Levetiracetam Sandoz 500mg/5ml i.v. 10 Vial 5ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Levetiracetamum.

Hilfsstoffe

Natrii acetas trihydricus, natrii chloridum, acidum aceticum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 5 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflasche mit Infusionskonzentrat zu 500 mg/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.

Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat ist indiziert zur Zusatzbehandlung von

• fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie;
• myoklonischen Anfällen bei Patienten ab 16 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie;
• primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Patienten ab 16 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.

Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat ist eine kurzfristige Alternative für Patienten, bei denen eine orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Levetiracetam Sandoz kann entweder durch intravenöse oder orale Verabreichung initiiert werden. Der Wechsel von oral zu intravenös bzw. umgekehrt kann direkt ohne Titration vorgenommen werden, wobei die Tagesdosis und die Häufigkeit der Anwendung beibehalten werden sollten.

Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat ist nur für die intravenöse Anwendung vorgesehen. Die Verabreichung erfolgt nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 15 Minuten (siehe «Sonstige Hinweise»/«Hinweise für die Handhabung»).

Es liegen aus den aktuellen Studien keine Erfahrungen mit der intravenösen Anwendung von Levetiracetam über einen längeren Zeitraum als 4 Tage vor. Die nachfolgenden Angaben stammen daher überwiegend aus den klinischen Studien mit der oralen galenischen Formulierung.

Fokale Anfälle

Die empfohlene Dosierung für Monotherapie (ab 16 Jahren) und Zusatztherapie ist die gleiche, wie im Folgenden beschrieben:

Alle Indikationen:

Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren mit einem Körpergewicht ab 50 kg

Die therapeutische Initialdosis beträgt zweimal täglich 500 mg.

Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf zweimal täglich 1500 mg gesteigert werden.

Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von zweimal täglich 500 mg alle 2 bis 4 Wochen vorgenommen werden.

Jugendliche ab 16 Jahren unter 50 kg Körpergewicht: Die therapeutische Initialdosis beträgt 10 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich.

Je nach klinischem Ansprechen und je nach Verträglichkeit kann die Dosis bis zu 30 mg/kg zweimal täglich erhöht werden.

Die Anpassung der Dosis (zunehmend und abnehmend) sollte in Schritten von maximal 10 mg/kg zweimal täglich alle 2 bis 4 Wochen vorgenommen werden.

Die geringste wirksame Dosis sollte angewendet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder

Sicherheit und Wirksamkeit von Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat bei Patienten unter 16 Jahren sind nicht untersucht und damit auch nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Bei älteren Patienten wird eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance empfohlen (siehe «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Tagesdosis (Erhaltungsdosis) von Levetiracetam Sandoz muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.

Bei der Anwendung der untenstehenden Tabelle ist es notwendig, die Kreatinin-Clearance des Patienten (CL_cr) in ml/min zu schätzen.

Die CL_cr in ml/min kann durch die Bestimmung des Serumkreatininwertes (mg/dl) mit folgender Formel geschätzt werden:

CL_cr (ml/min) = [140 − Alter (Jahre)] x Gewicht (kg) : [72 x Serumkreatinin (mg/dl)] (x 0,85 für Frauen)

Anschliessend wird die CL_cr wie folgt für die Körperoberfläche (KOF) angepasst:

CL_cr (ml/min/1,73 m²) = CL_cr (ml/min) : KOF Patient (m²) x 1,73

Dosisanpassung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 16 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mehr als 50 kg wiegen:

* Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Anfangsdosis von 750 mg empfohlen.

** Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250–500 mg empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen.

Daher wird eine Halbierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m² beträgt.

Absetzen der Medikation

Falls Levetiracetam Sandoz abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Levetiracetam bzw. verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein:

Der Hinweis «Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat ist eine kurzfristige Alternative für Patienten, bei denen eine orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist», impliziert unter Umständen instabile, auf jeden Fall neue, veränderte, unterschiedliche klinische Situationen. Weiterhin wird bei der Verwendung von Levetiracetam Sandoz als Zusatztherapie auch die Primärtherapie auf eine intravenöse Formulierung oder – wenn nicht vorhanden – sogar auf einen anderen Wirkstoff umgestellt werden müssen. Für die veränderte Gesamtsituation des Patienten liegen keine Erfahrungen bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit der antikonvulsiven Kombinationstherapie vor. Der Arzt muss daher sehr engmaschig den Patienten überwachen und gegebenenfalls weitere Modifikationen der antikonvulsiven Therapie vornehmen.

Anfallshäufung:

Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit um mehr als 25% wurde bei 14% der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit fokalen Anfällen berichtet, während es von 26% bzw. 21% der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten berichtet wurde.

Absenzen:

Bei Anwendung von Levetiracetam zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie wurde keine Wirksamkeit im Sinne einer Senkung der Häufigkeit von Absenzen festgestellt.

Status epilepticus:

Die Wirksamkeit bei Status epilepticus wurde nicht gezeigt. Ein Einsatz von Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat bei Status epilepticus wird daher nicht empfohlen.

Blutbild:

In Zusammenhang mit der Einnahme von Levetiracetam wurden Fälle von verminderten Blutzellzahlen beschrieben (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie), in der Regel zu Beginn der Behandlung. Ein komplettes Blutbild wird bei Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrende Infektionen oder Koagulationsstörungen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Suizid:

Es liegen Berichte von Suiziden, Suizidversuchen und suizidalen Gedanken bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) vor.

Die Patienten und ihre Angehörigen bzw. Bezugspersonen sollten deshalb insbesondere auch vor Therapiebeginn in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass sie bei Verschlechterung der Stimmung und/oder bei sozialem Rückzug und/oder dem Auftreten von depressiven Symptomen und/oder gereiztem bis feindseligem Verhalten bzw. auch anderen Veränderungen des Verhaltens bzw. der Persönlichkeit, insbesondere aber bei der Äusserung von suizidalen Gedanken, sofort einen Arzt oder eine Ärztin kontaktieren sollten. Es muss bedacht werden, dass Suizidalität sich auch in manchen Fällen nur durch Verhaltensänderungen ankündigen kann. Vor Therapiebeginn sollte geklärt werden, ob einer der wissenschaftlich nachgewiesenen Risikofaktoren für Suizidalität, z.B. psychiatrische Erkrankungen, Suizidalität in der Vorgeschichte, vorliegen, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss gerade auch unter diesen Aspekten sehr sorgfältig abgewogen werden.

Psychiatrische Reaktionen und Verhaltensstörungen:

Levetiracetam kann Verhaltensänderungen (z.B. Aggression, Agitation, Wut, Ängstlichkeit, Apathie, Depression, Feindseligkeit und Reizbarkeit) und psychotische Symptome verursachen. Patienten, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollten auf psychiatrische Zeichen und Symptome überwacht werden, die auf eine wesentliche Stimmungsänderung und/oder Persönlichkeitsveränderungen hindeuten. Wenn solches Verhalten bemerkt wird, sollte eine Anpassung oder ein schrittweises Absetzen der Behandlung mit Levetiracetam erfolgen.

Verschlimmerung des Anfalls

Eine paradoxe Reaktion einer Verschlimmerung der Anfälle kann vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Erhöhung der Dosis beobachtet werden.

Schwere Hautreaktionen:

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) berichtet. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten (im Median lag der Beginn bei 14 bis 17 Tagen). Allerdings traten solche Fälle auch noch nach 4-monatiger Einnahme und später auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und insbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS oder TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Levetiracetam beendet werden, es sei denn, der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelassoziiert. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten von SJS oder TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam darf der Patient nicht erneut mit Levetiracetam behandelt werden.

Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation:

Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms in Kombination mit irgendeinem der folgenden systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischen Lymphozyten, anormalen Leber-, Nierenwerten oder mit anderen Symptomen, die auf eine systemische Implikation hinweisen (siehe «Unerwünschte Wirkungen − DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms») auftreten. Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlich, mit zum Teil letalem Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.

Grundsätzlich sollte Levetiracetam sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.

Natrium:

Der Natriumgehalt pro 5 ml Durchstechflasche beträgt ungefähr 19 mg (0,8 mmol). Dies sollte bei Patienten mit einer natriumarmen Diät berücksichtigt werden.

Interaktionen

In-vitro wurde gezeigt, dass Levetiracetam und sein Hauptmetabolit weder die Aktivitäten der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoformen beim Menschen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch der Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder der Epoxidhydroxylase hemmt. Levetiracetam beeinflusst auch die in-vitro-Glucuronidierung von Valproinsäure nicht und hatte in humanen Hepatozytenkulturen einen geringen oder keinen Effekt auf die Ethinylestradiolkonjugation.

Levetiracetam verursachte in hohen Konzentrationen (680 µg/ml) eine milde Induktion von CYP2B6 und CYP3A4; bei C_max-Konzentrationen jedoch, wie sie bei wiederholter Dosierung mit zweimal täglich 1500 mg auftreten, wurden diese Effekte nicht als klinisch relevant beurteilt.

Eine Interaktion von Levetiracetam mit anderen Substanzen ist aufgrund von Enzyminhibition oder -induktion sehr unwahrscheinlich.

Probenecid vermindert die renale Clearance des Hauptmetaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Die Konzentration des Hauptmetaboliten bleibt jedoch niedrig. Vermutlich verringern auch andere Substanzen, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht, und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel wie z.B. NSAR, Sulfonamide und Methotrexat ist unbekannt.

Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Primidon und Gabapentin) verändern sich die pharmakokinetischen Parameter von Levetiracetam nicht und umgekehrt beeinflusst auch Levetiracetam die Serumkonzentrationen dieser Antiepileptika nicht.

Pharmakokinetische Studien zeigen keine Wechselwirkungen mit Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) und Warfarin. Endokrine Parameter (LH und Progesteron) sowie die Prothrombinzeit werden nicht verändert.

Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten von einem Spezialisten beraten werden. Für die Dauer der Behandlung wird eine sichere Methode der Empfängnisverhütung empfohlen. Wenn eine Frau plant schwanger zu werden, ist die Behandlung mit Levetiracetam zu überdenken. Wie bei anderen Antiepileptika auch, ist ein plötzlicher Abbruch der Einnahme von Levetiracetam zu vermeiden, da dies zu Entzugsanfällen oder Status epilepticus führen kann, die schwerwiegende Konsequenzen für die Frau und das ungeborene Kind haben können. Soweit möglich ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika je nach Kombination mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verknüpft sein könnte als die Monotherapie.

Schwangerschaft

Ein hoher Anteil der Post-Marketing-Daten zu schwangeren Frauen, die eine Monotherapie mit Levetiracetam erhalten haben (mehr als 1800, von welchen die Einnahme in 1500 Fällen im ersten Schwangerschaftstrimester erfolgte), deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen hin. Es liegen nur wenige Daten vor zur neurologischen Entwicklung bei Kindern, die in utero einer Monotherapie mit Levetiracetam ausgesetzt waren. Aktuelle epidemiologische Studien (mit etwa 100 Kindern) weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Störungen oder Verzögerungen in der neurologischen Entwicklung hin.

Levetiracetam kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es nach sorgfältiger Bewertung als klinisch notwendig erachtet wird. In diesem Fall wird die niedrigste wirksame Dosis empfohlen.

Wie auch mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln beobachtet, können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam-Plasma-Konzentration beeinflussen.

Eine Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration wurde während der Schwangerschaft beobachtet.

Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn).

Bei schwangeren Frauen, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte eine geeignete klinische Überwachung gewährleistet sein.

Einnahme während der Stillzeit

Levetiracetam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher wird das Stillen nicht empfohlen. Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erforderlich sein, müssen Nutzen und Risiko einer Behandlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling, gegeneinander abgewogen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Mass an Geschicklichkeit erfordern, wie z.B. beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen, die bei der intravenösen Anwendung von Levetiracetam auftraten, sind vergleichbar mit denen bei oraler Anwendung. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen und Lageschwindel.

Da Levetiracetam nur in begrenztem Umfang intravenös angewendet wurde und die oralen und intravenösen Darreichungsformen bioäquivalent sind, beziehen sich die Sicherheitsinformationen zur intravenösen Anwendung von Levetiracetam auf diejenigen zur oralen Anwendung.

Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die folgenden Daten aus Studien stammen, in denen Levetiracetam mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde. Es war daher nicht in allen Fällen möglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse einem bestimmten Arzneimittel zuzuordnen.

Die anhand der Studien gesammelten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit der oralen Darreichungsformen von Levetiracetam bei fokalen Anfällen ergaben, dass bei 46,4% der erwachsenen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 42,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 2,4% bzw. 2,0% der Patienten der Levetiracetam- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Patienten waren Somnolenz, Asthenie und Benommenheit.

Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine eindeutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung festgestellt werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab.

Unter Monotherapie trat bei 49,8% der Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit und Somnolenz.

Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung, Bewegungsunruhe (Hyperkinesie), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogenen und psychopathologischen Ereignisse traten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38,6% versus 18,6%).

Eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen mit myoklonischen Anfällen (12 bis 65 Jahre) zeigte, dass bei 33,3% der Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 30,0% der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten, die als mit der Behandlung zusammenhängend bewertet wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz. Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit myoklonischen Anfällen war niedriger als die bei Patienten mit fokalen Anfällen (33,3% gegenüber 46,4%).

Eine Studie bei Erwachsenen und Kindern (4 bis 65 Jahre mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zeigte, dass 39,2% der Patienten der mit Levetiracetam behandelten Gruppe und 29,8% der mit Placebo behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen hatten, die mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Müdigkeit.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Zulassung sind in der folgenden System-Organklassen-Tabelle nach Häufigkeit aufgeführt. Für klinische Versuche wird die Häufigkeit folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1000; sehr selten: <1/10'000, inklusive Einzelfälle.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis.

Selten: Infektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Gelegentlich: Gewichtszunahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Feindseligkeit, Aggression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Reizbarkeit.

Gelegentlich: emotionale Labilität/Stimmungsschwankung, Agitation.

Selten: Persönlichkeitsveränderungen, anormales Denken.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen.

Häufig: Konvulsion, Benommenheit, Tremor, Gleichgewichtsstörungen.

Gelegentlich: Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses.

Selten: Hyperkinesie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Diplopie, verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Schwindel.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Gelegentlich: Ekzem, Juckreiz.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Müdigkeit.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Verletzungen.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die Daten aus Erfahrungen nach der Zulassung reichen nicht aus, um eine Schätzung über die Inzidenz in der behandelten Population abzugeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarkssuppression festgestellt), Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie.

Erkrankungen des lmmunsystems

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gewichtsverlust, Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Anormales Verhalten, Wut, Panikattacke, Ängstlichkeit, Verwirrungszustand, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid, Delirium.

Erkrankungen des Nervensystems

Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie, Gehstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Enzephalopathie¹, Verschlimmerung der Anfälle.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Leberversagen, Hepatitis, anormale Leberfunktionstests.

Nieren und Harnwege

Akute Nierenschädigung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme und Alopezie (in mehreren Fällen von Alopezie wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet), Angioödem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut².

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

¹ Fälle einer Enzephalopathie traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung (wenige Tage bis zu einigen Monaten) auf und waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel.

² Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut treten bei japanischen Patienten im Vergleich zu nicht-japanischen Patienten signifikant häufiger auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Bei Überdosierung von Levetiracetam wurden Fälle von Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, Bewusstseinstrübung, Atemdepression und Koma beobachtet.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschliessen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Levetiracetam 60%, für den Metaboliten 74%.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N03AX14

Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat, das S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids, und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.

Wirkungsmechanismus

Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In-vitro und In-vivo-Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.

In-vitro-Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca²⁺-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca²⁺-Strom partiell inhibiert, sowie die Freisetzung von Ca²⁺ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird.

Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird.

Darüber hinaus wurde in In-vitro-Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.

Levetiracetam und Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.

Pharmakodynamik

Levetiracetam ist in den klassischen Screening-Modellen für Antikonvulsiva nicht aktiv. Levetiracetam gewährt aber in einer Vielzahl von Tiermodellen für fokale und primär generalisierte Anfälle einen starken Anfallsschutz, verbunden mit einem ungewöhnlich hohen Sicherheitsabstand zwischen therapeutischen Dosen und den Dosen, bei denen Nebenwirkungen ausgelöst werden können.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien mit dem Infusionskonzentrat

Daten zur Anwendung des Infusionskonzentrats sind begrenzt. Die Daten stammen überwiegend aus klinischen Studien mit der oralen Darreichungsform (Filmtablette).

Die Studien bei Erwachsenen mit dem Infusionskonzentrat dauerten maximal 4 Tage und bezogen sich auf Vergleiche der pharmakokinetischen Parameter zwischen den verschiedenen galenischen Formulierungen.

Zur Evaluierung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde eine offene, einarmige Studie an 25 Patienten mit Levetiracetam-Dosierungen von 1000 mg/Tag bis 3000 mg/Tag durchgeführt. Anstelle der üblichen oralen Dosierung wurde die gleiche Dosis Levetiracetam durch intravenöse Infusion während 15 Minuten an erwachsenen Patienten mit fokalen Anfällen als Zusatzbehandlung verabreicht (4 Tage zweimal täglich).

Es wurde keine Verschlimmerung der Anfälle während dieses klinischen Versuchs und des kurzen Follow-up beobachtet.

Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen dem bekannten Levetiracetam-Nebenwirkungsprofil. Zusätzlich traten EKG-Veränderungen und Blutdruckabfall (diastolisch unter 40 mm Hg) auf.

Klinische Studien mit der oralen Darreichungsform

Zusatzbehandlung fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie

Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3000 Patienten und Probanden untersucht, die mit einer oralen Darreichungsform (Filmtabletten) behandelt wurden. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte placebokontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema von maximal zwei Standard-Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wurde ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verringern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit 6%–7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10%–16%).

Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf zwei Einzeldosen aufgeteilt wurden. Bei 58,3% der mit Levetiracetam und 23,3% der mit Placebo behandelten Patienten wurden die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50% reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28,6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0% der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.

Zusatzbehandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht, welche erwachsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTK)-Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.

In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde aufgeteilt auf zwei gleich grosse tägliche Gaben, verabreicht. Bei 72,2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und bei 45,2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK-Anfälle pro Woche. Mit einer weitergeführten Langzeitbehandlung waren 47,4% der Patienten für mindestens sechs Monate und 31,5% für mindestens ein Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.

Monotherapie fokaler Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nichtunterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblinden Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nichtprovozierte fokale Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen.

Die Patienten wurden auf 400–1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000–3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert.

Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73,0% der mit Levetiracetam und bei 72,8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde eine Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,2% (95% KI: –7,8 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb 12 Monate lang anfallsfrei (56,6% der mit Levetiracetam bzw. 58,5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).

Konversion zur Monotherapie

Bei 36 von 69 Patienten (52%) mit fokaler Epilepsie, die erfolgreich auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam angesprochen hatten, war dieser Effekt auch nach Umstellung auf eine Levetiracetam-Monotherapie über 12 Wochen nachweisbar.

Pharmakokinetik

Absorption

Das pharmakokinetische Profil wurde nach oraler Anwendung erstellt. Eine Einzeldosis von 1500 mg Levetiracetam verdünnt in 100 ml eines kompatiblen Verdünnungsmittels, über 15 Minuten intravenös infundiert, ist bioäquivalent mit der oralen Einnahme von 1500 mg Levetiracetam, gegeben als 3 Tabletten à 500 mg.

Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität verbunden mit einer geringen intra- und interindividuellen Variabilität aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Das zeitunabhängige pharmakokinetische Profil von Levetiracetam wurde auch nach zweimal täglicher intravenöser Infusion von 1500 mg über 4 Tage bestätigt. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder ethnienspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.

Distribution

Die maximale Plasmakonzentration (C_max), die nach intravenöser Einzeldosis von 1500 mg infundiert über 15 Minuten beobachtet wurde, betrug 51 ± 19 µg/ml.

Weder Levetiracetam noch sein Hauptmetabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10%). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5–0,7 l/kg; ein Wert, der nahe am Volumen der intra- und extrazellulären Flüssigkeit liegt. Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen Speichel- und Plasmakonzentrationen aufgezeigt werden (das Verhältnis von Speichel- zu Plasmakonzentration war zwischen 1 und 1,6).

Metabolismus

Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis) zum inaktiven Metaboliten. Bei der Bildung dieses Metaboliten sind Isoformen des Cytochrom-P₄₅₀-Systems der Leber nicht beteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in verschiedenen Geweben und im Vollblut, dagegen nicht im Plasma. Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidinrings (1,6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidinrings (0,9% der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von 0,6% der Dosis.

Weder für Levetiracetam noch für seinen inaktiven Hauptmetaboliten wurde in-vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7,2 Stunden.

Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 0,96 ml/min/kg.

Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0,3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0,6 ml/min/kg bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Levetiracetam Sandoz entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während der Dialyse. Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51% der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.

Ältere Patienten

Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40% auf 10–11 Stunden. Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion bei dieser Personengruppe zusammen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam Infusionskonzentrat wurden bei Kindern und Jugendlichen <16 Jahren nicht untersucht. Daher liegen nur Daten aus Studien mit den oralen Darreichungsformen vor (siehe Fachinformation zu Levetiracetam Sandoz Filmtabletten oder zu Levetiracetam Lösungen von anderen Anbietern).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen.

Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam. Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten und nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen, wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.

In reproduktionstoxikologischen Studien an der Ratte, bei im Vergleich zum Menschen ähnlichen oder höheren Wirkstoffspiegeln, wirkte Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod des Embryo, vermehrte Skelettanomalien und vermehrte Missbildungen).

Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde, betrug etwa das 4- bis 5-fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.

Studien mit neonatalen und juvenilen Ratten und Hunden zeigten keine für den Menschen relevanten Wirkungen auf irgendeinen der Entwicklungs- oder Reifungsendpunkte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag. Die Exposition bei den Tieren lag deutlich über der Exposition, die beim Menschen nach maximal empfohlener Dosierung zu finden ist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Es ist keine Beeinflussung von diagnostischen Methoden durch Levetiracetam bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat enthält kein Konservierungsmittel.

Nach Anbruch der Durchstechflasche ist es sofort zu verwenden. Allfällige Reste sind zu verwerfen. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») wurde für 24 h bei 2–8°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist sie unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25°C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Eine Durchstechflasche Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat zu 5 ml enthält 500 mg Levetiracetam. Das erforderliche Volumen wird der/den Durchstechflasche(n) entnommen und mit 100 ml Natriumchlorid 0,9%, Glukose 5% oder Ringer-Laktat verdünnt. Die Applikation erfolgt als intravenöse Infusion über 15 Minuten. Das zu entnehmende Volumen Infusionskonzentrat für eine bestimmte Dosis ist in der untenstehenden Tabelle dargestellt:

Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat ist mit folgenden Arzneimitteln kompatibel: Lorazepam, Diazepam, Natrium-Valproat.

Zulassungsnummer

62192 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Juni 2020.

Composizione

Principi attivi

Levetiracetam.

Sostanze ausiliarie

Natrii acetas trihydricus, natrii chloridum, acidum aceticum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 5 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Flacone con concentrato per soluzione per infusione da 500 mg/5 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Lévétiracétam Sandoz concentrato per soluzione per infusione è indicato come monoterapia nel trattamento delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età affetti da epilessia.

Lévétiracétam Sandoz concentrato per soluzione per infusione è indicato la terapia aggiuntiva nel trattamento di:

• crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia.
• crisi miocloniche in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia mioclonica giovanile.
• crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in pazienti a partire dai 16 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica.

Lévétiracétam Sandoz concentrato per soluzione per infusione è un'alternativa di breve termine per pazienti temporaneamente impossibilitati ad assumere il medicamento per bocca.

Posologia/Impiego

La terapia con Lévétiracétam Sandoz può essere iniziata con la somministrazione endovenosa oppure orale. La conversione alla somministrazione endovenosa da quella orale o viceversa, può essere fatta direttamente senza titolazione, devono tuttavia essere mantenute la dose totale giornaliera e la frequenza di somministrazione.

Lévétiracétam Sandoz concentrato per soluzione per infusione è destinato unicamente alla somministrazione endovenosa. La somministrazione deve essere effettuata dopo diluizione come infusione endovenosa di 15 minuti (vedere «Altre indicazioni»/»Indicazioni per la manipolazione»).

Allo stato attuale non ci sono esperienze relative alla somministrazione endovenosa di levetiracetam per un periodo superiore ai 4 giorni. Le informazioni seguenti derivano pertanto principalmente da studi clinici condotti sulle forme farmaceutiche da assumere per via orale.

Crisi focali

La dose raccomandata per la monoterapia (a partire dai 16 anni di età) e per la terapia aggiuntiva è la medesima, come da descrizione seguente:

Tutte le indicazioni:

Adulti e adolescenti dai 16 anni di età di peso uguale o superiore a 50 kg

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno.

Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino a due somministrazioni da 1500 mg al giorno.

Gli aggiustamenti posologici possono essere effettuati con aumenti o diminuzioni di 500 mg due volte al giorno ogni 2 - 4 settimane.

Adolescenti dai 16 anni di età di peso inferiore a 50 kg: La dose terapeutica iniziale è di 10 mg per kg di peso corporeo due volte al giorno.

Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due volte al giorno.

Gli aggiustamenti posologici devono essere effettuati con aumenti o diminuzioni di massimo 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 - 4 settimane.

Deve essere usata la dose efficace più bassa.

Istruzioni speciali per la posologia

Bambini

La sicurezza e l'efficacia di Lévétiracétam Sandoz concentrato per soluzione per infusione in pazienti di età inferiore a 16 anni non sono state studiate e pertanto non sono dimostrate.

Pazienti anziani (dai 65 anni)

Nei pazienti anziani si raccomanda un aggiustamento del dosaggio in base alla clearance della creatinina (vedere «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La dose giornaliera (dose di mantenimento) di Lévétiracétam Sandoz deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale.

Per utilizzare la tabella seguente è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CL_cr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando la seguente formula:

CL_cr (ml/min) = [140 - età (anni)] x peso (kg) : [72 x creatinina sierica (mg/dl)] (x 0,85 nelle donne)

Inoltre, la CLcr viene aggiustata per l'area della superficie corporea (BSA) come segue:

CL_cr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min): BSA del paziente (m²) x 1,73

Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti dai 16 anni di età di peso superiore a 50 kg con disturbi della funzionalità renale:

* Una dose iniziale di 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam.

** Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario adeguamento posologico nei pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina può indurre a sottostimare il grado di insufficienza renale.

Con una clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min/1,73 m² si raccomanda pertanto di ridurre della metà la dose di mantenimento giornaliera.

Sospensione del medicamento

Se si deve interrompere l'assunzione di Lévétiracétam Sandoz, si raccomanda di procedere in modo graduale conformemente alla pratica clinica corrente.

Controindicazioni

Ipersensibilità a levetiracetam o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Generali:

L'indicazione «Lévétiracétam Sandoz concentrato per soluzione per infusione è un'alternativa di breve termine per pazienti temporaneamente impossibilitati ad assumere il medicamento per bocca» implica un riferimento a situazioni cliniche eventualmente non durature, in ogni caso nuove, modificate, diverse. Inoltre, in caso di utilizzo di Lévétiracétam Sandoz come terapia aggiuntiva, si dovrà passare alla forma farmaceutica per somministrazione endovenosa anche per la terapia primaria o, se non disponibile, sarà necessario passare a un altro principio attivo. In relazione alla nuova situazione generale del paziente, non sono disponibili esperienze in merito alla sicurezza e all'efficacia della terapia combinata anticonvulsiva. Il medico dovrà dunque monitorare attentamente il paziente ed eventualmente modificare ulteriormente la terapia anticonvulsiva.

Frequenza delle crisi

Nel 14% degli adulti e dei pazienti pediatrici trattati con levetiracetam con crisi focali è stato osservato un aumento della frequenza delle crisi di oltre il 25%, mentre negli adulti o nei pazienti pediatrici trattati con placebo il valore osservato era compreso fra 26% e 21%.

Episodi di assenza

Quando utilizzato per il trattamento di crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti affetti da epilessia generalizzata idiopatica, Lévétiracétam Sandoz non ha dimostrato alcuna efficacia nel senso di una riduzione della frequenza degli episodi di assenza.

Status epilepticus

L'efficacia in caso di Status epilepticus non è stata dimostrata. Di conseguenza non si consiglia l'uso di Lévétiracétam Sandoz concentrato per soluzione per infusione in caso di Status epilepticus.

Conta delle cellule ematiche

Sono stati descritti rari casi di diminuita conta delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in associazione con la somministrazione di levetiracetam, generalmente all'inizio del trattamento. Si consiglia emocromo completo in pazienti che presentano debolezza accentuata, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (vedere «Effetti indesiderati»).

Suicidio

Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con levetiracetam (adulti e bambini).

Di conseguenza, i pazienti e i loro familiari o coloro che li assistono devono essere informati anche prima dell'inizio della terapia, nel corso di un colloquio approfondito, che, in caso di peggioramento dell'umore e/o di ritiro sociale e/o nel caso in cui emergano sintomi di depressione e/o di comportamento aggressivo o ostile o altre alterazioni del comportamento o della personalità, in particolare con l'esternazione di pensieri suicidari, è necessario consultare immediatamente un medico. Occorre tenere conto che in alcuni casi la suicidalità può manifestarsi anche soltanto con modifiche del comportamento. Prima dell'inizio della terapia occorrerà chiarire se sussistono dei fattori di rischio di suicidalità dimostrati scientificamente, quali ad esempio anamnesi di malattia psichiatrica o di suicidalità, e si dovrà valutare molto attentamente il rapporto rischio-beneficio anche da questo punto di vista.

Reazioni psichiatriche e disturbi del comportamento

Levetiracetam può causare comportamenti anormali (ad es. aggressività, agitazione, rabbia, ansia, apatia, depressione, atteggiamenti ostili e irritabilità) e sintomi psicotici. I pazienti trattati con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di segni psichiatrici che indichino cambiamenti importanti di umore e/o personalità. Se si notano tali comportamenti, si deve considerare la modifica o una sospensione graduale del trattamento con levetiracetam.

Peggioramento delle crisi epilettiche

Una reazione paradossale di peggioramento delle crisi epilettiche può essere osservata soprattutto all'inizio del trattamento o quando la dose viene aumentata.

Gravi reazioni cutanee

In pazienti trattati con levetiracetam (adulti e bambini) sono stati segnalati casi di reazioni cutanee potenzialmente fatali, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET). Il rischio di insorgenza di SSJ o NET è massimo nelle prime settimane di trattamento (mediamente l'esordio è avvenuto dopo 14 - 17 giorni).

Alcuni casi si sono tuttavia manifestati anche dopo 4 o più mesi di assunzione del medicamento.

I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di questi gravi effetti collaterali ed essere strettamente monitorati soprattutto all'inizio del trattamento in relazione alla comparsa di reazioni cutanee. Qualora si manifestino segni o sintomi di SSJ o NET (ad es. eruzione cutanea a estensione progressiva, spesso accompagnata da formazione di vesciche o con lesioni delle mucose), interrompere la terapia con levetiracetam, a meno che l'eruzione cutanea non sia chiaramente di origine non riconducibile a un medicamento. Il decorso della SSJ e della NET dipende in larga misura dalla rapidità della diagnosi e dalla sospensione immediata di tutti i medicamenti sospetti, quindi quanto prima viene interrotta l'assunzione, tanto più favorevole è la prognosi. L'insorgenza di SSJ o NET in relazione alla somministrazione di levetiracetam preclude la possibilità di trattare nuovamente il paziente con questa molecola.

Reazioni di ipersensibilità con coinvolgimento sistemico

Esantemi generalizzati possono insorgere anche nell'ambito di una sindrome da ipersensibilità in associazione con uno qualsiasi dei sintomi sistemici seguenti, quali febbre, linfoadenopatia, leucocitosi, eosinofilia, linfociti atipici, valori anomali della funzionalità renale ed epatica, o con altri sintomi indicativi di un coinvolgimento sistemico (vedere «Effetti indesiderati - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms»). Questa sindrome presenta un grado di gravità clinica estremamente variabile, talvolta con esito fatale. È importante tenere in considerazione il fatto che i primi segni sistemici di ipersensibilità (come ad es. febbre e linfoadenopatia) possono essere presenti anche se non sono visibili alterazioni cutanee.

In linea di massima, levetiracetam deve essere immediatamente sospeso in caso di comparsa di sintomi indicativi di una reazione di ipersensibilità.

Sodio

Il contenuto di sodio per flacone da 5 ml è di circa 19 mg (0,8 mmol). Questo deve essere preso in considerazione per i pazienti che seguono una dieta povera di sodio.

Interazioni

In vitro, levetiracetam e il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle principali isoforme del citocromo P450 nell'uomo (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil transferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell'epossido idrossilasi. Inoltre, levetiracetam non influenza la glucuronidazione in vitro dell'acido valproico e in colture di epatociti umani ha avuto un effetto minimo o nullo sulla coniugazione dell'etinilestradiolo.

A concentrazioni elevate (680 µg/ml) levetiracetam ha causato una moderata induzione del CYP2B6 e del CYP3A4; a concentrazioni C_max, tuttavia, come quelle ottenute con un dosaggio ripetuto di 1500 mg due volte al giorno, questi effetti sono stati classificati come non clinicamente rilevanti.

L'interazione di Lévétiracétam Sandoz con altre sostanze dovuta a inibizione o induzione enzimatica è molto improbabile.

Probenecid riduce la clearance renale del metabolita primario, ma non di levetiracetam. La concentrazione del metabolita primario rimane tuttavia bassa. Presumibilmente anche altre sostanze escrete mediante secrezione tubulare attiva riducono la clearance renale di questo metabolita. L'azione di levetiracetam su Probenecid non è stata oggetto di studio, e l'effetto di levetiracetam su altri medicamenti a secrezione attiva, come i FANS, i sulfonamidi e il metotrexato non sono noti.

In caso di somministrazione concomitante di altri antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) la farmacocinetica di levetiracetam non viene influenzata e, dal canto suo, levetiracetam non influenza le concentrazioni sieriche di questi antiepilettici.

Studi sulla farmacocinetica non hanno dimostrato alcuna interazione con digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) e warfarin. I parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) come pure il tempo di protrombina non sono stati modificati.

Non sono disponibili dati su una possibile interazione di levetiracetam con l'alcol.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono richiedere la consulenza di uno specialista. Si raccomanda l'utilizzo di un metodo contraccettivo sicuro per tutta la durata del trattamento. Se una donna sta pianificando una gravidanza, il trattamento con levetiracetam deve essere riconsiderato. Come con altri medicamenti antiepilettici, l'improvvisa interruzione di levetiracetam deve essere evitata, in quanto potrebbe portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive o di astinenza che potrebbero avere gravi conseguenze per la donna e per il feto. Ove possibile, andrebbe preferita la monoterapia, poiché la terapia con più medicamenti antiepilettici potrebbe essere associata a un più alto rischio di malformazioni congenite, a seconda degli antiepilettici dati in associazione.

Gravidanza

Un ampio numero di dati post-marketing su donne in gravidanza che hanno ricevuto levetiracetam in monoterapia (più di 1800, 1500 delle quali hanno assunto il medicamento nel primo trimestre di gravidanza) non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi. Sono disponibili solo pochi dati sullo sviluppo neurologico di bambini esposti a Lévétiracétam Sandoz in monoterapia in utero. Studi epidemiologici recenti (su circa 100 bambini) non suggeriscono un aumento del rischio di disturbi o ritardi nello sviluppo neurologico.

Levetiracetam può essere usato durante la gravidanza, se, dopo attenta valutazione, ciò viene considerato clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda la dose efficace più bassa.

Come già osservato con altri medicamenti antiepilettici, le alterazioni fisiologiche associate con la gravidanza possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di levetiracetam.

Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata nel terzo trimestre (fino al 60% della concentrazione basale prima della gravidanza).

Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico.

Allattamento

Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l'allattamento con latte materno non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l'allattamento, il rapporto beneficio/rischio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l'importanza dell'allattamento con latte materno per il bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici. Il rischio potenziale nell'uomo non è conosciuto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Data la possibile differente sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all'azione sul sistema nervoso centrale, specialmente all'inizio del trattamento o in seguito a un incremento della dose. Si raccomanda pertanto cautela nelle attività che richiedono un buon livello di abilità particolari, come ad esempio guidare autoveicoli o manovrare macchinari.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati che possono verificarsi con Lévétiracétam Sandoz somministrato per via endovenosa sono paragonabili a quelli che possono verificarsi con la forma da somministrare per via orale. Gli effetti collaterali segnalati più comunemente sono intontimento, sonnolenza, cefalea e capogiri.

Dal momento che l'esposizione a Lévétiracétam Sandoz per uso endovenoso è limitata e poiché la formulazione orale e quella endovenosa sono bioequivalenti, le informazioni sulla sicurezza di Lévétiracétam Sandoz per uso endovenoso si basano su quelle del medicamento per uso orale.

Il medico curante deve tenere in considerazione che i dati seguenti provengono da studi in cui Lévétiracétam Sandoz è stato associato ad altri medicamenti antiepilettici. Di conseguenza non era sempre possibile attribuire gli eventi indesiderati osservati a un determinato medicamento.

I dati sulla sicurezza e la tollerabilità delle forme farmaceutiche orali di Lévétiracétam Sandoz raccolti attraverso gli studi su pazienti adulti con crisi focali hanno indicato che nel 46,4% dei pazienti del gruppo Lévétiracétam Sandoz e nel 42,2% dei pazienti del gruppo placebo si sono verificati effetti indesiderati; 2,4% e 2,0% dei pazienti del gruppo Lévétiracétam Sandoz e del gruppo placebo rispettivamente hanno subito effetti indesiderati di grave entità.

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati in pazienti adulti sono stati sonnolenza, astenia e intontimento.

L'analisi riepilogativa dei dati sulla sicurezza e la tollerabilità non ha permesso di stabilire una relazione chiara fra dose ed effetti collaterali. La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale sono tuttavia diminuite nel corso del tempo.

Nel corso del trattamento in monoterapia si è verificato almeno un effetto collaterale nel 49,8% dei pazienti. Gli effetti indesiderati più frequenti segnalati sono stati affaticamento e sonnolenza.

Sono inoltre stati segnalati sintomi psicopatologici quali agitazione, spersonalizzazione, acatisia (ipercinesia), disturbi della personalità. Questi eventi psicopatologici correlati al comportamento sono stati osservati con maggiore frequenza nei bambini e meno spesso negli adulti (38,6% contro 18,6%).

Uno studio condotto su adulti e adolescenti con crisi miocloniche (da 12 a 65 anni di età) ha dimostrato che nel 33,3% dei pazienti del gruppo Lévétiracétam Sandoz e nel 30,0% del gruppo placebo si sono verificati effetti indesiderati riconducibili al trattamento. Gli effetti indesiderati più frequenti segnalati sono stati cefalea e sonnolenza. L'incidenza degli effetti indesiderati nei pazienti affetti da crisi miocloniche era inferiore a quella dei pazienti che soffrivano di crisi focali (33,3% contro 46,4%).

Uno studio condotto su adulti e bambini (di età compresa fra 4 e 65 anni) affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie ha mostrato che il 39,2% dei pazienti del gruppo trattato con Lévétiracétam Sandoz e il 29,8% del gruppo trattato con placebo hanno avuto effetti indesiderati ritenuti riconducibili al trattamento. L'effetto indesiderato più comune è stato l'affaticamento.

Gli effetti indesiderati segnalati nel corso di studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono elencati nella seguente tabella in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Per gli studi clinici, la frequenza è così definita: molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10'000, <1/1000; molto raro: <1/10'000, inclusi i casi isolati.

Infezioni e infestazioni

Molto comune: Rinofaringite.

Raro: Infezione.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Trombocitopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Anoressia.

Non comune: Aumento di peso.

Disturbi psichiatrici

Comune: Depressione, ostilità, aggressività, insonnia, nervosismo, irritabilità.

Non comune: Labilità affettiva/sbalzi d'umore, agitazione.

Raro: Disturbo della personalità, pensiero anormale.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Sonnolenza, cefalea.

Comune: Convulsioni, intontimento, tremore, disturbi dell'equilibrio.

Non comune: Amnesia, coordinazione anormale/atassia, disturbi dell'attenzione, compromissione della memoria.

Raro: Ipercinesia.

Patologie dell'occhio

Non comune: Diplopia, visione offuscata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: Capogiri.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: Dolori addominali, diarrea, dispepsia, nausea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Eruzione cutanea.

Non comune: Eczema, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: Mialgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Astenia, affaticamento.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: Traumatismo.

Effetti indesiderati post-marketing

I dati raccolti dopo l'omologazione del medicamento non sono sufficienti per effettuare una valutazione dell'incidenza nella popolazione trattata

Patologie del sistema emolinfopoietico

Pancitopenia (con aplasia midollare in alcuni casi), agranulocitosi, leucopenia, neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario

Esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], vedere «Avvertenze e misure precauzionali»); reazioni anafilattiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Perdita di peso, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici

Comportamento anormale, collera, attacchi di panico, ansia, stato confusionale, disturbi psicotici, pensieri suicidari, tentativo di suicidio, suicidio, delirio.

Patologie del sistema nervoso

Coreoatetosi, discinesia, parestesia, letargia, alterazioni della deambulazione, disturbi dell'attenzione, encefalopatia¹, peggioramento delle crisi epilettiche.

Patologie gastrointestinali

Pancreatite.

Patologie epatobiliari

Insufficienza epatica, epatite, test della funzionalità epatica anormali.

Patologie renali e urinarie

Lesione renale acuta.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), eritema multiforme e alopecia (in molti casi dopo l'interruzione di levetiracetam si è osservato un miglioramento dell'alopecia), angioedema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Debolezza muscolare, rabdomiolisi e creatinfosfochinasi ematica aumentata².

Descrizione di effetti collaterali selezionati

¹ Si sono verificati casi di encefalopatia, in genere all'inizio del trattamento (da pochi giorni a qualche mese), che sono risultati reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

² Rabdomiolisi e aumento della creatinfosfochinasi ematica si presentano con una frequenza significativamente più elevata nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio di Lévétiracétam Sandoz sono stati osservati sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma.

Trattamento

Non è noto un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam dovrà essere sintomatico e può includere l'emodialisi. L'efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60% per levetiracetam e del 74% per il metabolita.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N03AX14

Il principio attivo levetiracetam è un derivato pirrolidonico, S-enantiomero dell'α-etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamide, non correlato chimicamente con sostanze ad attività antiepilettica conosciute.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto spiegato, ma sembra tuttavia distinguersi dai meccanismi d'azione dei medicamenti antiepilettici conosciuti. Esperimenti in vitro e in vivo suggeriscono che levetiracetam non altera le caratteristiche cellulari di base e la normale neurotrasmissione.

Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca²⁺ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca²⁺ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca²⁺ dai siti intraneuronali di deposito.

Inoltre inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e β-carboline, delle correnti indotte da GABA e glicina. Oltre a ciò, studi in vitro hanno evidenziato che levetiracetam si lega a uno specifico sito nel tessuto cerebrale dei roditori. Questo sito di legame è la proteina 2A della vescicola sinaptica, che si ritiene sia coinvolta nella fusione della vescicola e nell'esocitosi dei neurotrasmettitori.

Levetiracetam e i relativi analoghi mostrano un grado di affinità per il legame alla proteina 2A della vescicola sinaptica che è correlato con la potenza della loro protezione antiepilettica nel modello audiogenico di epilessia nel topo. Questa scoperta suggerisce che l'interazione fra levetiracetam e la proteina 2A della vescicola sinaptica sembra aver parte nel meccanismo d'azione antiepilettica del medicamento.

Farmacodinamica

Levetiracetam non è attivo nei modelli classici di screening per gli anticonvulsivanti. Levetiracetam induce tuttavia una forte azione di protezione dalle crisi in un ampio spettro di modelli animali di epilessia focale e generalizzata primaria, abbinata a un margine di sicurezza particolarmente elevato fra le dosi terapeutiche e le dosi che possono provocare un effetto collaterale.

Efficacia clinica

Studi clinici sul concentrato per soluzione per infusione

I dati relativi all'impiego del concentrato per soluzione per infusione sono limitati. Essi sono derivati principalmente da studi clinici condotti con la forma farmaceutica per uso orale (compresse rivestite).

Gli studi condotti su adulti con il concentrato per soluzione per infusione sono durati al massimo 4 giorni e si sono focalizzati sul confronto dei parametri farmacocinetici delle varie forme farmaceutiche.

Per la valutazione della sicurezza e della tollerabilità è stato condotto uno studio in aperto, a un solo braccio, su 25 pazienti cui veniva somministrato un dosaggio da 1000 mg/die a 3000 mg/die di levetiracetam. Invece del dosaggio abituale per via orale, è stata somministrata la stessa dose di levetiracetam mediante infusione endovenosa per 15 minuti a pazienti adulti affetti da crisi focali come terapia aggiuntiva (4 giorni, due volte al giorno).

Durante questa sperimentazione clinica e il breve follow-up successivo non sono stati osservati peggioramenti delle crisi. Gli effetti collaterali osservati coincidono con il profilo di effetti collaterali noti di levetiracetam. Si sono inoltre verificate alterazioni dell'ECG e ipotensione (pressione diastolica inferiore a 40 mm Hg).

Studi clinici con la forma farmaceutica per uso orale

Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in adulti e bambini da 4 anni di età con epilessia

L'efficacia terapeutica e la sicurezza di levetiracetam sono state studiate in oltre 3000 pazienti e volontari trattati con una forma farmaceutica per uso orale (compresse rivestite). La prova iniziale della sua efficacia è stata ottenuta grazie a tre studi randomizzati, controllati con placebo, a cui hanno preso parte in totale 904 pazienti adulti. I partecipanti allo studio erano pazienti con epilessia refrattaria, affetti da crisi con o senza generalizzazione secondaria nonostante un trattamento di base con una posologia stabile di due antiepilettici standard al massimo. Questa popolazione di pazienti ha ottenuto un beneficio clinicamente rilevante grazie a levetiracetam. Levetiracetam come terapia aggiuntiva in dosi quotidiane da 1000 fino a 3000 mg ha indotto una riduzione significativa della frequenza delle crisi rispetto a placebo in pazienti con epilessia a esordio parziale refrattaria. La riduzione della frequenza delle crisi si è attestata fra il 17 e il 40% rispetto al valore basale, contro il 6–7% del gruppo placebo. Il tasso di risposta nel gruppo del principio attivo era fra il 22 e il 42% (placebo: 10-16%).

Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti ed adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia mioclonica giovanile

L'efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 16 settimane, in pazienti a partire dai 12 anni di età, affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi miocloniche in differenti sindromi. La maggioranza dei pazienti presentava epilessia mioclonica giovanile. In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die, somministrata in due dosi separate. Il 58,3% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 23,3% dei pazienti trattati con placebo ha registrato una riduzione di almeno il 50% dei giorni con crisi miocloniche per settimana. A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 28,6% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 6 mesi e il 21,0% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 1 anno.

Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica

L'efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso adulti, adolescenti e un numero limitato di bambini affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), in differenti sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza, epilessia infantile da assenza, oppure epilessia con crisi da Grande Male al risveglio).

In questo studio adulti e adolescenti sono stati trattati con 3000 mg/die e i bambini con 60 mg/kg/die. Il medicamento è stato somministrato suddiviso in due dosi giornaliere uguali. Il 72,2% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 45,2% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50%. A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 47,4% dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi e il 31,5% è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno un anno.

Monoterapia nel trattamento delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia

L'efficacia di levetiracetam in monoterapia è stata dimostrata in uno studio comparativo di non inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli verso carbamazepina a rilascio controllato (CR), in 576 pazienti a partire da 16 anni di età, con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare solo crisi focali non provocate oppure crisi tonico-cloniche generalizzate.

I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina CR 400 – 1200 mg/die o a levetiracetam 1000 – 3000 mg/die.

Il trattamento ha avuto una durata fino a 121 settimane in base alla risposta. Il 73,0% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 72,8% dei pazienti trattati con carbamazepina CR ha ottenuto una libertà dalle crisi per un periodo di 6 mesi; la differenza assoluta calcolata tra i trattamenti è stata dello 0,2% (95% CI: 7,8 8,2) Più di metà dei soggetti sono rimasti liberi da crisi per 12 mesi (56,6% e 58,5% dei soggetti trattati rispettivamente con levetiracetam e carbamazepina CR).

Conversione alla monoterapia

In 36 pazienti su 69 (52%) con epilessia focale, che avevano risposto con successo a una terapia aggiuntiva con levetiracetam, l'effetto è stato mantenuto anche nelle 12 settimane successive al passaggio a una monoterapia con levetiracetam.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il profilo farmacocinetico è stato stabilito in base all'impiego per via orale. Una singola dose di 1500 mg di levetiracetam diluita in 100 ml di un diluente compatibile ed infusa endovena nell'arco di 15 minuti è bioequivalente a 1500 mg di levetiracetam assunti per via orale somministrati in forma di tre compresse da 500 mg.

Il profilo farmacocinetico è lineare, con una scarsa variabilità intra- ed inter-individuale. Non c'è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute. Il profilo farmacocinetico di levetiracetam indipendente dal tempo è stato anche confermato a seguito della infusione endovenosa di 1500 mg per 4 giorni con un dosaggio b.i.d. Non c'è evidenza di alcuna rilevante variabilità dipendente dal sesso o dalla razza, né dal ciclo circadiano. Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia.

Distribuzione

Il picco di concentrazione massima (C_max) osservato a seguito di una dose endovenosa singola di 1500 mg infusa nell'arco di 15 minuti è stato di 51 ± 19 μg/ml.

Né levetiracetam né il suo metabolita primario si legano significativamente alle proteine plasmatiche (<10%). Il volume di distribuzione di levetiracetam va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, ed è un valore prossimo al volume totale corporeo di acqua intra ed extracellulare. È stata osservata una correlazione significativa fra concentrazione nella saliva e concentrazione nel plasma (con un rapporto della concentrazione saliva/plasma compreso fra 1 e 1,6).

Metabolismo

La principale via metabolica è l'idrolisi enzimatica del gruppo acetamide di levetiracetam (24% della dose) che produce un metabolita inattivo. Le isoforme del sistema enzimatico del citocromo P₄₅₀ epatico non partecipano alla formazione di questo metabolita. L'idrolisi del gruppo acetamide avviene in numerosi tessuti comprese le cellule ematiche, ma non nel plasma. Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori. Uno è stato ottenuto dall'idrossilazione dell'anello pirrolidonico (1,6% della dose) e l'altro dall'apertura dell'anello pirrolidonico (0,9% della dose) Altri componenti non noti rappresentavano lo 0,6% della dose.

In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario inattivo.

Eliminazione

L'emivita plasmatica negli adulti è di 7,2 ore.

La clearance totale corporea media è di 0,96 ml/min/kg.

La principale via di escrezione è la via urinaria attraverso cui viene eliminato circa il 95% della dose. Attraverso le feci viene eliminato solo lo 0,3% della dose. L'escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita primario nel corso delle prime 48 ore corrisponde rispettivamente al 66% e al 24% della dose somministrata. La clearance renale di levetiracetam e del suo metabolita è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg. Questi valori indicano che levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare e che il metabolita primario è escreto anche mediante secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione glomerulare. L'eliminazione di levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance di levetiracetam. Per contro, nella maggioranza dei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave, la clearance di levetiracetam è stata ridotta di oltre il 50% a causa della concomitante compromissione renale (vedere «Posologia/Impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

La clearance totale corporea di levetiracetam e del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina. Nei pazienti con compromissione renale di grado da moderato a grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di Lévétiracétam Sandoz, basandosi sulla clearance della creatinina (vedere «Posologia/Impiego»).

Nei pazienti adulti anurici con malattia renale allo stadio finale l'emivita è risultata approssimativamente pari a 25 ore fra due sedute di dialisi e a 3,1 ore durante la dialisi. Durante una tipica seduta di dialisi della durata di 4 ore la frazione di levetiracetam rimossa dal plasma è stata del 51%.

Pazienti anziani

Nell'anziano l'emivita di levetiracetam è aumentata di circa il 40% (da 10 a 11 ore. Ciò è dovuto alla riduzione della funzionalità renale in questa popolazione (vedere «Posologia/Impiego»).

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Lévétiracétam Sandoz concentrato per soluzione per infusione non sono stati studiati in bambini e adolescenti di età inferiore a16 anni. A questo proposito sono disponibili soltanto dati di studi condotti con le forme farmaceutiche per uso orale del principio attivo (vedere le Informazioni professionali su Lévétiracétam Sandoz compresse rivestite e Lévétiracétam Sandoz soluzione orale).

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano alcun particolare rischio per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Studi condotti su topi e ratti non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno di levetiracetam. Gli effetti collaterali non osservati negli studi clinici, ma visti nel ratto e in minore entità nel topo, a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione nell'uomo e con possibile rilevanza per l'uso clinico, sono stati delle variazioni epatiche indicative di risposta adattativa, quali ad es. aumento ponderale, ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa e innalzamento degli enzimi epatici nel plasma.

In studi tossicologici sulla riproduzione nel ratto levetiracetam si è rivelato tossico per lo sviluppo embrio-fetale (aumento delle alterazioni scheletriche/anomalie scheletriche minori, crescita ritardata, maggiore mortalità dei piccoli nati) a un tasso di principio attivo simile o più elevato di quello utilizzato nell'uomo. Nei conigli, dopo somministrazione di dosaggi tossici per la madre, sono stati osservati effetti dannosi per l'embrione (morte embrionale, aumento delle alterazioni scheletriche e maggiore incidenza di malformazioni).

Il tasso di principio attivo al quale non è ancora stato possibile osservare un effetto tossico nel coniglio era circa 4 - 5 volte superiore al tasso di principio attivo utilizzato nell'uomo.

Studi in ratti e cani, nell'animale neonato e giovane, hanno dimostrato che non si manifestano effetti rilevanti per l'uomo in nessuno degli end-point standard di sviluppo o di maturazione a dosi fino a 1800 mg/kg/die. L'esposizione degli animali era nettamente superiore all'esposizione che comporta la dose massima raccomandata per l'uomo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento può essere mescolato soltanto con i medicamenti menzionati nella sezione Indicazioni per la manipolazione riportata più oltre.

Influenza su metodi diagnostici

Non sono noti effetti di Lévétiracétam sui metodi diagnostici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Lévétiracétam Sandoz concentrato per soluzione per infusione non contiene conservanti.

Dopo l'apertura del flacone, deve essere subito utilizzato. Eventuali residui devono essere eliminati.

Il preparato pronto all'uso è risultato fisicamente e chimicamente stabile se conservato per 24 ore a 2 - 8 °C (vedere più oltre «Indicazioni per la manipolazione»). Dal punto di vista microbiologico, il medicamento deve essere usato immediatamente dopo la diluizione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15 - 25°C) nella scatola originale e conservare fuori dalla portata dei bambini

Indicazioni per la manipolazione

Un flacone di concentrato per soluzione per infusione di Lévétiracétam Sandoz da 5 ml contiene 500 mg di levetiracetam. Il volume necessario viene prelevato dal/i flacone/i e diluito con 100 ml di sodio cloruro allo 0,9%, destrosio al 5% o Ringer lattato. L'applicazione avviene per infusione endovenosa nell'arco di 15 minuti. I volumi di concentrato per soluzione per infusione da prelevare per una determinata dose sono riportati nella tabella seguente:

Lévétiracétam Sandoz concentrato per soluzione per infusione è compatibile con i seguenti medicamenti: lorazepam, diazepam, sodio valproato.

Numero dell'omologazione

62192 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; domicilio: Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

Composition

Principes actifs

Levetiracetamum.

Excipients

Natrii acetas trihydricus, natrii chloridum, acidum aceticum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 5 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Flacon ampoule avec solution concentrée pour perfusion à 500 mg/5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Lévétiracétam Sandoz solution concentrée pour perfusion est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie.

Lévétiracétam Sandoz solution concentrée pour perfusion est indiqué en association dans le traitement

• des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez le patient épileptique à partir de 16 ans;
• des crises myocloniques chez le patient à partir de 16 ans présentant une épilepsie juvénile myoclonique;
• des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez le patient à partir de 16 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

La solution concentrée pour perfusion de Lévétiracétam Sandoz est une alternative de courte durée pour les patients quand la prise par voie orale est momentanément impossible.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Lévétiracétam Sandoz peut être instauré soit par voie intraveineuse soit par voie orale. Le passage de la voie orale à la voie intraveineuse et inversement peut se faire directement sans titration. La dose totale journalière et la fréquence d'administration doivent être maintenues.

Lévétiracétam Sandoz solution concentrée pour perfusion doit être utilisée par voie intraveineuse uniquement. La dose doit être diluée et administrée par voie intraveineuse en 15 minutes (cf. «Remarques particulières» et «Remarques concernant la manipulation»).

Il n'y a pas de données disponibles sur l'administration du lévétiracétam par voie intraveineuse sur une période de plus de 4 jours.

Les données ci-dessous proviennent par conséquent essentiellement des études cliniques menées avec la forme galénique orale.

Crises focales

La posologie recommandée pour la monothérapie (à partir de 16 ans) et la thérapie en association est la même que celle décrite ci-dessous:

Toutes les indications:

Adulte et adolescent à partir de 16 ans de plus de 50 kg de poids corporel:

La posologie thérapeutique initiale est de 2x 500 mg par jour. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 2x 1500 mg. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 2x 500 mg par jour toutes les 2 à 4 semaines.

Adolescent à partir de 16 ans de moins de 50 kg de poids corporel: La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.

La plus petite dose efficace doit être utilisée.

Recommandations posologiques particulières

Enfants

La sécurité et l'efficacité de Lévétiracétam Sandoz solution concentrée pour perfusion n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 16 ans et ne sont donc pas établies.

Sujets âgés (à partir de 65 ans)

Chez les sujets âgés, une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine est recommandée (voir «Patients dont la fonction rénale est diminuée»).

Patients dont la fonction rénale est diminuée

La posologie journalière (dose d'entretien) de Lévétiracétam Sandoz doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.

Lors de l'utilisation du tableau ci-dessous, il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CL_cr) du patient en ml/min.

La CL_cr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formule suivante:

CL_cr (ml/min) = [140 – âge (années)] x poids (kg) : [72 x créatinine sérique (mg/dl)] (x 0,85 pour la femme).

Ensuite, la CL_cr est adaptée comme suit à la surface corporelle (SC):

CL_cr (ml/min/1,73 m²) = CL_cr (ml/min): SC Patient (m²) x 1,73

Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent à partir de 16 ans atteints d'insuffisance rénale, pesant plus de 50 kg:

* Une dose initiale de 750 mg est recommandée pour le premier jour de traitement par lévétiracétam.

** Une dose supplémentaire de 250–500 mg est recommandée après la dialyse.

Patients dont la fonction hépatique est diminuée

Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut conduire à une fausse estimation du degré d'insuffisance rénale. C'est pourquoi une réduction de moitié du dosage d'entretien journalier est recommandée si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1,73 m².

Arrêt du traitement

Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel du traitement par Lévétiracétam Sandoz doit être réalisé de manière progressive.

Contre-indications

Hypersensibilité au lévétiracétam ainsi qu'aux substances de structure apparentée, ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Généralités:

L'indication «La solution concentrée pour perfusion de Lévétiracétam Sandoz est une alternative de courte durée pour les patients quand la prise par voie orale est momentanément impossible» implique le cas échéant diverses situations cliniques modifiées, instables, en tous les cas d'apparition récente. Par ailleurs, lors de l'utilisation de Lévétiracétam Sandoz comme traitement adjuvant il convient également de passer le traitement initial à une administration par voie intraveineuse ou – lorsque celle-ci n'existe pas – même envisager de recourir à un autre principe actif.

Pour ce qui est de la situation globale modifiée du patient, on ne dispose d'aucune expérience concernant la sécurité et l'efficacité des associations thérapeutiques anticonvulsivantes. C'est pourquoi le médecin doit surveiller très étroitement le patient et le cas échéant, procéder à d'autres modifications du traitement anticonvulsivant.

Fréquence des crises:

14% des patients adultes et enfants présentant des crises focales sous lévétiracétam ont rapporté une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises, contre respectivement 26% et 21% sous placebo.

Absences:

Quand du lévétiracétam a été utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent présentant une épilepsie généralisée idiopathique, il n'y a pas eu d'effet dans le sens d'une diminution de la fréquence des absences.

État de mal épileptique:

L'efficacité pour le traitement de l'état de mal épileptique n'a pas été démontrée. L'application de Lévétiracétam Sandoz solution concentrée pour perfusion n'est alors pas recommandée pour le traitement de l'état de mal épileptique.

Hémogramme:

En début de traitement, des cas de diminution du nombre de globules sanguins (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été rapportés lors de la prise de lévétiracétam. Une numération globulaire complète est recommandée chez les patients présentant une faiblesse significative, une pyrexie, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (voir «Effets indésirables»).

Suicide:

Il existe des rapports relatifs à des suicides, à des tentatives de suicide et à des idées suicidaires chez les patients traités par lévétiracétam (adultes et enfants). Dans le cadre d'un entretien détaillé, les patients et leurs proches ainsi que les référents devraient par conséquent être avertis, en particulier aussi avant le début du traitement, de contacter immédiatement un médecin en cas d'aggravation de l'humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d'hostilité/agressivité ou d'autres modifications comportementales ou de la personnalité, mais également lors d'idées suicidaires. Il ne faut pas oublier que la suicidalité ne peut dans certains cas s'annoncer que par des modifications comportementales. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s'il existe des facteurs de risques de suicidalité scientifiquement prouvés, p.ex. antécédents de maladies psychiatriques, de suicidalité, et le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué en particulier aussi de ces points de vue.

Réactions psychiatriques et troubles du comportement:

Le levetiracetam peut provoquer des changements de comportement (par exemple, agression, agitation, colère, anxiété, apathie, dépression, hostilité et irritabilité) et des symptômes psychotiques. Les patients traités au levetiracetam doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes psychiatriques indiquant un changement significatif de l'humeur et/ou de la personnalité. Si un tel comportement est constaté, le traitement au levetiracetam doit être adapté ou progressivement interrompu.

Aggravation des crises

Une réaction paradoxale d'aggravation des crises peut être observée surtout au début du traitement ou à l'augmentation de la dose.

Réactions cutanées graves:

Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14^e et le 17^e jour). Des cas se produisant après plus de quatre mois de prise ont cependant été observés. Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.

Réactions d'hypersensibilité à impact systémique:

Les exanthèmes généralisés peuvent aussi survenir dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité associé à l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, adénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, bilan hépatique ou rénal anormal, ou à d'autres symptômes évoquant un impact systémique (cf. «Effets indésirables − SHM: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [syndrome DRESS]»). Ce syndrome présente un degré de gravité clinique extrêmement variable, avec parfois une issue fatale. Il importe de tenir compte du fait que les premiers signes systémiques d'une hypersensibilité (fièvre, adénopathie par exemple) peuvent être manifestes alors qu'aucune altération cutanée n'est apparente.

Il convient d'une manière générale d'arrêter immédiatement les prises de lévétiracétam lorsque surviennent des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité.

Sodium:

La teneur en sodium est d'environ 19 mg (0,8 mmol) pour un flacon de 5 ml. Il convient d'en tenir compte chez les patients suivant un régime à teneur contrôlée en sodium.

Interactions

In-vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 du foie humain (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas non plus la glucuronidation in-vitro de l'acide valproïque et le lévétiracétam n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol dans les cultures d'hépatocytes. À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu'elles ont été observées lors d'une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence clinique. C'est pourquoi des interactions entre le lévétiracétam et d'autres médicaments dues à une inhibition ou à une induction enzymatique sont assez improbables.

Le probénécide diminue la clairance rénale du métabolite principal, mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration du principal métabolite reste faible. Il semble vraisemblable que d'autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L'effet du lévétiracétam sur le probénécide n'a pas été étudié et l'effet du lévétiracétam sur d'autres médicaments sécrétés activement comme les AINS, les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.

L'administration concomitante d'autres antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, primidone et gabapentine) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam et inversement, le lévétiracétam n'influence également pas la concentration sérique de ces antiépileptiques.

Les études pharmacocinétiques ne montrent pas d'interaction avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ni avec la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone), ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.

Aucune donnée n'est disponible sur une éventuelle interaction entre le lévétiracétam et l'alcool.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Pour la durée du traitement, il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception sûre. Si une femme envisage de devenir enceinte, le traitement au lévétiracétam devrait être reconsidéré. Comme cela se fait pour d'autres médicaments antiépileptiques, un arrêt soudain de lévétiracétam doit être évité car cela peut provoquer des crises de sevrage et de mal épileptique, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l'enfant à naître. Une monothérapie est à privilégier dans la mesure du possible, vu qu'une thérapie à plusieurs médicaments antiépileptiques, est liée − selon sa combinaison − à un risque plus élevé de malformations congénitales.

Grossesse

Une forte proportion des données post-marketing sur les femmes enceintes qui ont reçu une monothérapie par lévétiracétam, n'indique pas d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales (sur plus de 1800 femmes, 1500 femmes ont pris lévétiracétam au cours du premier trimestre de la grossesse). Les données sur le développement neurologique chez les enfants exposés à la monothérapie avec lévétiracétam in utero sont limitées. Les études épidémiologiques actuelles (avec environ 100 enfants) n'indiquent pas un risque accru de troubles ou de retards dans le développement neurologique.

Le lévétiracétam peut être utilisé pendant la grossesse si, après une évaluation minutieuse, il est considéré comme cliniquement nécessaire. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.

Comme c'est le cas pour d'autres médicaments antiépileptiques, pendant la grossesse, on peut observer l'apparition de modifications physiologiques susceptibles d'influencer la concentration plasmatique du lévétiracétam.

Une diminution de la concentration plasmatique de lévétiracetam a été observée pendant la grossesse.

Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse).

Chez les femmes enceintes traitées par le lévétiracétam, une surveillance clinique appropriée doit être assurée.

Prise pendant l'allaitement

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. C'est pourquoi l'allaitement est déconseillé. Cependant, si le traitement de lévétiracétam devait être nécessaire pendant l'allaitement, il faudra évaluer les avantages et les risques du traitement en considérant l'importance de l'allaitement pour l'enfant.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques. Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence de Lévétiracétam Sandoz sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'étude. Parce qu'une éventuelle sensibilité peut varier individuellement, certains patients peuvent présenter un état de somnolence ou d'autres troubles du système nerveux central en début de traitement ou après une augmentation de la dose. C'est pourquoi la prudence s'impose lors d'activités nécessitant une attention accrue, comme par exemple la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables liés à l'utilisation de lévétiracétam intraveineux sont similaires à ceux rencontrés lors de l'utilisation de lévétiracétam par voie orale.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont l'étourdissement, la somnolence, les maux de tête et les vertiges orthostatiques.

Étant donné l'utilisation limitée de lévétiracétam intraveineux et la bioéquivalence des formes orale et intraveineuse, les données de sécurité du lévétiracétam intraveineux se basent sur celles du lévétiracétam administré par voie orale.

Le médecin traitant doit tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d'études dans lesquelles du lévétiracétam a été employé avec d'autres antiépileptiques. C'est pourquoi l'attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n'était pas toujours possible.

Les données sur la sécurité d'emploi et la tolérance obtenues lors des études ont montré l'apparition d'effets secondaires chez 46,4% des patients adultes du groupe lévétiracétam et chez 42% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes ont été la somnolence, l'asthénie et l'étourdissement. L'analyse récapitulative des données sur la sécurité d'emploi et la tolérance n'a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et la gravité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.

Au cours du traitement en monothérapie, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.

De plus, des symptômes psychopathologiques tels qu'une agitation, dépersonnalisation, agitation motrice (hyperkinésie), troubles de la personnalité, ont été rapportés.

Les événements psychopathologiques étaient plus fréquents chez les enfants que chez les adultes (38,6% versus 18,6%).

Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33,3% des patients dans le groupe lévétiracétam et 30,0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des adultes souffrant de crises focales (33,3% versus 46,4%).

Une étude menée chez l'adulte et l'enfant (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39,2% des patients du groupe lévétiracétam et 29,8% des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment était la fatigue.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante: très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100 à <1/10; peu fréquent: ≥1/1000 à <1/100; rare: ≥1/10'000 à <1/1000; très rare: <1/10'000, cas isolés inclus.

Infections et affections parasitaires

Très fréquent: nasopharyngite.

Rare: infection.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent: thrombocytopénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie.

Peu fréquent: prise de poids.

Affections psychiatriques

Fréquent: dépression, hostilité, agressivité, insomnie, nervosité, irritabilité.

Peu fréquent: labilité émotionnelle/sautes d'humeur, agitation.

Rare: troubles de la personnalité, pensées anormales.

Affections du système nerveux

Très fréquent: somnolence, céphalée.

Fréquent: convulsion, étourdissement, tremblement, troubles de l'équilibre.

Peu fréquent: amnésie, troubles de la coordination/ataxie, troubles de l'attention, troubles de la mémoire.

Rare: hyperkinésie.

Affections oculaires

Peu fréquent: diplopie, vision trouble.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: vertige.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissement.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption cutanée.

Peu fréquent: eczéma, prurit.

Affections musculosquelettiques et systémiques

Peu fréquent: myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: asthénie, fatigue.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Peu fréquent: blessures.

Effets indésirables après commercialisation

Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent: thrombocytopénie, pancytopénie (avec aplasie médullaire dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie.

Affections du système immunitaire

Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»), réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids, hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Trouble du comportement, rage, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide, suicide, délire.

Affections du système nerveux

Choréo-athétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, problème dans la démarche, déficit d'attention, encéphalopathie¹, aggravation des crises.

Affections gastro-intestinales

Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale aiguë.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie (dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam), angioedème.

Affections musculosquelettiques et systémiques

Faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang².

Description des effets indésirables sélectionnés

¹ Les cas d'encéphalopathie sont généralement apparus au début du traitement (quelques jours à quelques mois) et étaient réversibles après l'arrêt du traitement.

² La rhabdomyolyse et l'augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

Lors de surdosage de lévétiracétam, des cas de somnolence, agitation, agressivité, troubles de l'état de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés.

Mesures à prendre en cas de surdosage

Un antidote spécifique au lévétiracétam n'est pas connu. Le traitement d'un surdosage est symptomatique et peut inclure une hémodialyse. Le taux d'extraction par dialyse atteint 60% pour le lévétiracétam, 74% pour son métabolite.

Propriétés/Effets

Code ATC

N03AX14

Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l'acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine). Sa structure chimique n'est pas apparentée aux antiépileptiques connus.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètement élucidé mais semble être différent des mécanismes d'action des médicaments antiépileptiques existants. Des essais in-vitro et in-vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.

Des études in-vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques.

Par ailleurs, des études in-vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2 A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'exocytose des neurotransmetteurs.

Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d'affinité pour la protéine 2 A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d'épilepsie des souris audiogènes. Cette découverte suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2 A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médicament.

Pharmacodynamique

Le lévétiracétam est inactif dans les modèles de screening classiques pour inhibiteurs des convulsions. Cependant, le lévétiracétam assure une haute protection contre les crises dans de nombreux modèles animaux de crises focales et de crises primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et les doses pouvant provoquer des effets secondaires.

Efficacité clinique

Études cliniques relatives à la solution concentrée pour perfusion

Les données relatives à l'utilisation de la solution concentrée pour perfusion sont limitées et proviennent essentiellement d'études cliniques conduites avec la forme d'administration orale (comprimés pelliculés).

La durée des études conduites chez l'adulte avec la solution à diluer pour perfusion était au maximum de 4 jours et ces études portaient sur la comparaison entre les paramètres pharmacocinétiques des différentes formes galéniques.

Pour évaluer la sécurité et la tolérance, on a conduit une étude ouverte, à un bras, sur une population de 25 patients recevant des doses intraveineuses de lévétiracétam de 1000 mg/jour à 3000 mg/jour. À la place de la dose orale habituelle, on a administré en traitement adjuvant la même dose de lévétiracétam (2 fois par jour pendant 4 jours) par voie intraveineuse pendant 15 minutes à des patients adultes souffrant de crises focales. On n'a pas observé d'aggravation des crises pendant cet essai clinique ni pendant la période de suivi de courte durée.

Les effets secondaires qui ont été observés correspondaient au profil d'effets secondaires connu du lévétiracétam. De plus, on a observé l'apparition de modifications à l'ECG et une baisse de la tension artérielle (diastolique inférieure à 40 mm Hg).

Etudes cliniques conduites avec la forme d'administration orale

En association dans le traitement de crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte ou l'enfant à partir de 4 ans présentant une épilepsie

L'efficacité thérapeutique et la sécurité d'emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3000 patients et volontaires traités par la forme d'administration orale (comprimés pelliculés). La preuve initiale de l'efficacité a été faite grâce à trois études randomisées et contrôlées contre placebo menées auprès d'un total de 904 patients adultes. Les participants aux études étaient des patients atteints d'épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire malgré un traitement de fond avec une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif obtenu par le lévétiracétam a été démontré. Le lévétiracétam en traitement complémentaire à un dosage quotidien de 1000 à 3000 mg a pu significativement réduire la fréquence des crises chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire partielle, en comparaison à un placebo. La réduction de la fréquence des crises a atteint entre 17% et 40% par rapport à la valeur de départ, contre 6%–7% sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif s'est situé entre 22% et 42% (placebo: 10%–16%).

En association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile

L'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3% des patients traités par lévétiracétam et 23,3% des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50% du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6% des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.

En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique

L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsie-absences de l'enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil). Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% pendant au moins un an.

Monothérapie dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie

L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d'un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée.

Les patients devaient avoir des crises focales non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400–1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0% des patients sous lévétiracétam et 72,8% des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2% (IC 95%: –7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6% et 58,5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).

Passage à une monothérapie

Parmi 69 patients atteints d'épilepsie partielle, un succès thérapeutique obtenu avec l'adjonction de lévétiracétam était également détectable pour 36 d'entre eux (52%) pendant 12 semaines après le passage à un traitement par lévétiracétam seul.

Pharmacocinétique

Absorption

Le profil pharmacocinétique a été caractérisé suite à une administration orale. Une dose unique de 1500 mg de lévétiracétam diluée dans 100 ml d'un solvant compatible et injectée par voie intraveineuse pendant 15 minutes est bioéquivalente à 1500 mg de lévétiracétam administré per os, soit 3 comprimés à 500 mg.

Le profil pharmacocinétique se caractérise par une relation linéaire entre les doses et les concentrations plasmatiques, associée à une faible variabilité intra- et interindividuelle. Après application répétée, la clairance est inchangée.

Le profil pharmacocinétique indépendant du temps du lévétiracétam a été également confirmé après injection intraveineuse de 1500 mg 2 fois par jour pendant 4 jours.

Rien n'indique des différences pertinentes spécifiques du sexe ou de l'origine éthnique, ou des variations lors du nycthémère. Le profil pharmacocinétique est comparable chez les volontaires sains et chez les patients atteints d'épilepsie.

Distribution

Le pic de concentration plasmatique (C_max) observé après administration intraveineuse unique de 1500 mg pendant 15 minutes était de 51 µg/ml ± 19 µg/ml.

Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5–0,7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intra- et extracellulaire. Une corrélation significative entre les concentrations salivaires et plasmatiques a été montrée (le rapport entre concentration salivaire et plasmatique était de 1 et 1,6).

Métabolisme

La voie métabolique principale est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) donnant un métabolite inactif. Les isoformes du système enzymatique du cytochrome P450 hépatique ne participent pas à la formation de ce métabolite. L'hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans différents tissus et dans le sang total, mais non dans le plasma. De plus, deux métabolites mineurs ont été identifiés. L'un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l'autre par ouverture du cycle pyrrolidine (0,9% de la dose). D'autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.

Une interconversion des énantiomères n'a été observée in-vivo ni pour le lévétiracétam, ni pour son métabolite inactif principal.

Élimination

La demi-vie plasmatique chez les adultes est de 7,2 heures.

La clairance corporelle totale s'élève en moyenne à 0,96 ml/min/kg.

L'élimination se fait principalement par voie urinaire à hauteur de 95% de la dose environ. L'élimination par voie fécale représente seulement 0,3% de la dose.

L'élimination rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal dans les premières 48 heures s'élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam s'élève à 0,6 ml/min/kg et celle de son métabolite à 4,2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire avec réabsorption tubulaire consécutive, tandis que le métabolite principal est filtré au niveau glomérulaire et de plus, activement sécrété au niveau tubulaire.

L'élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients avec altération de la fonction hépatique légère à modérée, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. Par contre, chez la plupart des patients atteints d'une affection hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison d'une détérioration concomitante de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. C'est pourquoi un ajustement du dosage d'entretien journalier de Lévétiracétam Sandoz en fonction de la clairance de la créatinine est recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à graves (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients anuriques adultes en stade terminal d'affection rénale, la demi-vie est d'environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Au cours d'une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.

Patients âgés

Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d'environ 40%, atteignant 10–11 heures. Ce phénomène est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants et adolescents

L'efficacité et la sécurité de la solution pour perfusion de lévétiracétam n'ont pas été examinées chez les enfants et les adolescents de <16 ans. C'est pourquoi on ne dispose que de données issues d'études relatives aux formes d'administration orales (cf. Information professionnelle de Lévétiracétam Sandoz comprimés pelliculés ou solutés de lévétiracétam d'autres fournisseurs).

Données précliniques

Sur la base d'études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données précliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain. Des études effectuées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène du lévétiracétam.

Des événements indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien que n'ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez le rat et, dans une moindre proportion chez la souris, à des niveaux d'exposition identiques à ceux utilisés chez l'homme étaient des modifications hépatiques indiquant une réponse d'adaptation comme augmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques dans le plasma.

Dans les études de reproduction chez le rat, le lévétiracétam a induit une toxicité au niveau du développement (augmentation des modifications squelettiques/anomalies mineures, retards de croissance et augmentation de la mortalité des nouveau-nés) à des taux d'exposition similaires ou supérieurs à ceux utilisés chez l'homme. Chez le lapin, une toxicité sur l'embryon (mort embryonnaire, augmentation des anomalies du squelette et des malformations) a été observée à des doses toxiques pour la mère.

L'exposition systémique, n'ayant produit aucun effet chez le lapin, était quatre à cinq fois l'exposition systémique humaine.

Les études chez l'animal nouveau-né et juvénile (rat et chien) n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur aucun des paramètres standards d'évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour. L'exposition chez les animaux était beaucoup plus grande que celle observée chez l'homme à la dose maximale recommandée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Lévétiracétam Sandoz solution concentrée pour perfusion ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnés en cf. «Remarques concernant la manipulation».

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune influence du lévétiracétam sur les méthodes de diagnostic n'est connue.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La solution concentrée pour perfusion Lévétiracétam Sandoz ne contient pas de conservateurs.

Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture du flacon. Toute solution non utilisée doit être jetée. La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi (voir ci-dessous «Remarques concernant la manipulation») a été démontrée pour une durée de 24 h à une température de 2 à 8°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25°C) et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Chaque flacon-ampoule à 5 ml de solution concentrée pour perfusion Lévétiracétam Sandoz contient 500 mg de lévétiracétam. Le volume nécessaire est prélevé dans le/les flacon(s)-ampoule(s) et dilué avec 100 ml de chlorure de sodium 0,9%, de glucose à 5% ou de lactate de Ringer. Le produit est injecté par voie intraveineuse pendant 15 minutes. Le volume de concentrée pour perfusion à prélever pour l'obtention d'une dose précise est présenté dans le tableau ci-dessous:

Lévétiracétam Sandoz solution concentrée pour perfusion est compatible avec les médicaments suivants: Lorazépam, diazépam, valproate sodique.

Numéro d’autorisation

62192 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.