Eviplera Filmtabl 200mg / 25mg / 245mg Ds 30 pcs

Qu’est-ce que l’Eviplera et quand doit-il être utilisé?

Eviplera contient trois principes actifs antirétroviraux qui sont utilisés pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH):

• L'emtricitabine, un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI)
• La rilpivirine, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI)
• Le ténofovir disoproxil, un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI)

Chacun de ces principes actifs antirétroviraux agit en interférant avec le mécanisme d'action normal d'une enzyme (la transcriptase inverse), qui est essentielle à la multiplication du virus.

Eviplera réduit la quantité de VIH dans votre corps. Cela améliore votre système immunitaire et diminue le risque de développer des maladies associées à l'infection par le VIH.

Eviplera est un traitement utilisé contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez

• les adultes n'ayant jamais été traités avec des médicaments contre le VIH.
• certains adultes présentant une charge virale (quantité de VIH dans le sang) inférieure à 50 copies/ml au début du traitement par Eviplera, en remplacement de leurs médicaments du moment contre le VIH.

Vous ne pouvez obtenir Eviplera que sur prescription de votre médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes.

Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH. Pendant votre traitement par Eviplera, il est possible que vous développiez des infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH. Votre médecin vous surveillera à ce sujet.

Quand Eviplera ne doit-il pas être pris?

Eviplera ne doit pas être pris

• si vous êtes allergique (hypersensible) à l'emtricitabine, au chlorhydrate de rilpivirine, au ténofovir, au ténofovir disoproxil ou à l'un des excipients contenus dans ce médicament.
• si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants
  • carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital et phénytoïne (médicaments destinés à traiter l'épilepsie et à prévenir les convulsions/crises)
  • rifampicine et rifapentine (médicaments utilisés dans le traitement de certaines infections bactériennes comme la tuberculose)
  • oméprazole, lansoprazole, rabéprazole, pantoprazole et ésoméprazole (inhibiteurs de la pompe à protons, médicaments utilisés dans la prévention et le traitement des ulcères de l'estomac, des brûlures gastriques et du reflux gastro-œsophagien)
  • dexaméthasone (corticoïde ayant un effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur) prise par voie orale ou injectée (sauf dans le cas d'un traitement en dose unique)
  • produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé contre la dépression et l'anxiété).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Eviplera?

Veuillez informer votre médecin

• si vous avez, ou avez eu, une maladie rénale ou des anomalies révélées par des examens de sang ou d'urine traduisant des problèmes rénaux. Eviplera n'est pas recommandé si vous avez une maladie rénale modérée ou sévère. Eviplera peut avoir un effet sur vos reins ou diminuer le taux de phosphate dans votre sang. Votre médecin vous prescrira quelques examens sanguins afin de contrôler votre fonction rénale. En fonction des résultats de ces examens, votre médecin peut vous dire d'interrompre le traitement par Eviplera.
• si vous avez, ou avez eu, une maladie hépatique (du foie), y compris une hépatite chronique active. Les patients ayant une maladie hépatique comme une hépatite B ou C chronique et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque accru de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez une infection par l'hépatite B, votre médecin prescrira le traitement le plus approprié pour vous. Les symptômes de votre hépatite peuvent s'aggraver après l'arrêt du traitement par Eviplera. Si vous avez, ou avez eu par le passé, une maladie hépatique ou une hépatite B chronique, votre médecin peut vous prescrire des tests sanguins afin de surveiller attentivement votre fonction hépatique.

Parlez-en immédiatement à votre médecin et arrêtez de prendre Eviplera si vous avez une éruption cutanée accompagnée des symptômes suivants: fièvre, cloques, rougeur des yeux et gonflement du visage, de la bouche ou du corps. Cette réaction peut devenir sévère ou potentiellement mettre votre vie en danger.

L'utilisation et la sécurité d'Eviplera n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Eviplera doit être administré avec une prudence particulière chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Si vous présentez une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et si vous avez en plus une infection, vous pouvez développer des symptômes d'inflammation ou d'infection, ou les symptômes d'une infection existante peuvent s'aggraver, dès que vous commencez votre traitement par Eviplera. Ces symptômes peuvent indiquer une amélioration du système immunitaire permettant à l'organisme de combattre l'infection. Veillez aux signes d'inflammation ou d'infection dès que vous commencez un traitement par Eviplera. Si vous remarquez des symptômes d'inflammation ou d'infection, veuillez en informer immédiatement votre médecin.

En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti‑VIH. Les maladies auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

Certains patients prenant un traitement par association de médicaments antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association de médicaments antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère ou un indice de masse corporelle élevé peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur ou des douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés à se mouvoir. Si vous ressentez l'un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Des maladies osseuses (conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir également «Quels effets secondaires Eviplera peut-il provoquer?»).

Prise d'autres médicaments avec Eviplera

Ne prenez pas Eviplera

• si vous prenez déjà d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil.

Eviplera peut interagir avec d'autres médicaments. Ainsi les quantités d'Eviplera ou d'autres médicaments dans votre sang peuvent être modifiées. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver les effets secondaires. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos concentrations sanguines ou vous prescrire un autre médicament de la même classe.

Veuillez pour cette raison indiquer à votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants:

• les médicaments qui peuvent endommager vos reins, tels que les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le cidofovir, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, l'interleukine-2, les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS).
• les médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l'infection par le VIH): La prise de ténofovir disoproxil, un des principes actifs d'Eviplera, en même temps que d'autres médicaments antirétroviraux contenant de la didanosine peut augmenter le taux sanguin de didanosine et peut abaisser votre taux de cellules CD4. De rares cas d'inflammation du pancréas, ainsi que d'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang), parfois mortels, ont été rapportés lorsque des médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps. Votre médecin considérera soigneusement s'il convient de vous traiter par des médicaments à base de ténofovir et de didanosine.
• autres médicaments utilisés dans le traitement de l'infection par le VIH: les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Votre médecin peut envisager l'administration d'un autre médicament.
• rifabutine, un médicament utilisé dans le traitement de certaines infections bactériennes. Ce médicament peut diminuer la quantité de rilpivirine (l'un des principes actifs d'Eviplera) présente dans votre sang. Il se peut que votre médecin ait besoin de vous donner une dose supplémentaire de rilpivirine pour traiter votre infection par le VIH.
• antibiotiques utilisés dans le traitement des infections bactériennes: clarithromycine, érythromycine. Ces médicaments peuvent augmenter la quantité de rilpivirine (l'un des principes actifs d'Eviplera) présente dans votre sang. Il est possible que votre médecin ait besoin de modifier la dose d'antibiotiques ou de vous prescrire un autre antibiotique.
• médicaments utilisés dans le traitement des ulcères de l'estomac, des brûlures gastriques ou du reflux gastro-œsophagien comme:
  • antiacides (hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, carbonate de calcium) ou
  • antagonistes des récepteurs H₂ (famotidine, cimétidine, nizatidine ou ranitidine)

Ces médicaments peuvent diminuer la quantité de rilpivirine (l'un des principes actifs d'Eviplera) présente dans votre sang. Si vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin soit vous prescrira un autre médicament, soit vous conseillera sur la façon de prendre ce médicament et sur l'horaire auquel vous devrez prendre le médicament.

• si vous êtes traités par des antiacides prenez-les au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d'Eviplera.
• si vous êtes traités par des antagonistes des récepteurs H₂ prenez-les au moins 12 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d'Eviplera. Les antagonistes des récepteurs H₂ ne peuvent être pris qu'une fois par jour si vous prenez Eviplera. Les antagonistes des récepteurs H₂ ne doivent pas être pris deux fois par jour. Demandez à votre médecin s'il est possible de modifier votre traitement (voir «Comment utiliser Eviplera?»).
• la méthadone, un médicament utilisé dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés, car il est possible que votre médecin doive modifier la dose de méthadone que vous prenez.
• le dabigatran étexilate, un médicament utilisé dans le traitement des maladies cardiaques, car il est possible que votre médecin doive surveiller le taux de ce médicament dans votre sang.
• le lédipasvir/sofosbuvir, le sofosbuvir/velpatasvir ou le sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pour le traitement d'une infection par hépatite C.

Sodium

Eviplera contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'Eviplera est essentiellement «sans sodium».

Lactose

Eviplera contient 277 mg de lactose monohydraté. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre Eviplera.

Colorants azoïques

Eviplera contient le colorant jaune orangé S (E110). Ce colorant peut provoquer des réactions allergiques.

Aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication)!

Ceci inclut également les produits à base de plantes non soumis à prescription.

Eviplera peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Vous devriez demander l'avis de votre médecin avant de prendre tout médicament durant la grossesse.

Pendant le traitement par Eviplera, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive mécanique fiable (par ex., un préservatif) en même temps qu'une autre méthode contraceptive, telle que contraceptif oral (pilule) ou autre contraceptif hormonal (par ex. implants, injection), afin d'éviter une grossesse. Si vous planifiez de tombez enceinte, si vous êtes enceinte ou allaitez, informez immédiatement votre médecin. Vous ne devez utiliser Eviplera pendant la grossesse et l'allaitement que sur instruction spécifique de votre médecin.

Si vous avez pris Eviplera pendant la grossesse, votre médecin pourra vous demander de vous soumettre régulièrement à des analyses de sang et à d'autres tests de diagnostic afin de surveiller le développement de votre enfant.

Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte.

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre Eviplera sauf sur ordre spécifique du médecin.

N'allaitez pas pendant le traitement par Eviplera. Le VIH et les principes actifs d'Eviplera passent dans le lait maternel et entraînent de graves dommages chez le nourrisson.

Comment utiliser Eviplera?

Prenez toujours Eviplera exactement comme votre médecin vous l'a indiqué, afin de garantir la pleine efficacité d'Eviplera et de diminuer le risque de développement d'une résistance au traitement.

La posologie usuelle pour les adultes est d'un comprimé pelliculé d'Eviplera une fois par jour avec de la nourriture. Une boisson nutritionnelle ne remplace pas de la nourriture. Avalez le comprimé pelliculé en entier, avec de l'eau.

Vous ne devez pas croquer, écraser ou casser le comprimé car cela pourrait modifier la manière dont le médicament est libéré dans votre corps.

Eviplera doit être pris tous les jours.

Si votre médecin décide d'arrêter le traitement avec l'un des principes actifs d'Eviplera ou de modifier la posologie d'Eviplera, il pourra vous prescrire de l'emtricitabine, de la rilpivirine et/ou du ténofovir séparément ou en association avec d'autres médicaments pour le traitement de votre infection par le VIH.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité d'Eviplera n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Eviplera ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Si vous prenez un antiacide (un médicament, comme de l'hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, ou du carbonate de calcium, utilisé dans le traitement de maladies liées à l'acidité gastrique), vous devez le prendre soit au moins 2 heures avant ou au plus tôt 4 heures après la prise d'Eviplera.

Si vous prenez des antagonistes des récepteurs H₂ (médicaments contre les ulcères de l'estomac, les brûlures gastriques ou le reflux gastro-œsophagien, comme de la cimétidine, de la famotidine, de la nizatidine ou de la ranitidine), vous devez les prendre soit au moins 12 heures avant soit au plus tôt 4 heures après la prise d'Eviplera. Les antagonistes des récepteurs H₂ ne peuvent être pris qu'une fois par jour si vous prenez Eviplera. Les antagonistes des récepteurs H₂ ne doivent pas être pris deux fois par jour. Demandez à votre médecin s'il est possible de modifier votre traitement.

Si vous prenez de la rifabutine (un médicament utilisé dans le traitement de certaines infections bactériennes). Il se peut que votre médecin ait besoin de vous donner une dose supplémentaire de rilpivirine. Prenez le comprimé de rilpivirine en même temps qu'Eviplera. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Si vous vomissez dans les 4 heures qui suivent la prise d'Eviplera, vous devez prendre un autre comprimé avec de la nourriture. N'attendez pas la prise suivante. Si vous vomissez plus de 4 heures après avoir pris Eviplera, vous n'avez pas besoin de prendre un autre comprimé. Vous prendrez alors le comprimé suivant à l'heure prévue.

Si vous avez pris plus d'Eviplera que vous n'auriez dû

Si vous avez pris accidentellement plus que la dose d'Eviplera prescrite par votre médecin, vous pouvez présenter un risque plus élevé de développer les effets secondaires éventuels dus à ce médicament (voir «Quels effets secondaires Eviplera peut-il provoquer?»).

Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés d'Eviplera, contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour demander conseil. Emportez le flacon de comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.

Si vous avez oublié de prendre Eviplera

Il est important de ne pas oublier de dose d'Eviplera.

Si vous avez oublié de prendre une dose et

• si vous vous en rendez compte dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, prenez un comprimé d'Eviplera dès que possible. Prenez toujours votre comprimé avec de la nourriture. Ensuite, prenez la dose suivante à l'heure prévue.
• si vous vous en rendez compte plus de 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l'heure prévue, avec de la nourriture.

N'arrêtez pas de prendre Eviplera

N'arrêtez pas de prendre Eviplera sans en parler à votre médecin. L'arrêt d'Eviplera peut entraîner une diminution de l'efficacité du traitement anti-VIH prescrit par votre médecin. Parlez-en avec votre médecin avant d'arrêter de prendre Eviplera pour quelque raison que ce soit, en particulier si vous souffrez d'effets secondaires ou d'une autre maladie. Veuillez contacter votre médecin avant de reprendre votre traitement par Eviplera. Votre médecin pourra envisager de vous prescrire les principes actifs d'Eviplera séparément si vous avez des problèmes ou si votre dose doit être ajustée.

Veillez à avoir toujours un stock suffisant de comprimés d'Eviplera. Ceci est très important car toute interruption de traitement, aussi brève soit-elle, risque de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. Le virus peut alors devenir plus difficile à traiter ensuite.

Si vous avez une infection par le VIH et une hépatite B (co-infection), il est particulièrement important que vous n'arrêtiez pas votre traitement par Eviplera sans en parler auparavant avec votre médecin. Chez certains patients, des analyses de sang ou des symptômes ont indiqué que leur hépatite s'était aggravée après l'arrêt du traitement par l'emtricitabine ou par le ténofovir disoproxil (deux des trois principes actifs d'Eviplera). Si le traitement par Eviplera est arrêté, votre médecin vous recommandera peut-être de reprendre le traitement contre l'hépatite B. Vous aurez peut-être besoin d'analyses de sang pendant 4 mois après l'arrêt du traitement pour contrôler la fonction de votre foie. Chez certains patients souffrant d'une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l'hépatite qui pourrait être fatale.

Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous pourriez remarquer après l'arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à votre hépatite B.

Quels effets secondaires Eviplera peut-il provoquer?

Pendant un traitement anti-VIH, une augmentation du poids corporel et des taux de graisses et de sucre sanguins peut survenir. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. En ce qui concerne les graisses sanguines, ceci est parfois liée aux médicaments anti-VIH. Votre médecin vous examinera afin de rechercher ces modifications.

La prise d'Eviplera peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• diarrhée, vomissements, nausées, difficulté à dormir (insomnies), sensations vertigineuses, céphalées, éruption cutanée, sensation de faiblesse

Des analyses de laboratoire peuvent également montrer les résultats suivants:

• une diminution du phosphate sanguin
• une augmentation du taux de créatine kinase dans le sang, susceptible de provoquer des douleurs musculaires et des faiblesses musculaires
• une augmentation du taux de cholestérol et/ou de l'amylase pancréatique dans le sang
• une augmentation du taux d'enzymes du foie dans le sang

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• baisse de l'appétit
• prise de poids
• dépression et humeur dépressive
• fatigue, somnolence
• torpeur
• douleurs, douleurs abdominales ou gêne abdominale, sensation de ballonnement, sécheresse buccale
• rêves insolites, troubles du sommeil
• troubles de la digestion, ayant comme conséquence un malaise après le repas, ballonnements
• éruptions cutanées (y compris points rouges ou taches, parfois avec formation de bulles et gonflement de la peau) qui peuvent être une réaction allergique, démangeaisons, modifications de la couleur de la peau y compris taches sombres
• autres réactions allergiques, par exemple respiration sifflante, œdème (gonflement) ou sensations vertigineuses

Des analyses de laboratoire peuvent également montrer les résultats suivants:

• un faible nombre de globules blancs (une réduction du nombre de globules blancs peut vous rendre plus vulnérable aux infections)
• une augmentation des triglycérides (acides gras), de la bilirubine ou du sucre dans le sang
• problèmes hépatiques et pancréatiques
• un faible nombre de plaquettes (cellules sanguines servant à la coagulation sanguine)

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• anémie (faible nombre de globules rouges)
• douleurs de l'abdomen (ventre) provoquées par une inflammation du pancréas
• une diminution de la masse musculaire, douleurs musculaires ou une faiblesse musculaire
• gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
• signes ou symptômes d'inflammation ou d'infection
• réactions cutanées sévères, incluant éruption cutanée accompagnée de fièvre, de gonflements et de problèmes de foie.

Des analyses de laboratoire peuvent également montrer les résultats suivants:

• une diminution du taux de potassium dans le sang
• une augmentation du taux de créatinine dans le sang
• modifications de l'urine

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

• excès d'acide lactique dans le sang (acidose lactique): l'acidose lactique est un effet secondaire grave pouvant être mortel. Respiration profonde et rapide, torpeur et symptômes généraux comme nausées, vomissements et douleurs abdominales peuvent indiquer le développement d'une acidose lactique.

Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, contactez votre médecin immédiatement.

• douleurs dorsales dues à des problèmes rénaux, y compris défaillance rénale. Votre médecin pourra effectuer des analyses de sang pour vérifier si vos reins fonctionnent correctement.
• stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie)
• coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleurs de l'abdomen (ventre) provoquées par une inflammation du foie
• inflammation des reins, émission de quantités d'urine plus importantes et sensation de soif
• un ramollissement osseux (accompagné de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures)

Des analyses de laboratoire peuvent également montrer les résultats suivants:

• lésions au niveau des cellules tubulaires rénales

Des douleurs dorsales, des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire, une diminution de la masse musculaire, un ramollissement osseux (accompagné de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures) et une diminution du taux de potassium ou de phosphate dans le sang peuvent se produire chez les patients présentant des lésions au niveau des cellules tubulaires rénales.

Autres effets secondaires possibles

Si vous êtes également infecté(e) par le virus de l'hépatite B, une aggravation de l'hépatite après l'arrêt du traitement peut se produire (voir «Comment utiliser Eviplera?»).

Veuillez informer votre médecin si vous remarquez ces effets secondaires chez vous.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine, pour protéger le contenu de l'humidité.

Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Rapportez tout médicament inutilisé à votre pharmacie pour une élimination adéquate.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Eviplera?

1 comprimé pelliculé contient:

Principes actifs

200 mg d'emtricitabine, 25 mg de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate) et 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).

Excipients

Noyau du comprimé: Croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polysorbate 20, povidone, amidon de maïs prégélatinisé.

Enrobage: Hypromellose, laque aluminique d'indigotine, lactose monohydraté, polyéthylène glycol, oxyde de fer rouge, laque aluminique de jaune orangé S (E110), dioxyde de titane, triacétine.

Numéro d’autorisation

62155 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Eviplera? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballages de 1x 30 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Eviplera e quando si usa?

Eviplera contiene tre principi attivi antiretrovirali che vengono usati nel trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV):

• Emtricitabina, un inibitore nucleosidico della transcrittasi inversa (NRTI)
• Rilpivirina, un inibitore non-nucleosidico della transcrittasi inversa (NNRTI)
• Tenofovir disoproxil, un inibitore nucleotidico della transcrittasi inversa (NtRTI)

Ognuno di questi principi attivi antiretrovirali agisce interferendo con la normale attività di un enzima (transcrittasi inversa) che è essenziale per la riproduzione del virus.

Eviplera riduce la quantità di HIV nel suo corpo. In questo modo, migliora il suo sistema immunitario e riduce il rischio di sviluppare malattie correlate all'infezione da HIV.

Eviplera è un trattamento per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

• negli adulti che non sono mai stati trattati in precedenza con medicamenti anti‑HIV.
• in quegli adulti che all'inizio del trattamento con Eviplera presentano una carica virale (quantità di HIV nel sangue) inferiore a 50 copie/ml, in sostituzione dei medicamenti anti‑HIV da loro attualmente assunti.

Eviplera è ottenibile solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Lei può ancora trasmettere l'HIV mentre sta prendendo questo medicamento, sebbene il rischio sia ridotto dall'effetto della terapia antiretrovirale. Discuta con il suo medico delle precauzioni necessarie per evitare di trasmettere l'infezione ad altre persone.

Questo medicamento non guarisce dall'infezione da HIV. Mentre prende Eviplera lei può comunque sviluppare infezioni o altre malattie associate all'infezione da HIV. Il suo medico a questo riguardo la monitorerà.

Quando non si può assumere Eviplera?

Non assuma Eviplera

• se è allergico (ipersensibile) ad emtricitabina, rilpivirina cloridrato, tenofovir, tenofovir disoproxil o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento.
• se sta attualmente prendendo uno qualsiasi dei seguenti medicamenti
  • carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital e fenitoina (medicamenti usati per trattare l'epilessia e impedire le convulsioni/crisi convulsive)
  • rifampicina e rifapentina (usati per il trattamento di alcune infezioni batteriche quali la tubercolosi)
  • omeprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, pantoprazolo ed esomeprazolo (inibitori della pompa protonica usati per prevenire e trattare le ulcere allo stomaco, il bruciore di stomaco e il reflusso acido)
  • desametasone (un corticosteroide usato per il trattamento delle infiammazioni e sopprimere il sistema immunitario) assunto per bocca o iniettato (tranne in caso di trattamento con una dose singola)
  • prodotti contenenti erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) (un rimedio a base di erbe contro la depressione e l'ansia).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Eviplera?

Informi il suo medico

• se soffre o ha sofferto di malattie renali o nel caso in cui le analisi del sangue o delle urine abbiano evidenziato risultati indicanti problemi a livello renale. Eviplera non è raccomandato se ha una malattia renale da moderata a grave. Eviplera può avere un effetto sui reni o ridurre il livello di fosfato nel sangue. Il suo medico le prescriverà alcuni esami del sangue per controllare la funzionalità dei suoi reni. A seconda dei risultati di tali esami, il suo medico potrà istruirla di interrompere il trattamento con Eviplera.
• se soffre o ha sofferto di malattie del fegato, inclusa l'epatite cronica attiva. I pazienti con malattie del fegato come un'epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con medicamenti antiretrovirali presentano un rischio maggiore di complicazioni al fegato gravi e potenzialmente fatali. Se è affetto da epatite B, il suo medico le prescriverà il migliore trattamento per lei. I sintomi dell'epatite possono peggiorare dopo l'interruzione del trattamento con Eviplera. Se ha o ha avuto in passato malattie del fegato o epatite cronica B, il suo medico potrebbe richiedere esami del sangue per monitorare accuratamente la funzionalità epatica.

Parli subito con il suo medico e smetta di prendere Eviplera se compare un'eruzione cutanea con i seguenti sintomi: febbre, vesciche, occhi arrossati e gonfiore del viso, della bocca o del corpo. Questa reazione può diventare grave o potenzialmente pericoloso per la sua vita.

L'uso e la sicurezza di Eviplera nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati.

Eviplera deve essere somministrato con particolare cautela nei pazienti con età superiore a 65 anni.

Se è affetto da HIV in fase avanzata (AIDS) e presenta contemporaneamente un'infezione, può sviluppare sintomi di un'infezione e di un'infiammazione o un peggioramento dei sintomi di un'infezione esistente quando inizia il trattamento con Eviplera. Questi sintomi possono indicare che il sistema immunitario del suo corpo stimolato stia combattendo l'infezione. Controlli i segni d'infiammazione o d'infezione dopo aver iniziato l'assunzione di Eviplera. Se nota segni d'infiammazione o d'infezione, informi subito il suo medico.

In aggiunta alle infezioni opportunistiche, possono verificarsi anche disturbi autoimmuni (una condizione che accade quando il sistema immunitario attacca il tessuto sano del corpo) dopo che ha iniziato l'assunzione dei medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi autoimmuni possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Se nota qualsiasi sintomo di infezione od altri sintomi quali debolezza muscolare, debolezza iniziale a mani e piedi che risale verso il tronco del corpo, palpitazioni, tremore o iperattività, informi immediatamente il suo medico per richiedere il trattamento necessario.

Alcuni pazienti che assumono terapia antiretrovirale di combinazione possono sviluppare una malattia dell'osso chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata da un mancato afflusso di sangue all'osso). La durata della terapia antiretrovirale di combinazione, l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, una grave immunosoppressione o un più elevato indice di massa corporea (misura per la valutazione del peso del corpo in relazione alla statura), tra gli altri, possono essere alcuni dei numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia. Segni di osteonecrosi sono rigidità, fastidio e dolore delle articolazioni (specialmente alle anche, alle ginocchia e alle spalle) e difficoltà nei movimenti. Si rivolga al suo medico, se nota la comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi.

Malattie alle ossa (talvolta risultanti in fratture) possono comparire anche a causa del danno alle cellule tubulari dei reni (vedere anche «Quali effetti collaterali può avere Eviplera?»).

Assunzione di Eviplera con altri medicamenti

Non deve prendere Eviplera

• se assume già altri medicamenti che contengono emtricitabina, rilpivirina cloridrato, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Eviplera può interagire con altri medicamenti. Di conseguenza, le quantità di Eviplera o degli altri medicamenti nel sangue possono risultare alterate. Ciò potrebbe impedire ai medicamenti di agire nel modo corretto o potrebbe peggiorare gli effetti collaterali. In alcuni casi, il suo medico dovrà modificare la dose o controllare i livelli dei medicamenti nel sangue o prescriverle un altro medicamento appartenente allo stesso gruppo.

Per questo motivo informi il suo medico se assume uno dei seguenti medicamenti:

• medicamenti che possono danneggiare i suoi reni, come ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, cidofovir, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, interleukina-2, antinfiammatori non steroidei (FANS).
• medicamenti che contengono didanosina (per il trattamento dell'infezione da HIV): L'assunzione contemporanea di tenofovir disoproxil, uno dei principi attivi di Eviplera, con altri medicamenti antiretrovirali che contengono didanosina può aumentare il livello di didanosina nel sangue e può ridurre la conta di cellule CD4. Quando medicamenti contenenti tenofovir disoproxil e didanosina sono stati assunti in associazione, sono stati riportati casi rari di infiammazione del pancreas e di acidosi lattica (eccesso di acido lattico nel sangue), che talvolta hanno causato la morte. Il suo medico dovrà considerare attentamente se trattarla con medicamenti che contengono tenofovir e didanosina.
• altri medicamenti usati per il trattamento dell'infezione da HIV: inibitori non-nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI). Il suo medico valuterà l'uso di un medicamento diverso, se necessario.
• rifabutina, un medicamento usato per trattare alcune infezioni batteriche. Questo medicamento può ridurre la quantità di rilpivirina (un principio attivo di Eviplera) nel sangue. Il suo medico può doverle dare una dose aggiuntiva di rilpivirina per trattare l'infezione da HIV.
• antibiotici usati per il trattamento delle infezioni batteriche contenenti i seguenti principi attivi: claritromicina, eritromicina. Questi medicamenti possono aumentare la quantità di rilpivirina (un principio attivo di Eviplera) nel sangue. Il suo medico potrebbe dover cambiare la dose di antibiotico o prescriverle un antibiotico diverso.
• medicamenti usati per il trattamento delle ulcere allo stomaco, il bruciore di stomaco o il reflusso acido, quali:
  • antiacidi (idrossido di alluminio/magnesio o carbonato di calcio) o
  • antagonisti dei recettori H₂ (famotidina, cimetidina, nizatidina o ranitidina)

Questi medicamenti possono ridurre la quantità di rilpivirina (un principio attivo di Eviplera) nel sangue. Se sta prendendo uno di questi medicamenti il suo medico le prescriverà un medicamento diverso, o le consiglierà come e quando prendere quel medicamento.

• se sta prendendo un antiacido, lo prenda almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo Eviplera.
• se sta prendendo un antagonista dei recettori H₂, lo prenda almeno 12 ore prima o almeno 4 ore dopo Eviplera. Gli antagonisti dei recettori H₂ possono essere presi solo una volta al giorno insieme a Eviplera. Gli antagonisti dei recettori H₂ non devono essere presi due volte al giorno. Parli con il suo medico sulla possibilità di un trattamento alternativo (vedere «Come usare Eviplera?»).
• metadone, un medicamento usato per il trattamento della dipendenza dagli oppiacei, in quanto il suo medico potrebbe dover cambiare la dose di metadone.
• dabigatran etexilato, un medicamento usato per il trattamento dei problemi cardiaci, in quanto il suo medico potrebbe dover monitorare i livelli di questo medicamento nel sangue.
• ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per il trattamento di un'infezione da epatite C.

Sodio

Eviplera contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè Eviplera è essenzialmente «senza sodio».

Lattosio

Eviplera contiene 277 mg di lattosio monoidrato. Se il suo medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere Eviplera.

Coloranti azoici

Eviplera contiene il colorante giallo tramonto FCF (E110). Questo colorante può causare reazioni allergiche.

Guida di veicoli e utilizzo di macchine

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Ciò riguarda anche i rimedi fitoterapici non soggetti a prescrizione medica.

Si può assumere Eviplera durante la gravidanza o l’allattamento?

Dovrebbe chiedere consiglio al suo medico prima di prendere qualsiasi medicamento durante la gravidanza.

Le donne in età fertile devono usare durante il trattamento con Eviplera un affidabile contraccettivo meccanico (ad es. un preservativo) contemporaneamente ad altri metodi contraccettivi inclusi quelli orali (pillola) o altri contraccettivi ormonali (ad es. impianto, iniezione), al fine di evitare una gravidanza. Se intende iniziare una gravidanza, è in stato di gravidanza o sta allattando, informi immediatamente il suo medico. Durante la gravidanza e l'allattamento può assumere Eviplera solo seguendo l'indicazione specifica del suo medico.

Qualora avesse preso Eviplera durante la gravidanza, il suo medico potrebbe prescriverle regolarmente analisi del sangue e altri test diagnostici per monitorare lo sviluppo del bambino.

Informi immediatamente il suo medico se è in stato di gravidanza.

Le donne in gravidanza possono prendere Eviplera solo se specificatamente indicato dal medico.

Non allatti durante il trattamento con Eviplera. Sia l'HIV che i principi attivi di Eviplera passano nel latte materno e causano gravi danni al lattante.

Come usare Eviplera?

Assuma sempre Eviplera seguendo l'indicazione specifica del suo medico per assicurare che Eviplera abbia piena efficacia e per ridurre il rischio di sviluppo di farmacoresistenza al trattamento.

La dose abituale per gli adulti è di 1 compressa rivestita con film di Eviplera una volta al giorno con del cibo. Una bevanda nutrizionale da sola non sostituisce il cibo. Inghiottire la compressa rivestita con film intera con acqua.

Non mastichi, frantumi o spezzi la compressa, altrimenti il modo in cui il medicamento viene rilasciato nel corpo ne sarà influenzato.

Eviplera deve essere preso ogni giorno.

Se il suo medico decide di farle interrompere il trattamento con uno dei principi attivi di Eviplera o di cambiare la posologia di Eviplera, le potrebbero essere prescritti emtricitabina, rilpivirina e/o tenofovir separatamente o in combinazione con altri medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Eviplera nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati. Eviplera non deve essere usato in questi pazienti.

Se sta prendendo un antiacido (un medicamento per il trattamento di malattie associate al succo gastrico quale idrossido di alluminio/magnesio o carbonato di calcio), lo prenda almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo Eviplera.

Se sta prendendo un antagonista dei recettori H₂ (un medicamento contro le ulcere allo stomaco, il bruciore di stomaco o il reflusso acido, quale cimetidina, famotidina, nizatidina o ranitidina), lo prenda almeno 12 ore prima o almeno 4 ore dopo Eviplera. Gli antagonisti dei recettori H₂ possono essere presi solo una volta al giorno insieme a Eviplera. Gli antagonisti dei recettori H₂ non devono essere presi due volte al giorno. Parli con il suo medico sulla possibilità di un trattamento alternativo.

Se sta prendendo rifabutina (un medicamento usato per trattare alcune infezioni batteriche). Il suo medico può doverle dare una dose aggiuntiva di rilpivirina. Prenda la compressa di rilpivirina alla stessa ora a cui prende Eviplera. Se ha dubbi consulti il suo medico o il suo farmacista.

In caso di vomito entro 4 ore dall'assunzione di Eviplera, deve prendere un'altra compressa con del cibo. Non attenda fino al momento della dose successiva. In caso di vomito oltre 4 ore dopo l'assunzione di Eviplera, non è necessario che assuma un'altra compressa. Prenda la compressa successiva all'ora prevista.

Se prende più Eviplera di quanto deve

Se accidentalmente prende una dose di Eviplera superiore a quella raccomandata potrebbe avere un rischio aumentato di manifestare i possibili effetti collaterali di questo medicamento (vedere «Quali effetti collaterali può avere Eviplera?»).

Se accidentalmente prende troppe compresse di Eviplera, contatti il suo medico o il più vicino pronto soccorso. Porti con sé il flacone di compresse in modo da poter descrivere facilmente cosa ha assunto.

Se dimentica l'assunzione di una dose di Eviplera

È importante che non si dimentichi alcuna dose di Eviplera.

Se salta l'assunzione di una dose e,

• se ne accorge entro le prime 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve prendere la compressa di Eviplera il prima possibile. Prenda sempre la compressa con del cibo. Quindi prenda la dose successiva all'ora prevista.
• se ne accorge solo 12 ore o più tardi dall'ora abituale di assunzione, non prenda la dose dimenticata. Attenda e prenda la dose successiva con del cibo, all'ora prevista.

Non interrompa il trattamento con Eviplera

Non interrompa il trattamento con Eviplera senza aver contattato prima il suo medico. L'interruzione del trattamento con Eviplera può ridurre l'efficacia della terapia anti-HIV prescritta dal suo medico. Parli con il suo medico prima di interrompere l'assunzione di Eviplera per qualsiasi ragione, in particolar modo se ha riscontrato un effetto collaterale o se ha un'altra malattia. Contatti il suo medico prima di ricominciare ad assumere le compresse di Eviplera. Se avesse problemi, o se si rendesse necessario un adattamento della dose, il suo medico potrebbe decidere di prescriverle i principi attivi di Eviplera separatamente.

Provveda sempre ad avere una scorta sufficiente di compresse di Eviplera. Questo è molto importante perché se smette di prendere il medicamento anche per breve tempo, il virus può cominciare a moltiplicarsi e, in questo caso, potrebbe diventare più difficile combatterlo.

Se ha sia un'infezione da HIV che da epatite B (co‑infezione), è particolarmente importante non interrompere il trattamento con Eviplera senza aver contattato prima il suo medico. Alcuni pazienti hanno riscontrato un peggioramento della loro epatite dopo aver interrotto l'assunzione di emtricitabina o tenofovir disoproxil (due dei tre principi attivi di Eviplera), come indicato dalle analisi del sangue o dai sintomi. Nel caso in cui la terapia con Eviplera venga interrotta il suo medico potrebbe raccomandarle di riprendere il trattamento per l'epatite B. Può essere necessario eseguire analisi del sangue per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento, al fine di controllare la funzionalità del suo fegato. In alcuni pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, non è raccomandato interrompere il trattamento in quanto ciò può portare ad un peggioramento dell'epatite, che potrebbe essere fatale.

Informi subito il suo medico di qualsiasi sintomo nuovo o insolito osservato dopo l'interruzione del trattamento, in particolare dei sintomi che sono normalmente associati all'infezione da epatite B.

Quali effetti collaterali può avere Eviplera?

La terapia contro l'HIV può portare a un aumento di peso e a un innalzamento dei valori di grassi e zuccheri nel sangue. Ciò è dovuto in parte al miglioramento dello stato di salute e dello stile di vita; per quanto riguarda il valore di grassi nel sangue, tale cambiamento può essere causato a volte dal medicamento contro l'HIV. Il suo medico effettuerà specifiche indagini per valutare queste alterazioni.

Con l'assunzione di Eviplera possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• diarrea, vomito, nausea, difficoltà nel dormire (insonnia), vertigini, cefalea, eruzione cutanea, sensazione di debolezza

Le analisi di laboratorio possono anche mostrare i seguenti risultati:

• una diminuzione dei livelli di fosfato nel sangue
• aumento dei livelli di creatinchinasi nel sangue, che possono determinare dolore e debolezza muscolare
• aumento dei livelli di colesterolo e/o amilasi pancreatica nel sangue
• aumento dei livelli di enzimi epatici nel sangue

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• riduzione dell'appetito
• aumento di peso
• depressione e disturbi depressivi
• stanchezza, sonnolenza
• sopore
• dolori, dolori o disturbi addominali, sensazione di gonfiore, secchezza delle fauci
• sogni anomali, disturbi del sonno
• disturbi digestivi, che hanno come conseguenza una sensazione di malessere dopo mangiato, flatulenza
• eruzioni cutanee (compresi punti o macchie rosse, a volte con la formazione di vesciche o rigonfiamento della pelle), che possono essere indice di reazioni allergiche, prurito, cambiamento del colore della pelle comprese macchie scure
• altre reazioni allergiche, come respiro affannoso (con fischio), rigonfiamenti o vertigini

Le analisi di laboratorio possono anche mostrare i seguenti risultati:

• una bassa conta di globuli bianchi nel sangue (questo può renderla più soggetto ad infezione)
• aumento dei trigliceridi (acidi grassi), della bilirubina o dello zucchero nel sangue
• problemi col fegato e pancreas
• una bassa conta piastrinica (un tipo di cellule del sangue coinvolte nella coagulazione del sangue)

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• anemia (bassa conta di globuli rossi nel sangue)
• dolori dell'addome (ventre) causati da infiammazione del pancreas
• cedimento dei muscoli, dolori muscolari o debolezza muscolare
• gonfiore del viso, labbra, lingua o gola
• segni o sintomi di infiammazione o infezione
• gravi reazioni cutanee, tra cui eruzioni cutanee accompagnate da febbre, gonfiori e problemi al fegato

Le analisi di laboratorio possono anche mostrare i seguenti risultati:

• diminuzione del potassio nel sangue
• aumento della creatinina nel sangue
• cambiamenti dell'urina

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

• eccesso di acido lattico nel sangue (acidosi lattica): L'acidosi lattica è un effetto collaterale grave che può essere mortale. Respiro profondo e frequente, sopore e sintomi generali come nausea, vomito e dolori addominali, possono essere segnali dello sviluppo di acidosi lattica.

Se pensa di avere l'acidosi lattica, contatti immediatamente il suo medico.

• dolori alla schiena causati da problemi ai reni, inclusa insufficienza renale. Il suo medico può prescriverle degli esami del sangue per valutare se i reni stanno funzionando in modo appropriato.
• fegato grasso
• colorazione gialla della pelle e degli occhi, prurito o dolori dell'addome (ventre) causato da infiammazione del fegato
• infiammazione dei reni, una maggiore produzione di urina e sensazione di sete
• rammollimento delle ossa (con dolore alle ossa e talvolta fratture)

Le analisi di laboratorio possono anche mostrare i seguenti risultati:

• danni alle cellule tubulari dei reni

Dolori alla schiena, dolori muscolari, debolezza muscolare, cedimento dei muscoli, rammollimento delle ossa (con dolore alle ossa e talvolta fratture) e diminuzione del potassio o fosfato nel sangue possono verificarsi per danni alle cellule tubulari dei reni.

Altri possibili effetti collaterali

Se lei è infetto anche dal virus dell'epatite B, le può accadere di avere un peggioramento dell'epatite dopo l'interruzione del trattamento (vedere «Come usare Eviplera?»).

Se nota uno di questi effetti collaterali, informi il suo medico.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Conservare nella confezione originale, per tenere il contenuto al riparo dall'umidità.

Tenere ben chiuso il flacone.

Il flacone ha una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante.

Restituisca alla sua farmacia i medicamenti non più utilizzati per lo smaltimento.

Ulteriori indicazioni

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Eviplera?

1 compressa rivestita con film contiene:

Principi attivi

200 mg di emtricitabina, 25 mg di rilpivirina (come cloridrato) e 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polisorbato 20, povidone, amido di mais pregelatinizzato.

Film di rivestimento: ipromellosa, carminio d'indaco lacca di alluminio, lattosio monoidrato, glicole polietilenico, ossido di ferro rosso, giallo tramonto FCF (E110), biossido di , triacetina.

Numero dell’omologazione

62155 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Eviplera? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni da 1x 30 compresse rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Emtricitabin, Rilpivirin (als Hydrochlorid) und Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 20, Povidon, Vorverkleisterte Maisstärke.

Filmüberzug: Hypromellose, Indigocarmin-Aluminiumsalz, Lactose-Monohydrat, Polyethylenglykol, Eisen(III)-oxid, Gelborange S Aluminiumsalz (E110) (0,02 mg), Titandioxid, Triacetin.

Eine Filmtablette Eviplera enthält 277 mg Lactose-Monohydrat.

Eine Filmtablette Eviplera enthält 7,2 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 200 mg Emtricitabin, 25 mg Rilpivirin (entsprechend 27,5 mg Rilpivirinhydrochlorid) und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Eviplera ist für die Behandlung von antiretroviral naiven Erwachsenen mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV‑1) ohne Mutationen, die mit Resistenzen gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Eviplera assoziiert sind und mit einer Viruslast von ≤100'000 HIV‑1‑RNA-Kopien/ml indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Anwendung von Eviplera sollte von einem genotypischen Resistenztest begleitet werden.

Eviplera ist für die Behandlung von therapieerfahrenen Erwachsenen mit HIV‑Infektion unter den folgenden Bedingungen indiziert:

• Die Patienten hatten kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit.
• Die Patienten sollten für mindestens 6 Monate virologisch-supprimiert sein (HIV‑1‑RNA <50 Kopien/ml).
• Die Patienten sollten gegenwärtig die erste oder zweite antiretrovirale Therapie erhalten.
• Die Patienten hatten zu keinem Zeitpunkt Resistenzen gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Eviplera.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV‑Infektion erfahren ist.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Eviplera beträgt eine Filmtablette einmal täglich.

Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Eviplera abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung. Beachten Sie in diesem Fall die Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Dosisanpassung aufgrund von Interaktionen

Falls Eviplera gleichzeitig mit Rifabutin angewendet wird, wird für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung von Rifabutin empfohlen, eine zusätzliche 25 mg-Tablette Rilpivirin pro Tag gleichzeitig mit Eviplera einzunehmen (siehe «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Score A oder B nach Child‑Pugh‑Turcotte [CPT]) vor. Eine Dosisanpassung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Eviplera sollte bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT‑Score C) wurde Eviplera nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Eviplera bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Wenn Eviplera bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Behandlung mit Eviplera führte zu einem frühzeitigen geringfügigen Anstieg des mittleren Serumkreatininspiegels, der im Zeitverlauf stabil blieb und als klinisch nicht relevant angesehen wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Begrenzte Daten aus klinischen Studien sprechen für eine einmal tägliche Dosierung von Eviplera bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50‑80 ml/min). Für die Eviplera-Wirkstoffe Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurden jedoch keine Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung erhoben. Eviplera sollte deshalb bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nur dann eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Eviplera wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Eviplera sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht belegt. Die derzeit vorliegenden Daten sind unter «Pharmakokinetik» beschrieben, es können aber keine Empfehlungen gegeben werden.

Verspätete Dosisgabe

Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Eviplera ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Eviplera so bald wie möglich zum Essen nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Eviplera ausgelassen hat und dies erst 12 Stunden oder später nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.

Falls sich der Patient innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme von Eviplera erbricht, ist eine weitere Eviplera‑Tablette zum Essen einzunehmen. Erfolgt das Erbrechen mehr als 4 Stunden nach Einnahme von Eviplera, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.

Art der Anwendung

Eviplera muss zum Essen eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Eviplera sollte unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Die Filmtablette darf nicht zerkaut oder zerdrückt werden, da dies die Absorption von Eviplera beeinträchtigen kann.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.

Eviplera darf nicht gleichzeitig mit den folgenden Arzneimitteln angewendet werden, da es dadurch (aufgrund einer CYP3A‑Enzyminduktion oder einer Erhöhung des pH‑Wertes im Magen) zu einer signifikanten Abnahme der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen und nachfolgend zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera kommen kann:

• Antikonvulsiva, wie Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
• Antibiotika gegen Mykobakterien, wie Rifampicin, Rifapentin
• Protonenpumpenhemmer, z.B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
• systemisches Glukokortikoid Dexamethason (ausser als Einzelgabe)
• Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Virologisches Versagen und Resistenzentwicklung

Eviplera wurde nicht bei Patienten nach virologischem Versagen einer anderen antiretroviralen Therapie untersucht. Die Anwendung von Eviplera sollte von einem Resistenztest und/oder einer Konsultation historischer Resistenzdaten begleitet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

In der gepoolten Analyse der Wirksamkeit der zwei klinischen Studien der Phase III (C209 und C215) über 96 Wochen wiesen Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV‑1‑RNA-Kopien/ml ein höheres Risiko für virologisches Versagen auf (17,6% unter Rilpivirin versus 7,6% unter Efavirenz) als Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV‑1‑RNA-Kopien/ml (5,9% unter Rilpivirin versus 2,4% unter Efavirenz). Bei Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin betrug die Rate des virologischen Versagens 9,5% zu Woche 48 und 11,5% zu Woche 96, im Behandlungsarm Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Efavirenz lag sie bei 4,2% bzw. 5,1%. In der Analyse von Woche 48 und Woche 96 war der Unterschied in der Rate neuen virologischen Versagens zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm statistisch nicht signifikant. Bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV‑1‑RNA-Kopien/ml, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, war die Rate der therapiebedingten Resistenz gegen die Klasse der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) höher. Im Vergleich entwickelten mehr Patienten mit virologischem Versagen unter Rilpivirin eine Lamivudin‑/Emtricitabin-assoziierte Resistenz als Patienten mit virologischem Versagen unter Efavirenz, unabhängig von der Baseline-Viruslast (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Tabellen 3 und 6).

Kardiovaskuläres System

In supratherapeutischen Dosen (75 mg und 300 mg einmal täglich) war Rilpivirin im Elektrokardiogramm mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls assoziiert (siehe «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Gabe von Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich ist nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die QTc-Zeit assoziiert. Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera mit Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für Torsade‑de‑Pointes‑Tachykardien sollte mit Vorsicht erfolgen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

• Eviplera darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten. Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Eviplera nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin‑Analoga wie Lamivudin angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Rilpivirinhydrochlorid angewendet werden, es sei denn, dass die Anwendung für die Dosisanpassung mit Rifabutin erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen, da die Didanosin-Exposition bei gleichzeitiger Einnahme von Tenofovirdisoproxilfumarat signifikant ansteigt (siehe «Interaktionen»).

Generalisierte motorische Schwäche

Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Exposition in utero: mitochondriale Dysfunktion

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV‑negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIV‑negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV‑Transmission.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV‑Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Nierenfunktion

Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Emtricitabin und Tenofovir werden primär über die Nieren eliminiert. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat im klinischen Alltag wurden akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie, Proteinurie, proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) sowie Polyurie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Eviplera zu berechnen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.

Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Eviplera erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxilfumarat» in «Unerwünschte Wirkungen»). Da Eviplera eine Fixkombination ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss die Therapie mit Eviplera unterbrochen werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von <50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Eviplera erwogen werden. Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Eviplera abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin‑2) ist die Anwendung von Eviplera zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Eviplera gleichzeitig mit einem NSAID angewendet wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosteten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.

Lebererkrankung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera wurden bei Patienten mit signifikanten vorbestehenden Leberfunktionsstörungen nicht belegt. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Da Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert wird, sollte sich eine Leberfunktionsstörung nur begrenzt auswirken. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (CPT‑Score A oder B) ist keine Dosisanpassung von Rilpivirinhydrochlorid erforderlich. Rilpivirinhydrochlorid wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT‑Score C) nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Tenofovir wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht und eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten nicht erforderlich. Es ist unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung eine Dosisanpassung von Eviplera erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Eviplera sollte bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (CPT‑Score B) mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT‑Score C) wird nicht empfohlen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.

Schwere Hautreaktionen

Fälle von schweren Hautreaktionen mit systemischen Symptomen wurden nach der Markteinführung von Eviplera berichtet, darunter auch Hautausschläge begleitet von Fieber, Blasenbildung, Konjunktivitis, Angioödem, erhöhte Leberfunktionswerte und/oder Eosinophilie. Diese Symptome klangen nach dem Absetzen von Eviplera wieder ab. Sobald schwerwiegende Haut- und/oder Schleimhautreaktionen beobachtet werden, muss Eviplera abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

HIV‑infizierte Patienten mit Hepatitis‑B‑(HBV)‑ oder Hepatitis‑C‑(HCV)‑Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV‑Infektion bei Patienten mit HBV‑Koinfektion sollten die aktuellen HIV‑Therapierichtlinien beachtet werden.

Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei der Therapie der chronischen HBV‑Infektion wurden nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien zeigten Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Das Absetzen der Therapie mit Eviplera bei Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer HBV‑Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer HBV‑Koinfektion, die Eviplera absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis‑B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.

HIV‑Übertragung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Eviplera oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV‑Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV‑assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV‑Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und ‑schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.

Knochen-Effekte

Für beide Phase‑III‑Studien (C209 und C215) wurde eine Substudie mit DEXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) durchgeführt, die die Auswirkung von Rilpivirin auf die Veränderung der Ganzkörper-Knochenmineraldichte (BMD) und des Ganzkörper-Knochenmineralgehalts (BMC) zu Woche 48 und Woche 96 im Vergleich zu Kontrollgruppen sowohl insgesamt als auch getrennt nach Basistherapie untersuchten. Die DEXA-Substudien zeigten ein leichtes, aber statistisch signifikantes Absinken der Ganzkörper-BMD und des Ganzkörper-BMC im Vergleich zum Ausgangswert, das für Rilpivirin und die Kontrollgruppe zu Woche 48 und Woche 96 vergleichbar war. Es bestand kein Unterschied in der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Ganzkörper-BMD oder ‑BMC unter Rilpivirin im Vergleich zur Kontrollgruppe sowohl in der Gesamtpopulation wie auch bei Patienten unter einer Basistherapie mit Tenofovirdisoproxilfumarat.

In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovirdisoproxilfumarat mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Die Reduktion der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patientengruppe signifikant grösser. Die Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.

Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte ein Spezialist konsultiert werden.

Ältere Patienten

Eviplera wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Da ältere Patienten mit einer grösseren Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, ist bei der Behandlung älterer Patienten mit Eviplera Vorsicht geboten.

Hilfsstoffe

Eviplera enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. Eviplera ist nahezu «natriumfrei».

Eviplera enthält 277 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Eviplera enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Dieser Farbstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Da Eviplera Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, können die für die einzelnen Wirkstoffe identifizierten Interaktionen auch unter Eviplera auftreten. Interaktionsstudien mit diesen Wirkstoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Rilpivirin wird primär durch Cytochrom P450 (CYP)3A metabolisiert, weshalb Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, die Clearance von Rilpivirin beeinflussen können.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und CYP3A-induzierenden Arzneimitteln kann zu einer Abnahme der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen und nachfolgend zu einem potenziellen Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera führen (siehe «Kontraindikationen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera mit Protonenpumpenhemmern kann (aufgrund eines erhöhten pH‑Wertes im Magen) zu einer Abnahme der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen und in Folge zu einem potenziellen Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera führen (siehe «Kontraindikationen»).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Eviplera darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten. Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Rilpivirinhydrochlorid angewendet werden, es sei denn, dass die Anwendung für die Dosisanpassung mit Rifabutin erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden. Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Eviplera nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden.

Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.

Die Anwendung von Eviplera ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin‑2).

Andere NNRTIs: Es wird nicht empfohlen, Eviplera gleichzeitig mit anderen NNRTIs anzuwenden.

Gleichzeitige Anwendungen, bei denen Vorsicht geboten ist:

Cytochrom‑P450‑Enzyminhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera mit Arzneimitteln, die die CYP3A‑Enzymaktivität hemmen (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Troleandomycin [Makrolid‑Antibiotika]) kann zu erhöhten Rilpivirin‑Plasmakonzentrationen führen.

Arzneimittel, die das QTc‑Intervall verlängern: Bei gleichzeitiger Anwendung von Eviplera und einem Arzneimittel, bei dem bekanntermassen ein Risiko für eine Torsade‑de‑Pointes‑Tachykardie besteht, ist Vorsicht geboten. Es liegen nur begrenzte Daten zu einer möglichen pharmakodynamischen Interaktion zwischen Rilpivirin und Arzneimitteln vor, die das QTc‑Intervall im EKG verlängern. In einer Studie mit gesunden Probanden führte die Anwendung supratherapeutischer Dosen von Rilpivirinhydrochlorid (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) zu einer Verlängerung des QTc‑Intervalls im EKG (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

P‑Glykoprotein-Substrate: In vitro hemmt Rilpivirin das P‑Glykoprotein (der IC₅₀–Wert beträgt 9,2 μM). In einer klinischen Studie beeinflusste Rilpivirin die Pharmakokinetik von Digoxin nicht signifikant. Dennoch kann nicht ganz ausgeschlossen werden, dass Rilpivirin die Verfügbarkeit von anderen durch P‑Glykoprotein transportierten Arzneimitteln erhöht, die empfindlicher gegenüber der intestinalen P‑Glykoproteinhemmung sind (z.B. Dabigatranetexilat).

Rilpivirin hemmt in vitro den Transporter MATE‑2K mit einem IC₅₀‑Wert von <2,7 nM. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist derzeit unbekannt. Rilpivirin hemmt die aktive renal-tubuläre Sekretion von Kreatinin.

Weitere Interaktionen

Interaktionen zwischen Eviplera oder den einzelnen Wirkstoffen von Eviplera und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich. Wenn verfügbar, sind die 90%-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.

Tabelle 1: Interaktionen zwischen Eviplera oder den einzelnen Wirkstoffen von Eviplera und anderen Arzneimitteln

¹ Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren Dosis Rilpivirinhydrochlorid als empfohlen (150 mg q.d.) durchgeführt, um die maximale Auswirkung auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel zu beurteilen. Die Dosierungsempfehlung gilt für die empfohlene Rilpivirin‑Dosis von 25 mg q.d.

² Dies sind Arzneimittel derselben Klasse für die ähnliche Interaktionen zu erwarten sind. Interaktionen wurden nicht untersucht: die Beurteilung basiert auf Extrapolation und sollte mit Vorsicht interpretiert werden.

³ Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren Dosis Rilpivirinhydrochlorid als empfohlen (75 mg q.d.) durchgeführt, um die maximale Auswirkung auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel zu beurteilen. Die Dosierungsempfehlung gilt für die empfohlene Rilpivirin‑Dosis von 25 mg q.d.

⁴ Diese Interaktionsstudie wurde mit einer Einzeldosis Rilpivirinhydrochlorid durchgeführt; in allen anderen Studien wurde Rilpivirinhydrochlorid im Steady‑state dosiert.

⁵ Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.

⁶ Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.

⁷ Studie mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen, die bei HCV-infizierten Patienten erwartet werden.

⁸ Studie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Darunavir (800 mg) + Ritonavir (100 mg) durchgeführt.

⁹ Studie mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamidfumarat Fixkombinationstablette durchgeführt.

Studien mit weiteren Arzneimitteln:

Emtricitabin: Emtricitabin hemmte in vitro keine der Stoffwechselreaktionen, die von einer der folgenden humanen CYP450‑Isoformen vermittelt werden: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4. Emtricitabin hemmte die für die Glukuronidierung verantwortlichen Enzymsysteme nicht.

Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Indinavir, Zidovudin, Stavudin oder Famciclovir führt zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Tenofovirdisoproxilfumarat: Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir oder Saquinavir (Ritonavir‑geboostet), Ribavirin oder Adefovirdipivoxil mit Tenofovirdisoproxilfumarat führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Truvada: Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit dem Kombinationspräparat Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Während der Behandlung mit Eviplera muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Eviplera darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Es liegen keine gut kontrollierten klinischen Studien mit der Anwendung von Eviplera oder dessen Wirkstoffen bei Schwangeren vor.

Limitierte Daten liegen vor, bei denen eine Beurteilung der Anwendung von Rilpivirin (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit einer Basistherapie bei 19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal untersucht wurde. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Gesamt-Rilpivirinexposition (AUC) im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft um etwa 30% niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der geringen Fallzahl können keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit abgeleitet werden. In Anbetracht der verringerten Rilpivirin-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») sollte bei Patientinnen, die während einer Eviplerabehandlung schwanger werden, eine Umstellung auf eine andere HIV-Behandlung erwogen werden. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin.

Tierexperimentelle Studien mit den Wirkstoffen von Eviplera haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Rilpivirin in begrenztem Ausmass plazentagängig ist. Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin auch bei schwangeren Frauen die Plazenta passiert. Bei Ratten und Kaninchen zeigte Rilpivirin keine teratogene Wirkung.

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob die Wirkstoffe von Eviplera Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Daher sollte während der Anwendung von Eviplera nicht gestillt werden.

Aufgrund der Gefahr einer HIV-Übertragung und der Möglichkeit schwerer unerwünschter Wirkungen beim Säugling sollten HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten allerdings darüber informiert werden, dass in Zusammenhang mit der Anwendung der Wirkstoffe von Eviplera über Müdigkeit, Schwindelgefühl und Schläfrigkeit berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies sollte bei der Einschätzung, ob der Patient in der Lage ist, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Kombination von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurde durch Gabe der Zweifachkombination aus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin bei therapienaiven Patienten untersucht (Phase‑III‑Studien C209 und C215). Die Therapie mit einer Einzeltablette (single tablet regimen, STR), Eviplera, wurde bei virologisch supprimierten Patienten beurteilt, bei denen eine Umstellung von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor (Phase‑III‑Studie GS‑US‑264‑0106) oder von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (Phase‑IIb‑Studie GS‑US‑264‑0111) erfolgte. Bei therapienaiven Patienten waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Rilpivirinhydrochlorid und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Zusammenhang stehen, Übelkeit (9%), Schwindelgefühl (8%), abnorme Träume (8%), Kopfschmerzen (6%), Diarrhö (5%) und Schlaflosigkeit (5%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase‑III‑Studien C209 und C215, siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zwischen Woche 48 und Woche 96 wurden keine neuen Arten unerwünschter Wirkungen identifiziert. Bei virologisch supprimierten Patienten, deren Therapie auf Eviplera umgestellt wurde, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Eviplera in Zusammenhang stehen, Müdigkeit (3%), Diarrhö (3%), Übelkeit (2%) und Schlaflosigkeit (2%) (48‑Wochen‑Daten aus der Phase‑III-Studie GS‑US‑264‑0106). In den klinischen Studien GS‑US‑264‑0106 und GS‑US‑264‑0111 wurden bei virologisch supprimierten Patienten mit Therapieumstellung auf Eviplera keine neuen unerwünschten Wirkungen von Eviplera identifiziert. Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in diesen Studien stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden.

Die in klinischen Studien und in der Post‑Marketing‑Erfahrung beobachteten unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Eviplera in Zusammenhang stehen, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) oder selten (≥1/10'000, <1/1000).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Eviplera auf Basis klinischer Studien und der Post‑Marketing‑Erfahrung

¹ Diese unerwünschte Wirkung kann als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird kein kausaler Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxilfumarat angenommen.

² Weitere Einzelheiten siehe unten.

³ Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung der Haut (Zunahme der Pigmentierung).

⁴ Unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Eviplera gemeldet.

⁵ Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera, Emtricitabin oder Rilpivirin bei HIV‑infizierten Erwachsenen oder Kindern, noch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder dem sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxilfumarat wurde diese unerwünschte Wirkung jedoch beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin (n = 1563), in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 7319) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera oder allen Wirkstoffen von Eviplera behandelt wurden (n = 1261).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Laboranomalien

Lipide: Zu Woche 96 betrug im Rilpivirin-Arm in den gepoolten Phase‑III‑Studien C209 und C215 mit therapienaiven Patienten die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin (nüchtern) 5 mg/dl, HDL-Cholesterin (nüchtern) 4 mg/dl, LDL-Cholesterin (nüchtern) 1 mg/dl und für Triglyzeride (nüchtern) ‑7 mg/dl. Zu Woche 48 betrug in der Phase‑III‑Studie GS‑US‑264‑0106 mit virologisch supprimierten Patienten, die von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin (nüchtern) ‑24 mg/dl, HDL‑Cholesterin (nüchtern) ‑2 mg/dl, LDL‑Cholesterin (nüchtern) ‑16 mg/dl und für Triglyzeride (nüchtern) ‑64 mg/dl.

Kreatinin: Die gepoolten Daten aus den Phase‑III‑Studien C209 und C215 mit therapienaiven Patienten zeigten auch, dass es unter Rilpivirin über 96 Wochen zu einer Erhöhung des Serumkreatinins und zu einer Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) kam. Der grösste Teil des Anstiegs des Serumkreatinins und der Abnahme der eGFR erfolgte innerhalb der ersten vier Behandlungswochen. Über 96 Behandlungswochen wurden mittlere Veränderungen von 0,1 mg/dl (Spanne: ‑0,3 mg/dl bis 0,6 mg/dl) für Kreatinin und ‑13,3 ml/min/1,73 m² (Spanne: ‑63,7 ml/min/1,73 m² bis 40,1 ml/min/1,73 m²) für eGFR beobachtet. Bei Patienten, die mit einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen wurden, war der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant betrachtet, da sie keine Veränderung der tatsächlichen glomerulären Filtrationsrate widerspiegeln. Die in der Phase‑III‑Studie GS‑US‑264‑0106 mit virologisch supprimierten Patienten, die von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, nach 48 Wochen beobachteten Veränderungen von Kreatinin und eGFR stimmten mit jenen überein, die in den Studien C209 und C215 beobachtet wurden.

Kortisol: Die gepoolten Phase‑III‑Studien C209 und C215 mit therapienaiven Patienten ergaben zu Woche 96 für die basalen Kortisolwerte eine gesamte mittlere Veränderung vom Ausgangswert von ‑19,1 (‑30,85; ‑7,37) nmol/l im Rilpivirin-Arm und von ‑0,6 (‑13,29; 12,17) nmol/l im Efavirenz-Arm. Nach 96 Wochen war die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für die ACTH-stimulierten Kortisolspiegel im Rilpivirin-Arm (+18,4 ± 8,36 nmol/l) geringer als im Efavirenz-Arm (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Die Mittelwerte für den Rilpivirin-Arm lagen sowohl für basales als auch für ACTH-stimuliertes Kortisol zu Woche 96 im normalen Bereich. Diese Veränderungen der adrenalen sicherheitsrelevanten Parameter waren klinisch nicht relevant. Es gab keine klinischen Anzeichen oder Symptome, die auf eine adrenale oder gonadale Funktionsstörung bei Erwachsenen hindeuten.

Immun‑Reaktivierungs‑Syndrom: Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit HIV/HBV‑ oder HCV‑Koinfektion: Das Profil der unerwünschten Wirkungen von Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten, die mit HIV/HBV oder HIV/HCV koinfiziert sind, ähnelte dem von HIV‑infizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST‑ und ALT‑Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV‑Infektion.

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HIV‑infizierten Patienten mit HBV‑Koinfektion traten nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Hinweise auf Exazerbationen der Hepatitis auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV‑Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxilfumarat: Folgende unerwünschte Wirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxilfumarat angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV‑Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere Hautreaktionen: Schwere Hautreaktionen mit systemischen Symptomen wurden im Rahmen der Post‑Marketing‑Erfahrung mit Eviplera berichtet, einschliesslich Hautausschlägen begleitet von Fieber, Blasen, Konjunktivitis, Angioödem, erhöhten Leberwerten und/oder Eosinophilie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen, einschliesslich einer Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten und einer Überwachung der Vitalzeichen und EKG‑Parameter (QT‑Intervall), eingeleitet werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Eviplera. Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10% der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können. Aufgrund der starken Proteinbindung von Rilpivirin ist es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Dialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut herausgefiltert werden kann.

Aktivkohle kann auch zur Entfernung von nicht absorbiertem Rilpivirinhydrochlorid verabreicht werden. Es wird empfohlen, sich an ein Toxikologiezentrum zu wenden, um die neuesten Empfehlungen zur Behandlung einer Überdosierung zu erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AR08

Wirkungsmechanismus

Emtricitabin ist ein Nukleosid-Analogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-) Analogon von Adenosinmonophosphat. Sowohl die Wirkung von Emtricitabin als auch die von Tenofovir ist spezifisch für das humane Immundefizienzvirus (HIV‑1 und HIV‑2) und das Hepatitis‑B‑Virus.

Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin‑NNRTI von HIV‑1. Die Wirkung von Rilpivirin wird durch die nicht-kompetitive Hemmung der HIV‑1‑Reversen Transkriptase vermittelt.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In‑vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die HIV‑1‑Reverse Transkriptase kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA‑Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA‑Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor. Rilpivirin hemmt weder die humanen zellulären DNA‑Polymerasen α und β noch die mitochondriale DNA‑Polymerase γ.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität in vitro

Die Dreifachkombination aus Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovir zeigte in Zellkultur eine synergistische antivirale Aktivität.

Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor‑ und klinische Isolate von HIV‑1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI‑CCR5‑Zelllinie und peripheren mononukleären Blutzellen untersucht. Die 50%‑Werte der effektiven Konzentration (EC₅₀) von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 µM.

Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV‑1‑Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC₅₀‑Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 µM) und zeigte stammspezifische Aktivität gegen HIV‑2 (EC₅₀‑Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 µM).

In Arzneimittelkombinationsstudien zu Emtricitabin mit NRTIs (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin) und PIs (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet.

Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp‑HIV‑1 in einer akut infizierten T‑Zelllinie mit einem medianen EC₅₀‑Wert für HIV‑1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl Rilpivirin in vitro nur eine begrenzte Aktivität gegen HIV‑2 mit EC₅₀‑Werten im Bereich von 2510 bis 10'830 nM (920 bis 3970 ng/ml) aufweist, wird aufgrund fehlender klinischer Daten die Behandlung einer HIV‑2‑Infektion mit Rilpivirinhydrochlorid nicht empfohlen.

Rilpivirin zeigte eine antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV‑1‑Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC₅₀‑Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml) und primären Isolaten der Gruppe O mit EC₅₀‑Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml).

Die antivirale Aktivität von Tenofovir gegen Labor‑ und klinische Isolate von HIV‑1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, primären Monozyten/Makrophagen und peripheren Lymphozyten untersucht. Die EC₅₀‑Werte für Tenofovir lagen im Bereich zwischen 0,04 und 8,5 µM.

In Zellkultur zeigte Tenofovir antivirale Aktivität gegen die HIV‑1‑Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC₅₀‑Werte im Bereich von 0,5 bis 2,2 µM) sowie stammspezifische Aktivität gegen HIV‑2 (EC₅₀‑Werte im Bereich von 1,6 bis 5,5 µM).

In Arzneimittelkombinationsstudien zu Tenofovir mit NRTIs (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin) und PIs (Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet.

Resistenz

Basierend auf allen verfügbaren In‑vitro‑ und In‑vivo‑Daten von therapienaiven Patienten kann das Vorhandensein folgender Resistenz-assoziierter Mutationen der Reversen Transkriptase von HIV‑1 zu Beginn der Therapie die Wirkung von Eviplera beeinträchtigen: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L und die Kombination von L100I und K103N.

Die Informationen zu diesen Resistenz-assoziierten Mutationen können nicht herangezogen werden, um die Wirkung von Eviplera bei Patienten vorherzusagen, bei denen unter einer antiretroviralen Therapie, insbesondere unter NNRTI-enthaltenden Therapien, ein virologisches Versagen aufgetreten ist.

Wie bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln sollte die Anwendung von Eviplera von einem Resistenztest und/oder einer Konsultation historischer Resistenzdaten begleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In Zellkultur

Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV‑1‑infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung der M184V‑ oder M184I‑Substitution an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung der K65R‑Substitution an der Reversen Transkriptase. Ausserdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution an der HIV‑1‑Reversen Transkriptase selektiert, die zu einer leicht verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin führt. Es wurden keine weiteren Wege der Resistenzbildung gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir nachgewiesen. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I‑Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin und Zidovudin. Die K65R‑Substitution kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und führt zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten, deren HIV‑1 eine K65R‑Substitution zeigt, ist zu vermeiden. Bei den K65R‑, M184V‑ und K65R+M184V‑Substitutionen von HIV‑1 bleibt die Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin unbeeinträchtigt.

Rilpivirin‑resistente Stämme wurden in Zellkultur ausgehend von Wildtyp‑HIV‑1 unterschiedlicher Herkunft und Subtypen sowie NNRTI‑resistentem HIV‑1 selektiert. Am häufigsten tauchten folgende Aminosäuresubstitutionen auf: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.

Bei therapienaiven HIV‑1‑infizierten Patienten

Für die Resistenzanalyse wurde eine weiter gefasste Definition von virologischem Versagen angewendet als bei der primären Analyse der Wirksamkeit. In der kumulativen gepoolten Resistenzanalyse zu Woche 96 für Patienten, die Rilpivirin in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten hatten, wurde in den ersten 48 Wochen dieser Studien ein höheres Risiko für virologisches Versagen bei Patienten im Rilpivirin-Arm beobachtet (11,5% im Rilpivirin-Arm und 4,2% im Efavirenz-Arm), während in der Analyse von Woche 48 bis Woche 96 geringe, unter den Behandlungsarmen ähnliche, virologische Versagensraten beobachtet wurden (15 Patienten oder 2,7% im Rilpivirin-Arm und 14 Patienten oder 2,6% im Efavirenz-Arm). Von diesen virologischen Versagen nach Woche 48 traten 5/15 (Rilpivirin) und 5/14 (Efavirenz) bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml auf.

In der gepoolten Resistenzanalyse zu Woche 96 für Patienten, die in den klinischen Phase‑III-Studien C209 und C215 Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirinhydrochlorid erhalten hatten, wurde bei 78 Patienten virologisches Versagen festgestellt. Für 71 dieser Patienten lagen genotypische Resistenzdaten vor. Folgende mit einer NNRTI-Resistenz assoziierte Mutationen entwickelten sich bei diesen Patienten im Rahmen dieser Analyse am häufigsten: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Die häufigsten Mutationen waren in den Analysen zu Woche 48 und Woche 96 die gleichen. Das Vorliegen der Mutationen V90I und V189I bei Beginn der Therapie hatte jedoch keine Auswirkung auf das Ansprechen in den Studien. Die E138K-Substitution trat am häufigsten während der Behandlung mit Rilpivirin auf, gewöhnlich in Kombination mit der M184I-Substitution. Im Rilpivirin-Arm entwickelten 52% der Patienten mit virologischem Versagen gleichzeitig mit einer NNRTI- und NRTI-Resistenz assoziierte Mutationen. Folgende mit einer NRTI-Resistenz assoziierte Mutationen entwickelten sich bei drei oder mehr Patienten: K65R, K70E, M184V/I und K219E während des Behandlungszeitraums.

Im Rilpivirin-Arm traten bis Woche 96 bei weniger Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml Resistenz-assoziierte Substitutionen und/oder eine phänotypische Resistenz gegenüber Rilpivirin (7/288) auf, als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml (30/262). Unter den Patienten, die eine Resistenz gegenüber Rilpivirin entwickelt haben, hatten 4/7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 28/30 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml eine Kreuzresistenz gegenüber anderen NNRTIs.

Bei virologisch supprimierten HIV‑1‑infizierten Patienten

Studie GS‑US‑264‑0106: Von 469 mit Eviplera behandelten Patienten (317 Patienten mit Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn [Eviplera-Arm] und 152 Patienten mit Umstellung zu Woche 24 [Arm mit späterer Umstellung]) wurden insgesamt 7 Patienten auf Resistenzentwicklung analysiert, wobei für alle Patienten Genotyp- und Phänotyp-Daten vorlagen. Bis Woche 24 entwickelten zwei Patienten mit Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn (2 von 317 Patienten, 0,6%) und ein Patient, bei dem die Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor beibehalten wurde (Stayed-on-Baseline-[SBR‑]Arm) (1 von 159 Patienten, 0,6%), eine genotypische und/oder phänotypische Resistenz gegenüber den Studienmedikationen. Nach Woche 24 entwickelte das HIV‑1 von 2 weiteren Patienten im Eviplera-Arm bis Woche 48 eine Resistenz (insgesamt 4 von 469 Patienten, 0,9%). Bei den übrigen 3 mit Eviplera behandelten Patienten trat keine Resistenz auf.

Die am häufigsten aufgetretenen Resistenzmutationen bei den mit Eviplera behandelten Patienten waren M184V/I und E138K in der Reversen Transkriptase. Die Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir blieb bei allen Patienten erhalten. Von den 24 mit Eviplera behandelten Patienten, die bereits bei Studienbeginn HIV‑1 mit der NNRTI-assoziierten K103N-Substitution aufwiesen, behielten 17 von 18 Patienten im Eviplera-Arm und 5 von 6 Patienten im SBR-Arm die virologische Suppression nach Umstellung auf Eviplera über 48 bzw. 24 Behandlungswochen bei. Bei einem Patienten mit vorbestehender K103N-Substitution bei Studienbeginn kam es bis Woche 48 zu virologischem Versagen mit zusätzlich auftretender Resistenz.

Studie GS‑US‑264‑0111: Bis Woche 48 ist es bei den 2 Patienten mit virologischem Versagen aus der Gruppe von Patienten, deren Therapie von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf Eviplera umgestellt wurde, nicht zur Resistenzentwicklung gekommen (0 von 49 Patienten).

Kreuzresistenz

Es wurde keine signifikante Kreuzresistenz bei Rilpivirin‑resistenten HIV‑1‑Varianten und Emtricitabin oder Tenofovir oder bei Emtricitabin‑ oder Tenofovir‑resistenten Varianten und Rilpivirin gezeigt.

In Zellkultur

Emtricitabin: Emtricitabin‑resistente Viren mit der M184V/I‑Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich.

Viren mit Substitutionen, die zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Stavudin- und Zidovudin/Thymidin‑Analoga‑assoziierte‑Mutationen-TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) führen, blieben sensitiv gegenüber Emtricitabin. HIV‑1‑Stämme mit einer K103N‑Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber Rilpivirin und anderen NNRTIs assoziiert waren, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.

Rilpivirinhydrochlorid: Bei der Untersuchung von 67 rekombinanten HIV‑1‑Laborstämmen mit einer Aminosäuresubstitution an Reverse-Transkriptase-Positionen, die mit einer NNRTI‑Resistenz in Zusammenhang stehen, einschliesslich der am häufigsten vorkommenden Substitutionen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin antivirale Aktivität gegen 64 (96%) dieser Stämme. K101P und Y181V/I waren die einzigen Resistenz-assoziierten Substitutionen, die mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin verbunden waren. Die K103N-Substitution alleine resultierte nicht in einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch resultierte die Kombination von K103N und L100I in einer 7‑fach verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. In einer weiteren Studie führte die Y188L-Substitution zu einer 9‑fach verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin für klinische Isolate und zu einer 6‑fach verminderten Empfindlichkeit für zielspezifische Mutationsvarianten.

Tenofovirdisoproxilfumarat: Die K65R- und K70E‑Substitutionen führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir; die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt aber erhalten.

HIV‑1‑Patienten, die drei oder mehr Thymidin‑Analoga‑assoziierte-Mutationen (TAMs) exprimierten, darunter auch entweder die M41L‑Mutation oder die L210W‑Substitution an der Reversen Transkriptase, zeigten ein vermindertes Ansprechen auf Tenofovirdisoproxilfumarat.

Bei HIV‑1‑Patienten, die die mit einer Resistenz gegenüber Abacavir/Emtricitabin/Lamivudin assoziierte M184V‑Substitution exprimierten, war das virologische Ansprechen auf Tenofovirdisoproxilfumarat nicht vermindert.

HIV‑1‑Stämme mit den Mutationen K103N, Y181C oder Rilpivirin‑assoziierten Substitutionen mit Resistenz gegenüber NNRTIs waren gegenüber Tenofovir empfindlich.

Bei therapienaiven Patienten

In der nachstehenden Tabelle 3 sind die Ergebnisse bezüglich Resistenz, einschliesslich Kreuzresistenz gegenüber anderen NNRTIs, für Patienten angegeben, die in den Phase‑III‑Studien (gepoolte Daten aus C209 und C215) Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten und virologisches Versagen entwickelten.

Tabelle 3: Ergebnisse der Studien C209 und C215 zu phänotypischer Resistenz und Kreuzresistenz (gepoolte Daten) für Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat zu Woche 96 (auf der Basis der Resistenzanalyse)

¹ Phänotypische Resistenz gegenüber Rilpivirin (>3,7‑fache Veränderung im Vergleich zur Kontrollgruppe)

² Phänotypische Resistenz (Antivirogramm).

Bei virologisch supprimierten HIV‑1‑infizierten Patienten

In Studie GS‑US‑264‑0106 wiesen bis Woche 48 4 der 469 Patienten, die von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, HIV‑1 mit einer verminderten Empfindlichkeit gegen mindestens einen der Wirkstoffe von Eviplera auf. Eine De-novo-Resistenz gegenüber Emtricitabin/Lamivudin wurde in 4 Fällen beobachtet, und in 2 Fällen auch gegen Rilpivirin, mit einer nachfolgenden Kreuzresistenz gegen Efavirenz (2/2), Nevirapin (2/2) und Etravirin (1/2).

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

Die Auswirkung von Rilpivirinhydrochlorid in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF‑Intervall wurde in einer randomisierten, placebo‑ und aktiv (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover‑Studie mit 60 gesunden Erwachsenen untersucht. Es wurden 13 Messungen über 24 Stunden im Steady‑state durchgeführt. Die Anwendung der empfohlenen Dosis (25 mg einmal täglich) von Rilpivirinhydrochlorid hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc‑Intervall.

Die Untersuchung supratherapeutischer Rilpivirinhydrochlorid‑Dosen von 75 mg bzw. 300 mg einmal täglich bei gesunden Erwachsenen ergab, dass die maximale mittlere Differenz (obere Grenze des 95%‑Konfidenzintervalls) des QTcF‑Intervalls zu einem bestimmten Zeitpunkt («time‑matched») nach Korrektur zu den Ausgangswerten 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms im Vergleich zu Placebo betrug. Die Verabreichung von Rilpivirinhydrochlorid in Dosen von 75 mg bzw. 300 mg einmal täglich (Steady‑state) führte zu mittleren C_max‑Werten, die um etwa 2,6‑ bzw. 6,7‑fach höher lagen als der mittlere C_max‑Wert, der mit der empfohlenen Rilpivirinhydrochlorid‑Dosis von 25 mg einmal täglich im Steady‑state festgestellt wurde.

Klinische Wirksamkeit

Bei therapienaiven HIV‑1‑infizierten Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Eviplera basiert auf der Analyse von 96‑Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien C209 und C215. Es wurden antiretroviral naive HIV‑1‑infizierte Patienten aufgenommen (n = 1368), die eine HIV‑1‑RNA‑Plasmakonzentration von ≥5000 Kopien/ml aufwiesen. Diese Patienten wurden gescreent auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTI und auf das Fehlen spezifischer Resistenzmutationen im Zusammenhang mit NNRTI (resistance associated mutations, RAMs). Vom Design her waren die Studien mit Ausnahme der Basistherapie identisch. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zur Basistherapie entweder einmal täglich Rilpivirinhydrochlorid 25 mg (n = 686) oder einmal täglich Efavirenz 600 mg (n = 682). In der Studie C209 (n = 690) umfasste die Basistherapie Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat. In der Studie C215 (n = 678) bestand die Basistherapie aus zwei vom Prüfarzt ausgewählten N(t)RTIs: Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (60%, n = 406) oder Lamivudin/Zidovudin (30%, n = 204) oder Abacavir plus Lamivudin (10%, n = 68).

In der gepoolten Analyse für C209 und C215 von Patienten, die eine Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten, waren die demographischen Charakteristika und Ausgangswerte zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm ausgewogen. Tabelle 4 zeigt ausgewählte demographische Charakteristika und Ausgangswerte der Erkrankung. Für die in den Rilpivirin- bzw. Efavirenz-Arm randomisierten Patienten betrug der mediane Plasma-HIV‑1‑RNA-Wert 5,0 log₁₀ Kopien/ml bzw. 5,0 log₁₀ Kopien/ml und die medianen CD4‑Zellzahlen lagen bei 247 x 10⁶ Zellen/l bzw. 261 x 10⁶ Zellen/l.

Tabelle 4: Demographische Charakteristika und Ausgangswerte von antiretroviral naiven HIV‑1-infizierten erwachsenen Patienten der Studien C209 und C215 (gepoolte Daten für Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) zu Woche 96

Tabelle 5 zeigt eine Subgruppenanalyse des virologischen Ansprechens (<50 HIV‑1‑RNA‑Kopien/ml) und des virologischen Versagens, getrennt nach Baseline-Viruslast (gepoolte Daten der beiden klinischen Phase‑III‑Studien C209 und C215 für Patienten unter Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) sowohl zu Woche 48 als auch zu Woche 96. Die Ansprechrate (bestätigte nicht nachweisbare Viruslast <50 HIV‑1‑RNA‑Kopien/ml) zu Woche 96 war zwischen dem Rilpivirin-Arm und dem Efavirenz-Arm vergleichbar. Die Inzidenz eines virologischen Versagens war zu Woche 96 im Rilpivirin-Arm höher als im Efavirenz-Arm; die meisten Fälle von virologischem Versagen traten allerdings innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf. Im Efavirenz-Arm waren zu Woche 96 Behandlungsabbrüche aufgrund unerwünschter Wirkungen häufiger als im Rilpivirin-Arm.

Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien C209 und C215 (gepoolte Daten von Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten haben) zu Woche 48 (primär) und Woche 96

n = Gesamtzahl der Patienten pro Behandlungsgruppe.

^a ITT TLOVR = Intent‑to‑Treat, Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens (TLOVR oder Time to Loss of Virological Response).

^b Der Unterschied in der Ansprechrate beträgt 1% (95%‑Konfidenzintervall ‑3% bis 6%) unter Verwendung der Normalapproximation.

^c Es traten 17 neue virologische Versagen zwischen der primären Analyse zu Woche 48 und Woche 96 auf (6 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 11 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse zu Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UW abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.

^d Es traten 10 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse zu Woche 48 und Woche 96 auf (3 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse zu Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UW abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.

^e z.B. Lost to Follow-Up, Non-Compliance, Einwilligung zurückgezogen.

Die Kombination Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirinhydrochlorid erwies sich im Vergleich zu Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Efavirenz als nicht unterlegen hinsichtlich des Erreichens einer HIV‑1‑RNA-Konzentration von <50 Kopien/ml.

Zu Woche 96 betrug der mittlere Anstieg der CD4‑Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten unter der Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat +226 x 10⁶ Zellen/l im Rilpivirin‑Arm und +222 x 10⁶ Zellen/l im Efavirenz-Arm.

Zu Woche 96 traten im Vergleich mit Woche 48 keine neuen Kreuzresistenzmuster auf. In Tabelle 6 sind die Resistenz-Ergebnisse für Patienten mit gemäss Protokoll definiertem virologischem Versagen und phänotypischer Resistenz zu Woche 96 angegeben:

Tabelle 6: Ergebnisse der Studien C209 und C215 zu phänotypischer Resistenz (gepoolte Daten der Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) zu Woche 96 (auf der Basis der Resistenzanalyse)

Bei den Patienten, bei denen die Behandlung mit Eviplera versagt hatte und die eine Resistenz gegenüber Eviplera entwickelten, wurde im Allgemeinen eine Kreuzresistenz gegenüber anderen zugelassenen NNRTIs (Etravirin, Efavirenz, Nevirapin) beobachtet.

Virologisch supprimierte HIV‑1‑infizierte Patienten

Studie GS‑US‑264‑0106: Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Umstellung von einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs auf das Eviplera-STR wurden in einer randomisierten, offenen Studie mit virologisch supprimierten HIV‑1‑infizierten Erwachsenen beurteilt. Die Patienten mussten entweder ihre erste oder ihre zweite antiretrovirale Therapie ohne anamnestisch bekanntes virologisches Versagen erhalten haben, durften weder aktuell noch in der Vergangenheit eine Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe von Eviplera gezeigt haben und mussten seit mindestens 6 Monaten vor dem Screening eine stabil supprimierte Viruslast aufweisen (HIV‑1‑RNA <50 Kopien/ml). Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn (Eviplera-Arm, n = 317) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie über 24 Wochen zugeteilt (SBR-Arm, n = 159 [SBR = Stayed on Baseline Regimen]), bevor eine Umstellung auf eine Behandlung mit Eviplera für zusätzliche 24 Wochen erfolgte (Arm mit späterer Umstellung, n = 152). Die Patienten waren im Mittel 42 Jahre alt (Spanne 19‑73), 88% waren Männer, 77% waren Weisse, 17% waren Schwarze und 17% waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die mittlere Baseline-CD4-Zellzahl betrug 584 x 10⁶ Zellen/l (Spanne 42‑1484). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und/oder Lopinavir/Ritonavir im Rahmen der Ausgangstherapie.

Die Behandlungsergebnisse bis Woche 24 sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Studie GS‑US‑264‑0106 nach 24 Wochen^a

^a Das Woche‑24‑Zeitfenster reicht von Tag 127 bis Tag 210 (einschliesslich).

^b «Snapshot-Analyse».

^c Umfasst Patienten, die im Woche‑24‑Zeitfenster eine HIV‑1‑RNA ≥50 Kopien/ml hatten, Patienten, die wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden, Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen oder Tod ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml hatten.

^d Umfasst Patienten, die wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Woche‑24‑Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorliegen.

^e Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z.B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar waren, usw.

Die Umstellung auf Eviplera hat sich hinsichtlich der Aufrechterhaltung einer HIV‑1‑RNA <50 Kopien/ml im Vergleich zu Patienten, die die Behandlung mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs fortgeführt haben, als nicht unterlegen erwiesen (Behandlungsunterschied [95%‑Konfidenzintervall]: +3,8% [‑1,6% bis 9,1%]).

In der Gruppe von Patienten des SBR-Arms, die ihre Ausgangstherapie 24 Wochen lang beibehalten haben und dann auf Eviplera umgestellt wurden, wiesen 92% (140/152) der Patienten nach 24‑wöchiger Behandlung mit Eviplera eine HIV‑1‑RNA <50 Kopien/ml auf; dies entspricht den Woche‑24‑Ergebnissen bei Patienten, die bei Studienbeginn auf Eviplera umgestellt wurden.

Zu Woche 48 zeigten 89% (283/317) der bei Studienbeginn auf Eviplera umgestellten Patienten (Eviplera-Arm) eine HIV‑1‑RNA <50 Kopien/ml, bei 3% (8/317) wurde virologisches Versagen festgestellt (HIV‑1‑RNA ≥50 Kopien/ml) und bei 8% (26/317) der Patienten lagen für das Woche‑48‑Zeitfenster keine Daten vor. Von den 26 Patienten ohne Daten für das Woche‑48‑Zeitfenster schieden 7 Patienten wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod und 16 Patienten aus anderen Gründen vorzeitig aus, und für 3 Patienten lagen keine Daten vor, diese Patienten wurden aber weiter mit der Studienmedikation behandelt. Der Medianwert der Veränderung der CD4‑Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert zu Woche 48 betrug in der On-Treatment-Analyse +17 x 10⁶ Zellen/l.

7 von 317 Patienten (2%) im Eviplera-Arm und 6 von 152 Patienten (4%) im Arm mit späterer Umstellung setzten die Studienmedikation wegen eines unerwünschten Ereignisses, das während der Behandlung auftrat (treatment-emergent AE, TEAE), endgültig ab. Im SBR-Arm schied dagegen kein Patient wegen eines TEAE vorzeitig aus.

Studie GS‑US‑264‑0111: Die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik einer Umstellung von einem Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-STR auf das Eviplera-STR wurden im Rahmen einer offenen Studie mit virologisch supprimierten HIV‑1‑infizierten Erwachsenen beurteilt. Die Patienten durften zuvor nur Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat als erste antiretrovirale Therapie über mindestens drei Monate erhalten haben und mussten wegen Efavirenz-Unverträglichkeit eine Umstellung der Therapie verlangt haben. Die Patienten mussten über mindestens 8 Wochen vor Studieneintritt eine stabile virale Suppression aufweisen, durften weder aktuell noch in der Vergangenheit eine Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe von Eviplera gezeigt haben und mussten beim Screening eine HIV‑1‑RNA <50 Kopien/ml haben. Die Umstellung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Eviplera erfolgte ohne Auswaschphase. Bei den 49 Patienten, die mindestens eine Dosis Eviplera erhalten haben, zeigte sich zu Woche 12 und Woche 24 in 100% der Fälle eine anhaltende Suppression (HIV‑1‑RNA <50 Kopien/ml). Zu Woche 48 hielt die Suppression bei 94% (46/49) der Patienten weiterhin an, während bei 4% (2/49) der Patienten virologisches Versagen beobachtet wurde (HIV‑1‑RNA ≥50 Kopien/ml). Für einen Patienten (2%) lagen im Woche‑48‑Zeitfenster keine Daten vor; die Studienmedikation wurde wegen eines Prüfplanverstosses (d.h. aus anderen Gründen als unerwünschte Ereignisse oder Tod) abgesetzt, und der letzte verfügbare HIV‑1‑RNA‑Wert lag bei <50 Kopien/ml.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Bioäquivalenz einer Eviplera-Filmtablette wurde mit einer Hartkapsel mit 200 mg Emtricitabin, einer Filmtablette mit 25 mg Rilpivirin (als Hydrochlorid) und einer Filmtablette mit 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) nach Verabreichung der Einzeldosierungen bei nicht nüchternen, gesunden Probanden untersucht. Nach oraler Gabe von Eviplera zum Essen wird Emtricitabin rasch und weitgehend absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb von 2,5 Stunden nach Verabreichung eintraten. Maximale Plasmakonzentrationen von Tenofovir werden innerhalb von 2 Stunden erreicht, maximale Plasmakonzentrationen von Rilpivirin im Allgemeinen innerhalb von 4 bis 5 Stunden. Nach oraler Gabe an HIV‑infizierte Patienten wird Tenofovirdisoproxilfumarat schnell absorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin aus den 200‑mg‑Hartkapseln wurde auf 93% geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxilfumarat-Tabletten betrug bei nüchternen Patienten etwa 25%. Die absolute Bioverfügbarkeit von Rilpivirin ist nicht bekannt. Die Einnahme von Eviplera entweder mit einer leichten Mahlzeit (390 kcal) oder einer normalen Mahlzeit (540 kcal) ergab bei gesunden erwachsenen Probanden erhöhte Expositionen gegenüber Rilpivirin und Tenofovir im Vergleich zum Nüchternzustand. Die C_max von Rilpivirin stieg um 34% (leichte Mahlzeit) bzw. 26% (normale Mahlzeit) und die AUC um 9% bzw. 16%. Die C_max von Tenofovir stieg um 12% (leichte Mahlzeit) bzw. 32% (normale Mahlzeit) und die AUC um 28% bzw. 38%. Die Expositionen gegenüber Emtricitabin wurden durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Um eine optimale Absorption zu gewährleisten, muss Eviplera zum Essen eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen der einzelnen Wirkstoffe Emtricitabin bzw. Tenofovir ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe der einzelnen Wirkstoffe Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die In‑vitro‑Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Rilpirivin ist in vitro zu etwa 99,7% an humane Plasmaproteine, vorwiegend Albumin, gebunden. Die In‑vitro-Bindung von Tenofovir an Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).

Metabolismus

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'‑Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'‑O‑Glukuronid (ca. 4% der Dosis). In‑vitro‑Experimente deuten darauf hin, dass Rilpivirinhydrochlorid primär dem durch das Cytochrom‑P450‑(CYP)3A‑System vermittelten oxidativen Metabolismus unterliegt. In‑vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxilfumarat noch Tenofovir Substrate für CYP450‑Enzyme sind. Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten CYP450‑Isoenzyme vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortliche Enzym Uridin‑5'‑Diphosphoglukuronyl-Transferase.

Elimination

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13% der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.

Die terminale Eliminations-Halbwertzeit von Rilpivirin liegt bei etwa 45 Stunden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von ¹⁴C‑Rilpivirin werden im Durchschnitt 85% bzw. 6,1% der Radioaktivität in den Fäzes bzw. im Urin wiedergefunden. In den Fäzes machte unverändertes Rilpivirin durchschnittlich 25% der verabreichten Dosis aus. Im Urin wurden nur Spuren unveränderten Rilpivirins (<1% der Dosis) nachgewiesen.

Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem (humaner organischer Anionentransporter 1 [hOAT1]), wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70‑80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt etwa 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Im Allgemeinen ähnelt die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren) der von Erwachsenen. Die Pharmakokinetik von Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat bei Kindern und Jugendlichen wird noch untersucht. Aufgrund unzureichender Daten können keine Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht belegt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eine populationspharmakokinetische Analyse bei HIV‑infizierten Patienten zeigte, dass die Pharmakokinetik von Rilpivirin keine Unterschiede im untersuchten Altersbereich (18 bis 78 Jahre) aufwies, wobei lediglich 2 Patienten 65 Jahre oder älter waren.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten ist vergleichbar. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rilpivirinhydrochlorid bei Männern und Frauen beobachtet.

Es wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit identifiziert.

Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung von Eviplera wird nicht vorgeschlagen. Vorsicht ist jedoch bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung geboten. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (CPT‑Score C) wurde Eviplera nicht untersucht, weshalb die Einnahme von Eviplera bei diesen Patienten nicht empfohlen wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Rilpivirinhydrochlorid wird primär über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit leichter (CPT‑Score A) und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (CPT‑Score B) jeweils mit 8 entsprechenden Kontrollen verglichen wurden, war nach mehreren Dosen die Rilpivirin‑Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 47% höher und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 5% höher. Rilpivirin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT‑Score C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Exposition gegenüber pharmakologisch aktivem, ungebundenem Rilpivirin bei einer mittelschweren Funktionsstörung signifikant erhöht ist.

Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht‑HIV‑infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der CPT‑Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Die mittleren (% CV) C_max‑ und AUC₀‑_∞‑Werte von Tenofovir betrugen 223 ng/ml (34,8%) bzw. 2050 ng•h/ml (50,8%) bei Patienten mit normaler Leberfunktion im Vergleich zu 289 ng/ml (46,0%) bzw. 2310 ng•h/ml (43,5%) bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und 305 ng/ml (24,8%) bzw. 2740 ng•h/ml (44,0%) bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.

Hepatitis‑B‑ und/oder Hepatitis‑C‑Koinfektion

Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBV‑infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV‑infizierten Patienten.

Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass eine Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Rilpivirin‑Exposition hat.

Nierenfunktionsstörungen

Begrenzte Daten aus klinischen Studien sprechen für eine einmal tägliche Dosierung von Eviplera bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50‑80 ml/min). Für die Eviplera-Wirkstoffe Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurden jedoch keine Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung erhoben. Eviplera sollte deshalb bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nur dann eingesetzt werden, wenn angenommen wird, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin‑Clearance <50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Die pharmakokinetischen Parameter von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg wurden hauptsächlich nach einmaliger Gabe bei nicht HIV‑infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (Cl_Cr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei Cl_Cr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei Cl_Cr = 50‑79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei Cl_Cr = 30‑49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei Cl_Cr = 10‑29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg•h/ml (25%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 µg•h/ml (23%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng•h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease] (Cl_Cr <10 ml/min)) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg•h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng•h/ml (29%).

Zur Untersuchung der Sicherheit, antiviralen Aktivität und Pharmakokinetik von Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit Emtricitabin bei HIV‑infizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurde eine kleine klinische Studie durchgeführt. Eine Untergruppe von Patienten mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert zwischen 50 und 60 ml/min, die eine einmal tägliche Dosierung erhielten, zeigte einen 2‑4fachen Anstieg der Tenofovir-Exposition und eine Verschlechterung der Nierenfunktion.

Die Pharmakokinetik von Rilpivirinhydrochlorid wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die renale Elimination von Rilpivirin ist vernachlässigbar. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD könnten die Plasmakonzentrationen aufgrund einer Veränderung der Absorption, Distribution und/oder des Metabolismus des Wirkstoffes als Folge der Nierenfunktionsstörungen erhöht sein. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Rilpivirin ist es unwahrscheinlich, dass durch Hämo‑ oder Peritonealdialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Umstellung von einer Therapie mit Efavirenz

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie GS‑US‑264‑0111 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») deuten darauf hin, dass der kurze Zeitraum einer erniedrigten Rilpivirin-Exposition die antivirale Wirksamkeit von Eviplera nicht beeinträchtigt. Entsprechend der CYP3A‑Induktion durch Efavirenz lagen die mittleren Talkonzentrationen von Rilpivirin im Bereich der historischen Daten und setzten 2 Wochen nach Umstellung ein. Gleichzeitig blieben die mittleren Efavirenz-Konzentrationen über einen Zeitraum von 4 Wochen nach der Umstellung oberhalb der nach Proteinbindung angepassten IC₉₀ (10 ng/ml), übereinstimmend mit der nachgewiesenen Halbwertszeit von Efavirenz. Nach der Umstellung von einer Therapie mit Efavirenz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Schwangerschaft und Postpartum

Die Gesamt-Rilpivirinexposition nach Einnahme von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft (gleichermassen im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon) niedriger als postpartal (siehe Tabelle 8).

Bei Frauen, die 25 mg Rilpivirin einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimenon erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf C_max, AUC_24h und C_min von Rilpivirin gesamt um 21%, 29% und 35% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf C_max, AUC_24h und C_min von Rilpivirin gesamt um 20%, 31% und 42% niedriger als postpartal.

Tabelle 8: Pharmakokinetische Ergebnisse für Gesamt-Rilpivirin nach Verabreichung von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

^a Mittelwert populationsübergreifend

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Arzneimitteldisposition, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Rilpivirin/Rilpivirinhydrochlorid keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Nagern wurde Lebertoxizität mit Leberenzyminduktion beobachtet. Bei Hunden wurden cholestaseähnliche Effekte beobachtet.

Karzinogenitätsstudien mit Rilpivirin an Mäusen und Ratten zeigten ein für diese Spezies spezifisches karzinogenes Potenzial. Dies wurde als nicht relevant für den Menschen eingestuft.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität und der Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Tenofovirdisoproxilfumarat keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Daten aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten, Hunden und Affen nach Exposition über oder im humantherapeutischen Bereich, die als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, schliessen Nieren- und Knochenveränderungen sowie eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration ein. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert.

In einmonatigen oder kürzeren Studien zur Genotoxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe der Kombination Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurden keine vermehrten toxischen Effekte im Vergleich zu Studien mit den einzelnen Wirkstoffen festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel‑Trocknungsmittel. Die Flasche fest verschlossen halten.

Zulassungsnummer

62155 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

Dezember 2019

Composizione

Principi attivi

Emtricitabina, rilpivirina (come cloridrato) e tenofovir disoproxil (come fumarato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polisorbato 20, povidone, amido di mais pregelatinizzato.

Film di rivestimento: ipromellosa, carminio d'indaco lacca di alluminio, lattosio monoidrato, glicole polietilenico, ossido di ferro rosso, giallo tramonto FCF (E110) (0,02 mg), titanio diossido, triacetina.

Una compressa rivestita con film Eviplera contiene 277 mg di lattosio monoidrato.

Una compressa rivestita con film Eviplera contiene 7,2 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 200 mg di emtricitabina, 25 mg di rilpivirina (corrispondente a 27,5 mg di rilpivirina cloridrato) e 245 mg di tenofovir disoproxil (corrispondente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Eviplera è indicato per il trattamento di adulti naïve agli antiretrovirali con infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV‑1) senza mutazioni associate a resistenza a uno dei tre principi attivi antiretrovirali di Eviplera e con carica virale ≤100'000 copie/ml di HIV‑1‑RNA (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»). L'utilizzo di Eviplera dovrebbe essere accompagnato da un test di resistenza genotipica.

Eviplera è indicato per il trattamento di adulti con infezione da HIV già sottoposti a terapia alle seguenti condizioni:

• i pazienti non hanno presentato in passato fallimento terapeutico virologico.
• i pazienti devono essere in soppressione virologica per almeno 6 mesi (HIV‑1‑RNA <50 copie/ml).
• i pazienti devono ricevere attualmente la prima o seconda terapia antiretrovirale.
• i pazienti non hanno mai mostrato resistenza a uno dei tre principi attivi antiretrovirali di Eviplera.

Posologia/Impiego

La terapia deve essere avviata esclusivamente da un medico con esperienza nel trattamento dell'infezione da HIV.

Adulti

La dose raccomandata di Eviplera è di una compressa rivestita con film una volta al giorno.

Qualora la terapia con uno dei principi attivi di Eviplera debba essere interrotta o sia necessario un aggiustamento della dose, emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil fumarato sono disponibili anche come monopreparati. In questo caso occorre tenere presente le informazioni professionali di questi medicamenti.

Aggiustamento della dose a causa di interazioni

Qualora Eviplera venga somministrato in concomitanza con rifabutina, per la durata dell'utilizzo concomitante di rifabutina si raccomanda di assumere contemporaneamente a Eviplera una compressa aggiuntiva da 25 mg di rilpivirina al giorno (vedere «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sono disponibili informazioni limitate sull'utilizzo di Eviplera in pazienti con un disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato (Score A o B secondo Child‑Pugh‑Turcotte [CPT]). Non sono necessari aggiustamenti della dose di Eviplera in pazienti con un disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato. Nei pazienti con un disturbo della funzionalità epatica di grado moderato, Eviplera deve essere utilizzato con cautela. Eviplera non è stato esaminato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (CPT Score C). Pertanto, l'utilizzo di Eviplera in questi pazienti non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Se Eviplera viene interrotto in pazienti co-infetti con HIV e HBV, questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio per rilevare segni di un'esacerbazione dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il trattamento con Eviplera ha indotto un lieve aumento precoce dei livelli sierici medi di creatinina, che si è mantenuto stabile nel tempo e viene considerato clinicamente non rilevante (cfr. «Effetti indesiderati»).

Dati limitati di studi clinici depongono a favore di una posologia una volta al giorno di Eviplera in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 50‑80 ml/min). Tuttavia, per i principi attivi di Eviplera, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, non sono stati raccolti dati sul profilo di sicurezza a lungo termine in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve. Pertanto, nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve, Eviplera deve essere utilizzato solo se il potenziale beneficio del trattamento è superiore al potenziale rischio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Eviplera non è raccomandato in pazienti con un disturbo della funzionalità renale di grado moderato o severo (clearance della creatinina <50 ml/min), poiché in questo gruppo di pazienti occorre aggiustare l'intervallo posologico di emtricitabina e di tenofovir disoproxil fumarato e ciò non è possibile con la compressa combinata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Eviplera non è stato esaminato in pazienti sopra i 65 anni. Eviplera deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Eviplera in pazienti sotto i 18 anni non sono state dimostrate. I dati al momento disponibili sono descritti in «Farmacocinetica», ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione.

Somministrazione ritardata della dose

Se un paziente ha omesso l'assunzione di una dose di Eviplera e se ne rende conto entro le prime 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve recuperare quanto prima l'assunzione di Eviplera con del cibo e proseguire con lo schema posologico abituale. Se il paziente ha omesso l'assunzione di una dose di Eviplera e se ne rende conto solo dopo 12 ore o più dall'ora abituale di assunzione, non deve recuperare la dose dimenticata bensì proseguire semplicemente con lo schema posologico abituale.

Se il paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione di Eviplera, deve assumere un'altra compressa di Eviplera con del cibo. Se il paziente vomita oltre 4 ore dopo l'assunzione di Eviplera, non è necessario che assuma un'ulteriore compressa fino alla successiva dose programmata.

Modo di somministrazione

Eviplera deve essere assunto con del cibo (cfr. «Farmacocinetica»).

Eviplera deve essere inghiottito intero con acqua. La compressa rivestita con film non deve essere masticata o frantumata poiché ciò può compromettere l'assorbimento di Eviplera.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con i seguenti medicamenti, poiché (a causa di un'induzione degli enzimi del CYP3A o di un aumento del pH gastrico) può verificarsi un calo significativo delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina e successivamente una perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera:

• anticonvulsivanti come carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina
• antibiotici antimicobatterici come rifampicina, rifapentina
• inibitori della pompa protonica, ad es. omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo
• glucocorticoide sistemico desametasone (tranne che in singola somministrazione)
• erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Avvertenze e misure precauzionali

Fallimento virologico e sviluppo di resistenza

Eviplera non è stato studiato in pazienti con precedente fallimento virologico a un'altra terapia antiretrovirale. L'utilizzo di Eviplera deve essere accompagnato da un test di resistenza e/o da una consultazione di dati sulla resistenza raccolti in passato (cfr. «Proprietà/effetti»).

Nell'analisi raggruppata di efficacia dei due studi clinici di fase III (C209 e C215) su un periodo di 96 settimane, i pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina con una carica virale al basale >100'000 copie/ml di HIV‑1‑RNA hanno presentato un rischio di fallimento virologico più elevato (17,6% con rilpivirina versus 7,6% con efavirenz) rispetto a pazienti con carica virale al basale ≤100'000 copie/ml di HIV‑1‑RNA (5,9% con rilpivirina versus 2,4% con efavirenz). Nei pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina, il tasso di fallimento virologico è stato del 9,5% alla settimana 48 e dell'11,5% alla settimana 96, nel braccio di trattamento con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + efavirenz è stato rispettivamente del 4,2% e del 5,1%. Nell'analisi della settimana 48 e della settimana 96, la differenza nel tasso di nuovo fallimento virologico tra il braccio trattato con rilpivirina e il braccio trattato con efavirenz non è risultata statisticamente significativa. Nei pazienti con una carica virale al basale >100'000 copie/ml di HIV‑1‑RNA che hanno manifestato un fallimento virologico, il tasso di resistenza dovuta alla terapia verso la classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) è risultato più elevato. Per contro, un maggior numero di pazienti in fallimento virologico con rilpivirina ha sviluppato una resistenza associata a lamivudina/emtricitabina rispetto ai pazienti in fallimento virologico con efavirenz (cfr. «Proprietà/effetti», tabelle 3 e 6).

Sistema cardiovascolare

A dosi sovraterapeutiche (75 mg e 300 mg una volta al giorno), la rilpivirina è stata associata a un prolungamento dell'intervallo QTc all'elettrocardiogramma (cfr. «Interazioni», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»). La somministrazione di rilpivirina alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è associata a un effetto clinicamente rilevante sull'intervallo QTc. L'utilizzo concomitante di Eviplera con medicamenti che presentano un rischio noto di tachicardie a torsione di punta deve avvenire con cautela.

Utilizzo concomitante con altri medicamenti

• Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti emtricitabina o tenofovir disoproxil. A causa dell'analogia con emtricitabina, Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con altri analoghi della citidina come lamivudina (cfr. «Interazioni»).
• Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con rilpivirina cloridrato a meno che l'utilizzo non sia necessario per l'aggiustamento della dose con rifabutina (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).
• Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil o con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide (cfr. «Interazioni»).
• Didanosina: L'utilizzo concomitante non è raccomandato, poiché l'esposizione alla didanosina aumenta in misura significativa con l'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato (cfr. «Interazioni»).

Debolezza motoria generalizzata

In casi molto rari è stata osservata una debolezza motoria generalizzata in pazienti trattati con una ART a base di analoghi nucleosidici. Molti casi, benché non tutti, si sono manifestati nell'ambito di un'acidosi lattica. Dal punto di vista clinico, questa debolezza motoria generalizzata può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Al termine della terapia, i sintomi possono eventualmente persistere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleos(t)idici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile. Ciò è maggiormente evidente con stavudina, didanosina e zidovudina. Vi sono segnalazioni di disturbi della funzione mitocondriale in bambini piccoli HIV‑negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Queste segnalazioni hanno riguardato prevalentemente trattamenti contenenti zidovudina. Gli effetti indesiderati principalmente segnalati sono stati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati per lo più transitori. Raramente sono stati riferiti disturbi neurologici a insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è attualmente noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per ogni bambino che è stato esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici e che presenta manifestazioni cliniche gravi, in particolare neurologiche, di eziologia non nota. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici, anche bambini HIV‑negativi, deve essere ri-esaminato dal punto di vista clinico e sulla base di parametri di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, deve essere sottoposto a una valutazione completa per possibili disturbi della funzione mitocondriale. Questi risultati non influiscono in alcun modo sulle raccomandazioni nazionali correnti relative all'utilizzo della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione di una trasmissione verticale dell'HIV.

Peso e parametri metabolici

Nel corso di una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico. Queste variazioni possono essere in parte correlate al miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento sui valori dei lipidi ematici, mentre non esistono evidenze chiare di un'associazione con un determinato trattamento per l'aumento ponderale. Per il monitoraggio dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico si rimanda alle direttive terapeutiche riconosciute per la gestione dell'HIV. Il trattamento dei disturbi lipidici deve avvenire in maniera clinicamente appropriata.

Funzionalità renale

Eviplera non è raccomandato in pazienti con un disturbo della funzionalità renale di grado moderato o severo (clearance della creatinina <50 ml/min), poiché in questo gruppo di pazienti occorre aggiustare l'intervallo posologico di emtricitabina e di tenofovir disoproxil fumarato e ciò non è possibile con la compressa combinata (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per via renale. Con l'utilizzo di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica quotidiana sono stati riferiti insufficienza renale acuta, necrosi tubulare, insufficienza renale, creatinina aumentata, ipofosfatemia, proteinuria, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) nonché poliuria (cfr. «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Eviplera, come pure di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) nei pazienti senza fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale dopo 2-4 settimane di trattamento, dopo 3 mesi di trattamento e successivamente ogni 3-6 mesi.

Nei pazienti a rischio di disturbo della funzionalità renale è necessario un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.

In tutti i pazienti trattati con Eviplera che presentano un livello di fosfato sierico <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o una riduzione della clearance della creatinina a <50 ml/min, la funzionalità renale deve essere nuovamente controllata entro una settimana. È anche necessario determinare il glucosio ematico, la concentrazione ematica di potassio e la concentrazione di glucosio nell'urina (cfr. «Tubulopatia renale prossimale con tenofovir disoproxil fumarato» in «Effetti indesiderati»). Poiché Eviplera è una combinazione fissa e non è possibile modificare gli intervalli posologici dei singoli principi attivi, la terapia con Eviplera deve essere sospesa se viene confermata una clearance della creatinina <50 ml/min o se il livello di fosfato sierico scende a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). È necessario prendere in considerazione una sospensione della terapia con Eviplera anche nel caso di un calo continuo della funzionalità renale senza altro motivo riconoscibile. Qualora la terapia con uno dei principi attivi di Eviplera debba essere interrotta o sia necessario un aggiustamento della dose, emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil fumarato sono disponibili anche come monopreparati.

L'utilizzo di Eviplera deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (cfr. «Interazioni»). Quando non è possibile evitare l'utilizzo concomitante di Eviplera e altri medicamenti nefrotossici, la funzionalità renale deve essere controllata su base settimanale.

In pazienti con fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale, durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta dopo l'inizio dell'utilizzo di medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS) ad alto dosaggio o di diversi FANS. Qualora Eviplera venga utilizzato in concomitanza con un FANS, la funzionalità renale deve essere controllata in maniera appropriata.

In pazienti che hanno ricevuto tenofovir disoproxfil fumarato in combinazione con un inibitore delle proteasi potenziato con cobicistat o ritonavir, è stato segnalato un rischio più elevato di sviluppare un disturbo della funzionalità renale. In questi pazienti è necessario uno stretto monitoraggio della funzionalità renale (cfr. «Interazioni»). In pazienti con fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale, l'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore delle proteasi potenziato deve essere verificato attentamente.

Patologia epatica

La sicurezza e l'efficacia di Eviplera in pazienti con significativi disturbi preesistenti della funzionalità epatica non sono state dimostrate. La farmacocinetica di emtricitabina in pazienti con disturbo della funzionalità epatica non è stata esaminata. Poiché emtricitabina non viene metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici, un disturbo della funzionalità epatica dovrebbe avere solo effetti limitati. In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato (CPT Score A o B) non sono necessari aggiustamenti della dose di rilpivirina cloridrato. La rilpivirina cloridrato non è stata esaminata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (CPT Score C). La farmacocinetica di tenofovir in pazienti con disturbo della funzionalità epatica è stata esaminata e in questi pazienti non sono necessari aggiustamenti della dose. È improbabile che in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado da lieve a moderato sia necessario un aggiustamento della dose di Eviplera (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»). Eviplera deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato (CPT Score B). L'utilizzo in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (CPT Score C) non è raccomandato.

Nel corso di una ART, i pazienti con disturbi preesistenti della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, presentano più frequentemente anomalie della funzionalità epatica e devono essere monitorati in maniera appropriata. Qualora compaiono evidenze di un peggioramento della patologia epatica, in questi pazienti occorre valutare una sospensione o un'interruzione della terapia.

Reazioni cutanee gravi

Dopo l'introduzione sul mercato di Eviplera, sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi con sintomi sistemici, tra cui anche eruzioni cutanee accompagnate da febbre, formazione di vescicole, congiuntivite, angioedema, valori della funzionalità epatica aumentati e/o eosinofilia. Questi sintomi si sono nuovamente risolti dopo l'interruzione di Eviplera. Non appena si osservano gravi reazioni a carico della cute e/o delle mucose, Eviplera deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia appropriata.

Pazienti HIV‑infetti con co-infezione da epatite B (HBV) o epatite (HCV)

I pazienti con epatite B o C cronica in trattamento con una ART presentano un rischio più elevato di insorgenza di effetti indesiderati epatici gravi, possibilmente letali.

Per un trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti co-infetti con HVB è necessario tenere presenti le direttive terapeutiche correnti per la gestione dell'HIV.

Nel caso di una terapia antivirale concomitante per un'epatite B o C si invita a tenere presente anche l'informazione professionale di questi medicamenti.

La sicurezza e l'efficacia di Eviplera nella terapia dell'infezione da HBV cronica non sono state esaminate. In studi farmacodinamici, emtricitabina e tenofovir, da soli e in combinazione, hanno mostrato attività nei confronti di HBV (cfr. «Proprietà/effetti»).

In pazienti con infezione da HIV e co-infezione da HBV, l'interruzione della terapia con Eviplera può essere associata a esacerbazioni acute gravi dell'epatite. I pazienti con infezione da HIV e co-infezione da HBV che interrompono Eviplera devono essere tenuti sotto stretto controllo con esami clinici e di laboratorio anche per diversi mesi dopo la conclusione del trattamento. Può essere necessaria una nuova terapia per l'epatite B. In pazienti con patologia epatica avanzata o cirrosi, non si raccomanda un'interruzione del trattamento in quanto un'esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento può causare uno scompenso epatico.

Trasmissione dell'HIV

Benché sia stato dimostrato che il successo della soppressione virale con una terapia antiretrovirale riduce notevolmente il rischio di una trasmissione sessuale, non è possibile escludere un rischio residuo. Si devono adottare misure precauzionali tese a evitare la trasmissione in accordo con le direttive nazionali.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Eviplera o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto resta necessario proseguire uno stretto monitoraggio clinico continuo da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Quando viene instaurata una ART, in pazienti HIV‑infetti con grave immunodeficienza può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che provoca condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della ART. Esempi corrispondenti includono, tra l'altro, retinite da CMV, infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Occorre valutare qualunque sintomo infiammatorio avviando, se necessario, un trattamento.

Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow), insorte nel contesto di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Benché venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'utilizzo di corticosteroidi, il consumo di alcool, una grave immunosoppressione, un indice di massa corporea più elevato), sono stati riferiti casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con l'utilizzo a lungo termine di una ART. Occorre avvisare i pazienti che devono consultare un medico qualora subentrino fastidi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Effetti a carico delle ossa

Per entrambi gli studi di fase III (C209 e C215) è stato effettuato un sottostudio con scansione DEXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) in cui è stato esaminato l'effetto di rilpivirina sulla variazione della densità minerale ossea (BMD) dell'intero organismo e del contenuto minerale osseo (BMC) dell'intero organismo alla settimana 48 e alla settimana 96 rispetto a gruppi di controllo, sia globalmente sia separatamente, dopo la terapia di base. I sottostudi DEXA hanno evidenziato una riduzione lieve, ma statisticamente significativa, di BMD e BMC dell'intero organismo rispetto al basale, risultata comparabile per la rilpivirina e per il gruppo di controllo alla settimana 48 e alla settimana 96. Per la rilpivirina non sono emerse differenze nella variazione di BMD e BMC dell'intero organismo rispetto al basale in confronto al gruppo di controllo né nella popolazione globale né in pazienti in terapia di base con tenofovir disoproxil fumarato.

In uno studio clinico controllato della durata di 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato confrontato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti naïve agli antiretrovirali, è stato osservato un lieve calo della densità minerale ossea dell'anca e della colonna vertebrale in entrambi i gruppi di trattamento. Dopo 144 settimane, la riduzione della densità minerale ossea nella colonna vertebrale e le variazioni dei biomarcatori ossei rispetto al basale sono risultate significativamente superiori nel gruppo di pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato. In questo gruppo, il calo della densità minerale ossea dell'anca è risultato significativamente superiore fino alla settimana 96. Tuttavia, alla settimana 144 il rischio di fratture non è risultato aumentato né sono emerse evidenze di anomalie ossee clinicamente rilevanti.

Le anomalie ossee (raramente una concausa nelle fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di sospette anomalie ossee è necessario consultare uno specialista.

Pazienti anziani

Eviplera non è stato esaminato in pazienti sopra i 65 anni. Poiché i pazienti anziani presentano con maggiore probabilità una ridotta funzionalità renale, occorre cautela nel trattamento di pazienti anziani con Eviplera.

Sostanze ausiliarie

Eviplera contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè Eviplera è essenzialmente «senza sodio».

Eviplera contiene 277 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Eviplera contiene il colorante azoico giallo tramonto FCF (E110). Questo colorante può causare reazioni allergiche.

Interazioni

Poiché Eviplera contiene emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil fumarato, anche con Eviplera possono verificarsi le interazioni individuate per i singoli principi attivi. Studi d'interazione con questi principi attivi sono stati effettuati solo negli adulti.

La rilpivirina viene metabolizzata principalmente dal citocromo P450 (CYP)3A, pertanto i medicamenti che inducono o inibiscono il CYP3A possono influenzare la clearance di rilpivirina.

Utilizzo concomitante controindicato

L'utilizzo concomitante di Eviplera e medicamenti che inducono il CYP3A può determinare un calo delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina e successivamente una potenziale perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera (cfr. «Controindicazioni»).

L'utilizzo concomitante di Eviplera con inibitori della pompa protonica può (a causa dell'aumento del pH gastrico) determinare un calo delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina e successivamente una potenziale perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera (cfr. «Controindicazioni»).

Utilizzo concomitante non raccomandato

(cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»)

Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti emtricitabina o tenofovir disoproxil. Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con rilpivirina cloridrato a meno che l'utilizzo non sia necessario per l'aggiustamento della dose con rifabutina (cfr. «Posologia/impiego»).

Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil o con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide. A causa dell'analogia con emtricitabina, Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con altri analoghi della citidina come lamivudina.

Didanosina: L'utilizzo concomitante di Eviplera e didanosina non è raccomandato (cfr. tabella 1).

Medicamenti escreti per via renale: Poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per via renale, l'utilizzo concomitante di Eviplera e medicamenti che compromettono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può determinare un aumento delle concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di medicamenti utilizzati in concomitanza.

L'utilizzo di Eviplera deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina‑2).

Altri NNRTI: L'utilizzo concomitante di Eviplera con altri NNRTI non è raccomandato.

Utilizzi concomitanti per i quali si consiglia cautela

Inibitori degli enzimi del citocromo P450: L'utilizzo concomitante di Eviplera con medicamenti che inibiscono l'attività enzimatica del CYP3A (ad es. claritromicina, eritromicina, troleandomicina [antibiotici macrolidi]) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.

Medicamenti che prolungano l'intervallo QTc: Si raccomanda cautela in caso di utilizzo concomitante di Eviplera e di un medicamento per il quale è noto un rischio di tachicardia a torsione di punta. I dati su una possibile interazione farmacodinamica tra rilpivirina e medicamenti che prolungano l'intervallo QTc all'ECG sono limitati. In uno studio con volontari sani, l'utilizzo di dosi sovraterapeutiche di rilpivirina cloridrato (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) ha determinato un prolungamento dell'intervallo QTc all'ECG (cfr. «Proprietà/effetti»).

Substrati della glicoproteina P: In vitro la rilpivirina inibisce la glicoproteina P (il valore di IC₅₀ è pari a 9,2 μM). In uno studio clinico, la rilpivirina non ha influenzato in misura significativa la farmacocinetica della digossina. Ciò nonostante, non è possibile escludere completamente che la rilpivirina aumenti la disponibilità di altri medicamenti trasportati dalla glicoproteina P che sono più sensibili all'inibizione intestinale della glicoproteina P (ad es. dabigatran etexilato).

La rilpivirina inibisce in vitro il trasportatore MATE‑2K con un valore di IC₅₀ <2,7 nM. La rilevanza clinica di questo risultato non è attualmente nota. La rilpivirina inibisce la secrezione tubulare renale attiva della creatinina.

Altre interazioni

Le interazioni tra Eviplera o i singoli principi attivi di Eviplera e medicamenti utilizzati in concomitanza sono elencate nella tabella 1 sottostante, dove «↑» indica un aumento, «↓» una riduzione, «↔» nessuna variazione, «b.i.d.» due volte al giorno e «q.d.» una volta al giorno. Quando disponibili, gli intervalli di confidenza al 90% sono indicati in parentesi.

Tabella 1: Interazioni tra Eviplera o i singoli principi attivi di Eviplera e altri medicamenti

¹ Questo studio d'interazione è stato condotto con una dose di rilpivirina cloridrato superiore a quella raccomandata (150 mg q.d.) al fine di valutare l'effetto massimo sul medicamento utilizzato in concomitanza. La raccomandazione posologica è applicabile alla dose di rilpivirina raccomandata di 25 mg q.d.

² Si tratta di medicamenti della stessa classe per i quali sono attese interazioni simili. Le interazioni non sono state esaminate: la valutazione si basa su estrapolazione e deve essere interpretata con cautela.

³ Questo studio d'interazione è stato condotto con una dose di rilpivirina cloridrato superiore a quella raccomandata (75 mg q.d.) al fine di valutare l'effetto massimo sul medicamento utilizzato in concomitanza. La raccomandazione posologica è applicabile alla dose di rilpivirina raccomandata di 25 mg q.d.

⁴ Questo studio d'interazione è stato condotto con una dose singola di rilpivirina cloridrato; in tutti gli altri studi la rilpivirina cloridrato è stata dosata allo steady state.

⁵ Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

⁶ I dati sono stati generati con somministrazione concomitante di ledipasvir/sofosbuvir. L'utilizzo distanziato (intervallo di 12 ore) ha prodotto risultati simili.

⁷ Studio condotto con aggiunta di 100 mg di voxilaprevir per raggiungere esposizioni di voxilaprevir come quelle attese nei pazienti con infezione da HCV.

⁸ Studio condotto con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + darunavir (800 mg) + ritonavir (100 mg).

⁹ Studio condotto con la compressa a combinazione fissa di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato.

Studi con ulteriori medicamenti

Emtricitabina: L'emtricitabina non ha inibito in vitro alcuna delle reazioni metaboliche mediate da una delle seguenti isoforme del CYP450 umano: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. L'emtricitabina non ha inibito i sistemi enzimatici responsabili della glucuronidazione.

L'utilizzo concomitante di emtricitabina con indinavir, zidovudina, stavudina o famciclovir non determina interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Tenofovir disoproxil fumarato: L'utilizzo concomitante di lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir o saquinavir (potenziato con ritonavir), ribavirina o adefovir dipivoxil con tenofovir disoproxil fumarato non ha determinato reazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Truvada: L'utilizzo concomitante di tacrolimus con il preparato combinato emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non ha determinato reazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Durante il trattamento con Eviplera si deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace (cfr. «Interazioni»).

Gravidanza

Eviplera non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario.

Non vi sono studi adeguati e ben controllati su Eviplera o sui suoi principi attivi in donne in gravidanza.

Vi sono dati limitati relativi all'utilizzo di rilpivirina (25 mg una volta al giorno) in combinazione con una terapia di base in 19 donne durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza nonché nel periodo post-partum. I dati farmacocinetici mostrano che l'esposizione totale alla rilpivirina (AUC) nell'ambito di una terapia antiretrovirale durante la gravidanza è risultata più bassa del 30% circa rispetto al periodo post-partum (6-12 ore). Per via del piccolo numero di casi non è possibile derivare conclusioni sull'efficacia. In considerazione della ridotta esposizione alla rilpivirina durante la gravidanza (cfr. «Farmacocinetica»), nelle pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con Eviplera si deve valutare un passaggio a un altro trattamento per l'HIV. Ulteriori esperienze su donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di gravidanza) non indicano alcun rischio di malformazioni né tossicità fetale/neonatale in associazione con emtricitabina e tenofovir disoproxil.

Negli studi sugli animali con i principi attivi di Eviplera non è stata riscontrata alcuna tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Gli studi sugli animali hanno mostrato che la rilpivirina attraversa la barriera placentare in misura limitata. Non è noto se la rilpivirina passi la placenta anche nelle donne in gravidanza. Nei ratti e nei conigli la rilpivirina non ha mostrato alcun effetto teratogeno.

Allattamento

È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno. Non è noto se la rilpivirina sia escreta nel latte materno. Non sono disponibili informazioni sufficienti per stabilire se i principi attivi di Eviplera abbiano effetti sui neonati o sui bambini. Pertanto, non si deve allattare durante l'utilizzo di Eviplera.

A causa del rischio di trasmissione dell'HIV e della possibilità di effetti indesiderati gravi nel lattante, le donne con infezione da HIV non devono allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che in associazione all'utilizzo dei principi attivi di Eviplera sono stati riferiti stanchezza, capogiro e sonnolenza (cfr. «Effetti indesiderati»). Ciò deve essere preso in considerazione nella valutazione della capacità del paziente di condurre veicoli o di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La combinazione di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir disoproxil fumarato è stata esaminata mediante la somministrazione della duplice combinazione di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina in pazienti naïve alla terapia (studi di fase III C209 e C215). La terapia con una singola compressa (single tablet regimen, STR), Eviplera, è stata valutata in pazienti in soppressione virologica per i quali è stato effettuato un passaggio da una terapia con un inibitore delle proteasi potenziato con ritonavir (studio di fase III GS‑US‑264‑0106) o con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (studio di fase IIb GS‑US‑264‑0111). In pazienti naïve alla terapia, gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente, possibilmente o probabilmente correlati alla rilpivirina cloridrato e ad emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, sono stati nausea (9%), capogiro (8%), sogni anormali (8%), cefalea (6%), diarrea (5%) e insonnia (5%) (dati aggregati degli studi clinici di fase III C209 e C215, cfr. «Proprietà/effetti»). Nel periodo tra la settimana 48 e la settimana 96 non sono stati identificati nuovi tipi di effetti indesiderati. In pazienti in soppressione virologica, passati alla terapia con Eviplera, gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente, possibilmente o probabilmente correlati a Eviplera, sono stati stanchezza (3%), diarrea (3%), nausea (2%) e insonnia (2%) (dati a 48 settimane dello studio di fase III GS‑US‑264‑0106). Nell'ambito degli studi clinici GS‑US‑264‑0106 e GS‑US‑264‑0111, nei pazienti in soppressione virologica passati a Eviplera non sono stati identificati nuovi effetti indesiderati. Il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in questi studi è risultato in linea con precedenti esperienze con entrambi i principi attivi, quando questi sono stati utilizzati con altri principi attivi antiretrovirali.

Nella tabella 2 seguente sono elencati, per classe sistemico-organica e per frequenza, gli effetti indesiderati osservati nell'ambito di studi clinici e nell'esperienza post‑marketing che sono almeno possibilmente correlati con il trattamento con i principi attivi di Eviplera. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) o raro (≥1/10'000, <1/1000).

Tabella 2: Riepilogo in formato tabellare degli effetti indesiderati correlati ai singoli principi attivi di Eviplera sulla base di studi clinici e dell'esperienza post-marketing

¹ Questo effetto indesiderato può manifestarsi a seguito di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di questa patologia, non si ipotizza alcun nesso causale con tenofovir disoproxil fumarato.

² Per i dettagli cfr. sotto.

³ In pazienti pediatrici che assumevano emtricitabina si sono verificate di frequente anemia e molto comunemente un'alterazione del colore cutaneo (aumento della pigmentazione).

⁴ Effetto indesiderato segnalato nell'ambito della sorveglianza post-marketing di Eviplera.

⁵ Effetto indesiderato segnalato nell'ambito della sorveglianza post-marketing. Tuttavia, questo effetto indesiderato non è stato osservato né in studi clinici randomizzati controllati con Eviplera, emtricitabina o rilpivirina in adulti o bambini HIV‑infetti, né in studi clinici randomizzati controllati con tenofovir disoproxil fumarato o nell'ambito del cosiddetto Expanded Access Program per tenofovir disoproxil fumarato. La categoria di frequenza è una stima fondata su calcoli statistici che si basano sul totale dei pazienti trattati in studi clinici randomizzati controllati con emtricitabina (n = 1563), in studi clinici randomizzati controllati e nell'ambito dell'Expanded Access Program con tenofovir disoproxil fumarato (n = 7319) o in studi clinici randomizzati controllati con Eviplera o con tutti i principi attivi di Eviplera (n = 1261).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Anomalie delle analisi di laboratorio

Lipidi: Negli studi aggregati di fase III C209 e C215, condotti in pazienti naïve alla terapia, nel braccio trattato con rilpivirina, alla settimana 96 la variazione media rispetto al basale del colesterolo totale (a digiuno) è risultata di 5 mg/dl, del colesterolo HDL (a digiuno) di 4 mg/dl, del colesterolo LDL (a digiuno) di 1 mg/dl e dei trigliceridi (a digiuno) di ‑7 mg/dl. Nello studio di fase III GS-US-264-0106, condotto in pazienti con soppressione virologica passati a Eviplera da un regime contenente un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir, alla settimana 48 la variazione media rispetto al basale del colesterolo totale (a digiuno) è stata di -24 mg/dl, del colesterolo HDL (a digiuno) di ‑2 mg/dl, del colesterolo LDL (a digiuno) di -16 mg/dl e dei trigliceridi (a digiuno) di -64 mg/dl.

Creatinina: I dati aggregati degli studi di fase III C209 e C215 con pazienti naïve alla terapia hanno evidenziato inoltre con rilpivirina per 96 settimane un aumento della creatinina sierica e un calo della velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated glomerular filtration rate, eGFR). Nella maggior parte dei casi, l'aumento della creatinina sierica e il calo dell'eGFR si sono verificati entro le prime quattro settimane di trattamento. Nell'arco di 96 settimane di trattamento sono state osservate variazioni medie di 0,1 mg/dl (intervallo: da ‑0,3 mg/dl a 0,6 mg/dl) per la creatinina e di ‑13,3 ml/min/1,73 m² (intervallo: da ‑63,7 ml/min/1,73 m² a 40,1 ml/min/1,73 m²) per la eGFR. Nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale di grado lieve o moderato inclusi negli studi, l'aumento della creatinina sierica osservato è risultato simile a quello dei pazienti con funzionalità renale normale. Queste variazioni vengono considerate non clinicamente rilevanti poiché non riflettono alcuna variazione della velocità di filtrazione glomerulare effettiva. Le variazioni di creatinina ed eGFR osservate dopo 48 settimane nello studio di fase 3 GS‑US‑264‑0106 con pazienti in soppressione virologica passati da una terapia con un inibitore delle proteasi potenziato con ritonavir a Eviplera, concordavano con quelle osservate negli studi C209 e C215.

Cortisolo: Gli studi di fase III aggregati C209 e C215 con pazienti naïve alla terapia hanno evidenziato alla settimana 96 per i valori basali del cortisolo una variazione media totale rispetto al basale di ‑19,1 (‑30,85; ‑7,37) nmol/l nel braccio trattato con rilpivirina e di ‑0,6 (‑13,29; 12,17) nmol/l nel braccio trattato con efavirenz. Dopo 96 settimane la variazione media rispetto al basale del livello di cortisolo stimolato da ACTH nel braccio trattato con rilpivirina (+18,4 ± 8,36 nmol/l) è risultata inferiore a quella del braccio trattato con efavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Le medie per il braccio trattato con rilpivirina erano comprese nell'intervallo normale, sia per il cortisolo basale sia per il cortisolo stimolato da ACTH alla settimana 96. Queste variazioni dei parametri surrenali rilevanti per la sicurezza non sono risultate clinicamente rilevanti. Non sono emersi segni o sintomi clinici indicativi di un disturbo della funzionalità surrenalica o gonadica negli adulti.

Sindrome da riattivazione immunitaria: Quando viene instaurata una ART, in pazienti HIV‑infetti con grave immunodeficienza può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow); tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Parametri metabolici: Nel corso di una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con co-infezione da HIV/HBV o HCV: Il profilo degli effetti indesiderati di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con co-infezione da HIV/HBV o HIV/HCV è risultato analogo a quello di pazienti HIV‑infetti senza co-infezione. Come tuttavia atteso in questa popolazione di pazienti, sono stati osservati più frequentemente valori di AST e ALT aumentati rispetto ai pazienti con sola infezione da HIV.

Esacerbazione dell'epatite dopo l'interruzione del trattamento: In pazienti HIV‑infetti con co-infezione da HBV, dopo l'interruzione del trattamento si sono manifestate evidenze cliniche e di laboratorio (ematochimica) di esacerbazioni dell'epatite («Avvertenze e misure precauzionali»).

Debolezza motoria generalizzata: In casi molto rari, durante il trattamento con analoghi nucleosidici è stata osservata una debolezza motoria generalizzata che dal punto di vista clinico assomigliava a un quadro patologico come quello della sindrome di Guillain-Barré. Tale debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia inclusa insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osteonecrosi: Casi di osteonecrosi sono stati riferiti in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o nell'utilizzo a lungo termine di una ART. La frequenza d'insorgenza non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tubulopatia renale prossimale con tenofovir disoproxil fumarato: I seguenti effetti indesiderati, elencati nelle summenzionate classi organiche, possono manifestarsi a seguito di una tubulopatia renale prossimale: rabdomiolisi, osteomalacia (manifestata come dolore osseo e raramente concausa nelle fratture), ipokaliemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia. In assenza di tubulopatia renale prossimale, non si ipotizza alcun nesso causale tra questi eventi e la terapia con tenofovir disoproxil fumarato. Di norma, una volta interrotto tenofovir disoproxil fumarato, vi sono stati una risoluzione o un miglioramento della tubulopatia renale prossimale. Tuttavia, nonostante l'interruzione di tenofovir disoproxil fumarato, in alcuni pazienti la riduzione della clearance della creatinina non è migliorata completamente. In pazienti che presentano un rischio di disturbo della funzionalità renale (ad es. pazienti con fattori di rischio già esistenti per un disturbo della funzionalità renale, malattia da HIV in stadio avanzato o pazienti in terapia concomitante con medicamenti nefrotossici), è più elevato il rischio che, malgrado l'interruzione di tenofovir disoproxil fumarato, non vi sia un recupero completo della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Reazioni cutanee gravi: Reazioni cutanee gravi con sintomi sistemici sono state segnalate nell'ambito dell'esperienza post-marketing con Eviplera, incluse eruzioni cutanee accompagnate da febbre, vescicole, congiuntivite, angioedema, valori della funzionalità epatica aumentati e/o eosinofilia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato per eventuali segni di tossicità (cfr. «Effetti indesiderati») e, all'occorrenza, si devono avviare le corrispondenti misure di supporto standard previste, inclusi un'osservazione dello stato clinico del paziente e un monitoraggio dei parametri vitali e dell'ECG (intervallo QT).

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con Eviplera. Fino al 30% della dose di emtricitabina e all'incirca il 10% della dose di tenofovir possono essere eliminati con l'emodialisi. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati anche con la dialisi peritoneale. Poiché la rilpivirina presenta un forte legame con le proteine, è improbabile che il principio attivo venga filtrato e rimosso dal sangue in quantità significativa con la dialisi.

Il carbone attivo può essere somministrato anche per rimuovere la rilpivirina cloridrato non assorbita. Si consiglia di contattare un centro di tossicologia per ricevere le ultime raccomandazioni sul trattamento in caso di sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AR08

Meccanismo d'azione

L'emtricitabina è un analogo nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo in tenofovir, un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) di adenosina monofosfato. Sia l'azione di emtricitabina che quella di tenofovir sono specifiche per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV‑1 e HIV‑2) e per il virus dell'epatite B.

La rilpivirina è un NNRTI diarilpirimidinico dell'HIV-1. L'azione della rilpivirina viene mediata dall'inibizione non competitiva della trascrittasi inversa di HIV‑1.

Emtricitabina e tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari in emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro dimostrano che sia emtricitabina che tenofovir, quando combinati in colture cellulari, possono essere fosforilati completamente. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la trascrittasi inversa di HIV‑1, determinando così un'interruzione nella catena del DNA.

Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato inibiscono le DNA polimerasi dei mammiferi soltanto in misura minima. Non sono disponibili evidenze di tossicità mitocondriale in vitro o in vivo. La rilpivirina non inibisce né le DNA polimerasi α e β cellulari umane né la DNA polimerasi γ mitocondriale.

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro

La triplice associazione di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir ha mostrato attività antivirale sinergica in coltura cellulare.

L'attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV‑1 è stata esaminata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI‑CCR5 e in cellule mononucleate del sangue periferico. I valori al 50% della concentrazione effettiva (EC₅₀) di emtricitabina sono risultati compresi nell'intervallo 0,0013-0,64 μM.

In coltura cellulare l'emtricitabina ha mostrato attività antivirale nei confronti dei sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV‑1 (valori di EC₅₀ nell'intervallo 0,007-0,075 μM) e attività specifica per il ceppo nei confronti di HIV‑2 (valori di EC₅₀ nell'intervallo 0,007-1,5 μM).

Sono stati osservati effetti da additivi a sinergici in studi sulla combinazione di emtricitabina con NRTI (abacavir, didanosina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina), NNRTI (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina) e IP (amprenavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir).

La rilpivirina ha mostrato attività nei confronti di ceppi di laboratorio di HIV-1 di tipo selvaggio in una linea di cellule T con infezione acuta, con un valore mediano di EC₅₀ per HIV‑1/IIIB di 0,73 nM (0,27 ng/ml). Sebbene la rilpivirina presenti in vitro solo un'attività limitata nei confronti di HIV‑2, con valori di EC₅₀ compresi tra 2510 e 10'830 nM (920-3970 ng/ml), a causa dell'assenza di dati clinici il trattamento dell'infezione da HIV‑2 con rilpivirina cloridrato non è raccomandato.

La rilpivirina ha mostrato attività antivirale nei confronti di un ampio spettro di isolati primari del gruppo M di HIV‑1 (sottotipo A, B, C, D, F, G, H), con valori di EC₅₀ compresi tra 0,07 e 1,01 nM (0,03-0,37 ng/ml) e di isolati primari del gruppo O con valori di EC₅₀ compresi tra 2,88 e 8,45 nM (1,06-3,10 ng/ml).

L'attività antivirale di tenofovir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV‑1 è stata esaminata in linee cellulari linfoblastoidi, monociti/macrofagi primari e linfociti periferici. I valori di EC₅₀ per tenofovir sono risultati compresi nell'intervallo tra 0,04 e 8,5 µM.

In coltura cellulare tenofovir ha mostrato attività antivirale nei confronti dei sottotipi A, B, C, D, E, F, G e O di HIV‑1 (valori di EC₅₀ nell'intervallo 0,5-2,2 µM) nonché attività specifica per il ceppo nei confronti di HIV‑2 (valori di EC₅₀ nell'intervallo 1,6-5,5 μM).

Sono stati osservati effetti da additivi a sinergici in studi sulla combinazione di tenofovir con NRTI (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, e zidovudina), NNRTI (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina) e IP (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir).

Resistenza

Sulla base di tutti i dati disponibili in vitro e in vivo relativi ai pazienti naïve alla terapia, la presenza delle seguenti mutazioni della trascrittasi inversa di HIV‑1 associate a resistenza può compromettere l'effetto di Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L e la combinazione di L100I e K103N.

Non è possibile usare le informazioni su queste mutazioni associate a resistenza per predire l'effetto di Eviplera in pazienti che, in terapia con antiretrovirali, in particolare terapia a base di NNRTI, hanno riscontrato fallimento virologico.

Come per altri medicamenti antiretrovirali, l'utilizzo di Eviplera deve essere accompagnato da un test di resistenza e/o da una consultazione di dati sulla resistenza raccolti in passato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In coltura cellulare

È stata osservata resistenza a emtricitabina o tenofovir in vitro e in alcuni pazienti HIV‑1 infetti a causa dello sviluppo della sostituzione M184V o M184I della trascrittasi inversa e, nel caso di tenofovir, a causa dello sviluppo della sostituzione K65R della trascrittasi inversa. Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E della trascrittasi inversa di HIV‑1 che determina una sensibilità leggermente ridotta ad abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Non sono state dimostrate altre vie che inducono lo sviluppo di resistenza a emtricitabina o tenofovir. I virus resistenti a emtricitabina con la sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir, zalcitabina e zidovudina. La sostituzione K65R può essere anche selezionata da abacavir o didanosina e risultare in una ridotta sensibilità a questi principi attivi nonché a lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato in pazienti HIV-1 che presentano la sostituzione K65R. Le sostituzioni HIV-1 K65R, M184V e K65R+M184V conservano la sensibilità alla rilpivirina.

Ceppi resistenti alla rilpivirina sono stati selezionati in coltura cellulare a partire da HIV-1 di tipo selvaggio di differente origine e da sottotipi nonché HIV‑1 resistente a NNRTI. Le sostituzioni amminoacidiche più frequentemente emerse sono: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C e M230I.

In pazienti HIV‑1 infetti naïve alla terapia

Per l'analisi della resistenza è stata utilizzata una definizione più ampia di fallimento virologico rispetto a quella dell'analisi primaria di efficacia. Nell'analisi di resistenza raggruppata cumulativa, alla settimana 96, per i pazienti che avevano ricevuto rilpivirina in combinazione con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, è stato osservato, nelle prime 48 settimane di questi studi, un maggior rischio di fallimento virologico nei pazienti del braccio trattato con rilpivirina (11,5% nel braccio trattato con rilpivirina e 4,2% nel braccio trattato con efavirenz), mentre nell'analisi dalla settimana 48 alla settimana 96 sono stati osservati bassi tassi di fallimento virologico, simili nei due bracci di trattamento (15 pazienti o il 2,7% nel braccio trattato con rilpivirina e 14 pazienti o il 2,6% nel braccio trattato con efavirenz). Di questi fallimenti virologici dopo la settimana 48, 5/15 (rilpivirina) e 5/14 (efavirenz) si sono verificati in pazienti con carica virale al basale ≤100'000 copie/ml.

Nell'analisi di resistenza aggregata alla settimana 96, per pazienti che avevano ricevuto emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina cloridrato negli studi clinici di fase III C209 e C215, 78 pazienti hanno presentato fallimento virologico. Per 71 di questi pazienti erano disponibili dati sulla resistenza genotipica. Nell'ambito di questa analisi, in questi pazienti le mutazioni associate a resistenza agli NNRTI che si sono sviluppate più frequentemente sono state: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y e F227C. Le mutazioni più frequenti sono risultate identiche nelle analisi alla settimana 48 e alla settimana 96. La presenza delle mutazioni V90I e V189I all'inizio della terapia non ha avuto alcun effetto sulla risposta negli studi. La sostituzione E138K si è verificata più frequentemente durante il trattamento con rilpivirina, spesso in combinazione con la sostituzione M184I. Nel braccio trattato con rilpivirina, il 52% dei pazienti in fallimento virologico ha sviluppato contemporaneamente mutazioni associate a resistenza a NNRTI e NRTI. Le seguenti mutazioni associate a una resistenza agli NRTI si sono manifestate, durante il periodo di trattamento, in tre o più pazienti: K65R, K70E, M184V/I e K219E.

Nel braccio trattato con rilpivirina, entro la settimana 96, un più basso numero di pazienti con carica virale al basale ≤100'000 copie/ml ha presentato sostituzioni associate a resistenza e/o resistenza fenotipica alla rilpivirina (7/288) rispetto ai pazienti con carica virale al basale >100'000 copie/ml (30/262). Tra i pazienti che hanno sviluppato una resistenza alla rilpivirina, 4/7 pazienti con carica virale al basale ≤100'000 copie/ml e 28/30 pazienti con carica virale al basale >100'000 copie/ml hanno presentato una resistenza crociata ad altri NNRTI.

In pazienti HIV-1 infetti in soppressione virologica

Studio GS‑US‑264‑0106: Dei 469 pazienti trattati con Eviplera (317 pazienti passati a Eviplera a inizio studio [braccio Eviplera] e 152 pazienti passati a Eviplera alla settimana 24 [braccio con passaggio posticipato)], lo sviluppo di resistenza è stato analizzato in un totale di 7 pazienti; per tutti i pazienti erano disponibili dati genotipici e fenotipici. Entro la settimana 24, due pazienti passati a Eviplera a inizio studio (2 pazienti su 317, 0,6%) e un paziente che ha proseguito la terapia con un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir (braccio Stayed-on-Baseline-[SBR‑] (1 paziente su 159, 0,6%) hanno sviluppato resistenza genotipica e/o fenotipica ai medicamenti in studio. Dopo la settimana 24, l'HIV‑1 di altri 2 pazienti del braccio Eviplera ha sviluppato resistenza entro la settimana 48 (in totale 4 pazienti su 469, 0,9%). Negli altri 3 pazienti trattati con Eviplera non è emersa alcuna resistenza.

Le mutazioni di resistenza insorte più frequentemente nei pazienti trattati con Eviplera sono state M184V/I e E138K nella trascrittasi inversa. Tutti i pazienti hanno mantenuto la sensibilità a tenofovir. Dei 24 pazienti trattati con Eviplera che già a inizio studio presentavano HIV‑1 con la sostituzione K103N associata a NNRTI, 17 pazienti su 18 nel braccio Eviplera e 5 pazienti su 6 nel braccio SBR, hanno mantenuto la soppressione virologica dopo il passaggio a Eviplera, rispettivamente per 48 e 24 settimane di trattamento. Un paziente con sostituzione K103N preesistente a inizio studio è andato incontro a fallimento virologico entro la settimana 48 con ulteriore resistenza emergente.

Studio GS‑US‑264‑0111: Entro la settimana 48, nei 2 pazienti in fallimento virologico appartenenti al gruppo passato dalla terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a Eviplera non si è sviluppata resistenza (0 pazienti su 49).

Resistenza crociata

Non sono emerse resistenze crociate significative per le varianti di HIV‑1 resistenti a rilpivirina e per emtricitabina o tenofovir o per le varianti resistenti a emtricitabina o tenofovir e per rilpivirina.

In coltura cellulare

Emtricitabina: I virus resistenti a emtricitabina con la sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata a lamivudina, ma sono rimasti sensibili a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina.

I virus con sostituzioni che determinano una ridotta sensibilità a stavudina e zidovudina/mutazioni associate agli analoghi della timidina – TAM (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) o didanosina (L74V) sono rimasti sensibili a emtricitabina. Ceppi di HIV‑1 con una sostituzione K103N o altre sostituzioni associate a resistenza alla rilpivirina e ad altri NNRTI sono risultati sensibili all'emtricitabina.

Rilpivirina cloridrato: Quando sono stati esaminati 67 ceppi di laboratorio di HIV‑1 ricombinante con una sostituzione amminoacidica nelle posizioni della trascrittasi inversa associate a resistenza agli NNRTI, incluse le sostituzioni più frequenti K103N e Y181C, la rilpivirina ha mostrato attività antivirale nei confronti di 64 (96%) di questi ceppi. K101P e Y181V/I sono state le uniche sostituzioni associate a resistenza correlate a una perdita della sensibilità alla rilpivirina. La sostituzione K103N da sola non ha determinato una ridotta sensibilità alla rilpivirina, tuttavia la combinazione di K103N e L100I ha determinato una riduzione della sensibilità alla rilpivirina pari a 7 volte. In un altro studio, la sostituzione Y188L ha determinato una riduzione della sensibilità alla rilpivirina per gli isolati clinici pari a 9 volte e per le varianti mutazionali target pari a 6 volte.

Tenofovir disoproxil fumarato: Le sostituzioni K65R e K70E determinano una ridotta sensibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma la sensibilità a zidovudina viene mantenuta.

I pazienti con HIV‑1 con espressione di tre o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAM), tra cui anche la mutazione M41L oppure la sostituzione L210W della trascrittasi inversa, hanno evidenziato una risposta ridotta a tenofovir disoproxil fumarato.

In pazienti con HIV‑1 con espressione della sostituzione M184V associata a resistenza ad abacavir/emtricitabina/lamivudina, la risposta virologica a tenofovir disoproxil fumarato non è risultata ridotta.

I ceppi di HIV‑1 con le mutazioni K103N, Y181C o le sostituzioni associate alla rilpivirina con resistenza agli NNRTI sono risultati sensibili a tenofovir.

In pazienti naïve alla terapia

Nella tabella 3 sottostante sono indicati i risultati relativi alla resistenza, inclusa la resistenza crociata ad altri NNRTI, per i pazienti che hanno ricevuto rilpivirina cloridrato in combinazione con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato negli studi di fase III (dati aggregati degli studi C209 e C215) e che hanno sviluppato fallimento virologico.

Tabella 3: Risultati degli studi C209 e C215 sulla resistenza fenotipica e sulla resistenza crociata (dati aggregati) per i pazienti trattati con rilpivirina cloridrato in combinazione con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato alla settimana 96 (basati sull'analisi della resistenza)

¹ Resistenza fenotipica alla rilpivirina (variazione >3,7 volte rispetto al gruppo di controllo)

² Resistenza fenotipica (antivirogramma).

In pazienti HIV-1 infetti in soppressione virologica

Nello studio GS‑US‑264‑0106, fino alla settimana 48 in 4 dei 469 pazienti passati da una terapia con un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir a Eviplera, l'HIV‑1 presentava una ridotta sensibilità ad almeno uno dei principi attivi di Eviplera. Una resistenza de novo a emtricitabina/lamivudina è stata osservata in 4 casi, e in 2 casi anche a rilpivirina, con successiva resistenza crociata a efavirenz (2/2), nevirapina (2/2) ed etravirina (1/2).

Effetti sull'elettrocardiogramma

L'effetto di rilpivirina cloridrato alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno sull'intervallo QTcF è stato valutato in uno studio in crossover, randomizzato, controllato verso placebo e principio attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno), su 60 adulti sani. Nell'arco di 24 ore sono state effettuate 13 misurazioni allo steady state. L'utilizzo della dose raccomandata (25 mg una volta al giorno) di rilpivirina cloridrato non ha effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QTc.

Quando sono state esaminate dosi sovraterapeutiche di rilpivirina cloridrato da 75 mg o 300 mg una volta al giorno in adulti sani, la differenza media massima (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95%) dell'intervallo QTcF a un determinato momento temporale («time‑matched») dopo correzione rispetto al basale è stata rispettivamente di 10,7 (15,3) e 23,3 (28,4) msec rispetto al placebo. La somministrazione di rilpivirina cloridrato a dosi di 75 mg o 300 mg una volta al giorno (steady state) ha determinato valori medi della C_max all'incirca 2,6 e 6,7 volte più alti della C_max media riscontrata allo steady state con rilpivirina cloridrato alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno.

Efficacia clinica

In pazienti HIV‑1 infetti naïve alla terapia

La dimostrazione dell'efficacia di Eviplera si basa sull'analisi dei dati a 96 settimane dei due studi randomizzati, controllati, in doppio cieco C209 e C215. Sono stati arruolati pazienti HIV‑1 infetti naïve agli antiretrovirali (n = 1368) che presentavano una concentrazione plasmatica di HIV‑1‑RNA ≥5000 copie/ml. Questi pazienti sono stati sottoposti a screening per la sensibilità a N(t)RTI e l'assenza di mutazioni di resistenza specifiche associate a NNRTI (resistance associated mutations, RAMs). Dal punto di vista del disegno, gli studi erano identici tranne che per la terapia di base. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere, in aggiunta alla terapia di base, rilpivirina cloridrato 25 mg una volta al giorno (n = 686) oppure efavirenz 600 mg una volta al giorno (n = 682). Nello studio C209 (n = 690), la terapia di base comprendeva emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. Nello studio C215 (n = 678) la terapia di base consisteva in due N(t)RTI scelti dallo sperimentatore: emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (60%, n = 406) o lamivudina/zidovudina (30%, n = 204) o abacavir più lamivudina (10%, n = 68).

Nell'analisi raggruppata per C209 e C215 dei pazienti che avevano ricevuto una terapia di base con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, le caratteristiche demografiche e i valori al basale erano bilanciati tra il braccio trattato con rilpivirina e quello trattato con efavirenz. La tabella 4 mostra le caratteristiche demografiche e i valori della malattia al basale. Per i pazienti randomizzati nel braccio trattato con rilpivirina e nel braccio con efavirenz, il valore mediano dell'HIV‑1‑RNA plasmatico è risultato rispettivamente di 5,0 log₁₀ copie/ml e 5,0 log₁₀ copie/ml e la conta mediana delle cellule CD4 è stata rispettivamente pari a 247 x 10⁶ cellule/l e 261 x 10⁶ cellule/l.

Tabella 4: Caratteristiche demografiche e valori al basale dei pazienti adulti HIV‑1 infetti naïve agli antiretrovirali degli studi C209 e C215 (dati aggregati per i pazienti trattati con rilpivirina cloridrato o efavirenz in combinazione con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) alla settimana 96

La tabella 5 mostra un'analisi per sottogruppi della risposta virologica (HIV‑1‑RNA <50 copie/ml) e del fallimento virologico, separatamente per carica virale al basale (dati aggregati dei due studi clinici di fase III C209 e C215 per i pazienti in terapia di base con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) alla settimana 48 e alla settimana 96. Il tasso di risposta (carica virale confermata non rilevabile HIV-1 RNA <50 copie/ml) alla settimana 96 è risultato comparabile tra il braccio trattato con rilpivirina e il braccio trattato con efavirenz. Alla settimana 96, l'incidenza di fallimento virologico nel braccio trattato con rilpivirina è risultata superiore a quella del braccio trattato con efavirenz, ma la maggior parte dei casi di fallimento virologico si è verificata entro le prime 48 settimane di trattamento. Nel braccio trattato con efavirenz, le interruzioni del trattamento a causa di eventi indesiderati registrate alla settimana 96 sono risultate più frequenti che nel braccio trattato con rilpivirina.

Tabella 5: Risultati virologici del trattamento randomizzato negli studi C209 e C215 (dati aggregati dei pazienti trattati con rilpivirina cloridrato o efavirenz in combinazione con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) alla settimana 48 (primari) e alla settimana 96

n = numero totale di pazienti per gruppo di trattamento.

^a ITT TLOVR = Intent‑to‑Treat, tempo alla perdita di risposta virologica (TLOVR o Time to Loss of Virological Response).

^b La differenza nel tasso di risposta è pari all'1% (intervallo di confidenza al 95% da‑3% a 6%) usando l'approssimazione normale.

^c Si sono verificati 17 nuovi fallimenti virologici tra l'analisi primaria alla settimana 48 e alla settimana 96 (6 pazienti con carica virale al basale ≤100'000 copie/ml e 11 pazienti con carica virale al basale >100'000 copie/ml). Inoltre, nell'analisi primaria alla settimana 48 vi sono state riclassificazioni, di cui la più frequente è stata la riclassificazione da «fallimento virologico» a «interruzione per motivi diversi da EI».

^d Si sono verificati 10 nuovi casi di fallimento virologico tra l'analisi primaria alla settimana 48 e alla settimana 96 (3 pazienti con carica virale al basale ≤100'000 copie/ml e 7 pazienti con carica virale al basale >100'000 copie/ml). Inoltre, nell'analisi primaria alla settimana 48 vi sono state riclassificazioni, di cui la più frequente è stata la riclassificazione da «fallimento virologico» a «interruzione per motivi diversi da EI».

^e Ad es. perso durante il follow-up, mancata compliance, ritiro del consenso.

La combinazione di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina cloridrato è risultata non inferiore a emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + efavirenz nel raggiungere una concentrazione di HIV‑1‑RNA <50 copie/ml.

Alla settimana 96, l'aumento medio della conta CD4 rispetto al basale in pazienti in terapia di base con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato è risultato di +226 x 10⁶ cellule/l nel braccio trattato con rilpivirina e di +222 x 10⁶ cellule/l nel braccio trattato con efavirenz.

Alla settimana 96, non sono emersi nuovi modelli di resistenza crociata rispetto alla settimana 48. Nella tabella 6 sono riportati i risultati di resistenza per i pazienti in fallimento virologico secondo la definizione del protocollo e con resistenza fenotipica alla settimana 96:

Tabella 6: Risultati degli studi C209 e C215 sulla resistenza fenotipica (dati aggregati dei pazienti trattati con rilpivirina cloridrato o efavirenz in combinazione con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) alla settimana 96 (basati sull'analisi della resistenza)

Nei pazienti andati incontro a fallimento terapeutico con Eviplera e che hanno sviluppato resistenza a Eviplera è stata generalmente osservata una resistenza crociata ad altri NNRTI omologati (etravirina, efavirenz, nevirapina).

Pazienti HIV‑1 infetti in soppressione virologica

Studio GS‑US‑264‑0106: La sicurezza e l'efficacia di un passaggio da un inibitore delle proteasi potenziato con ritonavir in combinazione con due NRTI a Eviplera-STR sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, su adulti HIV‑1 infetti in soppressione virologica. I pazienti dovevano essere al primo o secondo regime terapeutico antiretrovirale senza fallimento virologico noto in anamnesi, non dovevano mostrare resistenza attuale o precedente a uno qualsiasi dei tre principi attivi di Eviplera e dovevano presentare una soppressione stabile (HIV-1 RNA <50 copie/ml) per almeno 6 mesi prima dello screening. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a un passaggio a Eviplera a inizio studio (braccio Eviplera, n = 317) o al proseguimento del trattamento con la terapia basale antiretrovirale per 24 settimane (braccio SBR, n = 159 [SBR = Stayed on Baseline Regimen]) prima di effettuare un passaggio a un trattamento con Eviplera per altre 24 settimane (braccio con passaggio posticipato, n = 152). L'età media dei pazienti era di 42 anni (intervallo 19-73), l'88% era di sesso maschile, il 77% era di etnia bianca, il 17% di etnia nera e il 17% di etnia ispanica/latinoamericana. La media della conta delle cellule CD4 al basale era di 584 x 10⁶ cellule/l (intervallo 42‑1484). La randomizzazione è stata stratificata in base all'utilizzo di tenofovir disoproxil fumarato e/o lopinavir/ritonavir nell'ambito della terapia basale.

I risultati del trattamento fino alla settimana 24 sono riportati nella tabella 7.

Tabella 7: Risultati del trattamento randomizzato nello studio GS‑US‑264‑0106 dopo 24 settimane^a

^a La finestra temporale della settimana 24 si estende dal giorno 127 al giorno 210 (incluso).

^b «Analisi snapshot».

^c Include i pazienti con HIV‑1‑RNA ≥50 copie/ml nella finestra temporale della settimana 24, i pazienti ritiratisi anticipatamente per mancata efficacia o perdita di efficacia, i pazienti ritiratisi per motivi diversi da eventi indesiderati o morte e che in quel momento presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^d Include i pazienti ritiratisi a causa di eventi indesiderati o morte in qualsiasi momento nel periodo tra il giorno 1 e la fine della finestra temporale della settimana 24, con la conseguenza che per la finestra specificata non erano disponibili dati virologici sul trattamento.

^e Include i pazienti ritiratisi per motivi diversi da eventi indesiderati, morte o mancata efficacia/perdita di efficacia, ad es. ritiro del consenso, indisponibilità al follow-up, ecc.

Per quanto riguarda il mantenimento di un HIV‑1‑RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata la non inferiorità del passaggio a Eviplera rispetto a pazienti che hanno proseguito il trattamento con un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir in combinazione con due NRTI (differenza tra i trattamenti [intervallo di confidenza al 95%]: + 3,8% [da‑1,6% a 9,1%]).

Nel gruppo di pazienti del braccio SBR che hanno proseguito la loro terapia basale per 24 settimane e successivamente sono passati a Eviplera, il 92% (140/152) presentava HIV‑1‑RNA <50 copie/ml dopo 24 settimane di trattamento con Eviplera; ciò è in linea con i risultati alla settimana 24 per i pazienti passati a Eviplera a inizio studio.

Alla settimana 48, l'89% (283/317) dei pazienti passati a Eviplera a inizio studio (braccio Eviplera) presentava HIV‑1‑RNA <50 copie/ml, nel 3% (8/317) è stato riscontrato fallimento virologico (HIV‑1‑RNA ≥50 copie/ml) e per l'8% (26/317) non erano disponibili dati per la finestra temporale della settimana 48. Dei 26 pazienti senza dati disponibili per la finestra temporale della settimana 48, 7 pazienti si sono ritirati anticipatamente a causa di eventi indesiderati o morte e 16 pazienti per altri motivi, e per 3 pazienti non erano disponibili dati, ma per questi ultimi è stato proseguito il trattamento con il medicamento in studio. All'analisi on-treatment, la mediana della variazione della conta CD4 alla settimana 48 rispetto al basale è risultata di +17 x 10⁶ cellule/l.

7 pazienti su 317 (2%) nel braccio Eviplera e 6 pazienti su 152 (4%) nel braccio con passaggio posticipato hanno interrotto definitivamente l'assunzione del medicamento in studio a causa di un evento indesiderato emerso durante il trattamento (treatment-emergent AE, TEAE). Per contro, nessun paziente del braccio SBR si è ritirato anticipatamente a causa di un TEAE.

Studio GS‑US‑264‑0111: L'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di un passaggio da un STR con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a Eviplera-STR sono state valutate nell'ambito di uno studio in aperto con adulti HIV‑1 infetti in soppressione virologica. I pazienti dovevano aver ricevuto in precedenza solo efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato come prima terapia antiretrovirale per almeno tre mesi e dovevano aver richiesto un cambio di terapia a causa di intolleranza a efavirenz. I pazienti dovevano presentare una soppressione virologica stabile per almeno 8 settimane prima dell'ingresso nello studio, non dovevano mostrare resistenza attuale o precedente a uno qualsiasi dei tre principi attivi di Eviplera e dovevano presentare HIV‑1‑RNA <50 copie/ml allo screening. Il passaggio da efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a Eviplera è avvenuto senza fase di wash-out. Nei 49 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Eviplera, alla settimana 12 e alla settimana 24 è emersa nel 100% dei casi una soppressione virologica persistente (HIV‑1‑RNA <50 copie/ml). Alla settimana 48, la soppressione continuava nel 94% (46/49) dei pazienti, mentre nel 4% (2/49) dei pazienti è stato osservato fallimento virologico (HIV‑1‑RNA ≥50 copie/ml). Per un paziente (2%) non erano disponibili dati nella finestra temporale della settimana 48; il medicamento in studio è stato interrotto a causa di una violazione del protocollo (ovvero per motivi differenti da eventi indesiderati o morte) e l'ultimo valore disponibile di HIV‑1‑RNA era <50 copie/ml.

Farmacocinetica

Assorbimento

La bioequivalenza di una compressa rivestita con film di Eviplera con una capsula rigida di emtricitabina 200 mg, una compressa rivestita con film di rilpivirina (come cloridrato) 25 mg e una compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil (come fumarato) 245 mg è stata valutata dopo somministrazione in dose singola in soggetti sani a stomaco pieno. Dopo somministrazione orale di Eviplera con del cibo, l'emtricitabina viene rapidamente e ampiamente assorbita, con concentrazioni plasmatiche massime raggiunte entro 2,5 ore dall'assunzione. Le concentrazioni plasmatiche massime di tenofovir vengono raggiunte entro 2 ore, le concentrazioni plasmatiche massime di rilpivirina vengono raggiunte generalmente entro 4-5 ore. Dopo somministrazione orale a pazienti HIV‑infetti, tenofovir disoproxil fumarato viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. La biodisponibilità assoluta di emtricitabina dalle capsule rigide da 200 mg è stata stimata al 93%. La biodisponibilità orale di tenofovir dalle compresse di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti a digiuno è risultata pari al 25% circa. La biodisponibilità assoluta di rilpivirina non è nota. L'assunzione di Eviplera con un pasto leggero (390 kcal) o con un pasto normale (540 kcal) ha determinato in soggetti adulti sani un aumento delle esposizioni a rilpivirina e tenofovir rispetto alla somministrazione a digiuno. La C_max di rilpivirina è aumentata rispettivamente del 34% (pasto leggero) e del 26% (pasto normale) e la AUC del 9% e del 16%. La C_max di tenofovir è aumentata rispettivamente del 12% (pasto leggero) e del 32% (pasto normale) e la AUC del 28% e del 38%. Le esposizioni a emtricitabina non sono state influenzate dall'assunzione di cibo. Per un assorbimento ottimale, Eviplera deve essere assunto con del cibo (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione dei singoli principi attivi emtricitabina e tenofovir è risultato pari a circa 1,4 l/kg e 800 ml/kg. Dopo somministrazione orale dei singoli principi attivi emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina e tenofovir vengono ampiamente distribuiti nell'intero organismo. Il legame in vitro dell'emtricitabina con le proteine plasmatiche umane è risultato inferiore al 4% e indipendente dalla concentrazione nell'intervallo di 0,02-200 μg/ml. In vitro, la rilpivirina è legata alle proteine plasmatiche umane, prevalentemente l'albumina, per circa il 99,7%. Il legame in vitro di tenofovir con le proteine plasmatiche o sieriche è risultato, nell'intervallo di concentrazione di 0,01-25 μg/ml, inferiore allo 0,7% (proteine plasmatiche) e al 7,2% (proteine sieriche).

Metabolismo

L'emtricitabina viene metabolizzata solo in misura limitata. La biotrasformazione dell'emtricitabina comprende l'ossidazione della parte tiolica in 3'-solfossido diastereomeri (ca. il 9% della dose) e la coniugazione con l'acido glucuronico per formare il 2'-O-glucuronide (ca. il 4% della dose). Esperimenti in vitro indicano che la rilpivirina cloridrato subisce principalmente un metabolismo ossidativo mediato dal sistema del citocromo P450 (CYP)3A. Studi in vitro hanno mostrato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati per gli enzimi del CYP450. Né emtricitabina né tenofovir hanno inibito in vitro la metabolizzazione di medicamenti mediata da uno dei più importanti isoenzimi umani del CYP450 coinvolti nella biotrasformazione dei medicamenti. L'emtricitabina non ha inibito neppure la uridina-5'-difosfato glucuronisiltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione.

Eliminazione

L'emtricitabina viene escreta principalmente per via renale, e la dose viene escreta completamente con l'urina (ca. 86%) e con le feci (ca. 14%). Il 13% della dose di emtricitabina è risultata presente nell'urina sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica dell'emtricitabina è risultata mediamente di 307 ml/min. Dopo utilizzo orale, l'emivita di eliminazione dell'emtricitabina è di ca. 10 ore.

L'emivita di eliminazione terminale della rilpivirina è di circa 45 ore. Dopo somministrazione orale di una dose singola di ¹⁴C‑rilpivirina, in media l'85% e il 6,1% della radioattività vengono ritrovati rispettivamente nelle feci e nell'urina. Nelle feci, la rilpivirina immodificata rappresentava mediamente il 25% della dose somministrata. Nell'urina sono state rilevate solo tracce di rilpivirina immodificata (<1% della dose).

Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di tenofovir è di circa 12-18 ore. Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale, sia per filtrazione sia per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo (trasportatore anionico organico umano 1 [hOAT1]), e dopo somministrazione endovenosa il 70-80% circa della dose viene escreta immodificata attraverso l'urina. La clearance apparente di tenofovir è risultata mediamente pari a circa 307 ml/min. La clearance renale è stata stimata attorno a circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva svolge un ruolo importante nell'escrezione di tenofovir.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

In generale, la farmacocinetica di emtricitabina nei bambini piccoli, nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 4 mesi e 18 anni) è simile a quella degli adulti. La farmacocinetica di rilpivirina cloridrato e di tenofovir disoproxil fumarato nei bambini e negli adolescenti è ancora sotto indagine. In assenza di dati sufficienti, non è possibile formulare raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici (cfr. «Posologia/impiego»).

La sicurezza e l'efficacia di Eviplera in bambini e adolescenti sotto i 18 anni non sono state dimostrate (cfr. «Posologia/impiego»).

Un'analisi di farmacocinetica di popolazione in pazienti HIV‑infetti ha evidenziato che la farmacocinetica di rilpivirina non presentava differenze nell'intervallo di età esaminato (18-78 anni), con solo 2 pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

La farmacocinetica di emtricitabina e quella di tenofovir in pazienti di sesso maschile e femminile sono comparabili. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di rilpivirina cloridrato negli uomini e nelle donne.

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative sulla base dell'appartenenza etnica.

Disturbi della funzionalità epatica

Non vengono suggeriti aggiustamenti della dose di Eviplera. Tuttavia, è richiesta cautela nei pazienti con un disturbo della funzionalità epatica di grado moderato. Eviplera non è stato esaminato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (CPT Score C), per cui la sua assunzione in questi pazienti non è raccomandata (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La farmacocinetica di emtricitabina in pazienti con insufficienza epatica di differente gravità non è stata esaminata.

La rilpivirina cloridrato viene metabolizzata ed eliminata principalmente per via epatica. In uno studio che ha confrontato 8 pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve (CPT Score A) e 8 pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato (CPT Score B) versus 8 controlli corrispondenti, l'esposizione alla rilpivirina dopo diverse dosi è risultata più elevata del 47% nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica e del 5% nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica. La rilpivirina non è stata esaminata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (CPT Score C) (cfr. «Posologia/impiego»). Non è tuttavia possibile escludere che in presenza di un disturbo mediamente grave della funzionalità l'esposizione alla rilpivirina non legata, farmacologicamente attiva, sia significativamente aumentata.

Tenofovir disoproxil è stato utilizzato in dose singola da 245 mg in pazienti non‑HIV‑infetti con disturbi della funzionalità epatica di differente gravità (definizione secondo la classificazione CPT). La farmacocinetica di tenofovir in pazienti con un disturbo della funzionalità epatica non ha presentato variazioni sostanziali. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose in questi pazienti. I valori medi (% CV) della C_max e della AUC₀‑_∞ di tenofovir sono risultati pari a 223 ng/ml (34,8%) e a 2050 ng•h/ml (50,8%) nei pazienti con funzionalità epatica normale rispetto a 289 ng/ml (46,0%) e a 2310 ng•h/ml (43,5%) nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica e a 305 ng/ml (24,8%) e a 2740 ng•h/ml (44,0%) nei pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica.

Co-infezione con epatite B e/o epatite C

In generale la farmacocinetica di emtricitabina in pazienti HBV‑infetti è risultata corrispondente a quella di volontari sani e di pazienti HIV‑infetti.

Analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che una co-infezione con epatite B e/o C non ha effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione alla rilpivirina.

Disturbi della funzionalità renale

Dati limitati di studi clinici depongono a favore di una posologia una volta al giorno di Eviplera in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 50‑80 ml/min). Tuttavia, per i principi attivi di Eviplera, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, non sono stati raccolti dati sul profilo di sicurezza a lungo termine in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve. Pertanto, nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve Eviplera deve essere utilizzato solo se il potenziale beneficio del trattamento è considerato superiore al potenziale rischio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Eviplera non è raccomandato in pazienti con un disturbo della funzionalità renale di grado moderato o severo (clearance della creatinina <50 ml/min), poiché in questo gruppo di pazienti occorre aggiustare l'intervallo posologico di emtricitabina e di tenofovir disoproxil fumarato e ciò non è possibile con la compressa combinata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

I parametri farmacocinetici di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg sono stati determinati principalmente dopo somministrazione una tantum a pazienti non HIV‑infetti con disturbi della funzionalità renale di differente gravità. La gravità del disturbo della funzionalità renale è stata determinata sulla base della clearance della creatinina (Cl_Cr) al basale (funzionalità renale normale Cl_Cr >80 ml/min, disturbo della funzionalità renale di grado lieve Cl_Cr = 50‑79 ml/min, disturbo della funzionalità renale di grado moderato Cl_Cr = 30‑49 ml/min e disturbo della funzionalità renale di grado severo Cl_Cr = 10‑29 ml/min).

L'esposizione media (% CV) all'emtricitabina è aumentata da 12 µg•h/ml (25%) nei pazienti con funzionalità renale normale a 20 µg•h/ml (6%) nei pazienti disturbo della funzionalità renale di grado lieve, a 25 µg•h/ml (23%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato e a 34 µg•h/ml (6%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo.

L'esposizione media (% CV) a tenofovir è aumentata da 2185 µg•h/ml (12%) nei pazienti con funzionalità renale normale a 3064 µg•h/ml (30%) nei pazienti disturbo della funzionalità renale di grado lieve, a 6009 µg•h/ml (42%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato e a 15'985 µg•h/ml (45%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo.

In pazienti con nefropatia in stadio terminale (ESRD [end stage renal disease] (Cl_Cr <10 ml/min)) necessitanti dialisi, nell'intervallo tra due emodialisi si è verificato un aumento marcato dell'esposizione all'emtricitabina a 53 µg•h/ml (19%) per un periodo di 72 ore e dell'esposizione a tenofovir a 42'857 ng•h/ml (29%) per 48 ore.

Per esaminare la sicurezza, l'attività antivirale e la farmacocinetica di tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con emtricitabina in pazienti HIV‑infetti con un disturbo della funzionalità renale è stato effettuato uno studio clinico di piccole dimensioni. Un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina al basale compresa tra 50 e 60 ml/min, che ricevevano una posologia una volta al giorno, ha evidenziato un aumento da 2 a 4 volte dell'esposizione a tenofovir e un peggioramento della funzionalità renale.

La farmacocinetica della rilpivirina cloridrato in pazienti con disturbo della funzionalità renale non è stata esaminata. L'eliminazione renale della rilpivirina è trascurabile. In pazienti con grave disturbo della funzionalità renale o ESRD, le concentrazioni plasmatiche potrebbero essere aumentate a causa di un'alterazione dell'assorbimento, della distribuzione e/o del metabolismo del principio attivo come conseguenza dei disturbi della funzionalità renale. Poiché la rilpivirina presenta un forte legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che con l'emodialisi o la dialisi peritoneale sia possibile rimuovere dal sangue quantità significative (cfr. «Posologia/impiego»).

Passaggio da una terapia con efavirenz

I dati di efficacia dello studio GS‑US‑264‑0111 (cfr. «Proprietà/effetti») indicano che il breve periodo di ridotta esposizione alla rilpivirina non compromette l'efficacia antivirale di Eviplera. Coerentemente con l'induzione del CYP3A da parte di efavirenz, le concentrazioni minime medie della rilpivirina sono risultate comprese nell'intervallo dei dati storici e risultavano evidenti 2 settimane dopo il passaggio. Al contempo le concentrazioni medie di efavirenz per un periodo di 4 settimane dopo il passaggio si sono mantenute al di sopra dell'IC₉₀ (10 ng/ml) aggiustato per il legame con le proteine, in linea con l'emivita dimostrata di efavirenz. Dopo il passaggio da una terapia con efavirenz non sono necessari aggiustamenti della dose.

Gravidanza e periodo post-partum

L'esposizione alla rilpivirina su base globale dopo assunzione di 25 mg una volta al giorno nell'ambito di una terapia antiretrovirale è risultata più bassa durante la gravidanza (in pari misura nel 2° e nel 3° trimestre) rispetto al periodo post-partum (cfr. tabella 8).

Nelle donne che nel 2°trimestre di gravidanza avevano ricevuto 25 mg di rilpivirina una volta al giorno i valori intraindividuali medi di C_max, AUC_24h e C_min della rilpivirina sono risultati globalmente più bassi del 21%, 29% e 35% rispetto al periodo post-partum; nel 3° trimestre di gravidanza i valori di C_max, AUC_24h e C_min della rilpivirina sono risultati globalmente più bassi del 20%, 31% e 42% rispetto al periodo post-partum.

Tabella 8: Risultati farmacocinetici per la rilpivirina totale dopo somministrazione di
25 mg di rilpivirina una volta al giorno nell'ambito di una terapia antiretrovirale nel 2° trimestre di gravidanza, nel 3° trimestre di gravidanza e nel periodo post-partum

^a Valore medio di tutte le popolazioni

Dati preclinici

I dati non clinici sulla emtricitibina degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione/per lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

I dati non clinici sulla rilpivirina/rilpivirina cloridrato degli studi su farmacologia di sicurezza, ADME del medicamento, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione/per lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Nei roditori è stata osservata tossicità epatica con induzione degli enzimi epatici. Nei cani sono stati osservati effetti simili a colestasi.

Studi di cancerogenicità con rilpivirina su topi e ratti hanno mostrato un potenziale cancerogeno specifico per questa specie. Ciò è stato classificato come non rilevante per l'essere umano.

I dati non clinici su tenofovir disoproxil fumarato degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione/per lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

I dati di studi di tossicità per somministrazione ripetuta su ratti, cani e scimmie dopo esposizione a un livello pari o superiore all'intervallo terapeutico per l'essere umano, da valutare come possibilmente rilevanti per l'utilizzo clinico, includono alterazioni renali e ossee nonché un calo della concentrazione del fosfato sierico. È stata diagnosticata una tossicità ossea sotto forma di osteomalacia (scimmie) e di ridotta densità minerale ossea (ratti e cani).

In uno studio della durata di un mese o più breve sulla genotossicità e sulla tossicità per somministrazione ripetuta della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è stato riscontrato alcun aumento degli effetti tossici rispetto a studi con i singoli principi attivi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere ben chiuso il flacone.

Il flacone è provvisto di una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante a base di gel di silice.

Numero dell'omologazione

62155 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stato dell'informazione

Dicembre 2019

Composition

Principes actifs

Emtricitabine, rilpivirine (sous forme de chlorhydrate) et ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).

Excipients

Noyau du comprimé: Croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polysorbate 20, povidone, amidon de maïs prégelatinisé.

Enrobage: Hypromellose, laque aluminique d'indigotine, lactose monohydraté, polyéthylène glycol, oxyde de fer rouge, laque aluminique de jaune orangé S (E110) (0,02 mg), dioxyde de titane, triacétine.

Un comprimé pelliculé d'Eviplera contient 277 mg de lactose monohydraté.

Un comprimé pelliculé d'Eviplera contient 7,2 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 200 mg d'emtricitabine, 25 mg de rilpivirine (correspondant à 27,5 mg de chlorhydrate de rilpivirine) et 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil).

Indications/Possibilités d’emploi

Eviplera est indiqué pour le traitement des adultes infectés par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH‑1), naïfs de tout traitement antirétroviral, dépourvu de mutations pour être associées à une résistance à l'un des trois principes actifs, antirétroviraux contenus dans Eviplera, et présentant une charge virale ≤100 000 copies/ml d'ARN‑VIH‑1 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»). Un test génotypique de résistance doit guider l'utilisation d'Eviplera.

Eviplera est indiqué pour le traitement des adultes infectés par le VIH et ayant déjà suivi un traitement, sous les conditions suivantes:

• les patients n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique dans le passé.
• les patients doivent présenter une suppression virologique (<50 copies/ml d'ARN‑VIH‑1) pendant au moins 6 mois.
• les patients doivent à ce moment-là recevoir le premier ou deuxième traitement antirétroviral.
• les patients n'ont jamais présenté aucune résistance à l'un des trois principes actifs antirétroviraux contenus dans Eviplera.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Adultes

La dose recommandée d'Eviplera est d'un comprimé pelliculé une fois par jour.

Si le traitement avec un des principes actifs d'Eviplera doit être arrêté ou si un ajustement de la posologie est nécessaire, des monopréparations d'emtricitabine, de chlorhydrate de rilpivirine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.

Ajustement de la posologie du fait d'interactions

Si Eviplera est co‑administré avec la rifabutine, il est recommandé de prendre un comprimé supplémentaire de rilpivirine à 25 mg par jour conjointement à Eviplera, pendant toute la durée de la co‑administration de la rifabutine (voir «Interactions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Les données concernant l'utilisation d'Eviplera chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child‑Pugh‑Turcotte (CPT): classe A ou B) sont limitées. Aucun ajustement de la posologie d'Eviplera n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Eviplera doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Eviplera n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT: classe C). Par conséquent, Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Si le traitement avec Eviplera est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Le traitement par Eviplera a entraîné une augmentation légère et précoce des taux de créatinine sérique moyens, qui sont restés stables dans le temps. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative (voir «Effets indésirables»).

Des données limitées issues d'études cliniques soutiennent l'administration d'une dose par jour d'Eviplera chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50‑80 ml/min). Cependant, les données de sécurité d'emploi à long terme pour les principes actifs d'Eviplera emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, Eviplera devra être utilisé uniquement si le bénéfice potentiel du traitement dépasse le risque potentiel (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'un ajustement de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé de l'association fixe (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Eviplera n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Eviplera doit être administré avec précaution aux patients âgés (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Eviplera chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites sous «Pharmacocinétique» mais aucune recommandation ne peut être donnée.

Prise retardée

Si le patient oublie de prendre une dose d'Eviplera et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Eviplera dès que possible, avec de la nourriture, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si le patient oublie de prendre une dose d'Eviplera et s'en aperçoit plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.

Si le patient vomit dans les 4 heures suivant la prise d'Eviplera, il doit prendre un autre comprimé d'Eviplera avec de la nourriture. Si le patient vomit plus de 4 heures après la prise d'Eviplera, il n'a pas besoin de prendre une autre dose d'Eviplera avant l'heure habituelle de la prochaine prise.

Mode d'administration

Eviplera doit être pris avec de la nourriture (voir «Pharmacocinétique»).

Les comprimés d'Eviplera doivent être avalés en entier, avec de l'eau. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être croqués ni écrasés, car cela pourrait avoir des répercussions sur l'absorption d'Eviplera.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.

Eviplera ne doit pas être administré en association avec les médicaments suivants car cela peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine (due à l'induction de l'enzyme CYP3A ou à l'augmentation du pH gastrique), ce qui pourrait entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera:

• les anticonvulsivants, tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne
• les antimycobactériens, tels que la rifampicine, la rifapentine
• les inhibiteurs de la pompe à protons tels que par exemple l'oméprazole, l'ésoméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole, le rabéprazole
• le glucocorticoïde systémique dexaméthasone (sauf sous la forme d'un traitement en dose unique)
• le millepertuis (Hypericum perforatum).

Mises en garde et précautions

Échec virologique et développement de résistance

Eviplera n'a pas été évalué chez les patients ayant présenté un échec virologique à un autre traitement antirétroviral, quel qu'il soit. Un test de résistance et/ou les données de résistance antérieures doivent guider l'utilisation d'Eviplera (voir «Propriétés/Effets»).

Dans l'analyse d'efficacité groupée des deux études cliniques de phase III (C209 et C215) jusqu'à 96 semaines, les patients traités par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + rilpivirine avec une charge virale initiale >100 000 copies d'ARN‑VIH‑1/ml présentaient un risque plus élevé d'échec virologique (17,6% avec la rilpivirine contre 7,6% avec l'éfavirenz) par rapport aux patients avec une charge virale initiale ≤100 000 copies d'ARN‑VIH‑1/ml (5,9% avec la rilpivirine contre 2,4% avec l'éfavirenz). Les taux d'échec virologique chez les patients traités par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + rilpivirine aux semaines 48 et 96 étaient respectivement de 9,5% et de 11,5%, et de 4,2% et 5,1% dans le bras emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + éfavirenz. La différence des taux de nouveaux échecs virologiques, dans les analyses de la semaine 48 et de la semaine 96, entre les bras rilpivirine et éfavirenz n'était pas statistiquement significative. Les patients avec une charge virale initiale >100 000 copies d'ARN‑VIH‑1/ml qui ont présenté un échec virologique ont eu un risque plus élevé d'émergence de résistance associée à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Les patients en échec virologique ont été plus nombreux sous rilpivirine que sous éfavirenz, à développer une résistance associée à la lamivudine/l'emtricitabine, indépendamment de la charge virale initiale (voir «Propriétés/Effets», tableaux 3 et 6).

Système cardiovasculaire

À des doses suprathérapeutiques (75 mg et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (ECG) (voir «Interactions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. Eviplera doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est administré en association avec des médicaments présentant un risque connu de tachycardie de torsade de pointes.

Co‑administration d'autres médicaments

• Eviplera ne doit pas être co‑administré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil. En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Eviplera ne doit pas être co‑administré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir «Interactions»).
• Eviplera ne doit pas être co‑administré avec le chlorhydrate de rilpivirine à moins que cela ne soit nécessaire pour l'ajustement de la posologie avec la rifabutine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• Eviplera ne doit pas être co‑administré avec l'adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments qui contiennent du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
• Didanosine: L'administration concomitante n'est pas recommandée étant donné que l'exposition à la didanosine est significativement augmentée en cas de co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Interactions»).

Faiblesse motrice généralisée

Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).

Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.

Fonction rénale

Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'un ajustement de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par excrétion rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ainsi que de polyurie, ont été observés lors de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir «Effets indésirables»).

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Eviplera et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.

Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Chez tous les patients traités par Eviplera présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale avec le fumarate de ténofovir disoproxil» sous «Effets indésirables»). Eviplera étant une association de médicaments et l'intervalle posologique des principes actifs individuels de l'association ne pouvant être modifié, le traitement par Eviplera doit être interrompu chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Eviplera doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Si l'arrêt de l'administration de l'un des principes actifs d'Eviplera est indiqué ou si un ajustement de la posologie est nécessaire, des monopréparations d'emtricitabine, de chlorhydrate de rilpivirine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles.

L'utilisation d'Eviplera doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine‑2) (voir «Interactions»). Si l'association d'Eviplera et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.

Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Eviplera est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.

Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de fumarate de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être evaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.

Maladie hépatique

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Eviplera n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La métabolisation de l'emtricitabine par les enzymes du foie n'étant pas significative, l'impact d'une insuffisance hépatique devrait donc être limité. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour le chlorhydrate de rilpivirine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de CPT: classe A ou B). Le chlorhydrate de rilpivirine n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT: classe C). La pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et aucun ajustement de la posologie n'est apparu nécessaire chez ces patients. Il est peu probable qu'un ajustement de la posologie soit nécessaire pour Eviplera chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Eviplera doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée (score de CPT: classe B) et n'est pas recommandé chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (score de CPT: classe C).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.

Réactions cutanées sévères

Des cas de réactions cutanées sévères accompagnées de symptômes systémiques ont été rapportés après la commercialisation d'Eviplera, notamment mais pas seulement des éruptions cutanées accompagnées de fièvre, de formation de vésicules, de conjonctivite d'un angiœdème, d'une augmentation des paramètres hépatiques et/ou d'une éosinophilie. Ces symptômes ont régressé après l'arrêt d'Eviplera. Dès que des réactions cutanées et/ou muqueuses sont observées, Eviplera doit être arrêté et un traitement adapté doit être instauré.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)

Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.

En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Eviplera n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»).

L'arrêt du traitement par Eviplera chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Eviplera doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Eviplera. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Transmission du VIH

Bien qu'il ait été démontré que le contrôle virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Infections opportunistes

L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Eviplera ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et les maladies associées reste indispensable.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART) et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.

Effets osseux

Une sous-étude d'absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA) pour les deux études de phase III (C209 et C215) a évalué l'effet de la rilpivirine comparée au traitement contrôle sur les modifications de la densité minérale osseuse (DMO) et du contenu minéral osseux (CMO) du corps entier à la semaine 48 et à la semaine 96, sur la population totale et en fonction du traitement de fond. Les sous-études DEXA ont montré des réductions peu importantes mais statistiquement significatives de la DMO et du CMO du corps entier, par rapport aux valeurs initiales. Ces réductions étaient similaires pour la rilpivirine et le traitement contrôle aux semaines 48 et 96. Il n'y avait aucune différence en termes d'évolution de la DMO et du CMO du corps entier par rapport aux valeurs initiales, entre la rilpivirine et le traitement contrôle dans la population totale ou chez les patients recevant un traitement de fond comprenant du fumarate de ténofovir disoproxil.

Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques à la semaine 144.

Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir «Effets indésirables»). La suspicion d'anomalies osseuses impose la consultation d'un spécialiste.

Patients âgés

Eviplera n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, le traitement par Eviplera des patients âgés devra se faire avec prudence.

Excipients

Eviplera contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'Eviplera est essentiellement «sans sodium».

Eviplera contient 277 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Eviplera contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110). Ce colorant peut provoquer des réactions allergiques.

Interactions

Etant donné qu'Eviplera contient de l'emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces principes actifs de façon individuelle peuvent se produire aussi avec Eviplera. Les études d'interaction avec ces principes actifs n'ont été réalisées que chez l'adulte.

La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP)3A. Les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent donc affecter la clairance de la rilpivirine.

Utilisation concomitante contre-indiquée

L'administration d'Eviplera en association avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut conduire à une réduction des concentrations plasmatiques de rilpivirine, ce qui pourrait potentiellement entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera (voir «Contre-indications»).

L'administration d'Eviplera en association avec des inhibiteurs de la pompe à protons peut, en raison de l'augmentation du pH gastrique, conduire à une réduction des concentrations plasmatiques de rilpivirine, ce qui pourrait potentiellement entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera (voir «Contre-indications»).

Utilisation concomitante non recommandée

(voir aussi «Mises en garde et précautions»)

Eviplera ne doit pas être co‑administré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil. Eviplera ne doit pas être co‑administré avec le chlorhydrate de rilpivirine à moins que cela ne soit nécessaire pour l'ajustement de la posologie avec la rifabutine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Eviplera ne doit pas être co‑administré avec l'adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments qui contiennent du ténofovir alafénamide. En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Eviplera ne doit pas être co‑administré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine.

Didanosine: La co‑administration d'Eviplera et de didanosine n'est pas recommandée (voir tableau 1).

Médicaments éliminés par voie rénale: Etant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association d'Eviplera et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex., le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.

L'utilisation d'Eviplera doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine‑2).

Autres INNTIs: Il n'est pas recommandé d'administrer Eviplera en association avec d'autres INNTIs.

Utilisation concomitante pour laquelle la prudence est recommandée

Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450: L'administration d'Eviplera en association avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A (par ex. la clarithromycine, l'érythromycine, la troléandomycine [des antibiotiques macrolides]) peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine.

Médicaments allongeant l'intervalle QTc: Eviplera doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est administré en association avec un médicament ayant un risque connu de tachycardie de torsade de pointes. Il existe des données limitées sur l'éventualité d'une interaction pharmacodynamique entre la rilpivirine et les médicaments qui allongent l'intervalle QTc sur l'ECG. Une étude sur des sujets sains a montré que des doses suprathérapeutiques de chlorhydrate de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) allongent l'intervalle QTc sur l'ECG (voir «Propriétés/Effets»).

Substrats de la glycoprotéine P: La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI₅₀: 9,2 μM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l'exposition à d'autres médicaments transportés par la glycoprotéine P qui sont plus sensibles à l'inhibition de la glycoprotéine P intestinale, tels que le dabigatran étexilate.

La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE‑2K avec une CI₅₀ <2,7 nM. Les conséquences cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues. La rilpivirine inhibe la sécrétion tubulaire rénale active de la créatinine.

Autres interactions

Les interactions entre Eviplera ou les principes actifs individuels d'Eviplera et les médicaments co-administrés sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.

Tableau 1: Interactions entre Eviplera ou les principes actifs individuels d'Eviplera et d'autres médicaments