Aloxi Caps 500 mcg buy online

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Qu'est-ce que Aloxi et quand doit-il être utilisé?

Aloxi appartient à un groupe de médicaments appelés antagonistes de la sérotonine (5-HT₃).

Ces médicaments peuvent inhiber (bloquer) l'action de la sérotonine, une substance chimique qui peut causer les nausées et vomissements.

Aloxi est indiqué pour la prévention des nausées et vomissements associés aux chimiothérapies anti-cancéreuses chez les patients adultes, selon prescription du médecin.

Quand Aloxi ne doit-il pas être pris?

N'utilisez jamais Aloxi

• si vous êtes allergique au palonosétron ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Aloxi?

Veuillez informer votre médecin:

• si vous avez une occlusion intestinale aiguë ou des antécédents de constipation fréquente.
• si Aloxi vous est administré avec d'autres médicaments qui peuvent provoquer des anomalies du rythme cardiaque, par exemple des médicaments contre les troubles du rythme cardiaque (p.ex. amiodarone, nicardipine, quinidine), des médicaments contre les infections (p.ex. des antibiotiques tels que la moxifloxacine ou l'érythromycine), des médicaments antipsychotiques (p.ex. halopéridol, chlorpromazine, quétiapine), des médicaments stimulants de la motilité gastrointestinale (p.ex. dompéridone).
• si vous avez des antécédents personnels ou familiaux de modifications du rythme cardiaque (allongement de l'intervalle QT),
• si vous avez d'autres problèmes cardiaques,
• si vous présentez un déséquilibre de certains minéraux dans le sang tels que le potassium et le magnésium, qui n'a pas été traité.

Aloxi ne doit pas être utilisé les jours suivant la chimiothérapie, sauf si vous devez recevoir un autre cycle de chimiothérapie.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. Ce médicament peut contenir des traces de lécithine de soja. Si vous êtes allergique à l'arachide ou au soja, vous devez consulter immédiatement votre médecin si vous remarquez des signes de réaction allergique.

Les signes peuvent être un gonflement des lèvres, du visage, de la langue ou de la gorge, des difficultés pour respirer ou un collapsus respiratoire; vous pourriez également remarquer une éruption nodulaire qui démange (urticaire).

Aloxi peut provoquer des étourdissements ou une fatigue. Si vous ressentez ces symptômes, vous ne devez pas conduire un véhicule ou utiliser des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, si vous êtes allergique ou si vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

Aloxi peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Grossesse

Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, votre médecin n'utilisera pas Aloxi, sauf en cas de nécessité absolue.

On ne sait pas si Aloxi peut avoir des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

On ne sait pas si Aloxi est excrété dans le lait maternel.

Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant d'utiliser Aloxi.

Comment utiliser Aloxi?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

En général, vous devrez prendre Aloxi capsule molle par voie orale environ 60 minutes avant le début de la chimiothérapie.

La dose recommandée est une capsule molle (500 microgrammes) d'Aloxi prise au cours ou en dehors des repas.

Si vous pensez que vous pouvez avoir pris plus d'Aloxi que vous n'auriez dû, informez immédiatement votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit, Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Aloxi peut-il provoquer?

Effet indésirable fréquent:

maux de tête.

Effets indésirables peu fréquents:

troubles du sommeil

essoufflement

œdème oculaire

anomalies de la transmission de l'influx électrique dans le cœur

constipation

nausées

taux élevé du pigment bilirubine (un marqueur de troubles hépatiques) dans le sang

douleurs musculaires

Effet indésirable très rare:

réaction allergique.

Les signes peuvent être un gonflement des lèvres, du visage, de la langue ou de la gorge, des difficultés pour respirer ou un collapsus respiratoire ; vous pourriez également remarquer une éruption nodulaire qui démange (urticaire). Vous devez consulter immédiatement votre médecin si vous remarquez un de ces signes de réaction allergique.

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin.

A quoi faut-il encore faire attention?

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée et la boîte après «EXP».

Conserver Aloxi à température ambiante (15-25 °C).

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Aloxi?

1 capsule molle contient 500 microgrammes de palonosétron (sous forme de chlorhydrate), butylhydroxyanisole (E320) comme antioxydant, ainsi que d'autres excipients.

Numéro d'autorisation

62952 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Aloxi? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Aloxi est disponible en pharmacie, sur ordonnance médicale.

Boîtes de 1 ou 5 capsules molles.

Titulaire de l'autorisation

Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne.

Fabricant

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd., Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Irlande.

Cette notice d’emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mars 2013 par l’autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos'è Aloxi e quando si usa?

Aloxi appartiene a una categoria di medicinali noti come antagonisti della serotonina (5-HT₃).

Questi medicinali hanno la capacità di bloccare l'azione della serotonina, una sostanza chimica, che può causare nausea e vomito.

Aloxi è indicato per la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica in pazienti adulti, secondo prescrizione medica.

Quando non si può assumere Aloxi?

Non prenda Aloxi:

• se è allergico al palonosetron o ad uno degli altri componenti che sono contenuti in questo medicamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Aloxi?

Informi il suo medico:

• se ha ostruzione intestinale acuta o precedenti di costipazione ripetuta.
• se prende Aloxi in aggiunta ad altri medicinali che possono indurre un'anomalia del ritmo cardiaco, come medicamenti contro le alterazioni del ritmo cardiaco (ad es. amiodarone, nicardipina, chinidina), medicamenti contro le infezioni (ad es. antibiotici quali la moxifloxacina o l'eritromicina), medicamenti antipsicotici (ad es. aloperidolo, clorpromazina, quetiapina), medicamenti che stimolano la motilità gastrointestinale (ad es. domperidone).
• se ha precedenti personali o familiari di alterazioni del ritmo cardiaco (prolungamento dell'intervallo QT).
• se ha altri problemi cardiaci.
• se ha uno squilibrio di certi minerali nel sangue, come potassio e magnesio, che non è stato trattato.

Non è raccomandata l'assunzione di Aloxi nei giorni seguenti la chemioterapia, a meno che non sia sottoposto a un altro ciclo di chemioterapia.

Se il medico le ha detto che ha un'intolleranza ad alcuni zuccheri, consulti il medico prima di prendere questo medicinale. Questo medicinale può contenere tracce di lecitina derivata dalla soia. Se è allergico alle arachidi o alla soia, consulti immediatamente il medico se nota segni di reazione allergica.

Questi segni possono comprendere gonfiore delle labbra, del viso, della lingua o della gola, difficoltà a respirare o collasso; potrebbe notare inoltre un'eruzione cutanea con rigonfiamento e prurito (orticaria).

Aloxi può causare capogiri o stanchezza. Se compaiono questi sintomi, non guidi veicoli e non usi macchinari.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!)

Si può somministrare Aloxi durante la gravidanza o l'allattamento?

Gravidanza

Se è incinta o pensa di poter essere in stato di gravidanza, il medico non utilizzerà Aloxi se non in caso di stretta necessità.

Non è noto se Aloxi provochi effetti dannosi in caso di uso durante la gravidanza.

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale se è incinta o pensa di poter essere in stato di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se Aloxi si ritrovi nel latte materno.

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di usare Aloxi durante l'allattamento.

Come usare Aloxi?

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Di norma dovrà prendere Aloxi capsule molli circa 60 minuti prima dell'inizio della chemioterapia.

La dose raccomandata è una capsula molle (500 microgrammi) di Aloxi, assunta con o senza cibo.

Se pensa di avere preso più Aloxi di quanto deve, contatti immediatamente il medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Aloxi?

Effetto indesiderato comune:

cefalea.

Effetti indesiderati non comuni:

difficoltà a dormire

fiato corto

gonfiore degli occhi

impulsi elettrici anomali nel cuore

stitichezza

nausea

alti livelli del pigmento bilirubina (un marcatore di problemi al fegato) nel sangue

dolori muscolari

Effetto indesiderato molto raro:

reazione allergica

I segni possono comprendere gonfiore delle labbra, del viso, della lingua o della gola, difficoltà a respirare o collasso; potrebbe notare inoltre un'eruzione cutanea con rigonfiamento e prurito (orticaria). Consulti immediatamente il medico se nota uno qualsiasi di questi segni di reazione allergica.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico.

Di che altro occorre tener conto?

Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul blister e sulla scatola dopo «EXP».

Conservare Aloxi a temperatura ambiente (15-25 °C).

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Aloxi?

1 capsula molle contiene 500 microgrammi di palonosetron (sotto forma di cloridrato), l'antiossidante butilidrossianisolo (E320) e altri eccipienti.

Numero dell'omologazione

62952 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Aloxi? Quali confezioni sono disponibili?

Aloxi è ottenibile in farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni da 1 o 5 capsule molli.

Titolare dell'omologazione

Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne.

Fabbricante

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd., Damastown, Mulhuddart, Dublino 15, Irlanda.

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Zusammensetzung

Wirkstoff: Palonosetron (als Hydrochlorid).

Hilfsstoffe: Antiox. E320, excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Weichkapsel enthält 500 Mikrogramm Palonosetron (als Hydrochlorid).

Hellbeige, undurchsichtige, ovale bis runde Weichgelatinekapseln, die mit einer klaren gelblichen Lösung gefüllt sind.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aloxi ist indiziert bei Erwachsenen zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.

Dosierung/Anwendung

Aloxi soll ausschliesslich vor der Verabreichung von Chemotherapeutika angewendet werden.

Dosierung

Erwachsene

500 Mikrogramm Palonosetron etwa eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie oral verabreicht.

Aloxi kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendliche unter 18 Jahre ist nicht nachgewiesen. Zur Zeit vorliegende Daten sind in «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die dialysiert werden, stehen keine Daten zur Verfügung.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandeile des Präparates.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da Palonosetron die Dickdarmpassage verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestischer Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Verabreichung engmaschig überwacht werden. Zwei Fälle von Obstipation mit Stuhlverhaltung, die eine stationäre Einweisung erforderlich machte, wurden in Zusammenhang mit der Gabe von 750 Mikrogramm Palonosetron berichtet.

In allen untersuchten Dosierungen führte Palonosetron nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc). Zur Erarbeitung definitiver Daten zum Einfluss von Palonosetron auf das QT- bzw. QTc-Intervall wurde bei gesunden Probanden eine speziell auf die umfassende Abklärung eventueller Auswirkungen von Palonosetron auf das QT- bzw. QTc-Intervall angelegte Studie durchgeführt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wie mit anderen 5HT₃-Antagonisten ist jedoch Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Gabe von Palonosetron mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder bei Patienten, bei denen das QTIntervall verlängert ist oder die zu einer solchen Verlängerung neigen.

Hiermit ist unter anderem zu rechnen bei Patienten mit eigen- oder familienanamnestisch bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen, dekompensierter Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Reizleitungsstörungen sowie bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, welche zu QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen führen. Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung eines 5HT3-Antagonisten korrigiert werden.

Ausser im Zusammenhang mit einer weiteren Chemotherapeutika-Gabe soll Aloxi in den Tagen nach der Chemotherapie weder zur Vorbeugung noch zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden.

Aloxi enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Die Aloxi-Weichkapseln können Spuren von Lecithin aus Soja enthalten. Daher sollten Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Erdnüssen oder Soja engmaschig auf Anzeichen einer allergischen Reaktion überwacht werden.

Interaktionen

Palonosetron wird hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert, die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 sind minimal an der Metabolisierung beteiligt. Auf Basis von in vitro-Studien hemmt Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder die Cytochrom P450-Isoenzyme noch induziert es sie.

Chemotherapeutika

In präklinischen Studien hemmte Palonosetron die gegen Tumoren gerichtete Aktivität der fünf untersuchten Chemotherapeutika nicht (Cisplatin, Cyclophosphamid, Cytarabin, Doxorubicin und Mitomycin C).

Metoclopramide

In einer klinischen Studie zeigte sich keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen einer einmaligen intravenösen Dosis Palonosetron und einer Steady-state-Konzentration oralen Metoclopramids, eines CYP2D6-Inhibitors.

CYP2D6- Induktoren und -Inhibitoren

In einer auf einfer Population basierenden pharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von CYP2D6-Induktoren (Dexamethason und Rifampicin) sowie von CYP2D6-Inhibitoren (Amiodaron, Celecoxib, Chlorpromazin, Cimetidin, Doxorubicin, Fluoxetin, Haloperidol, Paroxetin, Chinidin, Ranitidin, Ritonavir, Sertralin und Terbinafin) keine signifikante Auswirkung auf die Clearance von Palonosetron hatte.

Corticosteroide

Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Corticosteroiden war unbedenklich.

Weitere Arzneimittel

Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Analgetika, Antiemetika/Antivertiginosa, Spasmolytika und Anticholinergika war unbedenklich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Zu Palonosetron liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Hinsichtlich des Durchtritts durch die Plazentaschranke liegen nur eingeschränkte Daten aus tierexperimentellen Studien vor (siehe Abschnitt «Präklinischen Daten»).

Erfahrungen zur Anwendung von Palonosetron bei menschlichen Schwangerschaften liegen nicht vor, daher sollte Palonosetron bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn, es wird vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet.

Da keine Daten zum Übergang von Palonosetron in die Muttermilch vorliegen, sollte das Stillen während der Therapie unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Da Palonosetron Schwindel, Schläfrigkeit und Müdigkeit hervorrufen kann, sollten die Patienten davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien waren die häufigsten bei einer Dosis von 500 Mikrogramm zu beobachtenden Nebenwirkungen (insgesamt 161 Patienten), die zumindest möglicherweise mit Aloxi im Zusammenhang standen, Kopfschmerzen (3,7%).

In den klinischen Studien wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Aloxi im Zusammenhang standen. Sie wurden als häufig (≥1/100 bis <1/10) oder gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100) klassifiziert.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000): Schlaflosigkeit.

Störungen des Nervensystems

Häufig (<1/10, ≥1/100): Kopfschmerzen.

Augenleiden

Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000): Augenschwellung.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000): Atrioventrikulärer Block ersten Grades, atrioventrikulärer Block zweiten Grades.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000): Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000): Obstipation, Übelkeit.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000): Myalgie.

Untersuchungen

Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000): Erhöhter Bilirubinspiegel im Blut.

Nach dem Inverkehrbringen (Post-Marketing) wurde für Palonosetron Injektionslösung zur intravenösen Anwendung in sehr seltenen Fällen (<1/10'000) über Über­­empfindlichkeits­reaktionen berichtet.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet.

Dosierungen von bis zu 6 mg wurden in klinischen Studien angewendet. In der Gruppe mit der höchsten Dosierung zeigten sich ähnliche Häufigkeiten von Nebenwirkungen wie in den anderen Dosierungsgruppen; es waren keine Dosis-Wirkungs-Beziehungen zu beobachten. Sollte der unwahrscheinliche Fall einer Überdosierung mit Aloxi eintreten, sollte diese mit unterstützenden Massnahmen behandelt werden. Es wurden keine Dialyse-Studien durchgeführt, aufgrund des grossen Verteilungsvolumens ist eine Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei einer Aloxi-Überdosierung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A04AA05

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-5HT₃-Antagonisten.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Palonosetron ist ein selektiver hoch affiner 5HT₃-Rezeptor-Antagonist.

Klinische Wirksamkeit

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, verumkontrollierten klinischen Studie mit 635 Patienten, die aufgrund einer Krebserkrankung eine mässig emetogene Chemotherapie erhalten sollten, wurde die orale Einmalgabe von 250 μg, 500 μg oder 750 μg in Form von Palonosetron-Weichkapseln eine Stunde vor der mässig emetogenen Chemotherapie mit der intravenösen Einmalgabe von 250 μg Aloxi 30 Minuten vor der Chemotherapie verglichen. Zusätzlich zu ihrer jeweiligen Behandlung erhielten die Patienten randomisiert entweder Dexamethason oder Plazebo. Die meisten der Patienten in der Studie waren Frauen (73%), Weisse (69%) und chemotherapeutisch unvorbehandelt (59%).

Die antiemetische Aktivität wurde im Verlauf von 0-24 Stunden, 24-120 Stunden und 0-120 Stunden beobachtet.

Der Wirksamkeitsnachweis erfolgte anhand des Nachweises der Nichtunterlegenheit der oralen Palonosetron-Dosen gegenüber der zugelassenen intravenösen Darreichungsform. Die Nichtunterlegenheitskriterien waren erfüllt, wenn die Untergrenze des zweiseitigen 98,3%igen Konfidenzintervalls der Differenz der kompletten Ansprechraten zwischen der oralen Palonosetrongabe und der zugelassenen intravenösen Darreichungsform grösser als -15% war. Der Nichtunterlegenheitsbereich betrug 15%.

Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, erwiesen sich die oralen Aloxi 500 Mikrogramm Weichkapseln gegenüber der aktiven Vergleichssubstanz in den Zeitintervallen 0 bis 24 Stunden und 0 bis 120 Stunden als nicht unterlegen; für das Intervall 24 bis 120 Stunden konnte die Nichtunterlegenheit allerdings nicht gezeigt werden.

Obwohl eine vergleichbare Wirksamkeit von Palonosetron in mehreren Zyklen in kontrollierten klinischen Studien bislang nicht gezeigt wurde, wurden 217 Patienten in eine multizentrische offene Studie zur Sicherheit eingeschlossen und über bis zu 4 Chemotherapiezyklen mit Palonosetron 750 Mikrogramm in Weichkapselform in insgesamt 654 Chemotherapiezyklen behandelt. Etwa 74% der Patienten erhielten 30 Minuten vor der Chemotherapie ausserdem eine orale oder intravenöse Einmalgabe von Dexamethason. Für die Anwendung in den Wiederholungszyklen erfolgte keine formelle Beurteilung des kompletten Ansprechens. Im Allgemeinen war die antiemetische Wirkung für das Intervall 0-24 Stunden allerdings in allen nachfolgenden Wiederholungszyklen vergleichbar, und die Sicherheit blieb im Verlauf aller Zyklen erhalten.

Tabelle 1: Anteil der ansprechenden der Patienten^a nach Therapiegruppe und Phase

^aIntent-to-treat Kohorte

^b Die Studie war dazu konzipiert, die Nichtunterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze über -15% zeigt die Nichtunterlegenheit von Aloxi oral gegenüber der Vergleichssubstanz Aloxi intravenös.

^c Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveaus α = 0,0167 (korrigiert für multiple Vergleiche).

Nach den Befunden vorklinischer Untersuchungen besitzt Palonosetron die Fähigkeit, die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle zu blockieren und die Dauer des Aktionspotenzials zu verlängern.

Bei Erwachsenen beiderlei Geschlechts wurde der Einfluss von Palonosetron auf das QTc-Intervall im Rahmen einer randomisierten, plazebo- und verumkontrollierten (positive Kontrolle: Moxifloxacin) Doppelblindstudie mit parallel geführten Behandlungsgruppen untersucht. Ziel der bei 221 gesunden Probanden durchgeführten Studie war die Beurteilung der EKG-Wirkungen von i.v. verabreichtem Palonosetron in Einzeldosen von 0,25, 0,75 und 2,25 mg. In dieser Studie konnte bis zu einer Dosis von 2,25 mg keine Beeinflussung der Dauer des QT- bzw. QTc-Intervalls oder eines der sonstigen EKG-Intervalle nachgewiesen werden. Bei der Herzfrequenz, atrioventrikulären (AV) Überleitung und kardialen Erregungsrückbildung fanden sich keine klinisch relevanten Veränderungen.

Kinder und Jugendliche

Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV)

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Palonosetron i.v. in Einzeldosen von 3 μg/kg und 10 μg/kg wurde in einer klinischen Studie bei 72 mit stark oder mässig emetogener Chemotherapie behandelten Patienten in den Altersgruppen >28 Tage bis 23 Monate (12 Patienten), 2 bis 11 Jahre (31 Patienten) und 12 bis 17 Jahre (29 Patienten) untersucht. Bei keiner Dosisstufe ergaben sich Sicherheitsbedenken. Der primäre Wirksamkeitsparameter war der Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (definiert als keine Emesis und keine Notfallmedikation) während der ersten 24 Stunden nach dem Beginn der Verabreichung der Chemotherapie. Die Wirksamkeit nach Palonosetron 10 μg/kg betrug 54,1% gegenüber 37,1% unter Palonosetron 3 μg/kg. Angaben zur Pharmakokinetik siehe Abschnitt «Pharmakokinetik».

Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV)

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Palonosetron i.v. in Einzeldosen von 1 μg/kg und 3 μg/kg wurde in einer klinischen Studie bei 150 einem Wahleingriff unterzogenen Patienten in den Altersgruppen >28 Tage bis 23 Monate (7 Patienten), 2 bis 11 Jahre (96 Patienten) und 12 bis 16 Jahre (47 Patienten) vergleichend untersucht. In keiner der beiden Behandlungsgruppen ergaben sich Sicherheitsbedenken. Der Anteil der Patienten ohne Emesis im Zeitraum 0-72 Stunden nach der Operation war nach Gabe von Palonosetron 1 μg/kg bzw. 3 μg/kg vergleichbar (88% gegenüber 84%).

Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, wobei seine absolute Bioverfügbarkeit 97% erreicht. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren die durchschnittliche maximale Palonosetronkonzentration (C_max) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (ASC_0-∞) im Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg bei Gesunden dosisproportional.

Bei 36 gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einmaldosis von Palonosetron 500 Mikrogramm Weichkapseln erhielten, betrug die maximale Palonosetronkonzentration im Plasma (C_max) 0,81 ± 0,17 ng/ml (Mittelwert ± SD) und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (T_max) 5,1 ± 1,7 Stunden. Bei den weiblichen Probanden (n= 18) war die durchschnittliche AUC 35% grösser und die mittlere C_max 26% höher als bei den männlichen Probanden (n= 18).

Bei 12 Krebspatienten, die eine Stunde vor der Chemotherapie eine orale Einmaldosis von Palonosetron 500 Mikrogramm Weichkapseln erhielten, betrug die C_max 0,93 ± 0,34 ng/ml und die T_max 5,1 ± 5,9 Stunden. Die AUC war bei Krebspatienten im Vergleich zu den gesunden Probanden 30% grösser.

Eine fettreiche Mahlzeit hatte auf die C_max und die AUC von oral verabreichtem Palonosetron keinen Einfluss. Daher können die Aloxi-Weichkapseln unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Distribution

Palonosetron wird in der empfohlenen Dosierung weitläufig im Körper verteilt, das Verteilungsvolumen beträgt etwa 6,9 bis 7,9 l/kg. Etwa 62% des Palonosetrons werden an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Palonosetron wird über zwei Wege eliminiert: Etwa 40% werden über die Nieren eliminiert und etwa weitere 50% werden in zwei primäre Metaboliten umgewandelt, die im Vergleich zu Palonosetron über weniger als 1% der antagonistischen Wirkung am 5HT3-Rezeptor verfügen. In-vitro-Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass CYP2D6 und, in geringerem Masse, die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 am Metabolismus von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter differieren jedoch zwischen Personen mit mangelhafter und extensiver Metabolisierung von CYP2D6-Substraten nicht signifikant. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Palonosetron weder die Cytochrom P450-Isoenzyme noch induziert es sie.

Elimination

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 750 Mikrogramm [14C]-Palonosetron bei sechs gesunden Probanden wurden 85% bis 93% der gesamten Radioaktivität mit dem Urin und 5% bis 8% mit den Fäzes ausgeschieden. Die Menge an unverändertem Palonosetron, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, machte etwa 40% der gegebenen Dosis aus. Bei gesunden Probanden, denen Palonosetron 500 Mikrogramm Weichkapseln gegeben wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Palonosetron 37 ± 12 Stunden (Mittelwert ± SD), und bei Krebspatienten lag die t½ bei 48 ± 19 Stunden. Nach intravenöser Einmalgabe von etwa 0,75 mg Palonosetron betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron bei gesunden Probanden 160 ± 35 ml/h/kg (Mittelwert ± SD) und die renale Clearance 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Das Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Geschlecht

Das Geschlecht beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Aufgrund des Geschlechts ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Population

In allen Altersgruppen (>28 Tage bis 23 Monate [11 Patienten], 2 bis 11 Jahre [30 Patienten] und 12 bis 17 Jahre [29 Patienten]) der zur CINV-Prävention behandelten Kinder und Jugendlichen war die Exposition gegenüber Palonosetron für die Dosisstufen 3 μg/kg und 10 μg/kg im Allgemeinen dosisproportional. Sowohl die Clearance als auch das Ver­teilungs­volumen scheinen mit zunehmendem Alter grösstenteils infolge der alters­gruppen­bedingt zu erwartenden Zunahme des Körpergewichts anzusteigen. Die Werte für die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit lagen zwischen 21 und 37 Stunden und wiesen keine dosis- oder altersbedingten Änderungen auf. Ein Einfluss des Geschlechts auf Clearance, Ver­teilungs­volumen oder Halbwertszeit war nicht erkennbar. Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Niereninsuffizienz

Eine geringe bis mässige Nierenfunktionsstörung beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron nicht signifikant. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung ist die renale Clearance verringert, die Gesamtkörperclearance ist bei diesen Patienten jedoch der bei Gesunden ähnlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten, die hämodialysiert werden, stehen keine pharmakokinetischen Daten zur Verfügung.

Leberinsuffizienz

Eine Leberfunktionsstörung beeinflusst die Gesamtkörperclearance von Palonosetron im Vergleich zu Gesunden nicht. Zwar sind bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung die terminale Eliminationshalbwertzeit und die durchschnittliche systemische Exposition mit Palonosetron erhöht, eine Reduzierung der Dosis ist dadurch jedoch nichtgerechtfertigt.

Präklinische Daten

In tierexperimentellen Studien wurden Effekte nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen Ionenkanäle blockieren kann, die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligt sind und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen. Hinsichtlich des Durchtritts durch die Plazentaschranke liegen nur begrenzte Daten aus tierexperimentellen Studien vor (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Palonosetron ist nicht mutagen. Hohe Dosen Palonosetron (jede Dosis entsprach in etwa dem 15fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen), die täglich über zwei Jahre gegeben wurden, führten zu einer vermehrten Häufigkeit von Lebertumoren, endokrinen Neoplasmen (in Schilddrüse, Hypophyse, Pankreas, Nebennierenmark) und Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt, aber aufgrund der verwendeten hohen Dosierungen und da Aloxi beim Menschen zur einmaligen Anwendung bestimmt ist, wird die Relevanz dieser Ergebnisse als für den Menschen gering bewertet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Zulassungsnummer

62952 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne.

Herstellerin

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited, Dublin 15, Irland.

Stand der Information

August 2018.

OEMéd

Composition

Principe actif: palonosétron (sous forme de chlorhydrate).

Excipients: Antiox. E320, excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 capsule molle contient 500 microgrammes de palonosétron (sous forme de chlorhydrate).

Capsules ovales à rondes en gélatine molle opaques de couleur beige clair et contenant une solution de couleur jaunâtre clair.

Indications/Possibilités d’emploi

Aloxi est indiqué chez l'adulte dans la prévention des nausées et vomissements associés aux chimiothérapies anti-cancéreuses modérément émétisantes.

Posologie/Mode d’emploi

Aloxi ne doit être administré qu'avant la chimiothérapie.

Posologie

Adultes

500 microgrammes de palonosétron pris par voie orale 1 heure environ avant le début de la chimiothérapie.

Aloxi peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Population âgée

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Aloxi chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique» mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Il n'y a pas de données cliniques disponibles chez les patients sous hémodialyse présentant une insuffisance rénale au stade terminal.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants du produit.

Mises en garde et précautions

Comme le palonosétron peut augmenter le temps de transit colique, les patients ayant des antécédents de constipation ou des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent faire l'objet d'une surveillance après l'administration d'Aloxi. Deux cas de constipation avec fécalome nécessitant une hospitalisation ont été rapportés après l'administration de 750 microgrammes de palonosétron.

Quelle que soit la posologie étudiée, le palonosétron n'a pas entraîné de prolongation cliniquement significative de l'intervalle QT corrigé (QTc). Une étude approfondie spécifique de l'intervalle QT/QTc a été menée chez des volontaires sains pour obtenir des données définitives démontrant l'effet du palonosétron sur l'intervalle QT/QTc (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Cependant, comme pour d'autres antagonistes des récepteurs 5-HT_3, il est recommandé d'être prudent en cas d'utilisation de palonosétron chez des patients présentant ou susceptibles de présenter un allongement de l'intervalle QT.

Les facteurs de risque sont notamment des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, les déséquilibres électrolytiques, l'insuffisance cardiaque congestive, les bradyarythmies, les troubles de la conduction et l'administration d'antiarythmiques ou d'autres médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT ou des troubles électrolytiques. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration d'un antagoniste des récepteurs 5-HT₃.

Aloxi ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement des nausées et vomissements au cours des jours suivants la chimiothérapie, si une autre chimiothérapie n'est pas prévue.

Aloxi contient du sorbitol. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare). Aloxi capsule molle peut également contenir des traces de lécithine de soja. Les patients présentant une hypersensibilité connue à l'arachide ou au soja doivent donc être surveillés étroitement pour détecter des signes de réaction allergique.

Interactions

Le palonosétron est métabolisé essentiellement par le CYP2D6, avec une contribution mineure des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2. Sur la base des études in vitro, le palonosétron n'est ni inducteur ni inhibiteur de l'isoenzyme du cytochrome P450 aux concentrations cliniques.

Médicaments anticancéreux

D'après certaines études précliniques, le palonosétron n'a pas inhibé l'activité antitumorale des cinq agents anticancéreux testés (cisplatine, cyclophosphamide, cytarabine, doxo­rubicine et mitomycine C).

Métoclopramide

D'après une étude clinique, il n'a pas été observé d'interaction pharmacocinétique significative entre une administration unique par voie intraveineuse de palonosétron et le métoclopramide à l'état d'équilibre par voie orale qui est un inhibiteur du CYP2D6.

Inducteurs et inhibiteurs du CYP2D6

D'après une analyse pharmacocinétique de population, il n'a pas été observé d'effet significatif sur la clairance du palonosétron en cas d'administration concomitante avec des inducteurs (dexaméthasone et rifampicine) et des inhibiteurs du CYP2D6 (incluant l'amiodarone, le célécoxib, la chlorpromazine, la cimétidine, la doxorubicine, la fluoxétine, l'halopéridol, la paroxétine, la quinidine, la ranitidine, le ritonavir, la sertraline ou la terbinafine).

Corticoïdes

Il n'a pas été observé d'effet indésirable en cas d'administration concomitante de palonosétron et de corticoïdes.

Autres médicaments

L'administration concomitante de palonosétron et de médicaments analgésiques, antiémétiques/antinauséeux, antispasmodiques et anticholinergiques a été bien tolérée.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du palonosétron chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire ou fœtal et/ou l'accouchement et/ou le développement postnatal. Les données issues des études animales concernant le transfert placentaire sont limitées (voir rubrique «Données précliniques»).

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du palonosétron chez la femme enceinte; par conséquent, le palonosétron ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.

Comme il n'existe pas de données concernant l'excrétion du palonosétron dans le lait maternel, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Comme le palonosétron peut provoquer des vertiges, de la somnolence ou une fatigue, les patients doivent être avertis s'ils doivent conduire un véhicule ou utiliser des machines.

Effets indésirables

Dans les études cliniques à la dose de 500 microgrammes (161 patients au total), la réaction indésirable la plus fréquente considérée comme ayant une relation au moins possible avec Aloxi a été des céphalées (3,7%).

Dans les études cliniques, les effets indésirables (EI) ci-dessous ont été jugés comme ayant une relation possible ou probable avec Aloxi. Ils ont été classés comme fréquents (<1/10, ≥1/100) ou occasionnels (<1/100, ≥1/1'000).

Troubles psychiatriques

Occasionnels (<1/100, ≥1/1'000): Insomnies.

Troubles du système nerveux

Fréquents (<1/10, ≥1/100): Céphalées.

Troubles oculaires

Occasionnels (<1/100, ≥1/1'000): Oedème oculaire.

Troubles cardiaques

Occasionnels (<1/100, ≥1/1'000): Bloc auriculo‑ventriculaire de 1^er degré, bloc auriculo‑ventriculaire de 2^ème degré.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Occasionnels (<1/100, ≥1/1'000): Dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux

Occasionnels (<1/100, ≥1/1'000): Constipation, nausées.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os

Occasionnels (<1/100, ≥1/1'000): Myalgies.

Investigations

Occasionnels (<1/100, ≥1/1'000): Elévation de la bilirubinémie.

Après la commercialisation, de très rares cas (<1/10'000) de réactions d'hypersensibilité sont survenus avec le palonosétron solution injectable pour administration intraveineuse.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Des doses allant jusqu'à 6 mg ont été utilisées lors des études cliniques. L'incidence d'effets indésirables dans le groupe recevant la dose la plus élevée a été comparable à celle observée dans les autres groupes de dose et aucun effet dose-réponse n'a été observé. Dans le cas peu probable d'un surdosage avec Aloxi, un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré. Il n'a pas été réalisé d'études relatives à la dialyse; cependant, étant donné le gros volume de distribution, la dialyse risque de n'être d'aucune utilité en cas de surdosage avec Aloxi.

Propriétés/Effets

Code ATC: A04AA05

Classe pharmacothérapeutique: Antiémétiques et antinauséeux, antagonistes de la séro­tonine (5-HT₃).

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

Le palonosétron est un antagoniste sélectif à haute affinité des récepteurs 5-HT₃ de la sérotonine.

Efficacité clinique

Lors d'une étude clinique multicentrique en double aveugle contrôlée contre comparateur actif menée chez 635 patients devant recevoir une chimiothérapie anticancéreuse modérément émétisante, une dose unique de 250 mcg, 500 mcg ou 750 mcg de palonosétron capsule molle administrée par voie orale une heure avant la chimiothérapie modérément émétisante a été comparée à une dose unique de 250 mcg d'Aloxi intraveineux administré 30 minutes avant la chimiothérapie. Les patients avaient été randomisés pour recevoir de la dexaméthasone ou un placebo en plus du traitement attribué. La majorité des patients de l'étude étaient des femmes (73%), de race blanche (69%) et naïfs de chimiothérapie (59%).

L'action antiémétique a été observée pendant 0-24 heures, 24-120 heures et 0-120 heures.

L'efficacité était fondée sur la démonstration de la non‑infériorité des doses de palonosétron oral par rapport à la formulation intraveineuse autorisée. Les critères de non-infériorité étaient satisfaits si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 98,3% pour la différence dans les taux de réponse complète pour le palonosétron oral moins la formulation intraveineuse autorisée était supérieure à -15%. La marge de non‑infériorité était définie à 15%.

Comme le montre le tableau 1, Aloxi 500 microgrammes capsules molles n'a pas été inférieur au comparateur actif pendant les périodes de 0 à 24 heures et de 0 à 120 heures; la non-infériorité n'a toutefois pas été démontrée pour la période de 24 à 120 heures.

Bien que l'efficacité comparative du palonosétron lors de cycles multiples n'ait pas été démontrée dans des études cliniques contrôlées, 217 patients ont été inclus dans une étude multicentrique en ouvert visant à évaluer la tolérance du produit et ont reçu le palonosétron capsule molle 750 microgrammes lors de 4 cycles de chimiothérapie au maximum, pour un total de 654 cycles de chimiothérapie. Environ 74% des patients ont également reçu une dose unique orale ou intraveineuse de dexaméthasone 30 minutes avant la chimiothérapie. La réponse complète n'a pas été évaluée formellement lors des cycles répétés. En général toutefois, l'effet antiémétique pendant la période 0‑24 heures a été comparable lors des cycles consécutifs et le palonosétron a été bien toléré pendant tous les cycles.

Tableau 1: Pourcentage de patients^a répondeurs par groupe de traitement et par phase

^aCohorte Intention de traiter.

^b L'étude visait à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à -15% démontre la non-infériorité entre Aloxi oral et le comparateur, Aloxi intraveineux.

^c Test du chi-deux. Niveaux de significativité à α = 0,0167 (avec ajustement pour comparaisons multiples).

Lors des études précliniques, le palonosétron peut inhiber les canaux ioniques impliqués dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires et prolonger la durée du potentiel d'action.

L'effet du palonosétron sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle versus placebo et comparateur actif (moxifloxacine) sur des groupes parallèles composés d'hommes et de femmes adultes. L'objectif était d'évaluer les effets du palonosétron sur les paramètres ECG lorsqu'il est administré par voie IV en doses uniques de 0,25 mg, 0,75 mg ou 2,25 mg chez 221 volontaires sains. L'étude a démontré l'absence d'effet du palonosétron à des doses allant jusqu'à 2,25 mg sur la durée de l'intervalle QT/QTc et sur tous les autres intervalles ECG. Aucune modification cliniquement significative de la fréquence cardiaque, de la conduction auriculo-ventriculaire (AV) et de la repolarisation cardiaque n'a été observée.

Population pédiatrique

Prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC)

La sécurité et l'efficacité du palonosétron administré par voie IV en doses uniques de 3 µg/kg et 10 µg/kg ont été évaluées lors d'une étude clinique menée chez 72 patients des tranches d'âge suivantes, >28 jours à 23 mois (12 patients), 2 à 11 ans (31 patients) et 12 à 17 ans (29 patients), recevant une chimiothérapie modérément ou fortement émétisante. Aucun problème de tolérance n'a été observé, quelle que soit la dose. Le critère principal d'efficacité était le pourcentage de patients présentant une réponse complète (définie par l'absence de vomissements et l'absence de recours à un médicament de secours) au cours des premières 24 heures suivant le début de l'administration de la chimiothérapie. L'efficacité a été respectivement de 54,1% et 37,1% avec le palonosétron 10 µg/kg et 3 µg/kg. Les données pharmacocinétiques sont présentées à la rubrique «Pharmacocinétique».

Prévention des nausées et vomissements postopératoires (NVPO)

La sécurité et l'efficacité du palonosétron administré par voie IV en doses uniques de 1 µg/kg et 3 µg/kg ont été évaluées lors d'une étude clinique menée chez 150 patients des tranches d'âge suivantes, >28 jours à 23 mois (7 patients), 2 à 11 ans (96 patients) et 12 à 16 ans (47 patients), devant subir une intervention chirurgicale programmée. Aucun problème de tolérance n'a été observé dans les groupes de traitement. Les pourcentages de patients exempts de vomissements pendant la période postopératoire de 0 à 72 heures ont été similaires avec le palonosétron 1 µg/kg ou 3 µg/kg (88% versus 84%).

Se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique.

Pharmacocinétique

Absorption

Après une administration orale, le palonosétron est bien absorbé, avec une biodisponibilité absolue de 97%. Après administration de doses orales uniques avec une solution tamponnée, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C_max) et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps (ASC_0-∞) sont généralement dose-proportionnelles dans l'éventail de doses de 3,0 à 80 μg/kg chez les sujets sains.

Après administration d'une dose orale unique de palonosétron capsule molle 500 microgrammes chez 36 hommes et femmes volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (C_max) du palonosétron a été de 0,81 ± 0,17 ng/ml (moyenne ± ET) et le temps jusqu'à la concentration maximale (T_max) de 5,1 ± 1,7 heures. L'ASC moyenne a été plus élevée de 35% et la C_max moyenne de 26% chez les femmes que chez les hommes (n= 18).

Chez 12 patients cancéreux ayant reçu une dose orale unique de palonosétron capsule molle 500 microgrammes une heure avant la chimiothérapie, la C_max a été de 0,93 ± 0,34 ng/ml et le T_max de 5,1 ± 5,9 heures. L'ASC a été supérieure de 30% chez les patients cancéreux par rapport aux volontaires sains.

Un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet sur la C_max et l'ASC du palonosétron oral. Aloxi capsules molles peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.

Distribution

A la dose recommandée, le palonosétron est largement distribué dans l'organisme, avec un volume de distribution d'environ 6,9 à 7,9 l/kg. Environ 62% du palonosétron est lié aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Le palonosétron est éliminé par deux voies: environ 40% sont éliminés par le rein et environ 50% sont métabolisés pour former deux métabolites principaux qui ont moins de 1% de l'activité antagoniste du récepteur 5-HT₃ du palonosétron. Les études de métabolisme in vitro ont montré que les isoenzymes CYP2D6 et, dans une moindre mesure, CYP3A4 et CYP1A2, sont impliqués dans le métabolisme du palonosétron. Cependant, les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement différents entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides des substrats du CYP2D6. Aux concentrations cliniques, le palonosétron n'est ni inducteur ni inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450.

Elimination

Après administration d'une dose orale unique de 750 microgrammes de [¹⁴C]-palonosétron chez 6 volontaires sains, 85% à 93% de la radioactivité totale ont été excrétés dans les urines et 5% à 8% dans les fèces. La quantité de palonosétron excrété sous forme inchangée dans les urines a représenté environ 40% de la dose administrée. Après administration de 500 microgrammes de palonosétron capsule molle, la demi-vie terminale d'élimination (t_1/2) a été de 37 ± 12 heures (moyenne ± ET) chez les volontaires sains et de 48 ± 19 heures chez les patients cancéreux. Après administration d'une dose unique d'environ 0,75 mg de palonosétron intraveineux, la clairance corporelle totale chez les volontaires sains a été de 160 ± 35 ml/h/kg (moyenne ± ET) et la clairance rénale de 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Population âgée

L'âge n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.

Sexe

Le sexe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction du sexe.

Population pédiatrique

Dans toutes les tranches d'âge (>28 jours à 23 mois [11 patients], 2 à 11 ans [30 patients] et 12 à 17 ans [29 patients]) des patients pédiatriques inclus dans l'étude des NVIC, l'exposition au palonosétron a été généralement dose-proportionnelle pour les doses de 3 µg/kg et 10 µg/kg. La clairance et le volume de distribution semblent augmenter avec l'âge, en raison essentiellement de l'augmentation du poids corporel prévisible entre les tranches d'âge. Les valeurs moyennes de la demi-vie d'élimination terminale ont été comprises entre 21 et 37 heures et n'ont pas varié avec la dose ou l'âge. Le sexe n'a pas eu d'effet sur la clairance, le volume de distribution ou la demi-vie. Se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique.

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron. En cas d'insuffisance rénale sévère, la clairance rénale est diminuée mais la clairance corporelle totale est similaire à celle observée chez des sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Il n'y a pas de données pharmacocinétiques disponibles chez les patients sous hémodialyse.

Insuffisance hépatique

L'insuffisance hépatique n'a pas d'effet significatif sur la clairance corporelle totale du palonosétron, comparativement aux valeurs observées chez des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, bien que la demi-vie d'élimination terminale et l'exposition systémique moyenne du palonosétron soient plus longues, une réduction de la dose n'est pas nécessaire.

Données précliniques

Des effets n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

Les études précliniques indiquent que le palonosétron, seulement à de très fortes concentrations, peut bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires, et prolonger la durée du potentiel d'action.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la mise bas et le développement postnatal. Les données concernant le passage transplacentaire issues des études animales sont limitées (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Le palonosétron n'est pas mutagène. Des doses élevées de palonosétron (représentant chacune au moins 15 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) administrées quotidiennement pendant deux ans ont induit une augmentation d' incidence de tumeurs hépatiques, de néoplasmes endocriniens (thyroïde, hypophyse, pancréas, médullosurrénale) et de tumeurs cutanées chez le rat, mais pas chez la souris. Les mécanismes sous-jacents ne sont pas totalement élucidés, mais étant donné les doses élevées utilisées et l'administration en dose unique d'Aloxi chez l'homme, ces observations sont considérées comme n'ayant pas de signification clinique.

Remarques particulières

Incompatibilités

Sans objet.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Numéro d’autorisation

62952 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne.

Fabricant

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited, Dublin 15, Irlande.

Mise à jour de l’information

Août 2018.