Kadcyla Dry Sub 160mg Vial buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Trastuzumabum emtansinum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen und mit dem Chemotherapeutikum DM1 konjugiert).

Hilfsstoffe

Acidum succinum, natrii hydroxidum (E524) 2,25 mg pro Durchstechflaschen zu 100 mg und 3,6 mg pro Durchstechflaschen zu 160 mg (entspricht 1,29 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 100 mg und 2,07 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 160 mg), saccharum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Steriles Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflaschen zu 100 mg bzw. 160 mg Trastuzumab-Emtansin.

Nach Rekonstitution mit 5 ml bzw. 8 ml Wasser für Injektionszwecke beträgt die Konzentration 20 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasierter Brustkrebs (Metastatic Breast Cancer, MBC)

Kadcyla ist als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs indiziert, die mit Trastuzumab und einem Taxan vorbehandelt sind.

Brustkrebs im Frühstadium (Early Breast Cancer, EBC)

Kadcyla ist als Monotherapie für die adjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium indiziert, die nach präoperativer taxan-haltiger Chemotherapie in Kombination mit mindestens Trastuzumab als HER2 gerichtete Therapie eine Resterkrankung in der Brust und/oder den Lymphknoten aufweisen.

Dosierung/Anwendung

Zur Verhinderung von Medikationsfehlern sind unbedingt die Etiketten der Durchstechflaschen zu kontrollieren, damit sichergestellt ist, dass es sich bei dem vorbereiteten und applizierten Arzneimittel um Kadcyla (Trastuzumab-Emtansin) und nicht um Trastuzumab handelt.

Die Therapie mit Kadcyla sollte nur unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson durchgeführt werden, die in der Behandlung von Krebspatienten erfahren ist.

Patienten, die mit Kadcyla behandelt werden, sollten einen HER2-positiven Tumorstatus haben, definiert als immunohistochemischer Score (IHC) von 3+ oder einen mit einem validierten Test bestimmten, Verhältniswert bei der In-situ- oder Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung (ISH bzw. FISH) von ≥2,0.

Kadcyla ist von einer medizinischen Fachperson zu rekonstituieren und zu verdünnen (siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»). Das Präparat sollte als intravenöse Infusion und nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Die empfohlene Dosis von Kadcyla beträgt 3,6 mg/kg als intravenöse Infusion alle drei Wochen (Zyklus aus 21 Tagen).

Die Anfangsdosis ist als intravenöse Infusion über 90 Minuten zu applizieren. Die Patienten sollten während der Infusion und nach der ersten Dosis mindestens 90 Minuten lang auf Fieber, Schüttelfrost bzw. andere infusionsbedingte Reaktionen beobachtet werden. Die Infusionsstelle sollte während der Applikation des Arzneimittels auf mögliche subkutane Infiltration aufmerksam überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Paravasation»).

Sofern die vorherigen Infusionen gut vertragen wurden, können anschliessende Kadcyla-Dosen als Infusion über 30 Minuten appliziert werden. Wiederum sind die Patienten während der Infusionen und danach mindestens 30 Minuten lang zu beobachten.

Die Infusionsgeschwindigkeit von Kadcyla sollte verlangsamt bzw. die Infusion sollte unterbrochen werden, falls der Patient infusionsbedingte Symptome entwickelt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Auftreten lebensbedrohlicher infusionsbedingter Reaktionen ist Kadcyla abzusetzen.

Behandlungsdauer

Patienten mit EBC sollten über insgesamt 14 Zyklen behandelt werden, sofern kein Rezidiv der Krankheit und keine nicht beherrschbare Toxizität auftritt.

Patienten mit MBC sollten bis zum Eintreten einer Progression der Krankheit oder nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Das Management symptomatischer unerwünschter Ereignisse kann je nach den in Tabellen 1 und 2 angegebenen Richtlinien eine vorübergehende Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Kadcyla erforderlich machen.

Nachdem eine Dosisreduktion vorgenommen wurde, sollte die Kadcyla-Dosis nicht wieder erhöht werden.

Tabelle 1: Dosisreduktionsplan

Tabelle 2: Richtlinien zur Anpassung der Kadcyla-Dosis

ALT = Alanintransaminase; AST = Aspartattransaminase, CHF = Congestive Heart Failure (Stauungsinsuffizienz), DILI = Drug-Induced Liver Injury (arzneimittelinduzierte Leberschädigung); LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LVSD = linksventrikuläre systolische Dysfunktion, TBILI = Total Bilirubin (Gesamtbilirubin), ULN = Upper Limit of Normal (Obere Normgrenze)

* Vor Beginn der Behandlung mit Kadcyla.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht oder mittelstark beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis notwendig (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion wurde Kadcyla nicht untersucht. Aufgrund der bekannten, unter der Gabe von Kadcyla beobachteten, Hepatotoxizität sollte die Behandlung von Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Allgemein, Hepatotoxizität»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht oder mittelstark beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Kadcyla notwendig (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Aufgrund unvollständiger Daten ist keine Feststellung der potenziellen Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion möglich.

Ältere Patienten

Bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre ist keine Anpassung der Kadcyla-Dosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) durchgeführt.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine geplante Dosis von Kadcyla ausgelassen wird, ist diese so rasch wie möglich zu applizieren; es sollte nicht bis zum nächsten geplanten Zyklus gewartet werden. Der Applikationsplan ist so anzupassen, dass zwischen den Dosen ein Zeitabstand von drei Wochen eingehalten wird. Die Infusion kann in der Geschwindigkeit appliziert werden, die der Patient zuletzt vertragen hat.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten, die mit Kadcyla behandelt werden, muss die HER2-Positivität des Tumors entweder durch Nachweis einer übermässigen Expression des HER2-Proteins oder durch Genamplifikation bestätigt sein.

Infusionsbedingte Reaktionen

Die Therapie mit Kadcyla wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen Trastuzumab aufgrund infusionsbedingter Reaktionen (IRR) dauerhaft abgesetzt worden war. Bei solchen Patienten wird von der Verabreichung von Kadcyla abgeraten.

Infusionsbedingte Reaktionen, die durch mindestens eines der Symptome wie Hitzewallung mit Gesichtsrötung (Flushing), Schüttelfrost, Pyrexie, Dyspnoe, Hypotonie, keuchende oder pfeifende Atmung, Bronchospasmus und Tachykardie gekennzeichnet waren, wurden in klinischen Studien mit Kadcyla beobachtet. Diese Symptome waren im Allgemeinen nicht stark (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den meisten Patienten klangen diese Reaktionen innerhalb einiger Stunden bis zu einem Tag nach Beendigung der Infusion wieder ab. Bei Patienten mit einer schweren infusionsbedingten Reaktion sollte die Therapie mit Kadcyla unterbrochen werden. Bei Auftreten einer lebensbedrohlichen infusionsbedingten Reaktion ist die Therapie mit Kadcyla dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung»).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es wurden keine Untersuchungen zur Anwendung von Kadcyla bei Patienten durchgeführt, bei denen Trastuzumab aufgrund von Überempfindlichkeitsreaktionen dauerhaft abgesetzt worden war. Bei solchen Patienten wird von der Anwendung von Kadcyla abgeraten. In klinischen Studien, in denen Kadcyla appliziert wurde, sind Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich schwerwiegende, anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Die Patienten sind aufmerksam auf Überempfindlichkeitsreaktionen zu beobachten. Es sind Arzneimittel zur Behandlung solcher Reaktionen sowie eine entsprechende Notfallausrüstung für den sofortigen Einsatz bereitzuhalten.

Pulmonale Toxizität

In klinischen Studien mit Kadcyla wurde über Fälle von interstitieller Lungenkrankheit (ILD), einschliesslich Pneumonitis, berichtet, von denen einige zu akutem Lungenversagen oder zum Tod des betroffenen Patienten führten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Anzeichen und Symptomen zählen Dyspnoe, Husten, Müdigkeit und Lungeninfiltrate.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Kadcyla bei Patienten, bei denen ILD oder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abzusetzen, ausser bei Bestrahlungspneumonitis im Rahmen einer adjuvanten Behandlung. In diesem Fall ist Kadcyla dauerhaft abzusetzen, wenn eine Bestrahlungspneumonitis ≥ Grad 3 oder aber Grad 2 ist und nicht auf die Standardbehandlung anspricht (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung»).

Bei Patienten mit Ruhedyspnoe infolge von Komplikationen fortgeschrittener Tumorerkrankungen, Begleitmorbiditäten und/oder die gleichzeitig eine Lungenbestrahlungstherapie erhalten, ist das Risiko pulmonaler Ereignisse erhöht. Bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis ist von der Einleitung einer Therapie mit Kadcyla abzusehen.

Hepatotoxizität

In klinischen Studien wurde Hepatotoxizität, überwiegend in Form asymptomatischer, vorübergehender Transaminaseerhöhungen beobachtet. Es wurden aber auch schwerwiegende hepatobiliäre Störungen, darunter noduläre regenerative Hyperplasien (NRH) der Leber und einige Fälle mit tödlichem Verlauf infolge einer medikamenteninduzierten Leberschädigung berichtet.

Vor Beginn der Behandlung sowie vor jeder Kadcyla-Dosis sollten Transaminasen und Bilirubin kontrolliert werden.

Kadcyla wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiver Virushepatitis (HBV, HCV), HIV Infektion, schwerer unkontrollierter systemischer Erkrankung (mit schwerer unkontrollierter Leber- oder Gallenerkrankung), Serumtransaminasen >2,5x ONG oder Gesamtbilirubin >1,5x ONG, oder INR oder aPTT >1,5x ONG. Bei gleichzeitigem Auftreten von Serumtransaminasen >3x ONG und einem begleitenden Gesamtbilirubinwert von >2x ONG ist Kadcyla dauerhaft abzusetzen.

Anhand von Leberbiopsien wurden Fälle einer nodulären regenerativen Hyperplasie (NRH) der Leber festgestellt. NRH ist eine seltene Erkrankung der Leber, die von einer ausgedehnten gutartigen Transformation des Leberparenchyms zu kleinen regenerativen Nodi gekennzeichnet ist. NRH kann zu nicht-zirrhotischer portaler Hypertonie führen. Die NRH-Diagnose kann nur histopathologisch bestätigt werden. Bei allen Patienten mit klinischen Symptomen einer portalen Hypertonie, ohne weitere Anzeichen einer Zirrhose und mit normalen Transaminasewerten sollte eine NRH in Betracht gezogen werden. Eine NRH sollte ebenfalls bei Patienten mit zirrhose-ähnlichen Veränderungen, im CT der Leber in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen sollte eine Leberbiopsie durchgeführt werden. Wird eine NRH diagnostiziert, muss die Therapie mit Kadcyla dauerhaft abgesetzt werden.

Linksventrikuläre Dysfunktion

Bei mit Kadcyla behandelten Patienten ist das Risiko der Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion erhöht. Unter Kadcyla war die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bis auf <40% erniedrigt, daher stellt symptomatische Stauungsinsuffizienz ein potenzielles Risiko dar. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit anamnestisch erhobenem Herzinfarkt oder instabiler Angina pectoris in den 6 Monaten vor der Randomisierung, Patienten mit anamnestisch erhobener symptomatischer Stauungsinsuffizienz oder schwerwiegenden, therapiebedürftigen Herzrhythmusstörungen oder Patienten mit LVEF <50% vor Therapiebeginn teil. Vor Beginn sowie in regelmässigen Abständen (z.B. alle drei Monate) während der Therapie mit Kadcyla sollten daher Standardtests der Herzfunktion (Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multigated-Acquisition-Scan)) durchgeführt werden. In einer Beobachtungsstudie (BO39807) unter Alltagsbedingungen (ein onkologiebasiertes elektronisches Patientendatensystem) wurden bei ungefähr 22% der Patienten mit MBC und einer Baseline-LVEF von 40–49% Ereignisse mit einer Reduzierung der LVEF um >10% gegenüber dem Wert vor Therapiebeginn und/oder Stauungsinsuffizienz festgestellt. Unter diesen Bedingungen wiesen 1,6% der geeigneten Patienten (32 von 2187 Patienten), die eine Therapie mit Kadcyla begannen, eine Baseline-LVEF von 40–49% auf. Bei den meisten dieser Patienten lagen andere kardiovaskuläre Risikofaktoren vor. Die Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit MBC und niedriger LVEF mit Kadcyla darf nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiken-Bewertung gefällt werden, und bei diesen Patienten sollte eine engmaschige Überwachung der Herzfunktion erfolgen.

Spezielle Richtlinien zur Dosisanpassung bzw. zum Absetzen der Therapie sind unter «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung» beschrieben.

Hämorrhagie

Es sind Fälle von hämorrhagischen Ereignissen bei Anwendung von Kadcyla aufgetreten, darunter Hämorrhagien im Zentralnervensystem, in den Atemwegen und im Magendarmtrakt, einige davon mit tödlichem Ausgang. In manchen Fällen wurden die Patienten zudem mit Gerinnungs- oder Plättchenhemmern behandelt oder hatten eine Thrombozytopenie, in anderen Fällen gab es keine bekannten zusätzlichen Risikofaktoren. Bei diesen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten, und falls eine gleichzeitige Anwendung als medizinisch notwendig erachtet wird, ist eine intensivere Überwachung zu erwägen.

Thrombozytopenie

Bei Patienten, die Kadcyla im Rahmen klinischer Studien erhielten, wurde über Thrombozytopenie bzw. eine Verringerung der Anzahl der Blutplättchen berichtet. Bei den meisten dieser Patienten lag eine Thrombozytopenie vom Grad 1 oder 2 vor (≥50'000/mm³), wobei der Tiefstwert an Tag 8 erreicht war und sich die Werte bis zur nächsten geplanten Dosis im Allgemeinen wieder bis auf Grad 0 oder 1 (≥75'000/mm³) verbesserten. Inzidenz und Schweregrad der Thrombozytopenie waren in klinischen Studien bei asiatischen Patienten höher.

Patienten mit Thrombozytopenie (≤100'000/mm³) und Patienten unter Therapie mit Gerinnungshemmern sollten während der Behandlung mit Kadcyla intensiv überwacht werden. Es wird empfohlen, vor jeder Kadcyla-Applikation die Thrombozytenwerte zu überprüfen. Kadcyla wurde nicht bei Patienten untersucht, deren Thrombozytenwert vor Behandlungsbeginn bei ≤100'000/mm³ lag. Falls der Rückgang der Thrombozytenzahl eine Ausprägung vom Grad 3 oder höher annimmt (<50'000/mm³), darf Kadcyla nicht angewendet werden, bis der Thrombozytenwert wieder bis auf Grad 1 (≥75'000/mm³) gestiegen ist. Hierzu ist der Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung» zu beachten.

Neurotoxizität

In klinischen Studien mit Kadcyla wurde über eine periphere Neuropathie, vorwiegend von Grad 1 und vom sensorischen Typ, berichtet. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit peripherer Neuropathie ≥ Grad 3 (NCI CTCAE) vor Therapiebeginn teil. Bei Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 ist Kadcyla vorübergehend abzusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind oder sich auf ≤ Grad 2 verbessern. Die Patienten müssen auf Anzeichen/Symptome von Neurotoxizität überwacht werden.

Paravasation

In klinischen Studien mit Kadcyla wurden sekundär zu einer Paravasation auftretende Reaktionen beobachtet. Diese Reaktionen waren in der Regel leicht und äusserten sich in Erythem, Berührungsempfindlichkeit, Hautreizung, Schmerzen oder Schwellung an der Infusionsstelle. Diese Reaktionen traten meist innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auf. Derzeit ist keine spezifische Behandlung für eine Kadcyla Paravasation bekannt. Die Infusionsstelle ist während der Applikation des Präparats genau hinsichtlich einer möglichen subkutanen Infiltration zu beobachten.

Ältere Patienten

Aufgrund unzureichender Daten kann die Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla bei Patienten der Altersgruppe ab 75 Jahren nicht ermittelt werden.

Beeinträchtigung der Fertilität

Es wurden mit Trastuzumab-Emtansin keine speziellen Untersuchungen zur Fertilität durchgeführt. Es besteht jedoch die Möglichkeit einer Beeinträchtigung der Fertilität des Menschen durch Trastuzumab-Emtansin, basierend auf den Ergebnissen aus tierexperimentellen Studien zur allgemeinen Toxizität von Trastuzumab-Emtansin und zu den erwarteten pharmakologischen Wirkungen von DM1 als Inhibitor der Mikrotubuli.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Anwendung von Kadcyla die Möglichkeit einer Immunreaktion.

Insgesamt 1'243 Patienten aus sieben klinischen Studien wurden zu mehreren Zeitpunkten auf Bildung von Anti-Arzneimittel-Antikörpern (ADA) gegen Kadcyla getestet. Nach Dosisgabe von Kadcyla wurden 5,1% (63/1'243) der Patienten zu einem oder mehreren Zeitpunkten positiv auf Antikörper gegen Kadcyla getestet. In den Phase I/II Studien wurden 6,4% (24/376) der Patienten positiv auf Antikörper gegen Kadcyla getestet. In der Studie EMILIA (TDM4370g/BO21977) wurden bei 5,2% (24/466) der Patienten Antikörper gegen Kadcyla gemessen, von denen 13 positiv auf neutralisierende Antikörper waren. In der Studie KATHERINE (BO27938) wurden bei 3,7% (15/401) der Patienten Antikörper gegen Kadcyla gemessen, von denen 5 auch positiv auf neutralisierende Antikörper waren. Aufgrund der geringen Inzidenz von ADA können keine Schlussfolgerungen zu den Auswirkungen von Antikörpern gegen Kadcyla auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla gezogen werden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Aus In-vitro-Studien zum Metabolismus in menschlichen Lebermikrosomen geht hervor, dass DM1, ein Bestandteil von Trastuzumab-Emtansin, überwiegend von CYP3A4 und in geringerem Umfang von CYP3A5 umgesetzt wird. DM1 hat in vitro keine induzierende oder hemmende Wirkung auf den P450-vermittelten Metabolismus. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kadcyla und starken CYP3A-Inhibitoren ist Vorsicht angezeigt.

Wirkung von Kadcyla auf andere Arzneimittel

Es sind keine formellen Studien zur Interaktion zwischen Kadcyla und anderen Arzneimitteln beim Menschen durchgeführt worden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine klinischen Studien mit Kadcyla bei schwangeren Frauen durchgeführt.

Trastuzumab, ein Bestandteil von Kadcyla, kann bei Applikation an eine schwangere Frau Schädigungen oder den Tod des Fetus herbeiführen. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung sind bei Schwangeren, die Trastuzumab erhalten haben, Fälle von Oligohydramnie aufgetreten, von denen einige mit einer tödlichen pulmonalen Hypoplasie des Fetus assoziiert waren. Tierexperimentelle Studien zeigten auch eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Kadcyla darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Falls Kadcyla während der Schwangerschaft verabreicht wird oder eine Frau während der Behandlung schwanger wird, ist auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hinzuweisen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Kadcyla in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, und Kadcyla möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei gestillten Säuglingen verursacht, sollten Frauen vor Beginn der Behandlung mit Kadcyla abstillen und während der Therapie mit Kadcyla nicht stillen. Das Stillen kann erst 7 Monate nach Abschluss der Therapie begonnen werden.

Fertilität

Daten am Menschen zum Einfluss von Kadcyla auf die Fertilität sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben eine Toxizität in männlichen und weiblichen Geschlechtsorgane (siehe «Präklinische Daten: Toxizität»).

Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial, Kontrazeption

Frauen und Partnerinnen männlicher Patienten im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Kadcyla und mindestens 7 Monate lang nach der letzten Kadcyla-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Auch Männer mit Partnerinnen im gebährfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Kadcyla und bis mindestens 7 Monate lang nach der letzten Kadcyla-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Kadcyla hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Bedeutung der berichteten unerwünschten Wirkungen wie beispielsweise Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und verschwommenes Sehen für die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen ist nicht bekannt. Patienten, bei denen Symptome einer infusionsbedingten Reaktion auftreten (Flush, Schüttelfrost, Pyrexie, Dyspnoe, niedriger Blutdruck oder schneller Herzschlag [Tachykardie]), sollten angehalten werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs zu setzen und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome nachlassen.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Die Sicherheit von Kadcyla wurde in klinischen Studien bei 1871 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs und bei 740 Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium untersucht. Die in Zusammenhang mit der Anwendung von Kadcyla in klinischen Studien berichteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen (UAW) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt, und es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, bis <1/100), selten (≥1/10'000, bis <1/1'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen der Harnwege (11,5%; ≥ Grad 3: 0,3%).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombozytopenie (25,9%; ≥ Grad 3: 7,9%), Anämie (13,3%; ≥ Grad 3: 3,0 %).

Häufig: Neutropenie (8,1%; ≥ Grad 3: 2,2%), Leukopenie (5,2%, ≥ Grad 3: 0,4%).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit (2,6%; ≥ Grad 3: 0,2%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie (9,8%; ≥ Grad 3: 2,0%).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Insomnia (12,2%; ≥ Grad 3: 0,1%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (28,2%; ≥ Grad 3: 0,4%), Periphere Neuropathie (24,4%; ≥ Grad 3: 1,4%).

Häufig: Schwindelgefühl (9,5%; ≥ Grad 3: 0,2%), Dysgeusie (6,4%), Beeinträchtigung des Gedächtnisses (1,1%).

Augenerkrankungen

Häufig: Augentrockenheit (5,3%), Verstärkte Tränenbildung (4,5%), verschwommenes Sehen (3,9%), Konjunktivitis (3,7%).

Herzerkrankungen

Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion (2,5%; ≥ Grad 3: 0,4%).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Blutung (33,2%; ≥ Grad 3: 1,7%).

Häufig: Hypertonie (6,2%; ≥ Grad 3: 1,8%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Epistaxis (23,5%; ≥ Grad 3: 0,3%), Husten (17,8%; ≥ Grad 3: 0,1%), Dyspnoe (12,0%; ≥ Grad 3: 1,1%).

Gelegentlich: Pneumonitis (0,8%; ≥ Grad 3: 0,1%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (40,5%; ≥ Grad 3: 0,7%), Obstipation (21,8%; ≥ Grad 3: 0,3%), Erbrechen (18,4%; ≥ Grad 3: 0,8%), Diarrhoe (17,2%; ≥ Grad 3: 0,8%), Mundtrockenheit (15,3%; ≥ Grad 3: <0,1%), Abdominalschmerzen (14,4%; ≥ Grad 3: 0,8%), Stomatitis (15,3%; ≥ Grad 3: 0,1%).

Häufig: Dyspepsie (7,0%; ≥ Grad 3: 0,1%), Zahnfleischbluten (3,8%).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhte Transaminasen (26,5%; ≥ Grad 3: 5,6%).

Häufig: Erhöhter Blutspiegel der alkalischen Phosphatase (6,2%; ≥ Grad 3: 0,4%), erhöhtes Bilirubin im Blut (6,4%, ≥ Grad 3: 0,4%).

Gelegentlich: Leberversagen (0,1%; ≥ Grad 3: 0,1%), Noduläre regenerative Hyperplasie (0,2%, ≥ Grad 3: 0,1%), Portale Hypertonie (0,2%; ≥ Grad 3: 0,1%), Hepatotoxizität (0,2%, ≥ Grad 3: 0,2%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag (9,2%; ≥ Grad 3: 0,2%), Pruritus (6,3%), Alopezie (3,4%), Nagelerkrankungen (2,3%), palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom (1,6%), Urtikaria (1,1%).

Selten: schwere Hautreaktionen (0,2%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Schmerzen im Bewegungsapparat (34,1%; ≥ Grad 3: 1,9%), Arthralgie (20,9%; ≥ Grad 3: 0,5%), Myalgie (13,6%; ≥ Grad 3: 0,3%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (40,4%; ≥ Grad 3: 2,1%), Pyrexie (19,5%; ≥ Grad 3: 0,2%), Asthenie (11,8%; ≥ Grad 3: 0,8%).

Häufig: Schüttelfrost (8,9%), Peripheres Ödem (6,9%; ≥ Grad 3: 0,1%).

Gelegentlich: Extravasation an der Injektionsstelle (0,3%).

Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Infusionsbedingte Reaktion (3,3%; ≥ Grad 3: 0,2%).

Gelegentlich: Bestrahlungspneumonitis (0,4%, ≥ Grad 3: 0,1%).

Hinweis

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt kein bekanntes Antidot gegen eine Überdosierung von Trastuzumab-Emtansin. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht werden. Es sind Fälle einer Überdosierung unter Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin bekannt, von denen die meisten mit Thrombozytopenie assoziiert waren. Es ist ein Todesfall aufgetreten, bei dem der betreffende Patient fälschlicherweise 6 mg/kg Trastuzumab-Emtansin erhalten hatte und ungefähr drei Wochen nach der Überdosierung verstarb. Es konnte kein Zusammenhang festgestellt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC14

Wirkungsmechanismus

Kadcyla, Trastuzumab-Emtansin, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es besteht aus dem humanisierten Anti-HER2-IgG1-Antikörper Trastuzumab, der über den stabilen Thioether-Linker MCC (4-[N-Maleimidomethyl]-cyclohexan-1-carboxylat) kovalent mit dem Mikrotubuli-Inhibitor DM1 (einem Maytansinderivat) verknüpft ist. Emtansin bezeichnet den MCC-DM1-Komplex. Jedes Trastuzumab-Molekül ist im Durchschnitt mit 3,5 DM1-Molekülen konjugiert.

Pharmakodynamik

Durch die Konjugation von DM1 an Trastuzumab erhält der zytotoxische Wirkstoff Selektivität für HER2 überexprimierende Tumorzellen, was die intrazelluläre Abgabe von DM1 direkt an maligne Zellen verbessert. Bei Bindung an HER2 wird Kadcyla rezeptorvermittelt in die Zelle geschleust und anschliessend in den Lysosomen abgebaut. Dies hat eine Freisetzung von DM1-enthaltenden, zytotoxischen Kataboliten zur Folge (vorwiegend Lysin-MCC-DM1).

Kadcyla verfügt über den Wirkmechanismus von Trastuzumab und von DM1

• Wie Trastuzumab bindet Kadcyla an die extrazelluläre Domäne (ECD) IV von HER2, sowie an Fcγ-Rezeptoren und Komplement C1q. Darüber hinaus hemmt Kadcyla wie Trastuzumab die Abspaltung (Shedding) der ECD von HER2 sowie die Signalübertragung der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3-K) und vermittelt bei menschlichen Brustkrebszellen, die HER2 überexprimieren, antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).
• DM1, die zytotoxische Wirkstoffkomponente von Kadcyla, bindet an Tubulin. Durch Hemmung der Polymerisation von Tubulin bewirken sowohl DM1 als auch Kadcyla, dass die Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus verharren, was schliesslich zu Zelltod durch Apoptose führt. Ergebnisse aus in vitro Zytotoxizitätsassays zeigen, dass DM1 20 bis 200 Mal wirksamer ist als Taxane und Vinca-Alkaloide.
• Der MCC-Linker begrenzt die systemische Freisetzung und erhöht die gezielte Abgabe von DM1, wie durch die Feststellung eines sehr niedrigen Spiegels an freiem DM1 im Plasma nachgewiesen wurde.

Klinische Wirksamkeit

Brustkrebs im Frühstadium

KATHERINE (BO27938) war eine randomisierte, multizentrische, unverblindete Studie mit 1'486 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit invasivem Resttumor in der Brust und/oder den axillären Lymphknoten nach einer Therapie auf der Basis von Taxan und Trastuzumab im Rahmen eines neoadjuvanten Regimes vor der Aufnahme in die Studie. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten mit pathologisch dokumentierter invasiver Resterkrankung in der Brust oder den Achsellymphknoten nach Abschluss der präoperativen Therapie (einschliesslich beispielsweise einer mindestens 9-wöchigen HER2 gerichteten Therapie mit Trastuzumab und einer mindestens 9-wöchigen Chemotherapie auf Taxanbasis (oder bei Erhalt dosisdichter Chemotherapie-Regimes einer mindestens 6- bis 8-wöchigen Therapie auf Taxanbasis und einer mindestens 8-wöchigen Gabe von Trastuzumab) und einer insgesamt mindestens 16-wöchigen systemischen präoperativen Behandlung) in Frage. Die Patienten erhielten gleichzeitig mit der Studienbehandlung eine Bestrahlungstherapie und/oder eine Hormontherapie nach den örtlichen Leitlinien. Brusttumorproben mussten eine Überexpression von HER2 aufweisen, die als IHC-Score von 3+ oder als ISH-Amplifikationsverhältniswert von ≥2,0 definiert war und in einem Zentrallabor bestimmt wurde. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um Trastuzumab oder Kadcyla zu erhalten.

Kadcyla wurde an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus intravenös in einer Dosierung von 3,6 mg/kg verabreicht. Trastuzumab wurde an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus intravenös in einer Dosierung von 6 mg/kg verabreicht. Die Patienten wurden über insgesamt 14 Zyklen mit Kadcyla oder Trastuzumab behandelt, es sei denn, es kam zu einem erneuten Auftreten der Erkrankung, einem Widerruf der Einwilligung oder zu inakzeptabler Toxizität, je nachdem, was zuerst eintrat. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Dauer der Behandlung mit Kadcyla 10 Monate (Bereich: 1–12) und die mediane Dauer der Behandlung mit Trastuzumab 10 Monate (Bereich: 1–13).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das Überleben ohne invasive Erkrankung (Invasive Disease Free Survival, iDFS). Das iDFS war definiert als die Dauer des Zeitraums vom Randomisierungsdatum bis zum ersten Auftreten eines ipsilateralen invasiven Mammakarzinom-Rezidivs, eines ipsilateralen lokalen oder regionalen invasiven Mammakarzinom-Rezidivs, einer Fernmetastase, eines kontralateralen invasiven Mammakarzinoms oder Tod jeglicher Ursache.

Die demografischen Patientendaten und die Tumorcharakteristika zum Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Das Durchschnittsalter lag bei etwa 49 Jahren (Bereich: 23-80 Jahre), 72,8% waren Weisse, 8,7% waren Asiaten und 2,7% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Alle ausser 5 Patienten waren Frauen. 22,5% der Patienten wurden in Nordamerika in die Studie aufgenommen, 54,2% in Europa und 23,3% in der übrigen Welt. Die Tumorprognosemerkmale, einschliesslich des Hormonrezeptorstatus (positiv: 72,3%, negativ: 27,7%), des klinischen Stadiums bei der Vorstellung (inoperabel: 25,3%, operabel: 74,8%) und des pathologischen Lymphknotenstatus nach der präoperativen Therapie (Lymphknoten positiv: 46,4%, Lymphknoten negativ/nicht bewertet: 53,6%), waren in den Studienarmen vergleichbar.

Die meisten Patienten (76,9%) hatten eine neoadjuvante Chemotherapie mit Anthracyclin erhalten. 19,5% der Patienten erhielten zusätzlich zu Trastuzumab einen weiteren, HER2 gerichteten Wirkstoff als Bestandteil ihrer neoadjuvanten Therapie. Bei 93,8% der Patienten, die einen zweiten neoadjuvanten, auf HER2 abzielenden Wirkstoff erhielten, wurde Pertuzumab als zweite Therapie angewendet.

Bei Patienten, die Trastuzumab-Emtansin erhielten, wurde im Vergleich zu solchen unter Behandlung mit Trastuzumab (HR = 0,50, 95%-KI [0,39; 0,64], p <0,0001) eine statistisch signifikante Verbesserung des iDFS beobachtet. Die geschätzten 3-Jahres-iDFS-Raten betrugen 88,3% in dem mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Arm gegenüber 77,0% in dem mit Trastuzumab behandelten Arm. Die bezüglich des IDFS analysierten, vorab festgelegten Subgruppen stimmten mit den Gesamtergebnissen überein und umfassten Patienten mit Hormonrezeptor-negativer und/oder Hormonrezeptor-positiver Erkrankung, Patienten, die neoadjuvantes Trastuzumab allein oder mit einer anderen gegen HER2 gerichteten Therapie (Pertuzumab (Perjeta^®) oder andere Wirkstoffe) erhielten, oder Patienten, die nach präoperativer Therapie pathologisch nodal-positiv oder nodal-negativ waren/nicht bewertet wurden. Die anderen sekundären Endpunkte stimmten ebenfalls mit den Ergebnissen für den primären Endpunkt überein und umfassten einen zweiten primären Krebs, bei dem es sich nicht um Brustkrebs handelte, das krankheitsfreie Überleben (Disease Free Survival, DFS), das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und den Zeitraum ohne Fernrezidiv (Distant Recurrence-Free Interval, DRFI).

Es wurde insgesamt über 98 Todesfälle berichtet, d.h. 42 (5,7%) Todesfälle im Behandlungsarm mit Trastuzumab Emtansin vs. 56 (7,5%) Todesfälle im Behandlungsarm mit Trastuzumab (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben, 0,70; 95%-KI, 0,47 bis 1,05; p= 0,0848). Die mediane Nachbeobachtungsdauer war in beiden Armen ähnlich, d.h. 41,4 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab Emtansin und 40,9 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab.

Zu einem späteren Datencut-Zeitpunkt wurden 116 Todesfälle berichtet, d.h. 50 (6,7%) im Behandlungsarm mit Trastuzumab Emtansin vs. 66 (8,9%) im Behandlungsarm mit Trastuzumab, bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 47,5 Monaten bzw. 46,7 Monaten.

Metastatierter Brustkrebs

Es wurde eine randomisierte, multizentrische, internationale, offene, klinische Phase-III-Studie (TDM4370g/BO21977) bei Patienten mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs bzw. metastasierendem Brustkrebs durchgeführt, die zuvor mit Trastuzumab und Taxan vorbehandelt waren, inklusive einer adjuvanten Behandlung und bei denen es innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie zu einem Rezidiv kam. Vor der Aufnahme in die Studie wurde die HER2-Positivität der Krankheit, per Definition als Wert von 3+ in der IHC oder durch Genamplifikation per ISH, in Proben des Brusttumors in einem Zentrallabor bestätigt. Die Baseline-Merkmale der Patienten und Tumore waren zwischen den Behandlungsgruppen gut ausgeglichen. Die Patienten, die in die Kadcyla-Behandlungsgruppe randomisiert wurden, hatten ein Durchschnittsalter von 53 Jahren. Die meisten Patienten waren weiblich (99,8%), weiss (72%) und 57% hatten eine Estrogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptor-positive Erkrankung. In der Studie wurden Kadcyla hinsichtlich der Sicherheit und der Wirksamkeit mit Lapatinib plus Capecitabin verglichen. Es wurden insgesamt 991 Patienten randomisiert und wie folgt einer Behandlung mit Kadcyla oder Lapatinib plus Capecitabin zugeteilt:

• Kadcyla-Arm: Kadcyla 3,6 mg/kg intravenös (i.v.) über 30−90 Minuten an Tag 1 innerhalb eines Zyklus von 21 Tagen.
• Kontrollarm (Lapatinib plus Capecitabin): Lapatinib 1250 mg/Tag oral, einmal täglich innerhalb eines Zyklus von 21 Tagen plus Capecitabin 1000 mg/m² oral, zweimal täglich an Tag 1-14 innerhalb eines Zyklus von 21 Tagen.

Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das von einem unabhängigen Prüfkomitee (independent review committee, IRC) bewertet wurde, sowie das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Überlebensquoten nach bestimmten Zeitintervallen (nach 1 Jahr und 2 Jahren).

In der klinischen Studie wurden ausserdem die Dauer bis zum Fortschreiten der Symptome, definiert durch eine Verringerung des Scores in der Subskala «Trials Outcome Index-Breast» (TOI-B) des Fragebogens «Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life» (FACT-B QoL) um 5 Punkte, ermittelt. Eine Veränderung von 5 Punkten in der TOI-B gilt als klinisch signifikant.

Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus der Studie TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Im Teilkollektiv der Patienten ohne vorherige systemische Krebstherapie wegen metastasierter Erkrankung (n=118) war ein Behandlungsvorteil festzustellen; die Hazard-Ratio-Werte für PFS und OS betrugen 0,51 (95% CI: 0,30; 0,85) bzw. 0,61 (95% CI: 0,32; 1,16). Das mediane PFS in der Kadcyla-Gruppe betrug 10,8 Monate, während das mediane OS nicht erreicht wurde. In der mit Lapatinib und Capecitabin behandelten Gruppe betrugen das mediane PFS 5,7 Monate und das mediane OS 27,9 Monate.

Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-II-Studie (TDM4450g/BO21976) untersuchte die Auswirkungen von Kadcyla im Vergleich zu Trastuzumab plus Docetaxel bei Patienten mit HER2-positivem MBC, die keine vorgängige Chemotherapie zur Behandlung von Metastasen erhalten hatten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 3,6 mg/kg Kadcyla i.v. alle drei Wochen (n=67) oder eine Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg Trastuzumab i.v., gefolgt von 6 mg/kg i.v. alle drei Wochen, plus 75-100 mg/m² Docetaxel i.v. alle drei Wochen (n=70).

Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt bewertete PFS. Das mediane PFS betrug 9,2 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab plus Docetaxel sowie 14,2 Monate im Kadcyla-Behandlungsarm (Hazard Ratio, 0,59; p=0,035) bei einer medianen Nachuntersuchungsdauer von etwa 14 Monaten in beiden Armen. Der ORR (Gesamtansprechraten)-Wert betrug 58,0% bei Gabe von Trastuzumab plus Docetaxel und 64,2% bei Gabe von Kadcyla. Die mediane Ansprechdauer wurde mit Kadcyla nicht erreicht und betrug im Kontrollarm 9,5 Monate.

Für die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) in Studie TDM4450b/BO21976 wurde der 31. August 2011 als Cutoff-Datum für die klinischen Daten festgelegt. In dem mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Arm betrug der mediane Nachbeobachtungszeitraum 12,9 Monate, in dem mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelten Arm 12,4 Monate. Zu diesem Zeitpunkt waren in jedem Behandlungsarm wenige Patienten (13) verstorben, und die OS-Raten in den Behandlungsarmen waren vergleichbar (HR = 1,06; 95% CI: 0,477; 2,352). Aufgrund der geringen Anzahl an Todesfällen und der Tatsache, dass 50% der Patienten, die in den mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelten Arm randomisiert wurden, nach bestätigtem Progress (PD) in die Gruppe der mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Patienten wechselten, sind die OS-Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten. Darüber hinaus hatte ein grosser Teil (>50%) aller Patienten nach dem Progress ihrer Krankheit mindestens eine Anschlusstherapie gegen Krebs erhalten. Verglichen mit dem Kontrollarm dauerte es im Kadcyla-Arm länger, bis eine Verschlechterung der FACT-B TOI-Scores eintrat (die mediane Dauer bis zur Symptomprogression betrug 7,5 Monate im Kadcyla-Arm gegenüber 3,5 Monaten im Kontrollarm; Hazard Ratio, 0,58; p= 0,022).

In einer einarmigen, offenen Phase-II-Studie (TDM4374g) wurden die Auswirkungen von Kadcyla bei Patienten mit HER2-positiver, unheilbarer, lokal fortgeschrittener Tumorerkrankung bzw. MBC untersucht. Alle Patienten waren vorgängig mit HER2-spezifischen Therapien (Trastuzumab und Lapatinib) und Chemotherapie (Anthracyclin, Taxan und Capecitabin) im Rahmen einer neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie und bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Krankheit behandelt worden. Die mediane Anzahl an Anti-Krebsmitteln, bezogen auf jeglichen Krankheitshintergrund, betrug 8,5 (Bereich: 5 bis 19), während Patienten mit metastasierter Krankheit mit einer medianen Anzahl von 7,0 Anti-Krebsmitteln (Bereich: 3-17) behandelt worden waren, einschliesslich aller Arzneimittel, die für die Behandlung von Brustkrebs bestimmt sind.

Die Patienten (n=110) erhielten 3,6 mg/kg Kadcyla intravenös alle drei Wochen bis zum Eintreten einer Progression der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Die primären Wirksamkeitsanalysen waren der ORR-Wert ausgehend von einer Begutachtung seitens eines unabhängigen Radiologen und die Dauer des objektiven Ansprechens. Wie die Begutachtung durch das IRC und den Prüfarzt ergab, betrug der ORR-Wert 32,7% (95% CI: 24,1, 42,1), d.h. n=36 Responder. Die mediane Dauer des Ansprechens per IRC wurde nicht erreicht (95% CI, 4,6 Monate bis nicht einschätzbar).

Pharmakokinetik

Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Trastuzumab-Emtansin ergab keinen Unterschied in Bezug auf die Kadcyla-Exposition basierend auf dem Krankheitsstatus (adjuvante Behandlung vs. Metastasierung).

Absorption

Kadcyla wird intravenös appliziert. Es wurden keine Studien mit anderen Applikationsformen durchgeführt.

Distribution

Wenn Kadcyla alle drei Wochen intravenös appliziert wird, zeigt es im Dosisbereich von 2,4 bis 4,8 mg/kg eine lineare Pharmakokinetik. Bei Patienten, die eine Dosis von 1,2 mg/kg oder darunter erhielten, war die Clearance beschleunigt.

Bei Patienten in der Studie TDM4370g/BO21977 und in der Studie BO29738, die 3,6 mg/kg Kadcyla intravenös alle drei Wochen erhielten, betrug die mittlere maximale Serumkonzentration (C_max) von Trastuzumab-Emtansin in Zyklus 1 83,4 (± 16,5) µg/ml bzw. 72,6 (± 24,3) μg/ml. Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik nach intravenöser Applikation betrug das zentrale Distributionsvolumen von Trastuzumab-Emtansin 3,13 l und entsprach damit annähernd dem Plasmavolumen.

In vitro betrug die mittlere Bindung von DM1 an Humanplasmaproteine 93%. DM1 ist ein Substrat von P-gp. Selbst in der höchsten getesteten Konzentration von 369 ng/ml bewirkt DM1 in vitro keine Hemmung der P-gp-Aktivität.

Metabolismus

Kadcyla wird vermutlich durch Proteolyse in zellulären Lysosomen ohne massgebliche Beteiligung der Cytochrom-P450-Isoenzyme abgebaut. Die Abbauprodukte, darunter Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 und DM1, sind in Humanplasma in niedriger Konzentration nachweisbar. In Studie TDM4370g/BO21977 und in Studie BO29738 waren die mittleren maximalen Konzentrationen von DM1 in Zyklus 1 nach Applikation von Kadcyla durchgehend niedrig und betrugen im Durchschnitt 4,61 (± 1,61 ng/ml) bzw. 4,71 (± 2,25) ng/ml.

In-vitro-Untersuchungen zum Metabolismus in humanen Lebermikrosomen lassen den Schluss zu, dass DM1, eine Komponente von Trastuzumab-Emtansin, überwiegend von CYP3A4 und in geringerem Umfang von CYP3A5 metabolisiert wird.

Elimination

Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik (PK) nach intravenöser Applikation von Kadcyla bei Patienten mit HER2-positivem, metastasiertem Brustkrebs betrug die Clearance von Kadcyla 0,68 l/Tag und die Eliminationshalbwertszeit (t_½) betrug etwa vier Tage. Nach mehrmaliger intravenöser Dosisgabe per Infusion alle drei Wochen wurde keine Akkumulation von Kadcyla festgestellt.

Ausgehend von der Analyse der Populations-PK wurden Körpergewicht, Albumin, die Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen nach den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), die Abspaltung (Shedding) der extrazellulären Domäne (ECD) von HER2, die Trastuzumab-Konzentration zum Baseline-Zeitpunkt und AST als statistisch signifikante Co-Variablen der pharmakokinetischen Parameter von Trastuzumab-Emtansin identifiziert. Die Grössenordnung der Auswirkung dieser Co-Variablen auf die Trastuzumab-Emtansin-Exposition spricht allerdings gegen einen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Kadcyla-Exposition. In nicht-klinischen Studien werden Abbauprodukte von Trastuzumab-Emtansin, einschliesslich DM1, Lys-MCC-DM1 und MCC-DM1, hauptsächlich in der Gallenflüssigkeit ausgeschieden, während die Ausscheidung im Urin minimal ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Kadcyla ergab keine Hinweise auf einen Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit. Da es sich bei den meisten Patienten in den klinischen Studien mit Kadcyla um Frauen handelte, wurde die Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Kadcyla nicht formell evaluiert.

Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt ein Hauptausscheidungsorgan für DM1 und DM1-enthaltende Kataboliten dar. Die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Emtansin und DM1-enthaltenden Kataboliten wurde nach Gabe von 3,6 mg/kg Kadcyla an Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs bei normaler Leberfunktion (n=10) bzw. leichter (Child-Pugh A; n=10) oder mittelstarker (Child-Pugh B; n=8) Leberinsuffizienz beurteilt.

• Die Plasmakonzentrationen von DM1 und DM1-enthaltenden Kataboliten (Lys-MCC-DM1 und MCC-DM1) waren niedrig und zwischen Patienten mit bzw. ohne Leberinsuffizienz vergleichbar.
• Die systemische Exposition (AUC) mit Trastuzumab-Emtansin in Zyklus 1 war bei Patienten mit leichter bzw. mittelstarker Leberinsuffizienz in etwa 38% bzw. 67% niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Exposition mit Trastuzumab-Emtansin (AUC) in Zyklus 3 nach wiederholter Dosisgabe lag bei Patienten mit leichter (n=8) bzw. mittelstarker (n=3) Leberinsuffizienz innerhalb des bei Patienten mit normaler (n=9) Leberfunktion beobachteten Bereichs.

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) wurde Kadcyla nicht untersucht. Es wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt, und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden keine Daten zur Populations-PK erhoben.

Nierenfunktionsstörungen

Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Kadcyla ergab keine Hinweise auf einen Einfluss der Kreatinin-Clearance. Die Pharmakokinetik von Kadcyla bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance CrCl 60-89 ml/min, n=254) oder mittelstarker (CrCl 30 bis 59 ml/min, n=53) Niereninsuffizienz war vergleichbar mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n=361). Die pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15-29 ml/min) sind begrenzt (n=1), deshalb können keine Dosierungsempfehlungen erteilt werden.

Ältere Patienten

Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Kadcyla ergab keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters. Was die Pharmakokinetik von Kadcyla anbelangte, ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten der Altersgruppen < 65 Jahre (n=577), 65-75 Jahre (n=78) und > 75 Jahre (n=16).

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In einer Toxizitätsstudie mit Verabreichung von Trastuzumab-Emtansin in Einzeldosen an Ratten wurde bei einer stark toxischen Dosis (60 mg/kg, etwa dem 4-fachen der klinischen Konzentration bezogen auf den AUC) eine Degeneration der Samenkanälchen mit Hämorrhagie in den Hoden in Verbindung mit einem erhöhten Gewicht der Hoden und Nebenhoden festgestellt. Bei weiblichen Tieren führte die gleiche Dosis zu Anzeichen einer Hämorrhagie und Nekrose des ovarialen Gelbkörpers. Bei Affen, denen Trastuzumab-Emtansin 12 Wochen lang einmal alle drei Wochen (4 Dosen) in Dosen bis zu 30 mg/kg (etwa dem 7-fachen der klinischen Konzentration bezogen auf den AUC) verabreicht worden war, wurden Verringerung des Gewichts der Nebenhoden, der Prostata, der Hoden, der Samenbläschen und der Gebärmutter festgestellt, wenngleich die Auslegung dieser Wirkungen aufgrund der unterschiedlichen Geschlechtsreife der für die Studie getesteten Tiere unklar ist.

Mutagenität

In einem bakteriellen in-vitro-Assay zur reversen Mutation ergaben sich keine Hinweise auf mutagene Aktivität von DM1. In einem in-vivo-Mikronukleusassay mit Trastuzumab-Emtansin bei Cynomolgus-Affen ergab sich kein Hinweis auf eine Chromosomenschädigung in Knochenmarkzellen. In einem Knochenmark-Mikronukleusassay bei Ratten wurde allerdings nach einer niedrigen DM1-Einzeldosis im Konzentrationsbereich, der beim Menschen nach Applikation von Trastuzumab-Emtansin gemessen wird, die Bildung von Mikronuklei beobachtet, was bestätigt, dass Kadcyla aneugene und/oder klastogene Aktivität hat.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Trastuzumab Emtansin zu ermitteln.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt, um die Auswirkung von Kadcyla zu bewerten. Vor klinischem Hintergrund wurde bei Gabe von Trastuzumab Entwicklungstoxizität festgestellt. Darüber hinaus wurde in nicht-klinischen Studien Entwicklungstoxizität von Maytansin festgestellt, was nahe legt, dass DM1, die Mikrotubuli hemmende, zytotoxische Maytansinoid-Wirkstoffkomponente von Trastuzumab-Emtansin, ähnliche teratogene und potenziell embryotoxische Aktivität aufweist.

Nach Verabreichung von Trastuzumab in Dosen von bis zu 25 mg/kg an trächtige Affen passierte Trastuzumab in den frühen und späten Gestationsphasen die Plazentaschranke. Die resultierenden Trastuzumabkonzentrationen im fetalen Blut und im Fruchtwasser betrugen 33% bzw. 25% der Konzentrationen im mütterlichen Serum, standen aber nicht im Zusammenhang mit auffälligen Befunden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es darf keine Dextroselösung (5%) verwendet werden, da diese eine Aggregatbildung des Proteins bewirkt.

Kadcyla darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung

Die mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Bei Bedarf können Durchstechflaschen mit rekonstituiertem Inhalt bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden, müssen danach aber entsorgt werden.

Die rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.

Haltbarkeit der fertig verdünnten Infusionslösung

Die rekonstituierte Trastuzumab-Emtansin-Lösung, die in Polyvinylchlorid (PVC)-Beuteln oder latexfreien, PVC-freien Polyolefin-Beuteln mit 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung oder 0,45%iger Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt wurde, kann vor dem Gebrauch bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei Verdünnung in 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung kann es bei der Lagerung zu Partikelbildung kommen, daher wird zur Applikation ein eingebauter 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter benötigt.

Die fertig verdünnte Infusionslösung, die das rekonstituierte Präparat enthält, nicht einfrieren.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Es ist unter angemessenen aseptischen Techniken vorzugehen. Es sind geeignete Verfahrensweisen für die Vorbereitung chemotherapeutischer Arzneimittel anzuwenden.

Das rekonstituierte Präparat enthält kein Konservierungsmittel und ist ausschliesslich für den Einmalgebrauch bestimmt. Alle nicht angewendeten Teilmengen sind zu entsorgen.

• Mit einer sterilen Spritze langsam 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit 100 mg bzw. 8 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit 160 mg Trastuzumab-Emtansin injizieren.
• Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat. NICHT SCHÜTTELN!
• Das rekonstituierte Trastuzumab-Emtansin bei 2-8 °C aufbewahren; nicht verwendetes Trastuzumab-Emtansin nach 24 Stunden entsorgen.

Vor der Applikation ist die rekonstituierte Lösung per Sichtprüfung auf Partikel und Farbveränderungen zu untersuchen. Die rekonstituierte Lösung sollte frei von sichtbaren Partikeln und klar bis leicht opaleszent sein. Die rekonstituierte Lösung sollte farblos bis hellbraun sein. Nicht verwenden, wenn die rekonstituierte Lösung sichtbare Partikel enthält, trüb oder verfärbt ist.

Instruktionen zur Verdünnung:

Das benötigte Volumen der Lösung ausgehend von einer Dosis von 3,6 mg Trastuzumab-Emtansin pro kg Körpergewicht ermitteln (siehe «Dosierung/Anwendung: Dosisreduktionsplan»):

Der Durchstechflasche wird die entsprechende Menge an Lösung entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben, der 250 ml 0,45%iges Natriumchlorid oder 0,9%iges Natriumchlorid enthält. Es darf keine Dextroselösung (5%) verwendet werden. Bei Verwendung von 0,45%igem Natriumchlorid muss kein 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter zwischengeschaltet werden. Bei Verwendung von 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung für die Infusion wird ein eingebauter 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter benötigt. Die vorbereitete Infusion sollte umgehend appliziert werden. Wird sie nicht sofort appliziert, kann sie im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden. Die Infusionslösung darf während der Lagerung weder eingefroren noch geschüttelt werden.

Entsorgung nicht gebrauchter/abgelaufener Arzneimittel

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete/abgelaufene Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arztpraxis oder Apotheke) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

62892 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

November 2020.

Composizione

Principi attivi

Trastuzumabum emtansinum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary] e coniugato al chemioterapico DM1).

Sostanze ausiliarie

Acidum succinum, natrii hydroxidum (E524) 2,25 mg per flacone da 100 mg e 3,6 mg per flacone da 160 mg (equivalenti a 1,29 mg di sodio per flacone da 100 mg e 2,07 mg di sodio per flacone da 160 mg), saccharum, polysorbatum 20 (ottenuto da mais modificato con tecnologia genetica).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere sterile per concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.

Flaconi da 100 mg o 160 mg di trastuzumab emtansine.

Dopo la ricostituzione con 5 ml o 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili la concentrazione è di 20 mg/ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma mammario metastatico (Metastatic Breast Cancer, MBC)

Kadcyla è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo inoperabile, localmente avanzato o metastatico pretrattati con trastuzumab e un taxano.

Carcinoma mammario in fase iniziale (Early Breast Cancer, EBC)

Kadcyla è indicato in monoterapia per il trattamento adiuvante di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale che dopo una chemioterapia preoperatoria contenente taxani in combinazione almeno con trastuzumab come trattamento HER2-specifico presentavano un residuo di malattia nella mammella e/o nei linfonodi.

Posologia/Impiego

Per evitare errori terapeutici è fondamentale controllare le etichette dei flaconi per assicurarsi che il medicamento che si sta per preparare e somministrare sia Kadcyla (trastuzumab emtansine) e non trastuzumab.

La terapia con Kadcyla deve essere somministrata solo sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento di pazienti oncologici.

I pazienti trattati con Kadcyla devono avere uno stato tumorale HER2-positivo, definito come punteggio immunoistochimico (IHC) 3+ o rapporto ≥2,0 all'ibridazione in situ o all'ibridazione in situ a fluorescenza (ISH o FISH), determinato mediante test convalidati.

Kadcyla deve essere ricostituito e diluito da un operatore sanitario (cfr. «Altre indicazioni: Indicazioni per la manipolazione e lo smaltimento»). Il preparato deve essere somministrato come infusione endovenosa e non come bolo endovenoso.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

La dose consigliata di Kadcyla è di 3,6 mg/kg come infusione endovenosa ogni tre settimane (ciclo di 21 giorni).

La dose iniziale deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Durante l'infusione e per almeno 90 minuti dopo la prima dose occorre tenere sotto osservazione i pazienti per rilevare febbre, brividi o altre reazioni correlate all'infusione. Durante la somministrazione del medicamento occorre monitorare attentamente il sito di infusione per rilevare un'eventuale infiltrazione sottocutanea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali: Stravaso»).

Se le infusioni precedenti sono state ben tollerate, le successive dosi di Kadcyla possono essere somministrate come infusioni della durata di 30 minuti. Anche in questo caso i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione durante l'infusione e per almeno 30 minuti dopo l'infusione.

Se il paziente sviluppa sintomi correlati all'infusione occorre diminuire la velocità di infusione di Kadcyla o interrompere l'infusione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se insorgono reazioni correlate all'infusione potenzialmente fatali Kadcyla deve essere interrotto.

Durata della terapia

I pazienti con EBC devono essere trattati per un totale di 14 cicli, a meno che non insorga una recidiva della malattia o una tossicità non gestibile.

I pazienti con MBC devono essere trattati fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità non gestibile.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Sulla base delle linee guida riportate nelle tabelle 1 e 2, la gestione di eventi indesiderati sintomatici può richiedere una sospensione temporanea della terapia, una riduzione della dose o l'interruzione della terapia con Kadcyla.

Dopo una riduzione della dose, la dose di Kadcyla non deve essere nuovamente aumentata.

Tabella 1: Schema di riduzione della dose

Tabella 2: Linee guida per l'aggiustamento della dose di Kadcyla

ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi, CHF = Congestive Heart Failure (insufficienza cardiaca congestizia), DILI = Drug-Induced Liver Injury (danno epatico indotto da medicamenti); LVEF = frazione di eiezione ventricolare sinistra, LVSD = disfunzione sistolica ventricolare sinistra, TBILI = Total Bilirubin (bilirubina totale), ULN = Upper Limit of Normal (limite superiore della norma)

* Prima dell'inizio del trattamento con Kadcyla.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale (cfr. «Farmacocinetica: Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Kadcyla non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. A causa della nota epatotossicità osservata in seguito alla somministrazione di Kadcyla, il trattamento di pazienti con funzionalità epatica compromessa richiede cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali: Generali, Epatotossicità»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale di Kadcyla (cfr. «Farmacocinetica: Cinetica di gruppi di pazienti speciali». A causa dell'insufficienza dei dati non è possibile determinare se è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Nei pazienti nella fascia di età ≥65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose di Kadcyla.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sulla sicurezza e l'efficacia di Kadcyla nei bambini e negli adolescenti (<18 anni di età).

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose programmata non viene somministrata, deve essere recuperata il prima possibile, senza attendere il successivo ciclo programmato. Il piano di somministrazione deve essere modificato in modo che vi sia un intervallo di tre settimane tra le dosi. L'infusione può essere somministrata alla velocità tollerata dal paziente durante l'ultima infusione.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Nei pazienti trattati con Kadcyla la positività a HER2 del tumore deve essere confermata mediante dimostrazione di una sovraespressione della proteina HER2 o di un'amplificazione genica.

Reazioni associate all'infusione

La terapia con Kadcyla non è stata studiata nei pazienti in cui il trattamento con trastuzumab era stato interrotto definitivamente a causa di reazioni correlate all'infusione (IRR). La somministrazione di Kadcyla in questi pazienti è sconsigliata.

Negli studi clinici con Kadcyla sono state osservate reazioni correlate all'infusione caratterizzate da almeno uno dei seguenti sintomi: vampate di calore con arrossamento del viso (flushing), brividi, piressia, dispnea, ipotensione, respiro affannoso o sibilante, broncospasmo e tachicardia. In generale, questi sintomi non sono stati di grave entità (cfr. «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei pazienti queste reazioni sono regredite entro poche ore o fino a un giorno dopo il completamento dell'infusione. Nei pazienti che sviluppano una grave reazione correlata all'infusione il trattamento con Kadcyla deve essere sospeso. In caso di insorgenza di una reazione correlata all'infusione potenzialmente fatale il trattamento con Kadcyla deve essere interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego: Aggiustamento della dose»).

Reazioni di ipersensibilità

Non sono stati effettuati studi sull'impiego di Kadcyla in pazienti nei quali il trattamento con trastuzumab era stato interrotto definitivamente a causa di reazioni di ipersensibilità. L'impiego di Kadcyla in questi pazienti è sconsigliato. Negli studi clinici in cui è stato somministrato Kadcyla sono insorte reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni gravi, anafilattoidi. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per identificare eventuali reazioni di ipersensibilità. Devono essere disponibili e pronti per l'uso medicamenti per il trattamento di tali reazioni e un adeguato equipaggiamento di emergenza.

Tossicità polmonare

Negli studi clinici con Kadcyla sono stati riferiti casi di pneumopatia interstiziale (ILD), inclusa polmonite, alcuni dei quali hanno portato a un'insufficienza respiratoria acuta o al decesso del paziente (cfr. «Effetti indesiderati»). Alcuni dei segni e sintomi sono stati dispnea, tosse, stanchezza e infiltrati polmonari.

Si raccomanda di interrompere definitivamente il trattamento con Kadcyla nei pazienti in cui vengono diagnosticate ILD o polmoniti, escluse le polmoniti da radiazioni nel contesto di un trattamento adiuvante. In questi casi, Kadcyla deve essere interrotto definitivamente se la polmonite da radiazioni è di grado ≥ 3, oppure se è di grado 2 ma non risponde al trattamento standard (cfr. «Posologia/impiego, Aggiustamento della dose»).

Il rischio di eventi polmonari è maggiore nei pazienti con dispnea a riposo dovuta a complicanze di tumori in stadio avanzato o comorbidità e/o che ricevono concomitantemente una radioterapia polmonare.

Nei pazienti con pneumopatia interstiziale o polmonite la terapia con Kadcyla non deve essere iniziata.

Epatotossicità

Negli studi clinici è stata osservata un'epatotossicità che si è manifestata prevalentemente sotto forma di aumenti asintomatici e transitori delle transaminasi. Tuttavia sono stati riferiti anche gravi disturbi epatobiliari, tra cui iperplasia nodulare rigenerativa (NRH) del fegato e alcuni casi in cui il danno epatico indotto dal medicamento ha portato a un esito fatale.

Transaminasi e bilirubina devono essere controllate prima di iniziare il trattamento e prima di ogni dose di Kadcyla.

Kadcyla non è stato studiato nei pazienti con epatite virale attiva (HBV, HCV), infezione da HIV, gravi malattie sistemiche non controllate (con gravi patologie epatobiliari non controllate), transaminasi sieriche >2,5x ULN o bilirubina totale >1,5x ULN oppure INR o aPTT >1,5x ULN. In presenza di livelli di transaminasi sieriche >3x ULN associati a livelli di bilirubina totale >2x ULN Kadcyla deve essere interrotto definitivamente.

Attraverso biopsie epatiche sono stati identificati casi di iperplasia nodulare rigenerativa (NRH) del fegato. La NRH è una rara malattia del fegato caratterizzata da un'estesa trasformazione benigna del parenchima epatico in piccoli noduli rigenerativi. La NRH può portare a ipertensione portale non cirrotica. La diagnosi di NRH può essere confermata solo mediante esame istopatologico. In tutti i pazienti con sintomi clinici di ipertensione portale senza altri segni di cirrosi e con livelli di transaminasi normali si deve sospettare una NRH. Si deve supporre una NRH anche nei pazienti che presentano alla TC epatica alterazioni simil-cirrotiche. In questi casi è necessaria una biopsia epatica. Qualora venga diagnosticata una NRH, la terapia con Kadcyla deve essere interrotta definitivamente.

Disfunzione ventricolare sinistra

Nei pazienti trattati con Kadcyla il rischio di insorgenza di una disfunzione ventricolare sinistra è elevato. Con Kadcyla, la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) si è ridotta fino a valori <40%; pertanto può sussistere il rischio di un'insufficienza congestizia sintomatica. Agli studi clinici con Kadcyla non hanno partecipato i pazienti con un'anamnesi di infarto del miocardio o angina pectoris instabile nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, i pazienti con anamnesi di insufficienza congestizia sintomatica o gravi aritmie cardiache con necessità di trattamento e i pazienti con LVEF <50% prima dell'inizio della terapia. Pertanto, prima dell'inizio della terapia con Kadcyla e a intervalli regolari durante il trattamento (p. es. ogni tre mesi) bisogna effettuare test standard di funzionalità cardiaca (ecocardiogramma o scansione MUGA (Multigated Acquisition)). In uno studio osservazionale (BO39807) in condizioni d'uso normali (un sistema di cartelle cliniche elettroniche oncologiche), in circa il 22% dei pazienti con MBC e LVEF del 40-49% al basale sono stati osservati eventi con riduzione della LVEF di >10% rispetto al valore prima dell'inizio della terapia e/o insufficienza cardiaca congestizia. In queste condizioni, l'1,6% dei pazienti idonei (32 su 2187 pazienti) che hanno iniziato una terapia con Kadcyla avevano una LVEF basale del 40-49%. Nella maggior parte di questi pazienti erano presenti altri fattori di rischio cardiovascolari. La decisione se trattare con Kadcyla un paziente con MBC e LVEF ridotta deve essere presa solo dopo un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici, e tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio della funzione cardiaca.

Per linee guida specifiche sull'aggiustamento della dose e l'interruzione della terapia cfr. «Posologia/impiego: Aggiustamento della dose».

Emorragia

Durante l'impiego di Kadcyla sono insorti eventi emorragici, tra cui emorragie nel sistema nervoso centrale, nelle vie aeree e nell'apparato gastrointestinale, alcuni dei quali con esito fatale. In alcuni casi i pazienti erano in trattamento anche con anticoagulanti o inibitori piastrinici o presentavano una trombocitopenia, ma in altri casi non erano presenti altri fattori di rischio noti. Occorre avere prudenza con questi medicamenti, e se si ritiene che un impiego concomitante sia necessario dal punto di vista clinico, bisogna prendere in considerazione un monitoraggio più intensivo.

Trombocitopenia

Nei pazienti che hanno ricevuto Kadcyla nel contesto di studi clinici sono stati riferiti casi di trombocitopenia ovvero riduzione del numero di piastrine. Nella maggior parte di questi pazienti, la trombocitopenia era di grado 1 o 2 (≥ 50'000/mm³); il livello minimo di trombociti è stato raggiunto nel giorno 8 e la trombocitopenia in genere si è attenuata al grado 0 o 1 (≥ 75'000/mm³) entro la dose successiva programmata. Negli studi clinici, l'incidenza e la gravità della trombocitopenia sono state più elevate nei pazienti asiatici.

I pazienti con trombocitopenia (≤ 100'000/mm³) e i pazienti in trattamento con anticoagulanti devono essere strettamente monitorati durante il trattamento con Kadcyla. Si raccomanda di controllare i livelli di trombociti prima di ogni somministrazione di Kadcyla. Kadcyla non è stato studiato nei pazienti in cui il numero di trombociti era ≤ 100'000/mm³ prima dell'inizio della terapia. Se il numero di trombociti scende a < 50'000/mm³ (trombocitopenia di grado 3 o superiore), Kadcyla non deve essere utilizzato fino a quando il livello dei trombociti non sale nuovamente a ≥ 75'000/mm³ (trombocitopenia di grado 1). Consultare in merito anche il paragrafo «Posologia/impiego: Aggiustamento della dose».

Neurotossicità

Negli studi clinici con Kadcyla è stata riferita una neuropatia periferica, prevalentemente di grado 1 e di tipo sensoriale. Agli studi clinici con Kadcyla non ha partecipato nessun paziente con una neuropatia periferica di grado ≥ 3 (NCI CTCAE) prima dell'inizio della terapia. Nei pazienti con neuropatia periferica di grado 3 o 4, Kadcyla deve essere sospeso transitoriamente fino alla scomparsa dei sintomi o alla loro attenuazione a un grado ≤ 2. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni/sintomi di neurotossicità.

Stravaso

Negli studi clinici con Kadcyla sono state osservate reazioni insorte in seguito a stravaso. Queste reazioni sono state generalmente di lieve entità e si sono manifestate sotto forma di eritema, sensibilità al tatto, irritazione cutanea, dolore o gonfiore nel sito di infusione. Queste reazioni sono insorte nella maggior parte dei casi entro 24 ore dopo l'infusione. Attualmente non sono noti trattamenti specifici per lo stravaso di Kadcyla. Durante la somministrazione del preparato il sito di infusione deve essere attentamente monitorato per rilevare un'eventuale infiltrazione sottocutanea.

Pazienti anziani

A causa dell'insufficienza dei dati non è possibile determinare la sicurezza e l'efficacia di Kadcyla nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità con trastuzumab emtansine. Tuttavia, in base ai risultati di studi sulla tossicità generale di trastuzumab emtansine negli animali e agli effetti farmacologici attesi di DM1 come inibitore dei microtubuli, è possibile che trastuzumab emtansine comprometta la fertilità degli esseri umani.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, è possibile che l'impiego di Kadcyla provochi una reazione immunitaria.

Un totale di 1'243 pazienti di sette studi clinici è stato sottoposto in più occasioni a test per rilevare la formazione di anticorpi anti-medicamento (ADA) contro Kadcyla. Dopo la somministrazione di Kadcyla, il 5,1% (63/1'243) dei pazienti è risultato positivo in una o più occasioni per gli anticorpi contro Kadcyla. Negli studi di fase I/II, il 6,4% (24/376) dei pazienti è risultato positivo per gli anticorpi contro Kadcyla. Nello studio EMILIA (TDM4370g/BO21977) sono stati rilevati anticorpi contro Kadcyla nel 5,2% (24/466) dei pazienti, 13 dei quali presentavano anticorpi neutralizzanti. Nello studio KATHERINE (BO27938) sono stati rilevati anticorpi contro Kadcyla nel 3,7% (15/401) dei pazienti, 5 dei quali presentavano anche anticorpi neutralizzanti. A causa della bassa incidenza di ADA, non è possibile trarre conclusioni sugli effetti degli anticorpi contro Kadcyla sulla farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di Kadcyla.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flacone ed è quindi quasi «privo di sodio».

Interazioni

Studi in vitro sul metabolismo nei microsomi epatici umani dimostrano che DM1, un componente di trastuzumab emtansine, viene metabolizzato prevalentemente da CYP3A4 e in misura minore da CYP3A5. In vitro, DM1 non ha alcun effetto induttivo o inibitorio sul metabolismo mediato da P450. Si raccomanda prudenza in caso di impiego di Kadcyla in concomitanza con potenti inibitori di CYP3A4.

Effetti di Kadcyla su altri medicamenti

Non sono stati condotti studi formali di interazione tra Kadcyla e altri medicamenti negli esseri umani.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi clinici con Kadcyla in donne in gravidanza.

Trastuzumab, un componente di Kadcyla, può provocare danno o morte fetale se somministrato a donne in gravidanza. Nell'ambito della sorveglianza dopo l'introduzione sul mercato, in donne in gravidanza trattate con trastuzumab sono insorti casi di oligoidramnios, alcuni dei quali associati a un'ipoplasia polmonare fatale del feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato anche una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

È vietato somministrare Kadcyla durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Se Kadcyla viene somministrato durante la gravidanza o se una donna resta incinta durante il trattamento bisogna informare la paziente dei possibili danni al feto.

Allattamento

Non è noto se Kadcyla passi nel latte materno. Poiché molti medicamenti passano nel latte materno e Kadcyla potrebbe provocare gravi effetti indesiderati nei lattanti, le donne devono interrompere l'allattamento prima dell'inizio del trattamento con Kadcyla ed evitare di allattare durante la terapia. L'allattamento può essere iniziato non prima di 7 mesi dopo la fine della terapia.

Fertilità

Non sono disponibili dati nell'uomo relativi all'influenza di Kadcyla sulla fertilità. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità a carico degli organi sessuali maschili e femminili (cfr. «Dati preclinici: Tossicità»).

Donne e uomini potenzialmente fertili, contraccezione

Le pazienti e le partner di pazienti di sesso maschile che sono in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Kadcyla e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di Kadcyla. Anche gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Kadcyla e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di Kadcyla.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Kadcyla non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. L'impatto degli effetti indesiderati segnalati – come stanchezza, cefalea, vertigini e visione sfocata – sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine non è noto. Si deve raccomandare ai pazienti che presentano sintomi di una reazione correlata all'infusione (vampate di calore, brividi, piressia, dispnea, bassa pressione arteriosa o battito cardiaco accelerato [tachicardia]) di non mettersi alla guida di un veicolo e di non utilizzare macchinari fino all'attenuazione dei sintomi.

Effetti indesiderati

Studi clinici

La sicurezza di Kadcyla è stata esaminata in studi clinici che hanno coinvolto 1871 pazienti affetti da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico e 740 pazienti affetti da carcinoma mammario in fase iniziale. Le reazioni indesiderate al medicamento (EI) riferite in associazione con l'impiego di Kadcyla negli studi clinici sono riportate per classe sistemico-organica MedDRA, utilizzando le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie urinarie (11,5%; ≥ grado 3: 0,3%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: trombocitopenia (25,9%; ≥ grado 3: 7,9%), anemia (13,3%; ≥ grado 3: 3,0%).

Comune: neutropenia (8,1%; ≥ grado 3: 2,2%), leucopenia (5,2%, ≥ grado 3: 0,4%).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità al medicamento (2,6%; ≥ grado 3: 0,2%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipopotassiemia (9,8%; ≥ grado 3: 2,0%).

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (12,2%; ≥ grado 3: 0,1%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (28,2%; ≥ grado 3: 0,4%), neuropatia periferica (24,4%; ≥ grado 3: 1,4%).

Comune: sensazione di vertigine (9,5%; ≥ grado 3: 0,2%), disgeusia (6,4%), compromissione della memoria (1,1%).

Patologie dell'occhio

Comune: secchezza oculare (5,3%), aumento della lacrimazione (4,5%), visione sfocata (3,9%), congiuntivite (3,7%).

Patologie cardiache

Comune: disfunzione ventricolare sinistra (2,5%; ≥ grado 3: 0,4%).

Patologie vascolari

Molto comune: emorragia (33,2%; ≥ grado 3: 1,7%).

Comune: ipertensione (6,2%; ≥ grado 3: 1,8%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: epistassi (23,5%; ≥ grado 3: 0,3%), tosse (17,8%; ≥ grado 3: 0,1%), dispnea (12,0%; ≥ grado 3: 1,1%).

Non comune: polmonite (0,8%; ≥ grado 3: 0,1%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (40,5%; ≥ grado 3: 0,7%), costipazione (21,8%; ≥ grado 3: 0,3%), vomito (18,4%; ≥ grado 3: 0,8%), diarrea (17,2%; ≥ grado 3: 0,8%), secchezza delle fauci (15,3%; ≥ grado 3: <0,1%), dolore addominale (14,4%; ≥ grado 3: 0,8%), stomatite (15,3%; ≥ grado 3: 0,1%).

Comune: dispepsia (7,0%; ≥ grado 3: 0,1%), sanguinamento gengivale (3,8%).

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento delle transaminasi (26,5%; ≥ grado 3: 5,6%).

Comune: aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina (6,2%; ≥ grado 3: 0,4%), aumento della bilirubina nel sangue (6,4%, ≥ grado 3: 0,4%).

Non comune: insufficienza epatica (0,1%; ≥ grado 3: 0,1%), iperplasia nodulare rigenerativa (0,2%, ≥ grado 3: 0,1%), ipertensione portale (0,2%; ≥ grado 3: 0,1%), epatotossicità (0,2%, ≥ grado 3: 0,2%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (9,2%; ≥ grado 3: 0,2%), prurito (6,3 %), alopecia (3,4%), disturbi delle unghie (2,3%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (1,6%), orticaria (1,1%).

Raro: gravi reazioni cutanee (0,2%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore all'apparato locomotore (34,1%; ≥ grado 3: 1,9%), artralgia (20,9%; ≥ grado 3: 0,5%), mialgia (13,6%; ≥ grado 3: 0,3%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (40,4%; ≥ grado 3: 2,1%), piressia (19,5%; ≥ grado 3: 0,2%), astenia (11,8%; ≥ grado 3: 0,8%).

Comune: brividi (8,9%), edema periferico (6,9%; ≥ grado 3: 0,1%).

Non comune: stravaso nel sito di iniezione (0,3%).

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: reazioni correlate all'infusione (3,30%; ≥ grado 3: 0,2%).

Non comune: polmonite da radiazioni (0,4%, ≥ grado 3: 0,1%).

Avvertenza

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esistono antidoti noti contro un sovradosaggio di trastuzumab emtansine. Sono noti casi di sovradosaggio avvenuti durante il trattamento con trastuzumab emtansine, la maggior parte dei quali associata a trombocitopenia. Si è verificato anche un decesso: un paziente che era stato trattato erroneamente con 6 mg/kg di trastuzumab emtansine è deceduto circa tre settimane dopo il sovradosaggio. Non è stato possibile stabilire un'associazione causale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC14

Meccanismo d'azione

Kadcyla (trastuzumab emtansine) è un anticorpo diretto contro HER2 coniugato con un principio attivo. È costituito dall'anticorpo IgG1 anti-HER2 umanizzato trastuzumab, legato covalentemente mediante il linker tioetere stabile MCC (4-[N-maleimidometil]-cicloesano-1-carbossilato) all'inibitore dei microtubuli DM1 (un derivato della maitansina). Il termine emtansine indica il complesso MCC-DM1. In media, ogni molecola di trastuzumab è coniugata con 3,5 molecole di DM1.

Farmacodinamica

Attraverso la coniugazione di DM1 con trastuzumab, il principio attivo citotossico acquisisce una selettività per le cellule tumorali che sovraesprimono HER2, il che favorisce il rilascio intracellulare di DM1 direttamente nelle cellule maligne. Dopo il legame a HER2, Kadcyla subisce un'internalizzazione mediata da recettore e viene degradato all'interno dei lisosomi. Questo porta al rilascio di cataboliti citotossici contenenti DM1 (prevalentemente lisina-MCC-DM1).

Kadcyla possiede sia il meccanismo d'azione di trastuzumab che quello di DM1

• Come trastuzumab, Kadcyla si lega al dominio extracellulare (ECD) IV di HER2, ai recettori Fcγ e alla frazione C1q del complemento. Inoltre, Kadcyla inibisce come trastuzumab la scissione (shedding) dell'ECD di HER2 e la trasmissione del segnale mediato dalla fosfoinositide 3-chinasi (PI3K), e induce citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) nelle cellule di carcinoma mammario umane che sovraesprimono HER2.
• DM1, il componente attivo citotossico di Kadcyla, si lega alla tubulina. Attraverso l'inibizione della polimerizzazione della tubulina, sia DM1 che Kadcyla inducono un arresto delle cellule nella fase G2/M del ciclo cellulare, che porta alla morte delle cellule per apoptosi. I risultati di saggi di citotossicità in vitro mostrano che DM1 è da 20 a 200 volte più efficace dei taxani e degli alcaloidi della vinca.
• Il linker MCC riduce la liberazione a livello sistemico e incrementa il rilascio mirato di DM1, come dimostrato dai livelli plasmatici molto bassi di DM1 libero.

Efficacia clinica

Carcinoma mammario in fase iniziale

KATHERINE (BO27938) è stato uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto su 1'486 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale che dopo una terapia contenente taxani e trastuzumab in regime neoadiuvante prima dell'arruolamento nello studio presentavano un tumore residuo invasivo nella mammella e/o nei linfonodi ascellari. Sono stati ammessi a partecipare allo studio i pazienti con malattia residua invasiva documentata patologicamente nella mammella o nei linfonodi ascellari dopo il completamento della terapia preoperatoria (ad esempio, almeno 9 settimane di terapia HER2-specifica con trastuzumab e almeno 9 settimane di chemioterapia a base di taxani (o, per i regimi chemioterapici «dose dense», almeno 6-8 settimane di terapia a base di taxani e almeno 8 settimane di somministrazione di trastuzumab) e un totale di almeno 16 settimane di trattamento sistemico preoperatorio). In concomitanza con il trattamento sperimentale, i pazienti hanno ricevuto una radioterapia e/o terapia ormonale secondo le linee guida locali. I campioni di tumore mammario dovevano presentare una sovraespressione di HER2, determinata in un laboratorio centrale e definita come punteggio IHC 3+ o rapporto di amplificazione all'ISH ≥2.0. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con trastuzumab o Kadcyla.

Kadcyla è stato somministrato per via endovenosa nel giorno 1 di un ciclo di 21 giorni, alla dose di 3,6 mg/kg. Trastuzumab è stato somministrato per via endovenosa nel giorno 1 di un ciclo di 21 giorni, alla dose di 6 mg/kg. I pazienti sono stati trattati con Kadcyla o trastuzumab per un totale di 14 cicli oppure fino all'insorgenza di una recidiva della malattia o di una tossicità inaccettabile o fino alla revoca del consenso, a seconda di quale evento si verificava prima. Al momento dell'analisi primaria, la durata mediana del trattamento con Kadcyla era di 10 mesi (intervallo: 1-12) e la durata mediana del trattamento con trastuzumab era di 10 mesi (intervallo: 1-13).

L'endpoint primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza libera da malattia invasiva (invasive Disease Free Survival, iDFS), definita come l'intervallo di tempo tra la data della randomizzazione e la prima insorgenza di una recidiva omolaterale del carcinoma mammario invasivo, di una recidiva omolaterale locale o regionale del carcinoma mammario invasivo, di una metastasi a distanza o di un carcinoma mammario invasivo controlaterale oppure la morte per qualsiasi causa.

I dati demografici dei pazienti e le caratteristiche del tumore all'inizio dello studio erano bilanciati tra i bracci di trattamento. L'età media era di circa 49 anni (intervallo: 23-80 anni), il 72,8% dei pazienti era bianco, l'8,7% asiatico e il 2,7% nero o afroamericano. Tutti i pazienti, tranne 5, erano donne. Il 22,5% dei pazienti dello studio è stato arruolato in Nord America, il 54,2% in Europa e il 23,3% nel resto del mondo. Le caratteristiche prognostiche del tumore, inclusi lo stato dei recettori ormonali (positivo: 72,3%, negativo: 27,7%), lo stadio clinico alla presentazione (inoperabile: 25,3%, operabile: 74,8%) e lo stato patologico dei linfonodi dopo la terapia preoperatoria (linfonodi positivi: 46,4%, linfonodi negativi/non valutati: 53,6%) erano paragonabili nei bracci dello studio.

La maggior parte dei pazienti (76,9%) aveva ricevuto una chemioterapia neoadiuvante con antracicline. Il 19,5% dei pazienti aveva ricevuto un altro principio attivo HER2-specifico oltre a trastuzumab nell'ambito della terapia neoadiuvante. Nel 93,8% dei pazienti che avevano ricevuto un secondo trattamento neoadiuvante HER2-specifico, il secondo principio attivo utilizzato era pertuzumab.

Nei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab emtansine è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo dell'iDFS rispetto ai pazienti trattati con trastuzumab (HR = 0,50, IC 95% [0,39; 0,64], p <0,0001). I tassi stimati di iDFS a 3 anni erano dell'88,3% nel braccio di trattamento con trastuzumab emtansine e del 77,0% nel braccio di trattamento con trastuzumab. I risultati in termini di iDFS nei sottogruppi predefiniti rispecchiavano i risultati complessivi. I sottogruppi comprendevano: pazienti con malattia negativa e/o positiva per i recettori ormonali, pazienti che avevano ricevuto nell'ambito della terapia neoadiuvante trastuzumab da solo o insieme ad altre terapie HER2-specifiche (pertuzumab (Perjeta®) o altri principi attivi) e pazienti con stato patologico linfonodale positivo o negativo/non valutato dopo la terapia preoperatoria. Anche gli altri endpoint secondari erano coerenti con i risultati per l'endpoint primario e comprendevano un secondo tumore primario diverso dal carcinoma mammario, la sopravvivenza libera da malattia (Disease Free Survival, DFS), la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) e l'intervallo di tempo libero da recidive a distanza (Distant Recurrence-Free Interval, DRFI).

Sono stati riferiti in totale 98 decessi, di cui 42 (5,7%) nel braccio di trattamento con trastuzumab emtansine e 56 (7,5%) nel braccio di trattamento con trastuzumab (hazard ratio per la sopravvivenza globale: 0,70; IC 95%, da 0,47 a 1,05; p = 0,0848). La durata mediana del follow-up è stata simile nei due bracci: 41,4 mesi nel braccio di trattamento con trastuzumab emtansine e 40,9 mesi nel braccio di trattamento con trastuzumab.

Ad un successivo cut-off dei dati sono stati riferiti 116 decessi, 50 (6,7%) nel braccio di trattamento con trastuzumab emtansine e 66 (8,9%) nel braccio di trattamento con trastuzumab, con un follow-up mediano rispettivamente di 47,5 mesi e 46,7 mesi.

Carcinoma mammario metastatico

È stato effettuato uno studio clinico randomizzato, multicentrico, internazionale, in aperto, di fase III (TDM4370g/BO21977) su pazienti affetti da carcinoma mammario HER2-positivo inoperabile, localmente avanzato o metastatico che erano stati trattati in precedenza con trastuzumab e taxani, incluso un trattamento adiuvante, e nei quali era insorta una recidiva entro sei mesi dopo il completamento della terapia adiuvante. Prima dell'inclusione nello studio la positività a HER2 della malattia, definita come valore di 3+ all'IHC o amplificazione genica all'ISH, è stata confermata in un laboratorio centrale su campioni del tumore mammario. Le caratteristiche basali dei pazienti e dei tumori erano bilanciate tra i gruppi di trattamento. I pazienti randomizzati al gruppo di trattamento con Kadcyla avevano un'età media di 53 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (99,8%) e di razza bianca (72%); il 57% aveva una malattia positiva per il recettore degli estrogeni e/o per il recettore del progesterone. Nello studio, Kadcyla è stato confrontato in termini di sicurezza ed efficacia con lapatinib più capecitabina. Sono stati randomizzati in totale 991 pazienti, che sono stati assegnati ai seguenti trattamenti con Kadcyla o con lapatinib più capecitabina:

• braccio Kadcyla: Kadcyla 3,6 mg/kg somministrato per via endovenosa (e.v.) in 30-90 minuti nel giorno 1 di un ciclo di 21 giorni;
• braccio di controllo (lapatinib più capecitabina): lapatinib 1250 mg/die per via orale, una volta al giorno per un ciclo di 21 giorni, più capecitabina 1000 mg/m² per via orale, due volte al giorno nei giorni 1-14 di un ciclo di 21 giorni.

Gli endpoint co-primari di efficacia dello studio erano la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) valutata da un comitato di valutazione indipendente (independent review committee, IRC), la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) e i tassi di sopravvivenza dopo intervalli di tempo predefiniti (1 anno e 2 anni).

Nello studio clinico è stato misurato anche il tempo alla progressione dei sintomi, definita come riduzione di 5 punti del punteggio della sottoscala «Trials Outcome Index-Breast» (TOI-B) del questionario «Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life» (FACT-B QoL). Si ritiene che una variazione di 5 punti nella TOI-B sia clinicamente rilevante.

Tabella 3: Riassunto dei dati di efficacia dello studio TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Nella sottopopolazione di pazienti senza una precedente terapia antitumorale sistemica per la malattia metastatica (n = 118) il trattamento ha portato a un beneficio: gli hazard ratio per la PFS e la OS sono stati rispettivamente 0,51 (IC 95%: 0,30; 0,85) e 0,61 (IC 95%: 0,32; 1,16). La PFS mediana nel gruppo Kadcyla è stata di 10,8 mesi, mentre la OS mediana non è stata raggiunta. Nel gruppo trattato con lapatinib e capecitabina la PFS mediana è stata di 5,7 mesi e la OS mediana di 27,9 mesi.

Uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase II (TDM4450g/BO21976) ha esaminato gli effetti di Kadcyla rispetto a trastuzumab più docetaxel in pazienti con MBC HER2-positivo che non avevano ricevuto in precedenza una chemioterapia per il trattamento delle metastasi. I pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto 3,6 mg/kg di Kadcyla e.v. ogni tre settimane (n = 67) o una dose di saturazione di 8 mg/kg di trastuzumab e.v. seguita da 6 mg/kg e.v. ogni tre settimane, più 75-100 mg/m² di docetaxel e.v. ogni tre settimane (n = 70).

L'endpoint primario era la PFS valutata dal medico sperimentatore. La PFS mediana è stata di 9,2 mesi nel braccio di trattamento con trastuzumab più docetaxel e di 14,2 mesi nel braccio di trattamento con Kadcyla (hazard ratio, 0,59; p = 0,035), con una durata mediana del follow-up di circa 14 mesi in entrambi i bracci. L'ORR (tasso di risposta complessiva) è stato del 58,0% con trastuzumab più docetaxel e del 64,2% con Kadcyla. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta con Kadcyla ed è stata di 9,5 mesi nel braccio di controllo.

Per l'analisi della sopravvivenza complessiva (OS) nello studio TDM4450b/BO21976, la data di cut-off fissata per i dati clinici era il 31 agosto 2011. Nel braccio trattato con trastuzumab emtansine la durata mediana della fase di follow-up è stata di 12,9 mesi, nel braccio trattato con trastuzumab più docetaxel di 12,4 mesi. Alla data di riferimento erano deceduti pochi pazienti in ogni braccio di trattamento (13) e i tassi di OS nei bracci di trattamento erano paragonabili (HR = 1,06; IC 95%: 0,477; 2,352). A causa del numero limitato di decessi, e poiché il 50% dei pazienti assegnati al braccio di trattamento con trastuzumab più docetaxel sono passati – dopo una progressione confermata (PD) – al gruppo dei pazienti trattati con trastuzumab emtansine, i risultati per la OS devono essere interpretati con cautela. Inoltre, gran parte (>50%) dei pazienti ha ricevuto dopo la progressione della malattia almeno un'altra terapia antitumorale. Rispetto al braccio di controllo, nel braccio Kadcyla il tempo trascorso prima del peggioramento del punteggio TOI del FACT-B è stato più lungo (il tempo mediano alla progressione dei sintomi è stato di 7,5 mesi nel braccio Kadcyla e di 3,5 mesi nel braccio di controllo; hazard ratio, 0,58; p = 0,022).

In uno studio in aperto a braccio singolo di fase II (TDM4374g) sono stati esaminati gli effetti di Kadcyla in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo incurabile, localmente avanzato o metastatico. Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza terapie specifiche per HER2 (trastuzumab e lapatinib) e chemioterapia (antraciclina, taxano e capecitabina) nel contesto di un trattamento neoadiuvante o adiuvante e per la malattia localmente avanzata o metastatica. Il numero mediano di medicamenti antitumorali somministrati in tutti i contesti di malattia era 8,5 (intervallo: 5-19), mentre nei pazienti con malattia metastatica era 7 (intervallo: 3-17), inclusi tutti i medicamenti indicati per il trattamento del carcinoma mammario.

I pazienti (n = 110) hanno ricevuto 3,6 mg/kg di Kadcyla per via endovenosa ogni tre settimane fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile.

I parametri primari di efficacia erano l'ORR valutato da un radiologo indipendente e la durata della risposta oggettiva. In base alla valutazione dell'IRC e del medico sperimentatore, l'ORR è stato del 32,7% (IC 95%: 24,1, 42,1), ossia n = 36 responder. La durata mediana della risposta secondo la valutazione dell'IRC non è stata raggiunta (IC 95%, da 4,6 mesi a non stimabile).

Farmacocinetica

L'analisi della farmacocinetica di popolazione di trastuzumab emtansine non ha mostrato differenze in termini di esposizione a Kadcyla legate allo stato della malattia (trattamento adiuvante vs metastatizzazione).

Assorbimento

Kadcyla è stato somministrato per via endovenosa. Non sono state studiate altre forme di somministrazione.

Distribuzione

Quando Kadcyla viene somministrato per via endovenosa ogni tre settimane a dosi comprese tra 2,4 a 4,8 mg/kg, mostra una farmacocinetica lineare. Nei pazienti che hanno ricevuto dosi di 1,2 mg/kg o inferiori la clearance è stata più rapida.

Nei pazienti dello studio TDM4370g/BO21977 e dello studio BO29738 che hanno ricevuto 3,6 mg/kg di Kadcyla per via endovenosa ogni tre settimane, la concentrazione sierica massima (C_max) media di trastuzumab emtansine nel ciclo 1 è stata rispettivamente di 83,4 (± 16,5) μg/ml e 72,6 (± 24,3) μg/ml. Sulla base dell'analisi della farmacocinetica di popolazione dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione centrale di trastuzumab emtansine è stato di 3,13 l, equivalente all'incirca al volume plasmatico.

In vitro, il legame di DM1 alle proteine plasmatiche umane è stato in media del 93%. DM1 è un substrato della P-gp. Anche alla più alta concentrazione testata (369 ng/ml), DM1 non ha inibito l'attività della P-gp in vitro.

Metabolismo

Kadcyla viene probabilmente degradato mediante proteolisi all'interno dei lisosomi cellulari, senza un significativo coinvolgimento degli isoenzimi del citocromo P450. I prodotti di degradazione, tra cui Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 e DM1, sono rilevabili nel plasma umano a basse concentrazioni. Nello studio TDM4370g/BO21977 e nello studio BO29738 le concentrazioni massime medie di DM1 nel ciclo 1 in seguito alla somministrazione di Kadcyla sono state costantemente basse, in media 4,61 (± 1,61 ng/ml) e 4,71 (± 2,25) ng/ml.

Studi in vitro sul metabolismo nei microsomi epatici umani indicano che DM1, un componente di trastuzumab emtansine, viene metabolizzato prevalentemente da CYP3A4 e in misura minore da CYP3A5.

Eliminazione

Sulla base dell'analisi della farmacocinetica (PK) di popolazione in seguito a somministrazione endovenosa di Kadcyla in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico, la clearance di Kadcyla è stata di 0,68 l/die e l'emivita di eliminazione (t_½) di quattro giorni. In seguito a somministrazione ripetuta mediante infusione endovenosa ogni tre settimane non è stato osservato alcun accumulo di Kadcyla.

Sulla base dell'analisi della PK di popolazione il peso corporeo, l'albumina, la somma del diametro maggiore delle lesioni target secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), la scissione (shedding) del dominio extracellulare (ECD) di HER2, la concentrazione di trastuzumab al basale e i livelli di AST sono stati identificati come covariate statisticamente significative dei parametri farmacocinetici di trastuzumab emtansine. Tuttavia, l'entità degli effetti di queste covariate sull'esposizione a trastuzumab emtansine consente di escludere un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a Kadcyla. Negli studi non clinici i prodotti di degradazione di trastuzumab emtansine, tra cui DM1, Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1, vengono eliminati principalmente attraverso la bile, mentre l'escrezione urinaria è minima.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'analisi della farmacocinetica di popolazione di Kadcyla non ha mostrato un influsso dell'appartenenza etnica. Poiché la maggior parte dei pazienti negli studi clinici con Kadcyla era di sesso femminile, l'effetto del sesso sulla farmacocinetica di Kadcyla non è stato esaminato formalmente.

Disturbi della funzionalità epatica

Il fegato rappresenta un organo primario di eliminazione per DM1 e i cataboliti contenenti DM1. La farmacocinetica di trastuzumab emtansine e dei cataboliti contenenti DM1 dopo la somministrazione di 3,6 mg/kg di Kadcyla è stata studiata in pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico HER2-positivo con funzionalità epatica normale (n = 10) o insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A; n = 10) o moderata (Child-Pugh B; n = 8).

• Le concentrazioni plasmatiche di DM1 e dei cataboliti contenenti DM1 (Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1) erano basse e non differivano nei pazienti con e senza insufficienza epatica.
• Nel ciclo 1, l'esposizione sistemica (AUC) a trastuzumab emtansine nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata era più bassa rispettivamente di circa il 38% e il 67% rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Nel ciclo 3, in seguito a somministrazione ripetuta, l'esposizione a trastuzumab emtansine (AUC) nei pazienti con insufficienza epatica lieve (n = 8) o moderata (n = 3) rientrava nell'intervallo osservato nei pazienti con funzionalità epatica normale (n = 9).

Kadcyla non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe Child-Pugh C). Non sono stati condotti studi farmacocinetici, e nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (classe Child-Pugh C) non sono stati raccolti dati per la PK di popolazione.

Disturbi della funzionalità renale

L'analisi della farmacocinetica di popolazione di Kadcyla non ha mostrato un'influenza della clearance della creatinina. La farmacocinetica di Kadcyla nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 60-89 ml/min, n = 254) o moderata (CrCl da 30 a 59 ml/min, n = 53) era paragonabile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 361). I dati farmacocinetici su pazienti con insufficienza renale grave (CrCl 15-29 ml/min) sono limitati (n = 1), quindi non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.

Pazienti anziani

L'analisi della farmacocinetica di popolazione di Kadcyla non ha mostrato un'influenza dell'età. Per quanto riguarda la farmacocinetica di Kadcyla, non sono state riscontrate differenze significative tra i pazienti delle fasce di età <65 anni (n = 577), 65-75 anni (n = 78) e >75 anni (n = 16).

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

In uno studio di tossicità sui ratti con somministrazione di dosi singole di trastuzumab emtansine, con una dose fortemente tossica (60 mg/kg, circa 4 volte la concentrazione clinica sulla base dell'AUC) è stata osservata una degenerazione dei tubuli seminiferi con emorragia nei testicoli associata ad aumento di peso dei testicoli e degli epididimi. Nelle femmine la stessa dose ha prodotto segni di un'emorragia e necrosi del corpo luteo ovarico. Nelle scimmie trattate ogni tre settimane per 12 settimane (4 dosi) con trastuzumab emtansine a dosi fino a 30 mg/kg (circa 7 volte la concentrazione clinica sulla base dell'AUC) è stata riscontrata una riduzione del peso degli epididimi, della prostata, dei testicoli, delle vescicole seminali e dell'utero, sebbene l'interpretazione di questi effetti sia incerta a causa della variabilità del grado di maturità sessuale degli animali utilizzati per lo studio.

Mutagenicità

DM1 non ha mostrato attività mutagena in un test in vitro di mutazione inversa nei batteri. In un test dei micronuclei in vivo con trastuzumab emtansine nelle scimmie cynomolgus non è stato riscontrato alcun danno cromosomico nelle cellule del midollo osseo. Tuttavia, in un test dei micronuclei nel midollo osseo dei ratti, in seguito alla somministrazione singola di una bassa dose di DM1 – nel range di concentrazione misurato nell'uomo dopo la somministrazione di trastuzumab emtansine – è stata osservata la formazione di micronuclei; questo conferma che Kadcyla ha un effetto aneugenico e/o clastogeno.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità per determinare il potenziale cancerogeno di trastuzumab emtansine.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali per valutare gli effetti di Kadcyla. Nel contesto clinico, in seguito alla somministrazione di trastuzumab è stata osservata tossicità per lo sviluppo. Inoltre, in studi non clinici con maitansina è stata osservata tossicità per lo sviluppo; questo fa supporre che DM1, il componente attivo citotossico inibente i microtubuli di trastuzumab emtansine, che appartiene alla classe dei maitansinoidi, presenti analogamente un'attività teratogena e potenzialmente embriotossica.

In seguito alla somministrazione di trastuzumab a dosi fino a 25 mg/kg in scimmie gravide trastuzumab ha superato la barriera placentare nella fase precoce e tardiva della gestazione. Le concentrazioni risultanti di trastuzumab nel sangue fetale e nel liquido amniotico erano pari rispettivamente al 33% e al 25% delle concentrazioni nel sangue materno, ma non sono state associate a reperti anormali.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non devono essere utilizzate soluzioni di destrosio (5%), in quanto determinano la formazione di aggregati della proteina.

Kadcyla non deve essere miscelato o diluito con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Stabilità della soluzione ricostituita

La soluzione ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili dovrebbe essere utilizzata immediatamente. Se necessario, i flaconi con contenuto ricostituito possono essere conservati per un massimo di 24 ore a 2-8 °C, ma dopo devono essere eliminati.

Non congelare la soluzione ricostituita.

Stabilità della soluzione di infusione diluita

La soluzione ricostituita di trastuzumab emtansine, diluita con una soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% o allo 0,45% in sacche di polivinilcloruro (PVC) o in sacche in poliolefine senza lattice e senza PVC, può essere conservata per un massimo di 24 ore a 2-8 °C prima dell'uso. In caso di diluizione con soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% possono formarsi, durante la conservazione, delle particelle; per l'applicazione pertanto è necessario un filtro integrato da 0,2 µm o 0,22 µm in polietersulfone (PES).

Non congelare la soluzione di infusione diluita contenente il preparato ricostituito.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Bisogna impiegare una corretta tecnica asettica. Bisogna utilizzare procedure idonee alla preparazione di medicamenti chemioterapici.

Il preparato ricostituito non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso. Tutte i residui non utilizzati devono essere eliminati.

• Iniettare lentamente con una siringa sterile 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flacone con 100 mg o 8 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flacone con 160 mg di trastuzumab emtansine.
• Ruotare con cautela il flacone fino a quando il contenuto non è completamente dissolto. NON AGITARE!
• Conservare trastuzumab emtansine ricostituito a 2-8 °C; dopo 24 ore, eliminare il prodotto non utilizzato.

Prima della somministrazione bisogna ispezionare visivamente la soluzione per verificare che non presenti particelle o alterazioni cromatiche. La soluzione ricostituita deve essere priva di particelle visibili e trasparente o leggermente opalescente. La soluzione ricostituita deve essere incolore o di colore marrone chiaro. Non usare la soluzione ricostituita se contiene particelle visibili, è torbida o ha un colore anomalo.

Istruzioni per la diluizione

Calcolare il volume di soluzione necessario a partire da una dose di 3,6 mg di trastuzumab emtansine per kg di peso corporeo (cfr. «Posologia/impiego: Schema di riduzione della dose»):

La corrispondente quantità di soluzione viene prelevata dal flacone e trasferita in una sacca di infusione contenente 250 ml di sodio cloruro allo 0,45% o allo 0,9%. Non utilizzare soluzioni di destrosio (5%). Se si impiega sodio cloruro allo 0,45% non sono necessari filtri in linea da 0,2 µm o da 0,22 µm in polietersulfone (PES). Se per l'infusione si utilizza una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% è necessario un filtro integrato da 0,2 µm o da 0,22 µm in polietersulfone (PES). L'infusione preparata dovrebbe essere somministrata immediatamente. Se non viene somministrata subito, può essere conservata in frigorifero a 2-8 °C per un massimo di 24 ore. La soluzione di infusione non deve essere congelata o agitata durante la conservazione.

Smaltimento del medicamento non utilizzato/scaduto

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (studio medico o farmacia) per uno smaltimento appropriato.

Numero dell'omologazione

62892 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Novembre 2020.

Composition

Principes actifs

Trastuzumabum emtansinum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary] et conjugué à l'agent cytotoxique DM1).

Excipients

Acidum succinum, natrii hydroxidum (E524) 2,25 mg par flacon de 100 mg et 3,6 mg par flacon de 160 mg (soit 1,29 mg de sodium par flacon de 100 mg et 2,07 mg de sodium par flacon de 160 mg), saccharum, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre stérile pour solution à diluer pour perfusion.

Flacons de 100 mg ou de 160 mg de trastuzumab emtansine.

Après reconstitution avec 5 ml ou 8 ml d'eau pour préparations injectables, la concentration est de 20 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du sein métastatique (metastatic breast cancer, MBC)

Kadcyla est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif, inopérable, localement avancé ou métastatique et prétraités par le trastuzumab et un taxane.

Cancer du sein précoce (early breast cancer, EBC)

Kadcyla est indiqué en monothérapie pour le traitement adjuvant de patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif au stade précoce qui, après une chimiothérapie préopératoire contenant un taxane en combinaison avec au moins le trastuzumab en tant que traitement HER2, présentent une maladie résiduelle dans le sein et/ou les ganglions lymphatiques.

Posologie/Mode d’emploi

Pour éviter toute erreur de médication, contrôler impérativement les étiquettes des flacons, afin de s'assurer que le médicament préparé et administré est bien Kadcyla (trastuzumab emtansine) et non le trastuzumab.

Le traitement par Kadcyla ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients cancéreux.

Les patients traités par Kadcyla doivent présenter un statut tumoral HER2 positif, défini par un score 3+ en immunohistochimie (IHC) ou par un rapport d'hybridation in situ (ISH) ou d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) ≥2,0 déterminé par un test validé.

Kadcyla doit être reconstitué et dilué par un professionnel de la santé (voir «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation et l'élimination»). Le produit doit être administré en perfusion intraveineuse et non en bolus intraveineux.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

La dose recommandée de Kadcyla est de 3,6 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours).

La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 90 minutes après la première dose, à la recherche d'une fièvre, de frissons et d'autres réactions liées à la perfusion. Le site de perfusion doit être surveillé étroitement pendant l'administration du médicament afin de déceler toute éventuelle infiltration sous-cutanée (voir «Mises en garde et précautions: Extravasation»).

Si les perfusions précédentes ont été bien tolérées, les doses suivantes de Kadcyla peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes. Les patients devront de nouveau être surveillés pendant les perfusions et durant au moins les 30 minutes suivantes.

Le débit de perfusion de Kadcyla doit être ralenti ou la perfusion doit être interrompue si le patient développe des symptômes liés à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»). Kadcyla doit être arrêté en cas de survenue de réactions liées à la perfusion potentiellement fatales.

Durée du traitement

Les patients atteints de EBC doivent être traités sur un total de 14 cycles, pour autant qu'il n'y ait pas de récidive de la maladie ni de toxicité incontrôlable.

Les patients atteints de MBC doivent être traités jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité incontrôlable.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

La prise en charge des événements indésirables symptomatiques peut nécessiter l'interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Kadcyla, selon les directives données dans les tableaux 1 et 2. Une fois que la dose de Kadcyla a été réduite, elle ne doit plus être augmentée de nouveau.

Tableau 1: Plan de réduction de la dose

Tableau 2: Directives sur l'ajustement de la dose de Kadcyla

ALT = alanine transaminase; AST = aspartate transaminase; CHF = congestive heart failure (insuffisance cardiaque congestive);

DILI = drug-induced liver injury (hépatotoxicité induite par les médicaments); FEVG = fraction d'éjection ventriculaire gauche;

DSVG = dysfonction systolique ventriculaire gauche; TBILI = bilirubine totale; LSN = limite supérieure de la normale.

* Avant le début du traitement par Kadcyla

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. En raison de l'hépatotoxicité connue, observée lors de l'administration de Kadcyla, la prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions: Généralités, Hépatotoxicité»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose initiale de Kadcyla n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). Les données étant incomplètes, il n'est pas possible de déterminer la nécessité éventuelle d'un ajustement de la dose chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose de Kadcyla n'est nécessaire chez les patients du groupe d'âge ≥65 ans.

Enfants et adolescents

Aucune étude n'a été menée concernant la sécurité et l'efficacité de Kadcyla chez les enfants et les adolescents (<18 ans).

Prise retardée

Si une dose prévue de Kadcyla est oubliée, celle-ci doit être administrée aussitôt que possible; il ne faut pas attendre le prochain cycle prévu. Le plan de traitement doit être ajusté de manière à respecter un intervalle de trois semaines entre les doses. La perfusion peut être administrée au débit toléré en dernier par le patient.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Chez les patients traités par Kadcyla, la positivité HER2 de la tumeur doit être confirmée soit par la mise en évidence d'une surexpression de la protéine HER2 soit par l'amplification du gène.

Réactions liées à la perfusion

Le traitement par Kadcyla n'a pas été évalué chez des patients chez qui le trastuzumab a été définitivement arrêté en raison de réactions liées à la perfusion (IRR). L'administration de Kadcyla est déconseillée chez de tels patients.

Des réactions liées à la perfusion, caractérisées au moins par un des symptômes tels que bouffées de chaleur avec rougeur du visage (flush), frissons, pyrexie, dyspnée, hypotension, respiration bruyante ou sifflante, bronchospasme et tachycardie, ont été observées au cours des études cliniques réalisées avec Kadcyla. Ces symptômes n'ont généralement pas été intenses (voir «Effets indésirables»). Chez la plupart des patients, ces réactions ont disparu en quelques heures ou en un jour après la fin de la perfusion. Le traitement par Kadcyla doit être interrompu chez les patients présentant une réaction sévère liée à la perfusion. Le traitement par Kadcyla doit être définitivement arrêté en cas de survenue d'une réaction liée à la perfusion potentiellement fatale (voir «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique»).

Réactions d'hypersensibilité

Aucune étude n'a été réalisée sur l'utilisation de Kadcyla chez des patients chez qui le trastuzumab a été définitivement arrêté en raison de réactions d'hypersensibilité. L'utilisation de Kadcyla est déconseillée chez de tels patients. Des réactions d'hypersensibilité incluant des réactions anaphylactoïdes sévères sont survenues au cours des études cliniques avec administration de Kadcyla. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute réaction d'hypersensibilité. Les médicaments pour traiter de telles réactions ainsi qu'un équipement d'urgence approprié doivent être disponibles pour une utilisation immédiate.

Toxicité pulmonaire

Des cas de pneumopathie interstitielle (ILD), y compris de pneumonie, dont certains ont entraîné une défaillance pulmonaire aiguë ou le décès du patient, ont été rapportés au cours des études cliniques réalisées avec Kadcyla (voir «Effets indésirables»). Les signes et symptômes comprennent une dyspnée, une toux, une fatigue et des infiltrats pulmonaires.

Il est recommandé d'arrêter définitivement le traitement par Kadcyla chez les patients chez qui une pneumopathie interstitielle ou une pneumonie a été diagnostiquée, sauf dans le cas d'une pneumonie d'irradiation dans le cadre du traitement adjuvant. Dans ce cas, Kadcyla doit être arrêté définitivement en cas de pneumonie d'irradiation de grade ≥3, ou de grade 2 sans réponse au traitement standard (voir «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique»).

Les patients souffrant d'une dyspnée de repos due à des complications de la maladie tumorale avancée ou présentant des comorbidités et/ou recevant simultanément une radiothérapie pulmonaire courent un risque accru d'événements pulmonaires.

Il convient de s'abstenir d'instaurer un traitement par Kadcyla chez les patients atteints d'une pneumopathie interstitielle ou d'une pneumonie.

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité, se manifestant essentiellement par des augmentations passagères asymptomatiques des concentrations sériques des transaminases, a été observée dans le cadre d'essais cliniques. Des troubles hépatobiliaires sévères ont cependant aussi été rapportés, dont une hyperplasie nodulaire régénérative (HNR) du foie et quelques cas avec une issue fatale suite à des lésions hépatiques médicamenteuses. On contrôlera donc les taux des transaminases et de la bilirubine avant tout traitement et avant chaque dose de Kadcyla.

Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients atteints d'une hépatite virale active (HBV, HCV), d'une infection par le VIH, d'une maladie systémique sévère non contrôlée (par exemple maladie hépatique ou biliaire sévère non contrôlée), ni chez les patients présentant des transaminases sériques >2,5× LNS ou un taux de bilirubine totale >1,5× LNS, un taux d'INR et un temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) >1,5× LNS. Kadcyla doit être définitivement arrêté en cas de survenue simultanée de transaminases sériques >3× LNS et d'un taux de bilirubine global >2× LNS.

Des cas d'hyperplasie nodulaire régénérative (HNR) du foie ont été mis en évidence à l'aide de biopsies hépatiques. L'HNR est une maladie rare du foie, caractérisée par une transformation bénigne étendue du parenchyme hépatique en petits nodules régénératifs. L'HNR peut provoquer une hypertension portale non cirrhotique. Le diagnostic d'HRN ne peut être confirmé que par l'histopathologie. Une HNR doit être envisagée chez tous les patients présentant des symptômes cliniques d'une hypertension portale, mais avec des taux des transaminases normaux et sans autres signes de cirrhose. Une HRN sera aussi évoquée chez les patients présentant un CT compatible avec une cirrhose. Une biopsie est indiquée dans ces cas. Le traitement par Kadcyla doit être durablement arrêté si le diagnostic d'HNR est posé.

Dysfonction ventriculaire gauche

Le risque de développement d'une dysfonction ventriculaire gauche est accru chez les patients traités par Kadcyla. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a diminué jusqu'à <40% sous Kadcyla; une insuffisance cardiaque congestive symptomatique représente donc un risque potentiel. Aucun patient présentant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant la randomisation, aucun patient présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou de troubles sévères du rythme cardiaque ayant nécessité un traitement, ni aucun patient présentant une FEVG <50% avant le début du traitement n'a participé aux études cliniques réalisées avec Kadcyla. Des tests standards de la fonction cardiaque (échocardiogramme ou ventriculographie radio-isotopique MUGA (Multigated-Acquisition)) doivent donc être réalisés avant le début du traitement ainsi qu'à intervalles réguliers (p.ex. tous les trois mois) pendant le traitement par Kadcyla. Dans une étude d'observation (BO39807) en conditions réelles (un système de dossiers médicaux électroniques en oncologie), des événements accompagnés d'une réduction de la FEVG de > 10% par rapport à la valeur avant le début du traitement et/ou une insuffisance cardiaque congestive ont été constatés chez environ 22% des patients atteints de MBC présentant une FEVG initiale de 40-49%. Dans ces conditions, 1,6% des patients admissibles (32 sur 2187 patients) qui avaient commencé le traitement par Kadcyla présentait une FEVG initiale de 40-49%. La plupart de ces patients présentaient d'autres facteurs de risque cardiovasculaire. La décision de traiter les patients atteints de MBC présentant une FEVG faible par Kadcyla ne doit être prise qu'après une évaluation minutieuse du rapport-bénéfice/risque, et la fonction cardiaque de ces patients doit être étroitement surveillée.

Les directives spéciales sur l’ajustement posologique ou l’arrêt du traitement sont décrites au paragraphe «Posologie/Mode d’emploi: Ajustement posologique».

Hémorragies

Des cas d'événements hémorragiques sont survenus avec Kadcyla, notamment des hémorragies du système nerveux central, des voies respiratoires et du tractus gastro-intestinal, dont certains ont eu une issue fatale. Dans certains cas, les patients étaient en outre traités par des anticoagulants ou des antiplaquettaires ou présentaient une thrombocytopénie, tandis que dans d'autres cas, il n'existait aucun facteur de risque supplémentaire connu. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de ces médicaments et une surveillance plus étroite doit être envisagée si le médecin considère qu'une administration concomitante est nécessaire.

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie ou une diminution du nombre de plaquettes sanguines ont été rapportées chez des patients ayant reçu Kadcyla dans le cadre d'études cliniques. La plupart de ces patients présentaient une thrombocytopénie de grade 1 ou 2 (≥50'000/mm³); la valeur la plus basse a été atteinte au 8^e jour et les taux se sont généralement améliorés avant la dose suivante prévue avec retour à un grade 0 ou 1 (≥75'000/mm³). Dans les études cliniques, l'incidence et le degré de sévérité de la thrombocytopénie ont été plus élevés chez les patients d'origine asiatique.

Les patients présentant une thrombocytopénie (≤100'000/mm³) et les patients traités par des anticoagulants doivent être étroitement surveillés durant le traitement par Kadcyla. Il est recommandé de contrôler le nombre de plaquettes avant chaque administration de Kadcyla. Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients présentant un nombre de plaquettes ≤100'000/mm³ avant le début du traitement. Si la baisse du nombre de plaquettes sanguines est de grade 3 ou plus (<50'000/mm³), Kadcyla ne doit pas être administré avant que le taux de plaquettes soit ≥75'000/mm³ (grade 1). Se référer à ce sujet au paragraphe «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique».

Neurotoxicité

Une neuropathie périphérique, essentiellement de grade 1 et de type sensitive, a été rapportée au cours des études cliniques réalisées avec Kadcyla. Aucun patient présentant une neuropathie périphérique d'un grade ≥3 (NCI CTCAE) avant le début du traitement n'a participé aux études cliniques réalisées avec Kadcyla. Kadcyla doit être arrêté passagèrement chez les patients présentant une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4, jusqu'à la disparition des symptômes ou jusqu'à un retour à un grade ≤2. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes/symptômes d'une neurotoxicité.

Extravasation

Des réactions survenues secondairement à une extravasation ont été observées au cours des études cliniques réalisées avec Kadcyla. Ces réactions ont généralement été légères et se sont manifestées par un érythème, une sensibilité au toucher, une irritation cutanée, des douleurs ou une tuméfaction au site de perfusion. Ces réactions sont survenues le plus souvent dans les 24 heures après la perfusion. Aucun traitement spécifique d'une extravasation de Kadcyla n'est actuellement connu. Le site de perfusion doit être étroitement surveillé pendant l'administration du produit afin de déceler toute éventuelle infiltration sous-cutanée.

Patients âgés

Les données étant insuffisantes, la sécurité et l'efficacité de Kadcyla ne peuvent pas être établies chez les patients âgés de 75 ans et plus.

Perturbation de la fertilité

Aucune étude consacrée à la fertilité sous trastuzumab emtansine n'a été entreprise. Toutefois, en se fondant sur les résultats des études de toxicité générale du trastuzumab emtansine menées chez l'animal et sur les effets pharmacologiques attendus du DM1 en tant qu'inhibiteur de microtubule, le trastuzumab emtansine pourrait affecter la fertilité chez l'être humain.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel de réponse immunitaire à Kadcyla.

Une recherche d'anticorps anti-médicament (ADA) dirigés contre Kadcyla a été effectuée à différents moments sur un nombre total de 1'243 participants de sept études cliniques. Après avoir reçu le traitement par Kadcyla, 5,1% (63/1'243) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla lors de l'une ou de plusieurs des recherches d'anticorps post-dose. Dans les études de phase I/II, 6,4% (24/376) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla. Dans l'étude EMILIA (TDM4370g/BO21977), 5,2% (24/466) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla, dont 13 étaient positifs pour les anticorps neutralisants. Dans l'étude KATHERINE (BO27938), 3,7% (15/401) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla, dont 5 étaient également positifs pour les anticorps neutralisants. En raison de la faible incidence des ADA, aucune conclusion ne peut être tirée concernant les effets des anticorps contre Kadcyla au niveau de la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de Kadcyla.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les études in vitro du métabolisme sur microsomes hépatiques humains révèlent que le DM1, un composant du trastuzumab emtansine, est métabolisé essentiellement par le CYP3A4 et dans une plus faible mesure par le CYP3A5. In vitro, le DM1 n'a aucun effet inducteur ou inhibiteur sur le métabolisme médié par le P450. La prudence est recommandée lors de l'administration simultanée de Kadcyla et d'inhibiteurs puissants du CYP3A.

Effet de Kadcyla sur d'autres médicaments

Aucune étude formelle n'a été réalisée sur les interactions entre Kadcyla et d'autres médicaments chez l'être humain.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune étude clinique n’a été réalisée avec Kadcyla chez la femme enceinte.

Le trastuzumab, un composant de Kadcyla, peut provoquer des lésions ou la mort du fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte.

Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d’oligohydramnios, dont certains ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus, sont survenus chez des femmes enceintes ayant reçu du trastuzumab. Les études expérimentales animales ont également révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Kadcyla ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

En cas d’administration de Kadcyla pendant la grossesse ou de survenue d’une grossesse pendant le traitement, il faut avertir la patiente de la possibilité d’une atteinte du fœtus.

Allaitement

On ignore si Kadcyla passe dans le lait maternel. Comme de nombreux principes actifs passent dans le lait maternel et que Kadcyla peut entraîner des effets indésirables sévères chez les nourrissons allaités, les femmes doivent arrêter l’allaitement avant le début du traitement par Kadcyla et ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Kadcyla. L’allaitement ne peut être commencé que 7 mois après l’arrêt du traitement.

Fertilité

Il n’existe pas de données disponibles concernant l’influence de Kadcyla sur la fertilité humaine. Des études animales ont montré une toxicité pour les organes reproducteurs mâles et femelles (voir «Données précliniques: Toxicité»).

Femmes et hommes ayant un potentiel reproductif, contraception

Les femmes et les partenaires sexuelles des patients masculins en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Kadcyla et pendant au moins 7 mois après la dernière dose de Kadcyla. Les hommes ayant des partenaires sexuelles en âge de procréer doivent également utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Kadcyla et pendant au moins 7 mois après la dernière dose de Kadcyla.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Kadcyla n'exerce aucun effet, ou un effet négligeable, sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. L'importance des effets indésirables signalés, comme la fatigue, les céphalées, les vertiges et la vision floue, sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines, n'est pas connue. Les patients présentant des symptômes de réaction liés à la perfusion (bouffées de chaleur avec rougeur du visage [flush], frissons, pyrexie, dyspnée, hypotension artérielle ou rythme cardiaque accéléré [tachycardie]) doivent être encouragés à ne pas s'asseoir au volant d'un véhicule et à ne pas utiliser de machines avant que les symptômes ne se dissipent.

Effets indésirables

Études cliniques

La sécurité de Kadcyla a été évaluée dans des études cliniques chez 1'871 patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique et chez 740 patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce. Les effets indésirables liés à l'utilisation de Kadcyla qui sont signalés dans les études cliniques sont répertoriés par classe d'organes du système MedDRA et les catégories de fréquence suivantes sont utilisées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000).

Infections et infestations

Très fréquents: infections urinaires (11,5%; ≥ grade 3: 0,3%).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: thrombocytopénie (25,9%; ≥ grade 3: 7,9%), anémie (13,3%; ≥ grade 3: 3,0%).

Fréquents: neutropénie (8,1%; ≥ grade 3: 2,2%), leucopénie (5,2%, ≥ grade 3: 0,4%).

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité au médicament (2,6%; ≥ grade 3: 0,2%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypokaliémie (9,8%; ≥ grade 3: 2,0%).

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (12,2%; ≥ grade 3: 0,1%).

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (28,2%; ≥ grade 3: 0,4%), neuropathie périphérique (24,4%; ≥ grade 3: 1,4%).

Fréquents: sensation vertigineuse (9,5%; ≥ grade 3: 0,2%), dysgueusie (6,4%), troubles de la mémoire (1,1%).

Affections oculaires

Fréquents: sécheresse oculaire (5,3%), larmoiement accru (4,5%), vision floue (3,9%), conjonctivite (3,7%).

Affections cardiaques

Fréquents: dysfonction ventriculaire gauche (2,5%; ≥ grade 3: 0,4%).

Affections vasculaires

Très fréquents: hémorragie (33,2%; ≥ grade 3: 1,7%).

Fréquents: hypertension (6,2%; ≥ grade 3: 1,8%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: épistaxis (23,5%; ≥ grade 3: 0,3%), toux (17,8%; ≥ grade 3: 0,1%), dyspnée (12,0%; ≥ grade 3: 1,1%).

Occasionnels: pneumonie (0,8%; ≥ grade 3: 0,1%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (40,5%; ≥ grade 3: 0,7%), constipation (21,8%; ≥ grade 3: 0,3%), vomissements (18,4%; ≥ grade 3: 0,8%), diarrhée (17,2%; ≥ grade 3: 0,8%), sécheresse buccale (15,3%; ≥ grade 3: <0,1%), douleurs abdominales (14,4%; ≥ grade 3: 0,8%), stomatite (15,3%; ≥ grade 3: 0,1%).

Fréquents: dyspepsie (7,0%; ≥ grade 3: 0,1%), saignement gingival (3,8%).

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: augmentation des transaminases (26,5%; ≥ grade 3: 5,6%).

Fréquents: augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline (6,2%; ≥ grade 3: 0,4%), hyperbilirubinémie (6,4%, ≥ grade 3: 0,4%).

Occasionnels: insuffisance hépatique (0,1%; ≥ grade 3: 0,1%), hyperplasie nodulaire régénérative (0,2%, ≥ grade 3: 0,1%), hypertension portale (0,2%; ≥ grade 3: 0,1%), hépatotoxicité (0,2%, ≥ grade 3: 0,2%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée (9,2%; ≥ grade 3: 0,2%), prurit (6,3%), alopécie (3,4%), affections des ongles (2,3%), syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire (1,6%), urticaire (1,1%).

Rares: réactions cutanées sévères (0,2%).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur (34,1%; ≥ grade 3: 1,9%), arthralgie (20,9%; ≥ grade 3: 0,5%), myalgie (13,6%; ≥ grade 3: 0,3%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (40,4%; ≥ grade 3: 2,1%), pyrexie (19,5%; ≥ grade 3: 0,2%), asthénie (11,8%; ≥ grade 3: 0,8%).

Fréquents: frissons (8,9%), œdème périphérique (6,9%; ≥ grade 3: 0,1%).

Occasionnels: extravasation au site d'administration (0,3%).

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Fréquents: réaction liée à la perfusion (3,3%; ≥ grade 3: 0,2%).

Occasionnels: pneumonie d'irradiation (0,4%, ≥ grade 3: 0,1%).

Remarque

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage de trastuzumab emtansine. Le patient doit être étroitement surveillé lors d'un surdosage. Des cas de surdosage lors d'un traitement par le trastuzumab emtansine sont connus, la plupart d'entre eux ayant été associés à une thrombocytopénie. Un décès est survenu chez un patient ayant reçu par erreur 6 mg/kg de trastuzumab emtansine; ce patient est décédé environ trois semaines après le surdosage. Aucune relation n'a pu être établie.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC14

Mécanisme d'action

Kadcyla, le trastuzumab emtansine, est un conjugué anticorps-médicament dirigé contre le HER2. Il se compose du trastuzumab, un anticorps humanisé IgG1 anti-HER2, qui est relié par une liaison covalente à l'agent anti-microtubule DM1 (un dérivé de la maytansine) par l'intermédiaire de l'agent de liaison stable thioéther MCC (4-[N-maléimidométhyl]-cyclohexane-1-carboxylate). L'emtansine désigne le complexe MCC-DM1. Chaque molécule de trastuzumab est conjuguée en moyenne avec 3,5 molécules de DM1.

Pharmacodynamique

La conjugaison de DM1 au trastuzumab procure au principe actif cytotoxique une sélectivité pour les cellules tumorales surexprimant HER2, ce qui améliore la délivrance de DM1 directement à l'intérieur des cellules malignes. Une fois lié à HER2, Kadcyla subit une internalisation dans la cellule, médiée par les récepteurs, puis est dégradé dans les lysosomes. Ceci entraîne la libération des catabolites cytotoxiques contenant le DM1 (essentiellement lysine-MCC-DM1).

Kadcyla combine les mécanismes d'action du trastuzumab et du DM1

• Comme le trastuzumab, Kadcyla se lie au domaine extracellulaire (ECD) IV de HER2, ainsi qu'aux récepteurs Fcγ et au complément C1q. Par ailleurs, comme le trastuzumab, Kadcyla inhibe le clivage (shedding) de l'ECD de HER2 ainsi que la transmission des signaux de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3-K) et induit une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) dans les cellules humaines du cancer du sein surexprimant HER2.
• Le DM1, le composant actif cytotoxique de Kadcyla, se lie à la tubuline. En inhibant la polymérisation de la tubuline, le DM1 et Kadcyla bloquent les cellules dans la phase G2/M du cycle cellulaire, ce qui entraîne finalement la mort cellulaire par apoptose. Les résultats des tests de cytotoxicité in vitro montrent que le DM1 est 20 à 200 fois plus efficace que les taxanes et les alcaloïdes de la pervenche.
• L'agent de liaison MCC limite la libération systémique et augmente la délivrance ciblée de DM1, comme l'a montré le dosage d'un taux plasmatique très faible de DM1 libre.

Efficacité clinique

Cancer du sein au stade précoce

L'étude KATHERINE (BO27938), randomisée, multicentrique, sans insu, a été menée auprès de 1'486 patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce HER2 positif avec tumeur résiduelle invasive dans les ganglions mammaires et/ou axillaires, après traitement par un taxane et le trastuzumab dans le cadre d'un régime néoadjuvant préalable à l'inclusion dans l'étude. Pour pouvoir participer à cette étude, les patients devaient présenter une maladie résiduelle envahissante pathologiquement documentée au niveau des seins ou des ganglions lymphatiques axillaires suite au traitement préopératoire (comprenant notamment un traitement par trastuzumab ciblé HER2 d'au moins 9 semaines et une chimiothérapie à base de taxane d'au moins 9 semaines [ou un régime chimiothérapeutique à schéma posologique étroit d'au moins 6 à 8 semaines à base de taxane et d'au moins 8 semaines par trastuzumab] et un traitement systémique préopératoire d'au moins 16 semaines au total). Les participants ont reçu, simultanément au traitement à l'étude, une radiothérapie et/ou une hormonothérapie selon les directives locales. Les échantillons de tumeurs mammaires devaient montrer une surexpression de HER2, définie par un score 3+ en IHC ou par un rapport d'amplification génique par ISH ≥2,0 déterminé dans un laboratoire central. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir du trastuzumab ou du Kadcyla.

Kadcyla a été administré par voie intraveineuse le premier jour d'un cycle de 21 jours, à raison de 3,6 mg/kg. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse le premier jour d'un cycle de 21 jours, à raison de 6 mg/kg. Les patients ont été traités par Kadcyla ou trastuzumab pendant 14 cycles au total, à moins d'une récidive de la maladie, d'un retrait du consentement ou de la survenue d'une toxicité inacceptable, selon la première éventualité. Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane du traitement par Kadcyla s'est située à 10 mois (intervalle: 1 à 12) et la durée médiane du traitement par le trastuzumab à 10 mois (intervalle: 1 à 13).

Le critère primaire d'efficacité de l'étude était la survie sans maladie invasive (invasive disease-free survival, iDFS). L'iDFS a été défini comme la durée de la période allant de la date de la randomisation à la première survenue d'une récidive ipsilatérale invasive du cancer du sein, d'une récidive locale ou régionale ipsilatérale invasive du cancer du sein, d'une métastase à distance, d'un cancer du sein controlatéral invasif ou du décès, quelle qu'en soit la cause.

Les données démographiques concernant les patients et les caractéristiques tumorales initiales ont été équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge moyen était d'environ 49 ans (intervalle: 23-80 ans), 72,8% étaient blancs, 8,7% étaient asiatiques et 2,7% étaient noirs ou afro-américains. Tous les patients sauf 5 étaient de sexe féminin. 22,5% des patients ont été recrutés en Amérique du Nord, 54,2% en Europe et 23,3% dans le reste du monde. Les caractéristiques pronostiques des tumeurs, y compris le statut des récepteurs hormonaux (positif: 72,3%; négatif: 27,7%), le stade clinique à la présentation (inopérable: 25,3%; opérable: 74,8%) et l'état pathologique des ganglions après traitement préopératoire (positifs: 46,4%; négatifs/non évalués: 53,6%), étaient comparables dans les groupes étudiés.

La plupart des patients (76,9%) avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante avec anthracycline. 19,5% des patients ont reçu dans le cadre de leur traitement néoadjuvant un autre agent ciblant HER2 en plus du trastuzumab. Le pertuzumab a été utilisé en tant que deuxième traitement chez 93,8% des patients recevant un second agent néoadjuvant ciblant HER2.

Les patients traités par trastuzumab emtansine ont montré une amélioration statistiquement significative de l'iDFS par rapport aux patients traités par trastuzumab (HR: 0,50; IC à 95%: 0,39-0,64; p <0,0001). Les taux estimés d'iDFS à trois ans étaient de 88,3% dans le groupe traité par trastuzumab emtansine contre 77,0% dans le groupe traité par trastuzumab. Les sous-groupes prédéfinis et analysés concernant l'iDFS ont correspondu aux résultats globaux et ont compris des patients atteints d'une maladie à récepteurs hormonaux négatifs et/ou positifs, des patients recevant un traitement néoadjuvant par trastuzumab seul ou en combinaison avec un autre traitement ciblé HER2 (pertuzumab [Perjeta®], ou autres agents) ou des patients présentant un statut nodal positif ou négatif/non évalué après un traitement préopératoire. Les autres critères d'évaluation secondaires correspondaient également aux résultats concernant le critère d'évaluation principal et comprenaient un second cancer non lié au cancer du sein, la survie sans maladie (disease-free survival, DFS), la survie globale (overall survival, OS) et l'intervalle sans récurrence à distance (distant recurrence-free interval, DRFI).

Au total, 98 décès ont été signalés, soit 42 décès (5,7%) dans le groupe traité par trastuzumab emtansine et 56 décès (7,5%) dans le groupe traité par trastuzumab (hazard ratio pour la survie globale: 0,70; IC à 95%: 0,47-1,05; p = 0,0848). La durée médiane du suivi a été semblable dans les deux groupes, à savoir de 41,4 mois dans le groupe traité par trastuzumab emtansine et de 40,9 mois dans le groupe traité par trastuzumab.

À une date ultérieure, 116 décès ont été signalés, à savoir 50 (6,7%) dans le groupe traité par le trastuzumab emtansine contre 66 (8,9%) dans le groupe traité par le trastuzumab avec un suivi médian de 47,5 mois et 46,7 mois, respectivement.

Cancer du sein métastatique

Une étude clinique de phase III, randomisée, multicentrique, internationale, ouverte (TDM4370g/BO21977) a été réalisée chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif, inopérable, localement avancé ou d'un cancer du sein métastatique, préalablement traités par le trastuzumab et un taxane, y compris par un traitement adjuvant, et ayant présenté une récidive dans les six mois ayant suivi la fin du traitement adjuvant. Avant l'inclusion dans l'étude, la positivité HER2 de la maladie, définie comme un score 3+ en IHC ou par amplification génique par ISH, a été confirmée dans les échantillons de la tumeur mammaire dans un laboratoire central. Les caractéristiques initiales des patients et des tumeurs étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge moyen des patients randomisés dans le groupe traité par Kadcyla était de 53 ans. La plupart des patients étaient de sexe féminin (99,8%), blancs (72%) et 57% d'entre eux avaient une affection à récepteurs d'estrogènes et/ou de progestérone positifs. Dans cette étude, la sécurité et l'efficacité de Kadcyla ont été comparées à celles de lapatinib plus capécitabine. Au total, 991 patients ont été randomisés et attribués au traitement par Kadcyla ou par lapatinib plus capécitabine comme suit:

• Bras Kadcyla: 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie intraveineuse (i.v.) pendant 30−90 minutes au jour 1 d'un cycle de 21 jours.
• Bras témoin (lapatinib plus capécitabine): 1'250 mg/jour de lapatinib par voie orale, une fois par jour, pendant un cycle de 21 jours plus 1'000 mg/m² de capécitabine par voie orale, deux fois par jour, aux jours 1-14 d'un cycle de 21 jours.

Les critères co-primaires d'efficacité de l'étude étaient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), évaluée par un comité de contrôle indépendant (independent review committee, IRC), la survie globale (overall survival, OS) et les taux de survie après des intervalles de temps définis (à 1 an et à 2 ans).

La durée jusqu'à la progression des symptômes, définie comme une diminution de 5 points du score de la sous-échelle «Trial Outcome Index-Breast» (TOI-B) du questionnaire «Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life» (FACT-B QoL), a par ailleurs été enregistrée dans les études cliniques.

Une modification de 5 points au TOI-B est considérée comme cliniquement significative.

Tableau 3: Résumé des données d'efficacité de l'étude TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Une étude de phase II randomisée, multicentrique, ouverte (TDM4450g/BO21976) a évalué les effets de Kadcyla par rapport à ceux du trastuzumab plus docétaxel chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique (MBC) HER2 positif et n'ayant pas reçu de chimiothérapie préalable pour le traitement de leurs métastases. Après la randomisation, les patients ont reçu 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie i.v. toutes les trois semaines (n = 67) ou une dose de saturation de 8 mg/kg de trastuzumab par voie i.v., suivie d'une dose de 6 mg/kg par voie i.v. toutes les trois semaines, plus 75-100 mg/m² de docétaxel par voie i.v. toutes les trois semaines (n = 70).

Le critère d'efficacité principal était la PFS évaluée par le médecin-investigateur. La PFS médiane a été de 9,2 mois dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel et de 14,2 mois dans le bras traité par Kadcyla (hazard ratio: 0,59; p = 0,035) avec une durée de suivi médiane d'environ 14 mois dans les deux bras. L'ORR (taux de réponse globale) a été de 58,0% lors de l'administration de trastuzumab plus docétaxel et de 64,2% lors de l'administration de Kadcyla. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte avec Kadcyla et a été de 9,5 mois dans le bras témoin.

Pour l'analyse de la survie globale (OS) dans l'étude TDM4450b/BO21976, la date limite fixée pour les données cliniques a été le 31 août 2011. La durée médiane de suivi a été de 12,9 mois dans le bras traité par le trastuzumab emtansine et de 12,4 mois dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel. À cette date, peu de patients (13) étaient décédés dans chaque bras de traitement et les OS étaient comparables dans les bras thérapeutiques (HR: 1,06; IC à 95%: 0,477; 2,352). Étant donné le faible nombre de décès et le fait que 50% des patients randomisés dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel ont été passés après progression confirmée (PD) de la maladie dans le groupe de patients traités par trastuzumab emtansine, les résultats portant sur l'OS doivent être considérés avec prudence. Par ailleurs, une grande partie (>50%) des patients avaient reçu au moins un traitement anticancéreux complémentaire après la progression de leur maladie. La durée jusqu'à la survenue d'une dégradation du score FACT-B TOI a été plus longue dans le bras Kadcyla que dans le bras témoin (la durée médiane jusqu'à la progression des symptômes a été de 7,5 mois dans le bras Kadcyla contre 3,5 mois dans le bras témoin; hazard ratio: 0,58; p = 0,022).

Dans une étude de phase II, à un bras, ouverte (TDM4374g), les effets de Kadcyla ont été évalués chez des patients atteints d'une maladie tumorale HER2 positive, incurable et localement avancée ou d'un MBC. Tous les patients avaient reçu préalablement des traitements anti-HER2 spécifiques (trastuzumab et lapatinib) et une chimiothérapie (anthracycline, taxane et capécitabine) dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant pour leur maladie localement avancée ou métastatique. Le nombre médian d'anticancéreux, rapporté au type d'affection respectif, a été de 8,5 (fourchette: 5-19), tandis que les patients atteints d'une maladie métastatique avaient été traités par un nombre médian d'anticancéreux de 7,0 (fourchette: 3-17), incluant tous les médicaments destinés au traitement du cancer du sein.

Les patients (n = 110) ont reçu 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie intraveineuse toutes les trois semaines jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.

Les critères principaux d'efficacité étaient l'ORR, évaluée par un radiologue indépendant, et la durée de la réponse objective. Comme l'évaluation par l'IRC et par le médecin-investigateur l'a montré, l'ORR a été de 32,7% (IC à 95%: 24,1, 42,1), c.-à-d. n = 36 répondeurs. La durée médiane de la réponse selon l'IRC n'a pas été atteinte (IC à 95%, 4,6 mois jusqu'à non évaluable).

Pharmacocinétique

L'analyse pharmacocinétique de population du trastuzumab emtansine n'a montré aucune différence dans l'exposition à Kadcyla sur la base de l'état de la maladie (traitement adjuvant versus métastase).

Absorption

Kadcyla est administré par voie intraveineuse. Aucune étude n'a été réalisée avec d'autres formes d'administration.

Distribution

Lors d'une administration intraveineuse de Kadcyla toutes les trois semaines, la pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette posologique de 2,4 à 4,8 mg/kg. La clairance a été accélérée chez les patients ayant reçu une dose inférieure ou égale à 1,2 mg/kg.

Chez les patients inclus dans l'étude TDM4370g/BO21977 et dans l'étude BO29738, et ayant reçu 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie intraveineuse toutes les trois semaines, la concentration sérique maximale moyenne (C_max) du trastuzumab emtansine dans le cycle 1 s'est élevée à 83,4 (±16,5) μg/ml et 72,6 (±24,3) μg/ml, respectivement. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population après administration intraveineuse, le volume de distribution central du trastuzumab emtansine a été de 3,13 l et a donc correspondu à peu près au volume plasmatique.

In vitro, la liaison moyenne du DM1 aux protéines plasmatiques humaines était de 93%. Le DM1 est un substrat de la P-gp. A la concentration testée la plus élevée de 369 ng/ml, le DM1 n'inhibe pas l'activité in vitro de la P-gp.

Métabolisme

Kadcyla est vraisemblablement dégradé par protéolyse dans les lysosomes cellulaires sans participation importante des isoenzymes du cytochrome P450. Les produits de dégradation, comprenant le Lys-MCC-DM1, le MCC-DM1 et le DM1, sont décelables dans le plasma humain à faibles concentrations. Dans l'étude TDM4370g/BO21977 et dans l'étude BO29738, les concentrations maximales moyennes de DM1 dans le cycle 1 après administration de Kadcyla ont été continuellement faibles et se sont élevées en moyenne à 4,61 (±1,61) ng/ml et 4,71 (±2,25) ng/ml, respectivement.

Les études in vitro du métabolisme sur microsomes hépatiques humains permettent de conclure que le DM1, un composant du trastuzumab emtansine, est essentiellement métabolisé par le CYP3A4 et dans une plus faible mesure par le CYP3A5.

Élimination

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population (PC) après administration intraveineuse de Kadcyla chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif, la clairance de Kadcyla a été de 0,68 l/jour et la demi-vie d'élimination (t_½) d'environ quatre jours. Aucune accumulation de Kadcyla n'a été constatée après administration de doses répétées en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines.

Sur la base de l'analyse PC de population, le poids corporel, l'albumine, la somme des plus grands diamètres des lésions cibles d'après les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), le clivage (Shedding) du domaine extracellulaire (ECD) de HER2, la concentration initiale de trastuzumab et l'AST ont été identifiés comme des co-variables statistiquement significatives des paramètres pharmacocinétiques du trastuzumab emtansine. L'ordre de grandeur de l'effet de ces co-variables sur l'exposition au trastuzumab emtansine va toutefois à l'encontre d'un effet cliniquement significatif sur l'exposition à Kadcyla. Dans des études non cliniques, les produits de dégradation du trastuzumab emtansine, comprenant le DM1, le Lys-MCC-DM1 et le MCC-DM1, sont essentiellement éliminés dans la bile, tandis que l'élimination urinaire est minime.

Cinétique pour certains groupes de patients

L'analyse pharmacocinétique de population de Kadcyla ne montre pas d'effets liés à l'origine ethnique. Comme la plupart des patients inclus dans les études cliniques réalisées avec Kadcyla étaient des femmes, l'effet du sexe sur la pharmacocinétique de Kadcyla n'a pas fait l'objet d'une évaluation formelle.

Troubles de la fonction hépatique

Le foie représente un organe d'élimination majeur pour le DM1 et les catabolites contenant du DM1. La pharmacocinétique de trastuzumab emtansine et des catabolites contenant du DM1 a été évaluée après administration de 3,6 mg/kg de Kadcyla à des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif et présentant une fonction hépatique normale (n = 10) ou une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n = 10) ou modérée (Child-Pugh B; n = 8).

• Les concentrations plasmatiques de DM1 et de catabolites contenant du DM1 (Lys-MCC-DM1 et MCC-DM1) étaient faibles et comparables chez les patients insuffisants hépatiques et les patients sans insuffisance hépatique.
• Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, l'exposition systémique (AUC) au trastuzumab emtansine durant le cycle 1 était environ 38% et 67% inférieure à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (n = 8) et modérée (n = 3), l'exposition au trastuzumab emtansine (AUC) durant le cycle 3 après administration répétée de la dose était comprise dans l'intervalle observé chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n = 9).

Aucune étude n'a été effectuée sur Kadcyla chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée, et aucune donnée pharmacocinétique de population n'a été recueillie chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Troubles de la fonction rénale

L'analyse pharmacocinétique de population de Kadcyla ne montre pas d'effets liés à la clairance de la créatinine. La pharmacocinétique de Kadcyla a été comparable chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (ClCr): 60-89 ml/min, n = 254) ou modérée (ClCr: 30 à 59 ml/min, n = 53) et chez les patients présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min, n = 361). Les données pharmacocinétiques étant limitées chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr: 15-29 ml/min) (n = 1), aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

Patients âgés

L'analyse pharmacocinétique de population de Kadcyla ne montre pas d'effets liés à l'âge. En ce qui concerne la pharmacocinétique de Kadcyla, aucune différence significative n'a été retrouvée entre les patients des groupes d'âge <65 ans (n = 577), de 65-75 ans (n = 78) et >75 ans (n = 16).

Données précliniques

Toxicité en cas d’administration répétée

Au cours d’une étude de toxicité à dose unique sur le trastuzumab emtansine chez le rat, une dégénérescence des tubes séminifères avec hémorragie intratesticulaire associée à une augmentation du poids des testicules et de l’épididyme a été observée à des niveaux de doses fortement toxiques (60 mg/kg; soit environ 4 fois l’exposition clinique, sur la base de l’AUC). Chez des rats femelles, la même dose a entraîné des signes d’hémorragie et de nécrose du corps jaune dans les ovaires. Chez des singes recevant du trastuzumab emtansine une fois toutes les trois semaines pendant 12 semaines (quatre doses) à des doses allant jusqu’à 30 mg/kg (environ 7 fois l’exposition clinique, sur la base de l’AUC), des diminutions du poids de l’épididyme, de la prostate, des testicules, des vésicules séminales et de l’utérus ont été observées, l’interprétation de ces effets étant toutefois incertaine en raison du degré variable de maturité sexuelle des animaux enrôlés dans l’étude.

Mutagénicité

Un test de mutation bactérienne inverse in vitro n’a montré aucun indice d’activité mutagène du DM1. Un test du micronoyau réalisé in vivo avec le trastuzumab emtansine chez le singe cynomolgus n’a pas montré d’anomalies chromosomiques dans les cellules de la moelle osseuse. Dans un test du micronoyau sur moelle osseuse réalisé chez le rat, une formation de micronoyaux a toutefois été observée après une dose unique faible de DM1 dans la fourchette de concentration mesurée chez l’être humain après administration de trastuzumab emtansine, ce qui confirme que Kadcyla a une activité aneugène et/ou clastogène.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée pour déterminer le potentiel carcinogène du trastuzumab emtansine.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude consacrée à la fertilité animale n’a été réalisée pour évaluer l’effet de Kadcyla.

Une toxicité de développement a été constatée sur le plan clinique lors de l’administration du trastuzumab. Par ailleurs, une toxicité de développement de la maytansine a été observée dans des études non cliniques, ce qui suggère que le DM1, le composant actif maytansinoïde, anti-microtubule et cytotoxique du trastuzumab emtansine présente des effets tératogènes et potentiellement embryotoxiques similaires.

Lors d’études au cours desquelles du trastuzumab avait été administré à des guenons gestantes à des doses allant jusqu’à 25 mg/kg, le trastuzumab passait la barrière placentaire tant lors des phases précoces que tardives de la gestation. Les concentrations de trastuzumab qui en résultaient dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique atteignaient approximativement 33% et 25%, respectivement, des concentrations sériques maternelles, mais n’étaient pas associées à des anomalies.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ne pas utiliser de solution de dextrose (5%), car celle-ci provoque la formation d'agrégats de la protéine.

Kadcyla ne doit pas être mélangé ou dilué avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Stabilité de la solution reconstituée

La solution reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables doit être utilisée immédiatement. Au besoin, les flacons dont le contenu est reconstitué peuvent être conservés pendant jusqu'à 24 heures à 2-8 °C, puis doivent être éliminés.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

Stabilité de la solution pour perfusion diluée

La solution de trastuzumab emtansine reconstituée, diluée dans des poches en chlorure de polyvinyle (PVC) ou dans des poches en polyoléfine sans latex et sans PVC contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,45%, peut être conservée avant l'administration pendant jusqu'à 24 heures à 2-8 °C. En cas de dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%, des particules peuvent se former lors du stockage et un filtre de polyéthersulfone intégré de 0,2 µm ou 0,22 µm (PES) est donc nécessaire pour l'administration.

Ne pas congeler la solution pour perfusion diluée contenant le produit reconstitué.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Il convient d'opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Utiliser des procédures appropriées pour la préparation de médicaments chimiothérapeutiques.

Le produit reconstitué ne contient pas de conservateur et est exclusivement à usage unique. Éliminer tout médicament restant non utilisé.

• Injecter lentement avec une seringue stérile 5 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon contenant 100 mg de trastuzumab emtansine, ou 8 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon contenant 160 mg de trastuzumab emtansine.
• Faire tourner doucement le flacon jusqu'à dissolution complète du contenu. NE PAS SECOUER!
• Conserver le trastuzumab emtansine reconstitué à 2-8 °C; éliminer le trastuzumab emtansine non utilisé après 24 heures.

Avant l'administration, inspecter visuellement la solution reconstituée afin de détecter toute particule ou coloration anormale. La solution reconstituée ne doit pas contenir de particules visibles et doit être limpide à légèrement opalescente. La solution reconstituée doit être incolore à brun clair. Ne pas utiliser si la solution reconstituée contient des particules visibles, est trouble ou colorée.

Instructions pour la dilution

Déterminer le volume de solution nécessaire sur la base d'une dose de 3,6 mg de trastuzumab emtansine par kg de poids corporel (voir «Posologie/Mode d'emploi: Plan de réduction de la dose»):

Prélever du flacon la quantité appropriée de solution et l'ajouter dans une poche de perfusion contenant 250 ml de chlorure de sodium à 0,45% ou de chlorure de sodium à 0,9%. Ne pas utiliser de solution de dextrose (5%). En cas d'utilisation d'une solution de chlorure de sodium à 0,45%, il n'est pas nécessaire d'interposer un filtre de polyéthersulfone (PES) de 0,2 µm ou 0,22 μm. En cas d'utilisation d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%, il est nécessaire d'interposer un filtre de polyéthersulfone (PES) de 0,2 µm ou 0,22 μm. Une fois préparée, la perfusion doit être immédiatement administrée. Si elle n'est pas administrée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur à 2-8 °C pendant jusqu'à 24 heures. La solution pour perfusion ne doit être ni congelée ni secouée pendant le stockage.

Élimination du médicament non utilisé/expiré

Après la fin du traitement ou après expiration, rapporter tout médicament non utilisé/expiré dans son emballage d'origine à la personne qui l'a délivré (médecin ou pharmacien) en vue de son élimination conforme.

Numéro d’autorisation

62892 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.