Seebri Breezhaler Inh Kaps 50 mcg 30 pcs

Qu'est-ce que Seebri Breezhaler Poudre pour inhalation en gélule et quand doit-il être utilisé?

Seebri Breezhaler contient comme principe actif le bromure de glycopyrronium et appartient à un groupe de médicaments appelés bronchodilatateurs.

Seebri Breezhaler est inhalé une fois par jour par les patients souffrant d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Seebri Breezhaler facilite la respiration.

L'administration se fait avec l'inhalateur Seebri Breezhaler contenu dans le présent emballage.

Selon prescription du médecin.

Quand Seebri Breezhaler Poudre pour inhalation en gélule ne doit-il pas être utilisé?

N'utilisez pas Seebri Breezhaler si vous êtes allergique au bromure de glycopyrronium, au lactose ou à l'un des autres composants de ce médicament et faites-en part à votre médecin. Demandez conseil à votre médecin si vous pensez que vous pourriez y être allergique.

Les gélules de Seebri Breezhaler ne doivent pas être utilisées chez les enfants ou les adolescents (de moins de 18 ans).

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Seebri Breezhaler Poudre pour inhalation en gélule?

Suivez scrupuleusement toutes les instructions de votre médecin.

Veuillez informer votre médecin avant d'utiliser Seebri Breezhaler, si l'une des situations suivantes vous concerne:

• si vous souffrez d'une maladie rénale.
• si vous souffrez d'une maladie des yeux appelée glaucome à angle fermé.
• si vous avez des difficultés à uriner.
• si vous souffrez d'une maladie cardiaque.
• si vous souffrez d'une intolérance au lactose.

Veuillez immédiatement stopper l'utilisation et informer votre médecin pendant le traitement par Seebri Breezhaler, si vous constatez l'un des symptômes suivants:

• si vous avez une sensation d'oppression dans la poitrine, une toux, une respiration sifflante ou des difficultés respiratoires immédiatement après l'inhalation (signes de bronchospasme).
• si vous présentez des difficultés à respirer ou à avaler, un gonflement de la langue, des lèvres et du visage, une éruption cutanée, des démangeaisons et une éruption urticarienne (signes d'une réaction allergique)
• si vous présentez douleurs oculaires ou d'autres troubles oculaires, des épisodes passagers de vision floue, si vous voyez des anneaux (halos) autour des sources lumineuses ou si vous voyez des images colorées associées à des yeux rouges. Ces symptômes peuvent être des manifestations d'une crise aiguë de glaucome à angle fermé.

Veuillez informer votre médecin si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe) (même en automédication!).

Seebri Breezhaler Poudre pour inhalation en gélule peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être, ou si vous allaitez, vous devez consulter votre médecin avant de prendre Seebri Breezhaler.

Comment utiliser Seebri Breezhaler Poudre pour inhalation en gélule?

Respectez scrupuleusement les instructions du médecin.

La dose habituelle est d'une gélule de Seebri Breezhaler à 50 microgramme à inhaler 1 fois par jour.

Vous devez inhaler Seebri Breezhaler tous les jours à peu près à la même heure, afin de soulager au mieux vos symptômes pendant la journée et la nuit.

La BPCO étant une maladie chronique, vous devez utiliser tous les jours Seebri Breezhaler et pas seulement quand vous avez des problèmes respiratoires ou d'autres symptômes de la BPCO. Vous devriez déjà ressentir les effets de Seebri Breezhaler dans les 5 minutes qui suivent l'inhalation.

Votre médecin fixera la durée de votre traitement par Seebri Breezhaler.

Utilisez seulement l'inhalateur contenu dans cet emballage (inhalateur Seebri Breezhaler). N'avalez pas les gélules.

Mode d'emploi de Seebri Breezhaler:

Remarques complémentaires

De minuscules morceaux de gélule peuvent parfois traverser le filtre et entrer dans votre bouche. Si cela se produit, vous pourrez sentir ces morceaux sur votre langue. Le fait d'avaler ou d'inhaler ces morceaux ne présente aucun risque. La possibilité de rupture de la gélule est augmentée si cette dernière est percée plus d'une fois (étape 7).

Comment nettoyer l'inhalateur?

Nettoyer l'inhalateur une fois par semaine. Essuyer l'intérieur et l'extérieur de l'embout buccal avec un tissu propre, sec et non pelucheux pour éliminer tous les résidus de poudre. Ne jamais laver l'inhalateur avec de l'eau. Le tenir au sec.

Si vous avez inhalé plus de Seebri Breezhaler que vous n'auriez dû ou si une autre personne a inhalé par erreur votre médicament, contactez immédiatement un médecin ou un hôpital. Montrez l'emballage de Seebri Breezhaler. Des soins médicaux peuvent être nécessaires.

Si vous avez oublié une dose, inhalez la dose suivante le lendemain à l'heure habituelle. Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oubliée.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Seebri Breezhaler Poudre pour inhalation en gélule peut-il provoquer?

Fréquents: nausées, vomissements, diarrhées et douleurs abdominales, troubles du sommeil, bouche sèche.

Occasionnels: besoin d'uriner plus fréquent et douloureux (symptômes possibles d'une inflammation de la vessie), mictions pénibles ou douloureuses, rétention d'urine, augmentation de la taille de la prostate, battements cardiaques irréguliers, palpitations, sensation de pression ou douleurs au niveau des sinus maxillaires ou frontaux, toux avec expectorations, irritation de la gorge, saignements de nez, nez qui coule ou nez bouché, éternuements, augmentation du taux de sucre dans le sang, fatigue, faiblesse, troubles gastriques après les repas, caries dentaires, éruption cutanée, douleurs dans les bras ou les jambes, douleurs thoraciques.

Fréquence inconnue: gonflement, surtout de la langue, des lèvres, du visage et du cou (signes éventuels d'un angioœdème); difficultés à respirer ou déglutir, éruptions cutanées, démangeaisons et urticaire (signes de réaction allergique); juste après l'inhalation, sensation d'oppression dans la poitrine, toux, respiration sifflante ou détresse respiratoire (signes de bronchospasme); troubles de la phonation (enrouement).

Seebri Breezhaler contient un colorant azoïque, le jaune orangé S. Celui-ci peut déclencher des réactions d'hypersensibilité au niveau des organes cutanés et des organes respiratoires, en particulier chez les patients souffrant d'asthme, d'urticaire (chronique) ou d'hypersensibilité à l'acide acétylsalicylique ou à d'autres antirhumatismaux et analgésiques.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si un des effets secondaires vous gêne énormément, s'aggrave ou si vous remarquez de quelconques effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Nettoyez l'inhalateur une fois par semaine. Essuyez l'intérieur et l'extérieur de l'embout buccal avec un tissu propre, sec et non pelucheux pour éliminer tous les résidus de poudre. Ne lavez jamais l'inhalateur avec de l'eau.

Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver le médicament dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Seebri Breezhaler Poudre pour inhalation en gélule?

Principes actifs

Chaque gélule contient 50 microgrammes glycopyrronium sous la forme de bromure de glycopyrronium.

Excipients

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

Numéro d'autorisation

62 580 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Seebri Breezhaler Poudre pour inhalation en gélule? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Les conditionnements suivants sont disponibles:

Emballages de 30 gélules avec un inhalateur Seebri Breezhaler.

Emballages multiples de 3 emballages, contenant chacun 30 gélules et un inhalateur Seebri Breezhaler.

Titulaire de l'autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en décembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Seebri Breezhaler polvere per inalazione, capsula rigida e quando si usa?

Seebri Breezhaler contiene il principio attivo glicopirronio bromuro e fa parte di un gruppo di medicamenti chiamati broncodilatatori.

Seebri Breezhaler è impiegato una volta al giorno nei pazienti che soffrono di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Seebri Breezhaler facilita la respirazione.

Il medicamento va impiegato con l'inalatore Seebri Breezhaler contenuto in questa confezione.

Su prescrizione medica.

Quando non si può usare Seebri Breezhaler polvere per inalazione, capsula rigida?

Non usi Seebri Breezhaler se è allergico al glicopirronio bromuro, al lattosio o a una delle altre componenti di questo medicamento e informi il suo medico. Chieda consiglio al suo medico se pensa di poter essere allergico.

Le capsule Seebri Breezhaler non vanno usate nei bambini o negli adolescenti (sotto i 18 anni).

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Seebri Breezhaler polvere per inalazione, capsula rigida?

Segua attentamente le indicazioni del suo medico.

Informi il suo medico prima di impiegare Seebri Breezhaler, in una delle seguenti situazioni:

• se soffre di una patologia renale
• se soffre di una malattia degli occhi chiamata glaucoma ad angolo chiuso
• se ha problemi legati alla minzione
• se soffre di una patologia cardiaca
• se è intollerante al lattosio.

Interrompa l'uso del medicamento e informi immediatamente il suo medico se durante la terapia con Seebri Breezhaler nota uno dei seguenti sintomi:

• se appena dopo l'inalazione compaiono una sensazione di restringimento nella cassa toracica, tosse, sibili o difficoltà respiratoria (segni di broncospasmo).
• se riscontra difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore alla lingua, alle labbra e al viso, eruzioni cutanee, prurito e orticaria (segni di una reazione allergica),
• se insorgono dolori agli occhi o altri disturbi agli occhi, vista temporaneamente annebbiata, vista di aloni attorno alle fonti di luce o percezione di colori in combinazione con arrossamento degli occhi. Questi sintomi potrebbero indicare un episodio acuto di glaucoma ad angolo chiuso.

Informi il suo medico nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può usare Seebri Breezhaler polvere per inalazione, capsula rigida durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è incinta o crede di esserlo, oppure se allatta al seno, può usare Seebri Breezhaler solo dopo aver consultato il suo medico.

Come usare Seebri Breezhaler polvere per inalazione, capsula rigida?

Si attenga attentamente alle indicazioni del suo medico.

Solitamente va inalata 1 capsula di Seebri Breezhaler 50 microgrammi 1 volta al giorno.

È opportuno inalare Seebri Breezhaler ogni giorno alla stessa ora, per poter alleviare al meglio i suoi sintomi durante il giorno e durante la notte.

La BPCO è una malattia cronica, perciò dovrebbe inalare Seebri Breezhaler ogni giorno e non solo quando ha problemi respiratori o altri sintomi della BPCO. L'azione di Seebri Breezhaler solitamente si percepisce già 5 minuti dopo l'inalazione.

È il medico a stabilire la durata della sua terapia con Seebri Breezhaler.

Usi solamente l'inalatore contenuto in questa confezione (inalatore Seebri Breezhaler). Le capsule non devono essere ingerite.

Istruzioni per l'uso dell'inalatore Seebri Breezhaler:

Ulteriori avvertenze

Talvolta può succedere che piccole particelle della capsula attraversino il filtro e le entrino in bocca. In tal caso è possibile che senta queste particelle della capsula sulla lingua. Esse non sono dannose se sono ingerite o inalate. La probabilità che la capsula si disintegri in pezzetti è più elevata se è perforata più di una volta (punto 7).

Come si pulisce l'inalatore?

Pulisca l'inalatore una volta alla settimana. Pulisca il boccaglio internamente ed esternamente con un panno pulito, asciutto e che non lascia residui, per rimuovere completamente la polvere. Non lavare l'inalatore con acqua. Mantenerlo asciutto.

Se dovesse inalare più Seebri Breezhaler di quanto le sia stato prescritto o se un'altra persona dovesse aver inalato per sbaglio il suo medicamento, deve recarsi immediatamente dal medico o in un ospedale. Mostri la confezione di Seebri Breezhaler. È possibile che sia necessario l'aiuto di un medico.

Se dimentica una dose, inali la dose successiva il giorno dopo all'ora abituale. Non assuma una dose doppia per riparare a una dose dimenticata.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Seebri Breezhaler polvere per inalazione, capsula rigida?

Frequentemente: nausea, vomito, diarrea e dolori addominali, disturbi del sonno, bocca secca.

Occasionalmente: bisogno impellente doloroso e frequente di urinare (possibili sintomi di una cistite), minzione difficoltosa o dolorosa, ritenzione urinaria, ingrossamento della prostata, battito cardiaco irregolare, palpitazioni, sensazione di pressione o dolore nei seni mascellari o frontali, tosse con catarro, irritazione della faringe, epistassi, naso che cola o chiuso, starnuti, aumento della glicemia (zucchero nel sangue), stanchezza, debolezza, disturbi gastrici dopo i pasti, carie dentaria, eruzione cutanea, dolori agli arti, dolori nella gabbia toracica.

Frequenza non nota: gonfiore soprattutto della lingua, delle labbra, del viso e della gola (possibili segni di un angioedema); difficoltà di respirazione o di deglutizione, eruzioni cutanee, prurito e orticaria (segni di reazione allergica); senso di oppressione al torace, tosse, respiro affannoso o mancanza d'aria (segni di broncospasmo) immediatamente successivi all'inalazione; disturbo della voce (raucedine).

Seebri Breezhaler contiene l'azocolorante giallo arancio S. Questo colorante può causare reazioni di ipersensibilità della pelle e del sistema respiratorio, in particolare nei pazienti affetti da asma, orticaria (orticaria cronica), ipersensibilità all'acido acetilsalicilico e ad altri antireumatici o analgesici.

Informi il suo medico o farmacista se uno degli effetti collaterali la disturba particolarmente, se peggiora o se nota effetti collaterali che non sono elencati in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Pulire l'inalatore una volta la settimana. Pulire il boccaglio all'interno e all'esterno con un panno pulito, asciutto e che non rilasci fibre, per eliminare tutti i resti di polvere. Non lavare l'inalatore con acqua per nessun motivo.

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Seebri Breezhaler polvere per inalazione, capsula rigida?

Principi attivi

Ogni capsula contiene 50 microgrammi di glicopirronio come glicopirronio bromuro.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidratato, magnesio stearato

Numero dell'omologazione

62 580 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Seebri Breezhaler polvere per inalazione, capsula rigida? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Sono disponibili le seguenti confezioni:

Confezione con 30 capsule e un inalatore Seebri Breezhaler.

Confezione multipla con 3 confezioni (ognuna con 30 capsule e un inalatore Seebri Breezhaler).

Titolare dell'omologazione

Novartis Pharma Svizzera SA, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel dicembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Glycopyrronium als Glycopyrroniumbromid.

Hilfsstoffe

Lactosemonohydrat, Magnesiumstearat.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

50 Mikrogramm, Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation.

Durchsichtige orange Kapseln mit einem weissen Pulver. Aufdruck des Produktcodes GPL50 in schwarz oberhalb eines schwarzen Streifens, Aufdruck des Firmenlogos () unterhalb eines schwarzen Streifens.

Wirkstoffmenge

Hartkapseln mit 63 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid entsprechend 50 Mikrogramm Glycopyrronium

Die verabreichte Dosis (d.h. die Dosis, die aus dem Mundstück des Seebri Breezhaler-Inhalator abgegeben wird) beträgt 44 Mikrogramm Glycopyrronium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Seebri Breezhaler ist als einmal tägliche bronchienerweiternde Erhaltungstherapie indiziert, um Symptome bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) zu lindern.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Patientengruppen

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Seebri Breezhaler besteht aus der einmal täglichen Inhalation des Inhalts einer 50 Mikrogramm Kapsel unter Verwendung des Seebri Breezhaler Inhalators. Diese Tagesdosis sollte nicht überschritten werden.

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung kann die empfohlene Dosis Seebri Breezhaler angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sollte Seebri Breezhaler nur verwendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Seebri Breezhaler wird vorwiegend renal ausgeschieden.

Ältere Patienten

Seebri Breezhaler kann bei älteren Patienten im Alter von 75 Jahren und älter mit der empfohlenen Dosis angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Seebri Breezhaler sollte nicht bei Patienten unter 18 Jahren angewendet werden.

Anwendung

Die Kapseln von Seebri Breezhaler dürfen nur durch orale Inhalation und nur unter Verwendung des Seebri Breezhaler Inhalators angewendet werden. Die Kapseln von Seebri Breezhaler dürfen nicht geschluckt werden (siehe auch «Überdosierung»).

Es wird empfohlen, Seebri Breezhaler einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit anzuwenden. Falls eine Dosis vergessen wird, sollte die nächste Dosis so schnell wie möglich eingenommen werden. Patienten sollten angewiesen werden, nicht mehr als eine Dosis täglich einzunehmen.

Seebri Breezhaler Kapseln sind stets in der Blisterpackung aufzubewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen, und dürfen nur UNMITTELBAR VOR DEM GEBRAUCH entnommen werden.

Wenn Seebri Breezhaler verschrieben wird, sollten Patienten bezüglich der korrekten Anwendung des Inhalators geschult werden. Patienten, die keine Verbesserung der Atmung wahrnehmen, sollten gefragt werden, ob sie das Arzneimittel schlucken, anstatt es zu inhalieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber der Wirksubstanz, Laktose oder einen anderen Inhaltsstoff.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nicht für die akute Anwendung.

Seebri Breezhaler wird für die einmal tägliche, langfristige Erhaltungstherapie verwendet und ist nicht für die Behandlung von akuten Bronchospasmen, d.h. nicht als Notfalltherapie indiziert.

Überempfindlichkeit

Es wurde von unmittelbar erfolgenden Überempfindlichkeitsreaktionen nach Anwendung von Seebri Breezhaler berichtet. Falls Anzeichen für eine allergische Reaktion auftreten, insbesondere Angioödeme (inklusive Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwellungen der Zunge, der Lippen und des Gesichts), Urtikaria oder Hautausschlag, sollte Seebri Breezhaler umgehend abgesetzt werden und eine alternative Behandlung sollte eingeleitet werden.

Anticholinerge Wirkung

Wie andere anticholinerge Substanzen sollte Seebri Breezhaler bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder Harnretention oder schweren kardiovaskulären Vorerkrankungen mit Vorsicht verwendet werden.

Patienten sollten angewiesen werden, darauf zu achten, dass das Pulver nicht durch unsachgemässe Handhabung in die Augen gelangt und bezüglich Anzeichen und Symptomen des akuten Engwinkelglaukoms beraten werden. Sie sollten informiert werden, dass sie Seebri Breezhaler nicht weiter verwenden dürfen und unverzüglich ihren Arzt kontaktieren müssen, falls sich irgendeines dieser Anzeichen oder Symptome entwickelt.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73m²) einschliesslich Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sollte Seebri Breezhaler nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sollten in Bezug auf potenzielle unerwünschte Arzneimittelreaktionen engmaschig überwacht werden.

Paradoxe Bronchospasmen

Wie bei anderen Inhalationstherapien, kann die Verabreichung von Seebri Breezhaler paradoxe Bronchospasmen hervorrufen, die lebensbedrohlich sein können. Falls ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, soll die Behandlung mit Seebri Breezhaler sofort abgebrochen werden und eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte

Patienten mit instabiler ischämischer Herzerkrankung, linksventrikulärer Herzinsuffizienz, früherem Myokardinfarkt, Arrhythmien (mit Ausnahme von chronisch stabilem Vorhofflimmern), früherem Long-QT-Syndrom oder verlängerter QT-Zeit nach der Fridericia-Methode (>450 ms für Männer oder >470 ms für Frauen) wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen, weshalb die Erfahrungen mit diesen Patientengruppen limitiert sind. Seebri Breezhaler ist bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht einzusetzen.

Hilfsstoffe

Seebri Breezhaler enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E 110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Seebri Breezhaler mit Vorsicht angewendet werden.

Seebri Breezhaler enthält Laktose und sollte deshalb bei Patienten mit schwerem Lactasemangel oder Galactosämie nicht angewendet werden.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Seebri Breezhaler mit Medikamenten zur Inhalation, welche Anticholinergika enthalten, wurde nicht untersucht und wird deshalb wie für andere Anticholinergika nicht empfohlen.

Seebri Breezhaler wurde gemeinsam mit anderen, in der COPD Therapie häufig eingesetzten Arzneimitteln eingesetzt. Dabei wurden keine klinischen Hinweise auf Arzneimittelinteraktionen festgestellt, auch wenn keine formalen Interaktionsstudien durchgeführt wurden. Die gleichzeitig eingesetzten Arzneimittel beinhalten sympatomimetische Bronchodilatatoren, Methylxantine sowie orale und inhalierbare Steroide.

Bei gesunden Erwachsenen hatte die gleichzeitige Anwendung von Seebri Breezhaler und oral inhaliertem Indacaterol, einem beta2-adrenergen Agonisten, unter Steady-State-Bedingungen von beiden Wirkstoffen, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik beider Substanzen.

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Cimetidin, ein Hemmer des organischen Kationentransports, welcher vermutlich zur renalen Ausscheidung von Glycopyrronium beiträgt, die Gesamtexposition (AUC) gegenüber Glycopyrronium um 22% und verminderte die renale Clearance um 23%.

In vitro Studien sprechen dafür, dass Seebri Breezhaler wahrscheinlich weder den Metabolismus von anderen Arzneimitteln noch Prozesse, an welchen Arzneimitteltransporter beteiligt sind, hemmt oder induziert. Stoffwechselprozesse, welche mehrere Enzyme involvieren, spielen eine untergeordnete Rolle bei der Elimination von Glycopyrronium (siehe «Pharmakokinetik»). Es ist wenig wahrscheinlich, dass die Hemmung oder Induktion des Metabolismus von Glycopyrronium eine relevante Veränderung der systemischen Exposition gegenüber dem Arzneimittel bewirkt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es bestehen keine speziellen Empfehlungen für Frauen im gebärfähigen Alter.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zu schwangeren COPD-Patientinnen vor. Die inhalative Anwendung von Seebri Breezhaler wies bei Ratten oder Hasen keine teratogenen Effekte auf (siehe «Präklinische Daten»). Da keine ausreichenden Erfahrungen bei Schwangeren vorliegen, sollte Seebri Breezhaler während einer Schwangerschaft nur dann angewendet werden, nachdem eine sorgfältige Nutzen/Risiko Abwägung gemacht worden ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Glycopyrroniumbromid in die menschliche Muttermilch übertritt. Die Anwendung von Seebri Breezhaler bei stillenden Frauen ist deshalb nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiko Abwägung empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Seebri Breezhaler auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Seebri Breezhaler wurde bei 1353 COPD Patienten mit der empfohlenen Dosis von einmal täglich 50 µg untersucht. Von diesen wurden 842 Patienten während mindestens 26 Wochen und 351 Patienten während mindestens 52 Wochen behandelt. In den grossen klinischen Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien wurden Patienten mit Engwinkelglaukom, symptomatischer Prostatahyperplasie, Harnblasenverengung, mittelschwerer Niereninsuffizienz, und relevanten kardiovaskulären Erkrankungen (wie kürzlicher Myokardinfarkt, Rhythmusstörungen, Linksherzinsuffizienz) nicht untersucht.

Das Sicherheitsprofil wird charakterisiert durch Symptome im Zusammenhang mit der anticholinergen Wirkung, einschliesslich Mundtrockenheit. Demgegenüber waren andere gastrointestinale Wirkungen und Anzeichen von Harnverhalt nicht häufig. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Bezug auf die lokale Verträglichkeit schlossen Rachenirritationen, Nasopharyngitis, Rhinitis und Sinusitis ein. In der empfohlenen Dosierung hat Seebri Breezhaler keine Auswirkungen auf den Blutdruck oder die Herzfrequenz.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, welche während der ersten 6 Monate aus zwei gepoolten pivotalen Phase-III Studien von 6- und 12-monatiger Dauer gemeldet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen

Gelegentlich: Rhinitis, Zystitis.

Stoffwechsel und Ernährung

Gelegentlich: Hyperglykämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit.

Nervensystem

Gelegentlich: Hypästhesie.

Herz

Gelegentlich: Vorhofflimmern, Herzklopfen.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Verstopfung der Nasennebenhöhlen, Husten mit Auswurf, Rachenirritation, Nasenbluten.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Mundtrockenheit, Gastroenteritis.

Gelegentlich: Dyspepsie, Zahnkaries.

Haut

Gelegentlich: Ausschlag.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettaler Brustschmerz.

Niere und Harnwege

Gelegentlich: Dysurie, obstruktive Uropathie.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Müdigkeit, Asthenie.

In der 12-monatigen Studie waren die folgenden zusätzlichen Ereignisse häufiger unter Seebri Breezhaler als unter Plazebo: Nasopharyngitis (9.0 vs. 5.6%), Erbrechen (1.3 vs. 0.7%), muskuloskelettale Schmerzen (1.1 vs. 0.7%), Nackenschmerzen (1.3 vs. 0.7%), Diabetes mellitus (0.8 vs. 0%).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen basierend auf Spontanmeldungen und Literaturfällen (Häufigkeit unbekannt)

Von der folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkung mit Seebri Breezhaler wurde in Postmarketing Erfahrungen berichtet: Angioödem, Überempfindlichkeit, paradoxe Bronchospasmen, Dysphonie, Juckreiz (Häufigkeit unbekannt).

Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Die häufigste unerwünschte anticholinerge Wirkung war Mundtrockenheit. Die Mehrzahl der Meldungen über Mundtrockenheit stand vermutlich im Zusammenhang mit dem Arzneimittel und war leichten Grades, keine war schwer. Es wurden unter Glycopyrronium numerisch mehr Neoplasien beobachtet als unter Placebo. Der Grund für dieses Ungleichgewicht ist nicht bekannt.

Hautausschlag trat gelegentlich auf und war generell schwach.

Spezielle Patientengruppen

Bei älteren Patienten über 75 Jahren waren die Häufigkeiten von Harnwegsinfektionen und Kopfschmerzen mit 3.0 versus 1.5% beziehungsweise 2.3 versus 0% unter Seebri Breezhaler höher als unter Plazebo.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In hohen Dosierungen kann Glycopyrronium zu anticholinergen Wirkungen führen, welche gegebenenfalls symptomatisch behandelt werden müssen.

Bei COPD-Patienten wurde die wiederholte oral inhalierte Anwendung von Seebri Breezhaler mit Gesamtdosen von 100 und 200 µg einmal täglich während 28 Tagen gut vertragen.

Eine akute Intoxikation nach versehentlicher oraler Einnahme von Seebri Breezhaler Kapseln ist aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit (ungefähr 5%) unwahrscheinlich.

Bei gesunden Probanden waren die maximalen Plasmaspiegel und die systemische Gesamtexposition nach i.v. Anwendung von 150 µg Glycopyrroniumbromid (entsprechend 120 µg Glycopyrronium) ca. 50-fach beziehungsweise 6-fach höher als der Höchstwert und die systemische Gesamtexposition im Fliessgleichgewicht unter der empfohlenen Dosis (50 µg einmal täglich) von Seebri Breezhaler. Diese Dosierungen wurden gut vertragen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

R03BB06

Wirkungsmechanismus

Seebri Breezhaler ist ein inhalierbarer langwirksamer muskarinischer Rezeptor-Antagonist (anticholinerg) für die inhalative bronchienerweiternde Erhaltungstherapie bei COPD. Parasympathische Nerven stellen die wichtigsten bronchokonstriktorischen Nervenbahnen in den Atemwegen, und der cholinerge Tonus ist die wichtigste reversible Komponente der Atemwegsobstruktion bei COPD. Seebri Breezhaler hemmt die bronchokonstriktorische Wirkung von Acetylcholin auf die glatten Muskelzellen der Atemwege, wodurch die Luftwege erweitert werden.

Von den fünf bekannten muskarinischen Rezeptorsubtypen (M1-5) weisen nur die Subtypen M1-3 eine definierte physiologische Funktion in der menschlichen Lunge auf. Glycopyrroniumbromid ist ein muskarinischer Rezeptor-Antagonist mit hoher Affinität für diese drei Rezeptorsubtypen. In kompetitiven Bindungsstudien zeigte die Substanz eine 4- bis 5-fach höhere Selektivität für die humanen M3- und M1-Rezeptoren als für den humanen M2-Rezeptor. Wie anhand der beobachteten kinetischen Parameter für die Assoziation/Dissoziation am Rezeptor und dem Wirkungseintritt nach Inhalation in klinischen Studien nachgewiesen wurde, weist sie einen schnellen Wirkungseintritt auf.

Aus der verlängerten terminalen Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium nach Inhalation von Seebri Breezhaler im Vergleich zur Halbwertszeit nach i.v. Anwendung kann vermutet werden, dass die lange Wirkdauer teilweise durch die anhaltenden Wirkstoffkonzentration in der Lunge bedingt ist (siehe «Pharmakokinetik»).

Pharmakodynamik

Primäre pharmakodynamische Wirkungen

Seebri Breezhaler zeigte in einer Reihe von klinischen Studien zur Pharmakodynamik und Wirksamkeit durchwegs signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion (gemessen anhand des forcierten expiratorischen Volumens in einer Sekunde, FEV₁) während 24 Stunden.

In den pivotalen Studien war ein schneller Wirkungseintritt innert 5 Minuten nach Inhalation von Seebri Breezhaler mit einer Erhöhung des FEV₁ im Bereich von 0.091 l bis 0.094 l gegenüber dem Ausgangswert sichtbar. In der 52-wöchigen Studie wies Seebri Breezhaler im Vergleich zu Tiotropium einen signifikant höheren FEV₁ Wert am Tag 1 und in Woche 26 auf, als Tiotropium. Ausserdem war FEV₁ in den ersten 4 Stunden nach Einnahme in Woche 12 und Woche 52 nach der Einnahme von Seebri Breezhaler gegenüber Tiotropium numerisch höher.

Die bronchienerweiternde Wirkung von Seebri Breezhaler hielt während 24 Stunden an. Es gab keine Hinweise auf eine Tachyphylaxie betreffend der bronchienerweiternden Wirkung nach wiederholter Dosierung während bis zu 52 Wochen.

Sekundäre pharmakodynamische Wirkungen

Es wurden keine Veränderungen der mittleren Herzfrequenz oder des QTc-Intervalls nach Anwendung von Seebri Breezhaler in Dosierungen bis zu 176 Mikrogramm bei COPD Patienten beobachtet. In einer umfassenden QT-Studie an 73 gesunden Probanden bewirkte eine einzelne inhalierte Dosis von 352 Mikrogramm Glycopyrronium (dem 8-Fachen der therapeutischen Dosis) im Vergleich zu Placebo keine Verlängerungen der QTc-Zeit und eine leichte Verringerung der Herzfrequenz (maximaler Effekt: −5.9 Schläge/min; durchschnittlicher Effekt über 24 Stunden: −2.8 Schläge/min). Die Auswirkung von 150 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid (entspricht 120 Mikrogramm Glycopyrronium) auf Herzfrequenz und QTc-Intervall nach intravenöser Anwendung wurde bei jungen gesunden Probanden untersucht. Die erreichte Spitzenkonzentrationen (C_max) betrugen etwa das 50-Fache der Exposition nach Inhalation von 44 Mikrogramm Glycopyrronium im Steady State und gingen weder mit Tachykardie noch Verlängerungen der QTc-Zeit einher. Eine leichte Reduktion der Herzfrequenz (mittlere Differenz über 24h: −2 Schläge/min im Vergleich zu Placebo) wurde beobachtet; dies ist eine bekannte Auswirkung von geringen Anticholinergika-Konzentrationen bei jungen gesunden Personen.

In einer «thorough QT/QTc» Studie, mit 73 gesunden Personen hat die inhalierte Dosis von 352 Mikrogramm Seebri Breezhaler (das 8-fache der therapeutischen Dosis) im Vergleich zu Placebo keine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorgerufen, aber die Herzfrequenz (maximal Wirkung 5.9 bpm; durchschnittliche Wirkung über 24 Stunden 2.8 bpm) leicht gesenkt.

Klinische Wirksamkeit

Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm von Seebri Breezhaler bestand aus zwei Schlüsselstudien (eine 6-monatige plazebo-kontrollierte Studie und eine 12-monatige plazebo- und aktiv kontrollierte Studie), welche insgesamt 1888 Patienten mit klinischer Diagnose einer COPD einschlossen. Die Patienten waren 40 Jahre alt oder älter und hatten eine Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren, ein postbronchodilatatorisches FEV₁ von <80% und ≥30% des prognostizierten Normwertes sowie ein FEV₁/FVC-Verhältnis von unter 70%. Patienten mit Herzkrankheiten und/oder Kontraindikationen für Anticholinergika wurden ausgeschlossen.

Lungenfunktion

In diesen Studien zeigte Seebri Breezhaler in einer Dosierung von 50 µg einmal täglich klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion (gemessen anhand des forcierten expiratorischen Volumens in einer Sekunde, FEV₁) während 24 Stunden. Beim primären Endpunkt nach 12 Wochen (24-Stunden FEV₁-Talwert) wies Seebri Breezhaler im Vergleich zu Plazebo eine bronchodilatatorische Verbesserung von 0.108 l beziehungsweise 0.097 l in der 6- beziehungsweise 12-monatigen Studie auf (p<0.001). In der zweiten Studie betrug die Verbesserung gegenüber Plazebo für den nicht verblindeten Studienarm mit Tiotropium 18 µg einmal täglich 0.083 l (p<0.001).

In den Pivotstudien zeigte sich ein schneller Wirkungseintritt innerhalb 5 Minuten nach Inhalation von Seebri Breezhaler mit einer Erhöhung des FEV₁ im Vergleich zum Ausgangswert im Bereich von 0.091 l bis 0.094 l.

Die beim primären Endpunkt (12 Wochen) beobachteten Verbesserungen des mittleren FEV₁-Talwerts wurden während der gesamten Behandlungsdauer sowohl bei der 6- wie auch der 12-monatigen Studie aufrechterhalten. Der mittlere FEV₁-Talwert erhöhte sich verglichen mit Plazebo in Woche 12 der 6-monatigen Studie um 0.1008 l und in Woche 26 der 6-monatigen Studie um 0.113 l; In der 12-monatigen Studie erhöhte sich dieser um 0.097 l in Woche 12 und um 0.108 l in Woche 52.

Diese Daten weisen darauf hin, dass der bronchienerweiternde Effekt von Seebri Breezhaler während 24-Stunden von der ersten Dosis an während einer Ein-Jahres-Periode aufrechterhalten wurde.

In der 6-monatigen Studie wurden serielle spirometrische Messungen am Tag 1 (Abb. 1-1), in Woche 12 (Abb. 1-2) und in Woche 26 durchgeführt. In der 12-monatigen Studie wurden serielle Spirometriemessungen am Tag 1 (Abb. 1-3), in Woche 12 (Abb. 1-4) und in Woche 52 durchgeführt.

Die Daten der seriellen spirometrischen Messungen wurden verwendet, um die (hinsichtlich der Zeit) standardisierte Fläche unter der FEV₁-Kurve (AUC) zu berechnen. In der 6-monatigen Studie wies Seebri Breezhaler verglichen mit Plazebo eine Verbesserung der FEV₁ AUC 0-24h um 0.133 l beziehungsweise 0.199 l in den Wochen 12 und 26 auf (p<0.001). In Woche 12 der 12-monatigen Studie wies Seebri Breezhaler verglichen mit Plazebo eine Verbesserung der FEV₁ AUC 0-24h um 0.106 l auf (p<0.001); für Tiotropium lag der Behandlungsunterschied verglichen mit Plazebo bei 0.079 l (p=0.014). In Woche 52 der 12-monatigen Studie wies Seebri Breezhaler verglichen mit Plazebo eine Verbesserung der FEV₁ AUC 0-24h um 0.106 l auf (p<0.001); für Tiotropium lag der Behandlungsunterschied verglichen mit Plazebo bei 0.040 l (p=0.279).

Die Stärke des bronchienerweiternden Effektes von Seebri Breezhaler ist möglicherweise abhängig vom Grad der Reversibilität der Atemflusslimitation zu Beginn der Studie (diese wurde durch Gabe eines kurzwirksamen bronchienerweiternden muskarinischen Antagonisten untersucht): Entsprechende sekundäre Subgruppenanalysen zeigen bei Patienten mit dem geringsten Grad an Reversibilität zu Beginn der Studie (<5%) im Allgemeinen auch eine geringere bronchodilatatorische Reaktion als bei jenen mit einem höheren Grad an Reversibilität zum selben Zeitpunkt (≥5%). Nach 12 Wochen (primärer Endpunkt) bewirkte Seebri Breezhaler im Vergleich zu Placebo bei den Patienten mit dem geringsten Grad an Reversibilität zu Beginn der Studie (<5%) eine Erhöhung des FEV₁-Talwerts um 0.072 l und bei jenen mit einem höheren Grad an Reversibilität zum selben Zeitpunkt (≥5%) eine Erhöhung des FEV₁-Talwerts um 0.113 l (jeweils p<0.05). Bei Patienten unter Tiotropium wurden vergleichbare Befunde erhoben. Nach zwölfwöchiger Behandlung mit Tiotropium zeigten die Patienten mit dem niedrigsten Grad an Reversibilität zu Beginn der Studie (<5%) eine Erhöhung des FEV1-Talwerts von 0.059 l verglichen mit Placebo, während die Patienten mit einem höheren Grad an Reversibilität zum selben Zeitpunkt (≥5%) eine Erhöhung des FEV1-Talwerts von 0.097 l verglichen mit Plazebo aufwiesen.

Abbildung 1-1 Sechsmonatige Pivotstudie: Serielle Spirometriedaten (Least-Square-Mittelwerte des FEV₁ (l)) nach der ersten Dosis

Abbildung 1-2 Sechsmonatige Pivotstudie: Serielle Spirometriedaten (Least-Square-Mittelwerte des FEV₁ (l)) in Woche 12

Abbildung 1-3 Zwölfmonatige Pivotstudie: Serielle Spirometriedaten (Least-Square-Mittelwerte des FEV₁ (l)) nach der ersten Dosis

Abbildung 1-4 Zwölfmonatige Pivotstudie: Serielle Spirometriedaten (Least-Square-Mittelwerte des FEV₁ (l)) in Woche 12

Zusätzlich zum Nachweis von Verbesserungen des FEV₁ verbesserte Seebri Breezhaler in den beiden Pivotstudien durchgehend die forcierte Vitalkapazität (FVC) und die inspiratorische Kapazität (IC) in konsistenter Weise. In Woche 12 zeigte Seebri Breezhaler in der 6- beziehungsweise der 12-monatigen Studie eine Erhöhung des mittleren FVC-Talwerts im Vergleich zu Plazebo von 0.194 l und 0.183 l (p<0.001). Seebri Breezhaler verbesserte in der 6- beziehungsweise der 12-monatigen Studie in der Woche 12 im Vergleich zu Plazebo den IC-Talwert um 0.097 l und 0.129 l (p<0.001).

Symptomatischer Nutzen

Die einmal tägliche Anwendung von 50 µg Seebri Breezhaler reduzierte die anhand des Transitional Dyspnea Index (TDI) evaluierte Atemnot signifikant. In einer gepoolten Analyse der 6- und der 12-monatigen Pivotstudie betrug der prozentuale Anteil von Patienten, die mit einer klinisch bedeutsamen Verbesserung des fokalen TDI-Scores von ≥1 Punkt in Woche 26 ansprachen, unter Seebri Breezhaler 58.4% verglichen mit 46.4% bei Patienten unter Plazebo und 53.4% bei Patienten unter Tiotropium. Die Unterschiede in den Ansprechraten waren für den Vergleich von Seebri Breezhaler mit Plazebo (<0.001) und von Tiotropium mit Plazebo (p=0.009) statistisch signifikant.

Die einmal tägliche Verabreichung von Seebri Breezhaler 50 µg hat auch eine signifikante Wirkung auf den mittels des St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) gemessenen Gesundheitszustand. Eine gepoolte Analyse der 6- und der 12-monatigen Pivotstudie zeigte, dass der prozentuale Anteil von Patienten, die mit einer klinisch bedeutsamen Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores (≤ −4) in Woche 26 antworteten, unter Seebri Breezhaler bei 57.8% lag, verglichen mit 47.6% bei Patienten unter Plazebo und 61.0% bei Patienten unter Tiotropium. Die Unterschiede der Ansprechraten waren statistisch signifikant für den Vergleich von Seebri Breezhaler mit Plazebo (<0.001) und von Tiotropium mit Plazebo (p=0.004).

In einer gepoolten Analyse der 6- und der 12-monatigen Studie verlängerte die einmal tägliche Verabreichung von Seebri Breezhaler 50 µg die Dauer bis zur ersten mässigen oder schweren COPD-Exazerbation signifikant und reduzierte die Anzahl der mässigen oder schweren COPD-Exazerbationen (als mässige Exazerbationen galten diejenigen, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika erforderten, als schwere Exazerbationen galten diejenigen, die eine Spitaleinweisung erforderten.) Der Anteil Patienten mit mässiger oder schwerer COPD-Exazerbation in der 26-wöchigen gepoolten Analyse lag bei 19.8% unter Seebri Breezhaler vs. 27.2% für Plazebo, und das geschätzte relative Risiko für die Zeit bis zu mässigen oder schweren Exazerbationen lag bei 0.64 [95% CI: 0.520, 0.799; p < 0.001], was auf eine Risikoreduktion vs. Plazebo von 36% hinweist. Desgleichen lag das geschätzte relative Risiko für die Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation, die eine Spitaleinweisung erforderte, bei 0.39 [95% CI: 0.205, 0.728; p = 0.003]. In der 26-wöchigen gepoolten Analyse war die Exazerbationsrate bei Patienten, die mit Seebri Breezhaler behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger im Vergleich zu den mit Plazebo behandelten Patienten, wobei das Ratenverhältnis bei 0.66 lag ([95% CI: 0.525, 0.841; p < 0.001]).

Verglichen mit Plazebo reduzierte Seebri Breezhaler 50 µg einmal täglich die Verwendung von Notfallmedikationen während 26 Wochen signifikant um 0.46 Hübe pro Tag (p = 0.005) und während 52 Wochen um 0.37 Hübe pro Tag (p = 0.039) in der 6- beziehungsweise der 12-monatigen Studie.

Die Wirkung von Seebri Breezhaler bezüglich der Reduktion der dynamischen Hyperinflation und die damit verbundenen Verbesserungen der Belastungstoleranz wurden in einer randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie bei 108 Patienten mit mässiger bis schwerer COPD untersucht. Seebri Breezhaler erreichte seine volle Wirkung der Verbesserung der inspiratorischen Kapazität unter Belastung (0.23 L) und weist statistisch signifikante Effekte von 43 Sekunden (eine Erhöhung von 10 %) auf die Belastungsdauer nach der ersten Dosis auf. Nach 3-wöchiger Behandlung verbesserte Seebri Breezhaler die Belastungsdauer um 89 Sekunden (eine Erhöhung von 21 %) und die inspiratorische Kapazität unter Belastung wurde um 0.20 l erhöht.

Borg Skala Messungen zeigten, dass Seebri Breezhaler Dyspnoe und Beinbeschwerden senkt. Die Abnahme der Dyspnoe im Ruhezustand wurde auch anhand des Transational Dyspnoea Index (TDI) gezeigt.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Inhalation unter Verwendung des Seebri Breezhaler Inhalators wurde Glycopyrronium schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen wurden 5 Minuten nach der Dosierung erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von mittels Seebri Breezhaler inhaliertem Glycopyrronium wurde auf ungefähr 40% geschätzt. Ungefähr 90% der systemischen Exposition nach Inhalation beruht auf pulmonaler Absorption und 10% auf gastrointestinaler Absorption. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Glycopyrronium wurde auf 5% geschätzt.

Nach wiederholter einmal täglicher Inhalation bei Patienten mit COPD wurde das pharmakokinetische Fliessgleichgewicht (Steady-State) von Glycopyrronium innerhalb einer Behandlungswoche erreicht. Die mittleren Höchst- und Tiefstwerte der Plasmakonzentrationen von Glycopyrronium bei einmal täglicher Dosierung von 50 µg lagen bei 166 pg/ml beziehungsweise 8 pg/ml. Unter einmal täglichen Dosen von 100 und 200 µg war die Exposition gegenüber Glycopyrronium im Fliessgleichgewicht (AUC über dem Dosierungsintervall) etwa 1.4- bis 1.7-fach höher als nach der ersten Dosis.

Distribution

Nach i.v. Dosierung betrug das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) von Glycopyrronium 83 l und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) 376 l. Das scheinbare Verteilungsvolumen in der terminalen Phase nach Inhalation (Vz/F) betrug 7310 l, was die viel langsamere Elimination nach Inhalation widerspiegelt. In vitro betrug die Bindung von Glycopyrronium an humane Plasmaproteine 38% bis 41% bei Konzentrationen von 1 bis 10 ng/ml. Diese Konzentrationen waren mindestens 6-fach höher als die mittleren Höchstwerte im Fliessgleichgewicht, welche im Plasma mit einem Dosierungsschema von 50 µg einmal täglich erreicht wurden.

Metabolismus

In vitro Metabolisierungsstudien zeigten bei Tieren und Menschen übereinstimmende Stoffwechselwege für Glycopyrroniumbromid. Es wurden keine human-spezifischen Metaboliten gefunden. Beobachtet wurde Hydroxylierung, welche in einer Reihe von mono- und bishydroxylierten Metaboliten resultierte, sowie direkte Hydrolyse, die zur Bildung eines Carbonsäurederivats (M9) führte.

In vitro Untersuchungen zeigten, dass mehrere CYP-Isoenzyme zur oxidativen Biotransformation von Glycopyrronium beitragen. Die Hydrolyse zu M9 wird wahrscheinlich durch Mitglieder der Cholinesterase-Familie katalysiert.

Nach Inhalation lag die systemische Exposition gegenüber M9 im Mittel in der gleichen Grössenordnung wie die Exposition gegenüber der Muttersubstanz. Da in vitro Studien keinen Lungenmetabolismus zeigten und M9 im Kreislauf nach i.v. Anwendung von untergeordneter Bedeutung war (ungefähr 4% der C_max und AUC der Muttersubstanz), wird angenommen, dass M9 durch präsystemische Hydrolyse der geschluckten Dosisfraktion von oral inhaliertem Glycopyrroniumbromid und/oder durch den First-Pass-Metabolismus gebildet wird. Nach Inhalation wie auch nach i.v. Anwendung wurden nur minimale Mengen von M9 im Urin gefunden (d.h. ≤0.5% der Dosis). Glukuronide und/oder Sulfat-Konjugate von Glycopyrronium wurden im menschlichen Urin nach wiederholter Inhalation gefunden und machten ca. 3% der Dosis aus.

In vitro Inhibitionsstudien legen nahe, dass Glycopyrroniumbromid keine relevante Fähigkeit zur Hemmung von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5, der Efflux-Transporter MDR1, MRP2 oder MXR und die Uptake-Transporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 besitzt.

In vitro Studien zur Enzyminduktion wiesen nicht auf eine klinisch relevante Induktion irgendeines der getesteten Cytochrom P450-Isoenzyme, von UGT1A1 oder der Transporter MDR1 und MRP2 durch Glycopyrroniumbromid hin.

Elimination

Nach i.v. Anwendung von [³H]-markiertem Glycopyrroniumbromid beim Menschen betrug die mittlere Ausscheidung der Radioaktivität über die Harnwege innert 48 h 85% der Dosis. Weitere 5% der Dosis wurden in der Galle gefunden. Dadurch ergab sich eine fast vollständige Massenbilanz.

Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz beläuft sich auf etwa 60 bis 70% der Gesamtclearance von systemisch verfügbarem Glycopyrronium, während nicht-renale Ausscheidungsprozesse etwa 30 bis 40% ausmachen. Die Ausscheidung über die Galle trägt zur nicht-renalen Clearance bei, aber der Hauptanteil der nicht-renalen Clearance wird auf den Metabolismus zurückgeführt.

Nach Inhalation von einzelnen und wiederholten einmal täglichen Dosen zwischen 50 und 200 µg Glycopyrronium durch gesunde Probanden und Patienten mit COPD lag die mittlere renale Clearance von Glycopyrronium im Bereich zwischen 17.4 und 24.4 l/h. Aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Elimination von Glycopyrronium bei. Bis 20% der Dosis wurde im Urin als Muttersubstanz wiedergefunden.

Die Plasmakonzentrationen von Glycopyrronium verringerten sich in multiphasischer Weise. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit war nach Inhalation (33 bis 57 Stunden) viel länger als nach intravenöser (6.2 Stunden) und oraler Verabreichung (2.8 Stunden). Das Eliminationsmuster deutet auf eine verzögerte pulmonale Absorption und/oder einen Transfer von Glycopyrronium in den systemischen Kreislauf 24 h nach der Inhalation und darüber hinaus hin.

Linearität

Bei COPD Patienten erhöhte sich die systemische Exposition wie auch die Gesamtausscheidung über die Harnwege von Glycopyrronium im pharmakokinetischen Fliessgleichgewicht über den Dosisbereich von 50 µg bis 200 µg ungefähr dosisproportional.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Daten bei COPD Patienten identifizierte Körpergewicht und Alter als Faktoren, welche zur Variabilität der systemischen Exposition zwischen den Patienten beitrugen. Die Daten sprechen dafür, dass Seebri Breezhaler 50 µg einmal täglich auch bei älteren und alten COPD-Patienten und bei allen Gewichtsgruppen ohne erhöhten Risiken angewendet werden kann.

Geschlecht, Raucherstatus und Ausgangswert des FEV₁ hatten keinen nachweislichen Einfluss auf die systemische Exposition.

Nierenfunktionsstörungen

Die systemische Exposition gegenüber Glycopyrroniumbromid wird durch eine beeinträchtigte Nierenfunktion beeinflusst. Ein leichter bis mässiger Anstieg der systemischen Gesamtexposition (AUClast) bis zum 1,4-fachen Wert wurde bei Probanden mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung beobachtet. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz wurde ein Anstieg bis zum 2.2-fachen Wert beobachtet. Anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde geschlossen, dass Seebri Breezhaler bei COPD Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eGFR≥30 ml/min/1.73m²) in der empfohlenen Dosis angewendet werden kann.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Glycopyrronium wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung aus dem Kreislauf eliminiert (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Seebri Breezhaler bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht worden. Seebri Breezhaler ist nicht für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten indiziert.

Ältere Patienten

Der Eliminationsmechanismus und die Ergebnisse aus den populationspharmakokinetischen Untersuchungen legen nahe, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Ethnische Zugehörigkeit

Es gab keine wesentlichen Unterschiede in der systemischen Gesamtexposition (AUC) zwischen japanischen und kaukasischen Probanden nach der Inhalation von Glycopyrroniumbromid. Für andere Ethnizitäten oder Rassen sind nicht genügend pharmakokinetische Daten verfügbar.

Präklinische Daten

Nichtklinische Daten, basierend auf konventionellen Studien betreffend Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, karzinogenes Potential, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die Wirkungen, welche in Studien zur Inhalationstoxizität bei wiederholter Verabreichung beobachtet wurden, konnten Exazerbationen der zu erwartenden pharmakologischen Wirkung von Glycopyrroniumbromid oder einer leichten lokalen Reizung zugeschrieben werden. Diese schlossen schwache bis mässige Erhöhungen der Herzfrequenz bei Hunden und eine Reihe reversibler, mit reduzierter Sekretion der Speichel-, Tränen- und Harderschen Drüsen sowie des Rachens verbundenen Veränderungen bei Ratten und Hunden ein. Linsentrübungen, die in chronischen Studien in Ratten beobachtet wurden, sind auch unter anderen muskarinischen Antagonisten beschrieben worden und werden als spezies-spezifische Veränderungen mit beschränkter Relevanz für den therapeutischen Gebrauch bei Patienten betrachtet. Befunde im Respirationstrakt von Ratten schlossen degenerative/regenerative Veränderungen und Entzündungen in der Nasenhöhle und im Kehlkopf ein, die mit schwachen lokalen Reizungen übereinstimmten. Minimale epitheliale Veränderungen in der Lunge in der bronchioloalveolären Region wurden ebenfalls bei Ratten beobachtet und werden als leichte Hormesis angesehen. Alle diese Befunde wurden bei Expositionen festgestellt, welche die maximalen, beim Menschen angewendeten Expositionen in ausreichendem Mass überschritten und deshalb eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung aufweisen.

Genotoxizitätsstudien zeigten kein mutagenes oder klastogenes Potential von Glycopyrroniumbromid. Karzinogenitätsstudien bei transgenen Mäusen mit oraler Anwendung und bei Ratten mit Anwendung durch Inhalation ergaben keinen Anhaltspunkt für Karzinogenität bei einer ungefähr 53-fach höheren systemischen Exposition (AUC) bei Mäusen und einer 75-fach höheren systemischen Exposition (AUC) bei Ratten als nach Gabe der maximal empfohlene Dosis von 50 µg einmal täglich beim Menschen.

Publizierte Daten über Glycopyrroniumbromid gaben keine Hinweise auf Probleme bezüglich Reproduktionstoxizität. Die inhalative Anwendung von Seebri Breezhaler zeigte bei Ratten oder Kaninchen keine teratogene Wirkung. Reproduktionsstudien in Ratten und andere Daten aus Tierexperimenten gaben keine Hinweise auf Probleme in Bezug auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit sowie die prä- und postnatale Entwicklung.

Glycopyrroniumbromid und seine Metaboliten passierten die Plazentaschranke von trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden nicht in signifikantem Ausmass. Glycopyrroniumbromid (einschliesslich seiner Metaboliten) wurde in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden und erreichte in der Milch bis zu 10-fach höhere Konzentrationen als im mütterlichen Blut.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

In der Originalpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25°C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Angaben zur korrekten Verabreichung/Anwendung des Produktes: siehe «Dosierung/Anwendung». Eine detaillierte Bedienungsanleitung ist in der Patienteninformation vorhanden. Mit jeder neuen Verschreibung muss der neu in der Packung enthaltene Seebri Breezhaler-Inhalator verwendet werden.

Zulassungsnummer

62580 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Dezember 2020

Composizione

Principi attivi

Glicopirronio sotto forma di glicopirronio bromuro.

Sostanze ausiliarie

Lattosio mono idrato, magnesio stearato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

50 microgrammi, capsule rigide contenenti polvere per inalazione.

Capsule trasparenti di colore arancione contenenti una polvere bianca, con una banda nera e il codice del prodotto GPL50 stampato in nero sopra la banda e il logo aziendale () stampato in nero sotto la banda.

Quantità di principio attivo

Ciascuna capsula rigida contiene 63 microgrammi di glicopirronio bromuro, equivalente a 50 microgrammi di glicopirronio

La dose erogata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore Seebri Breezhaler) contiene 44 microgrammi di glicopirronio.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Seebri Breezhaler è indicato come terapia broncodilatatrice di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

Posologia/Impiego

Gruppi di pazienti generali

Posologia

La dose raccomandata di Seebri Breezhaler è l'inalazione del contenuto di una capsula da 50 microgrammi una volta al giorno, usando l'inalatore Seebri Breezhaler. Questa dose giornaliera non deve essere superata.

Gruppi di pazienti speciali

Insufficienza renale

Seebri Breezhaler può usato nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata alla dose raccomandata. Nei pazienti con compromissione renale grave o nei pazienti dializzati con insufficienza renale terminale, Seebri Breezhaler deve essere usato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con compromissione epatica. Seebri Breezhaler è eliminato prevalentemente per via renale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, Seebri Breezhaler può essere usato alla dose raccomandata.

Bambini e adolescenti

Seebri Breezhaler non può essere usato nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Impiego

Le capsule di Seebri Breezhaler devono essere somministrate esclusivamente per via orale utilizzando l'inalatore Seebri Breezhaler. Le capsule di Seebri Breezhaler non devono essere ingerite (vedere anche la rubrica «Posologia eccessiva»).

Si raccomanda di utilizzare Seebri Breezhaler una volta al giorno, sempre alla stessa ora. Se viene dimenticata una dose, assumere la dose successiva al più presto possibile. I pazienti devono essere istruiti a non assumere più di una dose al giorno.

Le capsule di Seebri Breezhaler devono essere sempre conservate nel blister originale per proteggerle dall'umidità e devono essere rimosse dal blister solo IMMEDIATAMENTE PRIMA DELL'USO.

Al momento della prescrizione di Seebri Breezhaler i pazienti devono essere istruiti su come utilizzare correttamente l'inalatore. Ai pazienti che non mostrano un miglioramento della respirazione deve essere chiesto se ingeriscano il medicamento invece che inalarlo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, al lattosio o a una qualsiasi delle altre sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Non indicato per il trattamento di episodi acuti.

Seebri Breezhaler è una terapia di mantenimento a lungo termine, in monosomministrazione giornaliera e non è indicato nel trattamento iniziale degli episodi acuti di broncospasmo, vale a dire come terapia di soccorso.

Ipersensibilità

Dopo la somministrazione di Seebri Breezhaler sono state segnalate reazioni di ipersensibilità immediata. Se si verificano segni di reazione allergica, in particolare angioedemi (comprese difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o eruzione cutanea, il trattamento con Seebri Breezhaler deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.

Effetto anticolinergico

Come altri anticolinergici, Seebri Breezhaler deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso o con ritenzione urinaria o con gravi patologie cardiovascolari.

I pazienti devono essere istruiti a evitare che la polvere finisca negli occhi per errata manipolazione e devono essere informati sui segni e sui sintomi del glaucoma acuto ad angolo chiuso. Inoltre devono essere informati di interrompere l'uso di Seebri Breezhaler e di rivolgersi immediatamente al medico curante se si manifesta uno qualsiasi di questi segni o sintomi.

Pazienti con grave patologia funzionale renale

Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 30 ml/min/1,73 m²), inclusi i pazienti dializzati con insufficienza renale terminale, Seebri Breezhaler deve essere utilizzato soltanto se il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). Questi pazienti devono essere tenuti sotto rigorosa sorveglianza per potenziali reazioni avverse da medicamento.

Broncospasmo paradosso

Come con altre terapie inalatorie, la somministrazione di Seebri Breezhaler può causare broncospasmo paradosso, che può potenzialmente fatale. In caso di broncospasmo paradosso, il trattamento con Seebri Breezhaler deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.

Pazienti con pregresse patologie cardiovascolari

Pazienti con cardiopatia ischemica instabile, insufficienza ventricolare sinistra, pregresso infarto miocardico, aritmia (eccetto fibrillazione atriale cronica stabile), pregressa sindrome del QT lungo o prolungamento dell'intervallo QT secondo la formula di Fridericia (> 450 ms per gli uomini o > 470 ms per le donne) sono stati esclusi dagli studi clinici e pertanto l'esperienza in questi gruppi di pazienti è limitata. Seebri Breezhaler deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti.

Sostanze ausiliarie

Seebri Breezhaler contiene colorante azoico giallo arancio S (E110). Seebri Breezhaler deve essere utilizzato con cautela nei pazienti ipersensibili ai coloranti azoici, all'acido acetilsalicilico e ad altri inibitori delle prostaglandine.

Seebri Breezhaler contiene lattosio e, pertanto, non deve essere usato in caso di grave deficit di lattasi o galattosemia.

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

La somministrazione contemporanea di Seebri Breezhaler con altri anticolinergici per via inalatoria non è stata studiata e pertanto, come per altri colinergici, non è raccomandata.

Seebri Breezhaler è stato usato in concomitanza con altri medicamenti comunemente somministrati nel trattamento della BPCO, senza alcuna evidenza clinica di interazioni, sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione. Tali medicamenti hanno incluso broncodilatatori simpaticomimetici, metilxantina e steroidi sia orali sia per inalazione.

In soggetti sani, la somministrazione concomitante di Seebri Breezhaler e indacaterolo per inalazione orale, un beta 2- agonista adrenergico, in condizioni di stato stazionario per entrambi i principi attivi non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di entrambi i medicamenti.

In uno studio clinico su volontari sani, la cimetidina, un inibitore del trasporto di cationi organici che si ritiene possa contribuire all'escrezione renale del glicopirronio, ha aumentato l'esposizione totale (AUC) al glicopirronio del 22% e diminuito la clearance renale del 23%.

Secondo studi in vitro, è improbabile che Seebri Breehaler inibisca o induca il metabolismo di altri medicamenti o processi cui intervengono trasportatori di cationi organici. I processi metabolici cui partecipano diversi enzimi svolgono un ruolo secondario nell'eliminazione del glicopirronio (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). É poco probabile che l'inibizione o l'induzione del metabolismo del glicopirronio modifichi in modo sensibile l'esposizione sistemica al medicamento.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile

Non vi sono raccomandazioni particolari per le donne in età fertile.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi all'uso di Seebri Breezhaler in gravidanza in pazienti affette da BPCO. L'impiego di Seebri Breezhaler per via inalatoria non ha evidenziato effetti teratogeni nel ratto né nel coniglio (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Poiché l'esperienza nelle donne in gravidanza è insufficiente, Seebri Breezhaler deve essere utilizzato in gravidanza solo dopo attenta valutazione del rapporto rischi/benefici.

Allattamento

Non è noto se il glicopirronio bromuro sia escreto nel latte materno. L'uso di Seebri Breezhaler nelle donne che allattano è consigliato solo dopo attenta valutazione del rapporto rischi/benefici.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi in merito all'effetto di Seebri Breezhaler sulla capacità di guidare veicoli e sull'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza e la tolleranza di Seebri Breezhaler sono state valutate nell'ambito di uno studio su 1353 pazienti affetti da BPCO trattati con la dose raccomandata di 50 µg una volta al giorno. Di questi, 842 pazienti hanno ricevuto il trattamento per almeno 26 settimane e 351 per almeno 52 settimane. Negli studi su vasta scala che hanno valutato la sicurezza e l'efficacia clinica non sono stati valutati i pazienti affetti da glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica sintomatica, stenosi uretrale, insufficienza renale di grado medio patologie cardiovascolari significative (come infarto miocardico recente, aritmia, insufficienza ventricolare sinistra).

Il profilo di sicurezza è caratterizzato da sintomi correlati all'effetto anticolinergico, compresa la secchezza delle fauci, mentre altri effetti gastrointestinali e segni di ritenzione urinaria sono risultati non comuni. Le reazioni avverse in termini di tollerabilità locale comprendono irritazione della gola, nasofaringite, rinite e sinusite. Alla dose raccomandata, Seebri Breezhaler non ha mostrato alcun effetto sulla pressione arteriosa o sulla frequenza cardiaca.

Le reazioni avverse riportate durante i primi sei mesi di due studi di fase III, aggregati, della durata di 6 e 12 mesi sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. La frequenza è stata definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Non comune: Rinite, cistite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: Insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: Ipoestesia.

Patologie cardiache

Non comune: Fibrillazione atriale, palpitazioni.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: congestione dei seni nasali, tosse produttiva, irritazione della gola, epistassi.

Patologie gastrointestinali

Comune: Bocca secca, gastroenterite.

Non comune: Dispepsia, carie dentali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Eruzione cutanea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: Dolore agli arti, dolore toracico di origine muscoloscheletrica.

Patologie renali e urinarie

Non comune: Disuria, uropatia ostruttiva

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: Stanchezza, astenia.

Nello studio a 12 mesi i seguenti effetti sono stati osservati più frequentemente con Seebri Breezhaler che con placebo: nasofaringite (9,0 vs. 5,6%), vomito (1,3 vs. 0,7%), dolore muscoloscheletrico (1,1 vs. 0,7%), dolore al collo (1,3 vs. 0,7%), diabete mellito (0,8 vs. 0%).

Effetti indesiderati derivanti da segnalazioni spontanee e dai casi descritti nella letteratura scientifica (frequenza non nota)

Le seguenti reazioni avverse secondarie all'uso di Seebri Breezhaler sono state riferite durante l'esperienza post-marketing: angioedema, ipersensibilità, broncospasmo paradosso, disfonia, prurito (frequenza non nota).

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

La reazione avversa anticolinergica più comune è stata la secchezza delle fauci. Le segnalazioni di secchezza delle fauci sono state per la maggior parte di lieve entità, nessuna severa, e si sospetta che siano correlate al medicinale. Un numero più elevato di neoplasie è stato osservato con glicopirronio rispetto al placebo. Non si conosce il motivo di questa differenza.

I casi di eruzione cutanea sono stati non comuni e generalmente di forma lieve.

Gruppi di pazienti speciali

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, la frequenza di infezioni urinarie e di cefalea è stata più elevata con Seebri Breezhaler che con placebo, con percentuali, rispettivamente, del 3,0% vs 1,5% e del 2,3% vs. 0%.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Dosi elevate di glicopirronio possono provocare la comparsa di effetti anticolinergici, che possono richiedere, eventualmente, un trattamento sintomatico.

L'inalazione orale ripetuta di Seebri Breezhaler a dosi totali di 100 e 200 µg una volta al giorno per 28 giorni è stata ben tollerata dai pazienti affetti da BPCO.

L'intossicazione acuta causata dall'assunzione orale accidentale di capsule di Seebri Breezhaler è improbabile data la bassa biodisponibilità (5% circa).

La concentrazione plasmatica massima e l'esposizione totale sistemica dopo somministrazione endovenosa di 150 µg di glicopirronio bromuro (equivalente a 120 µg di glicopirronio) a volontari sani sono state circa 50 volte e 6 volte superiori alla concentrazione massima e all'esposizione totale sistemica allo stato stazionario raggiunte con la dose raccomandata di Seebri Breezhaler (50 µg una volta al giorno). Queste dosi sono state ben tollerate.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03BB06

Meccanismo d'azione

Seebri Breezhaler è un antagonista del recettore muscarinico (anticolinergico) a lunga durata d'azione per la terapia broncodilatatrice di mantenimento nei pazienti con BPCO. Le terminazioni nervose parasimpatiche sono il principale pathway neurale di broncocostrizione delle vie aeree e il tono colinergico è il più importante componente reversibile dell'ostruzione delle vie respiratorie nella BPCO. Seebri Breezhaler agisce bloccando l'effetto broncocostrittore dell'acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, dilatando in questo modo le vie aeree.

Nell'uomo, dei cinque sottotipi noti di recettori muscarinici (M1–5), solo i sottotipi M1–3 presentano una funzione fisiologica definita a livello polmonare. Il glicopirronio bromuro è un antagonista ad alta affinità di questi tre sottotipi di recettori muscarinici. Negli studi di legame competitivo, il glicopirronio bromuro si è dimostrato 4–5 volte più selettivo verso i recettori umani M3 e M1 che verso il recettore umano M2. Il glicopirronio bromuro ha una rapida insorgenza d'azione, come dimostrato dai parametri cinetici osservati negli studi clinici per l'associazione/dissociazione rispetto al recettore e dall'insorgenza d'azione dopo inalazione.

Sulla base della prolungata emivita di eliminazione terminale del glicopirronio dopo inalazione con Seebri Breezhaler rispetto all'emivita registrata dopo somministrazione endovenosa, la lunga durata d'azione può essere in parte attribuita alla persistente concentrazione di sostanza attiva nei polmoni (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Farmacodinamica

Effetti farmacodinamici primari

In una serie di studi clinici sulla farmacodinamica e sull'efficacia, Seebri Breezhaler ha dimostrato costantemente miglioramenti significativi della funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo, FEV₁) nelle 24 ore.

Negli studi «pivotal», l'effetto broncodilatatore si è manifestato entro 5 minuti dopo inalazione di Seebri Breezhaler con un miglioramento del FEV₁ di 0,091–0,094 l rispetto al valore basale. Nello studio a 52 settimane, Seebri Breezhaler ha evidenziato un miglioramento significativo del FEV₁ rispetto al tiotropio al giorno 1 e alla settimana 26. Inoltre, il FEV₁ è risultato numericamente più elevato rispetto al tiotropio nelle prime 4 ore dopo l'assunzione di Seebri Breezhaler alla settimana 12 e alla settimana 52.

L'effetto broncodilatatore di Seebri Breezhaler si è mantenuto per 24 ore. Non si è verificata alcuna attenuazione nel tempo dell'effetto broncodilatatore dopo dosi ripetute durante un intervallo massimo di 52 settimane.

Effetti farmacodinamici secondari

Nei pazienti con BPCO non è stata osservata alcuna variazione della frequenza cardiaca media o dell'intervallo QTc dopo l'assunzione di Seebri Breezhaler fino a dosi di 176 microgrammi. In un accurato studio sul QT condotto su 73 volontari sani, l'inalazione di una singola dose di 352 microgrammi di glicopirronio (8 volte la dose terapeutica), rispetto al placebo, non ha prolungato l'intervallo QT e ha leggermente ridotto la frequenza cardiaca (effetto massimo: ‑5,9 bpm; effetto medio nelle 24 ore: ‑2,8 bpm). L'effetto di 150 microgrammi di glicopirronio bromuro (equivalenti a 120 microgrammi di glicopirronio) somministrato per via endovenosa sulla frequenza cardiaca e sull'intervallo QTc è stato studiato in volontari giovani sani. Sono state raggiunte concentrazioni di picco (C_max) pari a circa 50 volte l'esposizione dopo inalazione di 44 microgrammi di glicopirronio allo stato stazionario senza comparsa di tachicardia o di prolungamento del QTc. Si è osservata una lieve riduzione della frequenza cardiaca (differenza media nelle 24 ore: ‑2 bpm rispetto al placebo), che è un effetto noto della bassa esposizione agli anticolinergici negli individui giovani sani.

In un accurato studio sul QT/QTc” su 73 volontari sani, rispetto al placebo l'inalazione di una singola dose di 352 microgrammi di Seebri Breezhaler (8 volte la dose terapeutica) non ha indotto alcun prolungamento dell'intervallo QTc, ma ha leggermente ridotto la frequenza cardiaca (effetto massimo 5,9 bpm; effetto medio nelle 24 ore 2,8 bpm).

Efficacia clinica

Il programma di sviluppo clinico di fase III di Seebri Breezhaler ha compreso due studi chiave (uno studio a 6 mesi controllato verso placebo e uno studio a 12 mesi controllato verso placebo e verso principio attivo), cui hanno partecipato complessivamente 1888 pazienti con diagnosi clinica di BPCO. I pazienti avevano età pari o superiore a 40 anni e storia di uso di tabacco di 10 anni-pacchetto, FEV₁ post-broncodilatatore < 80% e ≥30% del valore normale previsto e un rapporto FEV₁/FVC inferiore al 70%. I pazienti con cardiopatie e/o controindicazioni agli anticolinergici sono stati esclusi.

Funzione polmonare

In questi studi, Seebri Breezhaler 50 µg una volta al giorno ha indotto un miglioramento clinicamente significativo della funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo, FEV1) nelle 24 ore. Con riferimento all'endpoint primario dopo 12 settimane (trough FEV₁ nelle 24 ore), rispetto al placebo Seebri Breezhaler ha determinato un miglioramento della broncodilatazione di 0,108 l e 0,097 l, rispettivamente, nello studio a 6 mesi e nello studio a 12 mesi (p < 0,001). Nel secondo studio, il miglioramento rispetto al placebo per il braccio non in cieco trattato con 18 microgrammi di tiotropio 18 µg una volta al giorno è stato di 0,083 l (p < 0,001).

Negli studi «pivotal», l'effetto broncodilatatore si è manifestato entro 5 minuti dopo inalazione di Seebri Breezhaler con un miglioramento del FEV₁ di 0,091–0,094 l rispetto al valore basale.

I miglioramenti del FEV₁ residuale medio osservati nel primo endpoint (12 settimane) sono stati mantenuti per tutta la durata del trattamento, sia nello studio a 6 mesi che in quello a 12 mesi. Il trough FEV₁ medio è aumentato rispetto al placebo di 0,1008 l alla settimana 12 e di 0,113 l alla settimana 26 dello studio a 6 mesi; nello studio a 12 mesi, è aumentato di 0,097 l alla settimana 12 e di 0,108 l alla settimana 52.

Questi dati suggeriscono che l'effetto broncodilatatore di Seebri Breezhaler nelle 24 ore si è mantenuto dalla prima dose per un periodo di un anno.

Nello studio a 6 mesi sono state eseguite spirometrie in serie al giorno 1 (Fig. 1‑1), alla settimana 12 (Fig. 1‑2) e alla settimana 26. Nello studio a 12 mesi sono state eseguite spirometrie seriali al giorno 1 (Fig. 1‑3), alla settimana 12 (Fig. 1‑4) e alla settimana 52.

I dati delle misurazioni spirometriche in serie sono stati utilizzati per calcolare l'area sotto la curva (AUC) del FEV₁ standardizzata (in funzione del tempo). Nello studio a 6 mesi, rispetto al placebo Seebri Breezhaler ha indotto un miglioramento dell'AUC del FEV₁ 0–24 h di 0,133 l e 0,199 l, rispettivamente, alla settimane 12 e 26 (p < 0,001). Alla settimana 12 dello studio a 12 mesi, rispetto al placebo, Seebri Breezhaler ha portato un miglioramento della FEV₁ AUC 0–24 h di 0,106 l (p < 0,001); per tiotropio, la differenza di trattamento rispetto al placebo è stata pari a 0,079 l (p = 0,014). Alla settimana 52 dello studio a 12 mesi, rispetto al placebo Seebri Breezhaler ha indotto un miglioramento della FEV₁ AUC 0–24 h di 0,106 l (p < 0,001); per tiotropio, la differenza di trattamento rispetto al placebo è stata pari a 0,040 l (p = 0,279).

L'entità dell'effetto broncodilatatore di Seebri Breezhaler dipende probabilmente dal grado di reversibilità della limitazione del flusso aereo al basale (valutato mediante somministrazione di un broncodilatatore antagonista muscarinico a breve durata d'azione). Secondo le analisi secondarie per sottogruppi, i pazienti con il grado più basso di reversibilità al basale (< 5%) evidenziano in generale una risposta broncodilatatoria inferiore rispetto ai pazienti con un grado più alto di reversibilità allo stesso punto temporale (≥5%). Dopo 12 settimane (endpoint primario), rispetto al placebo Seebri Breezhaler ha migliorato il trough FEV1 di 0,072 l nei pazienti con il grado più basso di reversibilità al basale (< 5%) e di 0,113 l nei pazienti con un grado di reversibilità più elevato (≥5%) allo stesso punto temporale (rispettivamente p< 0,05). Risultati comparabili sono stati osservati nei pazienti trattati con tiotropio. Dopo 12 settimane di trattamento, il tiotropio ha migliorato, rispetto al placebo, il trough FEV di 0,059 l nei pazienti con il grado più basso di reversibilità al basale (< 5%) e di 0,097 l nei pazienti con un grado di reversibilità più elevato allo stesso punto temporale (≥5%).

Figura 1-1 Studio «pivotal» a 6 mesi: Dati spirometrici in serie (media quadratica minima del FEV1 (l)) dopo la prima dose

Figura 1-2 Studio «pivotal» a 6 mesi: Dati spirometrici in serie (valori medi quadratici minimi del FEV1 (l)) alla settimana 12

Figura 1-3 Studio «pivotal» a 12 mesi: Dati spirometrici in serie (media quadratica minima del FEV₁ (l)) dopo la prima dose

Figura 1-4 Studio «pivotal» a 12 mesi: Dati spirometrici in serie (media quadratica minima del FEV1 (l)) alla settimana 12

Oltre al dimostrato incremento del FEV₁, Seebri Breezhaler ha migliorato in modo costante nei due studi «pivotal» la capacità vitale forzata (FVC) e la capacità inspiratoria (IC). Alla settimana 12 di entrambi gli studi a 6 e a 12 mesi, rispetto al placebo Seebri Breezhaler ha migliorato il valore minimo medio della FVC di 0,194 e 0,183 l (p < 0,001). Alla settimana 12 degli studi a 6 e a 12 mesi, rispetto al placebo Seebri Breezhaler ha migliorato il valore minimo dell'IC di 0,097 l e 0,129 l (p < 0,001).

Esiti sintomatici

Seebri Breezhaler somministrato alla dose di 50 µg una volta al giorno ha ridotto in modo significativo la mancanza di respiro valutata sulla base dell'indice di dispnea transitoria (TDI). In un'analisi aggregata degli studi «pivotal» a 6 e 12 mesi, la percentuale di pazienti con miglioramento clinicamente significativo dell'indice TDI ≥1 alla settimana 26 è stata del 58,4% con Seebri Breezhaler rispetto al 46,4% del gruppo placebo e 53,4% del gruppo tiotropio. Le differenze nelle percentuali di risposta sono state statisticamente significative per il confronto tra Seebri Breezhaler e placebo (< 0,001) e tra tiotropio e placebo (p = 0,009).

Seebri Breezhaler 50 µg somministrato una volta al giorno ha dimostrato anche un effetto significativo sulla qualità della vita correlata allo stato di salute misurata attraverso il St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). In un'analisi aggregata degli studi «pivotal» a 6 e 12 mesi, la percentuale di pazienti con miglioramento clinicamente significativo del punteggio alla scala SGRQ (≤ ‑4) alla settimana 26 è stata del 57,8% con Seebri Breezhaler rispetto al 47,6% del gruppo placebo e al 61,0% del gruppo tiotropio. Le differenze nelle percentuali di risposta sono state statisticamente significative per il confronto tra Seebri Breezhaler e placebo (< 0,001) e tra tiotropio e placebo (p = 0,004).

In un'analisi aggregata degli studi a 6 e a 12 mesi, la somministrazione di Seebri Breezhaler 50 µg una volta al giorno ha prolungato in modo significativo l'intervallo fino alla comparsa della prima riacutizzazione moderata o severa di BPCO e ha ridotto la frequenza delle riacutizzazioni di BPCO moderata o severa (per riacutizzazioni moderate s'intendono quelle che hanno richiesto il trattamento con corticosteroidi e/o antibiotici sistemici e per riacutizzazioni gravi s'intendono quelle che hanno richiesto l'ospedalizzazione). La percentuale di pazienti con riacutizzazione di BPCO moderata o severa nello studio aggregato a 26 settimane è stata del 19,8% con Seebri Breezhaler rispetto al 27,2% con il placebo. Il rischio relativo stimato per l'intervallo fino alla riacutizzazione moderata o severa è stato dello 0,64 [IC 95%: 0,520, 0,799; p < 0,001], corrispondente a una riduzione del rischio del 36% rispetto al placebo. Parimenti, il rischio relativo stimato per l'intervallo fino alla prima riacutizzazione severa che ha richiesto l'ospedalizzazione è stato dello 0,39 [IC 95%: 0,205, 0,728; p = 0,003]. Nello studio aggregato a 26 settimane, la percentuale di riacutizzazioni nei pazienti trattati con Seebri Breezhaler è stata significativamente più bassa che nei pazienti del gruppo placebo, pari a un rate ratio di 0,66 ([IC 95%: 0,525, 0,841; p < 0,001]).

Rispetto al placebo, Seebri Breezhaler 50 µg somministrato una volta al giorno ha ridotto in modo significativo l'uso di medicinali di soccorso di 0,46 spruzzi al giorno (p = 0,005) in 26 settimane e di 0,37 spruzzi al giorno (p = 0,039) in 52 settimane negli studi a 6 e 12 mesi, rispettivamente.

L'effetto di Seebri Breezhaler in termini di riduzione dell'iperinflazione dinamica e i relativi miglioramenti della tolleranza all'esercizio sono stati oggetto di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con 108 pazienti affetti da BPCO moderata-severa. Seebri Breezhaler ha raggiunto la sua piena efficacia con il miglioramento della capacità inspiratoria sotto sforzo (0,23 l) e ha dimostrato effetti statistiscamente significativi sul tempo di resistenza all'esercizio con un miglioramento di 43 secondi (un aumento del 10%) dopo la prima dose. Dopo 3 settimane di trattamento, Seebri Breezhaler ha migliorato il tempo di resistenza all'esercizio di 89 secondi (un aumento del 21%) e la capacità inspiratoria sotto sforzo di 0,20 l.

Alla scala di Borg Seebri Breezhaler ha dimostrato di diminuire la dispnea e il fastidio agli arti inferiori nella prova sotto sforzo. La diminuzione della dispnea a riposo è stata evidenziata anche dall'indice TDI.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo inalazione orale utilizzando l'inalatore Seebri Breezhaler, il glicopirronio è stato rapidamente assorbito e ha raggiunto livelli di picco nel plasma 5 minuti dopo la somministrazione della dose.

È stato calcolato che la biodisponibilità assoluta del glicopirronio inalato con Seebri Breezhaler è pari a circa il 40% della dose erogata. Dopo l'inalazione, circa il 90% dell'esposizione sistemica è dovuta all'assorbimento polmonare e il 10% è dovuto all'assorbimento gastrointestinale. È stato calcolato che la biodisponibilità assoluta di glicopirronio somministrato per via orale è di circa il 5%.

Nei pazienti con BPCO, lo stato stazionario farmacocinetico del glicopirronio è stato raggiunto entro una settimana dall'inizio del trattamento con inalazione ripetuta di singole dosi giornaliere. La concentrazione plasmatica massima e minima media di glicopirronio somministrato alla dose giornaliera di 50 µg è stata, rispettivamente, pari a 166 pg/ml e 8 pg/ml. Con la dose giornaliera di 100 e 200 µg, l'esposizione al glicopirronio allo stato stazionario (AUC nell'intervallo tra le dosi) è risultata da 1,4 a 1,7 volte più elevata di quella successiva alla prima dose.

Distribuzione

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) di glicopirronio è stato di 83 l e il volume di distribuzione nella fase terminale (Vz) di 376 l. Dopo inalazione, il volume apparente di distribuzione nella fase terminale (Vz/F) è stato di 7,310 l, a riprova della più lenta eliminazione dopo inalazione. Il legame in vitro di glicopirronio alle proteine plasmatiche umane è oscillato tra il 38% e 41% a concentrazioni da 1 a 10 ng/ml. Tali concentrazioni sono state almeno 6 volte più elevate rispetto ai valori massimi medi allo stato stazionario raggiunti nel plasma con uno schema posologico di 50 µg una volta al giorno.

Metabolismo

Studi in vitro sul metabolismo hanno evidenziato che il pathway metabolico del glicopirronio bromuro nell'uomo e nell'animale è sovrapponibile. Non sono stati rilevati metaboliti specifici per l'uomo. Sono state osservate idrossilazione, con formazione di una serie di metaboliti monoidrossilati e biidrossilati, e idrolisi diretta, con formazione di un derivato dell'acido carbossilico (M9).

Studi in vitro hanno mostrato che diversi isoenzimi del CYP contribuiscono alla biotrasformazione ossidativa del glicopirronio. L'idrolisi a M9 è catalizzata probabilmente da membri della famiglia delle colinesterasi.

Dopo inalazione, l'esposizione sistemica a M9 è stata in media dello stesso ordine di grandezza dell'esposizione al medicamento immodificato. Poiché gli studi in vitro non hanno indicato metabolismo polmonare e la presenza di M9 nel flusso sanguigno dopo somministrazione endovenosa era di importanza secondaria (circa il 4% della C_max e dell'AUC della sostanza basale), si presume che M9 si formi dall'idrolisi presistemica della frazione di dose ingerita di glicopirronio bromuro assunto per inalazione orale e/o in seguito a un metabolismo di primo passaggio. Dopo inalazione, come dopo somministrazione endovenosa, solo quantità minime di M9 (ad es. ≤0,5% della dose) sono state identificate nelle urine. Dopo ripetute inalazioni, nelle urine umane sono stati rilevati coniugati glucuronidi e/o solfati di glicopirronio pari a circa il 3% della dose.

Studi di inibizione in vitro hanno mostrato che il glicopirronio bromuro non ha alcuna capacità significativa per l'inibizione di CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5, trasportatori di efflusso MDR1, MRP2 o MXR e trasportatori di uptake OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2.

Studi in vitro sull'induzione enzimatica non hanno evidenziato un'induzione clinicamente rilevante da parte di glicopirronio per gli isoenzimi del citocromo P450 oggetto di valutazione, né per l'UGT1A1 o i trasportatori MDR1 e MRP2.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa di glicopirronio [³H]-marcato nell'uomo, l'escrezione urinaria media di radioattività nelle 48 ore è risultata pari a circa l'85% della dose. Un ulteriore 5% della dose è stato identificato nella bile. In questo modo il bilancio di massa è risultato quindi quasi completo.

L'escrezione per via renale del medicamento immodificato è pari a circa il 60–70% della clearance totale del glicopirronio disponibile a livello sistemico, mentre i processi di clearance non renale rappresentano circa il 30–40%. L'escrezione biliare contribuisce alla clearance non renale, ma si ritiene che la maggior parte della clearance non renale sia dovuta al metabolismo.

Dopo inalazione singola e ripetuta di glicopirronio in dosi da 50 µg a 200 µg una volta al giorno da parte di volontari sani e di pazienti affetti da BPCO, la clearance renale media di glicopirronio è oscillata tra 17,4 l/h e 24,4 l/h. L'eliminazione tubulare attiva contribuisce all'eliminazione renale di glicopirronio. Fino al 20% della dose somministrata è stata identificata nelle urine in forma immodificata.

La concentrazione plasmatica di glicopirronio è diminuita in modo multifasico. L'emivita di eliminazione terminale media è stata molto più lunga (33–577 ore) dopo inalazione rispetto alla somministrazione endovenosa (6,2 ore) e orale (2,8 ore). Il modello di eliminazione suggerisce un assorbimento polmonare prolungato e/o un trasferimento di glicopirronio nella circolazione sistemica anche oltre 24 ore dopo l'inalazione.

Linearità

Nei pazienti con BPCO sia l'esposizione sistemica sia l'escrezione urinaria totale di glicopirronio allo stato stazionario farmacocinetico sono aumentate quasi proporzionalmente nell'intervallo di dose compreso tra 50 µg e 200 µg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati nei pazienti con BPCO ha identificato il peso corporeo e l'età come fattori che contribuiscono alla variabilità di esposizione sistemica tra i pazienti. I dati suggeriscono che Seebri Breezhaler 50 µg una volta al giorno può essere somministrato senza aumento dei rischi in pazienti anziani con BPCO e in tutte le fasce di peso.

Il sesso, lo stato di fumatore e la FEV₁ al basale non hanno avuto alcun effetto apparente sull'esposizione sistemica.

Disfunzioni renali

L'esposizione sistemica al glicopirronio bromuro dipende dalla compromissione della funzione renale. Un aumento da lieve a moderato dell'esposizione sistemica totale (AUClast) fino a 1,4 volte è stato osservato nei pazienti con patologia funzionale renale di grado lieve-moderato. L'esposizione sistemica totale è risultata aumentata fino a 2,2 volte nei pazienti con patologia funzionale renale grave e insufficienza renale terminale. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione si è concluso che Seebri Breezhaler può essere somministrato alla dose raccomandata nei pazienti con BPCO affetti da patologia funzionale renale di grado lieve-moderato (velocità di filtrazione glomerulare stimata eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²).

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione epatica. Il glicopirronio viene eliminato dalla circolazione principalmente per via renale (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Seebri Breezhaler nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state valutate. Seebri Breezhaler non è indicato per l'uso in pazienti pediatrici.

Pazienti anziani

Il meccanismo di eliminazione e i risultati degli studi di farmacocinetica di popolazione indicano che non è necessario alcun adattamento della dose negli anziani.

Appartenenza etnica

Non sono emerse differenze importanti nell'esposizione sistemica totale (AUC) tra i partecipanti allo studio di origine giapponese o causasica dopo l'inalazione di glicopirronio bromuro. Non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti per altre etnie o razze.

Dati preclinici

I dati preclinici ottenuti da studi convenzionali riguardanti farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, cancerogenicità, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non rivelano rischi particolari per l'uomo.

Gli effetti osservati in studi sulla tossicità per inalazione dopo somministrazione ripetuta sono stati attribuiti a esacerbazioni dell'effetto farmacologico atteso di glicopirronio bromuro o a una lieve infiammazione locale. Questi hanno compreso un aumento lievo-moderato della frequenza cardiaca nel cane e una serie di alterazioni reversibili associate a ridotta secrezione delle ghiandole salivari, lacrimali e della ghiandola di Harder, come anche della faringe nel ratto e nel cane. Opacità del cristallino, osservate in studi cronici su ratti, sono state descritte anche per altri antagonisti muscarinici e si considerano come alterazioni specifiche della specie con rilevanza limitata per l'uso terapeutico su pazienti. I riscontri riguardanti l'apparato respiratorio nel ratto hanno compreso alterazioni degenerative/rigenerative e infiammazioni delle fosse nasali e della laringe, corrispondenti a leggere irritazioni locali. Minime alterazioni a livello dell'epitelio polmonare della regione bronco-alveolare sono state osservate anche nel ratto e sono considerate come lieve ormesi. Tutti questi riscontri sono stati osservati solo a esposizioni che ecceddevano sufficientemente quelle utilizzate nell'uomo e pertanto sono di scarsa rilevanza per la pratica clinica.

Gli studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno o clastogenico per glicopirronio bromuro. Studi di cancerogenicità condotti in topi transgenici con la somministrazione orale e nei ratti con la somministrazione per inalazione non hanno mostrato evidenza di cancerogenicità a esposizioni sistemiche (AUC) nei topi circa 53 volte superiori e nei ratti circa 75 volte superiori alla dose massima di 50 µg una volta al giorno raccomandata nell'uomo.

I dati pubblicati sul glicopirronio bromuro non hanno evidenziato problemi riguardo alla tossicità riproduttiva. Dopo somministrazione per inalazione, Seebri Breezhaler non è risultato teratogeno nel ratto o nel coniglio. Studi sulla riproduzione nel ratto e altri dati di studi su animali non hanno rivelato rischi per la fertilità maschile o femminile né per lo sviluppo pre- e post-natale.

Glicopirronio bromuro e i suoi metaboliti non hanno attraversato in misura significativa la barriera placentare di femmine gravide di topo, coniglio e cane. Glicopirronio bromuro (inclusi i suoi metaboliti) è stato escreto nel latte delle femmine di ratto che allattavano, raggiungendo una concentrazione 10 volte più elevata di quella riscontrata nel sangue materno.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità e a temperature non superiori a 25°C.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni sulla corretta somministrazione/sul corretto utilizzo del prodotto: vedere la rubrica «Posologia/impiego». Istruzioni per l'uso dettagliate sono disponibili nell'informazione destinata ai pazienti. Con ogni nuova prescrizione deve essere utilizzato l'inalatore Seebri Breezhaler incluso nella confezione.

Numero dell'omologazione

62580 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Dicembre 2020

Composition

Principes actifs

Glycopyrronium sous forme de bromure de glycopyrronium.

Excipients

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules contenant 50 microgrammes de poudre pour inhalation.

Gélules transparentes de couleur orange contenant une poudre blanche avec inscription du code du produit GPL50 en noir au-dessus d'une ligne noire et inscription du logo de la firme () au-dessous d'une ligne noire.

Quantité de principe actif

Gélules contenant 63 microgrammes de bromure de glycopyrronium correspondant à 50 microgrammes de glycopyrronium

La dose administrée (c.-à-d. la dose délivrée par l'embout buccal de l'inhalateur Seebri Breezhaler^®) est de 44 µg de glycopyrronium.

Indications/Possibilités d’emploi

Seebri Breezhaler est indiqué dans le traitement bronchodilatateur d'entretien administré une fois par jour pour atténuer les symptômes de patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Posologie/Mode d’emploi

Population générale

Posologie

La dose recommandée de Seebri Breezhaler est d'une inhalation du contenu d'une gélule de 50 microgrammes une fois par jour à l'aide de l'inhalateur Seebri Breezhaler. Cette dose journalière ne doit pas être dépassée.

Groupes de patients particuliers

Insuffisance rénale

Seebri Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients avec insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients avec insuffisance rénale sévère et chez les patients dialysés en insuffisance rénale terminale, Seebri Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel (voir aussi «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été conduite chez des patients atteints d'un trouble de la fonction hépatique. Seebri Breezhaler est principalement éliminé par voie rénale.

Patients âgés

Seebri Breezhaler peut être administré à la dose recommandée chez les patients âgés de 75 ans ou plus.

Enfants et adolescents

Seebri Breezhaler ne doit pas être administré aux patients de moins de 18 ans.

Mode d'administration

Les gélules de Seebri Breezhaler ne doivent être utilisées qu'en inhalation orale et uniquement à l'aide de l'inhalateur Seebri Breezhaler. Les gélules de Seebri Breezhaler ne doivent pas être avalées (voir aussi «Surdosage»).

Il est recommandé d'inhaler Seebri Breezhaler une fois par jour, toujours à la même heure. En cas d'oubli d'une dose, la dose suivante doit être inhalée le plus rapidement possible. Les patients doivent être avertis de ne pas inhaler plus d'une dose par jour.

Les gélules de Seebri Breezhaler doivent toujours être conservées dans les plaquettes thermoformées, pour les maintenir à l'abri de l'humidité, et ne doivent en être retirées qu'IMMEDIATEMENT AVANT L'EMPLOI.

Lors de la prescription de Seebri Breezhaler, on instruira les patients quant à l'utilisation correcte de l'inhalateur. Il faut demander aux patients qui ne ressentent pas d'amélioration respiratoire s'ils avalent le médicament au lieu de l'inhaler.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, au lactose ou à un autre composant.

Mises en garde et précautions

N'est pas destiné au traitement de symptômes aigus.

Seebri Breezhaler est utilisé une fois par jour pour le traitement d'entretien à long terme et n'est pas indiqué dans le traitement des bronchospasmes aigus, autrement dit dans le traitement d'urgence.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité immédiate ont été rapportées après l'inhalation de Seebri Breezhaler. En cas d'apparition de signes de réaction allergique, en particulier d'angioœdème (y compris les difficultés respiratoires ou à la déglutition, le gonflement de la langue, des lèvres et du visage), d'urticaire ou d'éruption cutanée, le traitement par Seebri Breezhaler doit être immédiatement interrompu et un traitement alternatif doit être instauré.

Action anticholinergique

Comme les autres anticholinergiques, la prudence est de mise en cas d'administration de Seebri Breezhaler à des patients atteints de glaucome à angle fermé, de rétention urinaire ou de maladies cardiovasculaires sévères préexistantes.

On conseillera aux patients de veiller à ne pas laisser la poudre entrer en contact avec les yeux par des manipulations inappropriées et on leur expliquera quels sont les signes et les symptômes d'un glaucome aigu à angle fermé. Ils doivent être informés de la nécessité d'interrompre le traitement par Seebri Breezhaler et de s'adresser immédiatement à leur médecin s'ils présentent de tels signes ou symptômes.

Patients avec insuffisance rénale sévère

Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé à moins de 30 ml/min/1,73 m²), y compris les patients en insuffisance rénale terminale dialysés, Seebri Breezhaler ne doit être administré que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels (voir «Pharmacocinétique»). Ces patients requièrent une surveillance étroite à la recherche d'effets indésirables éventuels.

Bronchospasmes paradoxaux

Comme avec les autres traitements inhalés, l'inhalation de Seebri Breezhaler peut donner lieu à des bronchospasmes paradoxaux potentiellement fatals. En cas de bronchospasme paradoxal, le traitement par Seebri Breezhaler sera immédiatement interrompu et un traitement alternatif sera instauré.

Patients présentant des antécédents de maladies cardiovasculaires

Les patients présentant une maladie cardiaque ischémique instable, une insuffisance ventriculaire gauche, des antécédents d'infarctus du myocarde, des arythmies (à l'exception de la fibrillation auriculaire chronique stable), des antécédents de syndrome du QT long ou d'allongement de l'intervalle QT selon la formule de Fridericia (> 450 ms pour les hommes ou > 470 ms pour les femmes) ont été exclus des études cliniques. Ainsi, on ne dispose que d'expériences limitées chez ces groupes de patients. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'utilisation de Seebri Breezhaler chez ces groupes de patients.

Excipients

Seebri Breezhaler contient le colorant azoïque jaune orangé S (E 110). Seebri Breezhaler doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.

Seebri Breezhaler contient du lactose et ne doit donc pas être utilisé chez les patients atteints d'un déficit sévère en lactase ou d'une galactosémie.

Interactions

Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation simultanée de Seebri Breezhaler avec d'autres médicaments administrés par voie inhalée contenant des anticholinergiques n'a pas fait l'objet d'études et n'est par conséquent pas recommandée.

Seebri Breezhaler a été employé avec d'autres médicaments souvent utilisés dans le cadre du traitement de la BPCO. En l'occurrence, on n'a pas constaté de signes cliniques d'interactions médicamenteuses, même si aucune étude formelle n'a été menée sur les interactions. Les médicaments utilisés en même temps comprennent des bronchodilatateurs sympatomimétiques, des méthylxantines ainsi que des stéroïdes oraux et inhalés.

Chez les adultes sains, l'utilisation simultanée de Seebri Breezhaler et d'indacatérol inhalé par voie orale (un agoniste bêta2-adrénergique) n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique des deux substances à l'état d'équilibre de ces deux dernières.

Dans un essai clinique chez des sujets sains, la cimétidine, un inhibiteur du transport des cations organiques qui contribue probablement à l'élimination rénale du glycopyrronium, a augmenté l'exposition globale (AUC) au glycopyrronium de 22% et diminué sa clairance rénale de 23%.

Les essais in vitro suggèrent que Seebri Breezhaler n'inhibe pas et n'induit pas le métabolisme d'autres médicaments ou processus auxquels participent des transporteurs de médicaments. Les processus métaboliques impliquant plusieurs enzymes jouent un rôle secondaire dans l'élimination du glycopyrronium (voir «Pharmacocinétique»). Il est peu probable que l'inhibition ou l'induction du métabolisme du glycopyrronium entraîne une modification significative de l'exposition systémique au médicament.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Il n'y a pas de recommandations particulières chez les femmes en âge de procréer.

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques chez les patientes enceintes atteintes de BPCO. L'inhalation de Seebri Breezhaler n'a pas entraîné d'effets tératogènes chez le rat et le lapin (voir «Données précliniques»). Comme on ne dispose pas d'une expérience suffisante chez les femmes enceintes, Seebri Breezhaler ne doit être utilisé durant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques.

Allaitement

On ignore si le bromure de glycopyrronium passe dans le lait maternel humain. L'administration de Seebri Breezhaler à des femmes qui allaitent ne doit donc être conseillée qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée sur l'influence de Seebri Breezhaler sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La sécurité et la tolérance de Seebri Breezhaler ont été évaluées chez 1353 patients avec BPCO à la dose recommandée de 50 µg une fois par jour. Parmi ces patients, 842 ont été traités durant au moins 26 semaines et 351 pendant au moins 52 semaines. Les grandes études cliniques sur l'efficacité et la sécurité n'incluaient pas de patients avec glaucome à angle fermé, hyperplasie symptomatique de la prostate, sténose du col vésical, insuffisance rénale modérée et maladies cardiovasculaires significatives (telles qu'infarctus du myocarde récent, troubles du rythme, insuffisance ventriculaire gauche).

Le profil de sécurité est caractérisé par des symptômes en rapport avec l'action anticholinergique, y compris une sécheresse buccale. En comparaison, les autres effets gastro-intestinaux et les signes de rétention urinaire étaient peu fréquents. Les effets indésirables relatifs à la tolérance locale comprenaient les irritations de la gorge, les rhinopharyngites, les rhinites et les sinusites. À la dose recommandée, Seebri Breezhaler n'exerce aucun effet sur la tension artérielle ni sur la fréquence cardiaque.

Les effets indésirables annoncés au cours des 6 premiers mois de deux essais pivot de phase III cumulés d'une durée respective de 6 et 12 mois, sont listés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Les fréquences étaient définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100). À l'intérieur de chacun des groupes de fréquence, les réactions indésirables sont classées par ordre décroissant de sévérité.

Infections

Occasionnels: rhinite, cystite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: hyperglycémie.

Troubles psychiatriques

Occasionnels: insomnies.

Troubles du système nerveux

Occasionnels: hypoesthésie.

Troubles cardiaques

Occasionnels: fibrillation auriculaire, palpitations.

Organes respiratoires

Occasionnels: obstruction des sinus, toux avec expectorations, irritation de la gorge, épistaxis.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: sécheresse buccale, gastro-entérite.

Occasionnels: dyspepsie, caries dentaires.

Troubles cutanés

Occasionnels: éruption cutanée.

Troubles musculosquelettiques

Occasionnels: douleurs des extrémités, douleurs thoraciques d'origine musculosquelettique.

Troubles rénaux et urinaires

Occasionnels: dysurie, uropathie obstructive.

Troubles généraux

Occasionnels: fatigue, asthénie.

Dans l'étude sur 12 mois, les effets supplémentaires suivants étaient plus fréquents sous Seebri Breezhaler que sous placebo: rhinopharyngite (9,0 vs 5,6%), vomissements (1,3 vs 0,7%), douleurs musculosquelettiques (1,1 vs 0,7%), douleurs de la nuque (1,3 vs 0,7%), diabète (0,8 vs 0%).

Effets indésirables médicamenteux issus de notifications spontanées et de la littérature médicale (fréquence inconnue)

Les effets secondaires médicamenteux suivants ont été signalés lors de l'expérience post-marketing avec Seebri Breezhaler: angioœdème, hypersensibilité, bronchospasmes paradoxaux, dysphonie, démangeaisons (fréquence inconnue).

Description de certains effets indésirables

L'effet indésirable anticholinergique le plus fréquent était la sécheresse buccale. La plupart des annonces concernant la sécheresse buccale était probablement en rapport avec le médicament et de degré léger. Aucun cas sévère n'a été rapporté. Un nombre plus élevé de néoplasies a été observé sous glycopyrronium que sous placebo. On ne connaît pas la cause de cette différence.

Des cas d'éruption cutanée en général légers ont été occasionnellement rapportés.

Groupes de patients particuliers

Chez les patients de plus de 75 ans, la fréquence des infections urinaires et des céphalées était plus élevée sous Seebri Breezhaler que sous placebo, atteignant respectivement 3,0 versus 1,5% et 2,3 versus 0%.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

A fortes doses, le glycopyrronium peut avoir des effets anticholinergiques qui peuvent nécessiter un traitement symptomatique.

L'inhalation orale répétée de Seebri Breezhaler à des doses totales de 100 et 200 µg une fois par jour durant 28 jours a été bien tolérée par des patients atteints de BPCO.

Une intoxication aiguë à la suite d'une prise orale involontaire de gélules de Seebri Breezhaler est peu probable en raison de sa faible biodisponibilité (environ 5%).

Après l'administration i.v. de 150 µg de bromure de glycopyrronium (correspondant à 120 µg de glycopyrronium) à des sujets sains, les concentrations plasmatiques maximales et l'exposition systémique totale étaient environ 50 fois et 6 fois supérieures à la concentration maximale et à l'exposition systémique totale qui ont été atteintes à l'état d'équilibre avec la dose de Seebri Breezhaler recommandée (50 µg une fois par jour). Ces doses étaient bien tolérées.

Propriétés/Effets

Code ATC

R03BB06

Mécanisme d'action

Seebri Breezhaler est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d'action, administré par voie inhalée, indiqué dans le traitement bronchodilatateur d'entretien par voie inhalée de la BPCO. Les nerfs parasympathiques forment les voies nerveuses bronchoconstrictrices les plus importantes des voies aériennes et le tonus cholinergique est la principale composante réversible de l'obstruction des voies aériennes dans la BPCO. Seebri Breezhaler inhibe l'action bronchoconstrictrice de l'acétylcholine sur les cellules des muscles lisses des voies aériennes et produit ainsi une dilatation de ces dernières.

Des cinq sous-types de récepteurs muscariniques connus (M1‑5), seuls les sous-types M1‑3 ont une fonction physiologique bien définie dans le poumon humain. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques ayant une forte affinité pour ces trois sous-types de récepteurs. Dans les essais de liaison compétitive, la substance a présenté une sélectivité 4 à 5 plus élevée pour les récepteurs M3 et M1 humains que pour le récepteur M2 humain. Comme cela a été démontré au cours des essais cliniques par l'observation des paramètres cinétiques de l'association/dissociation aux récepteurs et du délai d'action après l'inhalation, elle présente un délai d'action rapide.

On peut supposer, à partir de la demi-vie d'élimination terminale prolongée du glycopyrronium à la suite de l'inhalation de Seebri Breezhaler par rapport à la demi-vie après une injection i.v., que la longue durée d'action est partiellement due à la persistance des concentrations de principe actif dans les poumons (voir «Pharmacocinétique»).

Pharmacodynamique

Effets pharmacodynamiques primaires

Dans une série d'essais cliniques sur la pharmacocinétique et l'efficacité, Seebri Breezhaler a entraîné des améliorations tout à fait significatives de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire maximal par seconde, VEMS) durant 24 heures.

Les études pivot ont révélé un délai d'action rapide de l'ordre de 5 minutes après inhalation de Seebri Breezhaler avec une augmentation du VEMS de 0,091 l à 0,094 l versus valeur initiale. Dans l'étude sur 52 semaines, Seebri Breezhaler a induit une valeur de VEMS significativement plus élevée au jour 1 et à la semaine 26 que le tiotropium. Le VEMS était d'autre part numériquement supérieur durant les 4 premières heures après la prise de Seebri Breezhaler aux semaines 12 et 52 versus tiotropium.

L'action bronchodilatatrice de Seebri Breezhaler s'est maintenue durant 24 heures. Aucun indice suggérant une tachyphylaxie pour l'effet bronchodilatateur n'a été relevé après des doses répétées sur une période allant jusqu'à 52 semaines.

Effets pharmacodynamiques secondaires

Aucune modification de la fréquence cardiaque moyenne ou de l'intervalle QTc n'a été observée après l'inhalation de Seebri Breezhaler à des doses allant jusqu'à 176 microgrammes chez des patients avec BPCO. Dans une grande étude sur le QT chez 73 sujets sains, une dose inhalée unique de 352 microgrammes de glycopyrronium (8 fois la dose thérapeutique) n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc et n'a induit qu'une discrète diminution de la fréquence cardiaque (effet maximal: -5,9 pulsations/min; effet moyen sur 24 heures: -2,8 pulsations/min) par rapport au placebo. L'effet de 150 microgrammes de bromure de glycopyrronium (soit 120 microgrammes de glycopyrronium) sur la fréquence cardiaque et l'intervalle QTc après injection intraveineuse a été évalué chez des sujets jeunes en bonne santé. Les concentrations maximales (C_max) atteintes correspondaient à environ 50 fois l'exposition après l'inhalation de 44 microgrammes de glycopyrronium à l'état d'équilibre et n'étaient associées ni à une tachycardie, ni à des allongements de l'intervalle QTc. Une légère réduction de la fréquence cardiaque (différence moyenne sur 24 h: ‑2 pulsations/min versus placebo) a été observée; il s'agit d'un effet connu des anticholinergiques à faibles concentrations chez les sujets jeunes en bonne santé.

Au cours d'une étude «approfondie du QT/QTc» incluant 73 personnes en bonne santé, la dose inhalée de 352 microgrammes de Seebri Breezhaler (soit 8 fois la dose thérapeutique) n'a entraîné, par rapport au placebo, aucun allongement de l'intervalle QTc, mais a légèrement diminué la fréquence cardiaque (effet maximal 5,9 bpm; effet moyen sur 24 heures 2,8 bpm).

Efficacité clinique

Le programme de développement clinique de phase III de Seebri Breezhaler a compris deux études clés (une étude contrôlée par placebo sur 6 mois et une étude contrôlée par placebo et par substance active sur 12 mois), ayant inclus au total 1888 patients porteurs d'un diagnostic clinique de BPCO. Les patients étaient âgés de 40 ans ou plus et présentaient une anamnèse de tabagisme d'au moins 10 paquets-années, un VEMS post-bronchodilatateur < 80% et ≥30% de la valeur normale prédite, ainsi qu'un rapport VEMS/CVF inférieur à 70%. Les patients porteurs de cardiopathies et/ou avec des contre-indications aux anticholinergiques étaient exclus.

Fonction pulmonaire

Dans le cadre de ces essais cliniques, Seebri Breezhaler a entraîné, à la dose de 50 microgrammes une fois par jour, des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire maximal par seconde, VEMS) durant 24 heures. Concernant le principal critère d'évaluation à 12 semaines (VEMS résiduel après 24 heures), Seebri Breezhaler a induit une amélioration de la bronchodilatation de 0,108 l et de 0,097 l versus placebo dans les études respectivement sur 6 mois et sur 12 mois (p < 0,001). Dans la seconde étude, l'amélioration versus placebo dans le groupe non aveugle sous 18 microgrammes de tiotropium une fois par jour était de 0,083 l (p < 0,001).

Dans les études pivot, l'effet de Seebri Breezhaler est apparu rapidement, dans les 5 minutes après l'inhalation, avec une augmentation du VEMS par rapport à la valeur initiale de l'ordre de 0,091 l à 0,094 l.

Les améliorations du VEMS résiduel moyen observées pour le principal critère d'évaluation (12 semaines) se sont maintenues pendant toute la durée de l'étude, aussi bien dans l'étude sur 6 mois que dans l'étude sur 12 mois. Le VEMS résiduel moyen a augmenté de 0,1008 l versus placebo à la semaine 12 de l'étude sur 6 mois et de 0,113 l à la semaine 26 de l'étude sur 6 mois; dans l'étude sur 12 mois, celui-ci a augmenté de 0,097 l à la semaine 12 et de 0,108 l à la semaine 52.

Ces données suggèrent que l'effet bronchodilatateur de Seebri Breezhaler sur 24 heures s'est maintenu tout au long d'une période d'un an à partir de la première dose.

Des mesures spirométriques ont été réalisées en série durant l'étude sur 6 mois au jour 1 (fig. 1‑1), à la semaine 12 (fig. 1‑2) et à la semaine 26. Dans l'étude sur 12 mois, des mesures spirométriques ont été réalisées en série au jour 1 (fig. 1‑3), à la semaine 12 (fig. 1‑4) et à la semaine 52.

Les données des mesures spirométriques en série ont été utilisées pour calculer l'aire sous la courbe (AUC) standardisée du VEMS (en fonction du temps). Dans l'étude sur 6 mois, Seebri Breezhaler a induit une amélioration versus placebo de l'AUC du VEMS 0−24h de 0,133 l et de 0,199 l respectivement aux semaines 12 et 26 (p < 0,001). À la semaine 12 de l'étude sur 12 mois, Seebri Breezhaler a induit une amélioration versus placebo de l'AUC du VEMS 0−24h de 0,106 l (p < 0,001); pour le tiotropium, la différence du traitement par rapport au placebo était de 0,079 l (p = 0,014). À la semaine 52 de l'étude sur 12 mois, Seebri Breezhaler a entraîné une amélioration versus placebo de l'AUC du VEMS 0−24h de 0,106 l (p < 0,001); pour le tiotropium, la différence du traitement par rapport au placebo était de 0,040 l (p = 0,279).

L'importance de l'effet bronchodilatateur de Seebri Breezhaler dépend probablement du degré de réversibilité de la limitation du flux respiratoire au début de l'étude (celle-ci avait été évaluée par l'administration d'un antagoniste muscarinique bronchodilatateur à courte durée d'action): les analyses de sous-groupes secondaires correspondantes ont montré que les patients ayant le degré de réversibilité le plus faible au début de l'étude (< 5%) présentaient généralement aussi une réaction bronchodilatatrice plus faible que ceux dont le degré de réversibilité au même moment était plus élevé (≥5%). Chez les patients ayant le degré de réversibilité le plus faible au début de l'étude (< 5%), Seebri Breezhaler a entraîné, par rapport au placebo, une augmentation du VEMS résiduel de 0,072 l après 12 semaines (critère d'évaluation principal), et chez ceux ayant un degré de réversibilité plus élevé au même moment (≥5%), une augmentation du VEMS résiduel de 0,113 l (p < 0,05 dans chaque cas). Des résultats comparables ont été observés chez les patients sous tiotropium. Après 12 semaines de traitement par tiotropium, les patients ayant le degré de réversibilité le plus faible au début de l'étude (< 5%) ont présenté, par rapport au placebo, une augmentation du VEMS résiduel de 0,059 l, alors que ceux dont le degré de réversibilité était plus élevé au même moment (≥5%) ont présenté, par rapport au placebo, une augmentation du VEMS résiduel de 0,097 l.

Figure 1-1 Étude pivot sur six mois: données des spirométries en série (moyenne des moindres carrés du VEMS (l)) après la première dose

Figure 1-2 Étude pivot sur six mois: données des spirométries en série (moyenne des moindres carrés du VEMS (l)) à la semaine 12

Figure 1-3 Étude pivot sur douze mois: données des spirométries en série (moyenne des moindres carrés du VEMS (l)) après la première dose

Figure 1-4 Étude pivot sur douze mois: données des spirométries en série (moyenne des moindres carrés du VEMS (l)) à la semaine 12

En plus de l'amélioration démontrée du VEMS, Seebri Breezhaler a aussi amélioré de manière consistante dans les deux essais pivot la capacité vitale forcée (CVF) et la capacité inspiratoire (CI). À la semaine 12, Seebri Breezhaler a induit dans les études sur 6 mois et sur 12 mois une augmentation respective de la CVF résiduelle moyenne versus placebo de 0,194 l et 0,183 l (p < 0,001). Seebri Breezhaler a amélioré la CI résiduelle à la semaine 12 des études sur 6 et 12 mois de 0,097 l et 0,129 l versus placebo (p < 0,001).

Efficacité sur les symptômes

La dose journalière unique de 50 µg de Seebri Breezhaler a diminué de manière significative la dyspnée estimée par le Transitional Dyspnea Index (TDI). Dans une analyse des données cumulées des deux études pivot sur 6 et 12 mois, le pourcentage de patients ayant répondu par une amélioration cliniquement significative du score TDI focal de ≥1 point à la semaine 26;était de 58,4% sous Seebri Breezhaler contre 46,4% chez les patients sous placebo et 53,4% chez les patients sous tiotropium. Les différences de taux de réponse étaient statistiquement significatives pour la comparaison Seebri Breezhaler versus placebo (< 0,001) et pour la comparaison tiotropium versus placebo (p = 0,009).

L'administration de Seebri Breezhaler 50 µg une fois par jour a également un effet significatif sur l'état de santé mesuré à l'aide du St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). Une analyse des données cumulées des études pivot sur 6 et 12 mois a montré que le pourcentage des patients ayant répondu à Seebri Breezhaler par une amélioration cliniquement significative du score SGRQ global (≤ ‑4) à la semaine 26 était de 57,8% contre 47,6% chez les patients sous placebo et 61,0% chez ceux sous tiotropium. Les différences de taux de réponse étaient statistiquement significatives pour la comparaison Seebri Breezhaler versus placebo (< 0,001) et tiotropium versus placebo (p = 0,004).

Dans une analyse des données cumulées des études sur 6 et 12 mois, l'administration de Seebri Breezhaler 50 µg une fois par jour a significativement allongé le délai jusqu'à la première exacerbation modérée à sévère de la BPCO et diminué le nombre d'épisodes d'exacerbation modérée à sévère (les exacerbations étaient considérées comme modérées lorsqu'elles nécessitaient une corticothérapie systémique et/ou une antibiothérapie et comme sévères lorsqu'elles nécessitaient une hospitalisation). Le pourcentage de patients avec exacerbation de BPCO modérée à sévère de l'analyse cumulée d'une durée de 26 semaines était de 19,8% sous Seebri Breezhaler vs 27,2% sous placebo et le risque relatif estimé pour le délai jusqu'à des exacerbations modérées ou sévères était de 0,64 [IC à 95%: 0,520, 0,799; p < 0,001], ce qui correspond à une réduction du risque vs placebo de 36%. De la même façon, le risque relatif estimé pour le délai jusqu'à la première exacerbation sévère nécessitant une hospitalisation était de 0,39 [IC à 95%: 0,205, 0,728; p = 0,003]. Dans l'analyse cumulée d'une durée de 26 semaines, le taux d'exacerbations était significativement plus faible chez les patients sous Seebri Breezhaler que chez ceux sous placebo, le rapport des taux se situant vers 0,66 ([IC à 95%: 0,525, 0,841; p < 0,001]).

Par rapport au placebo, Seebri Breezhaler 50 µg une fois par jour a significativement réduit de 0,46 bouffées par jour (p = 0,005) le recours à la médication de secours pendant 26 semaines et de 0,37 bouffées par jour (p = 0,039) pendant 52 semaines durant les études sur 6 et 12 mois.

L'effet de Seebri Breezhaler en termes de réduction de l'hyperinflation dynamique et les améliorations de la tolérance de l'effort qui lui sont associées ont fait l'objet d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez 108 patients avec BPCO modérée à sévère. Seebri Breezhaler a atteint son effet maximal d'amélioration de la capacité inspiratoire à l'effort (0,23 l) et a entraîné une augmentation statistiquement significative de 43 secondes (une augmentation de 10%) de la durée d'effort après la première dose. Après 3 semaines de traitement, Seebri Breezhaler a amélioré la durée de l'effort de 89 secondes (une augmentation de 21%) et la capacité inspiratoire à l'effort a augmenté de 0,20 l.

Des mesures menées à l'aide de l'échelle de Borg ont montré que Seebri Breezhaler réduit la dyspnée et les douleurs des jambes. La diminution de la dyspnée de repos a également été mise en évidence à l'aide du Transitional Dyspnea Index (TDI).

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'inhalation orale à l'aide de l'inhalateur Seebri Breezhaler, le glycopyrronium a été rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale a été atteinte 5 minutes après l'administration.

La biodisponibilité absolue du glycopyrronium inhalé avec l'inhalateur Seebri Breezhaler a été estimée à environ 40%. Environ 90% de l'exposition systémique après l'inhalation repose sur une absorption pulmonaire et 10% sur une absorption gastro-intestinale. La biodisponibilité absolue du glycopyrronium pris par voie orale est estimée à environ 5%.

Après des doses répétées à raison d'une inhalation par jour chez des patients avec BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique (steady state) du glycopyrronium a été atteint en l'espace d'une semaine. Les valeurs moyennes des concentrations plasmatiques maximales et minimales de glycopyrronium à des doses de 50 µg une fois par jour se situaient respectivement autour de 166 pg/ml et 8 pg/ml. Sous des doses de 100 et 200 µg une fois par jour, l'exposition au glycopyrronium à l'état d'équilibre (AUC mesurée entre deux doses) était environ 1,4 à 1,7 fois plus élevée qu'après la première dose.

Distribution

Après injection i.v., le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) du glycopyrronium était de 83 l et le volume de distribution dans la phase terminale (Vz) était de 376 l. Le volume de distribution apparent dans la phase terminale après inhalation (Vz/F) était de 7310 l, ce qui traduit l'élimination beaucoup plus lente de la substance après l'inhalation. La liaison in vitro du glycopyrronium aux protéines plasmatiques humaines était de 38% à 41% pour des concentrations de 1 à 10 ng/ml. Ces concentrations étaient au moins 6 fois plus élevées que la moyenne des pics de concentration atteints à l'état d'équilibre dans le plasma avec le schéma posologique de 50 µg une fois par jour.

Métabolisme

Les études du métabolisme in vitro ont mis en évidence des voies métaboliques comparables chez l'animal et chez l'homme pour le bromure de glycopyrronium. On n'a pas trouvé de métabolites spécifiquement humains. Une hydroxylation qui a conduit à la formation de différents métabolites mono- et bihydroxylés, a été observée, de même qu'une hydrolyse directe ayant entraîné la formation d'un dérivé de l'acide carbonique (M9).

Les études in vitro ont montré que plusieurs isoenzymes du CYP contribuent à la biotransformation oxydative du glycopyrronium. L'hydrolyse en M9 est probablement catalysée par des enzymes de la famille des cholinestérases.

Après inhalation, l'exposition systémique au M9 était en moyenne du même ordre de grandeur que l'exposition à la substance mère. Comme les essais in vitro n'ont pas trouvé de métabolisme pulmonaire et que la présence du M9 dans la circulation à la suite d'une dose i.v. était peu importante (environ 4% de la C_max et de l'AUC de la substance mère), on admet que le M9 est formé par hydrolyse présystémique de la fraction avalée de la dose de bromure de glycopyrronium inhalée et/ou à la suite d'un métabolisme de premier passage. Après inhalation, comme après injection i.v., on n'a retrouvé que des quantités infimes de M9 dans les urines (soit ≤0,5% de la dose administrée). Des glucuronides et/ou des conjugués sulfatés de glycopyrronium ont été trouvés dans l'urine chez l'homme après inhalations répétées et correspondaient à environ 3% de la dose administrée.

Les essais d'inhibition in vitro suggèrent que le bromure de glycopyrronium n'a pas de propriété significative d'inhibition des CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5, des transporteurs d'efflux MDR1, MRP2 et MXR, ni des transporteurs d'influx OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2.

Les essais d'induction enzymatique in vitro n'ont pas montré d'induction cliniquement significative des isoenzymes du cytochrome P450 testées, de l'UGT1A1, ni des transporteurs MDR1 et MRP2 par le bromure de glycopyrronium.

Élimination

Après l'injection i.v. de bromure de glycopyrronium marqué au [³H] chez l'homme, l'élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 h correspondait à 85% de la dose. 5% de la dose ont en outre été retrouvés dans la bile. Le bilan des masses était donc presque équilibré.

L'élimination rénale de la substance mère est d'environ 60 à 70% de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que les processus d'excrétion extrarénale représentent environ 30 à 40%. L'excrétion par voie biliaire contribue à l'élimination extrarénale, mais l'essentiel de la clairance extrarénale est le fait du métabolisme.

Après l'inhalation de doses monoquotidiennes uniques et répétées comprises entre 50 et 200 µg de glycopyrronium par des sujets sains et des patients avec BPCO, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium se situait entre 17,4 et 24,4 l/h. Une sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Près de 20% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de substance mère.

Les concentrations plasmatiques du glycopyrronium ont diminué de manière multiphasique. La demi-vie d'élimination terminale moyenne était beaucoup plus longue après inhalation (33 à 57 heures) qu'après injection intraveineuse (6,2 heures) et prise orale (2,8 heures). Le profil d'élimination suggère une absorption pulmonaire retardée et/ou un transfert de glycopyrronium dans la circulation systémique 24 h après l'inhalation et au-delà.

Linéarité

Chez les patients avec BPCO, l'exposition systémique et l'élimination urinaire totale du glycopyrronium à l'équilibre pharmacocinétique étaient augmentées à peu près proportionnellement aux doses sur une plage posologique allant de 50 µg à 200 µg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Une analyse pharmacocinétique de population des données de patients avec BPCO a identifié le poids corporel et l'âge comme étant des facteurs contribuant à la variabilité interindividuelle de l'exposition systémique. Les données suggèrent que Seebri Breezhaler 50 µg une fois par jour peut aussi être donné sans risque supplémentaire aux patients BPCO âgés et dans tous les groupes de poids.

Le sexe, un tabagisme et la valeur initiale du VEMS n'ont eu aucune influence manifeste sur l'exposition systémique.

Troubles de la fonction rénale

L'exposition systémique au bromure de glycopyrronium est influencée par les troubles de la fonction rénale. Une augmentation légère à modérée de l'exposition systémique totale (AUClast) allant jusqu'à 1,4 fois la valeur de base a été observée chez les patients avec insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients en insuffisance rénale sévère ou terminale, l'augmentation observée était d'un facteur allant jusqu'à 2,2. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que Seebri Breezhaler peut être administré à la dose recommandée chez les patients atteints d'une BPCO et d'une insuffisance rénale légère à modérée (débit de filtration glomérulaire estimé DFGe ≥30 ml/min/1,73 m²).

Troubles de la fonction hépatique

Aucun essai clinique n'a été réalisé chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Le glycopyrronium est essentiellement éliminé de la circulation par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Seebri Breezhaler n'ont pas fait l'objet d'études chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Seebri Breezhaler ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques.

Patients âgés

Le mécanisme d'élimination et les résultats des analyses pharmacocinétiques de population suggèrent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Origine ethnique

On n'a pas observé de différences significatives, du point de vue de l'exposition systémique totale (AUC), entre des sujets japonais et caucasiens après l'inhalation de bromure de glycopyrronium. On ne dispose pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques ou races.

Données précliniques

Les données non-cliniques, basées sur des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en cas d'administration répétée, de génotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité de reproduction et de toxicité du développement n'indiquent pas de risques particuliers chez l'homme.

Les effets observés lors des études de toxicité après inhalations de doses répétées ont pu être attribués à des exacerbations des effets pharmacologiques attendus du bromure de glycopyrronium ou à une légère réaction d'irritation locale. Ces dernières comprenaient des augmentations légères à modérées de la fréquence cardiaque chez le chien et plusieurs modifications réversibles associées à une réduction de la sécrétion des glandes salivaires et lacrymales, ainsi que des glandes de Harder et du pharynx chez le rat et le chien. Des opacifications du cristallin observées dans les essais chroniques chez le rat ont également été décrites sous d'autres antagonistes muscariniques et sont considérées comme des altérations spécifiques de l'espèce et de portée limitée pour les patients dans le contexte thérapeutique. Les observations faites au niveau des voies respiratoires du rat comprennent des modifications dégénératives/régénératives et des inflammations des fosses nasales et du larynx, correspondant à de légères irritations locales. De minimes lésions épithéliales des poumons au niveau bronchioloalvéolaire ont aussi été relevées chez le rat et sont considérées comme un léger phénomène d'hormèse. Toutes ces observations ont été faites lors d'expositions dépassant suffisamment les expositions maximales chez l'homme et n'ont donc que peu de signification pour l'utilisation clinique.

Les études de génotoxicité n'ont pas révélé de potentiel mutagène ni clastogène pour le bromure de glycopyrronium. Les études de carcinogénicité chez des souris transgéniques avec administration orale et chez des rats avec administration par inhalation n'ont pas montré d'indices de carcinogénicité à une exposition systémique (AUC) environ 53 fois supérieure chez des souris et environ 75 fois supérieure chez des rats à la dose maximale recommandée de 50 µg une fois par jour chez l'homme.

Les données publiées sur le bromure de glycopyrronium ne révèlent pas de problèmes de toxicité de reproduction. L'administration par voie inhalée de Seebri Breezhaler n'a pas entraîné d'effet tératogène chez le rat ni chez le lapin. Les études de reproduction chez le rat et d'autres données issues de l'expérimentation animale n'indiquent pas d'effets délétères sur la fertilité masculine ou féminine, ni sur le développement pré- et postnatal.

Le bromure de glycopyrronium et ses métabolites n'ont pas passé la barrière placentaire des souris, des lapines et des chiennes portantes de manière significative. Le bromure de glycopyrronium (y compris ses métabolites) a été excrété dans le lait de rates allaitantes et a atteint dans le lait des concentrations jusqu'à 10 fois supérieures à celles mesurées dans le plasma maternel.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité et ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Remarques concernant la manipulation

Pour les informations concernant l'administration et le mode d'emploi du produit, voir «Posologie/Mode d'emploi». Des instructions détaillées pour l'utilisation figurent dans l'information destinée aux patients. On utilise l'inhalateur du nouvel emballage avec chaque nouvelle prescription d'Seebri Breezhaler.

Numéro d’autorisation

62580 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Décembre 2020