Perjeta Infusionskonzentrat 420mg/14ml Vial 14ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pertuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Acidum aceticum glaciale, L-histidinum, saccharum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung.

1 Durchstechflasche zu 14 ml enthält 420 mg Pertuzumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasierter Brustkrebs

Perjeta ist in Kombination mit Herceptin und Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs indiziert, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Brustkrebs im Frühstadium

Perjeta ist in Kombination mit Herceptin und Docetaxel für die neoadjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidiv Risiko (entweder Tumorgrösse >2 cm Durchmesser oder mit Lymphknotenbefall) im Rahmen eines Therapieplanes für Brustkrebs im Frühstadium indiziert.

Perjeta ist in Kombination mit Herceptin und Chemotherapie für die adjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko indiziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Eine Therapie mit Perjeta sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten eingeleitet werden.

Patienten, die mit Perjeta behandelt werden, sollten einen HER2-positiven Tumorstatus, definiert als immunhistochemischer (IHC) Score von 3+ oder eine mit einem validierten Test bestimmte In-situ-Hybridisierung (ISH) Amplifikationsrate von ≥2.0 aufweisen.

Perjeta sollte mittels intravenöser Infusion und nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Metastasierender Brustkrebs und Brustkrebs im Frühstadium

Die empfohlene Initialdosis von Perjeta beträgt 840 mg, verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten. Weitere Dosen werden in einer Dosis von 420 mg alle 3 Wochen empfohlen und können über eine Zeitspanne von 30 - 60 Minuten verabreicht werden. Nach jeder Infusion von Perjeta wird eine Beobachtungsphase von 30 - 60 Minuten empfohlen.

Kombinationstherapie

Mit einer anschliessenden Infusion von Herceptin oder einer Chemotherapie sollte bis nach Ablauf der Beobachtungsphase gewartet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Perjeta und Herceptin sollten nacheinander verabreicht werden, wobei die Reihenfolge beliebig ist.

Herceptin wird als intravenöse Infusion mit einer Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von einer Dosis von 6 mg/kg alle 3 Wochen verabreicht.

Bei Patienten, die mit einem Taxan behandelt werden, sollten Perjeta und Herceptin vor dem Taxan verabreicht werden.

Die empfohlene Initialdosis von Docetaxel zusammen mit Perjeta und Herceptin ist 75 mg/m².

Wenn diese gut vertragen wurde, kann die Dosis auf 100 mg/m² erhöht werden.

Bei Patienten, die eine Therapie auf Anthrazyklinbasis erhalten, sollten Perjeta und Herceptin nach Abschluss der Anthrazyklingabe verabreicht werden.

Dosisanpassungen

Wenn die Behandlung mit Herceptin beendet wird, sollte auch Perjeta nicht weitergegeben werden.

Dosisreduzierungen werden für Perjeta und Herceptin nicht empfohlen (siehe die Fachinformation für Herceptin).

Hinsichtlich Anpassungen der Chemotherapiedosis ist die betreffende Fachinformation zu beachten.

Therapiedauer

Metastasierender Brustkrebs

Die Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizitäten fortgeführt werden.

Bei Beendigung der Behandlung mit Docetaxel kann die Behandlung mit Perjeta und Herceptin fortgesetzt werden.

Brustkrebs im Frühstadium

Neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs

Perjeta sollte alle drei Wochen im Einklang mit den vorstehenden Angaben über 3 - 6 Zyklen nach einem der folgenden Therapiepläne verabreicht werden:

• 4 präoperative Zyklen Perjeta, Herceptin und Docetaxel gefolgt von 3 postoperativen Zyklen Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC)
• 3 präoperative Zyklen FEC gefolgt von 3 präoperativen Zyklen Perjeta, Herceptin und Docetaxel
• 6 präoperative Zyklen Perjeta in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin und Herceptin (TCH) (eine Steigerung der Docetaxel-Dosis auf über 75 mg/m² wird nicht empfohlen).

Für eine neoadjuvante Behandlung mit Perjeta über mehr als 6 Zyklen liegen keine ausreichenden Daten vor.

Aufgrund unzureichender Evidenz kann die gleichzeitige Anwendung von Perjeta mit einem Anthrazyklin nicht empfohlen werden.

Adjuvante Behandlung von Brustkrebs

Zur adjuvanten Behandlung (nach der Operation) sollte Perjeta in Kombination mit Herceptin insgesamt ein Jahr lang (maximal 18 Zyklen oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität, je nachdem, was zuerst eintritt) im Rahmen einer umfassenden Therapie gegen Brustkrebs im Frühstadium, einschliesslich einer Standardchemotherapie auf Anthrazyklin- und/oder Taxanbasis, gegeben werden. Die Anwendung von Perjeta und Herceptin sollte an Tag 1 des ersten Taxan-haltigen Zyklus begonnen und auch nach Beendigung der Chemotherapie fortgesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).

Patienten, die eine neoadjuvante Therapie mit Perjeta und Herceptin beginnen, sollten diese beiden Wirkstoffe als adjuvante Therapie erhalten, bis insgesamt 1 Behandlungsjahr abgeschlossen ist (maximal 18 Zyklen).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Wenn der Patient eine Infusionsreaktion entwickelt, kann die Infusionsrate verlangsamt oder die Infusion unterbrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sobald die Symptome abklingen, kann die Infusion wiederaufgenommen werden. Behandlungen mit Sauerstoff, Beta-Agonisten, Antihistaminika, schnelle i.v.-Flüssigkeitszufuhr und Antipyretika können ebenso zur Linderung der Symptome beitragen.

Die Infusion sollte sofort und dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient eine Reaktion vom Grad 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien (Anaphylaxie), Bronchospasmus oder ein akutes respiratorisches Distresssyndrom entwickelt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Sicherheit und Wirksamkeit von Perjeta wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion können aufgrund der begrenzten verfügbaren pharmakologischen Daten keine Empfehlungen abgegeben werden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von ≥65 und <65 Jahren wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit von Perjeta festgestellt. Bei älteren Patienten (≥65 Jahre alt) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Datenlage in Bezug auf Patienten >75 Jahre ist begrenzt. Für weitere Informationen siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik».

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Perjeta bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Linksventrikuläre Dysfunktion

Die LVEF soll vor Beginn einer Behandlung mit Perjeta und in regelmässigen Abständen während der Behandlung bestimmt werden, um zu gewährleisten, dass die LVEF innerhalb der Grenzen des Normbereichs liegt (siehe Tabelle 1 nachstehend).

Wenn die LVEF den Angaben in Tabelle 1 entsprechend abnimmt und sich nicht verbessert bzw. sich bei anschliessenden Untersuchungen weiter verringert hat, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Perjeta und Herceptin dringend erwogen werden, es sei denn, man kann annehmen, dass für den individuellen Patienten der Nutzen das Risiko überwiegt.

Tabelle 1: Dosisempfehlungen bei linksventrikulärer Dysfunktion

* bei Patienten, die eine Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis erhalten, muss die LVEF nach Beendigung der Anthrazyklingabe bei ≥50% liegen, bevor mit der Gabe von Perjeta und Herceptin begonnen werden kann.

Verspätete Dosisgabe

Für Empfehlungen zur Vorgehensweise bei verspäteten oder ausgelassenen Dosen siehe nachstehende Tabelle 2.

Tabelle 2: Empfehlungen zur Vorgehensweise bei verspäteten oder ausgelassenen Dosen

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Linksventrikuläre Dysfunktion

Bei Arzneimitteln, die die HER2-Aktivität hemmen, einschliesslich Perjeta, sind Abnahmen der LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) berichtet worden.

Bei Patienten, die eine vorgängige Behandlung mit Anthrazyklinen oder eine vorgängige Radiotherapie im Brustbereich erhalten haben, besteht ein höheres Risiko für eine Abnahme der LVEF. Bei der Mehrzahl der Fälle mit symptomatischer Herzinsuffizienz unter adjuvanter Behandlung handelte es sich um Patienten, die eine Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Perjeta wurde nicht untersucht bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert ≤ 50 %, einer kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) in der Vorgeschichte, Abnahmen der LVEF auf < 50 % während einer vorgängigen adjuvanten Therapie mit Herceptin und Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten (wie beispielsweise unkontrollierte Hypertonie, kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt, schwerwiegende behandlungsbedürftige kardiale Arrhythmie oder vorausgegangene Anthrazyklin-Exposition mit > 360 mg/m² Doxorubicin oder dessen Äquivalent).

Bei neoadjuvant behandelten Patienten war die Inzidenz von LVSD (linksventrikuläre systolische Dysfunktion) in den mit Perjeta behandelten Gruppen höher als in der mit Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe. Bei mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz von Abnahmen der LVEF festgestellt; bei allen Patienten normalisierte sich die LVEF wieder (≥ 50 %). Die Gesamtinzidenz der symptomatischen Abnahmen der LVSD und LVEF in der neoadjuvanten Phase der klinischen Studien war jeweils übereinstimmend (siehe «Unerwünschten Wirkungen, Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen, Linksventrikuläre Dysfunktion»).

Bezüglich Dosisempfehlungen im Falle einer LVSD siehe Tabelle 1 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Infusionsbedingte Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Unter Behandlung mit Perjeta wurden infusionsbedingte Reaktionen (jedes als Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, akute Infusionsreaktion oder Zytokin-Freisetzungssyndrom berichtetes Ereignis, das während einer Infusion oder am Tag einer Infusion auftrat), einschliesslich Ereignisse mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten unter Behandlung mit Perjeta wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und Ereignisse mit tödlichem Ausgang, beobachtet. Es sollten Arzneimittel zur Behandlung solcher Reaktionen sowie entsprechende Notfallausrüstung zur unmittelbaren Verwendung bereitstehen. Perjeta ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Pertuzumab oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.

Bei der Verabreichung von Perjeta wird während und 60 Minuten nach der ersten Infusion sowie während und 30 Minuten nach den folgenden Perjeta-Infusionen eine engmaschige Überwachung des Patienten empfohlen. Wenn der Patient eine infusionsbedingte Reaktion entwickelt, sollte die Infusion von Perjeta verlangsamt oder die Anwendung unterbrochen werden. Die Infusion sollte sofort abgebrochen und dauerhaft beendet werden, wenn bei dem Patienten eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Anaphylaxie) auftritt und es sollten geeignete Massnahmen ergriffen werden. Die Patienten sollten bis zum vollständigen Rückgang der Symptome sorgfältig überwacht werden. Die klinische Beurteilung sollte auf dem Schweregrad der Reaktion und dem Ansprechen auf die Behandlung basieren.

Diarrhöe

Pertuzumab kann schwere Diarrhöe hervorrufen. Diarrhöe tritt am häufigsten während der gleichzeitigen Gabe einer Taxan-Therapie auf. Zur Behandlung einer Diarrhöe nach der Standardpraxis und den Standardleitlinien vorgehen. Es sollte eine frühzeitige Intervention mit Loperamid, Flüssigkeitszufuhr und Elektrolytersatz erwogen werden, insbesondere bei älteren Patienten und im Falle einer schweren oder länger anhaltenden Diarrhöe. Wenn keine Verbesserung des Zustandes erreicht werden kann, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Pertuzumab in Erwägung gezogen werden. Wenn die Diarrhöe wirksam behandelt wurde, kann die Behandlung mit Pertuzumab wiederaufgenommen werden.

Febrile Neutropenie

Patienten, die mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelt werden, haben im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo, Trastuzumab und Docetaxel behandelt werden, vor allem während der ersten 3 Zyklen der Behandlung ein erhöhtes Risiko für eine febrile Neutropenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der CLEOPATRA Studie bei metastasiertem Brustkrebs war der Nadir der Neutrophilenzahl bei Patienten, die mit Perjeta behandelt wurden, und bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ähnlich. Bei Patienten, die mit Perjeta behandelt wurden, war die höhere Inzidenz febriler Neutropenien mit einer höheren Inzidenz von Mukositis und Diarrhöe assoziiert. Es sollte eine symptomatische Behandlung der Mukositis und der Diarrhöe in Erwägung gezogen werden. Nach Absetzen von Docetaxel wurden keine Ereignisse von febriler Neutropenie berichtet.

Interaktionen

Die Wirkung von Pertuzumab auf die Pharmakokinetik der gleichzeitig verabreichten zytotoxischen Wirkstoffe Trastuzumab, Docetaxel, Paclitaxel, Gemcitabin, Erlotinib, Carboplatin und Capecitabine wurde im Rahmen von Studien untersucht. Es bestanden keine Hinweise auf pharmakokinetische Interaktionen zwischen Pertuzumab und einem dieser Wirkstoffe.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Perjeta sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter sowie Partnerinnen männlicher Patienten im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Perjeta und 6 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Es wurden keine Studien mit Perjeta bei schwangeren Frauen durchgeführt. Die Verabreichung von Perjeta an Cynomolgus-Affen während der Organogenese verursachte Oligohydramnien, verzögerte Entwicklung der Nieren und embryofötalen Tod (siehe «Präklinische Daten»). Basierend auf den tierexperimentellen Studien und dem Wirkmechanismus ist davon auszugehen, dass Perjeta für das ungeborene Kind schädlich sein kann, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird.

Stillzeit

Da menschliches IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und das mögliche Risiko einer Absorption und Schädigung des Säuglings nicht bekannt ist, sollte die Entscheidung, das Stillen abzubrechen oder die Behandlung mit Perjeta abzusetzen, unter Berücksichtigung der Bedeutung für die Mutter und der Eliminationshalbwertszeit von Pertuzumab (siehe «Pharmakokinetik, Elimination») getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Während der Behandlung mit Perjeta wurden jedoch Übelkeit, Müdigkeit, Erbrechen und Schwindel beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten dieser Symptome ist beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Perjeta wurde bei über 6'000 Patienten mit Brustkrebs sowie in Phase-I- und -II-Studien bei Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen beurteilt, bei welchen Perjeta in Kombination mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen verabreicht wurde.

Zu diesen Studien zählten die Pivotstudien CLEOPATRA (n = 808 insgesamt; n = 453 mBC Patienten mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel), NEOSPHERE (n = 417 insgesamt; n = 309 mit Perjeta als neoadjuvante Behandlung in Kombination mit Herceptin und Chemotherapie), TRYPHAENA (n = 225 insgesamt; n = 218 mit Perjeta als neoadjuvante Behandlung in Kombination mit Herceptin und Chemotherapie) und APHINITY (n = 4804 insgesamt; n = 2364 mit Perjeta als adjuvante Behandlung in Kombination mit Herceptin und einer Taxan-haltigen Chemotherapie mit oder ohne Anthrazykline). Die UAWs in den Perjeta-Behandlungsarmen dieser Studien werden in nachfolgender Auflistung zusammengefasst.

Da Perjeta zusammen mit Herceptin und Chemotherapie angewendet wird, lässt sich der Kausalzusammenhang zwischen einer unerwünschten Reaktion und einem bestimmten Arzneimittel schwer feststellen.

Wie aus diesen kombinierten Daten hervorgeht, waren Diarrhöe, Alopezie, Übelkeit, Müdigkeit, Neutropenie und Erbrechen die häufigsten UAW (≥30%). Die häufigsten UAW vom NCI-CTCAE Grad 3-4 (≥10%) waren Neutropenie und febrile Neutropenie. Im adjuvanten Setting waren Grad 3-4 oder schwerwiegende Diarrhöe, Anämie, Übelkeit und Erbrechen häufiger, wenn Perjeta in Kombination mit Anthrazyklin-freien Chemotherapien verabreicht wurde, als mit Anthrazyklin-basierten Chemotherapien (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (12,8% (Grad 3-4<0,1%)).

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Paronychie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (31,4% (Grad 3-4 24,2%)), Anämie (24,8% (Grad 3-4 5,7%)), febrile Neutropenie (11,9% (Grad 3-4 11,8%)), Leukopenie (10,8% (Grad 3-4 6,1%)).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (23,1% (Grad 3-4 0,8%)).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Insomnie (15,9% (Grad 3-4 0,2%)).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Dysgeusie (22,7% (Grad 3-4<0,1%)), Kopfschmerzen (21,8% (Grad 3-4 0,4%)), periphere sensorische Neuropathie (15,7% (Grad 3-4 0,5%)), periphere Neuropathie (14,7% (Grad 3-4 0,7%)), Schwindel (11,2% (Grad 3-4 0,1%)), Parästhesie (10,2% (Grad 3-4 0,4%)).

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (12,1%).

Herzerkrankungen

Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion.

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, kongestiv.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (15,7% (Grad 3-4 0,1%)).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Epistaxis (15,6% (Grad 3-4<0,1%)), Husten (15,5% (Grad 3-4<0,1%)), Dyspnoe (11,5% (Grad 3-4 0,5%)).

Gelegentlich: Pleuraerguss, interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhöe (67,9% (Grad 3-4 8,9%)), Übelkeit (60,8% (Grad 3-4 1,9%)), Erbrechen (30,0% (Grad 3-4 1,7%)), Stomatitis (24,9% (Grad 3-4 1,6%)), Obstipation (24,5% (Grad 3-4 0,4%)), Dyspepsie (13,2% (Grad 3-4<0,1%)), Bauchschmerzen (11,7% (Grad 3-4 0,4%)).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (63,1% (Grad 3-4<0,1%)), Rash (26,4% (Grad 3-4 0,5%)), Störungen der Nägel (12,9% (Grad 3-4 0,3%)), Pruritus (12,9% (Grad 3-4<0,1%)), trockene Haut (11,7% (Grad 3-4<0,1%)).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (24,6% (Grad 3-4 0,7%)), Myalgie (24,3% (Grad 3-4 0,8%)), Extremitätenschmerzen (10,0% (Grad 3-4 0,2%)).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (44,3% (Grad 3-4 3,3%)), Entzündungen der Schleimhäute (23,2% (Grad 3-4 1,5%)), Asthenie (20,9% (Grad 3-4 1,5%)), Fieber (18,9% (Grad 3-4 0,6%)), periphere Ödeme (16,2% (Grad 3-4<0,1%)).

Häufig: Schüttelfrost, Schmerzen, Ödeme.

Unerwünschte Wirkungen in der klinischen Studie WO29217 (BERENICE)

Es wurde eine unverblindete Phase-II-Studie im neoadjuvanten Setting durchgeführt (klinische Studie WO29217, BERENICE), um die kardiale Sicherheit der Behandlung mit Perjeta mit den folgenden neoadjuvanten Regimes zu bewerten: ddAC→T + PH und FEC → D + PH (H = Trastuzumab; P = Paclitaxel; ddAC = dosisintensiviertes Doxorubicin und Cyclophosphamid; D = Docetaxel; FEC = Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid).

In der Studie BERENICE, in der 4 Zyklen Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Paclitaxel im Anschluss an 4 Zyklen ddAc verabreicht wurden, waren Übelkeit, Diarrhöe, Alopezie, Erschöpfung (Fatigue), Obstipation, periphere Neuropathie und Kopfschmerzen die häufigsten unerwünschten Reaktionen (>30%). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen vom Grad 3 – 4 (>2%) waren Neutropenie, febrile Neutropenie, verringerte Anzahl der Neutrophilen, verringerte Anzahl der Leukozyten, Anämie, Diarrhöe, periphere Neuropathie, erhöhte Alaninaminotransferase und Übelkeit.

Wenn 4 Zyklen Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel im Anschluss an 4 Zyklen FEC verabreicht wurden, waren Diarrhöe, Übelkeit, Alopezie, Asthenie, Obstipation, Erschöpfung (Fatigue), Schleimhautentzündung, Erbrechen, Myalgie und Anämie die häufigsten unerwünschten Reaktionen (>30%). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen vom Grad 3 – 4 (>2%) waren febrile Neutropenie, Diarrhöe, Neutropenie, verringerte Anzahl der Neutrophilen, Stomatitis, Erschöpfung (Fatigue), Erbrechen, Schleimhautentzündung, neutropenische Sepsis und Anämie.

Unerwünschte Reaktionen, die zur dauerhaften Beendigung der Gabe einer Komponente der neoadjuvanten Behandlung führten, traten bei 14% der Patienten auf, die nach ddAC mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Paclitaxel behandelt wurden, und bei 8% der Patienten, die nach FEC mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (>1%), die zur dauerhaften Beendigung der Gabe einer Komponente der neoadjuvanten Behandlung führten, waren periphere Neuropathie, verringerte Ejektionsfraktion, Diarrhöe, Neutropenie und infusionsbedingte Reaktion.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgende unerwünschte Arzneimittelreaktion wurde anhand von Post-Marketing-Erfahrungen mit Perjeta, basierend auf spontanen Fallberichten und Literaturfällen, identifiziert. Die unerwünschte Arzneimittelreaktion ist gemäss MedDRA Systemorganklassen aufgeführt.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Tumor-Lyse-Syndrom.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Linksventrikuläre Dysfunktion

In der Studie bei metastasierendem Brustkrebs war die Inzidenz von LVSD in der placebobehandelten Gruppe (Herceptin + Docetaxel) höher als in der mit Perjeta+ Herceptin + Docetaxel behandelten Gruppe (8,6% bzw. 6,6%). Auch die Inzidenz von symptomatischer LVSD war in der mit Perjeta behandelten Gruppe niedriger (1,8% vs. 1,5%).

In der neoadjuvanten Behandlung von Brustkrebs war die LVSD-Inzidenz in der Studie NEOSPHERE (WO20697) in der mit Perjeta, Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe höher (7,5%) als in der mit Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe (1,9%). In der mit Perjeta und Herceptin behandelten Gruppe gab es einen Fall von symptomatischer LVSD.

Zu den Inzidenzen von LVSD und symptomatischer LVSD in der Studie TRYPHAENA (BO22280) siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit, Studie BO22280».

In der neoadjuvanten Phase der BERENICE-Studie betrug die Inzidenz von symptomatischer LVSD (kongestive Herzinsuffizienz nach NCI-CTCAE v.4) der NYHA-Klasse III/IV in der mit der dosisintensivierten AC-Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta plus Herceptin und Paclitaxel behandelten Gruppe 1,5%, während in der mit der Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC) - Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe kein Patient (0%) eine symptomatische LVSD entwickelte.

Die Inzidenz einer asymptomatischer LVSD (Abnahme der Ejektionsfraktion um ≥10 Prozentpunkte (PT) gemäss NCI-CTCAE v.4) betrug in der mit der dosisintensivierten AC-Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta plus Herceptin und Paclitaxel behandelten Gruppe 7% und in der mit der FEC-Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta plus Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe 3,5%. Eine Abnahme der LVEF um ≥10% und ein Abfall auf unter 50% bei Messung mittels ECHO/MUGA traten bei 6,5% der mit Perjeta plus Trastuzumab und Paclitaxel nach ddAC behandelten Patienten und bei 2% der mit Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel nach FEC behandelten Patienten auf. In der APHINITY-Studie lag die Inzidenz von symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) mit einer LVEF-Abnahme um mindestens 10% gegenüber dem Anfangswert und auf <50% bei <1% (0,7% der mit Perjeta behandelten Patienten gegenüber 0,3% der placebobehandelten Patienten). Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich 46,7% in der mit Perjeta behandelten Gruppe und 66,7% in der Placebogruppe zum Zeitpunkt des Daten-Cutoff erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF-Messungen über 50%). Die Mehrzahl der Ereignisse trat bei Patienten unter Behandlung mit einem Anthrazyklin auf. Asymptomatische oder leicht symptomatische (NYHA-Klasse II) Abnahmen der LVEF um mindestens 10% gegenüber dem Anfangswert und auf <50% wurden bei 2,7% der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 2,8% der Patienten in der Placebogruppe berichtet, von denen sich zum Zeitpunkt des Daten-Cutoff 79,4% bzw. 80,6% wieder erholt hatten.

Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen

Die Gesamthäufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen war in der mit Placebo behandelten Gruppe 9,8% und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 13,2%, wobei die Mehrheit der Reaktionen leicht- oder mittelgradig war. Am ersten Tag, an dem nur Perjeta verabreicht wurde, waren die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0%) in der mit Perjeta behandelten Gruppe Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerz, Asthenie, Überempfindlichkeit und Erbrechen. Im zweiten Zyklus, in dem alle Arzneimittel am selben Tag verabreicht wurden, waren Müdigkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Dysgeusie, Überempfindlichkeit, Myalgie und Erbrechen die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0%) in der mit Perjeta behandelten Gruppe.

In den Studien mit neoadjuvanter und adjuvanter Gabe wurde Perjeta am selben Tag wie die anderen Studienmedikamente verabreicht. Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 18,6% - 25,0% der Patienten am ersten Tag der Gabe von Perjeta (in Kombination mit Herceptin und Chemotherapie) auf. Art und Schwere der Ereignisse stimmten mit den Beobachtungen in der CLEOPATRA-Studie überein, wobei die Reaktionen überwiegend leicht oder mittelschwer waren. In der APHINITY-Studie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 21% der Patienten am ersten Tag der Gabe von Perjeta (in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie) und bei 18% der Patienten im Placeboarm auf. Die Inzidenz von Reaktionen vom Grad 3-4 betrug im Perjeta-Arm 1% und im Placeboarm 0,7%.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Die Mehrzahl der Überempfindlichkeitsreaktionen war insgesamt von leichtem bis mässigem Schweregrad und ging nach der Behandlung zurück. Die meisten Reaktionen wurden als Folge der Infusionen von Docetaxel eingestuft.

In der CLEOPATRA-Studie betrug die Gesamthäufigkeit der als Überempfindlichkeit/Anaphylaxie berichteten Ereignisse in der Placebogruppe 9,3% und bei den mit Perjeta behandelten Patienten 11,3%, von denen 2,5% bzw. 2,0% vom NCI-CTCAE (Version 3) Grad 3-4 waren. Insgesamt entwickelten 2 Patienten in der Placebogruppe und 4 Patienten in der mit Perjeta behandelten Gruppe eine Anaphylaxie. In den Studien mit neoadjuvanter und adjuvanter Behandlung korrelierten die Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignisse mit den in der CLEOPATRA-Studie beobachteten. In einer der beiden neoadjuvanten Studien entwickelten zwei Patienten in der mit Perjeta und Docetaxel behandelten Gruppe eine Anaphylaxie. Sowohl in der TRYPHAENA- als auch in der APHINITY-Studie war die Gesamthäufigkeit von Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Perjeta und TCH (Docetaxel, Carboplatin und Herceptin) behandelten Gruppe mit 13,2% bzw. 7,6% am höchsten, wobei es sich bei 2,6% bzw. 1.3% um Ereignisse vom Grad 3-4 handelte.

In der APHINITY-Studie betrug die Gesamthäufigkeit von Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Perjeta behandelten Gruppe 5% und in der Placebogruppe 4%.

Diarrhöe

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs kam es bei 68,4% der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 48,7% der mit Placebo behandelten Patienten zu Diarrhöe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die meisten Ereignisse waren von leichtem bis mässigem Schweregrad und traten in den ersten Behandlungszyklen auf. Die Inzidenz von Diarrhöe vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien betrug bei den mit Perjeta behandelten Patienten 9,3%, im Vergleich zu 5,1% bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die mediane Dauer der längsten Episode betrug bei den mit Perjeta behandelten Patienten 18 Tage und bei den mit Placebo behandelten Patienten 8 Tage. Ereignisse von Diarrhöe sprachen gut auf eine proaktive Behandlung mit Antidiarrhoika an.

In der NEOSPHERE Studie trat bei 45,8% der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten Diarrhöe auf, im Vergleich zu 33,6% der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA Studie trat Diarrhöe bei 72,3% der neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten auf und bei 61,4% der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In beiden Studien waren die meisten Ereignisse leicht bis mittelschwer.

In der APHINITY Studie wurde eine höhere Inzidenz von Diarrhöe im mit Perjeta behandelten Arm (71,2%) verglichen mit dem Placebo-Arm (45,2%) festgestellt. Diarrhöe Grad ≥3 wurde bei 9,8% der Patienten im Perjeta-Arm vs. 3,7% im Placebo-Arm berichtet. Die Mehrzahl der Ereignisse war vom Schweregrad 1 oder 2. Die höchste Inzidenz von Diarrhöe (alle Grade) wurde während des Zeitraums mit zielgerichteter Therapie (targeted therapy) + Taxan-Chemotherapie (61,4% der Patienten im Perjeta-Arm vs. 33,8% der Patienten im Placebo-Arm) berichtet. Die Inzidenz von Diarrhöe war folgenderweise nach Chemotherapie-Regime aufgeschlüsselt: (Ptz = Pertuzumab; H= Trastuzumab; AC = Anthracycline; TCH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab): 67% in dem mit Ptz + H + AC-Chemo behandelten Arm, 85% in dem mit Ptz + TCH behandelten Arm, 41% in dem mit Pla + H + AC-Chemo behandelten Arm, 62% in dem mit Pla + TCH behandelten Arm. Die Inzidenz von Diarrhöen nahm nach Ende der Chemotherapie ab und betraf 18,1% der Patienten im Perjeta-Arm vs. 9,2% der Patienten im Placebo-Arm im Post-Chemotherapie Zeitraum mit zielgerichteter Therapie. Die mediane Dauer von Diarrhöe jeglichen Grades betrug in der mit Perjeta behandelten Gruppe 8 Tage und in der Placebogruppe 6 Tage. Die mediane Dauer von Grad ≥3 Diarrhöe betrug in der mit Perjeta behandelten Gruppe 20 Tage und in der Placebogruppe 8 Tage. In der mit Perjeta behandelten Gruppe mussten mehr Patienten wegen Diarrhöe als schwerwiegendem unerwünschten Ereignis stationär aufgenommen werden (2,4%) als in der Placebogruppe (0,7%).

Die Diarrhöe-Symptomatik zeigte einen Anstieg um +22,3 (95% KI 21,0, 23,6) im Perjeta-Arm vs. +9,2 (95% KI 8,2, 10,2) im Placeboarm. Die Diarrhöe-Symptomatik kehrte im Perjeta-Arm nach Abschluss der HER2 Therapie auf das Anfangsniveau zurück.

Ausschlag

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs traten bei 51,7% der mit Perjeta behandelten Patienten Ausschläge auf, im Vergleich zu 38,9% der mit Placebo behandelten Patienten. Die meisten Fälle waren vom Schweregrad 1 oder 2, traten während der ersten 2 Zyklen auf und sprachen auf eine Standardbehandlung, wie z.B. eine topische oder orale Akne-Behandlung, an.

In der NEOSPHERE Studie traten bei 40,2% der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten Ausschläge auf, im Vergleich zu 29,0% der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten.

In der TRYPHAENA Studie traten Ausschläge bei 36,8% der neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten und bei 20,0% der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von Ausschlägen bei Patienten, die sechs Zyklen Perjeta erhielten, war höher als bei Patienten, die drei Zyklen Perjeta erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie.

In der APHINITY Studie traten Ausschläge bei 25,8% der Patienten im Perjeta-Arm vs. 20,3% der Patienten im Placebo-Arm als Nebenwirkung auf. Die Mehrzahl der Ausschläge war vom Schweregrad 1 oder 2.

Laborauffälligkeiten

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs war die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.3 zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen (86,3% bei den mit Perjeta behandelten Patienten und 86,6% bei den mit Placebo behandelten Patienten, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 60,7% bzw. 64,8% der Patienten).

In der NEOSPHERE Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, bei 74,5%, verglichen mit 84,5% bei Patienten, die mit Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 50,9% bzw. 60,2%. In der TRYPHAENA Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelt wurden, bei 85,3% und bei Patienten, die mit FEC gefolgt von neoadjuvant Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, bei 77,0%, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 66,7% bzw. 59,5%.

In der APHINITY Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 - 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.4 bei mit Perjeta, Trastuzumab und Chemotherapie behandelten Patienten bei 40,6% verglichen mit 39,1% bei Patienten, die mit Placebo, Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden, einschliesslich 28,3% bzw. 26,5% Neutropenien vom Grad 4.

Febrile Neutropenie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA kam es bei der Mehrzahl der Patienten beider Behandlungsgruppen zu mindestens einem Ereignis von Leukopenie (bei 63,0% der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 58,3% der mit Placebo behandelten Patienten), wovon die meisten Neutropenie-Ereignisse waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine febrile Neutropenie trat bei 13,7% der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 7,6% der mit Placebo behandelten Patienten auf. In beiden Behandlungsgruppen war der Anteil der Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie auftrat, im ersten Therapiezyklus am höchsten und nahm danach stetig ab. Bei asiatischen Patienten wurde im Vergleich zu Patienten anderer Bevölkerungsgruppen und anderer geographischer Regionen in beiden Behandlungsgruppen eine erhöhte Inzidenz febriler Neutropenie beobachtet. Bei asiatischen Patienten war die Inzidenz febriler Neutropenie in der mit Perjeta behandelten Gruppe (25,8%) höher als in der mit Placebo behandelten Gruppe (11,3%).

In der NEOSPHERE Studie trat bei 8,4% der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten febrile Neutropenie auf, im Vergleich zu 7,5% der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA Studie trat febrile Neutropenie bei 17,1% der neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten auf und bei 9,3% der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA Studie war die Häufigkeit von febriler Neutropenie bei Patienten, die sechs Zyklen Perjeta erhielten, höher als bei Patienten, die drei Zyklen Perjeta erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie. Wie in der CLEOPATRA Studie wurde in beiden neoadjuvanten Studien bei asiatischen Patienten im Vergleich zu anderen Patienten eine höhere Inzidenz von Neutropenie und febriler Neutropenie beobachtet. In der NEOSPHERE Studie trat bei 8,3% der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten asiatischen Patienten febrile Neutropenie auf, im Vergleich zu 4,0% der neoadjuvant mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten asiatischen Patienten.

In der APHINITY Studie trat eine febrile Neutropenie bei 12,1% der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 11,1% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Wie in den CLEOPATRA, TRYPHAENA und NEOSPHERE Studien wurde in der APHINITY Studie eine höhere Inzidenz febriler Neutropenien bei mit Perjeta behandelten asiatischen Patienten im Vergleich zu anderen Bevölkerungsgruppen beobachtet (15,9% der mit Perjeta behandelten Patienten und 9,9% der mit Placebo behandelten Patienten).

Immunogenität

Die Patienten der pivotalen Studie bei metastasiertem Brustkrebs wurden zu mehreren Zeitpunkten auf Antikörper untersucht, die sich gegen den Wirkstoff von Perjeta richten (Anti-Drug Antibodies, ADA). 6,7% (25/372) der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe und 3,3% (13/389) der Patienten in der mit Perjeta behandelten Gruppe wurden positiv auf ADA getestet. In der BERENICE-Studie wurden 4,1% (16/392) der mit Perjeta behandelten Patienten positiv auf ADA getestet. Bei keinem dieser Patienten traten anaphylaktische/Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in eindeutigem Zusammenhang mit ADA standen.

Unerwünschte Wirkungen bei älteren Patienten

In den Studien CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY und BERENICE waren 464 Patienten, die mit Perjeta behandelt wurden, ≥65 Jahre alt und 47 waren ≥75 Jahre alt. Die häufigsten (≥10%) unerwünschten Reaktionen vom Grad 3-4 in beiden Altersgruppen waren Neutropenie (22% in der Altersgruppe ≥65 Jahre, 23% in der Altersgruppe ≥75 Jahre), febrile Neutropenie (12% in der Altersgruppe ≥65 Jahre, 13% in der Altersgruppe ≥75 Jahre), Diarrhöe (15% in der Altersgruppe ≥65 Jahre, 17% in der Altersgruppe ≥75 Jahre) und Anämie (15% in der Altersgruppe ≥75 Jahre).

Die Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse jeglichen Grades war bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre mindestens 5% höher als bei Patienten der Altersgruppe <65 Jahre: Verminderter Appetit (13% höher), Anämie (7% höher), Gewichtsabnahme (7% höher), Asthenie (7% höher), Dysgeusie (7% höher), periphere Neuropathie, Hypomagnesiämie (jeweils 5% höher) und Diarrhöe.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus klinischen Studien beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC13

Wirkungsmechanismus

Perjeta (Pertuzumab) ist ein rekombinanter humanisierter IgG1 monoklonaler Antikörper. Pertuzumab bindet spezifisch an die extrazelluläre Dimerisierungsdomäne (Subdomäne II) des HER2 Rezeptors, während Trastuzumab an die Domäne IV bindet. Dadurch blockiert Pertuzumab die Ausbildung der liganden-abhängigen Heterodimerisierung des HER2 mit anderen Mitgliedern der HER Familie einschliesslich HER1, HER3 und HER4.

Pharmakodynamik

In der Folge hemmt Pertuzumab die ligandeninitiierte intrazelluläre Signalübertragung über zwei wesentliche Signalübertragungswege, Mitogen-aktivierte Protein (MAP)-Kinase und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). Die Hemmung dieser Signalübertragungswege kann zu Zellwachstumsstillstand und Apoptose führen. Ausserdem vermittelt Pertuzumab eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).

Während Pertuzumab allein die Proliferation von menschlichen Tumorzellen hemmt, verstärkt die Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab signifikant die Antitumorwirkung in HER2-überexprimierenden Xenograft-Modellen.

Klinische Wirksamkeit

Metastasierender und lokal rezidivierender Brustkrebs

Studie WO20698

Diese multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie wurde bei 808 Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs durchgeführt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und mit Placebo plus Herceptin und Docetaxel oder Perjeta plus Herceptin und Docetaxel behandelt.

Primärer Endpunkt der Studie war progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS beurteilt durch eine unabhängige Prüfeinrichtung). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS), das durch den Prüfer beurteilte PFS, die Gesamtansprechrate (objective response rate, ORR), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zur Symptomprogression gemäss dem FACT B-Fragebogen zur Lebensqualität. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse zeigte sich eine Differenz im medianen PFS von 6,1 Monaten (medianes PFS von 12,4 Monaten in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 18,5 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (Hazard-Ratio [HR] 0,62; 95% KI 0,51, 0,75; p <0,0001)). Die Ergebnisse des durch die Prüfärzte beurteilten PFS waren mit den Ergebnissen des durch das IRF beurteilten PFS vergleichbar.

Bei der primären Wirksamkeitsanalyse zeigte eine Interimsanalyse des Gesamtüberlebens einen nicht signifikanten Trend in Richtung eines Überlebensvorteils zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe.

Eine ein Jahr nach der primären Wirksamkeitsanalyse durchgeführte Interimsanalyse des Gesamtüberlebens ergab einen statistisch signifikanten Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe (HR 0,66; p = 0,0008, Log-Rank-Test). Die mediane Zeit bis zum Tod betrug in der mit Placebo behandelten Gruppe 37,6 Monate, war jedoch in der mit Perjeta behandelten Gruppe noch nicht erreicht worden.

Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse des Gesamtüberlebens waren 389 Patienten verstorben (221 in der Placebogruppe (54,4%) und 168 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (41,8%)). Der statistisch signifikante Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe war erhalten geblieben (HR 0,68 [0,56; 0,84], p = 0,0002 Log-Rank-Test). Die mediane Dauer bis zum Tod betrug in der Placebogruppe 40,8 Monate und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 56,5 Monate.

Die Differenz der Gesamtansprechrate zwischen den beiden Armen war 10,8% (69,3% in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 80,2% in der mit Perjeta behandelten Gruppe (95% KI 4,2, 17,5; p = 0,0011)).

Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die anhand der Zeit bis zur Symptomprogression auf der FACT-B TOI-PFB Subskala ermittelt wurde und als eine Reduktion des Subskalen-Scores um 5 Punkte definiert war, bestand zwischen den Behandlungsgruppen kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0,97; 95% KI 0,81, 1,16).

Neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs

Studie WO20697

In der Phase II Studie NEOSPHERE wurden 417 Patienten mit operablem, lokal fortgeschrittenem oder entzündlichem HER2-positivem Brustkrebs (T2-4d) neoadjuvant behandelt. Die Patienten erhielten nach Randomisierung eine der folgenden vier Kombinationen vor der Operation: Herceptin plus Docetaxel, Perjeta plus Herceptin plus Docetaxel, Perjeta plus Herceptin oder Perjeta plus Docetaxel.

Perjeta wurde intravenös als Initialdosis von 840 mg, gefolgt von 420 mg alle drei Wochen über vier Zyklen verabreicht. Herceptin wurde intravenös als Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alle drei Wochen über vier Zyklen verabreicht.

Docetaxel wurde alle drei Wochen über 4 Zyklen verabreicht. Nach der Operation erhielten alle Patienten drei Zyklen mit 5-Fluorouracil (600 mg/m²), Epirubicin (90 mg/m²), Cyclophosphamid (600 mg/m²) (FEC) intravenös alle drei Wochen und intravenöses Herceptin alle drei Wochen, bis eine Therapiedauer von insgesamt einem Jahr abgeschlossen war. Die Patienten im Behandlungsarm mit Perjeta plus Herceptin erhielten nach der Operation zunächst vier Zyklen Docetaxel alle drei Wochen und danach FEC, sodass alle Patienten äquivalente kumulative Dosen der Chemotherapeutika erhielten.

Wirksamkeitsendpunkte waren die Rate des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR) in der Brust (ypT0/is) bzw. Brust und Lymphknoten ypT0/isN0.

Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 49 - 50 Jahre, die Mehrzahl waren Kaukasier (71%), und alle Patienten waren weiblich). Bei 7% der Patientinnen lag ein entzündliches Mammakarzinom vor, bei 32% war das Mammakarzinom lokal fortgeschritten und bei 61% operabel. Bei ungefähr der Hälfte der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe war der Tumor Hormonrezeptor-positiv (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in nachfolgender Tabelle 3 dargestellt. Bei den Patientinnen unter Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel ergab sich im Vergleich zu Patientinnen, die Herceptin und Docetaxel erhielten, eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der bpCR-Rate (Brust) (45,8% vs. 29,0%, p = 0,0141) und ebenfalls der tpCR Rate (Brust und Lymphknoten) 39,3% vs. 21,5%; p = 0,0063.

Tabelle 3: NEOSPHERE: Ergebnisse zur Wirksamkeit (ITT Population)

Die Raten der pathologisch kompletten Remissionen in Brust und Lymphknoten (tpCR) sowie die Grössenordnung der Verbesserung unter Perjeta waren in der Subgruppe der Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Tumor niedriger als bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativem Tumor.

Langzeitdaten

Die Langzeitergebnisse nach 5 Jahren sehen im Vergleich Ptz + T + D vs T + D folgendermassen aus (explorative Analyse): Progressionsfreies Überleben (PFS) HR 0,69 (95% KI 0,34, 1,40); Krankheitsfreies Überleben (DFS) HR 0,60 (95% KI 0,28, 1,27).

Das Auftreten eines Rezidivs im Zeitraum von 5 Jahren nach der Operation war signifikant mit Erreichen einer tpCR nach neoadjuvanter Behandlung korreliert: 22,6% (n = 73/323) aller Patientinnen ohne eine tpCR hatten eine Progression im Zeitraum von 5 Jahren, dagegen hatten nur 14,9% (n = 14/94) aller Patientinnen mit einer tpCR einen Rückfall oder Rezidiv. Die Zeit bis zur Progression betrug 70,6 vs. 75,6 Monate (HR 0,54 (95% KI 0,29, 1,00), p = 0,0459).

Im Disease Free Survival fand sich bei einer medianen Zeit von 67,2 bei Patientinnen ohne tpCR vs. 72,2 Monate bei Patientinnen mit tpCR kein signifikanter Unterschied (p = 0,2182; HR 0,68; 95%; KI 0,36, 1,26).

Studie BO22280

Die Phase II Studie TRYPHAENA erfasste bei 225 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, operablem oder entzündlichem HER2-positivem Brustkrebs (T2-4d) die kardiale Sicherheit verschiedener Therapiekombinationen.

Die Patienten erhielten nach Randomisierung eine der folgenden drei neoadjuvanten Therapien, welche alle Perjeta und Herceptin in gleichen Dosierungen wie in Studie NEOSPHERE enthielten:

• 3 Zyklen FEC mit Perjeta und Herceptin, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel mit Perjeta und Herceptin
• 3 Zyklen FEC allein, gefolgt von 3 Zyklen mit Docetaxel, Perjeta und Herceptin
• 6 Zyklen mit Docetaxel, Carboplatin und Herceptin in Kombination mit Perjeta (Anthrazklin-freies Regimen).

5-Fluorouracil (500 mg/m²), Epirubicin (100 mg/m²), Cyclophosphamid (600 mg/m²) (FEC) wurden intravenös alle drei Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Docetaxel wurde alle drei Wochen verabreicht. Im Therapiearm mit Perjeta in Kombination mit TCH wurde Docetaxel intravenös mit 75 mg/m² ohne Möglichkeit einer Dosissteigerung auf 100 mg/m² verabreicht. Carboplatin (AUC 6) wurde alle drei Wochen intravenös verabreicht. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 49-50 Jahre, die Mehrzahl waren Kaukasier (77%)), und alle Patienten waren weiblich. Insgesamt lag bei 6% der Patientinnen ein entzündliches Mammakarzinom vor, bei 25% war das Mammakarzinom lokal fortgeschritten und bei 69% operabel, wobei bei etwa der Hälfte der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe ein ER-positiver und/oder PgR-positiver Tumor vorlag.

Die Inzidenz von LVSD (in der Gesamtbehandlungsphase) war in der Gruppe, die zunächst Perjeta in Kombination mit Herceptin und FEC und anschliessend Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel erhalten hatte, 8,3%, in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 9,3% und in der mit Perjeta in Kombination mit TCH behandelten Gruppe 6,6%. Die Inzidenz von symptomatischer LVSD (Stauungsinsuffizienz) betrug in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 1,3% (ausschliesslich eines Patienten mit symptomatischer LVSD während der FEC-Behandlung vor Erhalt von Perjeta plus Herceptin und Docetaxel), und ebenso 1,3% in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit TCH erhalten hatte. In der Gruppe unter Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und FEC, gefolgt von Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel, entwickelte keiner der Patienten eine symptomatische LVSD.

Die tpCR-Raten (pathologische komplette Remission in Brust und Lymphknoten) waren 56,2% (95% KI 44,1, 67,8), 54,7% (95% KI 42,7, 66,2) und 63,6% (95% KI 51,9, 74,3). Die tpCR Raten waren in der Subgruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Tumor niedriger als bei Patienten mit Hormonrezeptor-negativem Tumor.

Adjuvante Behandlung

Im adjuvanten Setting, basierend auf Daten aus der Studie APHINITY, werden HER2-positive Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und hohem Rezidivrisiko als solche mit nodal-positiver oder Hormonrezeptor-negativer Erkrankung definiert.

Studie BO25126 (APHINITY)

Bei der APHINITY-Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 4'804 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium, denen der Primärtumor vor der Randomisierung chirurgisch entfernt wurde. Die Patienten wurden randomisiert, um Perjeta oder ein Placebo in Kombination mit adjuvantem Herceptin und einer Chemotherapie zu erhalten. Die Prüfärzte wählten für die Patienten individuell eine der folgenden Chemotherapien mit oder ohne Anthrazykline:

• 3 oder 4 Zyklen mit FEC oder 5-Fluoruracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid (FAC), gefolgt von 3 oder 4 Zyklen mit Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich verabreichtem Paclitaxel
• 4 Zyklen mit AC oder EC, gefolgt von 3 oder 4 Zyklen mit Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich verabreichtem Paclitaxel
• 6 Zyklen mit Docetaxel in Kombination mit Carboplatin (Anthrazklin-freies Regimen).

Perjeta und Herceptin wurden beginnend an Tag 1 des ersten Taxan-haltigen Zyklus insgesamt 52 Wochen lang (maximal 18 Zyklen) oder bis zum erneuten Auftreten der Erkrankung, dem Widerruf der Einwilligung der Patienten oder dem Auftreten unbeherrschbarer Toxizität alle 3 Wochen intravenös verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»). 5-Fluoruracil, Epirubicin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Docetaxel, Paclitaxel und Carboplatin wurden in Standarddosen verabreicht. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten die Patienten eine Bestrahlungs- und/oder eine Hormontherapie nach der klinischen Standardvorgehensweise vor Ort.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Überleben ohne invasive Erkrankung (invasive disease-free survival, IDFS), definiert als die Dauer des Zeitraums von der Randomisierung bis zum ersten erneuten Auftreten eines ipsilateralen lokalen oder regionalen invasiven Mammakarzinoms, dem erneuten Auftreten von Fernmetastasen, dem Auftreten eines kontralateralen invasiven Mammakarzinoms oder Tod jeglicher Ursache.

Die demografischen Daten waren in den beiden Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 51 Jahre und mehr als 99% der Patienten waren weiblich. Die meisten Patienten wiesen einen Tumor mit Lymphknotenbefall (63%) und/oder einen Hormonrezeptor-positiven Tumor (64%) auf und waren kaukasisch (71%).

Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von bis zu 45,4 Monaten wurde in der APHINITY-Studie gezeigt, dass die Behandlung mit Perjeta+Herceptin+Chemotherapie zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des IDFS führte, was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 19% (HR = 0.81, 95% KI 0.66, 1.00, p = 0.0446) im Vergleich zu Placebo+Herceptin-Chemotherapie entsprach. Die Häufigkeiten der IDFS Ereignisse betrugen bei Gabe von Perjeta + Herceptin + Chemotherapie verglichen mit Placebo + Herceptin + Chemotherapie 94,06% bzw. 93,24% nach 3 Jahren und 92,28% bzw. 90,58% nach 4 Jahren.

Die Behandlung mit Perjeta + Herceptin + Chemotherapie führte auch zu statistisch signifikanten Verbesserungen der sekundären Endpunkte IDFS (einschliesslich zweiter primärer Krebserkrankungen, bei denen es sich nicht um Brustkrebs handelte) (HR 0,82; 95% KI 0,68, 0,99; p = 0,0430) und krankheitsfreies Überleben (HR 0,81; 95% KI 0,67, 0,98; p = 0,0327) im Vergleich zu der Behandlung mit Placebo + Herceptin + Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der ersten Interimsanalyse waren 80 Todesfälle (3,3%) in der Pertuzumab Gruppe und 89 Todesfälle (3,7%) in der Placebogruppe eingetreten.

Ergebnisse der Subgruppenanalyse

Bei Patienten in bestimmten Hochrisikogruppen war der Nutzen von Perjeta stärker ausgeprägt, insbesondere bei Patienten mit Lymphknoten-positiver oder Hormonrezeptor-negativer Erkrankung. Die geschätzten IDFS-Raten in der Subgruppe mit Lymphknotenbefall betrugen bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 92,0% vs. 90,2% nach 3 Jahren und 89,9% vs. 86,7% nach 4 Jahren (HR = 0,77, 95% KI 0,62, 0,96), was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 23% entspricht. In der Subgruppe ohne Lymphknotenbefall betrugen die geschätzten IDFS-Raten bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 97,5% versus 98,4% nach 3 Jahren und 96,2% vs. 96,7% nach 4 Jahren (HR = 1,13, 95% KI 0,68, 1,86).

In der Hormonrezeptor-negativen Subgruppe betrugen die geschätzten IDFS-Raten bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 92,8% vs. 91,2% nach 3 Jahren und 91,0% vs. 88,7% nach 4 Jahren (HR = 0,76, 95% KI 0,56, 1,04), was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 24% entspricht.

In der Hormonrezeptor-positiven Subgruppe betrugen die geschätzten IDFS-Raten bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 94,8% vs. 94,4% nach 3 Jahren und 93,0% vs. 91,6% nach 4 Jahren (HR = 0,86, 95% KI 0,66, 1,13), was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 14% entspricht.

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Gemäss einem expandierten Patienten-Datensatz aus allen klinischen Studien (Populations-pharmakokinetische Analyse) betrug der typische Wert für das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) 3,11 l und für das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartiments (Vp) 2,46 l.

Metabolismus

Der Metabolismus von Pertuzumab wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden grundsätzlich wie andere Proteine abgebaut.

Elimination

Entsprechend dem expandierten Patienten-Datensatz aus allen klinischen Studien (Populations-pharmakokinetische Analyse) beträgt die mediane Clearance von Pertuzumab 0,235 l/Tag bei einer Eliminationshalbwertszeit von 18 Tagen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Pertuzumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Auf Basis der populationspharmakokinetischen Analyse wird kein Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Exposition gegenüber Pertuzumab erwartet, es wurden jedoch nur begrenzte Daten von Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion in die populationspharmakokinetische Analyse eingeschlossen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Ältere Patienten

Es wurden keine auf ältere Patienten ausgerichteten Studien mit Pertuzumab durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pertuzumab. In dieser Analyse waren 32,5% (n = 143) der Patienten ≥65 Jahre und 9,1% (n = 40) der Patienten ≥75 Jahre alt.

Kinder und Jugendliche

Bei pädiatrischen Patienten wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Pertuzumab durchgeführt.

Präklinische Daten

Mutagenität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen Potentials von Pertuzumab durchgeführt.

Karzinogenität

Es wurden keine Langzeitstudien bei Tieren zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Pertuzumab durchgeführt.

Fertilität

Es wurden keine spezifischen Fertilitätsstudien bei Tieren zur Beurteilung der Wirkung von Pertuzumab durchgeführt. In bis zu sechsmonatigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Teratogenität

Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Cynomolgus-Affen mit Sättigungsdosen von 30 bis 150 mg/kg und Erhaltungsdosen von 10 bis 100 mg/kg durchgeführt, wodurch klinisch relevante Expositionen erreicht wurden. Die intravenöse Verabreichung von Pertuzumab ab Gestationstag (GD) 19 bis GD 50 (Phase der Organogenese) hat sich als embryotoxisch bei einer dosisabhängigen Zunahme der embryofötalen Todesfälle zwischen GD 25 und GD 70 erwiesen. Verzögerte Entwicklung der Nieren und Oligohydramnien wurden an GD 100 festgestellt.

Weitere Daten

Wöchentliche intravenöse Gaben von Pertuzumab in Dosen bis zu 150 mg/kg/Dosis wurden von Cynomolgus-Affen im Allgemeinen gut vertragen. Unter Dosen von 15 mg/kg und darüber wurden behandlungsbedingte intermittierende leichte Diarrhöen festgestellt. Bei einer Subgruppe der Affen führte die chronische Dosierung (7 bis 26 wöchentliche Dosen) zu Episoden einer Diarrhöe-bedingten Dehydratation, die mit intravenöser Flüssigkeitsersatztherapie behandelt wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Perjeta und Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder PVC-freien Polyolefin-Beuteln beobachtet.

Glucoselösung (5%) darf nicht zur Verdünnung von Perjeta verwendet werden, da es sich in solchen Lösungen als instabil erwiesen hat.

Perjeta darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Arzneimittel für die parenterale Anwendung sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Chemische und physikalische Stabilität der fertig verdünnten Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei bis zu 30 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Lösung unmittelbar nach Zubereitung zu verwenden. Allfällige Reste sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Nicht schütteln. Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Perjeta enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Sorgfalt ist bei der Zubereitung zur Gewährleistung der Sterilität der zubereiteten Lösung erforderlich und daher sollte die Verdünnung von Perjeta durch Medizinalpersonen unter Anwendung aseptischer Techniken erfolgen.

Die benötigte Menge Perjeta Konzentrat (14 ml bzw. 2x 14 ml) soll aus der Durchstechflasche entnommen, und in einem Polyvinylchlorid (PVC) - oder PVC-freien Polyolefin-Infusionsbeutel mit 250 ml 0,9% Natriumchlorid verdünnt werden. Die entsprechende Menge Kochsalzlösung nicht vorgängig aus dem Infusionsbeutel entnehmen.

Für die Initialdosis sind 2 Durchstechflaschen Perjeta (840 mg Pertuzumab), für die nachfolgenden Dosen ist 1 Durchstechflasche Perjeta (420 mg Pertuzumab) erforderlich.

Zur Verdünnung dürfen keine Glucoselösungen (5%) verwendet werden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte zum Mischen der Lösung vorsichtig auf den Kopf gedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden.

Nach dem Verdünnen sollte die Lösung für die Initialdosis, für die zwei Durchstechflaschen benötigt werden, eine Nennkonzentration von 3,0 mg/ml Pertuzumab enthalten, und für die nachfolgende Dosis, für die eine Durchstechflasche benötigt wird, 1,6 mg/ml Pertuzumab.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

62510 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

August 2020.

Composizione

Principi attivi

Pertuzumabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Acidum aceticum glaciale, L-histidinum, saccharum, polysorbatum 20 (ottenuto da mais modificato con tecnologia genetica), aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione.

1 flaconcino da 14 ml contiene 420 mg di pertuzumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma mammario metastatico

Perjeta è indicato in combinazione con Herceptin e docetaxel per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico o localmente recidivante non resecabile che non hanno ancora ricevuto una chemioterapia per la malattia metastatica.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Perjeta è indicato in combinazione con Herceptin e docetaxel per il trattamento neoadiuvante di pazienti con carcinoma mammario infiammatorio HER2-positivo localmente avanzato o con carcinoma mammario in fase iniziale ad alto rischio di recidiva (diametro del tumore >2 cm o coinvolgimento linfonodale), nell'ambito di un piano terapeutico per il carcinoma mammario in fase iniziale.

Perjeta è indicato in combinazione con Herceptin e chemioterapia per il trattamento adiuvante di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale ad alto rischio di recidiva (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

La terapia con Perjeta deve essere iniziata esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti oncologici.

I pazienti trattati con Perjeta devono avere uno stato tumorale HER2-positivo, definito sulla base di un punteggio immunoistochimico (IHC) di 3+ o un tasso di amplificazione ≥2,0 all'ibridazione in situ (ISH) determinato mediante test convalidati.

Perjeta deve essere somministrato mediante infusione endovenosa e non come bolo endovenoso.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Carcinoma mammario metastatico e carcinoma mammario in fase iniziale

La dose iniziale consigliata di Perjeta è di 840 mg, somministrata mediante infusione endovenosa nel corso di 60 minuti. Per le somministrazioni successive si raccomanda una dose di 420 mg ogni 3 settimane, somministrata nel corso di 30-60 minuti. Dopo ogni infusione di Perjeta si raccomanda un periodo di osservazione di 30-60 minuti.

Terapia combinata

Attendere la conclusione del periodo di osservazione prima di somministrare una successiva infusione di Herceptin o una chemioterapia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Perjeta e Herceptin devono essere somministrati in sequenza, in qualsiasi ordine.

Herceptin è somministrato mediante infusione endovenosa: la dose iniziale è di 8 mg/kg, seguita da dosi di 6 mg/kg ogni 3 settimane.

Nei pazienti trattati con taxani, Perjeta e Herceptin devono essere somministrati prima del taxano.

La dose iniziale consigliata di docetaxel in combinazione con Perjeta e Herceptin è di 75 mg/m².

Se ben tollerata, questa dose può essere incrementata a 100 mg/m².

Nei pazienti che ricevono una terapia a base di antracicline, Perjeta e Herceptin devono essere somministrati al termine della somministrazione dell'antraciclina.

Aggiustamento della dose

Quando si interrompe il trattamento con Herceptin, anche la somministrazione di Perjeta deve essere interrotta.

Si sconsiglia di ridurre la dose di Perjeta e Herceptin (cfr. informazione professionale di Herceptin).

Per l'aggiustamento della dose della chemioterapia consultare la relativa informazione professionale.

Durata della terapia

Carcinoma mammario metastatico

Il trattamento con Perjeta in combinazione con Herceptin e docetaxel deve essere continuato fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità non gestibile.

In caso di interruzione del trattamento con docetaxel, la terapia con Perjeta e Herceptin può essere continuata.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario

Perjeta deve essere somministrato ogni tre settimane – secondo le indicazioni di cui sopra – per 3-6 cicli, nell'ambito di uno dei seguenti piani terapeutici:

• 4 cicli di Perjeta, Herceptin e docetaxel prima dell'intervento seguiti da 3 cicli di fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide (FEC) dopo l'intervento;
• 3 cicli di FEC prima dell'intervento seguiti da 3 cicli di Perjeta, Herceptin e docetaxel prima dell'intervento;
• 6 cicli di Perjeta in combinazione con docetaxel, carboplatino e Herceptin (TCH) prima dell'intervento (si sconsiglia di incrementare la dose di docetaxel a più di 75 mg/m²).

Non sono disponibili dati sufficienti su trattamenti neoadiuvanti con Perjeta di durata superiore a 6 cicli.

A causa dell'insufficienza dei dati, non è possibile raccomandare l'impiego di Perjeta in concomitanza con un'antraciclina.

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario

Per il trattamento adiuvante (dopo l'intervento), Perjeta deve essere somministrato in combinazione con Herceptin complessivamente per un anno (per un massimo di 18 cicli o fino alla recidiva della malattia o all'insorgenza di una tossicità non gestibile, a seconda di quale evento si verifica prima) nell'ambito di una terapia comprensiva per il carcinoma mammario in fase iniziale che includa una chemioterapia standard a base di antracicline e/o taxani. L'impiego di Perjeta e Herceptin deve essere iniziato nel giorno 1 del primo ciclo contenente taxani e deve continuare anche dopo il completamento della chemioterapia (cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»).

I pazienti che iniziano una terapia neoadiuvante con Perjeta e Herceptin devono ricevere questi principi attivi come terapia adiuvante, per una durata totale del trattamento di 1 anno (per un massimo di 18 cicli).

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Reazioni correlate all'infusione, reazioni di ipersensibilità/anafilassi

Se un paziente sviluppa una reazione all'infusione, la velocità di infusione può essere diminuita o l'infusione interrotta (cfr. «Effetti indesiderati»). Non appena i sintomi regrediscono si può riprendere l'infusione. Anche il trattamento con ossigeno, beta-agonisti, antistaminici, rapida somministrazione di liquidi per via e.v. e antipiretici può contribuire ad alleviare i sintomi.

L'infusione deve essere interrotta immediatamente e definitivamente se il paziente sviluppa una reazione di grado 4 secondo i criteri NCI-CTCAE (anafilassi), broncospasmo o una sindrome da distress respiratorio acuto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Perjeta non sono state esaminate nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con una riduzione lieve o moderata della funzione renale non sono necessari aggiustamenti della dose. Per i pazienti con grave compromissione della funzione renale non è possibile formulare raccomandazioni a causa della limitatezza dei dati farmacologici disponibili (cfr. «Farmacocinetica, cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Nel complesso, non sono state riscontrate differenze nell'efficacia di Perjeta tra i pazienti ≥65 anni e quelli <65 anni di età. Nei pazienti anziani (età ≥65 anni) non sono necessari aggiustamenti della dose. I dati su pazienti di età >75 anni sono limitati. Per ulteriori informazioni cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica».

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Perjeta nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state esaminate.

Disfunzione ventricolare sinistra

La LVEF deve essere determinata prima dell'inizio del trattamento con Perjeta e a intervalli regolari durante il trattamento, per verificare che la LVEF sia entro i limiti dell'intervallo di normalità (cfr. tabella 1 in basso).

Se la LVEF si riduce come riportato nella tabella 1 e non migliora o mostra un'ulteriore riduzione nei successivi controlli, si deve prendere urgentemente in considerazione un'interruzione del trattamento con Perjeta e Herceptin, a meno che non si ritenga che per il singolo paziente i benefici siano superiori ai rischi.

Tabella 1: raccomandazioni posologiche in caso di disfunzione ventricolare sinistra

* nei pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia a base di antracicline, al termine della somministrazione dell'antraciclina la LVEF deve essere ≥50% prima che sia possibile iniziare la somministrazione di Perjeta e Herceptin.

Somministrazione ritardata della dose

Per raccomandazioni su come procedere in caso di dosi ritardate o dimenticate consultare la tabella 2 in basso.

Tabelle 2: raccomandazioni su come procedere in caso di dosi ritardate o dimenticate

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Disfunzione ventricolare sinistra

Con i medicamenti che inibiscono l'attività di HER2, incluso Perjeta, sono state riferite riduzioni della LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra).

Nei pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia a base di antracicline o una precedente radioterapia nella zona mammaria il rischio di riduzione della LVEF è più elevato. La maggior parte dei casi di insufficienza cardiaca sintomatica durante il trattamento adiuvante ha coinvolto pazienti che avevano ricevuto in precedenza una chemioterapia a base di antracicline (cfr. «Effetti indesiderati»).

Perjeta non è stato studiato nei pazienti con valore basale di LVEF ≤50%, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) all'anamnesi, riduzione della LVEF a <50% durante una precedente terapia adiuvante con Herceptin o malattie che possono compromettere la funzione ventricolare sinistra (come ipertensione non controllata, recente infarto del miocardio, gravi aritmie cardiache che richiedono un trattamento o precedente esposizione ad antracicline con >360 mg/m² di doxorubicina o equivalente).

Nei pazienti in trattamento neoadiuvante l'incidenza di LVSD (disfunzione sistolica ventricolare sinistra) nei gruppi trattati con Perjeta è stata più elevata che nel gruppo trattato con Herceptin e docetaxel. Nei pazienti trattati con Perjeta in combinazione con Herceptin e docetaxel è stata riscontrata un'aumentata incidenza di riduzioni della LVEF; la LVEF si è normalizzata (≥50%) nuovamente in tutti i pazienti. L'incidenza complessiva delle riduzioni sintomatiche della LVSD e della LVEF nella fase neoadiuvante degli studi clinici è stata simile (cfr. «Effetti indesiderati, Descrizione di alcuni effetti collaterali, Disfunzione ventricolare sinistra»).

Per informazioni sulle raccomandazioni posologiche in caso di LVSD consultare la tabella 2 nel paragrafo «Posologia/impiego».

Reazioni correlate all'infusione, reazioni di ipersensibilità/anafilassi

Durante il trattamento con Perjeta sono state riferite reazioni correlate all'infusione (qualsiasi evento riferito come ipersensibilità, reazione anafilattica, reazione acuta all'infusione o sindrome da rilascio di citochine insorto durante l'infusione o nel giorno dell'infusione), inclusi eventi con esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti in trattamento con Perjeta sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità, inclusi anafilassi ed eventi con esito fatale. Devono essere disponibili e pronti per l'uso medicamenti per il trattamento di tali reazioni e il relativo equipaggiamento d'emergenza. Perjeta è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a pertuzumab o a una delle sostanze ausiliarie.

In caso di somministrazione di Perjeta si raccomanda un attento monitoraggio del paziente durante e per 60 minuti dopo la prima infusione nonché durante e per 30 minuti dopo le successive infusioni di Perjeta. Se il paziente sviluppa una reazione correlata all'infusione occorre diminuire la velocità di infusione di Perjeta o interrompere la somministrazione. Se il paziente sviluppa una grave reazione di ipersensibilità (p. es. anafilassi) l'infusione deve essere interrotta immediatamente e definitivamente e si devono adottare misure opportune. I pazienti devono essere attentamente monitorati fino alla completa regressione dei sintomi. La valutazione clinica deve essere basata sulla gravità della reazione e sulla risposta al trattamento.

Diarrea

Pertuzumab può causare diarrea grave. La diarrea insorge più comunemente in caso di somministrazione concomitante di una terapia contenente taxani. Per il trattamento della diarrea attenersi alle normali procedure e linee guida standard. Si deve valutare un intervento precoce con loperamide, apporto di liquidi e ripristino degli elettroliti, in particolare nei pazienti anziani e in caso di diarrea grave o persistente. Se non è possibile ottenere un miglioramento delle condizioni del paziente si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con pertuzumab. Se la diarrea viene trattata efficacemente il trattamento con pertuzumab può essere ripreso.

Neutropenia febbrile

I pazienti trattati con Perjeta, trastuzumab e docetaxel presentano un rischio più elevato di sviluppare neutropenia febbrile rispetto ai pazienti trattati con placebo, trastuzumab e docetaxel, soprattutto durante i primi 3 cicli di trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»). Nello studio CLEOPATRA sul carcinoma mammario metastatico, il numero minimo di neutrofili misurato nei pazienti trattati con Perjeta e in quelli trattati con placebo è stato simile. Nei pazienti trattati con Perjeta l'aumento dell'incidenza di neutropenia febbrile è stato associato a una maggiore incidenza di mucosite e diarrea. Si deve prendere in considerazione un trattamento sintomatico della mucosite e della diarrea. Dopo l'interruzione di docetaxel non sono stati riportati eventi di neutropenia febbrile.

Interazioni

Gli effetti di pertuzumab sulla farmacocinetica dei principi attivi citotossici somministrati concomitantemente (trastuzumab, docetaxel, paclitaxel, gemcitabina, erlotinib, carboplatino e capecitabina) sono stati esaminati in vari studi. Non sono state riscontrate indicazioni di interazioni farmacocinetiche tra pertuzumab e uno di questi principi attivi.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Perjeta non deve essere utilizzato in gravidanza, salvo che il potenziale beneficio per la madre superi i possibili rischi per il feto. Le pazienti in età fertile e le partner di pazienti di sesso maschile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Perjeta e per 6 mesi dopo l'ultima dose.

Non sono stati condotti studi con Perjeta su donne in gravidanza. La somministrazione di Perjeta a scimmie cynomolgus durante l'organogenesi ha portato a oligoidramnios, ritardo nello sviluppo dei reni e morte embriofetale (cfr. «Dati preclinici»). In base a studi sperimentali sugli animali e al meccanismo d'azione, si può ritenere che Perjeta sia dannoso per il feto, se somministrato a una donna in gravidanza.

Allattamento

Poiché le IgG umane vengono escrete nel latte materno e il possibile rischio di assorbimento e di danni al lattante non è noto, la decisione se interrompere l'allattamento o il trattamento con Perjeta deve essere presa tenendo conto della rilevanza per la madre e dell'emivita di eliminazione di pertuzumab (cfr. «Farmacocinetica, Eliminazione»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Durante il trattamento con Perjeta sono stati tuttavia osservati nausea, stanchezza, vomito e vertigini (cfr. «Effetti indesiderati»). Se compaiono questi sintomi va prestata attenzione durante la guida di un veicolo o l'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Perjeta è stata valutata in oltre 6'000 pazienti affetti da carcinoma mammario e in studi di fase I e II in pazienti affetti da diverse patologie maligne, nei quali Perjeta è stato somministrato in combinazione con altri principi attivi antineoplastici.

Questi studi comprendono gli studi cardine CLEOPATRA (n = 808 pazienti totali; n = 453 pazienti affetti da mBC con Perjeta in combinazione con Herceptin e docetaxel), NEOSPHERE (n = 417 totali; n = 309 con Perjeta come trattamento neoadiuvante in combinazione con Herceptin e chemioterapia), TRYPHAENA (n = 225 totali; n = 218 con Perjeta come trattamento neoadiuvante in combinazione con Herceptin e chemioterapia) e APHINITY (n = 4804 totali; n = 2364 con Perjeta come trattamento adiuvante in combinazione con Herceptin e una chemioterapia contenente taxani, con o senza antracicline). Gli EI osservati in questi studi nei bracci di trattamento con Perjeta sono riassunti nel seguente elenco.

Poiché Perjeta viene impiegato insieme con Herceptin e chemioterapia, è difficile stabilire un'associazione causale tra una reazione indesiderata e un determinato medicamento.

Secondo quanto emerge da questi dati combinati, gli EI più comuni (≥30%) sono stati diarrea, alopecia, nausea, stanchezza, neutropenia e vomito. Gli EI più comuni di grado 3-4 secondo i criteri NCI-CTCAE (≥10%) sono stati neutropenia e neutropenia febbrile. Nel contesto della terapia adiuvante, vomito, nausea, anemia e diarrea di grave entità o di grado 3-4 sono stati più comuni quando Perjeta è stato somministrato in combinazione con chemioterapie senza antracicline che in caso di somministrazione con chemioterapie comprendenti antracicline (cfr. rubrica «Efficacia clinica»).

Le categorie di frequenza utilizzate nell'elenco sono conformi alla terminologia MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: rinofaringite (12,8% (grado 3-4<0,1%)).

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, paronichia.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (31,4% (grado 3-4 24,2%)), anemia (24,8% (grado 3-4 5,7%)), neutropenia febbrile (11,9% (grado 3-4 11,8%)), leucopenia (10,8% (grado 3-4 6,1%)).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità, ipersensibilità al medicamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: riduzione dell'appetito (23,1% (grado 3-4 0,8%)).

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (15,9% (grado 3-4 0,2%)).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disgeusia (22,7% (grado 3-4<0,1%)), cefalea (21,8% (grado 3-4 0,4%)), neuropatia sensoriale periferica (15,7% (grado 3-4 0,5%)), neuropatia periferica (14,7% (grado 3-4 0,7%)), vertigini (11,2% (grado 3-4 0,1%)), parestesia (10,2% (grado 3-4 0,4%)).

Patologie dell'occhio

Molto comune: aumento della lacrimazione (12,1%).

Patologie cardiache

Comune: disfunzione ventricolare sinistra.

Non comune: insufficienza cardiaca, congestizia.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate di calore (15,7% (grado 3-4 0,1%)).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: epistassi (15,6% (grado 3-4<0,1%)), tosse (15,5% (grado 3-4<0,1%)), dispnea (11,5% (grado 3-4 0,5%)).

Non comune: versamento pleurico, pneumopatia interstiziale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (67,9% (grado 3-4 8,9%)), nausea (60,8% (grado 3-4 1,9%)), vomito (30,0% (grado 3-4 1,7%)), stomatite (24,9% (grado 3-4 1,6%)), costipazione (24,5% (grado 3-4 0,4%)), dispepsia (13,2% (grado 3-4<0,1%)), dolore addominale (11,7% (grado 3-4 0,4%)).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (63,1% (grado 3-4<0,1%)), rash (26,4% (grado 3-4 0,5%)), disturbi delle unghie (12,9% (grado 3-4 0,3%)), prurito (12,9% (grado 3-4<0,1%)), pelle secca (11,7% (grado 3-4<0,1%)).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (24,6% (grado 3-4 0,7%)), mialgia (24,3% (grado 3-4 0,8%)), dolore alle estremità (10,0% (grado 3-4 0,2%)).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (44,3% (grado 3-4 3,3%)), mucosite (23,2% (grado 3-4 1,5%)), astenia (20,9% (grado 3-4 1,5%)), febbre (18,9% (grado 3-4 0,6%)), edema periferico (16,2% (grado 3-4<0,1%)).

Comune: brividi, dolore, edema.

Effetti indesiderati nello studio clinico WO29217 (BERENICE)

È stato effettuato uno studio in aperto di fase II nel contesto della terapia neoadiuvante (studio clinico WO29217, BERENICE) per valutare la sicurezza cardiaca del trattamento con Perjeta con i seguenti regimi neoadiuvanti: ddAC→T + PH e FEC → D + PH (H = trastuzumab; P = paclitaxel; ddAC = doxorubicina e ciclofosfamide «dose-dense»; D = docetaxel; FEC = fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide).

Nello studio BERENICE, nel quale sono stati somministrati 4 cicli di Perjeta in combinazione con trastuzumab e paclitaxel dopo 4 cicli di ddAC, le reazioni indesiderate più comuni (>30%) sono state nausea, diarrea, alopecia, spossatezza (affaticamento), costipazione, neuropatia periferica e cefalea. Le reazioni indesiderate di grado 3-4 più comuni (>2%) sono state neutropenia, neutropenia febbrile, riduzione del numero di neutrofili, riduzione del numero di leucociti, anemia, diarrea, neuropatia periferica, aumento dell'alanina aminotransferasi e nausea.

Quando sono stati somministrati 4 cicli di Perjeta in combinazione con trastuzumab e docetaxel dopo 4 cicli di FEC, le reazioni indesiderate più comuni (>30%) sono state diarrea, nausea, alopecia, astenia, costipazione, spossatezza (affaticamento), mucosite, vomito, mialgia e anemia. Le reazioni indesiderate di grado 3-4 più comuni (>2%) sono state neutropenia febbrile, diarrea, neutropenia, riduzione del numero di neutrofili, stomatite, spossatezza (affaticamento), vomito, mucosite, sepsi neutropenica e anemia.

Reazioni indesiderate che hanno portato all'interruzione definitiva della somministrazione di uno dei componenti del trattamento neoadiuvante sono insorte nel 14% dei pazienti che hanno ricevuto Perjeta in combinazione con trastuzumab e paclitaxel dopo la ddAC e nell'8% dei pazienti che hanno ricevuto Perjeta in combinazione con trastuzumab e docetaxel dopo la FEC. Le più comuni (>1%) reazioni indesiderate che hanno portato all'interruzione definitiva della somministrazione di uno dei componenti del trattamento neoadiuvante sono state neuropatia periferica, riduzione della frazione di eiezione, diarrea, neutropenia e reazione correlata all'infusione.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Le seguenti reazioni indesiderate al medicamento sono state identificate grazie alle esperienze accumulate con Perjeta dopo l'introduzione sul mercato, sulla base di segnalazioni spontanee di casi clinici e di casi descritti in letteratura. Le reazioni indesiderate al medicamento sono riportate secondo la Classificazione sistemica organica MedDRA.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: sindrome da lisi tumorale.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Disfunzione ventricolare sinistra

Nello studio sul carcinoma mammario metastatico, l'incidenza di LVSD nei gruppi trattati con placebo (Herceptin + docetaxel) è stata più elevata che nel gruppo trattato con Perjeta + Herceptin + docetaxel (8,6% vs 6,6%). Anche l'incidenza di LVSD sintomatica è stata più bassa nel gruppo trattato con Perjeta (1,8% vs 1,5%).

Nel contesto del trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario, l'incidenza di LVSD nello studio NEOSPHERE (WO20697) è stata più elevata nel gruppo trattato con Perjeta, Herceptin e docetaxel (7,5%) che in quello trattato con Herceptin e docetaxel (1,9%). Nel gruppo trattato con Perjeta e Herceptin è stato osservato un unico caso di LVSD sintomatica.

Per informazioni sull'incidenza di LVSD ed LVSD sintomatica nello studio TRYPHAENA (BO22280) cfr. "Proprietà/effetti, Efficacia clinica, Studio BO22280“.

Nella fase neoadiuvante dello studio BERENICE, l'incidenza di LVSD sintomatica (insufficienza cardiaca congestizia secondo i criteri NCI-CTCAE v.4) di classe NYHA III/IV nel gruppo trattato con la chemioterapia AC «dose-dense» e poi con Perjeta più Herceptin e paclitaxel è stata dell'1,5%, mentre nel gruppo trattato con la chemioterapia fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide (FEC) e poi con Perjeta in combinazione con Herceptin e docetaxel nessun paziente (0%) ha sviluppato una LSVD sintomatica.

L'incidenza di LVSD asintomatica (riduzione della frazione di eiezione di ≥10 punti percentuali (PT) secondo i criteri NCI-CTCAE v.4) è stata del 7% nel gruppo trattato con Perjeta più Herceptin e paclitaxel dopo la chemioterapia AC «dose-dense» e del 3,5% nel gruppo trattato con Perjeta più Herceptin e docetaxel dopo la chemioterapia FEC. Valori di LVEF <50% – misurati mediante ECHO/MUGA – con una riduzione di ≥10 punti percentuali, sono stati osservati nel 6,5% dei pazienti trattati con Perjeta più trastuzumab e paclitaxel dopo la ddAC e nel 2% dei pazienti trattati con Perjeta più trastuzumab e docetaxel dopo la FEC. Nello studio APHINITY l'incidenza di insufficienza cardiaca sintomatica (classe NYHA III o IV) con LVEF <50% e riduzione di almeno 10 punti percentuali rispetto al valore iniziale è stata <1% (0,7% nel gruppo trattato con Perjeta e 0,3% nel gruppo trattato con placebo). Alla data di valutazione presentava una LVEF normale (definita come valori di LVEF >50% in 2 misurazioni consecutive) il 46,7% dei pazienti che avevano sviluppato un'insufficienza cardiaca sintomatica nel gruppo Perjeta e il 66,7% nel gruppo placebo. La maggior parte degli eventi è insorta in pazienti in trattamento con un'antraciclina. Riduzioni asintomatiche o lievemente sintomatiche (classe NYHA II) della LVEF, con valori <50% e una diminuzione di almeno 10 punti percentuali rispetto al valore iniziale, sono state riferite nel 2,7% dei pazienti trattati con Perjeta e nel 2,8% dei pazienti del gruppo placebo; alla data di valutazione mostrava una ripresa della LVEF rispettivamente il 79,4% e l'80,6% di questi pazienti.

Reazioni correlate all'infusione e reazioni di ipersensibilità

La frequenza complessiva delle reazioni correlate all'infusione è stata del 9,8% nel gruppo trattato con placebo e del 13,2% nel gruppo trattato con Perjeta; la maggior parte delle reazioni sono state di entità lieve o moderata. Nel primo giorno, nel quale è stato somministrato solo Perjeta, le reazioni correlate all'infusione più comuni (≥1,0%) nel gruppo trattato con Perjeta sono state febbre, brividi, stanchezza, cefalea, astenia, ipersensibilità e vomito. Nel secondo ciclo, in cui tutti i medicamenti sono stati somministrati nello stesso giorno, le reazioni correlate all'infusione più comuni (≥1,0%) nel gruppo trattato con Perjeta sono state stanchezza, ipersensibilità al medicamento, disgeusia, ipersensibilità, mialgia e vomito.

Negli studi con somministrazione neoadiuvante e adiuvante Perjeta è stato somministrato nello stesso giorno degli altri medicamenti sperimentali. Nel primo giorno di somministrazione di Perjeta (in combinazione con Herceptin e chemioterapia) sono insorte reazioni correlate all'infusione nel 18,6-25,0% dei pazienti. La tipologia e la gravità degli eventi sono state simili a quelle osservate nello studio CLEOPATRA, con reazioni prevalentemente di entità lieve o moderata. Nello studio APHINITY, reazioni correlate all'infusione sono insorte nel 21% dei pazienti nel primo giorno di somministrazione di Perjeta (in combinazione con trastuzumab e chemioterapia) e nel 18% dei pazienti nel braccio placebo. L'incidenza di reazioni di grado 3-4 è stata dell'1% nel braccio Perjeta e dello 0,7% nel braccio placebo.

Reazioni di ipersensibilità/anafilassi

Nella maggior parte dei casi, le reazioni di ipersensibilità sono state complessivamente di entità lieve o moderata e sono regredite in seguito al trattamento. La maggior parte delle reazioni sono state classificate come conseguenti all'infusione di docetaxel.

Nello studio CLEOPATRA la frequenza complessiva degli eventi riferiti come ipersensibilità/anafilassi è stata del 9,3% nel gruppo placebo e dell'11,3% nel gruppo trattato con Perjeta, di cui il 2,5% e il 2,0% di grado 3-4 secondo i criteri NCI-CTCAE (versione 3). In totale, hanno sviluppato anafilassi 2 pazienti nel gruppo placebo e 4 pazienti nel gruppo trattato con Perjeta. Gli eventi di ipersensibilità/anafilassi negli studi con trattamento neoadiuvante e adiuvante erano correlati a quelli osservati nello studio CLEOPATRA. In uno dei due studi con trattamento neoadiuvante, due pazienti del gruppo trattato con Perjeta e docetaxel hanno sviluppato anafilassi. Sia nello studio TRYPHAENA che nello studio APHINITY la frequenza complessiva di ipersensibilità/anafilassi nel gruppo trattato con Perjeta e TCH (docetaxel, carboplatino e Herceptin) è stata – rispettivamente con il 13,2% e il 7,6% – la più alta registrata. Nel 2,6% e nell'1,3% dei casi si è trattato di eventi di grado 3-4.

Nello studio APHINITY la frequenza complessiva di ipersensibilità/anafilassi è stata del 5% nel gruppo trattato con Perjeta e del 4% nel gruppo placebo.

Diarrea

Nello studio di omologazione CLEOPATRA sul carcinoma mammario metastatico, il 68,4% dei pazienti trattati con Perjeta e il 48,7% dei pazienti trattati con placebo hanno sviluppato diarrea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nella maggior parte dei casi, gli eventi sono stati di entità da lieve a moderata e si sono verificati nei primi cicli di trattamento. L'incidenza di diarrea di grado 3-4 secondo i criteri NCI-CTCAE è stata del 9,3% nel gruppo trattato con Perjeta e del 5,1% nel gruppo trattato con placebo. La durata mediana dell'episodio più lungo è stata di 18 giorni nei pazienti trattati con Perjeta e di 8 giorni nei pazienti trattati con placebo. Gli eventi di diarrea rispondevano bene al trattamento proattivo con antidiarroici.

Nello studio NEOSPHERE, il 45,8% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel ha sviluppato diarrea, contro il 33,6% dei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel. Nello studio TRYPHAENA hanno sviluppato diarrea il 72,3% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con Perjeta + TCH e il 61,4% dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel dopo la FEC. In entrambi gli studi la maggior parte degli eventi è stata di entità da lieve a moderata.

Nello studio APHINITY è stata riscontrata un'incidenza più elevata di diarrea nel braccio trattato con Perjeta (71,2%) rispetto al braccio placebo (45,2%). Una diarrea di grado ≥3 è stata riferita nel 9,8% dei pazienti del braccio Perjeta e nel 3,7% dei pazienti del braccio placebo. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1 o 2. La massima incidenza di diarrea (di tutti i gradi) è stata segnalata durante la fase con terapia mirata (targeted therapy) + chemioterapia contenente taxani (61,4% nel braccio Perjeta e 33,8% nel braccio placebo). L'incidenza di diarrea con i diversi regimi chemioterapici è stata (Ptz = pertuzumab; H= trastuzumab; AC = antraciclina; TCH = docetaxel, carboplatino e trastuzumab): 67% nel braccio trattato con Ptz + H + chemio con AC, 85% nel braccio trattato con Ptz + TCH, 41% nel braccio trattato con Pla + H + chemio con AC, 62% nel braccio trattato con Pla + TCH. L'incidenza di diarrea è diminuita dopo il completamento della chemioterapia e nella fase post-chemioterapia con terapia mirata è stata del 18,1% nel braccio Perjeta e del 9,2% nel braccio placebo. La durata mediana della diarrea di qualsiasi grado è stata di 8 giorni nel gruppo trattato con Perjeta e di 6 giorni nel gruppo placebo. La durata mediana della diarrea di grado ≥3 è stata di 20 giorni nel gruppo trattato con Perjeta e di 8 giorni nel gruppo placebo. Nel gruppo trattato con Perjeta, il numero di pazienti ospedalizzati a causa di diarrea come evento indesiderato grave (2,4%) è stato più elevato che nel gruppo placebo (0,7%).

La sintomatologia della diarrea ha mostrato un incremento del + 22,3 (IC 95% 21,0, 23,6) nel braccio Perjeta e del + 9,2 (IC 95% 8,2, 10,2) nel braccio placebo. Nel braccio Perjeta la sintomatologia della diarrea è tornata ai livelli iniziali dopo il completamento della terapia HER2.

Eruzione cutanea

Nello studio di omologazione CLEOPATRA sul carcinoma mammario metastatico sono insorte eruzioni cutanee nel 51,7% dei pazienti trattati con Perjeta e nel 38,9% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei casi è stata di grado 1 o 2, è insorta nei primi 2 cicli e ha risposto al trattamento standard, p. es. un trattamento topico o orale per l'acne.

Nello studio NEOSPHERE, il 40,2% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel ha sviluppato eruzioni cutanee, contro il 29,0% dei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel.

Nello studio TRYPHAENA hanno sviluppato eruzioni cutanee il 36,8% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con Perjeta + TCH e il 20,0% dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel dopo la FEC. L'incidenza di eruzioni cutanee nei pazienti che hanno ricevuto sei cicli di Perjeta è stata più elevata che nei pazienti che hanno ricevuto tre cicli di Perjeta, indipendentemente dalla chemioterapia somministrata.

Nello studio APHINITY, il 25,8% dei pazienti nel braccio Perjeta e il 20,3% dei pazienti nel braccio placebo hanno sviluppato come effetto collaterale eruzioni cutanee. La maggior parte delle eruzioni cutanee è stata di grado 1 o 2.

Anomalie negli esami di laboratorio

Nello studio di omologazione CLEOPATRA sul carcinoma mammario metastatico l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 secondo i criteri NCI-CTCAE v.3 è stata simile nei due gruppi di trattamento (86,3% nei pazienti trattati con Perjeta e 86,6% nei pazienti trattati con placebo, con una neutropenia di grado 4 osservata rispettivamente nel 60,7% e nel 64,8% dei pazienti).

Nello studio NEOSPHERE l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 secondo i criteri NCI-CTCAE v.3 è stata del 74,5% nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel e dell'84,5% nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel, con una neutropenia di grado 4 osservata rispettivamente nel 50,9% e nel 60,2% dei pazienti. Nello studio TRYPHAENA, l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 secondo i criteri NCI-CTCAE v.3 è stata dell'85,3% nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento neoadiuvante con Perjeta + TCH e del 77,0% nei pazienti che hanno ricevuto una FEC seguita da un trattamento neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel, con una neutropenia di grado 4 osservata rispettivamente nel 66,7% e nel 59,5% dei pazienti.

Nello studio APHINITY, l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 secondo i criteri NCI-CTCAE v.4 è stata del 40,6% nei pazienti trattati con Perjeta, trastuzumab e chemioterapia e del 39,1% nei pazienti trattati con placebo, trastuzumab e chemioterapia, con una neutropenia di grado 4 osservata nel 28,3% e 26,5% dei pazienti.

Neutropenia febbrile

Nello studio di omologazione CLEOPATRA la maggioranza dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento (63,0% nel gruppo Perjeta e 58,3% nel gruppo placebo) ha sviluppato almeno un episodio di leucopenia; nella maggior parte dei casi si è trattato di una neutropenia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Una neutropenia febbrile è insorta nel 13,7% dei pazienti trattati con Perjeta e nel 7,6% dei pazienti trattati con placebo. In entrambi i gruppi di trattamento la percentuale di pazienti che hanno sviluppato una neutropenia febbrile è stata più elevata nel primo ciclo di terapia ed è poi diminuita in maniera costante. In entrambi i gruppi di trattamento è stata osservata una maggiore incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti asiatici rispetto ai pazienti di altri gruppi etnici e diversa provenienza geografica. L'incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti asiatici è stata più elevata nel gruppo trattato con Perjeta (25,8%) che nel gruppo trattato con placebo (11,3%).

Nello studio NEOSPHERE ha sviluppato una neutropenia febbrile l'8,4% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel, contro il 7,5% dei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel. Nello studio TRYPHAENA hanno sviluppato neutropenia febbrile il 17,1% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con Perjeta + TCH e il 9,3% dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel dopo la FEC. Nello studio TRYPHAENA la frequenza di neutropenia febbrile nei pazienti che hanno ricevuto sei cicli di Perjeta è stata più elevata che nei pazienti che hanno ricevuto tre cicli di Perjeta, indipendentemente dalla chemioterapia somministrata. Come nello studio CLEOPATRA, nei due studi con trattamento neoadiuvante è stata osservata una maggiore incidenza di neutropenia e neutropenia febbrile nei pazienti asiatici rispetto agli altri pazienti. Nello studio NEOSPHERE ha sviluppato una neutropenia febbrile l'8,3% dei pazienti asiatici che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel, contro il 4,0% dei pazienti asiatici che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con trastuzumab e docetaxel.

Nello studio APHINITY una neutropenia febbrile è insorta nel 12,1% dei pazienti trattati con Perjeta e nell'11,1% dei pazienti trattati con placebo. Come negli studi CLEOPATRA, TRYPHAENA e NEOSPHERE, nello studio APHINITY è stata osservata una maggiore incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti asiatici trattati con Perjeta rispetto agli altri gruppi etnici (15,9% dei pazienti trattati con Perjeta e 9,9% dei pazienti trattati con placebo).

Immunogenicità

Gli anticorpi diretti contro il principio attivo di Perjeta (Anti-Drug Antibodies, ADA) sono stati determinati più volte nei pazienti dello studio cardine sul carcinoma mammario metastatico. Il 6,7% (25/372) dei pazienti nel gruppo trattato con placebo e il 3,3% (13/389) dei pazienti nel gruppo trattato con Perjeta sono risultati positivi al test per gli ADA. Nello studio BERENICE, il 4,1% (16/392) dei pazienti trattati con Perjeta è risultato positivo al test per gli ADA. In nessuno di questi pazienti sono insorte reazioni anafilattiche/di ipersensibilità associate in maniera chiara agli ADA.

Effetti indesiderati nei pazienti anziani

Negli studi CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY e BERENICE 464 pazienti trattati con Perjeta avevano un'età ≥65 anni e 47 un'età ≥75 anni. Le più frequenti (≥10%) reazioni indesiderate di grado 3-4 in questi due gruppi sono state neutropenia (22% nella fascia di età ≥65 anni, 23% nella fascia di età ≥75 anni), neutropenia febbrile (12% nella fascia di età ≥65 anni, 13% nella fascia di età ≥75 anni), diarrea (15% nella fascia di età ≥65 anni, 17% nella fascia di età ≥75 anni) e anemia (15% nella fascia di età ≥75 anni).

L'incidenza dei seguenti eventi indesiderati di qualsiasi grado è stata più elevata di almeno il 5% nei pazienti di età ≥65 anni rispetto ai pazienti di età <65 anni: riduzione dell'appetito (+ 13%), anemia (+ 7%), perdita di peso (+ 7%), astenia (+ 7%), disgeusia (+ 7%), neuropatia periferica (+ 5%) e ipomagnesiemia (+ 5%) e diarrea.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici sull'uomo non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC13

Meccanismo d'azione

Perjeta (pertuzumab) è un anticorpo monoclonale IgG1 ricombinante umanizzato. Pertuzumab si lega specificamente al dominio extracellulare di dimerizzazione (sottodominio II) del recettore HER2, mentre trastuzumab si lega al dominio IV. In questo modo pertuzumab blocca la formazione (dipendente dal ligando) di un eterodimero tra HER2 e altri membri della famiglia HER, tra cui HER1, HER3 e HER4.

Farmacodinamica

Di conseguenza, pertuzumab inibisce la trasmissione intracellulare del segnale attivata dal ligando attraverso due principali vie di trasmissione del segnale: proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK) e fosfoinositide 3-chinasi (PI3K). L'inibizione di queste vie di trasmissione del segnale può portare a un arresto della crescita cellulare e ad apoptosi. Inoltre, pertuzumab induce una citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC).

Sebbene pertuzumab da solo inibisca la proliferazione delle cellule tumorali umane, la combinazione di pertuzumab con trastuzumab potenzia significativamente l'effetto antitumorale nei modelli di xenotrapianto con sovraespressione di HER2.

Efficacia clinica

Carcinoma mammario metastatico e localmente recidivante

Studio WO20698

Questo studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase III è stato condotto su 808 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico o localmente recidivante non resecabile. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e sono stati trattati con placebo più Herceptin e docetaxel o con Perjeta più Herceptin e docetaxel.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS, valutata da un organismo di valutazione indipendente). Gli endpoint secondari di efficacia erano la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS), la PFS valutata dallo sperimentatore, il tasso di risposta complessivo (objective response rate, ORR), la durata della risposta e il tempo alla progressione dei sintomi sulla base del questionario FACT B per la valutazione della qualità della vita. Le caratteristiche demografiche erano bilanciate.

Al momento dell'analisi primaria è stata osservata una differenza in termini di PFS mediana di 6,1 mesi (PFS mediana di 12,4 mesi nel gruppo trattato con placebo e di 18,5 nel gruppo trattato con Perjeta (hazard ratio [HR] 0,62; IC 95% 0,51, 0,75; p <0,0001)). I risultati della PFS valutata dal medico sperimentatore sono stati paragonabili a quelli della PFS valutata dall'IRF.

Nell'ambito dell'analisi primaria di efficacia, un'analisi ad interim della sopravvivenza complessiva ha mostrato una tendenza non significativa verso un vantaggio in termini di sopravvivenza nel gruppo trattato con Perjeta.

Un'analisi ad interim della sopravvivenza complessiva effettuata un anno dopo l'analisi primaria di efficacia ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza complessiva nel gruppo trattato con Perjeta (HR 0,66; p = 0,0008, test dei ranghi logaritmici). Il tempo mediano al decesso era di 37,6 mesi nel gruppo trattato con placebo, ma non era ancora stato raggiunto nel gruppo trattato con Perjeta.

Al momento dell'analisi conclusiva della sopravvivenza complessiva erano deceduti 389 pazienti (221 nel gruppo placebo (54,4%) e 168 nel gruppo trattato con Perjeta (41,8%)). Il vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza complessiva nel gruppo trattato con Perjeta è stato mantenuto (HR 0,68 [0,56; 0,84], p = 0,0002, test dei ranghi logaritmici). Il tempo mediano al decesso è stato di 40,8 mesi nel gruppo placebo e di 56,5 mesi nel gruppo trattato con Perjeta.

La differenza tra i due bracci in termini di tasso di risposta complessivo è stata del 10,8% (69,3% nel gruppo trattato con placebo e 80,2% nel gruppo trattato con Perjeta (IC 95% 4,2, 17,5; p = 0,0011)).

Per quanto riguarda la qualità della vita correlata alla salute – misurata come tempo alla progressione dei sintomi sulla sottoscala TOI-PFB del FACT-B, definita come riduzione di 5 punti del punteggio della sottoscala – non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento (HR 0,97; IC 95% 0,81, 1,16).

Trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario

Studio WO20697

Nello studio di fase II NEOSPHERE sono stati sottoposti a trattamento neoadiuvante 417 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo operabile, localmente avanzato o infiammatorio (T2-4d). Dopo la randomizzazione, i pazienti hanno ricevuto prima dell'intervento una delle seguenti quattro combinazioni: Herceptin più docetaxel, Perjeta più Herceptin più docetaxel, Perjeta più Herceptin o Perjeta più docetaxel.

Perjeta è stato somministrato per via endovenosa con una dose iniziale di 840 mg seguita da 420 mg ogni tre settimane per quattro cicli. Herceptin è stato somministrato per via endovenosa con una dose iniziale di 8 mg/kg seguita da 6 mg/kg ogni tre settimane per quattro cicli.

Docetaxel è stato somministrato ogni tre settimane per 4 cicli. Dopo l'intervento, i pazienti hanno ricevuto tre cicli di 5-fluorouracile (600 mg/m²), epirubicina (90 mg/m²) e ciclofosfamide (600 mg/m²) (FEC) per via endovenosa ogni tre settimane e Herceptin per via endovenosa ogni tre settimane, per una durata complessiva della terapia di un anno. I pazienti nel braccio di trattamento con Perjeta più Herceptin hanno ricevuto dopo l'intervento quattro cicli di docetaxel ogni tre settimane e poi la FEC, in modo che tutti i pazienti fossero esposti a dosi cumulative equivalenti di chemioterapici.

Gli endpoint di efficacia erano il tasso di risposta patologica completa (pCR) nella mammella (ypT0/is) o nella mammella e nei linfonodi (ypT0/isN0).

Le caratteristiche demografiche erano bilanciate (età mediana 49-50 anni, preponderanza di pazienti caucasici (71%) e pazienti tutti di sesso femminile). Nel 7% delle pazienti il carcinoma mammario era di tipo infiammatorio, nel 32% localmente avanzato e nel 61% operabile. In circa la metà delle pazienti di ciascun gruppo di trattamento il tumore era positivo per i recettori ormonali (ossia positivo per ER e/o positivo per PgR).

I risultati di efficacia sono illustrati di seguito nella tabella 3. Nelle pazienti in trattamento con Perjeta in combinazione con Herceptin e docetaxel è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante rispetto alle pazienti trattate con Herceptin e docetaxel del tasso di bpCR (mammella) (45,8% vs 29,0%, p = 0,0141) e del tasso di tpCR (mammella e linfonodi) (39,3% vs 21,5%; p = 0,0063).

Tabella 3: NEOSPHERE: risultati di efficacia (popolazione ITT)

Il tasso di remissione patologica completa nella mammella e nei linfonodi (tpCR) e l'entità del miglioramento con Perjeta sono stati inferiori nel sottogruppo delle pazienti con tumore positivo per i recettori ormonali rispetto alle pazienti con tumore negativo per i recettori ormonali.

Dati a lungo termine

I dati a lungo termine dopo 5 anni sul confronto tra Ptz + T + D e T + D (analisi esplorativa) sono: sopravvivenza libera da progressione (PFS) HR 0,69 (IC 95% 0,34, 1,40); sopravvivenza libera da malattia (DFS) HR 0,60 (IC 95% 0,28, 1,27).

L'insorgenza di una recidiva nei 5 anni dopo l'intervento era correlata significativamente al conseguimento di una tpCR dopo il trattamento neoadiuvante: il 22,6% (n = 73/323) delle pazienti senza tpCR ha mostrato una progressione entro 5 anni, mentre solo il 14,9% (n = 14/94) delle pazienti con tpCR ha avuto una ricaduta o recidiva. Il tempo alla progressione è stato di 70,6 vs 75,6 mesi (HR 0,54 (IC 95% 0,29, 1,00), p = 0,0459).

In termini di sopravvivenza libera da malattia non si sono riscontrate differenze significative tra le pazienti senza tpCR (DFS mediana di 67,2 mesi) e quelle con tpCR (DFS mediana di 72,2 mesi) (p = 0,2182; HR 0,68; IC 95%; 0,36, 1,26).

Studio BO22280

Lo studio di fase II TRYPHAENA ha esaminato la sicurezza cardiaca di diverse combinazioni terapeutiche in 225 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo operabile, localmente avanzato o infiammatorio (T2-4d).

Dopo la randomizzazione, i pazienti hanno ricevuto una delle seguenti tre terapie neoadiuvanti, che contenevano Perjeta e Herceptin nelle stesse dosi utilizzate nello studio NEOSPHERE:

• 3 cicli di FEC con Perjeta e Herceptin, seguiti da 3 cicli di docetaxel con Perjeta e Herceptin;
• 3 cicli di FEC da sola, seguiti da 3 cicli con docetaxel, Perjeta e Herceptin;
• 6 cicli con docetaxel, carboplatino e Herceptin in combinazione con Perjeta (regime senza antracicline).

5-fluorouracile (500 mg/m²), epirubicina (100 mg/m²) e ciclofosfamide (600 mg/m²) (FEC) sono stati somministrati per via endovenosa ogni tre settimane per 3 cicli. Docetaxel è stato somministrato ogni tre settimane. Nel braccio di trattamento con Perjeta in combinazione con TCH, docetaxel è stato somministrato per via endovenosa a una dose di 75 mg/m² senza possibilità di incremento a 100 mg/m². Il carboplatino (AUC 6) è stato somministrato ogni tre settimane per via endovenosa. Le caratteristiche demografiche erano bilanciate (età mediana 49-50 anni, preponderanza di pazienti caucasici (77%) e pazienti tutti di sesso femminile). Complessivamente, il 6% delle pazienti presentava un carcinoma mammario infiammatorio, il 25% un carcinoma mammario localmente avanzato e il 69% un carcinoma mammario operabile; in circa la metà delle pazienti di ciascun gruppo di trattamento il tumore era positivo per ER e/o positivo per PgR.

L'incidenza di LVSD (nell'intera fase di trattamento) è stata dell'8,3% nel gruppo che ha ricevuto inizialmente Perjeta in combinazione con Herceptin e FEC e poi Perjeta in combinazione con Herceptin e docetaxel, del 9,3% nel gruppo che ha ricevuto Perjeta in combinazione con Herceptin e docetaxel dopo la FEC e del 6,6% nel gruppo trattato con Perjeta in combinazione con TCH. L'incidenza di LVSD sintomatica (insufficienza congestizia) nel gruppo che ha ricevuto Perjeta in combinazione con Herceptin e docetaxel dopo la FEC è stata dell'1,3% (con esclusione di un paziente con LVSD sintomatica durante la FEC, prima del trattamento con Perjeta più Herceptin e docetaxel); l'incidenza è stata la stessa (1,3%) anche nel gruppo che ha ricevuto Perjeta in combinazione con TCH. Nel gruppo trattato con Perjeta in combinazione con Herceptin e FEC e poi con Perjeta in combinazione con Herceptin e docetaxel nessun paziente ha sviluppato una LVSD sintomatica.

I tassi di tpCR (remissione patologica completa nella mammella e nei linfonodi) sono stati del 56,2% (IC 95% 44,1, 67,8), del 54,7% (IC 95% 42,7, 66,2) e del 63,6% (IC 95% 51,9, 74,3). I tassi di tpCR nel sottogruppo di pazienti con tumore positivo per i recettori ormonali sono stati più bassi che nei pazienti con tumore negativo per i recettori ormonali.

Trattamento adiuvante

Nel contesto adiuvante, sulla base di dati dello studio APHINITY, i pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale e alto rischio di recidiva vengono considerati come i pazienti con positività linfonodale o con malattia negativa per i recettori ormonali.

Studio BO25126 (APHINITY)

Lo studio APHINITY è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase III su 4'804 pazienti affetti da carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale, in cui tumore primario è stato rimosso chirurgicamente prima della randomizzazione. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Perjeta o placebo in combinazione con una terapia adiuvante con Herceptin e chemioterapia. I medici sperimentatori hanno scelto individualmente per i singoli pazienti una delle seguenti chemioterapie con o senza antracicline:

• 3 o 4 cicli con FEC o 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide (FAC), seguiti da 3 o 4 cicli con docetaxel o 12 cicli con paclitaxel somministrato settimanalmente;
• 4 cicli con AC o EC, seguiti da 3 o 4 cicli con docetaxel o 12 cicli con paclitaxel somministrato settimanalmente;
• 6 cicli con docetaxel in combinazione con carboplatino (regime senza antracicline).

Perjeta e Herceptin sono stati somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane a partire dal giorno 1 del primo ciclo contenente taxani, per un totale di 52 settimane (massimo 18 cicli) o fino all'insorgenza di una recidiva della malattia, alla revoca del consenso da parte delle pazienti o all'insorgenza di una tossicità ingestibile (cfr. «Posologia/impiego»). 5-fluorouracile, epirubicina, doxorubicina, ciclofosfamide, docetaxel, paclitaxel e carboplatino sono stati somministrati in dosi standard. Dopo la conclusione della chemioterapia i pazienti sono stati trattati con radioterapia e/o terapia ormonale secondo le procedure cliniche standard del sito.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia invasiva (invasive disease-free survival, IDFS), definita come l'intervallo di tempo tra la randomizzazione e la prima recidiva omolaterale locale o regionale del carcinoma mammario invasivo, la prima insorgenza di metastasi a distanza, l'insorgenza di un carcinoma mammario invasivo controlaterale o la morte per qualsiasi causa.

I dati demografici nei due bracci di trattamento erano bilanciati. L'età mediana era 51 anni e più del 99% dei pazienti era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti presentava un tumore con coinvolgimento linfonodale (63%) e/o positivo per i recettori ormonali (64%) ed era di razza caucasica (71%).

Nello studio APHINITY, dopo un periodo di follow-up della durata mediana di 45,4 mesi, il trattamento con Perjeta+Herceptin+chemioterapia ha portato a un miglioramento statisticamente significativo della IDFS, con una riduzione del rischio di recidiva o morte del 19% (HR = 0,81, IC 95% 0,66, 1,00, p = 0,0446) rispetto al trattamento con placebo+Herceptin+chemioterapia. La frequenza di eventi IDFS con Perjeta + Herceptin + chemioterapia rispetto al trattamento con placebo + Herceptin + chemioterapia è stata del 94,06% vs 93,24% dopo 3 anni e del 92,28% vs 90,58% dopo 4 anni.

Il trattamento con Perjeta + Herceptin + chemioterapia ha portato anche a un miglioramento statisticamente significativo degli endpoint secondari IDFS (incluse altre neoplasie maligne primarie diverse dal carcinoma mammario) (HR 0,82; IC 95% 0,68, 0,99; p = 0,0430) e sopravvivenza libera da malattia (HR 0,81; IC 95% 0,67, 0,98; p = 0,0327) rispetto al trattamento con placebo + Herceptin + chemioterapia. Al momento della prima analisi ad interim si erano verificati 80 decessi (3,3%) nel gruppo pertuzumab e 89 decessi (3,7%) nel gruppo placebo.

Risultati dell'analisi per sottogruppi

Nei pazienti in determinati gruppi ad alto rischio i benefici di Perjeta sono stati più marcati, in particolare nei pazienti con coinvolgimento linfonodale o con malattia negativa per i recettori ormonali. Nel sottogruppo con coinvolgimento linfonodale, il tasso stimato di IDFS nei pazienti in trattamento con Perjeta rispetto ai pazienti del gruppo placebo è stato del 92,0% vs 90,2% dopo 3 anni e del 89,9% vs 86,7% dopo 4 anni (HR = 0,77, IC 95% 0,62, 0,96); questo equivale a una riduzione del 23% del rischio di recidiva o morte. Nel sottogruppo senza coinvolgimento linfonodale il tasso stimato di IDFS nei pazienti in trattamento con Perjeta rispetto ai pazienti del gruppo placebo è stato del 97,5% vs 98,4% dopo 3 anni e del 96,2% vs 96,7% dopo 4 anni (HR = 1,13, IC 95% 0,68, 1,86).

Nel sottogruppo con malattia negativa per i recettori ormonali il tasso stimato di IDFS nei pazienti in trattamento con Perjeta rispetto ai pazienti del gruppo placebo è stato del 92,8% vs 91,2% dopo 3 anni e del 91,0% vs 88,7% dopo 4 anni (HR = 0,76, IC 95% 0,56, 1,04); questo equivale a una riduzione del 24% del rischio di recidiva o morte.

Nel sottogruppo con malattia positiva per i recettori ormonali il tasso stimato di IDFS nei pazienti in trattamento con Perjeta rispetto ai pazienti del gruppo placebo è stato del 94,8% vs 94,4% dopo 3 anni e del 93,0% vs 91,6% dopo 4 anni (HR = 0,86, IC 95% 0,66, 1,13); questo equivale a una riduzione del 14% del rischio di recidiva o morte.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Sulla base della serie di dati ampliata dei pazienti di tutti gli studi clinici (analisi farmacocinetica di popolazione), il valore tipico per il volume di distribuzione del compartimento centrale (Vc) è stato di 3,11 l e quello per il volume di distribuzione del compartimento periferico (Vp) di 2,46 l.

Metabolismo

Il metabolismo di pertuzumab non è stato studiato direttamente. In linea di massima, gli anticorpi vengono degradati come le altre proteine.

Eliminazione

Sulla base della serie di dati ampliata dei pazienti di tutti gli studi clinici (analisi farmacocinetica di popolazione), la clearance mediana di pertuzumab è di 0,235 l/die, con un'emivita di eliminazione di 18 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi sulla farmacocinetica di pertuzumab nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici su pazienti con compromissione della funzionalità renale. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione non si prevede un'influenza della compromissione della funzionalità renale sull'esposizione a pertuzumab; tuttavia, nell'analisi farmacocinetica di popolazione sono stati inclusi solo dati limitati su pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità renale (cfr. «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali»).

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati studi specifici con pertuzumab su pazienti anziani. In un'analisi farmacocinetica di popolazione l'età non ha avuto un'influenza significativa sulla farmacocinetica di pertuzumab. In questa analisi il 32,5% (n = 143) dei pazienti aveva un'età ≥65 anni e il 9,1% (n = 40) un'età ≥75 anni.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sulla farmacocinetica di pertuzumab nei pazienti pediatrici.

Dati preclinici

Mutagenicità

Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale mutageno di pertuzumab.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di pertuzumab.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi specifici sulla fertilità negli animali per la valutazione degli effetti di pertuzumab. In studi di tossicità per somministrazione ripetuta della durata massima di sei mesi sulle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti indesiderati sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

Teratogenicità

Sono stati effettuati studi di tossicità per la riproduzione nelle scimmie cynomolgus, con dosi di saturazione di 30-150 mg/kg e dosi di mantenimento di 10-100 mg/kg, che hanno permesso di ottenere esposizioni clinicamente rilevanti. La somministrazione endovenosa di pertuzumab dal giorno di gestazione (GD) 19 fino al GD 50 (fase dell'organogenesi) si è dimostrata embriotossica, con un aumento dose-dipendente dei casi di morte embriofetale tra il GD 25 e il GD 70. Nel GD 100 sono stati riscontrati ritardo nello sviluppo dei reni e oligoidramnios.

Altri dati

La somministrazione per via endovenosa con cadenza settimanale di pertuzumab, in dosi fino a 150 mg/kg/dose, è stata generalmente ben tollerata nelle scimmie cynomolgus. Con dosi pari o superiori a 15 mg/kg sono stati riscontrati episodi di diarrea intermittente di lieve entità correlata al trattamento. In un sottogruppo di scimmie, la somministrazione cronica (da 7 a 26 dosi settimanali) ha portato a episodi di disidratazione conseguente a diarrea che sono stati trattati con un'idratazione per via endovenosa.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità tra Perjeta e sacche in polivinilcloruro, polietilene o poliolefine (senza PVC).

Per la diluizione di Perjeta non devono essere utilizzate soluzioni di glucosio (5%), perché il prodotto si è dimostrato instabile in tali soluzioni.

Perjeta non deve essere miscelato o diluito con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

I medicamenti per uso parenterale vanno ispezionati prima dell'uso per rilevare visivamente particelle o alterazioni del colore. La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione diluita pronta all'uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura fino a 30 °C. Per ragioni microbiologiche, la soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Eventuali residui devono essere smaltiti.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non agitare. Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Perjeta non contiene conservanti antimicrobici. Occorre prestare attenzione durante la preparazione per garantire la sterilità della soluzione preparata; per tale ragione la diluizione di Perjeta deve essere effettuata da un operatore sanitario con impiego della tecnica asettica.

La quantità necessaria di Perjeta concentrato (14 ml o 2x 14 ml) deve essere prelevata dal flaconcino e diluita in una sacca di infusione in polivinilcloruro (PVC) o poliolefine (senza PVC) con 250 ml di sodio cloruro allo 0,9%. Non prelevare la quantità necessaria di soluzione salina dalla sacca di infusione prima della diluizione.

Per la dose iniziale sono necessari 2 flaconcini di Perjeta (840 mg di pertuzumab), per le dosi successive 1 flaconcino (420 mg di pertuzumab).

Per la diluizione non devono essere utilizzate soluzioni di glucosio (5%) (cfr. «Incompatibilità»). Per la miscelazione della soluzione, la sacca deve essere capovolta delicatamente per evitare la formazione di schiuma.

Dopo la diluizione, la soluzione per la dose iniziale – per la cui preparazione sono necessari due flaconcini – deve avere una concentrazione nominale di 3,0 mg/ml di pertuzumab; la soluzione per le dosi successive– per la cui preparazione è necessario un flaconcino – deve avere una concentrazione nominale di 1,6 mg/ml di pertuzumab.

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Numero dell'omologazione

62510 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Composition

Principes actifs

Pertuzumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).

Excipients

Acidum aceticum glaciale, L-histidinum, saccharum, polysorbatum 20 (fabriqué avec du maïs génétiquement modifié), aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion.

1 flacon de 14 ml contient 420 mg de pertuzumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du sein métastatique

Perjeta est indiqué en association avec Herceptin et docétaxel dans le traitement de patients souffrant d'un cancer du sein HER2-positif métastatique ou localement récurrent, non résécable, non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Cancer du sein au stade précoce

Perjeta est indiqué en association avec Herceptin et docétaxel dans le traitement néoadjuvant de patients souffrant d'un cancer du sein HER2-positif, localement avancé, inflammatoire ou d'un cancer du sein au stade précoce avec risque élevé de récidive (taille de la tumeur >2 cm de diamètre ou avec atteinte des ganglions lymphatiques) dans le cadre d'un plan thérapeutique pour cancer du sein au stade précoce.

Perjeta est indiqué en association avec Herceptin et une chimiothérapie dans le traitement adjuvant de patients souffrant d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce avec risque élevé de récidive (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Perjeta ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience du traitement de patients cancéreux.

Les patients traités par Perjeta doivent présenter un statut tumoral HER2-positif, défini par un score de 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un taux d'amplification ≥2,0 par hybridation in situ (HIS), déterminé par une méthode de test validée.

Perjeta doit être administré en perfusion intraveineuse. Ne pas administrer Perjeta en bolus intraveineux.

Afin de garantir la traçabilité de médicaments issus de la biotechnologie, il est recommandé de mentionner le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.

Cancer du sein métastatique et cancer du sein au stade précoce

La dose initiale recommandée de Perjeta est de 840 mg, administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes. Les doses ultérieures recommandées seront de 420 mg toutes les 3 semaines, administrées en perfusion de 30 à 60 minutes. Une période d'observation de 30 à 60 minutes est recommandée après chaque perfusion de Perjeta.

Traitement associé

La perfusion suivante d'Herceptin ou d'une chimiothérapie ne doit être réalisée qu'après la fin de la période d'observation (voir «Mises en garde et précautions»). Perjeta et Herceptin doivent être administrés successivement dans un ordre quelconque.

La dose initiale d'Herceptin est de 8 mg/kg administrée en perfusion intraveineuse, suivie d'une dose de 6 mg/kg toutes les 3 semaines.

Chez les patients traités par un taxane, Perjeta et Herceptin doivent être administrés avant le taxane.

La dose initiale recommandée de docétaxel en association avec Perjeta et Herceptin est de 75 mg/m². Lorsqu'elle est bien supportée, il est possible de l'augmenter à 100 mg/m².

Chez les patients recevant un traitement à base d'anthracycline, Perjeta et Herceptin doivent être administrés après la fin du traitement par l'anthracycline.

Ajustement de la posologie

Si le traitement par Herceptin est arrêté, l'administration de Perjeta ne doit pas être poursuivie non plus.

Des réductions de la dose ne sont pas recommandées pour Perjeta et Herceptin (voir l'information professionnelle d'Herceptin).

Pour les ajustements posologiques de la chimiothérapie, consulter l'information professionnelle correspondante.

Durée du traitement

Cancer du sein métastatique

Le traitement par Perjeta en association avec Herceptin et le docétaxel doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité non maîtrisable.

En cas d'arrêt du traitement par le docétaxel, le traitement par Perjeta et Herceptin peut être poursuivi.

Cancer du sein au stade précoce

Traitement néoadjuvant du cancer du sein

Perjeta doit être administré toutes les 3 semaines pendant 3 à 6 cycles, conformément aux indications précédentes, après l'un des plans thérapeutiques suivants:

• 4 cycles préopératoires de Perjeta, Herceptin et docétaxel, suivis de 3 cycles postopératoires de fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide (FEC)
• 3 cycles préopératoires de FEC, suivis de 3 cycles préopératoires de Perjeta, Herceptin et docétaxel
• 6 cycles préopératoires de Perjeta en association avec le docétaxel, le carboplatine et Herceptin (TCH) (une augmentation de la dose de docétaxel au-dessus de 75 mg/m² n'est pas recommandée).

Il n'existe pas de données suffisantes concernant un traitement néoadjuvant par Perjeta pendant plus de 6 cycles.

En l'absence de preuves suffisantes, l'administration concomitante de Perjeta et d'une anthracycline ne peut pas être recommandée.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Pour le traitement adjuvant (postopératoire), Perjeta doit être administré en association avec Herceptin pendant un an au total (au maximum 18 cycles ou jusqu'à réapparition de la maladie ou survenue d'une toxicité non maîtrisable, selon ce qui survient en premier) dans le cadre d'un traitement complet d'un cancer du sein au stade précoce, y compris une chimiothérapie standard à base d'anthracyclines et/ou de taxanes. L'administration de Perjeta et d'Herceptin doit commencer au Jour 1 du premier cycle à base de taxanes et doit également être poursuivi après la fin de la chimiothérapie (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).

Les patients commençant un traitement néoadjuvant par Perjeta et Herceptin doivent recevoir ces deux principes actifs en traitement adjuvant, jusqu'à ce qu'un an de traitement au total ait été administré (au maximum 18 cycles).

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Réactions liées à la perfusion, réactions d'hypersensibilité/anaphylaxie

Si le patient développe une réaction liée à la perfusion, la vitesse de perfusion peut être ralentie ou la perfusion peut être interrompue (voir «Effets indésirables»). La perfusion peut être reprise dès la disparition des symptômes. Des traitements comprenant de l'oxygène, des bêta-agonistes, des antihistaminiques, un apport liquidien rapide par voie i.v. et des antipyrétiques peuvent également contribuer à atténuer les symptômes.

La perfusion doit être immédiatement et définitivement interrompue si le patient présente une réaction de grade 4 selon les critères NCI-CTCAE (anaphylaxie), un bronchospasme ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité de Perjeta n'ont pas été étudiées chez les patients en insuffisance hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il n'existe pas de recommandation, en raison de la limitation des données pharmacologiques disponibles (voir «Pharmacocinétique, cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients âgés

Aucune différence en termes d'efficacité de Perjeta n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans et plus et ceux âgés de moins de 65 ans. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (de 65 ans et plus). Les données concernant les patients de plus de 75 ans sont limitées. Pour de plus amples informations, voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique».

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Perjeta n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Dysfonction ventriculaire gauche

La FEVG doit être déterminée avant l'instauration du traitement par Perjeta et à intervalles réguliers pendant le traitement afin de s'assurer que la FEVG reste dans les limites de la normale (voir Tableau 1 ci-dessous).

Si la FEVG baisse comme indiqué dans le Tableau 1 et ne s'améliore pas ou continue de diminuer lors des examens ultérieurs, l'arrêt du traitement par Perjeta et Herceptin doit absolument être envisagé, à moins que l'on présume que le bénéfice individuel pour le patient est supérieur au risque.

Tableau 1: Recommandations posologiques en cas de dysfonction ventriculaire gauche

* Chez les patients recevant une chimiothérapie à base d'anthracycline, la FEVG doit être ≥50% après la fin de l'administration de l'anthracycline, avant de pouvoir commencer l'administration de Perjeta et d'Herceptin.

Prise retardée

Pour les recommandations sur la conduite à tenir en cas d'oubli ou de retard de dose, voir le Tableau 2 ci-dessous.

Tableau 2: Recommandations sur la conduite à tenir en cas d'oubli ou de retard de dose

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Dysfonction ventriculaire gauche

Des baisses de la FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été rapportées sous traitement par des médicaments inhibiteurs de l'activité HER2, y compris Perjeta.

Les patients ayant reçu un traitement antérieur par des anthracyclines ou une radiothérapie antérieure dans la zone thoracique présentent un risque plus important de baisse de la FEVG. La majorité des cas d'insuffisance cardiaque symptomatique survenus sous traitement adjuvant concernaient des patients qui avaient reçu une chimiothérapie à base d'anthracyclines (voir «Effets indésirables»).

Perjeta n'a pas été étudié chez les patients avec une FEVG initiale ≤50%, des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (ICC), des baisses de la FEVG à <50% au cours d'un précédent traitement adjuvant par Herceptin et des maladies susceptibles de limiter la fonction ventriculaire gauche (telles que par exemple une hypertension non contrôlée, un infarctus du myocarde récent, une arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement ou une exposition préalable aux anthracyclines à une dose de plus de 360 mg/m² de doxorubicine ou équivalent).

Chez les patients sous traitement néoadjuvant, l'incidence de la DSVG (dysfonction systolique ventriculaire gauche) était plus élevée dans les groupes traités par Perjeta que dans le groupe traité par Herceptin et le docétaxel. Chez les patients traités par Perjeta associé à Herceptin et au docétaxel, une incidence plus importante de diminutions de la FEVG a été observée; la FEVG s'est à nouveau normalisée (≥50%) chez tous les patients. Les incidences globales des baisses symptomatiques de la DSVG et de la FEVG durant la phase néoadjuvante des études cliniques étaient concordantes (voir «Effets indésirables, Autres indications sur des effets indésirables sélectionnés, Dysfonction ventriculaire gauche»).

Concernant les recommandations posologiques en cas de DSVG, voir le Tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Réactions liées à la perfusion et réactions d'hypersensibilité/anaphylaxie

Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées sous traitement par Perjeta (tout événement décrit comme une hypersensibilité, une réaction anaphylactique, une réaction aiguë liée à la perfusion ou un syndrome de relargage de cytokines survenant durant une perfusion ou le même jour que celle-ci, y compris tout événement ayant une issue fatale) (voir «Effets indésirables»).

De graves réactions d'hypersensibilité, y compris d'anaphylaxie et d'événement ayant une issue fatale, ont été observées chez des patients sous traitement par Perjeta. Des médicaments pour le traitement de telles réactions doivent être disponibles, ainsi qu'un équipement médical d'urgence prêt à être utilisé immédiatement. Perjeta est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au pertuzumab ou à l'un des excipients.

Lors de l'administration de Perjeta, une surveillance étroite du patient est recommandée pendant et durant 60 minutes après la première perfusion de Perjeta, ainsi que pendant et durant 30 minutes après les perfusions suivantes. Si le patient développe une réaction liée à la perfusion, il convient de ralentir la perfusion de Perjeta ou d'interrompre l'administration. La perfusion doit être immédiatement et définitivement interrompue si le patient présente une grave réaction d'hypersensibilité (p.ex. anaphylaxie) et des mesures appropriées doivent être mises en œuvre. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à la régression complète des symptômes. L'évaluation clinique doit se baser sur la gravité de la réaction et sur la réponse au traitement.

Diarrhées

Le pertuzumab peut provoquer des diarrhées sévères. Les diarrhées surviennent le plus souvent pendant l'administration concomitante d'un traitement par des taxanes. Le traitement de la diarrhée doit être effectué selon la pratique et les directives standards. Une prise en charge précoce avec du lopéramide, un apport liquidien et électrolytique doit être envisagée, surtout chez les patients âgés et en cas de diarrhée sévère ou prolongée. Lorsqu'aucune amélioration de l'état du patient n'a pu être obtenue, une interruption du traitement par le pertuzumab devrait être envisagée. Le traitement par le pertuzumab pourra être repris lorsque la diarrhée aura été efficacement traitée.

Neutropénie fébrile

Les patients traités par Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel présentent un risque accru de neutropénie fébrile par rapport aux patients traités par le placebo, le trastuzumab et le docétaxel, en particulier durant les 3 premiers cycles de traitement (voir «Effets indésirables»). Dans le cadre de l'étude CLEOPATRA portant sur le cancer du sein métastatique, le nombre le plus faible de neutrophiles (nadir) était similaire chez les patients traités par Perjeta et chez les patients ayant reçu le placebo. Chez les patients traités par Perjeta, l'incidence accrue de neutropénies fébriles était associée à une incidence accrue de mucite et de diarrhée. Un traitement symptomatique de la mucite et de la diarrhée doit être envisagé. Aucun événement neutropénique fébrile n'a été rapporté après l'arrêt du docétaxel.

Interactions

L'effet du pertuzumab sur la pharmacocinétique des principes actifs cytotoxiques administrés de manière concomitante (trastuzumab, docétaxel, paclitaxel, gemcitabine, erlotinib, carboplatine et capécitabine) a été examiné dans le cadre d'études. Aucun signe d'interactions pharmacocinétiques entre le pertuzumab et l'un de ces principes actifs n'a été observé.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Perjeta ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer et les partenaires de patients masculins en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Perjeta et durant les 6 mois après la dernière dose.

Aucune étude n'a été menée avec Perjeta chez la femme enceinte. L'administration de Perjeta à des singes cynomolgus pendant l'organogenèse a entraîné des oligohydramnios, un retard de développement des reins et une mort embryofœtale (voir «Données précliniques»). Sur la base des données issues de l'expérimentation animale et du mécanisme d'action, on suppose que l'administration de Perjeta à une femme enceinte peut nuire à l'enfant à naître.

Allaitement

Comme les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel et que le risque potentiel d'une absorption et d'atteintes du nourrisson n'est pas connu, la décision d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le traitement par Perjeta doit être prise en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère et de la demi-vie d'élimination du pertuzumab (voir «Pharmacocinétique, Élimination»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation des machines n'a été effectuée.

Toutefois, des nausées, de la fatigue, des vomissements et des vertiges ont été observés pendant le traitement par Perjeta (voir «Effets indésirables»). À l'apparition de ces symptômes, la prudence est recommandée lors de la conduite d'un véhicule et de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La sécurité de Perjeta a été évaluée chez plus de 6'000 patients souffrant d'un cancer du sein ainsi que dans des études de phase I et de phase II chez des patients atteints de diverses pathologies malignes, chez lesquels Perjeta a été administré en association à d'autres agents antinéoplastiques.

Ces études comprenaient les études pivots CLEOPATRA (n = 808 au total; n = 453 patients atteints de cancer du sein métastatique (mBC) ayant reçu Perjeta en association avec Herceptin et le docétaxel), NEOSPHERE (n = 417 au total; n = 309 patients ayant reçu Perjeta en traitement néoadjuvant en association avec Herceptin et une chimiothérapie), TRYPHAENA (n = 225 au total; n = 218 patients ayant reçu Perjeta en traitement néoadjuvant en association avec Herceptin et une chimiothérapie) et APHINITY (n = 4804 au total; n = 2364 patients ayant reçu Perjeta en traitement adjuvant en association avec Herceptin et une chimiothérapie à base de taxanes, avec ou sans anthracyclines). Les EI observés dans les bras traités par Perjeta dans le cadre de ces études sont regroupés dans l'énumération ci-dessous.

Comme Perjeta a été utilisé avec Herceptin et une chimiothérapie, il est difficile d'établir un lien de causalité entre un effet indésirable et un médicament particulier.

Ces données regroupées montrent que les EI les plus fréquents (≥30%) étaient diarrhée, alopécie, nausées, fatigue, neutropénie et vomissements. Les EI de grade 3-4 selon les critères NCI-CTCAE les plus fréquents (≥10%) étaient neutropénie et neutropénie fébrile. En situation adjuvante, les diarrhées, anémies, nausées et vomissements de grade 3-4 ou plus ont été plus fréquents lorsque Perjeta a été administré en association avec des chimiothérapies sans anthracyclines que lorsqu'il a été administré avec des chimiothérapies à base d'anthracyclines (voir «Efficacité clinique»). Les catégories de fréquence indiquées tiennent compte de la terminologie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000).

Infections et infestations

Très fréquents: rhinopharyngite (12,8% (grade 3-4: <0,1%)).

Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, paronychie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (31,4% (grade 3-4: 24,2%)), anémie (24,8% (grade 3-4: 5,7%)), neutropénie fébrile (11,9% (grade 3-4: 11,8%)), leucopénie (10,8% (grade 3-4: 6,1%)).

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité, hypersensibilité au médicament.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: baisse de l'appétit (23,1% (grade 3-4: 0,8%)).

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (15,9% (grade 3-4: 0,2%)).

Affections du système nerveux

Très fréquents: dysgueusie (22,7% (grade 3-4: <0,1%)), céphalées (21,8% (grade 3-4: 0,4%)), neuropathie sensorielle périphérique (15,7% (grade 3-4: 0,5%)), neuropathie périphérique (14,7% (grade 3-4: 0,7%)), vertiges (11,2% (grade 3-4: 0,1%)), paresthésie (10,2% (grade 3-4: 0,4%)).

Affections oculaires

Très fréquents: larmoiement accru (12,1%).

Affections cardiaques

Fréquents: dysfonction ventriculaire gauche.

Occasionnels: insuffisance cardiaque, congestive.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées de chaleur (15,7% (grade 3-4: 0,1%)).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: épistaxis (15,6% (grade 3-4: <0,1%)), toux (15,5% (grade 3-4: <0,1%)), dyspnée (11,5% (grade 3-4: 0,5%)).

Occasionnels: épanchement pleural, pneumopathie interstitielle.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (67,9% (grade 3-4: 8,9%)), nausées (60,8% (grade 3-4: 1,9%)), vomissement (30,0% (grade 3-4: 1,7%)), stomatite (24,9% (grade 3-4: 1,6%)), constipation (24,5% (grade 3-4: 0,4%)), dyspepsie (13,2% (grade 3-4: <0,1%)), douleurs abdominales (11,7% (grade 3-4: 0,4%)).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (63,1% (grade 3-4: <0,1%)), éruption (26,4% (grade 3-4: 0,5%)), troubles des ongles (12,9% (grade 3-4: 0,3%)), prurit (12,9% (grade 3-4: <0,1%)), sécheresse cutanée (11,7% (grade 3-4: <0,1%)).

Affections musculosquelettiques et systémiques

Très fréquents: arthralgie (24,6% (grade 3-4: 0,7%)), myalgie (24,3% (grade 3-4: 0,8%)), douleurs des extrémités (10,0% (grade 3-4: 0,2%)).

Troubles généraux et anomalies au site d'injection

Très fréquents: fatigue (44,3% (grade 3-4: 3,3%)), inflammations des muqueuses (23,2% (grade 3-4: 1,5%)), asthénie (20,9% (grade 3-4: 1,5%)), fièvre (18,9% (grade 3-4: 0,6%)), œdèmes périphériques (16,2% (grade 3-4: <0,1%)).

Fréquents: frissons, douleurs, œdèmes.

Effets indésirables observés dans l'étude clinique WO29217 (BERENICE)

Une étude de phase II, ouverte, en situation néoadjuvante a été réalisée (étude clinique WO29217, BERENICE) pour évaluer la sécurité cardiaque du traitement par Perjeta avec les schémas néoadjuvants suivants: ddAC→T + PH et FEC → D + PH (H = trastuzumab; P = paclitaxel; ddAC = doxorubicine et cyclophosphamide à dose dense; D = docétaxel; FEC = fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide).

Dans le cadre de l'étude BERENICE, lors de laquelle 4 cycles de Perjeta en association avec le trastuzumab et le paclitaxel ont été administrés après 4 cycles de ddAC, les effets indésirables les plus fréquents (>30%) étaient nausées, diarrhée, alopécie, épuisement (fatigue), constipation, neuropathie périphérique et céphalées. Les effets indésirables de grade 3–4 les plus fréquents (>2%) étaient neutropénie, neutropénie fébrile, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de leucocytes, anémie, diarrhée, neuropathie périphérique, augmentation de l'alanine aminotransférase et nausées.

Lorsque 4 cycles de Perjeta ont été administrés en association avec le trastuzumab et le docétaxel après 4 cycles de FEC, les effets indésirables les plus fréquents (>30%) étaient diarrhée, nausées, alopécie, asthénie, constipation, épuisement (fatigue), inflammation des muqueuses, vomissements, myalgie et anémie. Les effets indésirables de grade 3–4 les plus fréquents (>2%) étaient neutropénie fébrile, diarrhée, neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles, stomatite, épuisement (fatigue), vomissements, inflammation des muqueuses, sepsis neutropénique et anémie.

Des effets indésirables ayant conduit à l'arrêt définitif de l'administration de l'un des composants du traitement néoadjuvant sont survenus chez 14% des patients traités par Perjeta en association avec le trastuzumab et le paclitaxel après ddAC, et chez 8% des patients traités par Perjeta en association avec le trastuzumab et le docétaxel après FEC. Les effets indésirables les plus fréquents (>1%) ayant conduit à l'arrêt définitif de l'administration de l'un des composants du traitement néoadjuvant étaient neuropathie périphérique, diminution de la fraction d'éjection, diarrhée, neutropénie et réaction liée à la perfusion.

Effets indésirables après commercialisation

L'effet indésirable suivant est tiré de l'expérience avec Perjeta après la mise sur le marché d'après des notifications spontanées et des cas tirés de la littérature. L'effet indésirable est répertorié suivant les classes de systèmes d'organes de MedDRA.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: syndrome de lyse tumorale.

Description de certains effets indésirables

Dysfonction ventriculaire gauche

Dans l'étude sur le cancer du sein métastatique, l'incidence de la DSVG était plus élevée dans le groupe traité par placebo (Herceptin + docétaxel) que dans le groupe traité par Perjeta + Herceptin + docétaxel (8,6% contre 6,6%). L'incidence de DSVG symptomatique était également plus faible dans le groupe traité par Perjeta (1,8% contre 1,5%).

Dans le traitement néoadjuvant du cancer du sein, l'incidence de la DSVG dans l'étude NEOSPHERE (WO20697) était plus élevée dans le groupe traité par Perjeta, Herceptin et le docétaxel (7,5%) que dans le groupe traité par Herceptin et le docétaxel (1,9%). Dans le groupe traité par Perjeta et Herceptin, un cas de DSVG symptomatique a été observé.

Concernant les incidences de la DSVG et de la DSVG symptomatique dans l'étude TRYPHAENA (BO22280), voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique, Étude BO22280».

Durant la phase néoadjuvante de l'étude BERENICE, l'incidence de la DSVG symptomatique (insuffisance cardiaque congestive selon les critères NCI-CTCAE v.4) de classe NYHA III/IV a été de 1,5% dans le groupe traité par la chimiothérapie par AC à dose dense, puis par Perjeta en association avec Herceptin et le paclitaxel, tandis qu'aucun patient (0%) n'a développé de DSVG symptomatique dans le groupe traité par la chimiothérapie à base de fluorouracile, d'épirubicine et de cyclophosphamide (FEC), puis par Perjeta en association avec Herceptin et le docétaxel.

L'incidence de la DSVG asymptomatique (diminution de la fraction d'éjection ≥10 points de pourcentage selon les critères NCI-CTCAE v.4) a été de 7% dans le groupe traité par la chimiothérapie par AC à dose dense, puis par Perjeta en association avec Herceptin et le paclitaxel, et de 3,5% dans le groupe traité par la chimiothérapie par FEC, puis par Perjeta en association avec Herceptin et le docétaxel. Une diminution de la FEVG de ≥10% et une baisse inférieure à 50% lors de la mesure par échocardiographie/MUGA est survenue chez 6,5% des patients traités par Perjeta en association avec le trastuzumab et le paclitaxel après ddAC et chez 2% des patients traités par Perjeta en association avec le trastuzumab et le docétaxel après FEC. Dans l'étude APHINITY, l'incidence de l'insuffisance cardiaque symptomatique (de classe NYHA III ou IV) avec une baisse de la FEVG d'au moins 10% par rapport à la valeur initiale et <50% était <1% (0,7% des patients traités par Perjeta contre 0,3% des patients sous placebo). Parmi les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique, 46,7% de ceux du groupe traité par Perjeta et 66,7% de ceux du groupe sous placebo s'étaient rétabli (rétablissement défini par 2 mesures consécutives de la FEVG supérieures à 50%) à la date de clôture de recueil des données. La majorité des événements sont survenus chez les patients traités par une anthracycline. Des baisses asymptomatiques ou légèrement symptomatiques (de classe NYHA II) de la FEVG d'au moins 10% par rapport à la valeur initiale et <50% ont été rapportées chez 2,7% des patients traités par Perjeta et chez 2,8% des patients du groupe sous placebo, parmi lesquels respectivement 79,4% et 80,6% des patients s'étaient rétablis à la date de clôture de recueil des données.

Réactions liées à la perfusion et réactions d'hypersensibilité

La fréquence globale de réactions liées à la perfusion s'élevait à 9,8% dans le groupe traité par placebo et à 13,2% dans le groupe traité par Perjeta, mais la plupart des réactions étaient légères à modérées. Durant le premier jour où seul Perjeta était administré, les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes (≥1,0%) dans le groupe traité par Perjeta étaient la fièvre, les frissons, la fatigue, les céphalées, l'asthénie, l'hypersensibilité et les vomissements. Durant le deuxième cycle, au cours duquel tous les médicaments étaient administrés le même jour, la fatigue, l'hypersensibilité aux médicaments, la dysgueusie, l'hypersensibilité, la myalgie et les vomissements ont constitué les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes (≥1,0%) dans le groupe traité par Perjeta.

Dans le cadre des études en situation néoadjuvante et adjuvante, Perjeta a été administré le même jour que les autres médicaments de l'étude. Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 18,6% à 25,0% des patients le premier jour de l'administration de Perjeta (en association avec Herceptin et une chimiothérapie). Le type et la sévérité des événements ont concordé avec les observations de l'étude CLEOPATRA, la majorité de ces réactions ayant été légères ou modérées. Lors de l'étude APHINITY, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 21% des patients le premier jour de l'administration de Perjeta (en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie) et chez 18% des patients du bras sous placebo. L'incidence des réactions de grade 3-4 a été de 1% dans le bras sous Perjeta et de 0,7% dans le bras sous placebo.

Réactions d'hypersensibilité/anaphylaxie

La plupart des réactions d'hypersensibilité étaient globalement de gravité légère à modérée et ont régressé après le traitement. La majorité des réactions a été considérée comme conséquence des perfusions de docétaxel.

Dans l'étude CLEOPATRA, les fréquences globales des événements rapportés comme une hypersensibilité/anaphylaxie ont été de 9,3% dans le groupe sous placebo et de 11,3%, chez les patients traités par Perjeta; respectivement 2,5% et 2,0% de ces événements étaient de grade 3-4 selon les critères NCI-CTCAE (version 3). Au total, 2 patients du groupe sous placebo et 4 patients du groupe traité par Perjeta ont développé une anaphylaxie. Lors des études en situation néoadjuvante et adjuvante, les événements d'hypersensibilité/anaphylaxie ont correspondu à ceux observés dans l'étude CLEOPATRA. Dans l'une des deux études en situation néoadjuvante, deux patients du groupe traité par Perjeta et docétaxel ont développé une anaphylaxie. La fréquence globale de l'hypersensibilité/anaphylaxie a été la plus élevée dans le groupe traité par Perjeta et TCH (docétaxel, carboplatine et Herceptin) aussi bien dans l'étude TRYPHAENA (13,2%) que dans l'étude APHINITY (7,6%); ces événements ont été de grade 3-4 dans respectivement 2,6% et 1,3% des cas.

Dans le cadre de l'étude APHINITY, la fréquence globale de l'hypersensibilité/anaphylaxie a été de 5% dans le groupe traité par Perjeta et de 4% dans le groupe sous placebo.

Diarrhée

Dans l'étude d'homologation CLEOPATRA portant sur le cancer du sein métastatique, une diarrhée a été observée chez 68,4% des patients traités par Perjeta et chez 48,7% des patients traités par le placebo (voir «Mises en garde et précautions»). La plupart des événements étaient de sévérité légère à modérée et sont survenus durant les premiers cycles de traitement. L'incidence des diarrhées de grade 3–4 selon les critères NCI-CTCAE a été de 9,3% chez les patients traités par Perjeta contre 5,1% chez les patients traités par le placebo. La durée médiane de l'épisode le plus long a été de 18 jours chez les patients traités par Perjeta et de 8 jours chez les patients traités par le placebo. Les événements diarrhéiques ont bien répondu à un traitement proactif par des antidiarrhéiques.

Dans le cadre de l'étude NEOSPHERE, une diarrhée est survenue chez 45,8% des patients ayant reçu un traitement néoadjuvant par Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel, contre 33,6% des patients traités par le trastuzumab et le docétaxel. Dans l'étude TRYPHAENA, une diarrhée est survenue chez 72,3% des patients ayant reçu un traitement néoadjuvant par Perjeta + TCH et chez 61,4% des patients ayant reçu un traitement néoadjuvant par Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel après FEC. Dans ces deux études, la plupart des événements étaient légers à modérés.

Dans l'étude APHINITY, une incidence plus élevée de diarrhée a été observée dans le bras sous Perjeta (71,2%) par rapport au bras sous placebo (45,2%). Une diarrhée de grade ≥3 a été rapportée chez 9,8% des patients du bras sous Perjeta contre 3,7% des patients du bras sous placebo. La majorité des événements était de grade 1 ou 2. L'incidence la plus élevée de la diarrhée (tous grades confondus) a été rapportée pendant la période de traitement ciblé (targeted therapy) + chimiothérapie à base de taxanes (61,4% des patients du bras sous Perjeta contre 33,8% des patients du bras sous placebo). L'incidence de la diarrhée a été répartie comme suit, en fonction du schéma de chimiothérapie: (Ptz = pertuzumab; H = trastuzumab; AC = anthracycline; TCH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab): 67% dans le bras traité par Ptz + H + chimiothérapie par AC, 85% dans le bras traité par Ptz + TCH, 41% dans le bras traité par Pla + H + chimiothérapie par AC, 62% dans le bras traité par Pla + TCH. L'incidence des diarrhées diminué à la fin de la chimiothérapie, affectant 18,1% des patients du bras sous Perjeta contre 9,2% des patients du bras sous placebo durant la période de traitement ciblé post-chimiothérapeutique. La durée médiane de la diarrhée, tous grades confondus, a été de 8 jours pour le groupe sous Perjeta contre 6 jours pour le groupe sous placebo. La durée médiane de la diarrhée de grade ≥3 a été de 20 jours pour le groupe sous Perjeta contre 8 jours pour le groupe sous placebo. Davantage de patients ont nécessité une hospitalisation en raison d'une diarrhée répertoriée comme un événement indésirable grave (2,4%) dans le groupe sous Perjeta que dans le groupe sous placebo (0,7%).

Les symptômes de la diarrhée ont présenté une augmentation de + 22,3 (IC 95% 21,0, 23,6) dans le bras sous Perjeta contre + 9,2 (IC 95% 8,2, 10,2) dans le bras sous placebo. Après l'arrêt du traitement HER2, les symptômes de la diarrhée sont revenus au niveau initial.

Éruption

Dans le cadre de l'étude d'homologation CLEOPATRA portant sur le cancer du sein métastatique, des éruptions sont survenues chez 51,7% des patients traités par Perjeta contre 38,9% des patients traités par le placebo. La plupart des cas étaient d'une sévérité de grade 1 ou 2, sont survenus pendant les 2 premiers cycles et ont répondu à un traitement standard, tel qu'un traitement antiacnéique administré par voie topique ou orale.

Lors de l'étude NEOSPHERE, des éruptions sont survenues chez 40,2% des patients ayant reçu un traitement néoadjuvant par Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel contre 29,0% des patients traités par le trastuzumab et le docétaxel.

Dans l'étude TRYPHAENA, des éruptions sont survenues chez 36,8% des patients ayant reçu un traitement néoadjuvant par Perjeta + TCH et chez 20,0% des patients ayant reçu un traitement néoadjuvant par Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel après FEC. L'incidence des éruptions était plus élevée chez les patients ayant reçu six cycles de Perjeta que chez les patients ayant reçu trois cycles de Perjeta, quelle que soit la chimiothérapie administrée.

Dans le cadre de l'étude APHINITY, des éruptions sont survenues en tant qu'effet indésirable chez 25,8% des patients du bras sous Perjeta contre 20,3% des patients du bras sous placebo. La majorité des éruptions était d'une sévérité de grade 1 ou 2.

Anomalies lors des examens de laboratoire

Lors de l'étude d'homologation CLEOPATRA portant sur le cancer du sein métastatique, l'incidence de la neutropénie de grade 3–4 selon les critères NCI-CTCAE v.3 était équilibrée dans les deux groupes de traitement (86,3% chez les patients traités par Perjeta et 86,6% chez les patients traités par le placebo, avec une neutropénie de grade 4 chez respectivement 60,7% et 64,8% des patients).

Dans l'étude NEOSPHERE, l'incidence de la neutropénie de grade 3–4 selon les critères NCI-CTCAE v.3 était de 74,5% chez les patients ayant reçu un traitement néoadjuvant par Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel, contre 84,5% chez les patients traités par le trastuzumab et le docétaxel, avec une neutropénie de grade 4 chez respectivement 50,9% et 60,2% des patients. Dans l'étude TRYPHAENA, l'incidence de la neutropénie de grade 3–4 selon les critères NCI-CTCAE v.3 était de 85,3% chez les patients ayant reçu un traitement néoadjuvant par Perjeta + TCH et de 77,0% chez les patients ayant reçu un traitement néoadjuvant par Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel après FEC, avec une neutropénie de grade 4 chez respectivement 66,7% et 59,5% des patients.

Lors de l'étude APHINITY, l'incidence de la neutropénie de grade 3-4 selon les critères NCI-CTCAE v.4 était de 40,6% chez les patients traités par Perjeta, le trastuzumab et une chimiothérapie, contre 39,1% chez les patients traités par le placebo, le trastuzumab et une chimiothérapie, y compris respectivement 28,3% et 26,5% de neutropénies de grade 4.

Neutropénie fébrile

Dans l'étude d'homologation CLEOPATRA, la majorité des patients des deux groupes de traitement a présenté au moins un événement leucopénique (63,0% des patients traités par Perjeta et 58,3% des patients sous placebo), la plupart d'entre eux ayant été des événements neutropéniques (voir «Mises en garde et précautions»). Une neutropénie fébrile est survenue chez 13,7% des patients traités par Perjeta et chez 7,6% des patients traités par le placebo. Dans les deux groupes de traitement, la proportion de patients ayant présenté une neutropénie fébrile a été la plus élevée durant le premier cycle de traitement et n'a pas cessé de diminuer par la suite. Dans les deux groupes de traitement, une incidence accrue de neutropénie fébrile a été observée chez les patients asiatiques par rapport aux patients d'autres groupes ethniques et d'autres régions géographiques. Chez les patients asiatiques, l'incidence de la neutropénie fébrile a été plus élevée dans le groupe traité par Perjeta (25,8%) que dans le groupe traité par le placebo (11,3%).

Dans le cadre de l'étude NEOSPHERE, une neutropénie fébrile est survenue chez 8,4% des patients ayant reçu un traitement néoadjuvant par Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel, contre 7,5% des patients traités par le trastuzumab et le docétaxel. Dans l'étude TRYPHAENA, une neutropénie fébrile est survenue chez 17,1% des patients ayant reçu un traitement néoadjuvant par Perjeta + TCH et chez 9,3% des patients ayant reçu un traitement néoadjuvant par Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel après FEC. Dans l'étude TRYPHAENA, la fréquence de la neutropénie fébrile a été plus élevée chez les patients ayant reçu six cycles de Perjeta que chez ceux ayant reçu trois cycles de Perjeta, quelle que soit la chimiothérapie administrée. Dans les deux études en situation néoadjuvante, tout comme dans l'étude CLEOPATRA, une incidence accrue de neutropénie et de neutropénie fébrile a été observée chez les patients asiatiques par rapport aux autres patients. Lors de l'étude NEOSPHERE, une neutropénie fébrile est survenue chez 8,3% des patients asiatiques ayant reçu un traitement néoadjuvant par Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel, contre 4,0% des patients asiatiques ayant reçu un traitement néoadjuvant par le trastuzumab et le docétaxel.

Dans l'étude APHINITY, une neutropénie fébrile est survenue chez 12,1% des patients traités par Perjeta et chez 11,1% des patients traités par le placebo. Dans l'étude APHINITY comme dans les études CLEOPATRA, TRYPHAENA et NEOSPHERE, une incidence accrue de neutropénie fébrile a été observée chez les patients asiatiques traités par Perjeta par rapport aux autres groupes ethniques (15,9% des patients traités par Perjeta et 9,9% des patients traités par le placebo).

Immunogénicité

Les patients de l'étude pivot portant sur le cancer du sein métastatique ont été testés à différents moments à la recherche d'anticorps anti-médicament (Anti-Drug Antibodies, ADA) dirigés contre le principe actif de Perjeta. Des ADA ont été détectés chez 6,7% (25/372) des patients du groupe sous placebo et chez 3,3% (13/389) des patients du groupe traité par Perjeta. Lors de l'étude BERENICE, des ADA ont été détectés chez 4,1% (16/392) des patients traités par Perjeta. Aucun de ces patients n'a présenté de réactions anaphylactiques/d'hypersensibilité clairement en rapport avec les ADA.

Effets indésirables chez les patients âgés

Dans les études CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY et BERENICE 464 patients traités par Perjeta étaient âgés de 65 ans et plus et 47 étaient âgés de 75 ans et plus. Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (≥10%) dans ces deux groupes d'âge étaient: neutropénie (22% dans le groupe de patients âgés de 65 ans et plus, 23% dans le groupe de patients âgés de 75 ans et plus), neutropénie fébrile (12% dans le groupe de patients âgés de 65 ans et plus, 13% dans le groupe de patients âgés de 75 ans et plus), diarrhée (15% dans le groupe de patients âgés de 65 ans et plus, 17% dans le groupe de patients âgés de 75 ans et plus) et anémie (15% dans le groupe de patients âgés de 75 ans et plus).

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, l'incidence des événements indésirables suivants (de tout grade) était au moins supérieure de 5% à celle observée chez les patients de moins de 65 ans: diminution de l'appétit (supérieure de 13%), anémie (supérieure de 7%), perte de poids (supérieure de 7%), asthénie (supérieure de 7%), dysgueusie (supérieure de 7%), neuropathie périphérique, hypomagnésémie (supérieure de 5% dans les deux cas) et diarrhée.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été observé au cours des études cliniques menées chez l'être humain.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC13

Mécanisme d'action

Perjeta (pertuzumab) est un anticorps monoclonal IgG1 recombinant humanisé. Le pertuzumab se lie spécifiquement au domaine de dimérisation extracellulaire (sous-domaine II) du récepteur HER2, alors que le trastuzumab se lie au domaine IV. Ce faisant, le pertuzumab bloque la formation de l'hétérodimérisation ligand-dépendante de l'HER avec d'autres membres de la famille des HER2 dont l'HER1, l'HER3 et l'HER4.

Pharmacodynamique

Puis, le pertuzumab inhibe la transmission du signal intracellulaire initiée par le ligand, et ce par deux voies de transmission essentielles du signal, la voie MAP-kinase (mitogen activated protein kinase) et la voie phosphoinositide-3-kinase (PI3K). L'inhibition de ces voies de transmission du signal peut entraîner l'arrêt de la croissance cellulaire et l'apoptose. De plus, le pertuzumab entraîne une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).

Tandis que le pertuzumab administré seul inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines, l'association pertuzumab plus trastuzumab renforce significativement l'effet antitumoral dans des modèles de xénogreffe surexprimant HER2.

Efficacité clinique

Cancer du sein métastatique et localement récurrent

Étude WO20698

Cette étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de phase III, a été conduite auprès de 808 patients souffrant d'un cancer du sein HER2-positif métastatique ou localement récurrent, non résécable. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et traités par un placebo plus Herceptin et docétaxel ou par Perjeta plus Herceptin et docétaxel.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (progression-free survival, PFS, évaluée par un comité d'examen indépendant). Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (overall survival, OS), la PFS évaluée par l'investigateur, le taux de réponse globale (objective response rate, ORR), la durée de la réponse et le délai jusqu'à la progression des symptômes conformément au questionnaire FACT B relatif à la qualité de vie. Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées.

Au moment de l'analyse primaire, on a enregistré une différence de 6,1 mois quant à la PFS médiane (PFS médiane de 12,4 mois dans le groupe sous placebo contre 18,5 dans le groupe sous Perjeta (Hazard Ratio [HR]: 0,62; IC à 95%: 0,51-0,75; p <0,0001)). Les résultats de la PFS évaluée par les médecins investigateurs étaient comparables à ceux de la PFS évaluée par le CRI.

Lors de l'analyse d'efficacité primaire, une analyse intérimaire de la survie globale a montré une tendance non significative à un bénéfice en termes de survie en faveur du groupe traité par Perjeta.

Une analyse intermédiaire de la survie globale réalisée un an après l'analyse d'efficacité primaire, a montré un bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale en faveur du groupe traité par Perjeta (HR: 0,66, p = 0,0008, test du log-rank). Le temps médian jusqu'au décès, qui s'élevait à 37,6 mois dans le groupe placebo, n'était toutefois pas encore atteint par le groupe traité par Perjeta.

Au moment de l'analyse finale de la survie globale, 389 patients étaient décédés (221 dans le groupe placebo (54,4%) et 168 dans le groupe traité par Perjeta (41,8%)). Le bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale en faveur du groupe traité par Perjeta s'est maintenu (HR: 0,68 [0,56-0,84], p = 0,0002, test du log-rank). Le temps médian jusqu'au décès était de 40,8 mois dans le groupe placebo et de 56,5 mois dans le groupe traité par Perjeta.

La différence du taux de réponse global entre les deux groupes était de 10,8% (69,3% dans le groupe placebo comparé à 80,2% dans le groupe traité par Perjeta (IC à 95%: 4,2-17,5; p = 0,0011)).

En ce qui concerne la qualité de vie liée à la santé, déterminée à partir du délai jusqu'à la progression des symptômes au moyen de la sous-échelle TOI-PFB de FACT B et définie par une réduction de 5 points du score de la sous-échelle, aucune différence statistiquement significative n'a été enregistrée entre les deux groupes de traitement (HR: 0,97; IC à 95%: 0,81-1,16).

Traitement néoadjuvant du cancer du sein

Étude WO20697

Dans l'étude NEOSPHERE de phase II, 417 patients souffrant d'un cancer du sein (T2-4d) HER2-positif opérable, localement avancé ou inflammatoire ont suivi un traitement néoadjuvant. Après randomisation, les patients ont été traités par une des quatre combinaisons suivantes avant l'opération: Herceptin plus docétaxel, Perjeta plus Herceptin plus docétaxel, Perjeta plus Herceptin ou Perjeta plus docétaxel.

Perjeta a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 840 mg, suivie de 420 mg toutes les trois semaines sur quatre cycles. Herceptin a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines sur quatre cycles. Le docétaxel a été administré toutes les trois semaines sur quatre cycles. Après l'opération, tous les patients ont reçu trois cycles de 5-fluorouracile (600 mg/m²), d'épirubicine (90 mg/m²) et de cyclophosphamide (600 mg/m²) (FEC) par voie intraveineuse toutes les trois semaines et d'Herceptin par voie intraveineuse toutes les trois semaines, jusqu'à une durée totale de traitement d'un an. Après l'opération, les patients du groupe de traitement par Perjeta plus Herceptin ont tout d'abord reçu quatre cycles de docétaxel toutes les trois semaines avant le traitement par FEC, de sorte que tous les patients ont bénéficié de doses cumulatives équivalentes d'agents chimiothérapeutiques.

Les critères d'évaluation de l'efficacité étaient constitués par le taux de réponse complète pathologique (pCR) dans le sein (ypT0/is) ou dans le sein et les ganglions lymphatiques ypT0/isN0.

Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 49-50 ans, la majorité étaient caucasiens (71%) et tous les patients étaient de sexe féminin). 7% des patientes présentaient un carcinome mammaire inflammatoire, 32% un carcinome mammaire localement avancé et le cancer était opérable dans 61% des cas. Environ la moitié des patientes dans chaque groupe de traitement présentait une tumeur à récepteurs hormonaux positifs (défini comme ER-positif et/ou PgR-positif).

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 3 ci-après. Dans le groupe de patientes traitées par Perjeta associé à Herceptin et au docétaxel, comparé avec le groupe ayant reçu Herceptin et du docétaxel, on a enregistré une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante du taux de bpCR (sein) (45,8% contre 29,0%, p = 0,0141), ainsi que du taux tpCR (sein et ganglions) 39,3% contre 21,5%; p = 0,0063.

Tableau 3: NEOSPHERE: Résultats en termes d'efficacité (population en ITT)

Les taux de rémissions complètes pathologiques dans le sein et les ganglions lymphatiques (tpCR) et l'ampleur de l'amélioration sous Perjeta étaient plus faibles dans le sous-groupe de patientes avec une tumeur à récepteurs hormonaux positifs que chez les patientes avec une tumeur à récepteurs hormonaux négatifs.

Données à long terme

Les résultats à long terme après 5 ans comparant Ptz + T + D contre T + D se présentent ainsi (analyse exploratoire): survie sans progression (PFS) HR: 0,69 (IC à 95%: 0,34-1,40); survie sans récidive (DFS) HR: 0,60 (IC à 95%: 0,28-1,27).

L'apparition d'une récidive dans un intervalle de 5 ans après l'opération était en corrélation significative avec un tpCR atteint après le traitement néoadjuvant: 22,6% (n = 73/323) de toutes les patientes sans un tpCR ont connu une progression dans l'intervalle de 5 ans, alors que seulement 14,9% (n = 14/94) de toutes les patientes avec un tpCR ont connu une rechute ou une récidive. Le temps écoulé jusqu'à la progression était de 70,6 contre 75,6 mois (HR: 0,54 (IC à 95%: 0,29-1,00), p = 0,0459).

Concernant la survie sans récidive, avec une durée médiane de 67,2 mois chez des patientes sans tpCR contre 72,2 mois chez des patientes avec tpCR, aucune différence significative n'a été enregistrée (p = 0,2182; HR: 0,68; IC à 95%: 0,36-1,26).

Étude BO22280

L'étude de phase II TRYPHAENA, conduite auprès de 225 patients souffrant d'un cancer du sein (T2-4d) HER2-positif localement avancé, opérable ou inflammatoire, a évalué l'innocuité cardiaque des différentes combinaisons thérapeutiques.

Après randomisation, les patients ont reçu l'un des trois traitements néoadjuvants suivants, qui contenaient tous Perjeta et Herceptin aux mêmes posologies que dans l'étude NEOSPHERE:

• 3 cycles de FEC avec Perjeta et Herceptin, suivis de 3 cycles de docétaxel avec Perjeta et Herceptin
• 3 cycles de FEC uniquement, suivis de 3 cycles de docétaxel, Perjeta et Herceptin
• 6 cycles de docétaxel, carboplatine et Herceptin en association avec Perjeta (schéma sans anthracyclines).

Le 5-fluorouracile (500 mg/m²), l'épirubicine (100 mg/m²), le cyclophosphamide (600 mg/m²) (FEC) ont été administrés par voie intraveineuse toutes les trois semaines sur 3 cycles. Le docétaxel a été administré toutes les trois semaines. Dans le bras thérapeutique avec Perjeta associé à TCH, le docétaxel a été administré par voie intraveineuse à raison de 75 mg/m² sans possibilité d'augmenter la dose à 100 mg/m². Le carboplatine (AUC 6) a été administré par voie intraveineuse toutes les trois semaines. Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 49-50 ans, la majorité étaient caucasiens (77%)), et tous les patients étaient de sexe féminin. Au total, 6% des patientes présentaient un carcinome mammaire inflammatoire, 25% un carcinome mammaire localement avancé et le cancer était opérable dans 69% des cas; environ la moitié des patientes dans chaque groupe de traitement présentait une tumeur ER-positive et/ou PgR-positive.

L'incidence de DSVG (dans la phase de traitement global) s'élevait à 8,3% dans le groupe ayant reçu d'abord Perjeta associé à Herceptin et FEC et ensuite Perjeta associé à Herceptin et au docétaxel, à 9,3% dans le groupe ayant reçu Perjeta associé à Herceptin et au docétaxel après FEC, et à 6,6% dans le groupe traité par Perjeta associé à TCH. L'incidence de DSVG symptomatique (insuffisance cardiaque congestive) s'élevait à 1,3% dans le groupe ayant reçu Perjeta associé à Herceptin et au docétaxel après FEC (sauf un patient avec DSVG symptomatique durant le traitement FEC avant l'administration de Perjeta plus Herceptin et docétaxel), et à 1,3% également dans le groupe ayant reçu Perjeta associé à TCH. Dans le groupe traité par Perjeta associé à Herceptin et FEC, suivi de Perjeta associé à Herceptin et au docétaxel, aucun des patients n'a développé de DSVG symptomatique.

Les taux tpCR (rémission complète pathologique dans le sein et les ganglions lymphatiques) étaient de 56,2% (IC à 95%: 44,1-67,8), 54,7% (IC à 95%: 42,7-66,2) et 63,6% (IC à 95%: 51,9-74,3). Les taux de tpCR étaient plus faibles dans le sous-groupe de patients avec une tumeur à récepteurs hormonaux positifs que chez les patients avec une tumeur à récepteurs hormonaux négatifs.

Traitement adjuvant

En situation adjuvante, sur la base des données de l'étude APHINITY, les patients atteints de cancer du sein au stade précoce HER2-positif avec un risque élevé de récidive sont définis comme ceux présentant une maladie avec atteinte ganglionnaire ou récepteurs hormonaux négatifs.

Étude BO25126 (APHINITY)

L'étude APHINITY est une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 4804 patients atteints de cancer du sein HER2-positif au stade précoce dont la tumeur primaire a été réséquée avant la randomisation. Les patients ont été randomisés pour recevoir Perjeta ou un placebo en association avec un traitement adjuvant par Herceptin et une chimiothérapie. Pour chaque patient, les investigateurs ont sélectionné l'une des chimiothérapies suivantes avec ou sans anthracyclines:

• 3 ou 4 cycles de FEC ou de 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophosphamide (FAC), suivis de 3 ou 4 cycles de docétaxel ou de 12 cycles de paclitaxel administré toutes les semaines
• 4 cycles d'AC ou d'EC, suivis de 3 ou 4 cycles de docétaxel ou de 12 cycles de paclitaxel administré toutes les semaines
• 6 cycles de docétaxel en association avec le carboplatine (schéma sans anthracyclines).

Perjeta et Herceptin ont été administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines à partir du jour 1 du premier cycle à base de taxane pendant 52 semaines au total (au maximum 18 cycles) ou jusqu'à réapparition de la maladie, retrait du consentement du patient ou survenue d'une toxicité non maîtrisable (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le 5-fluorouracile, l'épirubicine, la doxorubicine, le cyclophosphamide, le docétaxel, le paclitaxel et le carboplatine ont été administrés à des doses standards. Après la fin de la chimiothérapie, les patients ont reçu une radiothérapie et/ou une hormonothérapie, conformément à la pratique clinique locale standard.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans maladie invasive (invasive disease-free survival, IDFS), définie comme la durée entre la randomisation et la première réapparition d'un cancer du sein invasif ipsilatéral local ou régional, la réapparition de métastases à distance, la survenue d'un cancer du sein invasif controlatéral ou le décès quel qu'en soit la cause.

Les données démographiques étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 51 ans, et plus de 99% des patients étaient des femmes. La majorité des patients présentaient une tumeur avec atteinte ganglionnaire (63%) et/ou une tumeur à récepteurs hormonaux positifs (64%) et étaient Caucasiens (71%).

Après un suivi médian allant jusqu'à 45,4 mois, l'étude APHINITY a révélé que le traitement par Perjeta + Herceptin + chimiothérapie entraînait une amélioration statistiquement significative de l'IDFS, ce qui a correspondu à une réduction du risque de récidive ou de décès de 19% (HR: 0,81, IC à 95%: 0,66-1,00, p = 0,0446) par rapport au traitement par le placebo + Herceptin + chimiothérapie. Les fréquences des événements d'IDFS étaient, après 3 ans, respectivement de 94,06% et 93,24% lors de l'administration de Perjeta + Herceptin + chimiothérapie et de l'administration du placebo + Herceptin + chimiothérapie et, après 4 ans, respectivement de 92,28% et 90,58%.

Le traitement par Perjeta + Herceptin + chimiothérapie a également entraîné des améliorations statistiquement significatives des critères d'évaluation secondaires de l'IDFS (y compris deux cancers primaires qui n'étaient pas des cancers du sein) (HR: 0,82; IC à 95%: 0,68-0,99; p = 0,0430) et de la survie sans maladie (HR: 0,81; IC à 95%: 0,67-0,98; p = 0,0327) par rapport au traitement par le placebo + Herceptin + chimiothérapie. Au moment de la première analyse intermédiaire, 80 décès (3,3%) étaient survenus dans le groupe pertuzumab et 89 décès (3,7%) dans le groupe placebo.

Résultats de l'analyse de sous-groupes

Chez les patients de certains groupes à haut risque, le bénéfice de Perjeta a été plus important, surtout chez les patients présentant une affection avec atteinte ganglionnaire ou récepteurs hormonaux négatifs. Les taux estimés d'IDFS dans le sous-groupe avec atteinte ganglionnaire étaient, après 3 ans, respectivement de 92,0% et 90,2% chez les patients traités par Perjeta et chez les patients du groupe sous placebo et, après 4 ans, respectivement de 89,9% et 86,7% (HR: 0,77, IC à 95%: 0,62-0,96), ce qui correspond à une réduction du risque de récidive ou de décès de 23%. Dans le sous-groupe sans atteinte ganglionnaire, les taux estimés d'IDFS étaient, après 3 ans, respectivement de 97,5% et 98,4% chez les patients traités par Perjeta et chez les patients du groupe sous placebo et, après 4 ans, respectivement de 96,2% et 96,7% (HR: 1,13, IC à 95%: 0,68-1,86).

Dans le sous-groupe avec récepteurs hormonaux négatifs, les taux estimés d'IDFS étaient, après 3 ans, respectivement de 92,8% et 91,2% chez les patients traités par Perjeta et chez les patients du groupe sous placebo et, après 4 ans, respectivement de 91,0% et 88,7% (HR: 0,76, IC à 95%: 0,56-1,04), ce qui correspond à une réduction du risque de récidive ou de décès de 24%.

Dans le sous-groupe avec récepteurs hormonaux positifs, les taux estimés d'IDFS étaient, après 3 ans, respectivement de 94,8% et 94,4% chez les patients traités par Perjeta et chez les patients du groupe sous placebo et, après 4 ans, respectivement de 93,0% et 91,6% (HR: 0,86, IC à 95%: 0,66-1,13), ce qui correspond à une réduction du risque de récidive ou de décès de 14%.

Pharmacocinétique

Absorption

Non pertinent.

Distribution

Selon un large ensemble de données de patients de tous les essais cliniques (analyse pharmacocinétique de population), la valeur typique pour le volume de distribution du compartiment central (Vc) s'élevait à 3,11 l et le volume de distribution du compartiment périphérique (Vp) à 2,46 l.

Métabolisme

Le métabolisme du pertuzumab n'a pas été directement étudié. La dégradation des anticorps se déroule en principe de la même manière que celle des autres protéines.

Élimination

Selon un large ensemble de données de patients de tous les essais cliniques (analyse pharmacocinétique de population), la clairance médiane du pertuzumab s'élevait à 0,235 l/jour avec une demi-vie d'élimination de 18 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude relative à la pharmacocinétique du pertuzumab n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez des patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune influence d'une insuffisance rénale sur l'exposition au pertuzumab n'est attendue, mais seules des données limitées de patients en insuffisance rénale modérée ou sévère ont été incluses dans l'analyse pharmacocinétique de population (voir «Posologie/Mode d'emploi, instructions spéciales pour la posologie»).

Patients âgés

Aucune étude relative à la pharmacocinétique du pertuzumab n'a été menée chez des patients pédiatriques. Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a eu aucune influence significative sur la pharmacocinétique du pertuzumab. Dans cette analyse, 32,5% (n = 143) des patients avaient ≥65 ans et 9,1% (n = 40) des patients avaient ≥75 ans.

Enfants et adolescents

Aucune étude portant sur des patients âgés n'a été menée avec le pertuzumab.

Données précliniques

Mutagénicité

Aucune étude de longue durée n'a été menée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène du pertuzumab.

Carcinogénicité

Aucune étude relative à l'évaluation du potentiel mutagène du pertuzumab n'a été effectuée.

Fertilité

Aucune étude spécifique sur la fertilité n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet du pertuzumab. Dans des études de toxicité à doses répétées, d'une durée allant jusqu'à six mois, sur des singes cynomolgus, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observé.

Tératogénicité

Des études sur la toxicité de reproduction ont été menées chez des singes cynomolgus avec des doses de charge de 30 à 150 mg/kg et des doses d'entretien de 10 à 100 mg/kg, permettant d'atteindre des expositions cliniquement significatives. L'administration intraveineuse de pertuzumab à partir du 19^e jour de gestation (GD) jusqu'au GD 50 (phase de l'organogenèse) s'est révélée embryotoxique avec une augmentation dose-dépendante des cas de morts embryofœtales entre GD 25 et GD 70. Un retard de développement des reins et des cas d'oligohydramnios ont été observés au GD 100.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Des administrations intraveineuses hebdomadaires de pertuzumab à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/dose ont été globalement bien tolérées par des singes cynomolgus. À des doses de 15 mg/kg et plus, on a constaté de légères diarrhées intermittentes déclenchées par le traitement. Dans un sous-groupe de singes, l'administration chronique (de 7 à 26 doses hebdomadaires) a entraîné des épisodes de déshydratation due à des diarrhées qui ont été traitées par réhydratation intraveineuse.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune incompatibilité n'a été observée entre Perjeta et les poches de perfusion en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène ou en polyoléfine sans PVC.

L'utilisation de solutés de glucose (5%) est prohibée pour la dilution de Perjeta, car ceux-ci se sont révélés instables dans de telles solutions.

Perjeta ne doit pas être mélangé ni dilué avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle avant administration pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une modification de la couleur. La stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion diluée prête à l'emploi a été démontrée pendant 24 heures à une température allant jusqu'à 30 °C. Pour des raisons microbiologiques, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la préparation. Tout résidu éventuel doit être éliminé.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).

Ne pas agiter. Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Perjeta ne contient aucun agent de conservation antimicrobien. La préparation requiert le plus grand soin afin de garantir la stérilité de la solution reconstituée, et c'est pourquoi la dilution de Perjeta doit être effectuée par des membres du corps médical en utilisant des techniques aseptiques.

Prélever la quantité requise de solution à diluer de Perjeta (14 ml ou 2x 14 ml) du flacon et la diluer dans une poche de perfusion de 250 ml de chlorure de sodium à 0,9% en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyoléfine sans PVC. Ne pas prélever la quantité de solution saline correspondante de la poche de perfusion au préalable.

Deux flacons de Perjeta (840 mg de pertuzumab) sont nécessaires pour la dose initiale. Un flacon (420 mg de pertuzumab) est nécessaire pour les doses suivantes.

L'utilisation de solutés de glucose (5%) est prohibée pour la dilution (voir «Incompatibilités»). La poche doit être retournée avec précaution afin d'éviter la formation de mousse.

Après la dilution, la solution pour la dose initiale, pour laquelle deux flacons sont nécessaires, devrait contenir une concentration nominale de 3,0 mg/ml de pertuzumab, et pour la dose suivante, pour laquelle un flacon est nécessaire, 1,6 mg/ml de pertuzumab.

À la fin du traitement ou après l'expiration, rapporter le médicament non utilisé, dans son emballage original, à la personne qui l'a délivré (médecin ou pharmacien) en vue de son élimination conformément aux prescriptions en vigueur.

Numéro d’autorisation

62510 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Août 2020.