Zoledronate Onco Labatec Inf Konz 4 mg / 5ml Durchstf 5 ml

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).

Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflasche mit Infusionskonzentrat, 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum (ut 4,264 mg Acidum Zoledronicum monohydricum).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren und bei multiplem Myelom in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie.

Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM), definiert als albuminkorrigiertes Serum-Kalzium (cCa) >12,0 mg/dl (3,0 mmol/l).

Dosierung/Anwendung

Zoledronat Onco Labatec darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden, die Kalzium- oder andere zweiwertige Kationen enthalten (wie z.B. Ringer-Laktat-Lösung), und sollte als einzige intravenöse Lösung in einem eigenen Zugang getrennt von allen anderen Arzneimitteln in nicht weniger als 15 min verabreicht werden.

Dosierung bei Erwachsenen und älteren Patienten

Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg Zoledronsäure. Das Zoledronat Onco Labatec-Infusionskonzentrat (4 mg/5 ml) wird mit 100 ml 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vor der Gabe von Zoledronat Onco Labatec muss der Flüssigkeitsstatus des Patienten kontrolliert werden. Eine Flüssigkeitszufuhr sollte dem klinischen Zustand entsprechend erfolgen.

Bei maligner Hyperkalzämie (albuminkorrigierter Serumkalziumspiegel ≥3,0 mmol/l oder 12 mg/dl) sollte eine einmalige Infusion verabreicht werden.

Bei Knochenmetastasen und multiplem Myelom sollte Zoledronat Onco Labatec alle 3–4 Wochen verabreicht werden. Die Patienten sollten zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Die Behandlung mit Zoledronat Onco Labatec von Patienten mit maligner Hyperkalzämie (HCM) und schwerer Niereninsuffizienz sollte nur nach einer Abwägung des Nutzens und der Risiken der Behandlung in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl ausgeschlossen. Bei HCM-Patienten mit einem Serum-Kreatinin <400 µmol/l oder <4,5 mg/dl sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom oder mit Knochenmetastasen solider Tumoren mit Zoledronat Onco Labatec, sollten die Serum-Kreatinin-Werte und die Kreatinin-Clearance (CLcr) bestimmt werden. CLcr wird aufgrund des Serum-Kreatinin-Wertes mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel berechnet. Zoledronat Onco Labatec wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) vor Beginn der Therapie nicht empfohlen. In klinischen Studien mit Zoledronat Onco Labatec wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3,0 mg/dl ausgeschlossen.

Bei Patienten mit Knochenmetastasen und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30–60 ml/min) vor Beginn der Behandlung werden die folgenden Zoledronat Onco Labatec-Dosierungen empfohlen:

Bei CLcr <30 ml/min wird eine Behandlung mit Zoledronat Onco Labatec nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 ml/min, 4,0 mg; bei CLcr 50–60 ml/min, 3,5 mg; bei CLcr 40–49 ml/min, 3,3 mg und bei CLcr 30–39 ml/min 3,0 mg.

Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0,66 (mg × h/l) (CLcr= 75 ml/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min gemessen werden.

Nach Beginn der Behandlung sollte der Serum-Kreatinin-Wert vor jeder Zoledronat Onco Labatec-Dosis gemessen werden und die Behandlung unterbrochen werden, falls sich die Nierenfunktion verschlechtert.

In klinischen Studien war die Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert:

Bei normalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (<1,4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥0,5 mg/dl und bei abnormalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (>1,4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥1,0 mg/dl.

Die Behandlung mit Zoledronat Onco Labatec sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zoledronat Onco Labatec sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der Therapie.

Dosierung bei Leberinsuffizienz

Da für die Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen keine klinischen Daten verfügbar sind, können für diese Patienten keine speziellen Empfehlungen gegeben werden.

Pädiatrie

Bei Kindern und Jugendlichen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronat Onco Labatec nicht untersucht.

Kontraindikationen

Zoledronat Onco Labatec ist während Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»), bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Zoledronsäure, anderen Bisphosphonaten oder einem der anderen Bestandteile von Zoledronat Onco Labatec kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Vor der Applikation von Zoledronat Onco Labatec muss eine adäquate Hydratation aller Patienten, einschliesslich Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung gewährleistet werden. Eine allfällige Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie sollte wirksam behandelt werden.

Eine Hyperhydratation ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz zu vermeiden.

Die Serumspiegel von Albumin-korrigiertem Kalzium (s.«Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), Phosphat und Magnesium als auch das Serum-Kreatinin sollten nach Einleitung der Therapie mit Zoledronat Onco Labatec sorgfältig überwacht werden.

Nach Schilddrüsenoperationen können die Patienten infolge eines relativen Hypoparathyreoidismus besonders anfällig für eine Hypokalzämie sein.

Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen oder mit Osteolyse bei multiplem Myelom ohne Hyperkalzämie sollten eine ausreichende Substitution von Kalzium und Vitamin D erhalten.

Bei Auftreten von Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie kann eine kurzzeitige Substitution notwendig werden. Patienten mit unbehandelter Hyperkalzämie haben im Allgemeinen eine gewisse Nierenfunktionsstörung, weshalb eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden sollte.

Zoledronat Onco Labatec enthält den gleichen Wirkstoff wie Aclasta (Zoledronsäure). Patienten, die mit Zoledronat Onco Labatec behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Aclasta behandelt werden.

Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention skelettbezogener Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dass der Behandlungs-Effekt nach 2–3 Monaten einsetzt.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit HCM, bei denen sich Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung ergeben, ist darauf zu achten, dass der potenzielle Nutzen einer weiteren Behandlung mit Zoledronat Onco Labatec gegenüber möglichen Risiken überwiegt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Wird Zoledronat Onco Labatec über einen Zeitraum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist das Risiko einer Kreatininerhöhung 2-­fach erhöht. Die Infusionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauern und dies sollte sorgfältig überwacht werden. Obwohl das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg über mindestens 15 min reduziert wird, kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion trotzdem auftreten. Über Verschlechterung der Nierenfunktion, Fortschreiten zum Nierenversagen und Dialyse wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach einer einzelnen Verabreichung von Zoledronat Onco Labatec berichtet.

Faktoren, welche die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind unter anderem Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere Zyklen von Zoledronat Onco Labatec oder anderen Bisphosphonaten, sowie die Gabe nephrotoxischer Arzneimittel oder die Anwendung einer kürzeren als die zurzeit empfohlene Infusionsdauer.

Die Serum-Kreatininwerte sollten vor jeder Zoledronat Onco Labatec-Dosis gemessen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen werden bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn tiefere Zoledronat Onco Labatec-Dosen empfohlen. Die Zoledronat Onco Labatec-Behandlung sollte mit derselben Dosis wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte Zoledronat Onco Labatec erst wieder verabreicht werden, wenn die Kreatininerhöhung weniger als 10% über dem Ausgangswert liegt. (s. «Dosierung/Anwendung»).

Zoledronsäure wurde mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus Zoledronat Zulassungsstudien zur Prävention von Skelett-bezogenen Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenem Malignom mit Knochenbefall war die Häufigkeit von vermutlich im Zusammenhang mit Zoledronat stehenden Nierenfunktionsstörungen als unerwünschte Wirkung wie folgt: multiples Myelom (3,2%), Prostatakarzinom (3,1%), Brustkrebs (4,3%), Lungen- und andere solide Tumore (3,2%).

Der Gebrauch von Zoledronat Onco Labatec bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliessliche Zoledronat Onco Labatec, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert <30 ml/min (s. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).

Osteonekrose

Osteonekrose des Kiefers

Vorwiegend bei Krebspatienten, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronat Onco Labatec erhielten, wurde von Fällen von Osteonekrose des Kiefers berichtet. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide oder Antiangiogenese-Medikamente bekommen. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.

Postmarketing-Erfahrungen und die Literatur deuten abhängig vom Tumortyp (fortgeschrittener Brustkrebs, multiples Myelom) und dem Zustand der Zähne (Zahnextraktion, Zahnfleischerkrankung, lokales Trauma einschliesslich schlecht sitzendes künstliches Gebiss) auf eine grössere Häufigkeit von Osteonekrose des Kiefers hin.

Krebspatienten sollten eine gute Mundhygiene aufrechterhalten und sollten vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention haben.

Während der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei diesen Patienten wenn möglich auf invasive Zahnbehandlungen verzichtet werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, können zahnchirurgische Eingriffe den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, liegen keine Daten vor, die nahelegen, dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten zur Reduktion des Risikos einer Osteonekrose des Kiefers führt. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte den Therapieplan aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung für jeden einzelnen Patienten bestimmen.

Osteonekrose an anderen Körperstellen

Es wurden auch Fälle von Osteonekrose an anderen Körperstellen, einschliesslich der Hüfte, des Oberschenkelknochens und des äusseren Gehörgangs, insbesondere bei erwachsenen Krebspatienten, gemeldet, die mit Bisphosphonaten, unter anderem Zoledronat, behandelt wurden.

Atypische Femurfrakturen

Unter der Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung ein Abbruch der Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden. Atypische Femurfrakturen wurden bei Tumor-Patienten berichtet, die mit Zoledronat Onco Labatec behandelt wurden.

Die Patienten sollten während der Zoledronat Onco Labatec-Therapie angewiesen werden, jegliche Hüft- oder Knie-Schmerzen oder Schmerzen in der Leiste zu berichten; Patienten mit solchen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur untersucht werden.

Hypokalzämie

Über Hypokalzämie wurde bei Patienten, die mit Zoledronat behandelt wurden, berichtet. Kardiale Arrhythmien und neurologische unerwünschte Wirkungen (Krampfanfälle, Tetanie und Gefühlslosigkeit) wurden als Folge bei Fällen von schwerer Hypokalzämie berichtet. In einigen Fällen kann die Hypokalzämie lebensbedrohlich sein. Vorsicht ist angezeigt, wenn Zoledronat Onco Labatec gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die eine Hypokalzämie verursachen, da diese eine synergistische Wirkung haben können und dies zu einer schweren Hypokalzämie führen kann (siehe «Interaktionen»). Vor Einleitung einer Behandlung mit Zoledronat Onco Labatec sollte der Serumkalzium-Spiegel gemessen und eine Hypokalzämie muss behoben werden. Den Patienten sollte ausreichend Kalzium und Vitamin D gegeben werden.

Muskuloskelettale Schmerzen

Während der Marktüberwachung wurde unter Anwendung von Bisphosphonaten (einschliesslich Zoledronat) über Fälle schwerer und teilweise invalidisierender Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet. Diese Schmerzen traten in einigen Fällen bereits innerhalb des ersten Tages, in anderen Fällen erst mehrere Monate nach Therapiebeginn auf. In den meisten Fällen waren die Schmerzen bei Absetzen des Präparates reversibel. Bei einem Teil der Patienten kam es bei erneuter Anwendung desselben oder eines anderen Bisphosphonates zu einem Wiederauftreten der Syptome.

Fertilität

Bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Daten beim Menschen gibt es nicht.

Interaktionen

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden, oder Calcitonin oder Loop-Diuretika verabreicht werden, weil diese Substanzklassen einen additiven kalziumsenkenden Effekt zeigen können, der zu erniedrigten Serumkalzium-Spiegeln über längere Zeiträume als erforderlich führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronat Onco Labatec zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die möglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Verabreichung von Zoledronat Onco Labatec mit Angiogenesehemmern, da eine vermehrte Häufigkeit von Kiefernekrosen beobachtet wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt wurden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es besteht ein mögliches Risiko für eine Schädigung des Foeten (z.B. Skelett- und andere Abnormalitäten), wenn eine Frau während einer Behandlung mit einem Bisphosphonat schwanger wird (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während einer Behandlung mit Zoledronat Onco Labatec eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Zoledronat wird in die Knochenmatrix eingelagert und nach Abschluss der Behandlung allmählich wieder freigesetzt, was Wochen bis Jahre dauern kann. Die Grösse der freisetzbaren Menge ist abhängig von der verabreichten Gesamtdosis. Die systemische Exposition aufgrund dieser Freisetzung ist nicht bekannt und das daraus resultierende Risiko im Falle einer Schwangerschaft kann nicht abgeschätzt werden.

Schwangerschaft

Studien bei Ratten haben reproduktionstoxikologische Effekte gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Zoledronat Onco Labatec darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Erfahrungen bei stillenden Frauen liegen nicht vor. Deshalb sollte Zoledronat Onco Labatec hier nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Erfahrungen über Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen liegen nicht vor.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen, die bei Patienten unter einer Behandlung mit Zoledronatsäure in den zugelassenen Indikationen berichtet wurden, sind: anaphylaktische Reaktion, unerwünschte Wirkungen am Auge, Kieferosteonekrose, atypische Femurfraktur, Vorhofflimmern, Nierenfunktionsstörung, Akute-Phase-Reaktion und Hypokalzämie.

Unerwünschte Wirkungen von Zoledronat Onco Labatec sind vergleichbar mit denjenigen, die für andere Bisphosphonate berichtet wurden und können bei ca. einem Drittel der Patienten erwartet werden. Am häufigsten sind Influenza-ähnliche Symptome einschliesslich Knochenschmerzen (9,1%), Fieber (7,2%), Müdigkeit (4,1%), Schüttelfrost (2,9%), Arthralgie und Myalgie (ca. 3%) sowie Arthritis mit einhergehender Gelenkschwellung. Diese unerwünschten Wirkungen klingen gewöhnlich innerhalb weniger Tage ab.

Eine Akute-Phase Reaktion geht mit verschiedenen Symptomen einher, wie Grippe-ähnlichen Symptomen, Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost und Knochenschmerzen. Im Allgemeinen setzen diese Symptome innerhalb von 3 Tagen nach der Zoledronat-Infusion ein: sie verschwinden üblicherweise innerhalb weniger Tage. Die Symptomatik ist auch bekannt unter den Bezeichnungen «flu-like» oder «post-dose»-Symptome.

Die verminderte Kalziumausscheidung im Urin geht sehr häufig mit einer asymptomatischen und nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serumphosphatspiegels einher. Der Serumkalziumspiegel kann häufig auf asymptomatische, hypokalzämische Werte abfallen.

Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet.

Die häufigste unerwünschte Wirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) einschliesslich Einzelfälle.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie.

Selten: Panzytopenie.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Urtikaria, anaphylaktische Reaktion/Schock.

Selten: Angioneurotisches Ödem.

Stoffwechsel und Ernährung

Sehr häufig: Hypophosphatämie.

Häufig: Hypokalzämie.

Gelegentlich: Hypomagnesiämie, Hypokaliämie.

Selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlafstörungen.

Gelegentlich: Unruhe, Beklemmung.

Selten: Verwirrungszustand.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien.

Gelegentlich: Schwindel, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, Hyperästhesie, Tremor, Schläfrigkeit.

Sehr selten: Konvulsionen, Hypoästhesie und Tetanie (als Folge von Hypokalzämie).

Augen

Häufig: Konjunktivitis.

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen, Skleritis, Orbitaentzündung.

Selten: Uveitis.

Sehr selten: Episkleritis.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Vorhofflimmern.

Selten: Bradykardie, Herzarrhythmien (als Folge von Hypokalzämie).

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie bis hin zu Ohnmacht/Kreislaufkollaps.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe, Husten.

Selten: interstitielle Lungenerkrankung.

Sehr selten: Bronchospasmus.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Konstipation.

Gelegentlich: Durchfall, abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, trockener Mund.

Haut

Häufig: verstärktes Schwitzen.

Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag (einschliesslich erythematöser und makulärer Ausschlag).

Muskelskelettsystem

Häufig: Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Gelenksteifigkeit.

Gelegentlich: Muskelspasmen, Osteonekrose des Kiefers (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen, Arthritis und Gelenkschwellung als Symptom einer Akutphasereaktion.

Sehr selten: Osteonekrose an anderen Körperstellen.

Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenfunktionsstörungen, Erhöhung des Serum-Kreatinins und des Serum-Harnstoffs.

Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, Hämaturie, Proteinurie.

Selten: Erworbenes Fanconi Syndrom.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: generalisierte Körperschmerzen, Akute-Phase-Reaktion, Fieber, grippeähnliche Symptome (einschliesslich Müdigkeit, Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Flush), periphere Ödeme, Asthenie.

Gelegentlich: Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Schmerz, Irritationen, Schwellung, Induration, Rötung), Thoraxschmerzen, Gewichtszunahme.

Überdosierung

Die klinischen Erfahrungen bei akuter Überdosierung mit Zoledronat Onco Labatec sind limitiert. Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden, da Niereninsuffizienz (inklusive Nierenversagen) und Serum-Elektrolyt-Abnormalitäten (inklusive Kalzium, Phosphor und Magnesium) beobachtet wurden. Im Falle einer Hypokalzämie sollten Kalziumglukonat-Infusionen, wie klinisch indiziert, verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA08

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Zoledronsäure ist ein Bisphosphonat, das primär am Knochen wirkt. Zoledronsäure ist ein Inhibitor der durch erhöhte Osteoklastentätigkeit verursachten Knochenresorption.

Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf das Knochengewebe ist durch ihre hohe Affinität zum mineralisierten Knochen bedingt.

Der molekulare Wirkungsmechanismus ist bisher nicht bekannt. In Langzeituntersuchungen am Tier hemmte Zoledronsäure die Knochenresorption, ohne die Neubildung, die Mineralisation oder die mechanischen Eigenschaften des Knochens nachteilig zu beeinflussen.

Klinische Wirksamkeit bei soliden Tumoren und multiplem Myelom

Knochenmetastasen

In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zoledronat Onco Labatec 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zoledronat Onco Labatec (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3–4 Wochen behandelt.

Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (= Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff).

Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronat Onco Labatec 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7,9%, 3,7%). 606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.

Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zoledronat Onco Labatec 4 mg wie mit 90 mg Pamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zoledronat Onco Labatec 48%, bei Pamidronat 52% (95% Konfidenzintervall –9,3%, 2,5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zoledronat Onco Labatec-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p= 0,03).

In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zoledronat Onco Labatec 4 mg und 208 Plazebo) wurde für Zoledronat Onco Labatec ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zoledronat Onco Labatec 4 mg vs. 44% für Plazebo; p= 0,021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Risk-ratio 0,672 [0,492, 0,918] p= 0,012).

186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zoledronat Onco Labatec 38%, bei Plazebo 49% (p= 0,028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zoledronat Onco Labatec 4 mg verzögert (488 Tage für Zoledronat Onco Labatec 4 mg vs. 321 Tage für Plazebo; p= 0,009). Zoledronat Onco Labatec verringerte darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0,77 für Zoledronat Onco Labatec vs. 1,47 für Plazebo; p= 0,005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse zeigte in der Zoledronat Onco Labatec-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo (p= 0,002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zoledronat Onco Labatec berichteten über eine geringere Schmerzzunahme als Patienten unter Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zoledronat Onco Labatec-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.

In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zoledronat Onco Labatec vs. Plazebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p= 0,03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Plazebo. Nach 9 Monaten hatten 38% der Patienten unter Zoledronat Onco Labatec mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der Plazebo-Gruppe (p= 0,127), bzw. 39% vs. 48% (p= 0,039) nach Ende der Extension.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs betrug 236 Tage für Zoledronat Onco Labatec vs. 155 Tage für Plazebo (p= 0,009) und die jährliche Anzahl von SREs pro Patient (skelettale Morbiditätsrate) 1,74 für Zoledronat Onco Labatec vs. 2,71 für Plazebo (p= 0,012). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte in der Zoledronat Onco Labatec-Gruppe eine 30,7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo (p= 0,003). Der Behandlungs-Effekt schien bei NSCLC-Patienten geringer zu sein, als bei Patienten mit anderen soliden Tumoren.

Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zoledronat Onco Labatec 4 mg oder Placebo über 48 Wochen verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zoledronat Onco Labatec zu Placebo war 0,61 (p= 0,027). Bei den mit Zoledronat Onco Labatec behandelten Patienten wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.

Hyperkalzämie

Vergleichsstudien mit Pamidronat zeigten, dass Zoledronsäure bei tumorinduzierter Hyperkalzämie eine Abnahme des Serumkalziums und der Kalziumausscheidung im Urin bewirkt.

Komplette Ansprechraten sind nach 10 Tagen 88,4% für Zoledronat Onco Labatec und 69,7% für Pamidronat. Der Unterschied zwischen Zoledronat Onco Labatec und Pamidronat war statistisch signifikant.

In der Hälfte der Fälle kann ein erhöhter Serumkalziumspiegel durch eine einmalige Infusion von Zoledronat Onco Labatec innerhalb von 4 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Im Median betrug die Zeit bis zum Wiederauftreten der Hyperkalzämie 30 bis 40 d bei Zoledronat Onco Labatec, gegenüber 20 bis 22 d bei Pamidronat.

Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederanstiegs des korrigierten Serumkalziums >2,9 mmol/l fand sich eine Ansprechrate (complete response) von etwa 52%.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich die Plasmakonzentration des Wirkstoffs schnell, wobei die Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller Rückgang auf <10% der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 h und auf <1% nach 24 h, gefolgt von einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht über 0,1% der Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion des Wirkstoffs erfolgt.

Distribution

Innerhalb der ersten 24 h werden 39 ± 16% der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden. Die Restmenge ist an Knochengewebe gebunden.

Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, bei einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ml bis 5000 ng/ml. Die Plasmaproteinbindung ist gering, mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von 60% bei 2 ng/ml bis 77% bei 2000 ng/ml Zoledronsäure.

Eine Verlängerung der Infusionszeiten von 5 auf 15 min führt zu einer Abnahme der Zoledronsäurekonzentration am Ende der Infusion um 30%, hat aber keinen Einfluss auf die AUC.

Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Zoledronsäure zwischen den Patienten hoch.

Metabolismus

Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. Zoledronsäure wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Aus dem Knochengewebe wird Zoledronsäure sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und mit einer Halbwertszeit (t½γ) von mindestens 146 h über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosierung 5,04 ± 2,5 l/h.

Elimination

Die Ausscheidung von intravenös verabreichter Zoledronsäure verläuft in zwei Phasen: Eine schnelle, biphasige Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von 0,24 h (t½α) und 1,8 h (t½β), gefolgt von einer langandauernden Eliminationsphase. Auch nach Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommt es nicht zu einer Akkumulation des Wirkstoffs im Plasma.

In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Zoledronsäure ist Dosis-unabhängig.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Hyperkalzämie: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Hyperkalzämie liegen nicht vor.

Patienten mit Leberinsuffizienz: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen nicht vor. Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Leberfunktion keine relevante Rolle für die Pharmakokinetik von Zoledronsäure spielt.

Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/min betragen würde. Die Anwendung von Zoledronat Onco Labatec ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Einfluss von Geschlecht, Alter und Rasse

Die drei pharmakokinetischen Studien, die bei Krebspatienten mit Knochenmetastasen durchgeführt wurden, lassen keinen Einfluss von Geschlecht, Rasse, Alter (Bereich 38 bis 84 Jahre) und Körpergewicht auf die gesamte Zoledronsäure-Clearance erkennen.

Präklinische Daten

Toxikologische Untersuchungen

In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0,02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0,001 mg/kg/Tag subkutan an Ratten und von 0,005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen. Nierentoxizitätsstudien wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Die intravenöse Infusion bis zu 0,6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0,25 mg/kg bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren.

Der häufigste Befund in Studien mit wiederholter Gabe bei nahezu allen Dosierungen war eine vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse der Röhrenknochen bei wachsenden Tieren, was die pharmakologische antiresorptive Aktivität der Substanz widerspiegelt.

Bei parenteraler Verabreichung von Zoledronsäure wurde die Niere als Hauptzielorgan für Toxizität ermittelt.

Reproduktionstoxikologie

In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet. Bei 0.01 mg/kg/Tag traten Dystocie, erschwerter Geburtsvorgang und peripartale Mortalität der Muttertiere auf. Bei den Nachkommen war bei 0.1 mg/kg/Tag die Viabilität und das Körpergewicht reduziert.

Untersuchungen zur Teratogenität wurden in zwei Tierspezies durchgeführt mit subkutaner Verabreichung von Zoledronsäure. Teratogenität wurde in Ratten bei maternotoxischen Dosen von ≥0.2 mg/kg/Tag beobachtet und manifestierte sich durch äusserliche, viszerale und skelettartige Missbildungen. Skelettvariationen traten bereits bei der tiefsten Dosis von 0.1 mg/kg/Tag auf. Beim Kaninchen traten maternotoxische Effekte wie Aborte und Mortalität bei 0.1 mg/kg/Tag auf, welche möglicherweise im Zusammenhang mit einer Arzneimittel-induzierten Hypokalzämie standen. Es wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung bei Kaninchen beobachtet, wobei die Anzahl der auswertbaren Föten aufgrund der oben erwähnten Maternotoxizität gering war.

Mutagenität

In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure in vitro und in vivo als nicht mutagen.

Kanzerogenität

In den Studien zur Kanzerogenität bei Nagern gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der Tiere bekannt ist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Sowohl Studien mit Glasflaschen als auch mit unterschiedlichen Infusionsbeuteln und Infusionsschläuchen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen und Polypropylen (vorgefüllt mit 0,9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) zeigten keine Inkompatibilitäten mit Zoledronat Onco Labatec.

Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollte das Zoledronat Onco Labatec-Infusionskonzentrat nur mit 0,9% Kochsalzlösung oder mit einer 5% Glukoselösung verdünnt werden.

Zoledronat Onco Labatec darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden, die Kalzium- oder andere zweiwertige Kationen enthalten (wie z.B. Ringer-Laktat-Lösung), und sollte als einzige intravenöse Lösung in einem eigenen Zugang getrennt von allen anderen Arzneimitteln verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit der verdünnten Lösung

Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Präparat soll bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Zoledronat Onco Labatec 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat darf nur intravenös verabreicht werden. Die 5 ml einer Durchstechflasche, oder die gemäss angezeigter Dosierung aufgezogene Menge des Infusionskonzentrates sollen mit 100 ml einer kalziumfreien Infusionslösung (0,9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) verdünnt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Kinderhinweis

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Hinweise zur Herstellung von reduzierten Dosierungen von Zoledronat Onco Labatec

Aufziehen des entsprechenden Volumens des (4 mg/5 ml) Konzentrates wie folgt:

4,4 ml für eine 3,5 mg Dosis.

4,1 ml für eine 3,3 mg Dosis.

3,8 ml für eine 3,0 mg Dosis.

Das aufgezogene Volumen des Konzentrates muss mit 100 ml 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiter verdünnt werden. Die Dosis sollte als einzelne intravenöse Infusion gegeben werden, welche nicht weniger als 15 min dauern sollte.

Zulassungsnummer

63012 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin.

Stand der Information

Oktober 2016.

OEMéd

Composition

Principe actif: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).

Excipients: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Flacon-perforable de concentré pour perfusion à 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum (ut 4,264 mg Acidum Zoledronicum monohydricum).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides et lors de myélome multiple en association à un traitement antinéoplasique standard.

Traitement de l'hypercalcémie maligne (HCM), définie par une calcémie corrigée en fonction de l'albumine (cCa) >12,0 mg/dl [3,0 mmol/l].

Posologie/Mode d’emploi

Zoledronat Onco Labatec ne doit pas être mélangé avec des solutions pour perfusion contenant du calcium ou d'autres cations bivalents (telles qu'une solution de Ringer lactate) et doit être administré en solution intraveineuse unique dans une voie séparée de tous les autres médicaments pendant au moins 15 minutes.

Posologie chez l'adulte et le sujet âgé

La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Le concentré pour perfusion Zoledronat Onco Labatec (4 mg/5 ml) est dilué avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5%, puis administré sous forme de perfusion. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).

Avant l'administration de Zoledronat Onco Labatec, l'état hydrique du patient doit être contrôlé. Selon l'état clinique, un apport de liquide peut être nécessaire.

Il faut administrer une perfusion unique lors d'hypercalcémie maligne (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥3,0 mmol/l ou 12 mg/dl).

Lors de métastases osseuses et de myélome multiple, Zoledronat Onco Labatec devra être administré toutes les 3 à 4 semaines. Les patients devraient recevoir un supplément de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour par voie orale.

Posologie en cas d'insuffisance rénale

Le traitement par Zoledronat Onco Labatec des patients avec hypercalcémie maligne (HCM) et insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après une appréciation soigneuse du rapport bénéfice/risques. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatinine sérique ≥400 µmol/l ou ≥4,5 mg/dl étaient exclus. Aucune adaptation de la posologie n'est requise chez les patients avec HCM dont la créatinine sérique est <400 µmol/l ou <4,5 mg/dl.

Il est recommandé de contrôler les valeurs de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Zoledronat Onco Labatec de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de la créatinine à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Il est déconseillé de mettre en route un traitement de Zoledronat Onco Labatec chez les patients présentant déjà une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) avant le début du traitement. Les patients ayant une créatinine sérique >265 µmol/l ou >3,0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur Zoledronat Onco Labatec.

Chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr 30–60 ml/min) avant le début du traitement, on recommande les doses suivantes de Zoledronat Onco Labatec:

Lors de CLcr <30 ml/min, le traitement par Zoledronat Onco Labatec n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de CLcr >60 ml/min, 4,0 mg; lors de CLcr 50–60 ml/min, 3,5 mg; lors de CLcr 40–49 ml/min, 3,3 mg; lors de CLcr 30–39 ml/min, 3,0 mg.

Ces dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0,66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une CLcr de 75 ml/min.

Après le début du traitement, la valeur de la créatinine sérique devrait être mesurée avant chaque dose de Zoledronat Onco Labatec. Le traitement sera interrompu en cas de péjoration de la fonction rénale.

Dans les études cliniques, une péjoration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants:

Une augmentation de ≥0,5 mg/dl en cas de valeur initiale normale de la créatinine sérique (<1,4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1 mg/dl en cas de valeur initiale anormale de la créatinine sérique (>1,4 mg/dl).

Le traitement par Zoledronat Onco Labatec peut être repris uniquement lorsque les valeurs de la créatinine dépassent au maximum de 10% de la valeur initiale (cf. «Mises en garde et précautions»).

Zoledronat Onco Labatec devrait être administré à nouveau aux mêmes dosages qu'avant l'interruption du traitement.

Posologie en cas d'insuffisance hépatique

En raison de l'absence de données cliniques disponibles sur le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique grave, aucune recommandation particulière ne peut être faite pour ces patients.

Pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de Zoledronat Onco Labatec chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

Contre-indications

Zoledronat Onco Labatec est contre-indiqué durant la grossesse et en période d'allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»), ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autres composants de Zoledronat Onco Labatec.

Mises en garde et précautions

Généralités

Avant l'administration de Zoledronat Onco Labatec, une hydratation adéquate de tous les patients, y compris des patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, doit être garantie. Une éventuelle hypocalcémie, hypophosphatémie ou hypomagnésiémie doivent être traitées de manière efficace.

Une hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque.

Les taux sériques de calcium corrigé en fonction de l'albumine (cf. «Indications/Possibilités d'emploi»), de phosphate et de magnésium ainsi que la créatinine sérique devraient être contrôlés soigneusement après l'instauration du traitement par Zoledronat Onco Labatec.

Après des interventions chirurgicales sur la thyroïde, les patients peuvent être particulièrement exposés à une hypocalcémie suite à une hypoparathyroïdie relative.

Une substitution en calcium et en vitamine D suffisante sera administrée aux patients ayant des métastases osseuses ostéolytiques ou ayant une ostéolyse lors d'un myélome multiple sans hypercalcémie.

Lors de l'apparition d'une hypocalcémie, d'une hypophosphatémie ou d'une hypomagnésiémie, une substitution à court terme peut s'avérer nécessaire. Les patients avec hypercalcémie non traitée présentent en règle générale un trouble de la fonction rénale, raison pour laquelle une surveillance étroite de cette dernière est de mise.

Zoledronat Onco Labatec contient le même principe actif qu'Aclasta^® (acide zolédronique). Les patients traités par Zoledronat Onco Labatec ne doivent pas être traités en même temps par Aclasta^®.

Lors de la décision de traiter des patients présentant des métastases osseuses en prévention d'effets sur le squelette, tenir compte du fait que l'effet thérapeutique se manifeste après 2 à 3 mois.

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d'HCM et chez lesquels des signes d'altérations de la fonction rénale sont présents, le bénéfice potentiel d'une poursuite du traitement par Zoledronat Onco Labatec doit être pesé par rapport aux risques (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Lorsque Zoledronat Onco Labatec est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion devrait donc durer au moins 15 minutes et être surveillée étroitement. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 15 minutes, une aggravation de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Une aggravation de la fonction rénale avec une progression vers une défaillance rénale et des cas nécessitant une dialyse ont été rapportés après la première dose ou après une dose unique de Zoledronat Onco Labatec.

Les facteurs susceptibles d'augmenter la probabilité d'une aggravation de la fonction rénale sont entre autres une déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, plusieurs cycles de traitement par Zoledronat Onco Labatec ou d'autres bisphosphonates, ainsi que l'administration de médicaments néphrotoxiques ou l'application d'une durée de perfusion plus courte que celle actuellement recommandée.

La créatininémie doit être mesurée avant chaque administration de Zoledronat Onco Labatec. Dans le traitement de patients atteints de métastases osseuses avec insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Zoledronat Onco Labatec plus faibles en début de traitement. Le traitement par Zoledronat Onco Labatec doit être repris à la même posologie que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de déterioration de la fonction rénale en cours de traitement, Zoledronat Onco Labatec ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique est moins de 10% au-dessus de la valeur initiale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

L'acide zolédronique a été associé dans certains rapports à la survenue d'une insuffisance rénale. Dans une analyse cumulée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'enregistrement du zolédronate sur la prévention des événements squelettiques chez des patients souffrant d'un cancer avancé avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés au zolédronate se présentait comme suit: myélome multiple (3.2%), cancer de la prostate (3.1%), cancer du sein (4.3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3.2%).

L'utilisation de Zoledronat Onco Labatec chez les patients atteints d'altérations sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et car il y a un risque d'aggravation de la fonction rénale chez les patients traités par bisphosphonates, y compris Zoledronat Onco Labatec. Dans les études cliniques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4,5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).

Ostéonécrose

Ostéonécrose mandibulaire

Des cas d'ostéonécrose mandibulaire ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux ayant reçu un traitement par bisphosphonates, y compris Zoledronat Onco Labatec. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes ou des médicaments anti-angiogenèse. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, en particulier d'ostéomyélite.

Les expériences postmarketing et la littérature indiquent une plus grande incidence d'ostéonécroses mandibulaires selon le type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et l'état des dents (extraction dentaire, affection gingivale, traumatisme local, y compris dentier mal adapté).

Les patients cancéreux devraient garder une bonne hygiène buccodentaire et subir avant le début du traitement par bisphosphonates un contrôle dentaire avec la prise en compte de mesures de prévention appropriées.

On renoncera dans toute la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive pendant le traitement par des bisphosphonates. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement de bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose mandibulaire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait déterminer le plan de traitement en tenant compte du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.

Ostéonécrose d'autres parties du corps

Des cas d'ostéonécrose d'autres parties du corps, notamment de la hanche, du fémur et du conduit auditif externe ont été rapportés, en particulier chez des patients cancéreux adultes traités par des bisphosphonates dont zolédronate

Fractures fémorales atypiques

Sous bisphosphonates, des fractures fémorales atypiques diaphysaires et sous-trochantériennes ont été rapportées, principalement chez des patients traités sur une longue période pour ostéoporose. Ces fractures transversales ou fractures obliques courtes peuvent apparaître n'importe où le long du fémur, depuis la région située sous le petit trochanter jusqu'au condyle. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou même sans traumatisme et certains patients éprouvent une douleur de la cuisse ou au niveau de l'aine, souvent en relation avec des signes radiologiques de fracture de stress, des semaines ou des mois avant la formation de la fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales, il faut donc aussi examiner le fémur controlatéral des patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a également été rapportée. Lorsqu'on suspecte une fracture fémorale atypique, l'arrêt du traitement par bisphosphonates doit être envisagé jusqu'à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque chez le patient. Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients atteints de tumeurs et traités par Zoledronat Onco Labatec.

Durant le traitement par Zoledronat Onco Labatec, les patients doivent être informés que toute douleur des genoux ou des hanches ou encore des douleurs de l'aine doit être rapportée; les patients présentant de tels symptômes devront être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète.

Hypocalcémie

Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par zolédronate. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie grave. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle. La prudence est de mise si Zoledronat Onco Labatec est utilisé en même temps que d'autres médicaments provoquant une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique, ce qui peut entraîner une hypocalcémie grave (cf. «Interactions»). Avant de débuter un traitement avec Zoledronat Onco Labatec, le taux de calcium sérique doit être mesuré et une éventuelle hypocalcémie corrigée. Une quantité suffisante de calcium et de vitamine D doit être administrée au patient.

Douleurs musculosquelettiques

Des cas de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportés pendant l'utilisation de bisphosphonates (y compris le zolédronate) au cours de la surveillance post-marketing. Dans certains cas, ces douleurs sont déjà survenues dès le premier jour et dans d'autres cas seulement après plusieurs mois de traitement. Dans la majorité des cas, les douleurs étaient réversibles avec l'arrêt de la médication. Chez une partie des patients, la réintroduction de la même substance ou d'un autre bisphosphonate était suivie par une récurrence des symptômes.

Fertilité

Une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour a entrainé une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.

Interactions

La prudence est de mise lorsque les bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminoglycosides, de la calcitonine ou des diurétiques de l'anse, car ces classes de substances peuvent avoir un effet hypocalcémique additif pouvant résulter en une calcémie abaissée sur des périodes plus longues que celles requises (cf. «Mises en garde et précautions»).

La prudence est requise lorsque Zoledronat Onco Labatec est administré en même temps que d'autres médicaments pouvant eux aussi altérer la fonction rénale (cf. «Effets indésirables»).

La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Zoledronat Onco Labatec et d'inhibiteurs de l'angiogenèse car on a observé une augmentation de la fréquence de la nécrose mandibulaire chez les patients traités simultanément avec ces deux substances.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Il y a un risque éventuel de dommages au fœtus (par ex. anomalies squelettiques et autres anomalies) en cas de grossesse pendant un traitement par bisphosphonates (cf. «Contre-indications»). Si un traitement est inévitable ou ne peut pas être repoussé, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement avec Zoledronat Onco Labatec. Le zolédronate est stocké dans la matrice osseuse et il continue à être libéré après la fin du traitement, pendant une durée de plusieurs semaines à plusieurs années. La quantité libérable dépend de la dose totale administrée. L'exposition systémique due à cette libération est inconnue et le risque qui en résulte en cas de grossesse ne peut pas être évalué.

Grossesse

Des études sur des rats ont démontré l'effet toxique sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'humain est inconnu.

Zoledronat Onco Labatec ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).

Allaitement

On ne dispose d'aucune expérience chez les femmes qui allaitent leur enfant. Par conséquent, Zoledronat Onco Labatec ne devrait pas être utilisé en période d'allaitement (cf. «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne dispose d'aucune expérience sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves rapportés chez des patients sous acide zolédronique dans les indications enregistrées sont les suivants: réaction anaphylactique, effets indésirables oculaires, ostéonécrose mandibulaire, fracture fémorale atypique, fibrillation auriculaire, troubles de la fonction rénale, réaction de la phase aiguë et hypocalcémie.

Les effets indésirables de Zoledronat Onco Labatec sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et peuvent survenir chez près d'un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes semblables à ceux de la grippe, y compris douleurs osseuses (9,1%), fièvre (7,2%), fatigue (4,1%), frissons (2,9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite avec épanchement articulaire correspondant. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en quelques jours.

Une réaction de la phase aiguë se manifeste par toute une série de symptômes, tels que symptômes grippaux, fatigue, état fébrile, frissons et douleurs osseuses. En règle générale, ces symptômes surviennent dans les 3 jours qui suivent la perfusion de zolédronate: ils disparaissent habituellement en quelques jours. La symptomatologie est également qualifiée parfois de «flu-like» ou «post-dose».

La diminution de l'élimination du calcium dans l'urine s'accompagne très souvent d'une diminution asymptomatique de la phosphatémie ne nécessitant pas de traitement. La calcémie peut souvent chuter jusqu'à des valeurs hypocalcémiques asymptomatiques.

Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence.

L'effet indésirable le plus fréquent est nommé en premier. Les conventions suivantes sont utilisées:

«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) y compris les cas isolés.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Fréquent: anémie.

Occasionnel: thrombocytopénie, leucopénie.

Rare: pancytopénie.

Troubles du système immunitaire

Occasionnel: réactions d'hypersensibilité, urticaire, réaction/choc anaphylactique.

Rare: œdème angioneurotique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: hypophosphatémie.

Fréquent: hypocalcémie.

Occasionnel: hypomagnésiémie, hypokaliémie.

Rare: hyperkaliémie, hypernatrémie.

Troubles psychiatriques

Fréquent: troubles du sommeil.

Occasionnel: agitation, oppression.

Rare: confusion mentale.

Troubles du système nerveux

Fréquent: céphalées, paresthésies.

Occasionnel: vertiges, troubles du goût, hypesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence.

Très rare: convulsions, hypoesthésie et tétanie (suite à une hypocalcémie).

Troubles oculaires

Fréquent: conjonctivite.

Occasionnel: vision trouble, sclérite, inflammation orbitaire.

Rare: uvéite.

Très rare: épisclérite.

Troubles cardiaques

Occasionnel: fibrillation auriculaire.

Rare: bradycardie, arythmie cardiaque (suite à une hypocalcémie).

Troubles vasculaires

Fréquent: hypertension.

Occasionnel: hypotension, hypotension orthostatique pouvant aller jusqu'à une perte de connaissance/collapsus circulatoire.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Occasionnel: dyspnée, toux.

Rare: pneumopathie interstitielle.

Très rare: bronchospasme.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: nausées, vomissements, baisse d'appétit, constipation.

Occasionnel: diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, sécheresse buccale.

Peau

Fréquent: augmentation de la transpiration.

Occasionnel: prurit, éruption (y compris éruption érythémateuse et maculaire).

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os

Fréquent: douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, raideur articulaire.

Occasionnel: spasmes musculaires, ostéonécrose mandibulaire (voir «Mises en garde et précautions»).

Rare: fractures fémorales diaphysaires et sous-trochantériennes atypiques, arthrite et épanchement articulaire comme symptôme d'une réaction de la phase aiguë.

Très rare: ostéonécrose d'autres parties du corps.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: troubles de la fonction rénale, augmentation de la créatinine et de l'urémie sériques.

Occasionnel: défaillance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.

Rare: Syndrome de Fanconi acquis.

Troubles généraux et réactions liées au site d'administration

Fréquent: douleurs corporelles généralisées, réaction de la phase aiguë, fièvre, symptômes pseudo grippaux (y compris fatigue, frissons, malaise, flush), œdèmes périphériques, asthénie.

Occasionnel: réactions au site de la perfusion (y compris douleur, irritations, gonflements, induration, rougeur), douleurs thoraciques, prise de poids.

Surdosage

Les expériences cliniques sur le surdosage aigu avec Zoledronat Onco Labatec sont limitées. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent être surveillés attentivement, car une insuffisance rénale (y compris une défaillance rénale) et des anormalités des électrolytes sériques ont été observées (y compris du calcium, du phosphore et du magnésium). Dans le cas d'une hypocalcémie, il convient de procéder à une perfusion de gluconate de calcium, conformément aux indications cliniques.

Propriétés/Effets

Code ATC: M05BA08

Mécanisme d'action/Propriétés pharmacodynamiques

L'acide zolédronique est un bisphosphonate qui agit primairement sur l'os. L'acide zolédronique est un inhibiteur de la résorption osseuse due à une augmentation de l'activité des ostéoclastes.

L'action sélective des bisphosphonates sur l'os est basée sur leur forte affinité pour l'os minéralisé.

Le mécanisme moléculaire n'a pas encore été élucidé. Dans les études à long terme chez l'animal, l'acide zolédronique a inhibé la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os.

Efficacité clinique en cas de tumeurs solides et de myélome multiple

Métastases osseuses

Dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle de phase III, Zoledronat Onco Labatec 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par Zoledronat Onco Labatec 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients).

Le critère primaire était la proportion de patients avec SREs (= Skelettal Related Events) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os).

Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour Zoledronat Onco Labatec et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance de 95%: –7,9%, 3,7%).

606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires. Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension montrent une efficacité au moins égale sur la prévention des SREs par Zoledronat Onco Labatec 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SREs était de 48% pour Zoledronat Onco Labatec et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance 95%: –9,3%, 2,5%). L'analyse des «événements multiples» a montré pour le groupe Zoledronat Onco Labatec par rapport au groupe pamidronate, une réduction supplémentaire de 16% du risque (p= 0,03).

Dans le cadre d'une étude de 15 mois lors de cancer de la prostate (214 hommes ont reçu Zoledronat Onco Labatec 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif pour Zoledronat Onco Labatec par rapport au placebo a été montré, aussi bien pour le nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous Zoledronat Onco Labatec 4 mg vs 44% sous le placebo; p= 0,021) que pour la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE (risque relatif 0,672 [0,492; 0,918] p= 0,012).

186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. SREs pour Zoledronat Onco Labatec 38% et 49% pour placebo (p= 0,028). Ici aussi la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était prolongée pour Zoledronat Onco Labatec (488 jours pour Zoledronat Onco Labatec vs 321 jours pour le placebo; p= 0,009). De plus, Zoledronat Onco Labatec diminuait le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) (0,77 pour Zoledronat Onco Labatec vs 1,47 pour le placebo; p= 0,005). L'analyse des «événements multiples» a montré une réduction de 36% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe Zoledronat Onco Labatec en comparaison avec le groupe placebo (p= 0,002). Des mesures de la douleur ont été effectuées en début d'étude et à intervalles périodiques. Les patients sous Zoledronat Onco Labatec ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous Zoledronat Onco Labatec ont présenté une fracture pathologique. L'effet du traitement était moins marqué chez les patients avec lésions blastiques.

Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par Zoledronat Onco Labatec vs placebo durant 9 mois. Dans l'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu'à la première apparition d'un SRE (p= 0,03) mais pas de différence significative en nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous Zoledronat Onco Labatec ont connu au moins un SRE (+HCM) vs 44% des patients du groupe placebo (p= 0,127), resp. 39% vs 48% (p= 0,039) à la fin de l'extension.

La durée médiane jusqu'à l'a première apparition d'un SRE était de 236 jours pour Zoledronat Onco Labatec vs 155 jours pour le placebo (p= 0,009) et le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1,74 pour Zoledronat Onco Labatec vs 2,71 pour le placebo (p= 0,012). L'analyse des «évènements multiples» a montré une réduction de 30,7% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe Zoledronat Onco Labatec par rapport au groupe placebo (p= 0,003). L'effet thérapeutique semblait plus faible chez les patients avec un cancer des poumons non à petites cellules (NSCLC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.

Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes ayant un cancer du sein et des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée par placebo avec l'administration de Zoledronat Onco Labatec à 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications squelettiques entre Zoledronat Onco Labatec et le placebo était de 0,61 (p= 0,027). Chez les patients traités par Zoledronat Onco Labatec, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.

Hypercalcémie

Des études comparatives avec le pamidronate ont montré que l'acide zolédronique lors d'hypercalcémie induite par des tumeurs a produit une diminution de la calcémie et de l'excrétion urinaire du calcium.

Le taux de réponse complète après 10 jours était de 88,4% pour Zoledronat Onco Labatec et de 69,7% pour le pamidronate. La différence entre Zoledronat Onco Labatec et le pamidronate était statistiquement significative.

Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l'espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique de Zoledronat Onco Labatec. Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie variait entre 30 et 40 jours pour Zoledronat Onco Labatec et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.

En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2,9 mmol/l, le taux de réponse complète se situait à env. 52%.

Pharmacocinétique

Absorption

Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic des concentrations plasmatiques est atteint à la fin de la période de perfusion. Les concentrations plasmatiques s'abaissent ensuite rapidement jusqu'à <10% du pic des concentrations plasmatiques après 4 h et jusqu'à <1% après 24 h. Ensuite les concentrations restent très basses durant une période prolongée et ne dépassent pas 0,1% du pic des concentrations plasmatiques jusqu'à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.

Distribution

En l'espace des premières 24 h, 39 ± 16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux.

L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration de 30 ng/ml à 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée d'environ 60% pour 2 ng/ml, et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.

Une prolongation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes conduit à une diminution de 30% de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n'a pas d'influence sur l'AUC.

Comme pour d'autres bisphosphonates, les paramètres pharmacocinétiques de l'acide zolédronique varient beaucoup d'un patient à l'autre.

Métabolisme

In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t_½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h indépendamment de la dose.

Élimination

L'élimination de l'acide zolédronique administré par voie intraveineuse comporte deux phases: une élimination rapide biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de 0,24 h (t_½α) et de 1,8 h (t_½β), suivie d'une longue phase d'élimination. Même après des administrations multiples (tous les 28 jours), le principe actif ne s'accumule pas dans le plasma.

Dans le cadre des études animales, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces.

Linéarité/Non linéarité

La pharmacocinétique de l'acide zolédronique est indépendante de la dose.

Pharmacocinétique dans certains groupes de patients particuliers

Patients présentant une hypercalcémie: des données pharmacocinétiques relatives à l'acide zolédronique chez ces patients ne sont pas disponibles.

Patients présentant une insuffisance hépatique: des données pharmacocinétiques relatives à l'emploi d'acide zolédronique chez des patients avec des altérations de la fonction hépatique ne sont pas disponibles. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans les études animales, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.

Patients présentant une insuffisance rénale: La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84 ± 29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique serait de 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible serait de 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. L'utilisation de Zoledronat Onco Labatec n'est pas recommandée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).

Influence du sexe, de l'âge et de la race

Dans les trois études pharmacocinétiques menées chez des patients cancéreux présentant des métastases osseuses, le sexe, la race, l'âge (fourchette de 38 à 84 ans) et le poids corporel ne semblent pas avoir d'influence sur la clairance totale de l'acide zolédronique.

Données précliniques

Examens toxicologiques

Dans des études avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses allant jusqu'à 0.02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0.001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0.005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de doses allant jusqu'à 0.6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0.25 mg/kg chez les chiens à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.

Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.

En cas d'administration parentérale d'acide zolédronique, le foie a été déterminé comme l'organe cible principal de la toxicité.

Toxicologie reproductive

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité était réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une naissance plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la descendance avait une viabilité et un poids corporel réduits.

Des études sur la tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rates à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour.

Chez le lapin, des effets maternotoxiques tels que des avortements spontanés et la mortalité sont apparus à 0.1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par les médicaments. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués était faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.

Mutagénicité

Lors des tests de mutagénicité, l'acide zolédronique s'est avéré non mutagène in vitro et in vivo.

Cancérogénicité

Aucun indice d'un éventuel potentiel cancérogène n'est apparu chez les rongeurs dans le cadre des études sur la cancérogénicité.

Dans le cadre de ces tests toutefois, l'acide zolédronique a été administré par voie orale sans que l'exposition systémique des animaux ne soit connue.

Remarques particulières

Incompatibilités

Les études menées avec des flacons en verre, ainsi qu'avec des poches et des tubulures à perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (pré-remplis avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%) n'ont montré aucune incompatibilité avec Zoledronat Onco Labatec.

Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, la solution reconstituée de Zoledronat Onco Labatec ne devrait être diluée qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%.

Zoledronat Onco Labatec ne doit pas être mélangé avec des solutions pour perfusion contenant du calcium ou d'autres cations bivalents (telles qu'une solution de Ringer lactate) et doit être administré en solution intraveineuse unique dans une voie séparée de tous les autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité de la solution diluée

Pour des raisons de stabilité microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée sans délai après dilution.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C)

Remarques concernant la manipulation

Zoledronat Onco Labatec 4 mg/5 ml concentré pour perfusion est uniquement destiné à l'administration intraveineuse. Les 5 ml d'un flacon-perforable ou le volume du concentré pour perfusion aspiré conformément aux doses recommandées doit être dilué dans 100 ml d'une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9% ou solution de glucose à 5%) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Avertissement concernant les enfants

Conserver les médicaments hors de portée des enfants.

Indications pour la préparation de Zoledronat Onco Labatec à des doses plus faibles

Aspirer le volume indiqué du concentré de perfusion (4 mg/5 ml) pour obtenir les doses suivantes:

4,4 ml pour une dose de 3,5 mg.

4,1 ml pour une dose de 3,3 mg.

3,8 ml pour une dose de 3,0 mg.

Le volume de concentré aspiré doit être encore dilué dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%. La dose devrait être administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique dont la durée ne devrait pas être inférieure à 15 minutes.

Numéro d’autorisation

63012 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin

Mise à jour de l’information

Octobre 2016.