Swiss Tablets

Find by ATX code

Login

  • Your shopping cart is empty!

Stribild Filmtabl 150/150/200/245 mg Fl 30 pcs
Stribild Filmtabl 150/150/200/245 mg Fl 30 pcs
Stribild Filmtabl 150/150/200/245 mg Fl 30 pcs
Stribild Filmtabl 150/150/200/245 mg Fl 30 pcs

Stribild Filmtabl 150/150/200/245 mg Fl 30 pcs

Stribild Filmtabl 150/150/200/245 mg Fl 30 Stk

0 reviews / Write a review

  • 1,802.03 CHF

  • Price in reward points: 3131
Not available
Safe payments
Size, mm 20
Type Filmtabl
View Filmtablette, oval, grün, Prägung: Vorderseite 1; Rückseite GSI
Gen J05AR09SETN000000200FILT
Origin SYNTHETIC

Ingredients:

Magnesium stearat, Natrium laurylsulfat, Lactose-1-Wasser 10.9 mg, Titandioxid (E171), Indigocarmin (E132), Natrium 8.7 mg, Talkum, Eisen(III)-oxid (E172), Siliciumdioxid anhydrat, Croscarmellose natrium, Hyprolose, Tenofovir disoproxil 245 mg , Tenofovir disoproxil fumarat 300 mg, Emtricitabin 200 mg , Macrogol 3350, Cellulose, mikrokristalline, Polyvinylalkohol partiell hydrolysiert, Elvitegravir 150 mg , Cobicistat 150 mg , Überzug:.

QR Stribild Filmtabl 150/150/200/245 mg Fl 30 pcs

Description

Stribild enthält die vier Wirkstoffe Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat. Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat sind antiretrovirale Arzneimittel, die zur Behandlung einer HIV‑Infektion eingesetzt werden. Cobicistat ist ein Booster («pharmakokinetischer Verstärker»), d.h. er verstärkt die Wirkung von Elvitegravir.

Stribild verringert die HIV‑Menge in Ihrem Körper. Dadurch wird Ihr Immunsystem gestärkt und das Risiko für die Entwicklung von Erkrankungen gesenkt, die durch die HIV‑Infektion verursacht werden.

Stribild dient zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) in Form einer einzelnen Tablette bei Erwachsenen ab 18 Jahren.

Stribild erhalten Sie nur auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin.

Auch während der Einnahme dieses Arzneimittels können Sie HIV auf andere übertragen, obwohl das Risiko durch eine effektive antiretrovirale Therapie verringert ist. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin über die Vorsichtsmassnahmen, die notwendig sind, um die Infizierung anderer Menschen zu verhindern.

Dieses Arzneimittel ist kein Heilmittel gegen eine HIV‑Infektion. Sie können während der Einnahme von Stribild weiterhin Infektionen oder andere HIV‑assoziierte Erkrankungen bekommen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie diesbezüglich überwachen.

Stribild darf nicht eingenommen werden,

  • wenn Sie allergisch (überempfindlich) sind gegen Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin, Tenofovir, Tenofovirdisoproxil oder einen der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels.
  • wenn Sie gegenwärtig eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
    • Alfuzosin (zur Behandlung einer vergrösserten Prostata)
    • Amiodaron, Chinidin (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen)
    • Bosentan (zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie, einer Lungenerkrankung, die das Atmen erschwert)
    • Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat (zur Behandlung der Epilepsie und zur Vorbeugung von Krampfanfällen)
    • Cisaprid (zur Behandlung bestimmter Magenprobleme)
    • Dabigatran (zur Blutverdünnung)
    • Dexamethason (zur Behandlung von Entzündungen und zur Unterdrückung des Immunsystems)
    • Dihydroergotamin, Ergotamin, Ergometrin (zur Behandlung der Migräne)
    • Mittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (ein pflanzliches Heilmittel gegen Depressionen und Angstzustände)
    • Lovastatin, Simvastatin (zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut)
    • Midazolam (nur bei Einnahme), Triazolam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam (zur Behandlung von Schlafstörungen und/oder Angstzuständen)
    • Pimozid (zur Behandlung abnormalen Denkverhaltens oder Gefühlen)
    • Rifampicin, Rifabutin (zur Vorbeugung und Behandlung der Tuberkulose und anderer Infektionen)
    • Sildenafil (zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie, einer Lungenerkrankung, die das Atmen erschwert)
    • Vardenafil (zur Behandlung von Impotenz)

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin,

  • wenn Sie an einer Nierenerkrankung leiden oder gelitten haben, oder wenn auffällige Ergebnisse von Blut‑ oder Urinuntersuchungen auf Probleme mit Ihren Nieren hinweisen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird sorgfältig abwägen, ob Sie mit Stribild behandelt werden sollen.

Stribild kann Auswirkungen auf Ihre Nieren haben. Vor Beginn der Behandlung mit Stribild wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möglicherweise Blutuntersuchungen anordnen, um Ihre Nierenfunktion zu kontrollieren. Möglicherweise ordnet Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin auch während Ihrer Behandlung Blutuntersuchungen zur Überwachung Ihrer Nieren an.

Stribild sollte nicht mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, die Ihre Nieren schädigen können (siehe «Einnahme von Stribild mit anderen Arzneimitteln»). Falls dies jedoch unvermeidbar ist, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin häufiger Ihre Nierenfunktion kontrollieren.

  • wenn Sie an einer Lebererkrankung, einschliesslich einer Hepatitis (Leberentzündung), leiden oder gelitten haben. Patienten mit einer Lebererkrankung wie einer chronischen Hepatitis B oder C, die antiretrovirale Arzneimittel erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko schwerwiegender, möglicherweise tödlicher Leberkomplikationen auf. Wenn Sie eine Hepatitis‑B‑Infektion haben, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die für Sie am besten geeignete Behandlung verschreiben. Nach dem Absetzen von Stribild könnten sich Ihre Symptome verschlechtern. Es ist wichtig, dass Sie die Einnahme von Stribild nicht beenden, ohne mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin zu sprechen (siehe «Wie verwenden Sie Stribild?»).

Die Anwendung und Sicherheit von Stribild bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Bei älteren Patienten über 65 Jahren sollte Stribild mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.

Einnahme von Stribild mit anderen Arzneimitteln

Nehmen Sie Stribild nicht ein,

  • wenn Sie bereits andere Arzneimittel einnehmen, die Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil, Tenofoviralafenamid, Lamivudin, Ritonavir oder Adefovirdipivoxil enthalten.

Stribild kann mit anderen Arzneimitteln in Wechselwirkung treten. Dadurch kann die Wirkstoffmenge von Stribild oder anderen Arzneimitteln in Ihrem Blut beeinflusst werden. Das kann zur Folge haben, dass die Wirksamkeit der Arzneimittel nachlässt oder Nebenwirkungen verstärkt werden. In einigen Fällen muss Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin dann Ihre Arzneimitteldosis entsprechend verändern oder Ihre Blutwerte kontrollieren.

Informieren Sie deshalb Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

  • Arzneimittel, die Ihre Nieren schädigen können, wie z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Cidofovir, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Interleukin‑2, nicht steroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAIDs).
  • Didanosin enthaltende Arzneimittel (zur Behandlung der HIV‑Infektion): Die gleichzeitige Einnahme von Tenofovirdisoproxil, einem der Wirkstoffe von Stribild, mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, die Didanosin enthalten, kann den Blutspiegel von Didanosin ansteigen lassen und die CD4‑Zellzahl reduzieren. Seltene Fälle einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse und einer Laktatazidose (Überschuss an Milchsäure im Blut), die manchmal tödlich ausgingen, wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die Tenofovirdisoproxil und Didanosin enthalten, berichtet. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird sorgfältig abwägen, ob Sie mit Arzneimitteln, die Tenofovir und Didanosin enthalten, behandelt werden sollen.
  • Antimykotika, zur Behandlung von Pilzinfektionen, wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Fluconazol.
  • Antivirale Mittel zur Behandlung von Hepatitis-C-Infektionen: Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir.
  • Antibiotika, zur Behandlung bakterieller Infektionen einschliesslich Tuberkulose, mit folgenden Wirkstoffen:
    • Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin.
  • Antikonvulsiva, zur Behandlung der Epilepsie und zur Vorbeugung von Krampfanfällen, mit folgenden Wirkstoffen:
    • Clonazepam, Ethosuximid.
  • Antidepressiva, zur Behandlung von Depressionen:
    • Arzneimittel, die Trazodon enthalten.
    • Arzneimittel aus der Gruppe der Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs), wie Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Vilazodon.
    • Trizyklische Antidepressiva, wie Imipramin, Amitriptylin, Clomipramin.
  • Morphinähnliche Arzneimittel zur Behandlung einer Drogen-/Arzneimittelabhängigkeit oder zur Behandlung von Schmerzen:
    • Methadon, Buprenorphin, Naloxon, Fentanyl.
  • Kontrazeptive Pille, zur Empfängnisverhütung.
  • Arzneimittel bei Erkrankungen des Nervensystems, wie Perphenazin, Risperidon, Thioridazin, Buspiron, Estazolam, Modafinil, Zolpidem.
  • Kortikosteroide wie Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison und Triamcinolon. Diese Arzneimittel werden für die Behandlung von Allergien, Asthma, entzündlichen Darmerkrankungen, entzündlichen Augen-, Gelenk- und Muskelerkrankungen sowie von anderen entzündlichen Erkrankungen verwendet. Falls keine Alternativen angewendet werden können, sollte die Anwendung nur nach medizinischer Beurteilung sowie unter einer engmaschigen Überwachung im Hinblick auf Nebenwirkungen der Kortikosteroide durch Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin erfolgen.
  • Immunsuppressiva, zur Kontrolle Ihrer Immunantwort nach einer Transplantation, wie Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus.
  • Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes: Metformin.
  • Arzneimittelklasse bei erektiler Dysfunktion, zur Behandlung von Impotenz, wie Sildenafil, Tadalafil.
  • Arzneimittel zur Behandlung von Herzerkrankungen, wie Digoxin, Disopyramid, Flecainid, Lidocain, Mexiletin, Propafenon, Metoprolol, Timolol, Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil.
  • Arzneimittel zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie, wie Tadalafil.
  • Arzneimittel zur Blutverdünnung, wie Warfarin, Acenocoumarol, Phenprocoumon, Edoxaban, Rivaroxaban, Apixaban.
  • Bronchodilatatoren, zur Behandlung von Asthma und anderen Problemen mit der Lunge, wie Salmeterol.
  • Cholesterinsenkende Arzneimittel, wie Rosuvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Pitavastatin.
  • Arzneimittel zur Behandlung von Gicht, wie Colchicin.
  • Thrombozytenaggregationshemmer, wie Clopidogrel, zur Verringerung des Risikos von Blutgerinnseln.
  • Arzneimittel oder orale Ergänzungsmittel, die Mineralien (wie Magnesium, Aluminium, Kalzium, Eisen, Zink) enthalten, wie z.B. Mineralstoffzusätze, Vitamine, Antazida und Abführmittel.
  • Arzneimittel zur Behandlung von Leukämie oder Tumoren, wie Dasatinib, Imatinib, Nilotinib, Sorafenib, Sunitinib, Cyclophosphamid, Etoposid, Ifosfamid, Paclitaxel, Tamoxifen, Vincristin, Vinblastin.

→ Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen. Brechen Sie Ihre Therapie nicht ab, ohne mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin gesprochen zu haben.

Natrium

Stribild enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. Stribild ist nahezu «natriumfrei».

Lactose

Stribild enthält 10,9 mg Lactose-Monohydrat. Bitte nehmen Sie Stribild erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen! Stribild kann zu Schwindelgefühl führen. Wenn Ihnen unter der Behandlung von Stribild schwindelig wird, setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs und bedienen Sie keine Werkzeuge oder Maschinen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

  • an anderen Krankheiten leiden,
  • Allergien haben oder
  • andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte) einnehmen!

Dies umfasst auch nicht verschreibungspflichtige pflanzliche Mittel.

Während der Schwangerschaft sollten Sie vor der Einnahme jeglicher Arzneimittel Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat fragen.

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Stribild gleichzeitig ein zuverlässiges mechanisches Verhütungsmittel (z.B. Kondom) und eine andere empfängnisverhütende Methode, einschliesslich oraler (Pille) oder anderer hormoneller Verhütungsmittel (z.B. Implantate, Injektionen), anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie schwanger werden, vermuten schwanger zu sein oder eine Schwangerschaft planen. Wenn Sie schwanger sind, sollten Sie Stribild nicht einnehmen. Die Menge dieses Arzneimittels in Ihrem Blut kann während der Schwangerschaft absinken, was dazu führen kann, dass es nicht richtig wirkt.

Während der Behandlung mit Stribild dürfen Sie auf keinen Fall stillen. Sowohl das HI‑Virus als auch einige der Wirkstoffe von Stribild treten in die Muttermilch über und schädigen Ihren Säugling schwer.

Nehmen Sie Stribild immer genau nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein, um zu gewährleisten, dass Stribild seine volle Wirkung entfalten kann und damit das Risiko einer Resistenzentwicklung gegen die Behandlung verringert wird.

Die übliche Dosierung für Erwachsene ist 1 Filmtablette Stribild einmal täglich zu einer Mahlzeit. Die Tablette darf nicht zerkaut, zerdrückt oder geteilt werden.

Stribild muss jeden Tag eingenommen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von Stribild bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden. Stribild sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie Arzneimittel , orale Ergänzungsmittel, Antazida oder Abführmittel, die Mineralien (wie Magnesium, Aluminium, Kalzium, Eisen, Zink) enthalten, einnehmen, nehmen Sie diese entweder mindestens 2 Stunden vor oder frühestens 4 Stunden nach Stribild ein.

Wenn Sie innerhalb einer Stunde nach der Einnahme von Stribild erbrechen, müssen Sie eine weitere Tablette zu einer Mahlzeit einnehmen. Warten Sie nicht bis zum nächsten Einnahmezeitpunkt. Wenn Sie sich mehr als eine Stunde nach der Einnahme von Stribild erbrechen, brauchen Sie keine weitere Tablette einzunehmen. Die nächste Tablette nehmen Sie dann wieder zur gewohnten Zeit ein.

Wenn Sie eine grössere Menge von Stribild eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich eine höhere als die empfohlene Stribild-Dosis eingenommen haben, besteht eventuell ein erhöhtes Risiko, dass Sie mögliche Nebenwirkungen dieses Arzneimittels bemerken (siehe «Welche Nebenwirkungen kann Stribild haben?»).

Wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder die nächste Notfallstation, wenn Sie versehentlich zu viele Stribild-Tabletten eingenommen haben. Nehmen Sie die Tablettenflasche mit, damit Sie leichter beschreiben können, was Sie eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Stribild vergessen haben

Es ist wichtig, dass Sie keine Einnahme von Stribild auslassen.

Wenn Sie dennoch eine Einnahme ausgelassen haben und

  • dies innerhalb der ersten 18 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerken, müssen Sie die Einnahme der Stribild-Tablette so bald wie möglich nachholen. Nehmen Sie die Tablette stets zusammen mit einer Mahlzeit ein. Die nächste Dosis nehmen Sie dann wieder zur gewohnten Zeit ein.
  • dies erst 18 Stunden oder später nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerken, holen Sie die versäumte Dosis nicht mehr nach. Warten Sie und nehmen Sie die nächste Dosis zum gewohnten Zeitpunkt zusammen mit einer Mahlzeit ein.

Brechen Sie die Einnahme von Stribild nicht ab

Brechen Sie auf keinen Fall die Einnahme von Stribild ab, ohne mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin zu sprechen. Wenn Sie Stribild abbrechen, kann dies zu einer verringerten Wirksamkeit der von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschriebenen HIV‑Therapie führen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, bevor Sie die Einnahme von Stribild aus irgendeinem Grund unterbrechen, insbesondere wenn Sie unter einer Nebenwirkung oder einer anderen Krankheit leiden. Kontaktieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, bevor Sie wieder mit der Einnahme von Stribild beginnen.

Sorgen Sie immer für einen ausreichenden Vorrat an Stribild-Tabletten. Dies ist sehr wichtig, weil die Virusmenge selbst bei kurzfristiger Unterbrechung der Behandlung schnell wieder ansteigen kann. Danach ist es eventuell schwieriger, das Virus zu behandeln.

Wenn Sie sowohl mit HIV als auch mit Hepatitis B infiziert sind (Koinfektion), ist es besonders wichtig, dass Sie Ihre Behandlung mit Stribild nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin absetzen. Es kann sein, dass man bei Ihnen über mehrere Monate nach Behandlungsende Blutuntersuchungen durchführen muss. Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, da dies zu einer möglicherweise lebensbedrohlichen Verschlechterung der Hepatitis führen kann.

Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin unverzüglich alle neuen oder ungewöhnlichen Symptome mit, die Ihnen nach dem Absetzen der Behandlung auffallen, vor allem Beschwerden, die Sie mit einer Hepatitis‑B‑Infektion in Zusammenhang bringen.

Während einer HIV Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammen; bei den Blutfetten manchmal mit den HIV Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Stribild auftreten:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

  • Durchfall
  • Erbrechen
  • Übelkeit
  • Kopfschmerzen, Schwindelgefühl

Labortests können auch folgende Befunde ergeben:

  • verringerte Phosphatwerte im Blut
  • erhöhte Kreatininkinase-Werte im Blut, die zu Muskelschmerzen und ‑schwäche führen können

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

  • verminderter Appetit
  • Einschlafstörungen (Insomnie), ungewöhnliche Träume
  • Schmerzen, Bauchschmerzen
  • Verdauungsprobleme, die zu Unwohlsein nach Mahlzeiten führen (Dyspepsie)
  • sich gebläht fühlen
  • Verstopfung, Blähungen (Flatulenz)
  • Hautausschläge (einschliesslich roter Punkte oder Flecken, manchmal mit Bildung von Blasen und Schwellung der Haut), die allergische Reaktionen sein können, Juckreiz, Veränderungen der Hautfarbe einschliesslich dunkler Flecken
  • andere allergische Reaktionen
  • Schwächegefühl, Müdigkeit

Labortests können auch folgende Befunde ergeben:

  • niedrige Anzahl weisser Blutkörperchen (eine verminderte Anzahl weisser Blutkörperchen kann Sie anfälliger für Infektionen machen)
  • erhöhte Zucker-, Triglyzerid- (Fettsäuren) oder Bilirubin- (Gallenfarbstoff) werte im Blut
  • Probleme mit Leber und Bauchspeicheldrüse
  • erhöhte Kreatininwerte im Blut

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

  • Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuch (bei Patienten, die bereits zuvor eine Depression oder psychiatrische Erkrankung hatten), Depression
  • Rückenschmerzen aufgrund von Nierenproblemen, einschliesslich Nierenversagen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird möglicherweise Blutuntersuchungen durchführen, um zu prüfen, ob Ihre Nieren richtig funktionieren.
  • Anschwellen des Gesichts, der Lippen, der Zunge oder des Rachens
  • Schmerzen im Oberbauch aufgrund einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis)
  • Muskelabbau, Muskelschmerzen oder ‑schwäche

Labortests können auch folgende Befunde ergeben:

  • Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen)
  • verringerte Kaliumwerte im Blut
  • Veränderungen des Urins

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

  • Überschuss an Milchsäure im Blut (Laktatazidose): Laktatazidose ist eine schwerwiegende Nebenwirkung, die tödlich sein kann. Tiefes, schnelles Atmen, Müdigkeit oder Benommenheit und Allgemeinsymptome wie Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen können die Entwicklung einer Laktatazidose anzeigen.

Kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie glauben eine Laktatazidose zu haben.

  • gelblich verfärbte Haut oder Augen, Juckreiz oder Schmerzen im Oberbauch aufgrund einer Leberentzündung (Hepatitis)
  • Fettleber
  • Nierenentzündung (Nephritis)
  • Ausscheiden grosser Urinmengen und Durstgefühl (nephrogener Diabetes insipidus)
  • Erweichung der Knochen (mit Knochenschmerzen und manchmal als Resultat Knochenbrüchen)

Labortests können auch folgende Befunde ergeben:

  • Schäden an den Zellen der Nierenkanälchen, die zu Muskelschmerzen, Muskelschwäche, Muskelabbau, Erweichung der Knochen (mit Knochenschmerzen und manchmal als Resultat Knochenbrüchen) und Abnahme der Kalium- oder Phosphatkonzentration im Blut führen können.

Andere mögliche Nebenwirkungen

Wenn bei Ihnen eine fortgeschrittene HIV‑Infektion (AIDS) vorliegt und Sie zusätzlich eine Infektion haben, können ab Behandlungsbeginn mit Stribild Infektions‑ und Entzündungssymptome auftreten, oder die Symptome einer vorbestehenden Infektion können sich verschlechtern. Solche Symptome können darauf hinweisen, dass sich das verbesserte Immunsystem Ihres Körpers gegen die Infektion zur Wehr setzt. Achten Sie nach Behandlungsbeginn mit Stribild auf Anzeichen einer Entzündung oder einer Infektion. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie Anzeichen einer Entzündung oder einer Infektion bemerken.

Zusätzlich zu den Begleitinfektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung Ihrer HIV‑Infektion auch Autoimmunerkrankungen auftreten (ein Zustand, bei dem das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift). Autoimmunerkrankungen können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion oder andere Symptome, wie z.B. Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den Händen und Füssen beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, um die notwendige Behandlung zu erhalten.

Bei einigen Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, kann sich eine als Osteonekrose (Absterben von Knochengewebe infolge unzureichender Blutversorgung des Knochens) bezeichnete Knochenerkrankung entwickeln. Zu den vielen Risikofaktoren für die Entwicklung dieser Erkrankung können unter anderem die Dauer der antiretroviralen Kombinationstherapie, die Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine starke Unterdrückung des Immunsystems oder ein höherer Body-Mass-Index (Masszahl zur Beurteilung des Körpergewichts im Verhältnis zur Körpergrösse) gehören. Anzeichen einer Osteonekrose sind Gelenksteife, ‑beschwerden und ‑schmerzen (insbesondere in Hüfte, Knie und Schulter) sowie Schwierigkeiten bei Bewegungen. Falls Sie eines dieser Anzeichen bei sich bemerken, informieren Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen an sich bemerken.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Trocknungsmittel.

Bringen Sie nicht mehr benötigte Arzneimittel zur Entsorgung in Ihre Apotheke zurück.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

1 Filmtablette enthält:

Wirkstoffe

150 mg Elvitegravir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Hyprolose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid , Natriumdodecylsulfat (E487).

Filmüberzug: Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Macrogol 3350 (E1521), Poly(vinylalkohol) (partiell hydrolysiert) (E1203), Talkum (E553b), Titandioxid (E171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172).

62673 (Swissmedic)

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Packungen zu 1x 30 Filmtabletten.

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Diese Packungsbeilage wurde im Juni 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Stribild contient quatre principes actifs: l'elvitégravir, le cobicistat, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil. L'elvitégravir, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil sont des médicaments antirétroviraux qui sont utilisés pour le traitement de l'infection par VIH. Le cobicistat est un booster («potentialisateur pharmacocinétique»), c'est-à-dire qu'il augmente l'effet de l'elvitégravir.

Stribild réduit la quantité de VIH dans votre corps. Cela améliore votre système immunitaire et diminue le risque de développer des maladies associées à l'infection par le VIH.

Stribild est un médicament dont le schéma posologique à comprimé unique quotidien est utilisé pour traiter l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes de plus de 18 ans.

Vous ne pouvez obtenir Stribild que sur prescription de votre médecin.

Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes.

Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH. Pendant votre traitement par Stribild, il est possible que vous développiez des infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH. Votre médecin vous surveillera à ce sujet.

Stribild ne doit pas être pris

  • si vous êtes allergique (hypersensible) à l'elvitégravir, au cobicistat, à l'emtricitabine, au ténofovir, au ténofovir disoproxil ou à l'un des excipients contenus dans ce médicament.
  • si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants:
    • alfuzosine (pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
    • amiodarone, quinidine (pour corriger les irrégularités du rythme cardiaque)
    • bosentan (pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire, une maladie pulmonaire qui rend la respiration difficile)
    • carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, topiramate (pour traiter l'épilepsie et prévenir les convulsions/crises)
    • cisapride (pour soulager certains problèmes d'estomac)
    • dabigatran (pour fluidifier le sang)
    • dexaméthasone (pour traiter les inflammations et réprimer le système immunitaire)
    • dihydroergotamine, ergotamine, ergométrine (pour traiter la migraine)
    • produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé contre la dépression et l'anxiété)
    • lovastatine, simvastatine (pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang)
    • midazolam (par voie orale uniquement), triazolam, clorazépate, diazépam, flurazépam (pour traiter les troubles du sommeil et/ou les états anxieux)
    • pimozide (pour traiter des pensées ou impressions anormales)
    • rifampicine, rifabutine (pour prévenir et traiter la tuberculose et d'autres infections)
    • sildénafil (pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire, une maladie pulmonaire qui rend la respiration difficile)
    • vardénafil (pour traiter l'impuissance)

Veuillez informer votre médecin

  • si vous avez, ou avez eu, une maladie rénale ou des anomalies révélées par des examens de sang ou d'urine traduisant des problèmes rénaux. Votre médecin évaluera votre cas avec attention pour déterminer si vous pouvez être traité par Stribild.

Stribild peut avoir un effet sur vos reins. Avant l'initiation du traitement par Stribild, votre médecin vous prescrira éventuellement des tests sanguins afin de contrôler votre fonction rénale. Votre médecin vous prescrira éventuellement des tests sanguins aussi pendant le traitement afin de surveiller vos reins.

Stribild ne doit pas être pris avec d'autres médicaments qui peuvent léser vos reins (voir «Prise d'autres médicaments avec Stribild»). Si cela ne peut être évité, votre médecin surveillera votre fonction rénale plus fréquemment.

  • si vous avez, ou avez eu, une maladie hépatique (du foie), y compris une hépatite (inflammation du foie). Les patients ayant une maladie hépatique comme une hépatite B ou C chronique et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque accru de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez une infection par l'hépatite B, votre médecin prescrira le traitement le plus approprié pour vous. Les symptômes de votre hépatite peuvent s'aggraver après l'arrêt du traitement par Stribild. Il est important de ne pas arrêter la prise de Stribild sans en parler avec votre médecin (voir «Comment utiliser Stribild?»).

L'utilisation et la sécurité de Stribild n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Stribild doit être administré avec une prudence particulière chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Prise d'autres médicaments avec Stribild

Ne prenez pas Stribild

  • si vous prenez déjà d'autres médicaments contenant de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide, de la lamivudine, du ritonavir ou de l'adéfovir dipivoxil.

Stribild peut interagir avec d'autres médicaments. Ainsi les quantités de Stribild ou d'autres médicaments dans votre sang peuvent être modifiées. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver les effets secondaires. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos concentrations sanguines.

Veuillez pour cette raison indiquer à votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants:

  • médicaments qui peuvent endommager vos reins tels que les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le cidofovir, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, l'interleukine-2 et les anti‑inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
  • médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l'infection par le VIH): La prise de ténofovir disoproxil, un des principes actifs de Stribild, en même temps que d'autres médicaments antirétroviraux contenant de la didanosine peut augmenter le taux sanguin de didanosine et peut abaisser votre taux de cellules CD4. De rares cas d'inflammation du pancréas, ainsi que d'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang), parfois mortels, ont été rapportés lorsque des médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps. Votre médecin considérera soigneusement s'il convient de vous traiter par des médicaments à base de ténofovir et de didanosine.
  • antifongiques, utilisés dans le traitement des infections fongiques, tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et fluconazole.
  • antiviraux utilisés dans le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C: lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir.
  • antibiotiques, utilisés dans le traitement des infections bactériennes dont la tuberculose, contenant les principes actifs suivants:
    • clarithromycine, télithromycine, érythromycine.
  • anticonvulsivants, utilisés pour traiter l'épilepsie et prévenir les convulsions/crises, contenant les principes actifs suivants:
    • clonazépam, éthosuximide.
  • antidépresseurs, utilisés dans le traitement de la dépression:
    • médicaments contenant de la trazodone.
    • médicaments du groupe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), comme le citalopram, l'escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la vilazodone.
    • antidépresseurs tricycliques, comme l'imipramine, l'amitriptyline, la chlomipramine.
  • médicaments similaires à la morphine utilisés pour traiter la dépendance aux drogues ou aux médicaments ou pour traiter la douleur:
    • méthadone, buprénorphine, naloxone, fentanyl.
  • pilule contraceptive, utilisée pour prévenir la grossesse.
  • médicaments utilisés dans le traitement des maladies du système nerveux, comme la perphénazine, la rispéridone, la thioridazine, la buspirone, l'estazolam, le modafinil, le zolpidem.
  • corticostéroïdes tels que bétaméthasone, budésonide, fluticasone, mométasone, prednisone et triamcinolone. Ces médicaments sont utilisés pour traiter les allergies, l'asthme, les maladies intestinales inflammatoires, les maladies inflammatoires des yeux, des articulations et des muscles ainsi que d'autres maladies inflammatoires. Si aucune alternative ne peut être utilisée, la prescription ne pourra être faite que par votre médecin, uniquement après évaluation médicale et sous une surveillance étroite à la recherche d'effets secondaires des corticostéroïdes.
  • immunosuppresseurs, utilisés pour contrôler la réponse immunitaire du corps après une transplantation, tels que ciclosporine, sirolimus, tacrolimus.
  • médicaments utilisés pour traiter le diabète: metformine.
  • classe de médicaments utilisés dans le traitement du dysfonctionnement érectile, de l'impuissance, tels que sildénafil, tadalafil.
  • médicaments utilisés dans le traitement des maladies cardiaques, tels que digoxine, disopyramide, flécaïnide, lidocaïne, mexilétine, propafénone, métoprolol, timolol, amlodipine, diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine, vérapamil.
  • médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, tels que tadalafil.
  • anticoagulants, utilisés pour fluidifier le sang, tels que warfarine, acénocoumarol, phenprocoumone, édoxaban, rivaroxaban, apixaban.
  • bronchodilatateurs, utilisés dans le traitement de l'asthme et d'autres problèmes pulmonaires, tels que salmétérol.
  • médicaments permettant de diminuer le cholestérol, tels que rosuvastatine, atorvastatine, pravastatine, fluvastatine, pitavastatine.
  • médicaments utilisés dans le traitement de la goutte, tels que colchicine.
  • inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, tels que clopidogrel, pour diminuer le risque de caillots sanguins.
  • médicaments ou compléments alimentaires oraux contenant des minéraux (comme le magnésium, l'aluminium, le calcium, le fer, le zinc), tels que compléments minéraux, vitamines, antiacides et laxatifs.
  • médicaments utilisés dans le traitement de la leucémie ou des tumeurs, tels que dasatinib, imatinib, nilotinib, sorafénib, sunitinib, cyclophosphamide, étoposide, ifosfamide, paclitaxel, tamoxifène, vincristine, vinblastine.

→ Informez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. N'arrêtez pas votre traitement sans en parler avec votre médecin.

Sodium

Stribild contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. que Stribild est essentiellement «sans sodium».

Lactose

Stribild contient 10,9 mg de lactose monohydraté. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre Stribild.

Aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines! Stribild peut provoquer des sensations vertigineuses. Si des sensations vertigineuses surviennent au cours du traitement par Stribild, ne conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ou de machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous souffrez d'une autre maladie
  • vous êtes allergique
  • vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication)!

Ceci inclut également les produits à base de plantes non soumis à prescription.

Vous devriez demander l'avis de votre médecin avant de prendre tout médicament durant la grossesse.

Pendant le traitement par Stribild, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive mécanique fiable (par ex. un préservatif) en même temps qu'une autre méthode contraceptive, telle que contraceptif oral (pilule) ou autre contraceptif hormonal (par ex. implants, injection), afin d'éviter une grossesse.

Informez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous prévoyez une grossesse. Si vous êtes enceinte, vous ne devez pas prendre Stribild. La quantité de ce médicament dans votre sang peut baisser pendant la grossesse, ce qui peut induire une réduction de l'éfficacité du médicament.

N'allaitez surtout pas pendant le traitement par Stribild. Le VIH et certains principes actifs de Stribild passent dans le lait maternel et entraînent de graves dommages chez le nourrisson.

Prenez toujours Stribild exactement comme votre médecin vous l'a indiqué, afin de garantir la pleine efficacité de Stribild et de diminuer le risque de développement d'une résistance au traitement.

La posologie usuelle pour les adultes est d'un comprimé pelliculé de Stribild une fois par jour au cours d'un repas. Vous ne devez pas croquer, écraser ou casser le comprimé.

Stribild doit être pris tous les jours.

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité de Stribild n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Stribild ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous prenez des médicaments, des compléments alimentaires oraux, des antiacides ou des laxatifs qui contiennent des minéraux (tels que magnésium, aluminium, calcium, fer, zinc), vous devez les prendre soit au moins 2 heures avant soit au plus tôt 4 heures après la prise de Stribild.

Si vous vomissez moins d'une heure après avoir pris Stribild, vous devez prendre un autre comprimé avec un repas. N'attendez pas la prise suivante. Si vous vomissez plus d'une heure après avoir pris Stribild, vous n'avez pas besoin de prendre un autre comprimé. Vous prendrez alors le comprimé suivant à l'heure prévue.

Si vous avez pris plus de Stribild que vous n'auriez dû

Si vous avez pris accidentellement plus que la dose de Stribild prescrite par votre médecin, vous pouvez présenter un risque plus élevé de développer les effets secondaires éventuels dus à ce médicament (voir «Quels effets secondaires Stribild peut-il provoquer?»).

Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés de Stribild, contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour demander conseil. Emportez le flacon de comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.

Si vous avez oublié de prendre Stribild

Il est important de ne pas oublier de dose de Stribild.

Si vous avez oublié de prendre une dose et

  • si vous vous en rendez compte dans les 18 heures suivant l'heure de prise habituelle, prenez un comprimé de Stribild dès que possible. Prenez toujours votre comprimé avec un repas. Ensuite, prenez la dose suivante à l'heure prévue.
  • si vous vous en rendez compte plus de 18 heures suivant l'heure de prise habituelle, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l'heure prévue, avec un repas.

N'arrêtez pas de prendre Stribild

N'arrêtez pas de prendre Stribild sans en parler à votre médecin. L'arrêt de Stribild peut entraîner une diminution de l'efficacité du traitement anti-VIH prescrit par votre médecin. Parlez-en avec votre médecin avant d'arrêter de prendre Stribild pour quelque raison que ce soit, en particulier si vous souffrez d'effets secondaires ou d'une autre maladie. Veuillez contacter votre médecin avant de reprendre votre traitement par Stribild.

Veillez à avoir toujours un stock suffisant de comprimés de Stribild. Ceci est très important car toute interruption de traitement, aussi brève soit-elle, risque de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. Le virus peut alors devenir plus difficile à traiter ensuite.

Si vous avez une infection par le VIH et une hépatite B (co-infection), il est particulièrement important que vous n'arrêtiez pas votre traitement par Stribild sans en parler auparavant avec votre médecin. Vous aurez peut-être besoin d'analyses de sang pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Chez certains patients souffrant d'une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l'hépatite qui pourrait être fatal.

Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous pourriez remarquer après l'arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à votre hépatite B.

Pendant un traitement anti-VIH, une augmentation du poids corporel et des taux de graisses et de sucre sanguins peut survenir. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. En ce qui concerne les graisses sanguines, ceci est parfois liée aux médicaments anti-VIH. Votre médecin vous examinera afin de rechercher ces modifications.

La prise de Stribild peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

  • diarrhée
  • vomissements
  • nausées
  • céphalées, sensations vertigineuses

Des analyses de laboratoire peuvent également montrer les résultats suivants:

  • une diminution du phosphate sanguin
  • une augmentation du taux de créatine kinase dans le sang, susceptible de provoquer des douleurs musculaires et des faiblesses musculaires

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

  • perte de l'appétit
  • difficulté à dormir (insomnies), rêves insolites
  • douleurs, douleurs abdominales
  • troubles de la digestion, ayant comme conséquence un malaise après le repas (dyspepsie)
  • sensation de ballonnement
  • constipation, ballonnements (flatulences)
  • éruptions cutanées (y compris points rouges ou taches, parfois avec formation de bulles et gonflement de la peau) qui peuvent être une réaction allergique, démangeaisons, modifications de la couleur de la peau y compris taches sombres
  • autres réactions allergiques
  • sensation de faiblesse, fatigue

Des analyses de laboratoire peuvent également montrer les résultats suivants:

  • un faible nombre de globules blancs (une réduction du nombre de globules blancs peut vous rendre plus vulnérable aux infections)
  • une augmentation du sucre, des triglycérides (acides gras) ou de la bilirubine dans le sang
  • problèmes hépatiques et pancréatiques
  • une augmentation du taux de créatinine dans le sang

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

  • idées suicidaires et tentatives de suicide (chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des problèmes de santé mentale auparavant), dépression
  • douleurs dorsales dues à des problèmes rénaux, y compris défaillance rénale. Votre médecin pourra effectuer des analyses de sang pour vérifier si vos reins fonctionnent correctement.
  • gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
  • douleurs de l'abdomen (ventre) provoquées par une inflammation du pancréas (pancréatite)
  • une diminution de la masse musculaire, douleurs musculaires ou une faiblesse musculaire

Des analyses de laboratoire peuvent également montrer les résultats suivants:

  • anémie (faible nombre de globules rouges)
  • une diminution du taux de potassium dans le sang
  • modifications de l'urine

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

  • excès d'acide lactique dans le sang (acidose lactique): l'acidose lactique est un effet secondaire grave pouvant être mortel. Respiration profonde et rapide, fatigue ou torpeur et symptômes généraux comme nausées, vomissements et douleurs abdominales peuvent indiquer le développement d'une acidose lactique.

Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, contactez votre médecin immédiatement.

  • coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleurs de l'abdomen (ventre) provoquées par une inflammation du foie (hépatite)
  • surcharge graisseuse du foie (stéatose hépatique)
  • inflammation des reins (néphrite)
  • émission de quantités d'urine plus importantes et sensation de soif (diabète insipide néphrogénique)
  • un ramollissement osseux (accompagné de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures)

Des analyses de laboratoire peuvent également montrer les résultats suivants:

  • lésions au niveau des cellules tubulaires rénales qui peuvent entraîner des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire, une diminution de la masse musculaire, un ramollissement osseux (accompagné de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures) et une diminution du taux de potassium ou de phosphate dans le sang.

Autres effets secondaires possibles

Si vous présentez une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et si vous avez en plus une infection, vous pouvez développer des symptômes d'inflammation ou d'infection, ou les symptômes d'une infection existante peuvent s'aggraver, dès que vous commencez votre traitement par Stribild. Ces symptômes peuvent indiquer une amélioration du système immunitaire permettant à l'organisme de combattre l'infection. Veillez aux signes d'inflammation ou d'infection dès que vous commencez un traitement par Stribild. Si vous remarquez des symptômes d'inflammation ou d'infection, veuillez en informer immédiatement votre médecin.

En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti‑VIH. Les maladies auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

Certains patients prenant un traitement par association de médicaments antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association de médicaments antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère ou un indice de masse corporelle élevé peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur ou des douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés à se mouvoir. Si vous ressentez l'un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Veuillez informer votre médecin si vous remarquez ces effets secondaires chez vous.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver dans l'emballage d'origine, pour protéger le contenu de l'humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant.

Rapportez tout médicament inutilisé à votre pharmacie pour une élimination adéquate.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

1 comprimé pelliculé contient:

Principes actifs

150 mg d'elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).

Excipients

Noyau du comprimé: Croscarmellose sodique, hydroxypropyl cellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, silice colloïdale, laurilsulfate de sodium (E487).

Enrobage: laque aluminique d'indigotine (E132), macrogol 3350 (E1521), alcool polyvinylique (partiellement hydrolisé) (E1203), talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

62673 (Swissmedic)

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballages de 1x 30 comprimés pelliculés.

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Stribild contiene i quattro principi attivi elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Elvitegravir, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sono medicamenti antiretrovirali che vengono usati nel trattamento dell'infezione da HIV. Cobicistat è un medicamento che potenzia («potenziatore farmacocinetico») l'effetto di elvitegravir.

Stribild riduce la quantità di HIV nel suo corpo. In questo modo, migliora il suo sistema immunitario e riduce il rischio di sviluppare malattie correlate all'infezione da HIV.

Stribild è un regime terapeutico in unica compressa per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni.

Stribild è ottenibile solo su prescrizione medica.

Lei può ancora trasmettere l'HIV mentre sta prendendo questo medicamento, sebbene il rischio sia ridotto dall'effetto della terapia antiretrovirale. Discuta con il suo medico delle precauzioni necessarie per evitare di trasmettere l'infezione ad altre persone.

Questo medicamento non guarisce dall'infezione da HIV. Mentre prende Stribild lei può comunque sviluppare infezioni o altre malattie associate all'infezione da HIV. Il suo medico a questo riguardo la monitorerà.

Non assuma Stribild

  • se è allergico (ipersensibile) a elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir, tenofovir disoproxil o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento.
  • se sta attualmente prendendo uno qualsiasi dei seguenti medicamenti:
    • alfuzosina (per trattare l'ipertrofia della ghiandola prostatica)
    • amiodarone, chinidina (per correggere i battiti cardiaci irregolari)
    • bosentan (per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare, una malattia dei polmoni che causa difficoltà di respirazione)
    • carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, topiramato (per trattare l'epilessia e prevenire le convulsioni)
    • cisapride (contro determinati problemi di stomaco)
    • dabigatran (per fluidificare il sangue)
    • desametasone (per trattare le infiammazioni e sopprimere il sistema immunitario)
    • diidroergotamina, ergotamina, ergometrina (per trattare l'emicrania)
    • prodotti contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) (un rimedio a base di erbe contro la depressione e l'ansia)
    • lovastatina, simvastatina (per abbassare il colesterolo nel sangue)
    • midazolam (somministrato solo per via orale), triazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam (per trattare i disturbi del sonno e/o per gli stati d'ansia)
    • pimozide (per trattare pensieri o sensazioni anomali)
    • rifampicina, rifabutina (per prevenire e trattare la tubercolosi e altre infezioni)
    • sildenafil (per trattare l'ipertensione arteriosa polmonare, una malattia dei polmoni che causa difficoltà di respirazione)
    • vardenafil (per trattare l'impotenza)

Informi il suo medico

  • se soffre o ha sofferto di malattie renali o nel caso in cui le analisi del sangue o delle urine abbiano evidenziato risultati indicanti problemi a livello renale. Il suo medico valuterà con attenzione se trattarla con Stribild.

Stribild può avere un effetto sui reni. Prima di iniziare il trattamento con Stribild, il suo medico può prescriverle degli esami del sangue per controllare la funzionalità dei suoi reni. Il suo medico può prescriverle degli esami del sangue anche durante il trattamento per monitorare i reni.

Stribild non deve essere preso con altri medicamenti che possono danneggiare i reni (vedere «Assunzione di Stribild con altri medicamenti»). Se questo è inevitabile, il suo medico monitorerà la sua funzionalità renale più frequentemente.

  • se soffre o ha sofferto di malattie del fegato, inclusa l'epatite (infiammazione del fegato). I pazienti con malattie del fegato come un'epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con medicamenti antiretrovirali presentano un rischio maggiore di complicazioni al fegato gravi e potenzialmente fatali. Se è affetto da epatite B, il suo medico le prescriverà il migliore trattamento per lei. I sintomi dell'epatite possono peggiorare dopo l'interruzione del trattamento con Stribild. È importante che non interrompa il trattamento con Stribild senza parlarne con il suo medico (vedere «Come usare Stribild?»).

L'uso e la sicurezza di Stribild nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati.

Stribild deve essere somministrato con particolare cautela nei pazienti con età superiore a 65 anni.

Assunzione di Stribild con altri medicamenti

Non deve prendere Stribild

  • se assume già altri medicamenti che contengono elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide, lamivudina, ritonavir o adefovir dipivoxil.

Stribild può interagire con altri medicamenti. Di conseguenza, le quantità di Stribild o degli altri medicamenti nel sangue possono risultare alterate. Ciò potrebbe impedire ai medicamenti di agire nel modo corretto o potrebbe peggiorare gli effetti collaterali. In alcuni casi, il suo medico dovrà modificare la dose o controllare i livelli dei medicamenti nel sangue.

Per questo motivo informi il suo medico se assume uno dei seguenti medicamenti:

  • medicamenti che possono danneggiare i suoi reni come ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, cidofovir, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, interleukina‑2, antiinfiammatori non steroidei (FANS).
  • medicamenti che contengono didanosina (per il trattamento dell'infezione da HIV): L'assunzione contemporanea di tenofovir disoproxil, uno dei principi attivi di Stribild, con altri medicamenti antiretrovirali che contengono didanosina può aumentare il livello di didanosina nel sangue e può ridurre la conta di cellule CD4. Quando medicamenti contenenti tenofovir disoproxil e didanosina sono stati assunti in associazione, sono stati riportati casi rari di infiammazione del pancreas e di acidosi lattica (eccesso di acido lattico nel sangue), che talvolta hanno causato la morte. Il suo medico dovrà considerare attentamente se trattarla con medicamenti che contengono tenofovir e didanosina.
  • antimicotici, usati per il trattamento delle infezioni fungine, come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo e fluconazolo.
  • antivirali usati per il trattamento dell'epatite C: ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
  • antibiotici, usati per il trattamento delle infezioni batteriche, compresa la tubercolosi, contenenti i seguenti principi attivi:
    • claritromicina, telitromicina, eritromicina.
  • anticonvulsivi, usati per trattare l'epilessia e prevenire le convulsioni, contenenti i seguenti principi attivi:
    • clonazepam, etosuccimide.
  • antidepressivi, usati per trattare la depressione:
    • medicamenti contenenti trazodone.
    • medicamenti del gruppo degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), come citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, vilazodone.
    • antidepressivi triciclici, come imipramina, amitriptilina, clomipramina.
  • medicamenti simili alla morfina usati per trattare la dipendenza da droghe/medicamenti e contro il dolore:
    • metadone, buprenorfina, naloxone, fentanil.
  • pillola anticoncezionale, usata per prevenire una gravidanza.
  • medicamenti attivi sul sistema nervoso, come perfenazina, risperidone, tioridazina, buspirone, estazolam, modafinil, zolpidem.
  • corticosteroidi come betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone e triamcinolone. Questi medicamenti sono utilizzati per il trattamento di allergie, asma, malattie infiammatorie intestinali, patologie infiammatorie oculari, articolari e muscolari e altri tipi di patologie infiammatorie. Qualora non fosse possibile utilizzare trattamenti alternativi, questi medicamenti possono essere assunti solo dopo una valutazione medica e sotto attento monitoraggio per verificare l'assenza di effetti collaterali dovuti ai corticosteroidi.
  • immunosoppressivi, utilizzati per controllare la risposta immunitaria dopo un trapianto, come ciclosporina, sirolimus, tacrolimus.
  • medicamenti usati per trattare il diabete: metformina.
  • la classe di medicamenti usati contro la disfunzione erettile, per trattare l'impotenza, come sildenafil, tadalafil.
  • medicamenti usati per il trattamento dei problemi cardiaci, come digossina, disopiramide, flecainide, lidocaina, mexiletina, propafenone, metoprololo, timololo, amlodipina, diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil.
  • medicamenti usati per trattare l'ipertensione arteriosa polmonare, come tadalafil.
  • anticoagulanti, usati per fluidificare il sangue, come warfarin, acenocumarolo, fenprocumone, edoxaban, rivaroxaban, apixaban.
  • broncodilatatori, usati per trattare l'asma e altri disturbi polmonari, come salmeterolo.
  • medicamenti che abbassano il colesterolo, come rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina.
  • medicamenti usati per trattare la gotta, come colchicina.
  • antipiastrinici, come clopidogrel, usati per ridurre il rischio di coaguli di sangue.
  • medicamenti o integratori orali contenenti minerali (come magnesio, alluminio, calcio, ferro, zinco), come ad es. integratori minerali, vitamine, antiacidi e lassativi.
  • medicamenti usati per trattare la leucemia o i tumori, come dasatinib, imatinib, nilotinib, sorafenib, sunitinib, ciclofosfamide, etoposide, ifosfamide, paclitaxel, tamoxifene, vincristina, vinblastina.

→ Informi il suo medico se sta assumendo uno di questi medicamenti. Non interrompa il trattamento senza contattare il suo medico.

Sodio

Stribild contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè Stribild è quasi «senza sodio».

Lattosio

Stribild contiene 10,9 mg di lattosio monoidrato. Se il suo medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Guida di veicoli e utilizzo di macchine

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine! Stribild può causare vertigini. Se compaiono vertigini durante l'assunzione di Stribild, non guidi e non utilizzi attrezzi o macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

  • soffre di altre malattie
  • soffre di allergie o
  • assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Ciò riguarda anche i rimedi fitoterapici non soggetti a prescrizione medica.

Dovrebbe chiedere consiglio al suo medico prima di prendere qualsiasi medicamento durante la gravidanza.

Le donne in età fertile devono usare durante il trattamento con Stribild un affidabile contraccettivo meccanico (ad es. un preservativo) contemporaneamente ad altri metodi contraccettivi inclusi quelli orali (pillola) o altri contraccettivi ormonali (ad es. impianto, iniezione), al fine di evitare una gravidanza.

Informi immediatamente il suo medico se è in stato di gravidanza, sospetta di essere in stato di gravidanza o intende iniziare una gravidanza. Se è in corso gravidanza, non prenda Stribild. La quantità di questo medicamento nel sangue può diminuire durante la gravidanza e ciò potrebbe comportare che esso non agisca nel modo corretto.

Non deve in nessun caso allattare durante il trattamento con Stribild. Sia l'HIV che alcuni dei principi attivi di Stribild passano nel latte materno e causano gravi danni al lattante.

Assuma sempre Stribild seguendo esattamente la prescrizione del suo medico per assicurare che Stribild abbia piena efficacia e per ridurre il rischio di sviluppo di farmacoresistenza al trattamento.

La dose abituale per gli adulti è di 1 compressa rivestita con film di Stribild una volta al giorno con un pasto. Non mastichi, frantumi o spezzi la compressa.

Stribild deve essere preso ogni giorno.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Stribild nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati. Stribild non deve essere usato in questi pazienti.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se sta prendendo medicamenti, integratori orali, antiacidi o lassativi contenenti minerali (come magnesio, alluminio, calcio, ferro, zinco), li prenda almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo Stribild.

In caso di vomito entro 1 ora dall'assunzione di Stribild, deve prendere un'altra compressa con un pasto. Non attenda fino al momento della dose successiva. In caso di vomito oltre 1 ora dopo l'assunzione di Stribild, non è necessario che assuma un'altra compressa. Prenda la compressa successiva all'ora prevista.

Se prende più Stribild di quanto deve

Se accidentalmente prende una dose di Stribild superiore a quella raccomandata potrebbe avere un rischio aumentato di manifestare i possibili effetti collaterali di questo medicamento (vedere «Quali effetti collaterali può avere Stribild?»).

Se accidentalmente prende troppe compresse di Stribild, contatti il suo medico o il più vicino pronto soccorso. Porti con sé il flacone di compresse in modo da poter descrivere facilmente cosa ha assunto.

Se dimentica l'assunzione di una dose di Stribild

È importante che non si dimentichi alcuna dose di Stribild.

Se salta l'assunzione di una dose e,

  • se ne accorge entro le prime 18 ore dall'ora abituale di assunzione, deve prendere la compressa di Stribild il prima possibile. Prenda sempre la compressa con un pasto. Quindi prenda la dose successiva all'ora prevista.
  • se ne accorge solo 18 ore o più tardi dall'ora abituale di assunzione, non prenda la dose dimenticata. Attenda e prenda la dose successiva con un pasto all'ora prevista.

Non interrompa il trattamento con Stribild

Non interrompa il trattamento con Stribild senza aver contattato prima il suo medico. L'interruzione del trattamento con Stribild può ridurre l'efficacia della terapia anti-HIV prescritta dal suo medico. Parli con il suo medico prima di interrompere l'assunzione di Stribild per qualsiasi ragione, in particolar modo se ha riscontrato un effetto collaterale o se ha un'altra malattia. Contatti il suo medico prima di ricominciare ad assumere le compresse di Stribild.

Provveda sempre ad avere una scorta sufficiente di compresse di Stribild. Questo è molto importante perché se smette di prendere il medicamento anche per breve tempo, il virus può cominciare a moltiplicarsi e, in questo caso, potrebbe diventare più difficile combatterlo.

Se ha sia un'infezione da HIV che da epatite B (co‑infezione), è particolarmente importante non interrompere il trattamento con Stribild senza aver contattato prima il suo medico. Può essere necessario eseguire analisi del sangue per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. In alcuni pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, non è raccomandato interrompere il trattamento in quanto ciò può portare ad un peggioramento dell'epatite, che potrebbe essere fatale.

Informi subito il suo medico di qualsiasi sintomo nuovo o insolito osservato dopo l'interruzione del trattamento, in particolare dei sintomi che sono normalmente associati all'infezione da epatite B.

La terapia contro l'HIV può portare a un aumento di peso e a un innalzamento dei valori di grassi e zuccheri nel sangue. Ciò è dovuto in parte al miglioramento dello stato di salute e dello stile di vita; per quanto riguarda il valore di grassi nel sangue, tale cambiamento può essere causato a volte dal medicamento contro l'HIV. Il suo medico effettuerà specifiche indagini per valutare queste alterazioni.

Con l'assunzione di Stribild possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

  • diarrea
  • vomito
  • nausea
  • cefalea, vertigini

Le analisi di laboratorio possono anche mostrare i seguenti risultati:

  • diminuzione dei livelli di fosfato nel sangue
  • aumento dei livelli di creatinchinasi nel sangue, che possono determinare dolore e debolezza muscolare

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

  • riduzione dell'appetito
  • difficoltà nel dormire (insonnia), sogni anomali
  • dolori, dolori addominali
  • disturbi digestivi, che hanno come conseguenza una sensazione di malessere dopo mangiato (dispepsia)
  • sensazione di gonfiore
  • stitichezza, flatulenza (meteorismo)
  • eruzioni cutanee (compresi punti o macchie rosse, a volte con la formazione di vesciche o rigonfiamento della pelle), che possono essere indice di reazioni allergiche, prurito, cambiamento del colore della pelle comprese macchie scure
  • altre reazioni allergiche
  • sensazione di debolezza, stanchezza

Le analisi di laboratorio possono anche mostrare i seguenti risultati:

  • una bassa conta di globuli bianchi nel sangue (questo può renderla più soggetto ad infezione)
  • aumento dello zucchero, dei trigliceridi (acidi grassi) o della bilirubina nel sangue
  • problemi col fegato e pancreas
  • aumento della creatinina nel sangue

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

  • pensieri suicidi o tentativi di suicidio (in pazienti che hanno avuto in precedenza depressione o problemi di salute mentale), depressione
  • dolori alla schiena causati da problemi ai reni, inclusa insufficienza renale. Il suo medico può prescriverle degli esami del sangue per valutare se i reni stanno funzionando in modo appropriato.
  • gonfiore del viso, labbra, lingua o gola
  • dolori dell'addome (ventre) causati da infiammazione del pancreas (pancreatite)
  • cedimento dei muscoli, dolori muscolari o debolezza muscolare

Le analisi di laboratorio possono anche mostrare i seguenti risultati:

  • anemia (bassa conta di globuli rossi nel sangue)
  • diminuzione del potassio nel sangue
  • cambiamenti dell'urina

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

  • eccesso di acido lattico nel sangue (acidosi lattica): L'acidosi lattica è un effetto collaterale grave che può essere mortale. Respiro profondo e frequente, stanchezza o sopore e sintomi generali come nausea, vomito e dolori addominali, possono essere segnali dello sviluppo di acidosi lattica.

Se pensa di avere l'acidosi lattica, contatti immediatamente il suo medico.

  • colorazione gialla della pelle o degli occhi, prurito o dolori dell'addome (ventre) causati da infiammazione del fegato (epatite)
  • fegato grasso
  • infiammazione dei reni (nefrite)
  • maggiore produzione di urina e sensazione di sete (diabete insipido nefrogenico)
  • rammollimento delle ossa (con dolore alle ossa e talvolta fratture)

Le analisi di laboratorio possono anche mostrare i seguenti risultati:

  • danni alle cellule tubulari dei reni che possono causare dolori muscolari, debolezza muscolare, cedimento dei muscoli, rammollimento delle ossa (con dolore alle ossa e talvolta fratture) e diminuzione del potassio o fosfato nel sangue.

Altri possibili effetti collaterali

Se è affetto da HIV in fase avanzata (AIDS) e presenta contemporaneamente un'infezione, può sviluppare sintomi di un'infezione e di un'infiammazione o un peggioramento dei sintomi di un'infezione esistente quando inizia il trattamento con Stribild. Questi sintomi possono indicare che il sistema immunitario del suo corpo stimolato stia combattendo l'infezione. Controlli i segni d'infiammazione o d'infezione dopo aver iniziato l'assunzione di Stribild. Se nota segni d'infiammazione o d'infezione, informi subito il suo medico.

In aggiunta alle infezioni opportunistiche, possono verificarsi anche disturbi autoimmuni (una condizione che accade quando il sistema immunitario attacca il tessuto sano del corpo) dopo che ha iniziato l'assunzione dei medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi autoimmuni possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Se nota qualsiasi sintomo di infezione od altri sintomi quali debolezza muscolare, debolezza iniziale a mani e piedi che risale verso il tronco del corpo, palpitazioni, tremore o iperattività, informi immediatamente il suo medico per richiedere il trattamento necessario.

Alcuni pazienti che assumono terapia antiretrovirale di combinazione possono sviluppare una malattia dell'osso chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata da un mancato afflusso di sangue all'osso). La durata della terapia antiretrovirale di combinazione, l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, una grave immunosoppressione o un più elevato indice di massa corporea (misura per la valutazione del peso del corpo in relazione alla statura), tra gli altri, possono essere alcuni dei numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia. Segni di osteonecrosi sono rigidità, fastidio e dolore delle articolazioni (specialmente alle anche, alle ginocchia e alle spalle) e difficoltà nei movimenti. Si rivolga al suo medico, se nota la comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi.

Se nota uno di questi effetti collaterali, informi il suo medico.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale, per tenere il contenuto al riparo dall'umidità.

Tenere il flacone ben chiuso.

Il flacone ha una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante.

Restituisca alla sua farmacia i medicamenti non più utilizzati per lo smaltimento.

Ulteriori indicazioni

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

1 compressa rivestita con film contiene:

Principi attivi

150 mg di elvitegravir, 150 mg di cobicistat, 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, silicio diossido, sodio laurilsolfato (E487).

Film di rivestimento: carminio d'indaco lacca di alluminio (E132), macrogol 3350 (E1521), polivinil alcol (parzialmente idrolizzato) (E1203), talco (E553b), titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172).

62673 (Swissmedic)

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni da 1x 30 compresse rivestite con film.

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Hyprolose, Lactose-Monohydrat (10,9 mg), Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat (E487).

Filmüberzug: Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Macrogol 3350 (E1521), Poly(vinylalkohol) (partiell hydrolysiert) (E1203), Talkum (E553b), Titandioxid (E171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172).

Eine Filmtablette Stribild enthält 8,7 mg Natrium.

Filmtabletten zu 150 mg Elvitegravir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat).

Stribild ist als komplettes Behandlungsregime bei antiretroviral naiven Erwachsenen mit HIV‑1‑Infektion indiziert.

Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV‑Infektion erfahren ist.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Stribild beträgt eine Tablette einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit (siehe «Pharmakokinetik»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung von Stribild bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse A bzw. B nach Child‑Pugh) ist nicht erforderlich. Stribild wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child‑Pugh) nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Stribild bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Wenn Stribild bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min sollte keine Behandlung mit Stribild begonnen werden. Stribild soll abgesetzt werden, wenn die geschätzte Kreatinin-Clearance während der Behandlung mit Stribild auf einen Wert unter 50 ml/min abfällt, weil das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Fixkombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Stribild sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Stribild wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Behandlung mit Cobicistat und Elvitegravir während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Exposition von Cobicistat und Elvitegravir (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Daher sollte während der Schwangerschaft keine Therapie mit Stribild eingeleitet werden und Frauen, die während einer Therapie mit Stribild schwanger werden, sollten auf ein alternatives Regime umgestellt werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Verspätete Dosisgabe

Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Stribild ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 18 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Stribild so bald wie möglich zusammen mit einer Mahlzeit nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Stribild ausgelassen hat und dies erst 18 Stunden oder später bemerkt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.

Falls sich der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Stribild erbricht, ist eine weitere Tablette einzunehmen. Erfolgt das Erbrechen mehr als eine Stunde nach Einnahme von Stribild, braucht der Patient keine weitere Tablette einzunehmen.

Art der Anwendung

Die Filmtablette darf weder zerkaut noch zerdrückt werden.

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von P‑Glykoprotein (P‑gp) mit geringer therapeutischer Breite sind oder deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, ist kontraindiziert. Ebenso ist die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind, kontraindiziert, da es potenziell zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegenüber Stribild kommen kann. Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel (keine abschliessende Aufzählung) ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»):

  • Alpha‑1‑Adrenozeptor‑Antagonisten: Alfuzosin
  • Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin
  • Antibiotika gegen Mykobakterien: Rifampicin, Rifabutin
  • Antikonvulsiva: wie Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat
  • Arzneimittel, die die gastrointestinale Motilität beeinflussen: Cisaprid
  • Endothelinrezeptor-Antagonisten: Bosentan
  • Ergot-Derivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin
  • HMG‑CoA‑Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin
  • Neuroleptika: Pimozid
  • Orale direkte Thrombin-Inhibitoren: Dabigatran
  • PDE‑5‑Hemmer: Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie und Vardenafil
  • Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum)
  • Sedativa/Hypnotika: oral verabreichtes Midazolam, Triazolam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam
  • Systemische Glukokortikoide: Dexamethason

Generalisierte motorische Schwäche

Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Nierenfunktion

Emtricitabin und Tenofovir werden primär über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat wurden Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Cobicistat kann einen leichten Anstieg des Serumkreatinins und eine leichte Abnahme der geschätzten Kreatinin-Clearance bewirken, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinträchtigen. Es gibt derzeit unzureichende Erkenntnisse über ein möglicherweise häufigeres Auftreten von Nierenfunktionsstörungen bei gleichzeitiger Gabe von Tenofovir und Cobicistat im Vergleich zu Tenofovir ohne Cobicistat.

In den doppelblinden klinischen Studien mit Stribild über 144 Wochen brachen 13 Patienten (1,9%) in der Stribild-Gruppe (n = 701) und acht Patienten (2,3%) in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe (n = 355) die Anwendung der Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen ab. Von diesen Abbrüchen ereigneten sich zehn in der Stribild-Gruppe und zwei in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe während der ersten 96 Wochen. Die unter Stribild beobachteten Arten renaler unerwünschter Wirkungen deckten sich mit früheren Erfahrungen mit Tenofovirdisoproxilfumarat. Vier (0,6%) der mit Stribild behandelten Patienten entwickelten Laborbefunde, die dem Bild einer proximalen renalen Tubulopathie entsprachen, und brachen deshalb die Anwendung von Stribild während der ersten 48 Wochen ab. Von Woche 48 bis Woche 144 wurden keine weiteren Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie gemeldet. Zwei der vier Patienten hatten bereits zu Studienbeginn eine Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance von weniger als 70 ml/min). Die Laborbefunde der vier Patienten mit Anzeichen einer proximalen renalen Tubulopathie besserten sich ohne klinische Konsequenz nach Absetzen von Stribild, erreichten aber nicht bei allen vollständig die Ausgangswerte. Drei (0,8%) der mit ATV/r+FTC/TDF behandelten Patienten entwickelten Laborbefunde, die dem Bild einer proximalen renalen Tubulopathie entsprachen, und brachen deshalb die Anwendung von ATV/r+FTC/TDF nach Woche 96 ab.

Es konnte gezeigt werden, dass der Wirkstoff Cobicistat in Stribild die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen. In den Studien GS‑US‑236‑0102 und GS‑US‑236‑0103 traten Abnahmen der geschätzten Kreatinin-Clearance früh während der Behandlung mit Stribild auf, stabilisierten sich aber im weiteren Verlauf. Die mittlere Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gemäss der Cockcroft-Gault-Methode betrug nach 144 Wochen Behandlung ‑14,0 ± 16,6 ml/min für Stribild, ‑1,9 ± 17,9 ml/min für EFV/FTC/TDF und ‑9,8 ± 19,4 ml/min für ATV/r+FTC/TDF.

Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Stribild die Kreatinin-Clearance zu berechnen und die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin zu bestimmen. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von <70 ml/min sollte keine Behandlung mit Stribild begonnen werden. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) im ersten Behandlungsjahr alle vier Wochen und danach alle drei Monate während der Therapie mit Stribild zu überwachen. Bei Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörungen ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Stribild erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte eine Unterbrechung der Therapie mit Stribild erwogen werden.

Bei Patienten mit bestätigter Abnahme der Kreatinin-Clearance auf <50 ml/min oder mit Abnahme des Serumphosphatspiegels auf einen Wert <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) soll Stribild abgesetzt werden, weil das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Fixkombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel ist die Anwendung von Stribild zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Stribild und nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe «Interaktionen»).

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Stribild gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Tenofovirdisoproxilfumarat wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich des Transportproteins human organic anion transporter (hOAT) 1, ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Dieses renale Transportprotein könnte für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich des Transportproteins hOAT 1, ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung ändern. Es wird nicht angenommen, dass die anderen Wirkstoffe von Stribild den durch hOAT 1 vermittelten Transport von Tenofovir beeinträchtigen. Die gleichzeitige Anwendung dieser über denselben renalen Stoffwechselweg ausgeschiedenen Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Lebererkrankung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Stribild wurden bei Patienten mit signifikanten vorbestehenden Leberfunktionsstörungen nicht belegt. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat und Tenofovir wurde bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Stribild wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child‑Pugh) nicht untersucht. Eine Dosisanpassung von Stribild bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse A bzw. B nach Child‑Pugh) ist nicht erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.

HIV‑infizierte Patienten mit Hepatitis‑B‑(HBV)‑ oder Hepatitis‑C‑(HCV)‑Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV‑Infektion bei Patienten mit HBV‑Koinfektion sollten die aktuellen HIV‑Therapierichtlinien beachtet werden.

Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.

Das Absetzen der Therapie mit Stribild bei Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer HBV‑Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer HBV‑Koinfektion, die Stribild absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis‑B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.

Exposition in utero: Mitochondriale Dysfunktion

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV‑negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV‑Transmission.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV‑Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Stribild ist indiziert als Gesamtbehandlungsregime bei HIV‑1‑Infektion und braucht nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV‑1‑Infektion angewendet werden. Stribild darf nicht in Verbindung mit Proteaseinhibitoren oder nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) eingesetzt werden, da es potenziell zu Arzneimittelinteraktionen wie zu einer veränderten und/oder suboptimalen Pharmakokinetik von Cobicistat, Elvitegravir und/oder dem gleichzeitig verabreichten Arzneimittel kommen kann.

Stribild darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die einen seiner Wirkstoffe, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil, enthalten oder mit anderen Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten. Aufgrund der Ähnlichkeit von Emtricitabin mit Lamivudin darf Stribild nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Lamivudin oder andere Cytidin-Analoga enthalten, angewendet werden (siehe «Interaktionen»). Da Cobicistat und Ritonavir ähnliche Wirkungen auf Cytochrom‑P450‑(CYP)3A haben, darf Stribild nicht gleichzeitig mit Ritonavir-haltigen Arzneimitteln oder Behandlungen angewendet werden. Stribild darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Cobicistat (einer der Wirkstoffe von Stribild) mit Arzneimitteln, dessen/deren aktive(r) Metabolit(en) über CYP3A gebildet wird/werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieses aktiven Metabolits/dieser aktiven Metaboliten führen, was möglicherweise den Verlust ihrer therapeutischen Wirkung zur Folge hat (siehe «Interaktionen» und Tabelle 1).

Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40‑60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Kortikosteroiden, die durch CYP3A metabolisiert werden (z.B. Fluticasonpropionat oder andere inhalativ oder nasal verabreichte Kortikosteroide), kann das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen wie Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression erhöhen. Das Risiko für akute/s Nebennierenrindeninsuffizienz/-versagen nach Absetzen der gleichzeitigen Behandlung mit Stribild und diesen Kortikosteroiden kann ebenfalls erhöht sein.

Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidwirkungen überwacht werden. Alternative Kortikosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z.B. Beclomethason für die intranasale oder inhalative Anwendung, sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»).

Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-C-Virostatika

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxilfumarat und einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobicistat) enthielt. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Booster wurde nicht belegt. Die gleichzeitige Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir und Stribild wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»). Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Stribild sollten abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die gleichzeitig Stribild und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhalten, sollten auf mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.

Stribild soll nicht in Verbindung mit Proteaseinhibitoren zur Behandlung von HCV angewendet werden, es sei denn, es liegen Daten aus Interaktionsstudien oder klinische Erfahrungen vor, die eine gleichzeitige Verabreichung stützen (siehe «Interaktionen»).

HIV‑Übertragung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Stribild oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV‑Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV‑assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV‑Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und ‑schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.

Knochen-Effekte

In der Phase‑3‑Studie GS‑US‑236‑0103 wurde die Knochenmineraldichte (BMD) in einer Untergruppe von 120 Patienten (n = 54 in der Stribild-Gruppe; n = 66 in der Gruppe mit durch Ritonavir-geboostetem Atazanavir [ATV/r] plus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat [FTC/TDF]) untersucht. Die mittlere prozentuale Abnahme der Knochenmineraldichte zwischen Studienbeginn und Woche 144 in der Stribild-Gruppe war vergleichbar mit der in der ATV/r+FTC/TDF‑Gruppe, gemessen an der Lendenwirbelsäule (‑1,43% versus ‑3,68%) und an der Hüfte (‑2,83% versus ‑3,77%). In den Phase‑3‑Studien GS‑US‑236‑0102 und GS‑US‑236‑0103 traten Knochenfrakturen bei 27 Patienten (3,9%) in der Stribild-Gruppe, 8 Patienten (2,3%) in der Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat- (EFV/FTC/TDF‑) Gruppe und 19 Patienten (5,4%) in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe auf.

In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovirdisoproxilfumarat mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Die Reduktion der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patientengruppe signifikant grösser. Die Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.

Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte ein Spezialist konsultiert werden.

Ältere Patienten

Es gibt limitierte Daten über die Anwendung von Stribild bei Patienten über 65 Jahre. Da ältere Patienten mit einer grösseren Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, ist bei der Behandlung älterer Patienten mit Stribild Vorsicht geboten.

Hilfsstoffe

Stribild enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. Stribild ist nahezu «natriumfrei».

Stribild enthält 10,9 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Da Stribild Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, können die für die einzelnen Wirkstoffe identifizierten Interaktionen auch unter Stribild auftreten. Stribild ist indiziert als Gesamtbehandlungsregime bei HIV‑1‑Infektion und braucht nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV‑1‑Infektion angewendet werden. Daher werden keine Informationen zu Arzneimittelinteraktionen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln (einschliesslich Proteaseinhibitoren und nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) gegeben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Cobicistat ist ein starker CYP3A‑Inhibitor und ein CYP3A‑Substrat. Cobicistat ist ausserdem ein schwacher Inhibitor von CYP2D6 und wird in geringem Ausmass durch CYP2D6 metabolisiert. Zu den Transportern, die durch Cobicistat gehemmt werden, zählen P‑Glykoprotein (P‑gp), BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit Arzneimitteln, die primär durch CYP3A oder CYP2D6 metabolisiert werden oder Substrate von P‑gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen und damit zu einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkung und unerwünschten Wirkungen dieser Arzneimittel führen. Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit Arzneimitteln, dessen/deren aktive(r) Metabolit(en) über CYP3A gebildet wird/werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieses aktiven Metabolits/dieser aktiven Metaboliten führen, was möglicherweise den Verlust ihrer therapeutischen Wirkung zur Folge hat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 1).

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, kann die Clearance von Cobicistat vermindern und so zu erhöhten Cobicistat-Plasmakonzentrationen führen.

Elvitegravir ist ein mässig starker Induktor und hat das Potenzial, CYP2C9 und/oder induzierbare UGT-Enzyme zu induzieren; daher kann es die Plasmakonzentration von Substraten dieser Enzyme verringern. Elvitegravir wird durch CYP3A und in geringem Ausmass durch UGT1A1 metabolisiert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die Aktivität von CYP3A induzieren, die Clearance von Elvitegravir erhöhen. Dadurch sinkt die Plasmakonzentration von Elvitegravir, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Stribild und zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und einigen Arzneimitteln, die primär durch CYP3A metabolisiert werden oder Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die durch P‑Glykoprotein (P‑gp) transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, die potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden sind (siehe «Kontraindikationen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und einigen CYP3A‑induzierenden Arzneimitteln kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir führen, was einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine Resistenzentwicklung zur Folge haben kann (siehe «Kontraindikationen»).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Als Fixkombination darf Stribild nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die einen der Wirkstoffe, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil, enthalten.

Aufgrund der Ähnlichkeit von Emtricitabin mit Lamivudin darf Stribild nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Lamivudin oder andere Cytidin-Analoga enthalten, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Da Cobicistat und Ritonavir ähnliche Wirkungen auf CYP3A haben, darf Stribild nicht gleichzeitig mit Ritonavir-haltigen Arzneimitteln oder Behandlungen angewendet werden. Stribild darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.

Die Anwendung von Stribild ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin‑2).

Weitere Interaktionen

Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Stribild und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg um bedeutet, «↓» eine Abnahme um, «↔» keine Veränderung, «t.i.d.» dreimal täglich, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich. Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit den Wirkstoffen von Stribild einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Stribild auftreten können.

Tabelle 1: Belegte und andere potenziell signifikante Interaktionen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von Stribild und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration

Mittleres Verhältnis (90%-Konfidenzintervall [KI]) der pharmakokinetischen Parameter1; Keine Auswirkung = 1,00a

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild

ANTIINFEKTIVA

Antimykotika

Ketoconazol (200 mg b.i.d.)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)2

Elvitegravir:

↑ AUC: 1,48 (1,36; 1,62)

↑ Cmin: 1,67 (1,48; 1,88)

↔ Cmax: 1,17 (1,04; 1,33)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild können die Konzentrationen von Ketoconazol und/oder Cobicistat ansteigen:

↑ Ketoconazol

↑ Cobicistat

Bei Anwendung zusammen mit Stribild sollte die maximale Tagesdosis von Ketoconazol 200 mg pro Tag nicht überschreiten. Für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung ist Vorsicht geboten und es wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Itraconazol3

Voriconazol3

Posaconazol3

Fluconazol3

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Itraconazol, Posaconazol und Fluconazol ansteigen. Die Konzentrationen von Voriconazol können sich bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild erhöhen oder verringern:

↑ Itraconazol

↑ oder ↓ Voriconazol

↑ Posaconazol

↑ Fluconazol

↑ Cobicistat

↑ Elvitegravir

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild kann eine klinische Überwachung notwendig sein. Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild sollte die maximale Tagesdosis Itraconazol 200 mg nicht überschreiten.

Es wird empfohlen, das Nutzen/Risiko-Verhältnis zu bewerten, um die Anwendung von Voriconazol zusammen mit Stribild zu begründen.

Antibiotika gegen Mykobakterien

Rifabutin (150 mg alle zwei Tage)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)

Rifampicin

Die gleichzeitige Anwendung mit Rifabutin, einem starken CYP3A‑Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

Rifabutin:

↔ AUC: 0,92 (0,83; 1,03)

↔ Cmin: 0,94 (0,85; 1,04)

↔ Cmax: 1,09 (0,98; 1,20)

25‑O‑Desacetyl‑Rifabutin:

↑ AUC: 6,25 (5,08; 7,69)

↑ Cmin: 4,94 (4,04; 6,04)

↑ Cmax: 4,84 (4,09; 5,74)

Elvitegravir:

↔ AUC: 0,79 (0,74; 0,85)

↓ Cmin: 0,33 (0,27; 0,40)

↔ Cmax: 0,91 (0,84; 0,99)

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Rifabutin oder Rifampicin ist kontraindiziert.

Antivirale Arzneimittel gegen HCV

Ledipasvir/Sofosbuvir

Interaktionen mit Stribild wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild könnte zu einer erhöhten Tenofovir-Exposition führen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) ist nicht erwiesen.

Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Stribild ist nicht erwiesen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild wird nicht empfohlen.

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Elvitegravir/Cobicistat (150 mg/150 mg q.d.)

Beobachtet:

Ledipasvir:

↑ AUC: 1,78 (1,64; 1,94)

↑ Cmin: 1,91 (1,76; 2,08)

↑ Cmax: 1,63 (1,51; 1,75)

Sofosbuvir:

↑ AUC: 1,36 (1,21; 1,52)

↑ Cmax: 1,33 (1,14; 1,56)

GS‑3310076:

↑ AUC: 1,44 (1,41; 1,48)

↑ Cmin: 1,53 (1,47; 1,59)

↑ Cmax: 1,33 (1,22; 1,44)

Elvitegravir:

↔ AUC: 1,02 (0,95; 1,09)

↑ Cmin: 1,36 (1,23; 1,49)

↔ Cmax: 0,88 (0,82; 0,95)

Cobicistat:

↑ AUC: 1,59 (1,49; 1,70)

↑ Cmin: 4,25 (3,47; 5,22)

↔ Cmax: 1,25 (1,18; 1,32)

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Elvitegravir/Cobicistat/

Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxilfumarat

(150 mg/150 mg/200 mg/

300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

↔ AUC: 1,24 (1,13; 1,37)

↔ Cmax: 1,01 (0,85; 1,19)

GS‑3310076:

↔ AUC: 1,35 (1,30; 1,40)

↔ Cmax: 1,13 (1,07; 1,18)

↑ Cmin: 1,45 (1,38; 1,52)

Velpatasvir:

↔ AUC: 1,19 (1,06; 1,34)

↔ Cmax: 1,05 (0,93; 1,19)

↑ Cmin: 1,37 (1,22; 1,54)

Elvitegravir:

↔ AUC: 0,93 (0,87; 0,99)

↔ Cmax: 0,93 (0,86; 1,00)

↔ Cmin: 0,97 (0,91; 1,04)

Cobicistat:

↔ AUC: 1,23 (1,17; 1,29)

↔ Cmax: 1,11 (1,06; 1,17)

↑ Cmin: 1,71 (1,54; 1,90)

Emtricitabin:

↔ AUC: 1,01 (0,98; 1,04)

↔ Cmax: 1,02 (0,97; 1,08)

↔ Cmin: 1,06 (1,01; 1,11)

Tenofovir:

↔ AUC: 1,35 (1,29; 1,42)

↑ Cmax: 1,36 (1,25; 1,47)

↑ Cmin: 1,45 (1,39; 1,51)

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Stribild und Sofosbuvir/Velpatasvir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen.

Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Cobicistat) wurde nicht bestätigt.

Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sofosbuvir/Velpatasvir/

Voxilaprevir (400 mg/100 mg/

100 mg+100 mg q.d.)8 +

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil­fumarat (200 mg/245 mg q.d.)9

Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild könnte zu einer erhöhten Tenofovir-Exposition führen.

Emtricitabin:

↔ AUC: 0,99 (0,96; 1,03)

↔ Cmax: 0,88 (0,82; 0,94)

↔ Cmin: 1,20 (1,15; 1,26)

Tenofovir:

↑ AUC: 1,39 (1,32; 1,46)

↑ Cmax: 1,48 (1,36; 1,61)

↑ Cmin: 1,47 (1,38; 1,56)

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Stribild und Sofosbuvir/Velpatasvir/

Voxilaprevir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen.

Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir/

Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Cobicistat) wurde nicht bestätigt.

Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sofosbuvir/Velpatasvir/

Voxilaprevir (400 mg/100 mg/

100 mg+100 mg q.d.)8 +

Elvitegravir/Cobicistat/

(150 mg/150 mg q.d.)10

Sofosbuvir:

↔ AUC: 1,22 (1,12; 1,32)

↑ Cmax: 1,27 (1,09; 1,48)

Cmin: N/A

GS-3310076:

↑ AUC: 1,43 (1,39; 1,47)

↔ Cmax: 1,28 (1,25; 1,32)

Cmin: N/A

Velpatasvir:

↔ AUC: 1,16 (1,06; 1,27)

↔ Cmax: 0,96 (0,89; 1,04)

↑ Cmin: 1,46 (1,30; 1,64)

Voxilaprevir:

↑ AUC: 2,71 (2,30; 3,19)

↑ Cmax: 1,92 (1,63; 2,26)

↑ Cmin: 4,50 (3,68; 5,50)

Elvitegravir:

↔ AUC: 0,94 (0,88; 1,00)

↔ Cmax: 0,79 (0,75; 0,85)

↑ Cmin: 1,32 (1,17; 1,49)

Cobicistat:

↑ AUC: 1,50 (1,44; 1,58)

↔ Cmax: 1,23 (1,18; 1,28)

↑ Cmin: 3,50 (3,01; 4,07)

Makrolidantibiotika

Clarithromycin

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann die Konzentrationen von Clarithromycin und/oder Cobicistat beeinflussen:

↑ Clarithromycin

↑ Cobicistat

↑ Elvitegravir

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 60‑90 ml/min) ist keine Dosisanpassung von Clarithromycin erforderlich. Bei Patienten mit einer CrCl <90 ml/min wird eine klinische Überwachung empfohlen. Bei Patienten mit einer CrCl <60 ml/min sollten alternative Antibiotika in Betracht gezogen werden.

Telithromycin5

Erythromycin

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann die Konzentrationen von Telithromycin, Erythromycin und/oder Cobicistat beeinflussen:

↑ Elvitegravir

↑ Erythromycin

↑ Telithromycin

↑ Cobicistat

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild wird eine klinische Überwachung empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin

Oxcarbazepin

Phenobarbital

Phenytoin

Topiramat

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung der CYP3A‑Induktoren Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Topiramat und Oxcarbazepin kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann:

↓ Elvitegravir

↓ Cobicistat

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und der CYP3A-Induktoren Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Topiramat und Oxcarbazepin ist kontraindiziert.

Clonazepam

Ethosuximid

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Clonazepam und Ethosuximid ansteigen:

↑ Clonazepam

↑ Ethosuximid

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild wird eine klinische Überwachung empfohlen.

GLUKOKORTIKOIDE

Alle Kortikosteroide mit Ausnahme von Produkten zur Anwendung auf der Haut

Dexamethason

In erster Linie durch CYP3A metabolisierte Kortikosteroide (einschliesslich Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison, Triamcinolon).

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Dexamethason, einem CYP3A‑Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

↓ Elvitegravir

↓ Cobicistat

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel können ansteigen, wenn sie zusammen mit Cobicistat verabreicht werden, was möglicherweise zu einer Nebennierensuppression und verringerten Cortisolkonzentration im Serum führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und dem CYP3A-Induktor Dexamethason ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Gabe von Stribild und Kortikosteroiden, die durch CYP3A metabolisiert werden (z.B. Fluticasonpropionat oder andere inhalativ oder nasal verabreichte Kortikosteroide), kann das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen wie Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression erhöhen.

Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidwirkungen überwacht werden. Alternative Kortikosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z.B. Beclomethason für die intranasale oder inhalative Anwendung sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden.

ARZNEIMITTEL oder ORALE ERGÄNZUNGSMITTEL WELCHE POLYVALENTE KATIONEN ENTHALTEN (z.B. Mg, Al, Ca, Fe, Zn)

Magnesium/Aluminium-haltige Antazida-Suspension (20 ml als Einzeldosis)/Elvitegravir5 (50 mg als Einzeldosis)/Ritonavir (100 mg als Einzeldosis)

Elvitegravir (Antazida-Suspension nach ± 2 Stunden):

↔ AUC: 0,80 (0,75; 0,86)

↔ Cmin: 0,80 (0,73; 0,89)

↔ Cmax: 0,79 (0,71; 0,88)

Elvitegravir (gleichzeitige Verabreichung):

↓ AUC: 0,55 (0,50; 0,60)

↓ Cmin: 0,59 (0,52; 0,67)

↓ Cmax: 0,53 (0,47; 0,60)

Bei Anwendung mit Antazida fallen die Elvitegravir-Plasmakonzentrationen niedriger aus, was auf eine lokale Komplexbildung im Gastrointestinaltrakt und nicht auf Änderungen des pH‑Werts im Magen zurückzuführen ist.

Es wird empfohlen, Stribild in einem zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Antazida, Arzneimitteln oder oralen Ergänzungsmitteln, welche polyvalente Kationen enthalten, zu verabreichen.

Für Informationen zu anderen Arzneimitteln, die die Magensäure verringern (z.B. H2‑Rezeptor-Antagonisten und Protonen­pumpenhemmer), siehe «Interaktionen», Studien mit weiteren Arzneimitteln.

Kalzium- oder Eisenpräparate(einschliesslich Multivitamine)

Andere kationenhaltige Antazida

Kationenhaltige Abführmittel

Sucralfat

Gepufferte Arzneimittel

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Es wird erwartet, dass bei Anwendung mit Antazida, Arzneimitteln oder oralen Ergänzungsmitteln, die polyvalente Kationen enthalten, die Elvitegravir-Plasmakonzentrationen niedriger ausfallen, was auf eine lokale Komplexbildung im Gastrointestinaltrakt und nicht auf Änderungen des pH‑Werts im Magen zurückzuführen ist.

ORALE ANTIDIABETIKA

Metformin

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Cobicistat bewirkt eine reversible Hemmung von MATE1, und die Metformin-Konzentrationen können bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild ansteigen.

Bei Patienten, die gleichzeitig Stribild einnehmen, werden die sorgfältige Überwachung des Patienten und die Anpassung der Metformin-Dosis empfohlen.

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Methadon/Elvitegravir5/

Cobicistat

R-Methadone:

↔ AUC: 1,07 (0,96; 1,19)

↔ Cmin: 1,10 (0,95; 1,28)

↔ Cmax: 1,01 (0,91; 1,13)

S-Methadone:

↔ AUC: 1,00 (0,89; 1,12)

↔ Cmin: 1,02 (0,89; 1,17)

↔ Cmax: 0,96 (0,87; 1,06)

Cobicistatb:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Elvitegravirb:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Eine Dosisanpassung von Methadon ist nicht erforderlich.

Methadon/Tenofovirdisoproxil­fumarat

Methadon:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Buprenorphin/Naloxon/

Elvitegravir5/Cobicistat

Buprenorphin:

↑ AUC: 1,35 (1,18; 1,55)

↑ Cmin: 1,66 (1,43; 1,93)

↔ Cmax: 1,12 (0,98; 1,27)

Naloxon:

↓ AUC: 0,72 (0,59; 0,87)

↓ Cmax: 0,72 (0,61; 0,85)

Cobicistatb:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Elvitegravirb:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Eine Dosisanpassung von Buprenorphin/Naloxon ist nicht erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Fentanyl, andere narkotische Analgetika (Hydrocodon, Oxycodon, Codein, Tramadol)

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild wird eine klinische Überwachung empfohlen.

ORALE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon/Ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg als Einzeldosis)/ Cobicistat (150 mg q.d.)7

Drospirenon/Ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg als Einzeldosis)/Atazanavir (300 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)

Drospirenon/Ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg als Einzeldosis)/Darunavir (800 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)

Interaktionen mit Stribild wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Cobicistat kann die Drospirenon-Konzentration ansteigen.

Drospirenon:

↑ AUC: 2,30 (2,00; 2,64)

↔ Cmax: 1,12 (1,05; 1,19)

Drospirenon:

↑ AUC: 1,58 (1,47; 1,71)

↔ Cmax: 1,15 (1,05; 1,26)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Cobicistat-haltigen Arzneimittel können die Plasmakonzentrationen von Drospirenon erhöht sein. Aufgrund eines potenziellen Hyperkaliämierisikos wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und einem Norgestimat/Ethinylestradiol-haltigen hormonellen oralen Kontrazeptivum führte zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und einem Anstieg von Norgestimat.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild und einem hormonellen Kontrazeptivum ist Vorsicht geboten. Das hormonelle Kontrazeptivum sollte mindestens 30 µg Ethinylestradiol und Drospirenon oder Norgestimat als Progestagen-Komponente enthalten.

Die langfristigen Auswirkungen eines starken Anstiegs der Progesteron-Exposition sind unbekannt. Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und oralen Kontrazeptiva oder hormonellen Kontrazeptiva, die andere Progestagene als Drospirenon oder Norgestimat oder weniger als 25 µg Ethinylestradiol enthalten, wurde nicht untersucht.

Patienten sollten eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Der Einsatz von Barriere-Methoden der Empfängnisverhütung oder anderen nicht-hormonellen Methoden sollte in Betracht gezogen werden.

Norgestimat (0,180 mg/0,215 mg q.d.)/

Ethinylestradiol 0,025 mg q.d.)/

Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/

Cobicistat (150 mg q.d.)4

Norgestimatc:

↑ AUC: 2,26 (2,15; 2,37)

↑ Cmin: 2,67 (2,43; 2,92)

↑ Cmax: 2,08 (2,00; 2,17)

Ethinylestradiolc:

↓ AUC: 0,75 (0,69; 0,81)

↓ Cmin: 0,56 (0,52; 0,61)

↔ Cmax: 0,94 (0,86; 1,04)

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin (0,5 mg Einzeldosis)/Cobicistat (150 mg Mehrfachdosierung)

Digoxinc:

↔ AUC: 1,08 (1,00; 1,17)

↑ Cmax: 1,41 (1,29; 1,55)

Bei kombinierter Anwendung von Digoxin und Stribild wird eine klinische Überwachung und eine Kontrolle der Digoxin-Konzentrationen empfohlen. Bei Patienten, die bei Beginn der Stribild-Therapie schon regelmässig Digoxin einnehmen, kann eine Verringerung der vorher üblichen Dosis erforderlich sein. Eine häufigere Kontrolle der Digoxin-Konzentration und ein Kontroll-EKG sind angezeigt.

Amiodaron

Disopyramid5

Flecainid

Systemisches Lidocain

Mexiletin

Propafenon

Chinidin5

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Antiarrhythmika ansteigen:

↑ Amiodaron

↑ Disopyramid

↑ Flecainid

↑ Systemisches Lidocain

↑ Mexiletin

↑ Propafenon

↑ Chinidin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Disopyramid, Flecainid, systemischem Lidocain, Mexiletin oder Propafenon mit Stribild ist Vorsicht geboten, es wird eine klinische Überwachung empfohlen und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Amiodaron oder Chinidin ist kontraindiziert.

ANTIHYPERTONIKA

Metoprolol

Timolol

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen der Betablocker ansteigen:

↑ Metoprolol

↑ Timolol

Wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig mit Stribild angewendet werden, wird eine klinische Überwachung empfohlen und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin5

Nifedipin

Verapamil

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen der Kalziumkanalblocker ansteigen:

↑ Amlodipin

↑ Diltiazem

↑ Felodipin

↑ Nicardipin

↑ Nifedipin

↑ Verapamil

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild ist Vorsicht geboten, es wird eine klinische Überwachung empfohlen und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Bosentan

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einer Verringerung der Exposition von Elvitegravir und/oder Cobicistat und zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen:

↑ Bosentan

↓ Elvitegravir

↓ Cobicistat

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und des CYP3A-Induktors Bosentan ist kontraindiziert. Es sind gegebenenfalls andere Endothelin-Rezeptor-Antagonisten in Betracht zu ziehen.

ANTIKOAGULANTIEN

Dabigatran

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Dabigatran führen, ähnlich den Effekten mit anderen starken P‑gp-Inhibitoren.

↑ Dabigatran

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Dabigatran ist kontraindiziert.

Rivaroxaban

Apixaban

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Apixaban und Rivaroxaban führen, was ein erhöhtes Blutungsrisiko zur Folge haben kann.

↑ Rivaroxaban

↑ Apixaban

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Apixaban und Rivaroxaban, wird nicht empfohlen.

Edoxaban

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Edoxaban führen, was ein erhöhtes Blutungsrisiko zur Folge haben kann.

↑ Edoxaban

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild und Edoxaban wird eine klinische Überwachung und/oder eine Dosisanpassung empfohlen.

Die Fachinformation von Edoxaban bzgl. Interaktionen mit P‑gp-Inhibitoren ist zu beachten.

Warfarin5

Acenocoumarol

Phenprocoumon

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann die Warfarin-Konzentrationen beeinflussen:

↑ oder ↓ Warfarin

↑ oder ↓ Acenocoumarol

↑ oder ↓ Phenprocoumon

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Wirkstoffe mit Stribild ist Vorsicht geboten und es wird eine klinische Überwachung (Blutungsrisiko) empfohlen. Zusätzlich ist vor allem zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung eine engmaschige Kontrolle des INR-Wertes (International Normalised Ratio) erforderlich. Der INR-Wert soll während den ersten Wochen nach Absetzen von Stribild weiter kontrolliert werden.

THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Clopidogrel

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Der aktive Metabolit von Clopidogrel wird durch mehrere CYP-Enzyme, darunter CYP3A4, gebildet.

Aufgrund von Interaktions-studien mit Ketoconazol, einem anderen starken CYP3A4-Inhibitor, wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit dem CYP3A4-Inhibitor Cobicistat (einem der Wirkstoffe von Stribild) die Plasma-konzentrationen des aktiven Metaboliten von Clopidogrel verringert, was die antithrombozytäre Aktivität von Clopidogrel reduzieren könnte:

↓ AUC aktiver Metabolit

↓ Cmax aktiver Metabolit

Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Stribild wird nicht empfohlen.

Prasugrel

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Aufgrund von Interaktions-studien mit Ketoconazol, einem anderen starken CYP3A4-Inhibitor,  wird nicht erwartet, dass der CYP3A4-Inhibitor Cobicistat (einer der Wirkstoffe  von Stribild) einen klinisch relevanten Effekt auf die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Prasugrel hat:

↔ AUC aktiver Metabolit

↓ Cmax aktiver Metabolit

Es ist keine Dosisanpassung von Prasugrel erforderlich.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einem Anstieg der Salmeterol-Plasmakonzentrationen führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen (QT-Verlängerungen, Arrhythmien) verbunden ist:

↑ Salmeterol

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Stribild wird nicht empfohlen.

HMG‑COA‑REDUKTASEHEMMER

Simvastatin

Lovastatin

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

↑ Simvastatin

↑ Lovastatin

Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin oder Lovastatin mit Stribild ist kontraindiziert.

Rosuvastatin (10 mg als Einzeldosis)/

Elvitegravir5 (150 mg als Einzeldosis)/

Cobicistat (150 mg als Einzeldosis)

Elvitegravir:

↔ AUC: 1,02 (0,91; 1,14)

↔ Cmin: 0,98 (0,83; 1,15)

↔ Cmax: 0,94 (0,83; 1,07)

Rosuvastatin:

↑ AUC: 1,38 (1,14; 1,67)

↑ Cmin: 1,43 (1,08; 1,89)

↑ Cmax: 1,89 (1,48; 2,42)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild soll die Behandlung mit der niedrigsten Dosis von Rosuvastatin beginnen und abhängig vom klinischen Effekt und unter Überwachung der Sicherheit (z.B. Myopathie) hochtitiriert werden.

Atorvastatin (10 mg als Einzeldosis)/Elvitegravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)/Emtricitabin (200 mg q.d.)/Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)

Atorvastatin:

↑ AUC: 2,60 (2,31; 2,93)

↑ Cmax: 2,32 (1,91; 2,82)

Elvitegravir:

↔ AUC: 0,92 (0,87; 0,98)

↔ Cmin: 0,88 (0,81; 0,96)

↔ Cmax: 0,91 (0,85; 0,98)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Elvitegravir und Cobicistat sind die Konzentrationen von Atorvastatin erhöht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild wird empfohlen die Behandlung mit der niedrigsten Dosis von Atorvastatin zu beginnen und abhängig vom klinischen Effekt und unter Überwachung der Sicherheit (z.B. Myopathie) hochzutitrieren. Die Dosis von Atorvastatin darf 20 mg täglich nicht überschreiten.

Pitavastatin

Pravastatin

Fluvastatin

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Bei Anwendung zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat können die Pitavastatin-, Pravastatin oder Fluvastatin-Konzentrationen ansteigen.

Dosisanpassungen sind nicht erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild ist eine Überwachung der Sicherheit (z.B. Myopathie) empfohlen.

PHOSPHODIESTERASE‑5‑HEMMER (PDE‑5‑HEMMER)

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

PDE‑5‑Hemmer werden primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil führen, was PDE‑5‑Hemmer assoziierte unerwünschte Wirkungen zur Folge haben kann:

↑ Sildenafil

↑ Tadalafil

↑ Vardenafil

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist kontraindiziert.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild und Tadalafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist Vorsicht geboten, einschliesslich einer eventuellen Dosisreduktion.

Bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion wird empfohlen, eine Einzeldosis von maximal 25 mg Sildenafil innerhalb von 48 Stunden bzw. eine Einzeldosis von maximal 10 mg Tadalafil innerhalb von 72 Stunden mit Stribild anzuwenden. Die gleichzeitige Gabe von Stribild und Vardenafil ist kontraindiziert.

ANALEPTIKA

Modafinil

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Modafinil, einem CYP3A‑Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann:

↓ Elvitegravir

↓ Cobicistat

Die gleichzeitige Anwendung mit Modafinil, einem CYP3A‑Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

Bei Anwendung zusammen mit Stribild sind alternative Analeptika in Betracht zu ziehen.

ANTIDEPRESSIVA

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs)

Trizyklische Antidepressiva

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Antidepressiva ansteigen:

↑ Trizyklische Antidepressiva

↑ SSRIs

Bei den meisten Wirkstoffen aus der Arzneimittelklasse der SSRIs kann eine schrittweise Dosisanpassung erforderlich sein.

Bei kombinierter Anwendung von Stribild wird eine klinische Überwachung und eine Kontrolle der Blutkonzentrationen empfohlen.

Sertralin10

Elvitegravir:

↔ AUC: 0,94 (0,89; 0,98)

↔ Cmax: 0,88 (0,82; 0,93)

↔ Cmin: 0,99 (0,93; 1,05)

Cobicistat:

↔ AUC: 1,00 (0,97; 1,03)

↔ Cmax: 1,06 (1,01; 1,10)

↔ Cmin: 0,87 (0,79; 0,95)

Emtricitabin:

↔ AUC: 0,84 (0,81; 0,88)

↔ Cmax: 0,90 (0,82; 0,98)

↔ Cmin: 0,94 (0,90; 0,99)

Tenofovir:

↔ AUC: 1,02 (1,00; 1,04)

↔ Cmax: 1,10 (1,00; 1,21)

↔ Cmin: 1,01 (0,99; 1,03)

Sertralin:

↔ AUC: 0,93 (0,77; 1,13)

↔ Cmax: 1,14 (0,94; 1,38)

Es ist keine Dosisanpassung von Sertralin notwendig.

Trazodon5

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Trazodon-Konzentrationen ansteigen:

↑ Trazodon

Bei Anwendung von Trazodon zusammen mit Stribild ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Bei kombinierter Anwendung von Stribild wird eine klinische Überwachung und eine Kontrolle der Blutkonzentrationen empfohlen.

IMMUNSUPPRESSIVA

Cyclosporin5

Sirolimus

Tacrolimus

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Bei Anwendung zusammen mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Immunsuppressiva sehr stark ansteigen:

↑ Cyclosporin

↑ Sirolimus

↑ Tacrolimus

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild ist grosse Vorsicht geboten und es ist eine klinische Überwachung und eine Überwachung der Konzentrationen und eine zumindest anfängliche Dosisreduktion erforderlich.

NEUROLEPTIKA

Perphenazin

Pimozid5

Risperidon

Thioridazin5

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Pimozid wird primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einem Anstieg der Pimozid-Plasmakonzentrationen führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden ist:

↑ Perphenazin

↑ Pimozid

↑ Risperidon

↑ Thioridazin

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Pimozid ist kontraindiziert. Bei anderen Neuroleptika ist bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Stribild eine Dosisreduktion des Neuroleptikums und eine Überwachung der Konzentrationen zu erwägen.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron5

Clorazepat

Diazepam

Estazolam5

Flurazepam

Oral verabreichtes Midazolam

Triazolam

Zolpidem

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Midazolam und Triazolam werden primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden ist:

↑ Buspiron

↑ Clorazepat

↑ Diazepam

↑ Estazolam

↑ Flurazepam

↑ Oral verabreichtes Midazolam

↑ Triazolam

↑ Zolpidem

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit oral verabreichtem Midazolam, Triazolam, Clorazepat, Diazepam und Flurazepam ist kontraindiziert. Bei den anderen Sedativa/Hypnotika kann eine Dosisreduktion erforderlich sein und es wird empfohlen, die Konzentrationen zu überwachen.

Bei Kombinationen mit Stribild soll wegen einer möglichen verlängerten Sedation im Vergleich zur alleinigen Verabreichung auf das Autofahren und Bedienen von gefährlichen Maschinen verzichtet werden.

GICHTMITTEL

Colchicin5

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieses Arzneimittels führen:

↑ Colchicin

Eine Dosisreduktion von Colchicin kann erforderlich sein. Stribild sollte bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht gleichzeitig mit Colchicin angewendet werden.

ZYTOSTATIKA UND HEMMSTOFFE DER TYROSINKINASE

Dasatinib

Imatinib

Nilotinib

Sorafenib

Sunitinib

Cyclophosphamid

Etoposid

Ifosfamid

Paclitaxel

Tamoxifen

Vincristin

Vinblastin

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.

Cobicistat kann durch die Hemmung des CYP3A und/oder des P‑gp zu einer erhöhten Exposition dieser Wirkstoffe führen und damit einem verstärkten Risiko einer Toxizität. Die gleichzeitige Verabreichung von Stribild sollte mit Vorsicht erfolgen und eine verstärkte klinische Überwachung wird empfohlen. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.

a Alle «no-effect»-Grenzen sind 70%-143%, wenn nicht anders angegeben

b Expositionen waren konsistent mit historischen Daten

c »no-effect»-Grenze 80%-125%

1 Wenn Daten aus Interaktionsstudien zur Verfügung stehen.

2 Studien durchgeführt mit Ritonavir-geboostetem Elvitegravir.

3 Dies sind Arzneimittel derselben Klasse, für die ähnliche Interaktionen zu erwarten sind.

4 Studie durchgeführt mit Stribild.

5 In der Schweiz nicht zugelassen.

6 Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.

7 Diese Studie wurde mit Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat durchgeführt.

8 Studie mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen, die bei HCV-infizierten Patienten erwartet werden.

9 Studie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Darunavir (800 mg) + Ritonavir (100 mg) durchgeführt.

10 Studie mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamidfumarat Fixkombinationstablette durchgeführt.

Studien mit weiteren Arzneimitteln

Basierend auf Interaktionsstudien, die mit den Wirkstoffen von Stribild durchgeführt wurden, wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen zwischen den Wirkstoffen von Stribild und den folgenden Arzneimitteln beobachtet und sind auch nicht zu erwarten: Entecavir, Famciclovir, Famotidin, Omeprazol, Ribavirin und Sertralin.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Während der Behandlung mit Stribild muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder limitierte klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Stribild bei Schwangeren vor. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1000 Schwangerschaftsausgängen) deuten jedoch nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fötale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat hin.

Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).

Es wurde über geringere Elvitegravir- und Cobicistat-Expositionen während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft berichtet. Die verminderte Cobicistat-Konzentration bietet möglicherweise keine ausreichende pharmakokinetische Booster Wirkung. Die verringerte Exposition von Elvitegravir kann mit einem erhöhten Risiko für Therapieversagen und für eine Mutter-Kind-Übertragung der HIV-Infektion einhergehen. In Anbetracht dieser verringerten Expositionen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen») sollte während einer Schwangerschaft keine Therapie mit Stribild eingeleitet werden und Frauen, die während einer Behandlung mit Stribild schwanger werden, sollten auf eine alternative HIV-Behandlung umgestellt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Elvitegravir oder Cobicistat in die menschliche Muttermilch übertreten. Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Elvitegravir und Cobicistat in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben.

HIV infizierte Frauen sollten ihre Kinder auf keinen Fall stillen, um eine Übertragung von HIV auf ihren Säugling zu vermeiden.

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch informiert werden, dass während der Behandlung mit Stribild über Schwindelgefühle berichtet wurde.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Stribild in Zusammenhang stehen, waren Übelkeit (16%) und Diarrhö (12%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase‑3‑Studien GS‑US‑236‑0102 und GS‑US‑236‑0103 über 144 Wochen).

Bei mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten wurden in seltenen Fällen Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen und proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom), manchmal mit nachfolgenden Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen), berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit Stribild behandelt werden, empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Das Absetzen der Therapie mit Stribild bei Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die in den klinischen Phase‑3‑Studien GS‑US‑236‑0102 und GS‑US‑236‑0103 beobachteten unerwünschten Wirkungen von Stribild sowie die unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung bei Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 nach Organklassen und nach der höchsten beobachteten Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) oder selten (≥1/10'000, <1/1000).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der mit Stribild assoziierten unerwünschten Wirkungen auf Basis der Phase‑3‑Studien GS‑US‑236‑0102 und GS‑US‑236‑0103 sowie der unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung bei Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

Häufigkeit

Unerwünschte Wirkung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Häufig:

Neutropenie1

Gelegentlich:

Anämie1,2

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufig:

Allergische Reaktion1

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr häufig:

Hypophosphatämie (12%)1,3

Häufig:

Hyperglykämie1, Hypertriglyzeridämie1, verminderter Appetit

Gelegentlich:

Hypokaliämie1,3

Selten:

Laktatazidose1

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig:

Schlaflosigkeit, abnorme Träume

Gelegentlich:

Suizidgedanken und Suizidversuch (bei Patienten mit vorbestehender Depression oder psychiatrischer Erkrankung), Depression

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig:

Kopfschmerzen (10%), Schwindelgefühl (13%)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig:

Diarrhö (23%), Erbrechen (10%), Übelkeit (20%)

Häufig:

Erhöhte Amylasen einschliesslich erhöhter Pankreas-Amylase1, erhöhte Serum-Lipase1, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Bauchaufblähung1, Flatulenz

Gelegentlich:

Pankreatitis1

Leber- und Gallenerkrankungen:

Häufig:

Erhöhte Transaminasewerte1, Hyperbilirubinämie1

Selten:

Hepatosteatose1, Hepatitis1

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Häufig:

Vesikulobullöses Exanthem1, pustulöses Exanthem1, makulopapulöses Exanthem1, Pruritus1, Urtikaria1, Exanthem, Verfärbung der Haut (Zunahme der Pigmentierung)1,2

Gelegentlich:

Angioödem1

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr häufig:

Erhöhte Kreatinkinase (10%)1

Gelegentlich:

Rhabdomyolyse1,3, Muskelschwäche1,3

Selten:

Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen)1,3,5, Myopathie1,3

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig:

Erhöhtes Kreatinin im Blut4

Gelegentlich:

Nierenversagen4, proximale renale Tubulopathie einschliesslich erworbenes Fanconi-Syndrom4, Proteinurie

Selten:

Akute tubuläre Nekrose1, Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis)1,5, nephrogener Diabetes insipidus1

Allgemeine Erkrankungen:

Häufig:

Schmerzen1, Asthenie1, Müdigkeit

1 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Phase‑3‑Studien zu Stribild beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder der Post-Marketing-Erfahrung mit Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet, wenn diese mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wurden.

2 Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung der Haut (Zunahme der Pigmentierung).

3 Diese unerwünschte Wirkung kann als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird kein kausaler Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxilfumarat angenommen.

4 Weitere Einzelheiten siehe Abschnitt unten.

5 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin bei HIV‑infizierten Erwachsenen oder Kindern, noch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder im sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxilfumarat wurde diese unerwünschte Wirkung jedoch beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin behandelt wurden (n = 1563) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden (n = 7319).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nierenfunktionsstörung: Da Stribild Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV‑Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In den doppelblinden klinischen Studien mit Stribild über 144 Wochen brachen 13 Patienten (1,9%) in der Stribild-Gruppe (n = 701) und acht Patienten (2,3%) in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe (n = 355) die Anwendung der Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen ab. Von diesen Abbrüchen ereigneten sich zehn in der Stribild-Gruppe und zwei in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe während der ersten 96 Wochen. Die unter Stribild beobachteten Arten renaler unerwünschter Wirkungen deckten sich mit früheren Erfahrungen mit Tenofovirdisoproxilfumarat. Vier (0,6%) der mit Stribild behandelten Patienten entwickelten Laborbefunde, die dem Bild einer proximalen renalen Tubulopathie entsprachen, und brachen deshalb die Anwendung von Stribild während der ersten 48 Wochen ab. Von Woche 48 bis Woche 144 wurden keine weiteren Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie gemeldet. Zwei der vier Patienten hatten bereits zu Studienbeginn eine Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance von weniger als 70 ml/min). Die Laborbefunde der vier Patienten mit Anzeichen einer proximalen renalen Tubulopathie besserten sich ohne klinische Konsequenz nach Absetzen von Stribild, erreichten aber nicht bei allen vollständig die Ausgangswerte. Drei (0,8%) der mit ATV/r+FTC/TDF behandelten Patienten entwickelten Laborbefunde, die dem Bild einer proximalen renalen Tubulopathie entsprachen, und brachen deshalb die Anwendung von ATV/r+FTC/TDF nach Woche 96 ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es konnte gezeigt werden, dass der Wirkstoff Cobicistat in Stribild die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen. In den Studien GS‑US‑236‑0102 und GS‑US‑236‑0103 traten Abnahmen der geschätzten Kreatinin-Clearance früh während der Behandlung mit Stribild auf, stabilisierten sich aber im weiteren Verlauf. Die mittlere Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gemäss der Cockcroft-Gault-Methode betrug nach 144 Wochen Behandlung ‑14,0 ± 16,6 ml/min für Stribild, ‑1,9 ± 17,9 ml/min für EFV/FTC/TDF und ‑9,8 ± 19,4 ml/min für ATV/r+FTC/TDF.

Da Tenofovirdisoproxilfumarat nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen mit Stribild behandelten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immun‑Reaktivierungs‑Syndrom: Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV‑Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HIV‑infizierten Patienten mit HBV‑Koinfektion traten nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Hinweise auf Exazerbationen der Hepatitis auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Stribild. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Elvitegravir und Cobicistat ist es unwahrscheinlich, dass Elvitegravir und Cobicistat durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut herausgefiltert werden können. Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10% der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

ATC-Code

J05AR09

Wirkungsmechanismus

Elvitegravir ist ein Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) der HIV‑1‑Integrase, einem HIV‑1‑Enzym, das zur viralen Replikation notwendig ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die Integration der HIV‑1‑DNA in die DNA des Wirtsgenoms und unterbindet so die Bildung des HIV‑1‑Provirus und die Ausbreitung der viralen Infektion. Elvitegravir hemmt nicht die humanen Topoisomerasen I oder II.

Cobicistat ist ein selektiver, Mechanismus-basierter Inhibitor der Cytochrome P450 aus der Untergruppe CYP3A. Die Hemmung des durch CYP3A vermittelten Metabolismus durch Cobicistat erhöht die systemische Exposition von CYP3A‑Substraten wie Elvitegravir, wobei die Bioverfügbarkeit limitiert und die Halbwertzeit durch den CYP3A‑abhängigen Metabolismus verkürzt wird.

Emtricitabin ist ein Nukleosid-Analogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid‑)Analogon von Adenosinmonophosphat. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir wirken spezifisch gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV‑1 und HIV‑2) sowie gegen das Hepatitis‑B-Virus.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die HIV‑1‑Reverse Transkriptase kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität in vitro

Die Dreifachkombination aus Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofovir zeigte in Zellkultur eine synergistische antivirale Aktivität. In Untersuchungen blieb die antivirale Synergie von Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofovir auch bei gleichzeitiger Anwesenheit von Cobicistat erhalten.

Die antivirale Aktivität von Elvitegravir gegen Labor‑ und klinische Isolate von HIV‑1 wurde in Lymphoblastenzellen, Monozyten/Makrophagen und peripheren Lymphozyten untersucht, und die 50%‑Werte der effektiven Konzentration (EC50) lagen im Bereich zwischen 0,02 und 1,7 nM. Elvitegravir zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV‑1‑Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50‑Werte im Bereich zwischen 0,1 und 1,3 nM) und Aktivität gegen HIV‑2 (EC50‑Wert von 0,53 nM). Für die antivirale Aktivität von Elvitegravir mit antiretroviralen Arzneimitteln in Studien mit Zweierkombinationen, wenn kombiniert mit den nukleos(t)idischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir oder Zidovudin); den nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) (Efavirenz, Etravirin oder Nevirapin); den Proteaseinhibitoren (PIs) (Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir oder Tipranavir); dem Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) Raltegravir; dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid oder dem CCR5-Korezeptor-Antagonisten Maraviroc, wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.

Cobicistat weist keine nachweisbare anti‑HIV‑Aktivität auf und hat weder einen hemmenden noch einen fördernden Einfluss auf die antiviralen Wirkungen von Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir.

Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor‑ und klinische Isolate von HIV‑1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI‑CCR5‑Zelllinie und peripheren mononukleären Blutzellen untersucht. Die EC50‑Werte von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 µM.

Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV‑1‑Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50‑Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 µM) und zeigte stammspezifische Aktivität gegen HIV‑2 (EC50‑Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 µM).

In Arzneimittelstudien mit der Zweierkombination aus Emtricitabin und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin), PIs (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) und dem INSTI Elvitegravir wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.

Die antivirale Aktivität von Tenofovir gegen Labor‑ und klinische Isolate von HIV‑1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, primären Monozyten/Makrophagen und peripheren Lymphozyten untersucht. Die EC50‑Werte für Tenofovir lagen im Bereich zwischen 0,04 und 8,5 µM. In Zellkultur zeigte Tenofovir antivirale Aktivität gegen die HIV‑1‑Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50‑Werte im Bereich von 0,5 bis 2,2 µM) sowie stammspezifische Aktivität gegen HIV‑2 (EC50‑Werte im Bereich von 1,6 bis 5,5 µM).

In Arzneimittelstudien mit der Zweierkombination aus Tenofovir und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin) und PIs (Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.

Resistenz

Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV‑1‑infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung der M184V‑ oder M184I‑Substitution in der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung der K65R‑Substitution in der Reversen Transkriptase. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der Reversen Transkriptase von HIV‑1 selektiert. Diese führt zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin.

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I‑ Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich. Die K65R‑Substitution kann auch durch Abacavir, Stavudin oder Didanosin selektiert werden und führt zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten, deren HIV‑1 eine K65R-Substitution zeigt, ist zu vermeiden.

HIV‑1‑Patienten, die drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) einschliesslich entweder der M41L‑ oder der L210W‑Mutation an der Reversen Transkriptase exprimierten, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxilfumarat.

HIV‑1‑Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir war meistens mit den Substitutionen T66I, E92Q und Q148R in der Integrase assoziiert. In Zellkultur wurden zusätzliche Substitutionen in der Integrase wie H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q und R263K beobachtet. Elvitegravir zeigte in vitro eine Kreuzresistenz gegenüber den Substitutionen T66A/K, Q148H/K und N155H, die durch Raltegravir selektiert wurden.

Abhängig von der Art und Anzahl von Substitutionen zeigen Elvitegravir-resistente Viren eine unterschiedlich stark ausgeprägte Kreuzresistenz gegenüber dem Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Raltegravir. Viren, die die Substitutionen T66I/A exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Raltegravir empfindlich, während die meisten anderen Mutationsmuster eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir aufwiesen.

Aufgrund der fehlenden antiviralen Aktivität von Cobicistat ist in vitro keine Resistenz nachweisbar.

Es wurde keine signifikante Kreuzresistenz für Elvitegravir-resistente HIV‑1‑Isolate gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir bzw. für Emtricitabin- oder Tenofovir-resistente Varianten gegenüber Elvitegravir gezeigt. Eine erhebliche Kreuzresistenz wurde sowohl für Elvitegravir-resistente HIV‑1‑Isolate gegenüber Raltegravir als auch für Emtricitabin-resistente Isolate gegenüber Lamivudin beobachtet. Diese Patientenisolate blieben gegenüber PIs, NNRTIs und den meisten anderen NRTIs empfindlich.

Resistenz bei therapienaiven HIV‑1‑infizierten Patienten

In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Stribild in den Phase‑3‑Studien GS‑US‑236‑0102 und GS‑US‑236‑0103 bis einschliesslich Woche 144 erhielten, wurde an den Plasma-HIV‑1‑Isolaten aller Patienten mit einem bestätigten virologischen Versagen oder mit einem HIV‑1‑RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48, in Woche 96, in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. Ab Woche 144 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach Stribild-Therapieversagen bei 18 der 42 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Elvitegravir-, Emtricitabin- oder Tenofovir-Resistenz assoziierter Substitutionen festgestellt (2,6%; 18/701 Patienten). Von diesen 18 Patienten, die eine Virusresistenz entwickelten, entwickelten 13 die Resistenz bis Woche 48, drei zwischen Woche 48 und Woche 96 und zwei zwischen Woche 96 und Woche 144 der Behandlung. Es traten folgende Substitutionen auf: M184V/I (n = 17) und K65R (n = 5) in der Reversen Transkriptase und E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) und T97A (n = 1) in der Integrase. Weitere Substitutionen in der Integrase, die zusätzlich zu einer primären INSTI-Resistenz-Substitution jeweils in Einzelfällen auftraten, waren H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q und G163R. Die meisten Patienten, die eine Resistenz-Substitution gegen Elvitegravir entwickelten, entwickelten Resistenz-Substitutionen gegen sowohl Emtricitabin als auch Elvitegravir. Die Phänotyp-Analyse der Isolate von Patienten in der Resistenzanalysepopulation ergab bei 13/42 Patienten (31%) HIV‑1‑Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir, bei 17/42 Patienten (40%) eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin und bei 2/42 Patienten (5%) eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir.

In der Studie GS‑US‑236‑0103 wiesen 27 der mit Stribild behandelten Patienten zu Studienbeginn HIV‑1 mit der NNRTI-assoziierten K103N-Substitution in der Reversen Transkriptase auf; bei ihnen wurde ein vergleichbarer virologischer Behandlungserfolg (82% in Woche 144) erzielt wie in der Gesamtpopulation (78%), und es trat keine behandlungsbedingte Resistenz des HIV‑1 gegen Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir auf.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

Die Auswirkungen von Cobicistat auf das Elektrokardiogramm wurden in einer Studie an 48 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Cobicistat verlängerte nicht das QTcF‑Interval bei einer Dosierung, die um das 2- bzw. 4‑fache höher lag als die empfohlene therapeutische Dosis. Ein geringer Anstieg im PR‑Intervall (+9,6 msec) im Cmax‑Bereich trat 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung einer Dosis von 250 mg Cobicistat auf. Dieses Ergebnis wurde nicht als klinisch signifikant erachtet.

In einer umfassenden QT/QTc‑Studie zeigte Elvitegravir bei 126 gesunden Probanden sowohl bei therapeutischen als auch supratherapeutischen Dosen, die ungefähr 2‑fach über der empfohlenen therapeutischen Dosis lagen, keine Auswirkung auf den QT/QTc‑Intervall und führte zu keinem verlängerten PR‑Intervall.

Klinische Wirksamkeit

Bei therapienaiven HIV‑1‑infizierten Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Stribild basiert auf der Analyse von 144‑Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase‑3‑Studien GS‑US‑236‑0102 und GS‑US‑236‑0103 bei therapienaiven HIV‑1‑infizierten Patienten (n = 1408).

In der Studie GS‑US‑236‑0102 wurden HIV‑1‑infizierte, antiretroviral naive erwachsene Patienten entweder mit Stribild einmal täglich oder mit einer Fixkombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) einmal täglich behandelt. In der Studie GS‑US‑236‑0103 wurden HIV‑1‑infizierte, antiretroviral naive erwachsene Patienten entweder mit Stribild einmal täglich oder mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir (ATV/r) plus einer Fixkombination aus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) einmal täglich behandelt. Bei beiden Studien wurde die virologische Ansprechrate beider Behandlungsarme in Woche 48 ausgewertet. Die virologische Ansprechrate war definiert als Erreichen einer nicht mehr nachweisbaren Viruslast (<50 HIV‑1‑RNA‑Kopien/ml).

Tabelle 3 bzw. 4 zeigen die Werte bei Studienbeginn und Behandlungsergebnisse der beiden Studien GS‑US‑236‑0102 und GS‑US‑236‑0103.

Tabelle 3: Demographische Charakteristika und Werte bei Studienbeginn von antiretroviral naiven HIV‑1‑infizierten erwachsenen Patienten der Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103

Studie GS‑US‑236‑0102

Studie GS‑US‑236‑0103

Stribild

n = 348

EFV/FTC/TDF

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r + FTC/TDF

n = 355

Demographische Charakteristika

Alter in Jahren, Mittelwert (Bereich)

38,0

(18‑67)

38,0

(19‑72)

Geschlecht

Männlich

89%

90%

Weiblich

11%

10%

Ethnische Zugehörigkeit

Weiss

63%

74%

Farbig/afro-amerikanisch

28%

17%

Asiatisch

2%

5%

Andere

7%

4%

Krankheitsparameter bei Studienbeginna

Mittelwert der Plasma HIV‑1‑RNA bei Studienbeginn (Bereich) log10 Kopien/ml

4,8

(2,6‑6,5)

4,8

(1,7-6,6)

Prozentsatz der Patienten mit Viruslast >100'000 Kopien/ml

33

40

Mittelwert der CD4+‑Zellzahl bei Studienbeginn (Bereich), Zellen/mm3

386

(3-1348)

370

(5-1132)

Prozentsatz der Patienten mit CD4+‑Zellzahlen ≤200 Zellen/mm3

13

13

a Patienten beider Studien wurden zu Beginn der Studie nach HIV‑1‑RNA stratifiziert.

Tabelle 4: Virologisches Ergebnis der randomisierten Behandlung in den Studien GS‑US‑236‑0102 und GS‑US‑236‑0103 in Woche 48a und in Woche 144b («Snapshot-Analyse»)

Woche 48

Woche 144

Studie GS‑US‑236‑0102

Studie GS‑US‑236‑0103

Studie GS‑US‑236‑0102

Studie GS‑US‑236‑0103

Stribild

n = 348

EFV/
FTC/
TDF

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r + FTC/
TDF

n = 355

Stribild

n = 348

EFV/
FTC/
TDF

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r + FTC/
TDF

n = 355

Virologischer Erfolg

HIV‑1‑RNA <50 Kopien/ml

88%

84%

90%

87%

80%

75%

78%

75%

Unterschiede in der Behandlung

3,6% (95%‑KI = ‑1,6%, 8,8%)

3,0% (95%‑KI = ‑1,9%, 7,8%)

4,9% (95%‑KI = ‑1,3%, 11,1%)

3,1% (95%‑KI = ‑3,2%, 9,4%)

Virologisches Versagenc

7%

7%

5%

5%

7%

10%

8%

7%

Keine virologischen Daten im Woche‑48‑ oder Woche‑144-Zeitintervall

Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UE) oder Tod abgesetztd

3%

5%

3%

5%

6%

8%

6%

8%

Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV‑1‑RNA <50 Kopien/mle

2%

3%

2%

3%

5%

7%

8%

9%

Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation

0%

0%

0%

0%

1%

0%

1%

1%

a Das Woche‑48‑Zeitintervall ist definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 309 und 378 (inklusive).

b Das Woche‑144-Zeitintervall ist definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 967 und Tag 1050 (inklusive).

c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche‑48‑ oder Woche‑144‑Zeitintervall, Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten, Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.

d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.

e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einer unerwünschten Wirkung, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten, z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.

Stribild erfüllte die Kriterien zur Nicht-Unterlegenheit durch Erreichen einer HIV‑1‑RNA-Konzentration von <50 Kopien/ml im Vergleich zu Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat und im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat.

In der Studie GS‑US‑236‑0102 lag der mittlere Anstieg der CD4+‑Zellzahl in Woche 48 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 239 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und bei 206 Zellen/mm3 bei mit EFV/FTC/TDF behandelten Patienten. In Woche 144 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 321 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und 300 Zellen/mm3 bei mit EFV/FTC/TDF behandelten Patienten. In der Studie GS‑US‑236‑0103 lag der mittlere Anstieg der CD4+‑Zellzahl in Woche 48 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 207 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und bei 211 Zellen/mm3 bei mit ATV/r + FTC/TDF behandelten Patienten. In Woche 144 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 280 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und 293 Zellen/mm3 bei mit ATV/r+FTC/TDF behandelten Patienten.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Stribild zusammen mit einer Mahlzeit wurden bei HIV‑1‑infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Elvitegravir 4 Stunden nach Einnahme gemessen, von Cobicistat nach 3 Stunden, von Emtricitabin nach 3 Stunden und von Tenofovir, nach rascher Umwandlung von Tenofovirdisoproxilfumarat, nach 2 Stunden. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steady‑state nach wiederholter Gabe von Stribild bei HIV‑1‑infizierten Patienten lagen für Elvitegravir bei 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml bzw. 0,45 ± 0,26 µg/ml, was einen Inhibitionsquotienten von ca. 10 (Verhältnis Ctrough zum IC95-Wert des Wildtyps‑HIV‑1‑Virus, korrigiert entsprechend der Proteinbindung) ergibt. Entsprechende mittlere Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steady‑state lagen für Cobicistat bei 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml bzw. 0,05 ± 0,13 µg/ml, für Emtricitabin bei 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml bzw. 0,14 ± 0,25 µg/ml und für Tenofovir bei 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml bzw. 0,1 ± 0,08 µg/ml.

Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung von Stribild zusammen mit einer leichten Mahlzeit (ca. 373 kcal, 20% Fett) bzw. einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer erhöhten Elvitegravir‑ und Tenofovir‑Exposition. Bei Elvitegravir führte eine leichte Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax‑ und AUC‑Werte um 22% bzw. 36%, während eine fettreiche Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax‑ und AUC‑Werte um 56% bzw. 91% führte. Die Cmax‑ und AUC‑Werte von Tenofovir erhöhten sich bei einer leichten Mahlzeit um 20% bzw. 25%, während bei einer fettreichen Mahlzeit der Cmax‑Wert unverändert blieb und sich der AUC‑Wert um 25% erhöhte. Die Cobicistat-Exposition blieb bei einer leichten Mahlzeit unverändert, und obwohl es bei einer fettreichen Mahlzeit zu einer geringen Abnahme der Cmax‑ und AUC‑Werte um 24% bzw. 18% kam, wurde kein Unterschied in der pharmakologischen Wirkungssteigerung von Elvitegravir beobachtet. Die Emtricitabin-Exposition blieb durch leichte oder fettreiche Mahlzeiten unverändert.

Distribution

Elvitegravir bindet zu 98‑99% an humane Plasmaproteine, wobei die Bindung im Bereich von 1 ng/ml bis 1600 ng/ml unabhängig von der Arzneimittelkonzentration ist. Das mittlere Verhältnis von Plasma‑ zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 1,37. Cobicistat bindet zu 97‑98% an humane Plasmaproteine und das mittlere Verhältnis von Plasma‑ zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 2.

Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Emtricitabin bzw. Tenofovir ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe von Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die In‑vitro‑Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis Plasma‑ zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis Sperma‑ zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0. Die In‑vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).

Metabolismus

In Abwesenheit eines pharmakokinetischen Boosters (wie Cobicistat) unterliegt Elvitegravir primär dem oxidativen Metabolismus durch CYP3A und wird sekundär durch UGT1A1 und UGT1A3‑Enzyme glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von geboostetem [14C]Elvitegravir lag überwiegend Elvitegravir im Plasma vor und entsprach ca. 94% der zirkulierenden Radioaktivität. Durch aromatische und aliphatische Hydroxylierung oder Glukuronidierung entstandene Metaboliten sind in nur sehr geringen Konzentrationen vertreten, weisen eine deutlich geringere anti‑HIV‑Aktivität auf und tragen nicht zur allgemeinen antiviralen Aktivität von Elvitegravir bei.

Cobicistat wird über Oxidation durch CYP3A (wichtigster Katalysator) und CYP2D6 (weniger wichtiger Katalysator) metabolisiert und nicht glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von [14C]Cobicistat waren 99% der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität auf unverändertes Cobicistat zurückzuführen.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Emtricitabin kein Inhibitor von humanen CYP-Enzymen ist. Nach Verabreichung von [14C]Emtricitabin wurde die Emtricitabin-Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden. Von der im Urin wiedergefundenen Substanz lagen 13% der Dosis in Form von drei vermeintlichen Metaboliten vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'‑Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'‑O‑Glukuronid (ca. 4% der Dosis). Es wurden keine anderen Metaboliten identifiziert.

In‑vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxilfumarat noch Tenofovir Substrate für CYP‑Enzyme sind. Darüber hinaus hemmte Tenofovir in vitro auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (ca. 300-fach) waren als die In‑vivo-Konzentrationen, keinen Arzneimittel-Metabolismus durch eine der wichtigen humanen CYP-Isoformen, die an der Arzneimittel-Biotransformation beteiligt sind (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2). Tenofovirdisoproxilfumarat hatte keine Wirkung auf eine der CYP-Isoformen, mit Ausnahme von CYP1A1/2, bei der eine geringfügige (6%) aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A1/2-Substrat-Metabolismus zu beobachten war.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von [14C]Elvitegravir/Ritonavir lagen 94,8% der Elvitegravir-Dosis in den Fäzes vor, was mit der hepatobiliären Elimination übereinstimmt. 6,7% der verabreichten Dosis lagen im Urin vor. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Elvitegravir nach Verabreichung von Stribild liegt bei ungefähr 12,9 Stunden.

Nach oraler Verabreichung von [14C]Cobicistat lagen 86% der Cobicistat-Dosis in den Fäzes und 8,2% im Urin vor. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Cobicistat nach Verabreichung von Stribild liegt bei ungefähr 3,5 Stunden und die damit assoziierte Cobicistat-Exposition führt, aufgrund der anhaltenden Reduktion der CYP3A-Enzymaktivität durch mechanismusbasierte Hemmung, zu einem Elvitegravir Ctrough‑Wert, welcher ungefähr 10‑mal grösser ist als der, entsprechend der Proteinbindung korrigierte, IC95‑Wert des Wildtyps-HIV‑1‑Virus.

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.

Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem (human organic anion transporter 1 [hOAT 1] und multidrug resistance‑associated protein 4 [MRP4]), wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70‑80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt etwa 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Die Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurde bei pädiatrischen Probanden nicht vollständig untersucht. Im Allgemeinen sind die Pharmakokinetik von Elvitegravir bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 12 bis <18 Jahren) und die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Kindern (im Alter von 4 Monaten bis 18 Jahren) mit der von Erwachsenen vergleichbar. Die Tenofovir-Exposition, die bei 8 pädiatrischen Patienten (im Alter von 12 bis <18 Jahren) nach täglicher Einnahme von 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat (Tablette) erreicht wurde, ähnelte der, die bei Erwachsenen nach täglicher Einnahme von 300 mg erreicht wurde (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten (über 65 Jahren) nicht vollständig untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Cobicistat-geboostetes Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat identifiziert.

Leberfunktionsstörungen

Sowohl Elvitegravir als auch Cobicistat werden primär durch die Leber metabolisiert und eliminiert. Eine Studie zur Pharmakokinetik von mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurde an nicht‑HIV‑1‑infizierten Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung durchgeführt. In der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden festgestellt. Eine Dosisanpassung von Elvitegravir oder Cobicistat ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurde nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht; allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte. Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wurden nicht beobachtet. Daher ist bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Tenofovirdisoproxilfumarat erforderlich.

Hepatitis‑B‑ und/oder Hepatitis‑C‑Koinfektion

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C nicht vollständig untersucht. Limitierte Daten aus populationspharmakokinetischen Analysen (n = 24) deuten darauf hin, dass eine Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition von geboostetem Elvitegravir hat.

Nierenfunktionsstörungen

Eine Studie zur Pharmakokinetik von mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurde an nicht‑HIV‑1‑infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min). In der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden festgestellt. Eine Dosisanpassung von Elvitegravir oder Cobicistat ist bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung daher nicht erforderlich. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir war bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung verändert. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min oder dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz waren die Cmax‑ und AUC‑Werte von Emtricitabin und Tenofovir erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Ergebnisse einer veröffentlichten, prospektiven klinischen Studie (IMPAACT P1026s) zeigen, dass die Behandlung mit Cobicistat- und Elvitegravir-enthaltenen Arzneimitteln während der Schwangerschaft zu geringeren Expositionen von Elvitegravir und Cobicistat führt (Tabelle 5). Der Anteil der virologisch supprimierten Schwangeren betrug im zweiten Schwangerschaftstrimenon 76,5%, im dritten Schwangerschaftstrimenon 92,3% und nach der Entbindung 76%. Es wurde kein Zusammenhang zwischen viraler Suppression und Elvitegravir-Exposition beobachtet.

Tabelle 5: Veränderungen der Pharmakokinetik-Parameter für Elvitegravir und Cobicistat aus der IMPAACT P1026s Studie an Frauen, die Cobicistat- und Elvitegravir-enthaltene Arzneimittel während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft erhielten, im Vergleich zu gepaarten Postpartum-Daten

Vergleich zu gepaarten Postpartum-Daten, n

Mittlere prozentuale Veränderung der Pharmakokinetik-Parameter für Elvitegravira

Mittlere prozentuale Veränderung der Pharmakokinetik-Parameter für Cobicistata

AUC24

Cmax

C24

AUC24

Cmax

C24

2T/PP, n = 14

↓ 24%b

↓ 8%

↓ 81%b

↓ 44%b

↓ 28%b

↓ 60%b

3T/PP, n = 24

↓ 44%b

↓ 28%b

↓ 89%b

↓ 59%b

↓ 38%b

↓ 76%b

2T = zweites Trimester; 3T = drittes Trimester; PP = Postpartum

a gepaarte Vergleiche

b p <0.10 im Vergleich zu nach der Entbindung

Bei Elvitegravir fiel ein bakterieller In‑vitro‑Mutationstest (Ames‑Test) und ein an Ratten durchgeführter In‑vivo‑Mikronucleus‑Test mit Dosen von bis zu 2000 mg/kg negativ aus. Ein In‑vitro‑Test zur Chromosomenaberration fiel bei Elvitegravir nach metabolischer Aktivierung negativ aus; bei fehlender metabolischer Aktivierung wurde allerdings eine zweideutige Antwort beobachtet.

Elvitegravir zeigte in Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise ratten-spezifisch.

Cobicistat zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial.

Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. In‑vivo‑Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT‑Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11‑fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm), das PR‑Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.

Cobicistat hatte in der Ratte hämatologische Veränderungen zur Folge (tiefere Hämoglobin-, rote Blutkörperchen-, Hämatokrit-, und höhere Thrombozyten-Werte) bei Konzentrationen, die keinen Sicherheitsabstand zu den erwarteten Expositionen beim Menschen ergaben.

Bei Ratten waren bei 125 mg/kg/Tag Cobicistat erhöhte fötale Verluste nach der Einnistung und verringertes Fötalgewicht zu beobachten, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht des Muttertiers.

Emtricitabin zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. Emtricitabin zeigte in Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen kein karzinogenes Potenzial.

Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxilfumarat über oder im humantherapeutischen Bereich, an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Toxizität bezüglich der Knochen und der Niere und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Tenofovirdisoproxilfumarat war mutagen im In‑vitro-Maus-Lymphom-Test, während der bakterielle Mutationstest (Ames-Test) negative Ergebnisse zeigte. Bei Tenofovirdisoproxilfumarat war ein an männlichen Mäusen durchgeführter In‑vivo-Mikronucleus-Test bei Dosen von bis zu 2000 mg/kg negativ. Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz für den Menschen sind unsicher. In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat in Bezug auf die Fertilität.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel‑Trocknungsmittel.

62673 (Swissmedic)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Juni 2020

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Principi attivi

Elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil (come fumarato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa, lattosio monoidrato (10,9 mg), magnesio stearato, cellulosa microcristallina, silicio diossido, sodio laurilsolfato (E487).

Film di rivestimento: carminio d'indaco lacca di alluminio (E132), macrogol 3350 (E1521), alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato) (E1203), talco (E553b), titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo(E172).

Una compressa rivestita con film di Stribild contiene 8,7 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 150 mg di elvitegravir, 150 mg di cobicistat, 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (corrispondente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato).

Stribild è indicato come regime di trattamento completo negli adulti con infezione da HIV‑1 naïve agli antiretrovirali.

La terapia deve essere avviata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Adulti

La dose raccomandata di Stribild è di una compressa una volta al giorno durante un pasto (cfr. «Farmacocinetica»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose di Stribild nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato (classe A o B secondo Child‑Pugh). Stribild non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo (classe C secondo Child‑Pugh). Pertanto, l'utilizzo di Stribild in pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Quando si conclude il trattamento con Stribild in pazienti con coinfezione da HIV e HBV, questi dovrebbero essere strettamente monitorati per rilevare segni di un'esacerbazione dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il trattamento con Stribild non dovrebbe essere iniziato nei pazienti con una clearance della creatinina stimata inferiore a 70 ml/min. Stribild deve essere interrotto nel caso in cui la clearance della creatinina stimata precipiti a un valore inferiore a 50 ml/min durante il trattamento con Stribild, perché l'intervallo di somministrazione di emtricitabina e di tenofovir disoproxil fumarato deve essere aggiustato e ciò non è possibile con la compressa di combinazione a dose fissa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati che consentano una raccomandazione posologica per pazienti di età superiore a 65 anni. (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»). Stribild dovrebbe essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

L'utilizzo di Stribild è sconsigliato nei pazienti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza e postpartum

Il trattamento con cobicistat ed elvitegravir durante la gravidanza porta a un'esposizione ridotta a cobicistat ed elvitegravir (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Pertanto, la terapia con Stribild non dovrebbe essere avviata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Stribild dovrebbero passare a un regime alternativo (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Somministrazione ritardata della dose

Se un paziente ha omesso l'assunzione di una dose di Stribild e se ne rende conto entro le prime 18 ore dall'ora abituale di assunzione, deve recuperare quanto prima l'assunzione di Stribild con un pasto e proseguire con lo schema di assunzione abituale. Se il paziente ha omesso l'assunzione di una dose di Stribild e se ne rende conto solo dopo 18 ore o più ed è quasi ora di assumere la dose successiva, il paziente non dovrebbe recuperare la dose dimenticata, bensì proseguire semplicemente con lo schema di assunzione abituale.

Se il paziente vomita entro un'ora dall'assunzione di Stribild, deve assumere un'altra compressa. Se il paziente vomita dopo più di un'ora dall'assunzione di Stribild, non è necessario che il paziente assuma un'ulteriore compressa.

Modo di somministrazione

La compressa rivestita con film non deve essere masticata o triturata.

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

È controindicato l'utilizzo concomitante di medicamenti che sono substrati della glicoproteina P (P‑gp) con indice terapeutico ristretto o la cui clearance dipende fortemente dal CYP3A e per i quali aumentate concentrazioni plasmatiche sono associate a eventi gravi e/o potenzialmente letali. È inoltre controindicato l'utilizzo concomitante di medicamenti che sono forti induttori del CYP3A, poiché può potenzialmente causare una perdita della risposta virologica e una possibile resistenza a Stribild. L'utilizzo concomitante dei seguenti medicamenti (elenco non esaustivo) è controindicato (cfr. «Interazioni»):

  • antagonisti dei recettori alfa‑1 adrenergici: alfuzosina
  • antiaritmici: amiodarone, chinidina
  • antimicobatterici: rifampicina, rifabutina
  • anticonvulsivanti: quali carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, topiramato
  • medicamenti che influiscono sulla motilità gastrointestinale: cisapride
  • antagonisti dei recettori dell'endotelina: bosentan
  • derivati dell'ergot: diidroergotamina, ergometrina, ergotamina
  • inibitori della HMG CoA reduttasi: lovastatina, simvastatina
  • neurolettici: pimozide
  • inibitori orali diretti della trombina: dabigatran
  • inibitori della PDE‑5: sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare e vardenafil
  • fitoterapeutici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)
  • sedativi/ipnotici: midazolam somministrato per via orale, triazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam
  • glucocorticoidi sistemici: desametasone

Debolezza motoria generalizzata

In casi molto rari è stata osservata una debolezza motoria generalizzata in pazienti trattati con una terapia antiretrovirale combinata (ART) con analoghi nucleosidici. Molti casi, benché non tutti, si sono manifestati nell'ambito di un'acidosi lattica. Clinicamente questa debolezza motoria può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Dopo la conclusione della terapia, i sintomi possono eventualmente persistere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Funzionalità renale

Emtricitabina e tenofovir vengono escreti principalmente per via renale, attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Con l'utilizzo di tenofovir disoproxil fumarato sono stati osservati fallimento renale, insufficienza renale, creatinina aumentata, ipofosfatemia e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (cfr. «Effetti indesiderati»). Cobicistat può determinare un lieve aumento della creatinina sierica e una lieve riduzione della clearance della creatinina stimata, senza compromettere la funzione glomerulare renale. Vi sono attualmente conoscenze insufficienti per determinare se la somministrazione concomitante di tenofovir e cobicistat implichi a una maggiore frequenza di comparsa di disturbi della funzionalità renale, rispetto a tenofovir senza cobicistat.

Negli studi clinici in doppio cieco condotti con Stribild per 144 settimane, 13 pazienti (1,9%) nel gruppo Stribild (n = 701) e otto pazienti (2,3%) nel gruppo ATV/r+FTC/TDF (n = 355) hanno interrotto l'utilizzo del medicamento in studio a causa di effetti renali indesiderati. Di queste interruzioni, dieci si sono verificate nel gruppo Stribild e due nel gruppo ATV/r+FTC/TDF nelle prime 96 settimane. La tipologia di effetti renali indesiderati osservati con Stribild coincide con quella di precedenti esperienze con tenofovir disoproxil fumarato. Quattro (0,6%) dei pazienti trattati con Stribild hanno sviluppato risultati di laboratorio corrispondenti al quadro di una tubulopatia renale prossimale e hanno perciò interrotto l'utilizzo di Stribild nel corso delle prime 48 settimane. Dalla 48a settimana alla 144a settimana non sono stati segnalati altri casi di tubulopatia renale prossimale. Due dei quattro pazienti presentavano già al basale un disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina stimata inferiore a 70 ml/min). I risultati di laboratorio dei quattro pazienti con segni di tubulopatia renale prossimale sono migliorati senza conseguenze cliniche dopo la conclusione di Stribild, ma non in tutti hanno raggiunto completamente i valori iniziali. Tre (0,8%) dei pazienti trattati con ATV/r+FTC/TDF hanno sviluppato risultati di laboratorio corrispondenti al quadro di una tubulopatia renale prossimale e hanno perciò interrotto l'utilizzo di ATV/r+FTC/TDF dopo la 96a settimana.

È stato possibile dimostrare che il principio attivo cobicistat contenuto in Stribild riduce la clearance della creatinina stimata attraverso l'inibizione della secrezione tubulare di creatinina, senza influire sulla funzione glomerulare renale. Negli studi GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103, le riduzioni della clearance della creatinina stimata si sono verificate precocemente durante il trattamento con Stribild, stabilizzandosi tuttavia in seguito. La variazione media della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) secondo il metodo di Cockcroft‑Gault dopo 144 settimane di trattamento è stata di ‑14,0 ± 16,6 ml/min per Stribild, ‑1,9 ± 17,9 ml/min per EFV/FTC/TDF e ‑9,8 ± 19,4 ml/min per ATV/r+FTC/TDF.

Prima dell'inizio della terapia con Stribild, si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina e di determinare la concentrazione di glucosio e di proteine nell'urina. Il trattamento con Stribild non deve essere iniziato nei pazienti con una clearance della creatinina stimata < 70 ml/min. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina, fosfato sierico, glicosuria e proteinuria) ogni quattro settimane nel primo anno di trattamento e successivamente ogni tre mesi durante la terapia con Stribild. Nei pazienti a rischio di disturbi della funzionalità renale è necessario un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.

In tutti i pazienti trattati con Stribild che presentano un livello di fosfato sierico <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o una riduzione della clearance della creatinina a <50 ml/min, la funzionalità renale deve essere nuovamente controllata entro una settimana. Si dovrebbe inoltre determinare la glicemia, la kaliemia e la glicosuria (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di progressivo deterioramento della funzionalità renale senza altro motivo riconoscibile, si dovrebbe prendere in considerazione una sospensione della terapia con Stribild.

Nei pazienti con riduzione confermata della clearance della creatinina a <50 ml/min), o con una riduzione del livello di fosfato sierico a un valore < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), Stribild deve essere interrotto perché l'intervallo di somministrazione di emtricitabina e di tenofovir disoproxil fumarato deve essere aggiustato e ciò non è possibile con la compressa di combinazione a dose fissa (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

L'utilizzo di Stribild deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con un medicamento nefrotossico. Quando l'utilizzo concomitante di Stribild e principi attivi nefrotossici è inevitabile, la funzionalità renale deve essere controllata settimanalmente (cfr. «Interazioni»).

In pazienti con fattori di rischio per insufficienza renale, sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in seguito all'utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei (NSAIDs) ad alto dosaggio o di associazioni di più di più NSAIDs. Qualora Stribild venga utilizzato in concomitanza con un NSAIDs, la funzionalità renale dovrebbe essere debitamente controllata.

Tenofovir disoproxil fumarato non è stato studiato clinicamente nei pazienti che ricevevano medicamenti escreti attraverso la stessa via metabolica renale contenente la proteina di trasporto human organic anion tansporter (hOAT) 1 (ad es. cidofovir, un medicamento nefrotossico noto). Questa proteina di trasporto renale potrebbe essere responsabile della secrezione tubulare e, in parte, dell'eliminazione renale di tenofovir e cidofovir. Pertanto, la farmacocinetica di questi medicamenti escreti attraverso la stessa via metabolica renale contenente la proteina di trasporto hOAT 1, potrebbe variare in caso di somministrazione concomitante. Non si presume che gli altri principi attivi di Stribild compromettano il trasporto di tenofovir mediato da hOAT 1. L'utilizzo concomitante di questi medicamenti escreti attraverso la stessa via metabolica renale è sconsigliato, a meno che non sia assolutamente necessario. In tal caso, la funzionalità renale deve essere controllata settimanalmente.

Patologia epatica

La sicurezza e l'efficacia di Stribild non sono state stabilite in pazienti con preesistenti disturbi significativi della funzionalità epatica. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica. La farmacocinetica di elvitegravir, cobicistat e tenofovir non è stata studiata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato. Stribild non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo (classe C secondo Child‑Pugh). Non è necessario un aggiustamento della dose di Stribild nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato (classe A o B secondo Child‑Pugh). (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Nel corso di una ART, i pazienti con disturbi preesistenti della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, presentano più frequentemente anomalie della funzionalità epatica e devono essere monitorati in maniera appropriata. In caso di segni di un aggravamento della patologia epatica, deve essere presa in considerazione per questi pazienti una sospensione o una conclusione della terapia.

Pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B (HBV) o epatite C (HCV)

I pazienti con epatite B o C cronica in trattamento con una ART, presentano un aumentato rischio di insorgenza di effetti indesiderati epatici gravi, potenzialmente letali.

Per un trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti con coinfezione da HBV ci si riferisca alle direttive terapeutiche correnti per la gestione dell'HIV.

Nel caso di una terapia antivirale concomitante per un'epatite B o C si invita a tenere presente anche l'informazione professionale di questi medicamenti.

In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV, la conclusione della terapia con Stribild può essere associata a esacerbazioni acute severe dell'epatite. I pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV che concludono il trattamento con Stribild devono essere monitorati strettamente con esami clinici e di laboratorio anche per diversi mesi dopo la conclusione del trattamento. Può essere necessario riprendere una terapia per l'epatite B. In pazienti con patologia epatica avanzata o cirrosi, è sconsigliata una conclusione del trattamento in quanto un'esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento può causare uno scompenso epatico.

Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleos(t)idici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile. Ciò è maggiormente evidente con stavudina, didanosina e zidovudina. Vi sono segnalazioni di disturbi della funzione mitocondriale in infanti HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Queste segnalazioni hanno riguardato prevalentemente trattamenti con terapie contenenti zidovudina. Gli effetti indesiderati principalmente segnalati sono stati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati per lo più transitori. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici a insorgenza tardiva (ipertono, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è attualmente noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per ogni bambino che è stato esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici e che presenta manifestazioni cliniche gravi, in particolare neurologiche, di eziologia sconosciuta. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici, anche bambini HIV negativi, deve essere riesaminato clinicamente e sulla base di parametri di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, deve essere sottoposto a una valutazione completa per possibili disturbi della funzione mitocondriale. Questi risultati non influiscono sulle raccomandazioni nazionali correnti relative all'utilizzo della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione di una trasmissione verticale dell'HIV.

Peso e parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico. Queste variazioni possono essere in parte correlate al miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento sui valori dei lipidi ematici, mentre non esistono evidenze chiare di un nesso con un determinato trattamento per l'aumento ponderale. Per il monitoraggio dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico si rimanda alle direttive terapeutiche riconosciute per la gestione dell'HIV. Il trattamento dei disturbi lipidici deve avvenire in funzione della valutazione clinica.

Utilizzo concomitante con altri medicamenti

Stribild è indicato come regime di trattamento completo per l'infezione da HIV‑1 e non necessita di essere utilizzato insieme ad altri medicamenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV‑1. Stribild non deve essere utilizzato in concomitanza con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTIs), poiché ciò può potenzialmente causare interazioni farmacologiche e una alterata e/o subottimale farmacocinetica di cobicistat, elvitegravir e/o del medicamento somministrato in concomitanza.

Stribild non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti uno dei suoi principi attivi, emtricitabina o tenofovir disoproxil, né con altri medicamenti contenenti tenofovir alafenamide. A causa della similitudine di emtricitabina con lamivudina, Stribild non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti che contengono lamivudina o altri analoghi della citidina (cfr. «Interazioni»). A causa degli effetti simili di cobicistat e ritonavir sul citocromo P450 (CYP)3A, Stribild non deve essere utilizzato in combinazione con medicamenti o trattamenti contenenti ritonavir. Stribild non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil.

L'utilizzo concomitante di cobicistat (uno dei principi attivi di Stribild) con medicamenti il/i cui metabolita/i attivo/i si forma/no attraverso il CYP3A può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questo metabolita attivo/questi metaboliti attivi, con possibile conseguente perdita del loro effetto terapeutico (cfr. «Interazioni» e Tabella 1).

Didanosina: l'utilizzo concomitante è sconsigliato (cfr. «Interazioni»). L'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina determina un aumento del 40‑60% dell'esposizione sistemica a didanosina, per cui il rischio di effetti indesiderati correlati alla didanosina potrebbe risultare aumentato. Sono stati riportati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta letali.

L'utilizzo concomitante di Stribild e corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A (ad es. fluticasone propionato o altri corticosteroidi somministrati per via inalatoria o intranasale) può aumentare il rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi, come la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. Anche il rischio di insufficienza corticosurrenalica acuta/fallimento corticosurrenalico, dopo la conclusione del trattamento concomitante di Stribild con questi corticosteroidi, può essere aumentato.

La somministrazione concomitante con corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A è sconsigliata, a meno che il potenziale beneficio per il paziente non superi il rischio. In questo caso, i pazienti dovrebbero essere monitorati riguardo agli effetti sistemici dei corticosteroidi. Dovrebbe essere preso in considerazione l'impiego di corticosteroidi alternativi, il cui metabolismo è meno dipendente dal CYP3A, ad es. beclometasone somministrato per via intranasale o inalatoria, in particolare per l'utilizzo a lungo termine (cfr. «Interazioni»).

Somministrazione con determinati virostatici per l'epatite C

Nel caso di somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, si è evidenziato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente nel caso di concomitante terapia per l'HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. La somministrazione concomitante di ledipasvir/sofosbuvir e Stribild è sconsigliata (cfr. «Interazioni»). I potenziali rischi e benefici della somministrazione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e Stribild dovrebbero essere soppesati in particolare nei pazienti che presentano un aumentato rischio di disturbi della funzionalità renale. I pazienti che ricevono Stribild in concomitanza con sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir devono essere monitorati per rilevare effetti indesiderati associati a tenofovir disoproxil fumarato.

Stribild non deve essere utilizzato in associazione con inibitori della proteasi per il trattamento dell'HCV, a meno che non vi siano dati derivati da studi d'interazione o da esperienze cliniche a sostegno di una somministrazione concomitante (cfr. «Interazioni»).

Trasmissione dell'HIV

Benché sia stato dimostrato che l'efficace soppressione virale con una terapia antiretrovirale riduca notevolmente il rischio di una trasmissione sessuale, non è possibile escludere un rischio residuo. Si dovrebbero adottare misure precauzionali tese ad evitare la trasmissione conformemente alle direttive nazionali.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Stribild o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto, resta necessario proseguire un continuo stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Quando viene instaurata una ART, in pazienti con infezione da HIV e immunodeficienza severa, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che provoca condizioni cliniche gravi o il peggioramento di sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della ART. Esempi pertinenti includono, tra l'altro, retinite da CMV, infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Occorre valutare qualunque sintomo infiammatorio avviando, se necessario, un trattamento.

Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow ed epatite autoimmune), insorte nel contesto di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Benché venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'utilizzo di corticosteroidi, il consumo di alcool, un'immunosoppressione severa, un elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con l'utilizzo a lungo termine di una ART. Occorre raccomandare ai pazienti di consultare un medico qualora subentrino disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Effetti a carico delle ossa

Nello studio di fase 3 GS‑US‑236‑0103, la densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) è stata valutata in un sottogruppo di 120 pazienti (n = 54 nel gruppo Stribild; n = 66 nel gruppo atazanavir potenziato con ritonavir [ATV/r] più emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato [FTC/TDF]). La diminuzione percentuale media della densità minerale ossea tra il basale e la 144a settimana nel gruppo Stribild è stata paragonabile a quella osservata nel gruppo ATV/r+FTC/TDF, misurata a livello del rachide lombare (‑1,43% versus ‑3,68%) e dell'anca (‑2,83% versus ‑3,77%). Negli studi di fase 3 GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103, si sono verificate fratture ossee in 27 pazienti (3,9%) nel gruppo Stribild, in 8 pazienti (2,3%) del gruppo efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF) e in 19 pazienti (5,4%) del gruppo ATV/r+FTC/TDF.

In uno studio clinico controllato della durata di 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato confrontato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti naïve agli antiretrovirali, è stato osservato un lieve calo della densità minerale ossea dell'anca e del rachide in entrambi i gruppi di trattamento. Dopo 144 settimane, la riduzione della densità minerale ossea del rachide e le variazioni dei biomarcatori ossei rispetto al basale sono risultate significativamente più importanti nel gruppo di pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato. In questo gruppo, il calo della densità minerale ossea dell'anca è risultato significativamente più importante fino alla 96a settimana. Tuttavia, alla 144a settimana il rischio di fratture non è risultato aumentato né sono emersi indizi di anomalie ossee clinicamente rilevanti.

Le anomalie ossee (raramente concausa nelle fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di anomalie ossee è necessario consultare uno specialista.

Pazienti anziani

Ci sono dati limitati sull'utilizzo di Stribild in pazienti di età superiore a 65 anni. Poiché i pazienti anziani presentano con maggiore probabilità una ridotta funzionalità renale, il trattamento di pazienti anziani con Stribild richiede cautela.

Sostanze ausiliarie

Stribild contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè Stribild è essenzialmente «senza sodio».

Stribild contiene 10,9 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio‑galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Poiché Stribild contiene elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, le interazioni individuate per i singoli principi attivi possono verificarsi anche con Stribild. Stribild è indicato come regime di trattamento completo per l'infezione da HIV‑1 e non necessita di essere utilizzato insieme ad altri medicamenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV‑1. Pertanto, non vengono riportate informazioni riguardo alle interazioni farmacologiche con altri medicamenti antiretrovirali (inclusi inibitori della proteasi e inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati condotti studi d'interazione solo negli adulti.

Cobicistat è un potente inibitore del CYP3A e un substrato del CYP3A. Cobicistat è anche un debole inibitore del CYP2D6 ed è metabolizzato in minima parte dal CYP2D6. Appartengono ai trasportatori che vengono inibiti da cobicistat la glicoproteina P (P‑gp), la BCRP, l'OATP1B1 e l'OATP1B3.

L'utilizzo concomitante di Stribild con medicamenti che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A o dal CYP2D6, o che sono substrati di P‑gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3, può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche e quindi a un rafforzamento o prolungamento dell'effetto terapeutico e degli effetti indesiderati di questi medicamenti. L'utilizzo concomitante di Stribild con medicamenti il/i cui metabolita/i attivo/i si forma/no attraverso il CYP3A può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questo metabolita attivo/questi metaboliti attivi con possibile conseguente perdita del loro effetto terapeutico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e Tabella 1).

L'utilizzo concomitante di Stribild con medicamenti che inibiscono il CYP3A può ridurre la clearance di cobicistat, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat.

Elvitegravir è un moderato induttore e ha il potenziale per indurre il CYP2C9 e/o gli enzimi UGT inducibili; pertanto, può ridurre la concentrazione plasmatica dei substrati di questi enzimi. Elvitegravir viene metabolizzato da CYP3A e in minima parte da UGT1A1. È da attendersi che i medicamenti che inducono l'attività del CYP3A aumentino la clearance di elvitegravir. Ciò determina una riduzione della concentrazione plasmatica di elvitegravir, con possibile perdita dell'effetto terapeutico di Stribild e lo sviluppo di resistenza.

Utilizzo concomitante controindicato

L'utilizzo concomitante di Stribild con alcuni medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP3A, o medicamenti trasportati dalla P-gp con indice terapeutico basso, può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicamenti, potenzialmente correlato a reazioni gravi e/o potenzialmente letali (cfr. «Controindicazioni»).

L'utilizzo concomitante di Stribild con alcuni medicamenti che inducono il CYP3A può portare a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat ed elvitegravir, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza (cfr. «Controindicazioni»).

Utilizzo concomitante sconsigliato

(cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»)

In quanto combinazione fissa, Stribild non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti che contengono uno dei principi attivi emtricitabina o tenofovir disoproxil.

A causa della similitudine di emtricitabina con lamivudina, Stribild non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti che contengono lamivudina o altri analoghi della citidina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). A causa degli effetti simili di cobicistat e ritonavir sul CYP3A, Stribild non deve essere utilizzato in combinazione con medicamenti o trattamenti contenenti ritonavir. Stribild non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil.

Didanosina: l'utilizzo concomitante di Stribild e didanosina è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti escreti per via renale: poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per via renale, l'utilizzo concomitante di Stribild e di medicamenti che compromettono la funzionalità renale o che competono per la secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può portare a un aumento delle concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicamenti utilizzati in concomitanza.

L'utilizzo di Stribild deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina 2).

Altre interazioni

Le interazioni tra i principi attivi di Stribild e i medicamenti utilizzati in concomitanza sono riportate nella tabella 1 sottostante, dove «↑» indica un aumento, «↓» una riduzione, «↔» nessuna variazione, «t.i.d.» tre volte al giorno, «b.i.d.» due volte al giorno e «q.d.» una volta al giorno. Le interazioni descritte si basano sugli studi eseguiti con i principi attivi di Stribild singolarmente e/o in combinazione, oppure sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con Stribild.

Tabella 1: Interazioni stabilite e altre interazioni potenzialmente significative tra i singoli principi attivi di Stribild e altri medicamenti

Medicamenti per area terapeutica

Effetti sulla concentrazione del medicamento

Rapporto medio (intervallo di confidenza [IC] al 90%) dei parametri farmacocinetici1; assenza di effetto = 1,00a

Raccomandazione per l'utilizzo concomitante con Stribild

ANTINFETTIVI

Antimicotici

Ketoconazolo (200 mg b.i.d.)/elvitegravir5 (150 mg q.d.)2

Elvitegravir:

↑ AUC: 1,48 (1,36; 1,62)

↑ Cmin: 1,67 (1,48; 1,88)

↔ Cmax: 1,17 (1,04; 1,33)

In caso di utilizzo concomitante con Stribild, le concentrazioni di ketoconazolo e/o cobicistat possono aumentare:

↑ ketoconazolo

↑ cobicistat

In caso di utilizzo con Stribild, la dose giornaliera massima di ketoconazolo non dovrebbe superare 200 mg al giorno. Durantel'utilizzo concomitante è necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio clinico.

Itraconazolo3

Voriconazolo3

Posaconazolo3

Fluconazolo3

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

Le concentrazioni di itraconazolo, posaconazolo e fluconazolo possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con cobicistat. Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire in caso di utilizzo concomitante con Stribild:

↑ itraconazolo

↑ o ↓ voriconazolo

↑ posaconazolo

↑ fluconazolo

↑ cobicistat

↑ elvitegravir

In caso di utilizzo concomitante con Stribild, può essere necessario un monitoraggio clinico. In caso di utilizzo concomitante con Stribild, la dose giornaliera massima di itraconazolo non dovrebbe superare 200 mg al giorno.

Si raccomanda la valutazione del rapporto beneficio/rischio per giustificare l'utilizzo concomitante di voriconazolo con Stribild.

Antimicobatterici

Rifabutina (150 mg ogni secondo giorno)/elvitegravir5 (150 mg q.d.)/cobicistat (150 mg q.d.)

Rifampicina

L'utilizzo concomitante con rifabutina, un forte induttore del CYP3A, può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di cobicistat ed elvitegravir, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.

Rifabutina:

↔ AUC: 0,92 (0,83; 1,03)

↔ Cmin: 0,94 (0,85; 1,04)

↔ Cmax: 1,09 (0,98; 1,20)

25‑O‑desacetil rifabutina:

↑ AUC: 6,25 (5,08; 7,69)

↑ Cmin: 4,94 (4,04; 6,04)

↑ Cmax: 4,84 (4,09; 5,74)

Elvitegravir:

↔ AUC: 0,79 (0,74; 0,85)

↓ Cmin: 0,33 (0,27; 0,40)

↔ Cmax: 0,91 (0,84; 0,99)

L'utilizzo concomitante di Stribild e rifabutina o rifampicina è controindicato.

Medicamenti antivirali contro l'HCV

Ledipasvir/sofosbuvir

Le interazioni con Stribild non sono state studiate.

L'utilizzo concomitante con Stribild potrebbe portare a un aumento dell'esposizione a tenofovir. Concentrazioni di tenofovir più elevate potrebbero potenziare gli eventi indesiderati associati a tenofovir, tra cui i disturbi della funzionalità renale. La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato quando somministrato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata dimostrata.

La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato nell'ambito di un trattamento con ledipasvir/sofosbuvir e Stribild non è dimostrata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'utilizzo concomitante con Stribild è sconsigliato.

Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + elvitegravir/cobicistat (150 mg/150 mg q.d.)

Osservato:

Ledipasvir:

↑ AUC: 1,78 (1,64; 1,94)

↑ Cmin: 1,91 (1,76; 2,08)

↑ Cmax: 1,63 (1,51; 1,75)

Sofosbuvir:

↑ AUC: 1,36 (1,21; 1,52)

↑ Cmax: 1,33 (1,14; 1,56)

GS‑3310076:

↑ AUC: 1,44 (1,41; 1,48)

↑ Cmin: 1,53 (1,47; 1,59)

↑ Cmax: 1,33 (1,22; 1,44)

Elvitegravir:

↔ AUC: 1,02 (0,95; 1,09)

↑ Cmin: 1,36 (1,23; 1,49)

↔ Cmax: 0,88 (0,82; 0,95)

Cobicistat:

↑ AUC: 1,59 (1,49; 1,70)

↑ Cmin: 4,25 (3,47; 5,22)

↔ Cmax: 1,25 (1,18; 1,32)

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

elvitegravir/cobicistat/

emtricitabina/

tenofovir disoproxil fumarato

(150 mg/150 mg/200 mg/

300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

↔ AUC: 1,24 (1,13; 1,37)

↔ Cmax 1,01 (0,85; 1,19)

GS‑3310076:

↔ AUC 1,35 (1,30; 1,40)

↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,18)

↑ Cmin: 1,45 (1,38; 1,52)

Velpatasvir:

↔ AUC: 1,19 (1,06; 1,34)

↔ Cmax: 1,05 (0,93; 1,19)

↑ Cmin: 1,37 (1,22; 1,54)

Elvitegravir:

↔ AUC: 0,93 (0,87; 0,99)

↔ Cmax: 0,93 (0,86; 1,00)

↔ Cmin: 0,97 (0,91; 1,04)

Cobicistat:

↔ AUC: 1,23 (1,17; 1,29)

↔ Cmax: 1,11 (1,06; 1,17)

↑ Cmin: 1,71 (1,54; 1,90)

Emtricitabina:

↔ AUC: 1,01 (0,98; 1,04)

↔ Cmax: 1,02 (0,97; 1,08)

↔ Cmin: 1,06 (1,01; 1,11)

Tenofovir:

↔ AUC: 1,35 (1,29; 1,42)

↑ Cmax: 1,36 (1,25; 1,47)

↑ Cmin: 1,45 (1,39; 1,51)

Concentrazioni plasmatiche accresciute di tenofovir, dovute alla somministrazione concomitante di Stribild e sofosbuvir/velpatasvir, possono portare ad un aumento degli effetti indesiderati associati a tenofovir disoproxil fumarato, inclusi i disturbi della funzionalità renale.

La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato somministrato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. cobicistat) non è stata confermata.

La combinazione deve essere utilizzata con cautela e monitorando frequentemente la funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprevir (400 mg/100 mg/

100 mg+100 mg q.d.)8 +

emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/245 mg q.d.)9

L'utilizzo concomitante con Stribild potrebbe portare a un aumento dell'esposizione a tenofovir.

Emtricitabina:

↔ AUC: 0,99 (0,96; 1,03)

↔ Cmax: 0,88 (0,82; 0,94)

↔ Cmin: 1,20 (1,15; 1,26)

Tenofovir:

↑ AUC: 1,39 (1,32; 1,46)

↑ Cmax: 1,48 (1,36; 1,61)

↑ Cmin: 1,47 (1,38; 1,56)

Concentrazioni plasmatiche accresciute di tenofovir, dovute alla somministrazione concomitante di Stribild e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir possono maggiorare portare ad un aumento degli effetti indesiderati associati a tenofovir disoproxil fumarato, inclusi i disturbi della funzionalità renale.

La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato somministrato con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. cobicistat) non è stata confermata.

La combinazione dovrebbe essere utilizzata con cautela e monitorando frequentemente la funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprevir (400 mg/100 mg/

100 mg+100 mg q.d.)8 +

elvitegravir/cobicistat/

(150 mg/150 mg q.d.)10

Sofosbuvir:

↔ AUC: 1,22 (1,12; 1,32)

↑ Cmax: 1,27 (1,09; 1,48)

Cmin: N/A

GS-3310076:

↑ AUC: 1,43 (1,39; 1,47)

↔ Cmax: 1,28 (1,25; 1,32)

Cmin: N/A

Velpatasvir:

↔ AUC: 1,16 (1,06; 1,27)

↔ Cmax: 0,96 (0,89; 1,04)

↑ Cmin: 1,46 (1,30; 1,64)

Voxilaprevir:

↑ AUC: 2,71 (2,30; 3,19)

↑ Cmax: 1,92 (1,63; 2,26)

↑ Cmin: 4,50 (3,68; 5,50)

Elvitegravir:

↔ AUC: 0,94 (0,88; 1,00)

↔ Cmax: 0,79 (0,75; 0,85)

↑ Cmin: 1,32 (1,17; 1,49)

Cobicistat:

↑ AUC: 1,50 (1,44; 1,58)

↔ Cmax: 1,23 (1,18; 1,28)

↑ Cmin: 3,50 (3,01; 4,07)

Antibiotici macrolidi

Claritromicina

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

L'utilizzo concomitante con Stribild può influire sulle concentrazioni di claritromicina e/o cobicistat:

↑ claritromicina

↑ cobicistat

↑ elvitegravir

Nei pazienti con funzionalità renale normale o disturbo della funzionalità renale lieve (CrCl 60‑90 ml/min) non è necessario un aggiustamento della dose di claritromicina. Nei pazienti con CrCl < 90 ml/min si raccomanda il monitoraggio clinico. Nei pazienti con CrCl < 60 ml/min si dovrebbe considerare l'impiego di antibiotici alternativi.

Telitromicina5

Eritromicina

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

L'utilizzo concomitante con Stribild può influire sulle concentrazioni di telitromicina, eritromicina e/o cobicistat:

↑ elvitegravir

↑ eritromicina

↑ telitromicina

↑ cobicistat

In caso di utilizzo concomitante con Stribild, si raccomanda il monitoraggio clinico.

ANTICONVULSIVANTI

Carbamazepina

Oxcarbazepina

Fenobarbital

Fenitoina

Topiramato

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

L'utilizzo concomitante degli induttori del CYP3A fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, topiramato e oxcarbazepina può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di cobicistat ed elvitegravir, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza:

↓ elvitegravir

↓ cobicistat

L'utilizzo concomitante di Stribild e degli induttori del CYP3A fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, topiramato e oxcarbazepina è controindicato.

Clonazepam

Etosuccimide

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

In caso di utilizzo concomitante con cobicistat, le concentrazioni di clonazepam ed etosuccimide possono aumentare:

↑ clonazepam

↑ etosuccimide

In caso di utilizzo concomitante con Stribild, si raccomanda il monitoraggio clinico.

GLUCOCORTICOIDI

Tutti i corticosteroidi esclusi i prodotti per uso cutaneo

Desametasone

Corticosteroidi metabolizzati principalmente dal CYP3A (inclusi betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone).

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

L'utilizzo concomitante con desametasone, un induttore del CYP3A, può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di cobicistat ed elvitegravir, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.

↓ elvitegravir

↓ cobicistat

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

Le concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti possono aumentare quando vengono somministrati in concomitanza con cobicistat, il che può portare a una soppressione surrenalica e una riduzione della concentrazione sierica di cortisolo.

L'utilizzo concomitante di Stribild e dell'induttore del CYP3A desametasone è controindicato.

La somministrazione concomitante di Stribild e corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A (ad es. fluticasone propionato o altri corticosteroidi somministrati per via inalatoria o intranasale) può aumentare il rischio di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, come la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica.

La somministrazione concomitante con corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A è sconsigliata, a meno che il potenziale beneficio per il paziente non superi il rischio. In questo caso, i pazienti dovrebbero essere monitorati riguardo agli effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. È da considerare l'impiego di corticosteroidi alternativi, il cui metabolismo è meno dipendente dal CYP3A, ad es. beclometasone per via intranasale o inalatoria, in particolare per l'utilizzo a lungo termine.

MEDICAMENTI o INTEGRATORI ORALI CONTENENTI CATIONI POLIVALENTI (come Mg, Al, Ca, Fe, Zn)

Sospensione di antiacidi contenente magnesio/alluminio (20 ml come dose singola)/elvitegravir5 (50 mg come dose singola)/ritonavir (100 mg come dose singola)

Elvitegravir (sospensione antiacida dopo ± 2 ore):

↔ AUC: 0,80 (0,75; 0,86)

↔ Cmin: 0,80 (0,73; 0,89)

↔ Cmax: 0,79 (0,71; 0,88)

Elvitegravir (somministrazione concomitante):

↓ AUC: 0,55 (0,50; 0,60)

↓ Cmin: 0,59 (0,52; 0,67)

↓ Cmax: 0,53 (0,47; 0,60)

Le concentrazioni plasmatiche di elvitegravir si riducono con gli antiacidi a causa della formazione locale di complessi nel tratto gastrointestinale e non a causa di alterazioni del pH gastrico.

Si raccomanda di somministrare Stribild almeno 2 ore prima o 4 ore dopo gli antiacidi, medicamenti o integratori orali contenenti catione polivalenti.

Per informazioni su altri medicamenti che riducono l'acido gastrico (ad es., antagonisti dei recettori H2 e gli inibitori della pompa protonica), cfr. «Interazioni», Studi condotti con ulteriori medicamenti.

Integratori di calcio o ferro (inclusi multivitaminici)

Altri antiacidi contenenti cationi

Lassativi contenenti cationi

Sucralfato

Medicinali tamponati

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di elvitegravir si riducano con antiacidi, medicamenti o integratori orali contenenti cationi polivalenti a causa della formazione locale di complessi nel tratto gastrointestinale e non a causa di alterazioni del pH gastrico.

ANTIDIABETICI ORALI

Metformina

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

Cobicistat provoca un'inibizione reversibile di MATE1 e le concentrazioni di metformina possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con Stribild.

Nei pazienti che assumono Stribild in concomitanza, si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina.

ANALGESICI NARCOTICI

Metadone/elvitegravir5/

cobicistat

R‑metadone:

↔ AUC: 1,07 (0,96; 1,19)

↔ Cmin: 1,10 (0,95; 1,28)

↔ Cmax: 1,01 (0,91; 1,13)

S‑metadone:

↔ AUC: 1,00 (0,89; 1,12)

↔ Cmin: 1,02 (0,89; 1,17)

↔ Cmax: 0,96 (0,87; 1,06)

Cobicistatb:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Elvitegravirb:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Non è necessario un aggiustamento della dose di metadone.

Metadone/tenofovir disoproxil fumarato

Metadone:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Buprenorfina/naloxone/

elvitegravir5/cobicistat

Buprenorfina:

↑ AUC: 1,35 (1,18; 1,55)

↑ Cmin: 1,66 (1,43; 1,93)

↔ Cmax 1,12 (0,98; 1,27)

Naloxone:

↓ AUC: 0,72 (0,59; 0,87)

↓ Cmax: 0,72 (0,61; 0,85)

Cobicistatb:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Elvitegravirb:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Non è necessario un aggiustamento della dose di buprenorfina/naloxone.

In caso di utilizzo concomitante con Stribild, è raccomandato il monitoraggio clinico.

Fentanil, altri analgesici narcotici (idrocodone, ossicodone, codeina, tramadolo)

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

In caso di utilizzo concomitante con Stribild, è raccomandato il monitoraggio clinico.

CONTRACCETTIVI ORALI

Drospirenone/etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg come dose singola)/cobicistat (150 mg q.d.)7

Drospirenone/etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg come dose singola)/atazanavir (300 mg q.d.)/cobicistat (150 mg q.d.)

Drospirenone/etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg come dose singola)/darunavir (800 mg q.d.)/cobicistat (150 mg q.d.)

Le interazioni con Stribild non sono state studiate.

In caso di utilizzo concomitante con cobicistat, la concentrazione di drospirenone può aumentare.

Drospirenone:

↑ AUC: 2,30 (2,00; 2,64)

↔ Cmax: 1,12 (1,05; 1,19)

Drospirenone:

↑ AUC: 1,58 (1,47; 1,71)

↔ Cmax: 1,15 (1,05; 1,26)

In caso di utilizzo concomitante con un medicamento contenente cobicistat, le concentrazioni plasmatiche di drospirenone possono essere aumentate. A causa del potenziale rischio di iperkaliemia, si raccomanda il monitoraggio clinico.

L'utilizzo concomitante di Stribild e un contraccettivo ormonale orale contenente norgestimato/etinilestradiolo ha causato una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo e un aumento di norgestimato.

L'utilizzo concomitante di Stribild e un contraccettivo ormonale richiede cautela. Il contraccettivo ormonale dovrebbe contenere almeno 30 µg di etinilestradiolo e drospirenone o norgestimato come componente progestinico.

Non sono noti gli effetti a lungo termine di un forte aumento dell'esposizione al progesterone. L'utilizzo concomitante di Stribild e contraccettivi orali o contraccettivi ormonali che contengono progestinici diversi da drospirenone o norgestimato, oppure meno di 25 µg di etinilestradiolo non è stato studiato.

Le pazienti dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo alternativo affidabile (cfr. «Gravidanza, allattamento»). Dovrebbe essere preso in considerazione l'impiego di metodi contraccettivi di barriera o di altri metodi non ormonali.

Norgestimato (0,180 mg/0,215 mg q.d.)/

etinilestradiolo (0,025 mg q.d.)/

elvitegravir5 (150 mg q.d.)/

cobicistat (150 mg q.d.)4

Norgestimatoc:

↑ AUC: 2,26 (2,15; 2,37)

↑ Cmin: 2,67 (2,43; 2,92)

↑ Cmax: 2,08 (2,00; 2,17)

Etinilestradioloc:

↓ AUC: 0,75 (0,69; 0,81)

↓ Cmin: 0,56 (0,52; 0,61)

↔ Cmax: 0,94 (0,86; 1,04)

ANTIARITMICI

Digossina (0,5 mg come dose singola)/cobicistat (dosi multiple da 150 mg)

Digossinac:

↔ AUC: 1,08 (1,00; 1,17)

↑ Cmax: 1,41 (1,29; 1,55)

In caso di utilizzo combinato di digossina e Stribild, si raccomanda il monitoraggio clinico e il controllo delle concentrazioni di digossina. Nei pazienti che assumono già regolarmente digossina all'inizio della terapia con Stribild, può essere necessaria una riduzione della dose abituale precedente. Sono indicati un controllo più frequente della concentrazione di digossina e un ECG di controllo.

Amiodarone

Disopiramide5

Flecainide

Lidocaina sistemica

Mexiletina

Propafenone

Chinidina5

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

In caso di utilizzo concomitante con cobicistat, le concentrazioni di questi antiaritmici possono aumentare:

↑ amiodarone

↑ disopiramide

↑ flecainide

↑ lidocaina sistemica

↑ mexiletina

↑ propafenone

↑ chinidina

In caso di utilizzo concomitante di disopiramide, flecainide, lidocaina sistemica, mexiletina o propafenone con Stribild si richiede cautela, si raccomanda il monitoraggio clinico e può essere necessaria una riduzione della dose.

L'utilizzo concomitante di Stribild e amiodarone o chinidina è controindicato.

ANTIPERTENSIVI

Metoprololo

Timololo

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

In caso di utilizzo concomitante con cobicistat, le concentrazioni dei betabloccanti possono aumentare:

↑ metoprololo

↑ timololo

In caso di utilizzo concomitante di questi principi attivi con Stribild, si raccomanda il monitoraggio clinico e può essere necessaria una riduzione della dose.

Amlodipina

Diltiazem

Felodipina

Nicardipina5

Nifedipina

Verapamil

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

In caso di utilizzo concomitante con cobicistat, le concentrazioni dei calcioantagonisti possono aumentare:

↑ amlodipina

↑ diltiazem

↑ felodipina

↑ nicardipina

↑ nifedipina

↑ verapamil

In caso di utilizzo concomitante con Stribild si richiede cautela, si raccomanda il monitoraggio clinico e può essere necessaria una riduzione della dose.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL'ENDOTELINA

Bosentan

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

L'utilizzo concomitante con Stribild può portare a una riduzione dell'esposizione a elvitegravir e/o cobicistat, nonché a una perdita dell'effetto terapeutico e allo sviluppo di resistenza:

↑ bosentan

↓ elvitegravir

↓ cobicistat

L'utilizzo concomitante di Stribild e dell'induttore del CYP3A bosentan è controindicato. Possone essere presi in considerazione altri antagonisti dei recettori dell'endotelina.

ANTICOAGULANTI

Dabigatran

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

L'utilizzo concomitante di Stribild può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, con effetti simili a quelli riscontrati con altri forti inibitori della P‑gp.

↑ dabigatran

L'utilizzo concomitante di Stribild e dabigatran è controindicato.

Rivaroxaban

Apixaban

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

L'utilizzo concomitante di Stribild può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di apixaban e rivaroxaban, che può avere come conseguenza un accresciuto rischio emorragico.

↑ rivaroxaban

↑ apixaban

L'utilizzo concomitante di Stribild e apixaban e rivaroxaban è sconsigliato.

Edoxaban

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

L'utilizzo concomitante di Stribild può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di edoxaban, che può avere come conseguenza un accresciuto rischio emorragico.

↑ edoxaban

In caso di utilizzo concomitante di Stribild ed edoxaban, si raccomandano il monitoraggio clinico e/o un aggiustamento della dose.

Consultare l'informazione professionale di edoxaban per quanto riguarda le interazioni con gli inibitori della P‑gp.

Warfarin5

Acenocumarolo

Fenprocumone

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

L'utilizzo concomitante con Stribild può influire sulle concentrazioni di warfarin:

↑ o ↓ warfarin

↑ o ↓ acenocumarolo

↑ o ↓ fenprocumone

In caso di utilizzo concomitante di questi principi attivi con Stribild è richiesta cautela e si raccomanda il monitoraggio clinico (rischio emorragico). Inoltre, soprattutto all'inizio del trattamento concomitante, è necessario uno stretto controllo dell'INR (rapporto internazionale normalizzato). Il monitoraggio dell'INR deve proseguire ancora durante le prime settimane dopo la conclusione del trattamento con Stribild.

ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

Clopidogrel

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

Il metabolita attivo di clopidogrel si forma attraverso diversi enzimi del CYP, tra cui il CYP3A4. Sulla base degli studi di interazione condotti con ketoconazolo, un altro potente inibitore del CYP3A4, si prevede che l'utilizzo concomitante di clopidogrel con l'inibitore del CYP3A4 cobicistat (uno dei principi attivi di Stribild) riduca le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di clopidogrel, con conseguente possibile riduzione dell'attività antiaggregante di clopidogrel:

↓ AUC metabolita attivo

↓ Cmax metabolita attivo

L'utilizzo concomitante di clopidogrel e Stribild è sconsigliato.

Prasugrel

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

Sulla base degli studi di interazione condotti con ketoconazolo, un altro potente inibitore del CYP3A4, non si prevede che l'inibitore del CYP3A4 cobicistat (uno dei principi attivi di Stribild) abbia un effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di prasugrel:

↔ AUC metabolita attivo

↓ Cmax metabolita attivo

Non è necessario un aggiustamento della dose di prasugrel.

BETA AGONISTI INALATORI

Salmeterolo

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

L'utilizzo concomitante con Stribild può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo, che può essere associato a reazioni gravi e/o potenzialmente letali (prolungamento del QT, aritmie):

↑ salmeterolo

L'utilizzo concomitante di salmeterolo e Stribild è sconsigliato.

INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI

Simvastatina

Lovastatina

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

↑ simvastatina

↑ lovastatina

L'utilizzo concomitante di simvastatina o lovastatina con Stribild è controindicato.

Rosuvastatina (10 mg come dose singola)/

elvitegravir5 (150 mg come dose singola)/

cobicistat (150 mg come dose singola)

Elvitegravir:

↔ AUC: 1,02 (0,91; 1,14)

↔ Cmin: 0,98 (0,83; 1,15)

↔ Cmax: 0,94 (0,83; 1,07)

Rosuvastatina:

↑ AUC: 1,38 (1,14; 1,67)

↑ Cmin: 1,43 (1,08; 1,89)

↑ Cmax: 1,89 (1,48; 2,42)

In caso di utilizzo concomitante con Stribild, il trattamento deve essere iniziato con il dosaggio minimo di rosuvastatina e titolato in aumento in base all'effetto clinico e monitorando la sicurezza (ad es. miopatia).

Atorvastatina (10 mg come dose singola)/elvitegravir (150 mg q.d.)/cobicistat (150 mg q.d.)/emtricitabina (200 mg q.d.)/tenofovir alafenamide (10 mg q.d.)

Atorvastatina:

↑ AUC: 2,60 (2,31; 2,93)

↑ Cmax: 2,32 (1,91; 2,82)

Elvitegravir:

↔ AUC: 0,92 (0,87; 0,98)

↔ Cmin: 0,88 (0,81; 0,96)

↔ Cmax: 0,91 (0,85; 0,98)

In caso di utilizzo concomitante con elvitegravir e cobicistat, le concentrazioni di atorvastatina risultano aumentate.

In caso di utilizzo concomitante con Stribild, si raccomanda di iniziare il trattamento con il dosaggio minimo di atorvastatina e di titolare la dose in aumento in base all'effetto clinico e con monitoraggio della sicurezza (ad es. miopatia). La dose di atorvastatina non deve superare 20 mg al giorno.

Pitavastatina

Pravastatina

Fluvastatina

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

In caso di utilizzo concomitante con elvitegravir e cobicistat, le concentrazioni di pitavastatina, pravastatina o fluvastatina possono aumentare.

Aggiustamenti della dose non sono necessari in caso di utilizzo concomitante con Stribild.

In caso di utilizzo concomitante con Stribild, è raccomandato il monitoraggio della sicurezza (ad es. miopatia).

INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (INIBITORI PDE‑5)

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

Gli inibitori PDE‑5 sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. L'utilizzo concomitante con Stribild può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil, tadalafil e vardenafil, che può avere come conseguenza effetti indesiderati associati agli inibitori della PDE‑5:

↑ sildenafil

↑ tadalafil

↑ vardenafil

L'utilizzo concomitante di Stribild con sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare è controindicato.

In caso di utilizzo concomitante di Stribild con tadalafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare occorre cautela, segnatamente un'eventuale riduzione della dose.

Per il trattamento della disfunzione erettile si raccomanda di utilizzare una dose singola massima di 25 mg di sildenafil nelle 48 ore o una dose singola massima di 10 mg di tadalafil nelle 72 ore con Stribild. La somministrazione concomitante di Stribild e vardenafil è controindicata.

ANALETTICI

Modafinil

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

L'utilizzo concomitante con modafinil, un induttore del CYP3A, può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di cobicistat ed elvitegravir, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza:

↓ elvitegravir

↓ cobicistat

L'utilizzo concomitante con modafinil, un induttore del CYP3A, può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di cobicistat ed elvitegravir, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.

In caso di utilizzo in concomitanza con Stribild, devono essere presi in considerazione analettici alternativi.

ANTIDEPRESSIVI

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs)

Antidepressivi triciclici

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

In caso di utilizzo concomitante con cobicistat, le concentrazioni di questi antidepressivi possono aumentare:

↑ antidepressivi triciclici

↑ SSRIs

Per la maggior parte dei principi attivi della classe degli SSRIs può essere necessario un aggiustamento graduale della dose.

In caso di utilizzo combinato di Stribild, si raccomandano il monitoraggio clinico e il controllo delle concentrazioni ematiche.

Sertralina10

Elvitegravir:

↔ AUC: 0,94 (0,89; 0,98)

↔ Cmax: 0,88 (0,82; 0,93)

↔ Cmin: 0,99 (0,93; 1,05)

Cobicistat:

↔ AUC: 1,00 (0,97; 1,03)

↔ Cmax: 1,06 (1,01; 1,10)

↔ Cmin: 0,87 (0,79; 0,95)

Emtricitabina:

↔ AUC: 0,84 (0,81; 0,88)

↔ Cmax: 0,90 (0,82; 0,98)

↔ Cmin: 0,94 (0,90; 0,99)

Tenofovir:

↔ AUC: 1,02 (1,00; 1,04)

↔ Cmax: 1,10 (1,00; 1,21)

↔ Cmin: 1,01 (0,99; 1,03)

Sertralina:

↔ AUC: 0,93 (0,77; 1,13)

↔ Cmax: 1,14 (0,94; 1,38)

Non è necessario un aggiustamento della dose di sertralina.

Trazodone5

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

In caso di utilizzo concomitante con cobicistat, le concentrazioni di trazodone possono aumentare:

↑ trazodone

In caso di utilizzo di trazodone in concomitanza con Stribild, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose.

In caso di utilizzo combinato di Stribild, si raccomandano il monitoraggio clinico e il controllo delle concentrazioni ematiche.

IMMUNOSOPPRESSORI

Ciclosporina5

Sirolimus

Tacrolimus

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

In caso di utilizzo concomitante con cobicistat, le concentrazioni di questi immunosoppressori possono aumentare notevolmente:

↑ ciclosporina

↑ sirolimus

↑ tacrolimus

In caso di utilizzo concomitante con Stribild occorre grande cautela e sono necessari il monitoraggio clinico, il monitoraggio delle concentrazioni e, almeno inizialmente, la riduzione della dose.

NEUROLETTICI

Perfenazina

Pimozide5

Risperidone

Tioridazina5

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

Pimozide è metabolizzato principalmente dal CYP3A. L'utilizzo concomitante con Stribild può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide, che può essere associato a reazioni gravi e/o potenzialmente letali:

↑ perfenazina

↑ pimozide

↑ risperidone

↑ tioridazina

L'utilizzo concomitante di Stribild e pimozide è controindicato. In caso di utilizzo concomitante di altri neurolettici con Stribild, si raccomandano una riduzione della dose del neurolettico e il monitoraggio delle concentrazioni.

SEDATIVI/IPNOTICI

Buspirone5

Clorazepato

Diazepam

Estazolam5

Flurazepam

Midazolam somministrato per via orale

Triazolam

Zolpidem

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

Midazolam e triazolam sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. L'utilizzo concomitante con Stribild può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti, che può essere associato a reazioni gravi e/o potenzialmente letali:

↑ buspirone

↑ clorazepato

↑ diazepam

↑ estazolam

↑ flurazepam

↑ midazolam somministrato per via orale

↑ triazolam

↑ zolpidem

L'utilizzo concomitante di Stribild e midazolam somministrato per via orale, triazolam, clorazepato, diazepam e flurazepam è controindicato. Con gli altri sedativi/ipnotici, può essere necessaria una riduzione della dose e si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni.

In caso di combinazioni con Stribild, si deve evitare di condurre veicoli e di utilizzare macchine pericolose a causa di una sedazione possibilmente prolungata rispetto alla somministrazione singola.

ANTIGOTTA

Colchicina5

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

L'utilizzo concomitante con Stribild può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questo medicamento:

↑ colchicina

Può essere necessaria una riduzione della dose di colchicina. Stribild non dovrebbe essere utilizzato in concomitanza con colchicina nei pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica.

CITOSTATICI E INIBITORI DELLA TIROSINCHINASI

Dasatinib

Imatinib

Nilotinib

Sorafenib

Sunitinib

Ciclofosfamide

Etoposide

Ifosfamide

Paclitaxel

Tamoxifene

Vincristina

Vinblastina

Le interazioni con i principi attivi di Stribild non sono state studiate.

A causa dell'inibizione del CYP3A e/o della P‑gp, cobicistat può portare a un aumento dell'esposizione a questi principi attivi e quindi a un maggiore rischio di tossicità. La somministrazione concomitante di Stribild dovrebbe avvenire con cautela e si raccomanda un rafforzato monitoraggio clinico. Può essere necessaria una riduzione della dose.

a Tutti i limiti di assenza di effetto («no effect») sono tra 70%‑143%, se non diversamente indicato

b Le esposizioni sono state coerenti con i dati storici

c Limite di assenza di effetto («no effect») tra 80%‑125%

1 Se sono disponibili dati da studi di interazione.

2 Studi condotti con elvitegravir potenziato con ritonavir.

3 Si tratta di medicamenti della stessa classe, per i quali si possono attendere interazioni simili.

4 Studio condotto con Stribild.

5 Non omologato in Svizzera.

6 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

7 Questo studio è stato condotto con atazanavir/cobicistat o darunavir/cobicistat.

8 Studio condotto con l'aggiunta di 100 mg di voxilaprevir per raggiungere le esposizioni di voxilaprevir attese nei pazienti con infezione da HCV.

9 Studio condotto con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + darunavir (800 mg) + ritonavir (100 mg).

10 Studio condotto con la compressa di combinazione a dose fissa di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato.

Studi condotti con ulteriori medicamenti

Sulla base degli studi di interazione condotti con i principi attivi di Stribild, non sono state osservate e non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative tra i principi attivi di Stribild e i seguenti medicamenti: entecavir, famciclovir, famotidina, omeprazolo, ribavirina e sertralina.

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Durante il trattamento con Stribild si deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace (cfr. «Interazioni»).

Gravidanza

Le esperienze cliniche relative all'utilizzo di Stribild in donne in gravidanza non sono disponibili o sono limitate. La prosecuzione delle esperienze nelle gestanti (tra 300 e 1000 esiti di gravidanza) non indica tuttavia un rischio di malformazioni o tossicità fetale/neonatale associato a emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Gli studi sugli animali non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale e fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (cfr. «Dati preclinici»).

È stata riportata una riduzione delle esposizioni minori ad elvitegravir e cobicistat durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. La minore concentrazione di cobicistat potrebbe non fornire un effetto potenziatore farmacocinetico sufficiente. La minore esposizione a elvitegravir può essere associata a un aumento del rischio di fallimento terapeutico e di trasmissione dell'infezione da HIV da madre a figlio. In considerazione di queste ridotte esposizioni (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»), non si dovrebbe avviare una terapia con Stribild durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante il trattamento con Stribild dovrebbero passare a un trattamento per l'HIV alternativo (cfr. «Posologia/impiego»).

Allattamento

Non è noto se elvitegravir o cobicistat passino nel latte materno umano. È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir passano nel latte materno. In studi sugli animali è stato dimostrato che elvitegravir e cobicistat passano nel latte materno. Sono disponibili solo informazioni insufficienti relative agli effetti di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sui neonati/bambini.

Le donne con infezione da HIV non dovrebbero in nessun caso allattare i propri bambini per evitare la trasmissione dell'HIV al lattante.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Stribild è stato riportato capogiro.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati che hanno una possibile o probabile relazione con Stribild sono stati nausea (16%) e diarrea (12%) (dati aggregati degli studi clinici di fase 3 GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103 per 144 settimane).

Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato sono stati riportati, in casi rari, disturbi della funzionalità renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), talvolta comportando anomalie ossee (raramente come concausa nelle fratture). Nei pazienti trattati con Stribild si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV, la conclusione della terapia con Stribild può essere associata a esacerbazioni acute severe dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti indesiderati di Stribild osservati negli studi clinici di fase 3 GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103, nonché gli effetti indesiderati del trattamento con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in associazione con altri medicamenti antiretrovirali osservati negli studi clinici e nell'esperienza postmarketing , sono elencati nella tabella 2 per classi di sistemi e organi e secondo la massima frequenza osservata. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati figurano in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) o raro (≥1/10'000, <1/1000).

Tabella 2: Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati associati a Stribild, sulla base degli studi clinici di fase 3 GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103, e degli effetti indesiderati del trattamento con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in associazione con altri medicamenti antiretrovirali osservati negli studi clinici e nell'esperienza postmarketing

Frequenza

Effetto indesiderato

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comune:

Neutropenia1

Non comune:

Anemia1,2

Disturbi del sistema immunitario:

Comune:

Reazione allergica1

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Molto comune:

Ipofosfatemia (12%)1,3

Comune:

Iperglicemia1, ipertrigliceridemia1, appetito ridotto

Non comune:

Ipokaliemia,3

Raro:

Acidosi lattica1

Disturbi psichiatrici:

Comune:

Insonnia, sogni anormali

Non comune:

Idea suicida e tentato suicidio (in pazienti con depressione preesistente o patologia psichiatrica), depressione

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune:

Cefalea (10%), capogiro (13%)

Patologie gastrointestinali:

Molto comune:

Diarrea (23%), vomito (10%), nausea (20%)

Comune:

Amilasi aumentate incluso aumento dell'amilasi pancreatica1, lipasi sierica aumentata1, dolore addominale, dispepsia, stipsi, distensione addominale1, flatulenza

Non comune:

Pancreatite1

Patologie epatobiliari:

Comune:

Transaminasi aumentate1, iperbilirubinemia1

Raro:

Steatosi epatica1, epatite1

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune:

Esantema vescicolo-bolloso1, esantema pustoloso1, esantema maculo-papuloso1, prurito1, orticaria1, esantema, alterazione del colore della cute (aumento della pigmentazione)1,2

Non comune:

Angioedema1

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Molto comune:

Creatinchinasi aumentata (10%)1

Non comune:

Rabdomiolisi1,3, debolezza muscolare1,3

Raro:

Osteomalacia (manifestata come dolore osseo e raramente concausa nelle fratture)1,3,5, miopatia1,3

Patologie renali e urinarie:

Comune:

Creatinina ematica aumentata4

Non comune:

Insufficienza renale4, tubulopatia renale prossimale inclusa sindrome di Fanconi acquisita4, proteinuria

Raro:

Necrosi tubulare acuta1, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)1,5, diabete insipido nefrogeno1

Patologie sistemiche:

Comune:

Dolori1, astenia1, stanchezza

1 Questo effetto indesiderato non è stato osservato negli studi clinici di fase 3 di Stribild, bensì segnalato nell'ambito di studi clinici o dell'esperienza postmarketing con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato, quando questi sono stati utilizzati con altri medicamenti antiretrovirali.

2 In pazienti pediatrici che assumevano emtricitabina era comune l'anemia e molto comune l'alterazione del colore della cute (aumento della pigmentazione).

3 Questo effetto indesiderato può manifestarsi a seguito di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di questa patologia non si ipotizza alcun nesso causale con tenofovir disoproxil fumarato.

4 Per ulteriori dettagli cfr. paragrafo sottostante.

5 Questo effetto indesiderato è stato segnalato nell'ambito della sorveglianza postmarketing di emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, questo effetto indesiderato non è stato osservato né in studi clinici randomizzati controllati con emtricitabina in adulti o bambini con infezione da HIV, né in studi clinici randomizzati controllati con tenofovir disoproxil fumarato o nell'ambito del cosiddetto programma di accesso allargato (expanded access programm) per tenofovir disoproxil fumarato. La categoria di frequenza è una stima fondata su calcoli statistici che si basano sul totale dei pazienti trattati con emtricitabina in studi clinici randomizzati controllati (n = 1563) o in studi clinici randomizzati controllati e nell'ambito del programma di accesso allargato con tenofovir disoproxil fumarato (n = 7319).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Disturbo della funzionalità renale: poiché Stribild può causare danni renali, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Di norma, una volta arrestato tenofovir disoproxil fumarato, vi sono stati una risoluzione o un miglioramento della tubulopatia renale prossimale. Tuttavia, nonostante l'arresto di tenofovir disoproxil fumarato, in alcuni pazienti la riduzione della clearance della creatinina non è migliorata completamente. In pazienti che presentano un rischio di disturbo della funzionalità renale (ad esempio pazienti con fattori di rischio già esistenti per un disturbo della funzionalità renale, malattia da HIV in stadio avanzato o pazienti che ricevono in concomitanza medicamenti nefrotossici), è più elevato il rischio che, malgrado l'arresto di tenofovir disoproxil fumarato, non vi sia un recupero completo della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici in doppio cieco condotti con Stribild per 144 settimane, 13 pazienti (1,9%) nel gruppo Stribild (n = 701) e otto pazienti (2,3%) nel gruppo ATV/r+FTC/TDF (n = 355) hanno interrotto l'utilizzo del medicamento in studio a causa di effetti renali indesiderati. Di queste interruzioni, dieci si sono verificate nel gruppo Stribild e due nel gruppo ATV/r+FTC/TDF nelle prime 96 settimane. La tipologia di effetti renali indesiderati osservata con Stribild coincideva con le precedenti esperienze relative a tenofovir disoproxil fumarato. Quattro (0,6%) dei pazienti trattati con Stribild hanno sviluppato risultati di laboratorio corrispondenti al quadro di una tubulopatia renale prossimale e hanno perciò interrotto l'utilizzo di Stribild nel corso delle prime 48 settimane. Dalla 48a settimana alla 144a settimana non sono stati segnalati altri casi di tubulopatia renale prossimale. Due dei quattro pazienti presentavano già al basale un disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina stimata inferiore a 70 ml/min). I risultati di laboratorio dei quattro pazienti con segni di tubulopatia renale prossimale sono migliorati senza conseguenze cliniche dopo l'arresto di Stribild, ma non hanno raggiunto pienamente i valori iniziali in tutti i pazienti. Tre (0,8%) dei pazienti trattati con ATV/r+FTC/TDF hanno sviluppato risultati di laboratorio corrispondenti al quadro di una tubulopatia renale prossimale e hanno perciò interrotto l'utilizzo di ATV/r+FTC/TDF dopo la 96a settimana (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stato possibile dimostrare che il principio attivo cobicistat contenuto in Stribild riduce la clearance della creatinina stimata attraverso l'inibizione della secrezione tubulare di creatinina, senza influire sulla funzione glomerulare renale. Negli studi GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103, le riduzioni della clearance della creatinina stimata si sono verificate precocemente durante il trattamento con Stribild, stabilizzandosi tuttavia in seguito. La variazione media della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) secondo il metodo di Cockcroft‑Gault dopo 144 settimane di trattamento era di pari a ‑14,0 ± 16,6 ml/min per Stribild, ‑1,9 ± 17,9 ml/min per EFV/FTC/TDF e ‑9,8 ± 19,4 ml/min per ATV/r+FTC/TDF.

Poiché tenofovir disoproxil fumarato può avere un effetto nefrotossico, si raccomanda uno stretto monitoraggio della funzionalità renale in tutti i pazienti con disturbi della funzionalità renale trattati con Stribild (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Parametri metabolici: durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e della glicemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da riattivazione immunitaria: quando viene instaurata una ART, in pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state riportate anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow ed epatite autoimmune); tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o in caso di utilizzo a lungo termine di una ART. La frequenza d'insorgenza non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento: in pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV, si sono manifestate evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite dopo la conclusione del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Debolezza motoria generalizzata: in casi molto rari, durante il trattamento con analoghi nucleosidici è stata osservata una debolezza motoria generalizzata che, dal punto di vista clinico, assomigliava al quadro patologico della sindrome di Guillain-Barré. Tale debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia inclusa l'insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità (cfr. «Effetti indesiderati») e, se necessario, si devono avviare le appropriate misure terapeutiche di supporto generale.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Stribild. Poiché elvitegravir e cobicistat presentano un forte legame con le proteine, è improbabile che elvitegravir e cobicistat possano essere rimossi dal sangue in quantità significativa con l'emodialisi o la dialisi peritoneale. Fino al 30% della dose di emtricitabina e circa il 10% della dose di tenofovir possono essere eliminati con l'emodialisi. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati con la dialisi peritoneale.

Codice ATC

J05AR09

Meccanismo d'azione

Elvitegravir è un inibitore di trasferimento del filamento dell'integrasi dell'HIV‑1 (integrase strand transfer inhibitor, INSTI), enzima dell'HIV‑1 necessario per la replicazione virale. L'inibizione dell'integrasi impedisce l'integrazione del DNA dell'HIV‑1 nel DNA del genoma ospite, bloccando la formazione del provirus dell'HIV‑1 e la propagazione dell'infezione virale. Elvitegravir non inibisce le topoisomerasi umane I o II.

Cobicistat è un inibitore selettivo basato sul meccanismo del citocromo P450 del sottogruppo CYP3A. L'inibizione del metabolismo mediato dal CYP3A da parte di cobicistat aumenta l'esposizione sistemica ai substrati del CYP3A, come elvitegravir, per cui la biodisponibilità è limitata e l'emivita è ridotta dal metabolismo dipendente dal CYP3A.

Emtricitabina è un analogo nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo in tenofovir, un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotidico) di adenosina monofosfato. Sia emtricitabina sia tenofovir hanno un'attività specifica contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV‑1 e HIV‑2) e il virus dell'epatite B.

Emtricitabina e tenofovir vengono fosforilati attraverso enzimi cellulari in emtricitabina trifosfato respettivamente tenofovir difosfato. Studi in vitro dimostrano che sia emtricitabina sia tenofovir, quando combinati in colture cellulari, possono essere fosforilati completamente. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa dell'HIV‑1, determinando così un'interruzione nella catena del DNA.

Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato inibiscono le DNA polimerasi dei mammiferi soltanto in misura minima. Non sono emersi indizi di tossicità mitocondriale in vitro o in vivo.

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro

La triplice combinazione di elvitegravir, emtricitabina e tenofovir ha mostrato attività antivirale sinergica in coltura cellulare. Negli studi, la sinergia antivirale di elvitegravir, emtricitabina e tenofovir è stata mantenuta anche in presenza concomitante di cobicistat.

L'attività antivirale di elvitegravir contro isolati di laboratorio e clinici di HIV‑1 è stata studiata in cellule linfoblastoidi, in monociti/macrofagi e in linfociti periferici, e i valori della concentrazione efficace al 50% (EC50) compresi nell'intervallo tra 0,02 e 1,7 nM. In coltura cellulare, elvitegravir ha mostrato attività antivirale contro i sottotipi di HIV‑1 A, B, C, D, E, F, G e O (valori di EC50 nell'intervallo tra 0,1 e 1,3 nM) e attività contro HIV‑2 (valore di EC50 di 0,53 nM). Per l'attività antivirale di elvitegravir con medicamenti antiretrovirali, in studi con combinazioni a due, sono stati osservati effetti da additivi a sinergici quando combinati con inibitori nucleos(t)idici della transcrittasi inversa (NRTIs) (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir o zidovudina), inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTIs) (efavirenz, etravirina o nevirapina), inibitori della proteasi (PIs) (amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir o tipranavir), l'inibitore di trasferimento del filamento dell'integrasi (INSTI) raltegravir, l'inibitore della fusione enfuvirtide o l'antagonista del corecettore CCR5 maraviroc. Non sono stati osservati effetti antagonisti per queste combinazioni.

Cobicistat non presenta un'attività rilevabile contro HIV e non esercita un effetto inibitore o promotore sugli effetti antivirali di elvitegravir, emtricitabina o tenofovir.

L'attività antivirale di emtricitabina contro isolati di laboratorio e clinici di HIV‑1 è stata studiata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI‑CCR5 e in cellule mononucleate del sangue periferico. I valori di EC50 di emtricitabina sono rusultati nell'intervallo tra 0,0013 e 0,64 µM.

In coltura cellulare, emtricitabina ha mostrato attività antivirale contro i sottotipi di HIV‑1 A, B, C, D, E, F e G (valori di EC50 nell'intervallo tra 0,007 e 0,075 μM) e ha mostrato attività ceppo specifica contro HIV‑2 (valori di EC50 nell'intervallo tra 0,007 e 1,5 μM).

In studi farmacologici con la combinazione a due di emtricitabina e NRTIs (abacavir, didanosina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina), NNRTIs (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina), PIs (amprenavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) e l'INSTI elvitegravir, sono stati osservati effetti da additivi a sinergici. Non sono stati osservati effetti antagonisti per queste combinazioni.

L'attività antivirale di tenofovir contro isolati di laboratorio e clinici di HIV‑1 è stata studiata in linee cellulari linfoblastoidi, monociti/macrofagi primari e linfociti periferici. I valori di EC50 per tenofovir erano compresi nell'intervallo tra 0,04 e 8,5 µM. In coltura cellulare, tenofovir ha mostrato attività antivirale contro i sottotipi di HIV‑1 A, B, C, D, E, F, G e O (valori di EC50 nell'intervallo tra 0,5 e 2,2 µM) e attività ceppo specifica contro HIV‑2 (valori di EC50 nell'intervallo tra 1,6 e 5,5 µM).

In studi farmacologici con la combinazione a due di tenofovir e NRTIs (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina e zidovudina), NNRTIs (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina) e PIs (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) sono stati osservati effetti da additivi a sinergici. Non sono stati osservati effetti antagonisti per queste combinazioni.

Resistenza

In vitro e in alcuni pazienti con infezione da HIV‑1 è stata osservata resistenza a emtricitabina o a tenofovir; a causa dello sviluppo della sostituzione M184V o M184I nella transcrittasi inversa per emtricitabina e dello sviluppo della sostituzione K65R nella trascrittasi inversa per tenofovir. Inoltre, è stata selezionata da tenofovir una sostituzione K70E nella transcrittasi inversa dell'HIV‑1. Quest'ultima determina una suscettibilità lievemente ridotta verso abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina.

I virus resistenti a emtricitabina con la sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata a lamivudina, ma sono rimasti suscettibili a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La sostituzione K65R può essere selezionata anche da abacavir, stavudina o didanosina e determina una ridotta suscettibilità a questi principi attivi e a lamivudina, emtricitabina e tenofovir. L'utilizzo di tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato in pazienti in cui l'HIV‑1 presenta la sostituzione K65R.

I pazienti il cui HIV‑1 esprimeva tre o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs), che includeva una mutazione M41L o L210W della transcrittasi inversa, hanno mostrato una ridotta suscettibilità a tenofovir disoproxil fumarato.

Isolati di HIV‑1 con ridotta suscettibilità a elvitegravir sono stati selezionati in colture cellulari. La ridotta suscettibilità a elvitegravir era associata per lo più alle sostituzioni T66I, E92Q e Q148R nell'integrasi. In coltura cellulare, sono state osservate sostituzioni nell'integrasi aggiuntive, quali H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q e R263K. Elvitegravir ha mostrato in vitro una resistenza crociata alle sostituzioni T66A/K, Q148H/K e N155H, selezionate da raltegravir.

A seconda del tipo e del numero di sostituzioni, i virus resistenti a elvitegravir presentano una resistenza crociata di vario grado all'inibitore di trasferimento del filamento dell'integrasi raltegravir. I virus che esprimono le sostituzioni T66I/A mantengono la suscettibilità a raltegravir, mentre la maggior parte degli altri modelli di mutazione evidenzia una ridotta suscettibilità a raltegravir.

A causa della mancanza di attività antivirale di cobicistat, non è possibile dimostrare lo sviluppo di resistenza in vitro.

Non è stata dimostrata una resistenza crociata significativa fra gli isolati di HIV‑1 resistenti a elvitegravir ed emtricitabina o tenofovir, o fra le varianti resistenti a emtricitabina o tenofovir ed elvitegravir. Una importante resistenza crociata è stata osservata sia fra isolati di HIV‑1 resistenti a elvitegravir e raltegravir, sia fra isolati resistenti a emtricitabina e lamivudina. Questi isolati ottenuti di pazienti sono rimasti suscettibili ai PIs, ai NNRTIs e alla maggior parte degli altri NRTIs.

Resistenza in pazienti con infezione da HIV‑1 naïve al trattamento

In un'analisi aggregata in pazienti naïve agli antiretrovirali trattati con Stribild negli studi di fase 3 GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103 fino alla 144a settimana compresa, è stata effettuata una genotipizzazione sugli isolati plasmatici di HIV‑1 di tutti i pazienti che presentavano fallimento virologico confermato o un valore di RNA dell'HIV‑1> 400 copie/ml alla 48a settimana, alla 96a settimana, alla 144a settimana o al momento dell'interruzione anticipata dello studio. Dalla 144a settimana è stato rilevato, in 18 dei 42 pazienti, mediante dati genotipici da isolati valutabili, accoppiati al basale e dopo fallimento della terapia con Stribild, lo sviluppo di una o più sostituzioni primarie associate a resistenza a elvitegravir, emtricitabina o tenofovir (2,6%; 18/701 pazienti). Di questi 18 pazienti che hanno sviluppato resistenza virale, 13 hanno sviluppato la resistenza entro la 48a settimana, tre tra la 48a settimana e la 96a settimana e due tra la 96a settimana e la 144a settimana di trattamento. Si sono manifestate le seguenti sostituzioni: M184V/I (n = 17) e K65R (n = 5) nella transcrittasi inversa ed E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) e T97A (n = 1) nell'integrasi. In singoli casi sono comparse ulteriori sostituzioni nell'integrasi in aggiunta a una sostituzione primaria associata a resistenza agli INSTIs: H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q e G163R. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato una sostituzione associata a resistenza a elvitegravir ha sviluppato sostituzioni associate a resistenza sia a emtricitabina sia a elvitegravir. Dall'analisi fenotipica degli isolati ottenuti dei pazienti della popolazione dell'analisi di resistenza, sono emersi in 13/42 pazienti (31%) isolati di HIV‑1 con suscettibilità ridotta a elvitegravir, in 17/42 pazienti (40%) una ridotta suscettibilità a emtricitabina e in 2/42 pazienti (5%) una ridotta suscettibilità a tenofovir.

Nello studio GS‑US‑236‑0103, 27 pazienti trattati con Stribild presentavano al basale HIV‑1 con la sostituzione K103N associata agli NNRTIs nella transcrittasi inversa; in tali pazienti è stato raggiunto un successo virologico del trattamento (82% alla 144a settimana) paragonabile a quello della popolazione complessiva (78%), senza la comparsa di resistenza dell'HIV‑1 correlata al trattamento ad elvitegravir, emtricitabina o tenofovir.

Effetti sull'elettrocardiogramma

Gli effetti di cobicistat sull'elettrocardiogramma sono stati valutati in uno studio su 48 soggetti adulti sani. Cobicistat non ha prolungato l'intervallo QTcF a un dosaggio da 2 rispettivamente 4 volte superiore alla dose terapeutica raccomandata. Da 3 a 5 ore dopo la somministrazione di una dose di 250 mg di cobicistat, si è verificato un lieve rialzo dell'intervallo PR (+9,6 msec) durante la fase di Cmax. Questo risultato non è stato considerato clinicamente significativo.

In uno studio approfondito sul QT/QTc, elvitegravir non ha mostrato alcun effetto sull'intervallo QT/QTc e non ha causato un prolungamento dell'intervallo PR in 126 soggetti sani, sia alla dose terapeutica sia a dosi sovraterapeutiche di circa 2 volte la dose terapeutica raccomandata.

Efficacia clinica

In pazienti con infezione da HIV‑1 naïve al trattamento

La prova dell'efficacia di Stribild si basa sull'analisi dei dati alla 144a settimane dei due studi di fase 3 randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103, condotti in pazienti con infezione da HIV‑1 naïve al trattamento (n = 1408).

Nello studio GS‑US‑236‑0102, pazienti adulti con infezione da HIV‑1, naïve agli antiretrovirali, sono stati trattati con una dose quotidiana unica di Stribild o una dose quotidiana unica della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF). Nello studio GS‑US‑236‑0103, pazienti adulti con infezione da HIV‑1, naïve agli antiretrovirali, sono stati trattati con una dose quotidiana unica di Stribild o con una dose quotidiana unica di atazanavir potenziato con ritonavir (ATV/r) più una combinazione a dose fissa di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/TDF). Per entrambi gli studi, il tasso di risposta virologica dei due bracci di trattamento è stato valutato alla 48a settimana. Il tasso di risposta virologica è stato definito come il raggiungimento di una carica virale non più rilevabile (< 50 copie/ml di RNA dell'HIV‑1).

Le Tabelle 3 e 4 mostrano i valori al basale e i risultati del trattamento dei due studi GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103.

Tabella 3: Caratteristiche demografiche e valori al basale di pazienti adulti con infezione da HIV‑1 naïve agli antiretrovirali negli studi GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103

Studio GS‑US‑236‑0102

Studio GS‑US‑236‑0103

Stribild

n = 348

EFV/FTC/TDF

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r + FTC/TDF

n = 355

Caratteristiche demografiche

Età media, anni (intervallo)

38,0

(18‑67)

38,0

(19‑72)

Sesso

Maschile

89%

90%

Femminile

11%

10%

Etnia

Bianchi

63%

74%

Di colore/afroamericani

28%

17%

Asiatici

2%

5%

Altri

7%

4%

Parametri della malattia al basalea

Valore medio dell'RNA dell'HIV‑1 al basale (intervallo) log10 copie/ml

4,8

(2,6‑6,5)

4,8

(1,7-6,6)

Percentuale di pazienti con carica virale > 100'000 copie/ml

33

40

Valore medio della conta di cellule CD4+ al basale (intervallo), cellule/mm3

386

(3-1348)

370

(5-1132)

Percentuale di pazienti con conta delle cellule CD4+ ≤200 cellule/mm3

13

13

a I pazienti dei due studi sono stati stratificati all'inizio dello studio in base all'RNA dell'HIV‑1.

Tabella 4: Esito virologico del trattamento randomizzato negli studi GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103 alla 48a settimana a e alla 144a settimanab («snapshot di analisi»)

48a settimana

144a settimana

Studio GS‑US‑236‑0102

Studio GS‑US‑236‑0103

Studio GS‑US‑236‑0102

Studio GS‑US‑236‑0103

Stribild

n = 348

EFV/
FTC/
TDF

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r + FTC/
TDF

n = 355

Stribild

n = 348

EFV/
FTC/
TDF

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r + FTC/
TDF

n = 355

Successo virologico

RNA dell'HIV‑1< 50 copie/ml

88%

84%

90%

87%

80%

75%

78%

75%

Differenze nel trattamento

3,6% (IC al 95% = ‑1,6%; 8,8%)

3,0% (IC al 95% = ‑1,9%; 7,8%)

4,9% (IC al 95% = ‑1,3%; 11,1%)

3,1% (IC al 95% = ‑3,2%; 9,4%)

Fallimento virologicoc

7%

7%

5%

5%

7%

10%

8%

7%

Nessun dato virologico nella finestra temporale della 48a settimana o della 144a settimana

Interruzione del medicamento in studio a causa di eventi indesiderati (EI) o decessod

3%

5%

3%

5%

6%

8%

6%

8%

Interruzione del medicamento in studio per altre ragioni e ultima misurazione dell'RNA dell'HIV‑1 disponibile < 50 copie/mle

2%

3%

2%

3%

5%

7%

8%

9%

Dati assenti nella finestra temporale durante assunzione concomitante del medicamento in studio

0%

0%

0%

0%

1%

0%

1%

1%

a La finestra temporale della 48a settimana è definita come il periodo tra il giorno 309 e il giorno 378 (inclusi).

b La finestra temporale della 144a settimana è definita come il periodo tra il giorno 967 e il giorno 1050 (inclusi).

c Include i pazienti con ≥50 copie/ml nella finestra temporale della 48a settimana o della 144a settimana, i pazienti che hanno concluso anticipatamente lo studio per mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, i pazienti che hanno concluso lo studio per ragioni diverse da eventi indesiderati, decesso, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento della conclusione presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

d Include i pazienti che hanno concluso lo studio a causa di eventi indesiderati o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla fine della finestra temporale, se non sono stati ottenuti dati virologici durante il trattamento nella finestra specificata.

e Include i pazienti che hanno concluso lo studio per ragioni diverse da effetti indesiderati, decesso, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, ad es. revoca del consenso, persi al follow-up (Loss to Follow-Up), ecc.

Stribild ha soddisfatto i criteri di non inferiorità tramite il raggiungimento di una concentrazione di RNA dell'HIV‑1< 50 copie/ml, in confronto a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e in confronto ad atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Nello studio GS‑US‑236‑0102, l'aumento medio della conta di cellule CD4+ alla 48a settimana rispetto al valore basale è stato di 239 cellule/mm3 nei pazienti trattati con Stribild e di 206 cellule/mm3 nei pazienti trattati con EFV/FTC/TDF. Alla 144a settimana, l'aumento medio della conta di cellule CD4+ rispetto al valore basale è stato di 321 cellule/mm3 nei pazienti trattati con Stribild e di 300 cellule/mm3 nei pazienti trattati con EFV/FTC/TDF. Nello Studio GS‑US‑236‑0103, l'aumento medio della conta di cellule CD4+ alla 48a settimana rispetto al valore basale è stato di 207 cellule/mm3 nei pazienti trattati con Stribild e di 211 cellule/mm3 nei pazienti trattati con ATV/r + FTC/TDF. Alla 144a settimana, l'aumento medio della conta di cellule CD4+ rispetto al valore basale è stato di 280 cellule/mm3 nei pazienti trattati con Stribild e di 293 cellule/mm3 nei pazienti trattati con ATV/r+FTC/TDF.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di Stribild con un pasto, nei pazienti con infezione da HIV‑1, le concentrazioni plasmatiche massime di elvitegravir sono state misurate 4 ore dopo l'assunzione, quelle di cobicistat dopo 3 ore, quelle di emtricitabina dopo 3 ore e quelle di tenofovir, dopo rapida conversione di tenofovir disoproxil fumarato, dopo 2 ore. I valori medi di Cmax, AUCtau e Ctrough (valore medio ± DS) allo stato stazionario, dopo somministrazione ripetuta di Stribild in pazienti con infezione da HIV‑1, erano per elvitegravir di 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml e 0,45 ± 0,26 µg/ml, ciò che da un quoziente di inibizione di circa 10 (rapporto Ctrough / IC95 del virus HIV‑1 di tipo selvatico corretto per il legame alle proteine). I valori medi corrispondenti di Cmax, AUCtau e Ctrough (valore medio ± DS) allo stato stazionario erano per cobicistat di 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml e 0,05 ± 0,13 µg/ml, per emtricitabina 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml e 0,14 ± 0,25 µg/ml e per tenofovir 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml e 0,1 ± 0,08 µg/ml.

Rispetto all'assunzione a digiuno, la somministrazione di Stribild con un pasto leggero (circa 373 kcal, 20% di grassi) o con un pasto ricco di grassi (circa 800 kcal, 50% di grassi) ha determinato un'esposizione aumentata a elvitegravir e a tenofovir. Per elvitegravir, un pasto leggero ha determinato un aumento dei valori di Cmax e AUC del 22% e del 36%, mentre un pasto ricco di grassi ha determinato un aumento dei valori di Cmax e AUC del 56% e del 91%. I valori di Cmax e AUC di tenofovir sono aumentati del 20% e del 25% con un pasto leggero, mentre con un pasto ricco di grassi il valore di Cmax è rimasto invariato e il valore dell'AUC è aumentato del 25%. L'esposizione a cobicistat è rimasta invariata con un pasto leggero e, nonostante una lieve riduzione dei valori di Cmax e AUC del 24% e 18% con un pasto ricco di grassi, non sono state osservate differenze nell'effetto di potenziamento farmacologico di elvitegravir. L'esposizione a emtricitabina è rimasta invariata con un pasto leggero o con un pasto ricco di grassi.

Distribuzione

Elvitegravir si lega per il 98‑99% alle proteine plasmatiche umane, e il legame nell'intervallo da 1 ng/ml fino a 1600 ng/ml è indipendente dalla concentrazione del medicamento. Il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicamento era di 1,37. Cobicistat si lega per il 97-98% alle proteine plasmatiche umane e il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicamento era di 2.

Dopo somministrazione endovenosa, i volumi di distribuzione di emtricitabina e di tenofovir erano rispettivamente di circa 1,4 l/kg e 800 ml/kg. Dopo somministrazione orale di emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina e tenofovir vengono ampiamente distribuiti nell'intero organismo. Il legame in vitro di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è risultato inferiore al 4% e indipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,02 fino a 200 μg/ml. Al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima, il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicamento era di circa 1,0, mentre il rapporto medio tra concentrazione spermatica e plasmatica del medicamento era di circa 4,0. Il legame in vitro di tenofovir alle proteine plasmatiche o sieriche umane è risultato, nell'intervallo di concentrazione tra 0,01 e 25 μg/ml, inferiore allo 0,7% (proteine plasmatiche) e al 7,2% (proteine sieriche).

Metabolismo

In assenza di un potenziatore farmacocinetico (come cobicistat), elvitegravir subisce primariamente un metabolismo ossidativo tramite il CYP3A e secondariamente una glucuronidazione tramite gli enzimi UGT1A1 e UGT1A3. Dopo somministrazione orale di [14C]elvitegravir potenziato, nel plasma era presente prevalentemente elvitegravir e corrispondeva a circa il 94% della radioattività circolante. I metaboliti derivati da idrossilazione aromatica e alifatica o glucuronidazione sono rappresentati solo in concentrazioni molto modeste, presentano un'attività anti HIV nettamente minore e non contribuiscono all'attività antivirale complessiva di elvitegravir.

Cobicistat è metabolizzato tramite ossidazione da parte del CYP3A (catalizzatore principale) e del CYP2D6 (catalizzatore minore) e non viene glucuronizzato. Dopo somministrazione orale di [14C]cobicistat, il 99% della radioattività circolante nel plasma era dovuta a cobicistat immodificato.

Gli studi in vitro indicano che emtricitabina non è un inibitore degli enzimi del CYP umani. Dopo somministrazione di [14C]emtricitabina, la dose di emtricitabina è stata interamente escreta con le urine (circa 86%) e con le feci (circa 14%). Della sostanza recuperata nell'urina, il 13% della dose era presente sotto forma di tre presunti metaboliti. La biotrasformazione di emtricitabina include l'ossidazione della parte tiolica per formare 3'-solfossido diastereomeri (circa il 9% della dose) e la coniugazione con l'acido glucuronico per formare 2'‑O‑glucuronide (circa il 4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Studi in vitro hanno mostrato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati per gli enzimi del CYP. Inoltre, anche a concentrazioni notevolmente più elevate (circa 300 volte) di quelle osservate in vivo, tenofovir non ha inibito in vitro il metabolismo dei medicamenti mediato da una delle principali isoforme del CYP umano coinvolte nella biotrasformazione dei medicamenti (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil fumarato non ha avuto effetti su alcuna delle isoforme del CYP, ad eccezione del CYP1A1/2, per la quale è stata osservata una riduzione lieve (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo di un substrato di CYP1A1/2.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di [14C]elvitegravir/ritonavir, il 94,8% della dose di elvitegravir è stata ritrovata nelle feci, ciò che corrisponde all'eliminazione epatobiliare di elvitegravir. Il 6,7% della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine. L'emivita plasmatica terminale mediana di elvitegravir, dopo somministrazione di Stribild, è di circa 12,9 ore.

Dopo somministrazione orale di [14C]cobicistat, l'86% della dose di cobicistat è stata ritrovata nelle feci e l'8,2% nelle urine. L'emivita plasmatica terminale mediana di cobicistat dopo somministrazione di Stribild è di circa 3,5 ore e l'esposizione associata a cobicistat produce un valore di Ctrough di elvitegravir circa 10 volte superiore al valore di IC95 del virus HIV‑1 di tipo selvatico corretto per il legame alle proteine, a causa della riduzione persistente dell'attività enzimatica del CYP3A dovuta all'inibizione basata sul meccanismo.

Emtricitabina viene eliminata principalmente per via renale, e la dose viene escreta completamente con le urine (circa l'86%) e con le feci (circa il 14%). La clearance sistemica di emtricitabina è risultata mediamente di 307 ml/min. Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale, sia per filtrazione sia per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo (human organic anion transporter 1 [hOAT 1] e multidrug resistance‑associated protein 4 [MRP4]), mentre dopo somministrazione endovenosa circa il 70‑80% della dose viene escreta immodificata con le urine. La clearance apparente di tenofovir è risultata mediamente di circa 307 ml/min. La clearance renale è stata stimata a circa 210 ml/min, che è superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva svolge un ruolo importante nell'eliminazione di tenofovir. Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di tenofovir è di circa 12 fino a 18 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

La farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat non è stata pienamente studiata nei soggetti pediatrici. In generale, la farmacocinetica di elvitegravir nei pazienti pediatrici (di età da 12 fino a < 18 anni) e la farmacocinetica di emtricitabina nei bambini (di età da 4 mesi fino a 18 anni) sono paragonabili a quelle degli adulti. L'esposizione a tenofovir raggiunta in 8 pazienti pediatrici (di età da 12 fino a < 18 anni), dopo assunzione giornaliera di 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato (compressa), era simile a quella raggiunta negli adulti dopo assunzione giornaliera di 300 mg (cfr. «Posologia/impiego»).

La farmacocinetica di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir non è stata pienamente studiata nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) (cfr. «Posologia/impiego»).

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti associate al sesso o all'etnia per elvitegravir potenziato con cobicistat, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Disturbi della funzionalità epatica

Sia elvitegravir sia cobicistat vengono metabolizzati ed eliminati principalmente per via epatica. Uno studio sulla farmacocinetica di elvitegravir potenziato con cobicistat è stato condotto in pazienti non infetti da HIV‑1 con disturbo della funzionalità epatica moderato. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat tra pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato e volontari sani. Non è necessario un aggiustamento della dose di elvitegravir o cobicistat nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato. L'effetto di un disturbo della funzionalità epatica severo sulla farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat non è stato studiato. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l'effetto di un disturbo della funzionalità epatica dovrebbe essere limitato. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir in pazienti con un disturbo della funzionalità epatica. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con un disturbo della funzionalità epatica.

Coinfezione da epatite B e/o epatite C

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è stata pienamente studiata in pazienti con coinfezione da epatite B e/o C. Dati limitati ottenuti dalle analisi di farmacocinetica di popolazione (n = 24) indicano che la coinfezione con epatite B e/o C non ha effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a elvitegravir potenziato.

Disturbi della funzionalità renale

Uno studio sulla farmacocinetica di elvitegravir potenziato con cobicistat è stato condotto in pazienti non infetti da HIV‑1 con disturbo della funzionalità renale severo (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat tra i pazienti con un disturbo della funzionalità renale severo e volontari sani. Non è perciò necessario un aggiustamento della dose di elvitegravir o cobicistat nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale. La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir in pazienti con un disturbo della funzionalità renale è risultata modificata. Nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min o nei pazienti dializzati e con insufficienza renale terminale, i valori di Cmax e AUC di emtricitabina e tenofovir erano aumentati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza e postpartum

I risultati di uno studio clinico prospettico pubblicato (IMPAACT P1026s) dimostrano che, durante la gravidanza, il trattamento con medicamenti contenenti cobicistat ed elvitegravir porta a delle esposizioni più deboli a elvitegravir e cobicistat (tabella 5). La percentuale di donne in gravidanza soppresse virologicamente è stata pari al 76,5% nel secondo trimestre di gravidanza, al 92,3% nel terzo trimestre di gravidanza e al 76% dopo il parto. Non è stata osservata alcuna relazione tra soppressione virale ed esposizione a elvitegravir.

Tabella 5: Variazioni dei parametri farmacocinetici per elvitegravir e cobicistat dallo studio IMPAACT P1026s in donne trattate con medicamenti contenenti cobicistat ed elvitegravir durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza, rispetto ai dati postpartum accoppiati

Confronto con i dati postpartum accoppiati, n

Variazione percentuale media dei parametri farmacocinetici per elvitegravira

Variazione percentuale media dei parametri farmacocinetici per cobicistata

AUC24

Cmax

C24

AUC24

Cmax

C24

2T/PP, n = 14

↓ 24%b

↓ 8%

↓ 81%b

↓ 44%b

↓ 28%b

↓ 60%b

3T/PP, n = 24

↓ 44%b

↓ 28%b

↓ 89%b

↓ 59%b

↓ 38%b

↓ 76%b

2T = secondo trimestre; 3T = terzo trimestre; PP = postpartum

a confronti accoppiati

b p < 0,10 rispetto al postpartum

Elvitegravir in un test di mutagenesi batterica in vitro (test di Ames) e in un test del micronucleo in vivo eseguito nei ratti, a dosi fino a 2000 mg/kg, è risultato negativo. In un test di aberrazione cromosomica in vitro, elvitegravir è risultato negativo dopo attivazione metabolica; tuttavia, in assenza di attivazione metabolica è stata osservata una risposta equivoca.

In studi di cancerogenicità a lungo termine condotti nei ratti e nei topi, elvitegravir utilizzato per via orale non ha mostrato potenziale cancerogeno. Dopo un trattamento con cobicistat, sono stati osservati nei ratti adenomi e carcinomi della tiroide e ipertrofia centrolobulare del fegato. L'effetto potrebbe essere specifico per i ratti.

Cobicistat non ha mostrato potenziale mutageno o clastogeno in studi convenzionali di genotossicità.

In studi ex vivo con cobicistat e tessuti cardiaci isolati da conigli, sono stati osservati una ridotta durata del potenziale d'azione ed effetti inotropi negativi senza margini di sicurezza rispetto ai livelli di esposizione clinica. Gli studi in vivo nei cani indicano che cobicistat ha un basso potenziale di prolungamento del QT e, a concentrazioni almeno 11 volte superiori alla dose giornaliera raccomandata per l'uomo di 150 mg (cfr. «Proprietà/effetti», Effetti sull'elettrocardiogramma), può prolungare leggermente l'intervallo PR e ridurre lievemente la funzione ventricolare sinistra.

Nel ratto, cobicistat ha causato variazioni ematologiche (riduzione dell'emoglobina, degli eritrociti e dell'ematocrito e aumento dei trombociti) a concentrazioni che non hanno fornito un margine di sicurezza rispetto ai livelli di esposizione previsti nell'uomo.

Nei ratti trattati con cobicistat 125 mg/kg/die sono stati osservati un aumento delle perdite fetali dopo l'impianto e una riduzione del peso fetale associati a una riduzione significativa del peso corporeo della fattrice.

Emtricitabina non ha mostrato un potenziale mutageno o clastogeno in studi convenzionali di genotossicità. In studi di cancerogenicità a lungo termine condotti nei ratti e nei topi, emtricitabina non ha mostrato potenziale cancerogeno.

Gli studi preclinici su tenofovir disoproxil fumarato a livelli maggiori o uguali all'esposizione terapeutica umana, condotti in ratti, cani e scimmie, hanno mostrato una tossicità a carico delle ossa e dei reni e una riduzione della concentrazione di fosfato sierico. La tossicità ossea è stata diagnosticata sotto forma di osteomalacia (scimmie) e di ridotta densità minerale ossea (ratti e cani). Tenofovir disoproxil fumarato è risultato mutageno in un test del linfoma del topo in vitro, mentre il test di mutagenesi batterica (test di Ames) è risultato negativo. Tenofovir disoproxil fumarato è risultato negativo in un test del micronucleo in vivo eseguito in topi maschi a dosi fino a 2000 mg/kg. Nell'ambito di uno studio di cancerogenicità a lungo termine nei ratti, con l'utilizzo orale, tenofovir disoproxil fumarato non ha mostrato potenziale cancerogeno. Uno studio di cancerogenicità a lungo termine nei topi ha evidenziato, con l'utilizzo orale, una ridotta incidenza di carcinomi duodenali, probabilmente correlata all'elevata concentrazione locale nel tratto gastrointestinale determinata dall'elevato dosaggio di 600 mg/kg al giorno. Il meccanismo di formazione dei tumori nei topi e la sua potenziale rilevanza per l'essere umano sono incerti. In uno studio peri/postnatale con tenofovir disoproxil fumarato, la capacità di sopravvivenza e il peso dei cuccioli risultavano ridotti a dosi materne tossiche.

Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti dannosi di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere ben chiuso il flacone.

Il flacone è provvisto di una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante a base di gel di silice.

62673 (Swissmedic)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Giugno 2020

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).

Excipients

Noyau du comprimé: Croscarmellose sodique, hydroxypropyl cellulose, lactose monohydraté (10,9 mg), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, silice colloïdale, laurilsulfate de sodium (E487).

Enrobage: laque aluminique d'indigotine (E132), macrogol 3350 (E1521), alcool polyvinylique (partiellement hydrolisé) (E1203), talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Un comprimé pelliculé de Stribild contient 8,7 mg de sodium.

Comprimés pelliculés à 150 mg d'elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil).

Stribild est indiqué pour le traitement complet de l'infection à VIH‑1 chez les adultes naïfs de tout traitement antirétroviral.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.

Adultes

La dose recommandée de Stribild est d'un comprimé, à prendre une fois par jour avec un repas (voir «Pharmacocinétique»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie de Stribild n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child‑Pugh A) ou modérée (score de Child‑Pugh B). Stribild n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh C). Par conséquent, Stribild n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Si le traitement avec Stribild est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Le traitement par Stribild ne doit pas être initié chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 70 ml/min. Le traitement par Stribild doit être arrêté si la clairance de la créatinine estimée diminue en dessous de 50 ml/min lors du traitement par Stribild, car cela nécessite d'ajuster l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, ce que ne permet pas le comprimé de l'association fixe (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»). Stribild doit être administré avec précaution aux patients âgés (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

L'utilisation de Stribild n'est pas recommandée chez les patients en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité (voir «Pharmacocinétique»).

Grossesse et post-partum

Le traitement par cobicistat et elvitégravir pendant la grossesse entraîne une exposition plus faible au cobicistat et à l'elvitégravir (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Par conséquent, aucun traitement par Stribild ne doit être instauré pendant la grossesse et le traitement des femmes qui débutent une grossesse pendant un traitement par Stribild doit être changé (voir «Grossesse, Allaitement»).

Prise retardée

Si le patient oublie de prendre une dose de Stribild et s'en aperçoit dans les 18 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Stribild dès que possible, avec un repas, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si le patient oublie de prendre une dose de Stribild et s'en aperçoit plus de 18 heures après l'heure de prise habituelle, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.

Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de Stribild, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d'une heure après la prise de Stribild, il n'a pas besoin de prendre une autre dose.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés ne doivent pas être croqués ni écrasés.

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.

La co-administration de médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) à faible marge thérapeutique ou dont la clairance est fortement dépendante de CYP3A et pour lesquels les concentrations plasmatiques élevées, sont associés à des évènements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée, De même, la co-administration de médicaments qui sont de puissants inducteurs de CYP3A est contre-indiquée, car il est possible d'aboutir à une perte de la réponse virologique et à une éventuelle résistance à Stribild. La co-administration des médicaments suivants (liste non exhaustive) est contre-indiquée (voir «Interactions»):

  • antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques: alfuzosine
  • antiarythmiques: amiodarone, quinidine
  • antimycobactériens: rifampicine, rifabutine
  • anticonvulsivants, tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, le topiramate
  • agents de motilité gastro-intestinale: cisapride
  • antagonistes des récepteurs de l'endothéline: bosentan
  • dérivés de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine
  • inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: lovastatine, simvastatine
  • neuroleptiques: pimozide
  • inhibiteurs directs de la thrombine par voie orale: dabigatran
  • inhibiteurs de la PDE-5: sildénafil, utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, et vardénafil
  • produits à base de plantes: millepertuis (Hypericum perforatum)
  • sédatifs/hypnotiques: midazolam par voie orale, triazolam, clorazépate, diazépam, flurazépam
  • glucocorticoïdes systémiques: dexaméthasone

Faiblesse motrice généralisée

Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain‑Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).

Fonction rénale

L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par voie rénale rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas de défaillance rénale, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été observés lors de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»). Le cobicistat peut provoquer de légères augmentations de la créatinine sérique et de faibles diminutions de la clairance de la créatinine estimée, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale. Les données actuelles sont insuffisantes pour permettre de déterminer si la co-administration de ténofovir et de cobicistat est associée à un risque plus élevé d'insuffisance rénale par rapport aux traitements par ténofovir sans cobicistat.

Dans les études cliniques menées en double aveugle avec Stribild pendant 144 semaines, 13 (1,9%) patients du groupe Stribild (n = 701) et 8 (2,3%) patients du groupe ATV/r+FTC/TDF (n = 355) ont arrêté la prise du traitement de l'étude en raison d'un effet indésirable au niveau rénal. Parmi ces arrêts, dix dans le groupe Stribild et deux dans le groupe ATV/r+FTC/TDF se sont produits au cours des 96 premières semaines. Les types d'effets indésirables observés avec Stribild au niveau rénal correspondent à ceux déjà observés avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Chez quatre (0,6%) patients traités par Stribild, les analyses biologiques ont évoqué une tubulopathie rénale proximale ayant mené à l'arrêt de Stribild au cours des 48 premières semaines. Aucun cas supplémentaire de tubulopathie rénale proximale n'a été rapporté entre la semaine 48 et la semaine 144. Deux des quatre patients avaient une insuffisance rénale (c'est-à-dire une clairance de la créatinine estimée inférieure à 70 ml/min) à l'initiation de l'étude. Chez ces quatre patients, les analyses biologiques évocatrices d'une tubulopathie rénale proximale se sont améliorées, sans conséquences cliniques, après l'arrêt de Stribild. Cependant, elles ne sont pas complètement revenues aux valeurs initiales chez tous les patients. Chez trois (0,8%) patients ayant reçu le traitement ATV/r+FTC/TDF, les analyses biologiques ont évoqué une tubulopathie rénale proximale ayant mené à l'arrêt du traitement ATV/r+FTC/TDF après la semaine 96.

Il a été démontré que le cobicistat contenu dans Stribild provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale. Dans les études GS‑US‑236‑0102 et GS‑US‑236‑0103, des diminutions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites à un stade précoce du traitement par Stribild, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 144 semaines de traitement, la variation moyenne du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft‑Gault était de ‑14,0 ± 16,6 ml/min pour Stribild, ‑1,9 ± 17,9 ml/min pour EFV/FTC/TDF et ‑9,8 ± 19,4 ml/min pour ATV/r+FTC/TDF.

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine et de déterminer la glycosurie et la protéinurie chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Stribild ne doit pas être initié chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 70 ml/min. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine, phosphate sérique, glycosurie et protéinurie) toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois pendant la durée du traitement par Stribild. Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Chez tous les patients traités par Stribild présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine <50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Effets indésirables»). L'interruption du traitement par Stribild doit être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.

Le traitement par Stribild doit être arrêté chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), car cela nécessite d'ajuster l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, ce que ne permet pas le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

L'utilisation de Stribild doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec un médicament néphrotoxique. Si l'association de Stribild et d'agents néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine (voir «Interactions»).

Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Stribild est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.

Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris la protéine de transport human organic anion transporter (hOAT) 1 (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Cette protéine de transport rénal pourrait être responsable de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant la protéine de transport hOAT 1 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. Il semble peu vraisemblable que les autres principes actifs de Stribild affectent le transport du ténofovir par la protéine hOAT 1. La co‑administration de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.

Maladie hépatique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Stribild n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat et du ténofovir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Stribild n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh C). Aucun ajustement de la posologie de Stribild n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child‑Pugh A) ou modérée (score de Child‑Pugh B) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)

Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.

En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.

L'arrêt du traitement par Stribild chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Stribild doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Stribild. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.

Co‑administration d'autres médicaments

Stribild est indiqué pour le traitement complet de l'infection par le VIH‑1 et n'a pas besoin d'être associé à d'autres médicaments antirétroviraux utilisés pour traiter cette infection. Stribild ne doit pas être co‑administré avec des inhibiteurs de protéase ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs), en raison du risque d'interactions médicamenteuses et de propriétés pharmacocinétiques modifiées/non optimales du cobicistat, de l'elvitégravir et/ou du médicament co-administré.

Stribild ne doit pas être administré conjointement à d'autres médicaments contenant l'un de ses principes actifs, de l'emtricitabine, ou du ténofovir disoproxil ni à d'autres médicaments contenant du ténofovir alafénamide. En raison de la similarité entre l'emtricitabine et la lamivudine, Stribild ne doit pas être co‑administré avec des médicaments contenant de la lamivudine ou d'autres analogues de la cytidine (voir «Interactions»). En raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur le cytochrome P450 (CYP)3A, Stribild ne doit pas être co‑administré avec des médicaments ou traitements contenant du ritonavir. Stribild ne doit pas être co‑administré avec l'adéfovir dipivoxil.

La co-administration de cobicistat (un des principes actifs de Stribild) avec des médicaments dont le(s) métabolite(s) actif(s) est/sont formé(s) par le CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ce métabolite actif/de ces métabolites actifs, ce qui peut avoir pour conséquence la perte de leur effet thérapeutique (voir «Interactions» et tableau 1).

Didanosine: La co‑administration n'est pas recommandée (voir «Interactions»). La co‑administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.

La co-administration de Stribild et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (par exemple le propionate de fluticasone ou d'autres corticostéroïdes pris par voie nasale ou en inhalation) peut augmenter le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes comme le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne. Le risque d'insuffisance surrénalienne aiguë/de défaillance surrénalienne peut également être accru après l'arrêt de l'association thérapeutique de Stribild et de ces corticostéroïdes.

La co-administration de corticoïdes métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs aux risques. Dans ce cas, les patients doivent être surveillés à la recherche d'éventuels effets systémiques des corticostéroïdes. D'autres corticostéroïdes dont le métabolisme est moins dépendant du CYP3A, par exemple la béclométhasone prise par voie intranasale ou en inhalation, doivent être envisagés, en particulier pour l'utilisation à long terme (voir «Interactions»).

Administration de certains virostatiques de l'hépatite C

En cas de co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec du lédipasvir/sofosbuvir, du sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, il est prouvé que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentent, en particulier en cas de traitement concomitant contre l'infection par le VIH à base de fumarate de ténofovir disoproxil et de booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobiscistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et d'un booster pharmacocinétique n'a pas été démontrée. La co-administration de lédipasvir/sofosbuvir et Stribild n'est pas recommandée (voir «Interactions»). Il est indispensable d'évaluer les risques et avantages potentiels de la co-administration de sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et de Stribild en particulier chez les patients présentant un risque accru d'insuffisance rénale. Les patients sous Stribild en association avec du sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir doivent faire l'objet d'une surveillance stricte des effets indésirables lié au fumarate de ténofovir disoproxil.

Stribild ne doit pas être utilisé en concomitance avec des inhibiteurs de protéase dans le traitement de l'infection par le VHC, à moins de disposer de données d'études d'interaction ou d'expériences cliniques qui appuient une co-administration (voir «Interactions»).

Transmission du VIH

Bien qu'il ait été démontré que le contrôle virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Infections opportunistes

L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Stribild ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART) et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.

Effets osseux

Dans l'étude de phase 3 GS‑US‑236‑0103, la densité minérale osseuse (DMO) a été évaluée chez un sous-groupe de 120 patients (groupe Stribild n = 54; groupe atazanavir potentialisé par le ritonavir [ATV/r] plus emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil [FTC/TDF] n = 66). Les baisses moyennes de la DMO, exprimées en pourcentage, entre l'initiation du traitement et la semaine 144, étaient comparables dans le groupe Stribild et le groupe ATV/r+FTC/TDF au niveau du rachis lombaire (‑1,43% contre ‑3,68% respectivement) et de la hanche (‑2,83% contre ‑3,77% respectivement). Dans les études de phase 3 GS‑US‑236‑0102 et GS‑US‑236‑0103, des fractures osseuses ont été observées chez 27 patients (3,9%) du groupe Stribild, 8 patients (2,3%) du groupe éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) et 19 patients (5,4%) du groupe ATV/r+FTC/TDF.

Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques à la semaine 144.

Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir «Effets indésirables»). La suspicion d'anomalies osseuses impose la consultation d'un spécialiste.

Patients âgés

On dispose de données limitées concernant l'utilisation de Stribild chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, le traitement par Stribild de ces patients devra se faire avec prudence.

Excipients

Stribild contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. que Stribild est essentiellement «sans sodium».

Stribild contient 10,9 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Étant donné que Stribild contient de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées pour ces différents principes actifs peuvent aussi se produire avec Stribild. Stribild est indiqué pour le traitement complet de l'infection par le VIH‑1 et n'a pas besoin d'être associé à d'autres médicaments antirétroviraux utilisés pour traiter cette infection. Ce document ne contient donc aucune information relative aux interactions médicamenteuses avec d'autres médicaments antirétroviraux (y compris les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse) (voir «Mises en garde et précautions»). Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Le cobicistat est un substrat du CYP3A et un puissant inhibiteur de ce dernier. Le cobicistat est également un faible inhibiteur du CYP2D6 et il est métabolisé par ce cytochrome, dans une moindre mesure. La glycoprotéine P (P‑gp), la BCRP, l'OATP1B1 et l'OATP1B3 font partie des transporteurs que le cobicistat inhibe.

La co‑administration de Stribild avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A ou le CYP2D6, ou qui sont des substrats de la P‑gp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3, peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui peut accentuer ou prolonger leur effet thérapeutique et les effets indésirables leur étant associés. La co-administration de Stribild avec des médicaments dont le(s) métabolite(s) actif(s) est/sont formés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ce métabolite actif/de ces métabolites actifs, ce qui peut avoir pour conséquence la perte de leur effet thérapeutique (voir «Mises en garde et précautions» et tableau 1).

La co‑administration de Stribild avec des médicaments qui inhibent le CYP3A peut provoquer une baisse de la clairance du cobicistat, ce qui se traduit par une augmentation des concentrations plasmatiques de cobicistat.

L'elvitégravir est un inducteur enzymatique léger et il peut potentiellement induire le CYP2C9 et/ou les enzymes UGT. Par conséquent, il peut provoquer une diminution de la concentration plasmatique des substrats de ces enzymes. L'elvitégravir est métabolisé par le CYP3A et, dans une moindre mesure, par l'UGT1A1. Les médicaments inducteurs du CYP3A devraient donc augmenter la clairance de l'elvitégravir, entraînant une diminution de la concentration plasmatique de l'elvitégravir et, par conséquent, une perte d'effet thérapeutique de Stribild, ainsi que le développement d'une résistance.

Utilisation concomitante contre-indiquée

La co‑administration de Stribild avec certains médicaments principalement métabolisés par le CYP3A ou de médicaments à faible marge thérapeutique, transportés par la glycoprotéine P (P‑gp) peut être à l'origine d'une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui engendre un risque de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir «Contre-indications»).

La co‑administration de Stribild avec certains médicaments inducteurs du CYP3A peut être à l'origine d'une diminution significative de la concentration plasmatique de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte d'effet thérapeutique ainsi que le développement d'une résistance (voir «Contre-indications»).

Utilisation concomitante non recommandée

(voir aussi «Mises en garde et précautions»)

Association fixe, Stribild ne doit pas être co‑administré avec d'autres médicaments contenant l'un des principes actifs emtricitabine ou fumarate de ténofovir disoproxil.

En raison de la similarité entre l'emtricitabine et la lamivudine, Stribild ne doit pas être co‑administré avec des médicaments contenant de la lamivudine ou d'autres analogues de la cytidine (voir «Mises en garde et précautions»). En raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur CYP3A, Stribild ne doit pas être co‑administré avec des médicaments ou traitements contenant du ritonavir. Stribild ne doit pas être co‑administré avec l'adéfovir dipivoxil.

Didanosine: La co‑administration de Stribild et de didanosine n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association de Stribild et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex., le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.

L'utilisation de Stribild doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine‑2).

Autres interactions

Les interactions entre les principes actifs de Stribild et les médicaments co-administrés sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation de, «↓» une diminution de, «↔» pas de modification, «t.i.d.» signifie trois fois par jour, «b.i.d.» deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour). Les interactions décrites reposent sur des études menées avec les principes actifs de Stribild administrés individuellement et/ou en association, ou constituent des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Stribild.

Tableau 1: Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives entre les principes actifs individuels de Stribild et d'autres médicaments

Médicament par classe thérapeutique

Effets sur la concentration de médicament

Rapport moyen (intervalle de confiance [IC] à 90%) des paramètres pharmacocinétiques1; Aucun effet = 1,00a

Recommandation concernant l'association avec Stribild

ANTI-INFECTIEUX

Antifongiques

Kétoconazole (200 mg b.i.d.)/Elvitégravir5 (150 mg q.d.)2

Elvitégravir:

↑ ASC: 1,48 (1,36; 1,62)

↑ Cmin: 1,67 (1,48; 1,88)

↔ Cmax: 1,17 (1,04; 1,33)

Les concentrations de kétoconazole et/ou de cobicistat peuvent augmenter en cas de co‑administration avec Stribild.

↑ Kétoconazole

↑ Cobicistat

Quand le kétoconazole est administré avec Stribild, la dose quotidienne maximale de kétoconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée pendant la co‑administration.

Itraconazole3

Voriconazole3

Posaconazole3

Fluconazole3

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Les concentrations d'itraconazole, de posaconazole et de fluconazole peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat. Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer en cas de co-administration avec Stribild:

↑ Itraconazole

↓ ou ↑ Voriconazole

↑ Posaconazole

↑ Fluconazole

↑ Cobicistat

↑ Elvitégravir

La co‑administration avec Stribild peut nécessiter une surveillance clinique. Quand l'itraconazole est administré avec Stribild, la dose quotidienne maximale d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour.

Il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfices/risques pour justifier l'utilisation concomitante du voriconazole et de Stribild.

Antimycobactériens

Rifabutine (150 mg un jour sur deux)/Elvitégravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)

Rifampicine

La co‑administration de rifabutine, un puissant inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance.

Rifabutine:

↔ ASC: 0,92 (0,83; 1,03)

↔ Cmin: 0,94 (0,85; 1,04)

↔ Cmax: 1,09 (0,98; 1,20)

25‑O-désacétyl‑rifabutine:

↑ ASC: 6,25 (5,08; 7,69)

↑ Cmin: 4,94 (4,04; 6,04)

↑ Cmax: 4,84 (4,09; 5,74)

Elvitégravir:

↔ ASC: 0,79 (0,74; 0,85)

↓ Cmin: 0,33 (0,27; 0,40)

↔ Cmax: 0,91 (0,84; 0,99)

La co‑administration de Stribild et de rifabutine ou de rifampicine est contre-indiquée.

Médicaments antiviraux contre le VHC

Lédipasvir/Sofosbuvir

Les interactions avec Stribild n'ont pas été étudiées.

La co-administration avec Stribild pourrait entraîner une exposition accrue au ténofovir. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil lors de l'administration avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été démontrée.

La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement avec le lédipasvir/sofosbuvir et Stribild n'a pas été démontrée (voir «Mises en garde et précautions»).

La co-administration avec Stribild n'est pas recommandée.

Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Elvitégravir/Cobicistat (150 mg/150 mg q.d.)

Observés:

Lédipasvir:

↑ ASC: 1,78 (1,64; 1,94)

↑ Cmin: 1,91 (1,76; 2,08)

↑ Cmax: 1,63 (1,51; 1,75)

Sofosbuvir:

↑ ASC: 1,36 (1,21; 1,52)

↑ Cmax: 1,33 (1,14; 1,56)

GS‑3310076:

↑ ASC: 1,44 (1,41; 1,48)

↑ Cmin: 1,53 (1,47; 1,59)

↑ Cmax: 1,33 (1,22; 1,44)

Elvitégravir:

↔ ASC: 1,02 (0,95; 1,09)

↑ Cmin: 1,36 (1,23; 1,49)

↔ Cmax: 0,88 (0,82; 0,95)

Cobicistat:

↑ ASC: 1,59 (1,49; 1,70)

↑ Cmin: 4,25 (3,47; 5,22)

↔ Cmax: 1,25 (1,18; 1,32)

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Elvitegravir/Cobicistat/
Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (150 mg/150 mg/200 mg/ 300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

↔ ASC: 1,24 (1,13; 1,37)

↔ Cmax: 1,01 (0,85; 1,19)

GS‑3310076:

↔ ASC: 1,35 (1,30; 1,40)

↔ Cmax: 1,13 (1,07; 1,18)

↑ Cmin: 1,45 (1,38; 1,52)

Velpatasvir:

↔ ASC: 1,19 (1,06; 1,34)

↔ Cmax: 1,05 (0,93; 1,19)

↑ Cmin: 1,37 (1,22; 1,54)

Elvitégravir:

↔ ASC: 0,93 (0,87; 0,99)

↔ Cmax: 0,93 (0,86; 1,00)

↔ Cmin: 0,97 (0,91; 1,04)

Cobicistat:

↔ ASC: 1,23 (1,17; 1,29)

↔ Cmax: 1,11 (1,06; 1,17)

↑ Cmin: 1,71 (1,54; 1,90)

Emtricitabine:

↔ ASC: 1,01 (0,98; 1,04)

↔ Cmax: 1,02 (0,97; 1,08)

↔ Cmin: 1,06 (1,01; 1,11)

Ténofovir:

↔ ASC: 1,35 (1,29; 1,42)

↑ Cmax: 1,36 (1,25; 1,47)

↑ Cmin: 1,45 (1,39; 1,51)

Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de Stribild et de sofosbuvir/velpatasvir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles de la fonction rénale.

La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. cobicistat) n'a pas été confirmée.

L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

Sofosbuvir/Velpatasvir/

Voxilaprévir (400 mg/100 mg/

100 mg+100 mg q.d.)8 +

Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)9

La co-administration avec Stribild pourrait entraîner une exposition accrue au ténofovir.

Emtricitabine:

↔ ASC: 0,99 (0,96; 1,03)

↔ Cmax: 0,88 (0,82; 0,94)

↔ Cmin: 1,20 (1,15; 1,26)

Ténofovir:

↑ ASC: 1,39 (1,32; 1,46)

↑ Cmax: 1,48 (1,36; 1,61)

↑ Cmin: 1,47 (1,38; 1,56)

Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de Stribild et sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprévir peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles de la fonction rénale.

La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprévir et un booster pharmacocinétique (p.ex. cobicistat) n'a pas été confirmée.

L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

Sofosbuvir/Velpatasvir/

Voxilaprévir (400 mg/ 100 mg/100 mg+100 mg q.d.)8 +

Elvitégravir/Cobicistat/

(150 mg/150 mg q.d.)10

Sofosbuvir:

↔ ASC: 1,22 (1,12; 1,32)

↑ Cmax: 1,27 (1,09; 1,48)

Cmin: N/A

GS-3310076:

↑ ASC: 1,43 (1,39; 1,47)

↔ Cmax: 1,28 (1,25; 1,32)

Cmin: N/A

Velpatasvir:

↔ ASC: 1,16 (1,06; 1,27)

↔ Cmax: 0,96 (0,89; 1,04)

↑ Cmin: 1,46 (1,30; 1,64)

Voxilaprévir:

↑ ASC: 2,71 (2,30; 3,19)

↑ Cmax: 1,92 (1,63; 2,26)

↑ Cmin: 4,50 (3,68; 5,50)

Elvitégravir:

↔ ASC: 0,94 (0,88; 1,00)

↔ Cmax: 0,79 (0,75; 0,85)

↑ Cmin: 1,32 (1,17; 1,49)

Cobicistat:

↑ ASC: 1,50 (1,44; 1,58)

↔ Cmax: 1,23 (1,18; 1,28)

↑ Cmin: 3,50 (3,01; 4,07)

Antibiotiques macrolides

Clarithromycine

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Les concentrations de clarithromycine et/ou de cobicistat peuvent être modifiées par la co‑administration de Stribild:

↑ Clarithromycine

↑ Cobicistat

↑ Elvitégravir

Aucun ajustement de la posologie de la clarithromycine n'est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (ClCr 60‑90 ml/min). Une surveillance clinique est recommandée chez les patients ayant une ClCr <90 ml/min. Chez les patients présentant une ClCr <60 ml/min, l'utilisation d'autres antibiotiques doit être envisagée.

Télithromycine5

Érythromycine

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Les concentrations de télithromycine, d'érythromycine et/ou de cobicistat peuvent être modifiées par la co‑administration de Stribild:

↑ Elvitégravir

↑ Érythromycine

↑ Télithromycine

↑ Cobicistat

Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration avec Stribild.

ANTICONVULSIVANTS

Carbamazépine

Oxcarbazépine

Phénobarbital

Phénytoïne

Topiramate

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

La co‑administration de phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, topiramate et oxcarbazépine, inducteurs du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance:

↓ Elvitégravir

↓ Cobicistat

La co‑administration de Stribild et de phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, topiramate et oxcarbazépine, inducteurs du CYP3A, est contre-indiquée.

Clonazépam

Éthosuximide

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Les concentrations de clonazépam et d'éthosuximide peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat:

↑ Clonazépam

↑ Éthosuximide

Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration avec Stribild.

GLUCOCORTICOÏDES

Tous les corticoïdes à l'exception des produits à usage cutané

Dexaméthasone

Corticostéroïdes principalement métabolisés par le CYP3A (notamment bétaméthosone, budésonide, fluticasone, mométasone, prednisone, triamcinolone)

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

La co‑administration de dexaméthasone, un inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance.

↓ Elvitégravir

↓ Cobicistat

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent augmenter s'ils sont administrés avec le cobicistat, ce qui peut probablement provoquer une suppression surrénalienne et une diminution de la concentration de cortisol sérique.

La co‑administration de Stribild et de dexaméthasone, inducteur du CYP3A, est contre-indiquée.

L'administration concomitante de Stribild et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (par exemple propionate de fluticasone ou autres corticostéroïdes pris en inhalation ou par voie nasale) peut augmenter le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes, notamment de syndrome de Cushing et de suppression surrénalienne.

La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs aux risques. Dans ce cas, les patients doivent être surveillés à la recherche d'éventuels effets systémiques des corticostéroïdes. D'autres corticostéroïdes dont le métabolisme est moins dépendant du CYP3A, par exemple la béclométhasone prise par voie intranasale ou en inhalation, doivent être envisagés, en particulier pour l'utilisation à long terme.

MÉDICAMENTS ou COMPLÉMENTS ALIMENTAIRES ORAUX CONTENANT DES CATIONS POLYVALENTS (p.ex. Mg, Al, Ca, Fe, Zn)

Suspension antiacide contenant du magnésium/de l'aluminium (dose unique de 20 ml)/Elvitégravir5 (dose unique de 50 mg)/Ritonavir (dose unique de 100 mg)

Elvitégravir (administration de la suspension antiacide après ± 2 heures):

↔ ASC: 0,80 (0,75; 0,86)

↔ Cmin: 0,80 (0,73; 0,89)

↔ Cmax: 0,79 (0,71; 0,88)

Elvitégravir (administration simultanée):

↓ ASC: 0,55 (0,50; 0,60)

↓ Cmin: 0,59 (0,52; 0,67)

↓ Cmax: 0,53 (0,47; 0,60)

Avec les antiacides, les concentrations plasmatiques d'elvitégravir sont diminuées en raison d'une complexation dans le tractus gastro-intestinal et non de modifications du pH gastrique.

Il est recommandé d'administrer Stribild au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d'antiacides, de médicaments ou de compléments alimentaires oraux contenant des cations polyvalents.

Pour obtenir des renseignements sur les autres agents antiacides (par exemple antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons), voir «Interactions», Études conduites avec d'autres médicaments.

Préparations de calcium ou de fer (y compris multivitamines)

Autres antiacides contenant des cations

Laxatifs contenant des cations

Sucralfate

Médicaments tamponnés

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Avec les antiacides, les médicaments ou compléments alimentaires oraux contenant des cations polyvalents, il est attendu que les concentrations plasmatiques d'elvitégravir soient diminuées en raison d'une complexation dans le tractus gastro-intestinal et non de modifications du pH gastrique.

ANTIDIABÉTIQUES ORAUX

Metformine

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Le cobicistat exerce une inhibition réversible sur MATE1 et les concentrations de metformine peuvent augmenter en cas de co‑administration avec Stribild.

Il est recommandé de surveiller attentivement le patient et d'ajuster la posologie de la metformine chez les patients sous Stribild.

ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES

Méthadone/Elvitégravir5/

Cobicistat

R-méthadone:

↔ ASC: 1,07 (0,96; 1,19)

↔ Cmin: 1,10 (0,95; 1,28)

↔ Cmax: 1,01 (0,91; 1,13)

S-méthadone:

↔ ASC: 1,00 (0,89; 1,12)

↔ Cmin: 1,02 (0,89; 1,17)

↔ Cmax: 0,96 (0,87; 1,06)

Cobicistatb:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Elvitégravirb:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Aucun ajustement de la posologie de la méthadone n'est nécessaire.

Méthadone/Fumarate de ténofovir disoproxil

Méthadone:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Ténofovir:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Buprénorphine/Naloxone/

Elvitégravir5/Cobicistat

Buprénorphine:

↑ ASC: 1,35 (1,18; 1,55)

↑ Cmin: 1,66 (1,43; 1,93)

↔ Cmax: 1,12 (0,98; 1,27)

Naloxone:

↓ ASC: 0,72 (0,59; 0,87)

↓ Cmax: 0,72 (0,61; 0,85)

Cobicistatb:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Elvitégravirb:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Aucun ajustement de la posologie de la buprénorphine/naloxone n'est nécessaire.

Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration avec Stribild.

Fentanyl, autres analgésiques narcotiques (hydrocodone, oxycodone, codéine, tramadol)

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration avec Stribild.

CONTRACEPTIFS ORAUX

Drospirénone/éthinylestradiol (dose unique de 3 mg/0,02 mg)/ cobicistat (150 mg q.d.)7

Drospirénone/éthinylestradiol (dose unique de 3 mg/0,02 mg)/atazanavir (300 mg q.d.)/cobicistat (150 mg q.d.)

Drospirénone/éthinylestradiol (dose unique de 3 mg/0,02 mg)/darunavir (800 mg q.d.)/cobicistat (150 mg q.d.)

Les interactions avec Stribild n'ont pas été étudiées.

En cas d'administration concomitante avec du cobicistat, la concentration de la drospirénone peut augmenter.

Drospirénone:

↑ ASC: 2,30 (2,00; 2,64)

↔ Cmax: 1,12 (1,05; 1,19)

Drospirénone:

↑ ASC: 1,58 (1,47; 1,71)

↔ Cmax: 1,15 (1,05; 1,26)

En cas de co-administration avec un médicament contenant du cobicistat les concentrations plasmatiques de la drospirénone peuvent être augmentées. Une surveillance clinique est recommandée en raison d'un risque potentiel d'hyperkaliémie.

La co‑administration de Stribild et d'un contraceptif hormonal oral contenant du norgestimate/de l'éthinylestradiol a entraîné une réduction des concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol et une augmentation de norgestimate.

La co‑administration de Stribild et d'un contraceptif hormonal doit se faire avec prudence. Le contraceptif hormonal doit contenir au moins 30 µg d'éthinylestradiol et de drospirénone ou norgestimate en tant que composant progestatif.

Les effets à long terme d'augmentations importantes de l'exposition à la progestérone ne sont pas connus. La co‑administration de Stribild avec des contraceptifs oraux ou des contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs autres que la drospirénone ou le norgestimate ou moins de 25 µg d'éthinylestradiol n'a pas été étudiée.

Les patientes doivent utiliser une autre méthode fiable de contraception (voir «Grossesse, Allaitement»). L'usage de méthodes barrières de contraception ou d'autres méthodes non hormonales doit être envisagé.

Norgestimate (0,180 mg/0,215 mg q.d.)/

Éthinylestradiol (0,025 mg q.d.)/

Elvitégravir5 (150 mg q.d.)/

Cobicistat (150 mg q.d.)4

Norgestimatec:

↑ ASC: 2,26 (2,15; 2,37)

↑ Cmin: 2,67 (2,43; 2,92)

↑ Cmax: 2,08 (2,00; 2,17)

Éthinylestradiolc:

↓ ASC: 0,75 (0,69; 0,81)

↓ Cmin: 0,56 (0,52; 0,61)

↔ Cmax: 0,94 (0,86; 1,04)

ANTIARYTHMIQUES

Digoxine (dose unique de 0,5 mg)/Cobicistat (plusieurs doses de 150 mg)

Digoxinec:

↔ ASC: 1,08 (1,00; 1,17)

↑ Cmax: 1,41 (1,29; 1,55)

Une surveillance clinique et un contrôle des concentrations de digoxine sont recommandés lorsque la digoxine est associée à Stribild. Chez les patients qui prenaient déjà régulièrement de la digoxine au début du traitement par Stribild, une diminution de la dose habituelle auparavant peut être nécessaire. Une surveillance plus fréquente de la concentration de digoxine et un contrôle par ECG sont indiqués.

Amiodarone

Disopyramide5

Flécaïnide

Lidocaïne systémique

Méxilétine

Propafénone

Quinidine5

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Les concentrations de ces antiarythmiques peuvent augmenter en cas de co‑administration avec du cobicistat:

↑ Amiodarone

↑ Disopyramide

↑ Flécaïnide

↑ Lidocaïne systémique

↑ Méxilétine

↑ Propafénone

↑ Quinidine

Des précautions sont nécessaires, une surveillance clinique est recommandée et il peut être nécessaire de diminuer la dose lors de la co‑administration de disopyramide, flécaïnide, lidocaïne systémique, méxilétine ou propafénone avec Stribild.

La co-administration de Stribild et d'amiodarone ou de quinidine est contre-indiquée.

ANTIHYPERTENSEURS

Métoprolol

Timolol

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Les concentrations de bêta-bloquants peuvent augmenter en cas de co‑administration avec du cobicistat:

↑ Métoprolol

↑ Timolol

Une surveillance clinique est recommandée et il peut être nécessaire de diminuer la dose si ces agents sont co‑administrés avec Stribild.

Amlodipine

Diltiazem

Félodipine

Nicardipine5

Nifédipine

Vérapamil

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Les concentrations d'inhibiteurs calciques peuvent augmenter en cas de co‑administration avec du cobicistat:

↑ Amlodipine

↑ Diltiazem

↑ Félodipine

↑ Nicardipine

↑ Nifédipine

↑ Vérapamil

Des précautions sont nécessaires, une surveillance clinique est recommandée et il peut être nécessaire de diminuer la dose en cas de co‑administration avec Stribild.

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L'ENDOTHÉLINE

Bosentan

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

La co‑administration avec Stribild peut provoquer une diminution de l'exposition à l'elvitégravir et/ou au cobicistat, une perte de l'effet thérapeutique et l'apparition d'une résistance:

↑ Bosentan

↓ Elvitégravir

↓ Cobicistat

La co‑administration de Stribild et de bosentan, inducteur du CYP3A, est contre-indiquée. L'utilisation d'autres antagonistes des récepteurs de l'endothéline peut être envisagée.

ANTICOAGULANTS

Dabigatran

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

La co-administration de Stribild peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran. Les effets seront comparables en présence d'autres puissants inhibiteurs de la P-gp.

↑ Dabigatran

La co-administration de Stribild et de dabigatran est contre-indiquée.

Rivaroxaban

Apixaban

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

La co-administration de Stribild peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'apixaban et rivaroxaban ce qui peut générer un risque hémorragique accru.

↑ Rivaroxaban

↑ Apixaban

La co-administration de Stribild et apixaban et rivaroxaban, n'est pas recommandée

Édoxaban

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

La co-administration de Stribild peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'édoxaban ce qui peut générer un risque hémorragique accru.

↑ Édoxaban

Un suivi clinique et/ou un ajustement de la posologie sont recommandés lors de la co‑administration de Stribild et d'édoxaban.

Il convient d'observer l'information professionnelle de l'édoxaban et de ses interactions avec les inhibiteurs de la P-gp.

Warfarine5

Acénocoumarol

Phenprocoumone

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées en cas de co‑administration avec Stribild:

↑ ou ↓ Warfarine

↑ ou ↓ Acénocoumarol

↑ ou ↓ Phenprocoumone

Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique (risque d'hémorragie) est recommandée lors de la co‑administration de ces agents avec Stribild. En outre, une surveillance étroite du rapport normalisé international (INR) est nécessaire, en particulier au début de la co‑administration. La poursuite des contrôles de l'INR est préconisée au cours des premières semaines suivant l'arrêt de Stribild.

ANTIAGRÉGANTS PLAQUETTAIRES

Clopidogrel

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées

Le métabolite actif du clopidogrel est formé par plusieurs enzymes du CYP, dont le CYP3A4.

Sur la base des études d'interactions menées avec le kétoconazole, un autre inhibiteur puissant du CYP3A4, il est attendu, lors de la co‑administration de clopidogrel et du cobicistat, un inhibiteur du CYP3A4 (un des principes actifs de Stribild), que les concentrations plasmatiques des métabolites actifs du clopidogrel baissent, ce qui pourrait réduire l'acitivité antithrombocytaire du clopidogrel.

↓ ASC du métabolite actif

↓ Cmax du métabolite actif

La co-administration de clopidogrel et de Stribild n'est pas recommandée.

Prasugrel

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Sur la base des études d'interactions menées avec le kétoconazole, un autre inhibiteur puissant du CYP3A4, il n'est pas attendu que le cobicistat, un inhibiteur du CYP3A4 (un des principes actifs de Stribild), exerce un effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques du métabolite actif du prasugrel.

↔ ASC du métabolite actif

↓ Cmax du métabolite actif

Aucun ajustement de la posologie du prasugrel n'est nécessaire.

BÊTA-AGONISTES INHALÉS

Salmétérol

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

La co‑administration avec Stribild peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de salmétérol, laquelle est associée à un risque de réactions graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (allongement de l'intervalle QT, arythmies):

↑ Salmétérol

La co‑administration de salmétérol et de Stribild n'est pas recommandée.

INHIBITEURS DE LA HMG CO-A RÉDUCTASE

Simvastatine

Lovastatine

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

↑ Simvastatine

↑ Lovastatine

La co-administration de simvastatine ou lovastatine avec Stribild est contre-indiquée.

Rosuvastatine (dose unique de 10 mg)/

Elvitégravir5 (dose unique de 150 mg)/

Cobicistat (dose unique de 150 mg)

Elvitégravir:

↔ ASC: 1,02 (0,91; 1,14)

↔ Cmin: 0,98 (0,83; 1,15)

↔ Cmax: 0,94 (0,83; 1,07)

Rosuvastatine:

↑ ASC: 1,38 (1,14; 1,67)

↑ Cmin: 1,43 (1,08; 1,89)

↑ Cmax: 1,89 (1,48; 2,42)

En cas de co‑administration de Stribild, le traitement doit commencer avec la plus faible dose de rosuvastatine et être augmenté en fonction de l'effet clinique et sous surveillance de la sécurité (par exemple myopathie).

Atorvastatine (dose unique de 10 mg)/elvitégravir (150 mg q.d.)/cobicistat (150 mg q.d.)/emtricitabine (200 mg q.d.)/ténofovir alafénamide (10 mg q.d.)

Atorvastatine:

↑ ASC: 2,60 (2,31; 2,93)

↑ Cmax: 2,32 (1,91; 2,82)

Elvitégravir:

↔ ASC: 0,92 (0,87; 0,98)

↔ Cmin: 0,88 (0,81; 0,96)

↔ Cmax: 0,91 (0,85; 0,98)

En cas de co-administration avec elvitégravir et cobicistat les concentrations d'atorvastatine sont augmentées.

En cas de co-administration de Stribild il est recommandé de commencer le traitement avec la dose la plus faible d'atorvastatine et de l'augmenter en fonction de l'effet clinique et sous surveillance de la sécurité (p.ex. myopathie). La dose d'atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour.

Pitavastatine

Pravastatine

Fluvastatine

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Les concentrations de pitavastatine, pravastatine ou fluvastatine peuvent augmenter en cas de co-administration avec de l'elvitégravir et du cobicistat.

Des ajustements de la posologie ne sont pas nécessaires en cas de co-administration avec Stribild.

En cas de co-administration avec Stribild une surveillance de la sécurité (p.ex. myopathie) est recommandée.

INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE DE TYPE 5 (PDE-5)

Sildénafil

Tadalafil

Vardénafil

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Les inhibiteurs de la PDE‑5 sont principalement métabolisés par le CYP3A. La co‑administration avec Stribild peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil, tadalafil et vardénafil, qui peut être à l'origine d'effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE‑5:

↑ Sildénafil

↑ Tadalafil

↑ Vardénafil

La co‑administration de Stribild et de sildénafil, utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire, est contre-indiquée.

Il faut être prudent et envisager une diminution de la dose lorsque Stribild est administré en association avec du tadalafil, utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire.

Pour le traitement du dysfonctionnement érectile, il est recommandé d'utiliser les doses suivantes en cas de co-administration avec Stribild: une dose unique de sildénafil inférieure ou égale à 25 mg en 48 heures ou de tadalafil inférieure ou égale à 10 mg en 72 heures. La co‑administration de Stribild et de vardénafil est contre-indiquée.

ANALEPTIQUES

Modafinil

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

La co‑administration de modafinil, un inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance.

↓ Elvitégravir

↓ Cobicistat

La co‑administration de modafinil, un inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance.

L'utilisation d'autres analeptiques doit être envisagée en cas de co‑administration avec Stribild.

ANTIDÉPRESSEURS

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRSs)

Antidépresseurs tricycliques

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Les concentrations de ces antidépresseurs peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat:

↑ Antidépresseurs tricycliques

↑ ISRSs

Avec la plupart des médicaments de la classe des ISRSs, un ajustement progressif posologique peut être nécessaire.

Une surveillance clinique et un contrôle des concentrations sanguines sont recommandés en cas de co‑administration de Stribild.

Sertraline10

Elvitégravir:

↔ ASC: 0,94 (0,89; 0,98)

↔ Cmax: 0,88 (0,82; 0,93)

↔ Cmin: 0,99 (0,93; 1,05)

Cobicistat:

↔ ASC: 1,00 (0,97; 1,03)

↔ Cmax: 1,06 (1,01; 1,10)

↔ Cmin: 0,87 (0,79; 0,95)

Emtricitabine:

↔ ASC: 0,84 (0,81; 0,88)

↔ Cmax: 0,90 (0,82; 0,98)

↔ Cmin: 0,94 (0,90; 0,99)

Ténofovir:

↔ ASC: 1,02 (1,00; 1,04)

↔ Cmax: 1,10 (1,00; 1,21)

↔ Cmin: 1,01 (0,99; 1,03)

Sertraline:

↔ ASC: 0,93 (0,77; 1,13)

↔ Cmax: 1,14 (0,94; 1,38)

Aucun ajustement de la posologie de la sertraline n'est nécessaire.

Trazodone5

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Les concentrations de trazodone peuvent augmenter en cas de co‑administration avec du cobicistat:

↑ Trazodone

Une diminution de la dose doit être envisagée en cas de co‑administration de trazodone et de Stribild.

Une surveillance clinique et un contrôle des concentrations sanguines sont recommandés en cas de co‑administration de Stribild.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine5

Sirolimus

Tacrolimus

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter considérablement en cas de co‑administration avec du cobicistat:

↑ Ciclosporine

↑ Sirolimus

↑ Tacrolimus

L'administration simultanée avec Stribild exige une grande prudence et nécessite une surveillance clinique et une surveillance des concentrations ainsi qu'une réduction posologique, au moins au début du traitement.

NEUROLEPTIQUES

Perphénazine

Pimozide5

Rispéridone

Thioridazine5

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Le pimozide est principalement métabolisé par le CYP3A. La co‑administration avec Stribild peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide, laquelle peut être associée à un risque de réactions graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital:

↑ Perphénazine

↑ Pimozide

↑ Rispéridone

↑ Thioridazine

La co‑administration de Stribild et de pimozide est contre-indiquée. Dans le cas d'autres neuroleptiques, il faut envisager de réduire la dose du neuroleptique et de surveiller les concentrations en cas de co‑administration avec Stribild.

SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

Buspirone5

Clorazépate

Diazépam

Estazolam5

Flurazépam

Midazolam par voie orale

Triazolam

Zolpidem

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Le midazolam et le triazolam sont principalement métabolisés par le CYP3A. La co‑administration avec Stribild peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, laquelle peut être associée à un risque de réactions graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital:

↑ Buspirone

↑ Clorazépate

↑ Diazépam

↑ Estazolam

↑ Flurazépam

↑ Midazolam par voie orale

↑ Triazolam

↑ Zolpidem

La co‑administration de Stribild et de midazolam par voie orale, triazolam, clorazépate, diazépam et flurazépam est contre-indiquée. Dans le cas d'autres sédatifs/hypnotiques, il peut être nécessaire de réduire la dose et il est recommandé de surveiller les concentrations.

En cas de co‑administration avec Stribild, il convient de ne pas conduire ni utiliser de machines dangereuses en raison d'une sédation éventuellement plus longue que lors d'une prise seul.

ANTIGOUTTEUX

Colchicine5

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

La co‑administration avec Stribild peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament:

↑ Colchicine

Il peut être nécessaire de réduire la dose de colchicine. Stribild ne doit pas être co‑administré avec de la colchicine chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

CYTOSTATIQUES ET INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE

Dasatinib

Imatinib

Nilotinib

Sorafénib

Sunitinib

Cyclophosphamide

Étoposide

Ifosfamide

Paclitaxel

Tamoxifène

Vincristine

Vinblastine

Les interactions avec les principes actifs de Stribild n'ont pas été étudiées.

Du fait de l'inhibition du CYP3A et/ou de la P‑gp, le cobicistat peut conduire à une exposition accrue à ces principes actifs et entraîner alors une augmentation du risque de toxicité. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique plus étroite est recommandée en cas de co‑administration avec Stribild. Il peut être nécessaire de diminuer la dose.

a Toutes les limites «no effect» se situent entre 70%-143%, si non déclarées différemment

b Les expositions étaient consistantes avec les données historiques

c Limites «no effect» entre 80%-125%

1 Lorsque l'on dispose de données issues d'études d'interactions médicamenteuses.

2 Études réalisées avec de l'elvitégravir potentialisé par ritonavir.

3 Il s'agit de médicaments appartenant à la même classe, pour lesquels des interactions similaires peuvent être attendues.

4 Étude menée avec Stribild.

5 Non autorisé en Suisse.

6 Métabolite circulant principal du sofosbuvir.

7 Cette étude a été menée avec atazanavir/cobicistat ou darunavir/cobicistat.

8 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires, afin d'atteindre des expositions au voxilaprévir qui étaient attendues chez des patients infectés par le VHC.

9 Étude menée avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + darunavir (800 mg) + ritonavir (100 mg).

10 Étude menée avec comprimé d'association fixe d'elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir alafénamide.

Études conduites avec d'autres médicaments

D'après les études d'interactions médicamenteuses menées avec les principes actifs de Stribild, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée ou n'est à prévoir entre les principes actifs de Stribild et les médicaments suivants: entécavir, famciclovir, famotidine, oméprazole, ribavirine et sertraline.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme

L'utilisation de Stribild doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (voir «Interactions»).

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques ou il existe des données cliniques limitées sur l'utilisation de Stribild chez la femme enceinte. Cependant, un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associés à l'emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).

De plus faibles expositions à l'elvitégravir et au cobicistat ont été rapportées pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La diminution de la concentration de cobicistat peut ne pas fournir un effet stimulant pharmacocinétique suffisant. L'exposition diminuée à l'elvitégravir peut entraîner un risque accru d'échec thérapeutique et de transmission de l'infection par le VIH de la mère à l'enfant. En conséquence de ces expositions diminuées (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»), un traitement par Stribild ne doit pas être instauré pendant la grossesse et le traitement des femmes qui débutent une grossesse pendant un traitement par Stribild doit être changé pour un autre traitement du VIH (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Allaitement

On ne sait pas si l'elvitégravir et le cobicistat sont excrétés dans le lait maternel. Il a été montré que l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que l'elvitégravir et le cobicistat sont excrétés dans le lait. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les nouveau-nés/enfants.

Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur enfant.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours du traitement avec Stribild.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par Stribild a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (16%) et de la diarrhée (12%) (données combinées issues des études cliniques de phase 3 GS‑US‑236‑0102 et GS‑US‑236‑0103 menées sur 144 semaines).

De rares cas d'effets indésirables de type insuffisance rénale, défaillance rénale et tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du fumarate de ténofovir disoproxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Stribild (voir «Mises en garde et précautions»).

L'arrêt du traitement par Stribild chez les patients co‑infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).

Les effets indésirables rapportés avec Stribild lors des études cliniques de phase 3 GS‑US‑236‑0102 et GS‑US‑236‑0103, ainsi que les effets indésirables survenus lors du traitement par emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux, provenant des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe d'organes et fréquence la plus élevée qui ait été observée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100) ou rares (≥1/10 000, <1/1000).

Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au Stribild, basé sur les études de phase 3 GS‑US‑236‑0102 et GS‑US‑236‑0103, ainsi que des effets indésirables survenus lors du traitement par emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux, provenant des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Fréquents:

neutropénie1

Occasionnels:

anémie1,2

Affections du système immunitaire:

Fréquents:

réaction allergique1

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Très fréquents:

hypophosphatémie (12%)1,3

Fréquents:

hyperglycémie1, hypertriglycéridémie1, diminution de l'appétit

Occasionnels:

hypokaliémie1,3

Rares:

acidose lactique1

Affections psychiatriques:

Fréquents:

insomnie, rêves anormaux

Occasionnels:

idées suicidaires et tentative de suicide (chez les patients présentant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique), dépression

Affections du système nerveux:

Très fréquents:

céphalées (10%), sensations vertigineuses (13%)

Affections gastro-intestinales:

Très fréquents:

diarrhée (23%), vomissements (10%), nausées (20%)

Fréquents:

élévation de l'amylase, y compris de l'amylase pancréatique1, élévation de la lipase sérique1, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, distension abdominale1, flatulences

Occasionnels:

pancréatite1

Affections hépatobiliaires:

Fréquents:

élévation des taux de transaminases1, hyperbilirubinémie1

Rares:

stéatose hépatique1, hépatite1

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquents:

exanthème vésiculo-bulleux1, exanthème pustuleux1, exanthème maculopapuleux1, prurit1, urticaire1, exanthème, dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation)1,2

Occasionnels:

angiœdème1

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:

Très fréquents:

élévation de la créatine kinase (10%)1

Occasionnels:

rhabdomyolyse1,3, faiblesse musculaire1,3

Rares:

ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)1,3,5, myopathie1,3

Affections du rein et des voies urinaires:

Fréquents:

élévation de la créatininémie4

Occasionnels:

défaillance rénale4, tubulopathie rénale proximale, y compris le syndrome de Fanconi4, protéinurie

Rares:

nécrose tubulaire aiguë1, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)1,5, diabète insipide néphrogénique1

Troubles généraux:

Fréquents:

douleur1, asthénie1, fatigue

1 Cet effet indésirable n'a pas été observé lors des études cliniques de phase 3 menées sur Stribild, mais il a été identifié dans le cadre d'études cliniques ou de l'expérience post-commercialisation avec l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil si ceux sont co‑administrés avec d'autres antirétroviraux.

2 Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors de l'administration d'emtricitabine à des patients pédiatriques.

3 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n'est pas considéré comme étant associé de manière causale au fumarate de ténofovir disoproxil.

4 Voir ci-dessous pour plus de précisions.

5 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation pour l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil, mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur l'emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le fumarate de ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1563) ou au fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil (n = 7319).

Description de certains effets indésirables

Insuffisance rénale: Étant donné que Stribild peut provoquer des lésions rénales, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»). La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans les études cliniques menées en double aveugle avec Stribild pendant 144 semaines, 13 (1,9%) patients du groupe Stribild (n = 701) et 8 (2,3%) patients du groupe ATV/r+FTC/TDF (n = 355) ont arrêté la prise du traitement de l'étude en raison d'un effet indésirable au niveau rénal. Parmi ces arrêts, dix dans le groupe Stribild et deux dans le groupe ATV/r+FTC/TDF se sont produits au cours des 96 premières semaines. Les types d'effets indésirables observés avec Stribild au niveau rénal correspondent à ceux déjà observés avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Chez quatre (0,6%) patients traités par Stribild, les analyses biologiques ont évoqué une tubulopathie rénale proximale ayant mené à l'arrêt de Stribild au cours des 48 premières semaines. Aucun cas supplémentaire de tubulopathie rénale proximale n'a été rapporté entre la semaine 48 et la semaine 144. Deux des quatre patients avaient une insuffisance rénale (c'est-à-dire une clairance de la créatinine estimée inférieure à 70 ml/min) à l'initiation de l'étude. Chez ces quatre patients, les analyses biologiques évocatrices d'une tubulopathie rénale proximale se sont améliorées, sans conséquences cliniques, après l'arrêt de Stribild. Cependant, elles ne sont pas complètement revenues aux valeurs initiales chez tous les patients. Chez trois (0,8%) patients ayant reçu le traitement ATV/r+FTC/TDF, les analyses biologiques ont évoqué une tubulopathie rénale proximale ayant mené à l'arrêt du traitement ATV/r+FTC/TDF après la semaine 96 (voir «Mises en garde et précautions»).

Il a été démontré que le cobicistat contenu dans Stribild provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale. Dans les études GS‑US‑236‑0102 et GS‑US‑236‑0103, des diminutions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites à un stade précoce du traitement par Stribild, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 144 semaines de traitement, la variation moyenne du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft‑Gault était de ‑14,0 ± 16,6 ml/min pour Stribild, ‑1,9 ± 17,9 ml/min pour EFV/FTC/TDF et ‑9,8 ± 19,4 ml/min pour ATV/r+FTC/TDF.

Le fumarate de ténofovir disoproxil étant susceptible d'avoir des effets néphrotoxiques, une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients traités par Stribild présentant une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).

Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto‑immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).

Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VIH et co‑infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Faiblesse motrice généralisée: On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.

Stribild n'a pas d'antidote spécifique. Comme l'elvitégravir et le cobicistat sont hautement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils puissent être éliminés du sang de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale. On peut éliminer jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

Code ATC

J05AR09

Mécanisme d'action

L'elvitégravir est un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase (INSTI) du VIH‑1. L'intégrase est une enzyme codée par le VIH‑1, nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'ADN du VIH‑1 de s'intégrer dans l'ADN du génome hôte, bloquant ainsi la formation du provirus du VIH‑1 et la propagation de l'infection virale. Elvitégravir n'inhibe pas les topoisomérases I ou II humaines.

Le cobicistat est un inhibiteur sélectif, basé sur le mécanisme des cytochromes P450 de la sous-famille du CYP3A. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A comme l'elvitégravir, la biodisponibilité étant limitée alors et la demi-vie écourtée en raison du métabolisme CYP3A‑dépendant.

L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotidique) de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH‑1 et VIH‑2) et sur le virus de l'hépatite B.

L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures cellulaires. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH‑1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.

L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.

Pharmacodynamique

Activité antivirale in vitro

La triple association de l'elvitégravir, de l'emtricitabine et du ténofovir a démontré une activité antivirale synergique en culture cellulaire. Dans les études, la synergie antivirale a été maintenue pour l'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir en présence de cobicistat également.

L'activité antivirale de l'elvitégravir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH‑1 a été évaluée sur des cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes du sang périphérique, avec des valeurs de concentration efficace à 50% (CE50) comprises entre 0,02 et 1,7 nM. L'elvitégravir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH‑1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,1 et 1,3 nM) et a montré une activité contre le VIH‑2 (valeur de CE50 de 0,53 nM). Concernant l'activité antivirale de l'elvitégravir avec des antirétroviraux dans des études portant sur l'association de deux médicaments, des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études prévoyant la co-administration d'elvitégravir avec les inhibiteurs nucléosidiques (nucléotidiques) de la transcriptase inverse (INTIs) (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir ou zidovudine); les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs) (éfavirenz, étravirine ou névirapine); les inhibiteurs de protéase (IPs) (amprénavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir ou tipranavir); l'inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase (INSTI) raltégravir; l'inhibiteur de fusion enfuvirtide ou l'antagoniste du corécepteur CCR5 maraviroc. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.

Le cobicistat n'a pas d'activité anti-VIH détectable et n'a pas d'activité antagoniste ou agoniste sur les effets antiviraux de l'elvitégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir.

L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH‑1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI‑CCR5 et dans les cellules mononucléées du sang périphérique. Les valeurs de CE50 pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM.

L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH‑1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH‑2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).

Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études portant sur l'association de deux médicaments prévoyant la co-administration d'emtricitabine avec des INTIs (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), des INNTIs (délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine), des IPs (amprénavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir) et l'INSTI elvitégravir. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.

L'activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH‑1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 µM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH‑1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH‑2 (valeurs de CE50 comprises entre 1,6 µM et 5,5 µM).

Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études portant sur l'association de deux médicaments prévoyant la co-administration de ténofovir avec des INTIs (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine), des INNTIs (délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine) et des IPs (amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir). Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.

Résistance

Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH‑1 suite au développement de la substitution M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine et de la substitution K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. De plus, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH‑1 a été sélectionnée par le ténofovir et celle-ci a entraîné une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.

Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine. La substitution K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir, la stavudine ou la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration de fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH‑1 présentant la substitution K65R.

Les patients dont le VIH‑1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.

Des isolats du VIH‑1 présentant une diminution de la sensibilité à l'elvitégravir ont été sélectionnés en culture cellulaire. La diminution de la sensibilité à l'elvitégravir était, le plus souvent, associée aux substitutions T66I, E92Q et Q148R de l'intégrase. D'autres substitutions de l'intégrase ont été observées en culture cellulaire comme H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q et R263K. Une résistance croisée à l'elvitégravir a été observée in vitro avec les substitutions T66A/K, Q148H/K et N155H sélectionnées par le raltégravir.

Selon le type et le nombre de substitutions, les virus résistants à l'elvitégravir présentent une résistance croisée plus ou moins marquée avec l'inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase raltégravir. Les virus exprimant les substitutions T66I/A restent sensibles au raltégravir, tandis que la plupart des autres modèles de mutations présentaient une baisse de sensibilité à cette substance.

Aucune apparition de résistance au cobicistat ne peut être démontrée in vitro en raison de son absence d'activité antivirale.

Aucune résistance croisée significative n'a été démontrée entre les isolats du VIH‑1 résistants à l'elvitégravir et l'emtricitabine ou le ténofovir, ou entre les variants résistants à l'emtricitabine ou au ténofovir et l'elvitégravir. Une résistance croisée importante a été observée entre les isolats du VIH‑1 résistants à l'elvitégravir et le raltégravir, et entre les isolats résistants à l'emtricitabine et la lamivudine. Ces isolats issus de patients sont restés sensibles à tous les IPs, à tous les INNTIs et à la plupart des autres INTIs.

Résistance chez les patients infectés par le VIH‑1 naïfs de tout traitement

Dans une analyse combinée portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu un traitement par Stribild dans les études de phase 3 GS‑US‑236‑0102 et GS‑US‑236‑0103 jusqu'à la semaine 144, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH‑1 issus de tous les patients présentant un échec virologique confirmé ou un taux d'ARN du VIH‑1>400 copies/ml à la semaine 48, à la semaine 96, à la semaine 144 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. À partir de la semaine 144, on a observé l'apparition d'une ou de plusieurs substitutions primaires associée(s) à la résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir chez 18 des 42 patients pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'initiation de l'étude et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par Stribild étaient évaluables (2,6%, 18 patients sur 701). Parmi les 18 patients chez lesquels une résistance virale est apparue, cette apparition s'est produite jusqu'à la semaine 48 chez 13 d'entre eux, entre la semaine 48 et la semaine 96 chez 3 d'entre eux et entre la semaine 96 et la semaine 144 de traitement chez 2 d'entre eux. Les substitutions rencontrées étaient M184V/I (n = 17) et K65R (n = 5) de la transcriptase inverse et E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) et T97A (n = 1) de l'intégrase. Dans des cas isolés, d'autres substitutions de l'intégrase sont apparues en plus d'une substitution primaire à l'origine de la résistance à l'INSTI: H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q et G163R. La plupart des patients ayant développé des substitutions à l'origine d'une résistance à l'elvitégravir ont développé des substitutions à l'origine d'une résistance à la fois à l'emtricitabine et à l'elvitégravir. Dans l'analyse phénotypique des isolats issus des patients de la population de l'analyse de résistance, 13/42 patients (31%) avaient des isolats du VIH‑1 présentant une réduction de la sensibilité à l'elvitégravir, 17/42 patients (40%) avaient une réduction de la sensibilité à l'emtricitabine et 2/42 patients (5%) avaient une réduction de la sensibilité au ténofovir.

Dans l'étude GS‑US‑236‑0103, 27 patients traités par Stribild présentaient un VIH‑1 porteur de la substitution K103N associée aux INNTI dans la transcriptase inverse à l'inclusion. Ils avaient un taux de succès virologique (82% à la semaine 144) similaire à celui de la population globale (78%), et n'ont présenté aucune émergence de résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir de leur VIH‑1.

Effets sur l'électrocardiogramme

Les effets du cobicistat sur l'électrocardiogramme ont été examinés dans une étude menée sur 48 sujets adultes sains. Le cobicistat n'a pas allongé l'intervalle QTcF à une dose 2 fois ou 4 fois plus élevée que la dose thérapeutique recommandée. Un faible allongement de l'intervalle PR (+9,6 ms) durant la phase de Cmax s'est produit 3 à 5 heures après l'administration d'une dose de 250 mg de cobicistat. Ce résultat n'a pas été considéré comme cliniquement significatif.

Dans une étude de grande envergure sur le QT/QTc, l'elvitégravir n'a eu aucun effet sur cet intervalle et n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle PR chez 126 sujets sains, et ce ni à des doses thérapeutiques, ni à des doses suprathérapeutiques environ 2 fois supérieures à la dose thérapeutique recommandée.

Efficacité clinique

Chez les patients infectés par le VIH‑1 naïfs de tout traitement

Les données d'efficacité de Stribild reposent sur l'analyse des données recueillies à la semaine 144 des 2 études randomisées de phase 3, activement controlées et en double aveugle (GS‑US‑236‑0102 et GS‑US‑236‑0103) et menées chez des patients infectés par le VIH‑1 naïfs de tout traitement (n = 1408).

Dans l'étude GS‑US‑236‑0102, des patients adultes, naïfs de tout traitement antirétroviral, infectés par le VIH‑1 ont reçu une dose quotidienne unique de Stribild ou une dose quotidienne unique de l'association fixe éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF). Dans l'étude GS‑US‑236‑0103, des patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu une dose quotidienne unique de Stribild ou d'atazanavir potentialisé par le ritonavir (ATV/r) plus une association fixe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF). Dans les deux études, le taux de réponse virologique a été évalué à la semaine 48 dans les deux bras de traitement. La réponse virologique était définie par l'obtention d'une charge virale indétectable (<50 copies d'ARN du VIH‑1/ml).

Les valeurs initiales et les résultats du traitement des deux études (GS‑US‑236‑0102 et GS‑US‑236‑0103) sont présentés respectivement dans les Tableaux 3 et 4.

Tableau 3: Caractéristiques démographiques et valeurs initiales des patients adultes infectés par le VIH‑1 et naïfs de tout traitement antirétroviral dans les études GS‑US‑236‑0102 et GS‑US‑236‑0103

Étude GS‑US‑236‑0102

Étude GS‑US‑236‑0103

Stribild

n = 348

EFV/FTC/TDF

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r + FTC/TDF

n = 355

Caractéristiques démographiques

Âge moyen, années (intervalle)

38,0

(18‑67)

38,0

(19‑72)

Sexe

Masculin

89%

90%

Féminin

11%

10%

Origine ethnique

Type caucasien

63%

74%

Type africain/afro-américain

28%

17%

Type asiatique

2%

5%

Autre

7%

4%

Valeurs initiales liées à la maladiea

Moyenne de la concentration plasmatique initiale d'ARN du VIH‑1 (intervalle) en log10 copies/ml

4,8

(2,6‑6,5)

4,8

(1,7‑6,6)

Pourcentage de patients avec une charge virale >100 000 copies/ml

33

40

Moyenne du taux initial de CD4+ (intervalle), cellules/mm3

386

(3‑1348)

370

(5‑1132)

Pourcentage de patients avec un taux de CD4+ ≤200 cellules/mm3

13

13

a Les patients ont été stratifiés selon leur taux initial d'ARN du VIH‑1 dans les deux études.

Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé des études GS‑US‑236‑0102 et GS‑US‑236‑0103 à la semaine 48a et à la semaine 144b (analyse snapshot)

Semaine 48

Semaine 144

Étude GS‑US‑236‑0102

Étude GS‑US‑236‑0103

Étude GS‑US‑236‑0102

Étude GS‑US‑236‑0103

Stribild

n = 348

EFV/
FTC/
TDF

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r + FTC/
TDF

n = 355

Stribild

n = 348

EFV/
FTC/
TDF

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r + FTC/
TDF

n = 355

Succès virologique

ARN du VIH‑1<50 copies/ml

88%

84%

90%

87%

80%

75%

78%

75%

Différence entre les traitements

3,6% (IC 95% = ‑1,6%; 8,8%)

3,0% (IC 95% = ‑1,9%; 7,8%)

4,9% (IC 95% = ‑1,3%; 11,1%)

3,1% (IC 95% = ‑3,2%; 9,4%)

Échec virologiquec

7%

7%

5%

5%

7%

10%

8%

7%

Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144

Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'évènements indésirables (EI) ou du décès du patientd

3%

5%

3%

5%

6%

8%

6%

8%

Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH‑1 disponible <50 copies/mle

2%

3%

2%

3%

5%

7%

8%

9%

Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude

0%

0%

0%

0%

1%

0%

1%

1%

a La fenêtre de la semaine 48 est comprise entre le jour 309 et le jour 378 (inclus).

b La fenêtre de la semaine 144 est comprise entre le jour 967 et le jour 1050 (inclus).

c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un évènement indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.

d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un évènement indésirable ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

Stribild a rempli le critère de non-infériorité (obtention de <50 copies d'ARN du VIH‑1/ml) par rapport à l'association éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil et à l'association atazanavir/ritonavir + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.

Dans l'étude GS‑US‑236‑0102, l'augmentation moyenne des CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 239 cellules/mm3 chez les patients traités par Stribild et de 206 cellules/mm3 chez les patients traités par EFV/FTC/TDF. À la semaine 144, l'augmentation moyenne des CD4+ par rapport à l'inclusion était de 321 cellules/mm3 chez les patients traités par Stribild et de 300 cellules/mm3 chez les patients traités par EFV/FTC/TDF. Dans l'étude GS‑US‑236‑0103, l'augmentation moyenne des CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 207 cellules/mm3 chez les patients traités par Stribild et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités par ATV/r + FTC/TDF. À la semaine 144, l'augmentation moyenne des CD4+ par rapport à l'inclusion était de 280 cellules/mm3 chez les patients traités par Stribild et de 293 cellules/mm3 chez les patients traités par ATV/r+FTC/TDF.

Absorption

Après l'administration orale de Stribild avec un repas chez des patients infectés par le VIH‑1, les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 4 heures après la prise pour l'elvitégravir, 3 heures après la prise pour le cobicistat, 3 heures après la prise pour l'emtricitabine et 2 heures après la prise pour le ténofovir à la suite de la conversion rapide du fumarate de ténofovir disoproxil. La Cmax, l'ASCtau et la concentration résiduelle (Crés.) moyennes à l'état d'équilibre (moyenne ± ET) après l'administration de plusieurs doses de Stribild chez des patients infectés par le VIH‑1 étaient, respectivement, de 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml et 0,45 ± 0,26 µg/ml pour l'elvitégravir, ce qui donne un quotient inhibiteur d'environ 10 (rapport Crés./CI95 ajustée sur la liaison protéique pour le VIH‑1 de type sauvage). La Cmax, l'ASCtau et la Crés. moyennes correspondantes à l'état d'équilibre (moyenne ± ET) étaient de 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml et 0,05 ± 0,13 µg/ml pour le cobicistat, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml et 0,14 ± 0,25 µg/ml pour l'emtricitabine et 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml et 0,1 ± 0,08 µg/ml pour le ténofovir.

Par rapport à une administration à jeun, la prise de Stribild au cours d'un repas léger d'environ 373 kcal, 20% de lipides) ou d'un repas riche en lipides (environ 800 kcal, 50% de lipides) s'est traduite par une exposition supérieure à l'elvitégravir et au ténofovir. Pour l'elvitégravir, la Cmax et l'ASC ont augmenté de 22% et 36% respectivement quand l'administration était accompagnée d'un repas léger et de 56% et 91% quand elle était accompagnée d'un repas riche en lipides. La Cmax et l'ASC du ténofovir ont augmenté de 20% et de 25% respectivement quand l'administration était accompagnée d'un repas léger. La Cmax est restée inchangée et l'ASC a augmenté de 25% quand l'administration était accompagnée d'un repas riche en lipides. L'exposition au cobicistat n'a pas été modifiée par un repas léger et, bien que l'on ait observé une légère diminution de la Cmax (24%) et de l'ASC (18%) avec un repas riche en lipides, aucune différence n'a été relevée en ce qui concerne l'augmentation de l'effet pharmacologique de l'elvitégravir. Un repas léger ou riche en lipides n'a pas modifié l'exposition à l'emtricitabine.

Distribution

L'elvitégravir est lié à 98-99% aux protéines plasmatiques humaines. Dans l'intervalle de concentrations compris entre 1 ng/ml et 1600 ng/ml, la liaison est indépendante de la concentration du médicament. Le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 1,37. Le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 2.

Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l'emtricitabine et du ténofovir étaient d'environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg respectivement. Après administration orale d'emtricitabine ou de fumarate de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir sont largement distribués dans tout l'organisme. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante des concentrations dans l'intervalle 0,02 à 200 µg/ml. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d'environ 4,0. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines était inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.

Métabolisme

En l'absence de potentialisateur pharmacocinétique (comme le cobicistat), l'elvitégravir subit un métabolisme oxydatif par le CYP3A (voie majeure) et une glucuroconjugaison par les enzymes UGT1A1 et UGT1A3 (voie mineure). Après administration orale de [14C]elvitégravir potentialisé, l'elvitégravir était l'espèce prédominante dans le plasma, représentant environ 94% de la radioactivité circulante. Les métabolites issus de l'hydroxylation aromatique et aliphatique ou de la glucuroconjugaison, présents à de très faibles taux, présentent une activité anti‑VIH très inférieure et ne contribuent pas à l'activité antivirale globale de l'elvitégravir.

Le cobicistat est métabolisé par oxydation par le CYP3A (catalyseur principal) et le CYP2D6 (catalyseur moins important) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [14C]cobicistat, 99% de la radioactivité circulante présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée.

Des études in vitro indiquent que l'emtricitabine n'est pas un inhibiteur des enzymes du CYP humain. Après administration de [14C]emtricitabine, la dose d'emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l'emtricitabine comprend l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'‑sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'‑O‑glucuronide (environ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.

Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n'a pas entraîné in vitro l'inhibition de la métabolisation de médicaments par l'une des principales isoenzymes du CYP humain impliquées dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1/2). Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a eu aucun effet sur l'une des isoenzymes du CYP, sauf sur le CYP1A1/2 pour lequel une réduction peu importante (6%) mais statistiquement significative du métabolisme du substrat du CYP1A1/2 a été observée.

Élimination

Après administration orale de [14C]elvitégravir/ritonavir, 94,8% de la dose de l'elvitégravir ont été retrouvés dans les fèces, ce qui correspond à l'élimination hépatobiliaire, et 6,7% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane de l'elvitégravir après l'administration de Stribild est d'environ 12,9 heures.

Après administration orale de [14C]cobicistat, 86% de la dose du cobicistat ont été retrouvés dans les fèces et 8,2% dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après l'administration de Stribild est d'environ 3,5 heures et l'exposition associée au cobicistat donne une Crés. d'elvitégravir environ 10 fois supérieure à la CI95 ajustée sur la liaison protéique pour le VIH‑1 de type sauvage du fait de la réduction persistante de l'activité enzymatique du CYP3A liée à une inhibition basée sur le mécanisme.

L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif (transporteur d'anions organiques humain 1 [hOAT 1] et protéine de résistance multimédicamenteuse 4 [MRP4]), environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève en moyenne à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, sexe et origine ethnique

La pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a pas encore été complètement évaluée chez le sujet pédiatrique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'elvitégravir chez le patient pédiatrique (âgé de 12 à <18 ans) et la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez l'enfant (âgé de 4 mois à 18 ans) sont comparables à celles observées chez l'adulte. L'exposition au ténofovir obtenue chez 8 patients pédiatriques (âgés de 12 à <18 ans), recevant des doses quotidiennes de fumarate de ténofovir disoproxil de 300 mg (comprimé), était comparable aux expositions observées chez les adultes recevant des doses de 300 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir n'ont pas été complètement évalués chez les personnes âgées (plus de 65 ans) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, le cobicistat, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil.

Troubles de la fonction hépatique

L'elvitégravir et le cobicistat sont, tous les deux, principalement métabolisés et éliminés par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH‑1 présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucun ajustement de la posologie de l'elvitégravir ou du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a pas été étudié. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique; cependant, comme l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact de l'insuffisance hépatique doit être limité. Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie du fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Co‑infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas été complètement évalués chez les patients co‑infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Des données limitées issues d'analyses pharmacocinétiques de population (n = 24) ont indiqué que la co‑infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'elvitégravir potentialisé.

Troubles de la fonction rénale

Une étude sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH‑1 présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale grave et les sujets en bonne santé. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie de l'elvitégravir ou du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les propriétés pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir sont modifiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 50 ml/min ou atteints d'une insuffisance rénale terminale devant être dialysés, la Cmax et l'ASC de l'emtricitabine et du ténofovir étaient augmentées (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse et post-partum

Les résultats d'une étude clinique prospective publiée (IMPAACT P1026s) ont montré que le traitement par des médicaments contenant du cobicistat et de l'elvitégravir pendant la grossesse entraîne des expositions plus faibles à l'elvitégravir et au cobicistat (Tableau 5). Le pourcentage de femmes enceintes virologiquement contrôlées était de 76,5% au deuxième trimestre de la grossesse et de 92,3% au troisième trimestre et de 76% après l'accouchement. Aucun lien entre la suppression virale et l'exposition à l'elvitégravir n'a été observé.

Tableau 5: Modifications des paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir et du cobicistat dans l'étude IMPAACT P1026s menée chez des femmes recevant des médicaments contenant du cobicistat et de l'elvitégravir pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, par rapport aux données post-partum appariées

Comparaison avec les données post-partum appariées, n

Pourcentage moyen de modification des paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravira

Pourcentage moyen de modification des paramètres pharmacocinétiques du cobicistata

ASC24

Cmax

C24

ASC24

Cmax

C24

2T/PP, n = 14

↓ 24%b

↓ 8%

↓ 81%b

↓ 44%b

↓ 28%b

↓ 60%b

3T/PP, n = 24

↓ 44%b

↓ 28%b

↓ 89%b

↓ 59%b

↓ 38%b

↓ 76%b

2T = deuxième trimestre; 3T = troisième trimestre; PP = post-partum

a comparaisons appariées

b p <0,10 en comparaison avec la période post-partum

L'elvitégravir a donné des résultats négatifs lors d'un test de mutagénicité bactérienne in vitro (test d'Ames) et lors d'un test du micronoyau in vivo chez le rat à des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg. Au cours d'un test d'aberration chromosomique in vitro, l'elvitégravir a donné des résultats négatifs en présence d'un système d'activation métabolique. On a cependant observé une réponse équivoque en l'absence d'activation.

Les études de carcinogénicité orale à long terme concernant l'elvitégravir n'ont pas montré de potentiel carcinogène chez la souris et le rat. Chez le rat, des adénomes et carcinomes de la thyroïde, ainsi que des hypertrophies centro-lobulaires du foie ont été observés après un traitement par cobicistat. Cet effet est peut-être spécifique à cet animal.

Le cobicistat n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles.

Une baisse de la durée du potentiel d'action et des effets inotropes négatifs ont été observés dans des études ex vivo sur le cobicistat et des tissus cardiaques isolés de lapin sans écart de sécurité par rapport à l'exposition clinique. Des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qu'il peut prolonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une faible réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations au moins 11 fois supérieures à l'exposition obtenue chez l'homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg (voir «Propriétés/Effets», Effets sur l'électrocardiogramme).

Chez le rat, le cobicistat a entraîné des modifications hématologiques (baisse de l'hémoglobine, des globules rouges et de l'hématocrite, et augmentation des thrombocytes) à des concentrations sans écart de sécurité par rapport aux expositions attendues chez l'homme.

Chez les rats, une augmentation des pertes de fœtus après nidation et une baisse du poids fœtal associées à une réduction significative du poids des mères ont été observées à la dose de 125 mg/kg/jour de cobicistat.

L'emtricitabine n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles. Les études de carcinogénicité orale à long terme concernant l'emtricitabine n'ont pas montré de potentiel carcinogène chez la souris et le rat.

Les études précliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil à des doses supérieures ou égales aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme, conduites chez le rat, le chien et le singe, ont révélé des effets toxiques sur les os et les reins, ainsi qu'une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Le fumarate de ténofovir disoproxil était mutagène dans le test du lymphome in vitro chez la souris, tandis que le test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames) a donné des résultats négatifs. Le test du micronoyau in vivo réalisé chez une souris mâle à des doses atteignant 2000 mg/kg de fumarate de ténofovir disoproxil était négatif. Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogenicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs du duodénum probablement liée à la concentration locale accrue dans le tractus gastro-intestinal du fait de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Le mécanisme à la base du développement de ces tumeurs chez la souris est incertain, de même que sa pertinence potentielle pour l'homme. Dans les études de toxicité péri- et post-natales, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance à des doses toxiques pour la mère.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine ou du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité.

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver dans l'emballage d'origine, pour protéger le contenu de l'humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice.

62673 (Swissmedic)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Juin 2020

Reviews (0)

Recently Viewed

SWISS TABLETS online consultation

Free consultation with an experienced pharmacist

Describe the symptoms or the right drug - we will help you choose its dosage or analogue, place an order with home delivery or just consult.
We are 14 pharmacists and 0 bots. We will always be in touch with you and will be able to communicate at any time.

Bestsellers

 
Milupa Aptamil Pepti Syneo Can 400g
Infant food for special nutritional needs

Milupa Aptamil Pepti Syneo Can 400g

Product code: 7748334

Aptamil Pepti Syneo is a special food for babies from birth who are allergic to cow's milk protein a..

55.08 CHF

 
Weleda Baby Calendula Wind- und Wetterbalsam 30ml Weleda Baby Calendula Wind- und Wetterbalsam 30ml
Baby cream/emuls/lot/milk/oil

Weleda Baby Calendula Wind- und Wetterbalsam 30ml

Product code: 5455461

Der Weleda Baby Calendula Wind- und Wetterbalsam schützt die sensible Babyhaut intensiv bei Kälte un..

15.35 CHF

 
HerpoTherm herpes pen HerpoTherm herpes pen
 

HerpoTherm herpes pen

Product code: 7798882

Herpotherm® - the heating pen Cold sores are not only unattractive but can also be very painful. Th..

78.48 CHF

D
Alucol Gel Frucht 130ml Alucol Gel Frucht 130ml
Medicines

Alucol Gel Frucht 130ml

Product code: 778633

Was ist Alucol und wann wird es angewendet?Alucol bindet und neutralisiert überschüssige Säure im Ma..

14.05 CHF

D
Bioflorin 25 Kapseln Bioflorin 25 Kapseln
Medicines

Bioflorin 25 Kapseln

Product code: 841277

Was ist Bioflorin und wann wird es angewendet?Bioflorin wirkt bei Durchfall und reguliert die gestör..

46.52 CHF

D
Broncho Vaxom 30 Kapseln Broncho Vaxom 30 Kapseln
Medicines

Broncho Vaxom 30 Kapseln

Product code: 829690

Was ist Broncho-Vaxom und wann wird es angewendet?Broncho-Vaxom wird als Immunstimulans zur Steigeru..

130.29 CHF

D
Broncho Vaxom Kinder 30 Kapseln Broncho Vaxom Kinder 30 Kapseln
Medicines

Broncho Vaxom Kinder 30 Kapseln

Product code: 829678

Was ist Broncho-Vaxom und wann wird es angewendet?Broncho-Vaxom wird als Immunstimulans zur Steigeru..

97.48 CHF

 
Burgerstein Omega-3 liquid bottle 150 ml Burgerstein Omega-3 liquid bottle 150 ml
Course/nutritional supplement

Burgerstein Omega-3 liquid bottle 150 ml

Product code: 7173933

A spoonful for the heart, a spoonful for the memory … Burgerstein Omega-3 liquid contains a b..

60.16 CHF

D
Vermox 100mg 6 Tabletten Vermox 100mg 6 Tabletten
Medicines

Vermox 100mg 6 Tabletten

Product code: 672627

Was ist Vermox 100 mg und wann wird es angewendet?Vermox 100 mg ist ein Arzneimittel gegen Wurmkrank..

38.66 CHF

 
BURGERSTEIN Brain PS+ Kaps BURGERSTEIN Brain PS+ Kaps
 

BURGERSTEIN Brain PS+ Kaps

Product code: 1101175

..

82.86 CHF

Bewertungen

Ten Soldier 42 Rezensionen

Super freundliche Angeschtelte.Sehr gute Bedienung u.hilfsbereit. Einfach die Beste Apotheke d.ganzen Stadt St.Gallen.

David Lauber 41 Rezensionen

Toller Service und sehr freundliche Angestellte! Leider etwas klein, aber ansonsten nicht zu bemängeln!

Géraldine Schmid 7 Rezensionen

Gute Leute und Ort .Sollten mehr so gute Apotheken existieren.Super!!!!!

Bootsschule L. 91 Rezensionen

Kompetente Beratung, äusserst freundlich Bedienung, übersichtliche Apotheke, nur zum Weiterempfehlen

Michael Kobler 156 Rezensionen

Trotz sehr viel Arbeit mit Corona, ausserordentlich flexibel und freundlich!

Reto kuratli 3 Rezensionen

Super kompetent und angenehme, freundliche Bedienung

Marcel Baumgartner 35 Rezensionen

Hier wird der Kunde sehr freundlich und mit viel Fachwissen beraten und bedient. Komme gerne wieder was bei euch kaufen.

Branka Simic-Zorc 1 Rezensionen

Kompetent, freundlich und wirklich service-orientiert!

D. R. 26 Rezensionen

Das Personal ist sehr freundlich und kompetent. Die Apotheke hat einen sehr heimeligen Charme. Hier geht man immer gerne hin.

Daniela Blescher 21 Rezensionen

Mir wurde diese Apotheke wärmstens empfohlen. Die Apothekerin ist sehr kompetent und extrem freundlich. Als Kunde wird man mit jeglichem Anliegen/ Sorge ernst genommen und fühlt sich wohl und in guten Händen. Kann sie nur weiter empfehlen!!!

Thomas Müller 4 Rezensionen

Sehr freundliche und kompetente Apothekerin.

Peter Müller-A. N. 20 Rezensionen

freundliche Bedienung viel Auswahl.!!

Urs Berger 416 Rezensionen

sympathisches, hilfsbereites personal

Skyfly _ 11 Rezensionen

TOP
(Übersetzt von Google)
OBEN

David Fleitas 3 Rezensionen

Gute Aufmerksamkeit und Service.

Prime Care AG:

Swiss Tablets
swiss-tablets.com
Switzerland
Free
expert advice