Bicalutamide Sandoz eco Filmtabl 50 mg 100 pcs

Qu’est-ce que Bicalutamide Sandoz eco et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Le principe actif de Bicalutamide Sandoz eco est le bicalutamide qui inhibe l'effet indésirable des androgènes (hormones sexuelles masculines) sur la croissance des cellules prostatiques.

Au dosage de 50 mg, Bicalutamide Sandoz eco est utilisé pour traiter le cancer de la prostate avancé avec métastases en association à un autre traitement médicamenteux ou chirurgical.

Au dosage de 150 mg, Bicalutamide Sandoz eco est utilisé pour traiter le cancer de la prostate localement avancé sans métastases lorsque l'on ne peut pas recourir à un autre traitement médicamenteux, à un traitement chirurgical ou à une radiothérapie Il peut également être utilisé comme traitement complémentaire après une ablation chirurgicale de la tumeur ou une radiothérapie.

Bicalutamide Sandoz eco doit exclusivement être utilisé sous surveillance médicale continue.

Quand Bicalutamide Sandoz eco ne doit-il pas être pris?

Bicalutamide Sandoz eco ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Bicalutamide Sandoz eco ne doit pas être pris par les femmes, surtout pendant la grossesse ou l'allaitement.

Bicalutamide Sandoz eco ne doit pas non plus être pris par les enfants et les adolescents.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Bicalutamide Sandoz eco?

Bicalutamide Sandoz eco doit être utilisé avec prudence en cas de maladie hépatique moyennement grave ou grave. C'est pourquoi le médecin contrôlera éventuellement votre fonction hépatique avant et pendant le traitement.

Veuillez informer votre médecin si vous souffrez d'une maladie du cœur ou des vaisseaux sanguins, y compris des troubles du rythme cardiaque (arythmie), ou si vous prenez des médicaments pour ces affections. Le risque de troubles du rythme cardiaque peut être augmenté lors de l'utilisation de Bicalutamide Sandoz eco.

Bicalutamide Sandoz eco peut interférer avec certains médicaments utilisés pour traiter les problèmes de rythme cardiaque (p.ex. quinidine, procaïnamide, amiodarone et sotalol) ou peut augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque s'il est utilisé avec certains autres médicaments (p.ex. la méthadone, la moxifloxacine (antibiotique) et les antipsychotiques).

Il se peut que Bicalutamide Sandoz eco renforce l'effet des médicaments anticoagulants. Si vous devez prendre des médicaments anticoagulants ou fluidifiant le sang, il faut en informer votre médecin.

Si vous souffrez de diabète, Bicalutamide Sandoz eco peut aggraver votre diabète ou influencer votre glycémie. Vous devez donc informer votre médecin si vous êtes diabétique.

Pendant que vous prenez Bicalutamide Sandoz eco et encore pendant 130 jours après l'arrêt du traitement, vous et/ou votre partenaire devriez utiliser une méthode de contraception fiable. Veuillez-vous adresser à votre médecin si vous avez des questions sur la contraception.

Bicalutamide peut affecter la fertilité masculine. Cette atteinte est probablement réversible.

Bicalutamide Sandoz eco contient du lactose comme excipient. C'est pourquoi la prudence est recommandée chez les patients ayant une intolérance au lactose.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines! En raison d'effets secondaires tels que vertiges et somnolence.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• si vous êtes allergique ou
• si vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication)!

Bicalutamide Sandoz eco peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Bicalutamide Sandoz eco ne doit pas être pris par les femmes, surtout pendant la grossesse ou l'allaitement.

Comment utiliser Bicalutamide Sandoz eco?

La posologie usuelle est de 1 comprimé pelliculé (50 mg resp. 150 mg) par jour. Prenez toujours les comprimés pelliculés au même moment, par exemple au petit déjeuner. Peu importe que vous avaliez les comprimés pelliculés avant, pendant ou après le repas.

Si vous avez oublié de prendre le comprimé pelliculé un jour, il ne faut pas le prendre plus tard, mais prendre le comprimé pelliculé suivant le lendemain, à l'heure habituelle. Si vous avez pris une dose supérieure à la dose prescrite, consultez votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Bicalutamide Sandoz eco peut-il provoquer?

La prise de Bicalutamide Sandoz eco peut provoquer les effets indésirables suivants:

Bicalutamide 50 mg et 150 mg

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10 ou fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Bouffées de chaleur, gonflement des seins, tensions mammaires/seins douloureux, faiblesse, douleurs thoraciques, douleurs abdominales, douleurs dorsales, constipation, troubles digestifs, nausées, flatulences, vertiges, accumulation de liquide dans les tissus, éruptions cutanées, démangeaisons, troubles de la fonction hépatique, évent. avec jaunisse (peau et yeux jaunes), sang dans l'urine, somnolence, diminution du désir sexuel, impuissance, prise de poids ou perte de poids, augmentation du taux de sucre sanguin, anémie, manque d'appétit, chute des cheveux, dépression.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Réactions allergiques y compris œdème du visage, des lèvres et de la gorge ou avec formation de plaques prurigineuses, urticaire, pneumopathie sévère.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Défaillance hépatique, sensibilité à la lumière.

Fréquence indéterminée

Peau sèche, pilosité accrue.

Bicalutamide 50 mg

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Infarctus du myocarde et défaillance cardiaque.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15−25°C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Si vous possédez des comprimés pelliculés périmés, veuillez les rapporter à votre pharmacie, en vue de leur destruction.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Bicalutamide Sandoz eco?

Principes actifs

50 mg resp. 150 mg de bicalutamide.

Excipients

Lactose et des excipients.

Numéro d’autorisation

62859 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Bicalutamide Sandoz eco? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés à 50 mg.

Emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés à 150 mg.

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Bicalutamide Sandoz eco e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Bicalutamide Sandoz eco contiene il principio attivo bicalutamide, che blocca l'effetto indesiderato degli androgeni (ormoni sessuali maschili) sulla crescita delle cellule della prostata.

Bicalutamide Sandoz eco alla dose di 50 mg si usa per il trattamento del tumore della prostata in stadio avanzato con metastasi in associazione ad un altro trattamento farmacologico o chirurgico.

Bicalutamide Sandoz eco alla dose di 150 mg si usa per il trattamento del tumore della prostata localmente avanzato senza metastasi se non si può utilizzare un altro trattamento farmacologico, un trattamento chirurgico o una radioterapia, oppure come trattamento coadiuvante dopo ablazione o radioterapia.

Bicalutamide Sandoz eco può essere utilizzato unicamente sotto costante controllo del medico.

Quando non si può assumere Bicalutamide Sandoz eco?

Non si può prendere Bicalutamide Sandoz eco in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti.

Le donne non possono prendere Bicalutamide Sandoz eco, in particolare le donne in gravidanza e quelle che allattano.

Inoltre non possono prendere Bicalutamide Sandoz eco i bambini e gli adolescenti.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Bicalutamide Sandoz eco?

In presenza di malattie del fegato di media gravità o gravi Bicalutamide Sandoz eco va usato con cautela. Perciò il medico, se lo reputerà necessario, controllerà la funzionalità del suo fegato prima e durante la terapia.

Informi il suo medico se soffre di malattie cardiache o dei vasi sanguigni, incluse alterazioni del ritmo cardiaco (aritmie), o se assume medicamenti per il trattamento di queste malattie. Il rischio di alterazioni del ritmo cardiaco può aumentare con l'assunzione di Bicalutamide Sandoz eco.

Bicalutamide Sandoz eco può influire su alcuni medicamenti che vengono impiegati nel trattamento delle alterazioni del ritmo cardiaco (ad es. chinidina, procainamide, amiodarone e sotalolo), oppure può aumentare il rischio di alterazioni del ritmo cardiaco se assunto contemporaneamente ad altri medicamenti (ad es. metadone, moxifloxacina (antibiotico) e antipsicotici).

Può darsi che Bicalutamide Sandoz eco aumenti l'effetto di farmaci anticoagulanti. Perciò informi il medico se deve prendere fluidificanti del sangue o anticoagulanti.

Se soffre di diabete, Bicalutamide Sandoz eco può aggravare la malattia diabetica o alterare la glicemia (tasso di zucchero nel sangue). Se è affetto da diabete, deve pertanto informarne il suo medico.

Durante la terapia con Bicalutamide Sandoz eco e fino a 130 giorni dopo averne sospeso l'assunzione, lei e/o il suo partner dovete adottare un metodo contraccettivo efficace. Consulti il suo medico per eventuali domande sulla contraccezione.

Bicalutamide può compromettere la fertilità maschile. Tale compromissione è eventualmente reversibile.

Bicalutamide Sandoz eco contiene lattosio come eccipiente. Occorre perciò prudenza nei pazienti con intolleranza al lattosio.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine! A causa d'effetti collaterali come vertigini e sonnolenza.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o applica esternamente.

Si può assumere Bicalutamide Sandoz eco durante la gravidanza o l’allattamento?

Le donne non possono prendere Bicalutamide Sandoz eco, in particolare le donne in gravidanza e quelle che allattano.

Come usare Bicalutamide Sandoz eco?

La posologia abituale è di una compressa rivestita con film (da 50 mg o 150 mg) al giorno. Prenda le compresse rivestite con film sempre allo stesso momento della giornata, per esempio a colazione. È indifferente prendere le compresse rivestite con film prima, durante o dopo il pasto.

Se un giorno dimenticasse di prendere la compressa rivestita con film non la recuperi ma prenda la prossima compressa rivestita con film il giorno successivo al solito orario. Se le accadesse di prendere una dose superiore a quella prescritta consulti il medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Bicalutamide Sandoz eco?

In seguito all'assunzione di Bicalutamide Sandoz eco possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Bicalutamide 50 mg e 150 mg

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10) e comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Vampate di calore, gonfiore al seno, tensione e dolore al seno, debolezza, dolori a livello della cassa toracica, dolori addominali, dolori alla schiena, stipsi, disturbi digestivi, nausea, flatulenza, vertigini, accumulo di liquidi nei tessuti, eruzioni cutanee, prurito, disfunzioni del fegato, eventualmente con ittero (colorazione gialla della pelle e del bianco degli occhi), presenza di sangue nell'urina, sonnolenza, diminuzione del desiderio sessuale, impotenza, aumento o diminuzione di peso, aumento della glicemia (tasso di zucchero nel sangue), anemia, inappetenza, caduta dei capelli, depressione.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Reazioni allergiche compresi gonfiore al viso, alle labbra e alla gola o con formazione di pomfi, orticaria, malattia polmonare grave.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Insufficienza epatica, sensibilità alla luce.

Non noti

Pelle secca, eccessivo sviluppo di peli.

Bicalutamide 50 mg

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Infarto e collasso cardiaco.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15−25°C), al riparo della luce e fuori dalla portata dei bambini.

Se è in possesso di compresse rivestite con film scadute le riporti per favore alla farmacia per l'eliminazione.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Bicalutamide Sandoz eco?

Principi attivi

50 mg oppure 150 mg di bicalutamide.

Sostanze ausiliarie

Lattosio nonché sostanze ausiliarie.

Numero dell’omologazione

62859 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Bicalutamide Sandoz eco? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni da 30 e 100 compresse rivestite con film da 50 mg.

Confezioni da 30 e 100 compresse rivestite con film da 150 mg.

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Bicalutamidum.

Hilfsstoffe

Lactosum monohydricum; excipiens pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten à 50 mg bzw. 150 mg Bicalutamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bicalutamid Sandoz eco (50 mg/Tag) in Kombination mit LHRH-Analoga oder Orchiektomie beim fortgeschrittenen, metastasierenden Prostatakarzinom (M1). Die Erfahrungen in Kombination mit chirurgischer Kastration sind beschränkt.

Bicalutamid Sandoz eco (150 mg/Tag) beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom (T3–4, jedes N, M0; T1–2, N+, M0) als Monotherapie, wenn die Standardtherapien radikale Prostatektomie, Radiotherapie, chirurgische oder medikamentöse Kastration nicht geeignet sind.

Bicalutamid Sandoz eco (150 mg/Tag) adjuvant nach radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom und hohem Risiko einer Progression.

Beim metastasierenden Prostatakarzinom soll die Monotherapie mit Bicalutamid Sandoz eco 150 mg/Tag nicht angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Art der Anwendung

Anwendung einmal täglich unabhängig von einer Mahlzeit.

Bicalutamid Sandoz eco 50 mg (beim fortgeschrittenen, metastasierenden Prostatakarzinom)

Die Dosierung bei Männern beträgt 50 mg. Die Behandlung mit Bicalutamid Sandoz eco soll gleichzeitig mit der Behandlung mit LHRH-Analoga beginnen.

Bicalutamid Sandoz eco 150 mg (beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom)

Die Dosierung bei Männern beträgt 150 mg.

Therapiedauer

Die Anwendung von Bicalutamid Sandoz eco kann solange fortgesetzt werden, wie Hinweise für ein therapeutisches Ansprechen vorliegen oder bis unerwünschte Wirkungen einen Therapieabbruch erforderlich machen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei leichten bis mittelschweren Nierenerkrankungen sind keine Dosisanpassungen notwendig. Es liegen keine Daten für die Dosierung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (Kreatinin-Clearance <20 ml/Min.) (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei leichten Lebererkrankungen sind keine Dosisanpassungen notwendig. Bei Patienten mit mässigen bis schweren Lebererkrankungen ist eine gesteigerte Kumulierung der Substanz möglich. Bei diesen Patienten soll Bicalutamid Sandoz eco deshalb nur mit Vorsicht und unter Überwachung der Leberenzyme angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Anwendung bei Frauen, Kindern und Jugendlichen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung von Bicalutamid Sandoz eco bei Patienten mit Lebererkrankungen

Da Bicalutamid extensiv in der Leber metabolisiert wird und es Hinweise gibt, dass der Wirkstoff bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen verstärkt kumulieren kann, soll Bicalutamid bei Patienten mit mässigen oder schweren Lebererkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden. In diesen Fällen ist ein engmaschiges Monitoring erforderlich. Entsprechende Labortests sollten regelmässig während der ersten 4 Monate der Therapie und danach periodisch sowie bei Auftreten von Symptomen einer Leberfunktionsstörung wie z.B. Pruritus, dunklem Urin, persistierender Appetitlosigkeit oder Ikterus durchgeführt werden.

Hepatotoxizität

Selten wurden schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen beobachtet. Über Todesfälle wurde berichtet.

Es wird empfohlen, im Falle schwerer Leberfunktionsstörungen (z.B. bei Ikterus, Anstieg der Transaminasen auf über das Dreifache der Normwerte, Auftreten abdominaler Schmerzen, unklaren Verdauungsstörungen) die Therapie abzubrechen.

QT-Dauer

Bei einer Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlängert sein, auch wenn ein kausaler Zusammenhang mit Bicalutamid bisher nicht hergestellt werden konnte.

Bei Patienten mit einer QT-Verlängerung in der Anamnese oder mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung sowie bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können, muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung vor Behandlungsbeginn mit Bicalutamid das mögliche Risiko für Torsade de Pointes berücksichtigt werden.

Interaktion mit Antikoagulantien

Nach der Marktzulassung von Bicalutamid wurde bei Patienten, welche gleichzeitig mit oralen Antikoagulantien vom Cumarintyp (wie beispielsweise Warfarin) behandelt wurden, eine Erhöhung der Prothrombinzeit bzw. der INR beobachtet. In einigen Fällen wurde über ein erhöhtes Blutungsrisiko berichtet. Klinische Interaktionsstudien mit Cumarinen wurden nicht durchgeführt. In-vitro zeigte Bicalutamid jedoch eine Verdrängung von Warfarin aus der Proteinbindung.

Bei Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Antikoagulantien vom Cumarintyp wird daher eine engmaschige Überwachung von Prothrombinzeit bzw. INR sowie ggf. eine Dosisanpassung der Antikoagulantien empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Einfluss auf die Spermienqualität

Eine Antiandrogentherapie kann morphologische Veränderungen in Spermatozoen hervorrufen. Patienten und/oder deren Partner sollten während der Bicalutamid Sandoz eco Therapie und auch bis 130 Tage danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, obwohl der Effekt von Bicalutamid auf die Spermienmorphologie nicht untersucht wurde und solche Veränderungen auch nicht von Patienten, welche Bicalutamid erhielten, berichtet wurden.

Bei Nicht-Ansprechen auf die Behandlung wird empfohlen, Bicalutamid Sandoz eco abzusetzen.

Das Absetzen von Bicalutamid kann klinisch bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.

Bei Patienten, die LHRH-Agonisten erhalten, wurde eine Reduktion der Glukose-Toleranz beobachtet. Dies kann Diabetes bzw. bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus einen Verlust der glykämischen Kontrolle herbeiführen. Bei Patienten, die Bicalutamid Sandoz eco in Kombination mit einem LHRH-Agonisten erhalten, sollten deshalb Kontrollen des Glukosespiegels in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Laktoseintoleranz sollten informiert werden, dass Bicalutamid Sandoz eco 50 mg und 150 mg Laktose-Monohydrat enthält (60 mg bzw. 201 mg).

Interaktionen

Spezifische Interaktionsstudien mit Bicalutamid wurden nicht durchgeführt.

Zwischen Bicalutamid und LHRH-Analoga sind keine pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Interaktionen bekannt.

Pharmakokinetische Interaktionen

Interaktionen an der Proteinbindung

In-vitro-Studien zeigten eine Verdrängung von Warfarin aus der Plasmaproteinbindung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interaktionen mit CYP450-Enzymen

In-vitro-Studien zeigten, dass das R-Enantiomer ein Hemmer von CYP 3A4 und in geringerem Ausmass von CYP 2C9, 2C19 und 2D6 ist. Bei Dosierungen bis zu 150 mg pro Tag wurden weder eine Enzyminduktion noch eine Hemmung des Antipyrin-Metabolismus beobachtet.

Die AUC von Midazolam war nach Co-Administration mit Bicalutamid 50 mg während 28 Tagen um bis zu 80% erhöht. Für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Cisaprid oder Ciclosporin) könnte eine solche Interaktion relevant sein. Bei Co-Administration solcher Arzneimittel mit Bicalutamid ist daher Vorsicht geboten.

Pharmakodynamische Interaktionen

Da eine Androgen-Entzugstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte vor einer gleichzeitigen Anwendung von Bicalutamid mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder möglicherweise Torsade de Pointes induzieren, eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zu diesen Arzneimitteln gehören beispielsweise Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid) sowie Methadon, Moxifloxacin und Antipsychotika.

Schwangerschaft/Stillzeit

Bicalutamid Sandoz eco ist nur zur Anwendung bei Männern bestimmt und bei Frauen kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Patienten, bei denen unerwünschte Wirkungen wie Schwindel und/oder Schläfrigkeit auftreten, sollten beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und ergeben sich überwiegend aus der pharmakologischen Wirkung von Bicalutamid. Solche sind Hitzewallungen, Gynäkomastie und Berührungsempfindlichkeit der Brust.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Bicalutamid 150 mg (Monotherapie) (zu den in der Kombinationstherapie mit LHRH-Analoga beobachteten unerwünschten Wirkungen siehe unten)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Urtikaria, Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme, verringerter Appetit, Diabetes mellitus, Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depressionen, verminderte Libido.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hitzewallungen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung (über Todesfälle wurde berichtet).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation, Dyspepsie, Nausea, Abdominalschmerzen, Flatulenz.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Hepatotoxizität, Transaminasenerhöhung, Ikterus.

Gelegentlich: schwere Leberfunktionsstörungen.

Selten: Leberversagen (über Todesfälle wurde berichtet).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Exanthem (10%).

Häufig: Alopezie, Pruritus, Hirsutismus.

Selten: Photosensibilitätsreaktionen.

Unbekannt: trockene Haut, vermehrter Haarwuchs.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,9%), Beckenschmerzen (13%), Thoraxschmerzen (11%).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Spannungsgefühl/Schmerzen in der Brust (73,7%), Gynäkomastie (68,8%).

Häufig: erektile Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Asthenie (15%).

Häufig: Ödeme.

Bicalutamid 50 mg (in Kombination mit einem LHRH-Agonisten)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (12,7%).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Urtikaria.

Unbekannt: Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtsabnahme, Hyperglykämie, verringerter Appetit, Gewichtszunahme, Diabetes mellitus.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depressionen, verminderte Libido.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (10,2%).

Häufig: Schläfrigkeit.

Herzerkrankungen

Häufig: Herzinfarkt, Herzversagen.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (bis zu 49%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung (über Todesfälle wurde berichtet).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Obstipation (16,7%), Nausea (14,0%), Abdominalschmerzen (11,5%).

Häufig: Dyspepsie, Flatulenz.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Hepatotoxizität, Erhöhung der Transaminasen, Ikterus.

Gelegentlich: schwere Leberfunktionsstörungen.

Selten: Leberversagen (über Todesfälle wurde berichtet).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Alopezie, trockene Haut, Exanthem, Pruritus, Hirsutismus.

Selten: Photosensibilitätsreaktionen.

Unbekannt: vermehrter Haarwuchs.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,9%), Beckenschmerzen (13%), Thoraxschmerzen (11%).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Hämaturie (12%).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Gynäkomastie (ca. 10%), Spannungsgefühl/Schmerzen in der Brust (<10%).

Häufig: erektile Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Asthenie (22,2%), Ödeme (13,2%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Es gibt kein spezifisches Antidot, die Behandlung bleibt symptomatisch.

Die Durchführung einer Dialyse ist nicht sinnvoll, da Bicalutamid eine hohe Proteinbindung aufweist und in Form seiner Metaboliten über die Nieren und Galle ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik»). Generelle supportive Massnahmen sind indiziert, insbesondere eine regelmässige Überwachung der lebenswichtigen Funktionen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BB03

Wirkungsmechanismus

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen, welches keine weiteren endokrinen Eigenschaften aufweist.

Bicalutamid ist ein Racemat, wobei fast ausschliesslich das (R)-Enantiomer für die antiandrogene Wirkung verantwortlich ist. Es bindet sich kompetitiv an Androgenrezeptoren ohne die Genexpression zu aktivieren und verhindert so die Androgenwirkung. Dies führt zu einer Regression des Prostatatumors. Die endogene Androgen- und Estrogenproduktion wird nicht beeinträchtigt. Die Beendigung der Therapie mit Bicalutamid Sandoz eco kann zu einem Antiandrogen-Entzug Syndrom führen.

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Bei Kombination von Bicalutamid 50 mg mit einem LHRH-Agonisten (bzw. Orchiektomie) ist sowohl die testikuläre wie auch die adrenale Androgenproduktion unterdrückt.

Bei metastasierendem Prostatakarzinom ist nur die Kombinationstherapie untersucht.

Bicalutamid 150 mg wurde bei 8113 Patienten mit lokalisiertem (T₁-T₂, N₀/N_x, M₀) oder lokal fortgeschrittenem (T₃-T₄, alle N, M₀; T₁-T₂, N₊, M₀), nicht metastasiertem Prostata-Karzinom in einem Programm von 3 doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien untersucht. In einer kombinierten Analyse aller drei Studien, in welchen Bicalutamid adjuvant nach radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (Studie 23) oder entweder adjuvant oder als Ersttherapie (watchful waiting) eingesetzt wurde (Studien 24 und 25), zeigte sich bei einer medianen Beobachtungsdauer von 9,7 Jahren eine Progression der Erkrankung unter Bicalutamid bei 36,6% und unter Placebo bei 38,1% (Hazard Ratio [=HR] 0,85; [CI 95% 0,79–0,91]) (p=0,001).

Hinsichtlich des Gesamtüberlebens wurde bei einer Mortalität von 31,8% nach einer medianen Beobachtungsdauer von 9,7 Jahren kein Unterschied zu Placebo festgestellt (HR 1,01 [CI 95% 0,94−1,09]). In exploratorischen Subgruppenanalysen (Patienten mit lokalisierter bzw. fortgeschrittener Erkrankung) waren einige Tendenzen ersichtlich.

Bei Patienten mit lokalisierter Erkrankung ergab sich für die Behandlung mit Bicalutamid 150 mg kein signifikanter Unterschied zu Placebo im progressionsfreien Überleben oder im Gesamtüberleben, in der Untergruppe watchful waiting fand sich ein Trend zu verminderter Lebensdauer (HR 1,15; CI 95% 1,00−1,32).

Bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung waren die Ereignisse im progressionsfreien Überleben unter Bicalutamid weniger häufig als unter Placebo und zwar bei watchful waiting 73,1% vs. 78,3% (HR 0,67 Cl 95% 0,56−0,80), bei adjuvanter Therapie nach Strahlentherapie 55,3% vs. 71,5% (HR 0,62 Cl 95% 0,47−0,83) und nach radikaler Prostatektomie 28,2% vs. 30,3% (HR 0,85 Cl 95% 0,71−1,01). Das Gesamtüberleben war in der Untergruppe Strahlentherapie mit 72 vs. 82 (HR 0,70 [CI 95% 0,51–0,97]) (p=0,031) Ereignisse verbessert.

Das Nutzen-Risiko-Profil für die Anwendung von Bicalutamid bei lokalisierter Erkrankung wird als unvorteilhaft angesehen. Bei lokal fortgeschrittener Erkrankung ist die Wirksamkeit der adjuvanten Behandlung im erfassten Zeitraum erst bei hohem Risiko zur Progression erkennbar. Bei Patienten nach radikaler Prostatektomie besteht ein geringes Progressionsrisiko.

In einer kombinierten Analyse von zwei Studien in der Erstlinien Therapie an 480 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht metastasiertem Prostatakarzinom (medianer Follow-up 6,3 Jahre, Gesamtmortalität 56%) zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Behandlung mit Bicalutamid 150 mg und einer chirurgischen oder medikamentösen Kastration in der Zeit bis zur Progression (HR 1,20 [Cl 95% 0,96 bis 1,51]) und im Gesamtüberleben, (HR 1,05 [Cl 95% 0,81 bis 1,36]). Noninferiorität zwischen beiden Behandlungen ist nicht gezeigt.

In einer weiteren kombinierten Analyse von zwei Studien an 805 unvorbehandelten Patienten mit metastasierendem Prostatakarzinom (M₁) war bei einer Mortalitat von 43% Bicalutamid 150 mg im Gesamtüberleben weniger wirksam als Kastration (HR 1,30 [CI 95% 1,04−1,65]), mit einem numerischen Unterschied von 6 Wochen.

Pharmakokinetik

Absorption

Bicalutamid liegt als Racemat, d.h. als Gemisch aus (R)- bzw. (S)-Enantiomer vor. Die beiden Enantiomere werden nach einer Einmalgabe von 50 mg bzw. 150 mg Bicalutamid unterschiedlich absorbiert, was auch zu unterschiedlichen Plasmakonzentrationen führt.

Bei einer täglichen Dosierung von 1x 10 mg bis 1x 150 mg steigt die Plasmakonzentration direkt proportional zur Dosis an.

Die Nahrungsaufnahme scheint keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Bicalutamid auszuüben.

Distribution

Bicalutamid als Racemat wird zu 96%, das R-Enantiomer zu >99% an Plasmaproteine gebunden.

Bei einer täglichen Dosierung von 50 mg bzw. 150 mg beträgt die c_ss des (R)-Enantiomers ca. 9 µg/ml bzw. 22 µg/ml. Im Steady-State beträgt der Anteil des für die antiandrogene Wirkung verantwortlichen (R)-Enantiomers 99% der gesamten im Plasma vorhandenen Enantiomere.

Metabolismus

Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Dies erfolgt vor allem durch Oxidation und Glucuronidierung. (S)-Bicalutamid wird hauptsächlich durch Glucuronidierung metabolisiert. In-vitro-Studien haben auch einen oxidativen Metabolismus dieses Enantiomers durch CYP 3A4 gezeigt. In-vitro-Daten von (R)-Bicalutamid sind aufgrund des sehr langsamen Metabolismus weniger eindeutig. Es scheint, dass CYP 3A4 am oxidativen Metabolismus beteiligt ist.

Elimination

Die Metaboliten von Bicalutamid werden ungefähr zu gleichen Teilen über Niere (36%) und Galle (43%) ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten im Urin sind Glucuronid-Konjugate des Bicalutamid und Hydroxy-Bicalutamid. Hydroxy-Bicalutamid ist pharmakologisch inaktiv. Aufgrund der chemischen Struktur ist auch nicht anzunehmen, dass das Bicalutamid-Glucuronid eine androgene Wirkung haben könnte. In den Faeces werden Bicalutamid und Hydroxy-Bicalutamid gefunden, die wahrscheinlich durch enzymatische Spaltung der entsprechenden Glucuronid-Konjugate durch die Darmflora entstanden sind. Die mittlere Plasmahalbwertszeit des (S)-Enantiomers beträgt 1,3 Tage, jene des (R)-Enantiomers ca. 5,75 Tage. Aufgrund der langen Halbwertszeit weist das (R)-Enantiomer bei täglicher Verabreichung der vorgeschriebenen Dosis (1x 50 mg/Tag oder 1x 150 mg/Tag) im Plasma einen Kumulationsfaktor von ca. 10 auf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik wird nicht durch das Alter beeinflusst.

Nierenfunktionsstörungen

Leichte bis mittelschwere Nierenerkrankungen scheinen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik auszuüben. Es liegen keine Daten vor zur Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/Min.)

Leberfunktionsstörungen

Leichte Lebererkrankungen scheinen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik auszuüben. Es gibt aber Hinweise für eine Verlangsamung der Elimination des (R)-Enantiomers bei Patienten mit mässigen oder schweren Leberleiden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Karzinogenität/Mutagenität

Bicalutamid war in in-vitro Tests nicht mutagen und in-vitro und in-vivo Tests nicht klastogen.

Studien zur Bestimmung der Karzinogenität von Bicalutamid wurden an weiblichen und männlichen Ratten und Mäusen über einen Zeitraum von 2 Jahren durchgeführt. Bicalutamid wurde oral in einer Dosis von 5, 15 oder 75 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurden einige Organveränderungen beobachtet, die auf die antiandrogene Aktivität von Bicalutamid zurückgeführt werden könnten. Hierzu zählen gutartige Tumore der testikulären Interstitialzellen (Leydigzellen) bei männlichen Ratten und uterine Adenokarzinome bei weiblichen Ratten. Bisher gibt es keine Hinweise auf Leydigzellhyperplasien bei Patienten unter Bicalutamid-Therapie. Uterine Tumore sind für die hier behandelte Indikation irrelevant.

Bei männlichen Mäusen wurde bei der Dosierung von 75 mg/kg/Tag (Plasmakonzentration um das 2-fache höher als beim Menschen) eine geringe Zunahme der Inzidenz an Leberzellkarzinomen festgestellt. Ratten zeigten bei einer Dosierung von >5 mg/kg/Tag (weniger als die beim Menschen therapeutisch maximal empfohlene Dosis von 150 mg) eine erhöhte Inzidenz an benignen follikulären Schilddrüsenadenomen. Beide zuletzt genannten Veränderungen waren Progressionen nicht-neoplastischer Prozesse, die mit der hepatischen Enzyminduktion zusammenhängen, wie sie in tierexperimentellen Toxizitätsstudien beobachtet wurden. Beim Menschen wurde eine derartige Enzyminduktion unter Bicalutamid nicht beobachtet.

Ein bekannter Klasseneffekt von Antiandrogenen ist die Atrophie von Samenkanälchen der Hoden. Dieser Effekt wurde bei allen untersuchten Spezies beobachtet. 4 Monate nach dem Beenden der Dosierungsperiode in einer 6-monatigen Rattenstudie (mit Dosen, welche etwa dem 1,5- oder 0,6-fachen der therapeutischen Konzentration beim Menschen entsprachen (50 mg oder 150 mg)), war die testikuläre Atrophie wieder reversibel. 24 Wochen nach einer Dosierungsperiode einer 12-monatigen Rattenstudie (mit Dosen, welche dem 2- oder 0,9-fachen der empfohlenen therapeutischen Konzentration beim Menschen entsprachen (50 mg oder 150 mg)) war die Atrophie nicht reversibel. Die Inzidenz der testikulären Atrophie in Hunden war nach einer 12-monatigen Periode wiederholter Dosierung (mit Dosen, welche dem 7- oder 3-fachen der empfohlenen therapeutischen Konzentration im Menschen (50 mg oder 150 mg) entsprachen) die gleiche in behandelten Hunden wie in Kontrollhunden nach einer 6-monatigen Erholungsperiode.

Fertilität

Die Verabreichung von Bicalutamid kann zu einer Hemmung der Spermatogenese führen. Die Langzeitwirkung von Bicalutamid auf die männliche Fertilität wurde nicht untersucht. Bei männlichen Ratten unter Bicalutamid 250 mg/kg/Tag (weniger als die beim Menschen therapeutisch maximal empfohlene Dosis von 150 mg) war bei der ersten Paarung das präkoitale Intervall und die Zeit bis zur erfolgreichen Paarung verlängert. Es wurde kein Effekt auf die Fertilität nach erfolgreicher Paarung beobachtet. Diese Wirkungen waren 7 Wochen nach Ende einer 11-wöchigen Dosierungsperiode aufgehoben. Eine reversible Beeinträchtigung der männlichen Fertilität wurde in Tierstudien beobachtet. Daher kann beim Mann eine zeitlich begrenzte Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Periode der Infertilität nicht ausgeschlossen werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15−25°C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

62859 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Mai 2020.

Composizione

Principi attivi

Bicalutamidum.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum; excipiens pro compresso obducto.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 50 mg o da 150 mg di bicalutamide.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Bicalutamide Sandoz eco (50 mg/giorno) in combinazione con analoghi dell'ormone rilasciante l'ormone luteinizzante (LHRH) o con orchiectomia nel carcinoma prostatico metastatico in stadio avanzato (M1). Le esperienze in combinazione con la castrazione chirurgica sono limitate.

Bicalutamide Sandoz eco (150 mg/giorno) in monoterapia nel carcinoma prostatico localmente avanzato (T3-4, tutti gli stadi N, M0; T1-2, N+, M0), quando le terapie standard prostatectomia radicale, radioterapia, castrazione chirurgica o medicamentosa non sono adatte.

Bicalutamide Sandoz eco (150 mg/giorno) come adiuvante a seguito di prostatectomia radicale o radioterapia in pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato e ad alto rischio di progressione.

Nel carcinoma prostatico metastatico, la monoterapia con Bicalutamide Sandoz eco 150 mg/giorno non deve essere utilizzata.

Posologia/Impiego

Modo di somministrazione

Utilizzo una volta al giorno indipendentemente dai pasti.

Bicalutamide Sandoz eco 50 mg (nel carcinoma prostatico metastatico avanzato)

La posologia negli uomini è di 50 mg. Il trattamento con Bicalutamide Sandoz eco deve iniziare in concomitanza con il trattamento con analoghi LHRH.

Bicalutamide Sandoz eco 150 mg (nel carcinoma prostatico localmente avanzato)

La posologia negli uomini è di 150 mg.

Durata della terapia

L'utilizzo di Bicalutamide Sandoz eco può essere proseguito finché sussistono evidenze di una risposta terapeutica o fino a quando gli effetti indesiderati rendono necessaria un'interruzione della terapia.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose in funzione dell'età.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in presenza di patologie renali da lievi a moderate. Non sono disponibili dati per la posologia in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <20 ml/min.) (vedere «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose in presenza di patologie epatiche lievi. In pazienti con patologie epatiche da moderate a gravi è possibile un aumentato accumulo della sostanza. Pertanto in questi pazienti Bicalutamide Sandoz eco deve essere utilizzato con cautela ed effettuando un monitoraggio degli enzimi epatici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie. Utilizzo nelle donne, nei bambini e negli adolescenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Utilizzo di Bicalutamide Sandoz eco in pazienti con patologie epatiche

Poiché la bicalutamide subisce un ampio metabolismo epatico e vi sono evidenze di un possibile maggior accumulo del principio attivo in pazienti con gravi patologie epatiche, Bicalutamide Sandoz eco deve essere utilizzato con cautela in pazienti con patologie epatiche moderate o gravi. In questi casi è necessario uno stretto monitoraggio. Gli opportuni esami di laboratorio dovrebbero essere effettuati regolarmente durante i primi 4 mesi di terapia e in seguito su base periodica, nonché all'insorgenza di sintomi di un disturbo della funzionalità epatica come, ad es., prurito, urine scure, inappetenza persistente o ittero.

Epatotossicità

In rari casi sono stati osservati gravi disturbi della funzionalità epatica e insufficienza epatica. Sono stati segnalati decessi.

Si raccomanda di interrompere la terapia in caso di gravi disturbi della funzionalità epatica (ad es. in caso di ittero, aumento delle transaminasi a oltre tre volte i valori della norma, comparsa di disturbi addominali, disturbi della digestione non chiari).

Durata del QT

La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, anche se finora non è stato possibile stabilire un nesso causale con Bicalutamide Sandoz eco.

In pazienti con un prolungamento del QT in anamnesi o con fattori di rischio per un prolungamento del QT e in pazienti che ricevono contemporaneamente medicamenti che possono prolungare l'intervallo QT, nella valutazione del rapporto rischio-beneficio prima di iniziare il trattamento con Bicalutamide Sandoz eco occorre considerare il possibile rischio di torsioni di punta.

Interazione con anticoagulanti

Dopo l'omologazione sul mercato di Bicalutamide Sandoz eco, in pazienti contemporaneamente trattati con anticoagulanti orali di tipo cumarinico (come ad esempio warfarin) è stato osservato un aumento del tempo di protrombina o dell'INR. In alcuni casi è stato riferito un aumentato rischio di sanguinamento. Non sono stati effettuati studi clinici d'interazione con cumarinici. In vitro la bicalutamide ha mostrato tuttavia uno spiazzamento di warfarin dal legame proteico.

In pazienti con assunzione concomitante di anticoagulanti di tipo cumarinico si raccomanda pertanto un monitoraggio frequente del tempo di protrombina o dell'INR ed eventualmente un aggiustamento della dose degli anticoagulanti (vedere «Interazioni»).

Influsso sulla qualità spermatica

Una terapia antiandrogenica può provocare alterazioni morfologiche negli spermatozoi. Benché l'effetto della bicalutamide sulla morfologia spermatica non sia stato esaminato e tali alterazioni non siano state neanche riferite da pazienti che hanno ricevuto Bicalutamide Sandoz eco, i pazienti e/o le loro partner dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante la terapia con Bicalutamide Sandoz eco e anche nei 130 giorni successivi,.

In caso di mancata risposta al trattamento si raccomanda di interrompere Bicalutamide Sandoz eco.

L'interruzione della bicalutamide può provocare a livello clinico, in una parte dei pazienti, una sindrome di astinenza da antiandrogeni.

In pazienti che ricevono agonisti LHRH è stata osservata una riduzione della tolleranza al glucosio, la quale può provocare diabete oppure, in pazienti con diabete mellito preesistente, una perdita del controllo glicemico. In pazienti che ricevono Bicalutamide Sandoz eco in combinazione con un agonista LHRH si dovrebbero pertanto valutare controlli del livello di glucosio.

Bicalutamide Sandoz eco 50 mg e Bicalutamide Sandoz eco 150 mg contengono rispettivamente 61 mg e 183 mg di lattosio monoidrato.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione specifici con bicalutamide.

Non sono note interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche tra bicalutamide e analoghi LHRH.

Interazioni farmacocinetiche

Interazioni a livello del legame con le proteine

Studi in vitro hanno evidenziato uno spiazzamento di warfarin dal legame con le proteine plasmatiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni con gli enzimi del CYP450

Studi in vitro hanno dimostrato che l'enantiomero R è un inibitore del CYP 3A4 e in misura minore del CYP 2C9, 2C19 e 2D6. A posologie fino a 150 mg al giorno non sono state osservate né un'induzione enzimatica né un'inibizione del metabolismo delle antipirine.

Dopo co-somministrazione con Bicalutamide Sandoz eco 50 mg per 28 giorni, la AUC di midazolam è risultata aumentata fino dell'80%. Per medicamenti con indice terapeutico ristretto (ad es. cisapride o ciclosporina), una tale interazione potrebbe essere rilevante. È pertanto richiesta cautela in caso di co-somministrazione di medicamenti di questo tipo con Bicalutamide Sandoz eco.

Interazioni farmacodinamiche

Poiché un trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, prima di un utilizzo concomitante di Bicalutamide Sandoz eco con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT o in grado di indurre torsioni di punta si dovrebbe effettuare un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). A questi medicamenti appartengono ad esempio antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) nonché metadone, moxifloxacina e antipsicotici.

Gravidanza/Allattamento

Bicalutamide Sandoz eco è destinato esclusivamente all'utilizzo negli uomini ed è controindicato nelle donne.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi a riguardo. I pazienti nei quali si manifestano effetti indesiderati come capogiri e/o sonnolenza dovrebbero esercitare cautela nella guida di veicoli e nell'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono dose-dipendenti e risultano prevalentemente dall'effetto farmacologico della bicalutamide. Si tratta, ad esempio, di vampate di calore, ginecomastia e sensibilità della mammella al tatto.

Le frequenze degli effetti indesiderati sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000), non nota (sulla base prevalentemente di segnalazioni spontanee nella sorveglianza post-marketing, la frequenza esatta non può essere definita).

Bicalutamide Sandoz eco 150 mg (monoterapia) (per gli effetti indesiderati osservati nella terapia combinata con analoghi LHRH vedere sotto)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità, orticaria, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento ponderale, appetito ridotto, diabete mellito, iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressioni, libido diminuita.

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza, capogiri.

Patologie vascolari

Comune: vampate di calore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: malattia polmonare interstiziale (sono stati segnalati decessi).

Patologie gastrointestinali

Comune: stitichezza ostinata, dispepsia, nausea, dolori addominali, flatulenza.

Patologie epatobiliari

Comune: epatotossicità, transaminasi aumentate, ittero.

Non comune: gravi disturbi della funzionalità epatica.

Raro: insufficienza epatica (sono stati segnalati decessi).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: esantema (10%).

Comune: alopecia, prurito, irsutismo.

Raro: reazioni di fotosensibilità.

Non nota: cute secca, crescita aumentata dei peli o dei capelli.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore dorsale (15,9%), dolori pelvici (13%), dolori toracici (11%).

Patologie renali e urinarie

Comune: ematuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: sensazione di tensione mammaria/dolore mammario (73,7%), ginecomastia (68,8%).

Comune: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche

Molto comune: astenia (15%).

Comune: edemi.

Bicalutamide Sandoz eco 50 mg (in combinazione con un agonista LHRH)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (12,7%).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità, orticaria.

Non nota: angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: calo ponderale, iperglicemia, appetito ridotto, aumento ponderale, diabete mellito.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressioni, libido diminuita.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiri (10,2%).

Comune: sonnolenza.

Patologie cardiache

Comune: infarto cardiaco, insufficienza cardiaca.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate di calore (fino al 49%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: malattia polmonare interstiziale (sono stati segnalati decessi).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stitichezza ostinata (16,7%), nausea (14,0%), dolori addominali (11,5%).

Comune: dispepsia, flatulenza.

Patologie epatobiliari

Comune: epatotossicità, aumento delle transaminasi, ittero.

Non comune: gravi disturbi della funzionalità epatica.

Raro: insufficienza epatica (sono stati segnalati decessi).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: alopecia, cute secca, esantema, prurito, irsutismo.

Raro: reazioni di fotosensibilità.

Non nota: crescita aumentata dei peli o dei capelli.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore dorsale (15,9%), dolori pelvici (13%), dolori toracici (11,0%).

Patologie renali e urinarie

Molto comune: ematuria (12,0%).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: ginecomastia (ca. 10%), sensazione di tensione mammaria/dolore mammario (<10%).

Comune: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche

Molto comune: astenia (22,2%), edemi (13,2%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Non esiste alcun antidoto specifico, il trattamento resta sintomatico. La dialisi non è opportuna in quanto Bicalutamide Sandoz eco presenta un elevato legame con le proteine e viene escreto per via renale e biliare sotto forma dei suoi metaboliti (vedere «Farmacocinetica»). Sono indicate misure di supporto generali, in particolare un monitoraggio regolare delle funzioni vitali.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02BB03

Meccanismo d'azione

La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo che non presenta altre proprietà endocrine. La bicalutamide è un racemo in cui l'enantiomero (R) è quasi esclusivamente responsabile dell'effetto antiandrogeno. Si lega competitivamente ai recettori androgenici senza attivare l'espressione genica e impedisce così l'effetto androgenico, portando a una regressione del tumore prostatico. La produzione endogena di androgeno ed estrogeno non viene compromessa. La fine della terapia con Bicalutamide Sandoz eco può provocare una sindrome di astinenza da antiandrogeni.

Farmacodinamica

Vedere anche «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Se bicalutamide 50 mg viene somministrato in combinazione con un agonista LHRH (o con orchiectomia) risulta soppressa la produzione androgenica sia testicolare sia surrenalica. Nel carcinoma prostatico metastatico è stata presa in esame solo la terapia combinata.

bicalutamide 150 mg è stato esaminato in 8113 pazienti con carcinoma prostatico localizzato (T1-T2, N0/Nx, M0) o localmente avanzato (T3-T4, tutti i gradi di N, M0; T1-T2, N+, M0), non metastatizzato nell'ambito di un programma di 3 studi in doppio cieco, controllati con placebo. In un'analisi combinata di tutti i tre studi, nei quali bicalutamide è stato impiegato come terapia adiuvante a seguito di prostatectomia radicale o radioterapia (studio 23) o come terapia adiuvante o come prima terapia (watchful waiting) (studi 24 e 25), data una durata di osservazione mediana di 9,7 anni, durante il trattamento con bicalutamide è stata rilevata progressione della malattia nel 36,6% rispetto al 38,1% con placebo (Hazard Ratio [=HR] 0,85; [IC 95% 0,79-0,91]) (p=0,001).

Relativamente alla sopravvivenza globale, dopo una durata di osservazione mediana di 9,7 anni, con una mortalità del 31,8% non sono state riscontrate differenze rispetto a placebo (HR 1,01 [IC 95% 0,94-1,09]). Le analisi per sottogruppi di natura esplorativa (pazienti con malattia localizzata o avanzata) hanno evidenziato alcune tendenze.

In pazienti con malattia localizzata, per il trattamento con bicalutamide 150 mg vs placebo non è emersa alcuna differenza significativa in termini di sopravvivenza libera da progressione o sopravvivenza globale, nel sottogruppo watchful waiting è stata osservata una tendenza a una più breve durata di vita (HR 1,15; IC 95% 1,00-1,32).

Nei pazienti con malattia localmente avanzata, gli eventi relativi alla sopravvivenza libera da progressione sono risultati meno frequenti con bicalutamide rispetto a placebo, segnatamente 73,1% vs 78,3% (HR 0,67 IC 95% 0,56-0,80) per il watchful waiting, 55,3% vs 71,5% (HR 0,62 IC 95% 0,47-0,83) per la terapia adiuvante dopo radioterapia e 28,2% vs 30,3% (HR 0,85 IC 95% 0,71-1,01) dopo prostatectomia radicale. Nel sottogruppo della radioterapia, la sopravvivenza globale è migliorata con 72 eventi vs 82 (HR 0,70 [IC 95% 0,51-0,97]) (p=0,031).

Il profilo rischio-beneficio per l'utilizzo di bicalutamide nella malattia localizzata è considerato sfavorevole. Nella malattia localmente avanzata, l'efficacia del trattamento adiuvante nel periodo preso in esame è riscontrabile solo in presenza di un alto rischio di progressione. In pazienti post-prostatectomia radicale il rischio di progressione è basso.

In un'analisi combinata di due studi sulla terapia di prima linea in 480 pazienti con carcinoma prostatico non metastatico, localmente avanzato (follow-up mediano di 6,3 anni, mortalità globale del 56%) non sono emerse differenze statisticamente significative nel tempo fino alla progressione (HR 1,20 [IC 95% 0,96-1,51]) e nella sopravvivenza globale (HR 1,05 [IC 95% 0,81-1,36]) tra il trattamento con bicalutamide 150 mg e una castrazione chirurgica o medicamentosa. La non inferiorità tra i due trattamenti non è dimostrata.

In un'ulteriore analisi combinata di due studi su 805 pazienti con carcinoma prostatico metastatico (M1) non precedentemente trattati, con una mortalità del 43% bicalutamide 150 mg è risultato meno efficace della castrazione in termini di sopravvivenza globale (HR 1,30 [IC 95% 1,04-1,65]), con una differenza numerica di 6 settimane.

Farmacocinetica

Assorbimento

La bicalutamide si presenta come racemo, ovvero miscela dell'enantiomero (R) e (S). Dopo una singola somministrazione di 50 mg o 150 mg di bicalutamide, i due enantiomeri vengono assorbiti in modo differente, il che determina anche concentrazioni plasmatiche differenti.

A una posologia giornaliera compresa tra 1x10 mg e 1x150 mg l'aumento della concentrazione plasmatica è direttamente proporzionale alla dose.

L'assunzione di cibo non sembra esercitare un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità della bicalutamide.

Distribuzione

La bicalutamide come racemo si lega alle proteine plasmatiche al 96%, l'enantiomero R per >99%.

A una posologia quotidiana di 50 mg o 150 mg la c_ss dell'enantiomero (R) è di ca. 9 µg/ml o 22 µg/ml. Allo steady state la percentuale dell'enantiomero (R) responsabile dell'effetto antiandrogeno rappresenta il 99% degli enantiomeri totali presenti nel plasma.

Metabolismo

La bicalutamide subisce un ampio metabolismo epatico, principalmente per ossidazione e glucuronidazione. La bicalutamide (S) viene metabolizzata principalmente per glucuronidazione. Studi in-vitro hanno evidenziato anche un metabolismo ossidativo di questo enantiomero tramite il CYP 3A4.
A fronte del metabolismo molto lento, i dati in vitro relativi alla bicalutamide (R) sono meno univoci. Sembra che il CYP 3A4 sia implicato nel metabolismo ossidativo.

Eliminazione

I metaboliti della bicalutamide vengono escreti all'incirca in parti uguali per via renale (36%) e biliare (43%). I principali metaboliti nelle urine sono coniugati glucuronidi della bicalutamide e della idrossi-bicalutamide. La idrossi-bicalutamide è farmacologicamente inattiva. A fronte della struttura chimica non si deve neppure presumere che il glucuronide della bicalutamide possa avere un effetto androgeno. La bicalutamide e la idrossi-bicalutamide vengono ritrovate nelle feci, probabilmente per il clivaggio enzimatico dei corrispondenti coniugati glucuronidi da parte della flora intestinale. L'emivita plasmatica media dell'enantiomero (S) è di 1,3 giorni, quella dell'enantiomero (R) è di ca. 5,75 giorni. Data la lunga emivita, con la somministrazione giornaliera della dose prescritta (1x50 mg/giorno o 1x150 mg/giorno), l'enantiomero (R) presenta un fattore di accumulo pari a ca. 10 nel plasma.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

La farmacocinetica non viene influenzata dall'età.

Disturbi della funzionalità renale

Patologie renali di grado da lieve a moderato non sembrano esercitare alcun effetto sulla farmacocinetica. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <20 ml/min.)

Disturbi della funzionalità epatica

Patologie epatiche di grado da lieve a moderato non sembrano esercitare alcun effetto sulla farmacocinetica. Vi sono tuttavia evidenze di un rallentamento dell'eliminazione dell'enantiomero (R) in pazienti con patologia del fegato moderata o grave (vedere «Istruzioni posologiche speciali» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

Cancerogenicità/Mutagenicità

La bicalutamide non è risultata mutagena in test in vitro e in vitro né clastogenica in test in vivo.

Studi per la determinazione della cancerogenicità della bicalutamide sono stati effettuati su femmine e maschi di ratto e topo per un periodo di 2 anni. La bicalutamide è stata somministrata per via orale a una dose di 5, 15 o 75 mg/kg/giorno. Sono state osservate alcune alterazioni a livello di organi, che potrebbero essere riconducibili all'attività antiandrogena della bicalutamide, compresi tumori benigni delle cellule interstiziali testicolari (cellule di Leydig) nei ratti e adenocarcinomi uterini nei ratti femmina. Ad oggi non sono disponibili evidenze di iperplasie delle cellule di Leydig in pazienti trattati con bicalutamide. Per l'indicazione oggetto in questa informazione, i tumori uterini sono irrilevanti.

In topi maschi, alla posologia di 75 mg/kg/giorno (concentrazione plasmatica 2 volte più elevata che nell'uomo) è stato riscontrato un piccolo aumento dell'incidenza degli epatocarcinomi. A una posologia >5 mg/kg/giorno (inferiore alla dose terapeutica massima raccomandata di 150 mg nell'uomo), i ratti hanno mostrato un'aumentata incidenza di adenomi tiroidei follicolari benigni. Per entrambe le due alterazioni menzionate da ultimo si è trattato di progressioni di processi non neoplastici correlati con l'induzione enzimatica epatica, come osservato in studi di tossicità negli animali. Nell'uomo, una simile induzione enzimatica con bicalutamide non è stata osservata.

Un noto effetto di classe degli antiandrogeni è l'atrofia dei tubuli seminiferi dei testicoli. Questo effetto è stato osservato in tutte le specie esaminate. Nell'ambito di uno studio di 6 mesi sui ratti (con dosi corrispondenti all'incirca a 1,5 o 0,6 volte la concentrazione terapeutica nell'uomo (50 mg o 150 mg)), l'atrofia testicolare è risultata nuovamente reversibile 4 mesi dopo la fine del periodo di trattamento. Nell'ambito di uno studio di 12 mesi sui ratti (con dosi corrispondenti all'incirca a 2 o 0,9 volte la concentrazione terapeutica raccomandata nell'uomo (50 mg o 150 mg)), l'atrofia non è risultata reversibile 24 settimane dopo un periodo di trattamento. Nei cani, in seguito a un periodo di 12 mesi di somministrazione ripetuta (con dosi corrispondenti all'incirca a 7 o 3 volte la concentrazione terapeutica raccomandata nell'uomo (50 mg o 150 mg)), l'incidenza di atrofia testicolare è risultata identica negli animali trattati e negli animali controllo dopo un periodo di recupero di 6 mesi.

Fertilità

La somministrazione della bicalutamide può inibire la spermatogenesi. L'effetto a lungo termine della bicalutamide sulla fertilità maschile non è stato esaminato. Nei ratti maschi trattati con bicalutamide 250 mg/kg/giorno (a una posologia inferiore alla dose terapeutica massima raccomandata di 150 mg nell'uomo), al primo accoppiamento l'intervallo precoito e il tempo fino alla riuscita dell'accoppiamento sono risultati prolungati. Dopo l'accoppiamento non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità. A 7 settimane dalla conclusione di un periodo di trattamento della durata di 11 settimane, questi effetti non erano più presenti. Negli studi sugli animali è stata osservata una compromissione reversibile della fertilità maschile. Pertanto, nell'uomo non è possibile escludere una compromissione della fertilità limitata nel tempo o un periodo di infertilità.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15–25°C), al riparo

dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62859 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; domicilio: Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Maggio 2020.

Composition

Principes actifs

Bicalutamidum.

Excipients

Lactosum monohydricum; excipiens pro compresso obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés de 50 mg ou 150 mg de bicalutamide.

Indications/Possibilités d’emploi

Bicalutamide Sandoz eco (50 mg/jour) en association aux analogues de la LH-RH ou à une orchidectomie dans le cancer de la prostate avancé et métastatique (stade M1). L'expérience avec l'association à une castration chirurgicale est limitée.

Bicalutamide Sandoz eco (150 mg/jour) peut être utilisé en monothérapie dans le cancer de la prostate localement avancé (stades T3 à T4, tous les stades N, M0; T1–2, N+, M0) lorsque les traitements standards ne conviennent pas, soit la prostatectomie radicale, la radiothérapie ou la castration chirurgicale ou médicamenteuse.

Bicalutamide Sandoz eco (150 mg/jour) peut être utilisé en tant que traitement adjuvant après une prostatectomie radicale ou une radiothérapie chez les patients souffrant d'un cancer prostatique avancé localement et présentant un risque élevé de progression.

La monothérapie par Bicalutamide Sandoz eco à la dose de 150 mg/jour ne doit pas être administrée lors de cancer de la prostate métastatique.

Posologie/Mode d’emploi

Mode d'administration

A avaler une fois par jour indépendamment des repas.

Bicalutamide Sandoz eco 50 mg (dans le cancer de la prostate avancé et métastatique)

La posologie chez les hommes est de 50 mg. Le traitement par Bicalutamide Sandoz eco doit débuter en même temps que le traitement par les analogues de la LH-RH.

Bicalutamide Sandoz eco 150 mg (dans le cancer de la prostate localement avancé)

La posologie chez les hommes est de 150 mg.

Durée du traitement

L'administration de Bicalutamide Sandoz eco peut être poursuivie tant qu'il existe des signes de réponse thérapeutique ou jusqu'à ce que des effets indésirables imposent l'arrêt du traitement.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Une adaptation posologique en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Une adaptation posologique n'est pas nécessaire lors d'affections rénales légères à modérées. Aucune donnée sur la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère n'est disponible (clairance de la créatinine <20 ml/min) (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Une adaptation posologique n'est pas nécessaire lors d'affections hépatiques légères. Une accumulation accrue de la substance est susceptible de se produire chez les patients atteints d'affections hépatiques modérées à sévère. C'est pourquoi Bicalutamide Sandoz eco ne doit être utilisé chez ces patients qu'avec prudence et sous surveillance des enzymes hépatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à un excipient. Utilisation chez la femme, l'enfant et l'adolescent.

Mises en garde et précautions

Utilisation de Bicalutamide Sandoz eco chez des patients atteints d'affections hépatiques

Parce que le bicalutamide subit une métabolisation étendue dans le foie et que certains indices suggèrent une accumulation du principe actif chez les patients présentant une affection hépatique sévère, bicalutamide ne devra être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Dans ces cas, une surveillance étroite est nécessaire. Il est recommandé de réaliser régulièrement des tests biologiques appropriés pendant les 4 premiers mois du traitement, puis par la suite de façon périodique et à l'apparition de symptômes évocateurs d'une perturbation de la fonction hépatique comme par ex. un prurit, des urines foncées, une perte de l'appétit persistante ou un ictère.

Hépatotoxicité

Des troubles sévères de la fonction hépatique et une défaillance hépatique ont été rarement observés. Des cas de décès ont été rapportés.

Il est recommandé d'arrêter le traitement lors de la survenue de troubles sévères de la fonction hépatique (tels que par ex. un ictère, une élévation des transaminases à plus de 3 fois la normale, des douleurs abdominales, des troubles digestifs inexpliqués).

Durée de l'intervalle QT

Lors du sevrage androgénique, un allongement de l'intervalle QT est possible, même si aucun rapport causal n'a pu être établi jusqu'ici.

Chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT dans l'anamnèse ou des facteurs de risque d'allongement du QT, ainsi que chez les patients prenant simultanément des médicaments susceptibles d'allonger cet intervalle, le médecin doit évaluer le rapport bénéfice-risque, y compris le potentiel de torsade de pointes, avant d'instaurer le traitement par bicalutamide.

Interaction avec des anticoagulants

Après la commercialisation de bicalutamide, une augmentation du temps de prothrombine ou de l'INR a été observée chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux coumariniques (warfarine par ex.). On a rapporté dans certains cas une augmentation du risque d'hémorragie. Aucune étude clinique d'interactions n'a été menée avec les anticoagulants coumariniques. Des études in vitro ont toutefois montré que le bicalutamide peut déplacer la warfarine des sites de liaison aux protéines.

Lorsque bicalutamide est utilisé en même temps que des anticoagulants coumariniques, il est donc recommandé de surveiller étroitement le temps de prothrombine ou l'INR et, le cas échéant, d'envisager un ajustement de la dose d'anticoagulant (voir «Interactions»).

Influence sur la qualité des spermatozoïdes

Un traitement antiandrogène peut entraîner des modifications morphologiques des spermatozoïdes.

Pendant le traitement par Bicalutamide Sandoz eco et encore jusqu'à 130 jours après l'arrêt du traitement, les patients et/ou leur partenaire devraient utiliser une méthode contraceptive fiable, même si l'effet du bicalutamide sur la morphologie des spermatozoïdes n'a pas été étudié et qu'aucune modification de ce type n'a été rapportée par des patients ayant reçu bicalutamide.

En l'absence de réponse au traitement, il est recommandé d'arrêter le traitement par Bicalutamide Sandoz eco.

En clinique, l'arrêt du bicalutamide peut entraîner chez certains patients un syndrome de sevrage des antiandrogènes.

Une réduction de la tolérance au glucose – susceptible d'entraîner un diabète ou une perte du contrôle glycémique dans le cas d'un diabète préexistant – a été observée chez des hommes traités par des analogues de la LH-RH. On considérera donc un contrôle des valeurs glycémiques chez les patients prenant Bicalutamide Sandoz eco en association avec un analogue de la LH-RH.

Les patients montrant une intolérance au lactose doivent savoir que Bicalutamide Sandoz eco 50 mg contient 60 mg de lactose monohydrate, et que Bicalutamide Sandoz eco 150 mg en contient 201 mg.

Interactions

Des études spécifiques d'interactions n'ont pas été menées avec le bicalutamide.

Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique entre bicalutamide et les analogues de la LH-RH n'est connue.

Interactions pharmacocinétiques

Interactions au niveau des sites de liaison aux protéines

Dans les études in vitro, un déplacement de la warfarine de sa liaison aux protéines plasmatiques a été mis en évidence (voir «Mises en garde et précautions»).

Interactions avec les enzymes du CYP450

Des études menées in vitro ont montré que l'énantiomère R inhibe le CYP 3A4 et aussi, à un moindre degré, les CYP 2C9, 2C19 et 2D6. Aux doses allant jusqu'à 150 mg par jour, aucune induction enzymatique ni aucune inhibition du métabolisme de l'antipyrine n'ont été observées.

Une augmentation de l'AUC du midazolam jusqu'à 80% est mesurée après une co-administration avec bicalutamide 50 mg pendant 28 jours. Une telle interaction peut s'avérer pertinente pour les médicaments dont la marge thérapeutique est étroite (par ex. cisapride ou ciclosporine). C'est pourquoi la prudence est recommandée lors de la co-administration de tels médicaments avec bicalutamide.

Interactions pharmacodynamiques

Comme le sevrage androgénique est susceptible d'allonger l'intervalle QT, il convient d'évaluer avec soin l'utilisation simultanée de bicalutamide et de médicaments susceptibles d'allonger cet intervalle ou d'induire des torsades de pointes (voir «Mises en garde et précautions»). Parmi ces médicaments figurent les antiarythmiques de la classe IA (par ex. quinidine, disopyramide) ou de la classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), ainsi que la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques et autres.

Grossesse/Allaitement

Bicalutamide Sandoz eco est destiné uniquement à l'utilisation chez l'homme et est contre-indiqué chez la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Les patients subissant des effets indésirables tels que vertige et/ou somnolence doivent être prudents en ce qui concerne la conduite d'un véhicule et la manipulation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont dépendants de la dose et découlent principalement de l'effet pharmacologique du bicalutamide. Ils regroupent bouffées de chaleur, gynécomastie et sensibilité des seins au toucher.

Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10'000), indéterminé (en se basant essentiellement sur les notifications spontanées dans le cadre de la pharmacovigilance, fréquence exacte impossible à estimer).

Bicalutamide 150 mg (monothérapie) (effets indésirables observés lors de l'association avec des analogues de la LH-RH, voir ci-dessous)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité, urticaire, angio-oedème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: prise de poids, perte d'appétit, diabète, hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Fréquents: dépressions, diminution de la libido.

Affections du système nerveux

Fréquents: somnolence, vertiges.

Affections vasculaires

Fréquents: bouffées de chaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: affection pulmonaire interstitielle (des cas de décès ont été rapportés).

Affections gastro-intestinales

Fréquents: constipation, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales, flatulences.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: hépatotoxicité, élévation des transaminases, ictère.

Occasionnels: insuffisance hépatique sévère.

Rares: défaillance hépatique (des cas de décès ont été rapportés).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: exanthème (10%).

Fréquents: alopécie, prurit, hirsutisme.

Rares: réactions de photosensibilité.

Indéterminés: sécheresse cutanée, augmentation de la pilosité.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: douleurs dorsales (15,9%), douleurs du bassin (13%), douleurs thoraciques (11%).

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: hématurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquents: tension mammaire/seins douloureux (73,7%), gynécomastie (68,8%).

Fréquents: dysfonction érectile.

Troubles généraux

Très fréquents: asthénie (15%).

Fréquents: oedèmes.

Bicalutamide 50 mg (en association avec un analogue de la LHRH)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (12,7%).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité, urticaire.

Indéterminés: angio-oedème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: perte de poids, hyperglycémie, perte d'appétit, prise de poids, diabète.

Affections psychiatriques

Fréquents: dépressions, diminution de la libido.

Affections du système nerveux

Très fréquents: vertiges (10,2%).

Fréquents: somnolence.

Affections cardiaques

Fréquents: infarctus du myocarde, défaillance cardiaque.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées de chaleur (jusqu'à 49%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: affection pulmonaire interstitielle (des cas de décès ont été rapportés).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: constipation (16,7%), nausées (14,0%), douleurs abdominales (11,5%).

Fréquents: dyspepsie, flatulences.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: hépatotoxicité, élévation des transaminases, ictère.

Occasionnels: insuffisance hépatique sévère.

Rares: défaillance hépatique (des cas de décès ont été rapportés).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: alopécie, sécheresse cutanée, exanthème, prurit, hirsutisme.

Rares: réactions de photosensibilité.

Indéterminé: augmentation de la pilosité.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: douleurs dorsales (15,9%), douleurs du bassin (13%), douleurs thoraciques (11,0%).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: hématurie (12,0%).

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquents: gynécomastie (env. 10%), tension mammaire/seins douloureux (<10%).

Fréquents: dysfonction érectile.

Troubles généraux

Très fréquents: asthénie (22,2%), oedèmes (13,2%).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement reste symptomatique.

La réalisation d'une dialyse n'est pas utile, car bicalutamide est fortement lié aux protéines et est excrété sous forme de métabolites par voie rénale et biliaire (voir «Pharmacocinétique»). Il est indiqué d'adopter des mesures de soutien général, en particulier la surveillance fréquente des fonctions vitales.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02BB03

Mécanisme d'action

Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien dépourvu de toute autre activité endocrinienne.

Le bicalutamide est un racémique dont l'activité antiandrogène est imputable presque exclusivement à l'énantiomère (R). Il se fixe compétitivement aux récepteurs androgéniques sans activer l'expression génique et bloque ainsi les effets des androgènes. Il entraîne ainsi une régression du cancer prostatique. La production endogène d'androgènes et d'œstrogènes n'est pas perturbée. L'arrêt du traitement par Bicalutamide Sandoz eco peut provoquer un syndrome de sevrage (antiandrogen-withdrawal syndrome).

Pharmacodynamique

Voir aussi sous «Méchanisme d'action».

Efficacité clinique

Une association de bicalutamide 50 mg avec un analogue de la LH-RH (ou avec une orchidectomie) inhibe à la fois la production d'androgènes testiculaire et surrénalienne.

Pour le cancer prostatique métastatique, seul le traitement associé a été étudié.

Bicalutamide 150 mg a été examiné dans le cadre d'un programme de 3 études en double aveugle avec contrôle contre placebo menées chez 8113 patients souffrant d'un cancer prostatique localisé (T₁-T₂, N₀-N_x, M₀) ou avancé localement (T₃-T₄, tout stade N, M₀; T₁-T₂, N₊, M₀) sans métastases. Une analyse combinée des trois études avec utilisation adjuvante de bicalutamide après une prostatectomie radicale ou une radiothérapie (étude 23) ou utilisation de bicalutamide comme traitement adjuvant ou comme traitement de première intention sans prétraitement (watchful waiting) (études 24 et 25) a montré pour une durée médiane d'observation de 9,7 ans une progression de la maladie de 36,6% sous bicalutamide et de 38,1% sous placebo (hazard ratio [=HR] 0,85; [IC à 95% 0,79 à 0,91]) (p=0,001).

Au bout d'une durée d'observation médiane de 9,7 ans, avec une mortalité de 31,8% (HR 1,01 [IC à 95% 0,94 à 1,09]), aucune différence de la survie totale n'a été constatée par rapport au placebo. L'analyse exploratoire par sous-groupes (patients avec maladie localisée et patients avec maladie avancée) a révélé certaines tendances.

Chez les patients souffrant d'un cancer localisé, le traitement par bicalutamide 150 mg n'a pas permis de constater de différence significative versus placebo pour la survie sans progression ou la survie totale, et le sous-groupe des patients sans autre traitement (watchful waiting) a présenté une tendance à un raccourcissement de la durée de vie (HR 1,15; IC à 95% 1,00 à 1,32).

Chez les patients souffrant d'un cancer localement avancé, les événements relatifs à la survie sans progression ont été moins fréquents sous bicalutamide par rapport au placebo: 73,1% vs 78,3% (HR 0,67, IC à 95% 0,56 à 0,80) dans le groupe sans autre traitement (watchful waiting), 55,3% vs 71,5% (HR 0,62, IC à 95% 0,47 à 0,83) dans le groupe sous traitement adjuvant et 28,2% vs 30,3% (HR 0,85, IC à 95% 0,71 à 1,01) dans le groupe après prostatectomie radicale. La survie totale n'a été améliorée que dans le sous-groupe traité par radiothérapie, avec 72 vs 82 événements (HR 0,70 [IC à 95% 0,51 à 0,97]) (p=0,031).

Le rapport bénéfice/risque d'une utilisation de bicalutamide pour traiter un cancer localisé est jugé désavantageux. Dans le cadre de la période d'observation étudiée, l'efficacité du traitement adjuvant chez les patients souffrant d'un cancer localement avancé n'est constatable qu'à partir d'un risque élevé de progression.

Les patients, après une prostatectomie radicale, ne présentent qu'un faible risque de progression. L'analyse combinée de deux études portant sur le traitement de première intention de 480 patients atteints de cancer de la prostate localisé avancé et non métastatique sans prétraitement (suivi médian de 6,3 ans: mortalité totale de 56%), n'a pas révélé de différence statistiquement significative entre le traitement par bicalutamide 150 mg et une castration chirurgicale ou médicamenteuse sur le plan de la survie globale (HR=1,05; IC à 95% entre 0,81 et 1,36) ou du temps jusqu'à progression (HR=1,20; IC à 95% entre 0,96 et 1,51). La non-infériorité n'a pas été démontrée entre les deux traitements.

Une autre analyse combinée de deux études réalisées auprès de 805 patients non prétraités souffrant d'un cancer prostatique métastatique (M₁) a constaté au niveau de la survie totale une efficacité inférieure de bicalutamide 150 mg (mortalité de 43%) par rapport à la castration (HR 1,30, IC à 95% 1,04 à 1,65), avec une différence numérique de 6 semaines.

Pharmacocinétique

Absorption

Le bicalutamide se présente sous la forme d'un racémate, soit un mélange d'énantiomères (R) et (S). Après la prise unique de 50 mg ou de 150 mg de bicalutamide, les deux énantiomères sont absorbés de façon différente, ce qui conduit à des concentrations plasmatiques différentes.

L'augmentation des concentrations plasmatiques est directement proportionnelle à la dose pour une posologie quotidienne allant de 1x 10 mg à 1x 150 mg.

La prise d'aliments ne semble pas exercer d'effets cliniquement significatifs sur la biodisponibilité du bicalutamide.

Distribution

Le bicalutamide sous forme de racémate se lie pour 96% aux protéines plasmatiques, l'énantiomère (R) pour plus de 99%.

A une posologie quotidienne de 50 mg ou de 150 mg, la concentration au stade d'équilibre de l'énantiomère (R) est de l'ordre de 9 µg/ml ou de 22 µg/ml, respectivement. Au stade d'équilibre, la part de l'énantiomère (R), responsable des effets antiandrogènes, représente 99% de la totalité des énantiomères présents dans le plasma.

Métabolisme

Le bicalutamide subit une métabolisation étendue dans le foie. Celle-ci fait intervenir principalement une oxydation et une glucuroconjugaison. Le bicalutamide (S) est essentiellement métabolisé par glucuroconjugaison. Les études in vitro ont également mis en évidence un métabolisme oxydatif de cet énantiomère par le CYP 3A4. A cause de son métabolisme plus lent, le bicalutamide (R) a livré de données équivoques dans les essais in vitro. Il semble que le CYP 3A4 participe au métabolisme oxydatif.

Élimination

Les métabolites du bicalutamide sont éliminés approximativement à parts égales par voie rénale (36%) et biliaire (43%). Les métabolites urinaires principaux sont des glucuroconjugués du bicalutamide et de l'hydroxy-bicalutamide. L'hydroxy-bicalutamide est pharmacologiquement inactif. Du fait de la structure chimique de la molécule, un effet androgène du glucuroconjugué de bicalutamide n'est également pas escompté. Le bicalutamide et l'hydroxy-bicalutamide se retrouvent dans les fèces, vraisemblablement après clivage enzymatique des glucuroconjugués correspondants sous l'action de la flore intestinale. La demi-vie plasmatique moyenne de l'énantiomère (S) est de 1,3 jour, alors que celle de l'énantiomère (R) est de l'ordre de 5,75 jours. Compte tenu de sa demi-vie prolongée, l'énantiomère (R) présente un facteur d'accumulation approximatif de 10 pour une administration quotidienne de la dose prescrite (1x 50 mg/jour ou 1x 150 mg/jour).

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

La pharmacocinétique n'est pas influencée par l'âge.

Troubles de la fonction rénale

Les affections rénales légères ou modérées ne paraissent pas influencer la pharmacocinétique. Aucune donnée sur la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min) n'est disponible.

Troubles de la fonction hépatique

Les affections hépatiques légères ne paraissent pas influencer la pharmacocinétique. Toutefois, certains signes indiquent un ralentissement de l'élimination de l'énantiomère (R) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Instructions posologiques particulières» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Carcinogénicité/mutagénicité

Le bicalutamide s'est avéré non mutagène dans des tests in vitro et non clastogène dans des tests in vitro et in vivo. Les études visant la carcinogénicité du bicalutamide ont été menées pendant 2 ans sur le rat et la souris femelles et mâles. Le bicalutamide y était administré par voie orale à raison de 5, 15 ou 75 mg/kg par jour. Certaines modifications organiques ont été observées, vraisemblablement dues à l'activité antiandrogène du bicalutamide. Ces modifications comptent des tumeurs bénignes des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) chez le rat mâle et des adénocarcinomes utérins chez le rat femelle. Jusqu'ici, rien n'indique l'apparition d'hyperplasie des cellules de Leydig chez les patients sous traitement par bicalutamide. Les tumeurs utérines sont sans pertinence pour l'indication présente.

Chez la souris mâle, l'incidence des tumeurs des cellules hépatiques était légèrement augmentée à la posologie de 75 mg/kg/jour (concentration plasmatique 2 fois supérieure à celle mesurée chez l'être humain). Chez le rat, l'incidence des adénomes thyroïdiens folliculaires bénins était augmentée à une posologie >5 mg/kg/jour (inférieure à la dose thérapeutique maximale de 150 mg recommandée chez l'être humain). Les deux modifications citées en dernier représentent des progressions de processus non néoplasiques en rapport avec l'induction enzymatique hépatique, et ont été également observées dans les études de toxicité animales. Chez l'être humain, une telle induction enzymatique n'a jamais été observée sous bicalutamide.

Un effet de classe connu des antiandrogènes est l'atrophie des tubes séminifères dans les testicules. Cet effet a été observé chez toutes les espèces examinées. Dans une étude de 6 mois menée chez des rats, l'atrophie testiculaire était réversible 4 mois après la fin de la période d'administration (à des doses correspondant à environ 1,5 fois ou 0,6 fois la concentration thérapeutique chez l'être humain (50 mg ou 150 mg)). Dans une étude de 12 mois menée chez des rats, l'atrophie n'était pas réversible 24 semaines après la période d'administration (à des doses correspondant à environ 2 fois ou 0,9 fois la concentration thérapeutique recommandée chez l'être humain (50 mg ou 150 mg)). Chez des chiens, l'incidence de l'atrophie testiculaire était, après une période de traitement de 12 mois (à des doses correspondant à 7 fois ou 3 fois la concentration thérapeutique recommandée chez l'être humain (50 mg ou 150 mg)), la même chez les chiens traités que chez les chiens témoins après une période de récupération de 6 mois.

Fertilité

L'administration du bicalutamide peut provoquer une inhibition de la spermatogenèse. L'effet à long terme du bicalutamide sur la fertilité masculine n'a pas été étudié. Chez le rat mâle sous bicalutamide à la posologie de 250 mg/kg/jour (inférieure à la dose thérapeutique maximale de 150 mg recommandée), l'intervalle précoïtal et le temps jusqu'à un accouplement fructueux étaient plus longs lors du premier accouplement. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé après un accouplement fructueux. Ces effets n'étaient plus présents 7 semaines après la fin d'une période de traitement de 11 semaines. Dans les études menées chez les animaux, une diminution réversible de la fertilité du mâle a été observée. Chez l'homme, on ne peut par conséquent pas exclure une période d'hypofertilité limitée dans le temps ou une période d'infertilité.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, a température ambiente (15−25°C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62859 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.