Zoledronat Osteo Sandoz Infusionslösung 5mg/100ml Ampullen buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).

Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung, 5 mg Acidum Zoledronicum anhydricum pro 100 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern.

Behandlung der Osteopenie bei postmenopausalen Frauen mit mindestens einem Risikofaktor.

Prävention klinischer Frakturen nach Schenkelhalsfraktur bei Männern und Frauen.

Behandlung und Prävention der glukokortikoid-induzierten Osteoporose bei Frauen und Männern.

Behandlung von Morbus Paget des Knochens (Osteodystrophia deformans).

Dosierung/Anwendung

Zoledronat Osteo Sandoz muss mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit über mindestens 15 Minuten infundiert werden.

Eine adäquate Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist sicherzustellen. (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Osteoporose wird eine intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Sandoz als Einzeldosis einmal jährlich empfohlen. Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht bekannt. Für Patienten mit niedrigem Frakturrisiko sollte ein Absetzen der Therapie nach 3-5 Jahren erwogen werden. Patienten, die die Therapie unterbrechen, sollten ihr Frakturrisiko regelmässig neu beurteilen lassen. Für die Behandlung der Osteopenie bei postmenopausalen Frauen umfasst das empfohlene Regime eine einzelne intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Sandoz. Eine jährliche Beurteilung des Frakturrisikos der Patientinnen und des Ansprechens auf die Behandlung sollte die Entscheidung über eine eventuelle Wiederholung der Behandlung leiten.

Zur Behandlung des Morbus Paget wird eine einmalige intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Sandoz empfohlen.

Nachbehandlung bei Morbus Paget: Nach der Erstbehandlung mit Zoledronat Osteo Sandoz wurde bei Morbus Paget-Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, eine Verlängerung der Remissionszeit beobachtet. Bei Patienten, welche einen Rückfall erleiden, darf die Nachbehandlung mit einer zusätzlichen intravenösen Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Sandoz frühestens 1 Jahr nach der Erstbehandlung erfolgen. (s. «Klinische Wirksamkeit»).

Zoledronat Osteo Sandoz sollte nur von Ärzten verordnet werden, die Erfahrung in der Behandlung des Morbus Paget haben.

Spezielle Populationen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min ist Zoledronat Osteo Sandoz kontraindiziert.

Bei einer Kreatinin-Clearance ≥35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten ab 65 Jahre

Es ist keine Dosisanpassung notwendig, da die Bioverfügbarkeit, Distribution und Elimination bei älteren Patienten ähnlich sind wie bei jüngeren.

Kinder und Jugendliche

Wegen des Fehlens an Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten, wird Zoledronat Osteo Sandoz bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Kontraindikationen

• Schwere Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min.
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der Hilfsstoffe oder andere Bisphosphonate.
• Hypokalzämie.
• Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zoledronat Osteo Sandoz enthält denselben Wirkstoff wie Zometa (Zoledronsäure), welches in der Onkologie angewandt wird. Mit Zometa behandelte Patienten dürfen nicht mit Zoledronat Osteo Sandoz behandelt werden.

Nierenfunktionsstörung

Die Anwendung von Zoledronat Osteo Sandoz ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos für Nierenversagen kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung wurde nach der Verabreichung von Zoledronat Osteo Sandoz beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen Risiken, einschliesslich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (s. «Interaktionen») oder Dehydratation, die nach der Zoledronat Osteo Sandoz-Verabreichung auftrat. Nierenfunktionsstörungen wurden bei Patienten bereits nach einer einzigen Zoledronat Osteo Sandoz-Verabreichung beobachtet. Dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang trat bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder anderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.

Die folgenden Vorsichtsmassnahmen sollten berücksichtigt werden, um das Risiko einer renalen Nebenwirkung zu verringern:

• Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung einer Zoledronat Osteo Sandoz-Dosis nach der Cockroft-Gault-Formel berechnet werden [(140 - Patientenalter in Jahren) × Patientengewicht in kg]/[72 × Serum-Kreatinin in mg/dl] × (0.85, bei Frauen).
• Ein vorübergehender Anstieg des Serum-Kreatinins kann bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung grösser sein. Bei Risikopatienten ist das Serum-Kreatinin zu überwachen.
• Die Latenzzeit zwischen Therapiebeginn und Auftreten von akuten Nierenfunktionsstörungen betrug in der Mehrheit der Fälle zwei Wochen nach der Zoledronat Osteo Sandoz-Infusion.
• Zoledronat Osteo Sandoz sollte bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen könnten (z.B. NSAIDs, Diuretika, Aminoglykoside oder Röntgenkontrastmittel), mit Vorsicht angewendet werden (s. «Interaktionen»).
• Patienten, insbesondere ältere Patienten und solche mit einer diuretischen Therapie, sollten vor der Verabreichung von Zoledronat Osteo Sandoz angemessen hydratisiert sein.
• Eine einzelne Dosis von Zoledronat Osteo Sandoz sollte 5 mg nicht überschreiten, und die Dauer der Infusion sollte mindestens 15 Minuten betragen (s. «Dosierung/Anwendung»). Eine vorbestehende Hypokalzämie ist vor Beginn der Therapie mit Zoledronat Osteo Sandoz durch adäquate Zufuhr von Kalzium und Vitamin D zu behandeln (s. «Kontraindikationen»). Auch andere Störungen des Mineralhaushalts sind wirksam zu behandeln (z.B. verminderte Parathyroidreserven; Schilddrüsenchirurgie, Nebenschilddrüsenchirurgie, intestinale Kalzium-Malabsorption). Der Arzt sollte eine klinische Überwachung dieser Patienten in Erwägung ziehen.
• Eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D ist für einen normalen Knochenaufbau bei Behandlung mit Bisphosphonaten wichtig, es empfiehlt sich eine ergänzende Zufuhr.
• Bei Patienten mit kürzlich erlittener Schenkelhalsfraktur wird vor der Infusion von Zoledronat Osteo Sandoz eine Gabe von 50'000 bis 125'000 IE Vitamin D3 (oral oder i.m.) empfohlen.

Der erhöhte Knochenumsatz ist ein Merkmal des Morbus Paget. Hier ist eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D sehr wichtig. Diese Patienten sollten in den ersten 10 Tagen nach Gabe von Zoledronat Osteo Sandoz täglich 1'000 mg Kalzium und eine Tagesdosis Vitamin D erhalten. Wegen des schnellen Einsetzens der Wirkung von Zoledronsäure auf den Knochenumbau kann sich eine vorübergehende, mitunter symptomatische, Hypokalzämie entwickeln, deren Maximum üblicherweise innerhalb der ersten 10 Tage nach der Infusion auftritt.

Patienten müssen über die Symptome einer Hypokalzämie informiert und während der Risikozeitspanne angemessen klinisch überwacht werden.

Selten wurde bei Patienten, die Bisphosphonate (einschliesslich Zoledronat Osteo Sandoz) erhielten über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet.

Osteonekrose

Kieferosteonekrose

Über Kieferosteonekrosen wurde primär bei Krebspatienten berichtet, welche mit Bisphosphonaten behandelt wurden. Risikofaktoren für Osteonekrosen im Kieferbereich sind Krebsdiagnose, Chemotherapie, Angiogenesehemmer, Radiotherapie, Therapie mit Kortikosteroiden, schlechte Mundhygiene, lokale Infektionen, einschliesslich Osteomyelitis. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung wird vor der Behandlung mit Zoledronsäure bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen. Während der Behandlung mit Zoledronsäure ist es angebracht, auf eine gute Mundhygiene zu achten, sich routinemässigen zahnärztlichen Kontrolluntersuchungen zu unterziehen und mögliche Symptome im Mundraum sofort zu melden. Zahnärztliche Eingriffe (z.B. Zahnextraktionen) sind während der Behandlung zu vermeiden.

Die Mehrheit der gemeldeten Fälle wurde mit zahnärztlichen Eingriffen wie z.B. Zahnextraktionen oder bereits vorhandenen Zahnerkrankungen assoziiert. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.

Osteonekrose anderer Knochen

Es wurden auch Fälle von Osteonekrose anderer Knochen (einschliesslich des Oberschenkelknochens, Hüftknochens, des Knies und Oberarmknochens) gemeldet; bei der mit Zoledronat Osteo Sandoz behandelten Population wurde jedoch kein Kausalzusammenhang festgestellt.

Osteonekrosen des Gehörgangskanal

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äusseren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äusseren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z.B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äusseren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschliesslich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet, insbesondere bei solchen Patienten unter Langzeitbehandlung einer Osteoporose. Diese Quer- oder Schrägfrakturen können überall entlang des Femurs auftreten vom Trochanter minor bis oberhalb der Femurkondylen. Die Frakturen erfolgen ohne oder nach minimalem Trauma. Einige Patienten hatten Schmerzen im Oberschenkel oder in der Leistengegend über Wochen oder Monate, bevor eine vollständige Femurfraktur auftrat.

Frakturen sind häufig bilateral; weshalb der kontralaterale Femur bei Patienten unter Bisphosphonattherapie untersucht werden sollte, die bereits einen Schenkelhalsfraktur erlitten haben. Des Weiteren wurde von einer schlechten Frakturheilung berichtet. Der Abbruch der Bisphosphonatbehandlung sollte nach Untersuchung des Patienten erwogen werden, basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung. Ein Kausalzusammenhang wurde bisher nicht gefunden, da solche Frakturen auch bei Patienten auftreten, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.

Patienten, die mit Bisphosphonaten (einschliesslich Zoledronat Osteo Sandoz) behandelt werden, sollten angewiesen werden, sich bei Schmerzgefühl im Oberschenkel, in der Hüfte oder der Leistengegend an einen Arzt zu wenden; jeder Patient mit solchen Symptomen sollte auf mögliche Femurfrakturen hin untersucht werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention in Betracht gezogen werden. Während der Behandlung sollten Patienten invasive Zahnbehandlungen nach Möglichkeit vermeiden. Bei Patienten, welche während der Bisphosphonat-Behandlung eine Kieferosteonekrose entwickeln, kann ein zahnärztlicher Eingriff die Bedingungen verschlimmern.

Allgemein

Die Häufigkeit von medikamentenassoziierten Symptomen, die innerhalb der ersten drei Tage nach Verabreichung von Zoledronat Osteo Sandoz eintreten, kann durch die Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronat Osteo Sandoz reduziert werden.

Interaktionen

Spezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien sind mit Zoledronsäure nicht durchgeführt worden. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss auf die menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (s. «Pharmakokinetik»). Zoledronsäure wird nur gering an Plasmaproteine gebunden (ungefähr 23 bis 40% gebunden), daher sind Interaktionen als Folge der Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.

Die Elimination der Zoledronsäure erfolgt durch renale Ausscheidung. Vorsicht ist angezeigt, falls Zoledronat Osteo Sandoz zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können (z.B. Aminoglykoside oder Diuretika, die eine Dehydratation bewirken können) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung kann die systemische Exposition von begleitenden Arzneimitteln, die primär über die Niere ausgeschieden werden, erhöht sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es besteht ein mögliches Risiko für eine Schädigung des Foeten (z.B. Skelett- und andere Abnormalitäten), wenn eine Frau während einer Behandlung mit einem Bisphosphonat schwanger wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während einer Behandlung mit Zoledronat Osteo Sandoz eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Zolendronat wird in die Knochenmatrix eingelagert und nach Abschluss der Behandlung allmählich wieder freigesetzt, was Wochen bis Jahre dauern kann. Die Grösse der freisetzbaren Menge ist abhängig von der verabreichten Gesamtdosis. Die systemische Exposition aufgrund dieser Freisetzung ist nicht bekannt und das daraus resultierende Risiko im Falle einer Schwangerschaft kann nicht abgeschätzt werden.

Schwangerschaft

Zoledronat Osteo Sandoz ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (s. «Kontraindiktionen»). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. In Studien bei Ratten fand sich eine Reproduktionstoxizität (s. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht. Zoledronat Osteo Sandoz ist bei stillenden Frauen kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Fertilität

Bei Ratten verminderte Zolendronsäure die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Daten beim Menschen gibt es nicht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegt keine Information vor, dass Zoledronat Osteo Sandoz die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Zoledronat Osteo Sandoz wurde am häufigsten mit den folgenden Symptomen nach der Applikation in Zusammenhang gebracht: Fieber (18.1%), Myalgie (9.4%), grippe-ähnliche Symptome (7.8%), Arthralgie (6.8%) und Kopfschmerzen (6.5%), von denen sich die meisten innerhalb der ersten 3 Tage nach der Anwendung von Zoledronat Osteo Sandoz manifestierten. Die Mehrheit der Symptome war von leichter bis mittelschwerer Natur und bildete sich innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten wieder zurück.

Die Häufigkeit dieser Symptome kann nach Bedarf durch Verabreichung von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronat Osteo Sandoz reduziert werden.

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000), «unbekannt» (die Häufigkeit kann auf Basis der verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden).

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich seltener Fälle von Bronchospasmus, Urtikaria und Angioödem und sehr seltene Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock wurden gemeldet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Influenza, Nasopharyngitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Verringerter Appetit, Hypokalzämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Angstgefühle.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Lethargie, Parästhesie, Hypoästhesie, Schläfrigkeit, Tremor, Synkope, Dysgeusie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Konjunktivitis, Augenschmerzen, verschwommenes Sehen.

Selten: Uveitis, Episkleritis, Iritis.

Unbekannt: Skleritis, Panophthalmie.

Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Flush, Vorhofflimmern.

Unbekannt: Hypotension (einige Patienten hatten zugrunde liegende Risikofaktoren).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.

Gelegentlich: Dyspepsie, Oberbauchschmerzen, Bauchschmerzen, gastroösophagealer Reflux, Obstipation, trockener Mund, Oesophagitis, Gastritis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Nachtschweiss.

Gelegentlich: Rash, Hyperhidrosis, Erythem, Juckreiz.

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Kieferschmerzen.

Gelegentlich: Nackenschmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, Gelenkschwellung, Muskelspasmen, muskuloskelettale Brustschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Gelenksteifigkeit, Arthritis, Muskelschwäche, Flankenschmerzen.

Unbekannt: Osteonekrose des Kiefers.

Unbekannt: Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Biphosphonate) wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: erhöhtes Serum-Kreatinin, Pollakisurie, Proteinurie.

Unbekannt**: Nierenfunktionsstörungen.

Nierenfunktionsstörungen wurden bereits nach Verabreichung einer Einzeldosis beobachtet.

In seltenen Fällen** wurde bei Patienten mit vorbestehender renaler Dysfunktion oder anderen Risikofaktoren, wie z.B. fortgeschrittenem Alter, bei gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, bei gleichzeitiger diuretischer Therapie oder bei Dehydratation im Zeitraum nach der Infusion, über dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang berichtet.

** Basierend auf Berichten nach der Markteinführung. Die Häufigkeit kann auf Basis der verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie (13.8%).

Häufig: Grippeartige Erkrankung, Kältegefühl, Müdigkeit, Asthenie, Schmerzen, Unwohlsein.

Gelegentlich: periphere Oedeme, Durst, Akut-Phase-Reaktion, nicht-kardiale Brustschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle wie Rötung, Schwellung und/oder Schmerzen.

Unbekannt: Dehydratation infolge von Post-Infusions-Symptomen, wie Fieber, Erbrechen und Diarrhö, Hypophosphataemie.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen über akute Intoxikationen mit Zoledronat Osteo Sandoz vor. Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden. Eine klinisch relevante Hypokalzämie sollte durch eine Infusion von Kalziumgluconat ausgeglichen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA08

Wirkungsmechanismus

Zoledronsäure gehört zur Klasse der stickstoffhaltigen Bisphosphonate und wirkt primär auf den Knochen. Sie ist ein Inhibitor der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption.

Die selektive Wirkung der Bisphosphonate auf den Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zum mineralisierten Knochen. Nach intravenöser Gabe reichert sich Zoledronsäure rasch im Knochen an und zwar vorzugsweise - wie andere Bisphosphonate - an Stellen mit hohem Knochenumbau. Molekularer Hauptangriffsort der Zoledronsäure im Osteoklasten ist das Enzym Farnesylpyrophosphat (FPP)-Synthase, was aber andere Wirkmechanismen nicht ausschliesst. Die relativ lange Wirksamkeit von Zoledronsäure wird ihrer hohen Bindungsaffinität zur katalytischen Bindungsstelle von FPP-Synthase und ihrer hohen Affinität zu Knochenmineralien zugeschrieben.

In Langzeitstudien inhibiert Zoledronsäure die Knochenresorption ohne die Knochenbildung, Mineralisierung oder die mechanischen Knocheneigenschaften negativ zu beeinflussen. Histomorphometrische Daten zeigten eine dosisabhängige Abnahme der Osteoklastenaktivität und Reduktion der Aktivierung neuer Umbauzonen in der Spongiosa und Compacta.

Klinische Wirksamkeit

Postmenopausale Osteoporose

Hauptstudie

In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studie (HORIZON-PFT) an 7'736 Frauen im Alter zwischen 65 und 89 Jahren mit entweder: einem BMD T-score für den Femurhals ≤-1.5 und mindestens zwei leichten oder einer mittelschweren bestehenden Wirbelfraktur, oder einem BMD T-score für den Femurhals ≤-2.5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelfraktur wurde 5 mg Zoledronat Osteo Sandoz einmal jährlich in drei aufeinanderfolgenden Jahren verabreicht. Alle Frauen erhielten täglich 1'000 bis 1'500 mg elementares Kalzium plus 400 bis 1'200 IE Vitamin D Supplemente. Im Stratum I (Zoledronat Osteo Sandoz 3'045, Placebo 3'039) war keine sonstige Osteoporose Komedikation erlaubt, Patientinnen im Stratum II (Zoledronat Osteo Sandoz 830; Placebo 822) konnten eine zusätzliche Osteoporose-Therapie erhalten, andere Bisphosphonate waren aber ausgeschlossen. Die zwei primären Wirksamkeitsvariablen waren die Inzidenz von morphometrischen Wirbelfrakturen nach 3 Jahren im Stratum I und die Inzidenz von Hüftfrakturen über eine mediane Dauer von 3 Jahren in der Gesamtstudienpopulation.

Für die Inzidenz von morphometrischen Wirbelsäulenfrakturen waren in der Population von Stratum I 5'661 Patientinnen auswertbar. Zoledronat Osteo Sandoz reduzierte das Risiko für eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen über 3 Jahre signifikant: die Ereignisse waren bei Zoledronat Osteo Sandoz 3.3% vs. Placebo 10.9%, (p<0.0001, RR 0.30 (CI 0.24, 0.38)).

Die Inzidenzrate für Hüftfrakturen in der Gesamtstudie betrug 1.44% für Zoledronat Osteo Sandoz-Patientinnen verglichen mit 2.49% für Placebo-Patientinnen (p=0.0024). Im Stratum I war die Reduktion des Risikos 40%, im Stratum II 42%.

Klinische Frakturen traten unter Behandlung mit Zoledronat Osteo Sandoz bei 8.4% der Patientinnen auf vs. Placebo 12.8% (p<0.0001), klinische Wirbelfrakturen bei 0.5% vs. 2.6% (p<0.0001) und periphere Frakturen bei 8.0% vs. 10.7% der Patientinnen (p<0.001).

Zoledronat Osteo Sandoz erhöhte die BMD an der Lendenwirbelsäule, Hüfte und am distalen Radius verglichen mit Placebo signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate). Behandlung mit Zoledronat Osteo Sandoz über 3 Jahre verglichen mit Placebo führte zu einer Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule um 6.7%, an der gesamten Hüfte um 6.0%, am Oberschenkelhals um 5.1% und am distalen Radius um 3.2%.

Histomorphometrische Analysen wurden in einer Untergruppe der Studie erhoben (n=89). Hier fanden sich für Zoledronat Osteo Sandoz signifikant bessere Werte als bei Placebo.

Die Abnahme der Körpergrösse war bei Zoledronat Osteo Sandoz nach 3 Jahren geringer als bei Placebo (4.2 mm vs. 7.0 mm, p<0.0001).

Zoledronat Osteo Sandoz reduzierte sowohl die Anzahl Tage mit eingeschränkter Aktivität als auch die Anzahl Tage der Bettlägerigkeit aufgrund von Rückenschmerzen und Frakturen verglichen mit Placebo (alle p<0.01).

Verlängerungsstudie

In einer Erweiterung der Hauptstudie wurden diejenigen Patienten, die in der Hauptstudie Zoledronsäure erhalten hatten, im Verhältnis 1:1 in eine Gruppe mit Zoledronsäure (Z6 Studienarm) oder in eine Gruppe mit Placebo (Z3P3-Studienarm) randomisiert. Patienten, denen in der Hauptstudie Placebo verabreicht worden war, erhielten in der Erweiterungsstudie Zoledronsäure (P3Z3-Studienarm), um die Behandlungszuteilung in der Hauptstudie nicht offenzulegen, während diese noch lief und verblindet war. Im Vergleich zu Placebo kam es in der Gruppe mit Zoledronsäure in der Erweiterungsstudie zu einer statistisch signifikanten Senkung des Risikos einer neuen morphometrischen Wirbelfraktur (52%, 95%iges CI: 10% bis 74%, p <0,05) und des Risikos einer neuen oder sich verschlimmernden morphometrischen Wirbelfraktur (51%, 95%iges CI: 13% bis 63%, p <0,05). Weiterhin ergaben sich signifikante Auswirkungen auf die BMD des Oberschenkelhalses, die als primärer Endpunkt der Erweiterungsstudie festgelegt wurde (Unterschied 1,04%, CI: 0,43% bis 1,65%, p <0,01) sowie bei der BMD an anderen Stellen (BMD der Hüfte insgesamt: Unterschied 1,22%; BMD der Lendenwirbelsäule: Unterschied 2,03%). In Bezug auf Hüftfrakturen und andere klinische Frakturen konnten zwischen der Zoledronsäure-Gruppe und der Placebo-Gruppe keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden. Das Sicherheitsprofil der Erweiterungsstudie war mit dem der Hauptstudie vergleichbar.

Behandlung der Osteopenie bei postmenopausalen Frauen

Hauptstudie

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit 581 postmenopausalen Frauen; Stratum I (n=224) <5 Jahre seit der Menopause; Stratum II (n=357) Frauen >5 Jahre seit der Menopause, wurde Zoledronat Osteo Sandoz als Einzeldosis von 5 mg oder Placebo verabreicht. Alle Frauen erhielten 500 bis 1'200 mg elementares Kalzium und 400 bis 800 IE Vitamin-D-Supplementation pro Tag.

Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte (BMD) nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert.

Es zeigte sich eine Erhöhung der BMD von 6.9% bei den Patientinnen des Stratum I und von 6.2% bei den Patientinnen des Stratum II (beide p<0.0001) im Vergleich zu Placebo.

Ebenso fand sich eine signifikante Erhöhung der Hüft-BMD mit 4.8% bei den Patientinnen des Stratum I und von 4.1% bei den Patientinnen des Stratum II.

Die Marker für den Knochenumbau (Knochenresorption b-CTx und Knochenbildung BSAP, P1NP) wurden bei 571 Patientinnen untersucht. Es fand sich eine Reduktion bei allen Markern.

Prävention klinischer Frakturen nach Schenkelhalsfraktur

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 2127 Männern und Frauen im Alter von 50-95 Jahren (mittleres Alter 74.5), wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronat Osteo Sandoz zur Prävention klinischer Frakturen bei Patienten, die erst kürzlich eine Hüftfraktur nach geringem Trauma erlitten hatten, untersucht.

Durch Behandlung mit Zoledronat Osteo Sandoz wurde die Häufigkeit klinischer Frakturen von 13.9% auf 8.6% HR 0.65 (0.50, 0.84) p=0.001 gesenkt. Für die Untergruppe klinische Wirbelfrakturen betrug die HR 0.54 (0.32, 0.92) p=0.021; für nichtvertebrale Frakturen war die HR 0.73 (0.55, 0.98) p=0.034 und für Hüftfrakturen war die HR 0.70 (0.41, 1.19) p=0.18.

Die Gesamtmortalität betrug in der mit Zoledronat Osteo Sandoz behandelten Gruppe 10% (101 Patienten) im Vergleich zu 13% (141 Patienten) in der Placebo-Gruppe.

Die Behandlung mit Zoledronat Osteo Sandoz führte in einem Zeitraum von 24 Monaten zu einem Anstieg der BMD in der gesamten Hüfte um 5.4% sowie im Oberschenkelhals um 4.3% gegenüber Placebo.

Behandlung der Osteoporose bei Männern

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronat Osteo Sandoz bei Männern mit einer Osteoporose oder einer zu Hypogonadismus sekundären Osteoporose wurde in einer zweijährigen doppelblinden Vergleichsstudie vs. Alendronat 1× wöchentlich bei 302 Männern im Alter von 25-86 Jahren (mittleres Alter 64 Jahre) untersucht.

Die prozentualen Veränderungen der BMD in der Lendenwirbelsäule waren nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert bei Zoledronat Osteo Sandoz 6.1% im Vergleich zu Alendronat 6.2%.

Behandlung und Prävention der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose

In einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie mit 833 Männern und Frauen im Alter von 18-85 Jahren (mittleres Alter 54.4 Jahre) wurde Zoledronat Osteo Sandoz mit Risedronat verglichen.

Die Zunahme der BMD war nach 12 Monaten in der Zoledronat Osteo Sandoz-Gruppe sowohl an Lendenwirbelsäule, Schenkelhals, Gesamthüfte, Trochanter und distalem Radius signifikant grösser als in der Risedronatgruppe (alle p <0.03).

Nach 12 Monaten wurden bei 23 Patienten, (12 Zoledronat Osteo Sandoz und 11 Risedronat), Knochenbiopsien entnommen. Die qualitativen und quantitativen Beurteilungen zeigten Knochen von normaler Architektur und Qualität ohne Mineralisierungsdefekte.

Morbus Paget

Die Wirksamkeit wurde in zwei doppelblinden Studien mit 357 Patienten mit M. Paget untersucht, in welchen eine einmalige Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure i.v. mit einer 60 tägigen Behandlung von 30 mg Risedronat oral verglichen wurde. Die Hälfte der Patienten war mit Bisphosphonaten vorbehandelt. In der Mehrzahl bestand die Studienpopulation aus Männern mit einem durchschnittlichen Alter von 70 Jahren. 26.7% hatten Frakturen oder Hörverlust in der Vorgeschichte.

Primärendpunkt war die Responderrate, mit Definition eines Responders «entweder Normalisierung der alkalischen Serum-Phosphatase oder mindestens 75%ige Reduktion der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase nach 6 Monaten». Diese war in beiden Studien mit 97% vs. 73% und 95% vs. 75% signifikant höher bei Zoledronsäure als bei der Vergleichssubstanz, p<0.0001. Auch in den Sekundärendpunkten wie den biochemischen Knochenmarkern C-Telopeptid und dem N-terminalen Propeptid von Typ 1 Kollagen und in der durchschnittlichen Reduktion bzw. Normalisierung der alkalischen Phosphatase waren die Ergebnisse bei Zoledronsäure signifikant besser.

Bei 135 von 153 Patienten, welche im Mittel über 3.8 Jahre (Medianwert) weiterverfolgt wurden, blieb das therapeutische Ansprechen erhalten. Bei 11 Patienten (7.2%) war eine vorzeitige Nachbehandlung nötig. Morbus Paget-Patienten waren im Mittel 7.7 Jahre (Medianwert) nach der initialen Zoledronat Osteo Sandoz-Dosis auf eine Nachbehandlung angewiesen.

6 Patienten, die 6 Monate nach der initialen Zoledronat Osteo Sandoz-Behandlung, eine therapeutische Wirkung zeigten, erfuhren später einen Rückfall und wurden im Mittel 6.5 Jahre (Medianwert) nach der initialen Zoledronat Osteo Sandoz-Behandlung nachbehandelt. 5 dieser 6 Patienten zeigten nach 6 Monaten alkalische Serum-Phosphatase-Levels im normalen Bereich.

Die Wirkung auf den Knochenumbau im gesunden Knochen wurde bei 7 Patienten mit Morbus Paget 6 Monate nach Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure beurteilt. Die Knochenbiopsien zeigten ein qualitativ normales Gewebe ohne Störung des Knochenumbaus und ohne Mineralisierungsdefekt. Die Wirkung auf den pathologischen Knochenprozess ist nicht durch histomorphometrische Daten anhand von Knochenbiopsien untersucht worden.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Beginn der Infusion von Zoledronsäure stieg der Plasmaspiegel des Wirkstoffs rasch an und erreichte seinen höchsten Wert am Ende der Infusion.

Distribution

In den ersten 24 h finden sich 39±16% der verabreichten Dosis im Urin, während der Rest hauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist. Aus dem Knochengewebe wird der Wirkstoff sehr langsam zurück in den grossen Kreislauf freigesetzt und renal ausgeschieden. Zoledronsäure wird nur zu ungefähr 23 bis 40% an Plasmaproteine gebunden und die Bindung ist unabhängig von der Konzentration.

Metabolismus

Zoledronsäure wird nicht metabolisiert. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosis 5.04±2.5 l/h und bleibt unbeeinflusst von Geschlecht, Alter, Rasse oder Körpergewicht.

Zoledronsäure wird hauptsächlich an Knochengewebe gebunden. Die Aufnahme in die Knochen ist typisch für alle Bisphosphonate und vermutlich eine Folge der strukturellen Ähnlichkeit zu Pyrophosphat. Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Verweildauer von Zoledronsäure in den Knochen sehr lang.

Elimination

Die Ausscheidung von Zoledronsäure erfolgt in unveränderter Form über die Nieren. Intravenös applizierte Zoledronsäure wird in drei Phasen ausgeschieden: rasches biphasisches Verschwinden aus dem grossen Kreislauf mit Halbwertszeiten t_½α = 0.24 h und t_½β = 1.87 h, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit t_½γ = 146 h. Nach mehrfacher Gabe alle 28 d zeigte sich keine Wirkstoffkumulation im Plasma.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die renale Clearance der Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, nämlich 75±33% der Kreatinin-Clearance, und betrug bei den 64 untersuchten Patienten im Mittel 84±29 ml/min (Bereich 22-143 ml/min). Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz zeigte sich im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein geringer Anstieg der AUC_{(0-24 h)} um ungefähr 30-40% und unabhängig von der Nierenfunktion kam es nach mehrfacher Gabe nicht zur Wirkstoffkumulation. Daraus ergibt sich, dass eine leichte (Cl = 50-80 ml/min) oder mässige (Cl = 30-50 ml/min) Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung der Zoledronsäure erfordert.

Präklinische Daten

Toxikologische Untersuchungen

In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0,02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0,001 mg/kg/Tag subkutan an Ratten und von 0,005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen.

In Studien mit parenteraler Verabreichung von Zoledronsäure wurden die Nieren als ein Zielorgan für Toxizität ermittelt. Die intravenöse Infusion bis zu 0,6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0,25 mg/kg bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren. Der häufigste Befund in Studien mit wiederholter Gabe bei nahezu allen Dosierungen war eine vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse der Röhrenknochen bei wachsenden Tieren, was die pharmakologische antiresorptive Aktivität der Substanz widerspiegelt.

Mutagenität

In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure in vitro- und in vivo nicht mutagen.

Kanzerogenität

In den Studien zur Kanzerogenität bei Nagern gab es nach oraler Verabreichung von Zoledronsäure keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

Reproduktionstoxikologie

In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet.

Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation von Zoledronsäure. An Ratten manifestierte sich eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0.2 mg/kg/Tag als äussere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts. Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0.01 mg/kg/Tag) beobachtet.

An Kaninchen kam es nicht zu teratogenen Wirkungen an Embryonen oder Feten, aber zu ausgeprägter mütterlicher Toxizität bei 0.1 mg/kg/Tag mit Aborten und Todesfällen, wodurch die Anzahl der auswertbaren Föten gering war. Unerwünschte Effekte auf das Muttertier wurden möglicherweise durch die Arzneimittel-induzierte Hypokalzämie verursacht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Zoledronat Osteo Sandoz-Infusionslösung darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen oder mit anderen Lösungen, die zweiwertige Kationen enthalten, in Kontakt kommen.

Zoledronat Osteo Sandoz ist kompatibel mit Infusionsschläuchen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polyurethan (PUR) und Polyethylen (PE).

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Zoledronat Osteo Sandoz darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder mit ihnen zusammen i.v. verabreicht werden. Die Anwendung von Zoledronat Osteo Sandoz (Fertiglösung zur Infusion, 5 mg in 100 ml) erfordert einen separaten, belüfteten Infusionsschlauch und konstante Infusionsgeschwindigkeit. Die Dauer der Infusion muss mindestens 15 Minuten betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Falle gekühlter Lagerung soll die Lösung vor der Infusion Raumtemperatur annehmen. Die Zubereitung der Infusion hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen.

Nur für den Einmalgebrauch. Etwaige nicht verwendete Lösung sollte entsorgt werden. Es sollte nur eine klare Lösung ohne Partikel und Verfärbungen verwendet werden.

Zulassungsnummer

62626 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Mai 2017.

OEMéd

Composition

Principe actif: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).

Excipients: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion, 5 mg Acidum Zoledronicum anhydricum pour 100 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'ostéoporose chez les femmes postménopausées et chez les hommes.

Traitement de l'ostéopénie chez les femmes postménopausées avec au moins un facteur de risque.

Prévention des fractures cliniques après fracture du col du fémur chez les hommes et chez les femmes.

Traitement et prévention de l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes chez les femmes et chez les hommes.

Traitement de la maladie de Paget de l'os (Osteodystrophia deformans).

Posologie/Mode d’emploi

Zolédronate Osteo Sandoz doit être administré à une vitesse de perfusion constante pendant au moins 15 minutes.

Un apport adéquat de calcium et de vitamine D doit être garanti (voir «Mises en garde et précautions»).

En cas d’ostéoporose, il est recommandé de perfuser une dose unique de 5 mg de Zolédronate Osteo Sandoz par voie intraveineuse une fois par année. La durée optimale d’un traitement par bisphosphonates dans l’ostéoporose est inconnue. Pour les patients présentant un faible risque de fracture, un arrêt du traitement après 3 à 5 ans est à prendre en considération. Les patients qui arrêtent le traitement devraient voir leur risque de fracture réévalué de façon régulière.

Pour le traitement de l'ostéopénie chez les femmes postménopausées, il est recommandé de perfuser une dose unique de 5 mg de Zolédronate Osteo Sandoz par voie intraveineuse. La décision de répéter éventuellement le traitement repose sur une évaluation annuelle du risque de fracture de la patiente et de la réponse au traitement.

Pour le traitement de la maladie de Paget, il est recommandé de perfuser une dose unique de 5 mg de Zolédronate Osteo Sandoz par voie intraveineuse.

Traitement ultérieur de la maladie de Paget: Après le premier traitement par Zolédronate Osteo Sandoz, une prolongation de la durée de la rémission a été observée chez les patients atteints de la maladie de Paget qui répondent au traitement. Chez les patients qui présentent une rechute, le traitement ultérieur avec une perfusion supplémentaire de 5 mg de Zolédronate Osteo Sandoz ne peut être effectué qu'au plus tôt 1 année après le premier traitement (voir «Efficacité clinique»).

Zolédronate Osteo Sandoz ne doit être prescrit que par des médecins ayant de l'expérience dans le traitement de la maladie de Paget.

Populations particulières

Patients atteints de troubles de la fonction rénale

Zolédronate Osteo Sandoz est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine <35 ml/min.

Une clairance de la créatinine de 35 ml/min ou plus ne nécessite pas d'adaptations posologiques particulières.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Cette situation ne nécessite pas d'adaptation posologique.

Patients âgés de 65 ans ou plus

Cette situation ne nécessite pas d'adaptation posologique, car chez les patients âgés, la biodisponibilité, la distribution et l'élimination sont similaires à celles rencontrées chez les sujets plus jeunes.

Enfants et adolescents

En raison de l'absence de données relatives à la sécurité et l'efficacité, Zolédronate Osteo Sandoz n'est pas recommandé aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Contre-indications

• Troubles sévères de la fonction rénale avec clairance de la créatinine <35 ml/min.
• Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients ou à d'autres biphosphonates.
• Hypocalcémie.
• Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Zolédronate Osteo Sandoz contient le même principe actif que Zolédronate Onco Sandoz (l'acide zolédronique) qui est utilisé en oncologie. Les patients traités par Zolédronate Onco Sandoz ne doivent pas être traités par Zolédronate Osteo Sandoz.

Troubles de la fonction rénale

L'utilisation de Zolédronate Osteo Sandoz est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <35 ml/min) en raison du risque élevé de défaillance rénale.

Des troubles de la fonction rénale ont été observés après l'administration de Zolédronate Osteo Sandoz (cf. «Effets indésirables»), en particulier chez les patients présentant une dysfonction rénale préexistante ou d'autres risques, y compris un âge avancé, une utilisation simultanée de médicaments néphrotoxiques, un traitement diurétique concomitant (cf. «Interactions») ou une déshydratation apparue après l'administration de Zolédronate Osteo Sandoz. Des troubles de la fonction rénale ont été observés chez des patients déjà après une seule application de Zolédronate Osteo Sandoz. Une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou d'issue fatale s'est produite chez des patients présentant un trouble préexistant de la fonction rénale ou d'autres facteurs de risques parmi ceux décrits ci-dessus.

Les mesures de précaution suivantes doivent être observées afin de diminuer le risque d'effet indésirable rénal:

• La clairance de la créatinine doit être calculée avant chaque administration d'une dose de Zolédronate Osteo Sandoz d'après la formule de Cockroft-Gault [(140 - âge du patient en années) × poids du patient en kg]/[72 × créatininémie en mg/dl] × (0,85, chez les femmes).
• Une élévation transitoire de la créatinine peut être plus importante chez les patients présentant un trouble préexistant de la fonction rénale. La créatininémie doit être surveillée chez les patients à risque.
• La période de latence entre le début du traitement et l'apparition de troubles aigus de la fonction rénale était dans la majorité des cas de deux semaines après la perfusion de Zolédronate Osteo Sandoz.
• Zolédronate Osteo Sandoz doit être utilisé avec prudence lors de l'utilisation simultanée d'autres médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale (p.ex. les AINS, les diurétiques, les aminoglycosides et les produits de contraste radiologiques; cf. «Interactions»).
• Les patients, et particulièrement les patients âgés et ceux sous traitement diurétique, doivent être hydratés de façon convenable avant l'administration de Zolédronate Osteo Sandoz.
• Une dose unitaire de Zolédronate Osteo Sandoz ne doit pas dépasser 5 mg et la durée de la perfusion doit être d'au moins 15 minutes (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).Une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant le début du traitement par Zolédronate Osteo Sandoz par des apports appropriés en calcium et en vitamine D (cf. «Contre-indications»). Les autres troubles se rapportant à l'équilibre minéral doivent également être traités de manière efficace (p.ex. réserves diminuées d'hormone parathyroïdienne, chirurgie de la thyroïde, chirurgie des parathyroïdes, malabsorption intestinale du calcium). Le médecin décide le cas échéant d'une surveillance clinique particulière chez ces patients.
• Une prise suffisante de calcium et de vitamine D est importante pour la néoformation osseuse lors d'un traitement par les biphosphonates; il est par conséquent recommandé de pourvoir à des apports supplémentaires.
• Chez les patients ayant présenté une fracture du col du fémur peu de temps avant le traitement, il est recommandé d'administrer 50'000 à 125'000 UI de vitamine D3 (par voie orale ou i.m.) avant la perfusion de Zolédronate Osteo Sandoz.

La maladie de Paget se caractérise par un remaniement accéléré de la matière osseuse. Des apports suffisants en calcium et en vitamine D sont particulièrement importants dans ce cas. Au cours des 10 jours suivant l'administration de Zolédronate Osteo Sandoz, ces patients devraient recevoir chaque jour 1'000 mg de calcium et une dose quotidienne de vitamine D. En raison de la rapidité de l'apparition de l'effet de l'acide zolédronique sur le remaniement osseux, une hypocalcémie passagère, parfois symptomatique, peut survenir; son maximum se produit habituellement au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion.

Les patients doivent être informés des symptômes de l'hypocalcémie et être surveillés cliniquement de manière appropriée durant cette période critique.

On a rapporté quelques cas rares de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires graves et parfois invalidantes chez des patients ayant reçu des biphosphonates (y c. Zolédronate Osteo Sandoz).

Ostéonécrose

Ostéonécrose maxillaire

Des cas d'ostéonécrose maxillaire ont été rapportés, en premier lieu chez des patients cancéreux qui ont reçu un traitement contenant des biphosphonates. Les facteurs de risque pour le développement d'ostéonécroses au niveau maxillaire sont un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, les inhibiteurs de l'angiogénése, une radiothérapie, un traitement par des corticostéroïdes, une mauvaise hygiène buccale et des infections locales, y compris l'ostéomyélite. Beaucoup de ces patients ont également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes.

Un examen dentaire avec traitement préventif et évaluation individuelle des bénéfices-risques est recommandé avant le traitement avec l'acide zolédronique chez les patients avec facteurs de risque concomitants. Pendant le traitement avec l'acide zolédronique, il est indiqué de veiller à une bonne hygiène buccale, de se soumettre à des examens dentaires de contrôle réguliers et de mentionner immédiatement tout symptôme de l'espace buccal. Il convient d'éviter les interventions chirurgicales dentaires (par exemple, extractions) pendant le traitement.

La plupart des cas qui ont été signalés ont été associés à des interventions chirurgicales dentaires comme l'extraction de dents ou à des affections dentaires déjà présentes. Bon nombre d'entre eux ont présenté des signes d'infections locales, y compris une ostéomyélite.

Ostéonécrose d'autres os

Il existe également des cas d'ostéonécrose d'autres os (dont l'os de la cuisse, l'os de la hanche, le genou et l'os du bras); aucun lien de causalité n'a toutefois été établi avec la population traitée par Zolédronate Osteo Sandoz.

Ostéonécroses du conduit auditif

Des ostéonécroses du conduit auditif externe ont été signalées lors de l'utilisation de bisphosphonates, essentiellement en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque possibles d'une ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'une ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l'oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires, ont été rapportées au cours du traitement par des bisphosphonates, en particulier chez des patients ayant reçu un traitement antiostéoporotique prolongé. Ces fractures transversales ou obliques peuvent survenir à un endroit quelconque du fémur, entre le petit trochanter et les condyles fémoraux. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou en l'absence de traumatisme. Certains patients présentaient déjà des douleurs au niveau de la cuisse ou de l'aine pendant des semaines ou des mois, avant l'apparition d'une fracture fémorale complète.

Les fractures étant souvent bilatérales, une fracture controlatérale doit être recherchée chez les patients traités par des bisphosphonates et ayant déjà souffert d'une fracture du col du fémur. Une mauvaise guérison de ces fractures a également été rapportée. Il faut envisager l'arrêt du traitement par les bisphosphonates après avoir examiné le patient, sur la base d'une évaluation du rapport bénéfice/risques individuelle. Aucun lien de causalité n'a été retrouvé à ce jour, car de telles fractures surviennent aussi chez les patients n'ayant pas été traités par des bisphosphonates.

Il faut demander aux patients traités par des bisphosphonates (dont Zolédronate Osteo Sandoz) de consulter un médecin en cas de sensation douloureuse dans la cuisse, la hanche ou la région de l'aine; tout patient présentant de tels symptômes doit être examiné dans le but de rechercher d'éventuelles fractures fémorales.

Les patients qui présentent des facteurs de risque (p.ex. cancer, chimiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène buccale) devraient être soumis à un examen dentaire, tout en tenant compte d'une prévention médico-dentaire appropriée, avant de débuter un traitement aux biphosphonates. Pendant le traitement, il convient si possible d'éviter de pratiquer des interventions dentaires invasives. Une intervention dentaire peut péjorer la situation chez les patients ayant développé une ostéonécrose maxillaire pendant le traitement par des biphosphonates.

En général

La fréquence de survenue de symptômes associés à des médicaments, qui apparaissent au cours des trois premiers jours suivant l'administration de Zolédronate Osteo Sandoz, peut être réduite par la prise de paracétamol ou d'ibuprofène peu après la perfusion de Zolédronate Osteo Sandoz.

Interactions

Des études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses n'ont pas été conduites avec l'acide zolédronique. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé par voie systémique et, in vitro, il n'influence pas les enzymes humains basés sur le cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»). L'acide zolédronique ne se lie que faiblement aux protéines plasmatiques (environ 23% à 40% sont liés), ce qui rend improbable les interactions par déplacement de médicaments se liant aux protéines à un taux élevé.

L'élimination de l'acide zolédronique s'effectue par voie rénale. La prudence est de rigueur lorsque Zolédronate Osteo Sandoz est utilisé en même temps que d'autres médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale d'une façon significative (p.ex. les aminoglycosides ou les diurétiques qui peuvent entraîner une déshydratation) (cf. «Mises en garde et précautions»).

Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, l'exposition systémique à des médicaments associés principalement éliminés par voie rénale peut être augmentée.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Il existe un risque potentiel d'effet nocif sur le fœtus (tel qu'anomalie du squelette ou autres malformations), si une femme traitée par biphosphonates tombe enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant leur traitement par Zolédronate Osteo Sandoz, si celui-ci ne peut être évité ou repoussé.

Le zolendronate s'accumule dans la matrice osseuse. Après la fin du traitement, il est progressivement libéré pendant des semaines voire des années. La quantité de produit libéré dépend de la dose totale administrée. L'exposition systémique liée à cette libération n'est pas connue et le risque en découlant en cas de grossesse ne peut être évalué.

Grossesse

Zolédronate Osteo Sandoz est contre-indiqué pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»). On ne dispose pas de données relatives à l'utilisation de Zolédronate Osteo Sandoz chez les femmes enceintes. Les études sur le rat ont montré la présence d'effets toxiques sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu.

Allaitement

Il n'est par ailleurs pas connu si l'acide zolédronique passe dans le lait maternel. Zolédronate Osteo Sandoz est contre-indiqué chez les femmes enceintes et pendant l'allaitement (cf. «Contre-indications»).

Fertilité

L'acide zolédronique diminue la fertilité chez les rats (cf. «Données précliniques»). On ne dispose d'aucune donnée chez l'humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne dispose d'aucune information qui indiquerait que Zolédronate Osteo Sandoz influence l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les symptômes suivants avec suspicion de lien causal ont été observés le plus souvent suite à l'administration de Zolédronate Osteo Sandoz et se sont manifestés pour la plupart dans les 3 jours suivant l'administration: fièvre (18,1%), myalgie (9,4%), symptômes grippaux (7,8%), arthralgie (6,8%) et céphalées (6,5%). La majorité des symptômes étaient de nature légère à modérée et ont disparu en l'espace de 3 jours.

La fréquence de ces symptômes peut si nécessaire être réduite par l'administration de paracétamol ou d'ibuprofène peu après l'administration de Zolédronate Osteo Sandoz.

«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000), «inconnu» (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité y compris de rares cas de bronchospasme, d'urticaire et d'angiœdème et de très rares cas de réaction/choc anaphylactique ont été notifiés.

Infections et affections parasitaires

Occasionnels: influenza, rhinopharyngite.

Affections du sang et du système lymphatique

Occasionnel: anémie.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Occasionnels: baisse de l'appétit, hypocalcémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: insomnie, anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, vertiges.

Occasionnels: léthargie, paresthésie, hypoesthésie, somnolence, tremblement, syncope, dysgueusie.

Affections oculaires

Occasionnels: conjonctivite, douleurs oculaires, vision trouble.

Rares: uvéite, épisclérite, iritis.

Inconnu: sclérite, panophthalmie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnel: vertiges.

Affections cardiovasculaire

Occasionnels: hypertension, flush, fibrillation auriculaire.

Inconnu: hypotension (certains patients avaient des facteurs de risque sous-jacents).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: toux, dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée.

Occasionnels: dyspepsie, douleurs épigastriques, douleurs abdominales, reflux gastro-œsophagien, constipation, sécheresse buccale, œsophagite, gastrite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: sueurs nocturnes.

Occasionnels: rash, hyperhidrose, érythème, prurit.

Affections de la musculature -squelettique, du tissu conjonctif et des os

Fréquents: myalgies, arthralgies, douleurs osseuses, douleurs dorsales, douleurs au niveau des extrémités, douleurs maxillaires.

Occasionnels: douleurs au niveau de la nuque, raideur musculo-squelettique, tuméfaction des articulations, spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques au niveau du thorax, douleurs musculo-squelettiques, raideur articulaire, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs aux flancs.

Inconnu: ostéonécrose maxillaire.

Inconnu: des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires, (effet de classe des bisphosphonates) ont été rapportées chez des patients traités par des bisphosphonates (cf. «Mises en garde et précautions»).

Affections rénales et urinaires

Occasionnels: augmentation de la créatinine sérique, pollakisurie, protéinurie.

Inconnus**: troubles de la fonction rénale.

Des troubles de la fonction rénale ont été observés déjà après l'administration d'une dose unique.

Dans de rares cas**, une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou d'issue fatale a été rapportée chez des patients présentant une dysfonction rénale préexistante ou d'autres facteurs de risque, comme p.ex. un âge avancé, une utilisation simultanée de médicaments néphrotoxiques, un traitement diurétique concomitant ou une déshydratation au cours de la période qui a suivi la perfusion.

** Sur la base de rapports postérieurs à l'introduction sur le marché. La fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles.

Affections générales et réactions au site d’administration

Très fréquente: pyrexie (13,8%).

Fréquents: état grippal, sensation de froid, fatigue, asthénie, douleurs, sensation de malaise.

Occasionnels: œdèmes périphériques, soif, réaction de la phase aiguë, douleurs thoraciques non cardiaques, réactions au site d'application telles que rougeur, tuméfaction et/ou douleurs.

Inconnus: déshydratation en raison de symptômes qui se sont produits après la perfusion tels que fièvre, vomissements et diarrhée, hypophosphatémie.

Surdosage

On ne dispose d'aucune expérience sur les intoxications aiguës par Zolédronate Osteo Sandoz. Les patients qui auraient reçu une dose supérieure à celle recommandée doivent être surveillés soigneusement. Une hypocalcémie cliniquement significative doit être corrigée par perfusion de gluconate de calcium.

Propriétés/Effets

Code ATC: M05BA08

Mécanisme d'action

L'acide zolédronique appartient à la classe des biphosphonates azotés et agit en premier lieu sur l'os. Il s'agit d'un inhibiteur de la résorption osseuse par les ostéoclastes.

L'effet sélectif des biphosphonates sur l'os se base sur leur haute affinité pour l'os minéralisé. Après administration intraveineuse, l'acide zolédronique se concentre rapidement dans l'os et, notamment, comme les autres biphosphonates, préférentiellement aux sites de remaniement osseux important. Au niveau moléculaire, l'acide zolédronique agit principalement sur l'enzyme farnésylpyrophosphate synthase des ostéoclastes, ce qui n'exclut cependant pas la possibilité d'autres mécanismes d'action. La relative longue durée d'action de l'acide zolédronique résulte de sa haute affinité de liaison pour le site de liaison catalytique de la farnésylpyrophosphate synthase et de sa haute affinité pour les substances minérales osseuses.

Les études à long terme ont montré une inhibition de la résorption osseuse par l'acide zolédronique sans que la formation osseuse, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os ne soient influencées négativement. Les données histomorphométriques ont révélé une diminution dose-dépendante de l'activité des ostéoclastes ainsi qu'une activation moins fréquente de nouveaux sites de remaniement osseux dans l'os spongieux et l'os compact.

Efficacité clinique

Ostéoporose postménopausique

Étude principale

Lors d'une étude en double aveugle, randomisée contre placebo (HORIZON-PFT), 7'736 femmes âgées entre 65 et 89 ans et présentant soit un score T de densité minérale osseuse ≤-1,5 pour le col du fémur et au moins deux fractures vertébrales légères ou une fracture vertébrale moyennement grave, soit un score T de DMO ≤-2,5 pour le col du fémur avec ou sans signe d'une fracture vertébrale existante ont reçu 5 mg de Zolédronate Osteo Sandoz une fois par an pendant trois ans consécutifs. Toutes les femmes ont reçu quotidiennement des suppléments de calcium (1'000 à 1'500 mg de calcium élémentaire) et de vitamine D (400 à 1'200 UI). Dans la strate I (Zolédronate Osteo Sandoz 3'045, placebo 3'039), aucune autre médication contre l'ostéoporose n'était autorisée, les patientes de la strate II (Zolédronate Osteo Sandoz 830; placebo 822) étaient autorisées à recevoir un traitement anti-ostéoporotique complémentaire, à l'exclusion d'autres biphosphonates. Les deux variables d'évaluation primaire de l'efficacité étaient l'incidence des fractures vertébrales morphométriques après 3 ans dans la strate I et l'incidence des fractures de la hanche sur une durée médiane de 3 ans dans toute la population de l'étude.

Concernant l'incidence des fractures vertébrales morphométriques, une évaluation a été possible chez 5'661 patientes de la strate I. Zolédronate Osteo Sandoz a significativement réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale (une ou plusieurs vertèbres) sur 3 ans: les résultats étaient de 3,3% sous Zolédronate Osteo Sandoz vs. 10,9% sous placebo, (p<0,0001, RR 0,30 (IC 0,24, 0,38)).

Le taux d'incidence des fractures de la hanche a été de 1,44% chez les patientes sous Zolédronate Osteo Sandoz et, comparativement, de 2,49% chez les patientes sous placebo (p=0,0024). La réduction du risque était de 40% dans la strate I et de 42% dans la strate II.

Des fractures cliniques sont survenues chez 8,4% des patientes sous Zolédronate Osteo Sandoz vs. 12,8% sous placebo (p<0,0001), des fractures vertébrales cliniques chez 0,5% vs. 2,6% (p<0,0001) et des fractures périphériques chez 8,0% vs. 10,7% des patientes (p<0,001).

Zolédronate Osteo Sandoz a significativement augmenté la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, des hanches et du radius distal par rapport au placebo à tous les moments de mesure (6, 12, 24 et 36 mois). Comparé au placebo, le traitement par Zolédronate Osteo Sandoz pendant 3 ans a conduit à une augmentation de la DMO de 6,7% au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de 6,0% au niveau des hanches, de 5,1% au niveau du col du fémur et de 3,2% au niveau du radius distal.

Des analyses histomorphométriques ont été réalisées dans un sous-groupe de l'étude (n=89). Elles ont fourni des valeurs significativement meilleures pour Zolédronate Osteo Sandoz que pour le placebo.

Après 3 ans, la diminution de la taille corporelle était plus faible sous Zolédronate Osteo Sandoz que sous placebo (4,2 mm vs. 7,0 mm, p<0,0001).

Zolédronate Osteo Sandoz a permis de réduire, par rapport au placebo, aussi bien le nombre de jours d'activité réduite que le nombre de jours d'alitement suite à des douleurs dorsales et à des fractures (p <0,01 pour tous ces critères).

Étude d'extension

Lors d'une prolongation de l'étude principale, des patients ayant reçu de l'acide zolédronique au cours de l'étude principale ont été randomisés en proportion 1:1 dans un groupe acide zolédronique (bras d'étude Z6) ou dans un groupe placebo (bras d'étude Z3P3). Les patients ayant reçu le placebo dans l'étude principale ont reçu dans l'étude d'extension de l'acide zolédronique (bras d'étude P3Z3) afin de ne pas divulguer l'allocation des traitements de l'étude principale alors qu'elle était encore en cours en aveugle. Par comparaison au placebo, il y avait dans le groupe acide zolédronique de l'étude d'extension, une réduction significative du risque de nouvelle fracture vertébrale morphométrique (52%, IC de 95%: de 10% 74%, p<0,05) et le risque de nouvelle fracture, ou d'aggravation de la fracture vertébrale morphométrique (51%, IC de 95%: de 13% à 63%, p<0,05). En outre, des effets significatifs sur la DMO du col fémoral, qui était défini comme le critère d'évaluation principal de l'étude d'extension (différence 1,04%, IC: de 0,43% à 1,65%, p<0,01) ainsi que sur la DMO d'autres sites (DMO globale des hanches: différence 1,22%; DMO dorso-lombaire: différence 2,03%). En ce qui concerne les fractures de hanche et autres fractures cliniques, aucune différence significative n'a été observée entre le groupe acide zolédronique et le groupe placebo. Le profil de sécurité de l'étude d'extension était comparable à celui de l'étude principale.

Traitement de l'ostéopénie chez les femmes postménopausées

Étude principale

Lors d'une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, 581 femmes postménopausées (strate I (n=224) <5 ans depuis la ménopause; strate II (n=357) >5 ans depuis la ménopause) ont reçu une dose unique de 5 mg de Zolédronate Osteo Sandoz ou un placebo. Toutes les femmes ont reçu quotidiennement des suppléments de calcium (500 à 1'200 mg de calcium élémentaire) et de vitamine D (400 à 800 UI).

La variable d'évaluation principale était la modification en pour-cent de la densité minérale osseuse (DMO) après 24 mois en comparaison à la valeur initiale.

La DMO a significativement augmenté de 6,9% chez les patientes de la strate I et de 6,2% chez les patientes de la strate II (p<0,0001 dans les deux cas) par rapport au placebo.

La DMO au niveau des hanches a également significativement augmenté de 4,8% chez les patientes de la strate I et de 4,1% chez les patientes de la strate II.

Les marqueurs du remodelage osseux (résorption osseuse b-CTx et formation osseuse BSAP, P1NP) ont été examinés chez 571 patientes. On a observé une réduction pour tous les marqueurs.

Prévention des fractures cliniques après la survenue d'une fracture du col du fémur

Une étude en double aveugle contre placebo incluant 2'127 hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans (âge moyen 74,5 ans) a évalué l'efficacité et la sécurité d'emploi de Zolédronate Osteo Sandoz pour la prévention des fractures cliniques chez des patients ayant récemment souffert d'une fracture du col du fémur survenue après un traumatisme minime.

Le traitement par Zolédronate Osteo Sandoz a permis de réduire la fréquence des fractures cliniques, qui est passée de 13,9% à 8,6%, odds ratio 0,65 (0,50, 0,84), p=0,001. Pour le sous-groupe des fractures cliniques vertébrales, l'odds ratio était de 0,54 (0,32, 0,92), p=0,021; pour les fractures non vertébrales, l'odds ratio était de 0,73 (0,55, 0,98), p=0,034 et pour les fractures de hanche l'odds ratio était de 0,70 (0,41, 1,19), p=0,18.

Dans le groupe sous Zolédronate Osteo Sandoz, la mortalité globale s'élevait à 10% (101 patients) contre 13% (141 patients) dans le groupe sous placebo.

En l'espace de 24 mois, le traitement par Zolédronate Osteo Sandoz a entraîné une augmentation, par rapport au placebo, de la DMO de 5,4% au niveau de la hanche et de 4,3% au niveau du col du fémur.

Traitement de l'ostéoporose chez l'homme

L'efficacité et la sécurité d'emploi de Zolédronate Osteo Sandoz chez l'homme souffrant d'ostéoporose ou d'ostéoporose secondaire à un hypogonadisme ont été évaluées au cours d'une étude comparative de deux ans avec de l'alendronate une fois par semaine en double aveugle. Cet essai incluait 302 hommes âgés de 25 à 86 ans (âge moyen 64 ans).

Par rapport à sa valeur à l'inclusion, l'augmentation de la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, en pourcentage, était de 6,1% sous Zolédronate Osteo Sandoz et de 6,2% sous alendronate après 24 mois de traitement.

Traitement et prévention de l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes

Dans une étude contrôlée en double aveugle avec traitement actif incluant 833 hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans (âge moyen 54,4 ans), le Zolédronate Osteo Sandoz était comparé au risédronate.

Après 12 mois de traitement, l'augmentation de la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, du col du fémur, de l'ensemble de la hanche, du trochanter et de la partie distale du radius était significativement plus marquée dans le groupe Zolédronate Osteo Sandoz que dans le groupe risédronate (p<0.03 pour tous ces critères).

Des biopsies osseuses ont été prélevées, après 12 mois, chez 23 patients (12 sous Zolédronate Osteo Sandoz et 11 sous risédronate). Les examens tant qualitatifs que quantitatifs ont mis en évidence la présence de tissu osseux d'architecture et de qualité normale, sans défauts de minéralisation.

Maladie de Paget

L'efficacité a été étudiée dans deux études en double aveugle portant sur 357 patients atteints de la maladie de Paget. Ces études ont comparé l'effet d'une administration unique de 5 mg d'acide zolédronique par voie i.v. et d'un traitement oral par 30 mg de risédronate durant 60 jours. La moitié des patients avaient déjà été traités auparavant par des biphosphonates. La population de l'étude était composée majoritairement d'hommes d'un âge moyen de 70 ans. 26,7% des patients présentaient des antécédents de fractures ou une perte auditive.

Le critère d'évaluation primaire était le taux de patients répondants. La définition de la réponse était «soit la normalisation des taux sériques de phosphatase alcaline, soit une diminution d'au moins 75% des taux de phosphatase alcaline spécifique à l'os après 6 mois». Dans les deux études, le taux de réponse a été significativement plus élevé pour l'acide zolédronique que pour le risédronate (97% vs. 73% dans une des études, 95% vs. 75% dans l'autre, p<0,0001). Les résultats étaient également significativement meilleurs pour l'acide zolédronique en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires (marqueurs biochimiques osseux comme le télopeptide C ou le propeptide N-terminal du collagène de type 1) et la réduction moyenne ou la normalisation des taux de phosphatase alcaline.

La réponse thérapeutique s'est maintenue chez 135 des 153 patients qui ont été suivis en moyenne pendant 3,8 ans (valeur médiane). Chez 11 patients (7,2%), un traitement ultérieur précoce s'est avéré nécessaire. Les patients atteints de la maladie de Paget ont été tributaires d'un traitement ultérieur après 7,7 ans en moyenne (valeur médiane) après la dose initiale de Zolédronate Osteo Sandoz.

6 patients qui avaient présenté une réponse thérapeutique 6 mois après le traitement initial par Zolédronate Osteo Sandoz ont présenté une rechute par la suite et ont à nouveau été traités 6,5 ans en moyenne (valeur médiane) après le traitement initial par Zolédronate Osteo Sandoz. Après 6 mois, 5 de ces 6 patients ont présenté des taux sériques normaux de phosphatase alcaline.

L'effet sur le remaniement osseux de l'os sain a été apprécié chez 7 patients atteints de la maladie de Paget 6 mois après l'administration de 5 mg d'acide zolédronique. Les biopsies osseuses ont montré un tissu qualitativement sain sans perturbation du remaniement osseux et sans défaut de minéralisation. L'effet sur le remaniement osseux pathologique n'a pas été étudié par des données histomorphométriques basées sur des biopsies osseuses.

Pharmacocinétique

Absorption

Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, les taux plasmatiques du principe actif s'élèvent rapidement et le taux maximal est atteint à la fin de la perfusion.

Distribution

Après les premières 24 heures, on retrouve 39±16% de la dose administrée dans les urines tandis que le reste est principalement lié au tissu osseux. Le principe actif est ensuite très lentement relâché par le tissu osseux dans la circulation et est éliminé par voie rénale. L'acide zolédronique ne se lie aux protéines plasmatiques qu'à un taux d'environ 23 à 40% et ce taux de liaison ne dépend pas de sa concentration.

Métabolisme

L'acide zolédronique n'est pas métabolisé. La clairance totale ne dépend pas de la dose administrée et s'élève à 5.04±2.5 l/h. Elle n'est influencée ni par le sexe ni par l'âge ni par l'ethnie ni par la masse corporelle.

L'acide zolédronique se lie principalement au tissu osseux. L'absorption dans les os est typique de tous les bisphosphonates et elle est vraisemblablement une conséquence de leur similitude structurelle avec le pyrophosphate. Comme pour les autres bisphosphonates, le temps de rétention de l'acide zolédronique dans les os est très long.

Élimination

L'élimination de l'acide zolédronique s'effectue sous forme inchangée par voie rénale. L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé en trois phases: une première élimination rapide biphasique de la circulation avec des demi-vies t_½α = 0,24 h et t_½β = 1,87 h, suivie d'une phase lente avec une demi-vie d'élimination terminale t_½γ = 146 h. Une accumulation du principe actif dans le plasma n'a pas été observée après administration répétée tous les 28 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients

La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée avec la clairance de la créatinine et correspond notamment à 75±33% de celle-ci. Chez les 64 patients étudiés, elle s'est élevée à 84±29 ml/min en moyenne (étendue entre 22 et 143 ml/min). Lors d'insuffisance rénale légère à modérée, on a observé une légère augmentation d'environ 30-40% de l'aire sous la courbe entre 0 et 24 h (AUC_{(0-24 h)}) par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale, et, indépendamment de la fonction rénale, on n'a pas observé d'accumulation du principe actif après administration répétée. On peut donc en conclure qu'une adaptation de la dose d'acide zolédronique n'est pas nécessaire lors d'insuffisance rénale légère (Cl = 50-80 ml/min) ou modérée (Cl = 30-50 ml/min).

Données précliniques

Études toxicologiques

Dans les études par bolus, l'acide zolédronique a été bien toléré lorsqu'il était administré par voie sous-cutanée aux rats et par voie intraveineuse aux chiens à des doses de 0,02 mg/kg/jour pendant 4 semaines. L'administration de 0,001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée chez le rat et de 0,005 mg/kg une fois tous les 2 à 3 jours par voie intraveineuse chez le chien sur une période allant jusqu'à 52 semaines a été également bien tolérée.

Les reins ont été identifiés comme un organe cible de la toxicité dans les études menées avec administration de l'acide zolédronique par voie parentérale. La perfusion intraveineuse avec des intervalles d'administration variés a été bien tolérée, jusqu'à 0,6 mg/kg chez le rat et jusqu'à 0,25 mg/kg chez le chien. Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées était une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, ce qui reflète l'activité pharmacologique de la substance sur la résorption osseuse.

Mutagénicité

Lors des tests de mutagénicité, l'acide zolédronique s'est révélé non mutagène, in vitro et in vivo.

Cancérogénicité

Les études de cancérogénèse n'ont pas mis en évidence un potentiel carcinogène chez le rongeur après administration d'acide zolédronique par voie orale.

Toxicologie de la reproduction

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez le rat, l'administration d'une dose de 0,1 mg/kg/jour d'acide zolédronique par voie sous-cutanée a diminué la fertilité. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes de pré et post-implantations ont été observées.

Les études tératologiques ont été conduites sur deux espèces, toujours par application sous-cutanée d'acide zolédronique. Chez le rat, une tératogénicité à partir de doses de 0,2 mg/kg/jour de poids corporel (PC) s'est manifestée par des malformations externes et internes (viscérales) ainsi que des malformations du squelette. À la plus petite dose étudiée chez le rat (0,01 mg/kg/jour), on a observé un déroulement anormal de la mise bas (dystocie). Chez le lapin, on n'a pas observé d'effets tératogènes sur les embryons et les fœtus; cependant, on a constaté une toxicité prononcée chez les femelles portantes à des doses de 0,1 mg/kg/jour, avec des avortements et des cas de décès, laissant un faible nombre de fœtus exploitables. Les effets indésirables sur la femelle ont peut-être été causés par l'hypocalcémie induite par le médicament.

Remarques particulières

Incompatibilités

La solution pour perfusion Zolédronate Osteo Sandoz ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium, ni avec d'autres solutions contenant des cations bivalents.

Zolédronate Osteo Sandoz est compatible avec les tuyaux de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC), en polyuréthane (PUR) et en polyéthylène (PE).

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

La préparation ne contient pas d'agents conservateurs. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture de l'emballage.

Les médicaments doivent être conservés hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Zolédronate Osteo Sandoz ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ou administré avec eux par la même voie intraveineuse. L'utilisation de Zolédronate Osteo Sandoz (solution pour perfusion prête à l'emploi, 5 mg dans 100 ml) nécessite l'utilisation d'une tubulure de perfusion séparée aérée ainsi qu'une vitesse de perfusion constante. La durée de perfusion doit être d'au moins 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de conservation au réfrigérateur, veiller à laisser la solution se réchauffer à température ambiante avant d'appliquer la perfusion. La préparation de la perfusion doit être effectuée dans des conditions aseptiques.

Strictement pour usage unique. Un éventuel reste de solution devra être jeté. N'utilisez la solution que si elle est parfaitement limpide et sans coloration.

Numéro d’autorisation

62626 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Mai 2017.