Cyanokit Trockensubstanz 5g Durchstechflasche buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Hydroxocobalaminum

Hilfsstoff: Acidum hydrochloricum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Glas-Durchstechflasche (250 ml) enthält 5 g Hydroxocobalamin (dunkelrotes, kristallines Pulver) zur Herstellung von 200 ml Infusionslösung (25 mg Hydroxocobalamin/ml) (siehe Hinweise für die Handhabung).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung einer bekannten oder vermuteten Zyanidvergiftung in jeder Altersgruppe.

Cyanokit ist zusammen mit einer geeigneten Dekontamination sowie unterstützenden Massnahmen anzuwenden.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Dosierungsanweisung

Rekonstitution mit 200 ml Verdünnungsmittel ergibt eine Konzentration von 25 mg Hydroxocobalamin/ml (siehe Hinweise für die Handhabung).

Cyanokit wird als intravenöse Infusion angewendet.

Initialdosis

Erwachsene: 5 g (200 ml, Gesamtvolumen der rekonstituierten Lösung).

Säuglinge, Kinder, Jugendliche: 70 mg/kg Körpergewicht, maximal 5 g.

Die Initialdosis wird über die Dauer von 15 Minuten angewendet.

Folgedosis

Abhängig vom Schweregrad der Vergiftung und dem klinischen Ansprechen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) kann eine zweite Dosis gegeben werden.

Erwachsene: 5 g (200 ml, Gesamtvolumen der rekonstituierten Lösung).

Säuglinge, Kinder und Jugendliche: 70 mg/kg Körpergewicht, maximal 5 g.

Abhängig vom Zustand des Patienten beträgt die Infusionsdauer der zweiten Dosis 15 Minuten, bei extrem instabilen Patienten bis zu 2 Stunden.

Höchstdosis

Erwachsene: Die maximal empfohlene Gesamtdosis beträgt 10 g.

Säuglinge, Kinder und Jugendliche: Die maximal empfohlene Gesamtdosis beträgt 140 mg/kg Körpergewicht, maximal 10 g.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Hydroxocobalamin nicht untersucht. Da Cyanokit nur als Notfallbehandlung in einer akuten lebensbedrohlichen Situation angewendet wird, ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten:

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kontraindikationen

Keine.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeine Massnahmen

Sofortiges Freihalten der Atemwege, angemessene Sauerstoff- und Flüssigkeitszufuhr, kardiovaskuläre Unterstützung, Behandlung von Krampfanfällen. Abhängig von der Art und Weise der Zyanidaufnahme sind entsprechende Dekontaminationsmassnahmen zu erwägen.

Cyanokit ersetzt nicht eine Sauerstofftherapie. Cyanokit darf die Durchführung obiger Massnahmen nicht verzögern.

Oft ist zunächst nicht bekannt, ob und in welchem Umfang eine Zyanidvergiftung vorliegt. Es gibt keinen allgemein verfügbaren, schnellen Bluttest zum Nachweis von Zyanid. Über die Behandlung muss auf Grundlage der klinischen Anamnese und/oder der Symptome einer Zyanidvergiftung entschieden werden.

Eine Vergiftung mit Zyanid kann durch die Exposition gegenüber Rauchgasen bei Bränden in geschlossenen Räumen, durch Einatmen, orale Aufnahme oder durch Hautresorption entstehen. Mögliche Quellen für eine Zyanidvergiftung sind Cyanwasserstoff und seine Salze, cyanogene Verbindungen, einschliesslich cyanogener Pflanzen, aliphatische Nitrile oder eine länger anhaltende Exposition gegenüber Natriumnitroprussid.

Symptome einer Zyanidvergiftung

Häufige Symptome einer Zyanidvergiftung sind: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen (z.B. Verwirrtheit, Desorientiertheit), Engegefühl in der Brust, Dyspnoe, Tachypnoe oder Hyperpnoe (anfangs), Bradypnoe oder Apnoe (später), Hypertonie (anfangs) oder Hypotonie (später), kardiovaskulärer Kollaps, Krampfanfälle oder Koma, Mydriasis sowie eine Plasma-Laktatkonzentration von >8 mmol/l.

Bei Grossschadensereignissen wie Terroranschlägen oder Chemiekatastrophen können Paniksymptome, einschließlich Tachypnoe und Erbrechen, die Frühsymptome einer Zyanidvergiftung vortäuschen. Das Vorliegen von Bewusstseinsstörungen (Verwirrtheit und Desorientiertheit) und/oder einer Mydriasis deuten auf eine echte Zyanidvergiftung hin.

Rauchgasinhalation

Nicht alle Opfer einer Rauchgasinhalation leiden notwendigerweise auch unter einer Zyanidvergiftung; sie können jedoch Verbrennungen, Traumata und eine Exposition gegenüber weiteren toxischen Substanzen aufweisen, die das klinische Bild verschlimmern. Vor Anwendung von Cyanokit wird empfohlen, Betroffene auf das Vorliegen folgender Faktoren zu überprüfen:

•Rauchgasexposition bei Bränden in geschlossenen Räumen

•Russ um Mund, Nase und/oder Oropharynx

•Bewusstseinsstörungen

In diesem Fall besteht bei einer Hypotonie und/oder einer Plasma-Laktatkonzentration ≥10 mmol/l (ein Wert, der über der in Symptome einer Zyanidvergiftung erwähnten Konzentration liegt, da Kohlenmonoxid zur Laktatazidose beiträgt) ein starker Verdacht auf eine Zyanidvergiftung. Sind die oben aufgezählten drei Faktoren vorhanden, darf die Behandlung mit Cyanokit nicht verzögert werden, um zunächst die Plasma-Laktatkonzentration zu ermitteln.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Vor der Anwendung von Cyanokit muss eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Hydroxocobalamin oder Vitamin B₁₂ bei der Nutzen-Risiko-Abwägung berücksichtigt werden, da bei Patienten, die mit Hydroxocobalamin behandelt werden, Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Nierenerkrankungen

Im Urin von gesunden Probanden, die mit Hydroxocobalamin behandelt wurden, wurden Oxalat-Kristalle beobachtet.

Fälle akuter Niereninsuffizienz mit akuter tubulärer Nekrose, Nierenfunktionsstörung und auftretendem Calciumoxalat im Urin wurden bei Patienten, die aufgrund einer bekannten bzw. vermuteten Zyanidvergiftung mit Hydroxocobalamin behandelt wurden, beobachtet. In einigen Fällen war eine Hämodialyse erforderlich, um den gesundheitlichen Zustand wieder herzustellen (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Daher sollte die Nierenfunktion (inklusive Blut-Harnstoff-Stickstoff und Serum-Kreatinin) bis zum 7. Tag nach Gabe von Cyanokit regelmäßig überprüft werden.

Blutdruckanstieg

Eine vorübergehende, im Allgemeinen asymptomatische Erhöhung des Blutdrucks kann bei Patienten unter Hydroxocobalamin auftreten. Der höchste Blutdruckanstieg wurde gegen Infusionsende beobachtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Auswirkungen auf den Zyanid-Bluttest

Hydroxocobalamin senkt die Zyanidkonzentrationen im Blut. Obwohl die Bestimmung der Zyanidkonzentration nicht erforderlich ist und eine Behandlung mit Hydroxocobalamin nicht verzögern darf, kann sie für die Dokumentation einer Zyanidvergiftung sinnvoll sein. Ist eine Bestimmung des Zyanidspiegels im Blut vorgesehen, wird empfohlen, die Blutprobe vor Behandlungsbeginn mit Cyanokit zu entnehmen.

Interferenz mit der Beurteilung von Verbrennungen

Aufgrund seiner tiefroten Farbe kann Hydroxocobalamin zu einer roten Verfärbung der Haut führen und daher die Beurteilung von Verbrennungen erschweren. Hautverletzungen, Ödeme und Schmerzen deuten jedoch stark auf Verbrennungen hin.

Beeinflussung diagnostischer Methoden siehe Sonstige Hinweise

Interferenz mit Hämodialyse

Wegen seiner tiefroten Farbe kann Hydroxocobalamin dazu führen, dass sich das Hämodialysegerät wegen der irrtümlichen Detektion eines ‚Blutlecks' abschaltet. Diese Möglichkeit ist bei Patienten, die mit Hydroxocobalamin behandelt wurden, vor Beginn einer Dialyse zu berücksichtigen.

Anwendung mit anderen Zyanid-Antidoten

Die Sicherheit einer gleichzeitigen Anwendung anderer Zyanid-Antidota mit Cyanokit wurde nicht untersucht. Falls entschieden wird, ein weiteres Zyanid-Antidot zusammen mit Cyanokit anzuwenden, dürfen beide Arzneimittel nicht gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang gegeben werden (siehe Inkompatibilitäten).

Interaktionen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben nach täglicher Exposition während der Organogenese teratogene Wirkungen gezeigt (siehe Präklinische Daten). Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Hydroxocobalamin bei schwangeren Frauen vor.

Da Hydroxocobalamin in potentiell lebensbedrohlichen Situationen angewendet wird, alternative Behandlungsmöglichkeiten fehlen und nicht mehr als zwei Infusionen verabreicht werden, kann Hydroxocobalamin bei Schwangeren angewendet werden. Bei einer eventuellen Schwangerschaft sind strenge Kontrollen durchzuführen.

Stillzeit

Da Hydroxocobalamin in potentiell lebensbedrohlichen Situationen angewendet wird, ist Stillen keine Kontraindikation für die Anwendung. Bei Anwendung des Präparates ist abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in Verbindung mit der Anwendung von Cyanokit berichtet. Schätzungen über die Häufigkeit sind jedoch aufgrund der beschränkten Datenlage nicht möglich.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Reduzierter Prozentsatz an Lymphozyten.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen einschliesslich Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus.

Psychische Erkrankungen

Unruhe.

Erkrankungen des Nervensystems

Gedächtnisstörungen; Schwindel.

Augenerkrankungen

Schwellung, Reizung, Rötung.

Herzerkrankungen

Ventrikuläre Extrasystolen. Bei Patienten mit Zyanidvergiftung wurde eine Erhöhung der Herzschlagfrequenz beobachtet.

Gefässerkrankungen

Vorübergehender Blutdruckanstieg, der sich normalerweise innerhalb einiger Stunden wieder normalisiert; Hitzewallungen. Bei Patienten mit Zyanidvergiftung wurde ein Abfall des Blutdrucks beobachtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Pleuraerguss, Dyspnoe, Engegefühl im Hals, Halstrockenheit, Brustbeschwerden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Abdominalbeschwerden, Dyspepsie, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Dysphagie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Reversible rote Verfärbung der Haut und Schleimhäute: bei den meisten Patienten hält dies bis zu 15 Tage nach Anwendung von Cyanokit an.

Pustulärer Ausschlag, der mehrere Wochen bestehen kann und hauptsächlich Gesicht und Hals betrifft.

Erkrankungen der Niere und der Harnwege

•Akute Niereninsuffizienz mit akuter tubulärer Nekrose, Nierenfunktionsstörung und auftretendem Calciumoxalat im Urin (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

•Chromaturie: Alle Patienten zeigen eine dunkelrote Verfärbung des Urins, die an den ersten 3 Tagen nach Anwendung deutlich ausgeprägt ist. Eine Verfärbung des Urins kann bis zu 35 Tage nach der Anwendung von Cyanokit anhalten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Kopfschmerzen; Reaktionen an der Injektionsstelle; periphere Ödeme.

Untersuchungen

Cyanokit kann eine rote Verfärbung des Plasmas verursachen, was zu einem künstlichen Anstieg oder Abfall der Spiegel bestimmter Laborparameter führt (siehe Beeinflussung diagnostischer Methoden).

Säuglinge, Kinder und Jugendliche

Begrenzte Daten bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen, die mit Hydroxocobalamin behandelt wurden, zeigten keine Unterschiede im Sicherheitsprofil von Hydroxocobalamin zwischen Erwachsenen und Kindern auf.

Überdosierung

Es wurden Dosen bis zu 15 g angewendet, ohne dass über spezifische dosisabhängige Nebenwirkungen berichtet wurde. Im Falle einer Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung angezeigt. Unter solchen Umständen kann eine Hämodialyse wirksam sein, die aber nur bei einer schweren Vergiftung durch Hydroxocobalamin angezeigt ist. Allerdings kann Hydroxocobalamin wegen seiner tiefroten Farbe die Funktion von Hämodialysegeräten beeinflussen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AB33

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Die Wirkung von Hydroxocobalamin bei der Behandlung einer Zyanidvergiftung basiert auf seiner Fähigkeit, mit Zyanidionen stabile Komplexe einzugehen und so das Zyanid zu binden. Jedes Hydroxocobalaminmolekül kann ein Zyanidion binden, indem der Hydroxoligand, der an das dreiwertige Cobalt-Ion gebunden ist, durch einen Cyanoliganden ersetzt wird. Das dabei entstandene Cyanocobalamin ist eine stabile, ungiftige Substanz, die im Urin ausgeschieden wird.

Patienten mit Zyanidvergiftung

Insgesamt 245 Patienten mit vermuteter oder bekannter Zyanidvergiftung wurden in die klinischen Studien zur Wirksamkeit von Hydroxocobalamin als Antidot eingeschlossen. Von 213 Patienten, bei denen das Ergebnis bekannt war, überlebten 58%. 63 der 89 Patienten, die verstarben, waren schon mit Herzstillstand angetroffen worden, was darauf hindeutet, dass viele dieser Patienten sehr wahrscheinlich vor der Anwendung von Hydroxocobalamin bereits irreparable Hirnschäden erlitten hatten. Von 144 Patienten ohne initialen Herzstillstand, bei denen die Ergebnisse bekannt waren, überlebten 118 Patienten (82%). Darüber hinaus überlebten 21 (62%) von 34 Patienten mit bekannten Zyanidkonzentrationen über dem Schwellenwert für Letalität (≥100 µmol/l) nach einer Behandlung mit Hydroxocobalamin.

Bei 17 von 21 Patienten (81%), die nach der Zyanidexposition einen erniedrigten Blutdruck aufwiesen (systolischer Blutdruck >0 und ≤90 mmHg), führte die Anwendung von Hydroxocobalamin gewöhnlich zu einer Normalisierung des Blutdrucks (systolischer Blutdruck >90 mmHg). In den Fällen, für die eine neurologische Beurteilung im zeitlichen Verlauf möglich war (bei 96 der 171 Patienten, die vor der Anwendung von Hydroxocobalamin neurologische Symptome aufwiesen), zeigten 51 mit Hydroxocobalamin behandelte Patienten (53%) eine Verbesserung oder vollständige Wiederherstellung.

Ältere Patienten

In klinischen Studien erhielten etwa 50 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter mit bekannter oder vermuteter Zyanidvergiftung Hydroxocobalamin. Im Allgemeinen war die Wirksamkeit von Hydroxocobalamin bei diesen Patienten vergleichbar mit der bei jüngeren Patienten.

Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit wurde bei 54 pädiatrischen Patienten dokumentiert. Das Durchschnittsalter der pädiatrischen Patienten lag bei ca. sechs Jahren und die mittlere Dosis Hydroxocobalamin betrug ca. 120 mg/kg Körpergewicht. Die Überlebensrate von 41% war in hohem Maße von der klinischen Situation abhängig. Von 20 pädiatrischen Patienten ohne initialen Herzstillstand überlebten 18 (90%), vier davon mit Folgeschäden. Im Allgemeinen war die Wirksamkeit von Hydroxocobalamin bei pädiatrischen Patienten vergleichbar mit der bei Erwachsenen.

Pharmakokinetik

Distribution und Metabolismus

Nach intravenöser Gabe von Cyanokit erfolgt eine signifikante Bindung an Plasmaproteine und niedermolekulare physiologische Komponenten, wodurch sich unter Ersetzen des Hydroxoliganden verschiedene Cob(III)alamin-Komplexe bilden. Die entstandenen niedermolekularen Cob(III)alamine, einschließlich Hydroxocobalamin, werden als freies Cob(III)alamin bezeichnet, die Summe der freien und proteingebundenen Cobalamine als Gesamt-Cob(III)alamin. Um die Exposition gegenüber allen Derivaten wiederzugeben, wurde anstelle der Pharmakokinetik von Hydroxocobalamin die von Cob(III)alamin untersucht. Dadurch wurde die Konzentrationseinheit µg eq/ml erforderlich (d.h. die Cob(III)alamin-Entität ohne spezifischen Liganden).

Die dosisproportionale Pharmakokinetik wurde nach intravenösen Einzeldosen von 2.5 bis 10 g Cyanokit bei gesunden Freiwilligen beobachtet. Die mittleren C_max-Werte für freies bzw. Gesamt-Cob(III)alamin von 113 bzw. 579 µg eq/ml wurden nach einer Gabe von 5 g Cyanokit (der empfohlenen Anfangsdosis) bestimmt. Auf die gleiche Weise wurden die mittleren C_max-Werte für freies bzw. Gesamt-Cob(III)alamin von 197 bzw. 995 µg eq/ml nach einer Gabe von 10 g Cyanokit bestimmt.

Elimination

Die vorherrschende mittlere Halbwertzeit von freiem und Gesamt-Cob(III)alamin betrug bei Dosen von 5 und 10 g circa 26 bis 31 Stunden.

Die mittlere Cob(III)alamin-Gesamtmenge, die während des Sammelzeitraums von 72 Stunden im Urin ausgeschieden wurde, betrug circa 60% einer 5-g-Dosis und circa 50% einer 10-g-Dosis. Allgemein wurde die Gesamtausscheidung im Urin auf mindestens 60 bis 70% der angewendeten Dosis berechnet. Die größte Ausscheidung im Urin zeigte sich während der ersten 24 Stunden, rotgefärbter Urin wurde jedoch bis zu 35 Tage nach der intravenösen Infusion beobachtet.

Nach Angleichung des Körpergewichts ergaben sich zwischen männlichen und weiblichen Probanden keine größeren Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter für freies und Gesamt-Cob(III)alamin im Plasma oder Urin nach der Anwendung von 5 g oder 10 g Cyanokit.

Bei Patienten mit Zyanidvergiftung geht man davon aus, dass Hydroxocobalamin Zyanid bindet und das daraus entstandene Cyanocobalamin im Urin ausgeschieden wird. In dieser Population könnte durch die Zyanidbelastung im Körper die Pharmakokinetik des Gesamt-Cob(III)alamins beeinflusst sein, da Cyanocobalamin nach Literaturangaben eine zwei- bis dreimal niedrigere Halbwertzeit aufweist als das Gesamt-Cob(III)alamin bei gesunden Freiwilligen.

Präklinische Daten

Hydroxocobalamin zeigte aufgrund seiner Eigenschaft, die Stickstoffmonoxid-Konzentration zu verringern, bei anästhesierten Kaninchen hämodynamische Effekte (erhöhter mittlerer arterieller Blutdruck und totaler peripherer Widerstand, vermindertes Herzzeitvolumen).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität nach Einmal- und Mehrfachgaben und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Leber und Nieren erwiesen sich als die Hauptzielorgane. Jedoch wurden diese Befunde nur bei Expositionswerten beobachtet, die höher eingeschätzt wurden als die maximale humantherapeutische Exposition. Die klinische Relevanz für den Menschen wird daher als gering bewertet. Insbesondere wurde bei Hunden nach 4-wöchiger Gabe von 300 mg/kg Hydroxocobalamin eine Leberfibrose beobachtet. Eine Relevanz dieses Ergebnisses für den Menschen ist unwahrscheinlich, da es nicht in Kurzzeitstudien mit Hydroxocobalamin berichtet wurde.

Nach täglichen Gaben von 150 mg/kg und höher wurde während der Organogenese bei Ratten und Kaninchen Teratogenität und generelle Entwicklungstoxizität beobachtet. Eine Dosis von 150 mg/kg entspricht in etwa der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen.

Es liegen keine Daten zur männlichen und weiblichen Fertilität sowie zur peri- und postnatalen Entwicklung vor. Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Hydroxocobalamin wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Eine physikalische Inkompatibilität (Partikelbildung) wurde bei der Mischung einer rekonstituierten Hydroxocobalamin-Lösung mit den folgenden Arzneimitteln beobachtet: Diazepam, Dobutamin, Dopamin, Fentanyl, Nitroglycerin, Pentobarbital, Phenytoinnatrium, Propofol und Thiopental.

Eine chemische Inkompatibilität wurde mit Epinephrin, Lidocainhydrochlorid, Adenosin, Atropin, Midazolam, Ketamin, Suxamethoniumchlorid, Amiodaronhydrochlorid, Natriumbicarbonat, Natriumthiosulfat und Natriumnitrit beobachtet und für Ascorbinsäure berichtet.

Folglich dürfen diese und andere Arzneimittel nicht gleichzeitig mit Hydroxocobalamin über denselben intravenösen Zugang angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Hydroxocobalamin und Blutprodukten (Vollblut, Erythrozytenkonzentrat, Thrombozytenkonzentrat und gefrorenes Frischplasma) über denselben intravenösen Zugang wird nicht empfohlen.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Aufgrund seiner tiefroten Farbe kann Hydroxocobalamin die Bestimmung von Laborparametern beeinträchtigen (z.B. klinische Chemie, Hämatologie, Gerinnung und Urinparameter). In-vitro-Tests weisen darauf hin, dass Ausmass und Dauer dieser Interferenz von zahlreichen Faktoren abhängen, wie z.B. der Hydroxocobalamindosis, dem Analyten, der Analytkonzentration, der Methodik, dem Analysegerät, den Konzentrationen von Cob(III)alamin einschließlich Cyanocobalamin sowie teilweise von der Zeit zwischen Probenahme und Messung.

Basierend auf In-vitro-Studien und pharmakokinetischen Daten gesunder Freiwilliger sind in folgender Tabelle die Interferenzen mit Labortests, die nach Gabe von 5 g Hydroxocobalamin beobachtet werden können, aufgeführt. Es ist davon auszugehen, dass die Interferenzen nach der Gabe von 10 g noch bis zu weiteren 24 Stunden anhalten. Ausmass und Dauer der Interferenz bei Patienten mit Zyanidvergiftung können sich abhängig vom Schweregrad der Intoxikation unterscheiden. Auch können die Ergebnisse bei verschiedenen Analysegeräten beträchtlich variieren, weshalb bei der Analyse und Interpretation von Laborergebnissen Vorsicht angezeigt ist.

Beobachtete In-vitro-Interferenzen von Hydroxocobalamin mit Labortests

* ≥10% Interferenz, die bei mindestens einem Analysegerät beobachtet wurde

** Künstlich vermindert mit der Diazomethode

*** Inkonsistente Ergebnisse

Verwendete Analysegeräte: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys ¹¹⁰ (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA^® Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)

Hydroxocobalamin kann für alle Urin-Parameter die kolorimetrische Bestimmung stören. Nach einer Dosis von 5 g dauert diese Interferenz üblicherweise 48 Stunden, kann jedoch auch länger bestehen. Testergebnisse durch kolorimetrische Bestimmung im Urin sind mit Vorsicht zu interpretieren, solange eine Chromaturie vorhanden ist.

Haltbarkeit des Hydroxocobalamin Pulvers zur Herstellung einer Infusionslösung

Cyanokit darf nur bis zu dem mit 'EXP' auf der Packung bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität der mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) rekonstituierten Lösung wurde für 6 Stunden bei einer Temperatur zwischen 2 °C und 40 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die für die Rekonstitution benutzte Methode schliesst das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Falls die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. In der Regel soll ein Zeitraum von 6 Stunden bei 2-8 °C nicht überschritten werden.

Besondere Lagerungshinweise

Cyanokit darf nicht über 25 °C gelagert und soll ausser Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Für die ambulante Anwendung kann Cyanokit kurzzeitig den Temperaturschwankungen für einen normalen Transport (15 Tage bei Temperaturen zwischen 5 °C und 40 °C), einen Transport in der Wüste (4 Tage bei Temperaturen zwischen 5 °C und 60 °C) sowie von Gefrier-/Auftauzyklen (15 Tage bei Temperaturen zwischen -20 °C und 40 °C) ausgesetzt werden. Wenn diese zeitlich begrenzten Bedingungen überschritten werden, ist das Arzneimittel zu verwerfen.

Hinweise für die Handhabung

Die Durchstechflasche muss mit 200 ml Verdünnungsmittel unter Verwendung der mitgelieferten sterilen Überleitungskanüle rekonstituiert werden. Als Verdünnungsmittel wird eine 0.9%ige (9 mg/ml) Natriumchloridlösung empfohlen. Nur wenn keine 0.9%ige Natriumchloridlösung verfügbar ist, kann eine Ringer-Laktat-Lösung oder eine Glukose Injektionslösung 50 mg/ml (5%) verwendet werden.

Die Cyanokit Durchstechflasche muss mindestens 1 Minute zur Durchmischung der Lösung geschwenkt oder umgedreht werden. Sie darf nicht geschüttelt werden, da das Schütteln der Durchstechflasche zu Schaumbildung führen und damit das Überprüfen der Rekonstitution erschweren kann. Da die rekonstituierte Lösung eine dunkelrote Farbe hat, sind eventuell einige unlösliche Partikel nicht sichtbar. Verwenden Sie daher das im Kit beigepackte intravenöse Infusionsset, das einen entsprechenden Filter enthält, und befüllen Sie es mit der rekonstituierten Lösung.

Zulassungsnummer

60539 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Curatis AG, 4410 Liestal

Stand der Information

September 2018

OEMéd

Composition

Principe actif: Hydroxocobalaminum

Excipient: Acidum hydrochloricum, Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Un flacon de verre (250 ml) contient 5 g d'hydroxocobalamine (poudre cristalline rouge foncé) pour la préparation de 200 ml de solution pour perfusion (25 mg d'hydroxocobalamine/ml) (voir Remarques concernant la manipulation).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement d'une intoxication confirmée ou suspectée au cyanure, convenant à chaque groupe d'âge.

L'administration de Cyanokit est à accompagner d'une décontamination appropriée et de mesures de soutien.

Posologie/Mode d’emploi

Instruction posologique générale

La reconstitution avec 200 ml de diluant donne une concentration de 25 mg d'hydroxocobalamine/ml (voir Remarques concernant la manipulation).

Cyanokit est administré sous forme de perfusion intraveineuse.

Dose initiale

Adultes: 5 g (200 ml, volume total de solution reconstituée).

Nourrissons, enfants, adolescents: 70 mg/kg de poids corporel, au maximum 5 g.

La dose initiale est administrée en 15 minutes.

Dose suivante

En fonction du degré de sévérité de l'intoxication et de la réponse clinique (voir Mises en garde et précautions), une deuxième dose peut être administrée.

Adultes: 5 g (200 ml, volume total de la solution reconstituée).

Nourrissons, enfants et adolescents: 70 mg/kg de poids corporel, au maximum 5 g.

En fonction de l'état du patient, la durée de perfusion de la deuxième dose est de 15 minutes, et jusqu'à 2 heures chez les patients extrêmement instables.

Dose maximale

Adultes: la dose totale maximale conseillée est de 10 g.

Nourrissons, enfants et adolescents: la dose totale maximale conseillée est de 140 mg/kg de poids corporel, au maximum de 10 g.

Instructions spéciales pour le dosage

Patients à fonction hépatique et rénale limitée:

La sécurité et l'efficacité de l'hydroxocobalamine n'ont pas été étudiées chez les patients dont la fonction hépatique et rénale est limitée. Cyanokit n'étant utilisé qu'en traitement d'urgence dans une situation aiguë mettant la vie en danger, un ajustement posologique chez ces patients n'est pas nécessaire.

Patients âgés:

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Contre-indications

Aucune.

Mises en garde et précautions

Mesures générales

Libération immédiate des voies respiratoires, apport adéquat d'oxygène et de liquide, soutien cardiovasculaire, traitement des convulsions. Des mesures de décontamination appropriées sont à envisager en fonction du mode d'absorption du cyanure.

Cyanokit ne remplace pas une oxygénothérapie. Cyanokit  ne doit pas retarder l'exécution des mesures ci-dessus.

On ne sait d'abord souvent pas si et dans quelle mesure il s'agit d'une intoxication au cyanure. Il n'existe aucun test sanguin rapide et généralement disponible pour identifier le cyanure. Le traitement doit se décider sur la base de l'anamnèse clinique et/ou des symptômes d'une intoxication au cyanure.

Une intoxication au cyanure peut se produire par exposition à des gaz de fumée lors d'incendies dans des espaces clos, par inhalation, ingestion ou absorption cutanée. Les sources possibles d'une intoxication au cyanure sont l'acide cyanhydrique et ses sels, les substances cyanogènes, y compris les plantes cyanogènes, les nitriles aliphatiques ou une exposition prolongée à du nitroprussiate de sodium.

Symptômes d'une intoxication au cyanure

Parmi les symptômes fréquents d'une intoxication au cyanure figurent: nausées, vomissements, maux de tête, troubles de la conscience ( p.ex. confusion, désorientation), sensation d'oppression thoracique, dyspnée, tachypnée ou hyperpnée (au début), bradypnée ou apnée (plus tard), hypertension (au début) ou hypotension (plus tard), collapsus cardiovasculaire, convulsions ou coma, mydriase, ainsi qu'un taux plasmatique de lactate de >8 mmol/l.

Lors d'événements traumatisants d'envergure tels qu'attaques terroristes ou catastrophes chimiques, des symptômes de panique, tachypnée et vomissements compris, peuvent simuler les symptômes initiaux d'une intoxication au cyanure. La présence de troubles de la conscience (confusion et désorientation) et/ou d'une mydriase suggère une véritable intoxication au cyanure.

Inhalation de gaz de fumée

Les victimes d'une inhalation de gaz de fumée ne souffrent pas toutes nécessairement aussi d'une intoxication au cyanure; elles peuvent néanmoins présenter des brûlures, des traumatismes et une exposition à d'autres substances toxiques qui aggravent le tableau clinique. Avant l'administration de Cyanokit, il est recommandé de vérifier auprès des intéressés la présence des facteurs suivants:

•exposition à des gaz de fumée lors d'incendies dans des espaces clos

•suie autour de la bouche, du nez et/ou de l'oropharynx

•troubles de la conscience

Dans ce cas, lors d'une hypotension et/ou un taux plasmatique de lactate ≥10 mmol/l (une valeur supérieure à la concentration citée sous Symptômes d'une intoxication au cyanure, car le monoxyde de carbone contribue à la lactacidose), l'intoxication au cyanure est fortement suspectée. Si les trois facteurs énumérés ci-dessus sont présents, le traitement par Cyanokit ne doit pas être retardé sous prétexte de doser le taux plasmatique de lactate.

Réactions d'hypersensibilité

Avant d'administrer Cyanokit, il convient de tenir compte, en pesant  bénéfice et risque, d'une hypersensibilité connue à l'égard de l'hydroxocobalamine ou de la vitamine B12, car des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez des patients traités par l'hydroxocobalamine (voir Effets indésirables).

Affections rénales

Des cristaux d'oxalate ont été observés dans les urines de volontaires sains ayant été traités par hydroxocobalamine.

Des cas d'insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë, trouble de la fonction rénale et apparition d'oxalate de calcium dans les urines ont été rapportés chez des patients traités par hydroxocobalamine après une intoxication confirmée ou suspectée au cyanure. Dans certains cas, une hémodialyse a pu s'avérer nécessaire pour obtenir la guérison (voir Effets indésirables).

C'est pourquoi une surveillance régulière de la fonction rénale (notamment l'urée sanguine et la créatinine sérique) est nécessaire jusqu'au 7^e jour après l'administration de Cyanokit.

Elévation de la pression artérielle

Une élévation passagère et généralement asymptomatique de la pression artérielle des patients sous hydroxocobalamine peut survenir. L'élévation la plus forte a été observée vers la fin de la perfusion (voir Effets indésirables).

Répercussion sur le test sanguin au cyanure

L'hydroxocobalamine diminue la concentration du cyanure dans le sang. Bien que le dosage du taux sanguin de cyanure ne soit pas indispensable et ne doive pas retarder le traitement par l'hydroxocobalamine, il peut s'avérer judicieux en vue de documenter l'intoxication au cyanure. S'il  est prévu de doser le taux sanguin de cyanure, il est recommandé d'effectuer la prise de sang avant le traitement par Cyanokit.

Interférence avec l'évaluation de brûlures

En raison de sa couleur rouge foncé, l'hydroxocobalamine peut provoquer une coloration rouge de la peau et rendre ainsi plus difficile l'évaluation de brûlures. Des blessures de la peau, des œdèmes et des douleurs laissent cependant fortement suspecter des brûlures.

Influence sur les méthodes de diagnostic voir Remarques particulières

Interférence avec l'hémodialyse

De couleur rouge profond, l'hydroxocobalamine peut occasionner l'arrêt du générateur d'hémodialyse en raison d'une détection erronée de sang. Cette éventualité doit être prise en compte avant le début d'une dialyse chez les patients ayant été traités par hydroxocobalamine.

Emploi avec d'autres antidotes du cyanure

La sécurité d'une application simultanée d'autres antidotes du cyanure et de Cyanokit n'a pas été étudiée. S'il est décidé d'utiliser un autre antidote du cyanure avec Cyanokit, les deux médicaments ne doivent pas être administrés simultanément sur la même ligne de perfusion intraveineuse (voir Incompatibilités).

Interactions

Aucune étude n'a été effectuée à ce sujet.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'expérimentation animale indique des effets tératogènes lors d'une exposition quotidienne pendant l'organogenèse (voir Données précliniques). Les données ne sont pas suffisantes concernant l'administration d'hydroxocobalamine à la femme enceinte.

Etant donné que l'hydroxocobalamine s'administre dans des situations susceptibles de mettre la vie en danger, que des méthodes alternatives font défaut et que deux perfusions au plus sont administrées, l'hydroxocobalamine peut être utilisée chez la femme enceinte. En cas de grossesse éventuelle, des contrôles sérieux sont de rigueur.

Allaitement

Etant donné que l'hydroxocobalamine s'administre dans des situations susceptibles de mettre la vie en danger, l'allaitement n'est pas une contre-indication à son administration. En cas d'administration, le sevrage est indiqué.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec l'administration de Cyanokit. En raison du nombre limité de données, l'estimation de leur fréquence n'est cependant pas possible.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Réduction du pourcentage de lymphocytes.

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques comprenant angiœdème, éruption cutanée, urticaire et prurit.

Affections psychiatriques

Agitation.

Affections du système nerveux

Troubles de la mémoire; vertiges.

Affections oculaires

Gonflement, irritation, rougeur.

Affections cardiaques

Extrasystoles ventriculaires. Une augmentation de la fréquence cardiaque a été observée chez des intoxiqués au cyanure.

Affections vasculaires

Elévation passagère de la pression sanguine qui se normalise habituellement en quelques heures; bouffées de chaleur. Une baisse de la pression artérielle a été observée chez des intoxiqués au cyanure.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epanchement pleural, dyspnée, sensation d'oppression dans le cou, sécheresse de la gorge, douleurs thoraciques.

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales, dyspepsie, diarrhée, vomissements, nausée, dysphagie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Coloration rouge réversible de la peau et des muqueuses: chez la plupart des patients, pouvant persister jusqu'à 15 jours après l'administration de Cyanokit.

Eruption pustuleuse affectant surtout le visage et le cou et pouvant subsister plusieurs semaines.

Affections du rein et des voies urinaires

•Insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë, trouble de la fonction rénale, apparition d'oxalate de calcium dans les urines (voir Mises en garde et précautions).

•Chromaturie: tous les patients présentent une coloration rouge foncée nettement marquée des urines au cours des 3 premiers jours qui suivent l'administration. La coloration des urines peut persister jusqu'à 35 jours après l'administration de Cyanokit (voir Mises en garde et précautions).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Maux de tête; réactions au site d'injection; œdèmes périphériques.

Investigations

Cyanokit peut provoquer une coloration rouge du plasma, ce qui peut entraîner une augmentation ou une diminution du taux de certains paramètres de laboratoire (voir Influence sur les méthodes de diagnostic).

Nourrissons, enfants et adolescents

Des données limitées recueillies chez des nourrissons, des enfants et des adolescents ayant été traités par hydroxocobalamine n'ont mis en évidence aucune différence entre adultes et enfants en ce qui concerne le profil de sécurité de l'hydroxocobalamine.

Surdosage

Des doses jusqu'à 15 g ont été administrées sans que des effets spécifiques dose-dépendants aient été rapportés. Dans le cas d'un surdosage, un traitement symptomatique est indiqué. Dans de telles circonstances, une hémodialyse peut s'avérer efficace, mais n'est indiquée que lors d'une intoxication sévère à l'hydroxocobalamine. En raison de sa couleur rouge profond, l'hydroxocobalamine est toutefois susceptible d'influencer la fonction des générateurs d'hémodialyse (voir Mises en garde et précautions).

Propriétés/Effets

Code ATC: V03AB33

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

L'effet de l'hydroxocobalamine dans le traitement de l'intoxication au cyanure repose sur sa propriété de former des complexes stables avec les ions cyanure et de fixer ainsi ces derniers. Chaque molécule d'hydroxocobalamine peut fixer un ion cyanure par substitution du ligand hydroxo lié à l'ion cobalt trivalent. La cyanocobalamine ainsi formée est une substance non toxique stable, éliminée dans l'urine.

Patients intoxiqués au cyanure

Les essais cliniques sur l'efficacité de l'hydroxocobalamine en tant qu'antidote ont inclus au total 245 patients avec intoxication au cyanure suspectée ou confirmée. Sur 213 patients chez lesquels le résultat est connu, 58% ont survécu. Parmi les 89 patients décédés, 63 étaient déjà arrivés en arrêt cardiaque, ce qui suggère que de nombreux patients avaient très probablement déjà subi des lésions cérébrales irréparables avant même l'administration d'hydroxocobalamine. Sur les 144 patients sans arrêt cardiaque initial dont la survie est documentée, 118 (82%) ont survécu. Par ailleurs, 21 (62%) de 34 patients présentant des taux dosés de cyanure supérieurs au seuil létal (≥100 µmol/l) ont survécu après le traitement par hydroxocobalamine.

Chez 17 patients sur 21  (81%) qui présentaient une basse tension après l'exposition au cyanure (pression artérielle systolique >0 et ≤90 mmHg), l'administration d'hydroxocobalamine a généralement entraîné une normalisation de la pression (pression systolique >90 mmHg). Dans les cas ayant permis un suivi neurologique (chez 96 des 171 patients présentant des symptômes neurologiques avant l'administration d'hydroxocobalamine), l'état de 51 des patients (53%) traités par hydroxocobalamine s'est amélioré ou complètement rétabli.

Patients âgés

Dans des essais cliniques, environ 50 patients de 65 ans ou plus avec intoxication au cyanure suspectée ou confirmée ont reçu de l'hydroxocobalamine. Chez ces patients, l'efficacité de l'hydroxocobalamine s'est montrée en général comparable à celle observée chez des patients plus jeunes.

Patients pédiatriques

L'efficacité a été documentée chez 54 patients pédiatriques. Leur âge moyen était d'environ six ans et la dose moyenne d'hydroxocobalamine se situait à environ 120 mg/kg de poids corporel. Le taux de survie de 41% dépendait dans une large mesure de la situation clinique. Sur 20 patients sans arrêt cardiaque initial, 18 (90%) ont survécu, dont quatre avec des séquelles. Dans l'ensemble, l'efficacité de l'hydroxocobalamine chez les patients pédiatriques était comparable à celle observée chez les adultes.

Pharmacocinétique

Distribution et métabolisme

L'administration intraveineuse de Cyanokit est suivie d'une liaison significative  aux protéines plasmatiques et aux composés  physiologiques à bas poids moléculaire, ce qui entraîne la formation de divers complexes de cobalamine-(III)  par substitution du ligand hydroxo. Les diverses cobalamines-(III) à bas poids moléculaire ainsi formées, y compris l'hydroxocobalamine, sont dénommées cobalamines-(III)  libres, alors que l'ensemble des cobalamines libres et liées aux protéines est dénommé cobalamines-(III)  totales. Afin de refléter l'exposition à l'ensemble des dérivés, la pharmacocinétique des cobalamines-(III)  a été étudiée plutôt que celle de l'hydroxocobalamine. Dès lors, il s'est avéré nécessaire d'utiliser, comme unité de concentration, les µg éq/ml (se rapportant à l'entité cobalamine-(III) sans ligand spécifique).

Une cinétique proportionnelle à la dose a été observée, chez des volontaires sains, après des doses intraveineuses uniques de 2.5 à 10 g de Cyanokit. Des valeurs moyennes de C_max des cobalamines-(III)  libres et totales de respectivement 113 et 579 µg éq/ml ont été mesurées après administration de 5 g de Cyanokit (dose initiale recommandée).  De même, des valeurs moyennes de C_max des cobalamines-(III) libres et totales de respectivement 197 et 995 µg éq/ml ont été mesurées après administration de 10 g de Cyanokit.

Elimination

La demi-vie moyenne prédominante des cobalamines-(III) libres et totales était de l'ordre de 26 à 31 heures pour des doses de 5 et 10 g.

La quantité moyenne totale de cobalamines-(III)  excrétées dans les urines collectées sur une période de 72 heures représentait environ 60% de la dose de 5 g et environ 50% de la dose de 10 g. En général, l'excrétion urinaire totale a été estimée à au moins 60 à 70% de la dose administrée. La majeure partie de l'excrétion urinaire avait lieu dans les premières 24 heures, mais la coloration rouge des urines a été observée jusqu'à 35 jours après la perfusion intraveineuse.

Après adaptation en fonction du poids corporel, aucune différence notable entre sujets de sexe masculin et féminin n'a été constatée du point de vue des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques ou urinaires des cobalamines-(III)  libres ou totales après administration de 5 ou 10 g de Cyanokit.

Chez les patients intoxiqués au cyanure, on peut s'attendre à ce que l'hydroxocobalamine se lie au cyanure et que la cyanocobalamine ainsi formée est excrétée dans les urines. Dans cette population, la dose en cyanure dans l'organisme pourrait influencer la pharmacocinétique des cobalamines-(III)  totales, car, d'après les données de la littérature, la cyanocobalamine présente une demi-vie deux à trois fois inférieure à celle des cobalamines-(III) totales chez des volontaires sains.

Données précliniques

En raison de sa propriété de diminuer la concentration de monoxyde d'azote, l'hydroxocobalamine a exercé des effets hémodynamiques chez des lapins anesthésiés (augmentation de la pression artérielle moyenne et de la résistance périphérique totale, diminution du débit cardiaque).

Sur la base des études conventionnelles de toxicité aprés doses simples et multiples et de génotoxicité, les données précliniques ne laissent apparaître aucun danger particulier pour l'homme. Le foie et les reins se sont avérés les principaux organes cibles. Ces résultats n'ont toutefois été obtenus que sous des expositions estimées supérieures à l'exposition maximale en thérapie humaine. L'importance clinique pour l'homme est donc considérée comme faible. Une fibrose hépatique chez des chiens a été observée après l'administration d'hydroxocobalamine à raison de 300 mg/kg pendant 4 semaines. La pertinence de ce résultat pour l'homme n'est pas vraisemblable, car il n'a pas été rapporté dans des essais à court terme sur l'hydroxocobalamine.

Après des doses quotidiennes de 150 mg/kg et plus, une tératogénicité et une toxicité générale sur le développement ont été observées pendant l'organogenèse chez le rat et le lapin. La dose de 150 mg/kg correspond environ à la dose maximale recommandée chez l'homme.

Il n'y a pas de données concernant la fertilité masculine et féminine, ainsi que le développement périnatal et postnatal. Aucune étude du potentiel cancérigène de l'hydroxocobalamine n'a été effectuée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le médicament ne doit pas être mélangé à d'autres, hormis ceux mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.

Une incompatibilité physique (formation de particules) a été observée en mélangeant une solution d'hydroxocobalamine reconstituée avec les médicaments suivants: diazépam, dobutamine, dopamine, fentanyl, nitroglycérine, pentobarbital, phénytoïne sodique, propofol et thiopental.

Une incompatibilité chimique a été observée avec l'épinéphrine (adrénaline), le chlorhydrate de lidocaïne, l'adénosine, l'atropine, le midazolam, la kétamine, le chlorure de suxaméthonium, le chlorhydrate d'amiodarone, le bicarbonate de sodium, le thiosulfate de sodium et le nitrite de sodium. Une incompatibilité avec l'acide ascorbique a été rapportée.

En conséquence, ni ces médicaments, ni d'autres ne doivent être administrés en même temps que l'hydroxocobalamine par la même voie intraveineuse.

L'administration simultanée d'hydroxocobalamine et de produits sanguins (sang complet, concentré d'érythrocytes, concentré de thrombocytes et plasma frais congelé) par la même voie intraveineuse n'est pas recommandée.

Influence sur les méthodes de diagnostic

En raison de sa couleur rouge foncé, l'hydroxocobalamine peut interférer avec la mesure de certains paramètres de laboratoire (p.ex. chimie clinique, hématologie, coagulation et paramètres urinaires). Les tests in vitro indiquent que l'ampleur et la durée de ces interférences dépendent de nombreux facteurs, comme p.ex. la dose d'hydroxocobalamine, la substance à analyser et sa concentration, la méthode, le dispositif d'analyse, les concentrations de cobalamines-(III) comprenant la cyanocobalamine, ainsi qu'en partie le temps écoulé entre la prise d'échantillon et la mesure.

Sur la base d'études in vitro et de données pharmacocinétiques de volontaires sains, le tableau suivant énumère les interférences avec des tests de laboratoire pouvant s'observer après l'administration de 5 g d'hydroxocobalamine. Il convient de considérer qu'après une dose de 10 g, les interférences peuvent persister encore pendant 24 heures. Chez les patients intoxiqués au cyanure, l'ampleur et la durée des interférences peuvent être différentes selon la gravité de l'intoxication. Les résultats sont également susceptibles de varier considérablement en fonction des appareils d'analyse; la prudence est donc de rigueur dans l'analyse et l'interprétation des résultats de laboratoire.

Interférences observées in vitro de l'hydroxocobalamine avec des examens de laboratoire

* interférence de ≥10% observée dans au moins un appareil d'analyse

** diminution artificielle avec la méthode diazo

*** résultats inconsistants

Appareillage utilisé: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys 110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA^® Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)

L'hydroxocobalamine peut perturber le dosage colorimétrique de tous les paramètres urinaires. Après une dose de 5 g, cette interférence dure d'ordinaire 48 heures, mais peut aussi persister plus longtemps. Les résultats d'examens colorimétriques urinaires sont à interpréter avec prudence tant qu'une chromaturie est présente.

Stabilité de la poudre d'hydroxocobalamine pour la préparation d'une solution pour perfusion
Cyanokit ne doit être utilisé que jusqu'à la date indiquée par «EXP» sur l'emballage.

Stabilité de la solution pour perfusion prête à l'emploi

La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée avec du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) a été démontrée pour 6 heures à une température entre 2 °C et 40 °C.

Du point de vue microbiologique, la solution prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement, à moins que la méthode de reconstitution exclue le risque d'une contamination microbienne. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée dans l'immédiat, l'utilisateur est responsable de la durée et des conditions de la conservation. En règle générale, la durée de 6 heures à 2-8 °C ne devrait pas être dépassée.

Remarques particulières concernant le stockage

Cyanokit ne doit pas être conservé à plus de 25 °C et devrait être tenu hors de portée des enfants.

En usage ambulatoire, Cyanokit peut être exposé brièvement aux variations de températures d'un transport normal (15 jours à des températures entre 5 °C et 40 °C), d'un transport dans le désert (4 jours à des températures entre 5 °C et 60 °C) et de cycles de congélation/décongélation (15 jours à des températures entre –20 °C et 40 °C). Ne pas utiliser le médicament en-dehors des conditions mentionnées ci-dessus.

Remarques concernant la manipulation

Le contenu du flacon doit être reconstitué au moyen de 200 ml de diluant en utilisant la canule stérile de transfert livrée dans le kit. Le diluant recommandé est une solution de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml). Une solution de lactate de Ringer ou une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%) ne peuvent être utilisées qu'en cas d'indisponibilité de solution de chlorure de sodium à 0.9%.

Pour bien mélanger la solution, il faut balancer ou retourner le flacon de Cyanokit pendant au moins 1 minute. Eviter d'agiter le flacon, car de la mousse pourrait ainsi se former et rendre plus difficile le contrôle de la reconstitution. La solution reconstituée étant de couleur rouge foncé, quelques particules insolubles peuvent éventuellement ne pas être vues. Il faut donc utiliser le set de perfusion intraveineuse dans le kit qui comporte un filtre adéquat et le remplir avec la solution reconstituée.

Numéro d’autorisation

60539 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Curatis AG, 4410 Liestal

Mise à jour de l’information

Septembre 2018