Nebido Inj Lös 1000 mg / 4ml Durchstf 4 ml

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Testosteroni undecanoas.

Hilfsstoffe

Benzylis benzoas, ricini oleum raffinatum, ad solutionem pro 4 ml

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung

Eine Durchstechflasche mit 4 ml Injektionslösung enthält 1000 mg Testosteronundecanoat (entspricht 631,5 mg Testosteron) (250 mg Testosteronundecanoat pro ml).

Die Injektionslösung ist eine klare, gelbliche ölige Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Testosteron-Ersatztherapie bei primärem und sekundärem Hypogonadismus des Mannes.

Dosierung/Anwendung

1 Durchstechflasche Nebido (entspricht 1000 mg Testosteronundecanoat) wird alle 10 bis 14 Wochen injiziert. Injektionen mit dieser Frequenz führen zu ausreichend hohen Testosteronspiegeln und verursachen in der Regel keine Akkumulation.

Die Injektion muss sehr langsam verabreicht werden. Nebido darf ausschliesslich intramuskulär injiziert werden; insbesondere muss eine intravasale Injektion unbedingt vermieden werden.

Behandlungsbeginn

Vor Beginn der Behandlung sollte u.a. der Testosteron-Serumspiegel bestimmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das erste Injektionsintervall kann auf ein Minimum von 6 Wochen verkürzt werden. Mit dieser Initialdosis werden Steady-state-Spiegel sehr rasch erreicht.

Behandlungsintervalle

Es wird empfohlen am Ende eines Injektionsintervalls den Testosteron-Serumspiegel zu bestimmen. Aufgrund der Variabilität der Laborbefunde sollten dabei alle Testosteron-Bestimmungen stets im selben Labor durchgeführt werden.

Serumspiegel unterhalb der Normwerte deuten darauf hin, dass das Injektionsintervall verkürzt werden kann. Bei zu hohen Serumspiegeln sollte eine Verlängerung der Injektionsintervalle in Betracht gezogen werden. Der Abstand zwischen den einzelnen Injektionen sollte im Bereich von 10 bis 14 Wochen bleiben.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Pädiatrische Patienten

Klinische Studien mit Nebido bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht durchgeführt. Nebido ist bei Kindern und Jugendlichen vor der Pubertät nicht indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Die vorliegende, begrenzte Datenlage lässt nicht vermuten, dass die Dosierung bei älteren Patienten angepasst werden muss.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Nebido bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurden nicht durchgeführt. Nebido ist kontraindiziert bei Patienten mit vorausgegangenen oder bestehenden Lebertumoren.

Kontraindikationen

• androgenabhängiges Prostatakarzinom
• Mammakarzinom des Mannes,
• Hyperkalzämie bei malignen Tumoren,
• vorausgegangene oder bestehende Lebertumoren,
• Frauen,
• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nebido darf nur bei einem nachgewiesenen (hypo- oder hypergonadotropen) Hypogonadismus und nach Ausschluss anderer Ursachen, die der Symptomatik zugrunde liegen können, angewendet werden. Der Testosteronmangel muss eindeutig durch klinische Symptome (Rückbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale, Veränderungen des Körperbaus, Asthenie, Abnahme der Libido, erektile Dysfunktion usw.) nachgewiesen und durch zwei getrennte Bestimmungen des Testosteron-Serumspiegels bestätigt werden.

Ölige Lösungen wie Nebido dürfen ausschliesslich intramuskulär und nur sehr langsam injiziert werden. Die Injektion sollte tief in den Gesässmuskel erfolgen.

Eine pulmonale Mikroembolie, wie sie in seltenen Fällen während oder unmittelbar nach der Injektion öliger Lösungen auftreten kann, wurde auch unter Nebido sowohl in den klinischen Studien (bei ≥0.01% und <0.1% der Injektionen) als auch nach der Markteinführung beobachtet. Eine solche Mikroembolie kann zu folgenden Symptomen führen: Unwohlsein, Husten, Dyspnoe, Steigerung der Schweiss-Sekretion, Brustschmerzen, Schwindel, Parästhesien oder Ohnmacht. Diese Reaktionen sind reversibel. Die Behandlung erfolgt symptomatisch, z.B. durch Verabreichung von zusätzlichem Sauerstoff.

Prostatahyperplasie und -karzinom

Patienten, welche mit Androgenen behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Prostatahyperplasie aufweisen. Daten zum Risiko eines Prostatakarzinoms in Verbindung mit einer Testosterontherapie erlauben keine eindeutigen Aussagen über einen kausalen Zusammenhang. Androgene können jedoch das Wachstum eines bereits bestehenden Prostatakarzinoms beschleunigen. Aus diesem Grund müssen alle Patienten vor Beginn der Testosteron-Behandlung gründlich untersucht werden, um ein vorbestehendes Prostatakarzinom auszuschliessen.

Während der Testosterontherapie muss bei jedem Patienten regelmässig (mindestens einmal pro Jahr) eine Kontrolle von Prostata und Brust mit den gegenwärtig etablierten Methoden (rektal-digitale Untersuchung und Überprüfung des Prostata-spezifischen Antigens, PSA) durchgeführt werden. Bei hypogonadalen Patienten über 40 Jahre und bei Risikopatienten (klinisch oder familiär bedingte Risikofaktoren) wird im ersten Jahr eine regelmässige Kontrolle alle drei Monate, danach jährlich empfohlen.

Erkrankungen, bei welchen besondere Vorsicht geboten ist

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Ödemneigung (u.a. bei Herz-, Leber- oder Niereninsuffizienz oder koronarer Herzerkrankung), da eine Behandlung mit Androgenen zu einer vermehrten Natrium- und Flüssigkeitsretention führen kann, sowie bei Migräne oder Epilepsie. Falls ausgeprägte Ödeme mit oder ohne kongestive Herzinsuffizienz auftreten, muss die Behandlung unverzüglich beendet werden.

Bei Patienten mit arterieller Hypertonie sollte Nebido nur mit Vorsicht angewendet werden, da Testosteron einen Blutdruckanstieg bewirken kann.

Überwachung der Behandlung

Bei einer langandauernden Androgentherapie sollten Hämoglobin und Hämatokrit regelmässig überprüft werden, um Anzeichen einer Polyglobulie zu erkennen. Bei einem Anstieg des Hämatokrits kann es erforderlich sein, die Testosterondosis zu reduzieren oder ggf. die Therapie abzubrechen.

Bei Patienten unter einer Androgen-Langzeittherapie sollten darüber hinaus auch Leberfunktionstests und Lipidprofil regelmässig kontrolliert werden. Veränderungen des Lipidprofils können eine Dosisreduktion erforderlich machen.

Störungen des Kalziumstoffwechsels bei Tumorerkrankungen

Bei Malignom-Patienten, bei welchen aufgrund von Knochenmetastasen ein Risiko für eine Hyperkalziämie und Hyperkalziurie besteht, sollten Testosteronpräparate nur mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, bei diesen Patienten den Serum-Kalziumspiegel regelmässig zu kontrollieren.

Priapismus

Der Patient ist auf das mögliche Auftreten eines Priapismus aufmerksam zu machen. Priapismus kann zu irreversiblen Schäden des Penis führen und erfordert eine Notfalltherapie durch den Urologen.

Thromboembolische Ereignisse

Nach der Marktzulassung wurde unter Anwendung von Testosteron bei Patienten mit Thrombophilie (sowohl in Studien als auch aus der Marktüberwachung) über venöse thromboembolische Ereignisse berichtet. Insbesondere kann eine Erhöhung des Hämatokrit das Risiko für thromboembolische Ereignisse erhöhen. Besonders bei Anwendung von Testosteron bei Patienten mit Thrombophilie ist daher Vorsicht geboten. Die Patienten sollten auf mögliche Symptome eines thromboembolischen Ereignisses hingewiesen werden (z.B. Schmerzen, Hitzegefühl und/oder Erythem einer Extremität, Dyspnoe). Bei Verdacht auf ein thromboembolisches Ereignis sollte die Therapie mit Nebido unterbrochen und eine entsprechende Diagnostik und Therapie eingeleitet werden.

Überdosierung und Missbrauch

Bestimmte klinische Symptome wie Reizbarkeit, Nervosität, Gewichtszunahme, übermässig lange oder häufige Erektionen können auf einen zu hohen Testosteron-Serumspiegel hindeuten und erfordern eine Dosisanpassung. Der Patient sollte auf diese Symptome hingewiesen werden.

Androgene sind nicht geeignet, bei gesunden Personen den Muskelaufbau zu fördern oder die körperliche Leistungsfähigkeit zu steigern, und ihr Missbrauch z.B. im Sport birgt schwerwiegende Risiken.

Sportler und Athleten sollten darauf hingewiesen werden, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff (Testosteron) enthält, der bei Dopingkontrollen eine positive Reaktion hervorrufen kann.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen: Es wurde über Fälle anaphylaktischer Reaktionen im Anschluss an eine Nebido-Injektion berichtet. Ein Zusammenhang mit der Verabreichung von Nebido ist nicht gesichert.

Blutungsrisiko: Bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen Störungen der Blutgerinnung sollten grundsätzlich aufgrund des Risikos von Blutungen keine intramuskulären Injektionen durchgeführt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten, welche mit Antikoagulantien behandelt werden, da Testosteron die Wirkung oraler Antikoagulantien vom Cumarin-Typ verstärken kann (siehe «Interaktionen»).

Schlafapnoe: Eine bestehende Schlafapnoe kann verstärkt werden. Dies gilt insbesondere für Risikopatienten mit Adipositas oder chronischen Atemwegserkrankungen.

Glukosestoffwechsel: Bei Patienten, die unter der Testosteron-Substitutionstherapie normale Testosteron-Plasmaspiegel erreichen, kann es zu einer verbesserten Insulinempfindlichkeit kommen.

Lebertumoren: Nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe wie zum Beispiel Androgenen wurden gutartige und (sehr selten) bösartige Lebertumore beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Fertilität: Unter höheren Testosteron-Dosen, insbesondere bei längerer Anwendung, kann es über eine Suppression der hypophysären FSH-Sekretion zu Störungen der Spermatogenese mit Oligospermie und vermindertem Ejakulationsvolumen sowie zu einer Abnahme der Hodengrösse kommen.

Ältere Patienten: Über altersspezifische Referenzwerte für Testosteron besteht derzeit kein Konsens. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass die Testosteron-Serumspiegel physiologischerweise mit zunehmendem Alter abnehmen.

Pädiatrische Patienten: Nebido hat bei Kindern keine Indikation. Bei Kindern kann Testosteron neben einer Virilisierung zu einer Beschleunigung des Wachstums und der Knochenreifung, zu vorzeitigem Epiphysenschluss und damit verminderter Endgrösse führen. Auch mit dem Auftreten einer Akne ist zu rechnen.

Frauen: Nebido darf aufgrund seiner virilisierenden Wirkung bei Frauen nicht angewendet werden. Hinweise auf eine mögliche Virilisierung sind dabei Akne, Hirsutismus, Dysphonie und Vergrösserung der Klitoris.

Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Testosteron

Enzym-Induktoren: Arzneimittel, welche die mikrosomalen Enzyme induzieren, wie z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut-Präparate, können zu einer erhöhten Testosteron-Clearance führen.

Enzym-Inhibitoren: Umgekehrt kann bei gleichzeitiger Gabe potenter Inhibitoren der CYP450-Enzyme (z.B. Azol-Antimykotika, Makrolide) der Metabolismus von Testosteron reduziert sein, was zu einer Verstärkung der erwünschten und unerwünschten Wirkungen führen kann.

Einfluss von Androgenen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Androgene können den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können Plasma- und Gewebekonzentrationen verändert sein.

Pharmakodynamische Interaktionen

Orale Antikoagulantien:

Die gerinnungshemmende Wirkung von Antikoagulantien vom Cumarintyp kann durch Änderung der Synthese der Gerinnungsfaktoren in der Leber beeinflusst werden, mit Tendenz zur Wirkungsverstärkung.

Eine häufigere Kontrolle der INR und gegebenenfalls eine Dosisanpassung des oralen Antikoagulans während der Behandlung mit Nebido und bis 8 Tage nach Beendigung der Behandlung werden empfohlen.

Antidiabetika:

Androgene können die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin verstärken. Die Dosierung von Antidiabetika muss deshalb unter Umständen reduziert werden.

Corticosteroide und ACTH:

Die gleichzeitige Gabe von Testosteron zusammen mit Corticosteroiden oder ACTH kann das Risiko für Ödeme erhöhen. Eine solche Kombination sollte daher nur mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz oder mit relevanten Lebererkrankungen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Nebido ist nur zur Anwendung beim Mann bestimmt.

An Frauen wurden keine klinischen Studien mit diesem Arzneimittel durchgeführt. Testosteron darf bei schwangeren oder stillenden Frauen auf keinen Fall verabreicht werden.

Fertilität

Eine Testosteron-Ersatztherapie kann reversibel die Spermatogenese reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden diesbezüglich keine Studien durchgeführt. Soweit bekannt ist, hat Testosteron keinen negativen Einfluss auf die Aufmerksamkeit und Konzentrationsfähigkeit. Es ist jedoch zu beachten, dass Nebido zu unerwünschten Wirkungen wie Benommenheit, Unruhe und Schwindel führen kann, welche unter Umständen die Fahrtüchtigkeit (v.a. zu Beginn einer Behandlung) beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Behandlung mit Nebido sind Akne und Schmerzen an der Injektionsstelle.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, welche in sechs klinischen Studien (N= 422) sowie nach der Markteinführung im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Nebido beobachtet wurden und bei welchen ein Kausalzusammenhang nicht auszuschliessen ist.

Häufig: ≥1/100 und <1/10

Gelegentlich: ≥1/1000 und <1/100

Selten: ≥1/10'000 und <1/1000

Sehr selten: <1/10'000

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Gelegentlich: Carcinoma in situ der Prostata.

Selten: Prostatakarzinom.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Gelegentlich: Bronchitis, Sinusitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Häufig: Polyglobulie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Pruritus, angioneurotisches Ödem, Pharynxödem, Dyspnoe, vorübergehende Sehstörungen, Kreislaufkollaps).

Es wurde über Fälle von anaphylaktischen Reaktionen im Anschluss an eine Nebido-Injektion berichtet. Ein Zusammenhang mit der Verabreichung von Nebido ist nicht gesichert.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Gewichtszunahme.

Gelegentlich: vermehrter Appetit, Anstieg des HbA_1C, Hypercholesterinämie, erhöhte Triglyzeride. Bei Behandlung mit hohen Dosen und/oder über längere Zeiträume: Flüssigkeitsretention.

Selten: Elektrolytveränderungen (Retention von Natrium, Chlorid, Kalium, Kalzium, anorganischen Phosphaten und Wasser) während einer Behandlung mit hohen Dosen und/oder über längere Zeiträume.

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Steigerung oder Verminderung der Libido, Unruhe, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, emotionale Störungen, Aggressivität, Depressionen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Benommenheit.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Migräne, Tremor.

Gefässerkrankungen:

Häufig: Hitzewallungen.

Gelegentlich: Schwindel, Blutdruckanstieg, kardiovaskuläre Störungen.

Selten: pulmonale Mikroembolie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Husten, Schnarchen, Dysphonie, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Diarrhoe, Übelkeit.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich: pathologische Veränderungen der Leberfunktionswerte (z.B. Aspartat-Aminotransferase).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Häufig: Akne.

Gelegentlich: trockene Haut, Erythem, Exanthem (einschliesslich papulösem Exanthem), Pruritus, Hyperhidrosis, Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Arthralgien, Myalgien, Muskelkrämpfe, muskuloskeletale Steifheit, Muskelzerrung, Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Serum.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: reduzierter Harnstrahl, Nykturie, Dysurie, Harnretention.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Häufig: Schmerzen in der Brust, erhöhter PSA-Wert, abnormer Palpationsbefund der Prostata (z.B. Verhärtung), benigne Prostatahyperplasie.

Gelegentlich: Prostatitis, testikuläre Schmerzen, Verhärtung des Brustgewebes, Gynäkomastie (unter Umständen persistierend), erhöhte Estradiolwerte.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötung, Hämatom, Jucken, Schmerzen).

Gelegentlich: Müdigkeit, Asthenie, Ödeme, nächtliches Schwitzen.

Klasseneffekte von Testosteronpräparaten

Unter Behandlung mit anderen Testosteron-haltigen Präparaten wurde zusätzlich über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet: Nervosität, Feindseligkeit, Schlafapnoe, verschiedene Hautreaktionen inkl. Seborrhoe, Hypertrichose, häufigere Erektionen, Priapismus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sowie sehr selten Ikterus.

Hohe Testosteron-Dosen bewirken oft eine Störung oder reversible Reduktion der Spermatogenese, was zu einer Verringerung der Hodengrösse führt.

Obwohl über diese unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit Nebido nicht berichtet wurde, kann die Möglichkeit eines Auftretens nicht ausgeschlossen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung können die unter «unerwünschte Wirkungen» beschriebenen Effekte verstärkt auftreten.

Bei missbräuchlicher Überdosierung anaboler androgener Steroide wurde ausserdem unter anderem über venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse, schwerwiegende kardiale unerwünschte Ereignisse (teilweise mit letalem Ausgang) und über Leberschädigungen (bis hin zum Leberversagen) berichtet. Auch psychiatrische Störungen (einschliesslich psychotischer Veränderungen) wurden vermehrt beobachtet.

Bei Überdosierung sind ausser einer Dosisreduktion oder dem Absetzen des Arzneimittels keine besonderen therapeutischen Massnahmen erforderlich. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G03BA03

Wirkungsmechanismus

Testosteronundecanoat ist ein Ester des natürlich vorkommenden Androgens Testosteron. Die aktive Form, Testosteron, entsteht durch Abspaltung der Seitenkette.

Testosteron ist das wichtigste männliche Androgen, es wird vor allem in den Hoden und nur zu einem geringen Anteil in der Nebennierenrinde synthetisiert.

Testosteron ist verantwortlich für die normale Entwicklung der männlichen Geschlechtsmerkmale während der foetalen, der frühkindlichen und der pubertären Entwicklungsphase sowie später für den Erhalt des männlichen Phänotyps und der androgenabhängigen Funktionen (wie Spermatogenese und Funktion der akzessorischen Geschlechtsdrüsen). Es wirkt ausserdem auf Haut, Muskeln, Skelett, Nieren, Leber, Knochenmark und ZNS.

In Abhängigkeit vom Zielorgan ist das Spektrum der Testosteronwirkungen vorwiegend androgen (z.B. Prostata, Samenblase, Epididymis) oder protein-anabol (z.B. Muskeln, Knochen, Hämatopoese, Nieren, Leber).

Die Wirkung von Testosteron auf einige Organe beruht auf der peripheren Umwandlung von Testosteron in Estradiol, welches dann an Östrogenrezeptoren im Zellkern bindet (z.B. Hypophyse, Fett, Hirn, Knochen und Leydig-Zellen).

Ungenügende Testosteron-Sekretion führt beim Mann zu Hypogonadismus, charakterisiert durch tiefe Testosteron-Serumkonzentrationen. Die begleitenden Symptome sind unter anderem fehlende oder unvollständige Entwicklung oder Rückbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale, verminderte Libido, Impotenz, Müdigkeit, depressive Verstimmungen, erhöhtes Osteoporose-Risiko, Zunahme von viszeralem Fett sowie Abnahme der fettfreien Körpermasse und der Muskelkraft. Androgene werden verabreicht, um die zu tiefen endogenen Testosteronspiegel zu erhöhen und die damit verbundenen Symptome zu verbessern.

Bei hypogonadalen Patienten reduzieren Androgene die Fettmasse des Körpers, erhöhen die fettfreie Körpermasse sowie die Muskelstärke und beugen Knochenverlust vor. Androgene können bei diesen Patienten die sexuelle Funktion verbessern und durch Stimmungsaufhellung einen positiven psychotropen Effekt ausüben.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Pharmakokinetik

Absorption

Nebido ist ein intramuskulär zu verabreichendes Depotpräparat von Testosteronundecanoat und umgeht somit den First-pass-Effekt. Nach intramuskulärer Applikation von Testosteronundecanoat in öliger Lösung erfolgt eine langsame und vollständige Freigabe aus dem Depot. Anschliessend wird die Substanz durch Serumesterasen fast vollständig in Testosteron und Undecansäure gespalten. Bereits einen Tag nach Applikation kann ein Anstieg der Testosteron-Serumspiegel über die Basalwerte gemessen werden. Nach einmaliger Applikation von 1000 mg Testosteronundecanoat bei hypogonadalen Patienten wurden nach 7 bzw. 14 Tagen durchschnittliche maximale Testosteron-Konzentrationen von 24 bzw. 45 nmol/l gemessen.

Distribution

Etwa 98% des zirkulierenden Testosterons sind an Sexualhormon bindendes Globulin [SHBG] und Albumin gebunden. Nur der freie Anteil des Testosterons gilt als biologisch aktiv. Nach intravenöser Infusion von Testosteron wurde bei älteren Männern ein scheinbares Verteilungsvolumen von etwa 1.0 l/kg gemessen.

Metabolismus

Testosteron, welches durch Esteraufspaltung aus Testosteronundecanoat entsteht, unterliegt einem ausgeprägten hepatischen und extrahepatischen Metabolismus und wird gleich wie endogenes Testosteron metabolisiert und ausgeschieden. Wie andere aliphatische Carboxylsäuren wird Undecansäure durch β-Oxidation metabolisiert.

Elimination

Nach Verabreichung von radiomarkiertem Testosteron erscheinen etwa 90% der Radioaktivität als Glukuron- oder Schwefelsäure-Konjugate im Urin, 6% in den Faeces. Im Urin erscheinen auch Androsteron und Etiocholanolon. Die Halbwertszeit beträgt etwa 53 Tage. Testosteron unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.

Steady-state-Verhältnisse

Bei hypogonadalen Patienten wurde nach wiederholter i.m. Injektion von 1000 mg Testosteronundecanoat im Abstand von jeweils 10 Wochen der Steady-state zwischen der 3. und 5. Applikation erreicht. Die mittleren C_max und C_min Testosteron-Werte im Steady-state betrugen etwa 42 bzw. 17 nmol/l. Die post-maximalen Testosteron-Serumspiegel nahmen mit einer Halbwertszeit von etwa 90 Tagen ab, was der Freisetzungsrate aus dem Depot entspricht.

Präklinische Daten

Mit Testosteronundecanoat wurde nur eine begrenzte Anzahl spezifischer Toxizitätsstudien durchgeführt. Da aber Testosteron als biologisch aktive Substanz durch Esterspaltung aus Testosteronundecanoat freigesetzt wird, basiert die Beurteilung auch auf Resultaten von Studien mit freiem Testosteron oder anderen Testosteronestern. Deren akute und chronische Toxizität ist gering.

Mutagenes und tumorigenes Potential

In-vitro und in-vivo Untersuchungen auf mutagene Wirkung von Testosteronundecanoat und Testosteron ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Testosteron oder seine Ester fördern in Studien an Nagetieren die Entwicklung von hormonabhängigen Tumoren. Allgemein muss damit gerechnet werden, dass Geschlechtshormone das Wachstum von gewissen hormonabhängigen Geweben und Tumoren verstärken.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien an Nagetieren und Primaten haben gezeigt, dass die Behandlung mit Testosteron die Fertilität durch Unterdrückung der Spermatogenese dosisabhängig beeinträchtigt.

Darüber hinaus wurden keine embryoletalen oder teratogenen Wirkungen bei den Nachkommen von testosteronbehandelten männlichen Ratten beobachtet. Die Verabreichung von Nebido kann in bestimmten Entwicklungsstadien eine Virilisierung weiblicher Feten verursachen. In embryotoxischen und speziellen teratogenen Untersuchungen wurden jedoch keine Anzeichen für eine weitere Beeinträchtigung der Organentwicklung gefunden.

Lokale Verträglichkeit

Hinsichtlich der lokalen Verträglichkeit wurde in tierexperimentellen Untersuchungen keine Steigerung der durch das Lösungsmittel allein hervorgerufenen Reizwirkung festgestellt. Das Lösungsmittel in Nebido wird seit vielen Jahren in zahlreichen Formulierungen beim Menschen angewendet. Bis heute wurden keine lokal reizenden Wirkungen beobachtet, die gegen seine Verwendung sprechen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Nebido nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Die Durchstechflasche ist für den Einmalgebrauch. Der Inhalt einer Durchstechflasche muss nach dem Aufziehen in eine Spritze sofort intramuskulär injiziert werden. Nach Entfernung des Plastikdeckels darf der Metallring oder die Bördelkappe nicht entfernt werden.

Zulassungsnummer

56813 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

April 2020.

Composizione

Principi attivi

Testosteroni undecanoas.

Sostanze ausiliarie

benzylis benzoas, ricini oleum raffinatum, ad solutionem pro 4 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile

Un flaconcino con 4 ml di soluzione iniettabile contiene 1000 mg di testosterone undecanoato (corrispondente a 631,5 mg di testosterone) (250 mg di testosterone undecanoato per ml).

La soluzione iniettabile è limpida, giallastra e oleosa.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia sostitutiva con testosterone in caso di ipogonadismo primario e secondario dell'uomo.

Posologia/Impiego

1 flaconcino di Nebido (corrispondente a 1000 mg di testosterone undecanoato) va iniettato ogni 10-14 settimane. Questa frequenza di iniezioni determina concentrazioni ematiche di testosterone sufficientemente elevate e in genere non comporta alcun accumulo.

L'iniezione deve essere somministrata molto lentamente. Nebido deve essere iniettato esclusivamente per via intramuscolare. In particolare è tassativamente necessario evitare un'iniezione intravasale.

Inizio del trattamento

Prima di iniziare il trattamento occorre tra l'altro determinare il livello sierico del testosterone (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il primo intervallo fra le iniezioni può essere ridotto a un minimo di 6 settimane. Con questa dose iniziale vengono raggiunte molto rapidamente concentrazioni di stato stazionario.

Intervalli terapeutici

Si raccomanda di determinare la concentrazione sierica di testosterone al termine di un intervallo fra le iniezioni. A causa della variabilità dei risultati di laboratorio, tutte le analisi del testosterone devono essere eseguite sempre nello stesso laboratorio.

Concentrazioni sieriche inferiori ai valori di riferimento indicano che l'intervallo fra le iniezioni può essere abbreviato. In presenza di concentrazioni sieriche troppo elevate occorre considerare un prolungamento degli intervalli tra le iniezioni. L'intervallo tra le singole iniezioni dovrebbe rimanere all'incirca di 10-14 settimane.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti pediatrici

Non sono stati condotti studi clinici con Nebido in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni. Nebido non è indicato in bambini e adolescenti prima della pubertà (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

I limitati dati disponibili non fanno supporre la necessità di un aggiustamento posologico nei pazienti anziani.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica

Non sono stati condotti studi sull'efficacia e sulla sicurezza di Nebido nei pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica. Nebido è controindicato nei pazienti con tumore epatico pregresso o in atto

Controindicazioni

• Carcinoma della prostata dipendente dagli androgeni
• Carcinoma mammario dell'uomo
• Ipercalcemia in presenza di tumori maligni
• Tumore epatico pregresso o in atto
• Sesso femminile
• Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie

Avvertenze e misure precauzionali

Nebido può essere usato esclusivamente in caso di ipogonadismo diagnosticato (ipogonadotropo o ipergonadotropo) e dopo aver escluso altre possibili cause della sintomatologia. La carenza di testosterone deve essere diagnosticata con certezza sulla base dei sintomi clinici (involuzione dei caratteri sessuali secondari, alterazione della corporatura, astenia, riduzione della libido, disfunzione erettile ecc.) e confermata da due misurazioni separate del livello sierico del testosterone.

Le soluzioni oleose come Nebido devono essere iniettate esclusivamente per via intramuscolare e solo molto lentamente. L'iniezione deve essere praticata in profondità nel muscolo gluteo.

La microembolia polmonare, che può verificarsi in casi rari durante o immediatamente dopo l'iniezione di soluzioni oleose, è stata osservata anche con la somministrazione di Nebido, sia negli studi clinici (nello ≥0,01% e <0,1% delle iniezioni) sia dopo la sua introduzione sul mercato. Un'embolia di questo tipo può causare i sintomi seguenti: malessere, tosse, dispnea, iperidrosi, dolori toracici, capogiri, parestesie o sincope. Queste reazioni sono reversibili. Il trattamento è sintomatico, p.es. mediante somministrazione supplementare di ossigeno.

Iperplasia e carcinoma della prostata

I pazienti trattati con androgeni possono mostrare un rischio maggiore di sviluppare un'iperplasia prostatica. I dati sul rischio di carcinoma della prostata in associazione con una terapia a base di testosterone non consentono di formulare conclusioni certe su un'eventuale relazione causale. Gli androgeni possono tuttavia accelerare la crescita di un carcinoma della prostata già in atto. Per questo motivo, prima di iniziare il trattamento con testosterone tutti i pazienti devono essere esaminati accuratamente per escludere l'eventuale presenza di un carcinoma della prostata.

Durante la terapia con testosterone occorre eseguire regolarmente (almeno una volta all'anno) un controllo della prostata e della ghiandola mammaria con l'uso dei metodi attualmente convalidati (esplorazione rettale digitale e controllo del livello ematico dell'antigene prostatico specifico o PSA). Nei pazienti ipogonadici di età superiore a 40 anni e nei pazienti a rischio (con fattori di rischio di tipo clinico o familiare) si raccomanda un controllo regolare trimestrale nel primo anno e, successivamente, annuale.

Malattie in cui è necessario usare particolare attenzione

È necessario usare prudenza nei pazienti con predisposizione alla formazione di edemi (p.es. in presenza di insufficienza cardiaca, epatica o renale o cardiopatia coronarica) – il trattamento con androgeni può causare un aumento della ritenzione di sodio e liquidi – e nei pazienti che soffrono di emicrania o epilessia. Qualora si sviluppino edemi marcati, con o senza insufficienza cardiaca congestizia, occorre interrompere immediatamente il trattamento.

Nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa, Nebido va usato solo con cautela, perché il testosterone può far salire la pressione arteriosa.

Monitoraggio del trattamento

Nella terapia a lungo termine con androgeni si devono controllare regolarmente i valori dell'emoglobina e dell'ematocrito, al fine di riconoscere eventuali segni di policitemia. In caso di aumento dell'ematocrito può essere necessario ridurre la dose di testosterone o eventualmente interrompere la terapia.

Inoltre, nei pazienti in terapia a lungo termine con androgeni occorre controllare regolarmente anche i parametri di funzionalità epatica e il profilo lipidico. Le variazioni del profilo lipidico possono rendere necessaria una riduzione della dose.

Disturbi del metabolismo del calcio in caso di malattie tumorali.

Nei pazienti affetti da neoplasie maligne con rischio di ipercalcemia e ipercalciuria dovuto alla presenza di metastasi ossee si dovrebbe usare cautela nell'uso di preparati con testosterone. In questi pazienti si raccomanda di controllare regolarmente la concentrazione di calcio nel siero.

Priapismo

Occorre informare il paziente sulla possibilità che si manifesti priapismo che può causare danni irreversibili al pene e rendere necessaria una terapia d'urgenza da parte dell'urologo.

Eventi tromboembolici

Dopo l'omologazione del medicamento sono stati notificati eventi tromboembolici venosi in pazienti affetti da trombofilia in terapia con testosterone (sia negli studi sia nel processo di sorveglianza del mercato). Specialmente l'incremento dell'ematocrito può aumentare il rischio di eventi tromboembolici. Quando si impiega testosterone è quindi richiesta prudenza soprattutto in pazienti affetti da trombofilia. I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi di un evento tromboembolico (p.es. dolori, sensazione di calore e/o eritema a un'estremità, dispnea). Se si sospetta un evento tromboembolico, si deve interrompere la terapia con Nebido, eseguire appropriati esami diagnostici e istituire una terapia adeguata.

Sovradosaggio e abuso

Sintomi clinici specifici quali irritabilità, nervosismo, aumento di peso, erezioni di durata o frequenza eccessivamente elevate possono indicare un livello sierico di testosterone troppo alto e rendere necessario un aggiustamento della dose. Il paziente deve essere informato su questi possibili sintomi.

Gli androgeni non sono idonei per favorire lo sviluppo muscolare nelle persone sane o per aumentare le prestazioni fisiche, e il loro abuso (p.es. nello sport) comporta gravi rischi.

Gli sportivi e gli atleti devono essere informati del fatto che questo medicamento contiene un principio attivo (testosterone) che può produrre risultati positivi ai controlli antidoping.

Ulteriori misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità: in seguito all'iniezione di Nebido sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche. Non è stato accertato se tali effetti siano correlati alla somministrazione di Nebido.

Rischio di emorragie: in linea di principio i pazienti con disturbi della coagulazione ematica congeniti o acquisiti non dovrebbero ricevere iniezioni intramuscolari a causa del rischio di emorragie. Questa avvertenza vale soprattutto per i pazienti trattati con anticoagulanti, dato che il testosterone può potenziare l'effetto degli anticoagulanti orali di tipo cumarinico (cfr. «Interazioni»).

Apnea notturna: un'eventuale apnea notturna già esistente può essere potenziata, in particolare per i pazienti a rischio affetti da obesità o malattie croniche delle vie respiratorie.

Metabolismo del glucosio: nei pazienti che grazie alla terapia sostitutiva con testosterone raggiungono un livello plasmatico di testosterone nella norma è possibile che la sensibilità all'insulina migliori.

Tumori epatici: in seguito all'uso di principi attivi ormonali come gli androgeni, sono stati osservati tumori epatici benigni e (molto raramente) maligni, che in singoli casi hanno causato emorragie intraddominali potenzialmente letali. Se si presentano forti dolori epigastrici, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione la possibilità di un tumore epatico.

Fertilità: alle dosi di testosterone più elevate, soprattutto in caso di uso prolungato, l'eventuale soppressione della secrezione ipofisaria di FSH può causare disturbi della spermatogenesi associati a oligospermia e riduzione del volume di eiaculazione, nonché riduzione delle dimensioni dei testicoli.

Pazienti anziani: al momento non vi è ancora consenso in merito ai valori di riferimento del testosterone specifici per età. Si dovrebbe comunque considerare che i livelli di testosterone nel siero diminuiscono fisiologicamente con l'avanzare dell'età.

Pazienti pediatrici: Nebido non ha alcuna indicazione nei bambini. Oltre alla virilizzazione, il testosterone può causare nei bambini anche un'accelerazione della crescita e della maturazione delle ossa, nonché una saldatura epifisaria precoce e, di conseguenza, una riduzione della statura finale. Va considerata anche la possibilità che si manifesti acne.

Donne: Nebido non deve essere usato nelle donne a causa del suo effetto virilizzante. I segni di una possibile virilizzazione sono acne, irsutismo, disfonia e aumento delle dimensioni del clitoride.

Interazioni

Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica del testosterone

Induttori enzimatici: i medicamenti che inducono gli enzimi microsomiali (p.es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e preparati dell'iperico) possono aumentare la clearance del testosterone.

Inibitori enzimatici: quando si somministrano in concomitanza potenti inibitori degli enzimi CYP450 (p.es. antimicotici azolici, macrolidi), il metabolismo del testosterone può invece risultare ridotto, con possibile conseguente potenziamento degli effetti desiderati e indesiderati.

Influsso degli androgeni sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Gli androgeni possono anche influenzare l'effetto di altri medicamenti, alterandone le concentrazioni plasmatiche e tissutali.

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti orali

L'effetto degli anticoagulanti di tipo cumarinico può essere influenzato (tendenziale potenziamento) da alterazione della sintesi dei fattori della coagulazione nel fegato. Durante e fino a 8 giorni dopo la conclusione del trattamento con Nebido e fino a 8 giorni si raccomanda di controllare più frequentemente l'INR ed eventualmente aggiustare la dose dell'anticoagulante orale.

Antidiabetici

Gli androgeni possono potenziare l'effetto ipoglicemico dell'insulina. Occorre quindi ridurre eventualmente il dosaggio degli antidiabetici.

Corticosteroidi e ACTH

La somministrazione di testosterone in concomitanza con corticosteroidi o ACTH può aumentare il rischio di edemi. Una combinazione di questo tipo dovrebbe pertanto essere usata solo con cautela, soprattutto in pazienti con insufficienza cardiaca o renale o con affezioni epatiche importanti.

Gravidanza/Allattamento

Nebido va usato esclusivamente nell'uomo.

Non sono stati condotti studi clinici con somministrazione di questo medicamento nelle donne. Il testosterone non deve essere in alcun caso somministrato a donne in gravidanza o in allattamento.

Fertilità

Una terapia sostitutiva con testosterone può ridurre reversibilmente la spermatogenesi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Per quanto noto, il testosterone non ha alcun influsso negativo sull'attenzione e sulla capacità di concentrazione. Si deve tuttavia considerare il fatto che Nebido può causare effetti indesiderati quali stordimento, agitazione e capogiri, che in alcune circostanze possono compromettere la capacità di condurre un veicolo (soprattutto all'inizio del trattamento).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più frequenti durante il trattamento con Nebido sono acne e dolori nel sito di iniezione.

Di seguito vengono elencati gli effetti indesiderati osservati nel corso di sei studi clinici (N=422) e dopo l'introduzione sul mercato, i quali sono risultati associati a un trattamento con Nebido e per i quali non va esclusa una correlazione causale.

Comune: ≥1/100 e <1/10

Non comune: ≥1/1000 e <1/100

Raro: ≥1/10'000 e <1/1000

Molto raro: <1/10'000

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: carcinoma in situ della prostata.

Raro: carcinoma della prostata.

Infezioni e infestazioni

Non comune: bronchite, sinusite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: policitemia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità (p.es. prurito, edema angioneurotico, edema faringeo, dispnea, disturbi della vista transitori, collasso circolatorio).

In seguito all'iniezione di Nebido sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche. Non è stato accertato se tali effetti siano correlati alla somministrazione di Nebido.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento di peso corporeo.

Non comune: aumento dell'appetito, aumento della HbA_1C, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia. Nel trattamento con dosi elevate e/o per lunghi periodi di tempo: ritenzione idrica.

Raro: alterazioni elettrolitiche (ritenzione di sodio, cloruro, potassio, calcio, fosfati anorganici e acqua) nel corso di un trattamento con dosi elevate e/o per periodi di tempo prolungati.

Disturbi psichiatrici

Non comune: aumento o diminuzione della libido, agitazione, insonnia, irritabilità, disturbi emotivi, aggressività, depressione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stordimento.

Non comune: cefalea, emicrania, tremore.

Patologie vascolari

Comune: vampate di calore.

Non comune: capogiri, aumento della pressione arteriosa, disturbi cardiovascolari.

Raro: microembolia polmonare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, russamento, disfonia, dispnea.

Patologie gastrointestinali

Non comune: diarrea, nausea.

Patologie epatobiliari

Non comune: alterazioni patologiche dei valori di funzionalità epatica (p.es. aspartato aminotransferasi).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne.

Non comune: xerosi cutanea, eritema, esantema (incluso l'esantema papuloso), prurito, iperidrosi, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgie, mialgie, crampi muscolari, rigidità muscolo-scheletrica, stiramento muscolare, aumento della creatinfosfochinasi nel siero.

Patologie renali e urinarie

Non comune: mitto ridotto, nicturia, disuria, ritenzione urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: dolori della mammella, aumento del valore di PSA, anomalie al rilievo palpatorio della prostata (p.es. indurimento), iperplasia prostatica benigna.

Non comune: prostatite, dolori testicolari, indurimento del tessuto mammario, ginecomastia (eventualmente persistente), aumento dei valori di estradiolo.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni nel sito di iniezione (arrossamento, ematoma, prurito, dolore).

Non comune: stanchezza, astenia, edemi, sudorazione notturna.

Effetti di classe dei preparati del testosterone

Durante il trattamento con altri preparati contenenti testosterone sono stati inoltre riferiti i seguenti effetti indesiderati: nervosismo, ostilità, apnea notturna, diverse reazioni cutanee (comprese seborrea ed ipertricosi), erezioni più frequenti, priapismo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») e, molto raramente, ittero.

Dosi di testosterone elevate causano spesso un disturbo o una riduzione reversibile della spermatogenesi, che porta a una riduzione della dimensione dei testicoli.

Sebbene questi effetti indesiderati non siano stati riferiti in studi clinici eseguiti con uso di Nebido, non si può escludere la possibilità che si manifestino.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, gli effetti descritti alla rubrica «Effetti indesiderati» possono aumentare di intensità.

Inoltre, in caso di sovradosaggio di steroidi androgeni anabolici finalizzato al loro abuso sono stati notificati tra l'altro anche eventi tromboembolici venosi e arteriosi, eventi indesiderati cardiaci gravi (talvolta con esito letale) e danni epatici (fino all'insufficienza epatica). È stato osservato anche un maggior numero di disturbi psichiatrici (compresi disturbi psicotici).

In caso di sovradosaggio non sono necessarie misure terapeutiche particolari oltre a una riduzione della dose o all'interruzione della terapia. Non esiste un antidoto specifico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03BA03

Meccanismo d'azione

Il testosterone undecanoato è un estere del testosterone presente naturalmente nell'organismo. La forma attiva, vale a dire il testosterone, viene prodotta per scissione della catena laterale.

Il testosterone è il più importante androgeno maschile e viene prodotto soprattutto nei testicoli e, solo in minima parte, nella corteccia surrenale.

Il testosterone è responsabile del normale sviluppo dei caratteri sessuali maschili durante le fasi di sviluppo fetale, infantile precoce e puberale, nonché più tardi per il mantenimento del fenotipo maschile e delle funzioni dipendenti dagli androgeni (come la spermatogenesi e la funzione delle ghiandole sessuali accessorie). Inoltre, esercita effetti su cute, muscoli, scheletro, reni, fegato, midollo osseo e SNC.

A seconda dell'organo bersaglio, lo spettro degli effetti del testosterone è prevalentemente androgeno (p.es. su prostata, vescicole seminali, epididimo) o anabolico sul metabolismo proteico (p.es. su muscoli, ossa, ematopoiesi, reni, fegato).

L'effetto del testosterone su alcuni organi si fonda sulla trasformazione periferica del testosterone in estradiolo, che poi si lega ai recettori per gli estrogeni nel nucleo cellulare (p.es. su ipofisi, tessuto adiposo, encefalo, ossa e cellule di Leydig).

Un'insufficiente secrezione di testosterone nell'uomo porta a ipogonadismo, che è caratterizzato da basse concentrazioni sieriche di testosterone. I sintomi concomitanti comprendono sviluppo mancante o incompleto dei caratteri sessuali secondari o loro involuzione, riduzione della libido, impotenza, stanchezza, umore depresso, aumento del rischio di osteoporosi, incremento del tessuto adiposo viscerale e riduzione della massa corporea magra e della forza muscolare. Gli androgeni vengono somministrati per aumentare i livelli di testosterone endogeno troppo bassi e migliorare i sintomi associati a questa condizione.

Nei pazienti ipogonadici, gli androgeni riducono la massa adiposa del corpo, aumentano la massa corporea magra e la forza muscolare e prevengono la perdita di tessuto osseo. In questi pazienti gli androgeni possono migliorare la funzionalità sessuale ed esercitare un effetto psicotropo positivo mediante elevazione del tono dell'umore.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Farmacocinetica

Assorbimento

Nebido è un preparato deposito del testosterone undecanoato da somministrare per via intramuscolare, evitando così l'effetto di primo passaggio. In seguito a somministrazione intramuscolare di testosterone undecanoato in soluzione oleosa, il suo rilascio dal deposito avviene lentamente e in modo completo. Dopo il rilascio, la sostanza viene scissa quasi completamente dalle esterasi sieriche in testosterone e acido undecanoico. Già un giorno dopo l'applicazione si può rilevare un aumento della concentrazione sierica di testosterone rispetto ai valori basali. Da 7 a 14 giorni dopo un'unica somministrazione di 1000 mg di testosterone undecanoato in pazienti ipogonadici sono stati misurati valori medi della concentrazione massima di testosterone pari a 24-45 nmol/l.

Distribuzione

Circa il 98% del testosterone circolante è legato alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e all'albumina. Solo la parte di testosterone libera è considerata biologicamente attiva. Dopo infusione endovenosa di testosterone è stato misurato in uomini anziani un volume di distribuzione apparente di circa 1,0 l/kg.

Metabolismo

Il testosterone rilasciato dal testosterone undecanoato dopo scissione dell'estere è soggetto a un accentuato metabolismo epatico ed extraepatico e viene metabolizzato ed eliminato subito analogamente al testosterone endogeno. Al pari di altri acidi carbossilici alifatici, l'acido undecanoico viene metabolizzato mediante β-ossidazione.

Eliminazione

Dopo somministrazione di testosterone radiomarcato, circa il 90% della radioattività è presente sotto forma di coniugati dell'acido glucuronico o solforico nell'urina, mentre il 6% viene rilevato nelle feci. Nelle urine si rilevano anche androsterone e etiocholanolone. L'emivita è di circa 53 giorni. Il testosterone è soggetto a un circolo enteroepatico.

Situazione di steady state

Con l'iniezione i.m. ripetuta di 1000 mg di testosterone undecanoato a intervalli di 10 settimane in pazienti ipogonadici si raggiunge lo steady state tra la 3^a e la 5^a somministrazione. I valori medi di C_max e C_min per il testosterone allo stato stazionario erano pari rispettivamente a circa 42 e 17 nmol/l. I livelli sierici post-massimali di testosterone sono diminuiti con un'emivita di circa 90 giorni, che corrisponde al tasso di rilascio dal deposito.

Dati preclinici

Con il testosterone undecanoato è stato condotto solo un numero limitato di studi di tossicità specifici. Tuttavia, dal momento che il testosterone viene rilasciato come sostanza biologica attiva dal testosterone undecanoato mediante scissione dell'estere, la valutazione si basa anche sui risultati di studi condotti con testosterone libero o con altri esteri del testosterone, la tossicità acuta dei quali è risultata bassa.

Potenziale mutageno e tumorigeno

Da studi in vitro e in vivo sull'effetto mutageno del testosterone undecanoato e del testosterone non sono emerse evidenze di un potenziale mutageno. Negli studi sui roditori, il testosterone o i suoi esteri favoriscono lo sviluppo di tumori ormono-dipendenti. In generale si deve supporre che gli ormoni sessuali stimolino la crescita di alcuni tessuti e tumori ormono-dipendenti.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di fertilità sui roditori e sui primati hanno mostrato che il trattamento con testosterone compromette la fertilità in modo dose-dipendente, mediante soppressione della spermatogenesi.

Oltre a ciò, non sono stati osservati effetti embrioletali o teratogeni nella prole di ratti maschi trattati con testosterone. In determinati stadi di sviluppo, la somministrazione di Nebido può causare una virilizzazione dei feti femminili. Tuttavia, in esami di embriotossicità e in esami di teratogenicità specifici non sono stati evidenziati segni di un'ulteriore compromissione dello sviluppo degli organi.

Tollerabilità locale

Negli studi sperimentali nell'animale condotti per valutare la tollerabilità locale non è stato rilevato alcun aumento del lieve effetto irritante locale indotto dal solo solvente. Il solvente contenuto in Nebido viene usato da molti anni in numerose formulazioni nell'uomo. Finora non sono stati osservati effetti irritanti locali tali sconsigliarne il suo impiego.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per Nebido non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

Il flaconcino è monouso. Il contenuto del flaconcino deve essere iniettato immediatamente per via intramuscolare dopo essere stato aspirato nella siringa. Dopo aver rimosso la capsula di plastica non si deve togliere la ghiera di metallo o il cappuccio del sigillo.

Numero dell'omologazione

56813 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Stato dell'informazione

Aprile 2020.

Composition

Principes actifs

Testosteroni undecanoas.

Excipients

Benzylis benzoas, ricini oleum raffinatum, ad solutionem pro 4 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable

Un flacon de 4 ml de solution injectable contient 1000 mg d'undécanoate de testostérone (correspondant à 631,5 mg de testostérone) (250 mg d'undécanoate de testostérone par ml).

La solution injectable est un liquide huileux clair, jaunâtre.

Indications/Possibilités d’emploi

Thérapie de substitution de la testostérone en cas d'hypogonadisme primaire et secondaire de l'homme.

Posologie/Mode d’emploi

Injection d'un flacon de Nebido (correspondant à 1000 mg d'undécanoate de testostérone) toutes les 10 à 14 semaines. Cette fréquence d'injection permet une augmentation suffisante du taux de testostérone et ne conduit généralement pas à une accumulation.

L'injection doit être effectuée très lentement. Nebido doit être injecté uniquement par voie intramusculaire; la voie intravasculaire doit absolument être évitée.

Début du traitement

Avant le début du traitement, il faut déterminer, entre autres, la concentration de testostérone sérique (cf. «Mises en garde et précautions»). L'intervalle minimum entre les deux premières injections peut être raccourci à 6 semaines. Cette dose initiale permettra d'atteindre très rapidement un état d'équilibre de la concentration.

Intervalles thérapeutiques

Il est conseillé de déterminer la concentration de testostérone sérique à la fin d'un intervalle d'injection. En raison de la variabilité des valeurs de laboratoire, toutes les mesures de la testostérone doivent être effectuées par le même laboratoire.

Un taux sérique en dessous des normes suggère que l'intervalle d'injection peut être raccourci. Devant une concentration trop élevée, un allongement de l'intervalle d'injection doit être envisagé. Cet intervalle doit se situer entre 10 et 14 semaines.

Recommandations spéciales pour le dosage

Patients pédiatriques

Des études cliniques avec Nebido n'ont pas été menées chez des enfants et des adolescents de moins de 18 ans. Nebido n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents avant la puberté (cf. «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Dans la limite des données disponibles, un ajustement posologique chez les patients âgés ne devrait pas être nécessaire.

Patients insuffisants rénaux ou hépatiques

Aucune étude portant sur l'efficacité et l'innocuité de Nebido n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Nebido est contre-indiqué chez les patients présentant ou ayant présenté antérieurement des tumeurs hépatiques.

Contre-indications

• carcinome de la prostate androgéno-dépendant
• carcinome mammaire chez l'homme,
• hypercalcémie dans le cadre de tumeurs malignes,
• tumeur hépatique passée ou présente,
• sexe féminin,
• hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Nebido doit être utilisé uniquement pour le traitement de l'hypogonadisme (hypo- ou hypergonadotrope) confirmé et après l'exclusion d'autres causes susceptibles de provoquer les symptômes. Le déficit en testostérone doit être établi clairement par des symptômes cliniques (régression des caractères sexuels secondaires, modifications de la constitution corporelle, asthénie, diminution de la libido, dysfonction érectile, etc.) et confirmé par deux dosages individuels du taux sérique de testostérone.

Les solutions huileuses comme Nebido doivent être injectées uniquement très lentement et exclusivement par voie intramusculaire. L'injection se fait profondément dans le muscle fessier.

Une micro-embolie pulmonaire susceptible de survenir dans de rares cas pendant ou immédiatement après l'injection de solutions huileuses, a été observée également sous Nebido aussi bien dans les études cliniques (pour ≥0.01% et <0.1% des injections) qu'après la commercialisation. Les symptômes d'une micro-embolie sont les suivants: malaise, toux, dyspnée, augmentation de la sudation, douleurs thoraciques, vertiges, paresthésies ou évanouissement. Ces réactions sont réversibles. Le traitement est symptomatique en administrant en plus par exemple de l'oxygène.

Hyperplasie prostatique et cancer de la prostate

Les patients traités par des androgènes peuvent présenter une augmentation du risque de développer une hyperplasie prostatique. Les données relatives au risque de cancer de la prostate en relation avec une thérapie par la testostérone ne permettent pas d'établir clairement un rapport causal. Toutefois, les androgènes peuvent accélérer le développement d'un cancer de la prostate existant. C'est pourquoi tous les patients doivent subir un examen approfondi avant le début du traitement par la testostérone, afin d'exclure la présence d'un cancer de la prostate.

Au cours du traitement par la testostérone, un contrôle régulier de la prostate et des seins par des méthodes actuellement reconnues (toucher rectal et dosage de l'antigène prostatique spécifique APS) doit être effectué au moins une fois par an chez tous les patients. Chez les patients hypogonadiques âgés de plus de 40 ans et chez les patients à risque (facteurs de risque clinique ou familial), un contrôle régulier est recommandé tous les trois mois durant la première année, puis une fois par an.

Affections qui nécessitent une prudence particulière

La prudence est de rigueur chez les patients sujets au développement d'œdèmes (entre autres en cas d'insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale ou de coronaropathie) un traitement par des androgènes pouvant entraîner une rétention sodique et liquidienne accrue, ainsi qu'en cas de migraines ou d'épilepsie. En cas d'œdèmes importants, avec ou sans insuffisance cardiaque congestive, le traitement doit être immédiatement arrêté.

Il faut utiliser Nebido avec prudence chez les patients hypertendus car la testostérone peut provoquer une augmentation de la tension artérielle.

Surveillance du traitement

Lors d'une androgénothérapie à long terme, l'hémoglobine et l'hématocrite doivent être régulièrement contrôlés afin de détecter tout signe de polyglobulie .Des augmentations de l'hématocrite peuvent nécessiter des réductions de la dose de testostérone ou, le cas échéant, l'arrêt du traitement.

Chez les patients sous traitement androgénique au long cours, il convient de plus de contrôler régulièrement les tests de la fonction hépatique et le profil lipidique. Des modifications du profil lipidique peuvent nécessiter une réduction de la posologie.

Troubles du métabolisme du calcium dans les affections tumorales

Les préparations à base de testostérone ne doivent être employées qu'avec prudence dans le cas des patients cancéreux chez lesquels il existe, en raison de métastases osseuses, un risque d'hypercalcémie et d'hypercalciurie. Chez ces patients, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sériques de calcium.

Priapisme

Le patient doit être informé de la présence éventuelle d'un priapisme. Le priapisme peut entraîner des lésions irréversibles du pénis et requiert un traitement d'urgence initié par l'urologue.

Évènements thromboemboliques

Des évènements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez des patients atteints de thrombophilie traités par la testostérone après la mise sur le marché (données issues non seulement des études, mais aussi de la surveillance post-marketing). L'augmentation de l'hémocrite peut notamment augmenter le risque d'évènements thromboemboliques. La prudence est donc de rigueur en particulier en cas d'administration de la testostérone aux patients atteints de thrombophilie. Les patients doivent être informés des symptômes potentiels d'un évènement thromboembolique (p.ex. douleurs, sensation de chaleur et/ou érythème touchant une extrémité, dyspnée). En cas de suspicion d'évènement thromboembolique le traitement par Nebido doit être interrompu; des examens diagnostiques doivent être réalisés et un traitement doit être instauré.

Surdosage et abus

Certains symptômes cliniques tels que irritabilité, nervosité, augmentation pondérale, érections d'une durée excessive ou érections fréquentes peuvent être les signes d'une concentration sérique de testostérone trop élevée et requièrent un ajustement posologique. Le patient doit être informé de ces symptômes.

Les androgènes ne sont pas indiqués pour accroître le volume musculaire des personnes saines ni pour augmenter leurs performances physiques, et leur abus, p.ex. lors d'activités sportives, entraîne des risques graves.

Les sportifs et les athlètes doivent être avertis que ce médicament contient une substance (testostérone) qui risque de donner un résultat positif lors des contrôles de dopage.

Autres précautions

Réactions d'hypersensibilité: Des cas de réactions anaphylactiques consécutives à une injection de Nebido ont été rapportés. Un lien avec l'administration de Nebido n'est pas clairement établi.

Risque d'hémorragie: De manière générale, les injections intramusculaires doivent être évitées chez les patients présentant des troubles de la coagulation héréditaires ou acquis en raison du risque d'hémorragie. Ceci vaut particulièrement pour les patients traités par des anticoagulants étant donné que la testostérone peut renforcer l'effet des anticoagulants coumariniques oraux (voir «Interactions»).

Apnées du sommeil: Des apnées du sommeil préexistantes peuvent être amplifiées. C'est en particulier le cas chez les patients à risque présentant une obésité ou atteints de maladies respiratoires chroniques.

Métabolisme du glucose: Chez les patients qui présentent des taux plasmatiques de testostérone normaux sous une substitution de la testostérone, une amélioration de la sensibilité à l'insuline est possible.

Tumeurs hépatiques: Dans de rares cas, lors d'un traitement hormonal tel que les androgènes, des tumeurs hépatiques bénignes encore plus rarement malignes ont été observées, qui dans des cas isolés ont provoqué des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Devant un tableau algique aigu de l'hypochondre, une hépatomégalie ou des signes en faveur d'une hémorragie intra-abdominale, la présence d'une tumeur hépatique doit être envisagée lors du diagnostic différentiel.

Fertilité: En cas de doses élevées de testostérone, et en particulier lors d'un traitement de longue durée, la suppression de la sécrétion de FSH par l'hypophyse peut entraîner des troubles de la spermatogenèse avec oligospermie et réduction du volume de l'éjaculat, ainsi qu'une diminution de la taille des testicules.

Patients âgés: Il n'existe actuellement pas de consensus quant aux valeurs de références de la testostéronémie en fonction de l'âge. Cependant, la diminution des valeurs physiologiques de la testostéronémie avec l'âge doit être prise en compte.

Patients pédiatriques: Nebido n'est pas indiqué chez les enfants. Chez les enfants, la testostérone peut conduire à, outre une virilisation, une accélération de la croissance et de la maturité osseuse ainsi qu'une soudure prématurée des épiphyses résultant ainsi en une diminution de la taille finale. Une acné peut également apparaître.

Femmes: Nebido ne doit pas être utilisé chez la femme en raison de son effet virilisant. Les signes possibles de virilisation sont une acné vulgaire, un hirsutisme, une altération de la voix et une hypertrophie clitoridienne.

Interactions

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la testostérone

Inducteurs enzymatiques: médicaments provoquant une induction des enzymes microsomales, comme les barbituriques, la carbamazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et les préparations à base de millepertuis, peuvent conduire à une augmentation de la clairance de la testostérone.

Inhibiteurs enzymatiques: inversement, l'administration concomitante de puissants inhibiteurs de l'enzyme CYP450 (p.ex. antifongiques azolés, macrolides) peut entraîner une réduction du métabolisme de la testostérone, susceptible de provoquer un renforcement des effets souhaités et des effets indésirables.

Influence des androgènes sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Les androgènes peuvent influencer la métabolisation d'autres médicaments. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être modifiées.

Interactions pharmacodynamiques

Anticoagulants oraux:

Le changement de la synthèse des facteurs de coagulation dans le foie peut influencer l'effet des anticoagulants coumariniques, tendanciellement avec un renforcement de l'effet anticoagulant.

Un contrôle plus fréquent de l'INR et éventuellement un ajustement posologique de l'anticoagulant oral pendant le traitement par Nebido et jusqu'à 8 jours après la fin du traitement est recommandé.

Antidiabétiques:

Les androgènes peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant de l'insuline. La posologie des antidiabétiques doit donc être réduite en conséquence.

Corticostéroïdes et ACTH:

L'administration concomitante de testostérone et de corticostéroïdes ou d'ACTH peut augmenter le risque d'œdème. Par conséquent, il faut utiliser une telle association avec prudence, surtout chez des patients insuffisants cardiaques ou rénaux ou présentant des maladies hépatiques importantes.

Grossesse/Allaitement

Nebido doit être administré chez l'homme uniquement.

On ne dispose pas de données cliniques évaluant Nebido chez la femme. La testostérone ne doit en aucun cas être administrée en cas de grossesse ou d'allaitement.

Fertilité

Une thérapie de substitution de la testostérone peut provoquer une réduction réversible de la spermatogenèse (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée dans ce sens. Selon les connaissances actuelles, la testostérone n'a aucune influence négative sur l'attention et la capacité de concentration. Il faut cependant noter que Nebido peut provoquer des effets indésirables tels que confusion, agitation et vertiges susceptibles de compromettre l'aptitude à la conduite (surtout au début du traitement).

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sous le traitement par Nebido sont les suivants: acné et douleurs au site d'injection.

Pour les effets indésirables suivants associés à Nebido, qui ont été observés dans six études cliniques (N= 422) et après la commercialisation, et un rapport causal ne peut être exclu.

Fréquent: ≥1/100 et <1/10

Occasionnel: ≥1/1000 et <1/100

Rare: ≥1/10'000 et <1/1000

Très rare: <1/10'000

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes):

Occasionnel: cancer de la prostate in situ.

Rare: cancer de la prostate.

Infections et infestations:

Occasionnel: bronchite, sinusite

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Fréquent: polyglobulie.

Affections du système immunitaire:

Occasionnel: réactions d'hypersensibilité (p.ex. prurit, œdème de Quincke, œdème pharyngé, dyspnée, troubles visuels transitoires, collapsus circulatoire).

Des cas de réactions anaphylactiques consécutives à une injection de Nebido ont été rapportés. Un lien avec l'administration de Nebido n'est pas clairement établi.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Fréquent: prise de poids.

Occasionnel: augmentation de l'appétit, augmentation de l'HbA_1c, hypercholestérolémie, triglycérides élevés. Lors du traitement par de fortes doses et/ou pendant une durée prolongée: rétention de liquide.

Rare: modifications des électrolytes (rétention de sodium, chlorure, potassium, calcium, phosphates anorganiques et eau) pendant un traitement à doses élevées et/ou d'une durée prolongée.

Affections psychiatriques:

Occasionnel: augmentation ou perte de la libido, agitation, insomnie, irritabilité, troubles émotionnels, agressivité, dépressions.

Affections du système nerveux:

Fréquent: confusion.

Occasionnel: céphalées, migraine, tremblements.

Affections vasculaires:

Fréquent: bouffées de chaleur.

Occasionnel: vertiges, augmentation de la tension artérielle, troubles cardiovasculaires.

Rare: micro-embolie pulmonaire (cf. «Mises en garde et précautions»).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Occasionnel: toux, ronflements, dysphonie, dyspnée.

Affections gastro-intestinales:

Occasionnel: diarrhées, nausées.

Affections hépato-biliaire:

Occasionnel: perturbations pathologiques des taux hépatiques (p.ex. aspartate aminotransférase).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquent: acné.

Occasionnel: sécheresse cutanée, érythème, exanthème (y compris exanthème papuleux), prurit, hyperhidrose, alopécie.

Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os:

Occasionnel: arthralgies, myalgies, crampes musculaires, raideur musculo-squelettique, claquage musculaire, augmentation du taux sérique de créatine phosphokinase.

Affections du rein et des voies urinaires:

Occasionnel: jet urinaire réduit, nycturie, dysurie, rétention urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein:

Fréquent: douleurs mammaires, augmentation du taux d'APS, palpation anormale de la prostate (p.ex. durcissement), hyperplasie prostatique bénigne.

Occasionnel: prostatite, douleurs testiculaires, durcissement du tissu mammaire, gynécomastie (persistante dans certains cas), taux élevés d'estradiol.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquent: réactions au site d'injection (rougeur, hématome, prurit, douleurs).

Occasionnel: fatigue, asthénie, œdèmes, transpiration nocturne.

Effets de classe des préparations de testostérone

Sous le traitement par d'autres préparations à base de testostérone, les effets indésirables suivants ont également été rapportés: nervosité, hostilité, apnée du sommeil, diverses réactions cutanées y compris séborrhée, hypertrichose, érections plus fréquentes, priapisme (cf. «Mises en garde et précautions») ainsi que très rarement ictère.

Des doses élevées de testostérone provoquent souvent une perturbation ou une réduction réversible de la spermatogenèse, ce qui se traduit par une diminution du volume testiculaire.

Bien que ces effets indésirables n'aient pas été rapportés dans des études cliniques menées avec Nebido, la survenue de ces effets ne peut être exclue.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, les phénomènes énumérés sous «Effets indésirables» peuvent s'exacerber.

En cas de surdosage abusif de stéroïdes anabolisants androgènes, on a, entre autre, aussi signalé des événements thromboemboliques veineux et artériels, des événements indésirables cardiaques graves (parfois létaux) et des lésions hépatiques (jusqu'à l'l'insuffisance hépatique). Des troubles psychiatriques (y compris des changements psychotiques) ont également été observées plus fréquemment.

En cas de surdosage, aucune mesure thérapeutique particulière n'est nécessaire sauf une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. Il n'existe aucun antidote spécifique.

Propriétés/Effets

Code ATC

G03BA03

Mécanisme d'action

L'undécanoate de testostérone est un ester de la testostérone (androgène naturel). La forme active, la testostérone, provient du clivage de la chaîne latérale.

La testostérone est l'androgène mâle le plus important. La plus grande partie est synthétisée par les testicules et une petite partie par les glandes cortico-surrénales.

La testostérone est responsable du développement normal des caractères sexuels masculins pendant la phase fœtale, la petite enfance et la puberté et influence plus tard le phénotype mâle et les fonctions androgéno-dépendantes (comme la spermatogenèse et les glandes sexuelles accessoires). Elle agit également sur la peau, les muscles, le squelette, les reins, le foie, la moelle osseuse et le SNC.

Selon l'organe, le spectre des effets de la testostérone est avant tout androgénique (p.ex. au niveau de la prostate, la vésicule séminale, l'épididyme) ou induit l'anabolisme des protéines (p.ex. au niveau des muscles, des os, de l'hématopoïèse, des reins, du foie).

L'effet de la testostérone sur certains organes repose sur sa transformation périphérique en œstradiol, qui se lie aux récepteurs à l'œstrogène dans le noyau des cellules (p.ex. au niveau de l'hypophyse, des tissus adipeux, du cerveau, des os et des cellules de Leydig).

Une sécrétion insuffisante de testostérone conduit chez l'homme à un hypogonadisme, caractérisé par des concentrations sériques de testostérone basses. Les symptômes associés sont, entre autres: caractères sexuels secondaires absents ou incomplets ou régression de ceux-ci, libido réduite, impuissance, fatigue, humeurs dépressives, risque accru d'ostéoporose, augmentation du tissu viscéral ainsi que diminution de la masse corporelle non adipeuse et de la force musculaire. Le recours à une administration d'androgènes augmente alors la concentration sérique de testostérone et améliore ainsi les symptômes.

Chez les patients hypogonadiques, les androgènes conduisent à une réduction de la masse adipeuse du corps, augmentent la masse corporelle non-adipeuse ainsi que la force musculaire et préviennent la perte de masse osseuse. Ils peuvent également améliorer la fonction sexuelle chez ces patients et jouer un rôle psychotrope positif en maintenant la qualité de l'humeur du patient.

Pharmacodynamique

Cf. «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Cf. «Mécanisme d'action».

Pharmacocinétique

Absorption

Nebido est une préparation à libération prolongée d'undécanoate de testostérone administré par voie intramusculaire et échappe ainsi à l'effet de premier passage dans le foie. Après l'injection intramusculaire d'undécanoate de testostérone (en solution huileuse), une libération lente et complète a lieu. Puis, la substance est presque totalement transformée par les estérases sériques en testostérone et acide undécanoïque. La concentration de testostérone sérique peut se trouver augmentée au-delà des valeurs de base un jour seulement après l'injection. Après administration unique de 1000 mg d'undécanoate de testostérone aux patients hypogonadiques, les concentrations maximales moyennes de testostérone ont été de 24 et 45 nmol/l après 7 et 14 jours respectivement.

Distribution

Une liaison d'environ 98% de la testostérone circulante à la globuline de liaison des hormones sexuelles [SHBG] et à l'albumine a été notée. Seule la fraction libre de la testostérone est considérée comme biologiquement active. Après perfusion intraveineuse de testostérone, un volume de distribution apparent d'environ 1,0 l/kg a été mesuré chez les sujets mâles âgés.

Métabolisme

La testostérone provenant de l'hydrolyse estérasique d'undécanoate de testostérone subit un métabolisme hépatique et extrahépatique prononcé et elle est métabolisée et éliminée comme la testostérone endogène. L'acide undécanoïque est métabolisé par β-oxydation comme les autres acides carboxyliques aliphatiques.

Élimination

Après administration de testostérone radioactive, environ 90% de la radioactivité a été mesurée dans les conjugués d'acide glucuronique ou d'acide sulfurique présents dans les urines et 6% dans les fèces. Des androstérones et de l'étiocholanolone sont également apparues dans les urines. La demi-vie est d'environ 53 jours. La testostérone subit une circulation entéro-hépatique.

Comportement à l'état d'équilibre

Un état d'équilibre a été atteint entre la 3^e et la 5^e injection intramusculaire d'undécanoate de testostérone (1000 mg par injection, intervalle de 10 semaines entre les injections) chez les patients hypogonadiques. Les valeurs moyennes des C_max et C_min de la testostérone mesurées à l'état d'équilibre ont été de 42 et 17 nmol/l environ. Les concentrations sériques maximales de testostérone ont diminué par la suite selon une demi-vie d'environ 90 jours, ce qui correspond au taux de libération à partir de la réserve médicamenteuse.

Données précliniques

Un nombre limité d'études portant sur la toxicité spécifique de l'undécanoate de testostérone a été entrepris. La testostérone étant cependant la substance biologiquement active provenant de l'hydrolyse de l'undécanoate de testostérone, l'évaluation se base également sur les résultats d'études menées avec la testostérone libre ou ses esters. La toxicité aiguë et chronique est donc faible.

Potentiel mutagène et cancérogène

Les études in vitro et in vivo menées avec l'undécanoate de testostérone et la testostérone n'ont pas permis de mettre en évidence un effet mutagène. La testostérone et ses esters favorisent le développement de tumeurs hormono-dépendantes chez les rongeurs. De manière générale, il convient de considérer que les hormones sexuelles accélèrent le développement de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

Toxicité sur la reproduction

Les études de fertilité sur les rongeurs et les primates ont montré que les traitements avec la testostérone influencent la fertilité en réprimant la spermatogenèse de manière dose-dépendante.

De plus, aucun effet tératogène ou létal pour les embryons n'a été observé sur les descendants des rats mâles traités par la testostérone. L'administration de Nebido peut, à certains stades de développement, entraîner une virilisation des embryons femelles. Aucun autre signe d'atteinte du développement des organes n'a pu être mis en évidence lors des études d'embryo-toxicologie et de tératogénicité.

Tolérance locale

En ce qui concerne la tolérance locale, aucune augmentation de l'effet irritant local dû au solvant seul n'a pu être mise en évidence lors des tests sur animaux. Le solvant de Nebido est présent depuis de nombreuses années au niveau de multiples formulations destinées à une utilisation chez l'homme. Jusqu'à aujourd'hui, aucun effet d'irritation locale parlant en défaveur de son emploi, n'a été observé.

Remarques particulières

Incompatibilités

Étant donné qu'aucune étude évaluant la compatibilité n'a été entreprise, Nebido ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date limite indiquée sur le récipient par «EXP».

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas stocker à des températures supérieures à 30 °C. Ne pas congeler.

Remarques concernant la manipulation

Le flacon est conçu pour un usage unique. Le contenu d'un flacon doit être injecté par voie intramusculaire immédiatement après été prélevé dans une seringue. Après avoir enlevé la capsule en plastique, il ne faut pas enlever l'anneau métallique ou la capsule scellant le flacon.

Numéro d’autorisation

56813 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.