Baclofen Intrathecal Sint 0.05mg/1ml 10 Ampullen 1ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Baclofenum (Beta-[Aminomethyl]-p-chlorhydro-Zimtsäure racemische Mischung der Isomere R [-] und S [+]).

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur intrathekalen Injektion und zur intrathekalen Infusion Ampullen zu 0,05 mg/1 ml.

Ampullen zu 10 mg/5 ml (2 mg/ml). Ampullen zu 10 mg/20 ml (0,5 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Baclofen Intrathecal Sintetica ist indiziert bei schwerer chronischer Spastizität auf spinaler (bei Verletzungen, multipler Sklerose oder anderen Rückenmarkerkrankungen) oder zerebraler Grundlage, die auf oral verabreichte Antispastika (einschliesslich oral verabreichtes Baclofen) nicht ansprechen, und/oder wenn wirksame orale Dosen zu nicht tolerierbaren Nebenwirkungen führen.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Baclofen Intrathecal Sintetica ist geeignet zur Verabreichung als Bolus-Testdosis (über Spinalkatheter oder Lumbalpunktion) sowie zur chronischen Verabreichung über implantierbare Pumpen zur kontinuierlichen Abgabe von Baclofen-Lösung in den Liquorraum. Um das optimale Dosierungsschema festzulegen, erhält jeder Patient vor der Erhaltungstherapie während einer anfänglichen Testphase eine intrathekale Bolusinjektion, gefolgt von sehr vorsichtiger individueller Dosisanpassung.

Bei Spastizität infolge einer Kopfverletzung wird empfohlen, erst dann auf eine Langzeitbehandlung mit Baclofen Intrathecal Sintetica überzugehen, wenn sich die Symptome der Spastizität stabilisiert haben, d.h. frühestens 1 Jahr nach der Kopfverletzung.

Die grossen interindividuellen Unterschiede der therapeutisch wirksamen Dosierung machen dieses Vorgehen erforderlich.

Verabreichungsschema

Die Wirksamkeit von Baclofen Intrathecal Sintetica wurde in randomisierten kontrollierten Studien nachgewiesen, die von Medtronic, Inc., unter Verwendung des SynchroMed-Infusionssystems durchgeführt wurde. Beim Gerät handelt es sich um ein Verabreichungssystem mit nachfüllbarem Reservoir, das subkutan – in der Regel in die Bauchdecke – implantiert wird. Das Gerät ist mit einem intrathekalen Katheter verbunden, der subkutan in den Subarachnoidalraum verläuft. Es können auch andere Pumpen, die sich für die intrathekale Verabreichung von Baclofen geeignet erwiesen haben, verwendet werden.

Die intrathekale Verabreichung von Baclofen Intrathecal Sintetica über ein implantiertes Verabreichungssystem sollte nur von Ärzten vorgenommen werden, die über entsprechendes Wissen und Erfahrung verfügen. Die Hersteller geben spezielle Anweisungen für die Implantierung, Programmierung und/oder das Nachfüllen der implantierbaren Pumpe, denen genau Folge zu leisten ist. (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Testphase

Vor Beginn der chronischen intrathekalen Infusion von Baclofen muss die Reaktion des Patienten auf Baclofen mit einer intrathekalen Bolusinjektion getestet und nachgewiesen werden. Eine Bolus-Testdosis von Baclofen wird in der Regel mittels Lumbalpunktion oder über einen intrathekalen Katheter verabreicht, um eine Reaktion auszulösen. Die übliche Testdosis beträgt bei Erwachsenen initial 25 µg oder 50 µg und wird in mindestens 24stündigen Abständen um jeweils 25 µg erhöht, solange bis eine 4–8stündige Reaktion zu beobachten ist. Die Dosis sollte durch Barbotage im Verlauf von mindestens 1 min verabreicht werden. Bei Kindern beträgt die empfohlene Testdosis 25 µg. Zu diesem Zweck stehen Ampullen mit niedriger Wirkstoffkonzentration (0,05 mg/1 ml) zur Verfügung.

Bei Verabreichung der ersten Dosis sollte die Ausrüstung für Reanimationsmassnahmen griffbereit stehen. Der Patient muss eine signifikante Verminderung des Muskeltonus und/oder der Häufigkeit bzw. des Schweregrads von Spasmen aufweisen, damit seine Reaktion als Ansprechen auf die Behandlung gewertet werden kann.

Die Empfindlichkeit gegenüber intrathekal verabreichtem Baclofen ist sehr unterschiedlich. Bei einem erwachsenen Patienten wurden nach einer einzelnen Testdosis von 25 µg Anzeichen einer schweren Überdosierung (Koma) beobachtet.

Bei Patienten, die auf eine Testdosis von 100 µg nicht ansprechen, sollte die Dosis nicht weiter erhöht werden und eine kontinuierliche intrathekale Infusion nicht in Erwägung gezogen werden.

Dosisanpassungsphase

Nachdem sich anhand der Bolus-Testdosen bestätigt hat, dass der Patient auf Baclofen Intrathecal Sintetica anspricht, wird unter Verwendung eines geeigneten Verabreichungssystems mit der intrathekalen Infusion begonnen.

Zur Bestimmung der initialen Gesamt-Tagesdosis Baclofen Intrathecal Sintetica ist nach der Implantation die Testdosis, mit der eine positive Reaktion erzielt wurde, zu verdoppeln und während 24 h zu verabreichen, es sei denn, die Wirkung der Bolus-Testdosis hielt über 12 h an. In diesem Fall sollte die Bolus-Testdosis als initiale Tagesdosis während 24 h verabreicht werden. Während der ersten 24 h sollte die Dosis nicht erhöht werden.

Spastizität spinalen Ursprungs: Nach den ersten 24 h sollte die Dosis von einem Tag zum anderen langsam angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erreichen. Die Dosiserhöhungen sind dabei auf 10 bis 30% zu beschränken, um eine Überdosierung zu vermeiden.

Spastizität zerebralen Ursprungs: Nach den ersten 24 h sollte die Dosis von einem Tag zum anderen langsam angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erreichen. Die Dosiserhöhungen sind dabei auf 5 bis 15% zu beschränken, um eine Überdosierung zu vermeiden.

Bei Verwendung einer programmierbaren Pumpe sollte die Dosis nur einmal alle 24 h erhöht werden.

Für nicht programmierbare Pumpen mit 76-cm-Katheter, die pro Tag 1 ml Lösung abgeben, werden Intervalle von 48 h empfohlen, um die Reaktion zu beurteilen. Wenn die Tagesdosis signifikant erhöht und keine klinische Wirkung erzielt wurde, ist die Funktionstüchtigkeit der Pumpe und die Durchgängigkeit des Katheters zu überprüfen.

Mit Dosen über 1000 µg/d liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen vor.

Während der Testphase und der Dosierungsanpassungsphase, die unmittelbar auf die Implantation folgt, muss der Patient in einer Umgebung, die über eine komplette Ausrüstung und entsprechendes Personal verfügt, sorgfältig überwacht werden. Zur sofortigen Durchführung von Reanimationsmassnahmen im Falle lebensbedrohlicher Reaktionen oder untragbarer unerwünschter Wirkungen sollte die entsprechende Ausrüstung zur Verfügung stehen. Die Implantation der Pumpen sollte nur in Zentren durchgeführt werden, die auf diesem Gebiet Erfahrung besitzen, um die Risiken kurz vor, während und nach der Operation möglichst gering zu halten.

Erhaltungstherapie

Das Ziel der Behandlung besteht darin, einen normalen Muskeltonus aufrechtzuerhalten und die Häufigkeit und den Schweregrad von Spasmen so gering wie möglich zu halten, ohne untragbare Nebenwirkungen hervorzurufen, oder bei zerebraler Spastizität durch die Dosisanpassung den für optimale Funktionen erwünschten Muskeltonus zu erreichen.

Anzuwenden ist die niedrigste wirksame Dosis. Da die Ansprechbarkeit auf die Therapie nachlässt oder die Krankheit fortschreitet, muss bei den meisten Patienten die Dosis mit der Zeit allmählich erhöht werden, um während Langzeittherapie ein optimales Therapieergebnis beizubehalten. Es empfiehlt sich, die Spastik in gewissem Umfang aufrechtzuerhalten, um ein «Lähmungsgefühl» seitens des Patienten zu vermeiden. Darüber hinaus können ein gewisser Muskeltonus und gelegentliche Spastiken dazu beitragen, die Durchblutung zu fördern und möglicherweise die Bildung einer tiefen Venenthrombose zu vermeiden.

Spastizität spinalen Ursprungs: Die Tagesdosis kann allmählich um 10 bis 30% erhöht werden, um eine angemessene Kontrolle der Symptome zu gewährleisten. Dazu wird die Abgabegeschwindigkeit der Pumpe und/oder die Konzentration von Baclofen Intrathecal Sintetica im Reservoir entsprechend angepasst. Die Tagesdosis kann auch um 10 bis 20% verringert werden, wenn der Patient unter Nebenwirkungen leidet.

Spastizität zerebralen Ursprungs: Die Tagesdosis kann allmählich um 5 bis höchstens 20% erhöht werden, um eine angemessene Kontrolle der Symptome zu gewährleisten. Dazu wird die Abgabegeschwindigkeit der Pumpe und/oder die Konzentration von Baclofen Intrathecal Sintetica im Reservoir entsprechend angepasst. Die Tagesdosis kann auch um 10 bis 20% verringert werden, wenn der Patient unter Nebenwirkungen leidet.

Wird plötzlich eine beträchtliche Steigerung der Dosis erforderlich, liegt unter Umständen ein Problem am Katheter (z.B. Knick oder Verlagerung des Katheters) oder eine Funktionsstörung der Pumpe vor.

Die Erhaltungsdosis zur Langzeitbehandlung mit kontinuierlicher intrathekaler Infusion von Baclofen bei Spastizität spinalen Ursprungs liegt zwischen 12 µg/d und 2003 µg/d, wobei die meisten Patienten mit 300 bis 800 µg/d gut eingestellt sind.

Bei Spastizität zerebralen Ursprungs liegt die Erhaltungsdosis zur Langzeitbehandlung mit Baclofen Intrathecal Sintetica zwischen 22 µg/d und 1400 µg/d, wobei die mittlere Tagesdosis nach 12 Monaten 276 µg/d und nach 24 Monaten 307 µg/d betrug. Kinder unter 12 Jahren benötigen im Allgemeinen niedrigere Dosen als Erwachsene; die Dosierung liegt zwischen 24 µg und 1199 µg/d, und die mittlere Tagesdosis beträgt 274 µg/d.

Während der Langzeitbehandlung werden etwa 5% der Patienten unempfindlich gegenüber immer höheren Dosen. Dies kann an einer Toleranzentwicklung oder an einer Unterbrechung der Wirkstoffzufuhr liegen (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Absetzen der Medikation»).

Eine solche «Toleranz» kann durch eine allmähliche Reduktion der Dosis von Baclofen Intrathecal Sintetica über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wochen und einen Wechsel auf andere Möglichkeiten der Spastikbehandlung (z.B. intrathekale Verabreichung von konservierungsmittelfreiem Morphinsulfat) behandelt werden. Nach einigen Tagen spricht der Patient unter Umständen wieder auf Baclofen an; die Behandlung sollte dann mit der Initialdosis für die kontinuierliche Infusion wiederaufgenommen werden. Bei einem Wechsel von Baclofen Intrathecal Sintetica auf Morphin und umgekehrt ist Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»). Regelmässige Untersuchungen sind während der gesamten Behandlungsdauer notwendig, damit die Dosis und das Funktionieren des Infusionssystems überprüft und der Patient auf mögliche Nebenwirkungen des Arzneimittels oder Anzeichen einer Infektion untersucht werden kann.

Absetzen der Behandlung

Ausser bei überdosisbedingten Notfällen sollte eine Behandlung mit Baclofen Intrathecal Sintetica durch allmähliche Reduktion der Dosierung beendet werden, und zwar indem die Dosis Baclofen Intrathecal Sintetica schrittweise verringert wird. Baclofen Intrathecal Sintetica sollte nicht plötzlich abgesetzt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Absetzen der Medikation»).

Besondere Hinweise für die Verabreichung

Die Baclofen Intrathecal Sintetica Ampullen zu 10 mg/5 ml und 10 mg/20 ml wurden speziell zur Anwendung mittels Infusionspumpe entwickelt. Welche spezifische Konzentration zu verwenden ist, hängt von der Gesamttagesdosis sowie von der Abgabegeschwindigkeit der Pumpe ab.

Bitte beachten Sie spezielle Empfehlungen im Handbuch des Herstellers.

Verabreichungsschema

Baclofen Intrathecal Sintetica wird meist in Form einer kontinuierlichen Infusion sofort nach der Implantation der Infusionspumpe verabreicht. Ist der Patient stabilisiert im Hinblick auf seine Tagesdosis und seinen funktionalen Status, so kann, falls die Pumpe es ermöglicht, mit einem etwas komplizierteren Verabreichungsmodus begonnen werden, um die Spastizität zu unterschiedlichen Tageszeiten optimal unter Kontrolle zu bringen. Zum Beispiel ist bei Patienten, bei denen nachts verstärkt Spasmen auftreten, unter Umständen eine 20%-ige Steigerung der Infusionsrate pro Stunde erforderlich. Veränderungen der Infusionsgeschwindigkeit sollten so programmiert werden, dass sie 2 h, bevor der klinische Effekt gewünscht wird, einsetzen.

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Über die Behandlung mit Baclofen Intrathecal Sintetica bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Da Baclofen hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden wird (s. «Pharmakokinetik»), ist bei der Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz Vorsicht geboten.

Leberinsuffizienz

Über die Behandlung mit Baclofen Intrathecal Sintetica bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Eine Dosisanpassung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, da die Leber bei der Metabolisierung von Baclofen keine wesentliche Rolle spielt. Eine Leberinsuffizienz sollte keinen Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber dem Wirkstoff haben (s. «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Kinder sollten ein ausreichendes Körpergewicht haben, dass die Pumpe für die chronische Infusionsbehandlung implantiert werden kann. Über die Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica bei Kindern unter 6 Jahren liegen klinische Daten nur in sehr beschränktem Umfang vor. Die Sicherheit der Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica bei Kindern unter 4 Jahren wurde bisher nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten

Im Rahmen von klinischen Studien wurden mehrere Patienten über 65 Jahre mit intrathekalem Baclofen behandelt, ohne dass spezielle Probleme auftraten. Bei älteren Patienten kann es in der Dosisanpassungsphase mit oral verabreichtem Baclofen eher zu Nebenwirkungen kommen und möglicherweise gilt dies auch für die intrathekale Verabreichung von Baclofen. Obwohl die Dosen individuell angepasst werden, sollten ältere Patienten hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Baclofen oder einem der Hilfsstoffe.

Das Arzneimittel darf nicht intravenös, intramuskulär, epidural oder subkutan verabreicht werden. Therapieresistente Epilepsie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Medizinische Überwachung

Das Infusionssystem sollte nicht implantiert werden, bevor die Reaktion des Patienten auf die intrathekale Bolusinjektion von Baclofen und/oder die Dosisanpassung hinreichend feststeht.

Aufgrund der mit der erstmaligen intrathekalen Verabreichung und Dosisanpassung von Baclofen einhergehenden Risiken (ZNS-Dämpfung, Herz-Kreislauf-Kollaps und/oder respiratorische Insuffizienz), müssen diese Schritte unter medizinischer Überwachung und in entsprechend eingerichteter Umgebung nach den in den Abschnitten über Dosierung und Verabreichung beschriebenen Anweisungen durchgeführt werden. Zur sofortigen Durchführung von Reanimationsmassnahmen im Falle lebensbedrohlicher Symptome einer schweren Überdosierung sollte die entsprechende Ausrüstung zur Verfügung stehen. Die behandelnden Ärzte müssen in der Durchführung chronischer intrathekaler Infusionen entsprechend ausgebildet sein.

Überwachung des Patienten

Nach chirurgischer Implantation der Pumpe und besonders während der Anfangsphase der Pumpentätigkeit sowie jedes Mal, wenn die Infusionsgeschwindigkeit der Pumpe und/oder die Baclofen- Konzentration im Reservoir verändert wird, ist der Patient sorgfältig zu überwachen, bis gewährleistet ist, dass seine Reaktion auf die Infusion annehmbar und ausreichend stabil ist.

Der Patient, die behandelnden Ärzte und alle, die an der Betreuung des Patienten beteiligt sind, müssen unbedingt ausreichend über die Risiken dieser Behandlungsmethode informiert sein. Jeder, der in der Behandlung und Versorgung des Patienten beteiligt ist, muss über die Symptome einer Überdosierung, die in diesem Fall zu ergreifenden Massnahmen sowie die richtige Pflege der Pumpe und der Implantationsstelle Bescheid wissen.

Testphase

Bei der Verabreichung der initialen Test-Dosen (Testphase) sind die respiratorischen und die kardiovaskulären Funktionen sorgfältig zu überwachen. Dies gilt besonders für Patienten mit Herz-Lungen- Krankheiten und Schwäche der Atemmuskulatur sowie Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel der Benzodiazepin-Gruppe oder Opiate erhalten und dadurch ein höheres Risiko einer Atemdepression haben.

Vor der Testphase mit Baclofen Intrathecal Sintetica sollten die Patienten infektionsfrei sein, da eine systemische Infektion die Beurteilung der Reaktion des Patienten auf die intrathekale Bolusinjektion von Baclofen beeinträchtigen kann.

Implantation der Pumpe

Vor der Pumpenimplantation sollten die Patienten ebenfalls infektionsfrei sein, da eine Infektion das Risiko von Komplikationen bei der Operation erhöht. Darüber hinaus kann eine systemische Infektion die Dosisanpassung erschweren.

Eine lokale Infektion oder die Fehlplatzierung des Katheters können ebenfalls eine Unterbrechung der Wirkstoffzufuhr nach sich ziehen, was einen plötzlichen Entzug von Baclofen Intrathecal Sintetica und die entsprechenden Symptome zur Folge haben kann (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Absetzen der Medikation»).

Nachfüllen des Pumpenreservoirs

Das Nachfüllen des Pumpenreservoirs ist durch speziell ausgebildetes Personal nach den Anweisungen des Pumpenherstellers vorzunehmen. Die Abstände zwischen dem Nachfüllen sind sorgfältig zu berechnen, um eine vollständige Leerung des Reservoirs zu vermeiden, da dies erneut zu schwerer Spastizität führen oder potentiell lebensbedrohliche Symptome eines plötzlichen Entzugs von Baclofen Intrathecal Sintetica nach sich ziehen würde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Absetzen der Medikation»).

Das Nachfüllen muss streng aseptisch durchgeführt werden, um eine Kontamination durch Mikroorganismen und schwere Infektionen zu vermeiden. Nach jedem Auffüllen und jeder Manipulation am Pumpenreservoir sollte eine der klinischen Situation entsprechende Beobachtungsphase folgen.

Äusserste Vorsicht ist angezeigt beim Füllen einer implantierten Pumpe, die eine Zugangsöffnung (Zugangsport) besitzt, über die ein direkter Zugang zum intrathekalen Katheter möglich ist. Eine durch die Zugangsöffnung direkt in den Katheter erfolgende Injektion kann zu einer lebensbedrohlichen Überdosierung führen.

Zusätzliche Hinweise zur Dosisanpassung

Um übermässige Schwäche und einen Sturz des Patienten zu vermeiden, ist Baclofen Intrathecal Sintetica mit Vorsicht anzuwenden, wenn die Spastizität erforderlich ist, um die aufrechte Körperhaltung und das Gleichgewicht des Bewegungsapparats oder sonstige Funktionen beizubehalten. Ein bestimmter Grad an Muskeltonus sowie gelegentliche Spasmen können zur Unterstützung der Kreislauffunktionen und möglicherweise zur Verhütung einer tiefen Venenthrombose wichtig sein.

Zur Vermeidung einer eventuellen Überdosierung oder von nachteiligen Arzneimittelinteraktionen sollte unter strenger ärztlicher Kontrolle versucht werden, vorzugsweise noch vor Beginn der Baclofen-Infusion, eine gleichzeitige orale antispastische Medikation abzusetzen. Während der chronischen intrathekalen Behandlung mit Baclofen sollte jedoch vermieden werden, gleichzeitig verwendete Antispastika plötzlich abzusetzen oder ihre Dosierung zu verringern.

Vorsichtsmassnahmen bei speziellen Patientengruppen

Bei Patienten mit anormaler Liquorzirkulation kann die Ausbreitung des Arzneimittels und folglich die Verteilung der antispastischen Wirksamkeit unzureichend sein.

Patienten mit psychotischen Zuständen, Schizophrenie, Verwirrtheitszuständen oder Parkinson-Krankheit sind mit Vorsicht und unter strenger ärztlicher Kontrolle mit Baclofen Intrathecal Sintetica zu behandeln, da unter oraler Therapie mit Baclofen Exazerbationen dieser Krankheitszustände beobachtet wurden.

Besondere Vorsicht ist bei Epileptikern angezeigt, da gelegentlich über Anfälle bei Überdosierung oder beim Absetzen von Baclofen Intrathecal Sintetica sowie bei Patienten unter therapeutischen Dosen von Baclofen Intrathecal Sintetica berichtet wurde.

Baclofen Intrathecal Sintetica ist bei Patienten mit einer Dysreflexie im autonomen Nervensystem (akutes Syndrom bei Patienten mit Rückenmarksläsionen oberhalb von Th 6, charakterisiert durch überschiessende Reaktionen des autonomen Nervensystems auf Reize, wie Dehnung von Blase und Darm, Hautreizung und Schmerz) in der Anamnese mit Vorsicht anzuwenden. Nozizeptive Stimuli oder ein abruptes Absetzen von Baclofen Intrathecal Sintetica können eine Episode mit gestörten vegetativen Reflexen hervorrufen.

Baclofen Intrathecal Sintetica ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit zerebrovaskulärer oder respiratorischer Insuffizienz, da Baclofen eine Exazerbation dieser Zustände bewirken kann.

Eine Wirkung von intrathekal verabreichtem Baclofen auf andere, nicht mit dem ZNS zusammenhängende Grundkrankheiten ist unwahrscheinlich, da die systemische Verfügbarkeit des Arzneimittels nach intrathekaler Verabreichung wesentlich geringer als nach oraler Verabreichung ist. Dennoch legen Erfahrungen mit oral verabreichtem Baclofen Vorsicht bei folgenden Zuständen nahe: anamnestische peptische Ulzera, vorbestehende Sphinkterhypertonie.

Niereninsuffizienz

Nach der Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica in Form von Tabletten bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden schwerwiegende neurologische Ereignisse beobachtet. Bei der Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Absetzen der Medikation (u.a. in Fällen einer Fehlfunktion des Katheters oder des Geräts)

Plötzliches Absetzen von Baclofen Intrathecal Sintetica kann – unabhängig vom Grund des Absetzens – zu einem Entzugssyndrom mit den Frühsymptomen verstärkte Spastizität, Pruritus, Parästhesien und Hypotonie führen. Als weitere Folgeerscheinungen können hyperaktive Zustände mit rasch auftretenden unkontrollierten Spasmen, Hyperthermie und Symptome auftreten, die mit Malignem Neuroleptischem Syndrom (MNS) in Verbindung gebracht werden (z.B. Veränderung des psychopathologischen Befundes und Muskelsteifheit). In seltenen Fällen kann diese Symptomatik mit Krampfanfällen/Status epilepticus, Rhabdomyolyse, Gerinnungsstörungen, Multiorganversagen bis hin zum Tode führen. Alle Patienten, die eine intrathekale Therapie mit Baclofen erhalten, sind einem potentiellen Entzugsrisiko ausgesetzt.

Die klinischen Symptome im Zusammenhang mit dem Absetzen von intrathekalem Baclofen können den Symptomen einer autonomen Reflexstörung, Infektion (Sepsis), malignen Hyperthermie, einem malignem, neuroleptischem Syndrom oder anderen Zuständen im Zusammenhang mit einem hypermetabolischen Status oder einer ausgeprägten Rhabdomyolyse ähnlich sein.

Patienten und deren Betreuer sollten darüber informiert sein, wie wichtig es ist, die vereinbarten Termine zum Nachfüllen einzuhalten. Ihnen sollten die Symptome des Baclofen-Entzugs bekannt sein, insbesondere die Symptome, die in frühen Stadien eines Entzugssyndroms auftreten (z.B. Priapismus).

In den meisten Fällen traten Entzugssymptome innerhalb von Stunden bis zu einigen Tagen nach Unterbrechung der Behandlung mit Baclofen auf. Zu den häufigen Gründen für die plötzliche Unterbrechung einer intrathekalen Baclofen-Behandlung gehörten Fehlfunktion des Katheters (insbesondere Trennung der Verbindung), geringes Volumen im Reservoir der Pumpe sowie Fehlfunktion des Systems. Es wurde von Fällen berichtet, in denen Fehlfunktionen des Systems und die daraus resultierenden Veränderungen bei der Verabreichung des Arzneimittels zu Entzugssymptomen und zum Tod geführt haben. Die Vermeidung einer plötzlichen Unterbrechung der intrathekalen Verabreichung von Baclofen erfordert grosse Sorgfalt bei der Programmierung und Überwachung des Infusionssystems, bei der Terminplanung zum Nachfüllen und beim Nachfüllen selber sowie bei der Beachtung von Alarmsignalen der Pumpe. Wenn sich die Wiederaufnahme der Zuführung von Baclofen Intrathecal Sintetica verzögert, kann tödlichen Komplikationen jedoch durch die Behandlung mit GABAergen Agonisten wie oralem oder enteralem Baclofen oder oralen, enteralen oder intravenösen Benzodiazepinen potenziell vorgebeugt werden. Es ist jedoch nicht garantiert, dass dem Fortschreiten des Entzugs von Baclofen Intrathecal Sintetica allein durch die orale oder enterale Verabreichung von Baclofen vorgebeugt werden kann.

Bildung von Granulomen (entzündliche Massen) an der Spitze von intrathekalen Kathetern

In Zusammenhang mit Baclofen Intrathecal Sintetica wurde über Fälle von Granulomen an der Spitze des implantierten Katheters berichtet, die schwerwiegende neurologische Defizite verursachen können. Die häufigsten Symptome in Verbindung mit Granulomen sind: 1) verringertes therapeutisches Ansprechen (Verschlimmerung der Spastik, Wiederauftreten der Spastik nach vorangehender zufriedenstellender Kontrolle, Entzugssymptome, schlechtes Ansprechen auf Dosiserhöhungen bzw. häufige oder starke Dosiserhöhungen), 2) Schmerzen, 3) neurologisches Defizit oder neurologische Dysfunktion. Patienten, die eine intraspinale Therapie erhalten, sind vom Arzt aufmerksam hinsichtlich etwaiger neuer neurologischer Anzeichen oder Symptome zu überwachen, vor allem, wenn opioidhaltige verschreibungspflichtige Rezepturarzneimittel oder Mischungen aus der Apotheke verwendet werden. Bei Patienten mit neu aufgetretenen neurologischen Anzeichen oder Symptomen, die auf das Vorhandensein eines Granuloms schliessen lassen, ist unter Umständen ein Neurologe hinzuzuziehen, da viele Symptome den krankheitsbedingten Symptomen bei Patienten mit schwerer Spastik gleichen. In manchen Fällen können Bildgebungsverfahren geeignet sein, um ein Granulom diagnostisch zu bestätigen oder auszuschliessen.

Skoliose

In Zusammenhang mit der Behandlung mit Baclofen Intrathecal Sintetica wurde über Fälle der Entwicklung einer Skoliose oder der Verstärkung einer vorbestehenden Skoliose berichtet. Während der Behandlung mit Baclofen Intrathecal Sintetica sind die Patienten auf Anzeichen einer Skoliose zu überwachen.

Interaktionen

Systematische Erfahrungen über die Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica in Kombination mit anderen Arzneimitteln sind nicht ausreichend vorhanden, um spezifische Arzneimittelinteraktionen vorherzusagen. Es wird von einem möglicherweise reduzierten Potenzial pharmakokinetischer Wechselwirkungen ausgegangen, da die systemische Baclofenexposition nach Verabreichung von Baclofen Intrathecal Sintetica gering ist (s. «Pharmakokinetik»).

Levodopa/DDC-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Baclofen und Levodopa/einem DDC-Inhibitor besteht ein erhöhtes Risiko unerwünschter Ereignisse: visuelle Halluzinationen, Verwirrtheit, Kopfschmerzen und Übelkeit. Auch über eine Verschlechterung von Parkinson-Symptomen wurde berichtet. Bei der Verabreichung von Baclofen Intrathecal Sintetica an Patienten, die mit Levodopa/einem DDC-Inhibitor behandelt werden, wird zur Vorsicht geraten.

Anästhetika

Bei gleichzeitiger Anwendung von intrathekalem Baclofen und Anästhetika (z.B. Fentanyl, Propofol) kann ein erhöhtes Risiko von Funktionsstörungen des Herzens und von Konvulsionen bestehen. Bei der Verabreichung von Anästhetika an Patienten, die mit Baclofen Intrathecal Sintetica behandelt werden, wird zur Vorsicht geraten.

Morphin

Die kombinierte Verabreichung von Morphin und intrathekalem Baclofen führte in einem Fall zu Blutdruckabfall. Es ist nicht auszuschliessen, dass eine solche Kombination auch zu Dyspnoe oder anderen ZNS-Symptomen führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica mit anderen intrathekal verabreichten Arzneimitteln wurde bisher nicht untersucht, so dass über die Sicherheit einer solchen Kombination keine Informationen vorliegen.

Alkohol und andere ZNS-dämpfende Substanzen

Die ZNS-dämpfenden Wirkungen von Alkohol und anderen ZNS-wirksamen Substanzen (z.B. Analgetika, Neuroleptika, Barbiturate, Benzodiazepine, Anxiolytika) können die Wirkung von Baclofen Intrathecal Sintetica verstärken.

Trizyklische Antidepressiva

Bei gleichzeitiger oraler Behandlung mit Baclofen können trizyklische Antidepressiva den Effekt von Baclofen Intrathecal Sintetica potenzieren und dadurch eine erhebliche Muskelhypotonie hervorrufen. Vorsicht bei Verwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica in dieser Kombination ist angezeigt.

Antihypertensiva

Da unter gleichzeitiger Therapie mit oralem Baclofen und Antihypertensiva ein verstärkter Blutdruckabfall zu erwarten ist, sollten der Blutdruck überwacht und die Dosierung der Antihypertensiva entsprechend angepasst werden.

Baclofen Intrathecal Sintetica sollte nicht gleichzeitig mit anderen Antispastika angewendet werden, damit eventuell nachteilige Reaktionen vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor.

In Tierstudien wurden reproduktionstoxische Wirkungen beobachtet (s. «Präklinische Daten»). Baclofen überschreitet die Plazentaschranke. Nach der intrathekalen Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica wurden kleine Mengen des Arzneimittels im maternalen Plasma nachgewiesen (s. «Pharmakokinetik»). Baclofen Intrathecal Sintetica darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Stillzeit

Baclofen, der Wirkstoff von Baclofen Intrathecal Sintetica, tritt bei oraler Verabreichung therapeutischer Dosen nur in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Nach der intrathekalen Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica wurden kleine Mengen im maternalen Plasma nachgewiesen (s. «Pharmakokinetik»). Bei Müttern, die eine intrathekale Behandlung mit Baclofen Intrathecal Sintetica erhalten haben, wird kein Übertritt von Baclofen in die Muttermilch erwartet, sodass keine besonderen Empfehlungen gelten.

Fertilität

Tierstudien haben gezeigt, dass es unwahrscheinlich ist, dass intrathekal angewendetes Baclofen klinisch relevante unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität hat (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Baclofen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigt sein. Dies gilt besonders wenn während der Behandlung Alkohol konsumiert wird. Aus diesem Grunde sollten während des Beginns der Behandlung das Führen von Fahrzeugen oder die Bedienung von Maschinen oder andere gefahrvolle Tätigkeiten von der Entscheidung des behandelnden Arztes abhängig gemacht werden, wobei die individuelle Reaktion und die jeweilige Dosierung berücksichtigt werden müssen.

Patienten, die an gefahrvollen Arbeitsplätzen beschäftigt sind, sollten genaue Anweisungen gegeben werden.

Unter der intrathekalen Behandlung mit Baclofen traten bei einigen Patienten ZNS-dämpfende Wirkungen wie Schläfrigkeit und Sedierung auf. Auch über Ataxie, Halluzinationen, Doppeltsehen und Entzugssymptome wurde berichtet. Patienten sollten zur Vorsicht angehalten werden beim Autofahren, beim Bedienen gefährlicher Maschinen oder bei Aktivitäten, die durch verminderte Aufmerksamkeit gefährlich werden können.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit: «sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100<1/10), «gelegentlich» (>1/1000<1/100), «selten» (>1/10'000<1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich isolierte Fälle.

Einige der weiter unten aufgeführten unerwünschten Ereignisse wurden bei Patienten mit Spastizität spinalen Ursprungs beobachtet, können aber auch bei Patienten mit Spastizität zerebralen Ursprungs auftreten. Auf unerwünschte Ereignisse, die in der einen Patientengruppe häufiger auftreten als in der anderen, wird in der folgenden Aufstellung hingewiesen.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit gegenüber Baclofen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Dehydratation.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angst, Agitiertheit, Lethargie, Depression.

Gelegentlich: Suizidgedanken, Suizidversuch, Euphorie, Dysphorie, Halluzinationen und paranoide Reaktion.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Somnolenz (28,4%), Kopfschmerz (19,9%), Krampfanfälle (10,4%).

Häufig: Schwindel, Sedierung, Parästhesie, Dysarthrie, Lethargie, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit/Desorientierung.

Gelegentlich: Ataxie, Gedächtnisverlust.

Krampfanfälle und Kopfschmerz treten bei Spastizität zerebralen Ursprungs häufiger auf als bei Spastizität spinalen Ursprungs.

Augenerkrankungen

Häufig: Akkommodationsstörungen, verschwommenes Sehen, Doppeltsehen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: arterielle Hypotonie (37,4%).

Gelegentlich: Hypertonie, tiefe Venenthrombose, Hautrötung, Blässe.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Pneumonie, Atemdepression.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit/Erbrechen (17,1%) Obstipation, Mundtrockenheit, Diarrhö, Appetitverlust, verstärkter Speichelfluss.

Gelegentlich: Ileus, Dysphagie, Geschmacksverlust.

Bei Patienten mit Spastizität zerebralen Ursprungs sind Übelkeit und Erbrechen häufiger (17,1%) als bei Patienten mit Spastizität spinalen Ursprungs (7,6%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Urtikaria/Pruritus, faziales und/oder peripheres Ödem.

Gelegentlich: Alopezie, Hyperhidrose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: zu starke muskuläre Hypotonie.

Häufig: muskuläre Hypertonie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Harnretention (11,4%)

Häufig: Harninkontinenz, sexuelle Störungen.

Bei Patienten mit Spastizität zerebralen Ursprungs ist Harnretention häufiger als bei Patienten mit Spastizität spinalen Ursprungs.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Fieber, Schmerzen, Frösteln.

Gelegentlich: Hypothermie.

Selten: lebensbedrohliche Entzugssymptome als Folge einer Unterbrechung der Wirkstoffzufuhr (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Absetzen der Medikation»).

Liste der nach der Zulassung spontan gemeldeten unerwünschten Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden auf Grundlage von Spontanmeldungen nach der Zulassung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population mit nicht näher bestimmbarer Grösse gemeldet wurden, ist eine zuverlässige Schätzung ihrer Häufigkeit nicht möglich.

Erkrankungen des Nervensystems

Dysphorie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Bradypnoe.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Skoliose (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Erektile Dysfunktion.

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Applikationssystem

Unerwünschte Vorkommnisse, die mit dem Infusionssystem in Zusammenhang stehen (Granulome (entzündliche Massen) an der Katheterspitze, Dislozierung des Katheters mit möglichen Komplikationen, Infektion an der Implantationsstelle, Meningitis, Überdosierung durch falsche Handhabung des Gerätes) wurden berichtet, wobei in einigen Fällen ein kausaler Zusammenhang mit Baclofen nicht ausgeschlossen werden kann. Es wurde von Fällen berichtet, in denen Fehlfunktionen des Systems und die daraus resultierenden Veränderungen bei der Verabreichung des Arzneimittels zu Entzugssymptomen und zum Tod geführt haben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Auf Symptome einer Überdosierung ist während der gesamten Behandlung zu achten, besonders aber während der Testphase und der Dosisanpassungsphase sowie bei erneuter Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica nach einer Unterbrechung der Behandlung.

Anzeichen für eine Überdosierung können plötzlich oder allmählich auftreten.

Symptome der Überdosierung

Ausgeprägte Muskelhypotonie, Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwindel, Sedation, Krampfanfälle, Bewusstseinstrübung, Hypothermie, Hypersalivation, Übelkeit und Erbrechen.

Atemdepression, Apnoe und Koma sind Symptome einer starken Überdosierung. Eine starke Überdosierung kann z.B. die Folge versehentlicher Zufuhr des Katheterinhalts während einer Überprüfung der Durchgängigkeit oder der Position des Katheters sein. Andere mögliche Ursachen sind Fehler bei der Programmierung, extrem rasche Dosiserhöhung, die gleichzeitige orale Verabreichung von Baclofen oder eine Funktionsstörung der Pumpe.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot zur Behandlung der Überdosierung von intrathekalem Baclofen ist nicht bekannt. Im Allgemeinen sollten folgende Massnahmen durchgeführt werden:

1.Möglichst rasche Entfernung der restlichen Baclofen Intrathecal Sintetica -Lösung aus der Pumpe.

2.Patienten mit Atemdepression sollten notfalls so lange intubiert werden, bis das Arzneimittel eliminiert ist.

Falls eine Lumbalpunktion nicht kontraindiziert ist, sollte man zur Verringerung der Baclofenkonzentration im Liquor in der Anfangsphase der Intoxikation eine Entnahme von 30 bis 40 ml Liquor erwägen.

Ausserdem: Unterstützung der kardiovaskulären Funktionen. Beim Auftreten von Konvulsionen vorsichtig Diazepam intravenös verabreichen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M03BX01

Baclofen Intrathecal Sintetica ist ein Antispastikum mit spinalem Angriffspunkt.

Baclofen dämpft sowohl die mono- als auch die polysynaptische Reflexübertragung im Rückenmark durch Stimulation der GABAB -Rezeptoren. Baclofen ist ein chemisches Analogon des inhibitorischen Neurotransmitters Gammaaminobuttersäure (GABA).

Bei neurologischen Krankheiten, die mit Spastizität der Skelettmuskulatur einhergehen (z.B. Tetanus), zeigen sich die klinischen Wirkungen von Baclofen durch günstige Beeinflussung der reflektorischen Muskelkontraktionen und deutliche Verminderung von schmerzhaften Spasmen, Automatismen, Hyperreflexie, Trismus und Klonus. Baclofen fördert die Beweglichkeit des Patienten und seine Unabhängigkeit und erleichtert die Physiotherapie. Baclofen übt einen antinozizeptiven Effekt aus.

Die neuromuskuläre Reizübertragung wird durch Baclofen nicht beeinflusst.

Es resultiert eine verbesserte Beweglichkeit sowie Verhinderung und schnellere Heilung von Dekubitus, ferner ein besserer Schlaf aufgrund der Beseitigung der schmerzhaften Muskelspasmen. Ausserdem werden Blasen- und Sphinkterfunktion verbessert und die Katheterisierung erleichtert, dadurch lässt sich die Lebensqualität des Patienten verbessern.

Baclofen stimuliert die Sekretion von Magensäure. Baclofen besitzt allgemeine ZNS-dämpfende Eigenschaften, die zu Sedation, Somnolenz sowie zu respiratorischer und kardiovaskulärer Depression führen. Zudem hat sich gezeigt, dass die Stimulation der GABA_B-Rezeptoren beim Mann in dosisabhängiger Weise die erektile Funktion hemmt.

Baclofen Intrathecal Sintetica kann als Alternative zu destruktiven neurochirurgischen Eingriffen betrachtet werden.

Die direkte Abgabe von Baclofen in den Liquorraum ermöglicht eine wirksame Behandlung der Spastizität, und zwar mit Dosen, die mindestens 100mal niedriger sind als die, die für die orale Verabreichung erforderlich sind.

Intrathekale Bolusinjektion

Die Wirkung einer intrathekalen Einzeldosis setzt im Allgemeinen eine halbe bis eine Stunde nach Verabreichung ein. Der maximale spasmolytische Effekt tritt ungefähr 4 h nach Verabreichung ein und hält

4 bis 8 h an. Wirkungseintritt, Wirkungsmaximum und Wirkungsdauer sind von Patient zu Patient verschieden und sind abhängig von der Dosis, der Schwere der Symptome sowie der Art und der Geschwindigkeit der Verabreichung.

Kontinuierliche Infusion

Die antispastische Wirkung von Baclofen setzt 6 bis 8 h nach Beginn der kontinuierlichen Infusion ein und erreicht ihr Maximum innerhalb von 24 bis 48 h.

Pharmakokinetik

Bei der Interpretation der im Liquor cerebrospinalis beobachteten pharmakokinetischen Parameter ist die grosse inter- und intraindividuelle Variabilität zu berücksichtigen, die sich aus der Verlangsamung der Liquorzirkulation und dem Baclofen-Konzentrationsgradienten (zwischen dem Liquor im Lumbalbereich und dem Liquor in der Cisterna) ergibt.

Absorption

Die Infusion direkt in den spinalen Subarachnoidalraum umgeht Absorptionsprozesse und ermöglicht den Zugang zu den Rezeptorstellen im Hinterhorn des Rückenmarks.

Distribution

Nach einer einzelnen intrathekalen Bolusinjektion/Kurzzeitinfusion liegt das aus den Liquorkonzentrationen errechnete Verteilungsvolumen zwischen 22 und 157 ml. Mit der kontinuierlichen intrathekalen Infusion von Tagesdosen zwischen 50 und 1200 µg werden Steady-State-Konzentrationen von Baclofen im Liquor des Lumbalbereichs von 130 bis 1240 ng/ml erreicht. Ausgehend von der im Liquor gemessenen Halbwertszeit werden die Steady-State-Konzentrationen im Liquor innerhalb von 1 bis 2 Tagen erreicht. Für Kinder liegen keine Daten vor. Während der intrathekalen Infusion betragen die Plasmakonzentrationen nicht mehr als 5 ng/ml.

Elimination

Die Liquor-Eliminationshalbwertszeit nach Verabreichung einer einzelnen intrathekalen Bolusinjektion/Kurzzeitinfusion von 50 bis 135 µg Baclofen liegt zwischen 1 und 5 h. Die Eliminationshalbwertszeit von Baclofen nach Erreichen des Steady-State im Liquor wurde nicht bestimmt.

Sowohl nach einer einzelnen Bolusinjektion als auch nach kontinuierlicher Infusion in den lumbalen Subarachnoidalraum mittels einer implantierten Pumpe, betrug die mittlere Liquor-Clearance ungefähr 30 ml/h.

Im Steady-State ergab sich während der kontinuierlichen intrathekalen Infusion ein Baclofen- Konzentrationsgradient zwischen dem Liquor im Lumbalbereich und dem Liquor in der Cisterna cerebellomedullaris von 1,8:1 bis 8,7:1 (im Mittel 4:1). Das ist klinisch insofern von Bedeutung, als die Spastizität der unteren Extremitäten ohne starken Effekt auf die oberen Extremitäten wirksam behandelt werden kann; zudem treten aufgrund der geringeren Wirkung auf die Hirnzentren weniger ZNS-Wirkungen auf.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Zur intrathekalen Anwendung von Baclofen bei älteren Patienten liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Nach einmaliger Gabe eines oralen Präparats war die Elimination verlangsamt, die systemische Baclofenexposition jedoch mit der bei jungen Erwachsenen vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen (zwischen 8 und 18 Jahren), die dauerhaft mit intrathekalen Baclofeninfusionen in einer Dosierung von 77 bis 400 µg/Tag behandelt wurden, lagen die Plasmakonzentrationen bei oder unter 10 ng/ml.

Leberinsuffizienz

Zur Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Da die Leber bei der Kinetik von Baclofen keine wesentliche Rolle spielt, ist es sehr unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit Leberinsuffizienz klinisch relevante Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter auftreten.

Niereninsuffizienz

Zur Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Da Baclofen hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden wird, kann eine Akkumulation von unverändertem Baclofen bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht ausgeschlossen werden.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizität

Ausgehend von Studien mit oral angewendetem Baclofen an Ratten und Kaninchen ist es unwahrscheinlich, dass intrathekal angewendetes Baclofen unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität oder die prä- oder postnatale Entwicklung hat. Baclofen ist bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosierungen, die mindestens dem 125-Fachen der maximalen Dosis in mg/kg entsprechen, nicht teratogen.

Bei den Föten trächtiger Ratten wurden nach der oralen Anwendung von Baclofen in Dosierungen, die dem 500-Fachen der maximalen Dosis in mg/kg entsprechen, Omphalocelen beobachtet.

Bei Mäusen und Kaninchen wurden diese Effekte nicht beobachtet. Die orale Verabreichung von Baclofen an Ratten und Kaninchen führte bei Dosierungen, die auch maternal toxisch waren, zu einer verzögerten fötalen Ossifikation. In erhöhten intraperitonealen Dosierungen führte Baclofen bei den Föten von Ratten zu einer Vergrösserung des Wirbelbogens.

Mutagenität und Karzinogenität

In Studien an Bakterien, Säugerzellen, Hefen und chinesischen Hamstern zeigte Baclofen kein mutagenes oder genotoxisches Potenzial. Tierstudien ergaben ebenfalls keine Hinweise auf ein karzinogenes oder mutagenes Potenzial.

Bei weiblichen Ratten, die 2 Jahre lang Baclofen erhalten hatten, beobachtete man eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von Ovarialzysten und bei maximaler Dosis (50 bis 100 mg/kg) eine Zunahme von vergrösserten oder hämorrhagischen Nebennieren.

Lokale Toleranz

Präklinische Studien an Tiermodellen haben gezeigt, dass die Bildung von Granulomen direkt mit der Höhe der Dosis und/oder den Konzentrationen intrathekal angewendeter Opioide korreliert. Bei der intrathekalen Anwendung von Baclofen allein haben sich an der Spitze der Katheter keine Granulome gebildet.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Studien an Ratten und Hunden haben keinen Zusammenhang zwischen der wiederholten intrathekalen Anwendung und der Bildung von Granulomen ergeben. Bei diesen Spezies wurden keine Reizungen, Entzündungen oder Veränderungen im Bereich des Rückenmarks oder des umliegenden Gewebes beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

In der Regel sollte das in den Ampullen zur intrathekalen Verabreichung enthaltene Baclofen Intrathecal Sintetica nicht mit anderen Infusions- oder Injektionslösungen vermischt werden. Glukose hat sich wegen einer chemischen Reaktion mit Baclofen als inkompatibel erwiesen.

Haltbarkeit

Im implantierten SynchroMed® Programmierbaren Infusionssystem blieb Baclofen Intrathecal Sintetica 180 Tage lang stabil.

Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten, sofern es Lösung und Behältnis zulassen, vor der Verabreichung auf Schwebeteilchen und Verfärbung überprüft werden.

Jede der Ampullen ist für eine einmalige Verabreichung bestimmt. Übriggebliebene Lösung ist wegzuschütten.

Besondere Lagerungshinweise

In originaler Verpackung vor Licht geschützt und bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Baclofen Intrathecal Sintetica muss ausserhalb der Reichweite und Sicht von Kindern aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

a)Spezifische Abgabevorschriften

Baclofen Intrathecal Sintetica ist für die intrathekale Injektion und die kontinuierliche intrathekale Infusion gemäss Anwendungsvorschriften des Infusionssystems vorgesehen.

b)Konzentrationen

Die verwendete Konzentration hängt von der erforderlichen Gesamttagesdosis sowie von der Abgabegeschwindigkeit der Pumpe ab. Bitte die speziellen Empfehlungen im Handbuch des Herstellers beachten.

c)Verdünnungsanleitung

Für Patienten, die andere Konzentrationen als 50 µg/ml, 500 µg/ml oder 2000 µg/ml benötigen, muss Baclofen Intrathecal Sintetica unter aseptischen Bedingungen mit sterilem, konservierungsmittelfreiem Natriumchlorid zu Injektionszwecken verdünnt werden.

d)Arzneimittelabgabesystem

Für die Langzeitverabreichung von Baclofen Intrathecal Sintetica werden verschiedene Arzneimittelabgabesysteme verwendet. Dazu gehört das Medtronic SynchroMed® Programmierbare Infusionssystem; es handelt sich um ein implantierbares Arzneimittelabgabesystem mit einem nachfüllbaren Reservoir, das unter Vollnarkose oder Lokalanästhesie subkutan, in der Regel in die Bauchdecke, implantiert wird. Das System ist mit einem intrathekalen Katheter verbunden, der subkutan in den Subarachnoidalraum führt.

Einzelheiten über dieses Arzneimittelabgabesystem erhalten Sie vom Hersteller:

Medtronic Inc. Neurological, 710 Medtronic Parkway N.E. Minneapolis, MN 55432.5604, USA Tel. + 1 (763) 505 5000; Fax + 1 (763) 505 1000.

Medtronic Europe S.A. Route du Molliau 31, Case Postale, 1131 Tolochenaz Schweiz. Tel. +41 21 802 70

00; Fax: +41 21 802 79 00.

Medtronic (Schweiz) AG, Talstrasse 9, Postfach 449, CH-3053 Münchenbuchsee; Tel. +41 (0)31 868 01 00,

Fax +41 (0)31 868 01 99.

Bevor Sie andere Systeme verwenden, sollte sichergestellt werden, dass die technischen Spezifikationen, einschliesslich der chemischen Stabilität der Baclofenlösung in dem Reservoir, den Anforderungen für die intrathekale Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica entsprechen.

Zulassungsnummer

56534 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sintetica SA, Mendrisio.

Stand der Information

Januar 2018.

Composizione

Principio attivo: baclofenum (acido beta-[aminometil] p-cloroidrico-cinnamico miscela racemica degli isomeri R [-] e S [+]).

Sostanze ausiliarie: natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per iniezioni e infusioni intratecali.

Fiale da 0,05 mg/1 ml.

Fiale da 10 mg/5 ml (2 mg/ml).

Fiale da 10 mg/20 ml (0,5 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Baclofen intratecale Sintetica è destinato a pazienti affetti da spasticità cronica grave di origine spinale (trauma, sclerosi a placche o altre lesioni del midollo spinale) o di origine celebrale che non rispondono agli antispastici per via orale (tra cui baclofen orale) e/o nel caso in cui le dosi orali efficaci provochino effetti indesiderati inaccettabili.

Posologia/Impiego

Posologia

Baclofen intratecale Sintetica è idoneo per l'injection-test sotto forma di bolo (per catetere spinale o puntura lombare) e per il trattamento continuo tramite pompa impiantabile destinata alla somministrazione intratecale continua di una soluzione di baclofen. L'individuazione della posologia ottimale comporta una fase iniziale di osservazione, nel corso della quale il paziente riceve una dose test in bolo seguita da un aggiustamento individuale molto prudente della dose.

In caso di spasticità a seguito di trauma cranico, si consiglia di passare a un trattamento a lungo termine con Baclofen intratecale Sintetica solo quando i sintomi della spasticità si sono stabilizzati, e cioè almeno 1 anno dopo la lesione.

Esiste infatti una variabilità interindividuale molto grande per quanto rigurada la dose terapeutica efficace che rende necessaria questa procedura.

Modo di somministrazione

L'efficacia di Baclofen intratecale Sintetica è stata evidenziata in studi medici randomizzati controllati condotti da Medtronic Inc. con SynchroMed Infusion System. Si tratta di un sistema di somministrazione impiantabile (con serbatoio ricaricabile) inserito in una tasca sottocutanea, spesso nella parete addominale. Il sistema è collegato a un catetere sottocutaneo che conduce allo spazio subaracnoideo. È possibile utilizzare altre pompe che si sappia per esperienza essere idonee alla somministrazione intratecale di baclofen.

La somministrazione intratecale di Baclofen intratecale Sintetica da parte di un sistema impiantabile deve essere esclusivamente praticata da medici esperti in possesso della competenza ed esperienza necessarie. È importante rispettare scrupolosamente le istruzioni specificate dal produttore per l'impianto, la programmazione della pompa e/o il suo riempimento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Fase di osservazione

Prima di somministrare baclofen in infusione intratecale continua è necessario assicurarsi della reazione del paziente a iniezioni intratecali in bolo in una fase iniziale di test. Solitamente si somministra una dose test in bolo per iniezione lombare o catetere intratecale per provocare una reazione. La dose iniziale nell'adulto è generalmente di 25 µg o 50 µg; l'aumento si effettua a intervalli di 25 µg ad almeno 24 h di distanza fino all'ottenimento di un effetto della durata da 4 a 8 h. L'iniezione deve essere effettuata per barbotage di almeno 1 min. Nel bambino, la dose iniziale raccomandata è di 25 µg. A tale scopo sono disponibili fiale con dosaggio inferiore (0,05 mg/1 ml).

Disporre di tutto il materiale necessario alla rianimazione in occasione dell'iniezione della prima dose. I pazienti saranno considerati come rispondenti se presentano una riduzione significativa del tono muscolare e/o della frequenza e/o della gravità degli spasmi.

La sensibilità al baclofen intratecale è molto variabile. In un adulto sono stati osservati segni di grave sovradosaggio (coma) dopo un'unica dose di test di 25 µg.

I soggetti che non rispondono a una dose test di 100 µg probabilmente non ne traggono beneficio e non saranno presi in considerazione per una infusione intratecale continua.

Fase di aggiustamento della dose

Quando la risposta del paziente a Baclofen intratecale Sintetica è stata stabilita tramite dosi di test somministrate in bolo, si procede all'infusione intratecale con un sistema di somministrazione idoneo.

La dose totale quotidiana iniziale è determinata dopo l'impianto raddoppiando la dose che ha permesso di ottenere un effetto positivo nella fase di somministrazione e somministrandola su un periodo di 24 h, a meno che l'effetto della dose test in bolo sia durato oltre 12 h. In questo caso la dose test in bolo dovrà essere somministrata in 24 h come dose totale giornaliera iniziale. La dose non deve essere aumentata nelle prime 24 h.

Spasticità d'origine spinale: trascorse 24 h, si aggiusterà la dose lentamente, ogni giorno, per ottenere l'effetto desiderato. Gli aumenti non devono superare il 10-30% per evitare un sovradosaggio.

Spasticità d'origine cerebrale: dopo le prime 24 h, la dose verrà lentamente aumentata giorno dopo giorno, fino all'ottenimento dell'effetto desiderato. Gli aumenti non devono superare il 5-15% per evitare un sovradosaggio.

Se si utilizza una pompa programmabile, la posologia dovrà essere aumentata solo ogni 24 h.

Per le pompe non programmabili collegate a un catetere di 76 cm e di portata pari a 1 ml/d si consiglia di valutare la risposta dopo un intervallo di 48 h. Se la posologia giornaliera è stata aumentata in modo significativo senza che si sia osservato un effetto clinico, si consiglia di verificare il funzionamento della pompa e la permeabilità del catetere.

Disponiamo solo di un'esperienza limitata con dosi superiori a 1000 µg/d.

I pazienti dovranno essere sottoposti a una stretta sorveglianza in un luogo dotato di tutte le apparecchiature e del personale necessario durante la fase di osservazione e il periodo di aggiustamento in seguito all'impianto. Il materiale per rianimazione dovrà essere sul posto e a portata di mano in caso di reazione potenzialmente fatale o di effetti indesiderati intollerabili del medicamento. L'impianto della pompa dovrà essere effettuato solo presso centri dotati di personale esperto allo scopo di limitare il più possibili i rischi della fase perioperatoria.

Trattamento di mantenimento

L'obiettivo clinico sarà mantenere un tono muscolare normale e ridurre al massimo la frequenza e la gravità degli spasmi senza provocare effetti indesiderati intollerabili o, in caso di spasticità di origine cerebrale, ottenere con l'aggiustamento della dose il tono muscolare desiderato per una funzionalità ottimale.

Si utilizzerà la dose efficace più bassa possibile. Un aumento graduale della posologia sarà necessario nella maggior parte dei pazienti in corso di trattamento per mantenere un effetto ottimale a lungo termine, questo a causa di diminuzione della risposta terapeutica o di progressione della malattia.

Si raccomanda di conservare un certo grado di spasticità per evitare che il paziente risenta di una «sensazione di paralisi». Inoltre, un certo tono muscolare e spasmi occasionali possono contribuire a stimolare la circolazione sanguigna ed eventualmente a evitare la formazione di una trombosi venosa profonda.

Spasticità d'origine spinale: la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente a intervalli del 10-30%, affinché i sintomi rimangano sotto controllo, modificando la portata della pompa e/o la concentrazione di Baclofen intratecale Sintetica nel serbatoio. La dose giornaliera può anche essere diminuita del 10-20% in caso di effetti indesiderati.

Spasticità d'origine cerebrale: la dose giornaliera può essere aumentata progressivamente a intervalli del 5-20% al massimo, affinché i sintomi rimangano sotto controllo, modificando la portata della pompa e/o la concentrazione di Baclofen intratecale Sintetica nel serbatoio. La dose giornaliera può anche essere diminuita del 10-20% in caso di effetti indesiderati.

Se dovesse essere improvvisamente necessario un aumento posologico rapido e massiccio occorre verificare che non sussistano problemi a livello del catetere (piega o spostamento del catetere) o un malfunzionamento della pompa.

In caso di spasticità d'origine spinale, la posologia giornaliera di mantenimento a lungo termine per infusione intratecale di baclofen in continuo si situa tra 12 µg e 2003 µg/d, dove la maggiore parte dei pazienti ottiene una buona risposta tra 300 e 800 µg/d.

In caso di spasticità d'origine cerebrale, la posologia giornaliera di mantenimento per infusione intratecale di baclofen in continuo si situa tra 22 µg e 1400 µg/d, con una dose media dopo 12 mesi di 276 µg/d e dopo 24 mesi di 307 µg/d. I bambini di età inferiore a 12 anni necessitano di norma di dosi inferiori rispetto agli adulti e la posologia si situa tra 24 µg e 1199 µg/d con una dose giornaliera media di 274 µg.

Durante un trattamento a lungo termine, circa il 5% dei pazienti diviene insensibile a dosi sempre crescenti. Ciò può essere dovuto a un fenomeno di riduzione della risposta terapeutica o all'interruzione del beneficio del trattamento (cfr. «Avvertenze e precauzioni – Interruzione del medicamento»).

Tale fenomeno può essere trattato con una riduzione graduale della dose di Baclofen intratecale Sintetica, per un periodo da 2 a 4 settimane e passando a un trattamento alternativo per la spasticità (ad es. somministrazione intratecale di solfato di morfina senza conservanti). Dopo qualche giorno la sensibilità al baclofen potrebbe ristabilirsi e si riprenderà il trattamento con la dose iniziale di infusione continua. Si consiglia prudenza in caso di passaggio da Baclofen intratecale Sintetica alla morfina e viceversa (cfr. «lnterazioni»). Come regola generale, è necessario un monitoraggio clinico regolare per tutto il trattamento allo scopo di valutare le necessità posologiche del paziente, di controllare il corretto funzionamento del sistema di somministrazione e di rilevare eventuali effetti indesiderati o segnali di infezione.

Interruzione del trattamento

A esclusione di dosaggi elevati in caso di urgenza, il trattamento con Baclofen intratecale Sintetica deve sempre essere effettuato riducendo gradualmente la posologia. La somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica non deve essere interrotta improvvisamente (cfr. «Avvertenze e precauzioni – Interruzione del medicamento»).

Altre indicazioni per la somministrazione

Le fiale di Baclofen intratecale Sintetica da 10 mg/5 ml e 10 mg/20 ml sono state appositamente sviluppate per le pompe a infusione. La concentrazione precisa da scegliere dipende dalla dose quotidiana totale di cui il paziente necessita oltre che dalla portata della pompa.

Consultare il manuale del produttore che contiene tutte le raccomandazioni specifiche.

Modo di somministrazione

Baclofen intratecale Sintetica è principalmente utilizzato in infusione continua immediatamente dopo l'impianto della pompa. Una volta che il paziente si è stabilizzato per quando riguarda la posologia giornaliera e l'aspetto funzionale, e nella misura in cui la pompa lo consente, sarà possibile passare a un modo di somministrazione maggiormente differenziato per un controllo ottimale della spasticità a diverse ore del giorno. I soggetti i cui spasmi aumentano durante la notte, per esempio, possono avere bisogno di un aumento del 20% della portata oraria della infusione. Questa velocità di infusione modificata deve essere programmata in modo da iniziare 2 h prima l'effetto clinico desiderato.

Particolari gruppi di pazienti

Insufficienza renale

Non esistono dati relativi al trattamento con Baclofen intratecale Sintetica su pazienti affetti da insufficienza renale. Essendo eliminato sotto forma immodificata per via renale (cfr. «Farmacocinetica»), baclofen deve essere somministrato con prudenza nei pazienti affetti da insufficienza renale.

Insufficienza epatica

Non esistono dati relativi al trattamento con Baclofen intratecale Sintetica su pazienti affetti da insufficienza epatica. Non è consigliato alcun aggiustamento della dose in questi pazienti in quanto il fegato non svolge un ruolo significativo nel metabolismo di baclofen. Un'insufficienza epatica non dovrebbe influire sull'esposizione sistemica al principio attivo (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

I bambini devono presentare un peso corporeo sufficiente affinché la pompa a infusione continua possa essere impiantata. Si dispone di dati clinici molto limitati sull'impiego di Baclofen intratecale Sintetica in bambini di età inferiore a 6 anni. Non è finora stata dimostrata la sicurezza dell'impiego di Baclofen intratecale Sintetica in bambini di età inferiore a 4 anni.

Pazienti anziani

Numerosi pazienti di età superiore a 65 anni sono stati trattati con baclofen intratecale nel corso dei diversi studi clinici senza che si sia manifestato alcun problema specifico. I pazienti anziani sono maggiormente soggetti a presentare effetti indesiderati con baclofen per via orale nel corso della fase di aggiustamento e questa considerazione può anche applicarsi al baclofen somministrato per via intratecale. Sebbene le dosi siano aggiustate individualmente, occorre monitorare attentamente i pazienti anziani allo scopo di individuare l'insorgenza di effetti indesiderati.

Controindicazioni

Precedenti di ipersensibilità al baclofen o alle sue sostanze ausiliarie.

Il medicamento non deve essere somministrato per via intramuscolare, endovenosa, epidurale o sottocutanea.

Epilessia resistente al trattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Monitoraggio medico

La pompa dovrà essere impiantata solo dopo una precisa valutazione della risposta del paziente alle iniezioni intratecali in bolo e/o all'aggiustamento della dose.

In considerazione dei rischi che comporta una prima somministrazione e l'aggiustamento della posologia di baclofen intratecale (depressione del SNC, collasso cardiovascolare e/o insufficienza respiratoria), questa procedura dovrà essere effettuata esclusivamente in un centro che disponga delle apparecchiature richieste e sotto monitoraggio medico, conformemente alle indicazioni esposte nella rubrica «Posologia e Modo di somministrazione». Disporre del materiale di rianimazione necessario, da utilizzare immediatamente in caso di sintomi di sovradosaggio grave con esito potenzialmente fatale. È importante che i medici abbiano una formazione e una esperienza adeguate nella gestione dei trattamenti per infusione intratecale.

Monitoraggio dei pazienti

Il paziente dovrà essere oggetto di stretta sorveglianza dopo l'impianto chirurgico della pompa, soprattutto nella fase iniziale di funzionamento e tutte le volte che la portata e/o la concentrazione di baclofen nel serbatoio vengono aggiustate, e questo fino a quando non si sia acquisita la certezza che la risposta del paziente all'infusione è accettabile e sufficientemente stabilizzata.

È indispensabile che il paziente, i medici che lo hanno in cura e chiunque effettui l'assistenza conoscano bene i rischi di tale trattamento. Chiunque partecipi al trattamento o alla cura del paziente deve essere chiaramente informato dei segni e sintomi di sovradosaggio e delle procedure da attuare in tal caso, oltre che delle misure da intraprendere per quanto riguarda la pompa e il sito di inserimento.

Fase di osservazione

Un monitoraggio attento delle funzioni respiratoria e cardiovascolare è fondamentale durante la fase di test iniziale quando si somministrano le prime dosi (fase di osservazione), particolarmente in presenza di un danno cardiopolmonare e di debolezza dei muscoli respiratori. È richiesto monitoraggio anche in soggetti che ricevono in combinazione medicamenti tipo benzodiazepine oppure oppiacei, in quanto in questo caso il rischio di depressione respiratoria è aumentato.

Occorre escludere qualsiasi infezione prima della fase di osservazione con Baclofen intratecale Sintetica, in quanto un'infezione sistemica potrebbe falsare la valutazione della risposta del paziente all'iniezione intratecale di baclofen in bolo.

Impianto della pompa

Il paziente non deve essere portatore di alcuna infezione prima dell'impianto della pompa in quanto i rischi di complicazioni operatorie sarebbero maggiori. Inoltre, un'infezione sistemica potrebbe complicare l'aggiustamento della posologia.

Un'infezione locale o un inserimento non corretto del catetere possono inoltre essere all'origine di un'interruzione dell'apporto del medicamento, portando immediatamente a una situazione di carenza e alla comparsa dei sintomi ad essa collegati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Interruzione del medicamento»).

Riempimento del serbatoio

Dovrà essere effettuato esclusivamente da personale formato e perfettamente qualificato, in conformità con le istruzioni del produttore. Gli intervalli tra i riempimenti saranno calcolati con cura per evitare che il serbatoio si vuoti completamente, provocando una grave recrudescenza di spasticità o la comparsa di sintomi di astinenza in grado di mettere a rischio la vita del paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Interruzione del medicamento»).

Il riempimento deve essere effettuato in condizioni di rigorosa sterilità allo scopo di evitare qualsiasi contaminazione microbica o infezione grave. A ogni riempimento o manipolazione del serbatoio dovrà far seguito un periodo di osservazione in base alla situazione clinica.

È di rigore estrema prudenza quando si riempie una pompa impiantabile dotata di un sito di accesso diretto al catetere intratecale, in quanto l'iniezione diretta nel catetere rischia di provocare un sovradosaggio in grado di avere conseguenze fatali.

Aggiustamento della dose: note complementari

Baclofen intratecale Sintetica dovrà essere utilizzato con cautela per evitare eccessiva debolezza o cadute quando un certo grado di spasticità è necessario per la posizione eretta e per l'equilibrio richiesto alla deambulazione o ancora tutte le volte in cui la spasticità contribuisce al mantenimento funzionale. Può essere importante conservare un certo tono muscolare al prezzo di occasionali spasmi per facilitare la funzione circolatoria e prevenire eventuali trombosi venose profonde.

Nella misura possibile, per evitare un eventuale sovradosaggio o interazioni indesiderate occorrerebbe interrompere qualsiasi medicamento antispastico concomitante, preferibilmente prima di avviare l'infusione di baclofen e sotto stretta sorveglianza medica. È tuttavia necessario evitare qualsiasi riduzione o interruzione improvvisa del medicamento antispastico associato durante il trattamento cronico con baclofen per via intratecale.

Precauzioni per categorie particolari di pazienti

In caso di anomalie della circolazione del LCR, la diffusione del medicamento e quindi la ripartizione dell'attività antispastica rischiano di essere inadeguate.

I pazienti che soffrono di disturbi psicotici, di schizofrenia, di stati confusionali o di malattia di Parkinson dovranno essere trattati con prudenza con Baclofen intratecale Sintetica e sottoposti a stretta sorveglianza, essendo stata osservata un'esacerbazione dei sintomi con baclofen orale.

Anche i pazienti epilettici dovranno essere oggetto di particolare attenzione in quanto si sono verificate crisi occasionali in caso di sovradosaggio, di interruzione del medicamento o di trattamento di mantenimento a dosi terapeutiche di Baclofen intratecale Sintetica.

Baclofen intratecale Sintetica dovrà poi essere utilizzato con prudenza in soggetti con precedenti di disreflessia autonomica (sindrome acuta osservata in caso di lesioni del midollo spinale al di sotto del livello D6 che si manifesta con eccessive reazioni del sistema nervoso a stimoli quali la distensione della vescica e dell'intestino, a stimoli cutanei e al dolore). Una stimolazione nociocettiva o un'interruzione improvvisa del trattamento rischiano di provocare tali episodi.

La stessa prudenza si impone in presenza di un'insufficienza cerebrovascolare o respiratoria in quanto baclofen può aggravare tali stati.

È probabile che baclofen intratecale influisca su malattie sottogiacenti non legate al SNC poiché la disponibilità sistemica del medicamento dopo la somministrazione intratecale è nettamente inferiore che per via orale. Osservazioni effettuate con il medicamento orale invitano tuttavia alla prudenza nei seguenti casi: precedenti di ulcera gastroduodenale, ipertensione sfinterica preesistente.

Insufficienza renale

Dopo la somministrazione di compresse di Baclofen intratecale Sintetica sono stati riportati gravi eventi neurologici in pazienti affetti da insufficienza renale. La somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica deve essere effettuata con prudenza in questi pazienti.

Interruzione del medicamento (compresi i casi legati a un malfunzionamento del catetere o dell'apparecchio)

L'interruzione improvvisa della somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica indipendentemente dal motivo dell'interruzione, si manifesta con un aumento della spasticità, del prurito, delle parestesie e dell'ipotensione ed ha portato a conseguenze comprendenti uno stato iperattivo con rapidi spasmi incontrollabili, ipertermia e sintomi (quali stato mentale alterato e rigidità muscolare) che ricordano la sindrome neurolettica maligna (NMS). In rari casi è stata osservata un'evoluzione verso convulsioni o uno stato epilettico, una rabdomiolisi, una coagulopatia, disfunzione multiorgano e decesso. Tutti i pazienti che hanno ricevuto baclofen intratecale sono esposti a un potenziale rischio di sindrome da astinenza.

I sintomi clinici in relazione all'interruzione di baclofen intratecale possono essere simili ai sintomi di disreflessia vegetativa, di infezione (setticemia), di ipertermia maligna, di sindrome neurolettica maligna o di altre patologie associate a ipermetabolismo o rabdomiolisi acuta.

I pazienti e il personale di cura dovranno essere avvisati dell'importanza di rispettare gli appuntamenti per il riempimento della pompa e dovranno conoscere i segni e sintomi di astinenza da baclofen, in particolare i sintomi che compaiono nella fase iniziale della sindrome di astinenza (ad es. priapismo).

Nella maggior parte dei casi, i sintomi di astinenza compaiono nelle prime ore o al massimo qualche giorno dopo l'interruzione del trattamento con baclofen. I motivi comuni per l'interruzione improvvisa della somministrazione di baclofen intratecale comprendono il malfunzionamento del catetere (in particolare la disconnessione) e un insufficiente volume nel serbatoio della pompa, così come un malfunzionamento del sistema. Sono stati riportati malfunzionamenti e variazioni nella somministrazione del medicamento che hanno provocato sintomi di astinenza se non anche il decesso. La prevenzione dell'interruzione improvvisa della somministrazione di baclofen intratecale necessita di particolare attenzione per la programmazione e il monitoraggio del sistema di infusione, per il rispetto del programma dei riempimenti, per il riempimento stesso, oltre che agli allarmi della pompa. Tuttavia, se la ripresa dell'apporto di Baclofen intratecale Sintetica viene ritardata, un trattamento tramite agonisti GABAergici, quali baclofen orale o enterale oppure benzodiazepine per via orale, enterale o endovenosa può potenzialmente prevenire complicazioni fatali. Tuttavia, non è garantito che la sola somministrazione di baclofen orale o enterale possa prevenire la progressione dell'astinenza da Baclofen intratecale Sintetica.

Formazione di granulomi (masse infiammatorie) all'estremità dei cateteri intratecali

Sono stati segnalati casi di granulomi all'estremità del catetere impiantato associati a Baclofen intratecale Sintetica, in grado i provocare deficit neurologici gravi. I sintomi più frequenti associati ai granulomi sono: 1) una diminuzione della risposta terapeutica (aggravamento della spasticità, ricomparsa della spasticità dopo un controllo precedentemente soddisfacente, sintomi di astinenza, risposta insufficiente ad aumenti posologici o aumento frequente o importante delle dosi), 2) dolori, 3) un deficit o una disfunzione neurologica. I pazienti che ricevono un trattamento intrarachideo devono essere oggetto di attenta sorveglianza medica allo scopo di rilevare qualsiasi nuovo eventuale segno o sintomo neurologico, soprattutto in caso di utilizzo di formule farmacologiche soggette a prescrizione o miscele galeniche a base di oppioidi. Nei pazienti che presentano nuovi segni o sintomi neurologici che suggeriscono la presenza di un granuloma, conviene secondo le circostanze consultare un neurologo in quanto numerosi sintomi sono analoghi ai sintomi della malattia in pazienti affetti da grave spasticità. In alcuni casi, procedure diagnostiche per immagini possono rivelarsi utili per confermare o escludere un granuloma.

Scoliosi

Sono stati segnalati casi di comparsa o di aggravamento di una scoliosi preesistente nel corso di trattamenti con Baclofen intratecale Sintetica. Durante il trattamento con questo medicamento deve essere attuato un attento monitoraggio dei sintomi di scoliosi.

Interazioni

L'esperienza di cui si dispone non è sufficientemente sistematica per prevedere quali saranno le interazioni specifiche di Baclofen intratecale Sintetica con altri medicamenti. Si suppone che una leggera esposizione sistemica al baclofen dopo somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica può ridurre il potenziale di interazioni farmacocinetiche (cfr. «Farmacocinetica»).

Levodopa/lnibitori della DDC

La somministrazione concomitante di Baclofen orale e di levodopa/un inibitore della DDC aumenta il rischio di eventi indesiderati: allucinazioni visive, confusione, cefalee e nausee. È stato inoltre segnalato un aggravamento dei sintomi del Parkinson. Si consiglia prudenza in caso di somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica a pazienti trattati con levodopa/un inibitore della DDC.

Anestetici

La somministrazione concomitante di baclofen intratecale e anestetici (ad es. fentanyl, propofol) può aumentare il rischio di disturbi cardiaci e convulsioni. Si consiglia prudenza in caso di somministrazione di anestetici a pazienti trattati con Baclofen intratecale Sintetica.

Morfina

Un caso di ipotensione è stato osservato con somministrazione concomitante di morfina e baclofen, non si può escludere l'eventualità di dispnea o di altri sintomi del SNC con tale associazione.

La somministrazione concomitante di altri agenti per via intratecale non è stata testata e non è disponibile alcuna informazione sulla sicurezza di tali associazioni.

Alcool e altre sostanze depressive sul SNC

L'effetto depressivo sul SNC dell'alcool e di altri composti che agiscono a questo livello (ad es. analgesici, neurolettici, barbiturici, benzodiazepine, ansiolitici) può sommarsi a quello di Baclofen intratecale Sintetica.

Antidepressivi triciclici

Un trattamento concomitante con baclofen orale e antidepressivi triciclici può aumentare l'effetto dei Baclofen intratecale Sintetica e indurre un'ipotensione muscolare pronunciata. È necessaria prudenza in questo tipo di associazioni.

Antipertensivi

L'associazione di baclofen orale e di antipertensivi rischia di aumentare il calo pressorio, può quindi rendersi necessaria la misurazione della pressione arteriosa e l'aggiustamento della posologia degli antipertensivi.

Baclofen intratecale Sintetica non deve essere utilizzato in concomitanza con altri antispastici allo scopo di evitare qualsiasi eventuale reazione avversa.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili sufficienti dati clinici sull'utilizzo in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Baclofen attraversa la barriera placentare. Dopo la somministrazione intratecale di Baclofen intratecale Sintetica, sono state rinvenute piccole quantità di questa sostanza nel plasma materno (cfr. «Farmacocinetica»). È vietato somministrare il medicamento durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

A dosi terapeutiche orali, il principio attivo di Baclofen intratecale Sintetica, il baclofen, passa al latte materno solo in quantità minima.

Dopo la somministrazione intratecale di Baclofen intratecale Sintetica, sono state rinvenute piccole quantità di questa sostanza nel plasma materno (cfr. «Farmacocinetica»). Non si prevede un passaggio del baclofen nel latte materno delle madri che abbiano ricevuto un trattamento intratecale con Baclofen intratecale Sintetica e non viene formulata alcuna speciale raccomandazione.

Fertilità

Le sperimentazioni animali hanno evidenziato che è improbabile che baclofen intratecale abbia effetti indesiderati sulla fertilità in condizioni importanti sul piano clinico (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Durante il trattamento con baclofen, la capacità di partecipazione attiva al traffico stradale o all'utilizzo di macchine può essere seriamente compromessa, particolarmente se si consuma alcool durante il trattamento. Motivo per cui all'inizio del trattamento, la guida di veicoli, l'utilizzo di macchine o qualsiasi altra attività pericolosa potranno essere intraprese solo in funzione della decisione del medico. La decisione dipenderà dalle reazioni e dalle dosi individuali.

I pazienti che occupano posizioni pericolose devono ricevere precise istruzioni.

In alcuni pazienti, baclofen intratecale ha indotto effetti depressivi sul SNC, quali sonnolenza e sedazione. Sono inoltre stati segnalati atassia, allucinazioni, diplopia e fenomeni di astinenza. I pazienti dovranno essere invitati alla prudenza nella guida di automobili e nell'impiego di macchine che potrebbero rappresentare un pericolo, così come qualsiasi attività rischiosa in caso di vigilanza ridotta.

Effetti indesiderati

Frequenza: «molto comune» (>1/10); «comune» (>1/100<1/10); «non comune» (>1/1000<1/100); «raro» (>1/10'000<1/1000); «molto raro» (<1/10'000), compresi casi isolati.

Alcuni degli effetti indesiderati sotto descritti sono stati osservati in pazienti la cui spasticità è di origine spinale, ma possono anche insorgere in pazienti affetti da spasticità di origine cerebrale. Gli effetti indesiderati che si manifestano più comunemente in un gruppo di pazienti rispetto ad altri sono specificati nella seguente presentazione.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: ipersensibilità al baclofen.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Comune: ansia, agitazione, letargia, depressione.

Non comune: pensieri suicidi, tentivi di suicidio, euforia, disforia, allucinazioni e reazioni paranoidi.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza (28,4%), cefalee (19,9%), crisi epilettiche (10,4%).

Comune: vertigini, sedazione, parestesia, disartria, letargia, insonnie, confusione/disorientamento.

Non comune: atassia, perdita di memoria.

Crisi epilettiche e cefalee sono più comuni in pazienti che soffrono di spasticità di origine cerebrale rispetto alla spasticità di origine spinale.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi di accomodazione, visione annebbiata, diplopia

Patologie cardiache

Non comune: bradicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione arteriosa (37,4%).

Non comune: ipertensione, trombosi venose profonde, rossore, pallore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, polmonite, depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea/vomito (17,1%), stipsi, secchezza delle fauci, diarrea, inappetenza, scialorrea.

Non comune: ileo, disfagia, ageusia.

Nei pazienti affetti da spasticità di origine cerebrale, la nausea e il vomito sono più comuni (17,1%) rispetto ai pazienti che soffrono di spasticità di origine spinale (7,6%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito/orticaria, edema facciale e/o periferico.

Non comune: alopecia, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: eccessiva ipotonicità muscolare.

Comune: ipertonicità muscolare.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: ritenzione urinaria (11,4%).

Comune: incontinenza urinaria, disfunzioni sessuali.

Nei pazienti affetti da spasticità di origine cerebrale, la ritenzione urinaria è più comune rispetto ai pazienti che soffrono di spasticità di origine spinale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, piressia, dolori, brividi.

Non comune: ipotermia.

Raro: sindrome di astinenza potenzialmente fatale a seguito di interruzione del beneficio del trattamento (cfr. «Avvertenze e precauzioni – Interruzione del medicamento»).

Elenco degli effetti indesiderati segnalati spontaneamente dopo l'autorizzazione all'introduzione sul mercato

I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati grazie a segnalazioni spontanee effettuate dopo l'autorizzazione all'introduzione sul mercato. Poiché queste reazioni sono state segnalate in modo volontario da una popolazione di entità indeterminata, non è possibile una stima affidabile della loro frequenza.

Patologie del sistema nervoso

Disforia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Bradipnea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Scoliosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Disfunzione erettile.

Eventi indesiderati correlati al sistema di somministrazione

Sono stati segnalati effetti indesiderati dovuti al sistema di somministrazione (granulomi (masse infiammatorie) all'estremità del catetere, spostamento del catetere con eventuali complicazioni, infezione a livello del sito di impianto, meningite, sovradosaggio causato da errata gestione del sistema) e, in alcuni casi, non ha potuto essere escluso un legame di causalità con baclofen. Sono stati segnalati malfunzionamenti e variazioni nella somministrazione del medicamento che hanno provocato sintomi di astinenza se non anche il decesso (cfr. «Avvertenze e precauzioni»).

Posologia eccessiva

Occorre prestare attenzione a qualsiasi segno e sintomo di sovradosaggio per tutta la durata del trattamento, soprattutto nella fase di osservazione iniziale e nella fase di aggiustamento terapeutico, ma anche quando la somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica viene ripresa dopo una sospensione momentanea.

I segni di sovradosaggio possono comparire immediatamente o in modo più insidioso.

Sintomi di sovradosaggio

Eccessiva ipotonia muscolare, sonnolenza, capogiri, vertigini, sedazione, crisi epilettiche, perdita di coscienza, ipotermia, ptialismo, nausea e vomito.

Depressione respiratoria, apnea e coma sono i sintomi di un grave sovradosaggio. Un grave sovradosaggio può verificarsi se tutto il contenuto del catetere passa accidentalmente nello spazio intratecale quando si verifica la permeabilità/il posizionamento del catetere. Gli errori di programmazione, un aumento troppo rapido delle dosi e il trattamento concomitante con baclofen orale costituiscono altre possibili cause di sovradosaggio. Occorre anche verificare un eventuale malfunzionamento della pompa.

Trattamento

Non esiste alcun antidoto specifico per trattare un'intossicazione da baclofen intratecale. Di norma vengono prese le seguenti misure:

1.Svuotare la pompa il più rapidamente possibile da qualsiasi soluzione residua di Baclofen intratecale Sintetica.

2.Intubare eventualmente i pazienti che presentano depressione respiratoria fino all'eliminazione del medicamento.

Si può considerare, a uno stadio precoce dell'intossicazione, di asportare da 30 a 40 ml di LCR allo scopo di ridurre la concentrazione di baclofen, a condizione che la puntura lombare non sia controindicata.

D'altra parte occorre supportare la funzione cardiovascolare e, in caso di convulsioni, iniettare prudentemente diazepam per via endovenosa.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: M03BX01

Baclofen intratecale Sintetica è un antispastico a punto di impatto spinale.

Baclofen rallenta la trasmissione riflessa mono e polisinaptica a livello del midollo spinale mediante stimolazione dei recettori GABA_B. La struttura chimica del baclofen è analoga a quella dell'acido gamma-aminobutirico (GABA) che è un neurotrasmettitore inibitore.

Le lesioni neurologiche sono spesso accompagnate da spasmi della muscolatura striata (ad es. tetano) e il baclofen esercita un effetto clinico favorevole sulle contrazioni muscolari riflesse e attenua notevolmente gli spasmi dolorosi, l'automatismo, l'iperreflessia, trisma e clono. Baclofen migliora la mobilità del paziente assicurandogli una maggiore autonomia e facilita la fisioterapia. Baclofen ha un'azione antinocicettiva.

La trasmissione neuromuscolare non viene modificata da baclofen.

Ne risulta una deambulazione agevolata, la possibilità di prevenire e curare le piaghe da decubito, il sonno è più riparatore grazie alla scomparsa degli spasmi muscolari dolorosi. I pazienti constatano inoltre un miglioramento della funzione vescicale e sfinterica, il cateterismo risulta facilitato. Tutti questi elementi consentono di migliorare la qualità di vita del paziente.

Baclofen stimola la secrezione del succo gastrico. Baclofen possiede proprietà depressorie sul SNC in generale, in grado di provocare sedazione, sonnolenza e depressione respiratoria e cardiovascolare. La stimolazione dei recettori GABA_B ha inoltre dimostrato di poter inibire in modo dose-dipendente la funzione erettile nell'uomo.

Baclofen intratecale Sintetica può essere considerato come un'alternativa a tecniche neurologiche distruttive.

Baclofen, introdotto direttamente nello spazio intratecale consente di trattare in modo efficace la spasticità a dosi 100 volte inferiori a quelle somministrate per via orale.

Bolo intratecale

Il medicamento inizia di solito ad agire da una mezz'ora a un'ora dopo la somministrazione di un'unica dose intratecale. L'effetto spasmolitico massimo si manifesta circa 4 h dopo la somministrazione e l'efficacia dura da 4 a 8 h. L'inizio dell'efficacia, la risposta massima e la durata possono variare da un paziente all'altro secondo la dose, la gravità e la velocità di somministrazione.

Infusione continua

L'effetto antispastico di baclofen inizia da 6 a 8 h dopo l'inizio dell'infusione continua e raggiunge il suo massimo entro 24-48 h.

Farmacocinetica

Quando si interpretano i parametri farmacocinetici osservati nel liquido cefalorachidiano (LCR) occorre tenere conto della grande variabilità inter-paziente e intra-paziente, dovuta al rallentamento della circolazione del LCR e al grado di concentrazione di baclofen (nel LCR lombare ed LCR nella cisterna).

Assorbimento

L'infusione diretta nello spazio subaracnoideo consente di evitare i processi di assorbimento e di mettere la sostanza in contatto con i recettori del corno posteriore del midollo spinale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione, calcolato a partire dai tassi presenti nel LCR, si situa tra 22 e 157 ml dopo iniezione intratecale unica in bolo/infusione a breve termine. Somministrate in infusioni intratecali continue, dosi giornaliere da 50 a 1200 µg producono concentrazioni di baclofen nel LCR lombare che vanno da 130 a 1240 ng/ml allo stato stazionario. Secondo l'emivita misurata nel LCR, le concentrazioni allo stato stazionario in questo liquido si raggiungono nel giro di 1-2 ore. Non si dispone di dati sui bambini. Durante l'infusione intratecale, le concentrazioni plasmatiche non superano i 5 ng/ml.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione del LCR varia da 1 a 5 h dopo iniezione intratecale unica in bolo/infusione a breve termine di 50-135 µg di baclofen. L'emivita di eliminazione del baclofen allo stato stazionario nel LCR non è stata determinata.

La clearance media a partire dal LCR è di 30 ml/h circa, sia dopo iniezione unica in bolo sia con infusione unica a lungo termine nello spazio subaracnoideo lombare tramite pompa impiantabile.

In caso di infusione intratecale continua, raggiunto lo stato stazionario, si stabilisce un grado di concentrazione di baclofen entro i limiti di 1,8:1 e 8,7:1 (media 4:1) tra il LCR lombare e il LCR della cisterna cerebro-spinale. Questo ha un interesse clinico in quanto è possibile così trattare efficacemente arti inferiori senza anche un effetto importante sugli arti superiori, inoltre la debole attività sui centri cerebrali produce meno effetti sul sistema nervoso centrale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Non esistono dati farmacocinetici sui pazienti anziani dopo somministrazione di baclofen intratecale. Alcuni dati hanno evidenziato che dopo una dose continua di una formulazione orale, l'eliminazione è più lenta, ma l'esposizione sistemica al baclofen è analoga a quella osservata nei giovani adulti.

Bambini e adolescenti

I bambini e gli adolescenti (da 8 a 18 anni) sotto trattamento cronico per infusione con baclofen intratecale a dosi da 77 a 400 µg/giorno presentavano concentrazioni plasmatiche inferiori o uguali a 10 ng/ml.

Insufficienza epatica

Non esistono dati farmacocinetici sui pazienti affetti da insufficienza epatica dopo somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica. È molto poco probabile che i parametri farmacocinetici presentino una variazione clinicamente significativa in pazienti affetti da insufficienza epatica in quanto il fegato non svolge un ruolo significativo nella cinetica del baclofen.

Insufficienza renale

Non esistono dati farmacocinetici sui pazienti affetti da insufficienza renale dopo somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica. Non si può escludere un accumulo di baclofen immodificato nei pazienti affetti da insufficienza renale, in quanto il baclofen è essenzialmente eliminato per via renale sotto forma immodificata.

Dati preclinici

Tossicità riproduttiva

Sulla base degli studi effettuati sul ratto e il coniglio con baclofen orale è poco probabile che esso abbia effetti indesiderati sulla fertilità o sullo sviluppo pre e post natale. Baclofen non è teratogeno nel topo, ratto e coniglio a dosi almeno 125 volte superiori alla dose massima in mg/kg.

Sono stati osservati onfaloceli in feti di ratte gravide dopo somministrazione di baclofen orale a dosi 500 volte superiori la dose massima in mg/kg.

Questi effetti non sono stati osservati nel topo e nel coniglio. La somministrazione orale di baclofen a ratti e conigli ha provocato un ritardo di ossificazione fetale a dosi scatenanti anche una tossicità materna. Baclofen a provocato un allargamento dell'arco vertebrale nel feto di ratto a dosi intraperitoneali elevate.

Mutagenicità e cancerogenicità

In test effettuati su batteri, cellule di mammiferi e di lieviti e nel criceto cinese, baclofen non ha presentato potenziale mutageno e genotossico. Le sperimentazioni animali non hanno nemmeno messo in evidenza alcun potenziale carcinogeno o mutageno.

In ratti che hanno ricevuto baclofen per 2 anni è stato osservato un amento dose-dipendente di cisti ovariche, oltre che un aumento dell'incidenza di emorragie alle ghiandole surrenali o ipertrofie a una dose massima (da 50 a 100 mg/kg).

Tolleranza locale

Studi preclinici su modelli animali hanno mostrato che la formazione di granulomi è in diretta correlazione con l'importanza della dose e/o delle concentrazioni di oppioidi intratecali. In caso di sola somministrazione di baclofen intratecale non si è formato alcun granuloma all'estremità dei cateteri.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli studi nel ratto e nel cane non hanno mostrato alcun rapporto tra una somministrazione intratecale ripetuta e la formazione di granulomi. In queste specie non è stata osservata alcuna irritazione, infiammazione o modifica a livello del midollo spinale o dei tessuti circostanti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Come regola generale non si deve miscelare il contenuto di fiale di Baclofen intratecale Sintetica con altre soluzioni per infusione o iniettabili.

A causa di reazioni chimiche, il glucosio si è rivelato incompatibile.

Stabilità

In base alle informazioni di cui disponiamo, la stabilità di Baclofen intratecale Sintetica è di 180 giorni nel sistema impiantabile SynchroMed^® Programmable.

Prima della somministrazione parenterale è importante verificare l'assenza di particelle o di alterazioni del colore del prodotto per quanto consentano la soluzione o il condizionamento del prodotto.

Ogni fiala è destinata a un utilizzo unico. La soluzione residua deve essere gettata.

Indicazioni per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e al riparo dalla luce nella confezione originale. Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Baclofen intratecale Sintetica deve essere conservato fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

a) Indicazioni specifiche per la somministrazione

Baclofen intratecale Sintetica è destinato a iniezioni e infusioni intratecali continue e la sua somministrazione sarà effettuata secondo le specifiche che accompagnano ciascun sistema di infusione.

b) Concentrazioni

La concentrazione esatta da utilizzare dipende dalla dose giornaliera totale di cui il paziente necessita oltre che dalla portata della pompa. Il manuale d'uso del produttore contiene tutte le raccomandazioni necessarie.

c) Indicazioni per la diluizione

Se occorre preparare concentrazioni diverse da 50 µg/ml, 500 µg/ml o 2000 µg/ml, Baclofen intratecale Sintetica deve essere diluito in condizioni sterili in una soluzione di cloruro di sodio per preparazioni iniettabili, sterile e senza conservanti.

d) Sistemi di somministrazione

Per la somministrazione a lungo termine di Baclofen intratecale Sintetica si utilizzano diversi sistemi. Tra questi si può citare SynchroMed® Programmable Infusion System di Medtronic che è un sistema impiantabile dotato di un serbatoio ricaricabile e che si impianta, sotto anestesia generale o locale, in una tasca sottocutanea, di norma nella parete addominale. Il sistema è collegato a un catetere sottocutaneo che conduce allo spazio subaracnoideo.

I dettagli relativi a questo sistema possono essere richiesti al produttore:

Medtronic Inc. Neurological 710 Medtronic Parkway N.E. Minneapolis, MN 55432.5604 USA, Tel. +1(763) 505 5000, Fax + 1(763) 505 1000.

Medtronic Europe S.A. Route du Molliau 31, Case Postale, 1131 Tolochenaz Svizzera. Tel. +41 21 802 70 00; Fax: +41 21 802 79 00.

Medtronic (Schweiz) AG, Talstrasse 9, Postfach 449, CH-3053 Münchenbuchsee; Tel. +41 (0)31 868 01 00, Fax +41 (0)31 868 01 99.

Prima di utilizzare altri sistemi, è necessario assicurarsi che le specifiche tecniche, oltre alla stabilità chimica di baclofen nel serbatoio soddisfino le condizioni richieste per la somministrazione intratecale di Baclofen intratecale Sintetica.

Numero dell'omologazione

56534 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Sintetica SA, Mendrisio.

Stato dell'informazione

Gennaio 2018.

Composition

Principe actif: baclofenum (acide bêta-[aminométhyl] p-chlorohydro-cinnamique mélange racémique des isomères R [-] et S [+]).

Excipients: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injections et perfusions intrathécales.

Ampoules à 0,05 mg/1 ml.

Ampoules à 10 mg/5 ml (2 mg/ml).

Ampoules à 10 mg/20 ml (0,5 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Baclofen Intrathecal Sintetica est destiné aux patients souffrant de spasticité chronique grave d'origine médullaire (traumatisme, sclérose en plaques ou autres atteintes de la moelle épinière) ou d'origine cérébrale qui ne répondent pas aux antispastiques per os (dont le baclofène oral) et/ou lorsque les doses orales efficaces provoquent des effets indésirables inacceptables.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Baclofen Intrathecal Sintetica convient pour l'injection-test sous forme de bolus (par cathéter intraspinal ou ponction lombaire) et pour le traitement continu par une pompe implantable destinée à l'administration intrathécale continue d'une solution de baclofène. La recherche de la posologie optimale comporte une phase initiale d'observation au cours de laquelle le patient reçoit une dose test en bolus suivie d'un ajustement individuel très prudent de la dose.

En cas de spasticité faisant suite à un traumatisme crânien, il est recommandé de passer à un traitement à long terme avec Baclofen Intrathecal Sintetica seulement quand les symptômes de spasticité sont stabilisés, soit au plus tôt 1 année après la lésion.

Il existe en effet une très grande variabilité interindividuelle en ce qui concerne la dose thérapeutique efficace qui rend nécessaire cette procédure.

Mode d'administration

L'efficacité de Baclofen Intrathecal Sintetica a été mise en évidence dans des études contrôlées randomisées conduites par Medtronic Inc. avec SynchroMed Infusion System. Il s'agit d'un système d'administration implantable (avec réservoir rechargeable) placé dans une poche sous-cutanée, le plus souvent dans la paroi abdominale. Le système est connecté à un cathéter sous-cutané menant à l'espace sous-arachnoïdien. Il est possible d'utiliser d'autres pompes dont on sait par expérience qu'elles conviennent à l'administration intrathécale de baclofène.

L'administration intrathécale de Baclofen Intrathecal Sintetica par un système implantable doit être pratiquée exclusivement par des médecins expérimentés disposant de la compétence et de l'expérience nécessaires. Il est très important de respecter scrupuleusement les instructions spécifiques du fabricant pour l'implantation, la programmation de la pompe et/ou son remplissage. (cf. «Mises en garde et précautions»).

Phase d'observation

Avant d'administrer le baclofène en perfusion intrathécale continue, il faut s'assurer de la réaction du patient à des injections intrathécales en bolus dans une phase initiale de test. Habituellement, on administre une dose test en bolus par ponction lombaire ou cathéter intrathécal pour provoquer une réaction. La dose initiale chez l'adulte est généralement de 25 µg ou 50 µg; l'augmentation se fait par paliers de 25 µg à au moins 24 h d'intervalle jusqu'à obtention d'un effet durant 4 à 8 h. L'injection doit se faire par barbotage sur 1 min au moins. Chez l'enfant, la dose initiale recommandée est de 25 µg. Des ampoules faiblement dosées (0.05 mg/1 ml) sont disponibles à cet effet.

Prévoir le matériel de réanimation nécessaire lors de l'injection de la première dose. Les patients seront considérés comme répondeurs s'ils présentent une baisse significative du tonus musculaire et/ou de la fréquence et/ou de la gravité des spasmes.

La sensibilité au baclofène intrathécal est très variable. Des signes de surdosage grave (coma) ont été observés chez un adulte après une dose test unique de 25 µg.

Les sujets qui ne répondent pas à une dose test de 100 µg ne doivent pas en recevoir davantage et n'entreront pas en ligne de compte pour une perfusion intrathécale continue.

Phase d'ajustement de la dose

Lorsque la réponse du patient à Baclofen Intrathecal Sintetica a été établie à l'aide de doses tests administrées en bolus, on procède à la perfusion intrathécale avec un système d'administration adapté.

La dose totale quotidienne initiale est déterminée après l'implantation en doublant la dose ayant permis d'obtenir un effet positif dans la phase d'observation et en l'administrant sur une période de 24 h, à moins que l'effet de la dose test en bolus se soit maintenu pendant plus de 12 h. Dans ce cas la dose test en bolus devrait être administrée en 24 h comme dose totale quotidienne initiale. La dose ne devrait pas être augmentée dans les premières 24 h.

Spasticité d'origine médullaire: au bout de 24 h, on ajustera la dose lentement, chaque jour, pour obtenir l'effet souhaité. Les augmentations ne dépasseront pas 10 à 30% pour éviter un surdosage.

Spasticité d'origine cérébrale: après les premières 24 h, la dose sera lentement augmentée de jour en jour, jusqu'à l'obtention de l'effet désiré. Les augmentations ne dépasseront pas 5 à 15% pour éviter un surdosage.

Lorsque l'on utilise une pompe programmable, la posologie ne sera augmentée que toutes les 24 h.

Pour les pompes non programmables reliées à un cathéter de 76 cm et dont le débit est de 1 ml/d, il est recommandé d'évaluer la réponse à 48 h d'intervalle. Si la posologie quotidienne a été augmentée de manière significative sans qu'un effet clinique ait pu être constaté, il convient de vérifier le fonctionnement de la pompe et la perméabilité du cathéter.

On ne dispose que d'une expérience limitée avec des doses supérieures à 1000 µg/d.

Les patients seront soumis à une surveillance étroite dans un établissement disposant de tous les équipements et du personnel nécessaires pendant la phase d'observation et la période d'adaptation consécutive à l'implantation. Le matériel de réanimation devra être sur place et prêt à servir en cas de réaction menaçant le pronostic vital ou d'effets indésirables intolérables du médicament. L'implantation de la pompe ne devra être effectuée que dans des centres possédant un personnel expérimenté afin de limiter autant que possible les risques de la phase périopératoire.

Traitement d'entretien

L'objectif clinique sera de maintenir un tonus musculaire normal et de réduire au maximum la fréquence et la gravité des spasmes sans provoquer d'effets indésirables intolérables, ou, lors de spasticité d'origine cérébrale, d'atteindre par l'ajustement des doses le tonus musculaire désiré pour une fonction optimale.

On utilisera la dose efficace la plus basse possible. Une augmentation graduelle de la posologie sera nécessaire chez la plupart des patients en cours de traitement pour maintenir un effet optimal à long terme, et ce à cause d'un échappement thérapeutique ou d'une progression de la maladie.

Il est recommandé de conserver un certain degré de spasticité pour éviter que le patient ne ressente une «sensation de paralysie». En outre, un certain tonus musculaire et des spasmes occasionnels peuvent contribuer à stimuler l'irrigation sanguine et éventuellement à prévenir la formation d'une thrombose veineuse profonde.

Spasticité d'origine médullaire: la dose quotidienne peut être augmentée graduellement, par paliers de 10 à 30%, afin que les symptômes restent sous contrôle, en modifiant le débit de la pompe et/ou la concentration de Baclofen Intrathecal Sintetica dans le réservoir. La dose quotidienne peut aussi être diminuée de 10 à 20% en cas d'effets indésirables.

Spasticité d'origine cérébrale: la dose quotidienne peut être augmentée progressivement de 5 à 20% au plus, afin que les symptômes restent sous contrôle, en modifiant le débit de la pompe et/ou la concentration de Baclofen Intrathecal Sintetica dans le réservoir. La dose journalière peut également être diminuée de 10 à 20% en cas d'effets indésirables.

Si une augmentation posologique rapide et massive s'avère soudainement nécessaire, il faut vérifier s'il n'y a pas de problème au niveau du cathéter (pli ou déplacement du cathéter) ou un dysfonctionnement de la pompe.

En cas de spasticité d'origine médullaire, la posologie quotidienne d'entretien à long terme par perfusion intrathécale de baclofène en continu se situe entre 12 µg et 2003 µg/d, la plupart des patients obtenant une bonne réponse entre 300 et 800 µg/d.

En cas de spasticité d'origine cérébrale, la posologie quotidienne d'entretien à long terme par perfusion intrathécale de baclofène en continu se situe entre 22 µg et 1400 µg/d, avec une dose moyenne, après 12 mois, de 276 µg/d et, après 24 mois, de 307 µg/d. Les enfants en dessous de 12 ans ont besoin de doses généralement plus faibles que les adultes; la posologie se situe entre 24 µg et 1199 µg/d et la dose quotidienne moyenne est de 274 µg.

Pendant un traitement à long terme environ 5% des patients deviennent insensibles à des doses toujours croissantes. Ceci peut être du à un phénomène d'échappement thérapeutique ou d'interruption de l'apport du médicament (cf. «Mises en garde et précautions – Arrêt de la médication»).

Un tel «échappement» peut être traité par une reduction graduelle de la dose de Baclofen Intrathecal Sintetica'', sur une période de 2 à 4 semaines et en passant à un traitement alternatif de la spasticité (par ex. administration intrathécale de sulfate de morphine sans agents conservateurs). Après quelques jours la sensibilité au baclofène peut être parfois rétablie; on reprendra le traitement avec la dose initiale de perfusion continue. La prudence est recommandée lors d'un passage de Baclofen intrathecal Sintetica à la morphine et inversement (cf. «lnteractions»). En règle générale, une surveillance clinique régulière est nécessaire pendant tout le traitement afin d'évaluer les besoins posologiques du patient, de veiller au bon fonctionnement du système d'administration et de constater des effets indésirables éventuels ou les indices d'une infection.

Arrêt du traitement

En dehors de surdosages relevant des urgences, l'arrêt du traitement par Baclofen Intrathecal Sintetica doit toujours être effectué en réduisant graduellement la posologie. L'administration de Baclofen Intrathecal Sintetica ne doit pas être interrompue soudainement (cf. «Mises en garde et précautions – Arrêt de la médication»).

Remarques particulières pour l'administration

Les ampoules de Baclofen Intrathecal Sintetica à 10 mg/5 ml et 10 mg/20 ml ont été développées spécialement pour les pompes à perfusion. La concentration précise à choisir dépend de la dose quotidienne totale nécessitée par le patient ainsi que du débit de la pompe.

Veuillez vous reporter au manuel du fabricant qui contient toutes les recommandations spécifiques.

Mode d'administration

Le plus souvent, Baclofen Intrathecal Sintetica est employé en perfusion continue immédiatement après l'implantation de la pompe. Une fois le patient stabilisé du point de vue de la posologie quotidienne et de l'aspect fonctionnel, et dans la mesure où la pompe le permet, il sera possible de passer à un mode d'administration plus différencié pour un contrôle optimal de la spasticité à différentes heures du jour. Les sujets dont les spasmes augmentent au cours de la nuit, par exemple, peuvent avoir besoin d'un accroissement de 20% du débit horaire de perfusion. Cette vitesse de perfusion modifiée doit être programmée de telle sorte qu'elle débute 2 h avant l'effet clinique attendu.

Groupes particuliers de patients

lnsuffisance rénale

Il n'existe pas de données concernant le traitement par Baclofen Intrathecal Sintetica de patients atteints d'insuffisance rénale. Étant éliminé principalement sous forme inchangée par les reins (cf. «Pharmacocinétique»), le baclofène doit être administré avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

lnsuffisance hépatique

Il n'existe pas de données concernant le traitement par Baclofen Intrathecal Sintetica de patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez ces patients, car le foie ne joue pas de rôle significatif dans le métabolisme du baclofène. Une insuffisance hépatique ne devrait pas influencer l'exposition systémique au principe actif (cf. «Pharmacocinétique» ).

Enfants et adolescents

Les enfants doivent présenter un poids corporel suffisant pour que la pompe à perfusion continue puisse être implantée. On ne dispose que de données cliniques très limitées concernant l'utilisation de Baclofen Intrathecal Sintetica chez les enfants de moins de 6 ans. La sécurité de l'utilisation de Baclofen Intrathecal Sintetica chez les enfants de moins de 4 ans n'a jusqu'à présent pas été démontrée.

Patients âgés

Plusieurs patients de plus de 65 ans ont été traités par du baclofène intrathécal au cours de diverses études cliniques sans qu'aucun problème spécifique ne se soit produit. Les patients âgés sont davantage susceptibles de présenter des effets indésirables avec le baclofène par voie orale au cours de la phase d'ajustement, et cette considération peut également s'appliquer au baclofène administré par voie intrathécale. Bien que les doses soient ajustées individuellement, il convient de surveiller attentivement les patients âgés afin de déceler la survenue d'effets indésirables.

Contre-indications

Antécédents d'hypersensibilité au baclofène ou à un des excipients.

Le médicament ne doit pas être administré par voie intra-musculaire, intra-veineuse, épidurale ou sous-cutanée.

Épilepsie résistante au traitement.

Mises en garde et précautions

Surveillance médicale

La pompe ne sera implantée qu'après une évaluation précise de la réponse du patient aux injections intrathécales en bolus et/ou à l'ajustement de la dose.

En raison des risques que comporte une première administration et l'ajustement de la posologie du baclofène intrathécal (dépression du SNC, collapsus cardiovasculaire et/ou insuffisance respiratoire), cette procédure ne devra se faire que dans un centre disposant des équipements requis et sous surveillance médicale, conformément aux directives figurant sous la rubrique «Posologie et Mode d'administration». Prévoir le matériel de réanimation nécessaire à utiliser immédiatement en cas de symptômes de surdosage grave menaçant le pronostic vital. Il est important que les médecins aient une formation et une expérience adéquates de conduite des traitements par perfusions intrathécales.

Surveillance des patients

Le patient devra faire l'objet d'une surveillance étroite après l'implantation chirurgicale de la pompe, surtout dans la phase initiale de fonctionnement et toutes les fois que son débit et/ou la concentration du baclofène dans le réservoir sont réajustés, et ce jusqu'à ce que l'on ait acquis la certitude que la réponse du patient à la perfusion est acceptable et suffisamment stabilisée.

Il est indispensable que le patient, les médecins qui le prennent en charge et tous ceux qui le soignent connaissent bien les risques d'un tel traitement. Toute personne participant au traitement ou aux soins que reçoit le patient, doit être clairement informée des signes et des symptômes de surdosage, des procédures à mettre en oeuvre en cas de surdosage, ainsi que des mesures à prendre en ce qui concerne la pompe et le site d'insertion.

''''''''''''''Phase d'observation

Une surveillance attentive des fonctions respiratoire et cardiovasculaire est essentielle pendant la phase test initiale où l'on administre les premières doses (phase d'observation), particulièrement en présence d'une atteinte cardiopulmonaire et d'une faiblesse des muscles respiratoires. Il en va de même chez les sujets recevant conjointement des médicaments de type benzodiazépine ou des opiacés car dans ce cas le risque de dépression respiratoire est accru.

Il faut exclure toute infection avant la phase d'observation avec Baclofen Intrathecal Sintetica car une infection systémique pourrait fausser l'évaluation de la réponse du patient à l'injection intrathécale de baclofène en bolus.

Implantation de la pompe

Le patient ne doit pas non plus être porteur d'une infection avant l'implantation de la pompe car les risques de complications opératoires s'en trouveraient augmentés. En outre, une infection systémique pourrait rendre malaisé l'ajustement de la posologie.

Une infection locale ou une insertion inadéquate du cathéter peuvent aussi être à l'origine d'une interruption de l'apport du médicament, ce qui peut conduire subitement à une situation de manque et les symptômes qui y sont liés (cf. «Mises en garde et précautions – Arrêt de la médication»).

Remplissage du réservoir

Il ne sera effectué que par du personnel entraîné et parfaitement qualifié, conformément aux instructions du fabricant. Les intervalles entre les remplissages seront calculés avec soin pour éviter que le réservoir ne se vide complètement, ce qui provoquerait une recrudescence de spasticité grave ou l'apparition de symptômes de sevrage pouvant mettre la vie du patient en danger (cf. «Mises en garde et précautions – Arrêt de la médication»).

Le remplissage doit se faire dans des conditions d'asepsie rigoureuses afin d'éviter toute contamination microbienne ou infection grave. Une période d'observation adaptée à la situation clinique suivra chaque remplissage ou chaque manipulation du réservoir.

Une prudence extrême est de rigueur lorsque l'on remplit une pompe implantable équipée d'un site d'accès direct au cathéter intrathécal car l'injection directe dans le cathéter risque d'entraîner un surdosage menaçant le pronostic vital.

Ajustement posologique: remarques complémentaires

On emploiera Baclofen Intrathecal Sintetica avec précaution pour prévenir une faiblesse excessive ou une chute lorsqu'un certain degré de spasticité est nécessaire à la position debout ainsi qu'à l'équilibre indispensable à la déambulation ou encore toutes les fois que la spasticité contribue au maintien fonctionnel. Il peut être important de garder un certain tonus musculaire au prix de spasmes occasionnels pour faciliter la fonction circulatoire et prévenir d'éventuelles thromboses veineuses profondes.

Dans la mesure du possible, pour éviter un surdosage éventuel ou des interactions non souhaitables, il faudrait interrompre toute médication antispastique orale concomitante, de préférence avant d'instaurer la perfusion de baclofène et sous surveillance médicale étroite. Il conviendra d'éviter cependant toute réduction ou interruption abrupte de la médication antispastique associée pendant le traitement chronique avec le baclofène par voie intrathécale.

Précautions pour les catégories particulières de patients

En cas de circulation anormale du LCR, la diffusion du médicament et donc la répartition de l'activité antispastique risquent d'être inappropriées.

Les patients souffrant de troubles psychotiques, de schizophrénie, d'états confusionnels ou de maladie de Parkinson seront traités avec prudence par Baclofen Intrathecal Sintetica et soumis à une surveillance étroite, une exacerbation de ces atteintes ayant été observée avec le baclofène oral.

Les patients épileptiques feront l'objet d'une attention particulière car des crises se sont produites occasionnellement lors de surdosage, d'arrêt de la médication ou de traitement d'entretien à doses thérapeutiques de Baclofen Intrathecal Sintetica.

On emploiera Baclofen Intrathecal Sintetica avec prudence chez les sujets présentant des antécédents de dysréflexie autonome (syndrome aigu observé lors de lésions de la moelle épinière au-dessus de D6 et se manifestant par des réactions excessives du système nerveux autonome à des stimuli comme la distension de la vessie et de l'intestin, les stimuli cutanés et la douleur). Une stimulation nociceptive ou une interruption abrupte du traitement risquent de provoquer de tels épisodes.

La même prudence s'impose en présence d'une insuffisance cérébrovasculaire ou respiratoire car le baclofène peut aggraver de tels états.

Il est peu vraisemblable que le baclofène intrathécal influe sur des maladies sous-jacentes non liées au SNC car la disponibilité systémique du médicament après administration intrathécale est nettement moindre que par voie orale. Des observations faites lors de médication orale incitent néanmoins à la prudence dans les cas suivants: antécédents d'ulcère gastroduodénal, hypertonie sphinctérienne préexistante.

Insuffisance rénale

Des événements neurologiques sévères οnt été rapportés après l'administration de comprimés de Baclofen Intrathecal Sintetica à des patients atteints d'insuffisance rénale. L'admιnistration de Baclofen Intrathecal Sintetica doit être prudente chez ces patients.

Arrêt de la médication (y comprίs dans les cas lίés à un dysfonctίonnement du cathéter ou de l'appareίl)

L'arrêt soudain de l'administration de Baclofen Intrathecal Sintetica, indépendamment de la raison de l'arrêt, se manifeste par une augmentation de la spasticité, du prurit, des paresthésies ainsi que de l'hypotonie et a conduit à des séquelles incluant un état hyperactif avec spasmes rapides incontrôlables, une hyperthermie et des symptômes (comme par ex. état mental altéré et rigidité musculaire) évoquant un syndrome des neuroleptiques malin (NMS). Dans de rares cas, une évolution vers des convulsions ou un état épileptique, une rhabdomyolyse, une coagulopathie, une défaillance multiple d'organes et la mort, a été observée. Tous les patients recevant du baclofène intrathécal sont exposés à un risque potentiel de syndrome de sevrage.

Les symptômes cliniques en relation avec l'arrêt du baclofène intrathécal peuvent être semblables à des symptômes de dysréflexie végétative, d'une infection (septicémie), d'une hyperthermie maligne, d'un syndrome malin des neuroleptiques ou d'autres affections associées à un hypermétabolisme ou une rhabdomyolyse aiguë.

Les patients, ainsi que le personnel qui les soigne, devraient être avisés de l'importance de respecter les rendez-vous de remplissage de la pompe et devraient connaître les signes et symptômes d'un sevrage de balcofène en particulier les symptômes apparaissant au stade précoce du syndrome de sevrage (par ex. priapisme).

Dans la plupart des cas, les symptômes de sevrage apparaissent dans les premières heures jusqu'à quelques jours suivant l'arrêt du traitement par le baclofène. Les raisons courantes d'un arrêt soudain de l'administration du baclofène intrathécal comprennent le dysfonctionnement du cathéter (en particulier une déconnexion), et un volume insuffisant dans le réservoir de la pompe ainsi qu'un dysfonctionnement du système. Des dysfonctionnements du système et des changements d'administration de la médication qui en résultaient, ayant entraîné des symptômes de sevrage νoire le décès, ont été rapportés. La prévention de l'arrêt soudain de l'administration de baclofène intrathécal nécessite une attention particulière pour la programmation et le monitoring du système de perfusion, pour le respect de l'agenda des remplissages, pour le remplissage lui-même, ainsi que des alarmes de la pompe. Toutefois si la reprise de l'apport de Baclofen Intrathecal Sintetica est retardée, un traitement par agonistes GABAergiques, tels que le baclofène oral οu entéral οu des benzodiazépines orales, entérales οu intraνeineuses, peut potentiellement prévenir des complications mortelles. Toutefois, il n'est pas garanti que la seule administration de baclofène oral οu entéral puisse prévenir la progression du sevrage de Baclofen Intrathecal Sintetica.

Formatίon de granulomes (masses ίnflammatoίres) à l'extrémité des cathéters intrathécaux

Des cas de granulomes à l'extrémité du cathéter implanté, susceptibles de provoquer des déficits neurologiques séνères, ont été rapportés en rapport avec Baclofen Intrathecal Sintetica. Les symptômes les plus fréquents associés aux granulomes sont: 1) une diminution de la réponse thérapeutique (aggraνation de la spasticité, réapparition de la spasticité après un contrôle préalablement satisfaisant, symptômes de seνrage, mauνaise réponse à des augmentations posologiques οu augmentation fréquente οu importante des doses), 2) des douleurs, 3) un déficit οu une dysfonction neurologique. Les patients recevant un traitement intrarachidien doivent faire l'objet d'une surveillance médicale attentive afin de déceler tout nouveau signe οu symptôme neurologique éventuel, surtout lorsque des formules médicamenteuses soumises à ordonnance οu des mélanges faits en pharmacie à base d'opioϊdes sont utilisés. Chez les patients qui présentent de nouveaux signes οu symptômes neurologiques qui suggèrent la présence d'un granulome, il conνient selon les circonstances de faire appel à un neurologue car de nombreux symptômes ressemblent aux symptômes de la maladie chez les patients présentant une spasticité sévère. Dans certains cas, des procédés d'imagerie diagnostique peuvent s'avérer appropriés pour confirmer οu exclure un granulome.

Scoliose

Des cas d'apparition d'une scoliose οu d'accentuation d'une scoliose préexistante ont été rapportés au cours de traitements par Baclofen Intrathecal Sintetica. Une surveillance des signes de scoliose doit être mise en place pendant le traitement par Baclofen Intrathecal Sintetica.

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Interactions

L'expérience dont on dispose n'est pas assez systématique pour prévoir quelles seraient les interactions spécifiques de Baclofen Intrathecal Sintetica avec d'autres médicaments. On suppose que la faible exposition systémique au baclofène après administration de Baclofen intrathecal Sintetica peut réduire le potentiel d'interactions pharmacocinétiques (cf. «Pharmacocinétique»).

Lévodopa/lnhibiteurs de la DDC

L'administration concomitante de Baclofen oral et de lévodopa/d'un inhibiteur de la DDC augmente Ie risque d'événements indésirables: hallucinations visuelles, confusion, céphalées et nausées. Une aggravation des symptômes parkinsoniens a également été rapportée. La prudence est recommandée lors de l'administration de Baclofen Intrathecal Sintetica à des patients traités par la lévodopa/un inhibiteur de la DDC.

Anesthésiques

L'administration concomitante de baclofène intrathécal et d'anesthésiques (p.ex. fentanyl, propofol) peut augmenter le risque de troubles cardiaques et de convulsions. La prudence est recommandée lors de l'administration d'anesthésiques à des patients traités par Baclofen Intrathecal Sintetica .

Morphine

Un cas d'hypotension a été observé lors de l'administration concomitante de morphine et de baclofène; on ne peut exclure l'éventualité d'une dyspnée ou d'autres symptômes nerveux centraux avec une telle association.

L'administration simultanée d'autres agents par voie intrathécale n'a pas été testée et aucune information sur la sécurité de telles associations n'est disponible.

Alcool et autres substances déprimant le SNC

L'effet dépresseur sur le SNC de l'alcool et d'autres composés agissant à ce niveau (p.ex. analgésiques, neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques) peut s'ajouter à ceux de Baclofen Intrathecal Sintetica.

Antidépresseurs tricycliques

Un traitement concomitant avec le baclofène oral et des antidépresseurs tricycliques peut accroître l'effet de Baclofen Intrathecal Sintetica et induire une hypotonie musculaire prononcée. La prudence s'impose dans ce type d'associations.

Antihypertenseurs

L'association de baclofène oral et d'antihypertenseurs risque d'augmenter la chute tensionnelle, il peut donc s'avérer nécessaire de mesurer la tension artérielle et de réajuster la posologie des antihypertenseurs.

Baclofen Intrathecal Sintetica ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres antispastiques afin d'éviter toute éventuelle réaction défavorable.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

|| n'existe pas suffisamment de données cliniques concernant l'utilisation pendant la grossesse.

Des effets toxiques sur la reproduction ont été observés lors d'études expérimentale sur l'animal (cf. «Données précliniques». Le baclofène franchit la barrière placentaire. Après administration intrathécale de Baclofen Intrathecal Sintetica, de petites quantités de cette substance ont été retrouvées dans le plasma maternel (cf. «Pharmacocinétique»). Ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf lorsque cela est manifestement nécessaire.

Allaitement

A doses thérapeutiques orales, le principe actif de Baclofen Intrathecal Sintetica, le baclofène, ne passe dans le lait maternel qu'en très faible quantité.

Après administration intrathécale de Baclofen Intrathecal Sintetica, de petites quantités ont été détectées dans le plasma maternel (cf. «Pharmacocinétique»). Chez les mères ayant reçu un traitement intrathécal par Baclofen Intrathecal Sintetica, un passage du baclofène dans le lait maternel n'est pas attendu, et aucune recommandation spéciale n'est formulée.

Fertilité

Les expérimentations animales ont montré qu'il est improbable que le baclofène intrathécal ait des effets indésirables sur la fertilité dans des conditions importantes sur Ie plan clinique (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Pendant le traitement par le baclofène, l'aptitude à la participation active au trafic routier ou à l'utilisation de machines peut être sérieusement entravée, particulièrement si de l'alcool est consommé pendant le traitement. C'est pourquoi en début de traitement, la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines ou toute autre activité dangereuse ne devraient être entreprises qu'en fonction de la décision du médecin. La décision dépendra des réactions et des doses individuelles.

Les patients occupant des postes dangereux doivent recevoir des instructions exactes.

Chez quelques patients, le baclofène intrathécal a induit des effets dépresseurs sur le SNC, tels qu'une somnolence et une sédation. Une ataxie, des hallucinations, une diplopie et des phénomènes de sevrage ont également été rapportés. Les patients devront être incités à la prudence pour la conduite automobile, l'emploi de machines pouvant présenter un danger ou toute activité risquée en cas de baisse de vigilance.

Effets indésirables

Fréquences: «très fréquent» (>1/10); «fréquent» (>1/100<1/10); «occasionnel» (>1/1000<1/100); «rare» (>1/10'000<1/1000); «très rare» (<1/10'000), y compris des cas isolés.

Quelques-uns des effets indésirables décrits ci-dessous ont été observés chez des patients dont la spasticité est d'origine médullaire, mais peuvent également survenir chez des patients souffrant de spasticité d'origine cérébrale. Les effets indésirables qui surviennent plus fréquemment chez un groupe de patients que chez l'autre sont mentionnés dans la présentation qui suit.

Affections du système immunitaire

Rare: hypersensibilité au baclofène.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: déshydratation.

Affections psychiatriques

Fréquent: angoisse, agitation, léthargie, dépression.

Occasionnel: pensées suicidaires, tentamen, euphorie, dysphorie, hallucinations et réactions paranoïdes.

Affections du système nerveux

Très fréquent: somnolence (28,4%), céphalées (19,9%), crises épileptiques (10,4%).

Fréquent: vertiges, sédation, paresthésie, dysarthrie, léthargie, insomnies, confusion/désorientation.

Occasionnel: ataxie, perte de mémoire.

Crises épileptiques et céphalées sont plus fréquents chez les patients souffrant de spasticité d'origine cérébrale que de spasticité d'origine médullaire.

Affections oculaires

Fréquent: troubles de l'accommodation, vision floue, diplopie

Affections cardiaques

Occasionnel: bradycardie.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension artérielle (37,4%).

Occasionnel: hypertension, thromboses veineuses profondes, flush, pâleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: dyspnée, pneumonie, dépression respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées/vomissements (17,1%), constipation, sécheresse buccale, diarrhée, inappétence, sialorrhée.

Occasionnel: iléus, dysphagie, agueusie.

Chez les patients atteints de spasticité d'origine cérébrale, les nausées et les vomissements sont plus fréquents (17,1%) que chez les patients souffrant de spasticité d'origine médullaire (7,6%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: prurit/urticaire, oedème facial et/ou périphérique.

Occasionnel: alopécie, hyperhidrose.

Affactions musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent: hypotonicité musculaire excessive.

Fréquent: hypertonicité musculaire.

Affactions du rein et des voies urinaires

Très fréquent: rétention urinaire (11,4%).

Fréquent: incontinence urinaire, dysfonctions sexuelles.

Chez les patients atteints de spasticité d'origine cérébrale, la rétention urinaire est plus fréquente que chez les patients souffrant de spasticité d'origine médullaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: asthénie, pyrexie, douleurs, frissons.

Occasionnel: hypothermie.

Rare: syndrome de sevrage menaçant la vie suite à une interruption de l'apport du médicament (cf. «Mises en garde et précautions – Arrêt de la médication»).

Liste des effets indésirables rapportés spontanément après l'autorisation de mise sur le marché

Les effets indésirables suivants ont été identifiés à l'aide d'annonces spontanées faites après l'autorisation de mise sur le marché. Comme ces réactions ont été rapportées de faҫon volontaire par une population de taille indéterminée, une estimation fiable de leur fréquence n'est pas possible.

Affections du système nerveux

Dysphorie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bradypnée.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Scoliose (c.f. «Mises en garde et précautions»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile.

Événements indésirables en rapport avec le système d'administration

Des effets indésirables dus au système d'administration (granulomes (masses inflammatoires) à l'extrémité du cathéter, déplacement du cathéter avec éventuelles complications, infection au niveau du site d'implantation, méningite, surdosage par mauvaise manipulation du système) ont été rapportés et, dans certains cas, un lien de causalité avec le baclofène n'a pas pu être exclu. Des dysfonctionnements du système et des changements d'administration de la médication qui en résultaient, ayant entraîné des symptômes de sevrage voire le décès, ont été rapportés (cf. «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Il faut rester attentif à tout signe et symptôme de surdosage pendant toute la durée du traitement, surtout dans la phase d'observation initiale et la phase d'ajustement thérapeutique mais aussi lorsque l'administration de Baclofen Intrathecal Sintetica est reprise après une interruption momentanée.

Les signes de surdosage peuvent apparaître subitement ou de manière insidieuse.

Symptômes de surdosage

Hypotonie musculaire excessive, somnolence, étourdissements, vertiges, sédation, crises épileptiques, perte de conscience, hypothermie, ptyalisme, nausées et vomissements.

Dépression respiratoire, apnée et coma sont les symptômes d'un surdosage grave. Un surdosage grave peut survenir si tout le contenu du cathéter passe accidentellement dans l'espace intrathécal lorsque l'on vérifie la perméabilité/le positionnement du cathéter. Les erreurs de programmation, un accroissement trop rapide des doses et le traitement concomitant avec du baclofène oral constituent d'autres causes possibles de surdosage. On recherchera également un dysfonctionnement de la pompe.

Traitement

Il n'existe aucun antidote spécifique pour traiter une intoxication par le baclofène intrathécal. Habituellement on prend les mesures suivantes:

1.Vidanger la pompe le plus rapidement possible de toute la solution résiduelle de Baclofen Intrathecal Sintetica.

2.Intuber éventuellement les patients présentant une dépression respiratoire jusqu'à l'élimination du médicament.

On peut envisager, à un stade précoce de l'intoxication, d'évacuer 30 à 40 ml de LCR afin de réduire la concentration de baclofène, à condition qu'une ponction lombaire ne soit pas contre-indiquée.

D'autre part, il faut soutenir la fonction cardiovasculaire et, en cas de convulsions, injecter prudemment du diazépam en i.v.

Propriétés/Effets

Code ATC: M03BX01

Baclofen Intrathecal Sintetica est un antispastique à point d'impact médullaire.

Le baclofène ralentit la transmission réflexe mono- et polysynaptique au niveau de la moelle épinière par stimulation des récepteurs GABA_B. La structure chimique du baclofène est analogue à celle de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) qui est un neurotransmetteur inhibiteur.

Dans les atteintes neurologiques s'accompagnant de spasmes de la musculature striée (p.ex. tétanos), baclofène exerce un effet clinique favorable sur les contractions musculaires réflexes et atténue notablement spasmes douloureux, automatisme, hyperréflexie, trismus et clonus. Baclofène améliore la mobilité du patient, lui assure une autonomie plus grande et facilite la physiothérapie. Le baclofène a une action antinociceptive.

La transmission neuromusculaire n'est pas modifiée par le baclofène.

Il en résulte une déambulation plus aisée, les escarres de décubitus peuvent être prévenues et soignées, le sommeil est plus réparateur grâce à la disparition des spasmes musculaires douloureux. Les malades constatent également une amélioration de la fonction vésicale et sphinctérienne, le cathétérisme est facilité. Tous ces éléments permettent d'améliorer la qualité de vie du patient.

Le baclofène stimule la sécrétion de suc gastrique. Le baclofène possède des propriétés déprimant le SNC en général, provoquant une sédation, une somnolence ainsi qu'une dépression respiratoire et cardiovasculaire. La stimulation des récepteurs GABA_B s'est en outre avérée inhiber de faҫon dose-dépendante la fonction érectile chez l'homme.

Baclofen Intrathecal Sintetica peut être considéré comme une alternative à des techniques neurochirurgicales destructrices.

Le baclofène, introduit directement dans l'espace intrathécal, permet de traiter efficacement la spasticité à des doses 100 fois inférieures au moins à ce qu'elles sont par voie orale.

Bolus intrathécal

Le médicament commence habituellement à agir une demi-heure à une heure après l'administration d'une dose intrathécale unique. L'effet spasmolytique maximal se manifeste environ 4 h après l'administration et l'action dure 4 à 8 h. Le début de l'action, la réponse maximale et la durée de l'effet peuvent varier d'un patient à l'autre selon la dose, la gravité des symptômes, la méthode et la vitesse d'administration.

Perfusion continue

L'effet antispastique du baclofène commence 6 à 8 h après le début de la perfusion continue et atteint son maximum dans les 24 à 48 h.

Pharmacocinétique

Lors de l'interprétation des paramètres pharmacocinétiques observés dans le liquide céphalorachidien (LCR), il faut tenir compte de la grande variabilité inter-patient et intra-patient, due au ralentissement de la circulation du LCR et au gradient de concentration du baclofène (entre le LCR lombaire et le LCR de la citerne).

Absorption

La perfusion directe dans l'espace sous-arachnoïdien permet d'éviter les processus d'absorption et de mettre la substance en contact avec les récepteurs de la corne postérieure de la moelle épinière.

Distribution

Le volume de distribution, calculé à partir des taux présents dans le LCR, se situe entre 22 et 157 ml après injection intrathécale unique en bolus/perfusion à court terme. Données en perfusions intrathécales continues, des doses quotidiennes de 50 à 1200 µg produisent des concentrations de baclofène dans le LCR lombaire s'élevant de 130 à 1240 ng/ml à l'état d'équilibre. D'après la demi-vie mesurée dans le LCR, les concentrations à l'état d'équilibre dans ce liquide sont atteintes en l'espace de 1 à 2 jours. Chez l'enfant, aucune donnée n'est disponible. Pendant la perfusion intrathécale, les concentrations plasmatiques ne dépassent pas 5 ng/ml.

Elimination

La demi-vie d'élimination du LCR varie de 1 à 5 h après l'injection intrathécale unique en bolus/perfusion à court terme de 50 à 135 µg de baclofène. La demi-vie d'élimination du baclofène à l'état d'équilibre dans le LCR n'a pas été déterminée.

La clearance moyenne à partir du LCR est de 30 ml/h environ, que ce soit après une injection unique en bolus ou une perfusion à long terme dans l'espace sous-arachnoïdien lombaire au moyen d'une pompe implantable.

Lors de perfusion intrathécale continue, l'état d'équilibre étant atteint, un gradient de concentration de baclofène s'établit dans les limites de 1,8:1 et 8,7:1 (moyenne 4:1) entre le LCR lombaire et le LCR de la citerne cérébello-médullaire. Ceci est d'intérêt clinique car il est possible de traiter efficacement la spasticité des membres inférieurs sans effet important sur les membres supérieurs; en outre, la faible activité sur les centres cérébraux entraîne moins d'effets nerveux centraux.

Groupes particuliers de patients

Patients âgés

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients âgés après administration de baclofène intrathécal. Des données ont montré qu'après une dose unique d'une formulation orale, l'elimination est plus lente, mais que l'exposition systémique au baclofène est semblable à celle observée chez l'adulte jeune.

Enfants et adolescents

Des enfants et adolescents (de 8 à 18 ans) sous traitement chronique par perfusion de baclofène intrathécal à des doses de 77 a 400 µg/jour présentaient des concentrations plasmatiques inférieures ou égales à 10 ng/ml.

Insuffisance hépatique

|| n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique après administration de Baclofen Sintetica intrathécal. || est tres peu probable que les paramétres pharmacocinétiques présentent une modifications cliniquement significative de la chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, car le foie ne joue pas de rôle significatif dans la cinétique du baclofène.

Insuffisance rénale

|| n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale après administration de Baclofen Sintetica intrathécal. Une accumulation de baclofène inchangé ne peut pas étre exclue chez les patients atteints d'insuffisance rénale, car le baclofène est essentiellement éliminé par les reins sous forme inchangée.

Données précliniques

Toxicité de reproduction

Sur la base des études réalisées chez le rat et chez le lapin avec Ie baclofène oral, il est peu probable que le baclofène intrathécal ait des effets indésirables sur la fertilité ou le développement pré et postnatal. Le baclofène n'est pas tératogène chez Ia souris, le rat et le lapin à des doses au moins 125 fois supérieures à la dose maximale en mg/kg.

Des omphalocèles ont été observés chez les foetus de rates portantes après administration de baclofène oral à des doses 500 fois supérieures à la dose maximale en mg/kg.

Ces effets n'ont pas été observés chez les souris et les lapins. L'administration orale de baclofène à des rats et des lapins a provoqué un retard d'ossification foetale à des doses entraînant aussi une toxicité maternelle. Le baclofène a provoqué un élargissement de l'arc vertébral chez les foetus de rat à des doses intrapéritonéales élevées.

Mutagénicité et carcinogénicité

Dans des essais réalisés sur des bactéries, des cellules de mammifères, des levures et chez le hamster chinois, le baclofène n'a pas présenté de potentiel mutagène et génotoxique. Les expérimentations animales n'ont pas non plus mis en évidence de potentiel carcinogène ou mutagène.

Chez des rates ayant reҫu du baclofène pendant 2 ans, une augmentation dose dépendante de l'incidence de kystes ovariens a été observée ainsi qu'une augmentation de l'incidence de surrénales hémorragiques ou hypertrophiées pour une dose maximale (50 à 100 mg/kg).

Tolérance locale

Des études précliniques sur des modèles animaux ont montré que la formation de granulomes est en corrélation directe avec l'importance de la dose et/ou des concentrations d'opioїdes intrathécaux. Lors de l'administration de baclofène intrathécal seul, aucun granulome ne s'est formé à l'extrémité des cathéters.

Toxicité en cas d'administration répétée

Les études chez le rat et le chien n'ont pas montré de rapport entre une administration intrathécale répétée et la formation de granulomes. Dans ces espèces, aucune irritation, inflammation ou modification n'a été observée au niveau de la moelle épinière ou des tissus environnants.

Remarques particulières

Incompatibilités

En règle générale, il ne faut pas mélanger le contenu des ampoules de Baclofen Intrathecal Sintetica avec d'autres solutés de perfusion ou injectables.

En raison de réaction chimique, le glucose s'est avéré incompatible.

Stabilité

Selon l'information dont nous disposons, la stabilité de Baclofen Intrathecal Sintetica est de 180 jours dans le système implantable SynchroMed^® Programmable.

Avant l'administration parentérale, il importe de vérifier l'absence de particules ou d'altération de la couleur du produit pour autant que la solution ou le conditionnement le permettent.

Chaque ampoule est destinée à un usage unique. La solution restante doit être jetée.

Remarques concernant le stockage

Conserver à la température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière, dans l'emballage original. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée avec «EXP» sur l'emballage.

Baclofen Intrathecal Sintetica doit être conservé hors de portée et de vue des enfants.

Instructions concernant l'utilisation

a) Directives spécifiques d'administration

Baclofen Intrathecal Sintetica est destiné aux injections et aux perfusions continues intrathécales; son administration se fera selon les spécifications accompagnant chaque système de perfusion.

b) Concentrations

La concentration exacte à employer dépend de la dose totale quotidienne nécessaire ainsi que du débit de la pompe. Le manuel d'utilisation du fabricant contient les recommandations nécessaires.

c) Instructions concernant la dilution

Lorsque des concentrations autres que 50 µg/ml, 500 µg/ml ou 2000 µg/ml doivent être préparées, Baclofen Intrathecal Sintetica doit être dilué en conditions aseptiques dans un soluté de chlorure de sodium pour préparations injectables qui est stérile et sans agent conservateur.

d) Systèmes d'administration

Plusieurs systèmes sont utilisés pour l'administration à long terme de Baclofen Intrathecal Sintetica. Parmi eux, on peut citer SynchroMed® Programmable Infusion System de Medtronic qui est un système implantable, doté d'un réservoir rechargeable et que l'on implante, sous anesthésie générale ou locale, dans une poche sous-cutanée habituellement dans la paroi abdominale. Le système est connecté à un cathéter en sous-cutané menant à l'espace sous-arachnoïdien.

Les détails concernant ce système peuvent être obtenus auprès du fabricant:

Medtronic Inc. Neurological 710 Medtronic Parkway N.E. Minneapolis, MN 55432.5604 USA, Tel. +1(763) 505 5000, Fax + 1(763) 505 1000.

Medtronic Europe S.A. Route du Molliau 31, Case Postale, 1131 Tolochenaz Schweiz. Tel. +41 21 802 70 00; Fax: +41 21 802 79 00.

Medtronic (Schweiz) AG, Talstrasse 9, Postfach 449, CH-3053 Münchenbuchsee; Tel. +41 (0)31 868 01 00, Fax +41 (0)31 868 01 99.

Avant d'utiliser d'autres systèmes, il convient de s'assurer que les spécifications techniques ainsi que la stabilité chimique du baclofène dans le réservoir remplissent les conditions requises pour l'administration intrathécale de Baclofen Intrathecal Sintetica.

Numéro d’autorisation

56534 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sintetica SA, Mendrisio.

Mise à jour de l’information

Janvier 2018.