Prezista Filmtabl Ds 800 mg 30 pcs

Qu’est-ce que Prezista et quand doit-il être utilisé?

Prezista est utilisé dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les patients adultes et enfants à partir de 3 ans.

Prezista est un médicament antirétroviral. Il appartient au groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la protéase. Prezista agit en diminuant la quantité de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) dans votre organisme, par l'inhibition de la protéase VIH. Ceci entraîne une amélioration de votre système immunitaire, et abaisse le risque de maladies associées à l'infection par le VIH.

Prezista est prescrit pour être utilisé en association avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir et d'autres médicaments anti-VIH. Votre médecin vous indiquera la combinaison de médicaments la mieux adaptée à votre cas.

Prezista ne doit être pris que sur prescription du médecin.

Quand Prezista ne doit-il pas être pris?

Ne prenez pas Prezista

• si vous êtes allergique (hypersensible) au darunavir, ou à l'un des autres composants contenus dans Prezista, au cobicistat ou au ritonavir,
• si vous avez une insuffisance rénale sévère,
• si vous avez des troubles sévères de la fonction hépatique.

N'associez pas Prezista avec l'un des médicaments suivants

• l'astémizole ou la terfénadine (pour traiter les symptômes allergiques)
• un alcaloïde de l'ergot de seigle (pour traiter les migraines et les maux de tête)
• l'alfuzosine (pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
• le sildénafil (pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire)
• la ranolazine, l'ivabradine (pour traiter des douleurs dans la poitrine (angine de poitrine))
• le cisapride (utilisé pour traiter certains troubles gastriques)
• le midazolam ou le triazolam administrés par voie orale (utilisés pour traiter les troubles du sommeil et de l'anxiété)
• la simvastatine, la lovastatine ou le lomitapide (médicaments utilisés pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang)
• le vardénafil lors de l'administration concomitante avec Prezista associé au ritonavir, l'avanafil lors de l'administration concomitante avec Prezista associé au cobicistat (pour le traitement des dysfonctionnements érectiles)
• l'amiodarone, le bépridil, la quinidine, le disopyramide, la dronédarone, la flécaïnide, la lidocaïne systémique, la mexilétine, la propafénone (utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque)
• la rifampicine (utilisée dans le traitement de la tuberculose)
• le dabigatran (pour inhiber la coagulation sanguine)
• la dapoxétine (pour le traitement de l'éjaculation précoce)
• l'elbasvir/grazoprévir (pour le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite C)
• le pimozide, le sertindole, la lurasidone ou la quétiapine (lors de l'administration concomitante avec Prezista associé au cobicistat) (utilisés pour traiter les troubles psychiatriques)
• le millepertuis (médicament à base de plante pour traiter la dépression)
• le naloxégol (pour traiter la constipation induite par les opioïdes)
• la colchicine (pour traiter la goutte ou la fièvre méditerranéenne familiale) si vous souffrez d'une altération de la fonction rénale ou hépatique
• la primidone, le topiramate, la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine avec Prezista associé au cobicistat (médicaments pour prévenir les crises convulsives et pour le traitement de l'épilepsie)
• le ticagrélor (médicament pour inhiber la coagulation sanguine)

Si vous prenez un ou plusieurs de ces médicaments, demandez conseil à votre médecin, en raison du passage à un autre médicament.

Veuillez également prendre en compte la notice d'information du ritonavir.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Prezista?

Prezista ne constitue pas un traitement curatif de l'infection par le VIH et le risque d'une transmission du VIH par voie sexuelle ou sanguine à d'autres personnes n'est pas réduit par Prezista. Il vous faut donc maintenir des mesures de précautions adaptées (par exemple, utilisation de préservatifs, de seringues stériles, etc.).

Chez les patients qui prennent Prezista, des infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH peuvent toutefois se développer. Vous devez par conséquent être régulièrement suivi(e) par votre médecin.

Prezista ne devrait pas être utilisé chez des enfants de moins de 3 ans ainsi que chez des enfants et des adolescents de moins de 18 ans, n'ayant jamais pris de médicament antirétroviral auparavant.

Le principe actif de Prezista renferme un groupe sulfamide. Si vous présentez une allergie connue aux sulfamides, vous devez en informer votre médecin.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien, si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique, ou si vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication)!

Vérifiez impérativement les sept points suivants et informez votre médecin si l'un d'eux vous concerne

• Veuillez parler avec votre médecin si vous avez souffert auparavant d'une maladie du foie, infection par le virus de l'hépatite B ou C comprise. Votre médecin constatera la gravité de votre maladie hépatique, avant de décider si vous pouvez prendre Prezista.
• Informez votre médecin si vous avez actuellement ou si vous avez eu des maladies rénales.
• Informez votre médecin si vous souffrez de diabète. Les médicaments anti-VIH, tels que Prezista, peuvent, de manière générale élever le taux de sucre dans le sang.
• Si vous remarquez des symptômes d'infection, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Chez certains patients ayant un stade avancé d'infection par le VIH, ainsi que des antécédents d'infections opportunistes (c.-à-d. des infections qui surviennent uniquement chez des personnes dont l'immunité est affaiblie), des signes et des symptômes d'inflammation provenant d'une infection préalable peuvent survenir peu de temps après le début du traitement anti-VIH. On suppose que ces symptômes doivent être attribués à une amélioration des défenses immunitaires de l'organisme, lui permettant de combattre les infections qui pourraient avoir été présentes, sans symptôme évident.
• En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (affections survenant lorsque le système immunitaire s'attaque aux tissus sains de l'organisme) peuvent aussi survenir après le début de la prise de médicaments contre votre infection par le VIH. Si vous présentez des symptômes infectieux ou d'autres symptômes tels qu'une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, informez-en immédiatement votre médecin afin qu'il instaure le traitement nécessaire.
• Contactez votre médecin si vous remarquez une modification des graisses corporelles. La redistribution, l'accumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez les patients recevant une association de traitements antirétroviraux.
• Informez votre médecin si vous êtes hémophile. Les médicaments anti-VIH, tels que Prezista peuvent augmenter le risque de saignement.

Indiquez à votre médecin quels médicaments vous utilisez

Prezista est susceptible d'interagir avec d'autres médicaments. Veuillez informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez actuellement ou que vous venez de prendre, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Vous ne devez pas associer certains médicaments avec Prezista. Ceux-ci sont mentionnés ci-dessus, à la rubrique «Quand Prezista ne doit-il pas être utilisé?».

Informez votre médecin si vous prenez d'autres médicaments anti-VIH. Prezista peut être associé à certains médicaments anti-VIH, tandis que d'autres associations ne sont pas recommandées.

L'utilisation de l'une des préparations suivantes peut réduire l'efficacité de Prezista. Informez votre médecin si vous prenez les médicaments suivants:

• Médicaments pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C (glécaprévir, pibrentasvir, bocéprévir ou télaprévir)
• Médicaments pour prévenir les crises d'épilepsie (oxcarbazépine)
• Corticostéroïdes (dexaméthasone)
• Médicaments pour le traitement d'infections telles que la tuberculose (rifapentine, rifabutine)
• Médicaments pour le traitement d'une somnolence excessive (armodafinil, modafinil)

L'utilisation de Prezista peut avoir un effet sur l'efficacité d'autres médicaments. Informez votre médecin si vous prenez les préparations suivantes:

• Médicaments pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C (siméprévir)
• Médicaments contre les maladies cardiaques (amlodipine, bosentan, carvédilol, diltiazem, félodipine, métoprolol, nifédipine, nicardipine, tadalafil, timolol, vérapamil)
• Médicaments pour inhiber la coagulation sanguine (apixaban, édoxaban, rivaroxaban, warfarine)
• Médicaments pour le traitement des dysfonctionnements érectiles (avanafil (lors de l'administration concomitante avec Prezista associé au ritonavir))
• Moyens de contraception. Prezista pourrait réduire l'efficacité des moyens de contraception hormonaux. Par conséquent, il est recommandé d'avoir recours à des méthodes de contraception supplémentaires ou alternatives (non hormonales). Si vous prenez un contraceptif contenant de la drospirénone, vos taux de potassium peuvent augmenter.
• Médicaments pour abaisser le taux de cholestérol (atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine). Le risque de maladie des tissus musculaires peut être majoré. L'atorvastatine, la pravastatine ou la rosuvastatine peuvent être utilisées à une dose initiale plus faible.
• Médicaments pour votre système immunitaire (cyclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus). Votre médecin effectuera éventuellement d'autres examens.
• Corticostéroïdes (bétaméthasone, budésonide, fluticasone, mométasone, prednisone, triamcinolone)
• Médicaments pour le traitement de l'asthme (salmétérol)
• Médicaments pour le traitement de la goutte ou de la fièvre méditerranéenne (colchicine)
• Préparations combinées pour le traitement du paludisme (artéméther/luméfantrine)
• Médicaments pour le traitement du cancer (dasatinib, évérolimus, irinotécan, nilotinib, vinblastine, vincristine)
• Médicaments pour prévenir les crises d'épilepsie (clonazépam)
• Médicaments pour le traitement des dépressions et de l'anxiété (amitriptyline, désipramine, imipramine, nortriptyline, trazodone)
• Médicaments pour le traitement d'infections fongiques (clotrimazole, fluconazole, isavuconazole, posaconazole)
• Somnifères/tranquillisants (buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, zolpidem)
• Certains médicaments pour le traitement des douleurs modérées à fortes (fentanyl, oxycodone, tramadol)

La posologie des autres médicaments doit, dans certaines circonstances, être modifiée. Informez votre médecin si vous prenez les préparations suivantes:

• Médicaments contre les maladies du cœur (digoxine)
• Médicaments contre les mycoses (itraconazole, kétoconazole, voriconazole)
• Médicaments pour le traitement des dysfonctionnements érectiles (sildénafil, tadalafil, vardénafil (lors de l'administration concomitante avec Prezista associé au cobicistat))
• Antibiotiques (clarithromycine)
• Médicaments pour le traitement des dépressions et de l'anxiété (paroxétine, sertraline, trazodone)
• Médicaments utilisés pour le traitement des douleurs intenses ou de la dépendance aux stupéfiants (buprénorphine/naloxone, méthadone)
• Médicaments pour le traitement de maladies mentales (perphénazine, quétiapine (lors de l'administration concomitante avec Prezista associé au ritonavir), rispéridone, thioridazine)
• Médicaments pour le traitement de troubles du sommeil et de troubles anxieux (midazolam administré par voie parentérale)
• Médicaments pour le traitement d'une infection par le VIH (emtricitabine avec du ténofovir alafénamide)

Pour les informations sur le cobicistat, veuillez également consulter l'information destinée aux patients du cobicistat.

Cette liste de médicaments n'est pas exhaustive. Veuillez informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez.

Aptitude à la conduite et aptitude à utiliser des machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines!

Informations importantes concernant un ingrédient de Prezista

Les comprimés pelliculés de Prezista à 600 mg contiennent le colorant jaune orangé S (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques. Cette allergie se produit plus fréquemment chez les patients qui sont allergiques à l'aspirine. De ce fait, les patients qui manifestent des réactions d'hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et aux antirhumatismaux et antalgiques (inhibiteurs de la prostaglandine) ne doivent pas prendre les comprimés pelliculés Prezista.

La suspension orale de Prezista contient comme excipient du 4-hydroxybenzoate de méthyle sodique qui peut provoquer des réactions allergiques, éventuellement retardées.

La suspension orale de Prezista contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'elle est essentiellement «sans sodium».

Prezista peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Informez votre médecin immédiatement, si vous êtes enceinte ou si vous souhaitez le devenir, ou si vous allaitez. Pendant la grossesse et l'allaitement, vous ne devez prendre Prezista avec du ritonavir que si votre médecin vous l'autorise expressément. Ne prenez pas Prezista avec du cobicistat si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Il est conseillé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants, car l'infection peut être transmise par le lait maternel et l'efficacité du médicament n'est pas connue chez le nourrisson.

Comment utiliser Prezista?

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin pour prendre Prezista. En cas d'incertitude, consultez votre médecin.

Assurez-vous d'avoir toujours assez de Prezista et de cobicistat ou de ritonavir à disposition afin de ne pas en manquer, par ex. lorsque vous ne pouvez pas rentrer à votre domicile, lorsque vous voyagez ou lorsque vous devez être hospitalisés.

Si vous avez des difficultés à avaler les comprimés Prezista, Prezista est aussi disponible sous forme de suspension orale. Votre médecin établira si ce sont les comprimés ou la suspension de Prezista qui vous convient.

Adultes n'ayant jamais pris auparavant de médicaments antiviraux contre le VIH-1 (votre médecin décidera)

La dose normale de Prezista est de 800 mg 1× par jour (1 comprimé pelliculé à 800 mg de Prezista) associés avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir une fois par jour.

Adultes ayant déjà pris auparavant des médicaments antiviraux contre le VIH-1 (votre médecin décidera)

La dose est SOIT de 800 mg (1 comprimé pelliculé à 800 mg de Prezista) en association avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir une fois par jour, SOIT de 600 mg (1 comprimé de Prezista à 600 mg) en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Votre médecin décidera quelle dose vous convient.

Instructions:

Vous devez prendre Prezista chaque jour et toujours en association avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir et avec des aliments, sinon Prezista n'agira pas efficacement. Vous devez prendre un repas ou une collation dans les 30 minutes avant la prise de Prezista et de cobicistat ou de ritonavir. Ce que vous mangez n'est pas important.

Même si vous vous sentez mieux, n'arrêtez pas de prendre Prezista avant d'en avoir parlé au préalable avec votre médecin.

Si la dose de Prezista est de 800 mg en association avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir 1 fois par jour:

• Prenez en même temps un comprimé pelliculé à 800 mg de Prezista 1 fois par jour et chaque jour.
• Prenez toujours Prezista avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir.
• Prenez toujours Prezista avec des aliments.
• Avalez le(s) comprimé(s) pelliculé(s) sans les croquer avec une boisson telle que l'eau, le lait ou une autre boisson nutritive.
• Prenez les autres médicaments anti-VIH que vous utilisez en association avec Prezista et cobicistat ou ritonavir comme votre médecin vous l'a prescrit.

Si la dose de Prezista est de 600 mg en association avec 100 mg de ritonavir 2 fois par jour:

• Prenez un comprimé pelliculé à 600 mg le matin et un comprimé pelliculé à 600 mg le soir.
• Prenez toujours Prezista avec 100 mg de ritonavir.
• Prenez Prezista avec des aliments.
• Avalez les comprimés pelliculés sans les croquer avec une boisson telle que l'eau, le lait ou autre boisson nutritive.
• Prenez les autres médicaments anti-VIH que vous utilisez en association avec Prezista et ritonavir comme votre médecin vous l'a prescrit.

Veillez à disposer toujours d'une réserve suffisante de comprimés de Prezista et ritonavir, afin de ne pas être à court, par exemple si vous ne pouvez rentrer à la maison, si vous êtes en voyage ou si vous êtes à l'hôpital.

Enfants dès 3 ans présentant un poids corporel d'au moins 10 kg et ayant auparavant déjà reçu un médicament anti-VIH (la décision est prise par le pédiatre traitant)

Le médecin détermine la dose indiquée en fonction du poids corporel de l'enfant.

Le médecin vous expliquera combien de Prezista (comprimés ou suspension) et combien de ritonavir (capsules, comprimés ou solution) votre enfant devrait prendre.

N'arrêtez pas Prezista sans avoir consulté le médecin traitant au préalable, même si votre enfant se sent mieux.

Remarques

• Votre enfant devrait prendre Prezista en même temps que le ritonavir.
• Votre enfant devrait prendre Prezista au cours d'un repas.
• Si votre enfant prend des comprimés de Prezista, il devrait avaler les comprimés avec du liquide, comme de l'eau, du lait ou une autre boisson.
• Si votre enfant prend la suspension orale de Prezista, agitez vigoureusement le flacon avant chaque prise. L'emballage contient une pipette de dosage de 6 millilitres destinée à l'administration orale, dotée de graduations tous les 0,2 millilitres, pour vous permettre de mesurer précisément la dose. La suspension orale de Prezista ne doit être administrée qu'au moyen de la pipette doseuse jointe destinée à l'administration par voie orale. La pipette jointe destinée à l'administration orale ne doit pas être utilisée pour un autre médicament.

D'autres médicaments anti-VIH utilisés en même temps que Prezista et ritonavir devraient être pris conformément aux recommandations du médecin.

Si votre enfant ne tolère pas la solution orale de ritonavir, veuillez consulter le médecin traitant.

Retrait de la sécurité enfants

Le flacon en plastique est doté d'une sécurité enfants, et peut être ouvert comme suit:

• Appuyez sur le bouchon avec le plat de la main tout en le faisant tourner en sens inverse des aiguilles d'une montre.
• Dévissez le bouchon.

Si vous avez pris plus de comprimés pelliculés de Prezista que vous n'auriez dû

Adressez-vous immédiatement à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous avez oublié de prendre Prezista et que votre schéma posologique est Prezista avec cobicistat ou ritonavir une fois par jour

Si vous le remarquez dans un délai de 12 heures, vous devez prendre les comprimés pelliculés immédiatement. Prenez-les toujours avec cobicistat ou ritonavir et avec des aliments. Si vous le remarquez une fois passé ce délai de 12 heures, sautez la prise et prenez les doses suivantes comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose oubliée.

Si vous avez oublié de prendre Prezista et que votre schéma posologique est Prezista avec ritonavir deux fois par jour

Si vous le remarquez dans un délai de 6 heures, vous devez prendre immédiatement les comprimés pelliculés. Prenez-les toujours avec le ritonavir et des aliments. Si vous le remarquez une fois passé ce délai de 6 heures, sautez la prise et prenez les doses suivantes comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Veuillez-vous adresser à votre médecin si vous avez oublié de prendre les autres médicaments anti-VIH que vous utilisez en association avec Prezista et le ritonavir.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

N'arrêtez pas de prendre Prezista, avant d'en avoir parlé au préalable à votre médecin

La thérapie du VIH peut accroître votre bien-être. Même si vous vous sentez mieux, n'arrêtez pas de prendre Prezista. Parlez-en au préalable avec votre médecin.

Si vous avez d'autres questions concernant l'utilisation de ce médicament, interrogez votre médecin.

Quels effets secondaires Prezista peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Prezista est susceptible d'avoir des effets indésirables, même s'ils n'apparaissent pas chez chaque patient.

Il n'est pas toujours facile de distinguer les effets indésirables liés à Prezista de ceux liés aux autres médicaments que vous prenez ou aux complications de l'infection par le VIH elle-même.

Les effets secondaires suivants ont été signalés sous traitement par Prezista (liste non définitive):

Les effets secondaires rapportés le plus souvent sont: douleurs abdominales, modifications de la répartition de la graisse corporelle, diarrhée, maux de tête, nausées, éruptions cutanées et vomissements.

Des problèmes hépatiques ont été rapportés, certains ayant été, occasionnellement, sévères. Votre médecin doit procéder à des examens sanguins avant le début d'un traitement par Prezista. Si vous êtes atteint d'une infection par l'hépatite chronique B ou C, votre médecin devra effectuer des contrôler sanguins plus souvent car vous présentez un risque plus élevé de développer des problèmes hépatiques. Discuter avec votre médecin des signes et symptômes des problèmes hépatiques. Ceux-ci peuvent se manifester par une jaunisse ou une coloration jaune de la conjonctive des yeux, des urines plus foncées (couleur de thé), des selles claires, des nausées, des vomissements, une perte de l'appétit ou des douleurs ou une sensibilité du flanc droit, sous les côtes.

Des éruptions cutanées légères à modérées ont été observées chez 10,3% des patients traités avec Prezista. Occasionnellement, une éruption cutanée peut présenter une évolution sévère ou potentiellement fatale. Des éruptions cutanées (généralement légères à modérées) peuvent survenir plus fréquemment chez les patients prenant simultanément Prezista et le raltégravir que chez les patients prenant séparément l'un des deux médicaments. Une éruption cutanée peut aussi être un symptôme d'une maladie grave et rare. Il est donc important que vous preniez contact avec votre médecin si une éruption cutanée se manifestait chez vous. Votre médecin décidera de la conduite à tenir.

D'autres effets secondaires graves sur le plan clinique se sont manifestés occasionnellement ou rarement: inflammations du pancréas, diabète, symptômes d'une infection ou modifications de la répartition de la graisse corporelle. Des taux élevés de lipides sanguins peuvent apparaître fréquemment.

Une réaction qu'on appelle DRESS peut survenir très rarement: c'est une éruption grave, qui peut être accompagnée de fièvre, fatigue, tuméfaction du visage ou des ganglions lymphatiques, élévation des éosinophiles (certains globules blancs), effets sur le foie, les reins ou les poumons.

Certains effets secondaires sont typiques des médicaments anti-VIH de la même famille que Prezista. Il s'agit de:

• Augmentation des taux de sucre dans le sang et aggravation d'un diabète.
• Modifications de l'aspect physique dus à des changements de la répartition des graisses corporelles: perte de la graisse des jambes, des bras et du visage, augmentation de la graisse dans le ventre et dans d'autres organes internes, augmentation du volume des seins et dépôts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison). La cause et les effets à long terme de ces désordres ne sont pas connus à ce jour.
• Syndrome de reconstitution immunitaire: chez certains patients ayant une infection VIH avancée (SIDA) et une infection opportuniste préexistante (c.-à-d. une infection qui survient uniquement chez des personnes dont l'immunité est affaiblie), les signes et symptômes d'une réaction inflammatoire à des infections antérieures peuvent se manifester peu après avoir commencé un traitement anti-VIH (y compris Prezista).
• Douleurs musculaires, douleur à la pression ou faiblesse musculaire. Ces troubles musculaires étaient graves dans de rares cas.

Prezista contient un colorant azoïque et peut donc déclencher des réactions d'hypersensibilité au niveau des organes cutanés et des organes respiratoires, en particulier chez les patients souffrant d'asthme, d'urticaire (chronique) ou d'hypersensibilité à l'acide acétylsalicylique ou à d'autres antirhumatismaux et analgésiques.

Pour les informations sur le cobicistat, veuillez également consulter l'information destinée aux patients du cobicistat.

Si un effet secondaire s'aggrave ou si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Prezista suspension orale:

Conserver dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Ne pas exposer à une forte chaleur.

Prezista comprimés:

Les comprimés pelliculés Prezista doivent être conservés à température ambiante (15-30 °C).

Tenir le médicament hors de la portée des enfants!

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Prezista?

Principes actifs

Un comprimé pelliculé de Prezista contient 650,46 mg d'éthanolate de darunavir (correspondant à 600 mg de darunavir).

Un comprimé pelliculé de Prezista contient 867,28 mg d'éthanolate de darunavir (correspondant à 800 mg de darunavir).

Un millilitre de suspension contient 108,4 mg d'éthanolate de darunavir (correspondant à 100 mg de darunavir).

Excipients

Un comprimé pelliculé de Prezista à 600 mg contient: cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, crospovidone, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique – partiellement hydrolysé, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc, jaune orangé S (E110).

Un comprimé pelliculé de Prezista à 800 mg contient: cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, crospovidone, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique – partiellement hydrolysé, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de fer (III) (E172).

Un millilitre de suspension contient: hydroxypropylcellulose (produite à partir de coton génétiquement modifié), cellulose microcristalline, carmellose sodique, acide citrique monohydraté, sucralose, masqueur de goût, arôme de crème de fraise, 4-hydroxybenzoate de méthyle sodique (E219), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau purifiée.

Numéro d'autorisation

57655, 65381 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Prezista? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Prezista comprimés pelliculés à 600 mg: flacon plastique contenant 60 comprimés pelliculés.

Prezista comprimés pelliculés à 800 mg: flacon plastique contenant 30 comprimés pelliculés.

Prezista suspension orale à 100 mg/ml: 200 ml (avec une pipette de dosage de 6 ml dotée de graduations tous les 0,2 ml).

Titulaire de l'autorisation

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Prezista e quando si usa?

Prezista viene impiegato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici dai 3 anni in su infettati con il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Prezista è un medicamento antiretrovirale. Appartiene al gruppo dei cosiddetti inibitori delle proteasi. L'azione di Prezista consiste nella riduzione della quantità di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nell'organismo del paziente mediante inibizione delle proteasi dell'HIV. Ciò migliora il sistema immunitario e riduce il rischio di malattie associate all'infezione da HIV.

Prezista deve essere assunto in combinazione con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir e altri medicamenti per il trattamento dell'HIV. Il suo medico discuterà con lei della combinazione di medicamenti più adatta al suo caso.

Prezista deve essere assunto esclusivamente su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Prezista?

Non assuma Prezista se

• è allergico (ipersensibile) al darunavir, ad altre sostanze ausiliare di Prezista, al cobicistat o al ritonavir,
• è affetto da grave insufficienza renale,
• è affetto da disfunzione epatica grave.

Non assuma Prezista in concomitanza con uno dei seguenti medicamenti

• astemizolo o terfenadina (per il trattamento dei sintomi allergici)
• alcaloidi dell'ergot (per il trattamento dell'emicrania e del mal di testa)
• alfuzosina (per il trattamento dell'ingrandimento prostatico)
• sildenafil (per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare)
• ranolazina, ivabradina (per il trattamento dei dolori toracici (angina pectoris))
• cisapride (per il trattamento di alcuni disturbi gastrici)
• midazolam o triazolam somministrati per via orale (per il trattamento dei disturbi del sonno e degli stati d'ansia)
• simvastatina, lovastatina o lomitapide (medicamenti per ridurre il livello di colesterolo nel sangue)
• vardenafil in caso di utilizzo concomitante con Prezista e ritonavir, avanafil in caso di utilizzo concomitante con Prezista e cobicistat (per il trattamento della disfunzione erettile)
• amiodarone, bepridil, chinidina, disopiramide, dronedarone, flecainide, lidocaina per via sistemica, mexiletina, propafenone (per il trattamento dei disturbi del ritmo cardiaco)
• rifampicina (per il trattamento della tubercolosi)
• dabigatran (per inibire la coagulazione del sangue)
• dapoxetina (per il trattamento dell'eiaculazione precoce)
• elbasvir/grazoprevir (per il trattamento delle infezioni da virus dell'epatite C)
• pimozide, sertindolo, lurasidone, quetiapina (in caso di utilizzo concomitante con Prezista e cobicistat) (per il trattamento delle malattie psichiatriche)
• erba di San Giovanni (fitofarmaco per il trattamento degli stati depressivi)
• naloxegol (per il trattamento della costipazione indotta dagli oppioidi)
• colchicina (per il trattamento della gotta o della febbre familiare mediterranea), se è affetto da una disfunzione renale o epatica
• primidone, topiramato, fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina con Prezista e cobicistat (medicamenti per il trattamento delle convulsioni e per il trattamento dell'epilessia)
• ticagrelor (medicamento per l'inibizione della coagulazione del sangue)

Se assume uno o più di uno di questi medicamenti, chieda al suo medico di prescriverle un altro medicamento.

Osservare anche le informazioni per i pazienti di Ritonavir.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Prezista?

Prezista non cura l'infezione da HIV. Il rischio di trasmissione dell'HIV ad altre persone attraverso i rapporti sessuali o il sangue non viene ridotto da Prezista. Pertanto è necessario che continui ad adottare precauzioni adeguate (p.e. utilizzo di preservativi, siringhe sterili ecc.).

Nei pazienti che assumono Prezista possono comunque manifestarsi infezioni o altre malattie correlate all'infezione da HIV. È necessario che consulti regolarmente il suo medico.

Non si dovrebbe usare Prezista nei bambini al di sotto dei 3 anni e neppure in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni che non abbiano mai ricevuto prima d'ora farmaci antiretrovirali.

Il principio attivo di Prezista contiene un gruppo sulfonamidico. Qualora fosse allergico/a ai sulfonamidi, ne informi il suo medico.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie, assume o applica (medicamento per uso esterno) altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

È assolutamente necessario che verifichi i seguenti sette punti e comunichi al suo medico se uno di questi si applica alla sua persona

• Parli con il suo medico se in passato ha avuto problemi di fegato, inclusa un'infezione da virus dell'epatite B o C. Il suo medico dovrà stabilire l'entità della sua malattia epatica prima di decidere se potrà assumere Prezista.
• Comunichi al suo medico problemi renali attuali e avuti in passato.
• Parli con il suo medico se è affetto da diabete. In genere, i farmaci per il trattamento dell'HIV possono aumentare il livello del glucosio nel sangue.
• Comunichi immediatamente al suo medico se dovesse notare sintomi di infezione. In alcuni pazienti con infezione da HIV in stato avanzato e precedenti infezioni opportunistiche (infezioni che insorgono unicamente in persone con un deficit immunitario) possono manifestarsi segni e sintomi infiammatori di infezioni precedenti, già poco tempo dopo l'inizio del trattamento dell'HIV. Si ritiene che questi sintomi possano essere attribuiti ad un miglioramento delle difese immunitarie dell'organismo, che consente di combattere le infezioni che prima potevano sussistere senza sintomi evidenti.
• Dopo l'assunzione di farmaci per il trattamento della sua infezione da HIV, oltre alle infezioni opportunistiche, si possono manifestare anche delle malattie autoimmuni (una condizione che si riscontra, quando il sistema immunitario aggredisce il tessuto sano dell'organismo). Informi subito il suo medico, il quale le prescriverà la necessaria terapia, nel caso che osservasse dei sintomi d'infezione oppure altri sintomi come debolezza muscolare, debolezza partendo dalle mani e dai piedi che si estende verso il tronco, palpitazioni, tremori oppure iperattività.
• Comunichi al suo medico se dovesse osservare cambiamenti della distribuzione del suo grasso corporeo. Nei pazienti trattati con una combinazione di farmaci antiretrovirali, il grasso corporeo può distribuirsi in modo diverso, concentrandosi in alcuni punti o riducendosi.
• Se è affetto da emofilia (ossia soggetto a emorragie) lo comunichi al suo medico. I farmaci per il trattamento dell'HIV come Prezista possono aumentare il rischio di emorragie.

Comunichi al suo medico i farmaci che sta assumendo

Prezista potrebbe avere interazioni con altri medicamenti. Comunichi al suo medico se assume altri medicamenti o se li ha assunti da poco. Ciò si applica anche ai medicamenti non soggetti a prescrizione medica.

Alcuni medicamenti non devono essere combinati con Prezista. Questi sono riportati al capitolo «Quando non si può usare Prezista?».

Se assume altri medicamenti per il trattamento dell'HIV, lo comunichi al suo medico. Prezista può essere combinato con alcuni medicamenti per il trattamento dell'HIV, mentre altre combinazioni sono sconsigliate.

L'assunzione di uno dei seguenti medicamenti potrebbe ridurre l'azione di Prezista. Se assume uno dei seguenti medicamenti lo comunichi al suo medico:

• Medicamenti per il trattamento delle infezioni da virus dell'epatite C (glecaprevir, pibrentasvir, boceprevir o telaprevir)
• Medicamenti per la prevenzione degli attacchi epilettici (oxcarbazepina)
• Corticosteroidi (desametasone)
• Medicamenti per il trattamento delle infezioni quali la tubercolosi (rifapentina, rifabutina)
• Medicamenti per il trattamento della sonnolenza eccessiva (armodafinil, modafinil)

L'assunzione di Prezista può influire sull'azione di altri medicamenti. Se assume uno dei seguenti preparati lo comunichi al suo medico:

• Medicamenti per il trattamento delle infezioni da virus dell'epatite C (simeprevir)
• Medicamenti per la cura di malattie cardiache (amlodipina, bosentan, carvedilolo, diltiazem, felodipina, metoprololo, nifedipina, nicardipina, tadalafil, timololo, verapamil)
• Medicamenti per l'inibizione della coagulazione del sangue (apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarina)
• Medicamenti contro la disfunzione erettile (avanafil (in caso di utilizzo concomitante con Prezista e ritonavir))
• Contraccettivi. Prezista potrebbe ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, sono raccomandati metodi contraccettivi supplementari o alternativi (non ormonali). Se assume un contraccettivo contenente drospirenone, è possibile che i suoi livelli di potassio aumentino.
• Medicamenti per la riduzione del livello di colesterolo (atorvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina). Potrebbe aumentare il rischio di malattie del tessuto muscolare. Atorvastatina, pravastatina o rosuvastatina possono esser impiegate con un dosaggio iniziale ridotto.
• Medicamenti per il sistema immunitario (ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus). Il medico probabilmente effettuerà ulteriori esami.
• Corticosteroidi (betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)
• Medicamenti per il trattamento dell'asma (salmeterolo)
• Medicamenti per il trattamento della gotta o della febbre familiare mediterranea (colchicina)
• Preparati combinati per il trattamento della malaria (artemetere/lumefantrina)
• Medicamenti per il trattamento di tumori maligni (dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastina, vincristina)
• Medicamenti per la prevenzione degli attacchi epilettici (clonazepam)
• Medicamenti per il trattamento delle depressioni e dell'ansia (amitriptilina, desipramina, imipramina, nortriptilina, trazodone)
• Medicamenti per il trattamento delle infezioni da funghi (clotrimazolo, fluconazolo, isavuconazolo, posaconazolo)
• Sonniferi e calmanti (buspirone, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem)
• Alcuni medicamenti per il trattamento del dolore da moderato a grave (fentanil, ossicodone, tramadolo)

Potrebbe essere necessario modificare il dosaggio degli altri medicamenti. Se assume uno dei seguenti preparati lo comunichi al suo medico:

• Medicamenti per la cura di malattie cardiache (digossina)
• Medicamenti contro le infezioni da funghi (itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo)
• Medicamenti contro la disfunzione erettile (sildenafil, tadalafil, vardenafil (in caso di utilizzo concomitante con Prezista e cobicistat))
• Antibiotici (claritromicina)
• Medicamenti per il trattamento della depressione e dell'ansia (paroxetina, sertralina, trazodone)
• Farmaci per il trattamento di intensi dolori e della dipendenza da stupefacenti (buprenorfina, naloxone, metadone)
• Medicamenti per il trattamento di malattie psichiche (perfenazina, quetiapina (in caso di utilizzo concomitante con Prezista e ritonavir), risperidone, tioridazina)
• Medicamenti per il trattamento dei disturbi del sonno e d'ansia (midazolam somministrato per via parenterale)
• Medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV (emtricitabina con tenofovir alafenamide)

Per informazioni concernenti cobicistat tenga conto anche dell'informazione destinata ai pazienti di cobicistat.

Questo elenco di medicamenti non è completo. Informi il suo medico su tutti i medicamenti che assume.

Capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di guidare e la capacità di utilizzare utensili o macchinari!

Informazioni importanti su una sostanza ausiliaria di Prezista

Le compresse rivestite di Prezista da 600 mg contengono il colorante giallo arancio S (E110), che può causare reazioni allergiche. Questa allergia si manifesta più frequentemente nei pazienti allergici all'aspirina. I pazienti ipersensibili alle sostanze coloranti azoiche, all'acido acetilsalicilico o agli antireumatici ed analgesici (inibitori della prostaglandina), devono perciò astenersi dall'uso di Prezista compresse rivestite con film.

La sospensione orale di Prezista contiene come sostanza ausiliaria sodio metil-4-idrossibenzoato (E219) che può provocare reazioni allergiche, anche ritardate.

Prezista sospensione orale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità posologica, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Si può assumere Prezista durante la gravidanza o l'allattamento?

Comunichi immediatamente al suo medico se desidera una gravidanza, se è gravida o se sta allattando. Durante la gravidanza e l'allattamento, può assumere Prezista con ritonavir solo se espressamente prescritto dal medico. Non assuma Prezista con cobicistat se è gravida o se sta allattando.

A causa della possibilità di trasmissione dell'HIV attraverso il latte materno e non essendo noti gli effetti del preparato sul lattante, si sconsiglia l'allattamento alle donne con infezione da HIV.

Come usare Prezista?

Prezista deve essere impiegato sempre come prescritto dal medico. Se dovesse avere dubbi, consulti il suo medico.

Si accerti di avere sempre a disposizione una sufficiente quantità di Prezista e di cobicistat o di ritonavir, in modo tale che non finiscano quando per es. non ritorna a domicilio, quando va a fare un viaggio o quando deve ricoverarsi in ospedale.

Nel caso le sia difficile inghiottire le compresse di Prezista, il medicamento è ottenibile anche sotto forma di sospensione orale. Il suo medico stabilirà cosa sia più adatto per lei: Prezista compresse oppure sospensione orale.

Adulti che in precedenza non hanno mai assunto medicamenti antivirali contro l'HIV-1 (sarà il medico a decidere)

La dose normale di Prezista è di 800 mg una volta al giorno (1 compressa rivestita da 800 mg di Prezista) insieme a 150 mg di cobicistat o a 100 mg di ritonavir, una volta al giorno.

Adulti che in precedenza hanno già assunto medicamenti antivirali contro l'HIV-1 (sarà il medico a decidere)

La dose è o di 800 mg (1 compressa rivestita da 800 mg di Prezista) insieme a 150 mg di cobicistat o a 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, OPPURE di 600 mg (1 compressa da 600 mg di Prezista) insieme a 100 mg di ritonavir, due volte al giorno. Il suo medico deciderà quale sia la dose giusta per lei.

Istruzioni

Si deve assumere Prezista ogni giorno e sempre in associazione a 150 mg di cobicistat o a 100 mg di ritonavir accompagnati da cibo. Prezista assunto senza cobicistat o ritonavir e senza cibo non agisce correttamente. Nei 30 minuti che precedono l'assunzione di Prezista e cobicistat o ritonavir, il paziente deve consumare un pasto o uno spuntino. Può mangiare ciò che vuole.

Anche se si sentirà meglio, non interrompa l'assunzione di Prezista prima di averne parlato con il suo medico.

Quando la dose di Prezista è di 800 mg, associati a 150 mg di cobicistat o a 100 mg di ritonavir, 1 volta al giorno:

• Prenda in una volta una compressa rivestita da 800 mg, 1× al giorno e tutti i giorni.
• Assuma Prezista sempre insieme a 150 mg di cobicistat o a 100 mg di ritonavir.
• Prenda Prezista insieme al cibo.
• Ingerisca la compressa (le compresse) con un bicchiere d'acqua, di latte o con un'altra bevanda nutriente, senza masticarle.
• Prenda secondo le prescrizioni del suo medico gli altri farmaci anti-HIV che usa in combinazione con Prezista e cobicistat o ritonavir.

Quando la dose di Prezista è di 600 mg, associati a 100 mg di ritonavir, 2 volte al giorno:

• Assuma una compressa rivestita da 600 mg al mattino e una compressa da 600 mg alla sera.
• Assuma Prezista sempre insieme a 100 mg di ritonavir.
• Assuma Prezista insieme a degli alimenti.
• Ingerisca le compresse con acqua, latte o con un'altra bevanda nutriente, senza masticarle.
• Prenda secondo le prescrizioni del suo medico gli altri farmaci anti-HIV che usa in combinazione con Prezista e ritonavir.

Si accerti di avere sempre una riserva sufficiente di compresse di Prezista e ritonavir, in modo da non restare senza. Per esempio, quando non può tornare a casa, oppure quando è in viaggio o in ospedale.

Bambini dai 3 anni in poi con un peso corporeo di almeno 10 kg, che in passato hanno già ricevuto farmaci antiretrovirali (la decisione deve essere presa dal pediatra curante)

Il medico definirà il dosaggio corretto in funzione del peso corporeo del bambino.

Il medico le darà istruzioni sulla quantità di Prezista (compresse o sospensione) e sulla quantità di ritonavir (capsule, compresse o soluzione) da somministrare al suo bambino.

Anche nel caso in cui il suo bambino si senta meglio, non interrompa la somministrazione di Prezista senza aver consultato il medico curante.

Avvertenze

• Il suo bambino dovrebbe sempre assumere Prezista insieme al ritonavir.
• Il suo bambino dovrebbe assumere Prezista con il cibo.
• Se il suo bambino assume Prezista sotto forma di compresse, dovrebbe assumere le compresse con una bevanda quale acqua, latte o un'altra bibita.
• Se il suo bambino assume Prezista sotto forma di sospensione orale, prima di ogni assunzione agiti con forza il flacone. Nella confezione è presente una pipetta dosatrice di 6 millilitri con lineette di graduazione ogni 0.2 millilitri, affinché le sia possibile misurare la dose con precisione. La sospensione orale di Prezista dovrebbe essere somministrata unicamente con l'acclusa pipetta dosatrice per la somministrazione orale. Tale pipetta dosatrice per la somministrazione orale non deve essere utilizzata per somministrare altri medicamenti.

Altri farmaci antiretrovirali usati contemporaneamente a Prezista e ritonavir dovrebbero essere somministrati secondo le indicazioni del medico.

Se il suo bambino è allergico alla soluzione orale di ritonavir, si rivolga al medico curante.

Rimozione del tappo a prova di bambino

Il flacone di plastica ha un tappo a prova di bambino che deve essere aperto come spiegato di seguito:

• Premere verso il basso il tappo a vite, ruotandolo contemporaneamente in senso antiorario.
• Svitare il tappo.

Se ha assunto un numero maggiore di compresse rivestite di Prezista di quanto prescritto

Si rivolga subito al suo medico o farmacista.

Se ha dimenticato di assumere Prezista e lo schema terapeutico prevede l'associazione di Prezista e cobicistat o ritonavir una volta al giorno

Se si accorge entro 12 ore di non avere assunto le compresse, le prenda subito. Le assuma sempre insieme a cobicistat o a ritonavir e al cibo.

Se si accorge di non avere assunto le compresse dopo 12 ore, salti l'assunzione e prenda la dose successiva come di consueto. Non assuma una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Se ha dimenticato di assumere Prezista e lo schema terapeutico prevede l'associazione di Prezista e ritonavir due volte al giorno

Se si accorge entro 6 ore di non avere assunto le compresse, le prenda subito. Le assuma sempre insieme al ritonavir e a del cibo. Se si accorge di non avere assunto le compresse dopo 6 ore, non prenda le compresse e assuma il dosaggio successivo come di consueto. Non assuma una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Si rivolga al suo medico se ha dimenticato di prendere altri farmaci anti-HIV che assume insieme a Prezista e al ritonavir.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Non interrompa l'assunzione di Prezista senza avere consultato il suo medico

La terapia per il trattamento dell'HIV può aumentare il suo benessere. Anche se dovesse sentirsi meglio, non smetta di assumere Prezista. Prima consulti il suo medico.

Se dovesse avere altre domande sull'uso di questo medicamento, consulti il suo medico.

Quali effetti collaterali può avere Prezista?

Come tutti i medicamenti, anche Prezista può avere effetti collaterali, anche se non in tutti i pazienti.

Nel trattamento dell'infezione da HIV non sempre è possibile stabilire quali effetti collaterali dipendono da Prezista, quali da altri medicamenti assunti contemporaneamente e quali dall'infezione da HIV stessa.

In seguito all'assunzione di Prezista sono stati segnalati i seguenti effetti collaterali (elenco suscettibile di modifiche):

Gli effetti collaterali segnalati con maggior frequenza sono dolori addominali, ridistribuzione del grasso corporeo, diarrea, mal di testa, nausea, eruzioni cutanee e vomito.

Sono stati riportati problemi epatici, che occasionalmente erano gravi. Prima di iniziare il trattamento con Prezista, il suo medico dovrebbe eseguire degli esami del sangue. Se lei fosse affetto da una epatite cronica B o C, il suo medico dovrà esaminare più frequentemente il suo sangue, perché lei presenta un rischio maggiore di andare incontro a problemi epatici. Parli con il suo medico sui segni o sintomi di problemi epatici. Essi si possono manifestare sotto forma di colorazione gialla della pelle o delle parti bianche dell'occhio, di urine scure (del colore del tè), di feci chiare, nausea, vomito, perdita dell'appetito o dolori o ipersensibilità sul lato destro sotto l'arcata costale.

Nel 10,3% dei pazienti trattati con Prezista sono state riferite eruzioni cutanee di entità da lieve a moderata. Occasionalmente, un'eruzione cutanea può essere grave o potenzialmente letale. Nei pazienti che assumono Prezista e raltegravir insieme, possono comparire eruzioni cutanee (di solito da lievi a moderate) con maggiore frequenza rispetto ai pazienti che assumono separatamente uno dei due medicamenti. Un'eruzione cutanea può essere anche un sintomo di una malattia seria e grave. Perciò qualora si manifesti un'eruzione cutanea, è importante che contatti il suo medico. Questi deciderà come procedere.

In casi occasionali o rari si sono verificati altri eventi avversi gravi e clinicamente rilevanti, quali infiammazioni pancreatiche, diabete, sintomi di un'infezione e alterazioni del grasso corporeo.

Spesso la lipidemia (concentrazione nel sangue di colesterolo, o di trigliceridi, o di entrambi) può risultare elevata.

Molto raramente può manifestarsi una reazione detta DRESS, un'eruzione grave che può essere accompagnata da febbre, stanchezza, gonfiore del viso o dei linfonodi, aumento degli eosinofili (un determinato tipo di cellule del sangue), effetti sul fegato, sui reni o sul polmone.

Alcuni effetti collaterali sono tipici di medicamenti per il trattamento dell'HIV dello stesso tipo di Prezista. Questi sono:

• Aumento del glucosio ematico e peggioramento del diabete.
• Cambiamento della struttura corporea a causa di modificazioni della distribuzione del grasso. Queste possono comprendere: perdita di grasso su gambe, braccia e viso, aumento di grasso nell'addome e a livello di organi interni, aumento del seno e accumulo di grasso sulla nuca (nuca da bufalo). Le cause di questi disturbi e gli effetti a lungo termine che provocano sulla salute non sono attualmente ancora noti.
• Sindrome da immunoricostituzione: poco dopo l'inizio di un trattamento con farmaci anti-HIV (incluso Prezista), in alcuni pazienti con infezione da HIV (AIDS) in stadio avanzato e una preesistente infezione opportunistica (un'infezione che insorge unicamente in persone con un deficit immunitario), possono comparire indizi e sintomi di una reazione infiammatoria a infezioni pregresse.
• Dolori muscolari, dolore alla pressione o debolezza muscolare. In rari casi, questi disturbi muscolari erano di grave entità clinica.

Prezista contiene un colorante azoico e può provocare reazioni di ipersensibilità della pelle e del sistema respiratorio, in particolare nei pazienti affetti da asma, orticaria (orticaria cronica), ipersensibilità agli acidi acetilsalicilici e ad altri antireumatici o analgesici.

Per informazioni concernenti cobicistat tenga conto anche dell'informazione destinata ai pazienti di cobicistat.

Se un effetto collaterale dovesse essere grave o se dovesse osservare effetti collaterali non descritti in queste informazioni per i pazienti, ne informi subito il suo medico o farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Prezista sospensione orale:

Conservare nella confezione originale, a temperatura non superiore ai 30 °C e non in frigorifero. Non congelare. Non esporre a forte calore.

Prezista compresse:

Conservare Prezista compresse a una temperatura compresa fra 15 °C e 30 °C.

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini!

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Che cosa contiene Prezista?

Principi attivi

Una compressa rivestita con film di Prezista contiene 650,46 mg di darunavir etanolato (corrispondenti a 600 mg di darunavir).

Una compressa rivestita con film di Prezista contiene 867,28 mg di darunavir etanolato (corrispondenti a 800 mg di darunavir).

Un millilitro di sospensione contiene 108,4 mg di darunavir etanolato (corrispondenti a 100 mg di darunavir).

Sostanze ausiliarie

Una compressa rivestita con film di Prezista da 600 mg contiene: cellulosa microcristallina, biossido di silicio altamente disperso, crospovidone, magnesio stearato, alcol polivinilico - parzialmente idrolizzato, macrogol 3350, biossido di titanio (E171), talco, colorante giallo arancio S (E110).

Una compressa rivestita con film di Prezista da 800 mg contiene: cellulosa microcristallina, biossido di silicio altamente disperso, crospovidone, magnesio stearato, ipromellosa, alcol polivinilico - parzialmente idrolizzato, macrogol 3350, biossido di titanio (E171), talco, ossido di ferro (III) (E 172).

Un millilitro di sospensione contiene: idrossipropilcellulosa (prodotta a partire da cotone modificato geneticamente), cellulosa microcristallina, carmellosa sodica, acido citrico monoidrato, sucralosio, aroma di mascheramento, aroma crema di fragola, sodio metil-4-idrossibenzoato (E219), acido cloridrico (per aggiustamento del pH), acqua purificata.

Numero dell'omologazione

57655, 65381 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Prezista? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non ripetibile.

Prezista compresse rivestite con film da 600 mg: flacone di plastica da 60 compresse rivestite.

Prezista compresse rivestite con film da 800 mg: flacone di plastica da 30 compresse rivestite.

Prezista sospensione orale da 100 mg/ml: 200 ml (con pipetta dosatrice da 6 ml con lineette di graduazione ogni 0,2 ml).

Titolare dell'omologazione

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Darunavirum.

Hilfsstoffe

Filmtabletten 600 mg: mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Magnesiumstearat, Polyvinylalkohol - teilhydrolysiert, Macrogol 3350, Titandioxid (E171), Talk, Gelborange S (E110) 1,805 mg.

Filmtabletten 800 mg: mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Magnesiumstearat, Hypromellose, Polyvinylalkohol - teilhydrolysiert, Macrogol 3350, Titandioxid (E171), Talk, Eisen(III)-oxid (E172).

Orale Suspension 100 mg/ml: Hydroxypropylcellulose (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), mikrokristalline Cellulose und Carmellose-Natrium, Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E219) 3,43 mg/ml, Citronensäure-Monohydrat, Sucralose, Geschmacksüberdeckung, Erdbeercreme-Geschmack, konzentrierte Salzsäure, gereinigtes Wasser. Gesamtgehalt Natrium: 0,57 mg/ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (orange oval, mit der Prägung «600 mg» auf der einen Seite und «TMC» auf der anderen Seite) zu 600 mg (entspricht 650,46 mg Darunavir-Ethanolat).

Filmtabletten (dunkelrot, oval, mit der Prägung «800 mg» auf der einen Seite und «T» auf der anderen Seite) zu 800 mg (entspricht 867,28 mg Darunavir-Ethanolat).

Orale Suspension (weisse bis cremefarbene opake Suspension) zu 100 mg/ml (entspricht 108,4 mg Darunavir-Ethanolat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene:

Prezista wird immer zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker (niedrig dosiertem Ritonavir (Prezista/Ritonavir) oder Cobicistat (Prezista/Cobicistat)) und zusätzlich anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-Infektion bei erwachsenen Patienten eingesetzt.

Pädiatrische Patienten:

Prezista ist in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (Prezista/Ritonavir) und anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung der HIV-Infektion bei vorbehandelten pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren indiziert.

Vor Einleiten einer Therapie mit Prezista/Ritonavir ist zu beachten:

Prezista soll ausschliesslich von Ärzten verschrieben oder eingesetzt werden, die Erfahrung mit der Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen.

Die Anwendung von Prezista/Ritonavir soll nach Möglichkeit durch entsprechende genotypische oder phänotypische Untersuchungen und/oder durch die Vorgeschichte der verschiedenen Behandlungen gesteuert werden.

Dosierung/Anwendung

Prezista muss immer zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker, sowie in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden. Vor Einleitung der Therapie mit Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat ist daher die Fachinformation für Cobicistat oder Ritonavir heranzuziehen. Cobicistat ist nicht für das zweimal tägliche Therapieregime oder die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der mit der Behandlung der HIV-Infektion vertraut ist.

Nach Therapiebeginn mit Prezista sollte der Patient darauf hingewiesen werden, dass ohne Anweisung des Arztes die Dosis und die Formulierung nicht verändert und die Therapie nicht beendet werden soll.

Patienten, die Schwierigkeiten haben Prezista Filmtabletten zu schlucken, können die Prezista orale Suspension verwenden.

Erwachsene

Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung

Das empfohlene Dosierungsschema von Prezista beträgt 1× täglich 800 mg, zusammen mit 1× täglich 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir und Essen.

Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung

Die empfohlenen Dosierungsschemata von Prezista sind wie folgt:

• Bei Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit <100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥100× 10⁶ Zellen/l kann eine Dosierung von 800 mg 1× täglich mit Cobicistat 150 mg oder Ritonavir 100 mg 1× täglich zusammen mit Essen angewendet werden.
• Für alle anderen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg 2× täglich mit Ritonavir 100 mg 2× täglich mit Essen.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Die Exposition von Darunavir wird durch die Art des Nahrungsmittels nicht beeinflusst. Cobicistat (150 mg) oder Ritonavir (100 mg) werden als pharmakokinetischer Verstärker von Darunavir verwendet (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pädiatrische Patienten

Pädiatrische Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung (Alter 3 bis <18 Jahre, s. «Eigenschaften/Wirkungen»)

Die empfohlene Dosierung von Prezista/Ritonavir für pädiatrische Patienten (3 bis <18 Jahre, mit einem Gewicht von mindestens 10 kg) basiert auf dem Körpergewicht (siehe Tabelle unten) und sollte die empfohlene Dosierung für Erwachsene nicht überschreiten (600/100 mg zweimal täglich). Prezista sollte nur in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich und zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Die Art der Nahrung hat keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Darunavir.

Die Dosis von Cobicistat, die mit Prezista bei Kindern unter 18 Jahren angewendet werden soll, wurde nicht untersucht.

Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht <15 kg beträgt die gewichtsbezogene Dosis 20 mg/kg Prezista zweimal täglich zusammen mit 3 mg/kg Ritonavir zweimal täglich. Die Dosis kann der folgenden Tabelle entnommen werden.

^# Die Dosierungsempfehlung für ein Körpergewicht von 10 bis 12 kg beruht auf Extrapolationen. Bei der Behandlung von Kindern mit einem Körpergewicht von 10 bis 12 kg ist Vorsicht geboten.

^a Ritonavir orale Suspension: 80 mg/ml

^b Die Darunavir-Dosis von 375 mg und 450 mg wurde aus praktischen Gründen zur Dosierung als Suspension auf 3,8 ml bzw. 4,6 ml aufgerundet.

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Darunavir-Exposition (siehe «Pharmakokinetik Kinetik spezieller Patientengruppen Schwangerschaft und Postpartum»).

Daher sollte während der Schwangerschaft keine Therapie mit Prezista/Cobicistat eingeleitet werden, und Frauen, die während einer Therapie mit Prezista/Cobicistat schwanger werden, sollten auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Prezista/Ritonavir sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut erforderlich.

Vergessene Dosis

Bei einmal täglicher Einnahme: Falls eine Dosis Prezista und/oder Cobicistat oder Ritonavir vergessen wird und dieses Versäumnis innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Prezista und Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit Nahrung so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wiederaufnehmen.

Bei zweimal täglicher Einnahme: Falls eine Dosis Prezista und/oder Ritonavir vergessen wird und dieses Versäumnis innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Prezista und Ritonavir zusammen mit Nahrung so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wiederaufnehmen.

Antiretroviral vorbehandelte Kinder <3 Jahre und nicht antiretroviral vorbehandelte pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Prezista bei nicht antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Prezista soll bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Zur Anwendung von Prezista bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Prezista sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) oder im Endstadium eines Nierenleidens darf Prezista derzeit nicht angewendet werden, da keine Daten zur Pharmakokinetik und Sicherheit bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Darunavir oder einem der sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min).

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C).

Gleichzeitige Verabreichung mit folgenden Arzneimitteln (Details siehe unter «Interaktionen»)

Arzneimittel, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt: Darunavir, Cobicistat und Ritonavir sind Hemmer des Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Isoenzyms. Prezista/Cobicistat oder Prezista/Ritonavir sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite):

Alfuzosin.

Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin).

Prokinetika (Cisaprid).

Colchicin (bei Patienten mit gestörter Nieren- und/oder Leberfunktion).

Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, Propafenon, Mexiletin, systemisches Lidocain).

Dabigatran.

Dapoxetin.

Elbasvir/Grazoprevir.

Mutterkornalkaloide (Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin).

Lomitapid

Lovastatin, Simvastatin.

Lurasidon, Quetiapin (bei gleichzeitiger Verabreichung mit Prezista/Cobicistat).

Naloxegol.

Hypnotika und Sedativa (orales Midazolam, Triazolam).

Antipsychotika (Pimozid, Sertindol).

Ranolazin, Ivabradin.

Sildenafil (bei Einsatz zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie).

Antiepileptika (Primidon, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin mit Prezista/Cobicistat).

Phosphodiesterase (PDE-5) Hemmer Vardenafil mit Prezista/Ritonavir, Avanafil mit Prezista/Cobicistat.

Ticagrelor (Thrombozytenaggregationshemmer).

Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Rifampicin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, verabreicht werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir oder Cobicistat signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen. Da Prezista immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat angewendet werden muss, sollte die Fachinformation für Ritonavir oder Cobicistat im Hinblick auf Kontraindikationen für Ritonavir oder Cobicistat beachtet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass die laufende antiretrovirale Behandlung weder die HIV-Infektion heilt, noch dass es erwiesen ist, dass sie die Übertragung des HIV verhütet. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sind daher beizubehalten.

Prezista/Ritonavir soll angesichts der beobachteten Toxizität bei jungen Ratten, die bis zum 23. bis 26. Lebenstag Darunavir (20 mg/kg bis 1000 mg/kg) erhielten, bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Präklinische Daten»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Prezista bei nicht antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten: Da zur Verwendung von Prezista bei Patienten älter als 65 Jahren nur begrenzte Informationen vorliegen, ist bei der Verabreichung von Prezista an ältere Patienten Vorsicht geboten, da in dieser Altersgruppe häufiger eine verminderte Leberfunktion, Begleiterkrankungen oder andere Therapien bestehen (siehe «Pharmakokinetik»).

Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir ohne Komedikation betrug ungefähr 37% und stieg bei gleichzeitiger Gabe von 2× täglich 100 mg Ritonavir auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ca. 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition von Darunavir bei kombinierter Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 600 mg Darunavir und Ritonavir 100 mg 2× täglich. Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir. Prezista sollte daher ausschliesslich in der Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker verwendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Eine Erhöhung der Ritonavirdosis beeinflusste die Darunavirkonzentration nicht signifikant. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistat oder Ritonavir zu ändern.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Schwerwiegende Hautreaktionen, die von Fieber und/oder einer Erhöhung der Transaminasen begleitet sein können, wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) bei 0,4% der Patienten berichtet. Stevens-Johnson Syndrom wurde selten (<0,1%) berichtet; toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akutes generalisiertes pustulöses Exanthem wurden während der Postmarketing-Phase sehr selten (<0.01%) berichtet. Setzen Sie die Behandlung mit Prezista unverzüglich ab, falls Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautauschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Erschöpfung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10,3% der mit Prezista/Ritonavir behandelten Patienten auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0,5% mit Prezista/Ritonavir behandelten Patienten.

Während des klinischen Entwicklungsprogrammes von Raltegravir trat Hautausschlag bei vorbehandelten Patienten, die Prezista/Ritonavir und Raltegravir erhielten, häufiger auf als bei Patienten, die mit Prezista/Ritonavir ohne Raltegravir oder mit Raltegravir ohne Prezista/Ritonavir behandelt wurden. Hautausschlag, der als Arzneimittel bedingt angesehen wurde, trat jedoch bei allen drei Gruppen mit gleicher Häufigkeit auf. Hautausschläge waren von leichtem bis mässigem Schweregrad und limitierten die Therapie nicht und führten nicht zu Therapieabbrüchen.

Darunavir enthält eine Sulfonamidgruppe. Prezista sollte daher mit Vorsicht bei Patienten mit einer bekannten Sulfonamidallergie eingesetzt werden. In klinischen Studien mit Prezista/Ritonavir war die Häufigkeit und der Schweregrad eines Hautausschlags bei Patienten mit oder ohne vorbestehender Sulfonamidallergie vergleichbar.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung

Zur Anwendung von Prezista bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Prezista sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden. Basierend auf Daten, die zeigten, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung mit denen von gesunden Probanden vergleichbar waren, ist eine Dosisanpassung für Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Hepatotoxizität

Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) ist unter Prezista/Ritonavir berichtet worden. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten berichtet, die eine Kombinationstherapie mit Prezista/Ritonavir erhielten.

Patienten mit vorbestehender Leberdysfunktion, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen, einschliesslich schwerer und potentiell tödlicher Wirkungen auf die Leber.

Vor dem Beginn einer Therapie mit Prezista sollen angemessene Labortests durchgeführt werden und die Patienten sollten während der Behandlung überwacht werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis, Zirrhose oder mit erhöhten Transaminasewerten vor Therapiebeginn sollte eine engmaschige Überwachung auf erhöhte AST/ALT-Werte in Erwägung gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Prezista-Behandlung.

Bei Hinweisen auf eine neue oder sich verschlimmernde Leberfunktionsstörung (einschliesslich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Ikterus, dunkelgefärbter Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie) bei Patienten, die Prezista einnehmen, sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Nierenfunktionsstörung

Eine Analyse der Pharmakokinetik in speziellen Populationen ergab, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen bei schwerer Niereninsuffizienz»). Da Darunavir, Cobicistat und Ritonavir in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmassnahmen erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik» Nierenfunktionsstörungen).

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Hämophile Patienten

Von Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit Proteaseinhibitoren (PI) behandelt wurden, liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen vor, darunter auch spontane Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose). Manchen Patienten wurde eine Zusatzdosis Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte der Fälle wurde die Behandlung mit den PI fortgesetzt oder nach dem Absetzen erneut eingeleitet. Ein Kausalzusammenhang wird vermutet, wenn auch der Wirkmechanismus nicht geklärt ist. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit verstärkter Blutungen aufmerksam gemacht werden.

In vergleichenden Studien zeigte Prezista/Ritonavir eine höhere Inzidenz gewisser Anomalien der Blutgerinnungsparameter als die Proteaseinhibitoren in den Kontrollgruppen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist erhöhte Vorsicht geboten.

Hyperglykämie

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie, einschliesslich PI erhielten, wurde von neu aufgetretenem Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder einer Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Bei manchen Patienten handelte es sich um eine schwere Hyperglykämie, die in einigen Fällen auch mit Ketoazidose verbunden war. Viele Patienten hatten andere Krankheiten, die die Untersuchungsergebnisse verzerrten und deren Behandlung zum Teil Wirkstoffe erforderten, die mit der Entstehung des Diabetes mellitus oder der Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.

Osteonekrose

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschliesslich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Fettumverteilungs- und Stoffwechselstörungen

Die antiretrovirale Kombinationstherapie bei HIV-infizierten Patienten wird mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht. Die langfristigen Folgen dieser Vorgänge sind bisher noch nicht bekannt. Die Kenntnis des Mechanismus ist unvollständig. Es wird vermutet, dass zwischen viszeraler Lipomatose und PI sowie Lipoatrophie und NRTI ein Zusammenhang besteht. Ein höheres Risiko für eine Lipodystrophie wird mit individuellen Faktoren in Verbindung gebracht, beispielsweise höheres Alter sowie wirkstoffabhängige Faktoren, wie eine längere Dauer der antiretroviralen Behandlung und damit verbundene Stoffwechselstörungen. Klinische Untersuchungen sollten die Beurteilung körperlicher Zeichen einer Fettumverteilung einschliessen. Die Messung der Nüchtern-Serumlipide und des Nüchtern-Blutzuckers ist in Erwägung zu ziehen. Lipidstoffwechselstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zur Zeit der Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten und zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlimmerung der Symptome führen. Solche Reaktionen wurden meistens in den ersten Wochen oder Monaten nach der Einleitung einer antiretroviralen Therapie beobachtet. Relevante Beispiele dafür sind Cytomegalovirus Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Alle entzündlichen Symptome sollten bewertet und gegebenenfalls sollte eine Behandlung eingeleitet werden.

Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis, wurden im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms ebenfalls berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Darunavir, Cobicistat und Ritonavir sind Hemmer der CYP3A4 und CYP2D6-Isoenzyme und P-gp-Inhibitoren. Die gleichzeitige Gabe von Prezista und Cobicistat oder Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, was ihre Therapiewirkung und unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Darunavir, Ritonavir und Cobicistat werden durch CYP3A4 metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat erhöhen, wodurch die Plasmaspiegelkonzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat gesenkt würde. Mit Cobicistat geboostertes Darunavir ist gegenüber einer CYP3A-Induktion empfindlicher als mit Ritonavir geboostertes Darunavir (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat senken und zu einer erhöhten Konzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat führen (siehe «Interaktionen»).

Hilfsstoffe

Prezista Filmtabletten 600 mg enthalten Gelborange S (E110, einen Azofarbstoff), der eine allergische Reaktion hervorrufen kann.

Prezista orale Suspension enthält den Hilfsstoff Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E219), der allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen kann.

Prezista orale Suspension enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Das Interaktionsprofil von Prezista hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker verwendet wird. Daher können je nachdem, ob Prezista mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, unterschiedliche Empfehlungen für Begleitmedikamente bei Anwendung von Prezista vorliegen.

Die nachstehend gelisteten Dosierungsempfehlungen für Prezista/Ritonavir gelten für Prezista/Cobicistat, sofern nichts anderes angegeben ist. Für Informationen zu Cobicistat in Bezug auf Interaktionen, siehe die Fachinformation von Cobicistat.

Prezista sollte nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Präparaten verwendet werden, die auch ein pharmakokinetisches Boosting mit Ritonavir oder Cobicistat erfordern.

Bei Verabreichung in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir ist Darunavir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Gabe von Prezista/Cobicistat oder Prezista/Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4, CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, wodurch ihre Therapiewirkung und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können.

Die folgende Liste mit Beispielen für Arzneimittelinteraktionen ist nicht vollständig. Daher sollte die Fachinformation jedes mit Prezista zusammen verabreichten Arzneimittels konsultiert werden auf

• Art der Verstoffwechselung,
• Art der Interaktionen,
• möglichen Risiken und speziellen Vorsichtsmassnahmen

bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Prezista.

Tabelle 1: Arzneimittel, die nicht gleichzeitig mit Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat verabreicht werden sollen (siehe auch «Kontraindikationen»)

Bekannte und andere potentiell signifikante Arzneimittelinteraktionen

Die nachfolgende Liste von Arzneimittelinteraktionen ist nicht vollständig.

Antiretrovirale Arzneimittel

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir

Prezista/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Dolutegravir-Exposition. Bei Kreuzvergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten hatte Dolutegravir keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Darunavir. Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat können ohne Dosisanpassung zusammen mit Dolutegravir verabreicht werden.

Elvitegravir

Falls Prezista/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) in Kombination mit Elvitegravir verordnet wird, sollte die Dosis von Elvitegravir 150 mg einmal täglich betragen.

Pharmakokinetik und Dosisempfehlung für andere Dosierungen von Darunavir oder mit Elvitegravir/Cobicistat wurden nicht bestimmt. Deshalb wird die Kombination von Prezista/Ritonavir in anderen Dosen als 600/100 mg zweimal täglich und Elvitegravir nicht empfohlen.

Die Kombination von Prezista/Ritonavir und Elvitegravir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen.

Raltegravir

Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mässige Verringerung der Darunavir-Plasmakonzentrationen hervorrufen kann. Zurzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die Darunavir-Plasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Prezista und niedrig dosiertem Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Raltegravir ist ohne Dosisanpassung möglich.

Nukleosidische/nukleotidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (N(t)RTI)

Didanosin

Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) beeinflusste die Didanosin-Exposition nicht signifikant. Die Kombination Prezista mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Didanosin kann ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.

Es wird empfohlen, Didanosin auf nüchternen Magen zu verabreichen. Didanosin sollte 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat (die zusammen mit Nahrung gegeben werden) verabreicht werden.

Tenofovirdisoproxilfumarat

Das Resultat einer Interaktionsstudie mit Tenofovir (Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Tenofovir um 22% erhöht war, falls zusammen mit Prezista/Ritonavir (300/100 mg zweimal täglich) eingenommen. Diese Feststellung gilt nicht als klinisch relevant. Bei Kombinationstherapie gab es keine Änderung in der Urinausscheidung von Tenofovir oder Darunavir. Tenofovir hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Prezista, Ritonavir, Cobicistat oder Tenofovirdisoproxilfumarat können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden. Wird Prezista/Cobicistat mit Tenofovirdisoproxilfumarat kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrundeliegenden systemischen Erkrankungen oder Nierenerkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen.

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200 mg/10 mg einmal täglich.

Andere NRTI

Aufgrund der anderen Eliminierungswege der übrigen NRTI (Zidovudin, Zalcitabin, Emtricitabin, Stavudin, Lamivudin und Abacavir), die hauptsächlich renal ausgeschieden werden, sind für diese Wirkstoffverbindungen und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat keine Wechselwirkungen zu erwarten.

Nichtnukleosidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (NNRTI)

Delavirdin

Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Delavirdin kann die Konzentration von Darunavir, Cobicistat und Delavirdin (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die angemessene Dosierung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Delavirdin wurde nicht bestimmt. Die Kombination von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Delavirdin wird nicht empfohlen.

Etravirin

In einer Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Etravirin sah man eine Abnahme der Etravirin-Exposition um 37% in Gegenwart von Prezista/Ritonavir und keine relevante Änderung der Darunavir-Exposition. Daher kann Prezista/Ritonavir zusammen mit Etravirin 200 mg 2× täglich ohne Dosisanpassung verabreicht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Cobicistat und Etravirin können sich die Konzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Cobicistat und Etravirin wird nicht empfohlen.

Efavirenz

Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir und Efavirenz verringerte sich die AUC von Darunavir um 13% und die C_min um 31%. Die AUC von Efavirenz stieg um 21% und die C_min um 17%. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Die Kombination von Prezista/Ritonavir und Efavirenz sollte daher mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Cobicistat und Efavirenz können sich die Konzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Cobicistat und Efavirenz wird nicht empfohlen.

Nevirapin

Die Resultate einer Interaktionsstudie von Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Nevirapin (200 mg zweimal täglich) zeigten, dass die Darunavir-Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin nicht beeinflusst wurde. Die Nevirapin-Exposition nahm um 27% zu (verglichen mit historischen Kontrollen), falls in Kombination mit Prezista/Ritonavir verabreicht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Cobicistat und Nevirapin können sich die Konzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann. Die Nevirapinkonzentrationen können sich bei der Anwendung zusammen mit Prezista/Cobicistat erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Cobicistat und Nevirapin wird nicht empfohlen.

Rilpivirin

In einer Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1× täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2,3mal) zu, wenn es in Kombination mit Prezista/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.

HIV-Proteasehemmer (PI)

Ritonavir

Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt durch Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition, wenn eine Einzeldosis von 600 mg oralem Darunavir mit Ritonavir 2× 100 mg täglich verabreicht wurde. Prezista sollte daher nur in der Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Lopinavir/Ritonavir

Resultate aus Interaktionsstudien mit Prezista (mit oder ohne Ritonavir) und Lopinavir/Ritonavir [1200 mg Darunavir 2× täglich (mit oder ohne 100 mg Ritonavir 2× täglich) und Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2× täglich oder 533/133,3 mg 2× täglich] zeigte eine Abnahme der Exposition (AUC) von Darunavir um 40%. Die angemessenen Dosierungen der Kombination wurden nicht ermittelt. Daher wird nicht empfohlen Prezista/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gleichzeitig einzusetzen.

Saquinavir

In einer Interaktionsstudie mit Prezista (400 mg zweimal täglich), Saquinavir (1000 mg zweimal täglich) und Ritonavir (100 mg zweimal täglich), hatte die Darunavir-Exposition in Gegenwart von Saquinavir/Ritonavir um 26% abgenommen; die Saquinavir-Exposition wurde durch die Gegenwart von Prezista/Ritonavir nicht beeinflusst. Es wird nicht empfohlen, Saquinavir mit Prezista zu kombinieren, weder mit noch ohne zusätzlichem niedrig dosiertem Ritonavir.

Atazanavir

Eine Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Atazanavir (300 mg täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Darunavir und Atazanavir bei Kombinationstherapie nicht signifikant beeinflusst wurde. Prezista/Ritonavir und Atazanavir können zusammen verabreicht werden.

Indinavir

In einer Interaktionsstudie zwischen Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Indinavir (800 mg zweimal täglich), war die Darunavir-Exposition um 24% erhöht in Gegenwart von Indinavir/Ritonavir. Die Indinavir-Exposition war um 23% erhöht in Gegenwart von Prezista/Ritonavir. In Kombination mit Prezista/Ritonavir, kann eine Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich bei Intoleranz gerechtfertigt sein.

Andere HIV-Proteasehemmer

Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir und anderen PI als Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir, Atazanavir und Indinavir wurde nicht in Studien untersucht. Eine solche gemeinsame Verabreichung wird daher nicht empfohlen.

CCR5 Antagonisten

Maraviroc

Bei Anwendung in Kombination mit Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat sollte die Dosierung von Maraviroc 150 mg 2× täglich betragen.

Eine Interaktionsstudie zu Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Maraviroc (150 mg 2× täglich) ergab einen Anstieg der Maraviroc-Exposition um 305% bei gleichzeitiger Gabe von Prezista/Ritonavir.

Andere Arzneimittel

Antazida/Säuresekretionshemmer

Antazida

z.B. Aluminium/Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat

Eine Interaktion zwischen Antazida und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat ist nicht zu erwarten. Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Antazida können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.

H₂-Rezeptorantagonisten

z.B. Cimetidin, Famotidin, Nizatidin, Ranitidin

Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin (150 mg zweimal täglich) und Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit H₂-Rezeptorantagonisten verabreicht werden.

Protonenpumpenblocker

z.B. Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (20 mg täglich) und Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit Protonenpumpenblockern verabreicht werden.

Herzglykoside

Digoxin

Eine Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und eine Einzeldosis Digoxin (0,4 mg) zeigte einen Anstieg der Digoxin AUC_unendl. von 77% (das Verhältnis der Least Square Means (LSM) war 1,77 mit einem 90% CI von 0,90 bis 3,50). Bei der gleichzeitigen Einnahme von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat wird empfohlen, dass anfänglich die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben und dass die Digoxin-Dosis titriert wird, um den gewünschten klinischen Effekt zu erreichen. Die Serumdigoxin-Konzentration sollte überwacht werden, um die Titration zu unterstützen.

Antibiotika

Clarithromycin

Eine Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zeigte eine Erhöhung der Clarithromycin-Exposition um 57%, während die Darunavir-Exposition nicht beeinflusst wurde. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Clarithromycin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöht (CYP3A-Inhibition). Die Konzentrationen von Clarithromycin könnten durch die gleichzeitige Anwendung mit Prezista/Cobicistat erhöht sein (CYP3A-Inhibition). Bei Kombination von Clarithromycin mit Prezista/Cobicistat ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung für Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat oder Clarithromycin notwendig. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist folgende Senkung der Clarithromycin-Dosis zu erwägen: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50% gesenkt werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 75% gesenkt werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Dosierungsempfehlung wurden nicht geprüft. Eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Antikoagulantien

Direkte orale Antikoagulantien (DOACs): Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban

Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P-Glykoprotein), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Die Kombination von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Rivaroxaban wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Cobicistat und Apixaban wird nicht empfohlen. Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Prezista/Ritonavir beträgt 2.5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Eine klinische Überwachung und/oder eine Dosisanpassung werden empfohlen, wenn Edoxaban zusammen mit Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat angewendet wird.

Warfarin

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat kann die Warfarin-Konzentration verändert werden. Es wird empfohlen, bei der Kombination von Warfarin und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat den Blutgerinnungswert «International Normalized Ratio» (INR) zu überwachen.

Antiepileptika

Carbamazepin

Eine Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Carbamazepin (200 mg, 2× täglich) zeigte, dass die Darunavir-Exposition, zusammen mit Ritonavir verabreicht, durch Carbamazepin nicht verändert wurde. Die Ritonavir-Exposition (AUC_12h) war um 49% vermindert. Für Carbamazepin war die AUC_12h um 45% erhöht. Es wird keine Dosisanpassung für Prezista/Ritonavir empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, Prezista/Ritonavir und Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten bezüglich potentieller Carbamazepin assoziierter unerwünschter Wirkungen überwacht werden. Die Konzentrationen von Carbamazepin sollten überwacht werden und die Dosis sollte bis zur adäquaten Wirkung auftitriert werden. Basierend auf den bisherigen Erkenntnissen kann eine Dosisreduktion von Carbamazepin in der Gegenwart von Prezista/Ritonavir um 25% bis 50% notwendig werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Prezista/Cobicistat können sich die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und von Darunavir verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Prezista/Cobicistat ist kontraindiziert.

Clonazepam

Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit Clonazepam können sich die Konzentrationen von Clonazepam erhöhen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit Clonazepam wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Oxcarbazepin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Cobicistat mit Oxcarbazepin können sich die Konzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Cobicistat und Oxcarbazepin wird nicht empfohlen. Es sollte die Anwendung alternativer Antikonvulsiva erwogen werden.

Antidepressiva

Paroxetin und Sertralin

In einer Interaktionsstudie von Paroxetin (20 mg täglich) oder Sertralin (50 mg täglich) mit Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) wurde die Darunavir-Exposition durch die Gegenwart von Sertralin oder Paroxetin nicht beeinflusst. Die Sertralin- respektive Paroxetin-Exposition wurde in Gegenwart von Prezista/Ritonavir um 49% respektive 39% vermindert. Die Wirkung von Prezista/Cobicistat auf die Exposition von Sertralin oder Paroxetin ist nicht bekannt. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Prezista/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöht (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition).

Wird Sertralin oder Paroxetin gleichzeitig mit Prezista/Ritonavir verabreicht, so wird eine sorgfältige Dosistitration des SSRI auf der Grundlage der klinischen Beurteilung des Ansprechens auf das Antidepressivum empfohlen. Ausserdem sollten Patienten, die eine stabile Dosis von Sertralin oder Paroxetin erhalten und die Behandlung mit Prezista/Ritonavir beginnen, auf ihr Ansprechen auf das Antidepressivum hin überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Cobicistat mit diesen Antidepressiva wird eine klinische Überwachung empfohlen, und eventuell ist eine Anpassung der Dosis des Antidepressivums erforderlich.

Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin, Trazodon

Die gleichzeitige Verabreichung von diesen Antidepressiva und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat kann die Plasmakonzentration des Antidepressivums erhöhen (Hemmung von CYP2D6 und CYP3A). Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und diesen Antidepressiva hat mit Vorsicht zu erfolgen. Eine klinische Überwachung wird empfohlen, und eventuell ist eine Anpassung der Dosis des Antidepressivums erforderlich. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkopen sind nach der gleichzeitigen Verabreichung von Trazodon und Ritonavir beobachtet worden.

Antimykotika

Itraconazol, Isavuconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol

Itraconazol, Isavuconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol sind mittelstarke bis starke CYP3A4-Inhibitoren, einige sind auch Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige systemische Verwendung dieser Antimykotika mit Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat kann die Plasmakonzentration von Darunavir oder Cobicistat erhöhen. Die Plasmakonzentrationen von einigen dieser Antimykotika können bei Anwesenheit von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Prezista/Ritonavir ist nicht untersucht worden. Die Verabreichung von Voriconazol zusammen mit Ritonavir (100 mg 2× täglich) senkt die AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39%. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Prezista/Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein. Voriconazol sollte Patienten, die Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat erhalten, nicht verabreicht werden, ausser die Nutzen-Risiko-Abschätzung rechtfertigt den Einsatz von Voriconazol.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) mit Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) wurde die Ketoconazol- und die Darunavir-Exposition um 212% resp. 42%, erhöht. Ist eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Ketoconazol bzw. Itraconazol 200 mg nicht überschreiten.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit Posaconazol oder Isavuconazol wird klinische Überwachung empfohlen.

Clotrimazol und Fluconazol

Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und diesen Antimykotika können sich die Konzentrationen von Darunavir, Ritonavir, Cobicistat und/oder des Antimykotikums erhöhen.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und diesen Antimykotika wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Gichtmittel

Colchicin

Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat kann die Exposition von Colchicin erhöhen. Für Colchicin werden folgende Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten unter Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen 0,6 mg und anschliessend eine Stunde später 0,3 mg. Dieser Behandlungszyklus darf erst nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten unter Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin 0,3 mg 1× täglich oder jeden 2. Tag. Bei Patienten unter Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat beträgt die Colchicin-Maximaldosis zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers 0,6 mg 1× täglich (0,3 mg als 2× tägliche Gabe ist möglich). Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist Colchicin zusammen mit Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat kontraindiziert.

Antimalariamittel

Artemether/Lumefantrin

Eine Interaktionsstudie zwischen Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2,75-fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Prezista/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Lumefantrin erhöht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.

Mittel zur Behandlung von Tuberkulose

Rifapentin

Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat kann die Plasmakonzentration von Darunavir senken (Induktion von CYP3A), was zu einem Verlust des Therapieeffekts von Prezista führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Rifapentin wird nicht empfohlen.

Rifabutin

Rifabutin ist ein Substrat der CYP450-Enzyme. In einer Interaktionsstudie wurde eine Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition um 57% beobachtet, wenn Prezista/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) mit Rifabutin (150 mg, 1× jeden zweiten Tag) verabreicht wurde. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Prezista/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir-Exposition in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von Prezista/Ritonavir. Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Exposition bei der Behandlung mit 300 mg Rifabutin (1× täglich) alleine und bei 150 mg Rifabutin (1× jeden zweiten Tag) in Kombination mit Prezista/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich), mit einem Anstieg der Exposition des aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Eine Dosisreduktion von Rifabutin um 75% der üblichen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg, 1× jeden zweiten Tag) und verstärktes Monitoring für Rifabutin assoziierte unerwünschte Wirkungen ist bei Patienten, die die Kombination erhalten, gerechtfertigt.

Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Cobicistat und Rifabutin wird nicht empfohlen. Falls die Kombination von Rifabutin und Prezista/Cobicistat erforderlich ist, wird eine Dosis von 150 mg Rifabutin dreimal pro Woche an festen Tagen (z.B. Montag, Mittwoch, Freitag) empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Cobicistat und Rifabutin wird eine klinische Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen einschliesslich Neutropenie und Uveitis empfohlen, da mit einer Erhöhung der Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Rezolsta.

Antineoplastische Mittel

Dasatinib, Everolimus, Irinotecan Nilotinib, Vinblastin, Vincristin

Es wird erwartet, dass sich die Plasmakonzentration dieser Antineoplastika bei Kombination mit Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat (Inhibition von CYP3A) erhöht, was die Wahrscheinlichkeit für mit diesen Mitteln assoziierte Nebenwirkungen erhöht. Bei der Kombination eines dieser Antineoplastika mit Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Everolimus oder Irinotecan wird nicht empfohlen.

Antipsychotika/Neuroleptika

Perphenazin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Perphenazin können sich die Konzentrationen des Neuroleptikums erhöhen (Hemmung von CYP3A oder CYP2D6).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Perphenazin wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es sollte eine Reduktion der Dosis des Neuroleptikums erwogen werden.

Risperidon, Thioridazin

Die gleichzeitige Verabreichung von Risperidon oder Thioridazin und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat kann die Exposition dieser Antipsychotika (Inhibition von CYP2D6 und/oder P-gp) erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Cobicistat mit Risperidon oder Thioridazin wird eine klinische Überwachung empfohlen. Eine Verminderung der Risperidon- oder Thioridazin-Dosis kann bei Kombination mit Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat notwendig werden.

Quetiapin

Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat kann die Quetiapin-Exposition (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die Quetiapin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Prezista/Ritonavir deutlich reduziert werden. Für Details konsultieren Sie bitte die Quetiapin-Fachinformation. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Prezista/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Betablocker

Carvedilol, Metoprolol, Timolol

Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit Betablockern kann die Konzentration der Betablocker (Inhibition von CYP2D6) erhöhen. Klinische Überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit Betablockern empfohlen, und die Senkung der Betablocker-Dosis sollte in Betracht gezogen werden.

Kalziumkanalblocker

Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nifedipin, Nicardipin, Verapamil

Die Plasmakonzentrationen von Kalziumkanalblockern können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat erhöht sein (Hemmung von CYP2D6 und/oder CYP3A). Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Orale Kontrazeptiva

Ethinylestradiol und Norethisteron

Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Ethinylestradiol und Norethisteron zeigten, dass im Steady-State die systemische Exposition gegenüber Ethinylestradiol um 44% und gegenüber Norethindron um 14% sank. Die Wirkung von Prezista/Cobicistat auf die Exposition von Norethindron ist nicht bekannt. Für die Anwendung von Prezista/Cobicistat mit oralen Kontrazeptiva können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Ethinylestradiol und Drospirenon

Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Prezista/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Ethinylestradiol und Drospirenon zeigten, dass die systemische Ethinylestradiol-Exposition nach Einzeldosisgabe um 30% sank und die systemische Drospirenon-Exposition nach Einzeldosisgabe um 58% zunahm.

Die Wirkung von Prezista/Ritonavir auf die Exposition gegenüber Drospirenon ist nicht bekannt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und einem Drospirenon-haltigen Präparat wird aufgrund des Potenzials für eine Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen.

Für Empfehlungen zur Anwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit anderen hormonellen Kontrazeptiva liegen keine Daten vor. Daher werden zusätzliche oder alternative (nicht-hormonelle) Methoden der Kontrazeption empfohlen.

Kortikosteroide

Kortikosteroide werden hauptsächlich über CYP3A metabolisiert (Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison, Triamcinolon)

Die gleichzeitige Verwendung von Kortikosteroiden und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat kann die Plasmakonzentration dieser Kortikosteroide erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung kann das Risiko für systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen erhöhen, inklusive Cushing-Syndrom und adrenale Suppression. Klinische Überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit Kortikosteroiden empfohlen. Es sollten Alternativen erwogen werden, besonders für den Langzeitgebrauch.

Systemisches Dexamethason

Systemisches Dexamethason induziert CYP3A4 und kann daher die Darunavir-Exposition senken. Dies kann zu einem Verlust an Therapiewirkung führen. Bei der Verwendung dieser Kombination ist daher Vorsicht geboten.

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

Bosentan

Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Bei Patienten, die mindestens 10 Tage lang Prezista/Ritonavir erhalten haben, wird mit 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit begonnen. Bei Patienten, die Bosentan einnehmen und bei denen Prezista/Ritonavir begonnen wird, muss Bosentan mindestens 36 Stunden vor Therapiebeginn mit Prezista/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Therapiebeginn mit Prezista/Ritonavir wird 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit erneut gegeben. Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Cobicistat mit Bosentan wird nicht empfohlen.

Eugeroika

Armodafinil, Modafinil

Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Cobicistat und Armodafinil oder Modafinil können sich die Konzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Cobicistat und Armodafinil oder Modafinil wird nicht empfohlen.

Hepatitis C Virus (HCV) direkt wirkende antivirale Substanzen

Glecaprevir/Pibrentasvir

Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat kann die Exposition gegenüber Glecaprevir und Pibrentasvir erhöhen (Hemmung von P-gp, BCRP und/oder OATP1B1/3).

Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht empfohlen.

Boceprevir

In einer Interaktionsstudie zwischen Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Boceprevir (800 mg 3× täglich) wurde die Darunavir-Exposition um 44% und die Boceprevir-Exposition um 32% gesenkt. Es wird nicht empfohlen Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat zusammen mit Boceprevir zu verabreichen.

Telaprevir

In einer Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden) wurde die Darunavir-Exposition um 40% und die Telaprevir-Exposition um 35% vermindert. Die gleichzeitige Gabe von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Telaprevir wird nicht empfohlen.

Simeprevir

Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir (800/100 mg täglich) und Simeprevir erhöhte die Darunavir- und Simeprevir-Konzentration (Inhibition vonCYP3A). In einer Interaktionsstudie von Prezista/Ritonavir (800/100 mg täglich) mit Simeprevir (50 mg täglich), erhöhte sich die Simeprevir-Exposition um das 2,59-fache und die Darunavir-Exposition um das 1,18-fache. Die Interaktion mit Prezista/Cobicistat wurde nicht untersucht. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Prezista/Cobicistat die Simeprevir-Plasmakonzentrationen erhöht. Simeprevir könnte die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöhen. Die Kombination von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit Simeprevir wird nicht empfohlen.

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin

Werden Atorvastatin und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat zusammen verabreicht, wird empfohlen, unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Atorvastatin zu starten. Eine schrittweise Dosiserhöhung von Atorvastatin kann aufgrund der klinischen Antwort in Erwägung gezogen werden.

Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Prezista/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Atorvastatin-Exposition um das 3,9-fache.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Prezista/Ritonavir mit Pravastatin betrug die mittlere Erhöhung der AUC von Pravastatin 81%. Trotzdem kam es bei einigen wenigen Patienten zu einer bis zu 5-fachen Erhöhung der AUC von Pravastatin. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Wenn die Gabe von Pravastatin und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat notwendig ist, wird empfohlen mit der niedrigst möglichen Pravastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.

Eine Interaktionsstudie, die Prezista/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) in Kombination mit Rosuvastatin (10 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Zunahme der Rosuvastatin-Exposition. Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Prezista/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Rosuvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition um das 1,9-fache. Wenn die Gabe von Rosuvastatin und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat notwendig ist, wird empfohlen, mit der niedrigst möglichen Rosuvastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.

Eine Interaktionsstudie, die Prezista/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) in Kombination mit Pitavastatin (4 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Abnahme der Pitavastatin-Exposition, die als nicht klinisch relevant erachtet wird. Der Effekt von Prezista/Cobicistat ist nicht bekannt. Prezista/Ritonavir und Pitavastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Cobicistat und Pitavastatin wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es sollte eine Senkung der Pitavastatindosis erwogen werden.

Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe

Lomitapid

Es wird erwartet, dass Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat bei gleichzeitiger Gabe mit Lomitapid die Lomitapid-Exposition erhöht. Die gleichzeitige Gabe ist kontraindiziert.

Immunsuppressiva

Cyclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus

Die Plasmakonzentrationen dieser Immunsuppresiva können sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat sehr stark erhöhen. Eine therapeutische Überwachung der Plasmakonzentration des Immunsuppressivums wird bei gleichzeitiger Gabe von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Everolimus wird nicht empfohlen.

Inhalative Betaagonisten

Salmeterol

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat wird nicht empfohlen. Durch die Kombination mit Salmeterol kann das Risiko kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse von Salmeterol, wie QT-Verlängerungen, Palpitationen und Sinustachykardien, erhöht werden.

Narkotische Analgetika/Behandlung von Opioidabhängigkeit

Buprenorphin/Naloxon

Die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir und Buprenorphin/Naloxon hat gezeigt, dass die Buprenorphin-Exposition durch die gemeinsame Gabe mit Prezista/Ritonavir nicht beeinflusst wurde. Die C_min, C_max resp. die AUC des aktiven Metaboliten Norbuprenorphin erhöhte sich um 71%, 36% resp. 46%. Die klinische Bedeutung dieser erhöhten Werte der pharmakokinetischen Parameter von Norbuprenorphin ist nicht eruiert. Eine Dosisanpassung von Buprenorphin war nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger Gabe von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Buprenorphin wird eine sorgfältige klinische Überwachung empfohlen.

Fentanyl, Oxycodon, Tramadol

Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Fentanyl, Oxycodon oder Tramadol können sich die Konzentrationen des Analgetikums erhöhen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und diesen Analgetika wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Methadon

Eine Interaktionsstudie, die den Effekt von Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) auf eine stabile Methadon-Erhaltungstherapie untersuchte, zeigte eine Abnahme der AUC um 16% für R-Methadon. Gemäss der Pharmakokinetik und den klinischen Ergebnissen ist keine Anpassung der Methadondosis notwendig, wenn mit einer gleichzeitigen Einnahme von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat begonnen wird. Es wird jedoch eine klinische Beobachtung empfohlen, da die Erhaltungstherapie vielleicht angepasst werden muss.

Opioidantagonist

Naloxegol

Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit Naloxegol ist kontraindiziert.

PDE-5-Hemmer

Behandlung der erektilen Dysfunktion

Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein, als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit Vardenafil ist kontraindiziert mit Prezista/Ritonavir, während eine Dosisanpassung mit Prezista/Cobicistat empfohlen wird (Vardenafil Einzeldosen von höchstens 2,5 mg in 72 Std). Die gleichzeitige Verabreichung mit Avanafil wird mit Prezista/Ritonavir nicht empfohlen und ist mit Prezista/Cobicistat kontraindiziert.

Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Sildenafil, Tadalafil

Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil in Kombination mit Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde noch nicht etabliert. Es besteht ein erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (u.a. Sehstörungen, Hypotension, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert. Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Tadalafil in Kombination mit Prezista/Ritonavir ist eine Dosisanpassung von Tadalafil vorzunehmen. Bei Patienten, die Prezista/Ritonavir mindestens eine Woche erhalten haben, wird mit 20 mg Tadalafil 1× täglich begonnen und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert. Bei Patienten, die Tadalafil einnehmen und bei denen eine Behandlung Prezista/Ritonavir begonnen wird, sollte Tadalafil mindestens 24 Stunden vor Behandlungsbeginn mit Prezista/Ritonavir abgesetzt und die Anwendung von Tadalafil während der Therapieeinleitung mit Prezista/Ritonavir vermieden werden. Frühestens eine Woche nach Therapiebeginn mit Prezista/Ritonavir kann Tadalafil erneut in einer Dosis von 20 mg 1× täglich gegeben und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und Prezista/Cobicistat wird nicht empfohlen.

Pharmakokinetische Verstärker

Prezista sollte zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden. Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir. Prezista sollte nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden, die auch ein pharmakokinetisches Verstärken mit Ritonavir oder Cobicistat erfordern, da keine Dosierungsempfehlungen für solche Kombinationen vorliegen. Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat soll nicht zusammen mit Arzneimitteln oder Therapieregimen angewendet werden, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten.

Sedativa/Hypnotika

Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam, Triazolam, Zolpidem

Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit einem dieser Sedativa/Hypnotika kann die Konzentration dieser Sedativa/Hypnotika erhöhen (Inhibition von CYP3A). Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit oralem Midazolam oder mit Triazolam ist kontraindiziert. Die gleichzeitige parenterale Verabreichung von Midazolam sollte nur unter strenger klinischer Überwachung und bei gesichertem medizinischem Management im Falle von Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung durchgeführt werden. Eine Dosisreduzierung für parenterales Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere falls mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Eine klinische Überwachung wird empfohlen bei gleichzeitiger Verabreichung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit einem dieser Sedativa/Hypnotika, und eine niedrigere Dosis der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden.

Behandlung von vorzeitigem Samenerguss

Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat mit Dapoxetin ist kontraindiziert.

Pharmakokinetik-Parameter für Darunavir in der Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

* Verhältnis basierend auf Vergleich zwischen Studien.

Pharmakokinetik-Parameter für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel in der Gegenwart von Darunavir/Ritonavir

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Darunavir bei Schwangeren vor. Tierversuche haben keine Hinweise auf eine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion und Fertilität ergeben, jedoch Hinweise auf eine über das Muttertier vermittelte verlangsamte Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).

Sehr limitierte Erkenntnisse liegen aus einer pharmakokinetischen Studie vor, in der bei 34 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal eine Beurteilung der Anwendung von Darunavir/Ritonavir (zweimal täglich 600/100 mg oder einmal täglich 800/100 mg) in Kombination mit einer Basistherapie untersucht wurde. Die pharmakinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der kleinen Fallzahl sind keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit möglich.

In Anbetracht der verringerten Darunavir-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») ist bei schwangeren Patientinnen, die Begleitmedikationen benötigen oder Komorbiditäten aufweisen, welche eine weitere Reduzierung der Darunavir-Exposition bewirken könnten, Vorsicht geboten.

Prezista/Ritonavir sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut erforderlich.

In einer klinischen Studie bei 7 Schwangeren im zweiten und dritten Trimenon und postpartal (6-12 Wochen) wurde Darunavir/Cobicistat (800/150 mg einmal täglich) in Kombination mit einer Basistherapie evaluiert. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat während der Schwangerschaft deutlich niedriger war als postpartal (siehe «Pharmakokinetik»).

Aufgrund der kleinen Fallzahl sind keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit möglich.

In Anbetracht der verringerten Darunavir-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») sollte während einer Schwangerschaft keine Therapie mit Darunavir/Cobicistat eingeleitet werden, und Frauen, die während einer Therapie mit Prezista/Cobicistat schwanger werden, sollten auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die menschliche Milch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch ausgeschieden wird. Da bei Stillkindern sowohl die Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch schwerer Nebenwirkungen besteht, sind Mütter anzuhalten, nicht zu stillen, wenn sie Prezista erhalten.

Fertilität

Bei der Behandlung von Ratten mit Darunavir wurde keine Wirkung auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Prezista in der Kombination mit Ritonavir auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings wurden von manchen Patienten unter der Behandlung mit Prezista Schwindelgefühle und auch andere unerwünschte Wirkungen, die diese Tätigkeiten verunmöglichen, berichtet. Dies ist zu beachten, wenn es bei einem Patienten um die Fahrtauglichkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen geht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Prezista basiert auf allen verfügbaren klinischen Studien sowie auf den Postmarketing-Erfahrungen und steht im Einklang mit den unten aufgeführten Daten.

Da Prezista zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir angewendet werden muss, sind bzgl. der mit Cobicistat bzw. Ritonavir verbundenen unerwünschten Wirkungen die jeweiligen Fachinformationen zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen unter Prezista/Ritonavir aus Studien mit Erwachsenen

Unerwünschte Wirkungen unter Prezista/Ritonavir (800/100 mg 1× täglich) bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten bis 192 Behandlungswochen aus der Phase III-Studie ARTEMIS, in der bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung Prezista/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich mit Lopinavir/Ritonavir 1× 800/200 mg 1× täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Prezista/Ritonavir betrug insgesamt 1072,0 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 1021,4 Patientenjahre.

Die unter der Behandlung mit Prezista/Ritonavir gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren überwiegend leichter Natur.

Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Kopfschmerzen und Abdominalschmerz.

Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (Grad 3–4) wurden Normabweichung der Laborwerte (anormale Lebertests, erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Pankreaslipase und –Amylase sowie erhöhte Glucosespiegel) beobachtet. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.

2,3% der Patienten im Prezista/Ritonavir-Studienarm brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.

In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Prezista/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen) *.

* Ohne pathologische Laborwerte, die als unerwünschte Wirkung gemeldet wurden.

¹ Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin.

² Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase.

Untersuchungen

Die in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 192 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*:

ULN = Oberer Normwert.

* Daten für Grad 4 nicht anwendbar im Bereich der AIDS-Einstufungsskala.

¹ Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin.

Unerwünschte Wirkungen unter Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten aus der Phase III Studie TITAN, in der bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung Prezista/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich gegen Lopinavir/Ritonavir 2× 400/100 mg täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Prezista/Ritonavir betrug insgesamt 462,5 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 436,1 Patientenjahre.

Die unter der Behandlung mit Prezista/Ritonavir gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren überwiegend leichter Natur.

Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Lipodystrophie, erhöhte Leberenzyme und Hautausschlag.

Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (Grad 3–4) fanden sich Lipodystrophie oder Normabweichungen der Laborwerte. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.

4,7% der Patienten brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.

In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Prezista/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen) *:

* Ohne pathologische Laborwerte, die als unerwünschte Wirkung gemeldet wurden.

¹ Optimierte Begleitbehandlung.

² Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase.

Untersuchungen

Die in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten erwachsenen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 96 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*:

ULN = Oberer Normwert.

* Daten für Grad 4 nicht anwendbar im Bereich der AIDS-Einstufungsskala.

¹ Optimierte Begleitbehandlung.

Unerwünschte Wirkungen ohne bestätigten Kausalzusammenhang aus klinischen Studien

Von folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde in klinischen Studien berichtet: periphere Neuropathie, Osteopenie, Osteoporose, Alopezie und Verwirrtheit. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht bestätigt.

Unerwünschte Wirkungen gegenüber Prezista/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten

Die Sicherheitsprüfung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Phase‑II-Studien: DELPHI, eine 24-Wochen-Analyse in der 80 antiretroviral vorbehandelte HIV‑1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg Prezista Filmtabletten in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, und ARIEL, eine 48 Wochen-Analyse in der 21 antiretroviral vorbehandelte HIV‑1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg Prezista orale Suspension in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Ereignisse bei pädiatrischen Patienten waren mit den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

Postmarketing-Phase:

Effekte kombinierter antiretroviraler Therapie

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht: Verlust des peripheren und fazialen subkutanen Fetts, Zunahme an intraabdominellem und viszeralem Fett, Brusthypertrophie und dorsozervikale Fettanhäufung (Büffelnacken).

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde auch mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Verbindung gebracht.

Bei HIV infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten (Immunrekonstitutionssyndrom). Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatits, sind im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei der Verwendung von HIV-Proteasehemmern, besonders in der Kombination mit NRTI, wurden eine Zunahme der CPK, Myalgie, Myositis und selten Rhabdomyolyse beobachtet.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit einer Koinfektion mit dem Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Virus

Patienten aus dem klinischen Studienprogramm, die gleichzeitig mit dem Hepatitis B- oder C-Virus infiziert waren und Prezista/Ritonavir erhielten, hatten häufiger erhöhte Leberenzymwerte, sonst jedoch keine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen oder Anomalien bei klinisch-chemischen Tests als Patienten ohne Koinfektion, die Prezista/Ritonavir erhielten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die pharmakokinetische Exposition von koinfizierten Patienten war mit jener von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch

Überdosierung

Zur akuten Überdosierung von Prezista/Cobicistat oder Prezista/Ritonavir beim Menschen gibt es kaum Erfahrungen. Gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 3200 mg der oralen Darunavir-Lösung allein und bis zu 1600 mg der Filmtabletten-Rezeptur in der Kombination mit Ritonavir verabreicht, ohne dass unangenehme Symptome aufgetreten wären.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Prezista. Die Behandlung der Überdosierung mit Prezista besteht in allgemein unterstützenden Massnahmen, der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten. Da sich Darunavir stark an Protein bindet, dürfte eine Dialyse für die Entfernung des Wirkstoffs keinen signifikanten Nutzen bringen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AE10

Wirkungsmechanismus

Darunavir ist ein Inhibitor der Dimerisation und der katalytischen Aktivität der HIV-1-Protease. Es hemmt selektiv die Spaltung der HIV-kodierten Gag-Pol-Polyproteine in Virus-infizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Darunavir bindet sich stark an die HIV-1-Protease mit einem K_D von 4,5× 10^–12 M. Darunavir zeigt sich widerstandsfähig gegenüber den Effekten von Mutationen, die mit HIV-Proteasehemmer-Resistenz assoziiert sind (Resistance-Associated-Mutations, RAMs).

Darunavir inhibiert keine der 13 untersuchten humanen Zellproteasen.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität in vitro

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV‑1 sowie Laborstämme von HIV‑2 bei akut infizierten T‑Zell‑Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC₅₀‑Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 ‑ 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV‑1‑Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC₅₀‑Werten im Bereich von <0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC₅₀‑Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis >100 µM für eine 50‑prozentige Zelltoxizität.

Resistenz

Die In‑vitro‑Selektion von Darunavir‑resistenten Viren vom Wildtyp HIV‑1 dauerte sehr lange (>3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir‑Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure‑Substitutionen im Protease‑Gen. An der Identifizierung der Determinanten für eine verminderte Empfindlichkeit dieser Viren gegen Darunavir wird derzeit geforscht.

Die verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir der in diesem Versuch selektierten Viren war nicht auf das Auftreten dieser Proteasemutationen zurückzuführen. Die Daten aus klinischen Studien bei ART‑erfahrenen Patienten (TITAN‑Studie und gepoolte Analyse der Power 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2‑Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Prezista zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC₅₀, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤10 sind empfindlich; Isolate mit FC >10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC >40 sind resistent (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Prezista/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI‑Viren wird bei ART‑naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

^a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV‑1 RNA <50 Kopien/ml, ausser für TITAN (HIV‑1 RNA <400 Kopien/ml)

^b IAS‑USA‑Liste

Kreuzresistenz

Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Alle in diesem Abschnitt beschriebenen klinischen Studien wurden mit Prezista in Anwendung mit niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt. Die verstärkende Wirkung von Cobicistat auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an gesunden Probanden untersucht, denen einmal täglich 800 mg Darunavir mit 150 mg Cobicistat oder mit 100 mg Ritonavir verabreicht wurde. Bei Verstärkung mit Cobicistat waren die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir im Steady-State gleich wie bei Verstärkung mit Ritonavir. Informationen zu Cobicistat sind der Fachinformation des Präparats zu entnehmen.

Erwachsene Patienten

Wirksamkeit von Prezista 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naïven Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Prezista/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Prezista/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich verwendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen-und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie:

^a Daten basierend auf Analysen in Woche 48

^b Daten basierend auf Analysen in Woche 96

^c Bewertungen nach dem TLOVR‑Algorithmus

^d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

^e Non‑completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Prezista/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, «Intent-To-Treat»- (ITT) und «On Protocol»-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Prezista 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-erfahrenen Patienten und Wirksamkeit von Prezista 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase‑III-Studie, die Prezista/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Prezista/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-erfahrenen HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir‑RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV‑1 RNA >1'000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme verwendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥2 NRTIs.

^a Bewertungen nach dem TLOVR‑Algorithmus

^b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

^c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX

^d Differenz der Mittelwerte

^e «Last Observation Carried Forward»‑Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV‑1‑RNA‑Wert <50 Kopien/ml im Plasma von Prezista/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Prezista/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT‑ als auch die OP‑Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%).

Prezista/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART‑erfahrenen Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV‑RAMs) oder ≥100'000 HIV‑1-RNA‑Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von <100× 10⁶ Zellen/l nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es stehen für Patienten mit anderen HIV‑1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

Wirksamkeit von Prezista 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten

Die Nachweise für die Wirksamkeit von Prezista zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-erfahrenen Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-erfahrenen Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie ODIN mit ART-erfahrenen Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-erfahrenen Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz.

TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Prezista, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART-erfahrenen Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird. Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:

^a Bewertungen nach dem TLOVR‑Algorithmus

^b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

^c NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Prezista/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <400 und <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der Patienten im Prezista/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8-13,1)].

POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Prezista zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)‑Regime erhält; bei den HIV‑1‑infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48‑Wochen‑ und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER-1- und POWER-2‑Studien

^a Bewertungen nach dem TLOVR‑Algorithmus

^b «Last Observation Carried Forward»‑Bewertung

^c 95% Konfidenzintervall.

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (<50 Kopien/ml) ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder.

Baseline‑Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg

Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.

Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV‑1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24) auf Prezista zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline‑Genotyp^a und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): «As treated»-Analyse der POWER- und DUET-Studien

^a Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf Prezista/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V)

^b Veränderung der Empfindlichkeit als EC₅₀

^c «Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben

^d «Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben

Antiretroviral-vorbehandelte Kinder ab 6 Jahre und Jugendliche

DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Prezista mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg wiegend evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Prezista/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log₁₀ versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.

^a Bewertungen nach dem TLOVR‑Algorithmus

^b Non‑completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Responder) hatten.

Antiretroviral-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis <6 Jahren

ARIEL war eine offene Phase‑II-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Prezista orale Suspension mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 21 antiretroviral vorbehandelten HIV‑1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der Anteil der Patienten mit einer bestätigten Plasma-Viruslast von <50 HIV‑1-RNA-Kopien/ml (ITT-TLOVR) beurteilt (Dosierungsempfehlungen entsprechend dem Körpergewicht siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Beginn der Studie betrug der mittlere Plasma-HIV‑1-RNA-Wert 4,34 log₁₀ Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl 927× 10⁶ Zellen/l (Bereich: 209 bis 2,429× 10⁶ Zellen/l) und der mediane Anteil der CD4+ Zellen 27,7% (Bereich: 15,6% bis 51,1%).

In Woche 48 betrug der Anteil der Patienten, die eine nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV‑1-RNA-Kopien/ml) erreicht hatten, 81,00% und der Anteil der Patienten mit <400 HIV‑1-RNA-Kopien/ml 85,7%. Eine Abnahme des HIV‑1-RNA-Wertes um ≥1,0 log₁₀ gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 90,5% der Patienten erreicht. Die mittlere Veränderung der Plasma-HIV‑1-RNA-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrug ‑2,14 log₁₀ Kopien/ml. Die mittlere Zunahme der CD4+-Zellzahl und die mittlere Veränderung des Anteils der CD4+ Zellen gegenüber dem Ausgangswert betrug 187× 10⁶ Zellen/l bzw. 4%.

Pharmakokinetik

Für Informationen zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Absorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir oder Cobicistat wurden an gesunden erwachsenen Probanden und an HIV-1-infizierten Patienten ermittelt. Die Exposition gegenüber Darunavir war bei HIV-1-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Probanden. Die erhöhte Exposition gegenüber Darunavir bei HIV-1-infizierten Patienten im Vergleich mit den gesunden Probanden dürfte sich mit der höheren Konzentration von alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) bei HIV-1-infizierten Patienten erklären lassen, was zu einer stärkeren Darunavir-Bindung an Plasma-AAG und damit zu einer höheren Plasmakonzentration führt.

Darunavir wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Beide, Ritonavir und Cobicistat, inhibieren CYP3A und erhöhen dadurch die Plasmakonzentration von Darunavir erheblich.

Darunavir wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Die höchste Plasmakonzentration von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat wird im Allgemeinen innert 2,5–4,0 Stunden beziehungsweise 3-4,5 Stunden erreicht.

Nach einer einmaligen oralen Dosis von 600 mg Darunavir in der Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir lagen die Mittelwerte (SD) von C_max bei gesunden Probanden bei 5627 (924) ng/ml und von AUC_unendl. bei 92340 (20020) ng × h/ml. Nach mehreren Dosen von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 2× täglich betrugen die Mittelwerte (SD) von C_max 5736 (1879) ng/ml und von AUC_12h 48243 (22605) ng × h/ml.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir allein betrug ungefähr 37% und stieg in Gegenwart von 100 mg Ritonavir 2× täglich auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Darunavir bei gleichzeitiger oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir und 100 mg Ritonavir 2× täglich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir (siehe «Interaktionen»).

Tabelle 2: Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir bei einer Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich (integrierte Daten von TMC114-C213 und TMC114-C202, erste 24-Wochen-Analyse)

n= Anzahl Versuchspersonen mit Daten.

* N= 9.

Wird Darunavir ohne Nahrung verabreicht, so ist seine relative Bioverfügbarkeit in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei der Einnahme mit Nahrung und in Gegenwart von Cobicistat um 40% niedriger als bei der Einnahme mit Nahrung. Prezista Filmtabletten sollten daher zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und mit Nahrung eingenommen werden. Die Art der Nahrung wirkt sich auf die Exposition gegenüber Darunavir nicht aus.

Distribution

Darunavir wird zu ungefähr 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet sich hauptsächlich an Plasma-alpha-1-Säure-Glykoprotein.

Metabolismus

In-vitro-Experimente mit humanen Lebermikrosomen (HLM) weisen darauf hin, dass Darunavir hauptsächlich oxidativ metabolisiert wird. Darunavir wird extensiv durch das hepatische CYP-System metabolisiert, hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4. Eine ¹⁴C-Darunavir-Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass die meiste Radioaktivität im Plasma nach einer 400/100 mg Darunavir/Ritonavir-Einzeldosis der Muttersubstanz zuzuschreiben ist. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert. Bei allen war die Wirkung mindestens 10 Mal geringer als die Wirkung von Darunavir gegen das Wildtyp-HIV.

Elimination

Nach einer 400/100 mg-¹⁴C-Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79,5% der verabreichten Dosis von ¹⁴C-Darunavir in den Fäzes und 13,9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Fäzes ungefähr 41,2% und im Urin ungefähr 7,7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden und in der Kombination mit Cobicistat ungefähr 11 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32,8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5,9 l/Stunde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 74 vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen von Erwachsenen unter Prezista/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Medianwerte (Bereich) der AUC_12h und C_0h von Darunavir in dieser pädiatrischen Population betrugen 63'670 (33'527; 115'360) ng·h/ml bzw. 3'888 (1'836; 7'821) ng·h/ml.

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 19 antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg bis <20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen bei Erwachsenen unter Prezista/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die medianen Werte (Bereich) der AUC_12h und der C_0h für Darunavir bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis <15 kg betrugen 62,0 (44,8; 131) µg·h/ml bzw. 4,126 (2,456; 9,361) ng/ml und 65,8 (56,2; 147) µg·h/ml bzw. 3,965 (3,046; 10,292) ng/ml bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 bis <20 kg.

Geriatrie

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von HIV-infizierten Patienten zeigte, dass sich die Pharmakokinetik von Darunavir der in der Altersspanne (18–75) bewerteten HIV-infizierten Patienten nicht erheblich unterschied (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab bei HIV-infizierten Frauen im Vergleich mit Männern eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.

Nierenfunktionsstörungen

Die Ergebnisse einer Massebilanzstudie mit ¹⁴C-Darunavir/Ritonavir zeigten, dass ungefähr 7,7% der verabreichten Darunavir-Dosis als unveränderte Substanz mit dem Urin ausgeschieden wird. Da Darunavir und Ritonavir stark an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden. Eine pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberfunktionsstörungen

Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Mehrfachdosisstudie mit Prezista, verabreicht mit Ritonavir (600/100 mg) 2× täglich, wurde gezeigt, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir in Probanden mit leichter (Child-Pugh Class A, n= 8) und mässiger (Child-Pugh Class B, n= 8) Leberfunktionsstörung mit jenen in gesunden Probanden vergleichbar war. Die Auswirkung von schweren Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Darunavir ist nicht untersucht worden (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft und Postpartum

Die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir insgesamt nach Einnahme von 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d. und 800/100 mg Darunavir/Ritonavir einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft im Allgemeinen niedriger als postpartal (siehe Tabelle 3 und Tabelle 4). Die pharmakokinetischen Parameter in Bezug auf ungebundenes (d.h. aktives) Darunavir waren während der Schwangerschaft weniger stark reduziert als postpartal, was auf einen Anstieg der ungebundenen Fraktion von Darunavir während der Schwangerschaft gegenüber der Postpartum-Phase zurückzuführen ist.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Ergebnisse für Darunavir gesamt nach Verabreichung von 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

^a n=11 für AUC_12h

Tabelle 4: Pharmakokinetische Ergebnisse für Darunavir gesamt nach Verabreichung von 800/100 mg Darunavir/Ritonavir einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

Bei Frauen, die 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d. im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf C_max, AUC_12h und C_min von Darunavir gesamt um 28%, 26% und 26% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf C_max, AUC_12h und C_min von Darunavir gesamt um 18% und 16% niedriger bzw. um 2% höher als postpartal.

Bei Frauen, die 800/100 mg Darunavir/Ritonavir einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf C_max, AUC_12h und C_min von Darunavir gesamt um 33%, 31% und 30% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf C_max, AUC_12h und C_min von Darunavir gesamt um 29%, 32% bzw. 50% niedriger als postpartal.

Die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon deutlich niedriger als 6-12 Wochen postpartal (siehe Tabelle 5). Die Reduzierung der pharmakokinetischen Parameter für ungebundenes (d.h. aktives) Darunavir (C_max und AUC_24h.) war während der Schwangerschaft weniger ausgeprägt als postpartal und im Vergleich zu Gesamt-Darunavir.

Tabelle 5: Pharmakokinetikergebnisse für Gesamt-Darunavir nach Gabe von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimenon erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte für C_max, AUC_24h und C_min von Gesamt-Darunavir um 49%, 56% bzw. 92% niedriger als postpartal. Im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte für C_max, AUC_24h und C_min von Gesamt-Darunavir um 37%, 50% bzw. 89% niedriger als postpartal.

Die postpartal gemessene Darunavir-Exposition lag im Allgemeinen im selben Bereich wie bei nicht-schwangeren HIV-infizierten Frauen.

Präklinische Daten

Allgemeine Toxizität

Toxikologische Tierstudien mit Darunavir allein wurden an Mäusen, Ratten und Hunden und in der Kombination mit Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt.

In Studien zur chronischen Toxikologie an Ratten und Hunden wurden unter der Darunavir-Behandlung nur wenige Effekte beobachtet. Bei Ratten waren die wichtigsten Zielorgane das hämatopoietische System, das Blutkoagulationssystem, die Leber und Schilddrüse. Dies wurde bei ≥100 mg/kg/Tag und bei einer Exposition unterhalb des klinischen Niveaus beobachtet. Es wurde eine variable, aber geringe Abnahme der mit den roten Blutkörperchen zusammenhängenden Parametern beobachtet, bei gleichzeitiger Zunahme der aktivierten PTT. Die beobachteten Leber- und Schilddrüsenveränderungen bei der Ratte wurden als Anpassungsreaktion an die Enzyminduktion betrachtet und nicht als Nebenwirkung. In Toxizitätsstudien in der Kombination mit Ritonavir wurden bei Ratten keine weiteren Zielorgane bezüglich der Toxizität identifiziert. Beim Hund wurden bei Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag und einer Exposition, die der klinischen bei der empfohlenen Dosis äquivalent war, weder eine grössere Toxizität noch Hauptzielorgane gefunden.

Reproduktionstoxizität

In einer an Ratten durchgeführten Studie gab es bei einer Darunavir-Behandlung mit bis zu 1000 mg/kg/Tag und Expositionsspiegeln unter (AUC = 0,5-fach) jenen beim Menschen bei der klinisch empfohlenen Dosis keine Unterschiede hinsichtlich Paarungsverhalten und Fertilität.

Bis zur selben Dosishöhe führte die Behandlung von Ratten und Kaninchen mit Darunavir allein und von Mäusen in der Kombination mit Ritonavir nicht zur Teratogenität. Der Expositionsspiegel lag jeweils unter der für den Menschen empfohlenen klinischen Dosis.

Bei Ratten, welche mit der Kombination Darunavir/Ritonavir behandelt wurden, wurden bei einer Darunavir-Exposition, welche die therapeutische Exposition etwa um Faktor 2 übertraf und bei Muttertieren zu Zeichen von Toxizität führte, viszerale und skelettale Entwicklungsverzögerung festgestellt. Bei der prä- und postnatalen Entwicklungsbeurteilung von Ratten führte Darunavir mit und ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme der Körpergewichtzunahme bei säugenden Ratten während der Laktation. Dies wurde der Exposition gegenüber der Substanz über die Milch zugeschrieben. Mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir wurden die Körperfunktionen nach der Entwöhnung nicht beeinflusst.

Bei juvenilen Ratten im Alter von 12 bis 26 Tagen, entsprechend ca. 0,1–2 Jahren beim Menschen, die direkt mit Darunavir behandelt wurden (40 mg/kg und darüber), wurden Mortalität und bei einigen Tieren Krämpfe beobachtet. Juvenile Ratten im Alter von 26 Tagen und darüber tolerierten 1000 mg/kg ohne relevante klinische Befunde oder Mortalität. Die Darunavir-AUC war aufgrund der Reifung des CYP450-Leberenzymsystems ungefähr 4mal höher bei Ratten im Alter von 12 Tagen als bei Ratten, die 26 Tage oder älter waren. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch nicht geklärt.

Bei juvenilen Ratten, die bis zu einem Lebensalter von 23–26 Tagen mit Darunavir (mit 20–1'000 mg/kg) direkt behandelt wurden, kam es zu Todesfällen und bei einigen der Tieren zu Krampfanfällen. Innerhalb dieser Altersgruppe war die Plasma-, Leber- und Hirnexposition sowohl dosis- als auch altersabhängig und erheblicher grösser als die bei erwachsenen Ratten beobachteten Werte. Diese Beobachtungen wurden der Ontogenese der an der Verstoffwechselung von Darunavir beteiligten CYP450-Leberenzyme und der Unreife der Blut-Hirn-Schranke zugeschrieben. Unter den an Tag 26 ihres Lebens mit einer Darunavir-Einzeldosis von 1'000 mg/kg behandelten Jungtieren bzw. mit 500 mg/kg (wiederholte Dosis) an Tag 23–50, fand sich kein behandlungsbedingter Todesfall, wobei die Expositionen und das Toxizitätsprofil dem erwachsener Ratten ähnlich war. Beim Menschen nähert sich die Aktivität der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme im Alter von 3 Jahren dem Erwachsenenniveau an.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Auf Grund von Ungewissheiten hinsichtlich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen soll Prezista/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren nicht angewendet werden.

Das karzinogene Potenzial von Darunavir wurde durch orale Sondengabe an Mäusen und Ratten bis zu einem Alter von 104 Wochen abgeklärt. Die Mäuse erhielten eine Tagesdosis von 150, 450 bzw. 1'000 mg/kg und die Ratten eine Tagesdosis von 50, 150 bzw. 500 mg/kg. Sowohl bei den weiblichen als auch männlichen Tieren beider Spezies zeigte sich eine erhöhte Inzidenz hepatozellulären Adenome und Karzinome an. Bei männlichen Tieren fanden sich follikuläre Schilddrüsenadenome. Bei den Mäusen und Ratten zeigte sich kein statistisch signifikanter Anstieg in der Inzidenz anderer benigner oder maligner Neoplasien unter der Darunavir-Gabe. Die bei den Nagern beobachteten hepatozellulären Befunde werden als nur von begrenzter Relevanz für den Menschen betrachtet. Die wiederholte Darunavir-Gabe bei Ratten führte zur Induktion der mikrosomalen Leberenzyme und verstärkten Eliminierung von Schilddrüsenhormon, was Ratten – aber nicht den Menschen – einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenmalignome aussetzt. Unter der höchsten überprüften Darunavir-Dosierung betrug die bei den Mäusen und Ratten beobachtete systemische Exposition (anhand der AUC) das 0,4–0,7-fache bzw. 0,7–1,0-fache derjenigen Exposition beim Menschen, die unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung (2× 600/100 mg/Tag bzw. 800/100 mg/Tag) gesehen wird.

In einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich reverser Bakterienmutation (Ames), Chromosomenaberration bei humanen Lymphozyten und In-vivo-Mikronukleus-Tests an Mäusen, zeigte sich Darunavir weder mutagen noch genotoxisch.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Prezista Orale Suspension: In der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahren, nicht über 30 °C und nicht im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. Keiner starken Hitze aussetzen.

Prezista Filmtabletten: Bei 15–30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

57655, 65381 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Juli 2020.

Composition

Principes actifs

Darunavirum.

Excipients

Comprimés pelliculés à 600 mg: cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, crospovidone, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique – partiellement hydrolysé, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc, jaune orangé S (E110) 1,805 mg.

Comprimés pelliculés à 800 mg: cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, crospovidone, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique – partiellement hydrolysé, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de fer (III) (E172).

Suspension orale à 100 mg/ml: hydroxypropylcellulose (produite à partir de coton génétiquement modifié), cellulose microcristalline et carmellose sodique, 4-hydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) 3,43 mg/ml, acide citrique monohydraté, sucralose, masqueur de goût, arôme de crème de fraise, acide chlorhydrique concentré, eau purifiée. Quantité totale de sodium: 0,57 mg/ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés (orange, ovales, avec «600 mg» gravé sur un côté et «TMC» sur l'autre) à 600 mg (correspond à 650,46 mg d'éthanolate de darunavir).

Comprimés pelliculés (rouge foncé, ovales, avec «800 mg» gravé sur un côté et «TMC» sur l'autre) à 800 mg (correspond à 867,28 mg d'éthanolate de darunavir).

Suspension orale (suspension opaque de couleur blanche à crème) à 100 mg/ml (correspond à 108,4 mg d'éthanolate de darunavir).

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes

Prezista est toujours administré avec un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir à faible dose (Prezista/ritonavir) ou cobicistat (Prezista/cobicistat)) et en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH.

Patients pédiatriques

Prezista en association au ritonavir à faible dose (Prezista/ritonavir) et à d'autres principes actifs antirétroviraux est destiné au traitement de l'infection au VIH chez des patients pédiatriques de plus de 3 ans, traités préalablement.

Avant l'initiation d'un traitement par Prezista/ritonavir, il faut impérativement tenir compte des points suivants:

Prezista doit exclusivement être prescrit ou son utilisation recommandée par des médecins expérimentés dans la thérapie des patients infectés par le VIH.

L'utilisation de Prezista/ritonavir doit, si possible, être guidée par des tests génotypiques ou phénotypiques adéquats et/ou par les antécédents des différents traitements.

Posologie/Mode d’emploi

Prezista doit toujours être administré avec le cobicistat ou le ritonavir à faible dose en tant que «booster» pharmacologique, et en association avec d'autres substances antirétrovirales. Par conséquent, avant l'initiation d'un traitement par Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat, les informations professionnelles du cobicistat ou du ritonavir doivent être consultées. Le cobicistat n'est pas indiqué pour le schéma thérapeutique comportant deux prises par jour ou chez les enfants et les adolescents.

La thérapie devrait être initiée par un médecin expérimenté dans le traitement des patients infectés par le VIH.

Après le début du traitement à Prezista, il faut expliquer au patient que la dose et la formulation ne doivent pas être modifiées et que le traitement ne doit pas être arrêté si le médecin ne l'a pas ordonné.

Les patients qui éprouvent des difficultés à avaler les comprimés pelliculés de Prezista peuvent utiliser la suspension orale de Prezista.

Adultes

Patients non préalablement traités par un antirétroviral

La posologie recommandée de Prezista est de 800 mg 1× par jour, administré conjointement avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir 1× par jour, à prendre au cours d'un repas.

Patients préalablement traités par un antirétroviral

Les posologies recommandées de Prezista sont les suivantes:

• Chez les patients préalablement traités par un antirétroviral sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAM)* et présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <100'000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥100× 10⁶ cellules/l, une posologie de 800 mg 1× par jour associée à 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir 1× par jour, à prendre au cours d'un repas, peut être appliquée.
• Chez tous les autres patients préalablement traités par un antirétroviral ou chez lesquels un génotypage du HIV-1 n'est pas possible, la posologie recommandée est de 600 mg 2× par jour associée à 100 mg de ritonavir 2× par jour, à prendre au cours d'un repas.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

L'exposition au darunavir n'est pas modifiée en fonction des aliments. Le cobicistat (150 mg) ou le ritonavir (100 mg) sont utilisés en tant que potentialisateurs («booster») pharmacocinétiques du darunavir (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»).

Patients pédiatriques

Patients pédiatriques traités préalablement par un antirétroviral (âge 3 à <18 ans, voir sous «Propriétés/Effets»)

La dose recommandée de Prezista/ritonavir chez les patients pédiatriques (3 à <18 ans, avec un poids d'au moins 10 kg) est déterminée en fonction du poids corporel (voir le tableau ci-après), et ne devrait pas dépasser la dose recommandée chez les adultes (600/100 mg deux fois par jour). Prezista devrait être pris avec des aliments uniquement en association avec le ritonavir deux fois par jour. Le type de nourriture n'a aucune influence sur l'exposition au darunavir.

La dose de cobicistat à utiliser en association avec Prezista chez des enfants de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.

Chez les patients pédiatriques dont le poids est <15 kg, la dose déterminée en fonction du poids corporel est de 20 mg/kg de Prezista deux fois par jour, accompagnée de 3 mg/kg de ritonavir deux fois par jour. La dose peut être déterminée à partir des tableaux suivants.

^# La posologie recommandée pour un poids corporel situé entre 10 et 12 kg repose sur des extrapolations. La prudence est de rigueur lors du traitement des enfants dont le poids corporel se situe entre 10 et 12 kg.

^a Suspension orale de ritonavir: 80 mg/ml

^b Pour des raisons pratiques, les doses de darunavir de 375 mg et de 450 mg ont été arrondies respectivement à 3,8 ml et à 4,6 ml pour la posologie sous forme de suspension.

Grossesse et période post-partum

Le traitement par le darunavir/cobicistat pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients, Grossesse et post-partum»).

Par conséquent, le traitement par Prezista/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par Prezista/cobicistat doivent changer de schéma thérapeutique (voir «Grossesse/Allaitement»).

Prezista/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est absolument nécessaire.

Oubli d'une dose

En cas d'une prise par jour: si une dose de Prezista et/ou de cobicistat ou de ritonavir a été oubliée et que cet oubli est remarqué dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, les patients devront prendre la dose oubliée de Prezista et de cobicistat ou de ritonavir avec un aliment aussi rapidement que possible. Si l'oubli est constaté plus de 12 heures après l'heure de la prise habituelle, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient devra reprendre son schéma de traitement habituel.

En cas de deux prises par jour: si une dose de Prezista et/ou de ritonavir a été oubliée et que cet oubli est remarqué dans les 6 heures suivant l'heure de la prise habituelle, les patients devront prendre la dose oubliée de Prezista et de ritonavir avec un aliment aussi rapidement que possible. Si l'oubli est constaté plus de 6 heures après l'heure de la prise habituelle, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient devra reprendre son schéma de traitement habituel.

Enfants <3 ans traités préalablement par un antirétroviral et patients pédiatriques non traités préalablement par un antirétroviral

La sécurité et l'efficacité de Prezista chez des patients pédiatriques non préalablement traités par un antirétroviral, n'ont pas été démontrées.

Prezista ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 ans (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).

Troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques légers ou modérés. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Prezista chez les patients insuffisants hépatiques graves. Prezista ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale (ClCr >30 ml/min), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Toutefois, Prezista ne doit actuellement pas être utilisé chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou de néphropathie au stade terminal, étant donné que l'on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique et la sécurité d'utilisation chez ces patients (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Pour les informations sur le cobicistat, consulter l'information professionnelle du cobicistat.

Contre-indications

Hypersensibilité au darunavir ou à l'un des excipients.

Patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min).

Patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Administration concomitante avec les médicaments suivants (détails voir «Interactions»)

Médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4: le darunavir, le cobicistat et le ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La co-administration de Prezista/cobicistat ou de Prezista/ritonavir et de substances actives, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, est contre-indiquée (intervalle thérapeutique étroit):

Alfuzosine.

Antihistaminiques (astémizole, terfénadine).

Prokinétiques (cisapride).

Colchicine (chez les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques).

Antiarythmiques (amiodarone, bépridil, quinidine, disopyramide, dronédarone, flécaïnide, propafénone, mexilétine, lidocaïne systémique).

Dabigatran.

Dapoxétine.

Elbasvir/grazoprévir.

Dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine).

Lomitapide.

Lovastatine, simvastatine.

Lurasidone, quétiapine (en cas de co-administration avec Prezista/cobicistat).

Naloxégol.

Hypnotiques et sédatifs (midazolam, triazolam administrés par voie orale).

Antipsychotiques (pimozide, sertindole).

Ranolazine, ivabradine.

Sildénafil (dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire).

Antiépileptiques (primidone, topiramate, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine avec Prezista/cobicistat).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE-5) (vardénafil avec Prezista/ritonavir, avanafil avec Prezista/cobicistat).

Ticagrélor (antiagrégant plaquettaire).

Les associations Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat ne doivent pas être co-administrées avec des médicaments contenant de la rifampicine ou du millepertuis (Hypericum perforatum), car l'administration concomitante peut diminuer significativement la concentration plasmatique du darunavir ou du cobicistat. Ceci peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.

Comme Prezista doit toujours être administré avec le ritonavir ou le cobicistat à faible dose, l'information destinée aux professionnels du ritonavir ou du cobicistat – et plus particulièrement, les contre-indications du ritonavir ou du cobicistat – devrait être consultée.

Mises en garde et précautions

Les patients doivent être informés du fait que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles ne guérissent pas l'infection par le VIH et n'ont pas apporté la preuve de leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH à d'autres personnes. Des précautions adaptées doivent continuer à être employées.

Au vu de la toxicité observée chez de jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu'à leur 23^e ou leur 26^e jour de vie (20 mg/kg jusqu'à 1000 mg/kg), Prezista/ritonavir ne devrait pas être utilisé chez des enfants de moins de 3 ans (voir sous «Données précliniques»).

La sécurité et l'efficacité de Prezista chez des patients pédiatriques non préalablement traités par un antirétroviral n'ont pas été démontrées.

Patients âgés: Etant donné que les informations disponibles concernant l'utilisation de Prezista chez les patients âgés de 65 ans et plus sont actuellement limitées, la prudence s'impose lors de l'utilisation de Prezista chez les patients âgés; en effet, chez ces patients, les altérations de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les thérapeutiques associées sont plus fréquentes (voir «Pharmacocinétique»).

La biodisponibilité orale absolue d'une dose unique de 600 mg de darunavir sans co-médication était de 37% environ, et elle a augmenté en cas d'administration simultanée de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour à environ 82%. L'effet global de potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir correspondait à une multiplication d'environ 14 fois l'exposition systémique au darunavir, quand on administrait une dose unique de 600 mg de darunavir par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. L'administration une fois par jour de 150 mg de cobicistat avec 800 mg de darunavir augmente l'exposition systémique au darunavir de la même manière que le ritonavir. On doit donc utiliser Prezista uniquement en association avec le cobicistat ou le ritonavir à faible dose comme potentialisateur pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»).

Une augmentation de la dose de ritonavir n'a pas eu d'impact significatif sur la concentration de darunavir. Une modification de la dose de cobicistat ou de ritonavir n'est pas recommandée.

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d'une augmentation des transaminases, ont été rapportées au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (n= 3'063) chez 0,4% des patients. Les cas de syndrome de Stevens-Johnson étaient plus rares (<0,1%). De très rares cas de nécrolyse épidermique toxique exanthème médicamenteux accompagné d'éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été rapportés au cours de la phase post-marketing (<0,01%). Il convient d'arrêter immédiatement le traitement par Prezista au cas où des signes ou des symptômes de réactions cutanées sévères apparaîtraient. Ceux-ci peuvent inclure une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, de malaise général, d'épuisement, de douleurs musculaires ou articulaires, de phlyctènes, de lésions buccales, de conjonctivite, d'hépatite et/ou d'éosinophilie, mais ne se limitent toutefois pas à cette liste.

Des éruptions cutanées (de tous degrés de gravité, sans tenir compte de la causalité) sont survenues chez 10,3% des patients traités par Prezista/ritonavir (voir «Effets indésirables»). Les cas d'éruption rapportés étaient le plus souvent d'intensité légère à modérée, et elles se manifestaient surtout pendant les quatre premières semaines de traitement pour disparaître pendant la poursuite de celui-ci. Le taux d'interruption du traitement pour cause d'éruptions cutanées était de 0,5% chez les patients prenant du Prezista/ritonavir.

Dans le cadre du programme de développement clinique du raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées chez les patients qui avaient auparavant été traités par Prezista/ritonavir + raltégravir que chez ceux qui avaient auparavant été traités par Prezista/ritonavir sans raltégravir ou par le raltégravir sans Prezista/ritonavir. Les éruptions cutanées considérées par l'investigateur comme liées aux médicaments sont toutefois apparues à des taux similaires dans les trois groupes. Ces éruptions cutanées étaient de sévérité légère à modérée et n'ont pas limité le traitement ou entraîné son arrêt.

Le darunavir contient un groupe sulfamide. Prezista doit donc être utilisé avec précaution chez les patients ayant une allergie connue aux sulfamides. Dans les études cliniques sur Prezista/ritonavir, la fréquence et le degré de gravité d'une éruption cutanée chez les patients ayant ou non une allergie préexistante aux sulfamides étaient comparables.

Patients présentant des pathologies concomitantes

Insuffisance hépatique

On ne dispose pas de données d'étude sur l'utilisation de Prezista chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave; Prezista est par conséquent contre-indiqué chez ces patients. Sur la base de données montrant que les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de patients atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée étaient comparables à ceux des sujets en bonne santé, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour les patients insuffisants hépatiques légers ou modérés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Hépatotoxicité

Des cas d'hépatite induite par des médicaments (par ex. hépatite aiguë, hépatite cytolytique) ont été rapportés sous Prezista/ritonavir. Au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (n= 3'063), des hépatites ont été signalées chez 0,5% des patients ayant reçu un traitement combiné par Prezista/ritonavir.

Les patients souffrant d'un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite B ou C évolutive chronique, ont pendant la prise d'une association d'antirétroviraux un risque accru de troubles de la fonction hépatique, incluant des événements indésirables hépatiques potentiellement mortels.

Avant l'instauration d'un traitement par Prezista, des examens de laboratoire appropriés doivent être effectués et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance étroite des taux sériques d'ASAT/ALAT doit être envisagée, particulièrement au cours des premiers mois du traitement par Prezista, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases préexistante avant le traitement.

L'interruption, voire l'arrêt du traitement, doit être envisagé chez les patients recevant Prezista en cas de signes de dysfonction hépatique ou d'aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité du foie à la pression ou hépatomégalie).

Insuffisance rénale

L'analyse pharmacocinétique des populations particulières a indiqué que les paramètres pharmacocinétiques du darunavir ne sont pas affectés de manière significative chez les sujets atteints par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr entre 30 et 60 ml/min, n= 20). On ne dispose pas de données pharmacocinétiques pour les patients infectés par le VIH-1, atteints d'insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal (voir «Contre-indications en cas d'insuffisance rénale grave»). Comme le darunavir, le cobicistat et le ritonavir se lient en grande partie aux protéines plasmatiques, il est donc peu probable qu'ils soient éliminés en proportion importante par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale (voir «Pharmacocinétique»).

Par conséquent, aucune précaution particulière n'est nécessaire chez ces patients (voir rubrique «Pharmacocinétique», Altération de la fonction rénale).

Pour les informations sur le cobicistat, consulter l'information professionnelle du cobicistat.

Patients hémophiles

Des cas d'augmentation des saignements, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémorragies articulaires (hémarthroses) ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de la protéase (IP). Certains patients ont nécessité l'administration supplémentaire de Facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par les IP a été poursuivi ou réintroduit s'il avait été interrompu. Une relation de cause à effet est évoquée, même si le mécanisme d'action n'est pas élucidé. Il faut informer les patients hémophiles de l'éventualité d'une augmentation des saignements.

Dans les études comparatives, Prezista/ritonavir a montré une incidence plus élevée de certaines anomalies des paramètres de la coagulation que les inhibiteurs de la protéase dans les groupes témoins (voir «Effets indésirables»). La plus grande prudence est de mise.

Hyperglycémie

Des cas de diabète sucré, d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral, incluant également des IP. Dans certains de ces cas, l'hyperglycémie était sévère et parfois également associée à une acidocétose diabétique. De nombreux patients présentaient d'autres pathologies associées, qui biaisaient les résultats d'analyse, et dont certaines pouvaient nécessiter un traitement avec des principes actifs susceptibles d'induire l'apparition d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant le traitement par des corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH et/ou après une exposition prolongée à une association d'antirétroviraux (CART). Il faut conseiller aux patients de demander un avis médical en cas de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Redistribution des graisses et troubles du métabolisme

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues et le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et IP d'une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part a été formulée. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tel qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée au dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir «Effets indésirables»).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées traditionnellement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes, telles qu'une maladie de Basedow et une hépatite auto-immune, ont également été rapportées dans le cadre d'un syndrome de restauration immunitaire. Cependant, le délai d'apparition est plus variable et celles-ci peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).

Interactions avec d'autres médicaments

Le darunavir, le cobicistat et le ritonavir sont des inhibiteurs des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 et des inhibiteurs de la P-gp. L'administration concomitante de Prezista associé au cobicistat ou au ritonavir, avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 ou transportés par la P-gp, est susceptible de provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

Le darunavir, le ritonavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A4. On pourrait attendre des médicaments qui induisent une activité sur le CYP3A qu'ils augmentent la clairance du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui ferait baisser la concentration plasmatique du darunavir, du ritonavir et du cobicistat. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction du CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications» et «Interactions»). L'administration concomitante avec d'autres médicaments inhibant le CYP3A4 peut faire baisser la clairance du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et entraîner une concentration accrue de darunavir, de ritonavir et de cobicistat (voir «Interactions»).

Excipients

Les comprimés pelliculés de Prezista à 600 mg contiennent le colorant jaune orangé S (E110, un colorant azoïque), qui peut provoquer des réactions allergiques.

La suspension orale de Prezista contient comme excipient du 4-hydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) qui peut provoquer des réactions allergiques, éventuellement retardées.

La suspension orale de Prezista contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'elle est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le profil d'interaction de Prezista peut varier selon le potentialisateur pharmacocinétique, ritonavir ou cobicistat, avec lequel il est utilisé. Ainsi, les recommandations concernant l'administration concomitante de médicaments avec Prezista peuvent être différentes selon le booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat) associé à Prezista.

Sauf indications contraires, les recommandations posologiques figurant ci-dessous relatives à Prezista/ritonavir s'appliquent également à Prezista/cobicistat. Pour des informations sur les interactions avec le cobicistat, consulter l'information professionnelle du cobicistat.

Prezista ne doit pas être administré avec d'autres agents antirétroviraux qui nécessitent également une potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir ou le cobicistat.

Administré en association avec le cobicistat ou le ritonavir, le darunavir est un inhibiteur du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. L'administration concomitante de Prezista/cobicistat ou de Prezista/ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4, le CYP2D6 ou transportés par la P-gp est susceptible de provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l'information professionnelle de chaque médicament co-administré avec Prezista pour obtenir des informations sur

• le type de métabolisme,
• les modalités d'interaction,
• les risques potentiels et les précautions spécifiques à prendre

en cas de co-administration avec Prezista.

Tableau 1: Médicaments qui ne doivent pas être co-administrés avec Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat (voir aussi «Contre-indications»)

Interactions médicamenteuses connues et autres interactions médicamenteuses potentiellement significatives

La liste d'interactions médicamenteuses figurant ci-dessous n'est pas exhaustive.

Médicaments antirétroviraux

Inhibiteurs de l'intégrase (inhibiteurs de transfert de brins)

Dolutégravir

Prezista/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au dolutégravir. Lors de comparaisons croisées avec des données pharmacocinétiques historiques, le dolutégravir n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du darunavir. Les associations Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat peuvent être co-administrées avec le dolutégravir sans ajustement posologique.

Elvitégravir

Si Prezista/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) est prescrit en association avec l'elvitégravir, la dose d'elvitégravir doit être de 150 mg une fois par jour.

La pharmacocinétique et les recommandations posologiques n'ont pas été établies pour d'autres posologies de darunavir ou avec elvitégravir/cobicistat. Par conséquent, l'association de Prezista/ritonavir à des doses autres que 600/100 mg deux fois par jour avec l'elvitégravir n'est pas recommandée.

L'association de Prezista/ritonavir et d'elvitégravir avec le cobicistat n'est pas recommandée.

Raltégravir

Certaines études cliniques suggèrent que le raltégravir peut provoquer une diminution modérée des concentrations plasmatiques du darunavir. À ce jour, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être cliniquement significatif. L'administration concomitante de Prezista et d'une faible dose de ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de raltégravir est possible sans ajustement posologique.

Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Didanosine

Prezista/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) n'a pas influencé de façon significative l'exposition à la didanosine. L'association de Prezista avec le ritonavir à faible dose ou de Prezista/cobicistat et de didanosine peut se faire sans ajustement posologique.

Il est recommandé d'administrer la didanosine à jeun. Celle-ci devrait être administrée 2 heures avant ou 2 heures après Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat (qui doivent être pris avec des aliments).

Fumarate de ténofovir disoproxil

Le résultat d'une étude d'interaction avec le ténofovir (300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour) a montré une augmentation de 22% de l'exposition systémique au ténofovir lors de la prise concomitante avec Prezista/ritonavir (300/100 mg deux fois par jour). Cette observation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Aucune modification de l'excrétion urinaire du ténofovir ou du darunavir n'a été observée lors du traitement combiné. Le ténofovir n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition au darunavir. On peut utiliser Prezista, le ritonavir, le cobicistat ou le fumarate de ténofovir disoproxil en association, sans ajuster les posologies. La surveillance de la fonction rénale est indiquée lorsque Prezista/cobicistat est associé au fumarate de ténofovir disoproxil, en particulier chez les patients présentant une maladie systémique ou rénale sous-jacente ainsi que chez les patients prenant des agents néphrotoxiques.

Emtricitabine/ténofovir alafénamide

Lors de l'administration concomitante d'emtricitabine/ténofovir alafénamide et de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat, la posologie recommandée d'emtricitabine/ténofovir alafénamide est de 200 mg/10 mg une fois par jour.

Autres INTI

En raison des autres voies d'élimination utilisées par les autres INTI (zidovudine, zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine et abacavir), qui sont principalement excrétés par la voie rénale, on ne s'attend à aucune interaction entre ces substances actives et Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Delavirdine

L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de delavirdine peut augmenter la concentration de darunavir, de cobicistat et de delavirdine (inhibition du CYP3A). Les posologies adéquates de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de delavirdine n'ont pas été déterminées. L'association de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de delavirdine n'est pas recommandée.

Étravirine

Dans une étude d'interactions avec Prezista/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) et l'étravirine, on a vu une diminution de l'exposition à l'étravirine de 37% en présence de Prezista/ritonavir et aucun changement important de l'exposition au darunavir. Donc Prezista/ritonavir peut être administré avec l'étravirine 200 mg 2× par jour sans ajustement posologique. L'administration concomitante de Prezista/cobicistat et d'étravirine peut diminuer les concentrations de darunavir et/ou de cobicistat, ce qui est susceptible d'entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. L'administration concomitante de Prezista/cobicistat et d'étravirine n'est pas recommandée.

Éfavirenz

En cas de co-administration de darunavir/ritonavir et d'éfavirenz, on a observé une baisse de l'exposition (aire sous la courbe, AUC) au darunavir de 13% et de la C_min de 31%. L'exposition (AUC) à l'éfavirenz a augmenté de 21% et la C_min de 17%. La signification clinique est inconnue. L'association de Prezista/ritonavir et d'éfavirenz devrait donc être utilisée avec prudence.

L'administration concomitante de Prezista/cobicistat et d'éfavirenz peut diminuer les concentrations de darunavir et/ou de cobicistat, ce qui est susceptible d'entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. L'administration concomitante de Prezista/cobicistat et d'éfavirenz n'est pas recommandée.

Névirapine

Les résultats d'une étude d'interaction entre Prezista/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et la névirapine (200 mg deux fois par jour) ont montré que l'exposition au darunavir n'était pas modifiée lors d'une co-administration de névirapine. L'exposition à la névirapine a augmenté de 27% (par rapport aux contrôles historiques) en cas d'administration concomitante de Prezista/ritonavir. En l'état actuel des connaissances, un ajustement posologique ne s'avère donc pas nécessaire.

L'administration concomitante de Prezista/cobicistat et de névirapine peut diminuer les concentrations de darunavir et/ou de cobicistat, ce qui est susceptible d'entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. La co-administration de névirapine et de Prezista/cobicistat peut augmenter les concentrations de névirapine. L'administration concomitante de Prezista/cobicistat et de névirapine n'est pas recommandée.

Rilpivirine

Dans une étude sur les interactions entre Prezista/ritonavir (800/100 mg, 1× par jour) et la rilpivirine (150 mg, 1× par jour), aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au darunavir n'a été observé. L'exposition à la rilpivirine a augmenté de 130% (2,3 fois) lorsqu'elle a été administrée en association avec Prezista/ritonavir. La différence n'étant pas considérée comme cliniquement significative, Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat et la rilpivirine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)

Ritonavir

L'effet global de potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir correspondait à une multiplication d'environ 14 fois l'exposition systémique au darunavir, lorsqu'on administrait une dose unique de 600 mg de darunavir par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. On doit donc utiliser Prezista uniquement en association avec un potentialisateur pharmacocinétique tel que le cobicistat ou le ritonavir à faible dose (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Lopinavir/ritonavir

Les résultats d'études d'interaction sur Prezista (avec ou sans ritonavir) et lopinavir/ritonavir (1200 mg de darunavir 2× par jour [avec ou sans 100 mg de ritonavir 2× par jour] et 400/100 mg de lopinavir/ritonavir 2× par jour ou 533/133,3 mg de cette association 2× par jour) montraient une diminution de 40% de l'exposition au darunavir (AUC). Les posologies adéquates de l'association n'ont pas été étudiées. Il n'est donc pas recommandé d'administrer simultanément Prezista/ritonavir et lopinavir/ritonavir.

Saquinavir

Dans une étude d'interaction entre Prezista (400 mg deux fois par jour), le saquinavir (1000 mg deux fois par jour) et le ritonavir (100 mg deux fois par jour), l'exposition au darunavir a diminué de 26% en présence de saquinavir/ritonavir; l'exposition au saquinavir n'a pas été modifiée par la présence de Prezista/ritonavir. Il n'est pas recommandé d'administrer simultanément le saquinavir et Prezista, que ce soit avec ou sans faible dose de ritonavir.

Atazanavir

Une étude d'interaction entre Prezista/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et l'atazanavir (300 mg par jour) a montré que l'exposition systémique au darunavir et à l'atazanavir n'était pas significativement modifiée lors d'un traitement combiné. Prezista/ritonavir et atazanavir peuvent être co-administrés.

Indinavir

Dans une étude d'interaction entre Prezista/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et l'indinavir (800 mg deux fois par jour), l'exposition au darunavir a augmenté de 24% en présence d'indinavir/ritonavir. L'exposition à l'indinavir a augmenté de 23% en présence de Prezista/ritonavir. Lors de l'association avec Prezista/ritonavir, il peut être justifié d'ajuster la dose d'indinavir de 800 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour en cas d'intolérance.

Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)

La co-administration de Prezista/ritonavir et d'autres IP, tels que lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir et indinavir n'a pas été étudiée. Par conséquent, cette co-administration n'est pas recommandée.

Antagonistes du CCR5

Maraviroc

Lors de l'emploi en association avec Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat, la posologie de maraviroc doit être de 150 mg 2× par jour.

Une étude d'interaction sur Prezista/ritonavir (600 mg/100 mg 2× par jour) et le maraviroc (150 mg 2× par jour) a montré une hausse de l'exposition au maraviroc de 305% lors d'une administration simultanée de Prezista/ritonavir.

Autres médicaments

Antiacides/Inhibiteurs de la sécrétion acide

Antiacides

p.ex. hydroxyde d'aluminium/de magnésium, carbonate de calcium

Aucune interaction entre des antiacides et Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat n'est attendue. Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat et les antiacides peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.

Antagonistes des récepteurs H₂

p.ex. cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine

L'administration concomitante de ranitidine (150 mg deux fois par jour) et de Prezista/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) n'a pas eu d'influence sur l'exposition au darunavir. Les associations Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat peuvent être co-administrées avec des antagonistes des récepteurs H₂ sans ajustement posologique.

Inhibiteurs de la pompe à protons

p.ex. ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole, rabéprazole

L'administration concomitante d'oméprazole (20 mg par jour) et de Prezista/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) n'a pas eu d'influence sur l'exposition au darunavir. Les associations Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat peuvent être co-administrées avec des inhibiteurs de la pompe à protons sans ajustement posologique.

Glucosides cardiaques

Digoxine

Une étude d'interaction sur Prezista/ritonavir (600/100 mg 2 fois par jour) et une dose unique de digoxine (0,4 mg) a montré une augmentation de 77% de l'AUC_infini de la digoxine (le rapport des Least Square Means [LSM] était de 1,77 avec un CI à 90% de 0,90 à 3,50). En cas de prise concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat, il est conseillé de prescrire d'abord la dose la plus basse de digoxine, puis de l'augmenter progressivement pour obtenir l'effet clinique désiré. La concentration sérique de digoxine doit être surveillée pour soutenir l'ajustement de la dose.

Antibiotiques

Clarithromycine

Une étude d'interaction entre Prezista/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a montré une augmentation de 57% de l'exposition à la clarithromycine, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été influencée. Sur la base de considérations théoriques, il faut s'attendre à ce que la clarithromycine augmente les concentrations plasmatiques de darunavir et/ou de cobicistat (inhibition du CYP3A). Les concentrations de clarithromycine pourraient être augmentées par l'administration concomitante de Prezista/cobicistat (inhibition du CYP3A). La prudence est de rigueur lorsque la clarithromycine est associée à Prezista/cobicistat. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, il est inutile d'ajuster la posologie de Prezista/ritonavir, de Prezista/cobicistat ou de la clarithromycine. Chez les patients présentant une atteinte rénale, les ajustements posologiques suivants doivent être envisagés: chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30–60 ml/min, il faudrait réduire la dose de clarithromycine de 50%.

Chez les patients présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min, il faudrait réduire la dose de clarithromycine de 75%. L'innocuité et l'efficacité de cette posologie recommandée n'ont pas été étudiées. Une surveillance clinique des patients est recommandée.

Anticoagulants

Anticoagulants oraux directs (ACOD): apixaban, édoxaban, rivaroxaban

L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat avec ces anticoagulants peut augmenter la concentration de ces anticoagulants (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P), ce qui est susceptible d'augmenter le risque hémorragique. L'association de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de rivaroxaban n'est pas recommandée. L'administration concomitante de Prezista/cobicistat et d'apixaban n'est pas recommandée. La dose d'apixaban recommandée en association avec Prezista/ritonavir est de 2,5 mg deux fois par jour. Mais ceci uniquement si l'association est absolument nécessaire. Une surveillance clinique est recommandée. Une surveillance clinique et/ou un ajustement posologique sont recommandés lors de l'administration concomitante d'édoxaban et de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat.

Warfarine

L'administration de warfarine concomitamment avec Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat peut influer sur les concentrations de warfarine. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller les paramètres de la coagulation («International Normalized Ratio», INR, rapport international normalisé), lorsque la warfarine est administrée en association avec Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat.

Antiépileptiques

Carbamazépine

Une étude d'interaction sur Prezista/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et carbamazépine (200 mg 2× par jour) a montré que l'exposition au darunavir administré en association avec le ritonavir n'était pas changée par la carbamazépine. L'exposition au ritonavir (AUC_12h) était diminuée de 49%. Pour la carbamazépine, l'AUC_12h était augmentée de 45%. Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour Prezista/ritonavir. S'il y a nécessité d'associer Prezista/ritonavir et carbamazépine, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables potentiels liés à la carbamazépine. Les concentrations de carbamazépine devraient être surveillées et la dose augmentée jusqu'à obtention de l'efficacité adéquate. En se basant sur les connaissances actuelles, une réduction de 25 à 50% de la dose de carbamazépine peut être nécessaire en présence de Prezista/ritonavir.

L'administration concomitante de carbamazépine et de Prezista/cobicistat peut diminuer les concentrations plasmatiques de cobicistat et de darunavir, ce qui est susceptible d'entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. L'administration concomitante de carbamazépine et de Prezista/cobicistat est contre-indiquée.

Clonazépam

L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de clonazépam peut augmenter les concentrations de clonazépam.

Une surveillance clinique est recommandée en cas d'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de clonazépam.

Oxcarbazépine

L'administration concomitante de Prezista/cobicistat et d'oxcarbazépine peut diminuer les concentrations de darunavir et/ou de cobicistat, ce qui est susceptible d'entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. L'administration concomitante de Prezista/cobicistat et d'oxcarbazépine n'est pas recommandée. Le recours à d'autres anticonvulsivants doit être envisagé.

Antidépresseurs

Paroxétine et sertraline

Dans une étude d'interaction entre la paroxétine (20 mg par jour) ou la sertraline (50 mg par jour) et Prezista/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour), l'exposition au darunavir n'a pas été influencée par la présence de sertraline ou de paroxétine. En présence de Prezista/ritonavir, l'exposition à la sertraline a été diminuée de 49% et l'exposition à la paroxétine de 39%. L'effet de l'association Prezista/cobicistat sur l'exposition à la sertraline ou à la paroxétine n'est pas connu. Sur la base de considérations théoriques, il faut s'attendre à ce que Prezista/cobicistat entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A).

Si la sertraline ou la paroxétine est co-administrée avec Prezista/ritonavir, il est recommandé d'ajuster la dose de l'ISRS avec attention, en fonction de l'évaluation clinique de l'effet antidépresseur. Par ailleurs, on doit surveiller l'effet antidépresseur chez les patients qui reçoivent une dose stable de sertraline ou de paroxétine, et qui commencent un traitement par Prezista/ritonavir.

Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de Prezista/cobicistat avec ces antidépresseurs et il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose de l'antidépresseur.

Amitriptyline, désipramine, imipramine, nortriptyline, trazodone

L'administration concomitante de ces antidépresseurs et de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat est susceptible d'accroître la concentration plasmatique de l'antidépresseur (inhibition du CYP2D6 et du CYP3A). La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de ces antidépresseurs. Une surveillance clinique est recommandée et il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose de l'antidépresseur. Des effets indésirables, tels que nausées, vertiges, hypotension et syncopes ont été observés après l'administration concomitante de trazodone et ritonavir.

Antifongiques

Itraconazole, isavuconazole, kétoconazole, posaconazole et voriconazole

L'itraconazole, l'isavuconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole sont des inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A4 et certains sont aussi des substrats du CYP3A4. L'administration systémique concomitante de ces antifongiques avec Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat peut entraîner une élévation des taux plasmatiques de darunavir ou de cobicistat. Les concentrations plasmatiques de certains de ces antifongiques peuvent être augmentées en présence de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat. L'administration concomitante de voriconazole et de Prezista/ritonavir n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir (100 mg 2 fois par jour) diminue l'AUC du voriconazole en moyenne de 39%. Lors de l'administration concomitante de Prezista/cobicistat, les concentrations plasmatiques de voriconazole peuvent être augmentées ou diminuées. Le voriconazole ne doit pas être co-administré chez les patients recevant Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat, sauf si l'évaluation du rapport bénéfices/risques justifie l'utilisation du voriconazole. L'administration concomitante de kétoconazole (200 mg deux fois par jour) et de Prezista/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) a augmenté de 212% l'exposition au kétoconazole et de 42% l'exposition au darunavir. Si une utilisation concomitante est nécessaire, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 200 mg de kétoconazole ou d'itraconazole par jour. Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de posaconazole ou d'isavuconazole.

Clotrimazole et fluconazole

L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de ces antifongiques peut entraîner une augmentation des concentrations de darunavir, de ritonavir, de cobicistat et/ou de l'antifongique.

Une surveillance clinique est recommandée en cas d'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de ces antifongiques.

Médicaments antigoutteux

Colchicine

L'utilisation concomitante de colchicine et de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat peut augmenter l'exposition à la colchicine. Il est recommandé d'adapter la dose de colchicine comme suit: chez les patients sous Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat, la dose recommandée de colchicine pour le traitement des crises de goutte est de 0,6 mg, suivie de 0,3 mg une heure plus tard. Ce cycle de traitement ne peut être répété qu'après 3 jours. Pour la prévention des crises de goutte chez les patients sous Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat, la dose recommandée de colchicine est de 0,3 mg 1× par jour ou tous les 2 jours. Pour le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale chez les patients sous Prezista/ritonavir ou sous Prezista/cobicistat, la dose maximale de colchicine est de 0,6 mg 1× par jour (une administration de 0,3 mg 2× par jour est possible). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale, la colchicine est contre-indiquée en association avec Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat.

Antipaludéens

Artéméther/luméfantrine

Une étude sur les interactions entre Prezista/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et artéméther/luméfantrine (80/480 mg, six doses après 0, 8, 24, 36, 48 et 60 heures) a révélé une augmentation de l'exposition à la luméfantrine d'un facteur 2,75, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été modifiée. L'exposition à l'artéméther et à son métabolite actif, la dihydroartémisine, a diminué respectivement de 16% et 18%. Sur la base de considérations théoriques, il faut s'attendre à ce que Prezista/Cobicistat entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de luméfantrine.
En l'état actuel des connaissances, un ajustement posologique ne s'avère donc pas nécessaire lors de l'association de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et d'artéméther/luméfantrine. En raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, cette association doit cependant être administrée avec prudence.

Médicaments antituberculeux

Rifapentine

L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat peut diminuer la concentration plasmatique de darunavir (induction du CYP3A), ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique de Prezista. L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de rifapentine n'est pas recommandée.

Rifabutine

La rifabutine est un substrat des enzymes du CYP450. Dans une étude d'interaction, une augmentation de l'exposition systémique au darunavir de 57% a été observée, lors de l'administration concomitante de Prezista/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) et de rifabutine (150 mg, 1× tous les deux jours). En se basant sur le profil de sécurité de Prezista/ritonavir, l'augmentation d'exposition au darunavir en présence de rifabutine ne justifie pas un ajustement de la dose de Prezista/ritonavir. L'étude d'interaction a montré que l'exposition systémique à la rifabutine est comparable lors d'un traitement par 300 mg de rifabutine (1× par jour) seule et lors d'une prise de 150 mg de rifabutine (1× tous les deux jours) en association avec Prezista/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour), avec une augmentation de l'exposition du métabolite actif 25-O-désacétylrifabutine. Une réduction de la dose de rifabutine de 75% par rapport à la dose habituelle de 300 mg/jour (c.-à-d. 150 mg de rifabutine, 1× tous les deux jours) et une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine sont justifiées chez les patients qui reçoivent l'association.

La co-administration de Prezista/cobicistat avec la rifabutine n'est pas recommandée. Si l'association de rifabutine et de Prezista/cobicistat s'avère nécessaire, la posologie recommandée de rifabutine est de 150 mg trois fois par semaine, à administrer à jours fixes (p.ex. lundi, mercredi, vendredi). En cas d'administration concomitante de Prezista/cobicistat et de rifabutine, une surveillance clinique à la recherche des éventuels effets indésirables associés à la rifabutine, incluant une neutropénie et une uvéite, est recommandée en raison de l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine. Pour de plus amples informations, consulter l'information professionnelle de Rezolsta.

Médicaments antinéoplasiques

Dasatinib, évérolimus, irinotécan, nilotinib, vinblastine, vincristine

Une augmentation de la concentration plasmatique de ces antinéoplasiques est attendue lors de l'association avec Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat (inhibition du CYP3A), ce qui augmente la probabilité d'effets indésirables associés à ces médicaments. La prudence est de rigueur lors de l'association de l'un de ces antinéoplasiques avec Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat. L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et d'évérolimus ou d'irinotécan n'est pas recommandée.

Antipsychotiques/neuroleptiques

Perphénazine

L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de perphénazine peut augmenter les concentrations du neuroleptique (inhibition du CYP3A ou du CYP2D6).

Une surveillance clinique est recommandée lorsque Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat est co-administré avec la perphénazine et une réduction de la dose du neuroleptique doit être envisagée.

Rispéridone, thioridazine

L'administration concomitante de rispéridone ou de thioridazine et de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat peut augmenter l'exposition à ces antipsychotiques (inhibition du CYP2D6 et/ou de la P-gp). Une surveillance clinique est recommandée en cas d'administration concomitante de Prezista/cobicistat et de rispéridone ou de thioridazine. Une diminution de la dose de rispéridone ou de thioridazine peut s'avérer nécessaire lors de l'association avec Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat.

Quétiapine

L'administration concomitante de quétiapine et de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat peut augmenter l'exposition à la quétiapine (inhibition du CYP3A). La dose de quétiapine doit être nettement diminuée lors de la co-administration avec Prezista/ritonavir. Pour de plus amples détails, consulter l'information professionnelle de la quétiapine. L'administration concomitante de quétiapine et Prezista/cobicistat est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Bêtabloquants

Carvédilol, métoprolol, timolol

L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de bêtabloquants peut augmenter la concentration des bêtabloquants (inhibition du CYP2D6). Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de bêtabloquants et une réduction de la dose du bétabloquant doit être envisagée.

Inhibiteurs calciques

Amlodipine, diltiazem, félodipine, nifédipine, nicardipine, vérapamil

Les concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques peuvent augmenter en cas d'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A). La prudence est de mise et la surveillance clinique des patients est recommandée.

Contraceptifs oraux

Éthinylestradiol et noréthistérone

Les résultats d'une étude d'interaction entre Prezista/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et l'éthinylestradiol et la noréthistérone ont montré qu'à l'état d'équilibre l'exposition systémique à l'éthinylestradiol baissait de 44% et l'exposition à la noréthindrone de 14%. L'effet de Prezista/cobicistat sur l'exposition à la noréthindrone n'est pas connu. Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour l'utilisation de Prezista/cobicistat avec des contraceptifs oraux.

Éthinylestradiol et drospirénone

Les résultats d'une étude sur les interactions entre Prezista/cobicistat (800/150 mg par jour) et l'éthinylestradiol et la drospirénone ont montré que l'exposition systémique à l'éthinylestradiol après administration d'une dose unique baissait de 30% et que l'exposition systémique à la drospirénone après administration d'une dose unique augmentait de 58%.

L'action de Prezista/ritonavir sur l'exposition à la drospirénone n'est pas connue.

En raison du risque d'hyperkaliémie, une surveillance clinique est recommandée lors de l'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et d'une préparation contenant de la drospirénone.

Aucune donnée n'est disponible concernant les recommandations relatives à l'utilisation de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat avec d'autres contraceptifs hormonaux. Des méthodes contraceptives supplémentaires ou alternatives (non hormonales) sont donc recommandées.

Corticostéroïdes

Les corticostéroïdes sont essentiellement métabolisés par le CYP3A (bétaméthasone, budésonide, fluticasone, mométasone, prednisone, triamcinolone).

L'utilisation concomitante de corticostéroïdes et de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat peut augmenter la concentration plasmatique de ces corticostéroïdes. L'administration concomitante peut augmenter le risque d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes, y compris de syndrome de Cushing et de suppression surrénalienne. Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de corticostéroïdes. On devrait envisager d'autres médicaments, en particulier en cas d'utilisation à long terme.

Dexaméthasone systémique

La dexaméthasone administrée par voie générale est un inducteur du système CYP3A4 et peut donc réduire l'exposition au darunavir, ce qui pourrait entraîner une perte d'effet thérapeutique. On fera donc preuve de prudence si l'on utilise cette association médicamenteuse.

Antagonistes des récepteurs de l'endothéline

Bosentan

L'utilisation concomitante de bosentan et de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques de bosentan. Chez les patients qui ont reçu Prezista/ritonavir pendant au moins 10 jours, la dose initiale de bosentan doit être de 62,5 mg 1× par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient. Lorsqu'un traitement par Prezista/ritonavir est instauré chez des patients sous bosentan, le bosentan doit être arrêté au moins 36 heures avant le début du traitement par Prezista/ritonavir. Le bosentan peut être repris à raison de 62,5 mg 1× par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient, au plus tôt 10 jours après le début du traitement par Prezista/ritonavir. L'administration concomitante de Prezista/cobicistat et de bosentan n'est pas recommandée.

Eugrégoriques

Armodafinil, modafinil

Lors de l'administration concomitante de Prezista/cobicistat et d'armodafinil ou de modafinil, les concentrations de darunavir et/ou de cobicistat peuvent diminuer, ce qui est susceptible d'entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.

L'administration concomitante de Prezista/cobicistat et d'armodafinil ou de modafinil n'est pas recommandée.

Substances antivirales agissant directement sur le virus de l'hépatite C (VHC)

Glécaprévir/pibrentasvir

L'administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir et de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat peut augmenter l'exposition au glécaprévir et au pibrentasvir (inhibition de la P-gp, de la BCRP et/ou de l'OATP1B1/3).

L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de glécaprévir/pibrentasvir n'est pas recommandée.

Bocéprévir

Une étude sur les interactions entre Prezista/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et bocéprévir (800 mg 3× par jour) a révélé une diminution de l'exposition au darunavir de 44% et une diminution de l'exposition au bocéprévir de 32%. L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de bocéprévir n'est pas recommandée.

Télaprévir

Une étude d'interaction avec Prezista/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et télaprévir (750 mg toutes les 8 heures) a révélé une baisse de l'exposition au darunavir de 40% et une baisse de l'exposition au télaprévir de 35%. L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de télaprévir n'est pas recommandée.

Siméprévir

L'administration concomitante de Prezista/ritonavir (800/100 mg par jour) et de siméprévir a augmenté la concentration de darunavir et de siméprévir (inhibition du CYP3A). Dans une étude d'interaction entre Prezista/ritonavir (800/100 mg par jour) et le siméprévir (50 mg par jour), l'exposition au siméprévir a augmenté d'un facteur 2,59 et l'exposition au darunavir d'un facteur 1,18. L'interaction avec l'association Prezista/cobicistat n'a pas été étudiée. Sur la base de considérations théoriques, il faut s'attendre à ce que Prezista/cobicistat entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de siméprévir. Le siméprévir est susceptible d'entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et/ou de cobicistat. L'association de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat avec le siméprévir n'est pas recommandée.

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase

Atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine

En cas d'administration concomitante d'atorvastatine et de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat, il est recommandé de commencer, sous surveillance stricte, avec la dose d'atorvastatine la plus basse possible. On peut alors augmenter progressivement la dose d'atorvastatine en fonction de la réponse clinique.

Les résultats d'une étude sur les interactions entre Prezista/cobicistat (800/150 mg par jour) et l'atorvastatine (10 mg par jour) ont montré une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine d'un facteur 3,9.

En cas d'administration concomitante de Prezista/ritonavir et de pravastatine, l'exposition à la pravastatine a augmenté de 81%. Chez quelques patients, on a observé une augmentation allant jusqu'à 5 fois l'AUC de la pravastatine. Le mécanisme de cette interaction reste à élucider.

Si l'administration de pravastatine et de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat est nécessaire, il est conseillé de commencer avec la dose de pravastatine la plus basse possible, et de l'augmenter progressivement, sous surveillance stricte, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.

Une étude d'interaction portant sur les effets de Prezista/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) en association à la rosuvastatine (10 mg, 1× par jour) a révélé une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine. Les résultats d'une étude sur les interactions entre Prezista/cobicistat (800/150 mg par jour) et la rosuvastatine (10 mg par jour) ont montré une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine d'un facteur 1,9. Si l'administration de rosuvastatine et de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat s'avère nécessaire, il est conseillé de commencer avec la dose la plus basse possible de la rosuvastatine et de l'augmenter progressivement, sous surveillance de la sécurité, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.

Une étude d'interaction ayant évalué Prezista/ritonavir (800/100 mg, 1× par jour) en association avec la pitavastatine (4 mg, 1× par jour) a entraîné une diminution de l'exposition à la pitavastatine qui a été considérée comme non cliniquement significative. L'effet de Prezista/cobicistat n'est pas connu. Prezista/ritonavir et la pitavastatine peuvent être utilisés simultanément sans ajustement posologique. Une surveillance clinique est recommandée lors de l'administration concomitante de Prezista/cobicistat et de pitavastatine et une diminution de la dose de pitavastatine doit être envisagée.

Autres principes actifs modificateurs des lipides

Lomitapide

L'administration concomitante de lomitapide avec Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat devrait augmenter l'exposition au lomitapide. L'administration concomitante est contre-indiquée.

Immunodépresseurs

Ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus

Les concentrations plasmatiques de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter très fortement en cas d'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat. Il est recommandé de surveiller les concentrations thérapeutiques plasmatiques des agents immunodépresseurs, en cas de co-administration avec Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat. L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et d'évérolimus n'est pas recommandée.

Agonistes bêta par inhalation

Salmétérol

L'utilisation concomitante de salmétérol et de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat n'est pas recommandée. En effet, l'association au salmétérol peut entraîner une augmentation du risque d'événements indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, tels qu'un allongement de l'intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.

Analgésiques narcotiques/traitement de la dépendance aux opioïdes

Buprénorphine/naloxone

Les résultats d'une étude d'interactions portant sur Prezista/ritonavir et buprénorphine/naloxone ont montré que l'exposition à la buprénorphine n'était pas influencée par l'administration concomitante de Prezista/ritonavir. Des augmentations de 71%, 36% et 46% ont été constatées respectivement pour la C_min, la C_max et l'AUC du métabolite actif norbuprénorphine. La signification clinique de l'augmentation de ces paramètres pharmacocinétiques de la norbuprénorphine n'est toutefois pas établie. Un ajustement de la posologie de la buprénorphine n'était pas nécessaire. En cas d'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de buprénorphine, une surveillance clinique attentive est recommandée.

Fentanyl, oxycodone, tramadol

L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de fentanyl, d'oxycodone ou de tramadol peut augmenter les concentrations de ces analgésiques.

Une surveillance clinique est recommandée lorsque Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat est co-administré avec ces analgésiques.

Méthadone

Une étude d'interaction étudiant l'effet de Prezista/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) sur un traitement d'entretien stable par la méthadone a montré une diminution de l'AUC de 16% pour la R-méthadone. Selon la pharmacocinétique et les résultats cliniques, aucun ajustement de la dose de méthadone n'est nécessaire quand on commence à prendre Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat simultanément. On conseille cependant une surveillance clinique, car on doit peut-être ajuster le traitement d'entretien.

Antagonistes des opioïdes

Naloxégol

L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de naloxégol est contre-indiquée.

Inhibiteurs de la PDE-5

Traitement de la dysfonction érectile

Avanafil, sildénafil, tadalafil, vardénafil

Dans une étude d'interaction, l'exposition systémique au sildénafil a été comparable lors d'une prise unique de 100 mg de sildénafil seul et lors d'une prise unique de 25 mg de sildénafil associé à Prezista/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la PDE-5 et de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat pour le traitement de la dysfonction érectile nécessite une prudence particulière. Si l'utilisation concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat avec le sildénafil ou le tadalafil est indiquée, on recommande d'administrer une dose unique de sildénafil ne dépassant en aucun cas 25 mg en 48 heures, ou une dose maximale de tadalafil ne dépassant pas 10 mg en 72 heures. L'administration concomitante avec le vardénafil est contre-indiquée pour Prezista/ritonavir, tandis que pour Prezista/cobicistat, un ajustement posologique est recommandé (doses uniques maximales de 2,5 mg de vardénafil sur 72 heures). L'administration concomitante d'avanafil et de Prezista/ritonavir n'est pas recommandée et elle est contre-indiquée avec Prezista/cobicistat.

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire

Sildénafil, tadalafil

La dose efficace et bien tolérée du sildénafil associé à Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire n'a pas encore été établie. Le risque d'événements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. Pour cette raison, l'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de sildénafil pour traiter une hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée. La posologie du tadalafil doit être adaptée lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire en association à Prezista/ritonavir. Les patients qui ont reçu Prezista/ritonavir pendant au moins une semaine doivent recevoir une dose initiale de tadalafil de 20 mg 1× par jour, à augmenter à 40 mg 1× par jour selon la tolérance du patient. Lorsqu'un traitement par Prezista/ritonavir est instauré chez des patients sous tadalafil, le tadalafil doit être arrêté au moins 24 heures auparavant et son emploi doit être évité pendant la phase initiale du traitement par Prezista/ritonavir. Le tadalafil peut être repris à raison de 20 mg 1× par jour, à augmenter à 40 mg 1× par jour selon la tolérance individuelle du patient, au plus tôt une semaine après le début du traitement par Prezista/ritonavir. L'administration concomitante de tadalafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire et de Prezista/cobicistat n'est pas recommandée.

Potentialisateurs pharmacocinétiques

Prezista doit être prescrit en association avec un potentialisateur pharmacocinétique tel que le cobicistat ou le ritonavir à faible dose. La prise de 150 mg de cobicistat avec 800 mg de darunavir une fois par jour augmente l'exposition systémique au darunavir de la même manière qu'avec le ritonavir. Prezista ne doit pas être utilisé en association avec d'autres médicaments antirétroviraux nécessitant également une potentialisation pharmacocinétique avec le ritonavir ou le cobicistat, car il n'existe pas de recommandations posologiques pour de telles associations. Les associations Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat ne doivent pas être utilisées en même temps que des médicaments contenant du ritonavir ou du cobicistat ou conjointement à des schémas thérapeutiques impliquant du ritonavir ou du cobicistat.

Sédatifs/hypnotiques

Buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem

L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat avec l'un de ces sédatifs/hypnotiques peut augmenter la concentration de ces sédatifs/hypnotiques (inhibition du CYP3A). L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat avec du midazolam administré par voie orale ou avec du triazolam est contre-indiquée. L'administration parentérale concomitante de midazolam impose une surveillance clinique étroite et il convient d'assurer une prise en charge médicale en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une réduction de la dose doit être envisagée pour le midazolam parentéral, en particulier si plus d'une dose unique de midazolam est administrée. Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de l'un de ces sédatifs/hypnotiques, et une réduction de la dose de ces sédatifs/hypnotiques doit être envisagée.

Traitement de l'éjaculation précoce

L'administration concomitante de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et de dapoxétine est contre-indiquée.

Paramètres pharmacocinétiques pour le darunavir en présence de médicaments co-administrés

* Relation basée sur comparaison entre études.

Paramètres pharmacocinétiques pour les médicaments administrés simultanément en présence de darunavir/ritonavir

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas d'études satisfaisantes et bien contrôlées concernant l'utilisation du darunavir chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fonction reproductive et la fécondité mais des signes de retard de développement transmis par l'animal mère (voir «Données précliniques»).

On dispose de données très limitées issues d'une étude pharmacocinétique au cours de laquelle l'administration de darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué chez 34 femmes enceintes pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse ainsi que pendant la période post-partum. Les données pharmacocinétiques montrent que l'exposition au darunavir et au ritonavir dans le cadre d'un traitement antirétroviral était plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum (6 à 12 semaines). En raison du faible nombre de cas, aucune conclusion concernant l'efficacité ne peut être formulée.

Compte tenu de la plus faible exposition au darunavir pendant la grossesse (voir «Pharmacocinétique»), la prudence est recommandée chez les patientes enceintes nécessitant un traitement associé ou présentant des comorbidités pouvant provoquer une réduction supplémentaire de l'exposition au darunavir.

Prezista/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est absolument nécessaire.

L'association darunavir/cobicistat (800/150 mg une fois par jour) en association avec un traitement de base a été évalué dans une étude clinique menée chez 7 femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse et pendant la période post-partum (6 à 12 semaines). Les données pharmacocinétiques montrent que l'exposition au darunavir et au cobicistat pendant la grossesse était nettement plus faible que pendant la période post-partum (voir «Pharmacocinétique»).

En raison du faible nombre de cas, aucune conclusion concernant l'efficacité ne peut être formulée.

Compte tenu de la plus faible exposition au darunavir pendant la grossesse (voir «Pharmacocinétique»), un traitement par le darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par Prezista/cobicistat doivent changer de schéma thérapeutique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Allaitement

On ignore si le darunavir est excrété dans le lait maternel. Les études réalisées chez les rates ont montré que le darunavir est excrété dans le lait de rates allaitantes. En raison du risque de transmission du VIH et du risque d'événements indésirables graves chez les nourrissons, on doit aviser les mères de ne pas allaiter leur enfant lors d'un traitement par Prezista.

Fécondité

On n'a observé aucun effet sur l'accouplement ou la fécondité avec un traitement par darunavir chez les rates (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de Prezista associé au ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, de nombreux patients sous traitement par Prezista ont signalé des vertiges et autres effets indésirables, rendant impossibles ces activités. Ceci doit être pris en compte, lorsqu'il s'agit de l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Le profil de sécurité de Prezista, basé sur l'ensemble des données d'études cliniques et sur l'expérience post-marketing, est conforme aux données ci-dessous.

Comme Prezista doit être prescrit en association avec le cobicistat ou le ritonavir, il convient de consulter les informations professionnelles de ces deux substances pour les informations sur les effets indésirables liés au cobicistat ou au ritonavir.

Effets indésirables de Prezista/ritonavir dans des études avec des patients adultes

Effets indésirables de Prezista/ritonavir (800/100 mg 1× par jour) chez des patients adultes non préalablement traités par des antirétroviraux

L'évaluation de l'innocuité repose sur l'ensemble des données de sécurité collectées pendant jusqu'à 192 semaines de traitement provenant de l'étude de phase III ARTEMIS, dans laquelle on a comparé, chez des patients infectés par le VIH non traités préalablement par des antirétroviraux, l'association Prezista/ritonavir 800/100 mg 1 fois par jour avec lopinavir/ritonavir 800/200 mg 1 fois par jour. L'exposition était en tout de 1072,0 années-patients dans le groupe d'étude Prezista/ritonavir et de 1021,4 années-patients dans le groupe lopinavir/ritonavir.

Les effets indésirables signalés sous traitement par Prezista/ritonavir étaient la plupart du temps de nature légère.

Les plus fréquents (≥5%), de degré de gravité modéré à grave (degré 2–4), étaient la diarrhée, les céphalées et les douleurs abdominales.

Les effets indésirables graves (degré 3–4) observés le plus fréquemment (≥1%) étaient des écarts des paramètres de laboratoire par rapport à la norme (tests hépatiques anormaux, élévation du cholestérol total, du LDL-cholestérol, de la lipase et de l'amylase pancréatiques ainsi que de la glycémie). Tous les autres effets indésirables de sévérité de degré 3 et 4 se sont manifestés chez moins de 1% des patients.

2,3% des patients du bras Prezista/ritonavir ont interrompu le traitement à cause des effets indésirables des médicaments.

Dans le tableau suivant sont listées les réactions indésirables dont le degré de gravité était au moins modéré (> degré 2), liés à Prezista/ritonavir 800/100 mg 1 fois par jour dans l'étude ARTEMIS chez les patients infectés par le VIH-1 sans traitement préalable par les antirétroviraux (192 semaines)*.

* Sans valeurs de laboratoire pathologiques signalées comme effet indésirable.

¹ Fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine.

² Effets indésirables observés lors de la phase post-marketing.

Investigations

Les anomalies de laboratoire de grade 2–4 de l'étude ARTEMIS chez les patients infectés par le VIH-1 sans traitement antirétroviral préalable après 192 semaines sont listées dans le tableau suivant*:

ULN = Valeur normale supérieure.

* Les données pour le grade 4 ne sont pas utilisables dans le domaine de l'échelle de classement du SIDA.

¹ Fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine.

Effets indésirables sous Prezista/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) chez les patients adultes préalablement traités par des antirétroviraux

L'évaluation de l'innocuité repose sur l'ensemble des données sur la tolérance tirées de l'étude de phase III TITAN, dans laquelle on a comparé, chez des patients infectés par le VIH-1 préalablement traités par des antirétroviraux, 600/100 mg 2 fois par jour avec lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 fois par jour. L'exposition était de 462,5 années-patients dans le groupe d'étude Prezista/ritonavir et de 436,1 années-patients dans le groupe lopinavir/ritonavir.

Les effets indésirables signalés sous traitement par Prezista/ritonavir étaient la plupart du temps de nature légère.

Les plus fréquents (≥5%), de degré de gravité modéré à grave (degré 2–4), étaient la diarrhée, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la nausée et les douleurs abdominales, les vomissements, les lipodystrophies, l'augmentation des taux des enzymes hépatiques et les éruptions cutanées.

Les effets indésirables graves (degré 3–4) les plus fréquents (≥1%) consistaient en des lipodystrophies et en des déviations par rapport à la norme des paramètres de laboratoire. hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, élévation des taux des enzymes hépatiques et pancréatiques et élévation du taux de LDL. Tous les autres effets indésirables ayant une sévérité de grade 3 et 4 se sont manifestés chez moins de 1% des patients.

4,7% des patients ont interrompu le traitement à cause des effets indésirables des médicaments.

Dans le tableau suivant sont listés les effets indésirables dont le degré de gravité était au moins modéré (> degré 2), liés à Prezista/ritonavir 600/100 mg 2 fois par jour dans l'étude TITAN chez les patients infectés par le VIH-1 avec traitement préalable par les antirétroviraux (96 semaines)*.

* Sans valeurs de laboratoire pathologiques signalées comme effet indésirable.

¹ Traitement concomitant optimisé.

² Effets indésirables observés lors de la phase post-marketing.

Investigations

Les anomalies de laboratoire de grade 2–4 détectées chez les patients adultes infectés par le VIH-1 et préalablement traités par des antirétroviraux après 96 semaines sont listées dans le tableau suivant*:

ULN = Valeur normale supérieure.

* Les données pour le grade 4 ne sont pas utilisables dans le domaine de l'échelle de classement du SIDA.

¹ Fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine.

Effets indésirables sans lien de causalité confirmé, tirés des études cliniques

On a signalé les effets indésirables suivants dans des études cliniques: neuropathie périphérique, ostéopénie, ostéoporose, alopécie et confusion. Un lien de causalité avec le traitement n'a pas été confirmé.

Effets indésirables de Prezista/ritonavir chez des patients pédiatriques

L'analyse de la sécurité chez les enfants et les adolescents est basée sur les données de sécurité de deux études de phase ll: DELPHI, une analyse de 24 semaines au cours de laquelle 80 patients pédiatriques traités préalablement par un antirétroviral, âgés de 6 à <18 ans, atteints d'une infection au VIH-1 et ayant un poids corporel d'au moins 20 kg ont reçu des comprimés pelliculés de Prezista en association à du ritonavir faiblement dosé ainsi que d'autres principes actifs antirétroviraux, et ARIEL, une analyse de 48 semaines au cours de laquelle 21 patients pédiatriques traités préalablement par un antirétroviral, âgés de 3 à <6 ans, atteints d'une infection au VIH-1 et ayant un poids corporel ≥10 kg et <20 kg ont reçu la suspension orale de Prezista en association à du ritonavir faiblement dosé et d'autres principes actifs antirétroviraux (voir sous «Propriétés/Effets»).

La fréquence, le type et le degré de gravité des effets indésirables chez les patients pédiatriques étaient comparables à ceux chez des adultes.

Phase post-marketing

Effets du traitement antirétroviral associé

Chez certains patients infectés par le VIH, les traitements par combinaison d'antirétroviraux sont associés à une redistribution des tissus adipeux (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont également été liés à des anomalies métaboliques, telles qu'hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie et hyperlactatémie.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître (syndrome de restauration immunitaire). Des maladies auto-immunes telles qu'une maladie de Basedow et une hépatite auto-immune ont été rapportées dans le cadre du syndrome de restauration immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»).

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse, ont été rapportées avec les inhibiteurs de la protéase du VIH, en particulier en association avec les INTI.

Groupes de patients particuliers

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

Les patients du programme d'études cliniques, co-infectés par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C et recevant Prezista/ritonavir, ont eu plus souvent des taux d'enzymes hépatiques accrus, mais n'ont pas présenté une incidence plus élevée d'effets indésirables ou d'anomalies de laboratoire que les patients recevant Prezista/ritonavir, qui n'étaient pas co-infectés (voir «Mises en garde et précautions»). L'exposition pharmacocinétique chez les patients co-infectés était comparable à celle observée chez les patients sans co-infection.

Surdosage

Les expériences disponibles concernant un surdosage aigu de Prezista/cobicistat ou de Prezista/ritonavir chez l'homme sont limitées. Des doses uniques allant jusqu'à 3200 mg de solution orale de darunavir seule et jusqu'à 1600 mg de la préparation en comprimés pelliculés de darunavir, pris en association avec le ritonavir, ont été administrées à des volontaires sains, sans entraîner de symptômes indésirables.

Il n'y a pas d'antidote spécifique à Prezista en cas de surdosage. Le traitement du surdosage doit comporter des mesures de surveillance générales, incluant un suivi des signes vitaux et la surveillance de l'état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de ce produit.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AE10

Mécanisme d'action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1, qui inhibe de manière sélective le clivage de la polyprotéine gag, codée pour le VIH dans les cellules infectées par le virus, en empêchant la maturation des particules virales infectieuses.

Le darunavir se lie fortement à la protéase VIH-1, avec un K_D de 4,5× 10^–12 M. Le darunavir se montre résistant aux effets des mutations qui sont associées à la résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH (resistance-associated-mutations ou RAM).

Le darunavir n'inhibe aucune des 13 protéases cellulaires humaines étudiées.

Pharmacodynamique

Activité antivirale in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques du VIH-1, ainsi que contre les souches de laboratoire du VIH-2 dans les modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléaires sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50 sont largement inférieures à la plage de concentration cellulaire toxique à 50% qui s'étend de 87 µM à >100 µM.

Résistance

La sélection in vitro de virus résistants au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été très longue (>3 ans). Les virus sélectionnés n'étaient pas en mesure de croître en présence de concentrations de darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle: de 23 à 50 fois) présentaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. L'identification des déterminants à l'origine de cette diminution de la sensibilité au darunavir de ces virus est en cours d'étude. La diminution de sensibilité au darunavir des virus sélectionnés dans cette étude ne peut pas être attribuée à l'apparition de ces mutations de protéases.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients traités auparavant par des ARV (essai TITAN et l'analyse combinée des essais POWER 1, 2 et 3 et DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique à Prezista administré conjointement avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes au début de l'étude ou apparaissaient pendant le traitement.

Une modification de la sensibilité au darunavir par rapport à la valeur de départ lors de l'inclusion dans l'étude (augmentation du facteur multiplicatif de la CE50, fold change ou FC) a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximales de 40 ont été identifiées comme seuils cliniques. Les isolats avec un FC de départ ≤10 sont sensibles, les isolats avec un FC >10 à 40 ont une sensibilité diminuée et les isolats avec un FC >40 sont résistants (voir «Expériences cliniques»).

Les virus isolés chez les patients en échec virologique par rebond sous Prezista/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et qui étaient sensibles au tipranavir au moment de l'inclusion sont également restés sensibles au tipranavir après le traitement dans la grande majorité des cas.

Les taux les plus faibles de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois par le darunavir en association à d'autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement des mutations et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

¹ TLOVR: algorithme excluant les échecs non virologiques basé sur l'ARN du VIH-1<50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1<400 copies/ml).

² Liste IAS-USA.

Résistance croisée

Dans le cas de 90% des 3309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir, le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ce qui montre que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de la protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d'autres IP n'a été observée.

Efficacité clinique

Toutes les études cliniques décrites dans ce paragraphe ont été menées avec Prezista en association avec une faible dose de ritonavir. L'effet potentialisateur du cobicistat sur la pharmacocinétique du darunavir a été étudié dans un essai de phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir une fois par jour. Avec une potentialisation par le cobicistat, les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l'état d'équilibre étaient identiques à ceux mesurés avec une potentialisation par le ritonavir. Pour les informations sur le cobicistat, consulter l'information professionnelle de ce produit.

Patients adultes

Efficacité de Prezista 800 mg 1× par jour associé au ritonavir 100 mg 1× par jour chez les patients naïfs d'ARV

La démonstration de l'efficacité de Prezista/ritonavir (800/100 mg 1× par jour) repose sur l'analyse des données à 192 semaines de l'étude ARTEMIS, un essai de phase III randomisé en ouvert et contrôlé chez des patients porteurs du VIH-1 qui n'avaient pas précédemment été traités par des ARV, au cours duquel le régime Prezista/ritonavir 800/100 mg 1× par jour a été comparé au régime lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (en une ou deux prises). En outre, une association fixe de 300 mg de disoproxil fumarate de ténofovir 1× par jour et de 200 mg d'emtricitabine 1× par jour a été utilisée dans les deux bras.

Le tableau ci-dessous présente l'analyse des données concernant l'efficacité à 48 semaines et à 96 semaines de l'étude ARTEMIS:

¹ Données basées sur les analyses à la semaine 48.

² Données basées sur les analyses à la semaine 96.

³ Évaluations selon l'algorithme TLOVR.

* Basé sur une approximation normale de la différence en % de la réponse thérapeutique.

** Les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs: pour les patients qui ont arrêté prématurément, un écart de 0 a été attribué.

L'analyse à 48 semaines a démontré la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par Prezista/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml dans les deux populations en intention de traiter («Intent-To-Treat», ITT) et par protocole («Per Protocol», PP) (sur la base d'une limite de non-infériorité prédéfinie de 12%). Ces résultats ont été confirmés par l'analyse des données à 96 semaines de l'étude ARTEMIS et reconfirmés par l'analyse à 192 semaines.

Efficacité de Prezista 800 mg une fois par jour administré conjointement avec 100 mg de ritonavir une fois par jour et de Prezista 600 mg deux fois par jour administré conjointement avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez les patients précédemment traités par des ARV

ODIN est un essai de phase III randomisé en ouvert comparant Prezista/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus Prezista/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 traités précédemment par des ARV qui, lors du génotypage au moment du dépistage, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (p.ex. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1>1'000 copies/ml.

L'analyse de l'efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de base optimisé (TBO) avec ≥2 INTI.