Edurant Filmtabl 25 mg Ds 30 pcs

OEMéd

Qu’est-ce que l'Edurant et quand doit-il être utilisé?

Edurant est un médicament utilisé pour le traitement de l'infection par le VIH-1 (virus de l'immunodéficience humaine). Il appartient à un groupe de médicaments anti-VIH appelés inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Edurant agit en diminuant le nombre de VIH dans votre organisme, ce qui renforce votre système immunitaire et réduit le risque que vous développiez des maladies liées au VIH.

Edurant est utilisé en association avec d'autres médicaments contre le VIH pour le traitement des patients dès 12 ans infectés par le VIH-1 qui n'ont pas été traités jusqu'ici.

Votre médecin vous dira quelle est l'association de médicaments la plus adaptée pour vous.

Quand Edurant ne doit-il pas être utilisé?

Vous ne devez pas prendre Edurant si vous êtes allergique (hypersensible) à la rilpivirine ou à un autre composant d'Edurant.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Edurant?

Edurant ne peut pas guérir une infection par le VIH. Ce médicament fait partie d'un traitement visant à réduire le nombre de virus dans le sang. Edurant ne diminue pas le risque de transmission du VIH par des rapports sexuels ou par contact avec du sang contaminé. Vous devez donc continuer à prendre des précautions appropriées (p.ex. utilisation d'un préservatif) pour minimiser le risque de contact avec les liquides corporels, tels que le sperme, les sécrétions vaginales ou le sang, lors des rapports sexuels.

Les patients qui prennent Edurant peuvent développer des infections ou d'autres maladies associées au VIH. Consultez régulièrement votre médecin.

Edurant ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 12 ans ou chez l'adolescent de moins de 32 kg, car il n'existe pas d'études suffisantes chez ces patients.

Edurant n'a été évalué que chez un nombre limité de patients âgés de plus de 55 ans. Si vous appartenez à cette tranche d'âge, veuillez discuter de l'utilisation d'Edurant avec votre médecin.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!)!

Parlez de votre situation avec votre médecin

Lisez les points suivants et assurez-vous d'informer votre médecin si certains d'entre eux vous concernent.

• Informez votre médecin si vous présentez ou avez présenté par le passé une maladie du foie, y compris p.ex. une infection par le virus de l'hépatite B ou C. Votre médecin évaluera le degré de sévérité de votre maladie du foie et décidera si vous pouvez prendre Edurant.
• Informez votre médecin si vous avez une maladie des reins.
• Informez votre médecin si vous constatez des modifications de la forme de votre corps ou des graisses corporelles. Une augmentation, une perte ou une redistribution des graisses corporelles peut apparaître si vous prenez une association de médicaments contre le VIH.
• Informez immédiatement votre médecin si vous constatez des symptômes d'une infection ou d'une inflammation. Chez certains patients présentant une infection par le VIH avancée, des signes et des symptômes infectieux ou inflammatoires peuvent survenir après le début du traitement anti-VIH. On suppose que ces symptômes sont dus à l'amélioration de la réponse immunitaire du corps.
• Outre les infections associées, des maladies auto-immunes (un état dans lequel le système immunitaire attaque des tissus sains du corps) peuvent également survenir après le début de la prise de médicaments destinés au traitement de votre infection par le VIH. Les maladies auto-immunes peuvent apparaître de nombreux mois après le début du traitement. Si vous présentez de quelconques signes infectieux ou d'autres symptômes tels qu'une faiblesse musculaire, une faiblesse débutant dans les mains et les pieds et s'étendant au tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, informez-en immédiatement votre médecin afin de recevoir le traitement nécessaire.

Prise d'Edurant avec d'autres médicaments:

Veuillez informer votre médecin si vous prenez d'autres médicaments, même s'il s'agit de médicaments non soumis à prescription médicale (p.ex. médicaments à base de plantes délivrés sans ordonnance).

Certains médicaments peuvent modifier la concentration d'Edurant dans le corps, lorsqu'ils sont pris en même temps qu'Edurant.

Edurant peut être associé avec la plupart des médicaments anti-VIH. Certaines associations ne sont toutefois pas recommandées. Votre médecin vous dira quels médicaments anti-VIH vous pouvez prendre avec Edurant. Suivez exactement les instructions de votre médecin.

Edurant ne doit pas être associé avec les médicaments suivants:

Certains de ces médicaments sont délivrés sans ordonnance, d'autres sont commercialisés sous un autre nom. Lisez donc attentivement les notices d'emballage de ces médicaments:

• Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (médicaments anti-VIH)
• Rifampicine et rifapentine (médicaments pour le traitement d'infections bactériennes, telles que la tuberculose)
• Carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments pour le traitement de l'épilepsie et la prévention des crises épileptiques)
• Dexaméthasone (corticostéroïde pour le traitement de différentes maladies et différents symptômes tels qu'inflammations et réactions allergiques) en prise orale ou en injection
• Produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (un produit à base de plantes pour le traitement de la dépression)
• Oméprazole, lansoprazole, rabéprazole, pantoprazole, ésoméprazole (médicaments pour prévenir et traiter les ulcères de l'estomac, les brûlures d'estomac ou le reflux gastro-œsophagien)

Consultez votre médecin avant de prendre l'un des médicaments susmentionnés.

L'effet d'Edurant ou d'autres médicaments peut être modifié si vous prenez Edurant en association avec l'un des médicaments suivants. Informez votre médecin si vous prenez les médicaments suivants:

• Rifabutine (un médicament pour le traitement de certaines infections bactériennes)
• Clarithromycine, érythromycine (antibiotiques)
• Cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine (antihistaminiques pour le traitement des ulcères gastroduodénaux ou pour soulager les brûlures d'estomac provoquées par un reflux d'acide gastrique)
• Antiacides (p.ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, carbonate de calcium)
• Méthadone

Prise d'Edurant avec des aliments et des boissons:

Edurant doit être pris avec un repas. Il est important que vous le preniez avec un repas pour s'assurer que des concentrations correctes du médicament soient atteintes dans votre corps. Une boisson riche en protéines ne peut pas remplacer un repas.

Aptitude à la conduite et l'utilisation de machines:

Edurant n'a pas d'influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Edurant peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Informez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, si vous planifiez une grossesse ou si vous allaitez. Vous ne devez utiliser Edurant pendant la grossesse et l'allaitement que sur instruction spécifique de votre médecin.

Les mères infectées par le VIH ne doivent pas allaiter, car il existe un risque d'infection du nourrisson par le VIH par l'intermédiaire du lait maternel.

Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Comment utiliser Edurant?

Veillez à toujours prendre Edurant en suivant exactement les instructions du médecin. Veuillez consulter votre médecin en cas de doute.

Instructions pour une utilisation correcte chez les adultes et les enfants (de 12 ans à moins de 18 ans)

La dose recommandée est d'un comprimé pelliculé d'Edurant une fois par jour.
Edurant doit toujours être pris avec un repas. Il est important que vous le preniez avec un repas pour s'assurer que des concentrations correctes de principe actif soient atteintes dans votre corps. Une boisson nutritive (par exemple riche en protéines) seule ne remplace pas un repas.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Retrait du bouchon de sécurité enfant

Le flacon en plastique est fourni avec un bouchon de sécurité enfant et doit être ouvert de la manière suivante:

• Appuyer sur le bouchon en plastique en tournant simultanément dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
• Retirer le bouchon.

Si vous prenez de la rifabutine (un médicament pour le traitement de certaines infections bactériennes), prenez deux comprimés pelliculés d'Edurant une fois par jour. Si vous arrêtez de prendre de la rifabutine, prenez un comprimé pelliculé d'Edurant une fois par jour. Consultez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes.

Si vous prenez un antiacide (médicament pour traiter des maladies provoquées par l'acide gastrique [p.

ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, carbonate de calcium]), prenez l'antiacide au moins 2 heures avant ou au plus tôt 4 heures après la prise d'Edurant.

Si vous prenez un antagoniste des récepteurs H₂ (médicament pour traiter des ulcères de l'estomac, des brûlures d'estomac ou un reflux gastro-œsophagien [p. ex. cimétidine, famotidine, nizatidine ou raniditine]), prenez l'antagoniste des récepteurs H₂ au moins 12 heures avant ou au plus tôt 4 heures après la prise d'Edurant. Les antagonistes des récepteurs H₂ ne doivent pas être pris deux fois par jour. Discutez avec votre médecin d'un autre schéma de prise.

Si vous avez pris plus d'Edurant que vous n'auriez dû

Adressez-vous immédiatement à votre médecin ou à votre pharmacien. En cas de surdosage, vous pouvez présenter des maux de tête, des nausées, des vertiges et/ou des rêves anormaux.

Si vous avez oublié de prendre Edurant

Si vous avez oublié de prendre Edurant dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, vous devez prendre le comprimé dès que possible. Prenez toujours le comprimé avec un repas. Prenez ensuite la dose suivante à l'heure habituelle.

Si vous constatez l'oubli d'une dose d'Edurant plus de 12 heures après l'heure habituelle de la prise, sautez alors cette prise et prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double si vous avez oublié la prise précédente.

N'arrêtez pas Edurant sans en parler au préalable avec le médecin.

Le traitement anti-VIH peut améliorer votre bien-être. Mais vous ne devez pas arrêter Edurant ou d'autres médicaments anti-VIH, même si votre bien-être s'est amélioré. Ceci pourrait sinon augmenter le risque que le virus développe une résistance au traitement. Parlez-en d'abord avec votre médecin.

Pout toute autre question sur l'utilisation de ce produit, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires Edurant peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Edurant peut provoquer des effets secondaires, mais ceux-ci ne surviennent pas obligatoirement chez tous les patients.

Effets secondaires très fréquents (chez plus de 1 patient traité sur 10)

• Augmentation des taux de cholestérol et/ou d'amylase pancréatique dans votre sang
• Modifications d'un des paramètres du bilan hépatique de routine (transaminases)
• Difficultés d'endormissement (insomnie), troubles du sommeil
• Maux de tête, vertiges
• Nausées

Effets secondaires fréquents (chez moins de 1 patient traité sur 10)

• Faible nombre de globules blancs et/ou de plaquettes sanguines, diminution de votre taux d'hémoglobine dans le sang, augmentation de votre taux de triglycérides (une graisse du sang), de la lipase et/ou de la bilirubine dans le sang
• Diminution de l'appétit
• Dépression, humeur dépressive
• Rêves anormaux, trouble du sommeil
• Somnolence
• Douleurs d'estomac, vomissements, troubles gastriques, sécheresse de la bouche
• Éruption cutanée
• Fatigue

Effets secondaires occasionnels (chez moins de 1 patient traité sur 100)

• Signes ou symptômes d'inflammations ou d'infections (syndrome de restauration immunitaire)

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.

Conserver les comprimés d'Edurant dans l'emballage d'origine à 15-30 °C.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Edurant?

Un comprimé pelliculé d'Edurant contient comme principe actif du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine. Excipients: lactose, croscarmellose sodique (produit à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifié) et d'autres excipients. Le comprimé pelliculé est blanc, rond, biconvexe et porte l'inscription «TMC» gravée sur une face et l'inscription «25» gravée sur l'autre face.

Numéro d’autorisation

61548 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Edurant? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance non renouvelable.

Flacon en plastique de 30 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos'è Edurant e quando si usa?

Edurant è un medicamento per il trattamento dell'infezione da HIV-1 (virus dell'immunodeficienza umana). Fa parte della classe di farmaci anti-HIV denominati inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI). Edurant agisce riducendo il numero di virus HIV nel corpo. Grazie a ciò il sistema immunitario viene rafforzato e si riduce il rischio di sviluppare malattie indotte dall'HIV.

Edurant è impiegato in combinazione con altri medicamenti anti-HIV nel trattamento di pazienti di età superiore ai 12 anni infettati da HIV-1 e mai sottoposti in precedenza a un trattamento anti-HIV.

Il suo medico discuterà con lei sulla combinazione di medicamenti più appropriata al suo caso.

Quando non si può usare Edurant?

Edurant non può essere assunto in caso di allergia (ipersensibilità) alla rilpivirina o a uno degli altri componenti di Edurant.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Edurant?

Edurant non può curare l'infezione da HIV. È una componente di un trattamento per ridurre il numero di virus nel sangue. Edurant non riduce il rischio di trasmissione dell'HIV mediante rapporti sessuali o contatto con sangue contaminato. Di conseguenza, deve continuare ad adottare adeguate misure di precauzione (p.es. uso di preservativi) per limitare, durante i rapporti sessuali, il rischio di entrare in contatto con liquidi corporei, come sperma, secreto vaginale o sangue.

I pazienti che assumono Edurant possono sviluppare infezioni o altre malattie associate all'HIV. Si faccia visitare regolarmente dal suo medico.

Edurant non è indicato per l'uso nei bambini sotto i 12 anni di età e negli adolescenti sotto i 32 kg di peso, poiché non sono stati condotti studi adeguati in questi pazienti.

Edurant è stato esaminato in un campione limitato di pazienti di età superiore a 55 anni. Se appartiene a questa fascia d'età, discuta con il suo medico sull'opportunità di un trattamento con Edurant.

Informi il suo medico o il suo farmacista se soffre di altre malattie, di allergie o se assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di propria iniziativa!).

Informi il medico sulla sua situazione

Legga i seguenti punti e provveda a informare il medico se uno di questi la riguarda.

• Informi il medico se ha o ha sofferto di problemi di fegato, compresa l'epatite B o C. Il medico valuterà la gravità della sua malattia epatica e deciderà se è il caso di somministrarle Edurant.
• Informi il medico se ha problemi di reni.
• Informi il medico se nota variazioni della forma corporea o del grasso corporeo. La combinazione di medicamenti anti-HIV può provocare un aumento, una perdita o una ridistribuzione del grasso corporeo.
• Informi immediatamente il medico se nota sintomi di un'infezione o di un'infiammazione. In alcuni pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato, appena dopo l'avvio della terapia anti-HIV possono insorgere segni e sintomi di infezione o infiammazione di precedenti infezioni. Si ritiene che tali sintomi siano provocati dal miglioramento della risposta immunitaria.
• Oltre alle infezioni concomitanti, dopo l'inizio dell'assunzione di medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV possono manifestarsi anche malattie autoimmuni (condizioni in cui il sistema immunitario aggredisce il tessuto sano). Tali malattie autoimmuni possono insorgere molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Se nota qualsiasi segno di infezione o altri sintomi, per esempio un indebolimento muscolare, una debolezza che inizia dalle mani e dai piedi e avanza in direzione del tronco, palpitazioni, tremore o iperattività, informi immediatamente il medico per ricevere le necessarie cure mediche.

Assunzione di Edurant con altri medicamenti

Informi il medico se assume altri medicamenti, anche senza obbligo di prescrizione (p.es. rimedi vegetali da banco).

Se assunti contemporaneamente, alcuni medicamenti possono influire sulla concentrazione di Edurant nel corpo.

Edurant può essere combinato con la maggior parte dei medicamenti anti-HIV. Tuttavia, alcune combinazioni non sono raccomandabili. Il suo medico le dirà quali medicamenti anti-HIV possono essere assunti insieme a Edurant. Segua scrupolosamente le istruzioni del suo medico.

Edurant non può essere combinato con i seguenti medicamenti:

In alcuni casi si tratta di medicamenti senza obbligo di prescrizione, mentre altri possono essere venduti con un'altra denominazione. Perciò legga sempre attentamente i foglietti illustrativi di questi medicamenti:

• inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (medicamenti anti-HIV)
• rifampicina e rifapentina (medicamenti contro le infezioni batteriche, come la tubercolosi)
• carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina (medicamenti per la cura e la prevenzione dell'epilessia)
• desametasone (corticosteroide usato per trattare vari disturbi e malattie, come infiammazioni e reazioni allergiche), per via orale o per iniezione
• prodotti che contengono erba di San Giovanni (Hypericum perforatum, un rimedio vegetale per curare la depressione)
• omeprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, pantoprazolo, esomeprazolo (medicamenti per la prevenzione e il trattamento dell'ulcera gastrica, del bruciore di stomaco e della malattia da reflusso)

Consulti il medico prima di iniziare a assumere uno di questi medicamenti.

L'effetto di Edurant o di altri medicamenti può essere alterato se assume Edurant in combinazione con uno dei seguenti medicamenti. Informi il medico se assume uno di questi medicamenti:

• rifabutina (un medicamento per trattare determinate infezioni batteriche)
• claritromicina, eritromicina (antibiotici)
• cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina (antistaminici per il trattamento dell'ulcera gastrica o duodenale o per ridurre i sintomi del bruciore di stomaco causato dal reflusso di acido gastrico)
• antiacidi (p.es idrossido di alluminio o di magnesio, carbonato di calcio)
• metadone

Assunzione di Edurant insieme ad alimenti e bevande

Edurant deve essere assunto con un pasto. L'assunzione durante un pasto è importante per garantire la concentrazione corretta del medicamento nel corpo. Una bevanda proteica non sostituisce un pasto.

Capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine

Edurant non influisce o ha un influsso irrilevante sulla capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchine.

Si può somministrare Edurant durante la gravidanza o l'allattamento?

Informi immediatamente il suo medico se è incinta o sta pianificando una gravidanza o se allatta. Durante la gravidanza e l'allattamento può assumere Edurant solo su specifica indicazione del suo medico.

Le madri infette da HIV non possono allattare a causa del rischio di trasmettere l'HIV al figlio attraverso il latte materno.

Prima di prendere qualsiasi medicamento chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista.

Come usare Edurant?

Assuma Edurant seguendo sempre scrupolosamente le indicazioni del medico. Non esiti a chiedere al suo medico se ha dei dubbi.

Istruzioni per l'uso corretto negli adulti e nei bambini di età compresa tra i 12 e i 18 anni

La dose raccomandata è di una compressa rivestita con film di Edurant al giorno.

Edurant deve essere sempre assunto con un pasto. L'assunzione durante un pasto è importante per raggiungere la concentrazione corretta di principio attivo nel corpo. Una bevanda nutrizionale (p.es. ricca di proteine) non sostituisce un pasto.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Rimozione del tappo a prova di bambino

Il flacone di plastica è dotato di un tappo a prova di bambino e deve essere aperto nel seguente modo:

• premere il tappo di plastica verso il basso ruotandolo contemporaneamente in senso antiorario.
• togliere il tappo.

Se assume rifabutina (un medicamento per il trattamento di determinate infezioni batteriche), assuma due compresse rivestite con film di Edurant una volta al giorno. Se smette di assumere la rifabutina, assuma una compressa rivestita con film di Edurant una volta al giorno. Ne parli con il medico se non è sicuro.

Se assume un antiacido (medicamenti per il trattamento dei disturbi causati dall'acidità di stomaco, come l'idrossido di alluminio o di magnesio o il carbonato di calcio), assuma l'antiacido almeno 2 ore prima o 4 ore dopo l'assunzione di Edurant.

Se assume un antagonista dei recettori H₂ (medicamenti per il trattamento dell'ulcera gastrica, del bruciore di stomaco o della malattia da reflusso, come la cimetidina, la famotidina, la nizatidina o la ranitidina), lo assuma almeno 12 ore prima o 4 ore dopo l'assunzione di Edurant. Gli antagonisti dei recettori H₂ non possono essere assunti con uno schema di due dosi al giorno. Stabilisca con il medico uno schema posologico alternativo.

Se ha assunto una quantità di Edurant superiore alla dose prescritta

Si rivolga immediatamente al medico o al farmacista. Un sovradosaggio può causare mal di testa, nausea, capogiri e/o sogni anomali.

Se ha dimenticato di prendere Edurant

Se se ne accorge entro 12 ore dall'orario abituale di assunzione di Edurant, assuma la compressa il più presto possibile. Si ricordi di assumerla durante un pasto. Prenda la dose successiva come d'abitudine.

Se se ne accorge più di 12 ore dopo l'orario abituale di assunzione, non recuperi la dose dimenticata e prenda semplicemente la dose successiva come d'abitudine. Non assuma mai una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Non interrompa l'assunzione di Edurant senza averne prima parlato con il medico.

La terapia anti-HIV può contribuire a migliorare il suo stato generale. Ma anche se si sente meglio, non deve interrompere l'assunzione di Edurant o di altri medicamenti anti-HIV. Altrimenti può aumentare il rischio di sviluppare una resistenza al virus. Ne parli sempre prima con il medico.

Per ulteriori domande sull'uso di questo preparato si rivolga al medico o al farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Edurant?

Come tutti i medicamenti, Edurant può avere effetti collaterali che però non devono necessariamente comparire in ogni paziente.

Effetti collaterali molto frequenti (più di 1 paziente trattato su 10)

• aumento del colesterolo e/o dell'amilasi pancreatica nel sangue
• variazioni di uno degli esami di routine del fegato (transaminasi)
• difficoltà ad addormentarsi (insonnia), disturbi del sonno
• mal di testa, capogiri
• nausea

Effetti collaterali frequenti (meno di 1 paziente trattato su 10)

• diminuzione del numero di globuli sanguigni e/o di piastrine, riduzione del livello di emoglobina nel sangue, aumento del livello di trigliceridi (un tipo di grassi nel sangue), della lipasi e/o della bilirubina nel sangue
• riduzione dell'appetito
• depressione, umore depresso
• sogni anomali, disturbi del sonno
• sonnolenza
• dolore di stomaco, vomito, disturbi di stomaco, secchezza della bocca
• eruzione cutanea
• stanchezza

Effetti collaterali occasionali (meno di 1 paziente trattato su 100)

• segni o sintomi di infezioni o infiammazioni (sindrome da riattivazione immunitaria)

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione. La data di scadenza equivale all'ultimo giorno del mese indicato.

I medicamenti devono essere tenuti in un luogo inaccessibile ai bambini.

Conservare le compresse di Edurant nella confezione originale a 15-30 °C.

Il medico o il farmacista che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Edurant?

Una compressa rivestita con film di Edurant contiene quale principio attivo rilpivirina cloridrato in quantità corrispondente a 25 mg di rilpivirina. Sostanze ausiliarie: lattosio, croscarmellosa sodica (prodotta da capsule di semi di cotone modificati geneticamente) e altre sostanze ausiliarie. La compressa rivestita con film è bianca, rotonda, biconvessa e reca impressa la scritta «TMC» su un lato e «25» sull'altro.

Numero dell'omologazione

61548 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Edurant? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Flacone di plastica con 30 compresse rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Rilpivirinum ut Rilpivirinum hydrochloridum.

Hilfsstoff: Lactosum, Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette (weiss bis cremefarben, rund, bikonvex, Durchmesser 6.4 mm, mit der Prägung «TMC» auf der einen und «25» auf der anderen Seite) enthält Rilpivirinhydrochlorid entsprechend 25 mg Rilpivirin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene

Edurant ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung einer HIV-1 Infektion (Humanes Immundefizienz-Virus Typ 1) bei erwachsenen antiretroviral therapienaiven Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1 RNA Kopien/ml indiziert.

Pädiatrische Patienten (12 bis unter 18 Jahre)

Edurant kann in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung einer HIV-1 Infektion (Humanes Immundefizienz-Virus Typ 1) bei antiretroviral therapienaiven pädiatrischen Patienten von 12 bis unter 18 Jahren mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1 RNA Kopien/ml nur dann eingesetzt werden, wenn andere alternative Therapien infolge Resistenzmutationen, bekannten Allergien oder vermuteten Unverträglichkeiten nicht in Frage kommen (siehe Einschränkungen unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln, sollen genotypische Resistenztests die Anwendung von Edurant bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren leiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist.

Dosierung

Edurant ist stets zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen.

Erwachsene, pädiatrische Patienten (12 bis unter 18 Jahre)

Die empfohlene Dosierung von Edurant bei Erwachsenen ist eine 25 mg Filmtablette einmal täglich.

Die empfohlene Dosierung von Edurant ist bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 32 kg eine 25 mg Filmtablette einmal täglich.

Edurant muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Dosierungsanpassung

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Rifabutin behandelt werden, sollte die Edurant-Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu je 25 mg) einmal täglich erhöht und zu einer Mahlzeit eingenommen werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin gestoppt wird, ist die Edurant-Dosis auf 25 mg einmal täglich zu reduzieren und zu einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Vergessene Dosis

Wenn der Patient eine Dosis Edurant innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt vergessen hat, muss der Patient Edurant so bald wie möglich zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen und dann sein gewohntes Dosierungsschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme einer Dosis von Edurant über mehr als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt vergessen hat, soll der Patient die vergessene Dosis nicht mehr einnehmen, sondern sein gewohntes Dosierungsschema wieder aufnehmen.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Edurant erbricht, soll eine weitere Tablette mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Wenn ein Patient später als 4 Stunden nach der Einnahme von Edurant erbricht, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Informationen in Bezug auf die Anwendung von Edurant bei Patienten >65 Jahren vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Edurant erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Edurant sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Kinder (unter 12 Jahre) und Jugendliche unter 32 kg

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edurant bei Kindern <12 Jahren und Jugendlichen unter 32 kg ist nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.

Leberfunktionsstörung

Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Edurant bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A oder B) vor. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Edurant erforderlich. Edurant sollte bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Edurant wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht. Deshalb wird Edurant für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörung

Edurant wurde hauptsächlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion untersucht. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Edurant erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Edurant mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte die Kombination von Edurant mit einem starken CYP3A-Inhibitor (z.B. Ritonavir-geboosterter HIV-Proteaseinhibitor) nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Die Behandlung mit Edurant führte zu einer frühzeitigen leichten Erhöhung der mittleren Serumkreatininspiegel, die im weiteren Verlauf stabil blieb, und nicht als klinisch relevant angesehen wurde (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Art der Anwendung

Edurant muss einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Es wird empfohlen, die Edurant-Filmtablette im Ganzen mit Wasser zu schlucken und nicht zu kauen oder zu zerbrechen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Rilpivirin oder einem der Hilfsstoffe.

Edurant sollte nicht gleichzeitig mit folgenden Arzneimitteln verabreicht werden, da infolge einer Induktion von CYP3A oder einer Erhöhung des Magensaft-pH-Wertes signifikante Verringerungen der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin auftreten können, wodurch es zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Edurant kommen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»):

• die Antikonvulsiva Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
• die antimykobakteriell wirksamen Substanzen Rifampicin, Rifapentin
• Protonenpumpeninhibitoren wie beispielsweise Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
• das Glucocorticoid systemisches Dexamethason (mehr als eine Einzeldosis)
• Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass mit der aktuellen antiretroviralen Therapie keine Heilung von HIV möglich ist und kein Beweis dafür vorliegt, dass hierdurch eine Übertragung von HIV auf andere Personen durch Blut oder sexuelle Kontakte verhindert werden könnte. Aus diesem Grund sollten weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen zur Verhinderung der Übertragung von HIV getroffen werden.

Kinder und Jugendliche (12 bis unter 18 Jahre)

In der klinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen (12 bis unter 18 Jahre) war der Anteil an Patienten, die ein virologisches Ansprechen (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml, TLOVR) in Woche 48 erreichten, niedriger als in vergleichbaren Studien bei Erwachsenen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dies sollte bei der Auswahl eines antiretroviralen Regimes in Betracht gezogen werden. Es sollten nur solche Jugendliche mit Rilpivirin behandelt werden, bei denen von einer guten Einhaltung der antiretroviralen Therapie auszugehen ist, da eine suboptimale Adhärenz zur Entwicklung von Resistenz und zur Einschränkung der zukünftigen Therapieoptionen führen kann. Eine Resistenzentwicklung ist häufig in klinischen Studien mit Rilpivirin beobachtet worden.

Virologisches Versagen und Entwicklung von Resistenzen

Edurant wurde nicht bei Patienten mit vorausgegangenem virologischem Versagen unter einer anderen antiretroviralen Therapie untersucht. Die Anwendung von Edurant soll nur bei therapienaiven Patienten an der unter «Eigenschaften/Wirkungen» aufgeführten Liste der Rilpivirinresistenz-assoziierten Mutationen ausgerichtet werden.

In der gepoolten Wirksamkeitsanalyse der Phase‑III-Studien bei Erwachsenen über 96 Wochen bestand bei den mit Edurant behandelten Patienten mit einer Baseline-Viruslast >100'000 HIV‑1 RNA-Kopien/ml ein grösseres Risiko für ein virologisches Versagen (18,2% unter Edurant im Vergleich zu 7,9% unter Efavirenz) als bei den Patienten mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 HIV‑1-RNA-Kopien/ml (5,7% unter Edurant im Vergleich zu 3,6% unter Efavirenz). Das grössere Risiko für ein virologisches Versagen bei Patienten im Edurant-Arm wurde in den ersten 48 Wochen dieser Studien beobachtet (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Patienten mit einer Baseline-Viruslast >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, bei denen virologisches Versagen eintrat, wiesen eine höhere Rate an während der Behandlung aufgetretenen Resistenzen gegen die Klasse der NNRTI auf. Unabhängig von der Baseline-Viruslast entwickelten Patienten mit virologischem Versagen unter Edurant häufiger eine NRTI-assoziierte Resistenz als Patienten mit virologischem Versagen unter Efavirenz (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die in Woche 48 durchgeführte Analyse einer offenen Phase-2-Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren ergab, dass virologisches Versagen bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml häufiger auftrat als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (37,5% vs. 17,9%). Virologisches Versagen mit Auftreten von NRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen trat bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml häufiger auf als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (50,0% vs. 25,0%). Der Anteil der Patienten mit virologischem Versagen und Auftreten einer Resistenz gegenüber der Klasse der NNRTI war zwischen den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml und den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml vergleichbar (jeweils 50,0%).

Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln soll die Anwendung von Edurant anhand der Ergebnisse des Resistenztests ausgerichtet werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kardiovaskuläres System

Rilpivirin wurde in supratherapeutischen Dosen (75 und 300 mg einmal täglich) mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls des Elektrokardiogramms in Verbindung gebracht (siehe Rubrik «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Edurant sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für Torsades de Pointes oder bei Patienten mit Erkrankungen, die mit einem Risiko für Torsades de Pointes einhergehen, mit Vorsicht angewendet werden.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Bei der Verschreibung von Edurant zusammen mit Arzneimitteln, die die aufgenommene Menge von Rilpivirin verringern können, ist Vorsicht geboten.

Informationen dazu werden in der Rubrik «Interaktionen» aufgeführt.

Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung sind schwere Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen unter Behandlung mit Rilpivirin gemeldet worden, beispielsweise Fälle von DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Einige Hautreaktionen gingen mit konstitutionellen Symptomen wie etwa Fieber einher, andere mit Organfunktionsstörungen, einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum. In den klinischen Phase-3-Studien wurden bei 3% der Teilnehmer, die Edurant erhielten, behandlungsbedingte Exantheme mindestens zweiten Grades berichtet. Exantheme vierten Grades wurden nicht beschrieben. Insgesamt waren die meisten Exantheme Grad 1 oder 2 und traten in den ersten vier bis sechs Therapiewochen auf. Edurant ist sofort abzusetzen, falls Anzeichen oder Symptome schwerer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, einschliesslich unter anderem eines starken Exanthems oder eines Exanthems begleitet von Fieber, Blasenbildung, Schleimhautbefall, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Angioödem, Hepatitis oder Eosinophilie. Der klinische Status sowie die Laborwerte sollten überwacht werden, und es sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Fettumverteilung

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, wurde eine Umverteilung/Anhäufung von Körperfett, einschliesslich Fettzunahme in der Körpermitte (Stammfettsucht) sowie im Nackenbereich (Stiernacken), Auszehrungen an den Extremitäten und im Gesicht, Brustvergrösserung und «Cushing-ähnliches Aussehen», beobachtet. Die Mechanismen und Langzeitfolgen dieser Erscheinungen sind derzeit nicht bekannt. Ein ursächlicher Zusammenhang ist nicht bewiesen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunrekonstitutionssyndrom

Fälle von Immunkonstitutionssyndrom wurden bei Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie, einschliesslich Edurant, berichtet. Wenn während der Anfangsphase der Behandlung das Immunsystem des Patienten auf die antiretrovirale Kombinationstherapie anspricht, kann eine entzündungsartige Reaktion auf indolente oder residuale opportunistische Infektionen (wie z.B. Mycobacterium avium Complex, Zytomegalievirus, Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie und Tuberkulose) hervorgerufen werden, die eine weitere Abklärung und Behandlung erforderlich machen kann. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms auftraten, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Arzneimittel, welche die Aufnahme von Rilpivirin beeinträchtigen

Rilpivirin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP)3A metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, die Clearance von Rilpivirin beeinträchtigen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Verabreichung von Edurant und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen und die therapeutische Wirkung von Edurant daher möglicherweise herabsetzen. Die gleichzeitige Verabreichung von Edurant und Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Edurant und Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen und die therapeutische Wirkung von Edurant daher möglicherweise herabsetzen.

Arzneimittel, deren Wirkung durch die Anwendung von Rilpivirin beeinträchtigt wird

Bei einer Verabreichung in Dosen von 25 mg pro Tag ist es unwahrscheinlich, dass Edurant klinisch relevante Auswirkungen auf die Exposition von Arzneimitteln hat, die durch CYP-Enzyme metabolisiert werden.

Bekannte und theoretische Interaktionen mit ausgewählten antiretroviralen und nicht antiretroviralen Arzneimitteln sind in Tabelle 1 bzw. 2 aufgeführt.

Interaktionstabelle

In den nachfolgenden Tabellen sind Interaktionen zwischen Rilpivirin und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln aufgeführt («↑» kennzeichnet eine Erhöhung, «↓» eine Verringerung, «↔» bedeutet keine Veränderung, «n.z.» steht für nicht zutreffend, «q.d.» für einmal täglich und «b.i.d.» für zweimal täglich).

Tabelle 1: Arzneimittelinteraktionen – Gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin und anderen antiretroviralen und antiviralen Arzneimitteln

* Die Interaktion zwischen Edurant und dem Arzneimittel wurde im Rahmen einer klinischen Studie untersucht.

† Nicht untersucht; die Beurteilung basiert auf Extrapolation und sollte mit Vorsicht interpretiert werden.

# Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren als der für Edurant empfohlenen Dosis (150 mg pro Tag) durchgeführt, um die maximale Auswirkung auf das gleichzeitig verabreichte Arzneimittel zu bemessen. Die empfohlene Dosis von Edurant bezieht sich auf eine Dosierung von 25 mg pro Tag.

Tabelle 2: Arzneimittelinteraktionen – Gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln

* Die Interaktion zwischen Edurant und dem Arzneimittel wurde im Rahmen einer klinischen Studie untersucht.

† Nicht untersucht; die Beurteilung basiert auf Extrapolation und sollte mit Vorsicht interpretiert werden.

#, § Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren als der für Edurant empfohlenen Dosis (# 150 mg pro Tag; § 75 mg pro Tag) durchgeführt, um die maximale Auswirkung auf das gleichzeitig verabreichte Arzneimittel zu bemessen. Die empfohlene Dosis von Edurant beträgt 25 mg pro Tag.

& Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren als der für Edurant empfohlenen Dosis durchgeführt.

¶ Diese Interaktionsstudie wurde mit einer Einzeldosis Edurant durchgeführt; in allen anderen Studien wurde Edurant im Steady-State dosiert.

QT-verlängernde Arzneimittel

Es liegen nur wenige Informationen über die Möglichkeit einer pharmakodynamischen Interaktion zwischen Rilpivirin und Arzneimitteln, die das QTc-Intervall des Elektrokardiogramms verlängern, vor. In einer Studie an gesunden Probanden zeigte sich, dass supratherapeutische Dosen von Rilpivirin (75 mg q.d. und 300 mg q.d.) das QTc-Intervall des Elektrokardiogramms verlängern (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Edurant sollte bei gleichzeitiger Anwendung eines Arzneimittels mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes mit Vorsicht angewandt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Da keine gut kontrollierte klinische oder pharmakokinetische Studie über die Anwendung von Edurant bei schwangeren Frauen vorliegt, wird Frauen im gebärfähigen Alter die Anwendung von geeigneten Verhütungsmitteln bei der Einnahme von Edurant angeraten.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Gemäss einer Studie, in der die Auswirkungen von Edurant auf gleichzeitig verabreichte orale Verhütungsmittel untersucht wurden, ist es unwahrscheinlich, dass Edurant die Wirksamkeit oraler Verhütungsmittel herabsetzt. Edurant und östrogen- und/oder progesteronbasierte Verhütungsmittel können ohne Dosisanpassung zusammen angewandt werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Es liegen keine gut kontrollierten klinischen oder pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Edurant bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine relevante embryonale oder fötale Toxizität oder Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Bei der Anwendung von Rilpivirin an Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenizität festgestellt. Die Exposition bei den embryo-fötalen NOAELS (No Observed Adverse Effects Levels) bei Ratten und Kaninchen war 15 bzw. 70 Mal höher als die Exposition von Menschen bei der empfohlenen Dosis von 25 mg täglich (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Edurant sollten während einer Schwangerschaft nur angewandt werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Es liegen limitierte Daten, aus der Anwendung von Rilpivirin (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen, bei 19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal vor. Die von 15 Frauen verfügbaren pharmakokinetischen Daten zeigten erniedrigte Rilpivirinkonzentrationen im Plasma (siehe Rubrik Pharmakokinetik). Im Verlauf der Schwangerschaft waren 10 der 12 Teilnehmerinnen, die die Studie abgeschlossen hatten, am Ende der Studie supprimiert; bei den anderen 2 Teilnehmerinnen wurde nur postpartal eine Erhöhung der Viruslast festgestellt, bei 1 davon liegen Zweifel zur Therapieadhärenz vor. Aufgrund der geringen Fallzahl können keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit abgeleitet werden. In 2 veröffentlichten klinischen Studien (IMPAACT P1026, PANNA) bei insgesamt 48 schwangeren Frauen (46 davon mit pharmakokinetischen Daten) wurden ähnliche Pharmakokinetik- und Wirksamkeitsergebnisse erhalten.

In Anbetracht

• der verringerten Rilpivirin-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») und
• der fehlenden Erfahrung mit höheren Edurant-Dosen bei Schwangeren, sowie der
• sehr begrenzten Erfahrung mit der Anwendung von Eudrant in der Schwangerschaft allgemein (siehe oben)

sollte bei Patientinnen, die während einer Edurantbehandlung schwanger werden, eine Umstellung auf eine andere HIV-Behandlung erwogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der möglichen Übertragung von HIV und der möglichen unerwünschten Ereignisse bei gestillten Säuglingen sollten Mütter, die Edurant erhalten, angewiesen werden, ihre Kinder nicht zu stillen.

Fruchtbarkeit

Über die Auswirkungen von Rilpivirin auf die Fruchtbarkeit beim Menschen liegen keine Daten vor. Bei einer an Ratten durchgeführten Studie zeigten sich keine Auswirkungen auf Paarung oder Fruchtbarkeit bei einer Rilpivirin-Verabreichung von bis zu 400 mg/kg/Tag, einer Rilpivirin-Dosis, bei der maternale Toxizität festgestellt wurde (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Diese Dosis ist mit einer Exposition verbunden, die etwa 40 Mal höher als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Edurant hat keinen bzw. einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien bei erwachsenen Patienten

Die Beurteilung der Sicherheit basiert auf den gepoolten 96‑Wochen-Daten von 1368 Patienten aus den kontrollierten Phase‑III-Studien TMC278-C209 (ECHO) und TMC278-C215 (THRIVE) mit antiretroviral nicht vorbehandelten HIV‑1-infizierten, erwachsenen Patienten, von denen 686 Edurant (25 mg einmal täglich) erhielten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die mediane Expositionsdauer der Patienten im Edurant-Arm betrug 104,3 Wochen und im Efavirenz-Arm 104,1 Wochen. Die meisten Nebenwirkungen traten in den ersten 48 Wochen der Behandlung auf.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die bei mit Edurant behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Ausgewählte behandlungsbedingte klinische Laborwert-Anomalien (Schweregrad 3 oder Schweregrad 4), die als Nebenwirkungen bewertet wurden, sind in einer Fussnote unter Tabelle 3 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeiten aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) und gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die UAW nach abnehmender Häufigkeit angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei antiretroviral nicht vorbehandelten, HIV‑1-infizierten und mit Edurant behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden
(gepoolte Daten aus der 96‑Wochen-Analyse der Phase‑III ECHO- und THRIVE-Studien) N=686

BR = Basisregime

N = Anzahl der Patienten

* In der 96‑Wochen-Analyse der kontrollierten Phase‑III-Studien ECHO und THRIVE waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥2%), die mindestens von mittlerer Intensität waren, Depressionen (4,1%), Kopfschmerzen (3,5%), Schlaflosigkeit (3,5%), Hautausschlag (2,3%) und Bauchschmerzen (2,0%).

^# Ausgewählte behandlungsbedingte, als Nebenwirkung bewertete klinische Laborwert-Anomalien (Schweregrad 3 oder 4), die bei mit Edurant behandelten Patienten in den gepoolten 96‑Wochen-Daten der ECHO- und THRIVE-Studien berichtet wurden, waren erhöhte Pankreasamylase (3,8%), erhöhte AST (2,3%), erhöhte ALT (1,6%), erhöhtes LDL‑Cholesterin (nüchtern, 1,5%), verminderte Zahl der weissen Blutkörperchen (1,2%), erhöhte Lipase (0,9%), erhöhtes Bilirubin (0,7%), erhöhte Triglyceride (nüchtern, 0,6%), vermindertes Hämoglobin (0,1%), verminderte Thrombozytenzahl (0,1%) und erhöhtes Gesamtcholesterin (nüchtern, 0,1%).

Zusätzliche Nebenwirkungen wurden bei erwachsenen Patienten weder in den Phase‑III-Studien ECHO und THRIVE zwischen Woche 48 und Woche 96 noch in der Phase‑IIb-Studie TMC278-C204 nach 240 Wochen ermittelt.

Laborwert-Anomalien

Im Edurant-Arm der 96‑Wochen-Analyse der Phase-III-Studien ECHO und THRIVE betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beim Gesamtcholesterin (nüchtern) 5 mg/dl, beim HDL-Cholesterin (nüchtern) 4 mg/dl, beim LDL-Cholesterin (nüchtern) 1 mg/dl und bei den Triglyceriden (nüchtern) ‑7 mg/dl.

In den gepoolten Phase‑III-Studien ECHO und THRIVE erhöhte sich das Serumkreatinin geringfügig während der 96 Wochen der Behandlung mit Edurant. Der Grossteil dieser Erhöhung trat während der ersten vier Wochen der Behandlung auf, wobei insgesamt eine mittlere Veränderung von 0,1 mg/dl (Bereich: ‑0,3 mg/dl bis 0,6 mg/dl) beobachtet wurde. Bei Patienten, die mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen wurden, war die Erhöhung des Serumkreatinins vergleichbar mit der, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde. Diese Veränderungen werden als nicht klinisch relevant erachtet, da sie keine Änderung der glomerulären Filtrationsrate widerspiegeln und kein Patient wegen einer Erhöhung des Serumkreatinins die Behandlung abbrach. Die Erhöhungen des Kreatinins waren unter den Basis-N(t)RTIs vergleichbar.

In den gepoolten Phase‑III-Studien ECHO und THRIVE zeigte in Woche 96 die mittlere Gesamtveränderung des basalen Cortisols gegenüber dem Ausgangswert im Edurant-Arm eine Abnahme von 19,1 nmol/l (-30.85; - 7.37) und im Efavirenz-Arm eine Abnahme von 0.6 nmol/l (-13.29; 12.17).

In Woche 96 war die mittlere Veränderung der ACTH-stimulierten Cortisolspiegel gegenüber dem Ausgangswert in der Edurant-Gruppe niedriger (+18,4 ± 8,36 nmol/l) als in der Efavirenz-Gruppe (+54,1 ± 7,24 nmol/l). In Woche 96 lagen die Mittelwerte für basale Cortisol- und ACTH-stimulierte Cortisolwerte innerhalb der normalen Spannbreite. Diese Änderungen der adrenalen Sicherheitsparameter waren klinisch nicht relevant. Es gab bei Erwachsenen keine klinischen Signale oder Symptome, die auf eine adrenale oder gonadale Dysfunktion hindeuteten.

In der Studie TMC278-C213 zeigte die mittlere Gesamtveränderung des basalen Cortisols in Woche 48 eine Zunahme um 1,59 (0,24; 2,93) nmol/ml. Sechs von 30 (20%) Patienten mit normalem ACTH-Stimulationstest bei Studienbeginn entwickelten im Verlauf der Studie einen anomalen ACTH-Stimulationstest (Cortisol-Spitzenwert <500 nmol/ml). Drei dieser Patienten wiesen in Woche 48 einen anomalen ACTH-Stimulationstest auf. Insgesamt betrachtet traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, Todesfälle oder Behandlungsabbrüche auf, die eindeutig einer Nebenniereninsuffizienz zugeschrieben werden konnten. Die klinische Bedeutung der anomalen ACTH-Stimulationstests ist nicht bekannt.

Unerwünschte Arzneimittelreaktionen aus einer klinischen Studie bei pädiatrischen Patienten (12 bis unter 18 Jahre)

Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf der in Woche 48 durchgeführten Analyse der einarmigen, offenen Phase-2-Studie TMC278-C213, in der 36 antiretroviral therapienaive HIV-1-infizierte Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahre und mit einem Gewicht von mindestens 32 kg Edurant (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Die mediane Expositionsdauer der Patienten betrug 63,5 Wochen. Keiner der Patienten brach die Behandlung aufgrund von unerwünschten Arzneimittelreaktionen ab. Im Vergleich zu den bei Erwachsenen aufgetretenen wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelreaktionen identifiziert.

Die meisten unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren vom Grad 1 oder 2. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelreaktionen (alle Grade, mindestens bei 10%) waren Kopfschmerz (19,4%), Depression (19,4%), Schläfrigkeit (13,9%) und Übelkeit (11,1%). Es wurden keine Laboranomalien Grad 3-4 in Bezug auf AST/ALT oder unerwünschte Arzneimittelreaktionen von Grad 3-4 in Bezug auf erhöhte Transaminasen berichtet.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Lipodystrophie

Eine CART wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-infizierten Patienten in Verbindung gebracht, einschliesslich des Verlusts von subkutanem Fettgewebe in peripheren Körperpartien und im Gesicht, vermehrter intraabdomineller und viszeraler Fetteinlagerung, Brustvergrösserung und Bildung eines dorsozervikalen Fettpolsters («Stiernacken») (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche kann zu Beginn der CART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder von residualen opportunistischen Erregern verursachte Infektionen (Immunrekonstitutionssyndrom) entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms auftraten, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder (unter 12 Jahre) und Jugendliche unter 32 kg

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edurant bei Kindern <12 Jahren und Jugendlichen unter 32 kg ist nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.

Sonstige spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis‑B- und/oder Hepatitis‑C-Virusinfektion

Bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis‑B- oder Hepatitis‑C-Virusinfektion, die Edurant erhielten, war die Inzidenz erhöhter Leberenzyme höher als bei Patienten, die Edurant erhielten und nicht koinfiziert waren. Dies wurde ebenfalls im Efavirenz-Arm beobachtet. Die pharmakokinetische Exposition von Rilpivirin bei koinfizierten Patienten war mit der von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.

Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Edurant. Die Erfahrungen mit einer Überdosierung von Edurant beim Menschen sind begrenzt. Die Behandlung einer Überdosierung von Edurant besteht in allgemein unterstützenden Massnahmen, einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen und EKG (QT-Intervall) sowie Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Die Gabe von Aktivkohle kann angewendet werden, um die Ausscheidung nicht absorbierten Wirkstoffs zu unterstützen. Es wird empfohlen, sich an ein Toxikologiezentrum zu wenden, um die neuesten Empfehlungen zur Behandlung einer Überdosierung zu erhalten. Da Rilpivirin stark an Plasmaproteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff mithilfe von Dialyse signifikant herausgefiltert werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AG05

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Mittel zur systemischen Anwendung, NNRTI (Nicht-Nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Inhibitor).

Wirkmechanismus

Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-NNRTI von HIV‑1. Die Wirkung von Rilpivirin wird durch eine nicht-kompetitive Hemmung von HIV‑1-Reverse-Transkriptase vermittelt. Rilpivirin hemmt nicht die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β und γ.

Antivirale Aktivität in vitro

Rilpivirin erwies sich als wirksam gegen Laborstämme vom HIV‑1-Wildtyp bei akut infizierten T‑Zell-Linien mit einem medianen EC₅₀‑Wert für HIV‑1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl Rilpivirin in vitro eine begrenzte Wirkung gegen HIV‑2 mit EC₅₀‑Werten im Bereich von 2510 bis 10830 nM (920 bis 3'970 ng/ml) zeigte, wird die Behandlung einer HIV‑2-Infektion mit Edurant aufgrund fehlender klinischer Daten nicht empfohlen.

Des Weiteren hat Rilpivirin in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV‑1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC₅₀‑Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml) und Gruppe O mit EC₅₀‑Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml) gezeigt.

Resistenz

In Zellkultur

Ausgehend von HIV‑1-Wildtyp unterschiedlicher Herkunft und unterschiedlichen Subtyps sowie von NNRTI-resistenten HIV‑1 wurden in Zellkultur Rilpivirin-resistente Stämme selektiert. Die am häufigsten beobachteten Resistenz-assoziierten Mutationen, die sich entwickelten, umfassen: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.

Die Resistenz gegenüber Rilpivirin wurde als Veränderung (Fold Change) des EC₅₀-Wertes über den biologischen Cut-off Wert (BCO) des Tests bestimmt.

Bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten

Für die Resistenzanalyse wurde eine breitere Definition des virologischen Versagens genutzt als in den primären Wirksamkeitsanalysen. In der gepoolten Woche‑48-Resistenzanalyse der Phase‑III-Studien lagen für 62 von insgesamt 72 Fällen mit virologischem Versagen im Edurant-Arm Resistenzdaten vom Beginn der Studie und vom Zeitpunkt des Versagens vor. In dieser Analyse waren die mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs), die sich bei mindestens 2 virologischen Versagen mit Rilpivirin entwickelten: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Das Vorliegen der Substitutionen V90I und V189I zu Studienbeginn beeinflusste das Ansprechen in den Studien nicht. Die E138K‑Substitution trat am häufigsten während der Rilpivirin-Behandlung auf, häufig in Kombination mit der M184I‑Substitution. In der 48‑Wochen-Analyse hatten 31 von 62 virologischen Versagen unter Rilpivirin sowohl NNRTI‑ als auch NRTI-RAMs; 17 von diesen 31 hatten die Kombination E138K und M184I. Die häufigsten Mutationen waren in der 48‑Wochen‑ und 96‑Wochen-Analyse die gleichen.

Mehr Patienten mit einem virologischen Versagen unter Edurant entwickelten eine Lamivudin/Emtricitabin assoziierte Resistenz als Patienten, die unter Efavirenz ein virologisches Versagen hatten.

In der gepoolten 96‑Wochen-Resistenzanalyse wurden in den zweiten 48 Wochen niedrigere Raten von virologischem Versagen beobachtet als in den ersten 48 Behandlungswochen. Zwischen der Woche‑48-Analyse und der Woche‑96-Analyse traten im Edurant‑ und Efavirenz-Arm zusätzlich 24 (3,5%) bzw. 14 (2,1%) virologische Versagen auf. 9 von 24 bzw. 4 von 14 Patienten mit einem virologischen Versagen hatten eine Ausgangsviruslast von <100'000 Kopien/ml.

Berücksichtigt man alle verfügbaren In-vitro- und In-vivo-Daten von nicht vorbehandelten Patienten, können die folgenden Resistenz-assoziierten Mutationen, wenn sie bei Therapiebeginn vorliegen, die Wirksamkeit von Rilpivirin beeinflussen: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I und M230L. Diese Rilpivirinresistenz-assoziierten Mutationen sollten bei der Anwendung von Edurant bei nicht vorbehandelten Patienten nur richtungsweisend sein. Diese Rilpivirinresistenz-assoziierten Mutationen wurden aus In-vivo-Daten abgeleitet, die sich nur auf nicht vorbehandelte Patienten bezogen und können deshalb nicht hinzugezogen werden, um die Wirksamkeit von Rilpivirin bei Patienten vorherzusagen, bei denen eine antiretrovirale Therapie versagt hat.

Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln, soll die Anwendung von Edurant anhand der Ergebnisse eines Resistenztests ausgerichtet werden.

Kreuzresistenz

Viren mit zielgerichteten NNRTI-Mutationen

Bei einem Spektrum von 67 rekombinanten HIV‑1-Laborstämmen mit einer Resistenz-assoziierten Mutation an den mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten RT‑Positionen, einschliesslich den am häufigsten gefundenen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin eine antivirale Wirkung gegen 64 Stämme (96%). Die einzigen mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegen Rilpivirin verbundenen Resistenz-assoziierten Mutationen waren. K101P, Y181I und Y181V. Die K103N‑Substitution allein führte nicht zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch führte die Kombination von K103N und L100I zu einer 7‑fach reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin.

Rekombinante klinische Isolate

Rilpivirin behielt seine Empfindlichkeit (FC ≤BCO) gegenüber 62% der 4786 rekombinanten klinischen HIV‑1-Isolate mit einer Resistenz gegen Efavirenz und/oder Nevirapin bei.

Nicht vorbehandelte, mit HIV‑1-infizierte erwachsene Patienten

In der gepoolten 96‑Wochen-Resistenzanalyse der Phase‑III-Studien (ECHO und THRIVE) zeigten 42 der 86 Patienten mit virologischem Versagen unter Edurant eine behandlungsbedingte Resistenz gegen Rilpivirin (Genotyp-Analyse). Bei diesen Patienten wurden folgende phänotypische Kreuzresistenzen gegen andere NNRTIs beobachtet: gegen Etravirin 30/42, gegen Efavirenz 16/42 und gegen Nevirapin 16/42. Von den Patienten mit einer Ausgansviruslast von ≤100'000 Kopien/ml zeigten 9 von 27 Patienten mit virologischem Versagen unter Edurant eine behandlungsbedingte Resistenz gegen Rilpivirin (Genotyp-Analyse) mit der folgenden Häufigkeit phänotypischer Kreuzresistenz: Etravirin 4/9, Efavirenz 3/9 und Nevirapin 1/9.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

Die Wirkung von Edurant in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und aktiv (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie an 60 gesunden Erwachsenen mit 13 Messungen über 24 Stunden im Steady-state untersucht. Edurant ist bei der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich nicht mit klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall assoziiert.

Bei der Untersuchung supratherapeutischer Edurant-Dosen von 75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich an gesunden Erwachsenen betrugen die mittleren maximalen, bezüglich der Zeiten abgeglichenen (obere Konfidenzgrenze von 95%) Differenzen zum Placebo beim QTcF-Intervall nach Adjustierung der Ausgangswerte 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Eine Steady-state-Gabe von einmal täglich 75 mg und einmal täglich 300 mg Edurant führte zu einer mittleren C_max, die um das 2,6‑ bzw. 6,7‑Fache höher lag, als die mittlere Steady-state‑C_max, die bei der empfohlenen Dosis von einmal täglich 25 mg Edurant beobachtet wurde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Nicht vorbehandelte, mit HIV‑1 infizierte erwachsene Patienten

Die Evidenz für die Wirksamkeit von Edurant basiert auf den 96‑Wochen-Daten der beiden randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase‑III-Studien TMC278-C209 (ECHO) und TMC278-C215 (THRIVE). Die Studien waren, abgesehen vom Basisregime (BR), vom Design her identisch. In der 96‑Wochen-Wirksamkeitsanalyse wurde die virologische Ansprechrate [bestätigte, nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV‑1-RNA-Kopien/ml)] bei Patienten, die einmal täglich 25 mg Edurant zusätzlich zu einem BR erhielten, im Vergleich zu Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz zusätzlich zu einem BR erhielten, ausgewertet. In beiden Studien wurde eine ähnliche Wirksamkeit von Edurant beobachtet, womit die Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Efavirenz nachgewiesen wurde.

Es wurden antiretroviral nicht vorbehandelte, mit HIV‑1 infizierte Patienten mit einer Plasma-HIV‑1-RNA ≥5000 Kopien/ml eingeschlossen und auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTIs und auf Abwesenheit spezifischer mit NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen gescreent. In der ECHO-Studie war das BR auf die N(t)RTIs Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin beschränkt. In der THRIVE-Studie bestand das BR aus zwei vom Prüfarzt gewählten N(t)RTIs: Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin oder Zidovudin plus Lamivudin oder Abacavir plus Lamivudin. In der ECHO-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslast beim Screening stratifiziert. In der THRIVE-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslast beim Screening und dem N(t)RTI-BR stratifiziert.

In diese Analyse gingen 690 Patienten aus der ECHO- und 678 Patienten aus der THRIVE-Studie ein, die 96 Behandlungswochen abgeschlossen oder die Therapie vorzeitig abgebrochen hatten.

In der gepoolten Analyse der ECHO- und THRIVE-Studien wurden die Ausgangs-Merkmale zwischen dem Edurant-Arm und dem Efavirenz-Arm abgeglichen. Tabelle 4 zeigt ausgewählte demografische und Ausgangs-Krankheitsmerkmale der Patienten im Edurant- und im Efavirenz-Arm.

Tabelle 4: Ausgangs-Krankheitsmerkmale der antiretroviral nicht vorbehandelten, mit HIV‑1-infizierten, erwachsenen Patienten aus den ECHO- und THRIVE-Studien (gepoolte Analyse)

BR = Basisregime

Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse nach 48 und 96 Wochen für Patienten, die mit Edurant und Patienten, die mit Efavirenz behandelt wurden, aus den gepoolten Daten der ECHO- und THRIVE-Studien. In Woche 96 war die Ansprechrate (bestätigte, nicht nachweisbare Viruslast von <50 HIV‑1-RNA-Kopien/ml) zwischen dem Edurant-Arm und dem Efavirenz-Arm vergleichbar. In Woche 96 war das Auftreten von virologischem Versagen im Edurant-Arm höher als im Efavirenz-Arm; jedoch traten die meisten Fälle von virologischem Versagen während der ersten 48 Wochen der Behandlung auf. In Woche 96 war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im Efavirenz-Arm höher als im Edurant-Arm. Die meisten Abbrüche traten während der ersten 48 Wochen der Behandlung auf.

Tabelle 5: Virologisches Ansprechen in den ECHO- und THRIVE-Studien bei Erwachsenen
(gepoolte Daten aus den 48‑Wochen‑ (primär) und 96‑Wochen-Analysen; ITT‑TLOVR*)

N = Anzahl der Patienten pro Behandlungsgruppe; k.A. = keine Angabe

* Intention-To-Treat, Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens.

^± basierend auf einer normalen Näherung.

^§ Patienten mit virologischem Ansprechen (zwei aufeinanderfolgende Viruslastmessungen von <50 Kopien/ml) das bis einschliesslich Woche 48/96 anhielt.

^# Vorhergesagte Differenz der Ansprechraten (95% KI) für die Woche‑48-Analyse: 1,6% (‑2,2%; 5,3%) und für die Woche‑96-Analyse: ‑0,4% (‑4,6%; 3,8%); beide p‑Werte <0,0001 (Nichtunterlegenheit in einem Bereich von 12%) aus einem logistischen Regressionsmodell, einschliesslich Stratifizierungsfaktoren und Studie.

^† Virologisches Versagen in gepoolter Wirksamkeitsanalyse: Schliesst Patienten ein, die Rebounder waren (bestätigte Viruslast ≥50 Kopien/ml nachdem sie Responder waren) oder die nie supprimiert waren (keine bestätigte Viruslast <50 Kopien/ml, entweder andauernd oder die aufgrund mangelnder oder verloren gegangener Wirksamkeit abgebrochen haben).

^¶ z.B. für das Follow‑up nicht auffindbar, mangelnde Therapietreue, Widerruf der Einwilligung.

In Woche 96 betrug die mittlere Veränderung der CD4+‑Zellzahl im Vergleich zum Studienbeginn in der gepoolten Analyse der ECHO- und THRIVE-Studien +228 × 10⁶ Zellen/l im Edurant-Arm und +219 × 10⁶ Zellen/l im Efavirenz-Arm [geschätzte Behandlungsdifferenz (95% KI): 11,3 (‑6,8; 29,4)].

Die gepoolte Resistenzanalyse der Woche 96 inklusive der Resistenzergebnisse für Patienten mit einem durch das Protokoll definierten virologischen Versagen und die gepaarten Genotypen (Ausgangswert und Versagen) sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Resistenzergebnisse nach verwendetem NRTI-Basisregime
(gepoolten Daten der ECHO- und THRIVE-Studien in der Woche‑96-Resistenzanalyse)

* Die Anzahl der Patienten mit einem virologischen Versagen und die gepaarten Genotypen (Ausgangswert und Versagen) betrug 71, 11 und 4 für Edurant und 30, 10 und 2 für Efavirenz bzw. die Tenofovir/Emtricitabin-, Zidovudin/Lamivudin- und Abacavir/Lamivudin-Regimes.

^# Resistenz war definiert als die Entstehung jeglicher resistenzassoziierter Mutation beim Versagen.

Bei den Patienten, bei denen die Therapie mit Edurant versagt hat und die eine Resistenz gegen Edurant entwickelt haben, wurde gewöhnlich eine Kreuzresistenz gegen andere NNRTIs (Etravirin, Efavirenz, Nevirapin) beobachtet.

Die Studie TMC278-C204 war eine randomisierte, aktiv kontrollierte Phase‑IIb-Studie mit HIV‑1-infizierten, nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten. Die Studie bestand aus 2 Teilen: einem ersten partiell verblindeten Dosisfindungsteil (Edurant-Dosen verblindet) über 96 Wochen, gefolgt von einem offenen Langzeitteil. Nachdem die Dosis für die Phase‑III-Studien festgelegt worden war, wurden im offenen Teil der Studie alle Patienten, die ursprünglich zu einer der drei Dosierungen von Edurant randomisiert wurden, zusätzlich zu einem BR mit 25 mg Edurant einmal täglich behandelt. Die Patienten im Kontrollarm erhielten in beiden Teilen der Studie zusätzlich zum BR 600 mg Efavirenz einmal täglich. Das BR bestand aus 2 vom Prüfarzt ausgewählten N(t)RTIs: Zidovudin plus Lamivudin oder Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin.

In die Studie TMC278-C204 wurden 368 HIV‑1-infizierte, nicht vorbehandelte erwachsene Patienten aufgenommen, die eine HIV‑1-RNA von ≥5000 -Kopien/ml im Plasma aufwiesen, zuvor ≤2 Wochen lang mit einem N(t)RTI oder einem Protease-Inhibitor behandelt worden waren, vorher keine NNRTIs angewendet hatten und auf eine Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTI und das Fehlen spezifischer NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen gescreent waren.

Nach 96 Wochen betrug der Anteil der Patienten mit <50 HIV‑1-RNA-Kopien/ml, die 25 mg Edurant erhielten (N=93) 76% im Vergleich zu 71% der Patienten (N=89), die Efavirenz erhielten. Bei den Patienten, die 25 mg Edurant erhielten, stieg die CD4+-Zellzahl vom Ausgangswert aus im Mittel um 146 × 10⁶ Zellen/l und bei den Patienten, die Efavirenz erhielten, um 160 × 10⁶ Zellen/l.

74% der Patienten, die Edurant erhielten und die nach 96 Wochen auf die Behandlung angesprochen hatten, hatten auch nach 240 Wochen noch eine nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV‑1-RNA-Kopien/ml) im Vergleich zu 81% der Patienten, die Efavirenz erhielten. In den Analysen der Woche 240 wurden keine Sicherheitsbedenken identifiziert.

Therapienaive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten (12 bis unter 18 Jahre)

Die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von einmal täglich 25 mg Edurant in Kombination mit einem vom Prüfarzt ausgewählten BR mit zwei NRTIs wurden in der Studie TMC278-C213 untersucht, einer einarmigen, offenen Phase-2-Studie bei antiretroviral therapienaiven HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 32 kg. Analysiert wurden 36 Patienten, die eine mindestens 48-wöchige Behandlung erhalten oder die Behandlung vorher abgebrochen hatten.

Die 36 Patienten hatten ein medianes Alter von 14,5 Jahren (Bereich: 12 bis 17 Jahre). Von diesen waren 55,6% weiblich, 88,9% waren schwarz und 11,1% waren asiatisch. Die mediane Baseline-Last an HIV-1-RNA im Plasma betrug 4,8 Log₁₀ Kopien/ml und die mediane Baseline-Zahl der CD4-positiven Zellen betrug 414× 10⁶ Zellen/l (Bereich: 25 bis 983× 10⁶ Zellen/l).

Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 (TLOVR) betrug 72,2% (26/36). Der Anteil der Responder war unter den Patienten mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 Kopien/ml (78,6%, 22/28) höher als bei solchen mit einer Baseline-Viruslast >100'000 Kopien/ml (50,0%, 4/8). Der Anteil solcher mit virologischem Versagen betrug 22,2% (8/36). Der Anteil solcher mit virologischem Versagen war unter den Patienten mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 Kopien/ml (17,9%, 5/28) niedriger als bei solchen mit einer Baseline-Viruslast >100'000 Kopien/ml (37,5%, 3/8). Ein Patient beendete die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses, und 1 Patient beendete die Behandlung aus anderen Gründen als wegen eines unerwünschten Ereignisses oder virologischen Versagens. In Woche 48 betrug der mittlere Anstieg der Anzahl der CD4-positiven T-Zellen gegenüber Baseline 201,2× 10⁶ Zellen/l.

Virologisches Versagen mit Auftreten von NRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen trat bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml häufiger auf als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (50,0% vs. 25,0%).Der Anteil der pädiatrischen Patienten (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) mit virologischem Versagen und Auftreten einer Resistenz gegenüber der Klasse der NNRTI war zwischen den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml und den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml vergleichbar (jeweils 50,0%).

Der Anteil der Jugendlichen mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, die in Woche 48 ein virologisches Ansprechen erreichten (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml, TLOVR), war niedriger als bei Erwachsenen (RPV-Gruppe) mit einer Baseline-Viruslast derselben Kategorie (22/28 [78,6%] Patienten {KI: 63,4;93,8} gegenüber 332/368 [90,2%] Patienten {KI: 87,2;93,3}).

Der Anteil der Patienten mit virologischem Versagen und Entwicklung von Resistenz war zwischen den Jugendlichen und den Erwachsenen bei der Analyse in Woche 48 vergleichbar. Von den Patienten mit virologischem Versagen und einer Baseline-Viruslast ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml hatten 3/8 (37,5%) Jugendliche und 6/16 (37,5%) Erwachsene am letzten Zeitpunkt, an dem Genotyp-Daten verfügbar waren, neue Rilpivirin-assoziierte RAM entwickelt. Darüber hinaus wurden bei 4/8 (50,0%) Jugendlichen und bei 6/16 (37,5%) Erwachsenen neue NNRTI-assoziierte RAM und bei 2/8 (25,0%) Jugendlichen und 7/16 (43,8%) Erwachsenen neue NRTI-assoziierte RAM festgestellt.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rilpivirin wurden bei gesunden Erwachsenen und antiretroviral therapienaiven HIV-1 infizierten erwachsenen Patienten untersucht. Die Exposition von Rilpivirin war bei HIV-1 infizierten Patienten ab 12 Jahren im Vergleich zu den gesunden Probanden allgemein geringer.

Absorption

In der Regel wird innerhalb von 4-5 Stunden nach oraler Gabe die maximale Plasmakonzentration von Rilpivirin erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Edurant ist nicht bekannt.

Einfluss von Nahrung auf die Absorption

Bei Einnahme von Edurant im Nüchternzustand war die Verfügbarkeit von Rilpivirin im Vergleich zur Einnahme mit einer Mahlzeit mit normalem Kaloriengehalt (533 kcal) oder einer fetthaltigen, kalorienreichen Mahlzeit (928 kcal) etwa 40% niedriger.

Wenn Edurant nur mit einem proteinreichen Nahrungsergänzungsgetränk eingenommen wurde, war die Exposition im Vergleich zur Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit um 50% geringer.

Distribution

Rilpivirin bindet in vitro zu etwa 99,7% an Plasmaproteine, vorrangig an Albumin. Die Verteilung von Rilpivirin in andere Kompartimente ausserhalb des Plasmas (z.B. in der Cerebrospinalflüssigkeit, Genitalsekreten) wurde beim Menschen nicht untersucht.

Metabolismus

In vitro-Experimente lassen darauf schliessen, dass Rilpivirin vorrangig einem durch Cytochrom P450 (CYP) 3A-System vermittelten oxidativen Metabolismus unterliegt.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Rilpivirin beträgt etwa 45 Stunden. Nach Einmalgabe von ¹⁴C-Rilpivirin konnten im Durchschnitt 85% Radioaktivität in den Exkrementen und 6,1% im Urin nachgewiesen werden. In den Exkrementen betrug der Anteil unveränderten Rilpivirins im Durchschnitt 25% der verabreichten Dosis. Im Urin konnten nur Spuren unveränderten Rilpivirins (<1% der Dosis) nachgewiesen werden.

Pharmakokinetik bei Kinder und Jugendliche (17 Jahre und jünger)

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei antiretroviral therapienaiven HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren unter Behandlung mit einmal täglich 25 mg Edurant war vergleichbar mit der bei therapienaiven HIV-1-infizierten Erwachsenen unter Behandlung mit einmal täglich 25 mg Edurant.

Ähnlich wie bei Erwachsenen wurde auch bei den pädiatrischen Patienten in Studie C213 kein Einfluss des Körpergewichts (33 bis 93 kg) auf die Pharmakokinetik von Rilpivirin festgestellt.

Aufgrund der unzureichenden Datenlage (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») können keine Dosisempfehlungen für pädiatrische Patienten unter 12 Jahren oder mit weniger als 32 kg Körpergewicht gegeben werden.

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetische Analyse bei HIV-infizierten Patienten zeigte, dass sich die Pharmakokinetik von Rilpivirin innerhalb der untersuchten Altersgruppe (18 bis 78 Jahre) nicht verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Edurant erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Geschlecht

Es konnten keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rilpivirin zwischen Männern und Frauen beobachtet werden.

Ethnische Zugehörigkeit

Die populationspharmakokinetische Analyse von Rilpivirin bei HIV-infizierten Patienten liess darauf schliessen, dass die ethnische Zugehörigkeit keine relevanten Auswirkungen auf die Exposition von Rilpivirin hatte.

Eingeschränkte Leberfunktion

Rilpivirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie, in der 8 Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score A) mit 8 Kontrollen, und 8 Patienten mit einer moderaten Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score B) mit 8 Kontrollen verglichen wurden, war die Exposition von Rilpivirin nach Mehrfachdosen bei den Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion um 47% erhöht und bei den Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion um 5% erhöht. Bei Patienten mit einer leichten oder moderaten Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Edurant wurde nicht an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score C) untersucht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Virus Koinfektion

Die populationspharmakokinetische Analyse von Rilpivirin liess darauf schliessen, dass eine Hepatitis B- und/oder C-Virus Koinfektion keine relevanten Auswirkungen auf die Exposition von Rilpivirin hatte.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Die Ausscheidung von Rilpivirin über die Niere ist vernachlässigbar. Daher ist zu erwarten, dass der Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Rilpivirin-Ausscheidung minimal ist. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Edurant darf bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden, da die Plasmakonzentrationen aufgrund veränderter Absorption, Distribution und/oder Metabolisierung des Arzneimittels infolge der Nierenfunktionsstörung erhöht sein können. Da Rilpivirin hauptsächlich an Plasmaproteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant herausgefiltert wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Schwangerschaft und Postpartum

Die Gesamt-Rilpivirinexposition nach Einnahme von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft (gleichermassen im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon) niedriger als postpartal (siehe Tabelle 7).

Bei Frauen, die 25 mg Rilpivirin einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimenon erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf C_max, AUC_24h und C_min von Rilpivirin gesamt um 21%, 29% und 35% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf C_max, AUC24_h und C_min von Rilpivirin gesamt um 20%, 31% und 42% niedriger als postpartal.

Tabelle 7: Pharmakokinetische Ergebnisse für Gesamt-Rilpivirin nach Verabreichung von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

Präklinische Daten

Allgemeine Studien zur Toxizität

Tierexperimentelle Studien zur Toxizität von Rilpivirin wurden an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Cynomolgusaffen durchgeführt. Zielorgane und -systeme der Toxizität waren die Nebennierenrinde und die damit zusammenhängende Steroidbiosynthese (Maus, Ratte, Hund, Cynomolgusaffen), die Fortpflanzungsorgane (weibliche Maus, männlicher und weiblicher Hund), die Leber (Maus, Ratte, Hund), die Schilddrüse und die Hirnanhangdrüse (Ratte), die Niere (Maus, Hund), das blutbildende System (Maus, Ratte, Hund) und das Gerinnungssystem (Ratte).

Reproduktionstoxizitätsstudien

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie zeigten sich keine Auswirkungen auf Paarung oder Fruchtbarkeit bei einer Rilpivirin-Verabreichung von bis zu 400 mg/kg/Tag, einer Rilpivirin-Dosis, bei der maternale Toxizität festgestellt wurde. Diese Dosis entspricht einer Exposition, die etwa 40 Mal höher ist, als die beim Menschen erzielte Exposition mit der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich. Tierexperimentelle Studien zeigten keine relevante embryonale oder fötale Toxizität oder Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion. Bei der Anwendung von Rilpivirin an Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenizität festgestellt. Die Exposition bei den embryofötalen NOAELS (No Observed Adverse Effects Levels) war bei Ratten 15 Mal und bei Kaninchen 70 Mal höher als die Exposition bei einer empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich beim Menschen. Im Rahmen einer prä- und postnatalen Entwicklungsbeurteilung bei Ratten zeigte sich, dass Rilpivirin keine Auswirkung auf die Entwicklung der Nachkommen während der Säugezeit oder nach dem Absetzen hatte, wenn die Muttertiere eine Dosis von bis zu 400 mg/kg/Tag erhielten.

Karzinogenität und Mutagenität

Rilpivirin wurde bis zu 104 Wochen bei Mäusen und Ratten auf potenzielle Karzinogenität bei oraler Gabe über eine Sonde untersucht. Den Mäusen wurden tägliche Dosen von 20, 60 und 160 mg/kg/Tag und den Ratten von 40, 200, 500 und 1500 mg/kg/Tag verabreicht. Ein Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen war sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten zu beobachten. Ein Anstieg der Inzidenz von Follikelzelladenomen und/oder -karzinomen der Schilddrüse war bei Ratten zu beobachten. Die Gabe von Rilpivirin verursachte keinen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz einer anderen benignen oder malignen neoplastischen Veränderung bei Mäusen oder Ratten. Die bei Mäusen und Ratten beobachteten hepatozellulären Ergebnisse werden als nagerspezifisch, mit der Leberenzyminduktion assoziiert angesehen. Da beim Menschen kein ähnlicher Mechanismus vorliegt, sind diese Tumoren in der Anwendung beim Menschen nicht relevant. Die follikelzellulären Ergebnisse werden als rattenspezifisch, assoziiert mit einer erhöhten Thyroxin-Clearance und daher in der Anwendung beim Menschen als nicht relevant angesehen. Bei den niedrigsten getesteten Dosen in den Karzinogenitätsstudien waren die systemischen Expositionen von Rilpivirin (auf Grundlage der AUC) 21-fach (Mäuse) und 3-fach (Ratten) relativ zur beim Menschen beobachteten Exposition mit der empfohlenen Dosis (25 mg einmal täglich) erhöht.

Rilpivirin wurde in vitro im Reverse-Mutations-Test (Ames), in vitro im Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und in vitro im Maus-Lymphoma-Test auf Klastogenität, die mit und ohne Vorhandensein eines Stoffwechselaktivierungssystems durchgeführt wurden, negativ getestet. Rilpivirin induzierte in vivo im Mikrokerntest bei Mäusen keine Chromosomenschädigung.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Zwischen 15 und 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

61548 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

April 2019.

Composition

Principe actif: Rilpivirinum ut Rilpivirinum hydrochloridum.

Excipients: Lactosum, Carmellosum natricum conexum (produit à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifié), Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé (blanc à crème, rond, biconvexe, de 6,4 mm de diamètre, gravé «TMC» sur une face et «25» sur l'autre face) contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes

Edurant, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH-1 (virus de l'immunodéficience humaine de type 1) chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral et ayant une charge virale ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1.

Patients pédiatriques (de 12 ans à moins de 18 ans)

Edurant, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, ne doit être utilisé dans le traitement de l'infection par le VIH-1 (virus de l'immunodéficience humaine de type 1) chez des patients pédiatriques de 12 ans à moins de 18 ans, naïfs de traitement antirétroviral et ayant une charge virale à l'inclusion ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1, que lorsque d'autres traitements alternatifs ne sont pas envisageables en raison de mutations associées à des résistances, d'allergies connues ou d'intolérances présumées (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance génotypique sont conçus pour guider l'utilisation d'Edurant chez les adultes et les patients pédiatriques de 12 ans à moins de 18 ans (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections par le VIH.

Posologie

Edurant doit toujours être administré en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Adultes, patients pédiatriques (de 12 ans à moins de 18 ans)

La posologie recommandée d'Edurant chez les adultes est d'un comprimé pelliculé à 25 mg une fois par jour.

La posologie recommandée d'Edurant chez les patients pédiatriques dès 12 ans et ayant un poids corporel d'au moins 32 kg est d'un comprimé pelliculé à 25 mg une fois par jour.

Edurant doit être pris avec un repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Ajustement posologique

Chez les patients traités simultanément par la rifabutine, la dose d'Edurant doit être augmentée à 50 mg (deux comprimés à 25 mg) une fois par jour et doit être prise avec un repas. Lorsque l'administration simultanée de rifabutine est arrêtée, la dose d'Edurant doit être réduite à 25 mg une fois par jour et doit être prise avec un repas (voir rubrique «Interactions»).

Oubli d'une dose

Si le patient oublie une dose d'Edurant dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, il doit prendre dès que possible Edurant avec un repas, puis poursuivre le schéma posologique normal. Si le patient constate l'oubli d'une dose d'Edurant plus de 12 heures après l'heure habituelle de la prise, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel.

Si le patient vomit dans les 4 heures suivant la prise d'Edurant, il doit prendre un autre comprimé d'Edurant avec un repas. Si le patient vomit plus de 4 heures après la prise d'Edurant, il n'a pas besoin de prendre un autre comprimé avant la prochaine dose prévue.

Groupes de patients particuliers

Patients âgés

Les informations concernant l'utilisation d'Edurant chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées. Aucune adaptation posologique d'Edurant n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Edurant doit être utilisé avec précaution dans cette population.

Enfants (moins de 12 ans) et adolescents de moins de 32 kg

La sécurité et l'efficacité d'Edurant chez les enfants âgés de moins de 12 ans et les adolescents de moins de 32 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Insuffisance hépatique

Les informations concernant l'utilisation d'Edurant chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (Child‑Pugh classe A ou B) sont limitées. Aucune adaptation posologique d'Edurant n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Edurant doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Edurant n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child‑Pugh classe C). Par conséquent, Edurant n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale

Edurant a été principalement étudié chez les patients ayant une fonction rénale normale. Aucune adaptation posologique d'Edurant n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale, Edurant doit être utilisé avec précaution. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale, l'association d'Edurant avec un inhibiteur puissant du CYP3A (par exemple, inhibiteur de la protéase du VIH boosté par le ritonavir) ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Le traitement par Edurant a entraîné une augmentation faible et précoce des taux sériques moyens de créatinine, qui sont restés stables au cours du temps. Cette augmentation n'a pas été considérée comme cliniquement significative (voir rubrique «Effets indésirables»).

Mode d'administration

Edurant doit être pris une fois par jour avec un repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Il est recommandé d'avaler en entier le comprimé pelliculé d'Edurant avec de l'eau, sans le mâcher ni l'écraser.

Contre-indications

Hypersensibilité à la rilpivirine ou à l'un des excipients.

Edurant ne doit pas être administré avec les médicaments suivants, car une diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine peut survenir par induction des enzymes du CYP3A ou augmentation du pH gastrique, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique d'Edurant (voir rubrique «Interactions»):

• les anticonvulsivants carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne
• les antimycobactériens rifampicine, rifapentine
• les inhibiteurs de la pompe à protons tels qu'oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole
• le glucocorticoïde systémique dexaméthasone (dose supérieure à une dose unique)
• le millepertuis (Hypericum perforatum)

Mises en garde et précautions

Les patients doivent être informés que le traitement antirétroviral actuel ne permet pas une guérison du VIH et qu'il n'est pas prouvé qu'il permette d'empêcher une transmission du VIH à d'autres personnes par le sang ou les contacts sexuels. C'est pourquoi les précautions adaptées pour éviter une transmission du VIH doivent être maintenues.

Enfants et adolescents (de 12 ans à moins de 18 ans)

Dans l'étude clinique réalisée chez les enfants et les adolescents (de 12 ans à moins de 18 ans), la proportion de patients ayant obtenu une réponse virologique (<50 copies/ml d'ARN du VIH-1, TLOVR) au cours de la semaine 48 était inférieure à celle obtenue dans des études comparables chez les adultes (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Cela devrait être pris en considération lors du choix d'un régime antirétroviral. Seuls les adolescents jugés susceptibles d'avoir une bonne observance du traitement antirétroviral doivent être traités par la rilpivirine, étant donné qu'une observance suboptimale peut entraîner le développement de résistances et restreindre les options thérapeutiques futures. Le développement de résistances a fréquemment été observé dans les études cliniques avec la rilpivirine.

Échec virologique et développement de résistances

Edurant n'a pas été évalué chez les patients présentant des antécédents d'échec virologique à un autre traitement antirétroviral. La liste des mutations associées à une résistance à la rilpivirine mentionnée sous «Propriétés/Effets» doit guider l'utilisation d'Edurant uniquement chez des patients naïfs de traitement.

Dans l'analyse compilée de l'efficacité des études de phase III chez les adultes sur une durée de 96 semaines, le risque d'échec virologique a été plus élevé chez les patients traités par Edurant ayant une charge virale à l'inclusion >100'000 copies/ml d'ARN du VIH‑1 (18,2% sous Edurant versus 7,9% sous éfavirenz) que chez les patients ayant une charge virale à l'inclusion ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH‑1 (5,7% sous Edurant versus 3,6% sous éfavirenz). Le risque d'échec virologique observé chez les patients du bras Edurant a été plus élevé durant les 48 premières semaines de ces essais (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Les patients ayant une charge virale à l'inclusion >100'000 copies/ml d'ARN du VIH‑1 chez lesquels un échec virologique est survenu, ont présenté un taux plus élevé de résistances à la classe des INNTI survenues au cours du traitement. Quelle que soit la charge virale à l'inclusion, les patients ayant présenté un échec virologique sous Edurant ont développé plus fréquemment une résistance associée aux INTI que les patients ayant présenté un échec virologique sous éfavirenz (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

L'analyse d'une étude ouverte de phase 2 réalisée à la semaine 48 chez des patients pédiatriques âgés de 12 ans à moins de 18 ans a montré que l'échec virologique était plus fréquent chez les patients ayant une charge virale à l'inclusion >100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 que chez les patients ayant une charge virale à l'inclusion ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (37,5% vs 17,9%). L'échec virologique avec des mutations associées à une résistance aux INTI était plus fréquent chez les patients ayant une charge virale à l'inclusion >100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 que chez les patients ayant une charge virale à l'inclusion ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (50,0% vs 25,0%). La proportion de patients présentant un échec virologique et la survenue d'une résistance à la classe des INNTI était similaire entre les patients ayant une charge virale à l'inclusion >100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 et les patients ayant une charge virale à l'inclusion ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (50,0% pour chaque catégorie).

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les résultats du test de résistance doivent guider l'utilisation d'Edurant (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Système cardiovasculaire

À des doses supra-thérapeutiques (75 et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (voir rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»). Edurant doit être utilisé avec prudence en association avec des médicaments connus pour présenter un risque de torsades de pointes ou chez les patients atteints de maladies s'accompagnant d'un risque de torsades de pointes.

Interactions avec d'autres médicaments

La prudence est recommandée lors de la prescription d'Edurant avec des médicaments susceptibles de diminuer la quantité de rilpivirine absorbée.

Les informations à ce sujet sont détaillées dans la rubrique «Interactions».

Réactions cutanées et d'hypersensibilité

Au cours de la surveillance post-commercialisation, des réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères ont été rapportées lors du traitement par la rilpivirine, comme par exemple des cas de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Certaines réactions cutanées ont été associées à des symptômes constitutionnels tels que la fièvre, d'autres à un dysfonctionnement des organes, y compris des valeurs hépatiques sériques élevées. Dans les études cliniques de phase 3, des exanthèmes de grade 2 au moins liés au traitement ont été rapportés chez 3% des sujets recevant Edurant. Des exanthèmes de grade 4 n'ont pas été décrits. Dans l'ensemble, la plupart des exanthèmes étaient de grade 1 ou 2 et sont survenus dans les quatre à six premières semaines de traitement. Edurant doit être arrêté immédiatement si des signes ou des symptômes de réactions cutanées ou d'hypersensibilité sévères se manifestent, notamment des exanthèmes sévères ou des exanthèmes accompagnés de fièvre, de vésicules, d'atteinte des muqueuses, de conjonctivite, d'œdème facial, d'angio-œdème, d'hépatite ou d'éosinophilie. L'état clinique et les valeurs de laboratoire doivent être surveillés et un traitement approprié doit être initié.

Redistribution des graisses

Chez les patients recevant un traitement antirétroviral, une redistribution/accumulation de graisses corporelles, y compris une augmentation des graisses au milieu du corps (obésité tronculaire) ainsi que dans la région du cou (bosse de bison), une perte de graisses au niveau des extrémités et du visage, une hypertrophie mammaire et un aspect cushingoïde, ont été observées. Les mécanismes et les conséquences à long terme de ces manifestations sont actuellement inconnus. Un lien de causalité n'est pas démontré (voir rubrique «Effets indésirables»).

Syndrome de restauration immunitaire

Des cas de syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral combiné, dont Edurant. Lorsque pendant la phase initiale du traitement, le système immunitaire du patient répond au traitement antirétroviral combiné, une réaction de type inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (p.ex. complexe Mycobacterium avium, cytomégalovirus, pneumonie et tuberculose à Pneumocystis-jiroveci) peut survenir et nécessiter des investigations et un traitement supplémentaires. Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow et hépatite auto-immune) survenues dans le cadre d'un syndrome de restauration immunitaire ont également été rapportés; néanmoins, le moment de leur survenue est très variable et ces événements peuvent apparaître de nombreux mois après le début du traitement (voir rubrique «Effets indésirables»).

Interactions

Médicaments modifiant l'absorption de la rilpivirine

La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP)3A. Par conséquent, les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'administration simultanée d'Edurant et de médicaments inducteurs du CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine et donc réduire éventuellement l'effet thérapeutique d'Edurant. L'administration simultanée d'Edurant et de médicaments inhibiteurs du CYP3A peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine.

L'administration simultanée d'Edurant et de médicaments augmentant le pH gastrique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine et donc réduire éventuellement l'effet thérapeutique d'Edurant.

Médicaments dont l'effet est modifié par l'utilisation de la rilpivirine

Il est peu probable qu'Edurant administré à une dose de 25 mg par jour ait des effets cliniquement significatifs sur l'exposition aux médicaments métabolisés par les enzymes du CYP.

Les interactions connues et théoriques avec des médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux sélectionnés figurent dans les tableaux 1 et 2.

Tableau d'interactions

Les interactions entre la rilpivirine et des médicaments administrés simultanément sont présentées dans le tableau 1 (une augmentation est indiquée par le symbole «↑», une diminution par «↓», une absence de changement par «↔», «n.a.» signifie non applicable, «q.d.» une fois par jour et «b.i.d.» deux fois par jour).

Tableau 1: Interactions médicamenteuses – Administration simultanée de rilpivirine et d'autres médicaments antirétroviraux et antiviraux

* L'interaction entre Edurant et ce médicament a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique.

^† Non étudié; l'évaluation repose sur une extrapolation et doit être interprétée avec prudence.

^# Cette étude d'interactions a été réalisée avec une dose supérieure à celle recommandée pour Edurant (150 mg par jour), afin de mesurer l'effet maximal sur le médicament administré simultanément.

La dose recommandée d'Edurant se rapporte à une posologie de 25 mg par jour.

Tableau 2: Interactions médicamenteuses – Administration simultanée de rilpivirine et de médicaments non antirétroviraux

* L'interaction entre Edurant et le médicament a été évaluée au cours d'une étude clinique.

^† Non étudié; l'évaluation repose sur une extrapolation et doit être interprétée avec prudence.

^#, ^§ Cette étude d'interactions a été réalisée avec une dose supérieure à celle recommandée pour Edurant (# 150 mg par jour; § 75 mg par jour) afin de mesurer l'effet maximal sur le médicament administré simultanément. La dose recommandée d'Edurant est de 25 mg par jour.

^& Cette étude d'interactions a été réalisée avec une dose supérieure à celle recommandée pour Edurant.

^¶ Cette étude d'interactions a été réalisée avec une dose unique d'Edurant; dans toutes les autres études, Edurant a été dosé à l'état d'équilibre.

Médicaments allongeant l'intervalle QT

Les informations disponibles sur le risque d'interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les médicaments qui entraînent un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme sont limitées. Dans une étude menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg q.d. et 300 mg q.d.) ont entraîné un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (voir rubrique «Propriétés/Effets»). La prudence est recommandée lors de l'association d'Edurant avec un médicament connu pour favoriser des torsades de pointes.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Aucune étude clinique ou pharmacocinétique bien contrôlée sur l'utilisation d'Edurant chez la femme enceinte n'étant disponible, il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser des contraceptifs appropriés lors de la prise d'Edurant.

Contraception chez l'homme et la femme

Selon une étude ayant évalué les effets d'Edurant sur des contraceptifs oraux administrés simultanément, il est peu probable qu'Edurant diminue l'efficacité des contraceptifs oraux. Edurant et les contraceptifs à base d'œstrogènes et/ou de progestérone peuvent être utilisés simultanément sans ajustement posologique (voir rubrique «Interactions»).

Grossesse

Il n'existe pas d'études cliniques ou pharmacocinétiques bien contrôlées sur l'utilisation d'Edurant chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont pas révélé de toxicité embryonnaire ou fœtale importante ni d'effets sur la fonction de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Aucune tératogénicité n'a été constatée lors de l'utilisation de la rilpivirine chez le rat et le lapin. L'exposition au NOAEL (No Observed Adverse Effects Levels) embryo-fœtal chez le rat et le lapin a été respectivement 15 et 70 fois supérieure à celle observée chez l'être humain à la dose recommandée de 25 mg par jour (voir rubrique «Données précliniques»).

Edurant ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice éventuel l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

On dispose de données limitées chez 19 femmes enceintes ayant utilisé la rilpivirine (25 mg une fois par jour) en association avec d'autres principes actifs antirétroviraux, au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse ainsi que durant le post-partum. Les données pharmacocinétiques disponibles chez 15 femmes ont montré une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Au cours de la grossesse, 10 des 12 femmes ayant achevé l'étude présentaient une suppression de la charge virale à la fin de l'étude; chez les 2 autres femmes, une augmentation de la charge virale n'a été constatée que durant le post-partum et chez l'une d'entre elles, des doutes subsistent quant à l'adhésion thérapeutique. Le faible nombre de cas n'autorise aucune conclusion concernant l'efficacité. Deux études cliniques publiées (IMPAACT P1026, PANNA), menées chez au total 48 femmes enceintes (dont 46 avec des données pharmacocinétiques), ont montré des résultats similaires concernant la pharmacocinétique et l'efficacité.

Compte tenu

• de la faible exposition à la rilpivirine au cours de la grossesse (voir «Pharmacocinétique») et
• du manque d'expérience avec des doses élevées d'Edurant chez la femme enceinte, ainsi que
• de l'expérience très limitée en termes d'utilisation d'Edurant au cours de la grossesse en général (voir ci-dessus),

le passage à un autre traitement anti-VIH doit être envisagé chez les patientes débutant une grossesse pendant le traitement par Edurant.

Allaitement

On ignore si la rilpivirine passe dans le lait maternel chez l'être humain. En raison du risque de transmission du VIH et des éventuels effets indésirables chez le nourrisson allaité, les mères recevant Edurant doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter.

Fécondité

Il n'existe pas de données concernant les effets de la rilpivirine sur la fécondité chez l'être humain. Une étude réalisée chez le rat n'a révélé aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité lors de l'administration d'une dose de rilpivirine allant jusqu'à 400 mg/kg/jour, dose à laquelle une toxicité maternelle a été constatée (voir rubrique «Données précliniques»). Cette dose est associée à une exposition environ 40 fois supérieure à l'exposition observée chez l'être humain à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Edurant n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Effets indésirables dans les études cliniques chez les patients adultes

L'évaluation de la sécurité d'emploi est basée sur les données compilées à 96 semaines de 1368 patients ayant participé aux études contrôlées de phase III, TMC278‑C209 (ECHO) et TMC278‑C215 (THRIVE), menées chez des patients adultes infectés par le VIH‑1 naïfs de traitements antirétroviraux, dont 686 ont reçu Edurant (25 mg une fois par jour) (voir rubrique «Propriétés/Effets»). La durée médiane d'exposition était respectivement de 104,3 semaines pour le groupe de patients ayant reçu Edurant et de 104,1 semaines pour le groupe de patients ayant reçu l'éfavirenz. La majorité des effets indésirables sont survenus durant les 48 premières semaines de traitement.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes traités par Edurant sont récapitulés dans le tableau 3. Les anomalies biologiques particulières (grade 3 ou grade 4) liées au traitement et considérées comme des effets indésirables, sont incluses dans la note en bas du tableau 3. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10) et occasionnel (≥1/1000 et <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

Tableau 3: Effets indésirables rapportés chez des patients adultes infectés par le VIH‑1 naïfs de traitements antirétroviraux et traités par Edurant
(données compilées de l'analyse à 96 semaines des études de phase III ECHO et THRIVE) N=686

TO = traitement optimisé

N = nombre de patients

* Au cours de l'analyse à 96 semaines des essais contrôlés de phase III ECHO et THRIVE, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥2%) d'intensité modérée ou plus étaient: dépression (4,1%), céphalées (3,5%), insomnie (3,5%), éruption cutanée (2,3%) et douleurs abdominales (2,0%).

^# D'après les données compilées à 96 semaines des études ECHO et THRIVE, des anomalies biologiques sélectionnées (grade 3 ou grade 4) liées au traitement, considérées comme des EI et rapportées chez les patients traités par Edurant ont été les suivantes: augmentation de l'amylase pancréatique (3,8%), augmentation des ASAT (2,3%), augmentation des ALAT (1,6%), augmentation du LDL-cholestérol (à jeun, 1,5%), diminution de la numération des globules blancs (1,2%), augmentation de la lipase (0,9%), augmentation de la bilirubine (0,7%), augmentation des triglycérides (à jeun, 0,6%), diminution de l'hémoglobine (0,1%), diminution de la numération plaquettaire (0,1%) et augmentation du cholestérol total (à jeun, 0,1%).

Aucun effet indésirable nouveau n'a été identifié chez les patients adultes ayant participé aux études de phase III ECHO et THRIVE entre les semaines 48 et 96, ni chez ceux ayant participé à l'étude de phase IIb TMC278‑C204 après 240 semaines.

Anomalies biologiques

L'analyse à 96 semaines des études de phase III ECHO et THRIVE a montré que, dans le bras de traitement par Edurant, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales du cholestérol total (à jeun) a été de 5 mg/dl, celle du HDL‑cholestérol (à jeun) de 4 mg/dl, celle du LDL‑cholestérol (à jeun) de 1 mg/dl et celle des triglycérides (à jeun) de ‑7 mg/dl.

Dans les études compilées de phase III ECHO et THRIVE, le taux de créatinine sérique a augmenté de façon minime au cours des 96 semaines de traitement par Edurant. Cette augmentation est survenue en majorité durant les quatre premières semaines de traitement, avec, au total, une variation moyenne de 0,1 mg/dl (valeurs extrêmes: ‑0,3 mg/dl à 0,6 mg/dl). Chez les sujets ayant débuté les études avec une insuffisance rénale légère ou modérée, l'augmentation de la créatinine sérique observée était similaire à celle observée chez les sujets avec une fonction rénale normale. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, car elles ne reflètent pas un changement du taux de filtration glomérulaire et car aucun sujet n'a interrompu son traitement en raison d'augmentations de la créatinine sérique. Les augmentations de la créatinine étaient comparables quels que soient les IN(t)TI du traitement optimisé.

À la semaine 96, les études compilées de phase III ECHO et THRIVE ont montré une variation globale moyenne du taux de cortisol basal par rapport à sa valeur initiale sous la forme d'une diminution de 19,1 nmol/l (‑30,85; ‑7,37) dans le bras Edurant et de 0,6 nmol/l (-13,29; 12,17) dans le bras éfavirenz.

À la semaine 96, la variation moyenne des taux de cortisol stimulé par l'ACTH par rapport aux taux initiaux, était plus faible dans le groupe Edurant (+18,4 ± 8,36 nmol/l) que dans le groupe éfavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Les valeurs moyennes des taux de cortisol basal et de cortisol stimulé par l'ACTH à la semaine 96 étaient dans les limites de la normale. Ces variations des paramètres de tolérance surrénaliens n'étaient pas cliniquement significatives. Il n'y eu aucun signe ou symptôme clinique suggérant un dysfonctionnement surrénalien ou gonadique chez les adultes.

Dans l'étude TMC278-C213, le changement total moyen du cortisol basal à la semaine 48 a montré une augmentation de 1,59 (0,24; 2,93) nmol/ml. Six patients sur 30 (20%) ayant un test de stimulation à l'ACTH normal au début de l'étude ont développé au cours de l'étude un test de stimulation à l'ACTH anormal (pic de cortisol <500 nmol/ml). Trois de ces patients ont eu un test de stimulation à l'ACTH anormal à la semaine 48. Dans l'ensemble, aucun événement indésirable grave, aucun décès ou arrêt du traitement, qui pourrait clairement être attribué à une insuffisance surrénalienne, n'a été observé. La signification clinique des tests de stimulation à l'ACTH anormaux n'est pas connue.

Réactions médicamenteuses indésirables d'une étude clinique chez des patients pédiatriques (de 12 ans à moins de 18 ans)

L'évaluation de la sécurité est basée sur l'analyse menée à la semaine 48 de l'étude de phase 2, ouverte, à un seul bras TMC278-C213 réalisée chez 36 patients âgés de 12 à moins de 18 ans, pesant au moins 32 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, qui ont reçu Edurant (une fois par jour, 25 mg) en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir «Propriétés/Effets, Efficacité et sécurité cliniques»). La durée médiane d'exposition des patients était de 63,5 semaines. Aucun des patients n'a cessé le traitement en raison de réactions médicamenteuses indésirables. Aucune nouvelle réaction médicamenteuse indésirable n'a été identifiée par rapport à celles survenues chez les adultes.

La plupart des réactions médicamenteuses indésirables étaient de grade 1 ou 2.

Les réactions médicamenteuses indésirables les plus fréquentes (tous grades confondus, au moins 10%) étaient les céphalées (19,4%), la dépression (19,4%), la somnolence (13,9%) et la nausée (11,1%). Aucun résultat d'analyse anormal de grade 3-4 concernant les ASAT/ALAT et aucune réaction médicamenteuse indésirable de grade 3-4 concernant des transaminases élevées n'ont été rapportés.

Description d'effets indésirables particuliers

Lipodystrophie

Le traitement par une combinaison de thérapies antirétrovirales (cART) a été associé à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH, incluant une perte du tissu adipeux sous‑cutané facial et périphérique, une augmentation de la masse grasse intra‑abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau dorso‑cervical (bosse de bison) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (syndrome de restauration immunitaire) peut apparaître au moment de l'instauration du cART. Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow et hépatite auto-immune) survenues dans le cadre d'un syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés; néanmoins, le moment de leur survenue est très variable et ces événements peuvent apparaître de nombreux mois après le début du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Enfants (de moins de 12 ans) et adolescents de moins de 32 kg

La sécurité et l'efficacité d'Edurant chez les enfants âgés de moins de 12 ans et les adolescents de moins de 32 kg n'ont pas été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Autres groupes de patients particuliers

Patients co‑infectés par les virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

Chez les patients co‑infectés par le virus de l'hépatite B ou C ayant reçu Edurant, l'incidence de l'augmentation des enzymes hépatiques a été supérieure à celle observée chez les patients non co‑infectés ayant reçu Edurant. La même observation a été faite chez les patients du groupe éfavirenz. L'exposition pharmacocinétique à la rilpivirine chez les patients co‑infectés a été comparable à celle observée chez les patients non co‑infectés.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage d'Edurant. L'expérience d'un surdosage d'Edurant est limitée chez l'être humain. Le traitement d'un surdosage d'Edurant comporte généralement des mesures de soutien, avec surveillance des signes vitaux et de l'ECG (intervalle QT), ainsi qu'observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé peut être utilisée pour favoriser l'élimination du principe actif non absorbé. Il est recommandé de s'adresser à un centre de toxicologie afin d'obtenir les recommandations les plus récentes pour le traitement d'un surdosage. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le principe actif soit éliminé de manière significative par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AG05

Groupe pharmacothérapeutique: antiviral à usage systémique, INNTI (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse).

Mécanisme d'action

La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN‑polymérases cellulaires humaines α, β et γ.

Activité antivirale in vitro

La rilpivirine s'est avérée efficace contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des lignées de lymphocytes T lors d'une infection aiguë, avec une valeur médiane de la CE₅₀ pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre 2510 et 10'830 nM (920 à 3970 ng/ml), le traitement de l'infection par le VIH-2 par Edurant n'est pas recommandé étant donné l'absence de données cliniques.

La rilpivirine a également montré une activité antivirale in vitro contre un nombre important d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous‑types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml) et du groupe O avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml).

Résistance

En culture cellulaire

Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, et à partir des virus VIH-1 résistants aux INNTI. Les mutations associées à une résistance qui se sont développées, et qui ont été les plus fréquemment observées, sont les suivantes: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.

La résistance à la rilpivirine a été déterminée comme une modification (fold change) de la CE₅₀ au-dessus du seuil biologique (BCO) du test.

Chez les patients adultes naïfs de traitement

Dans l'analyse de la résistance, une définition plus large de l'échec virologique a été utilisée, par rapport à celle de l'analyse primaire de l'efficacité. Dans l'analyse compilée de la résistance à 48 semaines, issue des études de phase III, des données de résistance à l'inclusion et au moment de l'échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) cas d'échec virologique du groupe Edurant. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance (MAR) aux INNTI qui se sont développées dans au moins 2 cas d'échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence de substitutions V90I et V189I à l'inclusion n'a pas affecté la réponse. La substitution E138K est survenue le plus fréquemment lors du traitement par la rilpivirine et était généralement associée à la substitution M184I. Dans l'analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des MAR aux INNTI et aux INTI; 17 de ces 31 échecs avaient l'association E138K et M184I. Les mutations les plus fréquentes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48 et à la semaine 96.

Davantage de patients en échec virologique sous Edurant que de patients en échec virologique sous éfavirenz ont développé une résistance associée à la lamivudine/emtricitabine.

Dans l'analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les taux d'échec virologique observés pendant les 48 dernières semaines ont été plus faibles que pendant les 48 premières semaines. Entre l'analyse à la semaine 48 et l'analyse à la semaine 96, respectivement 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d'échecs virologiques supplémentaires ont été constatés dans les bras Edurant et éfavirenz. Parmi ces échecs virologiques, respectivement 9 sur 24 et 4 sur 14 sont survenus chez des patients ayant une charge virale à l'inclusion <100'000 copies/ml.

En prenant en compte l'ensemble des données in vitro et in vivo disponibles chez les sujets naïfs de traitement, il est possible que les mutations associées à une résistance suivantes, lorsqu'elles sont présentes à l'inclusion, diminuent l'activité de la rilpivirine: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L. Ces mutations associées à une résistance à la rilpivirine doivent guider l'utilisation d'Edurant uniquement dans la population naïve de traitement. Ces mutations associées à une résistance à la rilpivirine proviennent de données in vivo se rapportant uniquement à des sujets naïfs de traitement et ne peuvent, par conséquent, pas être utilisées pour prédire l'activité de la rilpivirine chez les patients ayant présenté un échec virologique à un traitement antirétroviral.

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les résultats des tests de résistance doivent guider l'utilisation d'Edurant.

Résistance croisée

Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI

Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation de résistance au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations de résistance associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes: K101P, Y181I et Y181V. Seule la substitution K103N n'a pas été responsable d'une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine.

Isolats cliniques recombinants

62% des 4786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l'éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique).

Patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement

Dans l'analyse compilée de la résistance à la semaine 96 des études de phase III (ECHO et THRIVE), 42 des 86 patients avec un échec virologique à Edurant ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique). Chez ces patients, les résistances phénotypiques croisées à d'autres INNTI observées ont été les suivantes: étravirine 30/42, éfavirenz 16/42 et névirapine 16/42. Chez les patients avec une charge virale à l'inclusion ≤100'000 copies/ml, 9 des 27 patients avec un échec virologique à Edurant ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique), avec les fréquences de résistance phénotypique croisée suivantes: étravirine 4/9, éfavirenz 3/9 et névirapine 1/9.

Effets sur l'électrocardiogramme

L'effet d'Edurant à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été évalué au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l'état d'équilibre. Edurant à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.

Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour d'Edurant ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales ajustées en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo, après ajustement des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L'administration à l'état d'équilibre d'Edurant à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné respectivement une C_max moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus élevée que la C_max moyenne observée à l'état d'équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour d'Edurant.

Efficacité et sécurité cliniques

Patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement

La preuve de l'efficacité d'Edurant est basée sur les données à 96 semaines des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par traitement actif, de phase III TMC278‑C209 (ECHO) et TMC278‑C215 (THRIVE). Les protocoles des études étaient identiques, à l'exception du traitement optimisé (TO). Dans l'analyse d'efficacité à 96 semaines, le taux de réponse virologique [charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1<50 copies/ml)] a été évalué chez des patients ayant reçu Edurant à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO, et chez des patients ayant reçu de l'éfavirenz 600 mg une fois par jour en complément d'un TO. L'efficacité d'Edurant observée dans les deux études était similaire, ce qui a permis de démontrer sa non‑infériorité par rapport à l'éfavirenz.

Les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux ont été inclus lorsqu'ils présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1≥5000 copies/ml et qu'ils étaient sensibles aux IN(t)TI et sans mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI. Dans l'étude ECHO, le TO était limité aux IN(t)TI fumarate de ténofovir disoproxil plus l'emtricitabine. Dans l'étude THRIVE, le TO comportait deux IN(t)TI sélectionnés par les investigateurs: le fumarate de ténofovir disoproxil plus l'emtricitabine ou la zidovudine plus la lamivudine ou l'abacavir plus la lamivudine. Dans l'étude ECHO, la randomisation a été stratifiée selon la charge virale à l'inclusion. Dans l'étude THRIVE, la randomisation a été stratifiée selon la charge virale à l'inclusion et les IN(t)TI du TO.

Cette analyse a inclus 690 patients de l'étude ECHO et 678 patients de l'étude THRIVE ayant achevé les 96 semaines de traitement ou ayant arrêté le traitement prématurément.

Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE, les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre le groupe Edurant et le groupe éfavirenz. Le tableau 4 présente certaines caractéristiques démographiques et caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients des groupes Edurant et éfavirenz.

Tableau 4: Caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, des études ECHO et THRIVE (analyse compilée)

TO = traitement optimisé

Le tableau 5 présente les résultats de l'analyse d'efficacité à 48 et 96 semaines issus des données compilées des études ECHO et THRIVE chez les patients traités par Edurant et chez les patients traités par l'éfavirenz. Le taux de réponse (charge virale indétectable confirmée <50 copies/ml d'ARN du VIH-1) à la semaine 96 était comparable entre le bras Edurant et le bras éfavirenz. L'incidence des échecs virologiques était plus élevée dans le bras Edurant que dans le bras éfavirenz à la semaine 96; cependant, la majorité des échecs virologiques sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement. Les arrêts de traitement liés aux effets indésirables ont été plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras Edurant à la semaine 96. La majorité de ces arrêts de traitement sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement.

Tableau 5: Réponse virologique dans les études ECHO et THRIVE chez les adultes
(données compilées des analyses à la semaine 48 (principale) et à la semaine 96; ITT‑TLOVR^*)

N = Nombre de patients par groupe de traitement. ND = non déterminé

* Intention de traiter, délai de perte de la réponse virologique.

^± Basé sur une approximation normale.

^§ Sujets ayant atteint une réponse virologique (deux charges virales consécutives <50 copies/ml) et l'ayant maintenue jusqu'à la semaine 48/96.

^# Différence prédite des taux de réponse (IC à 95%) pour l'analyse à 48 semaines: 1,6% (‑2,2%; 5,3%) et pour l'analyse à 96 semaines: ‑0,4% (‑4,6%; 3,8%); valeurs de p <0,0001 (non‑infériorité à une marge de 12%) pour les 2 analyses avec un modèle de régression logistique, comprenant les facteurs de stratification et le type d'étude.

^† L'échec virologique dans l'analyse d'efficacité compilée comprend les patients avec rebond (charge virale confirmée ≥50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n'ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée <50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d'efficacité).

^¶ Par exemple, perte de suivi, défaut d'observance, retrait du consentement.

Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE à 96 semaines, la variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux de CD4+ a été de +228 × 10⁶ cellules/l dans le groupe Edurant et de +219 × 10⁶ cellules/l dans le groupe éfavirenz [différence estimée entre les traitements (IC à 95%): 11,3(-6,8; 29,4)].

L'analyse compilée de la résistance à 96 semaines présente les résultats des tests de résistance chez les patients en échec virologique selon la définition du protocole et les génotypes associés (à l'inclusion et au moment de l'échec) dans le tableau 6.

Tableau 6: Résultats des tests de résistance en fonction du traitement INTI optimisé utilisé
(données compilées des études ECHO et THRIVE de l'analyse de la résistance à 96 semaines)

* Le nombre de patients en échec virologique et avec les génotypes associés à l'inclusion et au moment de l'échec était de 71, 11, et 4 pour Edurant et 30, 10 et 2 pour l'éfavirenz, associés respectivement à: ténofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine et abacavir/lamivudine.

^# Une résistance était définie comme l'émergence d'une mutation associée à une résistance lors d'un échec.

Chez ces patients en échec d'Edurant et qui ont développé une résistance à Edurant, une résistance croisée à d'autres INNTI (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.

L'étude TMC278‑C204 était une étude randomisée, contrôlée par traitement actif, de phase IIb, menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et composée de 2 parties: une partie initiale de recherche de dose en aveugle partiel (doses d'Edurant en aveugle) pendant 96 semaines, suivie d'une partie en ouvert à long terme. Dans la partie de l'étude en ouvert, les patients initialement randomisés pour recevoir l'un des trois schémas posologiques d'Edurant ont tous été traités par Edurant à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO, une fois que la dose pour les études de phase III a été sélectionnée. Les patients du bras contrôle ont reçu une dose de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour en complément d'un TO au cours des deux parties de l'étude. Le TO comportait 2 IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur: zidovudine plus lamivudine ou fumarate de ténofovir disoproxil plus emtricitabine.

L'étude TMC278‑C204 a inclus 368 patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥5000 copies/ml, ayant précédemment reçu ≤2 semaines de traitement par un IN(t)TI ou un inhibiteur de protéase, n'ayant jamais reçu un INNTI auparavant, présentant une sensibilité aux IN(t)TI et ne présentant pas de mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI.

À 96 semaines, la proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml traités par Edurant à la dose de 25 mg (N=93) par rapport aux patients traités par l'éfavirenz (N=89) a été respectivement de 76% et de 71%. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion a été de 146 × 10⁶ cellules/l chez les patients traités par Edurant à la dose de 25 mg, et de 160 × 10⁶ cellules/l chez les patients traités par l'éfavirenz.

Parmi les patients répondeurs à la semaine 96, 74% des patients ayant reçu Edurant ont conservé une charge virale indétectable (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) à la semaine 240 comparativement à 81% des patients ayant reçu éfavirenz. Aucun problème lié à la sécurité d'emploi n'a été identifié lors des analyses effectuées à 240 semaines.

Patients pédiatriques (de 12 ans à moins de 18 ans) infectés par le VIH-1, naïfs de traitement

La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de 25 mg d'Edurant pris une fois par jour, en association avec un TO (traitement optimisé) sélectionné par l'investigateur contenant deux INTI, ont été évaluées dans l'étude de phase 2 TMC278-C213, ouverte, à un seul bras, chez des enfants et adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 32 kg, infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral. Cette analyse portait sur 36 patients qui avaient reçu le traitement pendant au moins 48 semaines ou qui avaient arrêté le traitement plus tôt. Les 36 patients avaient un âge médian de 14,5 ans (intervalle: 12 à 17 ans). Parmi ceux-ci, 55,6% étaient de sexe féminin, 88,9% étaient noirs et 11,1% étaient asiatiques. Le taux médian initial d'ARN du VIH-1 dans le plasma était de 4,8 log₁₀ copies/ml et le taux médian initial de cellules CD4 positives était de 414× 10⁶ cellules/l (intervalle: 25 à 983× 10⁶ cellules/l).

La proportion de patients avec une charge virale d'ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (TLOVR) était de 72,2% (26/36). La proportion de répondeurs était supérieure chez les patients ayant une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml (78,6%, 22/28) en comparaison avec ceux ayant une charge virale initiale >100'000 copies/ml (50,0%, 4/8). La proportion d'échecs virologiques était de 22,2% (8/36). La proportion d'échecs virologiques était inférieure chez les patients avec une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml (17,9%, 5/28) en comparaison à ceux ayant une charge virale initiale >100'000 copies/ml (37,5%, 3/8). Un patient a arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable et un patient a arrêté le traitement pour des raisons autres qu'un événement indésirable ou un échec virologique. À la semaine 48, l'augmentation moyenne du taux de cellules T CD4 positives par rapport à la valeur initiale était de 201,2× 10⁶ cellules/l. Un échec virologique avec des mutations associées à une résistance aux INTI est plus fréquemment survenu chez les patients dont la charge virale initiale était >100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 que chez les patients ayant une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (50,0% vs 25,0%). La proportion de patients pédiatriques (âgés de 12 ans à moins de 18 ans) présentant un échec virologique et la survenue d'une résistance à la classe des INNTI était comparable chez les patients avec une charge virale initiale de >100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 et chez les patients avec une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (50,0%, à chaque fois).

La proportion d'adolescents avec une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1 qui ont obtenu une réponse virologique à la semaine 48 (<50 copies/ml d'ARN du VIH-1, TLOVR) était inférieure à celle observée chez les adultes (groupe RPV) avec une charge virale initiale de la même catégorie (22/28 [78,6%] patients {IC: 63,4;93,8} par rapport à 332/368 [90,2%] patients {IC: 87,2;93,3}).

La proportion des patients présentant un échec virologique et le développement d'une résistance était comparable entre les adolescents et les adultes dans l'analyse de la semaine 48. Parmi les patients présentant un échec virologique et une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml d'ARN du VIH-1, 3/8 (37,5%) des adolescents et 6/16 (37,5%) des adultes avaient, la dernière fois où des données génotypiques étaient disponibles, développé de nouvelles RAM (mutations associées à une résistance) associées à la rilpivirine. De plus, de nouvelles RAM associées aux INNTI ont été retrouvées chez 4/8 (50,0%) adolescents et 6/16 (37,5%) adultes ainsi qu'une nouvelle RAM associée à l'INTI chez 2/8 (25,0%) adolescents et 7/16 (43,8%) adultes.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez des adultes sains et chez des patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral. L'exposition à la rilpivirine a généralement été plus faible chez les patients infectés par le VIH-1 dès 12 ans que chez les sujets sains.

Absorption

Après administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement atteinte en 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue d'Edurant n'est pas connue.

Effets des aliments sur l'absorption

La disponibilité de la rilpivirine était inférieure d'environ 40% lorsqu'Edurant a été administré à jeun par rapport à une prise au cours d'un repas ayant une teneur calorique normale (533 kcal) ou d'un repas riche en calories et riche en graisses (928 kcal).

Lorsque Edurant a été administré uniquement avec une boisson nutritionnelle riche en protéines, l'exposition a été inférieure de 50% à celle observée avec une prise au cours d'un repas.

Distribution

La liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, est in vitro d'environ 99,7%. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (p.ex. liquide céphalo-rachidien, sécrétions génitales) n'a pas été évaluée chez l'homme.

Métabolisme

Les expériences in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le système du cytochrome P450 (CYP) 3A.

Élimination

La demi-vie d'élimination terminale de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration d'une dose unique de ¹⁴C-rilpivirine, 85% en moyenne de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces, et 6,1% dans l'urine. Dans les fèces, la proportion de rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (<1% de la dose) ont été détectées dans l'urine.

Pharmacocinétique chez les enfants et adolescents (17 ans et plus jeunes)

La pharmacocinétique de la rilpivirine chez des patients pédiatriques âgés de 12 ans à moins de 18 ans infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, traités par 25 mg d'Edurant une fois par jour était comparable à celle des adultes infectés par le VIH-1 et traités par 25 mg d'Edurant une fois par jour.

À l'instar des adultes, aucune influence du poids corporel (33 à 93 kg) sur la pharmacocinétique de la rilpivirine n'a été observée chez les patients pédiatriques de l'étude C213.

Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans ou de moins de 32 kg de poids corporel (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

L'analyse pharmacocinétique de population effectuée chez des patients infectés par le VIH a montré que la pharmacocinétique de la rilpivirine ne varie pas dans les tranches d'âge étudiées (de 18 à 78 ans). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Sexe

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la rilpivirine n'a été observée entre les hommes et les femmes.

Appartenance ethnique

L'analyse pharmacocinétique de population de la rilpivirine chez les patients infectés par le VIH a indiqué que l'appartenance ethnique n'avait aucun effet significatif sur l'exposition à la rilpivirine.

Insuffisance hépatique

La rilpivirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude ayant comparé 8 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 patients contrôles, et 8 patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 patients contrôles, l'exposition à des doses multiples de rilpivirine a été supérieure de 47% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, et supérieure de 5% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Edurant n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Co-infection par les virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'a eu aucun effet significatif sur l'exposition à la rilpivirine.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la rilpivirine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. L'influence d'une insuffisance rénale sur l'élimination de la rilpivirine devrait donc être minimale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Edurant ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale, car les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées à la suite de l'altération de l'absorption, de la distribution et/ou du métabolisme provoquée par le dysfonctionnement rénal. La rilpivirine étant principalement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le médicament soit éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Grossesse et post-partum

L'exposition à la rilpivirine totale après la prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral a été plus faible au cours de la grossesse (similaire pour les 2^e et 3^e trimestres de la grossesse) que durant le post-partum (voir Tableau 7).

Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2^e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C_max, l'AUC_24h et la C_min de la rilpivirine totale étaient inférieures de respectivement 21%, 29% et 35% à celles observées durant le post-partum; au cours du 3^e trimestre de la grossesse, les valeurs de la C_max, l'AUC_24h et la C_min de la rilpivirine totale étaient inférieures de respectivement 20%, 31% et 42% à celles observées durant le post-partum.

Tableau 7: Résultats pharmacocinétiques pour la rilpivirine totale après administration de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral au cours du 2^e trimestre de la grossesse, du 3^e trimestre de la grossesse et durant le post-partum

Données précliniques

Études générales de toxicité

Des expérimentations animales sur la toxicité de la rilpivirine ont été réalisées chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le singe cynomolgus. Les organes et systèmes cibles de la toxicité ont été la corticosurrénale et la biosynthèse des stéroïdes y étant reliée (souris, rat, singe cynomolgus), les organes de reproduction (souris femelle, chien mâle et femelle), le foie (souris, rat, chien), la thyroïde et l'hypophyse (rat), le rein (souris, chien), le système hématopoïétique (souris, rat, chien) et le système de la coagulation (rat).

Études de toxicité de reproduction

Une étude réalisée chez le rat n'a révélé aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité lors d'une administration de rilpivirine à une dose atteignant jusqu'à 400 mg/kg/jour, dose à laquelle une toxicité maternelle a été observée. Cette dose équivaut à une exposition environ 40 fois supérieure à l'exposition atteinte chez l'être humain avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour. Les expérimentations animales n'ont pas montré de toxicité embryonnaire ou fœtale importante ni d'effets sur la fonction de reproduction. Aucune tératogénicité n'a été observée lors de l'utilisation de la rilpivirine chez le rat et le lapin. L'exposition au NOAEL (No Observed Adverse Effects Levels) embryo-fœtal a été 15 fois supérieure chez le rat et 70 fois supérieure chez le lapin à l'exposition observée chez l'être humain à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour. Une évaluation du développement prénatal et postnatal chez le rat a montré que la rilpivirine n'a eu aucun effet sur le développement de la progéniture pendant l'allaitement ou après l'arrêt de celui-ci, lorsque les mères ont reçu une dose atteignant jusqu'à 400 mg/kg/jour.

Carcinogénicité et mutagénicité

La carcinogénicité potentielle de la rilpivirine a été étudiée durant une période allant jusqu'à 104 semaines chez la souris et le rat après administration orale par sonde. Les souris ont reçu des doses quotidiennes de 20, 60 et 160 mg/kg/jour et les rats, des doses de 40, 200, 500 et 1500 mg/kg/jour. Une augmentation de l'incidence des adénomes et carcinomes hépato-cellulaires a été observée tant chez la souris que chez le rat. Une augmentation de l'incidence des adénomes et/ou des carcinomes folliculaires de la thyroïde a été observée chez le rat. L'administration de rilpivirine n'a pas provoqué d'augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres modifications néoplasiques bénignes ou malignes chez la souris et le rat. Les événements hépatocellulaires observés chez la souris et le rat sont considérés comme spécifiques aux rongeurs et associés à l'induction des enzymes hépatiques. Un tel mécanisme n'existant pas chez l'être humain, ces tumeurs ne jouent pas de rôle dans l'utilisation chez l'être humain. Les événements folliculaires sont considérés comme spécifiques au rat et associés à une augmentation de la clearance de la thyroxine, et ne jouent donc pas de rôle dans l'utilisation chez l'être humain. Aux plus faibles doses testées dans les études de carcinogénicité, les expositions systémiques à la rilpivirine (sur la base de l'AUC) ont été 21 fois (souris) et 3 fois (rat) supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose recommandée (25 mg une fois par jour).

Les études de clastogénicité réalisées avec la rilpivirine in vitro dans le test de mutation inverse (Ames) et dans le test d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes humains, et in vitro dans le test sur le lymphome de souris, ont été négatives, en présence et en l'absence de système d'activation métabolique. La rilpivirine n'a pas induit de lésion des chromosomes in vivo dans le test du micronoyau chez la souris.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver entre 15 et 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Numéro d’autorisation

61548 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Mise à jour de l’information

Avril 2019.