Sayana Injektionssuspension 104mg/0.65ml Einwegspr buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Medroxyprogesteroni acetas.

Hilfsstoffe

Macrogolum 3350, Natrii chloridum, Polysorbatum 80, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii phosphas dodecahydricus, Methioninum, Povidonum, Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E 218) 1.04 mg, Propylis parahydroxybenzoas (E 216) 0.1 mg, Aqua ad iniectabilia q.s. ad suspensionem pro 0.65 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionssuspension

Fertigspritze zu 104 mg/0.65 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kontrazeption; Sayana soll langfristig (d.h. länger als zwei Jahre) nur zur Empfängnisverhütung eingesetzt werden, wenn die Verwendung anderer Kontrazeptiva nicht möglich ist.

Da bei Frauen, die langfristig mit Medroxyprogesteronacetat-Injektionen behandelt werden, die Gefahr einer Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD = Bone Mineral Density) besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), müssen die Risiken und der Nutzen der Behandlung sorgfältig abgewogen werden.

Dosierung/Anwendung

Die Sayana Fertigspritze soll vor Gebrauch kräftig geschüttelt werden, um eine gleichmässige Verteilung des Wirkstoffes in der Suspension zu gewährleisten. Das Arzneimittel muss langsam bis zur vollständigen Entleerung der Spritze injiziert werden. Dieser Vorgang soll ca. 5 bis 7 Sekunden in Anspruch nehmen.

Der Beginn der Behandlung hat durch einen Arzt bzw. medizinisches Fachpersonal zu erfolgen. Sayana wird subkutan in die Vorderseite des Oberschenkels oder in den Bauch injiziert. Eine versehentliche intravasale Injektion ist unbedingt zu vermeiden.

1 Fertigspritze Sayana wird alle 3 Monate (12-13 Wochen) subkutan in die Bauchdecke oder in die Vorderseite des Oberschenkels verabreicht. Eine Anpassung an das Körpergewicht wird nicht empfohlen.

Beginn der Verabreichung:

• Wenn im letzten Monat kein hormonales Kontrazeptivum angewendet wurde: Für einen sicheren Empfängnisschutz im ersten Behandlungszyklus muss die subkutane Injektion von 104 mg Medroxyprogesteronacetat am Tag 1 des natürlichen Zyklus der Frau vorgenommen werden, wobei als Tag 1 der erste Tag ihrer Monatsblutung gezählt wird. Die Injektion kann auch an den Tagen 2 bis 5 erfolgen.
• Wechsel von anderen Kontrazeptionsmethoden: Beim Wechsel von anderen Verhütungsmethoden auf Sayana ist darauf zu achten, dass zum Zeitpunkt der ersten Injektion ein kontinuierlicher Konzeptionsschutz besteht, wobei der Wirkmechanismus beider Kontrazeptionsmethoden zu berücksichtigen ist.
• Wechsel von einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (COC), einem Vaginalring oder einem transdermalen Patch: Die Injektion von Sayana sollte am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des kombinierten oralen Kontrazeptivums erfolgen. In diesem Fall ist kein zusätzliches barrierebildendes Kontrazeptivum notwendig. Wenn ein Vaginalring oder ein transdermaler Patch angewendet wurde, sollte die Injektion am Tag der Entfernung erfolgen.
• Wechsel von einem Gestagen-Mono-Kontrazeptivum (Minipille, Implantat, gestagenabgebendes IUD): Bei Einnahme der Minipille kann die Injektion von Sayana an jedem beliebigen Tag erfolgen. Bei Wechsel von einem Injektionspräparat, Implantat oder Gestagen-abgebenden IUD sollte dies am Tag der Fälligkeit der nächsten Injektion bzw. des Entfernens des bisherigen Implantates bzw. des Gestagen-abgebenden IUD erfolgen.
• Anwendung nach einem Abort im ersten Trimenon: Sayana sollte unverzüglich injiziert werden.
• Anwendung nach einer Entbindung oder einem Abort im zweiten Trimenon: Sayana sollte 21-28 Tage nach der Geburt oder dem Abort im zweiten Trimester injiziert werden. Wird die Injektion später verabreicht, sollte die Frau dazu angehalten werden, während der ersten 7 Tage nach der Injektion zusätzlich ein barrierebildendes Kontrazeptivum zu benutzen. Hat bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, sollte vor der Injektion eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste natürliche Menstruation abgewartet werden.

Weitere Injektionen:

Die darauf folgenden Injektionen haben in einem Abstand von jeweils 12-13 Wochen zu erfolgen. Sofern die Injektion nicht später als 7 Tage nach diesem Zeitpunkt erfolgt, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich. Die Wirksamkeit von Sayana ist nur bei Einhaltung des empfohlenen Dosierungsschemas gewährleistet.

Vorgehen bei Vergessen der Injektion:

Sind seit der letzten Injektion mehr als 14 Wochen vergangen und fand in der Zwischenzeit keine spontane Menstruation statt, so muss vor der nächsten Injektion eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen

Sayana darf bei Frauen mit Leberinsuffizienz nicht angewendet werden.

Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen

Da Medroxyprogesteronacetat nur zu einem geringen Anteil renal eliminiert wird, ist bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz wahrscheinlich keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen

Ältere Patientinnen

Sayana besitzt nach der Menopause keine Indikation.

Kinder und Jugendliche

Für eine Anwendung von Sayana vor der Menarche besteht keine Indikation. Mit Sayana wurden keine Studien bei Frauen unter 18 Jahren durchgeführt, jedoch sind Daten über die Anwendung von i.m. verabreichtem Medroxyprogesteronacetat für diese Altersgruppe verfügbar. Sayana wird für jugendliche Frauen als ungeeignet erachtet, aufgrund der unbekannten Langzeit-Effekte von Medroxyprogesteronacetat auf die Knochendichte während der kritischen Zeit des Knochenwachstums. Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Sayana bei jugendlichen Frauen zu einer Verringerung des Knochenhöchstwertes und zu einem Risikoanstieg für osteoporotische Frakturen im späteren Leben führt.

Übergewicht

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Körpergewicht ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

• Thrombophlebitis, aktive thromboembolische Störungen.
• Nachgewiesene oder vermutete Neoplasien der Brust oder Geschlechtsorgane (gestagenabhängige Tumore).
• Vaginalblutungen ungeklärter Ursache.
• Knochenerkrankungen aufgrund von Stoffwechselstörungen.
• Leberfunktionsstörungen.
• Porphyrie.
• Vermutete oder bestehende Schwangerschaft.
• Überempfindlichkeit gegenüber Medroxyprogesteronacetat oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anamnese und medizinische Untersuchung

Vor der ersten Anwendung sowie regelmässig während der Anwendung sollten Nutzen und Risiko der Therapie für die Patientin gegeneinander abgewogen werden. Hierzu gehört eine umfassende Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) und eine allgemeine und gynäkologische Untersuchung. Die Frequenz und Art dieser Untersuchungen sollten gemäss den schweizerischen gynäkologischen Guidelines und unter Berücksichtigung individueller Gesichtspunkte erfolgen. Sie sollten im Allgemeinen die Untersuchung von Blutdruck, Mammae, Abdomen und Beckenorganen einschliesslich routinemässiger Zervixzytologie umfassen.

Insbesondere sind die Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen zu beachten.

Störungen im Blutungsmuster, wie z.B. Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe, sollten vor der Verschreibung von Sayana abgeklärt werden.

Auf weitere Injektionen von Sayana sollte verzichtet werden bei Vorliegen einer der oben genannten Kontraindikationen oder bei:

• nachgewiesener therapieinduzierter Entwicklung hormonsensitiver Tumore.
• Auftreten von Ikterus, Hepatitis oder generalisiertem Pruritus.
• Hinweisen für eine venöse thromboembolische Erkrankung.
• Myokardinfarkt oder Schlaganfall.
• erstmaligem Auftreten, häufigerem Auftreten oder ungewohnt starkem Auftreten von Kopfschmerzen.
• akuten Seh-, Hör- oder Sprachstörungen oder sonstigen sensorischen Ausfällen sowie bei anderen Symptomen, welche auf eine zerebrale Ischämie hindeuten können.
• stärkerem Blutdruckanstieg seit der letzten Injektion von Sayana, welcher durch Antihypertonika nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
• längerdauernder Immobilisierung (z.B. nach Unfällen oder grösseren chirurgischen Eingriffen; 4-6 Wochen vor geplanten Operationen).
• schweren depressiven Zuständen.
• Zunahme epileptischer Anfälle.

Wenn ein oder mehrere der nachfolgend beschriebenen Symptome/Risikofaktoren auftreten, muss der Nutzen von Sayana individuell gegen mögliche Risiken abgewogen und mit der Frau diskutiert werden, bevor sie sich für die Anwendung entscheidet. Bei einer Verschlechterung, Exazerbation bzw. dem ersten Auftreten eines derartigen Symptoms bzw. Risikofaktors muss die Frau ihren Arzt/ihre Ärztin aufsuchen. Der Arzt muss dann entscheiden, ob Sayana abgesetzt werden soll.

Einfluss auf den Knochen

Medroxyprogesteronacetat (MPA)-Injektionen verringern den Östrogenspiegel im Serum. Mehrere klinische und epidemiologische Studien fanden sowohl bei Erwachsenen als auch bei jugendlichen Anwenderinnen von Depot-MPA einen statistisch signifikanten Knochenmineraldichte (BMD)-Verlust (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dieser war nicht in allen Fällen nach dem Absetzen vollständig reversibel. Während der Anwendung von MPA und in den ersten Jahren danach ging die Reduktion der BMD nicht mit einer erhöhten Frakturrate einher. Es ist jedoch nicht bekannt, ob die beobachtete Reduktion der BMD langfristig ein erhöhtes Risiko für Frakturen zur Folge haben könnte.

Der BMD-Verlust ist in der Adoleszenz und dem frühen Erwachsenenalter von besonderer Bedeutung, da dies die entscheidende Phase für das Knochenwachstum darstellt. Es ist nicht bekannt, ob MPA-Injektionen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen die maximale Knochenmasse verringern und das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöhen können.

Der BMD-Verlust nimmt mit der Dauer der Behandlung zu. Sayana soll daher langfristig (d.h. länger als zwei Jahre) nur zur Empfängnisverhütung eingesetzt werden, wenn die Verwendung anderer Kontrazeptiva nicht möglich ist. Bei einer Langzeitbehandlung mit MPA-Injektionen sollte die Knochenmineraldichte gemessen werden. Die Auswertung der BMD-Messung bei Jugendlichen sollte das Alter und die Skelettreife mit berücksichtigen.

Bei Frauen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose (z.B. Knochenstoffwechselerkrankungen, chronischer Alkohol- bzw. Nikotinabusus, Anorexia nervosa, ausgeprägtes Osteoporoserisiko in der Familienanamnese oder Langzeitbehandlung mit anderen Arzneimitteln, die die Knochendichte verringern können, z.B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide) können MPA-Injektionen das Risiko zusätzlich erhöhen, und es sollte die Anwendung anderer Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden.

Es wird empfohlen, bei allen Frauen auf eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr zu achten.

Vaskuläre Risikofaktoren und Komplikationen

Epidemiologische Studien zeigen unter der Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (CHC) ein erhöhtes Risiko venöser und arterieller thromboembolischer Ereignisse. Unter der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten (wie Sayana) ist das Risiko für solche Erkrankungen hingegen vermutlich nicht erhöht. Dennoch soll Sayana bei Patientinnen mit Thrombophlebitis oder thromboembolischen Erkrankungen in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden, auch wenn keine klinischen Studien aus einer solchen Population vorliegen. Frauen mit thromboembolischen Erkrankungen in der Anamnese sollten darauf hingewiesen werden, dass das Risiko für ein Wiederauftreten erhöht sein kann.

Falls unter der Anwendung von Sayana Symptome thromboembolischer Ereignisse auftreten, sollten entsprechende diagnostische und therapeutische Massnahmen eingeleitet werden.

Erste Anzeichen venöser thromboembolischer Ereignisse können sein: starke Schmerzen oder Schwellung in einem Bein, ungewohnte, stechende Schmerzen unklarer Ursache beim Atmen oder Husten, Kurzatmigkeit, Schmerz oder Engegefühl in der Brust.

Erste Anzeichen arterieller thromboembolischer Ereignisse können sein: plötzliche starke Schmerzen in der Brust, eventuell mit Ausstrahlung in den linken Arm; plötzliche Atemnot; extremes Schwächegefühl; erstmaliges Auftreten einer Migräne oder jegliche ungewöhnliche, schwere und anhaltende Kopfschmerzen; plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte; motorische Störungen; plötzlicher teilweiser oder vollständiger Visusverlust; Diplopie; unartikulierte Sprache oder Aphasie; Schwindel; Kollaps mit oder ohne fokale Krampfanfälle; deutlicher Blutdruckanstieg.

Bei Raucherinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwenden, besteht ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien, Myokardinfarkte und zerebrovaskuläre Insulte. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter und steigendem Zigarettenkonsum zu. Frauen, die 35 Jahre oder älter sind, sollten deshalb nicht rauchen, wenn sie hormonhaltige Kontrazeptionsmethoden anwenden. Auch das Vorliegen einer Adipositas (BMI >30 kg/m²) sowie eine positive Familienanamnese erhöhen das Risiko für thromboembolische Ereignisse.

Bei kombinierten hormonalen Kontrazeptiva ist das Risiko für ein venöses thromboembolisches Ereignis während des ersten Anwendungsjahres am höchsten. Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Anwendung eines CHC als auch bei der erneuten Anwendung des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen oder länger dauernden therapiefreien Intervall). Die klinische Relevanz dieser Studienergebnisse für Medroxyprogesteronacetat bei alleiniger Anwendung als Kontrazeptivum ohne Kombination mit einer östrogenen Komponente ist unbekannt.

Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich vaskulärer Risiken sollte beachtet werden, dass durch angemessene Behandlung bestehender Krankheiten das damit verbundene Thromboserisiko verringert werden kann und dass eine Schwangerschaft im Vergleich zur Anwendung von Sayana ein höheres Risiko birgt.

Erkrankungen des Auges

Bei einem plötzlich auftretenden teilweisen oder vollständigen Visusverlust oder bei sich rasch entwickelndem Exophtalmus, Diplopie oder Migräne ist von einer weiteren Behandlung umgehend abzusehen. Sollten bei der Untersuchung ein Papillenödem oder Gefässläsionen der Retina diagnostiziert werden, darf die Behandlung mit Sayana keinesfalls wieder aufgenommen werden.

Brustkrebs

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko der Diagnose eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC anwenden, im Vergleich zu Nicht-Anwenderinnen geringfügig erhöht ist (RR =1.24). Nach Absetzen der CHC nimmt das erhöhte Risiko graduell ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen, im Verhältnis zum Lebenszeitrisiko ein Mammakarzinom zu entwickeln, gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Das erhöhte Risiko, ein Mammakarzinom zu diagnostizieren, kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung (anlässlich häufigerer/regelmässiger klinischer Untersuchungen) als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein.

Das Risiko für Anwenderinnen von Gestagen-Mono-Präparaten ist möglicherweise jenem bei Anwenderinnen kombinierter hormonaler Kontrazeptiva vergleichbar. Die vorliegenden epidemiologischen Studien lieferten jedoch widersprüchliche Resultate, und die vorhandenen Daten lassen keine abschliessende Risiko-Beurteilung zu.

Depressive Störungen

Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen, einschliesslich hormonaler Kontrazeptiva, bekannt (s.a. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Anwenderin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Kontrazeptivums Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt. Patientinnen mit Depressionen in der Anamnese müssen während der Behandlung sorgfältig beobachtet werden. Sollten unter der Behandlung mit Sayana schwere Depressionen auftreten, so ist das Präparat abzusetzen.

Unregelmässiger Zyklus

Bei den meisten Frauen kam es unter der Anwendung von Sayana zu abweichenden Blutungszyklen. Bei fortgesetzter Anwendung wurde vermehrt über eine vollständige Amenorrhoe berichtet. Nach Verabreichung von Sayana berichteten im 6. Anwendungsmonat 39% der Patientinnen, im 12. Monat 56.5% über ein Ausbleiben der Menstruation.

Unter Anwendung von Sayana kann es auch zu Zwischenblutungen und Menorrhagien kommen.

Die Patientinnen sind über die Möglichkeit von Menstruationsstörungen und über eine eventuell verzögerte Ovulation nach Absetzen des Arzneimittels entsprechend aufzuklären.

Flüssigkeitsretention

Die Behandlung mit Gestagenen kann zu Flüssigkeitsretention und Gewichtszunahme führen. Patientinnen mit vorbestehenden Erkrankungen, die dadurch verschlimmert werden können (wie z.B. Asthma, Migräne, Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Epilepsie), müssen sorgfältig überwacht werden.

Diabetes

Gestagene können die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz beeinflussen. Die vorliegenden Daten ergeben aber keine Hinweise, dass bei Diabetikerinnen unter Anwendung eines Gestagen-Monopräparates eine Änderung des Therapieschemas erforderlich ist. Trotzdem sollten Diabetikerinnen in den ersten Behandlungsmonaten sorgfältig überwacht werden.

Verzögerte Ovulation nach Absetzen von Sayana

Die Anwenderinnen sollen darüber aufgeklärt werden, dass aufgrund der langanhaltenden Wirkung von Sayana eine Schwangerschaft unter Umständen erst mehrere Monate nach Absetzen der Behandlung eintritt. Nach einmaliger Gabe von Sayana wiesen nach einem Jahr 97.4% der Patientinnen Plasma-Progesteron-Messungen auf, wie sie bei Ovulationen zu erwarten sind. Nach dem therapeutischen Fenster von 14 Wochen war die früheste Ovulation eine Woche danach festzustellen. Die durchschnittliche Zeitspanne bis zum Eintritt der Ovulation betrug 30 Wochen.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

• Wie bei allen niedrigdosierten hormonalen Kontrazeptiva kann eine Follikelreifung auftreten, und der Follikel kann gelegentlich grösser werden, als dies bei einem normalen Zyklus der Fall ist. Im Allgemeinen verschwinden diese vergrösserten Follikel spontan. Sie sind oft asymptomatisch, werden jedoch in einigen Fällen mit leichten Abdominalschmerzen in Verbindung gebracht und bedingen in seltenen Fällen einen chirurgischen Eingriff.
• Frauen, die gleichzeitig wegen einer Hyperlipidämie behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden.
• Über folgende Symptome bzw. Erkrankungen wurde sowohl während der Schwangerschaft als auch während der Verwendung von Sexualsteroiden berichtet, wobei ein Zusammenhang mit einer Gestagenanwendung nicht erwiesen ist: Ikterus und/oder Pruritus in Verbindung mit Cholestase, Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Sydenham'sche Chorea; Herpes gestationis; otosklerosebedingter Gehörverlust.
• Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Medroxyprogesteronacetat auf die Funktion von Hypophyse, Ovarien, Uterus, Nebennieren und Leber wurde nicht systematisch untersucht.
• Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, speziell bei Frauen, die ein Chloasma gravidarum hatten. Frauen, die dazu neigen, sollten während der Verwendung von Sayana Sonnenlichtexposition und andere ultraviolette Strahlung meiden.
• Kontrollierte Langzeitbeobachtungen von Anwenderinnen von Depot‑MPA (150 mg alle 12 Wochen i.m.) zur Kontrazeption ergaben kein erhöhtes Risiko für Leber- oder Zervix-Karzinome.
• Da Sayana Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat enthält, sind allergische Reaktionen, insbesondere Bronchospasmen (auch verzögert) möglich.
• Anwenderinnen von Sayana sollte empfohlen werden, auf übermässigen Alkohol‑ und Nikotinkonsum zu verzichten.

Alle Patientinnen, welchen ein hormonales Kontrazeptivum wie Sayana verordnet wird, sollten darauf hingewiesen werden, dass dieses keinen Schutz vor einer HIV-Infektion oder vor anderen sexuell übertragbaren Infektionen bietet. Patientinnen aus entsprechenden Risikogruppen sollte zusätzlich zu Sayana zu einem konsequenten Gebrauch von Kondomen geraten werden.

Es ist erwiesen, dass die regelmässige Einnahme von Folsäure vor und während einer Schwangerschaft zur Verhinderung von Neuralrohrdefekten (Spina bifida, Anencephalie) beiträgt. Deshalb wird bei Absetzen der hormonalen Kontrazeption allen Frauen, bei welchen eine Schwangerschaft möglich oder gewünscht ist, zusätzlich zu einer folsäurereichen Ernährung die kontinuierliche Einnahme von 0.4 mg Folsäure pro Tag (z.B. in Form eines Multivitaminpräparates) empfohlen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat

Medroxyprogesteronacetat wird in-vitro hauptsächlich mittels Hydroxylierung durch CYP3A4 metabolisiert.

CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren kann zu einer Reduktion der Plasmaspiegel von Medroxyprogesteronacetat und möglicherweise zu Durchbruchblutungen und/oder Schwangerschaften führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Medroxyprogesteronacetat und Aminoglutethimid (Induktor von CYP3A4, CYP2C8/9 und CYP2C19) wurden die Medroxyprogesteronacetat-Plasmaspiegel um ca. 70% reduziert. Weitere Beispiele für CYP3A4-Induktoren sind Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Topiramat und Johanniskraut-Präparate (Hypericum perforatum).

Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) sind zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Gestagenen wie Medroxyprogesteronacetat ebenfalls reduzieren.

Darüber hinaus können auch Hemmer der nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase (z.B. Efavirenz, Nevirapin) den Metabolismus von Gestagenen induzieren. Insbesondere wurde für Efavirenz eine entsprechende Interaktion mit verschiedenen Gestagenen gefunden, mit einer Reduktion der AUC um ≥50%. Auch für Inhibitoren der HIV/HCV-Protease (z.B. Boceprevir, Nelfinavir, Telaprevir) wurden Interaktionen mit Gestagenen beschrieben. Bei gleichzeitiger Gabe dieser Wirkstoffe kann es zu einer Erniedrigung oder Erhöhung der Gestagenspiegel kommen. Für Medroxyprogesteronacetat liegen zwar keine entsprechenden Daten vor; es muss jedoch mit ähnlichenen Interaktionen gerechnet werden.

Frauen, die kurzfristig mit einem der oben genannten oder einem anderen leberenzyminduzierenden Arzneimittel behandelt werden, sollten angewiesen werden, zusätzlich zu Sayana vorübergehend, d.h. während der Verwendung der Begleitmedikation sowie während 28 Tagen nach deren Absetzen, ein barrierebildendes Kontrazeptivum zu verwenden.

Bei einer Langzeittherapie mit leberenzyminduzierenden Arzneimitteln sollten andere, nicht hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.

CYP3A4-Inhibitoren: Auch wenn keine formalen Interaktionsstudien durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren die Konzentration von Medroxyprogesteronacetat erhöht. Gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B., Itraconazole, Voriconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) soll deshalb vermieden werden.

Einfluss von Medroxyprogesteronacetat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Über eine leichte Reduktion der Plasma-Clearance von Warfarin, einem Substrat von CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4 nach wiederholten Dosen von 1000 mg Medroxyprogesteronacetat wurde berichtet. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung für Sayana ist nicht bekannt.

Pharmakodynamische Interaktionen

Die gleichzeitige Gabe von Sayana und nicht-steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln sowie Vasodilatatoren sollte wegen der Möglichkeit einer verstärkten Ődembildung überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Sayana ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist sofort der Arzt/die Ärztin zu konsultieren.

Einige Berichte deuten auf einen Zusammenhang zwischen einer Gestagen-Exposition im ersten Trimenon der Schwangerschaft und Missbildungen der Genitalien männlicher und weiblicher Feten hin. Ausserdem zeigte Medroxyprogesteronacetat im Tierversuch unerwünschte Wirkungen auf die Reproduktion (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Kindern aus Schwangerschaften, die 1 bis 2 Monate nach Injektion von 150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. eintraten, wurde über ein reduziertes Geburtsgewicht berichtet. Das absolute Risiko ist jedoch gering, da Schwangerschaften unter Anwendung von 150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. ungewöhnlich sind. Untersuchungen an Kindern, die einer Medroxyprogesteronacetat-Exposition in-utero ausgesetzt waren und bis ins Jugendlichenalter nachverfolgt wurden, ergaben keine Hinweise auf Beeinträchtigungen ihrer Gesundheit oder ihrer physischen, intellektuellen, sexuellen oder sozialen Entwicklung.

In einer kontrollierten prospektiven Studie fand sich bei Neugeborenen, deren Mütter vor oder während der Schwangerschaft Depot-Medroxyprogesteronacetat erhalten hatten, eine leicht erhöhte Inzidenz von chromosomalen Defekten und Polydaktylie im Vergleich zu Neugeborenen, deren Mütter orale Kontrazeptiva oder keinerlei Kontrazeptiva verwendeten. Andere Studien konnten diesen Befund nicht bestätigen. Andere kongenitale Anomalien, die typischerweise mit einer Gestagenexposition assoziiert werden (wie Neuralrohrdefekte, Herzfehler oder Fehlbildungen der Extremitäten), wurden nicht beobachtet.

Bei Anwendung von Sayana während der Schwangerschaft oder im Falle, dass die Patientin während der Anwendung schwanger wird, muss sie umgehend über das potentielle Risiko für den Foetus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Bei stillenden Müttern, die mit 150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. behandelt wurden, waren Zusammensetzung, Qualität und Menge der Milch nicht beeinträchtigt. Geringe Mengen des Wirkstoffes und seiner Metaboliten wurden in der Muttermilch nachgewiesen. Neugeborene und Kinder, die Medroxyprogesteronacetat über die Muttermilch ausgesetzt waren, wurden bezüglich Entwicklung und Verhalten bis zur Pubertät untersucht. Es wurden keine negativen Effekte festgestellt. Sayana kann daher während der Stillzeit angewendet werden. In diesem Fall sollten Wachstum und Entwicklung des Kindes jedoch sorgfältig beobachtet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Bei einer Behandlung mit Medroxyprogesteronacetat können jedoch unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Schwindel auftreten (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist beim Lenken von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung hormonaler Kontrazeptiva sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Die Sicherheit von Sayana wurde in klinischen Studien an rund 2000 Frauen untersucht. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in klinischen Studien oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von subkutan oder intramuskulär appliziertem Depot-MPA beobachtet wurden. Die 3 am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren dabei Kopfschmerzen, Metrorrhagien und Gewichtszunahme.

Reaktionen an der Applikationsstelle wurden unter Sayana insgesamt bei 6.1% der Anwenderinnen berichtet.

Häufigkeitsangaben

«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung und/oder aus Beobachtungen unter i.m. appliziertem MPA; die erwartete Häufigkeit unter Anwendung von Sayana kann daher nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Harnwegsinfektion.

Gelegentlich: Rhinitis.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Selten: Brustkrebs.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Neutropenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Verstärkung von Allergien.

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Gelegentlich: gesteigerter Appetit, Flüssigkeitsretention, verminderter Appetit.

Selten: Gewichtsabnahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: reduzierte Libido, Depression, affektive Störungen, Reizbarkeit, Angstgefühle.

Gelegentlich: Stimmungsschwankungen, Anorgasmie, emotionale Störungen, Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schwindel.

Gelegentlich: Migräne, Synkope, Parästhesien.

Selten: Schläfrigkeit.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Konjunktivitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Ohrenschmerzen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Angina pectoris.

Selten: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Hitzewallungen, Varizen.

Nicht bekannt: venöse thromboembolische Ereignisse.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, verstopfte Nase.

Selten: Epistaxis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit.

Gelegentlich: Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen, Obstipation, Gastritis, Reizdarmsyndrom, Blähungen.

Selten: Kolitis, Ulcus ventriculi, Refluxösophagitis, Hämorrhoiden, Gingivitis, Stomatitis, rektale Blutungen.

Erkrankungen der Leber und Gallenblase

Gelegentlich: anormale Leberenzyme.

Nicht bekannt: Bilirubinerhöhung.

Unter Anwendung von intramuskulär appliziertem Medroxyprogesteron zur Kontrazeption wurde darüber hinaus in seltenen Fällen über einen cholestatischen Ikterus berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Akne.

Gelegentlich: Dermatitis, Alopezie, Ausschlag, Urtikaria, Ekchymosen, Hirsutismus, Pruritus, Chloasma, Hyperhidrose.

Selten: Seborrhoe, Psoriasis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten.

Gelegentlich: Arthralgien, Muskelkrämpfe, Myalgien, Tendosynovitis.

Nicht bekannt: Reduktion der Knochenmineraldichte (unter 150 mg MPA einschliesslich Fälle osteoporotischer Frakturen).

Erkrankungen der Nieren- und Harnwege

Gelegentlich: Dysurie, Nephrolithiasis.

Selten: Polyurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Metrorrhagie, Amenorrhoe, dysfunktionelle uterine Blutung, Menometrorrhagie, anormaler Zervixabstrich, Menorrhagie, Vaginitis, Schmerzen in der Brust, unregelmässige Menstruation, Dysmenorrhoe.

Gelegentlich: Brustempfindlichkeit, Fluor vaginalis, Dyspareunie, vulvovaginale Trockenheit, Ovarialzysten, genitaler Pruritus, prämenstruelles Syndrom, Vergrösserung der Brust, Zervixdysplasie, Galaktorrhoe, Unterleibsschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle (wie Schmerzen/Empfindlichkeit, Knötchen/Beule oder persistierende Atrophie/Dellen- und Grübchenbildung).

Gelegentlich: Asthenie, Fieber, Brustschmerz.

Selten: Lipodystrophie an der Injektionsstelle.

Nicht bekannt: (periphere) Ödeme.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bisher wurden keine Symptome einer akuten Überdosierung mit Sayana beobachtet. Bei Patienten unter oralen Medroxyprogesteronacetat‑Dosen, wie sie zur Behandlung von Neoplasmen eingesetzt werden (über 400 mg/Tag), traten gelegentlich cushingoide Symptome auf.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G03AC06

Wirkungsmechanismus

Sayana enthält als Wirkstoff Medroxyprogesteronacetat, ein Derivat des endogenen Gestagens Progesteron. Medroxyprogesteronacetat besitzt neben gestagenen auch androgene, antiöstrogene, antigonadotrope und adrenokortikoide Eigenschaften.

Pharmakodynamik

Medroxyprogesteronacetat hemmt die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse und verhindert dadurch Follikelreifung und Ovulation. Bei Frauen mit adäquater Östrogenproduktion wandelt Medroxyprogesteronacetat das Endometrium von der proliferativen in die sekretorische Phase um. Gleichzeitig wird der Zervixschleim so verändert, dass keine Spermienpenetration und –aszension mehr möglich ist.

Der dadurch erreichte Konzeptionsschutz hält für 13 Wochen (+/- 1 Woche) an. Es muss jedoch beachtet werden, dass sich das Wiedereintreten der Fertilität bis zu einem Jahr nach Absetzen von Sayana verzögern kann.

Klinische Wirksamkeit

In zwei klinischen Studien über eine Anwendungsdauer von jeweils einem Jahr an insgesamt knapp 1800 Frauen in Europa, Amerika und Asien lag der Pearl Index (Anzahl der Schwangerschaften pro 100 Frauenjahre) bei 0. Die kumulative Schwangerschaftsrate nach einem Jahr betrug ebenfalls 0.

Klinische Sicherheit

Der Einfluss von Depot-MPA (150 mg i.m. alle 12 Wochen) auf die Knochenmineraldichte (BMD) wurde in zwei klinischen Studien untersucht.

In einer prospektiven, nicht-randomisierten Studie an insgesamt n=608 erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter wurde die BMD an Lendenwirbelsäule (LWS) und Femur zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt und verglichen zwischen Anwenderinnen von Depot-MPA und Frauen ohne hormonale Kontrazeption. Nur 42 Frauen im Depot-MPA-Arm wurden dabei über die gesamte vorgesehene Dauer von 5 Jahren behandelt. Unter Depot-MPA fand sich eine durchschnittliche Reduktion der BMD um 5-6%, während in der Kontrollgruppe keine statistisch signifikanten Veränderungen der BMD beobachtet wurden. Eine Reduktion der BMD wurde insbesondere während der ersten beiden Anwendungsjahre nachgewiesen, während die Knochendichte danach nur noch geringfügig weiter abnahm. So lag die Reduktion der mittleren BMD an der LWS nach 1, 2, 3, 4 und 5 Jahren bei 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% bzw. 5.38%. Die Befunde an Oberschenkelhals und gesamter Hüfte waren ähnlich.

Nach dem Absetzen von Depot-MPA kam es zu einer teilweisen Erholung der BMD. Zwei Jahre nach Behandlungsende war sie an LWS und Hüfte gegenüber dem Ausgangswert vor Therapiebeginn noch um 2.1% reduziert. Eine längere Behandlungsdauer wurde mit einer langsameren Erholung der BMD in Zusammenhang gebracht.

In einer offenen klinischen Studie an insgesamt n=389 Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren wurde ebenfalls die BMD an LWS, Hüfte und Schenkelhals bestimmt und verglichen zwischen Anwenderinnen von Depot-MPA und Jugendlichen ohne hormonale Kontrazeption. Die Mädchen im Depot-MPA-Arm erhielten durchschnittlich 9 Injektionen. 114 Jugendliche wurden dabei über die gesamte vorgesehene Dauer von 240 Wochen kontinuierlich mit Depot-MPA behandelt. Auch hier fand sich eine signifikante Abnahme der BMD gegen über dem Ausgangswert, während bei unbehandelten Jugendlichen die Knochendichte im selben Zeitraum erwartungsgemäss zunahm. Wie bei Erwachsenen fand sich die stärkste Reduktion während der ersten beiden Anwendungsjahre, während die BMD danach nur noch geringfügig weiter abnahm, wobei die Reduktion an Hüfte und Schenkelhals stärker war als an der LWS. An der Hüfte lag die Reduktion der mittleren BMD nach 60, 120 und 240 Wochen bei 2.8%, 5.4% bzw. 6.4%.

Die Probandinnen wurden nach Absetzen von Depot-MPA über bis zu 240 Wochen nachbeobachtet. Während des Follow-up kam es zu einer Erholung der BMD. Die durchschnittliche Zeitdauer, bis der jeweilige Ausgangswert wieder erreicht war, lag dabei zwischen 1.2 Jahren an der LWS und 4.6 Jahren an der Hüfte. Wie bei Erwachsenen, so wurde auch hier eine längere Anwendungsdauer mit einer langsameren Regeneration in Verbindung gebracht. Ausserdem erfolgte die Erholung der BMD bei Raucherinnen langsamer als bei Nichtraucherinnen.

In einer retrospektiven Kohortenstudie (n=41'876) an Daten der «General Practice Research Database» (GPRD) war während der im Durchschnitt fünfjährigen Beobachtungsdauer das Risiko von Knochenfrakturen bei Anwenderinnen von Depot-MPA höher als bei Nicht-Anwenderinnen (incidence rate ratio 1.41; 95%-Konfidenzintervall 1.35-1.47). Es ist nicht bekannt, ob das erhöhte Risiko auf Depot-MPA oder aber auf Unterschiede in Lebensstil-Faktoren zurückzuführen ist, welche ebenfalls einen Einfluss auf das Frakturrisiko haben. Innerhalb der Gruppe der Anwenderinnen von Depot-MPA war das Frakturrisiko nach Beginn der Anwendung nicht signifikant höher als vor Behandlungsbeginn (RR 1.08; 95%-KI: 0.92, 1.26). Die Studie ermöglicht keine Aussage darüber, ob die Anwendung von Depot-MPA einen Einfluss auf die Frakturrate später im Leben haben könnte.

In einer publizierten Querschnitts-Studie (Watson et al. 2006) wurde das Frakturrisiko unter Depot-MPA spezifisch in einer Population von Frauen im gebärfähigen Alter mit «developmental disabilities» (z.B. Zerebralparese, mentale Retardierung, Epilepsie, Autismus) untersucht (d.h. einer Population mit bereits erhöhtem Frakturrisiko). In dieser Studie fand sich für (aktuelle oder frühere) Anwenderinnen von Depot-MPA ein signifikant erhöhtes Risiko für osteoporotische Frakturen (OR=2.4; 95%-KI 1.3-4.4).

Pharmakokinetik

Absorption

Die mittlere C_max (Spitzenkonzentration) wird ungefähr eine Woche nach subkutaner Injektion erreicht. Sie liegt nach einer einmaligen subkutanen Injektion bei 1.5 ng/ml (Range 0.5 bis 3.0 ng/ml).

Für die Medroxyprogesteronacetat-Tiefstkonzentrationen (C_min; Tag 91) ergaben sich für die beiden möglichen Injektionsstellen (Vorderseite des Oberschenkels oder Bauch) jeweils ähnliche Werte.

Die Absorptionskinetik von subkutan appliziertem Medroxyprogesteronacetat ist im Dosisbereich von 50-150 mg linear.

Distribution

Die Plasmaprotein-Bindung von Medroxyprogesteronacetat beträgt etwa 90-95%. Medroxyprogesteronacetat bindet überwiegend an Serumalbumin, während keine Bindung an SHBG erfolgt.

Medroxyprogesteronacetat passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.

Metabolismus

Medroxyprogesteronacetat wird in der Leber durch P450-Enzyme weitgehend metabolisiert. Der Metabolismus betrifft hauptsächlich Ring A und/oder eine Seitenketten-Reduktion, Abspaltung der Acetylgruppe, Hydroxylierung der Positionen 2, 6 und 21 oder eine Kombination dieser Reaktionen und resultiert so in der Bildung von mehr als 10 Metaboliten. Anschliessend erfolgt eine Konjugation der Metaboliten mit Glucuronsäure und Sulfaten.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von Medroxyprogesteronacetat nach s.c. Injektion liegt bei rund 40 Tagen. Die Restkonzentrationen von Medroxyprogesteronacetat am Ende des Dosierungsintervalls (3 Monate) von Sayana betragen im Allgemeinen weniger als 0.5 ng/ml. Die meisten Medroxyprogesteronacetat-Metaboliten werden als Glukuronidkonjugate und nur ein geringer Anteil als Sulfate mit dem Urin ausgeschieden. Nur ca. 1% der applizierten Dosis wird unverändert eliminiert.

Es besteht ein unbedeutender enterohepatischer Kreislauf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Generell werden jedoch Steroidhormone von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur unzureichend metabolisiert.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat wurde ausschliesslich bei Erwachsenen untersucht.

Effekt des Körpergewichtes

Die Auswirkungen des Körpergewichtes auf die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat wurde an 42 Frauen untersucht, deren Body Mass Index (BMI) von 18.2 bis 46.0 kg/m² reichte. Die AUC_0-91-Werte für Medroxyprogesteronacetat betrugen 68.5, 74.8 bzw. 61.8 ng x d/ml bei Frauen in den BMI-Kategorien ≤25 kg/m², >25 bis ≤30 kg/m² bzw. >30 kg/m². Die durchschnittliche Medroxyprogesteron-C_max in den genannten BMI-Kategorien betrug 1.65 ng/ml bzw. 1.76 ng/ml bzw. 1.40 ng/ml. Der Range der Tiefstkonzentrationen (C_min) und der Halbwertszeit von Medroxyprogesteronacetat war innerhalb der 3 BMI-Gruppen vergleichbar.

Ethnizität

Studien an Frauen unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit ergaben sowohl in der Pharmakokinetik als auch –dynamik von Medroxyprogesteronacetat nach s.c. Verabreichung keine Unterschiede.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Medroxyprogesteronacetat zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zum karzinogenen Potential und zur lokalen Verträglichkeit ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen.

Gestagenartige Substanzen zeigten in Reproduktionsstudien bei Tieren einen embryoletalen Effekt. In Tierversuchen zeigten hohen Dosen von Medroxyprogesteronacetat eine virilisierende Wirkung auf weibliche Foeten und eine feminisierende Wirkung auf männliche Foeten.

Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Injektionslösung soll nicht mit anderen Flüssigkeiten oder Substanzen gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Folgende Labortests können durch die Anwendung von Sayana beeinflusst werden:

Östrogen-, Progesteron-, Gonadotropin- und Hydrocortison-Plasmakonzentrationen, Pregnandiol-Urinspiegel, Glukosetoleranz, Schilddrüsenfunktions- und Metyrapon- Test, Prothrombin sowie die Gerinnungsfaktoren VII, VIII, IX und X.

Der Laborarzt ist über eine Behandlung mit Gestagenen in Kenntnis zu setzen, wenn entsprechende Proben eingereicht werden. Ebenso muss der Pathologe bei der Einsendung von Mamma-Biopsien sowie endometrialer oder endozervikaler Gewebsproben über die Gestagenbehandlung informiert werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Das Präparat ist zur einmaligen Entnahme vorgesehen. Nach Öffnen des Behältnisses ist der Inhalt sofort zu verwenden, allfällige Reste sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern, nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62074 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Juni 2020.

LLD V024

Composizione

Principi attivi

Medroxyprogesteroni acetas.

Sostanze ausiliarie

Macrogolum 3350, natrii chloridum, polysorbatum 80, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas dodecahydricus, methioninum, povidonum; conserv.: methylis parahydroxybenzoas (E 218) 1.04 mg, propylis parahydroxybenzoas (E 216) 0.1 mg, aqua ad iniectabilia q.s. ad suspensionem pro 0.65 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Sospensione iniettabile

Siringa preriempita da 104 mg/0.65 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Contraccezione; Sayana deve essere impiegato a lungo termine (ossia per più di due anni) per la contraccezione solo se l'utilizzo di altri contraccettivi non è possibile.

Poiché nelle donne trattate a lungo termine con iniezioni di medrossiprogesterone acetato sussiste il rischio di una riduzione della densità minerale ossea (BMD = Bone Mineral Density) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), occorre valutare attentamente i rischi e i benefici del trattamento.

Posologia/Impiego

Agitare vigorosamente Sayana siringa preriempita prima dell'uso per assicurare una ripartizione omogenea del principio attivo nella sospensione. Iniettare il medicamento lentamente fino al completo svuotamento della siringa. Questa operazione dovrebbe richiedere ca. 5-7 secondi.

Il trattamento deve essere avviato da un medico o da personale sanitario. Iniettare Sayana per via sottocutanea nella parte anteriore della coscia o nell'addome. Deve essere assolutamente evitata l'iniezione intravasale accidentale.

Iniettare 1 siringa preriempita di Sayana ogni 3 mesi (12-13 settimane) per via sottocutanea nella parete addominale o nella parte anteriore della coscia. Non è consigliato un aggiustamento della dose in base al peso corporeo.

Inizio della somministrazione:

• Se nell'ultimo mese non è stato utilizzato alcun contraccettivo ormonale: per una contraccezione efficace nel primo ciclo di trattamento l'iniezione sottocutanea di 104 mg di medrossiprogesterone acetato deve essere effettuata il giorno 1 del ciclo naturale della donna, contando come giorno 1 il primo giorno delle mestruazioni. L'iniezione può essere effettuata anche nei giorni dal 2 al 5.
• Passaggio da altri metodi contraccettivi: quando si passa da altri metodi contraccettivi a Sayana, occorre fare attenzione a garantire la continuità della protezione contraccettiva al momento della prima iniezione, tenendo conto del meccanismo d'azione di entrambi i metodi contraccettivi.
• Passaggio da un contraccettivo orale combinato (COC), da un anello vaginale o da un cerotto transdermico: l'iniezione di Sayana deve essere effettuata il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa contenente principio attivo del contraccettivo orale combinato. In questo caso non è necessario alcun contraccettivo di barriera aggiuntivo. Se è stato utilizzato un anello vaginale o un cerotto transdermico, l'iniezione deve essere effettuata il giorno della loro rimozione.
• Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico (minipillola, impianto, IUD a rilascio di progestinico): in caso di assunzione della minipillola, l'iniezione di Sayana può essere effettuata in qualsiasi giorno. Per il passaggio da una preparazione iniettabile, da un impianto o da uno IUD a rilascio di progestinico, il passaggio deve essere effettuato il giorno in cui è prevista l'iniezione successiva o la rimozione dell'impianto precedente o dello IUD a rilascio di progestinico.
• Uso dopo un aborto nel primo trimestre: Sayana deve essere iniettato immediatamente.
• Uso dopo il parto o un aborto nel secondo trimestre: Sayana deve essere iniettato 21-28 giorni dopo il parto o l'aborto avvenuto nel secondo trimestre. Se l'iniezione viene effettuata in un momento successivo, la paziente deve essere esortata ad utilizzare un contraccettivo di barriera aggiuntivo nei primi 7 giorni dopo l'iniezione. Se vi sono già stati rapporti sessuali, prima dell'iniezione occorre escludere una gravidanza oppure attendere la prima mestruazione naturale.

Altre iniezioni:

Le iniezioni successive devono essere effettuate a intervalli di 12-13 settimane. Se l'iniezione viene somministrata entro e non oltre 7 giorni da questo momento, non sono necessarie ulteriori misure contraccettive. L'efficacia di Sayana è garantita solo se si rispetta lo schema posologico raccomandato.

Come procedere se è stata dimenticata l'iniezione:

Se dall'ultima iniezione sono trascorse più di 14 settimane e in questo periodo non sono insorte mestruazioni spontanee, prima dell'iniezione successiva si deve escludere una gravidanza.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sayana non deve essere usato in donne con insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché il medrossiprogesterone acetato è eliminato solo in minima parte per via renale, probabilmente non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale da lieve a moderata. In caso di insufficienza renale grave, il trattamento deve essere effettuato con cautela.

Pazienti anziane

Sayana non è indicato in post-menopausa.

Bambine e adolescenti

Non esistono indicazioni per l'uso di Sayana prima del menarca. Non sono stati condotti studi con Sayana in donne di età inferiore ai 18 anni, ma sono disponibili dati sull'uso del medrossiprogesterone acetato somministrato per via i.m in questa fascia di età. Poiché gli effetti a lungo termine del medrossiprogesterone acetato sulla densità ossa nella fase critica di crescita ossea non sono noti, Sayana è ritenuto non adatto alle giovani donne. Non è noto se l'uso di Sayana nelle giovani donne possa portare ad una riduzione della massa ossea massima e ad un aumento del rischio di fratture osteoporotiche in età più avanzata.

Sovrappeso

Non è necessario un aggiustamento della dose in base al peso corporeo (cfr. «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

• Tromboflebite, disturbi tromboembolici in atto.
• Neoplasie accertate o sospette della mammella o degli organi riproduttivi (tumori progestinico-dipendenti).
• Emorragie vaginali di origine non chiara.
• Patologie ossee dovute a disturbi metabolici.
• Disturbi della funzionalità epatica.
• Porfiria.
• Gravidanza sospetta o in atto.
• Ipersensibilità al medrossiprogesterone acetato o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Anamnesi ed esami diagnostici

Prima del primo utilizzo e periodicamente durante il trattamento, occorre valutare il rapporto rischio-beneficio della terapia per la paziente. Tale valutazione comprende l'anamnesi completa (inclusa l'anamnesi familiare) e una visita generale e ginecologica. La frequenza e la natura di questi esami devono basarsi sulle linee guida ginecologiche svizzere e tener conto della situazione individuale della paziente. In generale, tali valutazioni devono comprendere l'esame della pressione arteriosa, delle mammelle, dell'addome e degli organi pelvici, incluso l'esame citologico di routine della cervice.

In particolare, occorre prestare attenzione alle controindicazioni e alle misure precauzionali.

Eventuali disturbi nel profilo di sanguinamento, come ad es. oligomenorrea o amenorrea, devono essere chiariti prima di prescrivere Sayana.

Si deve evitare di somministrare altre iniezioni di Sayana in presenza di una delle controindicazioni summenzionate o in caso di:

• Comprovato sviluppo di tumori ormono-sensibili indotto dalla terapia.
• Comparsa di ittero, epatite o prurito generalizzato.
• Evidenze di malattie tromboemboliche venose.
• Infarto miocardico o ictus.
• Prima comparsa di cefalea, comparsa più frequente di cefalea o comparsa di cefalea insolitamente severa.
• Disturbi acuti della vista, dell'udito o del linguaggio o altri deficit sensoriali, nonché altri sintomi che possono indicare un'ischemia cerebrale.
• Aumento più marcato della pressione arteriosa dall'ultima iniezione di Sayana che non può essere sufficientemente controllato con medicamenti antipertensivi.
• Immobilizzazione prolungata (ad es. in seguito ad incidenti o interventi chirurgici maggiori; 4-6 settimane prima di operazioni programmate).
• Gravi stati depressivi.
• Aumento di crisi epilettiche.

Se si manifestano uno o più dei sintomi/fattori di rischio descritti di seguito, i benefici di Sayana devono essere valutati caso per caso a fronte dei potenziali rischi e discussi con la paziente prima che questa decida di utilizzare il medicamento. In caso di peggioramento, esacerbazione o prima comparsa di un tale sintomo o fattore di rischio, la paziente deve consultare il proprio medico. Il medico dovrà quindi decidere se interrompere o meno Sayana.

Effetti sulle ossa

Le iniezioni di medrossiprogesterone acetato (MPA) riducono i livelli di estrogeno nel siero. Diversi studi clinici ed epidemiologici hanno riscontrato una perdita statisticamente significativa della densità minerale ossea (BMD) sia nelle pazienti adulte sia nelle adolescenti che usano MPA depot (cfr. «Proprietà/effetti»). Tale riduzione non è risultata in tutti i casi completamente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Durante l'uso di MPA e nei primi anni successivi, la riduzione della BMD non è stata accompagnata da un aumento del tasso di fratture. Tuttavia, non è noto se la riduzione osservata per la BMD possa comportare un aumento del rischio di fratture a lungo termine.

La perdita di BMD è di particolare rilievo nell'adolescenza e nella prima età adulta, trattandosi di fasi decisive per la crescita ossea. Non è noto se le iniezioni di MPA nelle adolescenti e nelle giovani adulte possano ridurre la massa ossea massima e aumentare il rischio di fratture osteoporotiche future.

La perdita di BMD aumenta con la durata del trattamento. Sayana deve quindi essere impiegato a lungo termine (ossia per più di due anni) per la contraccezione solo se l'utilizzo di altri contraccettivi non è possibile. In caso di trattamento a lungo termine con iniezioni di MPA deve essere misurata la densità minerale ossea. Le misure della BMD nelle adolescenti devono essere interpretate tenendo conto dell'età e della maturità scheletrica.

Nelle donne che presentano fattori di rischio per l'osteoporosi (ad es. malattie del metabolismo osseo, abuso cronico di alcol o nicotina, anoressia nervosa, rischio marcato di osteoporosi nell'anamnesi familiare o trattamento a lungo termine con altri medicamenti che possono ridurre la densità ossea, ad es. anticonvulsivanti o corticosteroidi), le iniezioni di MPA possono ulteriormente aumentare tale rischio e deve essere considerato l'uso di altri contraccettivi.

Si raccomanda di assicurarsi che tutte le donne ricevano un adeguato apporto di calcio e vitamina D.

Fattori di rischio cardiovascolari e complicazioni

Studi epidemiologici mostrano un aumento del rischio di eventi tromboembolici venosi e arteriosi quando si utilizzano contraccettivi ormonali combinati (COC). Al contrario, si presume che il rischio di tali malattie non sia maggiore quando si utilizzano preparati a base di solo progestinico (come Sayana). Ciò nonostante, Sayana deve essere utilizzato con cautela nelle pazienti con tromboflebiti o malattie tromboemboliche all'anamnesi, sebbene non siano disponibili studi clinici per questa popolazione. Le donne con malattie tromboemboliche all'anamnesi devono essere avvisate che il rischio di recidiva può essere maggiore.

Nel caso in cui si manifestino sintomi di eventi tromboembolici durante l'uso di Sayana, devono essere avviate le misure diagnostiche e terapeutiche del caso.

Primi segni di eventi tromboembolici venosi possono essere: forte dolore o gonfiore in una gamba, dolore acuto e insolito di origine non chiara quando si respira o si tossisce, respiro affannoso, dolore o sensazione di costrizione al torace.

Primi segni di eventi tromboembolici arteriosi possono essere: forti dolori improvvisi al torace con eventuale irradiazione al braccio sinistro; improvvisa dispnea; estrema debilità; prima comparsa di emicrania o qualsiasi cefalea insolita, grave e persistente; improvviso intorpidimento o debolezza del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; disturbi motori; improvvisa perdita parziale o completa dell'acuità visiva; diplopia; incapacità di esprimersi chiaramente o afasia; vertigini; collasso con o senza convulsioni focali; marcato aumento della pressione arteriosa.

Le fumatrici che utilizzano contraccettivi ormonali presentano un rischio aumentato di tromboembolie venose, infarti miocardici e accidenti cerebrovascolari. Il rischio aumenta con l'età e il consumo di sigarette. Pertanto, le donne di età pari o superiore a 35 anni non devono fumare se usano metodi contraccettivi contenenti ormoni. Anche la presenza di obesità (IMC >30 kg/m²) e un'anamnesi familiare positiva aumentano il rischio di eventi tromboembolici.

Per i contraccettivi ormonali combinati, il rischio di eventi tromboembolici venosi è più alto durante il primo anno di utilizzo. I dati epidemiologici indicano che questo rischio aumentato esiste sia al primo utilizzo di un COC sia al riutilizzo dello stesso o di un altro COC (dopo un intervallo di almeno 4 settimane o più senza terapia). La rilevanza clinica di questi risultati degli studi per il medrossiprogesterone acetato, utilizzato da solo come contraccettivo senza combinazione con un componente estrogenico, è sconosciuta.

Durante la valutazione del rischio-beneficio per i rischi vascolari occorre tenere presente che il trattamento adeguato delle malattie in atto può ridurre il rischio associato alla trombosi e che una gravidanza comporta un rischio maggiore rispetto a quello associato all'uso di Sayana.

Patologie dell'occhio

In caso di improvvisa perdita parziale o totale dell'acuità visiva o in caso di rapido sviluppo di esoftalmo, diplopia o emicrania è necessario interrompere immediatamente il trattamento. Se durante l'esame vengono diagnosticati papilledema o lesioni vascolari della retina, il trattamento con Sayana non deve in nessun caso essere ripreso.

Cancro della mammella

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha dimostrato che il rischio relativo di diagnosi di carcinoma della mammella nelle donne che usano COC è leggermente aumentato rispetto alle donne che non ne fanno uso (RR = 1.24). Dopo l'interruzione del COC, il rischio aumentato diminuisce gradualmente e non è più presente dopo 10 anni. Poiché i carcinomi della mammella sono rari prima dei 40 anni, il numero di carcinomi della mammella diagnosticati in più nelle donne che utilizzano o hanno recentemente utilizzato un COC è basso in relazione al rischio di sviluppare un carcinoma della mammella nel corso della vita. Questi studi non forniscono alcuna prova di causalità. L'aumento del rischio di diagnosi di carcinoma mammario può essere dovuto sia a una diagnosi più precoce nelle donne che usano COC (nel quadro di esami clinici più frequenti/regolari) sia agli effetti biologici del COC o a alla combinazione di entrambi i fattori.

Il rischio per le donne che usano preparati a base di solo progestinico è probabilmente paragonabile a quello osservato nelle donne che usano contraccettivi ormonali combinati. Tuttavia, gli studi epidemiologici disponibili hanno fornito risultati contrastanti e i dati esistenti non consentono una valutazione definitiva del rischio.

Disturbi depressivi

Le depressioni o l'umore depresso sono noti come possibili effetti indesiderati dell'uso di ormoni sessuali, inclusi i contraccettivi ormonali (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Tali disturbi possono presentarsi già poco dopo l'inizio del trattamento. La depressione può avere un decorso grave e rappresenta un fattore di rischio per il suicidio o il comportamento suicidario. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono quindi essere informate dei possibili sintomi di disturbi depressivi. Alla paziente deve essere vivamente consigliato di consultare immediatamente un medico se nota sbalzi di umore o altri sintomi di depressione durante l'uso del contraccettivo. Le pazienti con anamnesi di depressione devono essere tenute sotto stretta osservazione durante il trattamento. Se durante il trattamento con Sayana dovesse svilupparsi una grave depressione, il preparato deve essere interrotto.

Ciclo irregolare

La maggior parte delle donne ha avuto cicli irregolari durante l'uso di Sayana. Con il proseguimento del trattamento è stata riportata più frequentemente amenorrea totale. Dopo la somministrazione di Sayana, il 39% delle pazienti ha riportato un'assenza di mestruazioni nel 6° mese di trattamento e il 56.5% nel 12° mese.

Durante l'uso di Sayana si sono verificati anche sanguinamenti intermestruali e menorragie.

Le pazienti devono essere informate della possibilità che dopo l'interruzione del medicamento si verifichino disturbi mestruali e un'eventuale ritardo dell'ovulazione.

Ritenzione di liquidi

Il trattamento con progestinici può portare a ritenzione di liquidi e ad aumento ponderale. Le pazienti con malattie preesistenti che di conseguenza potrebbero aggravarsi (come ad es. asma, emicrania, disturbi della funzionalità cardiaca o renale, epilessia) devono essere attentamente monitorate.

Diabete

I progestinici possono influire sulla resistenza insulinica periferica e sulla tolleranza al glucosio. I dati disponibili tuttavia non indicano la necessità di una modifica dello schema terapeutico nelle pazienti diabetiche durante l'uso di un preparato a base di solo progestinico. Ciò nonostante, le pazienti diabetiche devono essere attentamente monitorate nei primi mesi di trattamento.

Ovulazione ritardata in seguito all'interruzione di Sayana

Le pazienti devono essere informate che talvolta, a causa dell'effetto prolungato di Sayana, una gravidanza potrebbe instaurarsi solo diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. In seguito a una singola somministrazione di Sayana, il 97.4% delle pazienti presentava dopo un anno livelli di progesterone plasmatico come quelli che ci si aspetta durante l'ovulazione. Dopo una finestra terapeutica di 14 settimane, la prima ovulazione è stata registrata una settimana più tardi. Il tempo medio all'ovulazione è stato di 30 settimane.

Altre misure precauzionali

• Come con tutti i contraccettivi ormonali a basso dosaggio può verificarsi una maturazione del follicolo e occasionalmente il follicolo potrebbe diventare più grosso di quanto avviene in un ciclo normale. Generalmente, questi follicoli ingrossati scompaiono spontaneamente. Sono spesso asintomatici, ma in alcuni casi sono associati a lievi dolori addominali e, in casi rari, richiedono un intervento chirurgico.
• Le donne in trattamento concomitante per un'iperlipidemia devono essere attentamente monitorate.
• Sia durante la gravidanza sia durante l'uso di steroidi sessuali sono stati riportati i seguenti sintomi o le seguenti malattie, anche se non è stata dimostrata una correlazione con l'uso di progestinici: ittero e/o prurito associati a colestasi, colelitiasi; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; Herpes gestationis; perdita dell'udito dovuta ad otosclerosi.
• Gli effetti di un trattamento a lungo termine con medrossiprogesterone acetato sulla funzionalità dell'ipofisi, delle ovaie, dell'utero, delle ghiandole surrenali e del fegato non sono stati studiati sistematicamente.
• Occasionalmente può manifestarsi un cloasma, soprattutto nelle donne con antecedenti di cloasma gravidico. Le donne predisposte devono evitare l'esposizione alla luce solare e altre radiazioni ultraviolette durante l'uso di Sayana.
• Le osservazioni controllate a lungo termine di donne che usavano MPA depot (150 mg ogni 12 settimane per via i.m.) per la contraccezione non hanno evidenziato un aumento del rischio di carcinomi del fegato o della cervice.
• Poiché Sayana contiene metil 4-idrossibenzoato e propil 4-idrossibenzoato, è possibile che si verifichino reazioni allergiche, in particolare broncospasmi (anche ritardati).
• Alle donne che usano Sayana deve essere raccomandato di astenersi da un consumo eccessivo di alcol e nicotina.

Tutte le pazienti a cui viene prescritto un contraccettivo ormonale come Sayana devono essere avvisate del fatto che tale contraccettivo non offre alcuna protezione contro le infezioni da HIV o altre infezioni sessualmente trasmissibili. Alle pazienti appartenenti ai gruppi di rischio corrispondenti deve essere consigliato, in aggiunta a Sayana, l'uso costante del profilattico.

È dimostrato che l'assunzione regolare di acido folico prima e durante la gravidanza contribuisce a prevenire i difetti del tubo neurale (spina bifida, anencefalia). Pertanto, in caso di interruzione della contraccezione ormonale, a tutte le donne che possono iniziare o che desiderano una gravidanza si raccomanda, oltre ad un'alimentazione ricca di acido folico, l'assunzione continua di 0.4 mg di acido folico al giorno (ad es. sotto forma di un preparato multivitaminico).

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica del medrossiprogesterone acetato

In vitro, il medrossiprogesterone acetato è metabolizzato principalmente per idrossilazione dal CYP3A4.

Induttori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 può portare ad una riduzione dei livelli plasmatici di medrossiprogesterone acetato ed eventualmente a spotting e/o gravidanze. Con la somministrazione concomitante di medrossiprogesterone acetato e aminoglutetimide (induttore di CYP3A4, CYP2C8/9 e CYP2C19), i livelli plasmatici del medrossiprogesterone acetato sono stati ridotti ca. del 70%. Altri esempi di induttori del CYP3A4 sono i barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modafinil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina, topiramato e preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Gli inibitori della proteasi come il ritonavir o il nelfinavir (incluse le rispettive combinazioni) sono sì noti per essere dei forti inibitori del CYP3A4, ma possono anche avere proprietà di induzione enzimatica, se usati in concomitanza con ormoni steroidei, e quindi anche ridurre i livelli plasmatici di progestinici come il medrossiprogesterone acetato.

Inoltre, anche gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (ad es. efavirenz, nevirapina) possono indurre il metabolismo dei progestinici. Un'interazione corrispondente con diversi progestinici è stata riscontrata in particolare per efavirenz, con una riduzione dell'AUC ≥50%. Anche per gli inibitori della proteasi dell'HIV/HCV (ad es. boceprevir, nelfinavir, telaprevir) sono state descritte interazioni con i progestinici. In caso di somministrazione concomitante di questi principi attivi può verificarsi una riduzione o un aumento dei livelli di progestinico. Non esistono dati corrispondenti per il medrossiprogesterone acetato, ma occorre prevedere interazioni simili.

Le donne trattate per brevi periodi di tempo con uno dei medicamenti summenzionati o con altri medicamenti che inducono gli enzimi epatici devono essere istruite ad utilizzare temporaneamente, ossia durante l'uso del medicamento concomitante nonché per 28 giorni dopo la sua interruzione, un contraccettivo di barriera in aggiunta a Sayana.

In caso di terapia a lungo termine con medicamenti che inducono gli enzimi epatici, devono essere utilizzati altri metodi contraccettivi non ormonali.

Inibitori del CYP3A4: anche se non sono stati effettuati studi di interazione formali, si presuppone che la somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A4 aumenti la concentrazione di medrossiprogesterone acetato. Pertanto, la somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (come ad es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) dovrebbe essere evitata.

Effetti del medrossiprogesterone acetato sulla farmacocinetica di altri medicamenti

È stata riportata una lieve riduzione della clearance plasmatica del warfarin, un substrato di CYP1A2, CYP2C9 e CYP3A4, dopo dosi ripetute da 1'000 mg di medrossiprogesterone acetato. La rilevanza clinica di questa osservazione per Sayana non è nota.

Interazioni farmacodinamiche

Data la possibilità di una maggiore formazione di edemi, la somministrazione concomitante di Sayana e medicamenti antinfiammatori non steroidei come pure di vasodilatatori deve essere monitorata.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Sayana è controindicato in donne in gravidanza. Prima dell'inizio del trattamento si deve escludere una gravidanza. In caso di gravidanza o di sospetta gravidanza durante l'uso, è necessario consultare immediatamente il medico.

Alcuni dati indicano una correlazione tra l'esposizione ai progestinici nel primo trimestre di gravidanza e malformazioni degli organi genitali di feti di sesso maschile e femminile. Inoltre, il medrossiprogesterone acetato ha evidenziato effetti sulla riproduzione negli studi sugli animali (cfr. «Dati preclinici»).

In bambini nati da gravidanze instauratesi 1-2 mesi dopo l'iniezione di 150 mg di medrossiprogesterone acetato per via i.m. è stato riportato un ridotto peso alla nascita. Il rischio assoluto è tuttavia basso, in quanto le gravidanze durante l'uso di 150 mg di medrossiprogesterone acetato per via i.m sono insolite. Studi condotti in bambini esposti in utero al medrossiprogesterone acetato e seguiti fino all'adolescenza non hanno mostrato alcuna compromissione dello stato di salute né dello sviluppo fisico, intellettivo, sessuale o sociale.

In uno studio prospettico controllato, l'incidenza di difetti cromosomici e polidattilia riscontrata nei neonati le cui madri avevano ricevuto medrossiprogesterone acetato depot prima o durante la gravidanza è risultata lievemente aumentata rispetto ai neonati le cui madri avevano utilizzato contraccettivi orali o non avevano utilizzato alcun contraccettivo. Altri studi non hanno potuto confermare questo risultato. Non sono state osservate altre anomalie congenite tipicamente associate ad un'esposizione ai progestinici (come difetti del tubo neurale, difetti cardiaci o malformazioni degli arti).

Qualora Sayana venga utilizzato durante la gravidanza o si instauri una gravidanza durante l'uso, la paziente deve essere immediatamente informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

La composizione, la qualità e la quantità del latte non sono risultate alterate in madri trattate con 150 mg di medrossiprogesterone acetato per via i.m. in fase di allattamento. Piccole quantità del principio attivo e dei suoi metaboliti sono state rilevate nel latte materno. Lo sviluppo e il comportamento di neonati e bambini esposti al medrossiprogesterone acetato attraverso il latte materno sono stati valutati fino alla pubertà. Non sono stati riscontrati effetti negativi. Pertanto, Sayana può essere utilizzato durante l'allattamento. In tal caso, tuttavia, devono essere attentamente monitorati la crescita e lo sviluppo del bambino.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, durante un trattamento con medrossiprogesterone acetato possono manifestarsi effetti indesiderati come stanchezza, sonnolenza o vertigini (cfr. «Effetti indesiderati»). Pertanto, si raccomanda prudenza nella guida di veicoli o nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi associati all'uso di contraccettivi ormonali sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (cfr. la rubrica).

La sicurezza di Sayana è stata valutata in studi clinici condotti su 2'000 donne. Di seguito sono riportati, secondo la Classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza, gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e/o durante il periodo di sorveglianza del mercato con l'uso di MPA depot somministrato per via sottocutanea o intramuscolare. I 3 effetti indesiderati più frequentemente segnalati sono stati cefalea, metrorragia e aumento ponderale.

Reazioni in sede di somministrazione durante il trattamento con Sayana sono state riportate complessivamente in ca. il 6.1% delle pazienti.

Indicazioni della frequenza

«Molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1'000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1'000); «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (basata su segnalazioni perlopiù spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing e/o da osservazioni effettuate durante la somministrazione di MPA per via i.m.; la frequenza attesa durante l'uso di Sayana non può quindi essere stimata).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione delle vie urinarie.

Non comune: rinite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Raro: cancro della mammella.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni da ipersensibilità, intensificazione di allergie.

Non nota: reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, angioedema.

Patologie endocrine

Non comune: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento ponderale.

Non comune: appetito aumentato, ritenzione di liquidi, appetito ridotto.

Raro: perdita di peso.

Disturbi psichiatrici

Comune: libido diminuita, depressione, disturbi dell'umore, irritabilità, ansia.

Non comune: sbalzi di umore, anorgasmia, disturbi delle emozioni, nervosismo.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, sonnolenza, vertigini.

Non comune: emicrania, sincope, parestesie.

Raro: sonnolenza.

Patologie dell'occhio

Non comune: congiuntivite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: otalgia.

Patologie cardiache

Non comune: angina pectoris.

Raro: tachicardia.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, vampate di calore, vene varicose.

Non nota: eventi tromboembolici venosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea, congestione nasale.

Raro: epistassi.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, nausea.

Non comune: diarrea, dispepsia, vomito, stipsi, gastrite, sindrome dell'intestino irritabile, meteorismo.

Raro: colite, ulcus ventriculi, esofagite da reflusso, emorroidi, gengivite, stomatite, emorragie rettali.

Patologie epatobiliari

Non comune: enzimi epatici anormali.

Non nota: aumento della bilirubina.

Durante l'uso di medrossiprogesterone acetato somministrato per via intramuscolare per la contraccezione sono stati anche riportati casi rari di ittero colestatico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne.

Non comune: dermatite, alopecia, eruzione cutanea, orticaria, ecchimosi, irsutismo, prurito, cloasma, iperidrosi.

Raro: seborrea, psoriasi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale, dolore agli arti.

Non comune: artralgie, crampi muscolari, mialgie, tenosinovite.

Non nota: riduzione della densità minerale ossea (inclusi casi di fratture osteoporotiche con l'uso di 150 mg di MPA).

Patologie renali e urinarie

Non comune: disuria, nefrolitiasi.

Raro: poliuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: metrorragia, amenorrea, emorragia uterina disfunzionale, menometrorragia, striscio cervicale anormale, menorragia, vaginite, dolore al seno, mestruazioni irregolari, dismenorrea.

Non comune: sensibilità mammaria, secrezione vaginale, dispareunia, secchezza vulvovaginale, cisti ovariche, prurito genitale, sindrome premestruale, ingrossamento della mammella, displasia della cervice, galattorrea, dolore pelvico.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, reazioni in sede di iniezione (come dolore/sensibilità, noduli/bozzi o atrofia persistente/formazione di rientranze e fossette).

Non comune: astenia, febbre, dolore mammario.

Raro: lipodistrofia in sede di iniezione.

Non nota: edemi (periferici).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Ad oggi non sono stati osservati sintomi di sovradosaggio acuto con Sayana. Nei pazienti trattati con dosi orali di medrossiprogesterone acetato come quelle impiegate per il trattamento delle neoplasie (oltre i 400 mg/giorno), occasionalmente si sono manifestati sintomi cushingoidi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03AC06

Meccanismo d'azione

Sayana contiene il principio attivo medrossiprogesterone acetato, un derivato del progesterone, un progestinico endogeno. Oltre alle sue proprietà progestiniche, il medrossiprogesterone acetato presenta anche proprietà androgene, antiestrogeniche, antigonadotrope e adrenocorticoidi.

Farmacodinamica

Il medrossiprogesterone acetato inibisce l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, impedendo in tal modo la maturazione del follicolo e l'ovulazione. In donne con una produzione di estrogeni adeguata, il medrossiprogesterone acetato fa passare l'endometrio dalla fase proliferativa a quella secretoria. Allo stesso tempo, la mucosa cervicale viene alterata in modo tale da rendere impossibile la penetrazione e la risalita degli spermatozoi.

La protezione contraccettiva così ottenuta persiste per 13 settimane (+/- 1 settimana). Tuttavia, occorre tenere presente che dopo l'interruzione di Sayana il ripristino della fertilità può ritardare fino a un anno.

Efficacia clinica

In due studi clinici con una durata d'uso di un anno ciascuno e condotti su un totale di quasi 1'800 donne in Europa, America e Asia, l'indice Pearl (numero di gravidanze per 100 donne-anno) era pari a 0. Anche il tasso cumulativo di gravidanza dopo un anno era pari a 0.

Sicurezza clinica

Gli effetti di MPA depot (150 mg i.m. ogni 12 settimane) sulla densità minerale ossea (BMD) sono stati studiati in due studi clinici.

In uno studio prospettico, non randomizzato, condotto su un totale di n=608 donne adulte in età fertile, la BMD è stata determinata a livello della colonna lombare e del femore in diversi punti temporali e confrontata tra donne che usavano MPA depot e donne che non ricorrevano alla contraccezione ormonale. Solo 42 donne del braccio con MPA depot sono state trattate per l'intera durata prevista di 5 anni. Durante il trattamento con MPA depot è stata riscontrata una riduzione media della BMD del 5-6%, mentre nel gruppo di controllo non sono state osservate alterazioni statisticamente significative della BMD. Una riduzione della BMD è stata dimostrata soprattutto nei primi due anni di utilizzo, dopodiché la densità ossea ha continuato a ridursi solo lievemente. La riduzione della BMD media a livello della colonna lombare dopo 1, 2, 3, 4 e 5 anni era quindi rispettivamente del 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% e 5.38%. I risultati a livello del collo del femore e di tutta l'anca erano simili.

Dopo l'interruzione di MPA depot vi è stato un parziale recupero della BMD. Due anni dopo la fine del trattamento, questa risultava ancora ridotta del 2.1% rispetto al valore basale precedente l'inizio della terapia a livello della colonna lombare e dell'anca. Una durata maggiore del trattamento è stata associata a un più lento recupero della BMD.

La BMD è stata determinata a livello di colonna lombare, anca e collo del femore anche in uno studio clinico in aperto condotto su un totale di n=389 adolescenti di età compresa tra i 12 e i 18 anni e confrontata tra pazienti che usavano MPA depot e adolescenti che non ricorrevano alla contraccezione ormonale. Le ragazze nel braccio con MPA depot hanno ricevuto una media di 9 iniezioni. Centoquattordici (114) adolescenti sono state trattate in modo continuativo con MPA depot per l'intera durata prevista di 240 settimane. Anche in questo caso è stata riscontrata una riduzione significativa della BMD rispetto al valore basale, mentre nello stesso periodo la densità ossea è aumentata secondo le attese nelle adolescenti non trattate. Come nelle pazienti adulte, la riduzione più consistente è stata riscontrata nei primi due anni di utilizzo, dopodiché la BMD ha continuato a ridursi solo lievemente, con una riduzione più marcata a livello di anca e collo del femore rispetto alla colonna lombare. A livello dell'anca, la riduzione della BMD media dopo 60, 120 e 240 settimane era pari rispettivamente al 2.8%, 5.4% e 6.4%.

Le pazienti in studio sono state seguite fino a 240 settimane dopo l'interruzione di MPA depot. Durante il follow-up è stato osservato un recupero della BMD. Il tempo medio al recupero del rispettivo valore basale è stato di 1.2 anni per la colonna lombare e di 4.6 anni per l'anca. Come nelle pazienti adulte, anche in questo caso una durata maggiore del trattamento è stata associata ad una più lenta rigenerazione. Inoltre, il recupero della BMD è risultato più lento nelle fumatrici rispetto alle non fumatrici.

In uno studio di coorte retrospettivo (n=41'876) condotto sui dati del «General Practice Research Database» (GPRD), il rischio di fratture ossee durante il periodo medio di osservazione di cinque anni è risultato maggiore nelle donne che usavano MPA depot rispetto a quelle che non lo usavano (rapporto tra i tassi di incidenza 1.41, intervallo di confidenza al 95% 1.35-1.47). Non è noto se l'aumento del rischio sia da ricondursi a MPA depot o piuttosto a differenze nei fattori legati allo stile di vita, che ugualmente influiscono sul rischio di fratture. All'interno del gruppo delle donne che usavano MPA depot, il rischio di fratture dopo l'inizio del trattamento non era significativamente più alto rispetto a prima dell'inizio del trattamento (RR 1.08, IC 95%: 0.92, 1.26). Lo studio non consente di stabilire se l'uso di MPA depot possa o meno influire sul tasso di fratture futuro.

In uno studio trasversale pubblicato (Watson et al. 2006), il rischio di fratture durante il trattamento con MPA depot è stato valutato specificamente in una popolazione di donne in età fertile con «developmental disabilities» (ad es. paresi cerebrale, ritardo mentale, epilessia, autismo) (ossia una popolazione con rischio di fratture già aumentato). In questo studio è stato riscontrato un aumento significativo del rischio di fratture osteoporotiche per le donne utilizzatrici (attuali o passate) di MPA depot (OR=2.4, IC 95% 1.3-4.4).

Farmacocinetica

Assorbimento

La C_max (concentrazione di picco) media viene raggiunta circa una settimana dopo iniezione sottocutanea. Dopo una singola iniezione sottocutanea, la C_max è pari a 1.5 ng/ml (intervallo da 0.5 a 3.0 ng/ml).

Per quanto riguarda le concentrazioni minime (C_min; giorno 91) di medrossiprogesterone acetato, sono stati ottenuti valori simili per entrambi i possibili siti di iniezione (parte anteriore della coscia o addome).

La cinetica di assorbimento del medrossiprogesterone acetato somministrato per via sottocutanea è lineare nell'intervallo di dose 50-150 mg.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche del medrossiprogesterone acetato è circa del 90-95%. Il medrossiprogesterone acetato si lega prevalentemente all'albumina sierica, mentre non si lega alla SHBG.

Il medrossiprogesterone acetato attraversa la barriera placentare e viene escreto nel latte materno.

Metabolismo

Il medrossiprogesterone acetato è ampiamente metabolizzato nel fegato dagli enzimi del P450. Il metabolismo riguarda principalmente l'anello A e/o una riduzione della catena laterale, la scissione del gruppo acetilico, l'idrossilazione delle posizioni 2, 6 e 21 o una combinazione di queste reazioni, e determina in questo modo la formazione di oltre 10 metaboliti. Successivamente si verifica una coniugazione dei metaboliti con acido glucuronico e solfati.

Eliminazione

L'emivita terminale del medrossiprogesterone acetato dopo iniezione s.c. è di 40 giorni. Le concentrazioni residue di medrossiprogesterone acetato al termine dell'intervallo di somministrazione (3 mesi) di Sayana sono generalmente inferiori a 0.5 ng/ml. La maggior parte dei metaboliti del medrossiprogesterone acetato sono escreti nelle urine sotto forma di coniugati glucuronidi e solo in minima parte sotto forma di solfati. Solo ca. l'1% della dose somministrata è eliminata in forma immodificata.

Il ricircolo enteroepatico è trascurabile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica del medrossiprogesterone acetato non è stata studiata nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Tuttavia, gli ormoni steroidei sono generalmente metabolizzati solo in misura insufficiente dai pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica del medrossiprogesterone acetato non è stata studiata nelle pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Bambine e adolescenti

La farmacocinetica del medrossiprogesterone acetato è stata studiata esclusivamente nelle pazienti adulte.

Effetti del peso corporeo

L'effetto del peso corporeo sulla farmacocinetica del medrossiprogesterone acetato è stato studiato in 42 donne il cui l'indice di massa corporea (IMC) variava da 18.2 a 46.0 kg/m². I valori AUC_0-91 per il medrossiprogesterone acetato erano rispettivamente pari a 68.5, 74.8 e 61.8 ng x d/ml per le donne delle categorie IMC ≤25 kg/m², >25 a ≤30 kg/m² e >30 kg/m². La C_max media di medrossiprogesterone nelle categorie IMC menzionate era rispettivamente di 1.65 ng/ml, 1.76 ng/ml e 1.40 ng/ml. L'intervallo delle concentrazioni minime (C_min) e dell'emivita del medrossiprogesterone acetato all'interno dei 3 gruppi IMC era comparabile.

Etnia

Studi su donne di diversa etnia non hanno evidenziato differenze né nella farmacocinetica né nella farmacodinamica del medrossiprogesterone acetato dopo somministrazione s.c.

Dati preclinici

Gli studi preclinici con il medrossiprogesterone acetato su tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tollerabilità locale non hanno fornito prove chiare di rischi particolari per l'essere umano.

Le sostanze di tipo progestinico hanno mostrato un effetto embrioletale in studi sulla funzione riproduttiva condotti negli animali. Negli studi sugli animali, dosi elevate di medrossiprogesterone acetato hanno evidenziato un effetto virilizzante sui feti di sesso femminile e un effetto femminilizzante sui feti di sesso maschile.

Studi di tossicologia riproduttiva condotti su ratti, topi e conigli non hanno fornito alcuna evidenza di un effetto teratogeno.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La soluzione per iniezione non deve essere somministrata in combinazione con altri liquidi o sostanze.

Influenza su metodi diagnostici

I seguenti esami di laboratorio possono essere influenzati dall'uso di Sayana:

Concentrazioni plasmatiche di estrogeno, progesterone, gonadotropine e idrocortisone, livelli di pregnandiolo nelle urine, prova di tolleranza al glucosio, prove della funzionalità tiroidea e test al metirapone, protrombina e fattori VII, VIII, IX e X della coagulazione.

Il medico di laboratorio deve essere informato di un trattamento con progestinici quando vengono consegnati i campioni del caso. Analogamente, quando si inviano biopsie mammarie nonché campioni di tessuto endometriale o endocervicale, il patologo deve essere informato del trattamento con progestinico.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Il preparato è destinato ad un singolo prelievo. Il contenuto deve essere utilizzato subito dopo l'apertura del contenitore. Gli eventuali residui devono essere eliminati.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non conservare in frigorifero, non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62074 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

LLD V024

Composition

Principes actifs

Medroxyprogesteroni acetas.

Excipients

Macrogolum 3350, Natrii chloridum, Polysorbatum 80, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii phosphas dodecahydricus, Methioninum, Povidonum, conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E 218) 1.04 mg, Propylis parahydroxybenzoas (E 216) 0.1 mg, Aqua ad iniectabilia q.s. ad suspensionem pro 0.65 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Suspension injectable

Seringue préremplie à 104 mg/0.65 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Contraception; Sayana ne peut être employé à long terme comme contraceptif (soit pendant plus de deux ans) que lorsque l'usage d'autres contraceptifs est impossible.

En raison du danger de baisse de la densité minérale osseuse (BMD = Bone Mineral Density) chez la femme traitée à long terme par des injections d'acétate de médroxyprogestérone (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), une évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques doit être réalisée.

Posologie/Mode d’emploi

Avant l'emploi, secouer vigoureusement la seringue préremplie de Sayana pour assurer une répartition homogène du principe actif dans la suspension.

Le médicament doit être injecté lentement jusqu'à ce que la seringue soit complètement vide, ce qui prendra 5 à 7 secondes.

Le traitement doit être instauré par un médecin ou un professionnel de la santé. Sayana est injecté par voie sous-cutanée dans la face antérieure de la cuisse ou dans l'abdomen. Éviter absolument toute injection intravasculaire accidentelle.

Administrer 1 seringue préremplie de Sayana tous les 3 mois (12 à 13 semaines) par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale ou dans la face antérieure de la cuisse. Aucun ajustement en fonction du poids corporel n'est recommandé.

Début de l'administration:

• Si aucun contraceptif n'a été utilisé au cours du mois précédent: pour assurer une protection contraceptive pendant le premier cycle du traitement, l'injection sous-cutanée de 104 mg d'acétate de médroxyprogestérone doit être effectuée au jour 1 du cycle naturel de la femme, soit le premier jour de ses menstruations. L'injection peut également avoir lieu aux jours 2 jusqu'à 5.
• Remplacement d'une autre méthode contraceptive: en cas de remplacement d'une autre méthode contraceptive par Sayana, il faut veiller à ce que la femme utilise une contraception continue au moment de la première injection et tenir compte du mécanisme d'action des deux méthodes contraceptives.
• Remplacement d'un autre contraceptif oral combiné (COC), d'un anneau vaginal ou d'un dispositif transdermique: l'injection de Sayana aura lieu le lendemain de la prise du dernier comprimé du contraceptif oral combiné contenant un principe actif. Dans ce cas, l'utilisation additionnelle d'un contraceptif mécanique n'est pas nécessaire. En cas d'utilisation d'un anneau vaginal ou d'un dispositif transdermique, l'injection doit être effectuée le jour du retrait.
• Remplacement d'un contraceptif purement progestatif (minipilule, implant, DIU libérant un progestatif): en cas de remplacement de la minipilule, l'injection de Sayana peut avoir lieu à n'importe quel jour. En cas de remplacement d'une préparation injectable, d'un implant ou d'un DIU libérant un progestatif, l'injection aura lieu le jour prévu pour la prochaine injection ou le retrait de l'implant ou du DIU libérant un progestatif.
• Utilisation après un avortement survenu au cours du premier trimestre: Sayana doit être injecté immédiatement.
• Utilisation après un accouchement ou un avortement survenu pendant le deuxième trimestre: Sayana doit être injecté 21-28 jours après la naissance ou l'avortement survenu pendant le deuxième trimestre. Si l'injection a lieu plus tard, la femme doit être incitée à utiliser un contraceptif mécanique additionnel pendant les 7 premiers jours suivant l'injection. Si un rapport sexuel a déjà eu lieu, il faudra exclure l'éventualité d'une grossesse avant l'injection ou attendre les premières règles naturelles de la femme.

Autres injections:

Les injections suivantes doivent être effectuées toutes les 12 à 13 semaines. Aucune méthode contraceptive supplémentaire n'est nécessaire dans la mesure où l'injection n'a pas lieu plus de 7 jours après ce délai. L'efficacité de Sayana n'est garantie qu'en cas de respect du schéma posologique recommandé.

Mesures à suivre lorsque l'injection est omise:

Si l'intervalle entre les injections dépasse 14 semaines et si aucune hémorragie spontanée n'a eu lieu durant ce laps de temps, une grossesse devra être exclue avant l'injection suivante.

Instructions posologiques particulières

Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique

Sayana ne doit pas être utilisé chez les femmes atteintes d'une insuffisance hépatique.

Patientes présentant des troubles de la fonction rénale

Comme l'acétate de médroxyprogestérone n'est éliminé qu'en faible partie par voie rénale, une adaptation posologique n'est probablement pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée. En cas d'insuffisance rénale sévère, le traitement doit être effectué avec précaution.

Patientes âgées

Sayana n'est pas indiqué après la ménopause.

Enfants et adolescents

Il n'existe pas d'indication pour l'utilisation de Sayana avant les premières règles. Aucune étude n'a été réalisée avec Sayana chez des femmes de moins de 18 ans, mais il existe des données concernant l'emploi de l'acétate de médroxyprogestérone administré par voie i.m. dans cette tranche d'âge. Sayana est considéré comme inapproprié pour les adolescentes, en raison des effets à long terme inconnus de l'acétate de médroxyprogestérone sur la densité osseuse pendant la période critique de la croissance osseuse. On ignore si l'utilisation de Sayana chez l'adolescente entraîne une réduction de la masse osseuse maximale et une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques à un âge plus avancé.

Surpoids

Aucun ajustement de la dose en fonction du poids corporel n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

• Thrombophlébite, troubles thromboemboliques aigus.
• Néoplasie ou suspicion de néoplasie du sein ou des organes génitaux (tumeur dépendante des progestatifs).
• Saignements vaginaux d'origine inexpliquée.
• Maladies osseuses dues à des troubles métaboliques.
• Troubles de la fonction hépatique.
• Porphyrie.
• Suspicion de grossesse ou grossesse confirmée.
• Hypersensibilité à l'acétate de médroxyprogestérone ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Anamnèse et examen médical

Le rapport bénéfice/risque du traitement pour la patiente doit être évalué avant la première utilisation, puis régulièrement au cours de l'utilisation. Cette évaluation comprend une anamnèse approfondie (y compris familiale) et un examen général et gynécologique. La fréquence et la nature de ces examens auront lieu conformément aux recommandations suisses en matière de gynécologie et en tenant compte de la situation individuelle de la patiente. Ces examens doivent généralement comprendre une mesure de la pression artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens, y compris frottis cervical systématique.

Il faut en particulier tenir compte des contre-indications et des précautions.

Avant de prescrire Sayana, il faut éclaircir les troubles de la menstruation, comme par exemple une oligoménorrhée ou une aménorrhée.

Il faut renoncer à l'administration de nouvelles injections de Sayana en présence d'une des contre-indications susmentionnées ou en cas de:

• développement de tumeurs hormonosensibles, induites par le traitement, avérées.
• survenue d'un ictère, d'une hépatite ou d'un prurit généralisé.
• indices d'une maladie thromboembolique veineuse.
• infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral.
• céphalées apparaissant pour la première fois, itératives ou anormalement intenses.
• troubles visuels, auditifs ou de l'élocution soudains ou autres troubles sensoriels ainsi qu'autres symptômes pouvant suggérer une ischémie cérébrale.
• forte élévation de la pression artérielle depuis la dernière injection de Sayana, ne pouvant pas être suffisamment contrôlée par des antihypertenseurs.
• immobilisation prolongée (p.ex. après des accidents ou des interventions chirurgicales majeures; 4 à 6 semaines avant des opérations électives).
• états dépressifs graves.
• augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie.

En cas d'apparition d'un ou de plusieurs des symptômes/facteurs de risque décrits ci-dessous, il convient d'évaluer individuellement le rapport bénéfice/risque de Sayana et d'en discuter avec la femme avant qu'elle décide de l'utiliser. En cas d'aggravation, d'exacerbation ou d'apparition pour la première fois d'un tel symptôme ou facteur de risque, la femme doit consulter son médecin. Le médecin devra alors décider si Sayana doit être arrêté.

Influence sur les os

Les injections d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) baissent les taux sériques d'estrogènes. Plusieurs études cliniques et épidémiologiques ont montré une perte statistiquement significative de la densité minérale osseuse (DMO) tant chez les utilisatrices adultes qu'adolescentes de Depo-MPA (voir «Propriétés/Effets»). Celle-ci n'était pas entièrement réversible dans tous les cas après l'arrêt du traitement. Pendant l'utilisation de MPA et les premières années suivantes, la réduction de la DMO ne s'accompagnait pas d'un taux accru de fractures. On ignore toutefois si la réduction observée de la DMO pourrait à long terme entraîner une élévation du risque de fractures.

La perte de DMO revêt une importance particulière pendant l'adolescence et au début de l'âge adulte, car il s'agit d'une phase cruciale de la croissance osseuse. On ignore si les injections de MPA sont susceptibles de réduire la masse osseuse maximale chez l'adolescente et la jeune femme et d'augmenter le risque de fracture ostéoporotique future.

La perte de DMO s'accroît avec la durée du traitement. Par conséquent, Sayana ne peut être employé à long terme comme contraceptif (soit pendant plus de deux ans) que lorsque l'usage d'autres contraceptifs est impossible. Il convient d'effectuer une mesure de la densité minérale osseuse lors d'un traitement à long terme par injections de MPA. L'interprétation de cette mesure chez l'adolescente doit tenir compte de l'âge et de la maturation du squelette.

D'autres méthodes contraceptives doivent être prises en considération chez la femme présentant des facteurs de risque ostéoporotique (p.ex. maladies métaboliques osseuses, abus chronique d'alcool ou de nicotine, anorexie nerveuse, risque marqué d'ostéoporose dans l'anamnèse familiale ou traitement à long terme par d'autres médicaments pouvant réduire la densité osseuse comme p.ex. anticonvulsivants et corticoïdes) car les injections de MPA peuvent accroître encore plus ce risque.

Il est recommandé de veiller chez toutes les femmes à un apport suffisant de calcium et de vitamine D.

Facteurs de risque et complications vasculaires

Des études épidémiologiques indiquent que le risque d'événements thromboemboliques artériels et veineux est augmenté lors de l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés (CHC). En revanche, il est probable que l'utilisation d'un produit purement progestatif (comme Sayana) n'entraîne pas d'augmentation du risque de voir survenir de telles maladies. Sayana doit néanmoins être utilisé avec prudence chez les patientes présentant des antécédents de thrombophlébite ou de maladies thromboemboliques, même s'il n'existe pas d'études cliniques dans une telle population. Les femmes présentant des antécédents de maladies thromboemboliques doivent être informées de l'augmentation éventuelle du risque de récidive.

En cas de survenue de symptômes d'événements thromboemboliques pendant l'utilisation de Sayana, il convient de mettre en œuvre des méthodes diagnostiques et thérapeutiques appropriées.

Les premiers signes d'événements thromboemboliques veineux peuvent être: douleurs intenses ou gonflement d'une jambe, douleurs lancinantes inhabituelles et de cause obscure lors de la respiration ou de la toux, essoufflement, douleur ou sensation d'oppression dans la poitrine.

Les premiers signes d'événements thromboemboliques artériels peuvent être: douleur thoracique intense soudaine, irradiant ou non dans le bras gauche; difficultés respiratoires soudaines; sensation de faiblesse extrême; première apparition d'une migraine ou toute céphalée inhabituelle, intense et persistante; insensibilité ou manque de force soudains dans le visage, un bras ou une jambe, surtout au niveau d'une moitié du corps; troubles moteurs; perte visuelle soudaine, partielle ou complète; diplopie; difficultés d'élocution ou aphasie; vertiges; collapsus avec ou sans crises convulsives focales; augmentation nette de la pression artérielle.

Les fumeuses utilisant des contraceptifs hormonaux présentent un risque accru de thromboembolies veineuses, d'infarctus du myocarde et d'accidents vasculaires cérébraux. Le risque augmente avec l'âge et la consommation de cigarettes. Les femmes à partir de l'âge de 35 ans ne doivent donc pas fumer si elles utilisent des méthodes contraceptives hormonales. La présence d'une obésité (BMI >30 kg/m²) ainsi qu'une anamnèse familiale positive augmentent également le risque d'événements thromboemboliques.

Avec les contraceptifs hormonaux combinés, le risque d'événements thromboemboliques veineux est maximal pendant la première année de l'utilisation. Des données épidémiologiques indiquent que ce risque est augmenté lors de la première utilisation d'un CHC mais aussi lors de la réutilisation du même CHC ou d'un autre CHC (après une pause thérapeutique d'au moins 4 semaines). La pertinence clinique de ces résultats d'études est inconnue pour l'acétate de médroxyprogestérone utilisé seul à titre de contraceptif, sans association avec un composant estrogénique.

Lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque, en ce qui concerne les risques vasculaires, il faut tenir compte du fait que le traitement approprié des maladies existantes peut diminuer le risque associé de thrombose et que la grossesse est associée à un risque plus élevé que l'utilisation de Sayana.

Maladies oculaires

En cas de perte visuelle soudaine, partielle ou complète ou en cas d'exophtalmie, de diplopie ou de migraine d'évolution rapide, le traitement doit être immédiatement arrêté. Si un œdème papillaire ou des lésions vasculaires de la rétine sont diagnostiqués à l'examen, le traitement par Sayana ne doit en aucun cas être repris.

Cancer du sein

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a révélé une discrète augmentation du risque relatif de cancer du sein diagnostiqué chez les femmes utilisant des CHC (RR=1.24) par rapport aux non-utilisatrices. À l'arrêt du CHC, cette augmentation du risque diminue de façon continue et n'est plus détectable 10 ans après l'arrêt du CHC. Le cancer du sein étant rare avant l'âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes utilisant ou ayant récemment utilisé un CHC est faible par rapport au risque de survenue d'un cancer du sein pendant toute la vie. Les résultats de ces études ne permettent pas d'établir un lien de causalité. L'augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué peut être liée à un dépistage plus précoce du cancer chez les femmes utilisant un CHC (en raison des examens plus fréquents/plus réguliers), aux effets biologiques des CHC ou encore à l'association de ces deux facteurs.

Il se peut que le risque encouru par les utilisatrices de produits purement progestatifs soit comparable au risque encouru par les utilisatrices de contraceptifs hormonaux combinés, mais les études épidémiologiques disponibles ont donné des résultats contradictoires et les données disponibles ne permettent pas d'évaluer le risque de façon conclusive.

Troubles dépressifs

Les dépressions et humeurs dépressives sont connues comme étant des effets indésirables potentiels lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris de contraceptifs hormonaux (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»). De tels troubles peuvent survenir peu de temps après le début du traitement. La dépression peut être grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes éventuels des troubles dépressifs. Il faut impérativement conseiller à l'utilisatrice de s'adresser sans délai à un médecin si elle remarque des sautes d'humeur ou d'autres symptômes de dépression au cours de l'utilisation du contraceptif. Les patientes ayant des antécédents de dépression doivent être surveillées attentivement pendant le traitement. En cas d'apparition de dépressions graves pendant le traitement par Sayana, il faut interrompre le traitement.

Irrégularités du cycle

Chez la plupart des femmes, des irrégularités du cycle menstruel sont survenues durant l'utilisation de Sayana. Lorsque l'utilisation a été poursuivie, une aménorrhée complète a été plus fréquemment rapportée. Après l'administration de Sayana, 39% des patientes ont rapporté une absence de menstruation au 6^e mois d'utilisation et ce pourcentage était de 56.5% au 12^e mois.

Des métrorragies et des ménorragies peuvent aussi survenir après la prise de Sayana.

Les patientes doivent être informées de la possibilité de troubles menstruels et d'un éventuel retard de l'ovulation à l'arrêt du médicament.

Rétention liquidienne

Le traitement par les progestatifs peut provoquer une rétention liquidienne et une prise de poids. Il faut étroitement surveiller les patientes présentant des maladies préexistantes (p.ex. asthme, migraine, troubles de la fonction cardiaque ou rénale, épilepsie) susceptibles de s'aggraver par suite d'une rétention liquidienne.

Diabète

Les progestatifs peuvent influencer la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. Les données disponibles ne donnent toutefois aucun indice montrant qu'il faille modifier le schéma thérapeutique chez les diabétiques qui utilisent un produit progestatif en monothérapie. Il faut néanmoins étroitement surveiller les diabétiques pendant les premiers mois du traitement.

Retard de l'ovulation à l'arrêt de Sayana

Les femmes doivent être informées qu'en raison de l'action prolongée de Sayana, une grossesse ne surviendra éventuellement que plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Un an après une administration unique de Sayana, 97.4% des patientes présentaient, des taux plasmatiques de progestérone similaires à ceux attendus au moment de l'ovulation. Après la fenêtre thérapeutique de 14 semaines, l'ovulation la plus précoce a été observée après une semaine. Le délai moyen jusqu'à la survenue d'une ovulation a été de 30 semaines.

Autres précautions

• Comme avec tous les contraceptifs hormonaux faiblement dosés, une maturation folliculaire est possible et le follicule peut parfois devenir plus gros que lors d'un cycle normal. En général, ces follicules hypertrophiques disparaissent spontanément. Ils sont souvent asymptomatiques, mais sont parfois tenus pour responsables de douleurs abdominales légères et exigent, rarement, une intervention chirurgicale.
• Il faut étroitement surveiller les femmes qui sont simultanément traitées pour une hyperlipidémie.
• Pendant la grossesse comme pendant l'utilisation de stéroïdes sexuels, on a décrit les maladies et symptômes suivants, pour lesquels une relation avec l'utilisation d'un progestatif n'est pas démontrée: ictère et/ou prurit liés à une cholestase, lithiase biliaire; porphyrie; lupus érythémateux disséminé; syndrome hémolytique et urémique; chorée de Sydenham; herpes gestationis; perte d'audition due à une otospongiose.
• L'influence d'un traitement au long cours par l'acétate de médroxyprogestérone sur le fonctionnement de l'hypophyse, des ovaires, de l'utérus, des glandes surrénales et du foie n'a pas été analysée systématiquement.
• Occasionnellement, un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes qui ont des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes prédisposées doivent éviter toute exposition à la lumière solaire et aux autres rayons ultraviolets pendant l'utilisation de Sayana.
• Des études observationnelles à long terme, contrôlées, réalisées chez des utilisatrices de Depo-MPA (150 mg toutes les 12 semaines par voie i.m.) à des fins contraceptives, n'ont révélé aucune augmentation du risque de cancer du foie ou du col utérin.
• Comme Sayana contient du 4-hydroxybenzoate de méthyle et du 4-hydroxybenzoate de propyle, des réactions allergiques et notamment des bronchospasmes (également retardés) sont possibles.
• Les femmes utilisant Sayana doivent être incitées à ne pas consommer d'alcool ou de nicotine de manière abusive.

Il faudra signaler à toutes les patientes auxquelles un contraceptif hormonal tel que Sayana est prescrit que celui-ci n'offre aucune protection contre une infection à VIH ou contre d'autres infections sexuellement transmissibles. Il faut conseiller l'usage cohérent de préservatifs, en plus de Sayana, aux femmes issues des groupes à risque correspondants.

Il est prouvé que la prise régulière d'acide folique avant et pendant une grossesse contribue à prévenir les défauts de fermeture du tube neural (spina bifida, anencéphalie). C'est pourquoi lors de l'arrêt de la contraception hormonale, on recommande la prise continue de 0.4 mg d'acide folique par jour (p.ex. sous forme d'une préparation multivitaminique) en plus d'une alimentation riche en acide folique, à toutes les femmes chez lesquelles une grossesse est possible ou souhaitée.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone

In vitro, l'acétate de médroxyprogestérone est principalement métabolisé par hydroxylation via le CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4: L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut induire une réduction des taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone et potentiellement des saignements intermenstruels et/ou une grossesse. En cas d'administration concomitante d'acétate de médroxyprogestérone et d'aminoglutéthimide (inducteur du CYP3A4, du CYP2C8/9 et du CYP2C19), les taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone ont été réduits de 70% environ. Il existe d'autres exemples d'inducteurs du CYP3A4: barbituriques, bosentan, carbamazépine, felbamate, modafinil, oxcarbazépine, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, topiramate et produits à base de millepertuis (hypericum perforatum).

Les inhibiteurs de la protéase tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris les combinaisons de ces substances) sont connus comme de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Co-administrés avec des hormones stéroïdiennes, ils peuvent toutefois avoir des propriétés d'induction enzymatique et ainsi aussi réduire les taux plasmatiques de progestatifs tels que l'acétate de médroxyprogestérone.

En outre, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. efavirenz, névirapine) peuvent induire le métabolisme des progestatifs. En particulier, avec efavirenz, on a découvert une interaction correspondante avec différents progestatifs, accompagnée d'une diminution de l'AUC de ≥50%. Des interactions avec les progestatifs ont également été décrites avec les inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (p.ex. bocéprévir, nelfinavir, télaprévir). L'administration concomitante de ces principes actifs peut se traduire par une baisse ou une augmentation de la concentration des progestatifs. Il n'existe aucune donnée correspondante pour l'acétate de médroxyprogestérone. Toutefois, il faut s'attendre à des interactions similaires.

Quand des femmes sont traitées pendant une courte durée par l'un des médicaments susmentionnés ou par un autre médicament inducteur des enzymes hépatiques, elles seront incitées à utiliser un contraceptif mécanique en plus de Sayana, de façon temporaire, soit pendant l'utilisation du traitement concomitant et pendant les 28 jours suivant la fin de ce traitement.

En cas de traitement prolongé par des médicaments qui induisent les enzymes hépatiques, il faudra utiliser d'autres méthodes contraceptives non hormonales.

Inhibiteurs du CYP3A4: bien qu'aucune étude d'interaction formelle n'ait été réalisée, on suppose que l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente la concentration d'acétate de médroxyprogestérone. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir) devrait donc être évitée.

Effet de l'acétate de médroxyprogestérone sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Une légère baisse de la clairance plasmatique de la warfarine, un substrat des CYP1A2, CYP2C9 et CYP3A4 a été rapportée après l'administration répétée de 1000 mg d'acétate de médroxyprogestérone. La pertinence clinique de ces observations n'est pas établie pour Sayana.

Interactions pharmacodynamiques

L'administration concomitante de Sayana et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ainsi que de vasodilatateurs impose une surveillance en raison du risque accru de développement d'œdèmes.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Sayana est contre-indiqué chez la femme enceinte. Il faut exclure l'éventualité d'une grossesse avant le début du traitement. En cas de début ou de suspicion de grossesse durant le traitement, un médecin devra être immédiatement consulté.

Certains rapports indiquent un lien entre une exposition aux progestatifs au cours du premier trimestre de la grossesse et des malformations des organes génitaux du fœtus de sexe masculin et féminin. Par ailleurs, l'acétate de médroxyprogestérone a entraîné des effets indésirables sur la reproduction dans les expérimentations animales (voir «Données précliniques»).

Chez les enfants issus de grossesses survenues 1 à 2 mois après l'injection i.m. de 150 mg d'acétate de médroxyprogestérone, une réduction du poids de naissance a été rapportée. Le risque absolu est cependant faible, car les grossesses sont inhabituelles lors de l'utilisation de 150 mg d'acétate de médroxyprogestérone. Les études réalisées chez des enfants exposés in utero à l'acétate de médroxyprogestérone et suivis jusqu'à la l'adolescence, n'ont montré aucune altération de la santé de ceux-ci, ni de leur développement physique, intellectuel, sexuel ou social.

Dans une étude prospective contrôlée, l'incidence des anomalies chromosomiques et de la polydactylie a été légèrement plus élevée chez des nouveau-nés dont les mères avaient reçu de l'acétate de médroxyprogestérone-dépôt avant ou pendant la grossesse que chez les nouveau-nés dont les mères avaient utilisé des contraceptifs oraux ou n'avaient utilisé aucun contraceptif. D'autres études n'ont pas permis de confirmer ces résultats. Les autres anomalies congénitales, typiquement associées à l'exposition aux progestatifs (telles qu'anomalies de fermeture du tube neural, malformations cardiaques ou malformations des extrémités), n'ont pas été observées.

En cas d'utilisation de Sayana pendant la grossesse ou en cas d'une grossesse pendant l'utilisation, la patiente doit être immédiatement informée du risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

La composition, la qualité et la quantité de lait n'ont pas été altérées chez des femmes traitées par 150 mg d'acétate de médroxyprogestérone par voie i. m. pendant l'allaitement. De faibles quantités de principe actif et de ses métabolites ont été détectées dans le lait maternel. Le développement et le comportement de nouveau-nés et d'enfants exposés à l'acétate de médroxyprogestérone par l'intermédiaire du lait maternel ont été surveillés jusqu'à la puberté. Aucun effet défavorable n'a été constaté. Sayana peut donc être utilisé pendant l'allaitement. Dans ce cas, la croissance et le développement de l'enfant devront cependant être attentivement surveillés.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Des effets indésirables comme fatigue, somnolence ou vertiges peuvent toutefois apparaître pendant le traitement par l'acétate de médroxyprogestérone (voir «Effets indésirables»). C'est pourquoi la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou lors de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation de contraceptifs hormonaux sont décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir dans cette rubrique).

La sécurité de Sayana a été évaluée dans des études cliniques sur environ 2000 femmes. Ci-dessous figurent, par système d'organes et fréquence, les effets indésirables qui ont été observés lors de l'utilisation de Depo-MPA administrée par voie sous-cutanée ou intramusculaire dans les études cliniques ou après commercialisation. Les 3 effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des céphalées, des métrorragies et une prise de poids.

Des réactions au site d'injection ont été rapportées sous Sayana chez 6.1% des utilisatrices au total.

Indications de fréquence

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (basée principalement sur les rapports spontanés de pharmacovigilance et/ou les observations dans le cadre de la MPA administrée par voie i.m.; la fréquence attendue dans le cadre de l'utilisation de Sayana ne peut donc pas être estimée).

Infections et infestations

Fréquents: infection urinaire.

Occasionnels: rhinite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Rares: cancer du sein.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: neutropénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité, exacerbation des allergies.

Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, réactions anaphylactoïdes, angioœdème.

Affections endocriniennes

Occasionnels: hypothyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: prise de poids.

Occasionnels: augmentation de l'appétit, rétention liquidienne, diminution de l'appétit.

Rares: perte de poids.

Affections psychiatriques

Fréquents: diminution de la libido, dépression, troubles affectifs, irritabilité, anxiété.

Occasionnels: variations de l'humeur, anorgasmie, troubles émotionnels, nervosité.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, insomnie, vertiges.

Occasionnels: migraine, syncopes, paresthésies.

Rares: somnolence.

Affections oculaires

Occasionnels: conjonctivite.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: otalgies.

Affections cardiaques

Occasionnels: angor.

Rares: tachycardie.

Affections vasculaires

Occasionnels: hypertension, bouffées de chaleur, varices.

Fréquence inconnue: événements thromboemboliques veineux.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: dyspnée, obstruction nasale.

Rares: épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, nausées.

Occasionnels: diarrhée, dyspepsie, vomissements, constipation, gastrite, syndrome du côlon irritable, ballonnements.

Rares: colite, ulcère gastrique, œsophagite de reflux, hémorroïdes, gingivite, stomatite, rectorragies.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: anomalies des enzymes hépatiques.

Fréquence inconnue: bilirubine augmentée.

Des rares cas d'ictère cholestatique ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation de médroxyprogestérone administrée par voie intramusculaire à des fins contraceptives.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: acné.

Occasionnels: dermatite, alopécie, éruption, urticaire, ecchymoses, hirsutisme, prurit, chloasma, hyperhidrose.

Rares: séborrhée, psoriasis.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités.

Occasionnels: arthralgies, crampes musculaires, myalgies, ténosynovite.

Fréquence inconnue: diminution de la densité minérale osseuse (sous 150 mg de MPA, y compris cas de fractures ostéoporotiques).

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: dysurie, lithiase rénale.

Rares: polyurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: métrorragie, aménorrhée, hémorragie utérine dysfonctionnelle, méno-métrorragies, anomalies du frottis cervical, ménorragie, vaginite, douleur des seins, menstruations irrégulières, dysménorrhée.

Occasionnels: sensibilité des seins, écoulement vaginal, dyspareunie, sécheresse vulvovaginale, kystes ovariens, prurit génital, syndrome prémenstruel, augmentation du volume mammaire, dysplasie cervicale, galactorrhée, douleurs pelviennes.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fatigue, réactions au site d'injection (telles que douleurs/sensibilité, nodule/bosse ou atrophie persistante/formation de creux et de fossettes).

Occasionnels: asthénie, fièvre, douleur thoracique.

Rares: lipodystrophie au site d'injection.

Fréquence inconnue: œdèmes (périphériques).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Jusqu'à présent, aucun symptôme de surdosage aigu de Sayana n'a été observé. Chez les patientes recevant des doses orales d'acétate de médroxyprogestérone telles qu'elles sont utilisées dans le traitement des tumeurs (plus de 400 mg/jour), des symptômes cushingoïdes sont survenus occasionnellement.

Propriétés/Effets

Code ATC

G03AC06

Mécanisme d'action

Sayana contient comme principe actif l'acétate de médroxyprogestérone, un dérivé de la progestérone, le progestatif endogène. À côté de ses propriétés progestatives, l'acétate de médroxyprogestérone déploie également des effets androgéniques, antiestrogéniques, antigonadotrophiques et adrénocorticoïdes.

Pharmacodynamique

L'acétate de médroxyprogestérone inhibe l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et empêche ainsi la maturation des follicules et l'ovulation. Chez les femmes qui ont une sécrétion normale d'estrogènes, l'acétate de médroxyprogestérone fait passer l'endomètre de la phase folliculaire à la phase sécrétoire. En même temps, la glaire cervicale est modifiée de telle sorte qu'une pénétration et une ascension des spermatozoïdes n'est plus possible.

La contraception ainsi obtenue dure pendant 13 semaines (+/- 1 semaine). Il faut cependant tenir compte du fait que le retour de la fertilité peut prendre jusqu'à un an après l'arrêt de Sayana.

Efficacité clinique

Dans deux études cliniques réalisées en Europe, en Amérique et en Asie chez un total de 1800 femmes ayant utilisé Sayana pendant un an, l'indice de Pearl (nombre de grossesse pour 100 années-femmes) était de 0. Le taux cumulatif de grossesse était également de 0 après 1 an.

Sécurité clinique

L'effet de Depo-MPA (150 mg en i.m. toutes les 12 semaines) sur la densité minérale osseuse (DMO) a été étudié dans deux études cliniques.

Dans une étude prospective, non randomisée portant sur des femmes adultes en âge de procréer (n=608 au total), la DMO a été déterminée à différents moments au niveau de la colonne lombaire et du fémur et elle a été comparée entre utilisatrices de Depo-MPA et femmes n'utilisant pas de contraception hormonale. Seules 42 femmes dans le bras Depo-MPA ont été traitées pendant toute la durée prévue de 5 ans. Sous Depo-MPA, la diminution de la DMO était en moyenne de 5-6%, tandis que dans le groupe témoin, aucune modification statistiquement significative de la DMO n'a été observée. Une réduction de la DMO a été en particulier démontrée pendant les deux premières années d'utilisation, après quoi la DMO n'a continué de baisser que légèrement. Ainsi, la diminution moyenne de la DMO au niveau de la colonne lombaire après 1, 2, 3, 4, et 5 ans était de respectivement 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% et 5.38%. Les résultats au niveau du col du fémur et de la hanche totale étaient similaires.

La récupération partielle de la DMO est survenue après l'arrêt de Depo-MPA. Deux ans après la fin du traitement, la DMO de la colonne lombaire et des hanches était encore inférieure de 2.1% par rapport à la valeur initiale avant traitement. Une durée de traitement plus longue a été mise en relation avec une convalescence plus lente de la DMO.

Dans une étude clinique en ouvert chez des adolescentes (n=389 au total) âgées de 12-18 ans, la DMO de la colonne lombaire, des hanches et du col du fémur a également été déterminée et comparée entre des utilisatrices de Depo-MPA et des adolescentes n'utilisant pas de contraception hormonale. Les jeunes filles dans le bras Depo-MPA ont reçu en moyenne 9 injections. 114 adolescentes ont été traitées en continu avec Depo-MPA pendant toute la durée prévue de 240 semaines. Une diminution significative de la DMO par rapport à la valeur initiale a également été constatée dans cette étude, alors que chez les adolescentes non traitées, la densité osseuse avait augmenté comme prévu au cours de la même période. Comme chez l'adulte, la réduction la plus forte a été observée pendant les deux premières années d'utilisation, après quoi la DMO n'a continué de baisser que légèrement. La diminution au niveau de la hanche et du col du fémur était plus importante qu'au niveau de la colonne lombaire. Au niveau de la hanche, la diminution moyenne de la DMO après 60, 120 et 240 semaines était de respectivement 2.8%, 5.4% et 6.4%.

Les sujets ont fait l'objet d'un suivi jusqu'à 240 semaines après l'arrêt de Depo-MPA. Une récupération de la DMO est survenue au cours du suivi. La durée moyenne jusqu'à un retour à la valeur initiale se situait entre 1.2 ans pour la colonne lombaire et 4.6 ans pour la hanche. Comme chez l'adulte, une durée d'utilisation plus longue a également été mise en relation avec une régénération plus lente dans cette étude. Par ailleurs, la récupération de la DMO était plus lente chez les fumeuses que chez les non-fumeuses.

Dans une étude de cohorte rétrospective (n=41'876) reposant sur des données du «General Practice Research Database» (GPRD), le risque de fractures osseuses pendant la durée moyenne de suivi de 5 ans était supérieur chez les utilisatrices de Depo-MPA par rapport aux non-utilisatrices (taux d'incidence de 1.41; intervalle de confiance à 95%: 1.35-1.47). On ignore si le risque accru est imputable à Depo-MPA ou à des différences de facteurs liés au mode de vie, qui exercent également une influence sur le risque de fractures. Dans le groupe des utilisatrices de Depo-MPA, le risque de fractures n'était pas significativement supérieur après le début de l'utilisation, par rapport au risque avant le début du traitement (RR 1.08; IC à 95%: 0.92, 1.26). L'étude ne permet pas de conclure si l'utilisation de Depo-MPA pourrait avoir une influence sur le taux de fractures ultérieur.

Dans une étude croisée publiée (Watson et al. 2006), le risque de fractures sous Depo-MPA a été spécifiquement examiné dans une population de femmes en âge de procréer présentant des «developmental disabilities» (p.ex. paralysie cérébrale, arriération mentale, épilepsie, autisme) (c'est-à-dire une population dont le risque de fractures était déjà accru). Dans cette étude, on a retrouvé un risque significativement augmenté de fractures ostéoporotiques pour les utilisatrices (actuelles ou passées) de Depo-MPA (OR=2.4; IC à 95% 1.3-4.4).

Pharmacocinétique

Absorption

La C_max (concentration maximale) moyenne est atteinte environ une semaine après l'injection sous-cutanée. Après une injection sous-cutanée unique, elle s'élève à 1.5 ng/ml (fourchette comprise entre 0.5 et 3.0 ng/ml).

Les concentrations minimales d'acétate de médroxyprogestérone (C_min; jour 91) ont été similaires pour les deux sites d'injection possibles (face antérieure de la cuisse ou abdomen).

La cinétique d'absorption de l'acétate de médroxyprogestérone administré par voie sous-cutanée est linéaire dans la fourchette de doses comprises entre 50 et 150 mg.

Distribution

La liaison de l'acétate de médroxyprogestérone aux protéines plasmatiques est d'environ 90-95%. L'acétate de médroxyprogestérone se lie principalement à l'albumine sérique, mais ne se lie pas à la SHBG.

L'acétate de médroxyprogestérone traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Métabolisme

L'acétate de médroxyprogestérone est essentiellement métabolisé dans le foie par les enzymes du P450. Le métabolisme concerne essentiellement une réduction du cycle A et/ou de la chaîne latérale, l'élimination du groupe acétyle, l'hydroxylation en position 2, 6 et 21 ou une association de ces réactions, et entraîne ainsi la formation de plus de 10 métabolites. Les métabolites sont ensuite conjugués avec l'acide glucuronique et les sulfates.

Élimination

Après une injection s.c., la demi-vie terminale de l'acétate de médroxyprogestérone est d'environ 40 jours. Les concentrations résiduelles d'acétate de médroxyprogestérone à la fin de l'intervalle posologique (3 mois) de Sayana sont généralement inférieures à 0.5 ng/ml. La plupart des métabolites de l'acétate de médroxyprogestérone sont excrétés dans les urines sous forme de glucuro-conjugués et seule une faible proportion est éliminée dans les urines sous forme de sulfates. Seul environ 1% de la dose administrée est éliminé sous forme inchangée.

Le cycle entérohépatique est négligeable.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone n'a pas été évalué chez des patientes atteintes de troubles de la fonction hépatique. Cependant, les hormones stéroïdiennes ne sont généralement qu'insuffisamment métabolisées chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone n'a pas été évalué chez des patientes atteintes de troubles de la fonction rénale.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone a été étudiée uniquement chez l'adulte.

Effet du poids corporel

Les effets du poids corporel sur la pharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone ont été évalués dans un groupe de 42 femmes ayant un indice de masse corporel (Body Mass Index - BMI) compris entre 18.2 et 46.0 kg/m². L'AUC_0-91 pour l'acétate de médroxyprogestérone a été respectivement de 68.5, 74.8 et 61.8 ng x j/ml chez les femmes présentant un BMI ≤25 kg/m², >25 et ≤30 kg/m², et >30 kg/m². La C_max moyenne de la médroxyprogestérone a été respectivement de 1.65 ng/ml, 1.76 ng/ml et 1.40 ng/ml dans les catégories de BMI indiquées. La fourchette des concentrations minimales (C_min) et de la demi-vie de l'acétate de médroxyprogestérone a été comparable dans les 3 groupes de BMI.

Groupes ethniques

Les études réalisées chez des femmes appartenant à différentes ethnies n'ont pas montré de différences pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de l'acétate de médroxyprogestérone après administration s.c.

Données précliniques

Les études précliniques menées avec l'acétate de médroxyprogestérone pour évaluer la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la cancérogénicité et la tolérance locale n'ont pas montré de signes nets de risques particuliers pour l'être humain.

Dans les études de reproduction menées chez l'animal, des substances de type progestatif ont montré un effet embryolétal. Dans des expériences menées chez l'animal, des doses élevées d'acétate de médroxyprogestérone ont montré un effet virilisant sur les fœtus femelles et un effet féminisant sur les fœtus mâles.

Les études menées pour évaluer la toxicité sur la reproduction chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas montré de signe d'effet tératogène.

Remarques particulières

Incompatibilités

La solution injectable ne doit pas être mélangée avec d'autres liquides ou substances.

Influence sur les méthodes de diagnostic

L'utilisation de Sayana peut influencer les tests de laboratoires suivants:

Les concentrations plasmatiques d'estrogènes, de progestérone, de gonadotrophines et d'hydrocortisone, le taux urinaire de prégnandiol, les tests de la tolérance au glucose, du fonctionnement de la glande thyroïde, le test à la métyrapone, la prothrombine et les facteurs de coagulation VII, VIII, IX et X.

Le médecin biologiste doit être informé du traitement progestatif lorsque des échantillons correspondants lui sont adressés. Lorsque des biopsies mammaires, endométriales ou endocervicales lui sont envoyées, l'anatomo-pathologiste doit également être informé du traitement progestatif.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

La préparation est destinée à un prélèvement unique. Après l'ouverture du récipient, le contenu doit être utilisé immédiatement, jeter les restes éventuels.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62074 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.

LLD V024