Advagraf Ret Kaps 3 mg 50 pcs

Qu'est-ce que l'ADVAGRAF et quand doit-il être utilisé?

Advagraf appartient une classe de médicaments appelés immunosuppresseurs.

Après votre transplantation d'organe (foie, rein), votre système immunitaire va essayer de rejeter le nouvel organe. Advagraf est utilisé pour supprimer la réponse immunitaire en permettant à votre corps d'accepter l'organe transplanté.

Il empêche le système immunitaire de votre corps de rejeter le foie ou le rein nouvellement transplanté.

Advagraf est souvent utilisé en association avec d'autres médicaments qui inhibent également le système immunitaire.

Ce médicament vous est personnellement destiné; il ne peut être prescrit que par un médecin. Ne le donnez à personne d'autre que vous-même.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Pendant que vous prenez Advagraf, il se peut que votre médecin souhaite pratiquer occasionnellement différentes analyses (notamment des analyses de sang, d'urine, des examens de la fonction cardiaque, des bilans visuels et neurologiques). Cela est tout à fait normal et pourra l'aider à déterminer quelle est la posologie la plus appropriée d'Advagraf pour vous.

Advagraf par son mode d'action, diminue la résistance du corps aux infections; il est donc important d'éviter les risques de contamination et de signaler au médecin traitant

tout symptôme infectieux comme des rhumes, maux de gorge, blessures suppurantes, etc.

• Si vous avez des problèmes de foie ou si vous avez eu une maladie qui a pu affecter votre foie, veuillez le signaler à votre médecin, car cela peut avoir un effet sur la posologie d'Advagraf que vous prenez.
• Si vous avez des diarrhées depuis plus d'un jour, veuillez le signaler à votre médecin, car il peut être nécessaire d'adapter la posologie d'Advagraf que vous prenez.

Veuillez vérifier que vous recevez toujours le même médicament tacrolimus (substance active) contre votre ordonnance, à moins que votre médecin spécialiste n'ait expressément accepté la substitution du médicament tacrolimus. Le médicament actuel doit être pris une fois par jour. Si vous recevez un médicament dont l'apparence ou le nom diffère de celui qui est habituellement utilisé, ou si les instructions de dosage sont modifiées, veuillez en parler dès que possible avec votre médecin traitant ou votre pharmacien/ne pour vous assurer que vous avez reçu le bon médicament. Un changement entre les différents médicaments tacrolimus est dangereux et peut entraîner un rejet de la greffe. L'apport de changements aux médicaments tacrolimus ou aux instructions de dosage ne doit être effectué que sous le contrôle étroit d'un médecin expérimenté en matière de transplantation.

Quand ADVAGRAF ne doit-il pas être pris/utilisé?

Si vous êtes allergique à la substance active d'Advagraf, le tacrolimus, ou à l'un des autres composants de sa gélule ou à des antibiotiques de la famille des macrolides (érythromycine, oléandomycine, spiramycine, clarithromycine, etc.), vous ne devez pas prendre Advagraf.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation d'ADVAGRAF?

Les concentrations sanguines d'Advagraf peuvent être modifiées par les autres médicaments que vous prenez et Advagraf peut modifier les concentrations sanguines de ces autres médicaments. Un effet sur le taux de Advagraf dans le sang est possible très peu de temps après le début de l'utilisation d'un autre médicament. C'est pourquoi un contrôle fréquent et continu de votre taux de Advagraf dans le sang peut être nécessaire et la posologie de Advagraf doit alors éventuellement être interrompue, augmentée ou diminuée.

C'est pourquoi il faut en parler à votre médecin ou à votre pharmacien, si vous prenez ou avez pris récemment:

• un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance
• un produit de phytothérapie (à base de plantes)

Vous devez également informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou si vous avez pris récemment des médicaments contenant les substances actives ci-dessous:

• des médicaments antifongiques (p.ex. kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, clotrimazole, isavuconazole), et antibiotiques (p.ex. rifabutine), en particulier les antibiotiques appelés macrolides (p.ex. érythromycine, rifampicine, clarithromycine, josamycine); ces médicaments sont utilisés pour traiter des infections.
• le létermovir, un médicament antiviral utilisé pour traiter les infections par CMV
• des inhibiteurs de la protéase du VIH, par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir, le renforçateur d'action cobicistat et des comprimés d'association utilisés pour traiter les infections au VIH.
• des inhibiteurs de la protéase du VHC (p.ex. télaprévir, bocéprévir, et l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir), utilisés pour traiter les infections à hépatite C
• le nilotinib et l'imatinib, qui est utilisé pour traiter certains cancers
• l'acide mycophénolique, utilisé pour inhiber le système immunitaire afin de prévenir le rejet de greffe
• l'oméprazole, le lansoprazole ou la cimétidine, utilisés pour prévenir ou traiter les ulcères d'estomac.
• le métoclopramide, utilisé pour traiter les nausées et les vomissements.
• le cisapride ou l'hydroxyde de magnésium - aluminium, utilisés pour traiter les brûlures d'estomac.
• la pilule contraceptive ou d'autres traitements hormonaux avec de l'éthinyloestradiol, des traitements hormonaux avec du danazol.
• la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem et le vérapamil ou d'autres médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou les troubles cardiaques.
• les anti-arythmiques (amiodarone) utilisés pour contrôler l'arythmie (battements irréguliers du cœur)
• les médicaments appelés «statines» utilisés pour traiter les taux élevés de cholestérol et de triglycérides.
• la phénytoïne ou le phénobarbital utilisés pour traiter l'épilepsie.
• la prednisolone et la méthylprednisolone, appartenant à la classe des corticoïdes.
• la néfazodone, utilisée pour traiter la dépression.
• des préparations (chinoises) à base de plantes, contenant des extraits de Schisandra sphenanthera (également connu sous le nom de magnolia à grandes fleurs (en anglais, southern magnolia vine) ou baie aux cinq saveurs (en anglais, southern five-flavour-berry)).
• des préparations à base de plantes, contenant du millepertuis perforé (Hypericum perforatum).
• les anticoagulants et les antidiabétiques oraux.
• les médicaments contre les inflammations comme l'ibuprofène, le diclofénac (AINS).

Informez votre médecin si vous êtes traité(e) avec un médicament contre l'hépatite C. Le traitement médicamenteux de l'hépatite C peut altérer votre fonction hépatique et influencer les taux sanguins de tacrolimus. Votre médecin devra éventuellement surveiller de près les niveaux sanguins de tacrolimus et ajuster votre dose de Advagraf en fonction du besoin après avoir commencé le traitement de l'hépatite C.

Advagraf ne doit pas être administré avec de la ciclosporine. La prudence est de mise lors de l'administration de tacrolimus à des patients à la suite d'un traitement par ciclosporine.

Il est également recommandé d'être prudent si vous-même ou un membre de votre famille présentez des antécédents de maladies cardiovasculaires (syndrome du QT long, insuffisance cardiaque ou troubles du rythme cardiaque).

Enfants et adolescents: L'utilisation et la sécurité d'Advagraf chez les enfants et les adolescents n'ont pas été démontrées à ce jour. Advagraf n'est donc pas recommandé chez les enfants et les adolescents.

Votre médecin doit également savoir si, vous prenez: des suppléments de potassium ou des diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone), certains antalgiques (appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS, par exemple l'ibuprofène), des anticoagulants ou des médicaments oraux pour le diabète, l'antifongique amphotéricine B, les antiviraux aciclovir et ganciclovir, ou des antibiotiques comme les aminoglycosides, le co-trimoxazole et la vancomycine, pendant votre traitement avec Advagraf.

Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse pendant le traitement avec Advagraf.

Si vous devez vous faire vacciner, veuillez en informer auparavant votre médecin, d'une part parce que la vaccination peut être moins efficace et que, d'autre part, il faut éviter les vaccins vivants atténués. Il vous conseillera sur la conduite à tenir.

• Limitez votre exposition au soleil et aux rayons UV pendant que vous prenez Advagraf en portant des vêtements protecteurs appropriés et en utilisant un écran solaire à fort indice de protection. Ceci est dû au risque potentiel de développement de transformations cutanées malignes avec les traitements immunosuppresseurs.

Informez immédiatement votre médecin si vous rencontrez l'un des problèmes suivants lors de la prise d'Advagraf: problèmes de vision, tels qu'une vision floue, des modifications de la vision des couleurs, des difficultés à reconnaître des détails ou des limitations du champ de vision.

Si vous vous sentez somnolent ou si vous avez des étourdissements, ou si vous éprouvez de la difficulté à voir clairement en prenant Advagraf, abstenez-vous de conduire ou d'utiliser des machines dangereuses tant que ces symptômes n'ont pas disparu. Ces effets peuvent être majorés si Advagraf est administré en association avec de l'alcool.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!)

Des cas de perforations gastro-intestinales potentiellement fatales ont été rapportés dans le cas de traitement par Advagraf. Elles se manifestent par des symptômes typiques tels que des maux de ventre violents, des nausées et des vomissements. Si vous constatez de tels symptômes, veuillez en informer immédiatement votre médecin. Pour tous les cas examinés, ces perforations pouvaient avoir une autre origine que le seul traitement par Advagraf, par exemple être liées à des complications lors d'une intervention chirurgicale (greffe), à des infections, à la présence de diverticules (excroissances en forme de poches) ou de néoplasmes malins (tumeurs).

ADVAGRAF peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Si vous envisagez une grossesse ou si vous pensez être enceinte, vous ne devez prendre Advagraf que sur indication expresse de votre médecin.

Advagraf est excrété dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas allaiter pendant que vous prenez Advagraf.

Comment utiliser ADVAGRAF?

Respecter toujours la posologie d'Advagraf indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose initiale pour prévenir le rejet de votre organe transplanté sera déterminée par votre médecin et calculée en fonction de votre poids corporel.

Les premières doses journalières immédiatement après la transplantation sont généralement de 0,10 - 0,30 mg par kg de poids corporel par jour en fonction de l'organe transplanté.

Votre posologie dépend de votre état général et des autres médicaments immunosuppresseurs que vous prenez. Suite à l'initiation de votre traitement avec Advagraf, des analyses de sang seront effectuées fréquemment par votre médecin afin de définir la dose correcte. Ensuite, votre médecin demandera des analyses de sang régulières pour déterminer la dose correcte et adapter la posologie périodiquement. En général, votre médecin diminuera la dose d'Advagraf lorsque votre état sera stabilisé. Il vous expliquera avec précision combien de gélules vous devez prendre et à quelle fréquence.

Advagraf doit être pris une fois par jour le matin. En général, Advagraf doit être pris à jeun (l'estomac vide) ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas. Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau.

Ne pas avaler le dessicant contenu dans l'enveloppe de protection en aluminium contenant les gélules.

Ne prenez pas plus que la dose recommandée par votre médecin. Il est très important de suivre exactement ses instructions.

Si vous arrêtez de prendre Advagraf

L'arrêt du traitement par Advagraf peut augmenter le risque de rejet de votre organe transplanté. N'arrêtez pas le traitement, sauf si votre médecin vous le dit.

Si accidentellement vous avalez trop de gélules

Appelez aussitôt votre médecin ou le centre d'urgence de l'hôpital le plus proche.

Si vous avez oublié de prendre Advagraf

Si vous avez oublié de prendre vos gélules d'Advagraf le matin, prenez-les le plus tôt possible le même jour. Ne prenez pas de dose double le matin suivant.

Ne changez pas le dosage prescrit de votre propre chef. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires ADVAGRAF peut-il provoquer?

Des effets sévères peuvent apparaître, y compris des réactions allergiques et anaphylactiques. Des tumeurs bénignes et malignes, résultant de l'immunosuppression, ont été observées.

Certains cas d'érythroblastopénie ou Pure Red Cell Aplasia (réduction très sévère du nombre de globules rouges), d'agranulocytose (réduction sévère du nombre de globules blancs), d'anémie hémolytique (diminution du nombre de globules rouges liée à une destruction anormale de ces cellules), de neutropénie fébrile (diminution du nombre de globules blancs accompagnée de fièvre) et de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES) (symptômes tels que maux de tête, altération de l'état mental, convulsions et troubles visuels) ont été rapportés.

La prise d'Advagraf peut provoquer les effets secondaires suivants:

Infections

Advagraf diminue les mécanismes de défense de votre organisme afin d'empêcher le rejet de l'organe transplanté. Par conséquent, votre organisme ne sera pas aussi efficace que d'habitude pour lutter contre les infections. Vous pourrez donc être plus sensible aux

infections que d'habitude pendant que vous prenez Advagraf. Des infections (virales, bactériennes, fongiques ou autres) locales ou généralisées peuvent se développer.

Affections du sang et de la lymphe

Fréquents: réduction du nombre de cellules sanguines (plaquettes, globules rouges ou blancs), augmentation du nombre de globules blancs, modification de la coagulation et du nombre de globules rouges.

Rares: diminution du nombre de toutes les cellules sanguines, légers saignements sous la peau dus à des caillots sanguins.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions allergiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hyperglycémie (augmentation du sucre dans le sang), diabète sucré, augmentation du potassium dans le sang.

Fréquents: diminution du magnésium, phosphate, potassium, calcium et sodium sanguins, surcharge hydrique, augmentation de l'acide urique ou des lipides sanguins, diminution de l'appétit, augmentation de l'acidité sanguine.

Occasionnels: déshydratation, diminution des protéines sanguines, diminution du sucre dans le sang, perte de poids, augmentation de phosphates dans le sang.

Très rare: augmentation du tissu adipeux.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie.

Fréquents: symptômes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, changements d'humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux.

Occasionnels: autres troubles psychotiques.

Affections du système nerveux

Très fréquents: tremblements, maux de tête.

Fréquents: convulsions, troubles de la conscience, fourmillements et engourdissement des mains et des pieds, vertiges, difficulté à écrire, troubles du système nerveux.

Occasionnels: coma, hémorragie cérébrale, paralysie, troubles et accident vasculaire cérébral, troubles de l'élocution et de la parole, troubles de la mémoire.

Rares: augmentation de raideur musculaire.

Très rare: faiblesse musculaire.

Affections oculaires

Fréquents: vision trouble, augmentation de la sensibilité à la lumière.

Occasionnels: opacité du cristallin.

Rares: cécité.

Affections de l'audition

Fréquent: bourdonnement d'oreilles.

Occasionnel: diminution de l'audition.

Rare: surdité.

Affections cardiaques

Fréquents: diminution du flux sanguin dans les vaisseaux cardiaques, augmentation de la fréquence cardiaque (battements de cœur accélérés).

Occasionnels: arythmie (battements irréguliers du cœur), arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque (c.-à-d. diminution du fonctionnement du cœur), affections du muscle cardiaque, hypertrophie cardiaque (augmentation du volume du cœur), palpitations (battements cardiaques accélérés), électrocardiogramme anormal, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, état de choc, infarctus cardiaque.

Rare: accumulation de fluides autour du cœur.

Très rares: anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à l'ECG, torsades de pointes (tachycardie).

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension.

Fréquents: saignements, obstruction partielle ou complète de vaisseaux sanguins, hypotension.

Occasionnels: caillot de sang dans une veine d'un membre.

Affections des voies respiratoires

Fréquents: essoufflement, modification du tissu pulmonaire, accumulation de liquides autour des poumons, inflammation du pharynx, toux, congestion nasale.

Occasionnels: difficultés à respirer, asthme, infiltrations pulmonaires (liquide dans les poumons).

Rare: difficultés respiratoires aiguës.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée, nausées.

Fréquents: inflammations ou ulcères provoquant des douleurs abdominales ou des diarrhées, saignements dans l'estomac, ulcération et perforation des voies digestives (de l'estomac ou des intestins), inflammations ou ulcères buccaux, accumulation de liquides dans l'abdomen, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, indigestion, constipation, flatulence (gaz), ballonnement, selles molles.

Occasionnels: occlusion intestinale, inflammation du pancréas, augmentation du taux de l'enzyme amylase dans le sang, reflux du contenu de l'estomac dans la gorge, vidange gastrique retardée.

Rare: formation d'un kyste dans le pancréas subileus (avec obstruction intestinale).

Affections du foie et de la vésicule biliaire

Fréquents: anomalies des enzymes hépatiques et du fonctionnement du foie, coloration jaune de la peau due à des troubles hépatiques (jaunisse), altérations du tissu hépatique et inflammation du foie.

Rares: troubles de la circulation sanguine dans le foie.

Très rares: insuffisance hépatique, rétrécissement des canaux biliaires.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: démangeaisons, éruptions, perte de cheveu, acné, transpiration excessive.

Occasionnels: dermatite, sensation de brûlure au soleil.

Rares: maladie grave avec formation de vésicules sur la peau, dans la bouche, au niveau des yeux et des organes génitaux.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs dans les articulations, les membres ou le dos, crampes musculaires.

Occasionnels: troubles articulaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: anomalies de la fonction rénale.

Fréquents: émission réduite d'urine, insuffisance de la fonction rénale, gêne ou douleur à la miction.

Occasionnels: incapacité d'uriner, règles douloureuses et pertes menstruelles anormales, néphropathie toxique (trouble rénal dû au médicament).

Très rare: miction douloureuse avec du sang dans les urines.

Troubles généraux

Fréquents: faiblesse générale, fièvre, accumulation de liquide dans le corps, douleur et sensation d'inconfort, perception altérée de la température corporelle, prise de poids.

Occasionnels: défaillance de certains organes, symptômes grippaux, sensibilité augmentée à la chaleur et au froid, sensation d'oppression dans la poitrine, sensation d'énervement, impression de ne pas être dans son état normal. Augmentation de l'enzyme lactate déshydrogénase dans le sang, perte de poids.

Rares: sensation de soif, diminution de la mobilité, ulcères, oppression thoracique (sensation de poids sur le thorax).

Très rare: augmentation du tissu adipeux.

Lésions et complications

Fréquent: Fonctionnement insuffisant de l'organe transplanté.

Si vous ne vous sentez pas bien ou si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

À quoi faut-il encore faire attention?

Advagraf ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Cette date d'expiration est également imprimée sur la protection en aluminium et sur le blister. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Ne sortir les gélules de la plaquette thermoformée qu'au moment de les avaler. Les gélules doivent être utilisées dans les 12 mois qui suivent l'ouverture de la protection en aluminium.

Remarques particulières concernant le stockage

À conserver à l'abri de l'humidité, à température ambiante (15-25 °C.) et hors de la portée des enfants.

Remarque concernant la manipulation

Pendant la préparation, évitez l'inhalation ou le contact direct de parties du corps tels que la peau ou les yeux avec la poudre ou les granulés contenus dans le produit à base de tacrolimus. En cas de contact, lavez la peau ou rincez les yeux.

Autres remarques

Si votre médecin décide d'arrêter votre traitement, veuillez apporter à votre pharmacien les gélules d'Advagraf qui vous restent.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient ADVAGRAF?

Advagraf est disponible en gélules à libération prolongée de 4 dosages différents.

Principes actifs

Advagraf 0,5 mg, gélules orange-jaune

Principe actif: 0,5 mg de tacrolimus.

Advagraf 1 mg, gélules orange-blanc

Principe actif: 1 mg de tacrolimus.

Advagraf 3 mg, gélules orange-orange

Principe actif: 3 mg de tacrolimus.

Advagraf 5 mg, gélules orange-gris-rouge

Principe actif: 5 mg de tacrolimus.

Excipients

Pour les 4 dosages: hypromellose, éthylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge.

Les gélules de gélatine à libération prolongée contiennent une poudre blanche et portent les inscriptions «0,5 mg» ou «1 mg» ou «3 mg» ou «5 mg» sur la coiffe de la gélule et portent respectivement «✶647», «✶677», «✶637» et «✶687» sur le corps orange de la gélule.

Numéro d'autorisation

58809 (Swissmedic)

Où obtenez-vous ADVAGRAF? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale, non renouvelable.

Présentation:

50 gélules à libération prolongée à 0,5 mg.

50 gélules à libération prolongée à 1 mg.

50 gélules à libération prolongée à 3 mg.

50 gélules à libération prolongée à 5 mg.

Titulaire de l'autorisation

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Advagraf e quando si usa?

Advagraf appartiene alla classe farmaceutica dei cosiddetti immunosoppressori.

In seguito al trapianto d'organo (p. es. del fegato o del rene), il sistema immunitario del suo corpo cercherà di rigettare il nuovo organo. Advagraf è utilizzato per controllare la riposta immunitaria del suo corpo mettendo quest'ultimo in condizione di accettare l'organo trapiantato.

Esso ostacola il sistema immunitario del suo organismo nel rigettare il fegato o il rene appena trapiantato.

Advagraf viene spesso impiegato insieme ad altri medicamenti, anch'essi inibitori del sistema immunitario.

Questo medicamento è destinato soltanto a lei personalmente e deve essere prescritto esclusivamente da un medico. Non ceda il medicamento a nessun'altra persona.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Durante la terapia con Advagraf, il suo medico probabilmente vorrà far eseguire occasionalmente alcuni accertamenti (in particolare esami del sangue e delle urine, esame della funzione cardiaca, test della vista e test neurologici). Questa procedura rientra assolutamente nella norma e lo aiuta a determinare la dose di Advagraf per lei più adatta.

A causa della sua modalità d'azione, Advagraf riduce la resistenza dell'organismo verso le infezioni. Pertanto, lei dovrà evitare qualsiasi rischio di contagio e segnalare al suo medico curante ogni segno di infezione quale rinite, mal di gola, ferite purulente, ecc.

• Informi il suo medico se ha problemi al fegato o se ha avuto in passato una malattia che ha danneggiato il fegato, poiché ciò potrebbe condizionare il dosaggio di Advagraf.
• La preghiamo di informare il suo medico se presenta diarrea da più di un giorno, perché in questo caso, la sua dose di Advagraf forse dovrà essere adeguata.

Quando presenta la sua ricetta, si assicuri di ricevere sempre lo stesso medicamento a base di tacrolimus (principio attivo), a meno che il suo specialista non abbia espressamente approvato un cambio del medicamento a base di tacrolimus. Il medicamento in suo possesso deve essere assunto una volta al giorno. Se l'aspetto o la denominazione del medicamento da lei ricevuto sono diversi dal solito o le indicazioni di dosaggio differenti, consulti il prima possibile il suo medico curante o farmacista per assicurarsi di avere ricevuto il medicamento corretto. Il passaggio da un medicamento a base di tacrolimus a un altro è pericoloso e può causare il rigetto dell'organo trapiantato. La sostituzione del medicamento a base di tacrolimus o del suo dosaggio deve avvenire esclusivamente sotto stretto controllo di un medico esperto di trapianti.

Quando non si può assumere Advagraf?

Se è allergico a tacrolimus, il principio attivo di Advagraf, o verso uno degli altri componenti della capsula oppure verso antibiotici del gruppo dei macrolidi (eritromicina, oleandomicina, spiramicina, claritromicina, ecc.), non deve assumere Advagraf.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Advagraf?

La concentrazione di Advagraf nel sangue può essere influenzata da altri medicamenti, e viceversa Advagraf può modificare la concentrazione ematica di altri medicamenti. Pochissimo tempo dopo l'inizio dell'utilizzo di un altro medicamento è possibile che i livelli di Advagraf nel sangue cambino. Per questo motivo può essere necessario un monitoraggio frequente e continuo dei livelli di Advagraf nel sangue e in questo caso, potrebbe rendersi necessario interrompere, aumentare o ridurre la dose di Advagraf.

Pertanto, dovrà parlare con il suo medico o con il suo farmacista se attualmente o in precedenza avesse assunto:

• un altro medicamento, compresi quelli acquistati senza prescrizione
• un fitoterapico (medicamento vegetale).

Dovrà altresì informare il suo medico o il suo farmacista, se assume o ha assunto recentemente dei medicamenti contenenti i seguenti principi attivi:

• antimicotici (p. es. chetoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo, clotrimazolo, isavuconazolo) e antibiotici (p. es. rifabutina), in particolare i cosiddetti antibiotici macrolidi (p. es. eritromicina, rifampicina, claritromicina, josamicina). Questi medicamenti vengono impiegati per il trattamento di infezioni.
• letermovir, un agente virostatico impiegato per il trattamento delle infezioni da CMV.
• inibitori della proteasi HIV, p. es. ritonavir, nelfinavir, saquinavir, il potenziatore di azione cobicistat e combinazioni di compresse, impiegati per il trattamento delle infezioni da HIV.
• inibitori delle proteasi HCV (p. es. telaprevir, boceprevir e la combinazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir) impiegati per il trattamento della epatite C
• nilotinib e imatinib, impiegati per il trattamento di determinate malattie tumorali
• acido micofenolico, utilizzato come immunosoppressore per prevenire un rigetto dell'organo trapiantato
• omeprazolo, lansoprazolo o cimetidina, utilizzati per la prevenzione e la terapia delle ulcere gastriche.
• metoclopramide per il trattamento della nausea e del vomito.
• cisapride o magnesio alluminio idrossido, per la terapia della pirosi.
• la pillola contraccettiva o altri medicamenti ormonali contenenti etinilestradiolo, trattamenti ormonali con danazolo.
• nifedipina, nicardipina, diltiazem e verapamil o altri medicamenti impiegati nella terapia dell'ipertensione arteriosa o di disturbi cardiaci.
• farmaci antiaritmici (amiodarone) usato per controllare le aritmie (battito cardiaco irregolare)
• medicamenti utilizzati per la terapia dei livelli elevati del colesterolo e dei trigliceridi, le cosiddette «statine».
• fenitoina o fenobarbital, impiegati nella terapia dell'epilessia.
• prednisolone e metilprednisolone, facenti parte dei corticosteroidi.
• nefazodone, utilizzato nel trattamento delle depressioni.
• preparati a base di erbe (cinesi) contenenti estratti di Schisandra sphenanthera (nota anche come «vite di magnolia del sud», in inglese southern magnolia vine, o come «bacca del sud dai cinque aromi», in inglese southern five-flavour-berry).
• preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
• inibitori della coagulazione e antidiabetici orali.
• antinfiammatori quali l'ibuprofene o il diclofenac (FANS).

Informi il Suo medico se è stato/a trattato/a con un medicamento contro l'epatite C. I trattamenti farmacologici per l'epatite C possono alterare la funzione del fegato e causare possibili variazioni dei livelli di tacrolimus nel sangue. È possibile che il medico debba monitorare strettamente i livelli di tacrolimus nel sangue e adeguare se necessario la dose di Advagraf dopo l'inizio del trattamento dell'epatite C.

Advagraf non deve essere somministrato insieme alla ciclosporina. Bisogna essere prudenti nei pazienti ai quali viene somministrato il tacrolimus in associazione con un trattamento a base di ciclosporina.

Bisogna inoltre essere prudenti se il paziente o i suoi familiari hanno precedenti di malattie cardiache (sindrome del QT lungo, insufficienza cardiaca o aritmia).

Bambini e adolescenti: l'uso e la sicurezza di Advagraf nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Pertanto, Advagraf non è raccomandato per bambini e adolescenti.

Il suo medico deve anche essere informato se durante il trattamento con Advagraf lei assume integratori alimentari contenenti potassio, o diuretici risparmiatori di potassio, (p. es. amiloride, triamterene o spironolattone), determinati analgesici (cosiddetti antinfiammatori non steroidei (FANS) come p. es. l'ibuprofene), anticoagulanti o medicamenti orali per la terapia del diabete mellito, l'antimicotico amfotericina B o i virustatici aciclovir e ganciclovir o antibiotici quali gli aminoglicosidi, il cotrimoxazolo e la vancomicina.

Eviti di assumere pompelmo o succo di pompelmo durante il trattamento con Advagraf.

Informi il suo medico prima di una vaccinazione eventualmente necessaria, perché da una parte, la vaccinazione potrebbe risultare meno efficace, e dall'altra occorre evitare vaccini vivi attenuati. Il suo medico le consiglierà come procedere ulteriormente.

• Si consiglia di limitare l'esposizione al sole o ai raggi UV (ultravioletti) durante l'assunzione di Advagraf, poiché gli immunosoppressori potrebbero aumentare il rischio di modificazioni maligne della pelle. Indossi un abbigliamento protettivo adatto e utilizzi dei prodotti protettivi contro il sole con un elevato fattore di protezione.

Informi immediatamente il suo medico se durante il trattamento con Advagraf dovesse avvertire quanto segue: problemi alla facoltà visiva, ad es. vista offuscata, modifiche della percezione cromatica, difficoltà a riconoscere i particolari o riduzioni del campo visivo.

Se dopo l'assunzione di Advagraf dovesse avvertire delle vertigini, sentirsi sonnolento o presentare visione sfocata, non dovrà condurre veicoli o manovrare macchine pericolose prima che questi sintomi non siano scomparsi. Questi effetti potrebbero essere rinforzati dal consumo di alcool durante la terapia con Advagraf.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Sono noti casi in cui durante il trattamento con Advagraf si sono verificate perforazioni nello stomaco o nell'intestino, con potenziali conseguenze letali. I sintomi tipici sono forti dolori addominali, nausea e vomito. Se si presentano i suddetti sintomi, informare immediatamente il proprio medico. Tutti i casi studiati potrebbero essere ascrivibili a cause diverse da Advagraf, ad es. complicazioni durante l'intervento chirurgico (trapianto) o causate da infezioni, diverticoli (formazioni sacciformi) o da proliferazione di tessuti maligni (tumore).

Si può usare Advagraf durante la gravidanza o l'allattamento?

Se ritiene di essere incinta o se sta pianificando una gravidanza, dovrà assumere Advagraf esclusivamente su esplicito ordine medico.

Advagraf passa nel latte materno. Pertanto, durante la terapia con Advagraf non deve allattare.

Come usare Advagraf?

Assuma Advagraf sempre seguendo scrupolosamente le istruzioni del suo medico. Se avesse dei dubbi, chieda al suo medico o al suo farmacista.

La dose iniziale per impedire il rigetto del suo organo trapiantato sarà stabilita dal suo medico, tenendo conto del suo peso corporeo.

La dose giornaliera iniziale appena dopo il trapianto sarà generalmente compresa tra i seguenti valori 0,10-0,30 mg per kg di peso al giorno in base all'organo trapiantato.

La dose di Advagraf dipende dalle sue condizioni generali e dalla tipologia degli altri immunosoppressori che le vengono somministrati contemporaneamente. Dopo l'inizio del suo trattamento con Advagraf, il suo medico farà effettuare frequenti esami del sangue al fine di poter stabilire la dose corretta di Advagraf. Perché stabilire la dose corretta e adeguarla di tanto in tanto, il suo medico dovrà in seguito far eseguire regolarmente degli esami del sangue.

Appena le sue condizioni si saranno stabilizzate, il suo medico, come avviene di solito, abbasserà la dose di Advagraf. Le dirà con precisione quante capsule dovrà assumere e per quante volte al giorno.

Advagraf va assunto una volta al giorno, al mattino. Si consiglia di assumere Advagraf a stomaco vuoto (a digiuno) e almeno 1 ora prima o 2-3 ore dopo il pasto, senza masticarlo, con un bicchiere d'acqua.

La sostanza essiccante contenuta nel sacchetto di protezione delle capsule non deve essere ingerita.

Non assuma mai una quantità maggiore della dose prescritta dal medico. È molto importante che segua scrupolosamente le sue istruzioni.

Se interrompe l'assunzione di Advagraf:

Al termine del trattamento con Advagraf, il rischio di rigetto del suo trapianto potrebbe aumentare. Il trattamento deve essere interrotto esclusivamente su istruzioni del medico.

Se dovesse aver assunto una dose maggiore di Advagraf di quanto dovuto:

Si metta immediatamente in contatto con il suo medico o con il dipartimento di emergenza dell'ospedale più vicino.

Se avesse dimenticato l'assunzione di Advagraf:

Se al mattino avesse dimenticato di assumere le capsule, lo faccia quanto prima possibile ancora nello stesso giorno. Non assuma il mattino successivo una dose doppia.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Advagraf?

Possono verificarsi gravi effetti collaterali, comprese reazioni allergiche e anafilattiche. Come conseguenza della immunosoppressione sono stati osservati tumori benigni e maligni.

Sono stati riferiti casi di aplasia specifica della serie rossa (una grave riduzione del numero di globuli rossi), agranulocitosi (una grave riduzione del numero di globuli bianchi), anemia emolitica (numero ridotto di globuli rossi a causa di una distruzione anomala dei globuli rossi), neutropenia febbrile (diminuzione del numero di globuli bianchi accompagnata da febbre) e sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (sintomi come mal di testa, sbalzi d'umore, crisi convulsive e disturbi visivi).

Advagraf può causare i seguenti effetti collaterali:

Infezioni

Advagraf indebolisce i meccanismi di difesa dell'organismo, per fare in modo che l'organo trapiantato non sia rigettato. Pertanto, l'organismo non è in grado di difendersi con la necessaria potenza dalle infezioni, come avviene abitualmente. Pertanto, durante il trattamento con Advagraf lei potrebbe presentare una maggiore sensibilità rispetto al solito nei confronti delle infezioni e quindi potrebbero presentarsi infezioni localizzate o generalizzate (virali, batteriche, da funghi o altre).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: riduzione del numero di corpuscoli nel sangue (piastrine, globuli rossi e bianchi), aumento del numero dei globuli bianchi, alterazioni della coagulazione del sangue e del numero dei globuli rossi.

Raro: riduzione del numero di tutti i corpuscoli del sangue, lievi emorragie sotto la pelle a causa di coaguli.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperglicemia (aumento di glucosio nel sangue), diabete mellito, aumento del potassio nel sangue.

Comune: riduzione del magnesio, fosfato, potassio, calcio e sodio nel sangue, sovraccarico di liquidi, aumento dell'urea e dei lipidi nel sangue, riduzione dell'appetito, acidosi metabolica.

Non comune: disidratazione, diminuzione delle proteine e del glucosio nel sangue, perdita di peso, aumento dei fosfati nel sangue.

Molto raro: aumento del tessuto adiposo.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia.

Comune: stati d'ansia, stato confusionale e disorientamento, depressione, disturbi dell'umore, incubi, allucinazioni, malattie mentali.

Non comune: altri disturbi psicotici.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: tremore, mal di testa.

Comune: accessi convulsivi, disturbi della coscienza, formicolio nelle mani e nei piedi, vertigini, disturbi nella scrittura, disturbi del sistema nervoso.

Non comune: coma, emorragie cerebrali, paralisi, disturbi del sistema nervoso centrale e ictus, disturbi del linguaggio e dell'articolazione, disturbi della memoria.

Raro: rigidità muscolare aggravata.

Molto raro: debolezza muscolare.

Patologie dell'occhio

Comune: visione sfocata, ipersensibilità alla luce.

Non comune: intorbidamento del corpo vitreo.

Raro: cecità.

Patologie dell'orecchio

Comune: ronzio auricolare.

Non comune: riduzione dell'udito.

Raro: sordità.

Patologie cardiache

Comune: riduzione del flusso sanguigno nei vasi cardiaci, frequenza cardiaca accelerata (battito cardiaco più veloce).

Non comune: aritmie (battito cardiaco irregolare), arresto cardiaco, insufficienza cardiaca (ridotta funzione del cuore), compromissione del muscolo cardiaco, ipertrofia cardiaca (aumento del volume del cuore), tachicardia (battito cardiaco accelerato), aspetti anomali nell'esame ECG, polso e frequenza cardiaca abnormi, stato di shock, infarto cardiaco.

Raro: raccolta di liquidi intorno al cuore.

Molto raro: ecocardiogramma anomalo, intervallo QT prolungato nell'ECG, torsione di punta (tachicardia).

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione arteriosa.

Comune: emorragie, ostruzione parziale o completa di un vaso sanguigno, pressione bassa.

Non comune: coagulo in una vena delle braccia o delle gambe.

Patologie delle vie respiratorie

Comune: affanno, alterazione del tessuto polmonare, raccolta di liquidi intorno ai polmoni, infiammazioni della gola, tosse, naso ostruito.

Non comune: respirazione difficoltosa, asma, infiltrati polmonari (liquidi nei polmoni).

Raro: sindrome acuta respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea, nausea.

Comune: infiammazioni o ulcere che determinano dolori gastrici o diarrea, emorragie gastriche, ulcere e perforazioni del tratto digestivo (stomaco o intestino), infiammazioni o ulcere nella bocca, raccolte liquide nell'addome, vomito, dolori gastrici o addominali, disturbi digestivi, stipsi, flatulenze, gonfiore, feci liquide.

Non comune: occlusione intestinale, infiammazione del pancreas, aumento dell'amilasi nel sangue, reflusso gastro-esofageo, ritardo dello svuotamento gastrico.

Raro: formazione di una cisti pancreatica, sub-ileo (con occlusione intestinale).

Patologie epatobiliari

Comune: enzimi epatici e funzione epatica abnormi, colorazione giallastra della pelle dovuta a disturbi epatici (ittero), alterazioni del tessuto epatico ed epatite.

Raro: disturbi circolatori epatici.

Molto raro: insufficienza epatica, restringimento del canale biliari.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, eczema, caduta dei capelli, acne, forte sudorazione.

Non comune: dermatite, sensazione di scottatura solare.

Raro: grave malattia con formazione di vesciche sulla pelle, in bocca, agli occhi e agli organi genitali.

Disturbi muscolari e articolari

Comune: dolori articolari, degli arti e del dorso, crampi muscolari.

Non comune: patologie articolari.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: funzione renale anomala.

Comune: ridotta escrezione urinaria, ridotta funzione renale, bruciore o dolore durante la minzione.

Non comune: ritenzione urinaria, dolori mestruali, ciclo mestruale irregolare, nefropatia tossica (nefropatia iatrogena).

Molto raro: minzione dolorosa con sangue nelle urine.

Patologie generali

Comune: debolezza generalizzata, febbre, accumulo di liquidi nell'organismo, dolori e malessere generale, alterata percezione della temperatura corporea, aumento del peso.

Non comune: insufficienza multipla d'organo, malattia simil-influenzale, sensazione eccessiva di caldo o di freddo, senso di oppressione nel torace, irritabilità, sensazione di non trovarsi in condizioni normali, aumento del lattato nel sangue, perdita di peso.

Raro: sete, riduzione della mobilità, oppressione toracica (sensazione di un peso sul petto).

Molto raro: aumento del tessuto adiposo.

Lesioni e complicazioni

Comune: disfunzione dell'organo trapiantato.

Se non si sente bene o se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Advagraf non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Termine di consumo dopo l'apertura

Questa data di scadenza è impressa anche sul sacchetto d'alluminio e sul blister. Se avesse dei dubbi, la preghiamo di rivolgersi al suo medico o al suo farmacista.

Le capsule vanno prelevate dal loro blister soltanto immediatamente prima dell'assunzione. Le capsule devono essere utilizzate entro 12 mesi dall'apertura del sacchetto di alluminio.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15-25 °C) e al riparo dall'umidità, fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la gestione sicura

Durante la preparazione evitare l'inalazione o il contatto diretto di parti del corpo come la pelle o gli occhi con la polvere o il granulato contenuti nei prodotti tacrolimus. In caso di contatto lavare la pelle o sciacquare gli occhi.

Ulteriori indicazioni

Quando il suo medico decide di interrompere il trattamento, la preghiamo di riconsegnare le capsule residue di Advagraf in farmacia.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Advagraf?

Advagraf capsule a rilascio ritardato è disponibile in 4 diversi dosaggi.

Principi attivi

Advagraf 0,5 mg, capsule di colore arancione - giallo

Principio attivo: 0,5 mg di tacrolimus.

Advagraf 1 mg, capsule di colore arancione - bianco

Principio attivo: 1 mg di tacrolimus.

Advagraf 3 mg, capsule di colore arancione - arancione

Principio attivo: 3 mg di tacrolimus.

Advagraf 5 mg, capsule di colore arancione – grigio - rosso

Principio attivo: 5 mg di tacrolimus.

Sostanze ausiliarie

Sostanze ausiliarie per tutti e quattro i dosaggi: Ipromellosa, etilcellulosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso.

Le capsule di gelatina a rilascio ritardato del principio attivo contengono una polvere bianca e recano la scritta «0,5 mg» o «1 mg» o «3 mg» o «5 mg» sulla parte superiore della capsula o, rispettivamente «✶647», «✶677», «✶637» e «✶687» sulla parte inferiore arancione della capsula.

Numero dell'omologazione

58809 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Advagraf? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

50 capsule a rilascio prolungato da 0,5 mg.

50 capsule a rilascio prolungato da 1 mg.

50 capsule a rilascio prolungato da 3 mg.

50 capsule a rilascio prolungato da 5 mg.

Titolare dell'omologazione

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Tacrolimus.

Hilfsstoffe

Hypromellose, Ethylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Retardkapseln zu 0,5 mg (hellgelbe/orange Kapsel), 1 mg (weiss/orange Kapsel), 3 mg (orange/orange Kapsel) und 5 mg (graurot/orange Kapsel).

Gelatinekapsel mit weissem Pulver, beschriftet mit «0,5 mg» oder «1 mg» oder «3 mg» oder «5 mg» auf dem Oberteil der Kapsel bzw. «✶647», «✶677», «✶637» und «✶687» auf dem orangen Unterteil der Kapsel.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe der Transplantatabstossung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern.

Dosierung/Anwendung

Advagraf ist eine orale Formulierung von Tacrolimus zur einmal täglichen Einnahme. Die Behandlung mit Advagraf erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.

Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die Dosierung von Advagraf sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstossung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter therapeutischer Arzneimittelüberwachung). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstossung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.

Bei de novo nieren- und lebertransplantierten Patienten war unter Advagraf die AUC_0-24 von Tacrolimus an Tag 1 jeweils um 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zu Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung (Prograf) bei äquivalenten Dosen. An Tag 4 war die systemische Exposition, gemessen als Talspiegel, mit beiden Formulierungen sowohl bei nieren- als auch bei lebertransplantierten Patienten vergleichbar. Sorgfältige und wiederholte Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel sind während der ersten zwei Wochen nach Transplantation unter Advagraf empfohlen, um eine angemessene Wirkstoff-Exposition in der unmittelbaren Nachtransplantationsphase sicherzustellen. Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann eine Anpassung des Advagraf-Dosisschemas mehrere Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist.

Zur Unterdrückung der Transplantatabstossung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden. Konsequenterweise kann daher eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.

Prophylaxe der Nierentransplantatabstossung

Die Advagraf-Therapie sollte mit 0,20 - 0,30 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen. Die Dosis von Advagraf wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Advagraf als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.

Prophylaxe der Lebertransplantatabstossung

Die Advagraf-Therapie sollte mit 0,10 - 0,20 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte ca. 12 - 18 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen. Die Dosis von Advagraf wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Advagraf als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.

Umstellung von Prograf-behandelten Patienten auf Advagraf

Muss ein Transplantatempfänger von zweimal täglicher Dosierung von Prograf Kapseln auf eine einmal tägliche Einnahme von Advagraf umgestellt werden, so hat diese Umstellung im Verhältnis 1:1 (mg:mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, zu erfolgen. Advagraf ist am Morgen einzunehmen.

Bei stabilen Patienten, die von Prograf Kapseln (zweimal täglich) auf Advagraf (einmal täglich) im Verhältnis 1:1 (mg:mg) bezogen auf die Gesamttagesdosis umgestellt wurden, war die systemische Exposition von Tacrolimus (AUC_0-24) unter Advagraf annähernd 10% niedriger als unter Prograf. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C₂₄) und systemischer Exposition (AUC_0-24) ist für Advagraf und Prograf vergleichbar. Bei Umstellung von Prograf Kapseln auf Advagraf sollten die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung engmaschig kontrolliert werden. Auch später sollten Tacrolimus nach Bedarf kontrolliert werden, und allenfalls sollten Dosisanpassungen vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.

Anwendung

Die Behandlung mit oralem Advagraf beginnt entsprechend der vorgehenden Behandlung einmal täglich am Morgen.

Advagraf Retardkapseln sind sofort nach Entnahme aus der Blisterpackung einzunehmen. Die Patienten sind zu informieren, dass das Trocknungsmittel nicht eingenommen werden darf. Die Kapseln sind mit Flüssigkeit (vorzugsweise mit Wasser) zu schlucken.

Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption ist Advagraf in der Regel im Nüchternzustand oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach der Mahlzeit einzunehmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Eine vergessene Einnahme der Morgendosis sollte am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachgeholt werden. Eine doppelte Tagesdosis am nächsten Morgen sollte nicht eingenommen werden.

Bei Patienten, die keine oralen Arzneimittel während der unmittelbaren Post-Transplantationsperiode einnehmen können, kann die Tacrolimus-Therapie bei einer Dosis von circa 1/5 der empfohlenen oralen Dosis für die entsprechende Indikation intravenös eingeleitet werden (siehe Fachinformation für Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung).

Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut

Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Anzeichen einer Abstossung und der Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.

Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit den beobachteten individuellen Werten zu vergleichen.

In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C₂₄) und systemischer Exposition (AUC_0-24) ist bei den zwei Formulierungen Advagraf und Prograf vergleichbar.

Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Blut-Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 24 Stunden nach der letzten Gabe von Advagraf und unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen.

Häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel während der ersten zwei Wochen nach Transplantation, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie werden empfohlen. Blut-Talspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von Prograf auf Advagraf, nach jeder Dosisanpassung, nach Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, welche die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, kontrolliert werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach dem klinischen Zustand. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das Advagraf Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.

Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schliessen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Tacrolimus-Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist der klinische Zustand des Patienten zu berücksichtigen.

In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5-20 ng/ml und bei nierentransplantierten Patienten bei 10-20 ng/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von Leber- und Nierentransplantatempfängern liegen die Blutkonzentrationen im Allgemeinen im Bereich von 5-15 ng/ml.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Zur Aufrechterhaltung von Tacrolimus Talblutspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein. Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschliesslich einer regelmässigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, Berechnung der Kreatininclearance und Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit

Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe möglicherweise höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Geschlecht

Die aktuelle Datenlage ergibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Ältere Patienten

Die aktuelle Datenlage gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von Advagraf bei Kindern und Jugendlichen sind nicht untersucht worden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder andere Macrolide oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Orale Tacrolimus-Formulierungen sind ohne klinische Überwachung nicht austauschbar. Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, oder zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit ähnlicher Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen geführt, einschliesslich Transplantatabstossungen oder anderen Nebenwirkungen, welche in Folge von Tacrolimus Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden. Nach Umstellung auf eine alternative Formulierung müssen eine engmaschige therapeutische Arzneimittelüberwachung durchgeführt und Dosisanpassungen vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.

Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtem immunologischem Risiko (z.B. nach Retransplantation, bei Nachweis von Panel-reaktiven Antikörpern [PRA]).

Zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatabstossung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, liegen noch keine klinischen Daten für die retardierte Formulierung Advagraf vor.

Zur Prophylaxe der Transplantatabstossung bei erwachsenen Herztransplantatempfängern und bei Kindern liegen noch keine klinischen Daten für die retardierte Formulierung Advagraf vor.

In der unmittelbaren Nachtransplantationsphase sind folgende Parameter routinemässig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktionstests, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteinbestimmung. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen dieser Parameter ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes zu erwägen.

Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial – besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus Dosis angepasst werden kann, um eine vergleichbare Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von >90% können notwendig sein bei einzelnen Patienten, vor allem bei der Verabreichung von Telaprevir.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren wird in den ersten Tagen der gemeinsamen Verwendung nachdrücklich eine frühe und häufige, kontinuierliche Überwachung des Tacrolimus-Spiegels im Blut empfohlen. Ebenso wird nachdrücklich empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen sowie den Patienten auf eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm und auf andere Nebenwirkungen hin zu beobachten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, ist die Einnahme pflanzlicher Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, während einer Behandlung mit Advagraf zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Gastrointestinale Perforationen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde über gastrointestinale Perforationen berichtet. Alle berichteten Fälle wurden als Komplikationen des transplantationschirurgischen Eingriffs erachtet oder beinhalteten zusätzlich Infektionen, Divertikel oder maligne Neoplasien. Da die gastrointestinale Perforation lebensbedrohlich sein kann, sollten unverzüglich angemessene medizinische bzw. chirurgische Massnahmen erfolgen.

Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen war unter Prograf insbesondere bei Kindern eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten, die auch unter Advagraf vorkommen kann.

Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimustalspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischer Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem.

Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten, insbesondere Kinder, unter einer massiven Immunsuppression z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9-12 Monaten). Bei auffälligen Befunden kommt eine Herabsetzung der Dosierung von Advagraf oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht.

Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern und Torsades de Pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren zu QT-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Abnormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Abnormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen.

Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome

Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimustherapie vor, die EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben. Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen.

Es gibt Berichte, dass EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Advagraf die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung ist eine engmaschige Kontrolle mittels EBV-PCR zu empfehlen. Ein positives Ergebnis der EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.

Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Schutzfaktor eingeschränkt werden.

Wie bei anderen hochwirksamen immunsuppressiven Verbindungen ist das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms nicht bekannt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Opportunistische Infektionen

Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Advagraf haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Dazu gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML).

Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.

Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.

Impfungen

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden

Unverträglichkeit

Advagraf Retardkapseln enthalten Lactose. Patienten mit einer seltenen hereditären Erkrankung wie Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)

Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19- Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben.

Augenerkrankungen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.

Interaktionen

Metabolische Interaktionen

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten oder pflanzlichen Produkten, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich dessen Blutwerte erhöhen oder senken. Bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie das QT-Intervall im EKG, die Nierenfunktion und Hinweise auf andere Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Blutkonzentration entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechselinhibitoren

Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:

Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol, sowie mit den Macrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, HIV-Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]), dem CMV Virostatikum Letermovir, dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib beobachtet.

Bei gleichzeitiger Verwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden. Pharmakokinetikstudien ergaben, dass der Anstieg der Blutspiegel hauptsächlich aus der erhöhten oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus, bedingt durch die Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung, resultiert. Die Auswirkung auf die Leber-Clearance ist weniger ausgeprägt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren kann es zu einem sehr schnellen Anstieg des Tacrolimus-Spiegels kommen. Es wurde von Fällen mit einem sehr schnellen, starken Anstieg des Tacrolimus-Spiegels bereits innerhalb von 1–3 Tagen nach gleichzeitiger Verwendung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor wie Clarithromycin und trotz sofortiger Reduktion der Tacrolimus-Dosis berichtet. Daher wird nachdrücklich empfohlen früh, also in den ersten Tagen einer gleichzeitigen Verwendung, den Tacrolimus-Spiegel im Blut häufig und kontinuierlich zu überwachen, die Nierenfunktion zu überwachen, sowie den Patienten auf eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm und das Auftreten anderer Nebenwirkungen hin zu beobachten.

Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte von Schisandra sphenanthera (auch bekannt als «Südliche Magnolienrebe» (engl. southern magnolia vine) oder «Südliche 5-Geschmacksbeere» (engl. southern five-flavour-berry)) enthalten, zu verzeichnen.

In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potentielle Hemmstoffe des Tacrolimus-Stoffwechsels sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethindron, Chinidin, Tamoxifen und (Triacetyl)oleandomycin.

Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht und daher sollte er vermieden werden.

Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.

Andere Interaktionen, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus Blutspiegeln führen

Tacrolimus wird in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z.B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulantien, orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.

Andere mögliche Wechselwirkungen, die zu erhöhter systemischer Exposition von Tacrolimus führen können, sind mit Prokinetika wie Metoclopramid und Cisaprid, Cimetidin, Magnesium-Aluminium-hydroxid, zu erwarten.

Stoffwechselinduktoren

Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:

Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) festgestellt. Hier sind bei fast allen Patienten höhere Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet. Unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel zu verzeichnen.

Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstossungsreaktionen eingesetzt wird, kann die Konzentration von Tacrolimus im Blut erhöhen oder senken.

Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimuskonzentrationen im Blut herabsetzen.

Auswirkung eines direkt wirkenden antiviralen Arzneimittels (DAA): Während einer DAA-Therapie kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine veränderte Leberfunktion, die im Zusammenhang mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus steht, beeinflusst werden. Zur Gewährleistung der kontinuierlichen Wirksamkeit und Sicherheit sind eine engmaschige Überwachung und mögliche Dosisanpassungen von Tacrolimus geboten.

Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel

Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.

Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei der Wahl der empfängnisverhütenden Massnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.

Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schliessen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.

Die Ergebnisse von Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potentiell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.

Mycophenolat-Mofetil. Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie mit Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.

Andere Wechselwirkungen, die den klinischen Zustand des Patienten beeinträchtigen können

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte verstärkt werden (z.B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Cotrimoxazol, nichtsteroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir).

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.

Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden.

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht.

Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potenzielle Risiko für den Fötus durch den erwarteten Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist.

Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (< Woche 37). Bei Neugeborenen besteht das Risiko einer Hyperkaliämie (Inzidenz 8 von 111 Neugeborenen, d.h. 7,2%), die sich jedoch spontan wieder normalisiert.

Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während der Einnahme von Advagraf nicht gestillt werden.

Fertilität

Tacrolimus veränderte die Fertilität männlicher Ratten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen.

Patienten unter Behandlung mit Advagraf, die solche Symptome erleiden, sollten das Autofahren und Bedienen von gefährlichen Maschinen vermeiden.

Diese Wirkungen werden durch Alkohol noch verstärkt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau ermitteln.

Die meisten der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf eine Herabsetzung der Dosis an. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Nebenwirkungen werden nachstehend nach abnehmender Häufigkeit gelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Wie bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.

Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Advagraf berichtet.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Bei Patienten, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschliesslich EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und Hauttumore in Verbindung mit der Behandlung mit Tacrolimus berichtet.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, abnorme Erythrozytenwerte.

Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, thrombotische Mikroangiopathie, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte, Panzytopenie, Neutropenie.

Selten: Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie.

Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie, febrile Neutropenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Endokrine Erkrankungen

Selten: Hirsutismus.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämische Zustände (15%), Diabetes mellitus (12%), Hyperkaliämie (12%).

Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Appetitverminderung, Anorexie, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, andere Elektrolytstörungen.

Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14%).

Häufig: Angstsymptome, Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Stimmungsstörungen, Alpträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten.

Gelegentlich: Psychotische Störung.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor (26%), Kopfschmerzen (16%).

Häufig: Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Schreibstörung, Störungen des Nervensystems.

Gelegentlich: Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Paralyse und Parese, Enzephalopathie, Sprach- und Artikulationsstörungen, Amnesie.

Selten: Erhöhter Muskeltonus.

Sehr selten: Myasthenie.

Nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommenes Sehen, Photophobie.

Gelegentlich: Katarakt.

Selten: Blindheit.

Nicht bekannt: Optische Neuropathie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Gelegentlich: Hypakusis.

Selten: Neurosensorische Taubheit.

Sehr selten: Eingeschränktes Hörvermögen.

Herzerkrankungen

Häufig: Ischämische Störungen der Herzkranzgefässe, Tachykardie.

Gelegentlich: Herzversagen, ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathien, Ventrikelhypertrophie, Palpitationen, Auffälligkeiten bei EKG-Untersuchungen, abnorme Herz- und Pulsfrequenz, Myokardinfarkt.

Selten: Perikarderguss.

Sehr selten: Abnormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Torsades de Pointes.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (22%).

Häufig: Hämorrhagie, thromboembolische und ischämische Ereignisse, periphere Gefässerkrankungen, hypotensive Gefässerkrankungen.

Gelegentlich: Tiefe Beinvenenthrombose, Schock.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut.

Gelegentlich: Atemversagen, Lungeninfiltrate, Asthma.

Selten: Akutes Atemnotsyndrom.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (17%), Übelkeit (11%).

Häufig: Gastrointestinale Zeichen und Symptome, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, gastrointestinaler Entzündungszustand, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, gastrointestinale Ulzeration und Perforation, Aszites, Stomatitis und Ulzeration, dyspeptische Zeichen und Symptome, Obstipation, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl.

Gelegentlich: Ileus paralyticus, Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung.

Selten: Subileus, Pankreaspseudozyste.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Anormale Leberfunktionstests, Cholestase und Ikterus, hepatozelluläre Beschädigung und Hepatitis, Cholangitis.

Selten: Thrombose der Leberarterie, Verschlusskrankheit der Lebervenen.

Sehr selten: Leberversagen, Gallengangstenose.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen.

Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität.

Selten: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom).

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Gelenkerkrankungen.

Selten: Abnahme der Beweglichkeit.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung (12%).

Häufig: Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz, Oligurie, Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, Harnanomalien, Blasen- und Harnröhrensymptome.

Gelegentlich: Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom.

Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Dysmenorrhö und Gebärmutterblutung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Fieber, Ödeme, Schmerzen und Beschwerden, erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur.

Gelegentlich: Multiples Organversagen, grippeartige Erkrankung, Temperaturintoleranz, Zitterigkeit, Druckgefühl in der Brust, Krankheitsgefühl, erhöhte Laktatdehydrogenase­konzentrationen im Blut, Gewichtsverlust.

Selten: Durst, Sturz, Beklemmung in der Brust, Ulkus.

Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Primäre Funktionsstörung des Transplantats.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schmerz in den Extremitäten wurde in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome/CIPS) beschrieben. Dies stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden. Das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen. In einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierung vor. Es wurde über mehrere Fälle berichtet, in denen Tacrolimus versehentlich in zu hohen Dosen eingenommen wurde.

Dabei wurden folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel.

Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist.

Bei einzelnen Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Blutkonzentrationen konnten mittels Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische Tacrolimusspiegel gesenkt werden. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z.B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AD02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calcineurin-Inhibitoren

Wirkungsmechanismus

Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstossung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Lymphozyten und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Lymphozyten, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.

Pharmakodynamik

Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung des Wirkstoffs im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus bindet sich spezifisch und kompetitiv an Calcineurin und hemmt es. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in den T-Lymphozyten und verhindert damit die Transkription einer bestimmten Reihe von Zytokin-Genen.

Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Advagraf und Prograf wurde, jeweils in Kombination mit Kortikosteroiden, bei 471 de novo Lebertransplantatempfängern verglichen. Die Rate biopsiebestätigter akuter Abstossungen betrug innerhalb der ersten 24 Wochen in der Advagraf-Gruppe (N = 237) 32,6% und in der Prograf-Gruppe (N = 234) 29,3%. Die Behandlungsdifferenz (Advagraf – Prograf) lag bei 3,3% (95% Konfidenzintervall [-5,7%, 12,3%]). Die Patienten-Überlebensraten nach 12 Monaten lagen bei 89,2% für Advagraf und 90,8% für Prograf. Das Transplantatüberleben nach 12 Monaten betrug 85,3% für Advagraf und 85,6% für Prograf.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Advagraf und Prograf wurde, jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden, bei 667 de novo Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Rate biopsiebestätigter akuter Abstossungen betrug innerhalb der ersten 24 Wochen in der Advagraf-Gruppe (N = 331) 18,6% und in der Prograf-Gruppe (N = 336) 14,9%. Die Behandlungsdifferenz (Advagraf - Prograf) lag bei 3,8% (95% Konfidenzintervall [-2,1%, 9,6%]). Die Patienten-Überlebensraten nach 12 Monaten lagen bei 96,9% für Advagraf und 97,5% für Prograf. Das Transplantatüberleben nach 12 Monaten betrug 91,5% für Advagraf und 92,8% für Prograf.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prograf, Ciclosporin und Advagraf wurde, jeweils in Kombination mit Basiliximab-Antikörperinduktion, MMF und Kortikosteroiden, bei 638 de novo Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Inzidenz an Therapieversagen nach 12 Monaten (definiert als Tod, Transplantatverlust, biopsiebestätigte akute Abstossung oder fehlende Follow-up Daten) betrug 14,0% in der Advagraf-Gruppe (N = 214), 15,1% in der Prograf-Gruppe (N = 212) und 17,0% in der Ciclosporin-Gruppe (N = 212). Die Behandlungsdifferenz war -3,0% (Advagraf-Ciclosporin) (95,2% Konfidenzintervall [-9,9%, 4,0%]) für Advagraf vs. Ciclosporin und -1,9% (Prograf-Ciclosporin) (95,2% Konfidenzintervall [-8,9%, 5,2%]) für Prograf vs. Ciclosporin. Die Patienten-Überlebensraten nach 12 Monaten lagen bei 98,6% für Advagraf, 95,7% für Prograf und 97,6% für Ciclosporin. Das Transplantatüberleben nach 12 Monaten betrug 96,7% für Advagraf, 92,9% für Prograf und 95,7% für Ciclosporin.

Die Patienten-Überlebensraten nach 48 Monaten lagen bei 93,8% für Advagraf und 93,2% für Prograf. Das Transplantatüberleben nach 48 Monaten betrug 88,1% für Advagraf und 85,4% für Prograf.

Pharmakokinetik

Absorption

Studien beim Menschen zeigten, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert.

Advagraf ist eine Tacrolimus-Formulierung mit verlängerter Wirkungsdauer. Dies führt zu einem verlängerten Resorptionsprofil nach oraler Gabe, wobei die maximale Blutkonzentration (C_max) im Durchschnitt nach ca. 2 Stunden (t_max) erreicht wird.

Die Resorption ist unterschiedlich, und die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem Tacrolimus (untersucht mit der Prograf-Formulierung) liegt im Bereich von 20-25% (individueller Schwankungsbereich bei erwachsenen Patienten 6-43%).

Die orale Bioverfügbarkeit von Advagraf ist nach der Gabe im Anschluss an eine Mahlzeit verringert. Geschwindigkeit und Umfang der Resorption von Advagraf sind bei Gabe mit Nahrungsmitteln vermindert.

Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus, sodass die Behandlung mit oralem Advagraf begonnen werden kann.

Im Steady State besteht eine Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln von Advagraf im Vollblut. Daher liefert die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische Exposition.

Distribution

Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2-Kompartiment-Modell beschrieben werden. Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Mass an die Erythrozyten gebunden, so dass das Vollblut- zu Plasma-Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt.

Im Plasma wird Tacrolimus grösstenteils (>98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und α-1-saures Glykoprotein.

Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady State beträgt das auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen ca. 1300 l (bei gesunden Probanden). Das auf der Grundlage von Vollblutkonzentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 47,6 l.

Metabolismus

Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationen ermittelt wurde, 2,25 l/h.

Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. 3,9 l/h ermittelt. Faktoren wie ein niedriger Hämatokritwert und geringe Proteinkonzentrationen, die zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen, oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten verantwortlich sein.

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert (hauptsächlich durch Cytochrom P450-3A4) sowie in der Darmwand. Es konnten mehrere Metabolite nachgewiesen werden, von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare, immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metabolite verursachen nur eine schwache oder überhaupt keine Immunsuppression.

Im systemischen Kreislauf liegt nur ein inaktiver Metabolit in geringen Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metabolite keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.

Tacrolimus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertzeit. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Halbwertzeit im Vollblut ca. 43 Stunden.

Elimination

Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Tacrolimus wurde der grösste Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Ca. 2% der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Der Anteil von unverändertem Tacrolimus im Urin und in den Fäzes lag unter 1%. Dies lässt darauf schliessen, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird, wobei die Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.

Präklinische Daten

Bei der Ratte und beim Pavian konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen werden, dass Nieren und Pankreas die wichtigsten toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind.

Bei der Ratte verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Beim Kaninchen kam es nach intravenöser Gabe von Tacrolimus zu reversiblen kardiotoxischen Effekten.

Bei Ratte und Kaninchen war nur nach Gabe von Dosen, die beim Muttertier eine signifikante Toxizität aufweisen, eine embryofetale Toxizität zu beobachten.

Bei der Ratte wurde die Fortpflanzungsfunktion der weiblichen Tiere einschliesslich der Geburt nach Gabe toxischer Dosen beeinträchtigt.

Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungen waren nach Gabe toxischer Dosen verringert.

Die männliche Fertilität der Ratten war beeinträchtigt durch eine verminderte Anzahl und Motilität der Spermien.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC (Polyvinylchlorid). Schläuche, Spritzen und andere Geräte, die zur Herstellung einer Suspension aus dem Inhalt von Advagraf Kapseln verwendet werden, dürfen kein PVC enthalten.

Haltbarkeit

Ungeöffnet darf Advagraf bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Öffnen des Aluminiumbeutels alle Kapseln innerhalb von 12 Monaten aufbrauchen.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Advagraf Retardkapseln sind sofort zu schlucken, nachdem sie aus der Blisterpackung entnommen wurden. Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, das Trocknungsmittel nicht einzunehmen.

Aufgrund der immunsuppressiven Wirkungen von Tacrolimus sollte während der Zubereitung das Einatmen oder der direkte Kontakt der Haut oder Schleimhäute mit den in Tacrolimus-Produkten enthaltenen Formulierungen zur Injektion, als Pulver oder als Granulat vermieden werden. Sollte es zu einem solchen Kontakt kommen, waschen Sie die Haut und spülen Sie die betroffenen Augen.

Zulassungsnummer

58809 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

November 2020

Composizione

Principi attivi

Tacrolimus.

Sostanze ausiliarie

Ipromellosa, etilcellulosa, lattosio monoidrato, stearato di magnesio, gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule a rilascio ritardato da 0,5 mg (capsula giallo chiaro/arancio), 1 mg (capsula bianca/arancio), 3 mg (capsula arancio/arancio) e 5 mg (capsula rosso-grigio/arancio).

Capsula di gelatina contenente polvere bianca con dicitura «0,5 mg» o «1 mg» o «3 mg» o «5 mg» impressa sulla superficie della capsula e dicitura «✶647», «✶677», «✶637» e «✶687» impressa sulla parte inferiore di colore arancio della capsula.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi del rigetto da trapianto negli adulti riceventi trapianto di reni o fegato.

Posologia/Impiego

Advagraf è una formulazione orale di tacrolimus da assumere una volta al giorno. Il trattamento con Advagraf necessita di un attento monitoraggio del paziente da parte di personale medico formato ed equipaggiato adeguatamente. È necessario che solo i medici esperti in materia di terapia immunosoppressiva e trattamento di pazienti che abbiano ricevuto un trapianto prescrivano tale medicamento o apportino modifiche alla terapia immunosoppressiva.

Le dosi iniziali consigliate di seguito sono da intendersi esclusivamente come linee guida. La dose deve essere adeguata in base al regime immunosoppressivo descritto. Il dosaggio di Advagraf deve essere stabilito innanzitutto in base alla valutazione clinica di rigetto e tollerabilità nel caso specifico, nonché in base ai livelli ematici (vedere le indicazioni riportate di seguito circa il monitoraggio terapeutico del medicamento). Qualora si rilevino segni clinici di un rigetto dell'organo trapiantato, è necessario prendere in considerazione una modifica della terapia immunosoppressiva.

Nei pazienti trapiantati di rene e fegato de novo l'AUC_0-24 di tacrolimus per Advagraf al Giorno 1 era rispettivamente il 32% e il 50% più bassa rispetto a quella delle capsule a rilascio immediato (Prograf) a dosi equivalenti. Al Giorno 4, l'esposizione sistemica, misurata sulla base dei livelli di valle, risultava simile per entrambe le formulazioni sia per i pazienti con trapianto di rene che per quelli con trapianto di fegato. Con Advagraf, si raccomandano controlli accurati e ripetuti dei livelli di valle di tacrolimus durante le prime due settimane dal trapianto, per assicurare un'adeguata esposizione al farmaco nell'immediato periodo post-trapianto. Dato che tacrolimus è una sostanza a bassa clearance, gli aggiustamenti verso un regime di dose di Advagraf possono richiedere diversi giorni prima che venga raggiunto lo stato stazionario.

Per impedire il rigetto dell'organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione. Di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.

Profilassi del rigetto del trapianto di rene

La terapia con Advagraf deve cominciare con una dose pari a 0,20 – 0,30 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico. Le dosi di Advagraf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Advagraf. Poiché la farmacocinetica di tacrolimus può variare nel corso della stabilizzazione del paziente nel periodo post-trapianto, possono successivamente essere necessari ulteriori aggiustamenti posologici.

Profilassi del rigetto del trapianto di fegato

La terapia con Advagraf deve cominciare con una dose pari a 0,10 – 0,20 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare ca. 12-18 ore dal termine dell'intervento chirurgico. Le dosi di Advagraf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Advagraf. Poiché la farmacocinetica di tacrolimus può variare nel corso della stabilizzazione del paziente nel periodo post-trapianto, possono successivamente essere necessari ulteriori aggiustamenti posologici.

Passaggio dei pazienti trattati con Prograf ad Advagraf

Qualora un paziente trapiantato trattato con Prograf capsule due volte al giorno passi al trattamento con Advagraf una volta al giorno, tale passaggio deve avvenire in rapporto 1:1 (mg:mg), con riferimento alla medesima dose giornaliera totale. Advagraf deve essere assunto la mattina.

Nei pazienti stabili ai quali viene prescritto un passaggio da Prograf capsule (due volte al giorno) ad Advagraf (una volta al giorno) in rapporto 1:1 (mg:mg) con riferimento alla dose giornaliera totale, l'esposizione sistemica di tacrolimus (AUC_0-24) per Advagraf risulta inferiore del 10% circa rispetto a Prograf. La correlazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C₁₂) e l'esposizione sistemica (AUC_0-12) risulta simile per Advagraf e Prograf. In caso di passaggio da Prograf capsule ad Advagraf, i livelli di valle del tacrolimus devono essere tenuti sotto stretta osservazione prima e nel corso delle due settimane dopo il passaggio. Anche successivamente i (livelli) di tacrolimus devono essere controllati e, secondo necessità, devono essere effettuati aggiustamenti della dose per garantire il mantenimento di un'esposizione simile.

Impiego

Il trattamento con Advagraf per via orale inizia conformemente al trattamento precedente una volta al giorno di mattina.

Le capsule a rilascio ritardato di Advagraf devono essere assunte immediatamente dopo essere state rimosse dal blister. I pazienti devono essere informati che l'agente essiccante non deve essere ingerito. Le capsule vanno assunte con un po' di liquido (preferibilmente acqua).

Al fine di garantire un assorbimento ottimale, Advagraf deve essere assunto normalmente a digiuno o almeno un'ora prima o da 2 a 3 ore dopo il pasto (vedere «Proprietà/effetti»).

In caso di dimenticanza, la dose del mattino deve essere assunta al più presto nel corso del medesimo giorno. Evitare di assumere una dose giornaliera doppia la mattina successiva.

Nei pazienti che non sono in grado di assumere medicinali per via orale nel periodo immediatamente successivo al trapianto, la terapia con tacrolimus può essere cominciata per via endovenosa (vedere l'Informazione professionale di Prograf 5mg/ml concentrato per soluzione per infusione) a una dose di circa 1/5 di quella orale consigliata per l'indicazione corrispondente.

Raccomandazioni sui livelli di valle desiderati nel sangue intero

La dose deve essere stabilita innanzitutto in base alla valutazione clinica di un rigetto e alla tollerabilità nel caso specifico con l'ausilio di controlli dei livelli di valle di tacrolimus nel sangue intero.

Al fine di determinare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero, è possibile ricorrere a diversi immunodosaggi, che possono essere utilizzati come espedienti per ottimizzare il dosaggio. In base ai metodi adottati, occorre operare un confronto accurato tra le concentrazioni indicate dalla letteratura e i singoli valori osservati.

Nella pratica clinica attuale si sorvegliano le concentrazioni nel sangue intero con i metodi dell'immunodosaggio. La correlazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C₁₂) e l'esposizione sistemica (AUC_0-12) risulta simile per le due formulazioni Advagraf e Prograf.

Dopo il trapianto si consiglia il monitoraggio del livello ematico di valle di tacrolimus. La determinazione del livello di valle di tacrolimus va effettuata ca. 12 ore dopo la somministrazione di Advagraf e immediatamente prima della dose successiva.

Si consiglia di monitorare frequentemente i livelli di valle del tacrolimus durante le prime due settimane successive al trapianto e, in seguito, di eseguire controlli periodici durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici di valle di tacrolimus vanno monitorati attentamente dopo il passaggio da Prograf ad Advagraf, aggiustamenti della dose, cambiamenti nella terapia immunosoppressiva o in caso di uso concomitante di sostanze che possono alterare la concentrazione di tacrolimus nel sangue pieno (v. «Interazioni»).

La frequenza dei controlli dei livelli ematici si basa sulle esigenze cliniche. Siccome tacrolimus è una sostanza con clearance ridotta, dopo un adeguamento del regime posologico di Advagraf ci possono volere diversi giorni al raggiungimento dello stato di equilibrio dinamico desiderato.

I dati degli studi clinici permettono di concludere che è possibile trattare con successo la maggior parte dei casi se i livelli di valle nel sangue non superano i 20 ng/ml. Considerare la situazione clinica del paziente alla valutazione dei valori del sangue pieno.

Nella pratica clinica, i livelli di valle nel sangue pieno sono compresi nell'intervallo 5-20 ng/ml subito dopo un trapianto epatico e nell'intervallo 10-20 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Durante la successiva terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e rene sono generalmente comprese tra 5-15 ng/ml.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica è possibile si renda necessaria una riduzione della dose per mantenere il livello ematico di valle all'interno dell'intervallo desiderato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché la funzionalità renale non influisce sulla farmacocinetica del tacrolimus, è improbabile che si renda necessario un aggiustamento della dose. A causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus, si consiglia tuttavia un attento monitoraggio della funzionalità renale (compresi regolare misurazione del livello di creatinina sierica, calcolo della clearance della creatinina e monitoraggio del volume urinario).

Appartenenza etnica

Al fine di raggiungere livelli di valle analoghi, è possibile che i pazienti di colore necessitino di dosi di tacrolimus più elevate rispetto ai pazienti caucasici.

Sesso

Dai dati attuali, non si evince alcuna indicazione della necessità di dosi differenti affinché sia possibile mantenere livelli di valle analoghi nei pazienti di sesso maschile e di sesso femminile.

Pazienti anziani

A oggi non esistono dati che indichino la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti più anziani.

Bambini e adolescenti

Non è stato eseguito alcuno studio circa l'impiego e la sicurezza di Advagraf in bambini e adolescenti.

Controindicazioni

Ipersensibilità a tacrolimus, ad altri macrolidi o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Le formulazioni orali di tacrolimus non sono intercambiabili senza supervisione clinica. Sono stati osservati errori d'uso, tra cui sostituzioni involontarie, non supervisionate da un medico o dovute a distrazione di formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato con formulazioni di tacrolimus a rilascio ritardato e viceversa, oppure tra formulazioni di tacrolimus con rilascio simile. Ciò ha portato a gravi effetti collaterali, compreso rigetto dell'organo trapiantato e altri effetti collaterali che si possono verificare in seguito alla sovraesposizione o sottoesposizione a tacrolimus. I pazienti devono assumere sempre la stessa formulazione di tacrolimus e il corrispondente dosaggio giornaliero; cambiamenti di formulazione o del regime terapeutico vanno eseguiti sotto stretto controllo di un medico esperto di trapianti (v. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). Dopo il passaggio a una formulazione alternativa è necessario eseguire uno stretto monitoraggio terapeutico del medicamento e adeguamenti della dose, al fine di garantire il mantenimento di un'esposizione sistemica simile.

La pratica è limitata per quanto riguarda i pazienti non caucasici e i pazienti con un maggiore rischio immunologico (ad es. dopo ritrapianto, in caso di presenza di anticorpi pannello-reattivi [PRA]).

Non sono disponibili dati clinici relativi alla formulazione a rilascio ritardato di Advagraf ai fini del trattamento di pazienti adulti con rigetto dell'organo trapiantato che abbiano mostrato resistenza alla terapia con altri immunosoppressori.

Non sono disponibili dati clinici relativi alla formulazione a rilascio prolungato di Advagraf ai fini della profilassi del rigetto nei pazienti adulti sottoposti a un trapianto di cuore o nei bambini.

Nella fase immediatamente successiva al trapianto, monitorare regolarmente i seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, stato neurologico, capacità visiva, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare il potassio), funzionalità renale ed epatica, parametri ematologici, valori di coagulazione e misurazione delle proteine plasmatiche. In caso di alterazioni clinicamente rilevanti, considerare un adeguamento del regime immunosoppressivo.

Se tacrolimus viene combinato con sostanze con un potenziale d'interazione – inibitori del CYP3A4 particolarmente forti (come ad es. telaprevir, boceprevir, ritonavir, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo o claritromicina) o induttori del CYP3A4 (come ad es. rifampicina, rifabutina) – monitorare i livelli ematici di tacrolimus per adeguare la dose di tacrolimus se necessario al fine di mantenere una concentrazione ematica paragonabile di tacrolimus. È possibile che in singoli pazienti si rendano necessarie importanti riduzioni della dose >90%, soprattutto in caso di somministrazione di telaprevir.

In caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4, nei primi giorni di utilizzo concomitante si consiglia fortemente una sorveglianza precoce e frequente, continua, dei livelli di tacrolimus nel sangue. Altrettanto fortemente si consiglia di monitorare la funzione renale nonché di osservare il paziente per eventuale insorgenza di QT lungo all'elettrocardiogramma e altri effetti collaterali (vedere paragrafo «Interazioni»).

Evitare la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus. Applicare cautela nei pazienti che assumono tacrolimus dopo un trattamento a base di ciclosporina (v. rubriche «Posologia / impiego» e «Interazioni»).

A fronte di possibili interazioni che possono provocare una riduzione dei livelli ematici di tacrolimus e un indebolimento dell'efficacia clinica dello stesso, è necessario evitare l'assunzione di preparati vegetali che contengono iperico (Hypericum perforatum) durante il trattamento con Advagraf (v. rubrica «Interazioni»).

Perforazione gastrointestinale

Nei pazienti trattati con una terapia a base di tacrolimus sono state segnalate perforazioni gastrointestinali. Tutti i casi segnalati sono stati considerati complicazioni dell'intervento chirurgico di trapianto oppure includevano ulteriori infezioni, diverticolite o neoplasie maligne. Poiché una perforazione gastrointestinale può essere fatale, occorre adottare tempestivamente le misure mediche e chirurgiche adeguate.

Nei pazienti con diarrea, è necessario procedere a un monitoraggio particolarmente accurato delle concentrazioni ematiche di tacrolimus, in quanto in tali circostanze i livelli ematici di tacrolimus possono essere soggetti a considerevoli oscillazioni.

Patologie cardiache

In rari casi, nei pazienti trattati con Prograf, soprattutto nei bambini, è stata osservata un'ipertrofia ventricolare o del setto classificata come cardiomiopatia, che può verificarsi anche in caso di trattamento con Advagraf.

Questo disturbo è risultato reversibile nella maggior parte dei casi e si è verificato con livelli di tacrolimus nel sangue ben al di sopra dei valori massimi consigliati. Altri fattori che possono aumentare il rischio di tali disturbi clinici sono una patologia cardiaca preesistente, un trattamento con corticosteroidi, ipertensione, disturbi della funzionalità epatica e renale, infezioni, eccesso di liquidi o edema.

Di conseguenza monitorare i pazienti a rischio, in particolare bambini e i pazienti che assumono dosi massicce di immunosoppressori, ad es. per mezzo di ecocardiogramma o ECG prima e dopo il trapianto (ad es. dopo 3 mesi e poi dopo 9-12 mesi). In caso di riscontri positivi, sospendere la dose di Advagraf o considerare il passaggio a un altro immunosoppressivo.

Il tacrolimus può prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta. Si raccomanda prudenza nei pazienti con fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, compresi i pazienti con prolungamento del QT nell'anamnesi personale o familiare, cardiopatia congestizia, bradiaritmie e squilibrio elettrolitico. Applicare cautela anche nei pazienti con diagnosi esistente o sospetta di sindrome congenita del QT lungo, prolungamento del QT ereditario o in caso di somministrazione concomitante di medicamenti che prolungano l'intervallo QT, provocano squilibri a livello degli elettroliti o che aumentano l'esposizione al tacrolimus.

Malattie linfoproliferative e neoplasie maligne

Sono stati segnalati casi di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato patologie linfoproliferative associate a EBV. La somministrazione combinata con immunosoppressivi come gli anticorpi anti-linfociti (ad es. basiliximab, daclizumab) aumenta il rischio di patologie linfoproliferative associate all'EBV.

Nei pazienti negativi all'antigene capsidico virale (VCA) dell'EBV è stato segnalato un maggiore rischio di sviluppare patologie linfoproliferative. Per queste ragioni, in questi gruppi di pazienti è necessario analizzare la sierologia EBV-VCA prima di iniziare la terapia con Advagraf. Nel corso del trattamento, è necessario procedere a uno stretto monitoraggio dell'EBV per mezzo della PCR. Un risultato positivo della PCR dell'EBV può manifestarsi anche dopo mesi e non è di per sé indicativo di una patologia linfoproliferativa o di un linfoma.

Come per altri immunosoppressivi, a causa del possibile rischio di alterazioni cutanee maligne, limitare l'effetto della luce solare o dei raggi UV per mezzo di abbigliamento adeguato e utilizzo di una protezione solare con elevato fattore di protezione.

Come per altre sostanze immunosoppressive ad elevata efficacia, non è noto il rischio di comparsa di un carcinoma secondario (v. rubrica «Effetti indesiderati»).

Infezioni opportunistiche

I pazienti trattati con terapia immunosoppressiva, compresa la terapia con Advagraf, hanno un rischio maggiore di contrarre infezioni opportunistiche (con batteri, funghi, virus e protozoi). Tra queste infezioni rientrano la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.

Tali infezioni risultano spesso correlate a un'immunosoppressione totale elevata e possono generare condizioni gravi o fatali che il medico deve valutare in sede di diagnosi differenziale nei pazienti immunosoppressi con funzionalità renale deteriorata o con sintomi neurologici.

Nei pazienti trattati con tacrolimus è stato osservato lo sviluppo di una sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Se in pazienti che assumono tacrolimus insorgono sintomi di PRES come cefalea, stato di coscienza alterato, crampi e disturbi alla vista, effettuare un'indagine radiologica (ad es. RM). In caso di conferma di PRES, si consiglia di procedere a un controllo terapeutico adeguato della pressione arteriosa e dei crampi e di interrompere immediatamente il trattamento sistemico con tacrolimus. La maggior parte dei pazienti si riprende completamente dopo che sono state avviate le misure adatte.

Vaccinazioni

Gli immunosoppressivi possono ridurre la risposta alle vaccinazioni e vaccinazioni effettuate durante il trattamento con tacrolimus possono risultare meno efficaci. Evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Intollerabilità

Advagraf capsule a effetto ritardato contiene lattosio. I pazienti con patologie ereditarie rare quali intolleranza al galattosio, deficit di lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Aplasia eritroide pura (PRCA, eritroblastopenia)

Nei pazienti che hanno ricevuto una terapia con tacrolimus, sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (PRCA). Tutti i pazienti hanno segnalato fattori di rischio per una PRCA, quali infezione da parvovirus B19, nonché patologie sottostanti o medicamenti concomitanti associati alla PRCA.

Patologie dell'occhio

In pazienti trattati con tacrolimus, sono state riportate patologie dell'occhio, talvolta progredite fino alla perdita della vista. Alcuni casi sono stati risolti con il passaggio ad immunosoppressione alternativa. I pazienti devono essere avvisati di segnalare cambiamenti nell'acuità visiva, cambiamenti nella visione dei colori, visione offuscata, o difetti del campo visivo, e in casi di questo genere, è raccomandata una valutazione tempestiva da parte di un oculista, se appropriato.

Interazioni

Interazioni metaboliche

Il tacrolimus disponibile a livello sistemico viene metabolizzato nel fegato mediante CYP3A4. Inoltre, sono presenti indicazioni di metabolizzazione gastrointestinale tramite CYP3A4 a livello della parete intestinale. Il concomitante impiego di medicamenti o sostanze vegetali, noti come inibitori o induttori del CYP3A4, può influire sul metabolismo di tacrolimus e, di conseguenza, aumentare o diminuire i valori ematici di tacrolimus. In caso di somministrazione concomitante di sostanze che modificano il metabolismo del CYP3A4 o che possono altrimenti influenzare il livello ematico di tacrolimus, si raccomanda vivamente di monitorare da vicino il livello ematico di tacrolimus nonché l'intervallo QT nell'ECG, la funzionalità renale e indicazioni di altri effetti collaterali e di adeguare o sospendere la dose di tacrolimus al fine di mantenere una concentrazione ematica paragonabile al principio attivo (v. rubrica «Posologia / impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori del metabolismo

Nella prassi clinica, è possibile riscontrare un aumento del livello ematico di tacrolimus in caso di assunzione delle seguenti sostanze:

una forte interazione è stata osservata con gli antimicotici come chetoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo e isavuconazolo nonché con gli antibiotici macrolide eritromicina e claritromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inibitori della proteasi dell'HCV (ad es. telaprevir, boceprevir e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir [per impiego con o senza dasabuvir]), l'agente virostatico anti-CMV letermovir, il potenziatore farmacocinetico cobicistat e gli inibitori delle tirosinchinasi nilotinib e imatinib.

In caso di impiego concomitante di tali sostanze sarà necessario ridurre la dose di tacrolimus in praticamente tutti i pazienti. Studi di farmacocinetica hanno indicato che l'aumento del livello ematico risulta principalmente dall'aumento della biodisponibilità orale del tacrolimus dovuta all'inibizione della metabolizzazione gastrointestinale. L'effetto sulla clearance epatica risulta meno evidente.

In caso di somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 è possibile osservare un incremento molto rapido dei livelli di tacrolimus. Sono stati riportati casi di aumento molto rapido e consistente dei livelli di tacrolimus già dopo 1-3 giorni di utilizzo concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 come claritromicina e malgrado un'immediata riduzione della dose di tacrolimus. Pertanto si consiglia fortemente di monitorare precocemente, dunque nei primi giorni di utilizzo concomitante, spesso e di continuo i livelli di tacrolimus nel sangue, sorvegliare la funzione renale e osservare i pazienti per l'eventuale insorgenza di QT lungo all'elettrocardiogramma e altri effetti collaterali.

Sono state segnalate interazioni più deboli con clotrimazolo, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo, nefazodone e rimedi vegetali (cinesi) con estratti di Schisandra sphenanthera (conosciuta anche come magnolia rampicante del sud o bacca dai cinque sapori).

In vitro è stato possibile dimostrare che le seguenti sostanze sono potenziali inibitori del metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nilvapidina, noretindrone, chinidina, tamoxifene e (triacetil)oleandomicina.

È stato segnalato che il succo di pompelmo aumenta il livello ematico del tacrolimus e bisognerebbe quindi evitare di berlo.

Lansoprazolo e ciclosporina possono potenzialmente inibire il metabolismo di tacrolimus mediato dal CYP3A4 e quindi aumentare la concentrazione nel sangue intero di tacrolimus.

Altre interazioni che portano potenzialmente a un aumento dei livelli ematici di tacrolimus

Il tacrolimus si lega per la maggior parte alle proteine plasmatiche. Considerare possibili interazioni con altri farmaci con un'elevata affinità alle proteine plasmatiche (ad es. antiflogistici non-steroidei, anticoagulanti orali o antidiabetici orali).

Altre possibili interazioni che possono portare a una maggiore esposizione sistemica al tacrolimus sono possibili con i procinetici come metoclopramide e cisapride, cimetidina e idrossido di alluminio e magnesio.

Induttori del metabolismo

Nella prassi clinica, è possibile riscontrare una diminuzione del livello ematico di tacrolimus in caso di assunzione delle seguenti sostanze:

È stata stabilita una forte interazione con rifampicina, fenitoina ed iperico (Hypericum perforatum). In tal caso, è necessario aumentare le dosi di tacrolimus in quasi tutti i pazienti. Sono state osservate interazioni clinicamente significative anche con il fenobarbital. Occorre segnalare una riduzione dei livelli ematici di tacrolimus in caso di assunzione concomitante di dosi di mantenimento di corticosteroidi.

Il prednisolone o il metilprednisolone a dosi elevate, come impiegato in caso di reazioni di rigetto acute, possono aumentare o ridurre la concentrazione ematica di tacrolimus.

Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono ridurre le concentrazioni di tacrolimus.

L'effetto di un medicamento antivirale con meccanismo d'azione diretto (DAA): nel corso della terapia con DAA è possibile che si producano effetti sulla farmacocinetica di tacrolimus con alterazioni della funzione epatica, correlata alla clearance del virus dell'epatite C. Per garantire la continuità dell'efficacia e della sicurezza si invita a una stretta sorveglianza e possibili adeguamenti della dose di tacrolimus.

Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri medicamenti

Il tacrolimus è un noto inibitore del CYP3A4, pertanto l'impiego concomitante dello stesso e di medicamenti metabolizzati dal CYP3A4 può comprometterne il metabolismo.

In caso di somministrazione concomitante con tacrolimus, l'emivita della ciclosporina si allunga. Inoltre, è possibile che si verifichino effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per queste ragioni si sconsiglia la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus. Si raccomanda anche prudenza nei pazienti che ricevono tacrolimus dopo un trattamento a base di ciclosporina (v. rubrica «Posologia / impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stato dimostrato che il tacrolimus innalza i livelli ematici della fenitoina.

Siccome tacrolimus può ridurre la clearance dei contraccettivi steroidei e quindi aumentare l'esposizione ormonale, bisogna procedere con cautela nella selezione di misure contraccettive.

È disponibile solo una quantità limitata di dati circa le interazioni tra tacrolimus e statine, dai quali si evince che la farmacocinetica delle statine viene scarsamente influenzata dalla somministrazione concomitante di tacrolimus.

I risultati dei test su animali hanno dimostrato che tacrolimus ha il potenziale di ridurre la clearance del pentobarbital e del fenazone e di prolungarne l'emivita.

Micofenolato mofetile. Si deve usare cautela quando nella terapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che è privo di questo effetto, poiché ciò potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico. I medicinali che interferiscono con il circolo enteroepatico dell'acido micofenolico hanno il potenziale di ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico. Il monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico può essere appropriato quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa.

Altre interazioni che possono compromettere le condizioni cliniche del paziente

In caso di somministrazione concomitante di tacrolimus e altri farmaci con effetti nefrotossici o neurotossici, questi effetti possono essere rafforzati (ad es. aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, cotrimossazolo, antiflogistici non-steroidei, ganciclovir o aciclovir).

È possibile osservare un aumento della nefrotossicità in caso di somministrazione concomitante di amfotericina B e ibuprofene con tacrolimus.

Siccome durante il trattamento con tacrolimus si può verificare una iperkaliemia o un peggioramento di una iperkaliemia preesistente, evitare un'eccessiva assunzione di potassio o l'utilizzo di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. amiloride, triamterene o spironolattone).

Gli immunosoppressivi possono ridurre la risposta alle vaccinazioni e vaccinazioni effettuate durante il trattamento con tacrolimus possono risultare meno efficaci. Evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Dai risultati degli studi condotti su esseri umani, si evince che il tacrolimus attraversa la placenta. I risultati di un ridotto numero di studi su pazienti sottoposti a trapianto non forniscono alcuna indicazione circa un rischio più elevato del tacrolimus di eventi indesiderati in relazione al decorso e all'esito di una gravidanza rispetto ad altri farmaci immunosoppressori.

A oggi non sono disponibili altri dati epidemiologici pertinenti. La somministrazione di tacrolimus nelle donne in stato interessante deve essere valutata qualora non siano disponibili alternative più sicure e qualora il rischio potenziale per il feto sia giustificato dai benefici attesi di un tale trattamento.

In caso di esposizione in utero si consiglia di monitorare il neonato per eventuali effetti dannosi di tacrolimus (in particolare per quanto riguarda il suo effetto sui reni). Sussiste il rischio di un parto prematuro (< 37° settimana). Nei neonati, sussiste il rischio di un'iperkaliemia (con un'incidenza di 8 neonati su 111, ossia del 7,2%), che, tuttavia, si normalizza spontaneamente.

Nei ratti e nei conigli, se assunto in dosi tossiche per la madre, il tacrolimus provoca tossicità embriofetale (v. rubrica «Dati preclinici»).

Allattamento

I risultati di analisi sugli esseri umani hanno dimostrato che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Siccome non è possibile escludere un danno al neonato, le pazienti donne non dovrebbero assumere Advagraf durante l'allattamento.

Fertilità

Tacrolimus altera la fertilità dei ratti maschi (v. rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Il tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici.

I pazienti trattati con Advagraf che presentino tali sintomi devono evitare di condurre veicoli o impiegare macchine pericolose.

Tali effetti sono ulteriormente accentuati dall'assunzione di alcool.

Effetti indesiderati

A causa della patologia principale del paziente e del trattamento concomitante con diversi medicamenti, è spesso impossibile determinare con esattezza il profilo degli effetti indesiderati degli immunosoppressori.

La maggior parte degli effetti collaterali elencati di seguito sono reversibili e/o rispondono a una diminuzione della dose. All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati per gravità decrescente.

Gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza come illustrato di seguito: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (frequenza non stimabile sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Analogamente ad altri immunosoppressori ad alta efficacia, nei pazienti trattati con tacrolimus si riscontra un aumento della frequenza di infezioni (virali, batteriche, micotiche, protozoiche). È possibile che si verifichi un peggioramento di infezioni preesistenti. Le infezioni possono manifestarsi a livello locale o sistemico.

In pazienti trattati con terapia immunosoppressiva sono stati segnalati casi di nefropatia associata al virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC, compresa la terapia con Advagraf.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Nei pazienti trattati con immunosoppressori, sussiste un rischio maggiore di neoplasie. Sono stati segnalati neoplasmi benigni o maligni, tra cui patologie linfoproliferative da EBV e neoplasie cutanee, in relazione al trattamento con tacrolimus.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, valori anormali degli eritrociti.

Non comune: disturbi della coagulazione, microangiopatia trombotica, valori anormali della coagulazione e sanguinamento, neutropenia.

Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia.

Non noto: aplasia eritroide pura (eritroblastopenia), agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario

Con l'uso di tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (v. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie endocrine

Raro: irsutismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: stati iperglicemici (15%), diabete mellito (12%), iperkaliemia (12%).

Comune: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di liquidi, iperuricemia, diminuzione dell'appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, altri disturbi elettrolitici.

Non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (14%).

Comune: sintomi d'ansia, confusione e disorientamento, depressione, umore depressivo, disturbi affettivi e dell'umore, incubi, allucinazioni, psicopatie.

Non comune: disturbi psicotici.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: tremore (26%), cefalea (16%).

Comune: crampi, disturbi della coscienza, parestesie e diastesie, neuropatie periferiche, vertigini, dislessia, disturbi del sistema nervoso.

Non comune: coma, sanguinamenti del sistema nervoso centrale e apoplessia, paralisi e paresi, encefaolpatia, disturbi della parola e dell'articolazione, amnesia.

Raro: aumento del tono muscolare.

Molto raro: miastenia.

Non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Patologie dell'occhio

Comune: vista offuscata, fotofobia.

Non comune: cataratta.

Raro: cecità.

Non nota: neuropatia ottica.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: acufene.

Non comune: ipoacusia.

Raro: intorpidimento neurosensoriale.

Molto raro: limitata capacità uditiva.

Patologie cardiache

Comune: disturbi ischemici dei vasi sanguigni cardiaci, tachicardia.

Non comune: insufficienza cardiaca, aritmia ventricolare e arresto cardiaco, aritmie sopraventricolari, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, palpitazioni, anomalie dell'ECG, frequenza e ritmo cardiaci anormali, infarto del miocardio.

Raro: versamento pericardico.

Molto raro: ecocardiogramma anomalo, prolungamento del QT nell'elettrocardiogramma, torsioni di punta.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (22%).

Comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, patologie vascolari periferiche, patologie vascolari ipotensive.

Non comune: trombosi venosa profonda, shock.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, versamento pleurico, faringite, tosse, gonfiore e infiammazione delle mucose nasali.

Non comune: insufficienza respiratoria, infiltrazione polmonare, asma.

Raro: sindrome da sofferenza respiratoria acuta.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (17%), nausea (11%).

Comune: segni e sintomi gastrointestinali, emesi, dolori a livello del tratto gastrointestinale e dell'area addominale, infiammazione gastrointestinale, emorragie del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione gastrointestinale, ascite, stomatite e ulcerazione, segni sintomi dispeptici, stipsi, flatulenza, meteorismo e gonfiore, feci molli.

Non comune: ileo paralitico, peritonite, pancreatite acuta e cronica, valori di amilasi aumentati, reflusso gastroesofageo, disturbi dello svuotamento gastrico.

Raro: subileo, pseudocisti pancreatica.

Patologie epatobiliari

Comune: Test della funzionalità epatica anormali, colestasi e itterizia, danni epatocellulari ed epatite, colangite.

Raro: trombosi dell'arteria epatica, arteriopatia ostruttiva delle vene epatiche.

Molto raro: insufficienza epatica, stenosi biliare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, esantema, alopecia, acne, aumento della sudorazione.

Non comune: dermatite, fotosensibilità.

Raro: epidermiolisi tossica acuta (sindrome di Lyell).

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, crampi muscolari, dolori articolari, mal di schiena.

Non comune: patologie articolari.

Raro: riduzione della mobilità.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: disturbo della funzionalità renale (31%).

Comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulare, nefropatia tossica, anomalie urinarie, sintomi a livello della vescica e dell'uretra.

Non comune: anuria, sindrome emolitica uremica.

Molto raro: nefropatia, cistite emorragica.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, febbre, edema, dolori e disturbi, aumento dei livelli ematici della fosfatasi alcalina, disturbo della percezione della temperatura corporea, aumento di peso.

Non comune: insufficienza multiorgano, malattia simil-influenzale, intolleranza alla temperatura, tremore, sensazione di malessere, sensazione di oppressione al petto, aumento della concentrazione ematica della lattato deidrogenasi, perdita di peso.

Raro: sete, cadute, oppressione al petto, ulcera.

Molto raro: aumento del tessuto adiposo.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Comune: disturbo della funzionalità primaria dell'organo trapiantato.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Il dolore a livello delle estremità è stato descritto in una serie di casi pubblicati come elemento della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS). Tale patologia si manifesta sotto forma di dolore crescente e acuto, bilaterale e simmetrico, a livello delle estremità inferiori e può essere dovuta a livelli di tacrolimus superiori a quelli terapeutici. È possibile che la sindrome risponda a una riduzione della dose di tacrolimus. In alcuni casi, è necessario passare a un immunosoppressore differente.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Al momento si dispone solo di poche esperienze di sovradosaggio. È stato riportato di più casi nei quali tacrolimus è stato inavvertitamente assunto in dosi elevate.

In tali casi, sono stati osservati i seguenti sintomi: tremore, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia e aumento dei livelli di azoto ureico, creatinina sierica e alanina aminotransferasi.

Non è disponibile un antidoto specifico al tacrolimus. In caso di sovradosaggio, occorre adottare misure di supporto generali e procedere a un trattamento sintomatico.

In conseguenza del suo elevato peso molecolare, della sua bassa solubilità e dell'elevato legame agli eritrociti e alle proteine plasmatiche si può supporre che tacrolimus non sia dializzabile.

In un singolo paziente con concentrazioni ematiche di tacrolimus molto elevate è stato possibile ridurre tali concentrazioni tossiche per mezzo di emofiltrazione o emodialfiltrazione. In caso di intossicazione orale, può essere utile ricorrere a una lavanda gastrica e/o all'assunzione di rimedi assorbenti (ad es. carbone attivo) qualora tali misure siano adottate dopo breve tempo dal sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AD02

Gruppo farmacoterapeutico: inibitori della calcineurina

Meccanismo d'azione

Tacrolimus inibisce specificamente la formazione di linfociti citotossici, principali responsabili del rigetto dell'organo trapiantato. Il tacrolimus sopprime l'attivazione delle cellule T e la proliferazione delle cellule B dipendente dai linfociti T helper, sopprime inoltre il legame con le linfochine (come interleuchina 2, interleuchina 3 e interferone gamma) nonché l'espressione del recettore dell'interleuchina 2.

Farmacodinamica

A livello molecolare, gli effetti del tacrolimus sono mediati dal legame a una proteina citosolica (FKBP12), responsabile dell'arricchimento del principio attivo all'interno della cellula. Il complesso costituito da FKBP12 e tacrolimus crea un legame specifico e competitivo con la calcineurina e la inibisce. Questo porta a un'inibizione calcio-dipendente dei canali di trasduzione del segnale delle cellule T e impedisce la trascrizione di una determinata serie di geni della linfochina.

Tacrolimus è un immunosoppressore ad alta efficacia, la cui attività è stata dimostrata sia in vitro sia in vivo.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Advagraf e Prograf, entrambi in associazione a corticosteroidi, sono state confrontate in 471 pazienti riceventi un trapianto di fegato de novo. La percentuale di rigetto acuto, confermato da biopsia, entro le prime 24 settimane dopo il trapianto è stata del 32,6% nel gruppo Advagraf (N=237) e del 29,3% nel gruppo Prograf (N=234). La differenza tra i trattamenti (Advagraf – Prograf) era del 3,3% (intervallo di confidenza del 95% [-5,7%, 12,3%]). I tassi di sopravvivenza a 12 mesi erano dell'89,2% per Advagraf e del 90,8% per Prograf. La sopravvivenza dell'organo a 12 mesi è risultata essere dell'85,3% per Advagraf e dell'85,6% per Prograf.

L'efficacia e la sicurezza di Advagraf e Prograf, entrambi in associazione a micofenolato mofetile (MMF) e a corticosteroidi, sono state confrontate in 667 pazienti riceventi un trapianto di rene de novo. La percentuale di rigetto acuto, confermato da biopsia, entro le prime 24 settimane dopo il trapianto è stata del 18,6% nel gruppo Advagraf (N=331) e del 14,9% nel gruppo Prograf (N=336). La differenza tra i trattamenti (Advagraf – Prograf) era del 3,8% (intervallo di confidenza del 95% [-2,1%, 9,6%]). I tassi di sopravvivenza a 12 mesi erano del 96,9% per Advagraf e del 97,5% per Prograf. La sopravvivenza dell'organo a 12 mesi è risultata essere del 91,5% per Advagraf e del 92,8% per Prograf.

L'efficacia e la sicurezza di Prograf, ciclosporina e Advagraf, tutti in associazione a induzione con l'anticorpo basiliximab, a MMF e a corticosteroidi, sono state confrontate in 638 pazienti riceventi un trapianto di rene de novo. L'incidenza di fallimento di efficacia a 12 mesi (definito come morte, perdita dell'organo, rigetto acuto confermato da biopsia, o perdita al follow-up) era del 14,0% nel gruppo Advagraf (N=214), del 15,1% nel gruppo Prograf (N=212) e del 17,0% nel gruppo ciclosporina (N=212). La differenza tra i trattamenti era del -3,0% (Advagraf-ciclosporina) (intervallo di confidenza del 95,2% [-9,9%, 4,0%]) per Advagraf vs. ciclosporina e del -1,9% (Prograf-ciclosporina) (intervallo di confidenza del 95,2% [-8,9%, 5,2%]) per Prograf vs. ciclosporina. I tassi di sopravvivenza a 12 mesi sono risultati pari a 98,6% per Advagraf, a 95,7% per Prograf e a 97,6% per ciclosporina. La sopravvivenza dell'organo a 12 mesi è risultata essere del 96,7% per Advagraf, del 92,9%per Prograf e del 95,7% per ciclosporina.

I tassi di sopravvivenza a 48 mesi erano del 93,8% per Advagraf e del 93,2% per Prograf. La sopravvivenza dell'organo a 48 mesi è risultata essere dell'88,1% per Advagraf e dell'85,4% per Prograf.

Farmacocinetica

Assorbimento

Gli studi condotti su esseri umani hanno dimostrato che il tacrolimus viene assorbito lungo l'intero tratto gastrointestinale. In generale, il tacrolimus disponibile viene assorbito velocemente.

Advagraf è una formulazione di tacrolimus ad azione ritardata. Ciò causa un prolungamento del profilo di assorbimento in seguito alla somministrazione per via orale, nell'ambito del quale la concentrazione ematica di picco (C_max) viene raggiunta in media dopo ca. 2 ore (t_max).

L'assorbimento può variare e la biodisponibilità media del tacrolimus a somministrazione orale (analizzato con la formulazione Prograf capsule) si situa nell'intervallo 20-25% (campo di oscillazione individuale nei pazienti adulti 6-43%).

La biodisponibilità orale di tacrolimus risultava ridotta se assunto dopo un pasto. La velocità e l'entità dell'assorbimento di Advagraf diminuiscono in caso di assunzione con alimenti.

Il flusso di bile non ha alcun influsso sull'assorbimento di tacrolimus quindi è possibile iniziare il trattamento con Advagraf per via orale.

Allo stato di equilibrio dinamico non sussiste alcuna correlazione tra l'AUC e i livelli di valle di Advagraf nel sangue intero. Pertanto, il monitoraggio dei livelli di valle nel sangue intero fornisce stime attendibili circa l'esposizione sistemica.

Distribuzione

Negli esseri umani, la distribuzione di tacrolimus dopo un'infusione endovenosa può essere descritta con un modello bicompartimentale. Nella circolazione sistemica tacrolimus si lega in elevate quantità agli eritrociti, di conseguenza il rapporto di concentrazione sangue intero-plasma è di ca. 20:1.

Nel plasma, il tacrolimus si lega per la maggior parte (>98,8%) alle proteine plasmatiche, principalmente a sieroalbumina e alfa-1 glicoproteina acida.

Il tacrolimus presenta una distribuzione ampia nell'organismo. Allo stato di equilibrio dinamico, il volume di distribuzione correlato al livello plasmatico è di ca. 1'300 l (in volontari sani). Il volume di distribuzione calcolato in base alle concentrazioni nel sangue intero si attesta, in media, a 47,6 l.

Metabolismo

Tacrolimus è una sostanza con una clearance ridotta. Nei soggetti sani, la clearance media dell'intero organismo, accertata mediante le concentrazioni nel sangue intero, è pari a 2,25 l/h.

Negli adulti con trapianto di fegato, rene e cuore sono stati rilevati valori da 4,1 l/ora, 6,7 l/ora o 3,9 l/ora. Fattori quali un ematocrito inferiore e una ridotta concentrazione proteica, che causano un aumento della frazione libera di tacrolimus, o un incremento del metabolismo dovuto al trattamento con corticosteroidi sembrano essere responsabili dei valori di clearance più elevati osservati in seguito al trapianto.

Tacrolimus è metabolizzato ampiamente nel fegato (principalmente dal citocromo P450-3A4), nonché a livello della parete intestinale. È stato possibile dimostrare diversi metaboliti dei quali, in vitro, solo uno mostrava una attività immunosoppressiva paragonabile all'effetto di tacrolimus. Gli altri metaboliti provocavano solo una immunosoppressione ridotta o non provocavano alcuna attività in tal senso.

Nella circolazione sistemica è presente solo un metabolita inattivo in quantità limitate. Di conseguenza, i metaboliti non contribuiscono in alcun modo all'effetto farmacologico del tacrolimus.

Tacrolimus ha un'emivita lunga e variabile da caso a caso. In volontari sani, l'emivita media nel sangue intero era di ca. 43 ore.

Eliminazione

Sia nella somministrazione endovenosa che in quella orale di tacrolimus marcato al ¹⁴C, la maggior parte della radioattività è stata eliminata attraverso le feci. Circa il 2% della radioattività veniva eliminato tramite le urine. La percentuale di tacrolimus immodificato nelle urine e nelle feci è inferiore all'1%. Da ciò, si evince che il tacrolimus viene metabolizzato quasi completamente prima dell'eliminazione, che avviene principalmente tramite la bile.

Dati preclinici

Studi di tossicità condotti su ratti e babbuini hanno dimostrato che reni e pancreas sono gli organi bersaglio tossicologici più importanti di tacrolimus.

Nei ratti, tacrolimus ha avuto effetti tossici sul sistema nervoso e gli occhi. Nei conigli, in seguito alla somministrazione per via endovenosa di tacrolimus, è possibile che si verifichino effetti cardiotossici reversibili.

Nei ratti e nei conigli, solo se assunto in dosi tossiche per la madre il tacrolimus provoca tossicità embriofetale.

Nei ratti, a queste dosi veniva influenzata anche la capacità riproduttiva degli animali femmina, compresa la nascita.

Il peso alla nascita, la vitalità e la crescita dei cuccioli risultavano ridotte dopo somministrazione di dosi tossiche.

Nei ratti, la fertilità degli esemplari di sesso maschile è risultata compromessa a causa di spermatozoi in numero inferiore e con motilità ridotta.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Tacrolimus non è compatibile con il PVC (polivinilcloride). Tubi, siringhe e altri dispositivi utilizzati per la produzione di una sospensione dal contenuto di Advagraf capsule devono essere privi di PVC.

Stabilità

Advagraf non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura dell'involucro di alluminio, tutte le capsule devono essere consumate entro 12 mesi.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25 °C), proteggere dall'umidità e conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le capsule di Advagraf a rilascio ritardato devono essere ingerite subito dopo essere state rimosse dal blister. Il paziente deve prestare attenzione a non ingerire l'agente essiccante.

Sulla base degli effetti immunosoppressivi di tacrolimus è opportuno che durante la preparazione si eviti l'inalazione o il contatto diretto della pelle o delle mucose con le formulazioni contenute nei prodotti di tacrolimus per l'iniezione, in polvere o in granulato. In caso di contatto, lavare la cute e sciacquare l'occhio interessato.

Numero dell'omologazione

58809 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stato dell'informazione

Novembre 2020.

Composition

Principes actifs

Tacrolimus.

Excipients

Hypromellose, éthylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules à libération prolongée à 0,5 mg (capsule jaune clair/orange), 1 mg (capsule blanche/orange), 3 mg (capsules orange/orange) et 5 mg (capsules gris rouge/orange).

Gélules de gélatine portant les inscriptions «0,5 mg» ou «1 mg» ou «3 mg» ou «5 mg» sur la coiffe de la gélule et respectivement «✶647», «✶677», «✶637» et «✶687» sur le corps orange de la gélule, contenant une poudre blanche.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention du rejet du greffon chez les adultes ayant subi une transplantation rénale ou hépatique.

Posologie/Mode d’emploi

Advagraf est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Advagraf nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.

Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie d'Advagraf doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous «Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total»). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.

Chez les patients ayant subi une transplantation rénale ou hépatique de novo, l'ASC_0-24 du tacrolimus était respectivement inférieure de 32% et de 50% au jour 1 avec Advagraf par rapport aux gélules à libération immédiate (Prograf) à doses équivalentes. Au jour 4, l'exposition systémique, mesurée en concentrations résiduelles, était comparable aux deux formulations chez les patients ayant subi une transplantation rénale ou hépatique. Une surveillance attentive et répétée des niveaux de concentrations résiduelles sous Advagraf est recommandée pendant les deux premières semaines suivant la transplantation afin de garantir une exposition adéquate au médicament dans la période suivant immédiatement la transplantation. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, l'état d'équilibre d'Advagraf peut n'apparaître qu'après plusieurs jours en cas d'ajustement de posologie.

L'immunosuppression doit être maintenue pour inhiber le rejet du greffon. Par conséquent, une durée maximale de thérapie orale ne peut être spécifiée.

Prévention du rejet de greffe rénale

Le traitement par Advagraf doit être initié à raison de 0,20 - 0,30 mg/kg/jour en une seule administration quotidienne le matin. L'administration doit commencer dans les 24 heures suivant la fin de l'opération. La dose d'Advagraf est généralement réduite après la transplantation. Dans certains cas, l'administration concomitante de médicaments immunosuppresseurs peut être interrompue et le patient reçoit alors Advagraf en monothérapie. D'autres ajustements de la posologie peuvent être nécessaires plus tard, car la pharmacocinétique du tacrolimus peut changer à mesure de la stabilisation du patient après la transplantation.

Prévention du rejet de greffe hépatique

Le traitement par Advagraf doit être initié à raison de 0,10 - 0,20 mg/kg/jour en une seule administration quotidienne le matin. L'administration doit commencer dans les 12 à 18 heures suivant la fin de l'opération. La dose d'Advagraf est généralement réduite après la transplantation. Dans certains cas, l'administration concomitante de médicaments immunosuppresseurs peut être interrompue et le patient reçoit alors Advagraf en monothérapie. D'autres ajustements de la posologie peuvent être nécessaires plus tard, car la pharmacocinétique du tacrolimus peut changer à mesure de la stabilisation du patient après la transplantation.

Conversion des patients de Prograf à Advagraf

La substitution par Advagraf une fois par jour chez les patients transplantés maintenus à la posologie de Prograf gélules deux fois par jour, devra se faire sur la base d'une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg: mg). Advagraf doit être administré le matin.

Chez les patients stables convertis de Prograf (deux fois par jour) à Advagraf (une fois par jour) sur la base d'une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg: mg), l'exposition systémique au tacrolimus (ASC_0-24) pour Advagraf était environ 10% inférieure à celle de Prograf. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C₂₄) et l'exposition systémique (ASC_0-24) pour Advagraf est similaire à celui de Prograf. Lors de la substitution des gélules de Prograf par Advagraf, les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées étroitement avant la substitution et au cours des deux semaines qui suivent la substitution. Le Tacrolimus doit également être contrôlé ultérieurement si nécessaire, et des ajustements de la posologie doivent être réalisés afin de s'assurer qu'une exposition systémique similaire est maintenue.

Mode d'emploi

Le traitement par Advagraf par voie orale débutera en fonction du traitement antérieur, une fois par jour le matin.

Advagraf, gélules à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d'avertir les patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doivent être avalées avec un liquide (de l'eau de préférence).

En général, Advagraf doit être pris à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir «Propriétés/Effets»).

Une dose oubliée le matin doit être prise le plus rapidement possible le même jour. Une dose double ne doit pas être prise le matin suivant.

Chez les patients ne pouvant pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période suivant immédiatement la transplantation, le traitement par tacrolimus peut être initié par voie intraveineuse à une dose d'environ 1/5 de la dose orale recommandée pour l'indication appropriée (voir l'information professionnelle de Prograf 5 mg/ml Concentré pour solution pour perfusion).

Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total

La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l'aide de la surveillance des concentrations résiduelles du tacrolimus sur sang total.

Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée.

Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C₂₄) et l'exposition systémique (ASC_0-24) est similaire entre les deux formulations Advagraf et Prograf.

Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. Les taux sanguins d'Advagraf doivent donc être déterminés 24 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante.

Une surveillance fréquente des concentrations résiduelles au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d'entretien. Les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent également être surveillées suite à la substitution de Prograf par Advagraf, à toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique «Interactions»).

La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d'ajustement de posologie, l'état d'équilibre d'Advagraf peut n'apparaître qu'après plusieurs jours.

L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total.

En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques et rénaux.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).

Appartenance ethnique

En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.

Sexe

Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.

Patients âgés

Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité d'Advagraf chez les enfants et les adolescents n'ont pas été démontrées.

Contre-indications

Hypersensibilité au tacrolimus, à d'autres macrolides ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Les formulations orales de tacrolimus ne sont pas interchangeables sans surveillance clinique. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ou entre des formulations de tacrolimus à libération similaire, ont été observées. Cela a entrainé des évènements indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition soit d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation. Après le passage à une formulation alternative, une surveillance thérapeutique étroite doit être réalisée et des adaptations de doses effectuées afin de garantir le maintien d'une exposition systématique comparable.

L'expérience est limitée chez les patients non-caucasiens et chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple retransplantation, présence d'anticorps anti HLA [PRA)).

Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Advagraf.

Pour la prévention du rejet en transplantation cardiaque et pour les greffes chez l'enfant, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Advagraf.

Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine: pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.

Lorsque des substances ayant un potentiel d'interaction - particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) – sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une concentration équivalente du tacrolimus dans le sang. De fortes réductions de dosage > 90% peuvent être nécessaires chez certains patients, notamment en cas d'administration de télaprévir.

En cas d'administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4, une surveillance continue précoce et fréquente du taux de tacrolimus dans le sang est fortement recommandée dans les premiers jours d'utilisation concomitante. Il est également fortement recommandé de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de détecter une prolongation de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et d'autres effets secondaires (voir la section «Interactions»).

La prise concomitante de ciclosporine et de tacrolimus est à éviter. La prudence est de mise lors de l'administration de tacrolimus à des patients à la suite d'un traitement par ciclosporine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

Certaines préparations de phytothérapie, notamment celles à base de millepertuis (Hypericum perforatum), doivent être évitées lors de la prise d'Advagraf en raison du risque d'interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique (voir rubrique «Interactions»).

Affections gastro-intestinales

Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez les patients sous traitement par tacrolimus. Pour tous les cas examinés, ces perforations ont été interprétées comme des complications lors d'une intervention chirurgicale (greffe) ou comme liées à la présence supplémentaire d'infections, de diverticules ou de néoplasmes malins. Dans la mesure où une perforation gastro-intestinale peut être fatale, des mesures médicales ou chirurgicales adaptées doivent immédiatement être prises.

Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.

Affections cardiaques

Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions chez les patients traités par Prograf – et notamment chez des enfants – et pourraient par conséquent être aussi observées avec Advagraf.

La plupart de ces cas étaient réversibles, se présentant lors des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, l'hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes.

Par conséquent, les patients à haut risque – et en particulier les enfants – recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l'échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d'anomalies, une diminution de la posologie d'Advagraf ou un changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé.

Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes. La prudence est de mise chez les patients avec des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris chez les patients avec des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie et d'anomalies électrolytiques. La prudence est également de mise chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté, présentant un allongement du QT ou en cas de prise concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT, provoquent des anomalies électrolytiques ou augmentent l'exposition au tacrolimus.

Syndromes lymphoproliphératives et malignomes

Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. L'utilisation d'immunosuppresseurs en association, tels qu'un traitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV.

Il a été rapporté que les patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (VCA) de l'EBV ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs. Une sérologie EBV-VCA doit donc être vérifiée chez ces patients avant d'instaurer le traitement par Advagraf. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.

Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à fort indice de protection.

Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique «Effets Indésirables»).

Infections opportunistes

Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Advagraf, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces états, on trouve des néphropathies associées au virus BK et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associées au virus JC.

Ces affections sont souvent liées à un degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des conditions sévères ou fatales que le médecin doit prendre en compte chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des patients traités avec le tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalite postérieure réversible (PRES). Si des patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes révélateurs du PRES tels que maux de tête, détérioration de l'état mental, crises épileptiques et troubles visuels, il faut procéder à un contrôle radiologique (par ex. IRM). Si un PRES est diagnostiqué, des mesures adéquates de la pression sanguine et les convulsions ainsi qu'un arrêt immédiat de l'administration systémique de tacrolimus sont préconisé. La plupart des patients récupèrent complètement après l'application de mesures appropriées.

Vaccins

La réponse aux vaccins peut être altérée par des immunosuppresseurs et un vaccin effectué durant le traitement par tacrolimus peut se révéler moins efficace. Le recours à des vaccins vivants atténués doit idéalement être évité.

Incompatibilités

Comme Advagraf gélules à libération prolongée contient du lactose, des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

Érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)

Des cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ont été rapportés chez des patients qui étaient sous tacrolimus. Il a été constaté chez tous les patients des facteurs de risque pour une PRCA telle qu'une infection au Parvovirus B19 ainsi que des pathologies sous-jacentes ou des traitements concomitants, associés à une PRCA.

Affections oculaires

Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d'une résolution après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l'acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin.

Interactions

Interactions métaboliques

Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante de médicaments ou de produits à base de plantes connus comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. En cas de prise concomitante de substances qui modifient le métabolisme du CYP3A4 ou peuvent influencer d'une autre manière le taux de tacrolimus dans le sang, il est vivement recommandé de surveiller de près le taux de tacrolimus dans le sang ainsi que l'intervalle QT à l'ECG, la fonction rénale et les indications concernant d'autres effets indésirables et d'interrompre ou d'adapter en conséquence la dose de tacrolimus pour maintenir une concentration de tacrolimus dans le sang équivalente (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Inhibiteurs du métabolisme

En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus:

Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole et l'isavuconazol, les antibiotiques macrolides érythromycine et clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir, et l'association d'ombitasvir et de paritaprévir avec du ritonavir [lors de l'utilisation avec ou sans dasabuvir]), l'antiviral du CMV létermovir, l'activateur pharmacocinétique cobicistat et les inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib et imatinib.

Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du tacrolimus en cas d'administration concomitante de ces substances. Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines était principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l'inhibition de son métabolisme gastro-intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.

Une administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation très rapide du taux sanguin de tacrolimus. Des cas d'augmentation marquée et très rapide du taux de tacrolimus dans les 1 à 3 jour(s) suivant l'utilisation simultanée d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, comme la clarithromycine, ont été signalés et ce malgré une réduction immédiate de la dose de tacrolimus. C'est pourquoi il est fortement recommandé, dès les premiers jours d'une utilisation simultanée, de surveiller fréquemment et continuellement le taux de tacrolimus dans le sang, de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de déceler tout allongement de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et la survenue d'autres effets secondaires.

Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole, la néfazodone et des remèdes (chinois) à base de plantes contenant des extraits de Schisandra sphenanthera (également connu sous le nom de magnolia à grandes fleurs (en anglais, southern magnolia vine) ou baie aux cinq saveurs (en anglais, southern five-flavour-berry)).

Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène, (triacétyl)oléandomycine.

Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine du tacrolimus et il doit donc être évité.

Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus sur sang total.

Autres interactions susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus

Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Des interactions possibles avec d'autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.

Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l'exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l'hydroxyde de magnésium – aluminium.

Inducteurs du métabolisme

En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus:

Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d'entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.

L'administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.

La carbamazépine, le métamizole et l'isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.

Effet d'un médicament antiviral à action directe (AAD): au cours d'un traitement par AAD, la pharmacocinétique du tacrolimus peut être influencée par une altération de la fonction hépatique liée à la clairance du virus de l'hépatite C. Une surveillance étroite et d'éventuels ajustements posologiques du tacrolimus sont nécessaires afin de garantir une efficacité et une sécurité continues.

Effets du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments

Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4; par conséquent, l'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.

La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. Pour ces raisons, l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.

Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l'exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d'une méthode contraceptive.

Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en cas d'association avec le tacrolimus.

Les études chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de l'antipyrine.

Mycophénolate mofétil. S'il y a une association de traitements, la prudence s'impose lors du remplacement de la ciclosporine, qui interfère avec la recirculation entérohépatique de l'acide mycophénolique, par le tacrolimus, qui est dépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des changements de l'exposition à l'acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique sont susceptibles de réduire les taux plasmatiques et l'efficacité de l'acide mycophénolique. Une surveillance thérapeutique de l'acide mycophénolique peut s'avérer appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa.

Autres interactions susceptibles d'altérer l'état clinique du patient

L'administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, AINS, ganciclovir ou aciclovir).

Une néphrotoxicité accrue a été observée après l'administration concomitante d'amphotéricine B ou d'ibuprofène avec le tacrolimus.

Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie, ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités.

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données observées chez l'homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées issues de patientes transplantées n'ont pas mis en évidence de risque accru d'événements indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs.

A ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.

En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié (incidence de 8 nouveau-nés sur 111, c'est-à-dire 7,2%).

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses materno-toxiques (voir rubrique «Données précliniques»).

Allaitement

Les données chez l'homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Advagraf.

Fertilité

Le tracrolimus a modifié la fertilité des rats mâles (voir la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques.

Les patients traités avec Advagraf et atteints de ces symptômes devraient éviter de conduire ou d'utiliser des machines dangereuses.

Ces effets sont potentialisés par l'alcool.

Effets indésirables

Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.

La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la posologie. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie associés à la présence du virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associés à la présence de virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Advagraf.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies érythrocytaires.

Occasionnels: coagulopathies, microangiopathie thrombotique, anomalies de la coagulation et du temps de saignement, pancytopénie, neutropénie.

Rares: purpura thrombotique thrombocytopénique, hypoprothrombinémie.

Fréquence indéterminée: Érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia), agranulocytose, anémie hémolytique, neutropénie fébrile.

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Affections endocriniennes

Rares: hirsutisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: états hyperglycémiques (15%), diabète sucré (12%), hyperkaliémie (12%).

Fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, autres anomalies électrolytiques.

Occasionnels: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnies (14%).

Fréquents: signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles affectifs et troubles de l'humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux.

Occasionnels: troubles psychotiques.

Affections du système nerveux

Très fréquents: tremblements (26%), céphalées (16%).

Fréquents: convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l'écriture, troubles du système nerveux.

Occasionnels: coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l'élocution et du langage, amnésie.

Rares: hypertonie musculaire.

Très rares: myasthénie.

Fréquence indéterminée: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES).

Affections oculaires

Fréquents: vision trouble, photophobie.

Occasionnels: cataracte.

Rares: cécité.

Fréquence indéterminée: neuropathie optique.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: acouphènes.

Occasionnels: hypoacousie.

Rares: surdité neurosensorielle.

Très rares: troubles de l'audition.

Affections cardiaques

Fréquents: coronaropathies ischémiques, tachycardie.

Occasionnels: défaillance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, infarctus du myocarde.

Rares: épanchements péricardiques.

Très rares: anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à l'ECG, torsades de pointes.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (22%).

Fréquents: hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs.

Occasionnels: thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales.

Occasionnels: défaillance respiratoire, infiltrations pulmonaires, asthme.

Rares: syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhées (17%), nausées (11%).

Fréquents: signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, inflammations gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales, ulcères et perforation gastro-intestinaux, ascite, stomatite et ulcération, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles.

Occasionnels: iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, hyperamylasémie, reflux gastro-œsophagien, altération de la vidange gastrique.

Rares: subiléus, pseudokyste pancréatique.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: tests révélant des anomalies de la fonction hépatique, cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite.

Rares: thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique.

Très rares: insuffisance hépatique, sténose des voies biliaires.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit, rash, alopécie, acné, sudation augmentée.

Occasionnels: dermatite, photosensibilité.

Rares: érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).

Très rares: syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres, dorsalgies.

Occasionnels: troubles articulaires.

Rares: diminution de la mobilité.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: anomalies de la fonction rénale (12%).

Fréquents: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, anomalies urinaires, symptômes vésicaux et urétraux.

Occasionnels: anurie, syndrome hémolytique et urémique.

Très rares: néphropathie, cystite hémorragique.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: dysménorrhées et saignements utérins.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: asthénie, fièvre, œdème, douleur et gêne, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, prise de poids, altérations de la perception de la température corporelle.

Occasionnels: défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au froid, sensation d'énervement, sensation d'oppression et de constriction thoracique, impression de ne pas être dans son état normal, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, perte de poids.

Rares: soif, chutes, oppression thoracique, ulcères.

Très rares: augmentation du tissu adipeux.

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Fréquents: dysfonction primaire du greffon.

Description de certains effets indésirables

La douleur aux extrémités a été décrite dans une série de rapports de cas publiés, en tant que partie du syndrome de douleur induit par les inhibiteurs de la calcineurine (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome/CIPS). Cela se manifeste généralement sous la forme d'une intense douleur montante bilatérale et symétrique dans les membres inférieurs et peut être mis en relation avec des taux suprathérapeutiques de Tacrolimus. Le syndrome peut aussi répondre à une diminution de la dose de Tacrolimus. Dans certains cas, il a fallu passer à une immunosuppression alternative.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, et les symptômes suivants ont été observés: tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.

Aucun antidote spécifique du tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.

Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable.

Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AD02.

Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs de la calcineurine

Mécanisme d'action

Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron-γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.

Pharmacodynamique

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12‑tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la transcription d'une partie des gènes des lymphokines.

Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée in vitro et in vivo.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité d'Advagraf et de Prograf, associés à des corticostéroïdes, ont été comparées chez 471 transplantés rénaux de novo. Le taux de rejet aigu confirmé par la biopsie au cours des 24 premières semaines était de 32,6% dans le groupe Advagraf (n = 237) et de 29,3% dans le groupe Prograf (n = 234). La différence de traitement (Advagraf - Prograf) était de 3,3% (intervalle de confiance à 95% [-5,7%, 12,3%]). Le taux de survie des patients à 12 mois était de 89,2% pour Advagraf et de 90,8% pour Prograf. La survie des greffons à 12 mois était de 85,3% pour Advagraf et de 85,6% pour Prograf.

L'efficacité et la sécurité d'Advagraf et de Prograf, associés au mycophénolate mofétil et à des stéroïdes, ont été comparées chez 667 transplantés rénaux de novo. Le taux de rejet aigu confirmé par la biopsie au cours des 24 premières semaines était de 18,6% dans le groupe Advagraf (n = 331) et de 14,9% dans le groupe Prograf (n = 336). La différence de traitement (Advagraf - Prograf) était de 3,6% (intervalle de confiance à 95% [-2,1%, 9,6%]). Le taux de survie des patients à 12 mois était de 96,9% pour Advagraf et de 97,5% pour Prograf. La survie des greffons à 12 mois était de 91,5% pour Advagraf et de 92,8% pour Prograf.

L'efficacité et la sécurité de Prograf, de la ciclosporine et d'Advagraf, associés à un traitement d'induction par anticorps par basiliximab, le MMF et les corticostéroïdes, ont été comparées chez 638 transplantés rénaux de novo. L'incidence d'échec du traitement à 12 mois (défini comme le décès, la perte de greffe, le rejet aigu confirmé par biopsie ou des données de suivi manquantes) était de 14,0% dans le groupe Advagraf (n = 214), 15,1% dans le groupe Prograf (n = 212) et 17,0% dans le groupe ciclosporine (n = 212). La différence de traitement était de -3,0% (Advagraf-ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2% [-9,9%, 4,0%]) pour Advagraf par rapport à la ciclosporine et de -1,9% (Prograf-ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2% [-8,9%, 5,2%]) pour Prograf par rapport à la ciclosporine. Les taux de survie des patients à 12 mois étaient de 98,6% pour Advagraf, 95,7% pour Prograf et 97,6% pour la ciclosporine. La survie des greffons à 12 mois était de 96,7% pour Advagraf, 92,9% pour Prograf et 95,7% pour la ciclosporine.

Le taux de survie des patients à 48 mois était de 93,8% pour Advagraf et de 93,2% pour Prograf. La survie des greffons à 48 mois était de 88,1% pour Advagraf et de 85,4% pour Prograf.

Pharmacocinétique

Absorption

Les études chez l'homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé.

Advagraf est une forme à libération prolongée de tacrolimus entraînant un profil d'absorption oral prolongé avec une C_max atteinte en moyenne en environ 2 heures (t_max).

L'absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (établie avec la formulation Prograf) est comprise entre 20% et 25% (valeurs individuelles allant de 6% à 43% chez les patients adultes).

La biodisponibilité orale d'Advagraf est réduite lorsqu'il est administré après un repas. La vitesse et le taux d'absorption d'Advagraf sont diminués en présence d'aliments.

La bile ne modifie pas l'absorption du tacrolimus et par conséquent le traitement par Advagraf peut débuter par voie orale.

Il existe une corrélation entre l'ASC et les concentrations résiduelles sur sang total à l'état d'équilibre pour Advagraf. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l'exposition systémique.

Distribution

Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.

Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1.

Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (>98,8%) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à la α‑1‑glycoprotéine acide.

Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. A l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.

Métabolisme

La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de 2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total).

Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu'une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observés après transplantation.

Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome P450-3A4) et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu'une activité immunosuppressive faible voire nulle.

Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.

La demi-vie d'élimination du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures.

Élimination

Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au ¹⁴C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2% de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1% du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé principalement par voie biliaire.

Données précliniques

Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin.

Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l'œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.

Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée et était limitée à des doses maternotoxiques.

Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées aux doses toxiques. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la descendance.

La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d'une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC. Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer une suspension à partir du contenu de la gélule d'Advagraf ne doivent pas contenir de PVC.

Stabilité

Non ouvert, Advagraf est utilisable jusqu'à la date mentionnée sur l'emballage par «EXP».

Stabilité après ouverture

Après ouverture du suremballage en aluminium, toutes les capsules doivent être utilisées dans les 12 mois.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Advagraf, gélules à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d'avertir les patients de ne pas avaler le dessicant.

En raison des effets immunosuppresseurs, pendant la préparation, évitez l'inhalation ou le contact direct de parties du corps tels que la peau ou les muqueuses avec la poudre ou les granulés contenus dans la formulation à injecter de tacrolimus. En cas de contact, lavez la peau ou rincez les yeux.

Numéro d’autorisation

58809 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.