata una volta al giorno, possono essere convertiti unità per unità a Ryzodeg una volta al giorno o due volte al giorno alla stessa dose totale di insulina corrispondente alla precedente dose di insulina giornaliera totale del paziente.

I pazienti che passano da una terapia insulinica basale o premiscelata più di una volta al giorno possono essere trasferiti 1:1 ad una o due dosi giornaliere di Ryzodeg alla stessa dose totale di insulina corrispondente alla precedente dose di insulina totale del paziente.

I pazienti che passano da una terapia insulinica bolo-basale a Ryzodeg dovranno convertire la dose in base alle loro esigenze individuali. In generale, il trattamento dei pazienti viene iniziato allo stesso numero di unità basali.

Anche dosaggi e tempi di somministrazione di medicinali insulinici concomitanti possono necessitare di un aggiustamento.

Pazienti con diabete mellito di tipo 1

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1, la dose iniziale raccomandata di Ryzodeg è il 60-70% del fabbisogno insulinico giornaliero totale in combinazione con un'insulina ad azione breve/rapida con i pasti rimanenti, seguita da aggiustamenti posologici individuali.

Anche dosaggi e tempi di somministrazione di medicinali insulinici concomitanti ad azione rapida/breve possono richiedere un aggiustamento.

Orario della somministrazione

Ryzodeg viene somministrato una o due volte al giorno per via sottocutanea al/ai pasto/i principale/i. L'insulina degludec ha una velocità d'assorbimento lenta e uniforme che porta a una bassa variabilità dell'effetto di riduzione dello zucchero nel sangue. Pertanto, nei casi in cui viene dimenticata una dose o in cui non è possibile rispettare l'orario abituale di iniezione, la dose può essere somministrata con un pasto principale in un momento diverso dello stesso giorno.

Quindi, il consueto programma di somministrazione una volta o due volte al giorno deve essere nuovamente ripreso.

Cambiamento da un altro preparato insulinico a Ryzodeg

Come per tutti i preparati a base d'insulina, si raccomanda un controllo attento della glicemia durante e nelle settimane seguenti il trasferimento.

Indicazioni speciali per il dosaggio

Pazienti con compromissione renale ed epatica

Ryzodeg può essere utilizzato in pazienti con compromissione renale ed epatica. Come con tutti i preparati a base di insulina, occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale (vedere «Farmacocinetica»).

Anziani

Ryzodeg può essere utilizzato in pazienti anziani. Come con tutti i preparati a base di insulina, occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

L'insulina mista Ryzodeg (70% di insulina degludec e 30% di insulina aspart) può essere utilizzata con il pasto principale in adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di età con diabete di tipo 1 (vedere «Farmacodinamica»), se non è possibile o desiderata una terapia insulinica intensificata secondo il sistema classico del bolo-basale. Nel passaggio da un altro regime insulinico a Ryzodeg, la riduzione della dose dell'insulina deve essere considerata su base individuale per minimizzare il rischio di ipoglicemia (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Ryzodeg deve essere utilizzato con particolare cautela nei bambini e negli adolescenti poiché in uno studio clinico il tasso di ipoglicemia grave in questa popolazione era numericamente più elevato rispetto al braccio di confronto (vedere «Efficacia clinica», «Farmacodinamica», «Effetti indesiderati», «Avvertenze e precauzioni»).

Modo d'uso

Ryzodeg è esclusivamente per uso sottocutaneo.

Ryzodeg non deve essere somministrato per via endovenosa, poiché ciò può provocare gravi ipoglicemie.

Ryzodeg non deve essere somministrato per via intramuscolare, poiché ciò può modificare l'assorbimento.

Ryzodeg non deve essere usato nei microinfusori di insulina.

Ryzodeg è iniettato per via sottocutanea nella parete addominale, nella parte superiore del braccio o della coscia. Le sedi di iniezione devono essere sempre ruotate all'interno della stessa area per ridurre il rischio di lipodistrofia.

Ryzodeg FlexTouch^® è una penna preriempita progettata per essere impiegata con gli aghi per iniezione NovoFine^® o NovoTwist ^®. Ryzodeg FlexTouch^® eroga 1-80 unità con incrementi di 1 unità.

Ryzodeg Penfill^® è progettata per essere impiegata con i dispositivi per la somministrazione di insulina di Novo Nordisk e con gli aghi per iniezione NovoFine^® o NovoTwist^®.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti elencati nella composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipoglicemia

In linea di principio, i pazienti diabetici trattati con insulina presentano il rischio di sviluppare un'ipoglicemia lieve o grave. Ciò può compromettere l'attenzione e in particolare la sicurezza durante la guida o l'uso di macchinari. Questo è particolarmente vero all'inizio del trattamento, durante il passaggio da un medicamento antiglicemico all'altro, a causa di un'assunzione di cibo irregolare, nonché quando il metabolismo non è ottimale, dove possono verificarsi forti fluttuazioni dei livelli di zucchero nel sangue, compresa anche l'ipoglicemia. Va sottolineato che il consumo di alcol aumenta ulteriormente questo rischio (inibizione della gluconeogenesi epatica). Allo stesso modo, se in precedenza si è verificata una grave ipoglicemia, vi è un rischio maggiore di recidiva. Al fine di contrastare l'ipoglicemia in fase iniziale, il paziente deve essere istruito a portare sempre con sé glucosio, zucchero in zollette, ecc. Dovrebbe avere con sé anche la scheda per diabetici.

Come per tutte le altre insuline basali, l'effetto prolungato può ritardare il recupero dall'ipoglicemia.

L'insorgenza di malattie concomitanti, in modo particolare di infezioni e stati febbrili, di solito aumenta il fabbisogno insulinico del paziente. Malattie concomitanti del rene, del fegato o che interessano la ghiandola surrenale, l'ipofisi o la tiroide possono richiedere modifiche del dosaggio di insulina.

I pazienti che hanno avuto un sensibile miglioramento nel controllo della glicemia (ad esempio grazie ad una terapia insulinica intensificata) o dopo il trasferimento da insulina animale a umana oppure, occasionalmente, quando si cambiano i preparati, devono essere informati che, in determinate circostanze, possono andare incontro a una modifica dei comuni sintomi iniziali della ipoglicemia (vedere anche «Effetti indesiderati»).

I comuni sintomi iniziali possono non comparire nei pazienti con diabete di lunga data.

I β-bloccanti possono mascherare o attenuare gli sintomi abituali dell'ipoglicemia. L'uso di marijuana può causare un peggioramento della tolleranza al glucosio (altre sostanze illegali non sono state testate) (Per altre interazioni vedere la sezione «Interazioni»).

Nei bambini, l'uso dell'insulina mista Ryzodeg deve essere preso in considerazione solo dopo un attento esame delle altre alternative terapeutiche. Deve essere fatta particolare attenzione alla combinazione di dosi di insulina con l'assunzione di cibo e l'attività fisica per minimizzare il rischio di ipoglicemia. In uno studio con bambini e adolescenti, Ryzodeg è stato associato a un aumento numerico dell'ipoglicemia grave rispetto alla terapia bolo-basale (vedere «Farmacodinamica»).

Coma iperglicemico/chetoacidosico

In caso i iperglicemia grave si consiglia la somministrazione di insuline a rapida azione ipoglicemizzante. Una posologia inadeguata o l'interruzione del trattamento può portare, in pazienti che necessitano di insulina, a iperglicemia e, potenzialmente, a chetoacidosi diabetica. Anche l'insorgenza di malattie concomitanti, in modo particolare di infezioni, può portare a iperglicemia e quindi a un aumentato fabbisogno insulinico.

I primi sintomi dell'iperglicemia in genere compaiono gradualmente nell'arco di alcune ore o giorni. Questi includono sete, poliuria, perdita di appetito, stanchezza, stordimento, nausea, vomito, bocca secca, pelle secca ed arrossata ed alito acetonemico. Altre cause possibili sono: errori alimentari, mancata iniezione di insulina o riduzione delle iniezioni di insulina. Il paziente deve essere istruito a consultare immediatamente un medico al primo segnale di iperglicemia. Le reazioni iperglicemiche non trattate possono portare alla perdita della coscienza, al coma o alla morte.

Formazione dei pazienti in materia di diabete mellito

L'insulinoterapia richiede principalmente che il paziente sia in grado di gestire il diabete in modo indipendente, eseguendo il monitoraggio del livello di zucchero nel sangue, apprendendo la corretta tecnica di iniezione e il comportamento appropriato in situazioni di ipo- e iperglicemia. I pazienti devono essere addestrati per eseguire in modo indipendente queste misure. I pazienti devono inoltre essere informati sul corretto comportamento da tenere in situazioni eccezionali, come dosi di insulina insufficienti o assenti, dosi di insulina inavvertitamente elevate, insufficiente assunzione di cibo o pasti non consumati (vedere anche «Orario della somministrazione»).

Il trattamento con insulina richiede un'attenzione costante per individuare possibili iper- o ipoglicemie. I pazienti e le loro famiglie devono sapere quali misure correttive devono essere prese quando si verifica o si sospetta un'ipo- o un'iperglicemia e quando informare un medico.

In caso di insufficiente controllo metabolico o di tendenza all'iper- o ipoglicemia, prima di prendere in considerazione la regolazione della dose, devono essere verificati l'aderenza del paziente al regime terapeutico, i siti e la tecnica di iniezione selezionati, la gestione di FlexTouch e di Penfill e tutti gli altri fattori rilevanti.

Trasferimento da un altro medicinale insulinico

Il trasferimento di un paziente da un altro tipo, marca o produttore di insulina deve essere effettuato sotto controllo medico e può rendere necessario un aggiustamento posologico (vedere il paragrafo «Posologia/assunzione»).

Associazione del pioglitazone con medicinali insulinici

Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca durante l'uso di pioglitazone in associazione con insulina, soprattutto in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Questo deve essere tenuto presente quando si considera un trattamento di pioglitazone e medicinali insulinici in associazione. Se è utilizzata la terapia combinata, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema. Pioglitazone deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi qualsiasi peggioramento della funzione cardiaca.

Prevenzione degli errori terapeutici

I pazienti devono controllare visivamente le unità scelte sul contatore della dose della penna. Pertanto si richiede che i pazienti che si auto-iniettano possano leggere il contatore della dose sulla penna. I pazienti non vedenti o che hanno problemi di vista devono essere istruiti per avere sempre l'aiuto di un'altra persona con una buona vista e istruita nell'utilizzo del dispositivo per insulina.

La somministrazione di insulina può causare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi, la presenza di anticorpi anti-insulina può richiedere un aggiustamento della dose di insulina.

Interazioni

Il metabolismo del glucosio è influenzato da alcuni medicamenti.

1. Il fabbisogno di insulina può essere ridotto in presenza di sostanze che migliorano l'azione dell'insulina (aumento della sensibilità all'insulina), aumentano la secrezione di insulina, inibiscono la gluconeogenesi epatica o influiscono sull'assorbimento del glucosio a livello intestinale. A parità di quantità di insulina, vi è un aumento del rischio di ipoglicemia dovuto all'assunzione/impiego simultaneo:

antidiabetici orali; agonisti dei recettori del GLP-1; ACE inibitori (per es. captopril ed enalapril); sostanze antiaritmiche come disopiramide; β-bloccanti e clonidina; SSRI; fenfluramina; MAO inibitori; antidepressivi triciclici; salicilati e (raramente) altri FANS; fibrati; tetracicline; pentamidina (ipoglicemia; occasionalmente con iperglicemia successiva); antimalarici (chinino, clorochina, meflochina); sulfonamidi (per es. cotrimoxazolo); cimetidina e ranitidina.

2. Il fabbisogno di insulina può essere aumentato se le seguenti sostanze o gruppi di sostanze vengono assunte/utilizzate contemporaneamente:

contraccettivi orali e altri preparati di estrogeno-progestinici, corticosteroidi e ACTH; GH (somatotropina); danazolo; ormoni tiroidei; simpaticomimetici (specialmente β₂-simpaticomimetici come ritodrina, salbutamolo, terbutalina, ma anche α-simpaticomimetici selettivi e non selettivi come epinefrina); diazossido; acido nicotinico e derivati; clorpromazina (specialmente in dosi elevate) e altri derivati della fenotiazina; diuretici (per esempio diuretici tiazidici, indapamide e furosemide); sostanze antiretrovirali; sostanze immunosoppressive (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), antipsicotici atipici.

3. L'utilizzo delle seguenti sostanze può aumentare o diminuire l'effetto dell'insulina a seconda della dose:

• Lanreatide, ocreotide, derivati dell'acido salicilico, sali di litio (raro)
• I β-bloccanti possono portare a un aumento dell'insulino-resistenza ma anche, in alcuni casi, all'ipoglicemia. Inoltre, i sintomi premonitori dell'ipoglicemia possono essere attenuati o mascherati.
• L'alcool può intensificare o ridurre gli effetti ipoglicemici dell'insulina.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi all'uso di Ryzodeg in donne in gravidanza. Ryzodeg non deve, pertanto, essere utilizzato in donne in gravidanza.

Studi di riproduzione sugli animali non hanno mostrato differenze tra insulina degludec e insulina umana per quanto riguarda l'embriotossicità e la teratogenicità.

In generale, si raccomandano un controllo intensificato della glicemia e l'attento monitoraggio delle donne in gravidanza affette da diabete sia durante la pianificazione della gravidanza che durante la gravidanza stessa. Il fabbisogno di insulina solitamente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Dopo il parto, il fabbisogno insulinico torna normalmente ai valori precedenti la gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili dati clinici relativi all'uso di Ryzodeg in donne che allattano al seno. Nei ratti, IDegAsp è stata dimostrato nel latte; la concentrazione nel latte era inferiore a quella nel plasma.

Non è noto se IDegAsp sia escreta nel latte materno umano. Ryzodeg non deve, pertanto, essere utilizzato in donne che allattano al seno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (per esempio quando si guida un veicolo o si utilizzano macchinari).

I pazienti devono essere informati sulla necessità di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio ipoglicemico mentre stanno guidando. Ciò è particolarmente importante per coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell'ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia.

Effetti indesiderati

Il programma di sviluppo clinico di Ryzodeg ha coinvolto più di 2'000 pazienti. La reazione collaterale più comunemente segnalata durante il trattamento è stata l'ipoglicemia.

Gli effetti collaterali elencati di seguito si basano su dati di studi clinici e sono riassunti secondo le classi d'organo MedDRA. Le frequenze sono definite come segue: molto comune: (≥1/10); comune: (da ≥1/100 a <1/10); non comune: (da ≥1/1'000 a <1/100); raro: (da ≥1/10'000 a <1/1'000) e molto raro: (<1/10'000).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del sistema immunitario

Raro - Reazione allergica, orticaria

Con i preparati insulinici possono verificarsi reazioni allergiche. Le reazioni allergiche di tipo immediato all'insulina stessa o a uno dei suoi eccipienti potrebbero essere potenzialmente pericolose per la vita.

Con Ryzodeg sono state riferite raramente ipersensibilità (che si può manifestare sotto forma di gonfiore della lingua e delle labbra, diarrea, nausea, stanchezza e prurito) e orticaria.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune - Ipoglicemia (95% in pazienti con diabete mellito di tipo, 44,2-57,7% in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con utilizzo una volta al giorno di Ryzodeg, 61,2-73,5% nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 con utilizzo due volte al giorno di Ryzodeg)

L'ipoglicemia può sopraggiungere se la dose di insulina è troppo alta in relazione alla richiesta insulinica. L'ipoglicemia grave può indurre perdita della coscienza e/o convulsioni con un danno cerebrale temporaneo o permanente o portare al decesso. I sintomi dell'ipoglicemia si manifestano di solito all'improvviso. Possono comprendere sudorazione fredda, pelle fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza o debolezza inusuali, confusione, difficoltà di concentrazione, stordimento, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazioni.

Patologie generali e disturbi nei siti d'iniezione

Comune - Reazioni nei siti di iniezione

Si sono verificate reazioni nella sede di iniezione (compresi ematoma, dolore, emorragia, eritema, noduli, gonfiore, alterazione del colore della pelle, prurito e calore nella sede di iniezione) in pazienti trattati con Ryzodeg. Queste reazioni di solito sono lievi e transitorie e la maggior parte scompare proseguendo il trattamento.

Non comune - Lipodistrofia

La lipodistrofia (incluso lipoipertrofia, lipoatrofia) può verificarsi nella sede di iniezione. Una continua rotazione della sede di iniezione all'interno della particolare area di iniezione può aiutare a ridurre il rischio di sviluppo di queste reazioni.

Particolari gruppi di pazienti

In base ai risultati delle sperimentazioni cliniche, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse osservate negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica non indicano alcuna differenza rispetto alla popolazione generale.

Ryzodeg è stato somministrato a bambini e adolescenti fino ai 18 anni per valutare le proprietà farmacocinetiche (vedere «Farmacocinetica»). La sicurezza e l'efficacia sono state dimostrate in uno studio in bambini da 2 a meno di 18 anni. In questo studio, è stata osservata un'incidenza numericamente più elevata di ipoglicemia grave quando Ryzodeg è stato somministrato al pasto principale rispetto al trattamento bolo/basale standard (vedere «Posologia/assunzione», «Avvertenze e precauzioni e Caratteristiche/effetti»). Invece, frequenza, tipo e gravità degli effetti collaterali nei bambini e negli adolescenti erano paragonabili a quelli degli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'autorizzazione del medicamento è di capitale importanza. Ciò permette un monitoraggio continuo del rapporto rischi/benefici del farmaco. Si esortano gli addetti al lavoro nel settore sanitario di registrare sul portale on-line ElViS (Electronic Vigilance System) ogni sospetto di un nuovo o grave effetto collaterale. Informazioni pertinenti si trovano al sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non è possibile definire uno specifico livello di sovradosaggio dell'insulina, Tuttavia l'ipoglicemia si può sviluppare in fasi sequenziali se al paziente è somministrata più insulina del necessario (cioè se il paziente riceve più insulina di quanto ne abbia bisogno) (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati con la somministrazione orale di glucosio o di altri alimenti contenenti zucchero. Pertanto si raccomanda ai pazienti di portare sempre con sé prodotti contenenti glucosio.

Gli episodi ipoglicemici gravi, quando il paziente non è in grado di autosomministrarsi il trattamento, possono essere trattati con glucagone (da 0,5 a 1 mg) somministrato per via intramuscolare o sottocutanea da una persona che ha ricevuto una istruzione appropriata oppure con glucosio endovenoso somministrato da personale sanitario. Il glucosio deve essere somministrato per via endovenosa nel caso in cui il paziente non abbia risposto entro 10-15 minuti alla somministrazione di glucagone. Una volta recuperato lo stato di coscienza si consiglia la somministrazione di carboidrati per via orale al fine di prevenire una ricaduta.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: A10AD06

Meccanismo di azione

L'insulina degludec e l'insulina aspart si lega specificamente al recettore dell'insulina umana e induce gli stessi effetti farmacologici dell'insulina umana.

L'effetto ipoglicemizzante dell'insulina è dovuto alla captazione facilitata del glucosio conseguente al legame dell'insulina con i recettori presenti sulle cellule muscolari e adipose e la simultanea inibizione del rilascio del glucosio dal fegato.

Farmacodinamica

L'effetto farmacodinamico dei due componenti di Ryzodeg è distintamente separato per le due componenti (vedere Figura 1) e il profilo di azione che ne risulta rispecchia le singole componenti, l'insulina aspart ad azione rapida e la componente basale, l'insulina degludec.

La componente basale ad azione prolungata di Ryzodeg (insulina degludec) forma multi-esameri solubili quando Ryzodeg viene iniettato per via sottocutanea, determinando un deposito da cui l'insulina degludec viene rilasciato continuamente e lentamente nella circolazione portando a un effetto ipoglicemizzante uniforme e stabile. Questo effetto viene mantenuto nella co-formulazione con l'insulina aspart e non interferisce con i monomeri di insulina aspart ad azione rapida.

Ryzodeg ha una rapida insorgenza d'azione; l'effetto inizia poco dopo l'iniezione e offre una copertura prandiale, mentre la componente basale ha un profilo di azione uniforme e stabile che offre una copertura continua del fabbisogno insulinico basale. La durata di azione di una dose singola di Ryzodeg supera le 24 ore.

Figura 1: Profilo medio del tasso di infusione del glucosio di Ryzodeg dopo somministrazione di una dose singola di 0,8 U/kg in pazienti con diabete di tipo 1

Gli effetti ipoglicemizzanti totali e massimi di Ryzodeg aumentano in modo lineare con l'incremento delle dosi. Lo steady state si raggiunge dopo 2-3 giorni dalla somministrazione della prima dose.

L'effetto farmacodinamico di Ryzodeg non si differenzia tra pazienti anziani e giovani.

Efficacia clinica

Sono stati condotti sette studi clinici multinazionali, randomizzati, controllati, in aperto, treat-to-target, della durata di 26 settimane a 52 settimane, in cui complessivamente 1'761 pazienti con diabete mellito (uno studio con 362 pazienti con diabete mellito di tipo 1 e 6 studi con 1'399 pazienti con diabete mellito di tipo 2) sono stati trattati con Ryzodeg.

Ryzodeg somministrato una volta al giorno è stato messo a confronto con insulina glargine (IGlar) (una volta al giorno) in due sperimentazioni condotte in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (Tabella 1).

Ryzodeg due volte al giorno è stato messo a confronto con insulina aspart 30 bifasica (BIAsp 30) due volte al giorno in due sperimentazioni condotte nel diabete mellito di tipo 2 e in uno studio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con insulina degludec (IDeg) una volta al giorno insieme a insulina aspart (IAsp) 2-4 volte al giorno (Tabella 2).

In uno studio su diabete mellito di tipo 2, Ryzodeg è stato confrontato con insulina glargine (IGlar) una volta al giorno insieme a IAsp una volta al giorno. Dopo 26 settimane di trattamento la dose di Ryzodeg poteva essere divisa in due volte al giorno (Tabella 3). In tutti i studi con diabete mellito di tipo 2 gli antidiabetici orali (ADO) erano permessi.

Anche Ryzodeg una volta al giorno insieme a insulina aspart (IAsp) è stato messo a confronto con insulina detemir (IDet) una volta al giorno o due volte al giorno insieme a IAsp in pazienti con diabete mellito di tipo 1 (Tabella 4).

La non inferiorità nella variazione dell'HbA1c dal basale alla fine dello studio è stato confermato in 6 su 7 studi con trattamento treat-to-target rispetto a tutti i comparatori, mentre la non-inferioritànon è stata confermata (Tabella 2) in uno studio su pazienti con diabete mellito di tipo 2 (confronto di Ryzodeg due volte al giorno con IDeg una volta al giorno insieme a IAsp 2-4 volte al giorno).

In un regime di associazione di insulina e ADO comprendente pazienti con diabete mellito di tipo 2 sia insulina naïve che già trattati con insulina, Ryzodeg una volta al giorno mostra un controllo glicemico simile a quello dell'insulina glargina. Ryzodeg mostra un controllo glicemico prandiale migliore con un tasso inferiore di episodi ipoglicemici notturni (definiti come episodi tra la mezzanotte e le 6 del mattino, confermati da un valore di glucosio plasmatico <3,1 mmol/l o dalla necessità del paziente di assistenza da parte di una terza persona) (Tabella 1) rispetto all'insulina glargine.

Ryzodeg due volte al giorno mostra un controllo glicemico (HbA_1c) simile rispetto a BIAsp 30 due volte al giorno. Con Ryzodeg è stato raggiunto un miglioramento dei livelli di glucosio plasmatico a digiuno e i pazienti hanno raggiunto il valore target di glicemia plasmatica di 5 mmol/l più velocemente rispetto ai pazienti trattati con BIAsp 30. Ryzodeg causa un tasso inferiore di episodi ipoglicemici totali e notturni (Tabella 2).

In pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con insulina basale e con necessità di una intensificazione della terapia con un'insulina prandiale, Ryzodeg due volte al giorno era confrontato con IDeg una volta al giorno assieme ad IAsp (2-4 iniezioni al giorno). Tutti i due trattamenti hanno migliorato il controllo glicemico però, in confronto con IDeg plus IAsp, il trattamento con Ryzodeg non ha raggiunto il limite di non-inferiorità predefinito di 0.4% per l'endpoint primario del cambiamento del valore basale di HbA_1c fino alla settimana 26 (Tabella 2). Non si sono rilevate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento.

In uno studio con pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con insulina basale e con necessità di una intensificazione della terapia con un'insulina prandiale, Ryzodeg una volta al giorno è stato confrontato durante 26 settimane con IGlar una volta al giorno assieme ad IAsp una volta al giorno. Dopo le 26 settimane nel braccio dello studio Ryzodeg la dose di Ryzodeg poteva essere divisa in un dosaggio di due volte al giorno. Nel braccio di IGlar si poteva somministrare delle dosi addizionali di IAsp durante gli altri pasti (fino a 3 volte al giorno). Dopo 26 settimane Ryzodeg una volta al giorno raggiungeva un controllo del HbA_1c simile a IGlar una volta al giorno assieme a IAsp una volta al giorno. Dopo 38 settimane Ryzodeg una o due volte al giorno raggiungeva un controllo glicemico (HbA_1c) simile a IGlar una volta al giorno assieme a IAsp una a tre volte al giorno. Durante le 26 e 38 settimane Ryzodeg mostrava un tasso di ipoglicemie notturne inferiore (Tabella 3).

Nei diabetici di tipo 1, il trattamento con Ryzodeg una volta al giorno più l'insulina aspart ai pasti rimanenti ha mostrato un controllo della glicemia (HbA_1c e glucosio plasmatico a digiuno) a un tasso inferiore di ipoglicemia notturna rispetto al trattamento di bolo/basale con insulina detemir più insulina aspart a tutti i pasti (Tabella 4).

Tabella 1: Risultati di due studi su 26 settimane in diabetici del tipo 2

¹ una volta al giorno + metformina

² una volta al giorno + metformina ± pioglitazone ± DPP-4-inibitore

³ Iperglicemie confermate definiti come episodi confermati da un valore di glicemia plasmatica di <3,1 mmol/l o perche il paziente necessitava aiuto. Ipoglicemie notturne confermate sono definite come episodi tra mezzanotte e ore 06:00.

IGlar = Insulina glargina

Tabella 2: Risultati di 3 studi di 26 settimane in diabetici del tipo 2

¹ somministrato due volte al giorno ± metformina ± pioglitazone ± DPP-4-inibitore

² somministratoo due volte al giorno ± metformina

³ somministrat due volte al giorno ± metformina ± insulina-secretagogo ± DPP-4 inibitore ± inibitore della α-glucosidasi

⁴ somministrato una volta al giorno + insulina aspart 2-4 volte al giorno come insulina prandiale ± metformina ± insulina-sectretagogo ± DPP-4 inibitore ±inibitore della α-glucosidasi

⁵ Iperglicemie confermate definiti come episodi confermati da un valore di glicemia plasmatica di <3,1 mmol/l o perché il paziente necessitava aiuto. Ipoglicemie notturne confermate sono definite come episodi tra mezzanotte e ore 06:00.

Tabella 3: Risultati di una sperimentazione di 38 settimane in diabetici del tipo 2

¹ somministrato una volta al giorno ± ADOs

² somministrato una o due volte al giorno ± ADOs

³ una volta al giorno insulina glargine + insulina aspart 1-3 volte al giorno ± ADOs

⁴ ipoglicemia grave o sintomatica confermata per glicemia plasmatica definita come episodio, confermato con glicemia plasmatica di <3,1 mmol/l con sintomi conformi a una ipoglicemia- Ipoglicemie notturne confermate definiti come episodi tra mezzanotte e ore 06:00.

Nota: ADOs possono contenere tutte le combinazioni di metformina, DPP-4-inibitori, inibitori dell α-gluconidasi o SGLT2-inibitori.

Tabella 4: Risultati di una sperimentazione di 26 settimane in diabetici del tipo 1

¹ somministrato una volta al giorno + insulina aspart per coprire il fabbisogno di insulina prandiale

² somministrato una o due volte al giorno + insulina aspart per coprire il fabbisogno di insulina prandiale

³ Ipoglicemie gravi confermate definite come episodi, confermato con glicemia plasmatica di <3,1 mmol/l o perché il paziente necessitava aiuto. Ipoglicemie notturne confermate sono definite come episodi tra mezzanotte e ore 06:00.

Valutazione cardiovascolare

DEVOTE è uno studio clinico randomizzato doppio cieco nel quale la sicurezza cardiovascolare di insulina degludec è stata confrontata con quella della insulina glargine (100 unità/ml) in 7'637 pazienti con diabete mellito del tipo 2 e con un alto rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio era «event-driven», fino al raggiungimento di ≥633 eventi. La durata mediana del trattamento era di 1.83 anni, la durata mediana dell'osservazione era di 1.99 anni.

L'analisi primaria copriva il periodo tra la randomizzazione e la comparsa del primo evento cadiovascolare indesiderato grave (MACE, major adverse cardiovascular event). MACE che comprendeva: «morte cardiovascolare», «infarto cardiaco non letale» o «ictus non letale».

Per escludere un aumento del rischio cardiovascolare maggiore del 30%, lo studio era concepito come studio non-inferiority. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza 95% (IC) per la MACE-HR era inferiore al livello predefinito di 1.3, dimostrando la maggior sicurezza cardiovascolare di insulina degludec in confronto all'insulina glargina (Figura 2).

N: Numero di soggetti con un primo evento EAC-confermato durante lo studio.

%: Percentuale di soggetti con un primo evento EAC-confermato in confronto al numero di pazienti randomizzati.

EAC: Event Adjudication Commitee.

IC: Intervallo di confidenza

Figura 2: Forest plot dell'analisi dei 3 componenti combinati MACE e dei end-point cardiovascolari singoli in DEVOTE.

Anche il miglioramento del HbA_1c ottenuto con insulina degludec o con insulina glargine era paragonabile (Tabella 5).

Il trattamento con insulina degludec rispetto al trattamento con insulina glargine porta ad una riduzione del tasso di eventi ipoglicemici gravi e della parte di pazienti con almeno un ipoglicemia grave (Tabella 4).

Tabella 5: Risultati di DEVOTE

Sicurezza e efficacia nei pazienti pediatrici

L'efficacia e la sicurezza di Ryzodeg sono state osservate in uno studio clinico controllato, randomizzato, in bambini e adolescenti con diabete mellito di tipo 1 per un periodo di 16 settimane (n=362). Tra i pazienti del braccio con Ryzodeg sono stati inclusi 40 bambini da 2 a 5 anni, 61 bambini da 6 a 11 anni e 80 adolescenti da 12 a 17 anni. Ryzodeg somministrato una volta al giorno con il pasto principale più insulina aspart ai rimanenti pasti, ha mostrato una riduzione simile di HbA_1c alla settimana 16 e nessuna differenza di glucosio plasmatico a digiuno e glucosio plasmatico automisurato rispetto all'insulina detemir di confronto somministrata una o due volte al giorno più insulina aspart somministrata ai pasti. Alla settimana 16, la media della dose di insulina giornaliera totale è stata 0,88 vs. 1,01 unità/kg nel braccio di Ryzodeg e nel braccio di insulina detemir rispettivamente. I tassi (eventi per anno-paziente di esposizione) di ipoglicemia confermata (definizione ISPAD [International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes] 2009; 46,23 vs 49,55) e ipoglicemia notturna confermata (5,77 vs 5,40) sono stati paragonabili tra Ryzodeg e insulina detemir, mentre il tasso di ipoglicemia grave (0,26 vs 0,07) è stato più alto nel braccio di Ryzodeg (HR 3,2 [0,88; 11,66]_{IC 95%}).

Risultati a lungo termine

Non vi è sviluppo clinicamente rilevante di anticorpi anti-insulina dopo il trattamento a lungo termine con Ryzodeg.

Ulteriori informazioni

Fertilità

Studi sulla riproduzione animale durante il trattamento con insulina degludec non hanno mostrato effetti negativi sulla fertilità.

Farmacocinetica

Assorbimento

Ryzodeg è una miscela di insulina basale degludec e insulina ad azione rapida aspart che mantiene la capacità dell'insulina degludec di formare multiesameri nel punto dell'iniezione sottocutanea. L'insulina degludec forma un deposito di multi-esameri nel tessuto sottocutaneo da cui vengono successivamente rilasciati monomeri di insulina degludec determinando così un rilascio lento e continuo di insulina degludec nella circolazione. Allo steady-state, la concentrazione sierica della componente basale (insulina degludec) si raggiunge dopo 2-3 giorni di somministrazione di Ryzodeg.

Le caratteristiche di assorbimento rapido della comprovata insulina aspart sono mantenute da Ryzodeg. Il profilo farmacocinetico dell'insulina aspart è rilevabile 14 minuti dopo l'iniezione, con una concentrazione massima dopo 72 minuti.

Distribuzione

L'affinità dell'insulina degludec per l'albumina sierica corrisponde a un legame alle proteine plasmatiche >99% nel plasma umano. L'insulina aspart ha una bassa affinità di legame con le proteine plasmatiche (<10%), simile a quella osservata con l'insulina umana solubile.

Metabolismo

La degradazione dell'insulina degludec e dell'insulin aspart è simile a quella dell'insulina umana; tutti i metaboliti formati sono inattivi.

Eliminazione

L'emivita dopo somministrazione sottocutanea di Ryzodeg è determinata dal grado di assorbimento dai tessuti sottocutanei. L'emivita della componente basale (insulina degludec) allo steady state è di 25 ore indipendentemente dalla dose.

Linearità

L'esposizione totale a Ryzodeg aumenta in proporzione all'incremento della dose della componente basale (insulina degludec) e della componente prandiale (insulina aspart) sia nel diabete mellito di tipo 1 che nel diabete di tipo 2.

Cinetica in gruppi di pazienti particolari

Sesso

Non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti tra i sessi nelle proprietà farmacocinetiche di Ryzodeg.

Anziani e pazienti con compromissione renale ed epatica

Non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dell'IDegAsp tra pazienti anziani e giovani o tra soggetti sani e pazienti con compromissione renale o epatica.

Bambini e adolescenti

Le proprietà farmacocinetiche di Ryzodeg nel diabete mellito di tipo 1 sono state analizzate in bambini (6-11 anni di età) e adolescenti (12-18 anni di età) e confrontate con quelle degli adulti dopo la somministrazione di una dose singola.

Le proprietà farmacocinetiche della componente di insulina degludec di Ryzodeg allo steady state sono state studiate usando analisi farmacocinetiche di popolazione in bambini al di sopra di 1 anno di età.

L'esposizione totale e la concentrazione di picco dell'insulina aspart sono state maggiori nei bambini rispetto agli adulti e simili per gli adolescenti e gli adulti.

Le proprietà farmacocinetiche dell'insulina degludec osservate nei bambini (1–11 anni) e negli adolescenti (12–18 anni) allo steady state sono state paragonabili a quelle osservate in adulti con diabete mellito di tipo 1. L'esposizione totale di insulina degludec dopo la somministrazione di una dose singola è stata, tuttavia, più elevata nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti con diabete mellito di tipo 1.

Dati preclinici

I dati preclinici non evidenziano preoccupazioni per la sicurezza per l'uomo sulla base di studi di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.

Il rapporto della potenza mitogena rispetto a quella metabolica per l'insulina degludec è simile a quello dell'insulina umana.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Sostanze aggiunte a Ryzodeg possono causare degradazione dell'insulina degludec e/o dell'insulina aspart.

Ryzodeg non deve essere miscelato a liquidi infusionali.

Questo medicamento non deve essere miscelato con nessun altro medicinale.

Validità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Dopo la prima apertura o nel trasporto come scorta:

Ryzodeg Penfill: non conservare a temperature superiori ai 30 °C. Ryzodeg Penfill non conservare in frigorifero. Utilizzare entro 4 settimane. Conservare la cartuccia di Ryzodeg Penfillnell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Ryzodeg Flextouch: non conservare a temperature superiori ai 30 °C. Ryzodeg FlexTouch può essere conservato in frigorifero (2–8 °C). Utilizzare entro 4 settimane.

Quando Ryzodeg FlexTouch non è in uso, conservarlo con il cappuccio per proteggere il contenuto dalla luce.

Tutti i resti devono essere smaltiti.

Indicazioni particolari per la conservazione

Scorta:

Conservare in frigorifero (2–8 °C) lontano dagli elementi refrigeranti.

Non congelare.

Conservare nella confezione originale.

Conservare il contenitore nella scatola-cartone per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Precauzioni per la manipolazione

La penna preriempita di Ryzodeg FlexTouch è progettata per essere impiegata con gli aghi monouso NovoFine/NovoTwist.

Ryzodeg FlexTouch eroga 1-80 unità con incrementi di 1 unità. Attenersi alle istruzioni dettagliate allegate alla penna preriempita.

Le cartucce di RyzodegPenfill sono progettate per essere impiegate con i dispositivi per iniezione Novo Nordisk (i dispositivi per l'utilizzo ripetuto) con gli aghi monouso NovoFine/NovoTwist.

Ryzodeg FlexTouch und Ryzodeg Penfill devono essere utilizzati da una persona sola. La cartuccia non deve essere riempita nuovamente.

Ryzodeg non deve essere usato se la soluzione non appare limpida e incolore.

Una volta congelato, Ryzodeg non può essere più utilizzato.

Gli aghi per iniezione devono essere smaltiti dopo ogni iniezione.

Numero dell'omologazione

62627, 62648 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Novo Nordisk Pharma AG, Zürich

Fabbricante

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd

Stato dell'informazione

Novembre 2019

Composition

Principes actifs: insuline dégludec*/insuline asparte* (70% d'insuline dégludec soluble et 30% d'insuline asparte soluble), équivalent à 2,56 mg d'insuline dégludec exempte de sel et anhydre et 1,05 mg d'insuline asparte exempte de sel et anhydre.

* fabriqués par génie génétique à l'aide d'ADN recombinant dans Saccharomyces cerevisiae.

Excipients: glycérol, chlorure de sodium, acétate de zinc, eau pour préparations injectables. Agents conservateurs: métacresol 1,72 mg/ml, phénol 1,50 mg/ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Ryzodeg est une solution prête à l'emploi limpide, incolore et neutre.

Un stylo prérempli ou une cartouche contient 3 ml, ce qui correspond à 300 unités.

Indications/Possibilités d’emploi

Diabète sucré de type 1 chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 2 ans.

Diabète sucré de type 2 chez l'adulte à condition qu'un traitement à l'insuline soit nécessaire.

Posologie/Mode d’emploi

Ryzodeg est une insuline soluble constituée de l'insuline basale dégludec à longue durée d'action et d'insuline prandiale d'action rapide, l'insuline asparte.

Ryzodeg est administré une ou deux fois par jour par voie sous-cutanée au moment des repas principaux.

La teneur en insuline des analogues de l'insuline, y compris de Ryzodeg, est exprimée en unités (U). Une (1) unité (U) d'IDegAsp correspond à 1 unité internationale (UI) d'insuline humaine et à 1 unité de tous les autres analogues de l'insuline.

Chez les patients ayant un diabète de type 2, Ryzodeg peut être administré seul, en association avec des antidiabétiques oraux (AO) autorisés pour l'administration avec de l'insuline, ou en association avec une insuline en bolus (voir sous «Propriétés/Effets»).

Chez les patients ayant un diabète de type 1, Ryzodeg est associé à une insuline d'action courte/rapide lors des autres repas.

Ajustement de la posologie

La posologie de Ryzodeg doit être adaptée individuellement, en fonction des besoins du patient. Il est recommandé d'ajuster la dose d'insuline principalement en fonction de la glycémie à jeun.

Comme pour toutes les insulines, un ajustement de la dose peut être nécessaire si le patient augmente son activité physique, modifie son régime alimentaire habituel ou en cas de maladie concomitante.

Si Ryzodeg est utilisé une fois par jour, il faut envisager de passer à deux fois par jour dès que des doses plus élevées sont nécessaires, par exemple pour éviter une hypoglycémie. La dose doit être divisée en fonction des besoins individuels du patient et utilisée avec les repas principaux.

Instauration du traitement

Chez les patients ayant un diabète de type 2, la dose initiale journalière recommandée est de 10 unités de Ryzodeg au moment du ou des repas, suivie d'un ajustement individuel de la posologie.

Chez les patients ayant un diabète de type 1, Ryzodeg est administré une fois par jour au moment d'un repas et associé à une insuline d'action courte/rapide lors des autres repas. La dose initiale de Ryzodeg recommandée est de 60 à 70% des besoins quotidiens totaux en insuline. Une adaptation individuelle de la dose est nécessaire.

Patients atteints de diabète de type 2

Chez les patients sous insuline basale ou prémélangée administrée une fois par jour, le passage à Ryzodeg une fois par jour ou deux fois par jour peut se faire dans un rapport 1:1, à raison d'une dose totale d'insuline égale à la dose totale d'insuline du traitement précédent.

Les patients qui passent de l'insulinothérapie basale ou prémélangée administrée plus d'une fois par jour, le passage à Ryzodeg une ou deux fois par jour peut se faire dans un rapport 1:1, à raison d'une dose totale d'insuline égale à la dose totale d'insuline du traitement précédent.

Les patients sous insulinothérapie de type basal/bolus qui passent à un traitement par Ryzodeg devront adapter leur dose en fonction de leurs besoins individuels. En général, les patients commencent avec le même nombre d'unités basales.

La dose et les moments de prise de la médication antidiabétique concomitante doivent également être adaptés.

Patients atteints de diabète de type 1

Chez les patients atteints de diabète de type 1, la dose initiale de Ryzodeg recommandée est de 60 à 70% des besoins quotidiens totaux en insuline en association avec une insuline d'action courte/rapide administrée lors des autres repas, suivie d'un ajustement individuel de la posologie.

La dose et les moments de prise d'insulines à action courte/rapide concomitantes doivent également être adaptés.

Moment de l'administration

Ryzodeg est administré une ou deux fois par jour par voie sous-cutanée au moment du ou des repas principaux. L'insuline dégludec a un rythme lent et uniforme d'absorption, ce qui conduit à une faible variabilité de l'effet hypoglycémiant. C'est pourquoi, dans les cas où une dose a été oubliée ou s'il arrive que le moment habituel de l'injection ne puisse pas être respecté, la dose peut être prise avec un repas principal à un autre moment le même jour.

Ensuite, il faut revenir à l'horaire normal d'administration, une ou deux fois par jour.

Passage d'une autre préparation d'insuline à Ryzodeg

Comme pour toutes les préparations d'insuline, il est recommandé de surveiller attentivement la glycémie pendant la transition et dans les semaines qui suivent.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients avec troubles rénaux et hépatiques

Ryzodeg peut être utilisé chez les sujets atteints de troubles rénaux ou hépatiques. Comme pour toutes les préparations d'insuline, le contrôle de la glycémie doit être intensifié. La dose d'insuline doit être adaptée individuellement (voir sous «Pharmacocinétique»).

Personnes âgées

Ryzodeg peut être utilisé chez les sujets âgés. Comme pour toutes les préparations d'insuline, le contrôle de la glycémie doit être intensifié. La dose d'insuline doit être adaptée individuellement (voir sous «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

L'insuline prémélangée Ryzodeg (70% d'insuline dégludec et 30% d'insuline asparte) peut être utilisée au moment du repas principal chez les adolescents et les enfants à partir de 2 ans ayant un diabète de type 1 (voir sous «Pharmacodynamique»), si une insulinothérapie intensifiée selon le schéma classique basal/bolus n'est pas possible ou n'est pas souhaité. Lors du passage d'une autre insulinothérapie à Ryzodeg, une réduction de la dose d'insuline totale doit être envisagée sur une base individuelle pour minimiser le risque d'hypoglycémie (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Ryzodeg doit être utilisé avec une prudence particulière chez les enfants et les adolescents, car le taux d'hypoglycémie sévère était numériquement plus élevé lors d'un essai clinique dans cette population que dans le groupe témoin (voir «Efficacité clinique», «Pharmacodynamique», «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).

Mode d'administration

Ryzodeg s'administre uniquement par voie sous-cutanée.

Ryzodeg ne doit pas être administré par voie intraveineuse en raison d'un risque d'hypoglycémie sévère.

Ryzodeg ne doit pas être administré par voie intramusculaire car l'absorption pourrait être modifiée.

Ryzodeg ne doit pas être utilisé dans une pompe à perfusion d'insuline.

Ryzodeg est administré par voie sous-cutanée par injection dans la paroi abdominale, le bras ou la cuisse. Le site d'injection devrait être changé pour chaque injection située dans la même région du corps afin de diminuer le risque de lipodystrophie.

Ryzodeg FlexTouch^® est un stylo prérempli conçu pour être utilisé avec les aiguilles NovoFine^® ou NovoTwist^®. Ryzodeg FlexTouch^® fournit de 1 à 80 unités par paliers de 1 unité.

Ryzodeg Penfill^® est destiné à l'emploi avec les appareils d'injection de Novo Nordisk et les aiguilles NovoFine^® ou NovoTwist^®.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Hypoglycémie

Pour le diabétique traité à l'insuline, il existe en principe un risque d'hypoglycémie légère ou sévère.

Celle-ci peut atténuer la capacité de concentration et est notamment susceptible de compromettre la sécurité du patient lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines. Ces phénomènes surviennent en particulier au début du traitement, lors d'un changement de préparation, en cas de repas irréguliers ainsi que, d'une manière générale, lorsque le métabolisme est mal ou non équilibré, ce qui peut s'accompagner de fortes fluctuations de la glycémie, y compris d'hypoglycémie. Il faut rappeler au patient que la consommation d'alcool accroît encore ce risque (par inhibition de la gluconéogenèse hépatique). En outre, les patients ayant déjà été atteints d'hypoglycémie sévère présentent un risque accru de récidive. Afin que le patient soit en mesure de prévenir suffisamment tôt une hypoglycémie, il y a lieu de lui recommander de se munir constamment de sucre de raisin, de sucre en morceaux ou d'un autre aliment équivalent. Il doit aussi porter sur lui sa carte de diabétique.

Comme avec les autres insulines basales, l'effet prolongé peut retarder la récupération après une hypoglycémie.

Les maladies concomitantes, en particulier les infections et les états fébriles augmentent généralement les besoins en insuline du patient. Les maladies concomitantes affectant les reins ou le foie, tout comme les maladies affectant les glandes surrénales, l'hypophyse ou la thyroïde peuvent nécessiter un ajustement de la dose d'insuline.

Chez les patients présentant un état métabolique nettement amélioré (p.ex. en raison d'une insulinothérapie intensifiée) ou après le passage d'insuline animale à de l'insuline humaine, ainsi que parfois lors d'un autre changement de préparation, certains ou tous les symptômes annonciateurs de l'hypoglycémie peuvent, dans certaines circonstances, rester silencieux. Ces patients doivent être prévenus de ce problème (voir également sous «Effets indésirables»).

Chez des patients présentant un diabète depuis longtemps, les symptômes d'alerte habituels pourraient disparaître.

Les bêta-bloquants peuvent affaiblir ou masquer les symptômes d'alerte habituels de l'hypoglycémie. La consommation de marijuana peut éventuellement altérer la tolérance au glucose (d'autres substances illégales n'ont pas été testées). (Autres interactions, voir sous «Interactions»).

Chez les enfants, l'utilisation de l'insuline prémélangée Ryzodeg ne devrait être envisagée qu'après un examen attentif des autres options thérapeutiques. Il convient de veiller tout particulièrement à ce que la dose d'insuline soit bien équilibrée avec la prise alimentaire et l'activité physique afin de minimiser le risque d'hypoglycémie. Dans une étude, Ryzodeg a été associé à une augmentation de cas d'hypoglycémie sévères chez les enfants et les adolescents par rapport au schéma basal/bolus (voir sous «Pharmacodynamique»).

Coma hyperglycémique/acidocétose diabétique

L'administration d'une insuline d'action rapide est recommandée dans les situations d'hyperglycémie sévère. Une posologie insuffisante ou un arrêt du traitement chez les patients qui doivent recevoir de l'insuline peuvent entraîner une hyperglycémie et potentiellement une acidocétose diabétique. De plus, les maladies concomitantes, en particulier les infections, peuvent entraîner une hyperglycémie et, de ce fait, augmenter les besoins en insuline.

Les premiers symptômes d'une hyperglycémie se développent habituellement lentement, sur plusieurs heures ou plusieurs jours. Ils prennent notamment les formes suivantes: sensation de soif, grandes quantités d'urine, perte d'appétit, fatigue, obnubilation, nausées, vomissements, sécheresse buccale, peau rouge et sèche et odeur acétonique de l'haleine. Les autres causes possibles sont les suivantes: erreurs diététiques, omission ou réduction des injections d'insuline. Il faut instruire le patient qu'il doit consulter le médecin immédiatement, dès les premiers signes d'une hyperglycémie. Les réactions hyperglycémiques non traitées peuvent entraîner une perte de connaissance, un coma ou la mort.

Information des patients au sujet du diabète sucré

L'insulinothérapie exige en principe que le patient soit en mesure de gérer son diabète de façon autonome, notamment de surveiller sa glycémie, d'apprendre la technique d'injection et de prendre les mesures appropriées dans les situations métaboliques d'hypoglycémie et d'hyperglycémie. Les patients doivent être formés de manière à pouvoir effectuer ces gestes seuls. Ils doivent également être informés de la façon de se comporter dans les situations d'urgence liées par exemple à une insuffisance des doses d'insuline ou à une omission, ou encore à une prise accidentelle de doses élevées d'insuline, à un apport alimentaire insuffisant ou à un repas manqué (voir également sous «Moment de l'administration»).

Le traitement à l'insuline nécessite une surveillance constante quant à une éventuelle hypoglycémie ou hyperglycémie. Les patients et leurs familles doivent connaître les mesures correctives indiquées lors d'un cas ou d'un soupçon d'hyperglycémie ou d'hypoglycémie, et savoir quand il faut informer un médecin.

En cas de contrôle insuffisant de la glycémie ou d'une tendance à des épisodes hyperglycémiques ou hypoglycémiques, il faut vérifier si le patient respecte le traitement prescrit, les sites d'injection choisis et la technique d'injection appropriée, le maniement du FlexTouch et du Penfill et tous les autres facteurs pertinents avant d'ajuster la dose.

En remplacement d'autres insulines

En cas de changement de type, de marque ou de fabricant d'insuline, le patient devra faire l'objet d'un suivi médical et un changement de posologie pourra être nécessaire (voir également sous «Posologie/Mode d'emploi»).

Association de la pioglitazone et des insulines

Dans le cadre de l'association de pioglitazone et d'insuline, des cas d'insuffisance cardiaque ont été signalés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de développement d'une telle insuffisance. Il convient de garder cela à l'esprit lorsqu'un traitement combiné avec la pioglitazone et des préparations d'insuline est envisagé. Lorsque l'association est utilisée, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance quant à des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque, d'une prise de poids et d'œdèmes. La pioglitazone doit être interrompue en cas d'apparition de signes de détérioration de la fonction cardiaque.

Prévention des erreurs médicamenteuses

Les patients doivent contrôler visuellement le nombre d'unités sélectionnées sur l'affichage de la dose du stylo. Pour pouvoir réaliser eux-mêmes leurs injections, les patients doivent donc être en mesure de lire l'affichage de la dose du stylo. Les patients aveugles ou malvoyants doivent avoir pour consigne de toujours demander l'aide d'une autre personne ayant une bonne vue et formée à l'utilisation du dispositif injecteur d'insuline.

L'administration d'insuline peut induire la formation d'anticorps. Dans de rares cas, la présence d'anticorps anti-insuline peut nécessiter un ajustement de la dose d'insuline.

Interactions

Certains médicaments influencent le métabolisme du glucose.

1. Le besoin en insuline peut être réduit en présence de substances qui améliorent l'efficacité de l'insuline (en augmentant la sensibilité à cette substance), stimulent la sécrétion insulinique, inhibent la gluconéogenèse hépatique ou modifient l'absorption intestinale du glucose. En présence d'une quantité inchangée d'insuline, il existe de ce fait un risque accru d'hypoglycémie en cas de prise simultanée de:

antidiabétiques oraux; agonistes du récepteur du GLP-1; inhibiteurs de l'ECA (p.ex. le captopril et énalapril); substances anti-arythmiques comme le disopyramide; β-bloquants et clonidine, ISRS; fenfluramine; inhibiteurs de la MAO; antidépresseurs tricycliques; salicylés et (rarement) d'autres AINS; fibrates; tétracyclines; pentamidine (hypoglycémie, occasionnellement suivie d'une hyperglycémie); antipaludiques (quinine, chloroquine, méfloquine); sulfamides (p.ex. cotrimoxazole); cimétidine et ranitidine.

2. Le besoin d'insuline peut augmenter lors de la prise/utilisation simultanée des substances ou des groupes de substances suivants:

les contraceptifs oraux et autres préparations estrogéniques ou progestatives; les corticostéroïdes et l'ACTH; la GH (somatotropine); le danazol; les hormones thyroïdiennes, les sympathicomimétiques (surtout les β₂-sympathicomimétiques comme la ritodrine, le salbutamol, la terbutaline, mais également des sympathicomimétiques α-sélectifs ainsi que non sélectifs comme l'épinéphrine); le diazoxide; l'acide nicotinique et ses dérivés; la chlorpromazine (surtout à des doses élevées) et d'autres dérivés de la phénothiazine; les diurétiques (p.ex. les diurétiques thiazidiques, l'indapamide et le furosémide); les substances anti-rétrovirales; les substances immunosuppressives (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus), les antipsychotiques atypiques.

3. L'effet de l'insuline peut être accru ou affaibli, en fonction de la dose, lors de l'utilisation des substances suivantes:

dérivés du lanréotide, dérivés de l'octréotide, dérivés salicylés, sels de lithium (rarement).

Les bêta-bloquants peuvent aggraver l'insulinorésistance, mais aussi, dans certains cas, entraîner une hypoglycémie. Il existe en outre un risque de diminution ou de masquage des symptômes d'alerte de l'hypoglycémie.

L'alcool peut renforcer ou affaiblir l'effet hypoglycémiant de l'insuline.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de Ryzodeg chez la femme enceinte. C'est pourquoi Ryzodeg ne doit pas être utilisé durant la grossesse.

Les études sur la reproduction animale n'ont mis en évidence aucune différence entre l'insuline dégludec et l'insuline humaine en termes d'embryotoxicité ou d'effets tératogènes.

Chez la femme enceinte diabétique, il est généralement recommandé d'intensifier le contrôle glycémique et d'assurer une surveillance attentive tout au long de la grossesse ainsi qu'en cas de projet de grossesse. Les besoins en insuline diminuent habituellement au cours du premier trimestre puis augmentent au cours des deuxième et troisième trimestres. Après l'accouchement, les besoins en insuline reviennent généralement rapidement au niveau antérieur à la grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de Ryzodeg chez les femmes en période d'allaitement. Chez le rat, l'IDegAsp a été détecté dans le lait maternel, toutefois à des concentrations inférieures à celles du plasma.

On ignore si l'IDegAsp passe dans le lait maternel humain. C'est pourquoi Ryzodeg ne doit pas être utilisé en période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les capacités de concentration et de réaction du patient peuvent être altérées suite à une hypoglycémie. Ceci peut constituer un risque dans les situations où ces facultés revêtent une signification particulière (par exemple pour la conduite automobile ou l'utilisation de machines).

Les patients doivent en être informés afin de pouvoir prendre des mesures pour éviter l'hypoglycémie pendant la conduite. Ceci est particulièrement important chez ceux qui ont une conscience réduite des signes avant-coureurs de l'hypoglycémie ou ne les perçoivent pas, ou encore de fréquents épisodes d'hypoglycémie.

Effets indésirables

Plus de 2000 patients ont été inclus dans l'élaboration du programme clinique de Ryzodeg. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté lors du traitement est l'hypoglycémie.

Les effets indésirables répertoriés ci-dessous sont issus des données des études cliniques et présentés selon la classe de systèmes d'organes MedDRA. Les fréquences des effets indésirables ont été définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à 1/1000) et très rares (<1/10'000).

Description de certains effets indésirables

Troubles du système immunitaire

Rares – réactions allergiques, urticaire

Sous les préparations d'insuline, des réactions allergiques peuvent survenir. Les réactions allergiques de type immédiat, dues soit à l'insuline elle-même, soit à l'un des excipients, sont potentiellement mortelles.

De rares cas d'hypersensibilité (qui se traduisent par un gonflement de la langue et des lèvres, une diarrhée, des nausées, une fatigue et des démangeaisons) et d'urticaire ont été rapportés en association avec Ryzodeg.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents – hypoglycémie (sous Ryzodeg administré une fois par jour: 95% chez les patients atteints de diabète de type 1, 44.2-57.7% chez les patients atteints de diabète de type 2; sous Ryzodeg administré deux fois par jour: 61.2-73.5% chez les patients atteints de diabète de type 2)

Une hypoglycémie peut survenir lorsque la dose d'insuline est trop importante par rapport aux besoins insuliniques. Les hypoglycémies sévères peuvent provoquer une perte de connaissance et/ou des crampes, avec des troubles passagers ou durables des fonctions cérébrales ou même le décès. Les symptômes de l'hypoglycémie surviennent habituellement de manière soudaine. Ces symptômes sont: sueurs froides, pâleur et froideur cutanées, fatigue, nervosité ou tremblements, anxiété, asthénie ou faiblesse inhabituelles, confusion mentale, difficultés de concentration, obnubilation, sensation de faim excessive, troubles visuels, maux de tête, nausées et palpitations.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fréquents – réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection (y compris hématomes au site d'injection, douleurs, hémorragies, érythèmes, nodules, gonflements, décoloration, prurit et chaleur) sont apparues chez des patients traités avec Ryzodeg. Ces réactions sont habituellement légères et transitoires et disparaissent généralement lors de la poursuite du traitement.

Occasionnels – lipodystrophie

Une lipodystrophie (notamment lipohypertrophie, lipoatrophie) peut survenir au niveau du site d'injection. Le fait de changer systématiquement de site d'injection à l'intérieur de la région recommandée par le médecin peut contribuer à réduire le risque d'apparition de ces réactions.

Groupes particuliers de patients

Les résultats d'études cliniques ne montrent aucune différence en termes de fréquence, de type et de sévérité des effets secondaires entre les personnes âgées, les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique et l'ensemble de la population.

Ryzodeg a été utilisé chez les enfants et les adolescents n'ayant pas plus de 18 ans pour étudier les propriétés pharmacocinétiques (voir section «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité ont été démontrées dans une étude menée chez des enfants âgés de 2 à moins de 18 ans. Dans cette étude, une incidence plus élevée de cas d'hypoglycémie sévères a été observée lorsque Ryzodeg était administré au moment du repas principal par rapport au bolus basal standard (voir sous «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»). Sinon, la fréquence, le type et la sévérité des effets secondaires chez les enfants et les adolescents étaient comparables à ceux observés chez les adultes.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage spécifique de l'insuline n'est pas défini. Lorsque la dose dépasse les besoins du patient (et que le patient reçoit plus d'insuline que ce dont il a besoin), une hypoglycémie peut se mettre en place progressivement (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Les épisodes hypoglycémiques modérés peuvent être traités par l'administration par voie orale de glucose ou d'autres aliments contenant du sucre. Il est recommandé aux diabétiques d'avoir toujours sur eux des produits contenant du glucose.

Les épisodes d'hypoglycémie sévère, au cours desquels le patient n'est pas capable de se traiter lui-même, peuvent être traités par administration intramusculaire ou sous-cutanée de glucagon (0,5 à 1 mg) par une personne formée à cet effet, ou par administration intraveineuse de glucose par un personnel médical. Si le patient ne répond pas au glucagon dans un délai de 10 à 15 minutes, du glucose devra être administré par voie intraveineuse. Dès que le patient a repris connaissance, il faut lui administrer des hydrates de carbone par voie orale afin de prévenir une rechute.

Propriétés/Effets

Code ATC: A10AD06

Mécanisme d'action

L'insuline dégludec et l'insuline asparte se lient spécifiquement au récepteur de l'insuline humaine et ont donc les mêmes effets pharmacologiques que l'insuline humaine.

L'effet hypoglycémiant de l'insuline est dû à la liaison de l'insuline aux récepteurs de l'insuline des cellules musculaires et adipeuses, facilitant ainsi l'absorption du glucose, et à l'inhibition simultanée de la production hépatique de glucose.

Pharmacodynamique

L'effet pharmacodynamique de Ryzodeg est spécifique pour chaque composant (figure 1) et le profil d'action qui en résulte reflète les deux composants, l'insuline asparte d'action rapide et l'insuline basale dégludec.

Le composant basal à longue durée d'action de Ryzodeg (insuline dégludec) forme des multihexamères solubles après injection sous-cutanée, ce qui entraîne un dépôt à partir duquel l'insuline dégludec est lentement absorbée en continu dans la circulation, avec pour résultat un effet hypoglycémiant stable et plat. Cet effet est maintenu dans l'association avec l'insuline asparte et n'interfère pas avec les monomères d'insuline asparte d'action rapide.

Après l'administration de Ryzodeg, l'entrée en action est très rapide et couvre les repas. La composante basale présente un profil plat, stable et de longue durée d'action, ce qui permet une couverture continue du besoin basal d'insuline. La durée d'action d'une dose unique de Ryzodeg est supérieure à 24 heures.

Figure 1: Taux de perfusion moyen de Ryzodeg après l'administration d'une dose unique de 0,8 U/kg chez des diabétiques de type 1.

L'effet hypoglycémiant général et l'effet hypoglycémiant maximum de Ryzodeg augmentent linéairement avec la dose. L'état équilibre est atteint 2 à 3 jours après la première dose administrée.

Il n'y a pas de différence au niveau de l'effet pharmacodynamique de Ryzodeg entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes.

Efficacité clinique

Sept études cliniques «treat-to-target» multinationales, randomisées, contrôlées, en mode ouvert d'une durée comprise entre 26 semaines et 52 semaines ont été menées. Dans le cadre de celles-ci, un total de 1761 sujets atteints de diabète (1 étude avec 362 sujets avec un diabète de type 1 et 6 études avec 1399 sujets avec un diabète de type 2) ont été traités par Ryzodeg.

Ryzodeg, administré une fois par jour a été comparé à l'insuline glargine (IGlar) (une fois par jour) dans le cadre de deux études portant sur le diabète de type 2 (tableau 1).

Ryzodeg, administré deux fois par jour a été comparé à l'insuline asparte biphasique 30 (IAspB 30) administrée deux fois par jour dans le cadre de deux études portant sur le diabète de type 2 et dans le cadre d'une étude portant également sur le diabète de type 2, Ryzodeg a été comparé à l'insuline dégludec (IDeg) administrée une fois par jour et à l'insuline asparte (IAsp) administrée 2 à 4 fois par jour (tableau 2).

Dans une étude sur le diabète sucré de type 2, Ryzodeg, administré une fois par jour, a été comparé à l'insuline glargine (IGlar) administrée une fois par jour avec l'IAsp administrée une fois par jour. Après 26 semaines de traitement, la dose de Ryzodeg a été divisée en deux doses quotidiennes (tableau 3). Les antidiabétiques oraux (OAD) ont été autorisés dans toutes les études sur le diabète sucré de type 2.

Ryzodeg administré une fois par jour en association avec de l'insuline asparte (IAsp) a également été comparé à l'insuline détémir (IDet) administrée une ou deux fois par jour en association avec de l'IAsp dans le diabète de type 1 (tableau 4).

La non-infériorité de la variation de l'HbA1c de référence jusqu'à la fin de l'étude a été confirmée dans 6 des 7 études par rapport à tous les comparateurs utilisant le principe du traitement par rapport à la cible, tandis que la non-infériorité dans une étude (comparaison de Ryzodeg administré deux fois par jour avec IDeg une fois par jour avec l'insuline IAsp administrée 2 à 4 fois par jour) chez des diabétiques du type 2 n'était pas confirmée (Tableau 2).

En association avec un ADO, Ryzodeg une fois par jour permet, aussi bien chez les diabétiques de type 2 n'ayant jamais été traités à l'insuline que chez ceux l'ayant déjà été, un contrôle glycémique similaire à celui de l'insuline glargine. Ryzodeg a conduit à un meilleur contrôle glycémique prandial, avec un plus faible taux d'hypoglycémies nocturnes (définies comme les épisodes survenant entre minuit et 6 h du matin avec un taux de glucose plasmatique confirmé <3,1 mmol/l ou les situations où le patient avait besoin de l'aide d'une tierce personne) (tableau 1) par comparaison avec l'insuline glargine.

Il a été démontré que le contrôle de la glycémie (HbA_1c) avec Ryzodeg administré 2 fois par jour est similaire à celui obtenu avec BIAsp 30 administré 2 fois par jour. Ryzodeg a permis d'obtenir une meilleure glycémie à jeun et les patients ont atteint la valeur-cible d'un taux plasmatique de 5 mmol/l plus rapidement qu'avec le BIAsp 30. Ryzodeg a conduit à un plus faible taux total d'hypolycémies et d'hypoglycémies nocturnes (tableau 2).

Ryzodeg, administré deux fois par jour, a été comparé à l'insuline IDeg administrée une fois par jour avec l'insuline IAsp (2 à 4 injections par jour) chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 traités avec de l'insuline basale et nécessitant une intensification thérapeutique avec de l'insuline prandiale. Les deux traitements ont amélioré le contrôle de la glycémie, mais le traitement par Ryzodeg n'a pas atteint la limite de non-infériorité prédéfinie de 0,4% par rapport à l'IDeg plus IAsp en ce qui concerne le paramètre principal de modification de l'HbA1c à la semaine 26 (Tableau 2). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes de traitement.

Dans une étude menée auprès de patients atteints de diabète sucré de type 2 traités avec l'insuline basale et nécessitant une intensification du traitement avec l'insuline prandiale, Ryzodeg a été comparé à l'insuline IGlar administrée une fois par jour avec l'insuline IAsp administrée une fois par jour pendant 26 semaines. Après 26 semaines, la dose de Ryzodeg dans le groupe Ryzodeg a été divisée en deux doses quotidiennes. Dans le groupe IGlar, des doses supplémentaires d'IAsp auraient pu être administrées pendant d'autres repas (jusqu'à trois fois par jour). Ryzodeg, administré une fois par jour, a obtenu un contrôle glycémique similaire (HbA1c) comparé à l'insuline IGlar administrée une fois par jour avec l'insuline IAsp administrée une fois par jour après 26 semaines. Ryzodeg, administré une ou deux fois par jour, a obtenu un contrôle glycémique similaire (HbA1c) une fois par jour avec l'insuline IAsp administrée une à trois fois par jour après 38 semaines par rapport à l'IGlar administrée une fois par jour avec l'IAsp. Ryzodeg a montré un taux plus faible d'hypoglycémie nocturne pendant les 26 et 38 semaines (tableau 3).

Chez les patients ayant un diabète de type 1, il a été démontré que le traitement par Ryzodeg une fois par jour en association avec l'insuline asparte pour les autres repas procure un contrôle de la glycémie (HbA_1c et glycémie à jeun) similaire, avec un taux d'hypoglycémies nocturnes plus faible comparativement à un schéma basal/bolus avec l'insuline détémir en association à l'insuline asparte à tous les repas (tableau 4).

Tableau 1: Résultat de deux études de 26 semaines portant sur le diabète de type 2

¹ Administration une fois par jour + metformine

² Administration une fois par jour + metformine ± pioglitazone ± inhibiteur de la DPP-4

³ L'hypoglycémie confirmée a été définie comme des épisodes confirmés par un taux de glucose plasmatique <3,1 mmol / l ou par le patient nécessitant une aide extérieure. L'hypoglycémie nocturne confirmée était définie comme des épisodes survenus entre minuit et 6h00.

IGlar = insuline glargine

Tableau 2: Résultat de trois études de 26 semaines portant sur le diabète de type 2

¹ Administration deux fois par jour ± metformine ± pioglitazone ± inhibiteur de la DPP-4

² Administration deux fois par jour ± metformine

³ Administration deux fois par jour ± metformine ± sécrétagogue d'insuline ± inhibiteur DPP-4 ± inhibiteur α-glucosidase

⁴ Administration une fois par jour + insuline asparte 2 à 4 fois par jour sous forme d'insuline prandiale ± metformine ± sécrétagogue d'insuline ± inhibiteur de DPP-4 ± inhibiteur de α-glucosidase

⁵ L'hypoglycémie confirmée a été définie comme des épisodes confirmés par un taux de glucose plasmatique <3,1 mmol / l ou par le patient nécessitant une aide extérieure. L'hypoglycémie nocturne confirmée était définie comme des épisodes survenus entre minuit et 6h00.

Tableau 3: Résultat d'une étude de 38 semaines portant sur le diabète de type 2

¹ Administration une fois par jour ± ADOs

² Administration une fois ou deux fois par jour ± ADOs

³ Une fois par jour insuline glargine + insuline asparte 1 à 3 fois par jour ± ADOs

⁴ L'hypoglycémie confirmée a été définie comme des épisodes confirmés par un taux de glucose plasmatique <3,1 mmol / l ou par le patient nécessitant une aide extérieure. L'hypoglycémie nocturne confirmée était définie comme des épisodes survenus entre minuit et 6h00.

Remarque: Les ADOs peuvent contenir toute combinaison de metformine, d'inhibiteurs de la DPP-4, d'inhibiteurs de la glucosidase α ou d'inhibiteurs de la SGLT2.

Tableau 4: Résultat d'une étude de 26 semaines portant sur le diabète de type 1

¹ Administration une fois par jour + insuline asparte pour couvrir les besoins en insuline liés aux repas

² Administration une ou deux fois par jour + insuline asparte pour couvrir les besoins en insuline liés aux repas

³ L'hypoglycémie confirmée a été définie comme des épisodes confirmés par un taux de glucose plasmatique <3,1 mmol/l ou par le patient nécessitant une aide extérieure. L'hypoglycémie nocturne confirmée était définie comme des épisodes survenus entre minuit et 6h00.

Évaluation cardiovasculaire

DEVOTE est un essai clinique randomisé en double aveugle comparant la sécurité cardiovasculaire de l'insuline dégludec à celle de l'insuline glargine (100 unités/ml) chez 7637 patients atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un risque élevé de manifestations cardiovasculaires. La durée de l'étude était «événementielle», c'est-à-dire jusqu'à ce que les événements ≥633 soient atteints. La durée médiane du traitement était de 1,83 an, la durée d'observation médiane étant de 1,99 an.

L'analyse primaire couvrait la période allant de la randomisation à la première occurrence d'un événement cardiovasculaire indésirable grave (MACE). MACE comportait trois volets: «décès d'origine cardiovasculaire», «crise cardiaque non mortelle» ou «accident vasculaire cérébral non mortel».

Afin d'écarter une augmentation de plus de 30% du risque cardiovasculaire relatif, l'étude a été conçue comme une étude de non-infériorité. La limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95% pour MACE-HR était inférieure à ce seuil prédéfini de 1,3, ce qui démontre l'innocuité cardiovasculaire de l'insuline dégludec par rapport à l'insuline glargine (figure 2).

N: nombre de patients ayant eu un premier événement confirmé par l'EAC au cours de l'étude.

%: pourcentage de patients ayant présenté le premier événement confirmé par l'EAC par rapport au nombre de patients randomisés.

EAC: Event Adjudication Commitee.

IC: intervalle de confiance

Figure 2: Diagramme de l'analyse des paramètres combinés MACE à 3 composants et des paramètres cardiovasculaires individuels dans DEVOTE.

L'amélioration de l'HbA1c obtenue avec l'insuline dégludec et l'insuline glargine était également comparable (tableau 5).

Le traitement à l'insuline dégludec a entraîné une réduction du taux d'événements hypoglycémiques sévères et de la proportion de patients présentant au moins une hypoglycémie grave par rapport au traitement avec l'insuline glargine (tableau 4).

Tableau 5: Résultats de DEVOTE

Sécurité et efficacité en pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de Ryzodeg ont été étudiées chez des enfants et des adolescents ayant un diabète sucré de type 1 au cours d'une étude clinique randomisée et contrôlée sur une période de 16 semaines (n=362). Les patients du groupe de traitement traité par Ryzodeg étaient 40 enfants âgés de 2 à 5 ans, 61 enfants âgés de 6 à 11 ans et 80 adolescents âgés de 12 à 17 ans. L'administration de Ryzodeg une fois par jour au moment du repas principal en association avec de l'insuline asparte administrée au moment des autres repas a montré une réduction similaire du taux d'HbA_1c à la semaine 16 et aucune différence entre la glycémie à jeun et la glycémie mesurée par rapport à l'insuline détémir, administrée une ou deux fois par jour, en association avec de l'insuline asparte administrée au moment des repas. À la semaine 16, la dose quotidienne moyenne d'insuline totale était de 0,88 unité/kg dans le groupe traité avec Ryzodeg contre 1,01 unité/kg dans le groupe traité avec l'insuline détémir. Les taux (d'événements par année-patient d'exposition) d'hypoglycémie confirmée (définition ISPAD [International Society for Child and Adolescent Diabetology] 2009: 46,23 vs 49,55) et d'hypoglycémie confirmée nocturne (5,77 vs 5,40) étaient comparables pour Ryzodeg et l'insuline détémir. Cependant, le taux d'hypoglycémie sévère (0,26 contre 0,07) était numériquement plus élevé chez les patients traités avec Ryzodeg (RC 3,2 [0.88; 11.66]_{IC à 95%}).

Données à long terme

Il n'y a pas de développement cliniquement significatif d'anticorps dirigés contre l'insuline après un traitement à long terme avec Ryzodeg.

Informations complémentaires

Fertilité

Les essais chez l'animal sur la reproduction sous insuline dégludec n'ont pas révélé d'effets négatifs sur la capacité de reproduction.

Pharmacocinétique

Absorption

Ryzodeg est un mélange de l'insuline basale dégludec et de l'insuline asparte à action rapide, qui garde la capacité de l'insuline dégludec à former des multihexamères au site d'injection après l'administration sous-cutanée. L'insuline dégludec crée, dans le tissu sous-cutané, un dépôt de multihexamères qui libère progressivement des monomères d'insuline dégludec, ce qui permet une libération lente et continue de cette dernière dans la circulation. La concentration sérique du composant basal (insuline dégludec) à l'état d'équilibre est atteinte au bout de 2 à 3 jours après l'administration de Ryzodeg.

L'absorption rapide bien connue de l'insuline asparte est maintenue pour Ryzodeg. L'insuline asparte apparaît dans la circulation sanguine 14 minutes après l'injection et la concentration maximale est atteinte au bout de 72 minutes.

Distribution

L'affinité de l'insuline dégludec pour l'albumine sérique correspond à une liaison aux protéines plasmatiques >99% dans le plasma humain. La liaison de l'insuline asparte aux protéines plasmatiques est faible (<10%), ce qui est similaire à ce que l'on observe avec l'insuline humaine soluble.

Métabolisme

La dégradation de l'insuline dégludec et de l'insuline asparte est semblable à celle de l'insuline humaine; tous les métabolites formés sont inactifs.

Elimination

La demi-vie après une administration sous-cutanée de Ryzodeg est déterminée par la vitesse d'absorption à partir du tissu sous-cutané. La demi-vie du composant basal (insuline dégludec) à l'état d'équilibre est de 25 heures indépendamment de la dose.

Linéarité

L'exposition totale à Ryzodeg augmente proportionnellement avec la dose du composant basal (insuline dégludec) et du composant lié aux repas (insuline asparte) dans le diabète de type 1 et dans le diabète de type 2.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sexe

Il n'existe aucune différence cliniquement significative au niveau des propriétés pharmacocinétiques de Ryzodeg entre les sexes.

Patients âgés et patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau des propriétés pharmacocinétiques d'IDegAsp entre les sujets âgés et les sujets adultes plus jeunes ou entre les sujets sains et les sujets atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.

Enfants et adolescents

Les propriétés pharmacocinétiques de Ryzodeg dans le diabète de type 1 ont été étudiées chez des enfants (de 6 à 11 ans) et des adolescents (de 12 à 18 ans), puis comparées à celles d'adultes après administration d'une dose unique.

Les propriétés pharmacocinétiques de la composante insuline dégludec de Ryzodeg à l'état stable ont été étudiées dans une analyse pharmacocinétique de la population chez des enfants à partir de 1 an.

L'exposition totale et la concentration maximale d'insuline asparte étaient plus élevées chez les enfants que chez les adultes et semblables à celles des adultes chez les adolescents.

Les propriétés pharmacocinétiques de l'insuline dégludec à l'état stationnaire chez les enfants (de 1 à 11 ans) et les adolescents (de 12 à 18 ans) étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant un diabète sucré de type 1. Toutefois, l'exposition totale à l'insuline dégludec après une seule dose était plus élevée chez les enfants et les adolescents que chez les adultes ayant un diabète sucré de type 1.

Données précliniques

Les données précliniques issues d'études de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de cancérogénicité et de toxicité de reproduction n'ont pas révélé d'éléments préoccupants pour la sécurité humaine.

Le rapport entre l'effet mitogène et l'effet métabolique de l'insuline dégludec correspond à celui de l'insuline humaine.

Remarques particulières

Incompatibilités

L'adjonction d'autres substances à Ryzodeg peut causer une dégradation de l'insuline dégludec et/ou de l'insuline asparte.

Ryzodeg ne doit pas être mélangée avec des solutions de perfusion.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage après la mention «EXP».

Stabilité après ouverture ou gardé sur soi en réserve:

Ryzodeg Penfill: Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Utiliser en l'espace de 4 semaines. Conserver les cartouches Ryzodeg Penfill dans la boîte en carton afin de les protéger contre la lumière.

Ryzodeg FlexTouch: Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Peut être conservé au réfrigérateur (2-8 °C). Utiliser en l'espace de 4 semaines. Conserver le capuchon sur le stylo lorsque Ryzodeg FlexTouch n'est pas en cours d'utilisation afin d'en protéger le contenu de la lumière.

Tous les restes doivent être jetés.

Remarques particulières concernant le stockage

Stockage:

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C), mais pas à proximité de l'élément du congélateur.

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Entreposer le contenant dans l'emballage extérieur pour protéger le contenu de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Le stylo prérempli Ryzodeg FlexTouch est conçu pour être utilisé avec les aiguilles à usage unique NovoFine/NovoTwist.

Ryzodeg FlexTouch fournit de 1 à 80 unités par paliers de 1 unité. Les instructions jointes au stylo prérempli doivent être respectées.

La cartouche Ryzodeg Penfill est destinée à l'emploi avec les appareils d'injection de Novo Nordisk (appareils destinés à des administrations répétées) et les aiguilles à usage unique NovoFine/NovoTwist.

Ryzodeg FlexTouch et Ryzodeg Penfill ne doivent être utilisés que par une seule personne. La cartouche ne doit pas être de nouveau remplie.

Ryzodeg ne doit pas être utilisé si la solution n'est pas limpide et incolore.

Ryzodeg ne doit pas être utilisé s'il a été congelé.

Eliminer l'aiguille après chaque injection.

Numéro d’autorisation

62627, 62648 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk Pharma AG, Zürich

Fabricant

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd

Mise à jour de l’information

Novembre 2019.