Nplate Trockensubstanz 500mcg C Solv Durchstechflasche buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Romiplostim.

Hilfsstoffe: Mannitol (E421), Saccharose, L-Histidin, verdünnte Salzsäure (für den Ausgleich des pH-Werts), Polysorbat 20 (Polysorbat 20 wird mit gentechnisch verändertem Mais hergestellt).

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Romiplostim ist ein Fc-Peptid-Fusionsprotein (Peptibody), das intrazelluläre Transkriptionsprozesse über den Signalweg des Thrombopoetin-Rezeptors (TPO-Rezeptor, auch als cMpl bezeichnet) zur Steigerung der Thrombozytenproduktion aktiviert. Das Peptibody-Molekül besteht aus einer humanen Immunoglobulin-IgG1 Fc-Domäne, bei der jede Einzelketten-Untereinheit beim C-Terminus kovalent an eine Peptidkette mit zwei Thrombopoetin-rezeptorbindenden Domänen gebunden ist. Romiplostim wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli (E. coli) hergestellt.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Lyophilisiertes, weisses Pulver.

Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Flüssigkeit.

Nplate 250 Mikrogramm (mcg): Jede Durchstechflasche enthält eine entnehmbare Menge von 250 mcg Romiplostim. Nach der Rekonstitution mit 0,72 ml Wasser für Injektionszwecke enthalten 0,5 ml der Injektionslösung 250 mcg Romiplostim (500 mcg/ml). Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 250 mcg Romiplostim entnommen werden können.

Nplate 500 Mikrogramm (mcg): Jede Durchstechflasche enthält eine entnehmbare Menge von 500 mcg Romiplostim. Nach der Rekonstitution mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke enthält 1 ml der Injektionslösung 500 mcg Romiplostim (500 mcg/ml). Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 500 mcg Romiplostim entnommen werden können.

Anweisungen zur Rekonstitution von Nplate vor der Anwendung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» vorzufinden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nplate ist indiziert für die Behandlung der Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer primärer immunthrombozytopenischer Purpura (ITP), die mindestens 1 Jahr alt sind.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung soll durch eine erfahrene Fachperson überwacht werden.

Nplate sollte nur bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie eingesetzt werden.

Die Injektionslösung von Nplate wird subkutan verabreicht.

Anweisungen zur Rekonstitution von Nplate vor der Anwendung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» vorzufinden.

Medikationsfehler, einschliesslich Über- und Unterdosierung, wurden bei Patienten berichtet, die Nplate erhielten. Dies kann zu thromboembolischen Ereignissen bzw. Blutungen führen. Während der Berechnung der Dosierung, der Rekonstitution mit dem richtigen Volumen des sterilen Wassers und der Entnahme des zu verabreichenden Volumens sind die Anwendungsanweisungen strikt zu befolgen. Bei einigen pädiatrischen Patienten erfordert die genaue Dosierung einen zusätzlichen Verdünnungsschritt nach der Rekonstitution. Die Thrombozyten-Zahl ist engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»).

Die empfohlene Anfangsdosis von Nplate beträgt 1 Mikrogramm (mcg)/kg Körpergewicht, verabreicht einmal wöchentlich als subkutane Injektion. Die Dosis soll entsprechend der untenstehenden Tabelle so eingestellt werden, dass eine Thrombozytenzahl von über 50 × 10⁹/l erreicht und aufrechterhalten wird. Die maximale Dosis soll dabei 10 Mikrogramm (mcg)/kg nicht übersteigen.

Dosisanpassungen sollen aufgrund wöchentlicher Thrombozytenbestimmungen vorgenommen werden, bis die Werte im empfohlenen Bereich liegen und stabil sind. Danach soll die Thrombozytenzahl mindestens einmal monatlich bestimmt und die Dosis entsprechend der Tabelle für die Dosisanpassung bei Erwachsenen (Tabelle 1) oder der Tabelle für die Dosisanpassung bei pädiatrischen Patienten (Tabelle 2) so angepasst werden, dass die Thrombozytenzahl im empfohlenen Bereich verbleibt. Siehe untenstehende Tabelle 1 und Tabelle 2 für Dosisanpassung und Überwachung.

Dosisbestimmung

Das anzuwendende Volumen wird basierend auf dem Körpergewicht, der erforderlichen Dosis und der Konzentration des Arzneimittels berechnet.

Tabelle 1. Richtlinien zur Dosisanpassung bei Erwachsenen gemäss Thrombozytenzahl

Tabelle 2. Richtlinien zur Dosisanpassung bei pädiatrischen Patienten gemäss Thrombozytenzahl

Tabelle 3. Richtlinien für die Berechnung der individuellen Patientendosis und des anzuwendenden Romiplostim-Volumens

Behandlungsabbruch

Nach einem Behandlungsabbruch ist mit dem Wiederauftreten der Thrombozytopenie zu rechnen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollen periodisch klinisch beurteilt werden und der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin sollte über eine Weiterführung der Behandlung individuell entscheiden. Dies sollte bei nicht-splenektomierten Patienten eine Einschätzung hinsichtlich einer Splenektomie einschliessen.

Fehlendes Therapieansprechen

Patienten, die mit der höchsten wöchentlichen Dosis von Nplate (10 mcg/kg) auch nach 4 Wochen eine Thrombozytenzahl von mindestens 20 × 10⁹/l nicht erreichen, sollten die Behandlung abbrechen.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Es wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen Patienten <65 und ≥65 Jahren festgestellt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei älteren Patienten sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich.

Pädiatrische Population

Es gibt keine relevante Anwendung von Romiplostim bei pädiatrischen Patienten mit chronischer ITP im Alter von unter 1 Jahr.

Beeinträchtige Leberfunktion

Romiplostim sollte bei Patienten mit mässig gradiger und schwerer Leberinsuffizienz (CHILD PUGH, Score ≥7) nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen einer Behandlung der Thrombozytopenie mit TPO-Agonisten übersteigt das bekannte Risiko einer Pfortaderthrombose bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Wird die Anwendung von Romiplostim als notwendig erachtet, sollte die Thrombozytenzahl engmaschig überwacht werden, um das Risiko thromboembolischer Komplikationen zu minimieren.

Beeinträchtige Nierenfunktion

Es wurden keine Studien durchgeführt.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegenüber einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung oder gegen Proteine, die von E. coli stammen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die nachfolgenden Warnungen und Vorsichtsmassnahmen betreffen identifizierte Risiken oder stellen theoretisch mögliche Klasseneffekte von TPO-Rezeptor-Stimulanzien dar.

Retikulinbildung im Knochenmark und Risiko einer Knochenmarkfibrose

Die Anwendung von Nplate erhöht das Risiko für die Entwicklung oder das Fortschreiten einer Ablagerung von Retikulinfasern im Knochenmark. In klinischen Studien wurde Nplate bei 4 von insgesamt 271 Patienten infolge von Retikulinablagerungen im Knochenmark abgesetzt. Bei 6 weiteren Patienten wurden in Knochenmarkbiopsien Retikulinablagerungen beobachtet. Alle 10 Patienten mit Retikulinablagerungen im Knochenmark hatten eine Nplate-Dosis von ≥5 mcg/kg erhalten, 6 der Patienten waren mit Dosen von ≥10 mcg/kg behandelt worden. In den kontrollierten klinischen Studien wurde keine Progression zu einer Knochenmarkfibrose mit Zytopenie beobachtet. In der Folgestudie entwickelte 1 Patient mit ITP und hämolytischer Anämie im Rahmen der Nplate-Therapie eine Knochenmarkfibrose mit gesteigerter Kollagensynthese. Das Risiko einer Knochenmarkfibrose mit Zytopenie konnte durch die klinischen Studien nicht ausgeschlossen werden.

In einer Open-Label-Studie zur Untersuchung der Veränderungen hinsichtlich des Retikulins- und Kollagens im Knochenmark entwickelten insgesamt 1,5% (2 von 132) der Patienten mit einer evaluierbaren Knochenmark Trichrom-Färbung Kollagen. Die mittlere wöchentliche Romiplostim Dosis für diese zwei Probanden betrug 7,8 und 9,7 mcg/kg. Bei dem einen Patienten, der zwölf Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Romiplostim einem Wiederholungstest unterzogen wurde, war kein Kollagen nachweisbar. Bei 6,9% (9 von 131) der Patienten wurde ein Fortschreiten der Retikulinfaserbildung um 2 oder mehr Grade oder ein Kollagenanstieg auf Grad 4 berichtet. Der Median der mittleren wöchentlichen Romiplostim Dosis bei den 9 Patienten betrug 7,7 mcg/kg (range 3,0–9,7).

Vor Beginn der Nplate-Therapie muss eine genaue Analyse des peripheren Blutausstrichs vorgenommen werden, um einen Ausgangswert für Veränderungen in der Zellmorphologie zu erhalten. Nach der Bestimmung einer stabilen Nplate-Dosis sind monatlich ein peripherer Blutausstrich und ein grosses Blutbild («complete blood count», CBC) zu erstellen und auf neue oder fortschreitende morphologische Abnormalitäten (z.B. tränenförmige und kernhaltige rote Blutkörperchen, unreife weisse Blutkörperchen) und Zytopenien zu untersuchen. Entwickelt der Patient neue oder fortschreitende morphologische Abnormalitäten oder Zytopenien, ist die Behandlung mit Nplate einzustellen und eine Knochenmarkbiopsie, inklusive Anfärbung zur Feststellung einer Fibrose, in Betracht zu ziehen.

Verstärkung der Thrombozytopenie nach Absetzen von Nplate

Das Absetzen von Nplate kann eine vor Beginn der Nplate-Therapie bestehende Thrombozytopenie verstärken (dies kann bei Erwachsenen und Kindern auftreten). Es kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen, insbesondere wenn die Behandlung mit Nplate bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern abgesetzt wird. In klinischen Studien an Patienten mit chronischer ITP, bei denen Nplate abgesetzt wurde, verschlimmerte sich die Thrombozytopenie bei 4 von 57 Patienten gegenüber dem Zustand vor der Behandlung mit Nplate. Die Verstärkung der Thrombozytopenie war innerhalb von 14 Tagen reversibel. Nach der Absetzung von Nplate muss mindestens 2 Wochen lang wöchentlich das grosse Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl kontrolliert werden; zudem ist eine alternative Behandlung der verstärkten Thrombozytopenie gemäss den aktuellen Behandlungsrichtlinien in Betracht zu ziehen.

Thrombotische/thromboembolische Komplikationen

Thrombotische/thromboembolische Komplikationen können auf eine übermässige Erhöhung der Thrombozytenzahl zurückzuführen sein. Eine zu hohe Dosierung von Nplate oder Medikationsfehler, die zu überhöhten Nplate-Dosen führen, können die Thrombozytenzahl auf ein Mass erhöhen, das thrombotische/thromboembolische Komplikationen verursacht. Die in den Kontrollgruppen (entweder Placebo oder Standard of Care) beobachtete Inzidenz von thrombotischen/thromboembolischen Ereignissen war in klinischen Studien mit Nplate vergleichbar. Es wurde kein Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und einer erhöhten Thrombozytenzahl festgestellt. Zwecks Minimierung des Risikos thrombotischer/thromboembolischer Komplikationen sind die Richtlinien zur Dosisanpassung zu befolgen, um eine Thrombozytenzahl von ≥50 × 10⁹/l zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Nplate darf nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl verwendet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Besondere Aufmerksamkeit ist bei Patienten mit erhöhtem Thromboembolierisiko aufgrund von erblichen (z.B. Factor V Leiden) oder erworbenen Zuständen (z.B. ATIII Mangel, Antiphospholipid Syndrom) sowie bei Patienten fortgeschrittenen Alters, bei chirurgischen Eingriffen, längerer Bettlägerigkeit, malignen Tumoren, Co-Medikation mit Kontrazeptiva oder Hormon-Ersatztherapie, Obesität und Rauchen geboten.

Fälle von thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich Pfortaderthrombose, wurden bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die Romiplostim erhielten, berichtet. Romiplostim sollte in diesen Populationen mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).

Mangelhaftes oder Verlust des Ansprechens auf Nplate

Bei einem mangelhaften oder nur vorübergehenden Ansprechen der Thrombozyten auf Nplate sind die möglichen Ursachen zu untersuchen; unter anderem ist festzustellen, ob neutralisierende Antikörper gegen Nplate oder eine Knochenmarkfibrose vorliegen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Nplate sollte abgebrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl nach vierwöchiger Behandlung mit der höchsten wöchentlichen Dosis von 10 mcg/kg nicht auf einen ausreichend hohen Wert steigt, um klinisch signifikante Blutungen zu vermeiden.

Medikationsfehler

Medikationsfehler einschliesslich Über- und Unterdosierung wurden bei Patienten, die Nplate erhielten, berichtet. Bei einigen pädiatrischen Patienten erfordert die genaue Dosierung einen zusätzlichen Verdünnungsschritt nach der Rekonstitution (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Über- oder Unterdosierung kann zu übermässig hohen oder tiefen Thrombozytenzahlen führen, welche zu thromboembolischen Ereignissen bzw. Blutungen führen können. Sollte die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, ist Nplate abzusetzen und die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Nplate sollte in Übereinstimmung mit den Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen durchgeführt werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).

Maligne Erkrankungen und Progression maligner Erkrankungen

Nplate ist nicht für die Behandlung von MDS-bedingter Thrombozytopenie oder Thrombozytopenien mit anderen Ursachen als chronischer ITP indiziert. Romiplostim sollte nicht zur Behandlung von Thrombozytopenie infolge einer anderen Krankheit als ITP eingesetzt werden, weil für diese Situation kein günstiges Risiko-Nutzen-Verhältnis gezeigt worden ist.

Die durch Nplate angeregte Stimulierung des TPO-Rezeptors auf der Oberfläche von hämatopoetischen Zellen kann das Risiko für hämatologische Malignome erhöhen.In klinischen Studien mit Erwachsenen zur Behandlung von MDS-Patienten mit Romiplostim wurden Fälle von vorübergehenden Blastenanstiegen beobachtet, und es wurden Fälle einer Krankheitsprogression von MDS zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML) berichtet. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit MDS-Patienten wurde die Behandlung mit Romiplostim aufgrund einer numerischen Häufung von Krankheitsprogression zu AML und einer Erhöhung zirkulierender Blasten von mehr als 10% bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt wurden, vorzeitig beendet.

Laborüberwachung

Vor und während der Behandlung mit Nplate sowie nach Absetzung des Präparats muss regelmässig das grosse Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich kontrolliert werden. Vor Behandlungsbeginn mit Nplate ist ein Differentialblutbild des peripheren Blutes zu erstellen, um einen Ausgangswert für Zellanomalien der roten und weissen Blutkörperchen zu erhalten. Während der Dosisanpassung von Nplate ist wöchentlich ein grosses Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich zu erstellen; nach der Ermittlung einer stabilen Dosierung muss dies einmal im Monat erfolgen. Nach Absetzung von Nplate ist mindestens 2 Wochen lang wöchentlich ein grosses Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl zu erstellen (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung» sowie vorhergehende Abschnitte «Retikulinbildung im Knochenmark und Risiko einer Knochenmarkfibrose» und «Verstärkung der Thrombozytopenie nach Absetzen von Nplate»).

Auswirkungen von Romiplostim auf rote und weisse Blutzellen

Veränderungen in den Parametern roter (Abnahme) und weisser (Zunahme) Blutzellen wurden bei ITP-Patienten beobachtet. Eine gleichzeitige Anämie und Leukozytose (innerhalb eines 4-wöchigen Zeitfensters) kann bei Patienten unabhängig vom Splenektomie-Status auftreten. Diese Auswirkungen wurden allerdings häufiger bei Patienten beobachtet, die sich vorher einer Splenektomie unterzogen hatten.

Eine Überwachung dieser Parameter sollte bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt werden, erwogen werden.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Medikamentöse ITP-Therapien, die in klinischen Studien in Kombination mit Nplate verwendet wurden, umfassen Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin, intravenöse Immunglobuline (IVIg) und Anti-D-Immunglobulin. Bei Kombination von Nplate mit anderen medikamentösen ITP-Therapien sollen durch Überwachung der Thrombozytenzahl Werte ausserhalb des empfohlenen Bereichs verhindert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Die Verabreichung von Kortikosteroiden, Danazol und Azathioprin kann möglicherweise unter sorgfältiger Überwachung der Thrombozytenzahl reduziert oder abgebrochen werden, wenn Nplate gleichzeitig gegeben wird (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Studien mit schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben reproduktionstoxikologische Effekte gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Nplate darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.

Frauen, die während der Behandlung mit Nplate schwanger werden, werden dazu aufgefordert, am Schwangerschaftsbeobachtungs-Programm von Amgen teilzunehmen. Kontaktinformationen werden dem behandelnden Arzt bzw. der behandelnden Ärztin von Amgen Switzerland AG mitgeteilt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Romiplostim beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Eine Anwendung von Nplate während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Während eine Anwendung von Nplate nicht empfohlen wird bei stillenden Patientinnen, werden Frauen, die während der Behandlung mit Nplate stillen, dazu aufgefordert, am Stillzeitüberwachungs-Programm von Amgen teilzunehmen. Kontaktinformationen werden dem behandelnden Arzt bzw. der behandelnden Ärztin von Amgen Switzerland AG mitgeteilt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Basierend auf einer Analyse aller erwachsenen ITP-Patienten, welche Romiplostim in 4 kontrollierten und 5 unkontrollierten klinischen Studien erhalten haben, betrug die Gesamtinzidenz aller unerwünschten Wirkungen bei Probanden, die mit Romiplostim behandelt wurden, 91,5% (248/271). Die mittlere Dauer der Romiplostim-Exposition in dieser Studienpopulation war 50 Wochen.

Innerhalb jeder Systemorganklasse gemäss MedDRA und Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Inzidenz aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie, Knochenmarkstörung, Thrombozytopenie.

Gelegentlich: aplastische Anämie, Knochenmarkversagen, Leukozytose, Splenomegalie, Thrombozythämie, erhöhte Thrombozytenzahl, abnorme Thrombozytenzahl, Myelofibrose.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Überempfindlichkeit (19,4%) (Fälle von Hautausschlägen, Urtikaria, Angioödem).

Häufig: Angioödem.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Myokardinfarkt, erhöhte Herzfrequenz.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: konjunktivale Hämorrhagie, Störung der Akkommodation, Blindheit, Funktionsstörung des Auges, juckende Augen, gesteigerte Tränensekretion, Stauungspapille, Sehstörungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Konstipation, Dyspepsie.

Gelegentlich: Erbrechen, rektale Hämorrhagie, Mundgeruch, Dysphagie, Gastroösophagealer Reflux, Hämatochezie, Hämorrhagie im Mund, Magenbeschwerden, Stomatitis, Zahnverfärbung.

Allgemeine Beschwerden und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Fatigue, periphere Ödeme, Influenza-ähnliche Erkrankung, Schmerzen, Asthenie, Pyrexie, Schüttelfrost, Reaktion an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Hämorrhagie an der Injektionsstelle, Brustschmerzen, Reizbarkeit, Malaise, Gesichtsödem, Hitzegefühl, Nervosität.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Pfortaderthrombose, Erhöhung der Transaminase.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Influenza, örtlich begrenzte Infektion, Nasopharyngitis.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Kontusion.

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, erhöhte Körpertemperatur, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Alkoholintoleranz, Anorexie, verringerter Appetit, Dehydratation, Gicht.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen.

Gelegentlich: Anspannung der Muskeln, muskuläre Schwäche, Schulterschmerzen, Muskelzuckungen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Multiples Myelom.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%).

Häufig: Schwindel, Migräne, Parästhesie.

Gelegentlich: Klonus, Dysgeusie, Hypästhesie, Hypogeusie, periphere Neuropathie, Sinus-transversus-Thrombose.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Depression, abnormale Träume.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Proteinurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vaginale Hämorrhagie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Lungenembolie.

Gelegentlich: Husten, Rhinorrhö, trockener Hals, Dyspnoe, Verstopfung der Nase, schmerzhafte Atmung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Ekchymose, Hautausschlag.

Gelegentlich: Alopezie, photosensible Reaktion, Akne, Kontaktdermatitis, trockene Haut, Ekzem, Erythem, exfoliativer Hautausschlag, ungewöhnliches Haarwachstum, Prurigo, Purpura, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, Hautknötchen, ungewöhnlicher Hautgeruch, Urtikaria.

Gefässerkrankungen

Häufig: Rötungen.

Gelegentlich: Tiefe Beinvenenthrombose, erhöhter Blutdruck, Hypotonie, periphere Embolie, periphere Ischämie, Phlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis, Thrombose, Erythromelalgie.

Pädiatrische Population

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie, Knochenmarkstörung, Thrombozytopenie.

Gelegentlich: Aplastische Anämie, Knochenmarkversagen, Leukozytose, Splenomegalie, Thrombozythämie, erhöhte Thrombozytenzahl, abnorme Thrombozytenzahl, Myelofibrose.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Schmerzen im Oberbauch (20,6%), Diarrhöe (21,3%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (31,6%).

Häufig: Periphere Schwellung.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (26,6%), Rhinitis (11,3%).

Häufig: Pharyngitis, Konjunktivitis, Ohreninfektion, Gastroenteritis, Sinusitis.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr häufig: Kontusion (28,4%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Sehr häufig: Husten (27,7%), Schmerzen im Oropharynx (23,0%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (14,2%).

Häufig: Purpura, Urtikaria.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Bei Verdacht auf die Bildung neutralisierender Antikörper, nehmen Sie bitte Kontakt mit Amgen Switzerland AG für die Antikörper-Testung auf.

In klinischen Studien mit Erwachsenen (n = 537) bestanden vor der Behandlung Antikörper gegen Romiplostim in 8%, gegen TPO in 5,4% der Probanden, unter Behandlung entwickelten 5,8% der Probanden Antikörper gegen Romiplostim und 3,9% gegen TPO. Neutralisierende Antikörper wurden in 2 Patienten (0,4%) gefunden: diese neutralisierten die Aktivität von Romiplostim, zeigten aber keine Kreuzreaktion gegen endogenes TPO. Beide Probanden wurden 4 Monate nach Beendigung der Anwendung negativ auf neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim getestet.

In pädiatrischen Studien betrug die Inzidenz von bindenden Antikörpern gegen Romiplostim zu einem beliebigen Zeitpunkt 7,8% (22/282). Von den 22 Probanden lagen bei 2 bereits zu Studienbeginn bindende, nicht-neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim vor. Darüber hinaus entwickelten 2,5% (7/282) neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim. Bei insgesamt 3,2% (9/282) der Probanden waren zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung mit Romiplostim bindende Antikörper gegen TPO vorhanden. Von den 9 Probanden lagen bei 2 bereits zu Studienbeginn bindende, nicht-neutralisierende Antikörper gegen TPO vor. Alle Probanden wurden negativ auf neutralisierende Aktivität gegen TPO getestet.

In der Post-Marketing-Registerstudie wurden 19 bestätigte pädiatrische Patienten aufgenommen. Nach der Behandlung betrug die Inzidenz bindender Antikörper gegen Romiplostim 16% (3/19) und 5,3% (1/19) wurden positiv auf neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim getestet. Es wurden keine Antikörper gegen TPO nachgewiesen. In diese Studie wurden 184 bestätigte erwachsene Patienten aufgenommen. Bei ihnen betrug die Inzidenz bindender Antikörper gegen Romiplostim nach der Behandlung 3,8% (7/184), von diesen wurden 0,5% (1/184) positiv auf neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim getestet. Insgesamt 2,2% (4/184) der erwachsenen Patienten entwickelten bindende, nicht neutralisierende Antikörper gegen TPO.

Die Ergebnisse von Immunogenitätsassays hängen stark von der Sensitivität und Spezifität des für den Nachweis verwendeten Assays ab und können durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich Probenhandhabung, Begleitmedikation und zugrunde liegende Krankheit. Daher kann der Vergleich der Inzidenz der Antikörper gegen Romiplostim mit der Inzidenz der Antikörper gegen andere Arzneimittel irreführend sein.

Überdosierung

In den frühen klinischen Studien betrug die maximale Dosis von Nplate 30 mcg/kg. Später wurde diese auf 10 mcg/kg reduziert, da bei höheren Dosen kein zusätzlicher klinischer Nutzen festgestellt werden konnte.

Im Falle einer Überdosierung kann die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen und zu thrombotischen/thromboembolischen Komplikationen führen. Sollte die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, ist Nplate abzusetzen und die Thrombozytenzahlen sollten überwacht werden. Die Fortsetzung der Behandlung mit Nplate sollte in Übereinstimmung mit den Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen durchgeführt werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für die Dosisanpassung).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BX04

Romiplostim steigert die Thrombozytenbildung durch Bindung an und Aktivierung des Thrombopoetin-Rezeptors, einen dem endogenen Thrombopoetin (eTPO) analogen Mechanismus.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene

In klinischen Studien führte die Behandlung mit Nplate zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Thrombozytenzahl. Nach Gabe einer subkutanen Einzeldosis von 1 bis 10 mcg/kg Nplate an ITP-Patienten erhöhte sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 2 bis 3 Wochen auf einen individuell unterschiedlichen Spitzenwert zwischen dem 1,3- bis 14,9-fachen des Ausgangswertes; das Ansprechen der Patienten war variabel. Die Thrombozytenzahl von ITP-Patienten, denen 6 wöchentliche Dosen von 1 oder 3 mcg/kg Nplate verabreicht wurden, lag für die meisten Patienten im Bereich 50 bis 450 × 10⁹/l; das Ansprechen war variabel.

Von den 271 Patienten, denen im Rahmen der klinischen ITP-Studien Nplate verabreicht wurde, waren 55 (20%) ≥65 Jahre alt und 27 (10%) waren ≥75. In den placebokontrollierten Studien wurden bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Ergebnisse der placebokontrollierten Pivotalstudien

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Nplate wurden bei erwachsenen Patienten mit chronischer ITP, die vor Studienbeginn mindestens eine Behandlung abgeschlossen hatten und die für das Spektrum derartiger ITP-Patienten repräsentativ sind, anhand von zwei placebo-kontrollierten, doppelblinden, klinischen Studien nachgewiesen.

In der Studie S1 (212) wurden nicht-splenektomierte Patienten untersucht, die gegenüber vorangehenden Therapien ein ungenügendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gezeigt haben. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns lag die ITP-Diagnose der Patienten rund 2 Jahre (Median) zurück. Die Patienten waren bis zum Studienbeginn 3 (Median) ITP-Behandlungen (Bereich: 1 bis 7) unterzogen worden. Zu diesen vorangehenden Behandlungen zählten Kortikosteroide (90% aller Patienten), Immunglobuline (76%), Rituximab (29%), zytotoxische Therapien (21%), Danazol (11%) und Azathioprin (5%). Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten 19 × 10⁹/l.

In der Studie S2 (105) wurden splenektomierte Patienten untersucht, bei welchen eine Thrombozytopenie bestehen blieb. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns lag die ITP-Diagnose der Patienten rund 8 Jahre (Median) zurück. Zusätzlich zur Splenektomie waren die Patienten bis zum Studienbeginn 6 (Median) ITP-Behandlungen (Bereich: 3 bis 10) unterzogen worden. Zu diesen vorangehenden Behandlungen zählten Kortikosteroide (98% aller Patienten), Immunglobuline (97%), Rituximab (71%), Danazol (37%), zytotoxische Therapien (68%), und Azathioprin (24%). Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten 14 × 10⁹/l.

Das Studiendesign war ähnlich für beide Studien. Die Patienten (≥18 Jahre) wurden in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert; sie erhielten eine Nplate-Anfangsdosis von 1 mcg/kg oder ein Placebo. Den Patienten wurde über 24 Wochen einmal wöchentlich eine subkutane Injektion verabreicht. Die Dosierung wurde laufend angepasst, so dass eine Thrombozytenzahl von 50 bis 200 × 10⁹/l aufrechterhalten werden konnte. In beiden Studien wurde die Wirksamkeit durch die Zunahme des Anteils der Patienten mit einer anhaltenden Thrombozytenantwort bei den Patienten, die mit Romiplostim behandelt wurden im Vergleich zu den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe untenstehende Tabelle) gemessen. Der Median der mittleren wöchentlichen Dosis betrug für splenektomierte Patienten 3 mcg/kg und für nicht-splenektomierte Patienten 2 mcg/kg. Die Behandlung mit Nplate ergab im Vergleich zu Placebo in beiden klinischen Studien für alle Wirksamkeits-Endpunkte signifikante Verbesserungen.

In beiden Studien erreichte ein signifikant höherer Anteil der Patienten mit Nplate eine anhaltende Antwort der Thrombozytenzahl als jener mit Placebo.

In einer Intent-To-Treat-Analyse ergab die Behandlung mit Nplate im Vergleich zum Placebo in beiden klinischen Studien für alle Wirksamkeits-Endpunkte und alle in den Studien randomisierten Patienten signifikante Verbesserungen.

In den placebokontrollierten Studien sprach die Mehrzahl der mit Nplate behandelten Patienten rasch auf die Behandlung an und erreichte nach 1 bis 3 Dosen Nplate einen Median der Thrombozytenzahl von 50 × 10⁹/l. Während des Rests der Studie konnten sie die Thrombozytenzahl dann im therapeutischen Bereich von 50 bis 200 × 10⁹/l halten.

Während der sechsmonatigen Behandlungsdauer konnte Nplate in den placebokontrollierten Studien bei 50% bis 70% der Patienten eine Thrombozytenzahl von ≥50 × 10⁹/l aufrechterhalten. In der Placebogruppe konnten nur zwischen 0% und 7% der Patienten während der sechsmonatigen Behandlungsdauer eine Antwort in der Thrombozytenzahl erreichen. Eine Zusammenfassung der zentralen Wirksamkeits-Endpunkte ist nachstehend gegeben.

Zusammenfassung der zentralen Ergebnisse der placebokontrollierten Studien zur Wirksamkeit

Studienergebnisse bei nicht-splenektomierten Patienten im Vergleich zur Standardtherapie (standard of care, SOC)

Studie S3 (131) war eine offene, randomisierte 52-wöchige Studie bei Patienten, die Romiplostim oder eine medizinische Standardbehandlung (SOC) erhielten. Diese Studie untersuchte nicht-splenektomierte Patienten mit ITP und Thrombozytenzahlen von <50 × 10⁹/l. Romiplostim wurde bei 157 Patienten einmal wöchentlich als subkutane (s.c.) Injektion angewendet, beginnend mit einer Dosis von 3 mcg/kg, die während der Studie innerhalb eines Bereiches von 1-10 mcg/kg angepasst wurde, um Thrombozytenwerte zwischen 50 und 200 × 10⁹/l beizubehalten. 77 Patienten wurden entsprechend den institutionellen Standardverfahren oder therapeutischen Richtlinien mit SOC behandelt.

Die Gesamtinzidenz von Patienten mit einem Therapieversagen lag in der Romiplostim-Gruppe bei 11,5% (18 von 157 Patienten) im Vergleich zu 29,9% (23 von 77 Patienten) in der SOC-Gruppe mit einer Odds-Ratio (Romiplostim versus SOC) von 0,31 (95% KI: 0,15; 0,61).

Unter den 154 Patienten, die Romiplostim erhielten, lag die mediane Gesamtexposition gegenüber Romiplostim bei 52 Wochen. Die am häufigsten angewendete wöchentliche Dosis lag zwischen 3-5 mcg/kg (jeweils 25.-75. Perzentile; Median 3 mcg/kg).

Unter den 75 Patienten, die mindestens eine Dosis der SOC erhielten, lag die mediane Gesamtexposition gegenüber SOC bei 51 Wochen.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nplate wurde in zwei placebokontrollierten, doppelblinden Studien untersucht. Bei Studie S4 (279) handelte es sich um eine Phase-III-Studie mit einer 24-wöchigen Behandlung mit Nplate und bei Studie S5 (195) um eine Phase-I/II-Studie mit einer 12-wöchigen Behandlung mit Nplate (bis zu 16 Wochen bei geeigneten Respondern, die in eine 4-wöchige pharmakokinetische Beurteilung eingeschlossen wurden).

Bei beiden Studien wurden pädiatrische Probanden (≥1 Jahr bis <18 Jahre alt) mit Thrombozytopenie (in beiden Studien definiert durch den Mittelwert aus 2 Thrombozytenzahlen von ≤30 × 10⁹/l, ohne dass eine der Thrombozytenzahlen >35 × 10⁹/l betrug) mit ITP, unabhängig vom Splenektomie-Status, aufgenommen.

In Studie S4 wurden 62 Probanden in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Romiplostim (n = 42) oder Placebo (n = 20), stratifiziert nach 1 von 3 Altersgruppen. Die Anfangsdosis von 1 mcg/kg Nplate und die nachfolgenden Dosen wurden angepasst, um eine Thrombozytenzahl von 50–200 × 10⁹/l aufrechtzuerhalten. Die häufigste wöchentliche Dosis lag im Bereich von 3–10 mcg/kg und die in der Studie zulässige Maximaldosis betrug 10 mcg/kg. Die Patienten erhielten über 24 Wochen einmal wöchentlich eine subkutane Injektion.

Der primäre Endpunkt war die Inzidenz eines dauerhaften Ansprechens, definiert als das Erreichen von mindestens 6 wöchentlichen Thrombozytenzahlen ≥50 × 10⁹/l während der Behandlungswochen 18–25. Insgesamt erreichte ein signifikant grösserer Anteil der Probanden in der Nplate-Gruppe den primären Endpunkt als in der Placebo-Gruppe (p = 0,0018). In der Nplate-Gruppe zeigten insgesamt 22 Probanden (52%) ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen gegenüber 2 Probanden (10%) in der Placebo-Gruppe: ≥1 und <6 Jahre 38% vs. 25%; ≥6 und <12 Jahre 56% vs. 11%; ≥12 und <18 Jahre 56% vs. 0%.

Die kombinierte Blutungsepisode wurde definiert als klinisch signifikante Blutungsereignisse oder Anwendung einer Notfallmedikation zur Prävention eines klinisch signifikanten Blutungsereignisses während der Behandlungswochen 2–25. Ein klinisch signifikantes Blutungsereignis wurde definiert als Blutungsereignis mit einem Schweregrad von ≥2 gemäss den «Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 3.0. Die mittlere Anzahl (SD) der kombinierten Blutungsepisoden lag in der Nplate-Gruppe bei 1,9 (4,2) und in der Placebo-Gruppe bei 4,0 (6,9) mit einer medianen Anzahl (Q1, Q3) der Blutungsereignisse von 0,0 (0,2) in der Nplate-Gruppe und von 0,5 (0, 4,5) in der Placebo-Gruppe.

In Studie S5, wurden 22 Probanden in einem Verhältnis von 3:1 randomisiert und erhielten entweder Nplate (n = 17) oder Placebo (n = 5). Die Dosen wurden alle 2 Wochen in Schritten von 2 mcg/kg erhöht und die Zielthrombozytenzahl lag bei ≥50 × 10⁹/l. Die Behandlung mit Nplate führte zu einer statistisch signifikant höheren Inzidenz des Thrombozytenansprechens als unter Placebo (p = 0,0008).

Von den 17 Probanden, die Nplate erhielten, erreichten 15 während 2 aufeinanderfolgender Wochen (unter Ausschluss der Thrombozytenzahlen innerhalb von 4 Wochen nach der Anwendung der Notfallmedikation) des Behandlungszeitraums eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 10⁹/l (88,2%, 95% KI: 63,6%, 98,5%). Die gleichen 15 Probanden erreichten zudem während 2 aufeinanderfolgender Wochen (unter Ausschluss der Thrombozytenzahlen innerhalb von 4 Wochen nach der Anwendung der Notfallmedikation) des Behandlungszeitraums eine Erhöhung der Thrombozytenzahl von ≥ 20 × 10⁹/l gegenüber den Ausgangswerten (88,2%, 95% KI: 63,6%, 98,5%). Keiner der mit Placebo behandelten Probanden erreichte einen der Endpunkte.

Reduktion der zulässigen gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen

In beiden placebokontrollierten doppelblinden Studien mit Erwachsenen durften Patienten, denen bereits vorher ITP-Medikationen nach einem konstanten Dosierungsschema verabreicht wurden, diese Therapien während der Studie weiter erhalten (Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin). Bei Studienbeginn erhielten 21 nicht-splenektomierte und 18 splenektomierte Patienten derartige ITP-Therapien (zumeist Kortikosteroide). Bis zum Ende der Studie konnten alle (100%) der splenektomierten und mit Nplate behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen um mehr als 25% reduzieren oder sie ganz absetzen, verglichen mit 17% bei den mit Placebo behandelten Patienten. Bis zum Ende der Studie konnten 73% der nicht-splenektomierten und mit Nplate behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen um mehr als 25% reduzieren oder sie ganz absetzen, verglichen mit 50% bei den mit Placebo behandelten Patienten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

In pädiatrischen Studien betrug die Prävalenz der gleichzeitigen Anwendung einer ITP-Therapie zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung 42,6% (120 von 282 Probanden) und es bestand ein Trend zur Reduktion der angewendeten Begleitmedikation im Zeitverlauf.

Verwendung der Notfall-Therapien

Erwachsene

Notfall-Therapien (wie Kortikosteroide, IVIg, Thrombozytentransfusionen, Anti-D-Immunglobulin) waren bei Blutungen, feuchter Purpura oder bei akuter Gefahr für den Patienten in beiden placebokontrollierten doppelblinden Studien erlaubt. Wie aus der obenstehenden Tabelle ersichtlich ist, war die Häufigkeit des Einsatzes von Notfall-Therapien bei mit Placebo behandelten Patienten deutlich höher als bei mit Nplate behandelten Patienten.

Pädiatrische Patienten

Die Inzidenz der Anwendung einer Notfall-Medikation bei den Probanden betrug zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung 33,7% (95 von 282 Probanden), und es bestand ein Trend zur Reduktion der angewendeten Notfall-Medikation im Zeitverlauf.

Langzeitwirksamkeit

Erwachsene

Patienten, die eine vorgängige Studie mit Nplate abgeschlossen hatten (einschliesslich S1 und S2), wurde die Teilnahme an einer offenen Langzeit-Folgestudie (S4; Studie 213) angeboten. Patienten in der Langzeit-Folgestudie fuhren mit der wöchentlichen Dosierung und individuellen Dosisanpassungen von Nplate auf Basis der Thrombozytenzahl fort. Patienten, die in den placebokontrollierten Studien Placebo erhalten hatten, erhielten in der Folgestudie eine Anfangsdosis von 1 mcg/kg Nplate. Patienten, die in den placebokontrollierten Studien mit Nplate behandelt worden waren, setzten die Therapie mit ihrer vorherigen Dosis von Nplate fort, wenn die Nplate-freie Phase kürzer als 24 Wochen war. Betrug die Nplate-freie Phase mehr als 24 Wochen, so erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von 1 mcg/kg Nplate.

Die Ergebnisse einer integrierten Analyse von Patienten, die eine vorgängige Studie mit Romiplostim beendeten (einschliesslich S1 und S2), die sich an der Folgestudie beteiligten, unterstützen die Eignung von Nplate zur Langzeitbehandlung (der Median der Behandlungsdauer für 291 erwachsene Patienten betrug 78 Wochen, mit Behandlung bis 277 Wochen).

Nach der ersten Dosisanpassungsphase war die Mehrheit (>75%) der erwachsenen Patienten in der Lage, ihre Dosis im Bereich von 2 mcg/kg aufrechtzuerhalten, was darauf schliessen lässt, dass der klinische Effekt im Laufe der Zeit ohne eine signifikante Erhöhung der Dosierung von Nplate erhalten bleibt. Die Gesamtinzidenz der Anwendung einer Notfall-Medikation bei erwachsenen Patienten betrug 33,3%. Etwa 13% (37/291) der erwachsenen Patienten erhielten eine begleitende ITP-Therapie zum Zeitpunkt des Studieneintritts. Davon setzten 20 Patienten (54,1%) die begleitende ITP-Therapie bis zum Ende der Studie ab. Bei Patienten, bei denen Knochenmarkbiopsien (n = 38) durchgeführt wurden, waren keine Anzeichen von Kollagen Typ I zu erkennen. Die Trichrom-Färbung für Kollagen Typ I wurde jedoch uneinheitlich durchgeführt.

Die Daten von Patienten, die zuvor in einer der placebokontrollierten Studien mit Nplate behandelt worden waren, bestätigen, dass Nplate bei der Mehrheit der Patienten ein anhaltendes Ansprechen über einen längeren Zeitraum vermitteln kann. Darüber hinaus zeigen diese Daten, dass Nplate die Thrombozytenzahlen bei Patienten erhöhen kann, die in den Studien vorher Placebo erhalten hatten. Patienten, die vorgängig mit Placebo behandelt worden waren und während der Folgestudie Nplate erhielten, zeigten bei der Erhöhung der Thrombozytenzahl ein ähnliches Entwicklungsmuster wie Patienten, die während der Pivotalstudien mit Nplate behandelt worden waren.

Pädiatrie

Bei 20 pädiatrischen Patienten wurde eine Verlängerung der Studie S5 durchgeführt, in der diese einmal pro Woche Romiplostim erhielten (Studie S6). Die Dosierung begann entweder mit der gleichen Dosis, die in der vorangegangenen Studie am Ende der Behandlung verabreicht wurde, oder mit einer Dosis von 1 mcg/kg (bei Probanden, die in der vorangegangenen Studie Placebo erhalten hatten).

Das Thrombozytenansprechen (≥50 × 10⁹/l zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie) wurde bei 100,0% der pädiatrischen Probanden erreicht (95% KI: 83,2%, 100,0%). Eine Thrombozytenzahl von ≥100 × 10⁹/l wurde bei 90,0% der pädiatrischen Probanden erreicht, der Thrombozyten-Spitzenwert von ≥150 × 10⁹/l wurde bei 85,0% der pädiatrischen Probanden erreicht. Die Gesamtinzidenz der Anwendung einer Notfallmedikation bei der pädiatrischen Population betrug 20,0% (4 Probanden).

Pädiatrische Probanden, die eine vorgängige Studie mit Romiplostim abgeschlossen hatten (einschliesslich Studie S4), wurden in die Studie S7 (340) eingeschlossen, einer offenen Folgestudie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung von Romiplostim bei thrombozytopenischen Kindern und Jugendlichen mit ITP.

In diese Studie wurden insgesamt 66 Probanden aufgenommen, von denen 54 (82%) zuvor die Studie S4 abgeschlossen hatten. 65 dieser Probanden (98,5%) erhielten mindestens eine Dosis Romiplostim. Der Median (Q1, Q3) der Behandlungsdauer betrug 135,0 Wochen (95,0 Wochen, 184,0 Wochen). Der Median (Q1, Q3) der durchschnittlichen Wochendosis betrug 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg). Der Median (Q1, Q3) der im Behandlungszeitraum am häufigsten angewendeten Dosis betrug 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg).

In der gesamten Studie betrug die Inzidenz der Thrombozytenantwort (mindestens einmalige Messung einer Thrombozytenzahl ≥ 50 × 10⁹/l ohne Notfall-Medikation) 93,8% (n = 61) und war in allen Altersgruppen vergleichbar. In der gesamten Studienpopulation betrug der Median (Q1, Q3) der Anzahl der Monate mit einer Thrombozytenantwort 30,0 Monate (13,0 Monate, 43,0 Monate), und der Median (Q1, Q3) der Dauer der Studienteilnahme betrug 34,0 Monate (24,0 Monate, 46,0 Monate). In der gesamten Studienpopulation betrug der Median (Q1, Q3) des prozentualen Anteils der Monate mit einer Thrombozytenantwort 93,33% (67,57%, 100,00%) und war in allen Altersgruppen vergleichbar.

Insgesamt 31 Probanden (47,7%) wendeten während der Studie eine begleitende ITP-Therapie an, einschliesslich der 23 Probanden (35,4%) mit Anwendung einer Notfall-Medikation und der 5 Probanden (7,7%) mit begleitender Anwendung einer ITP-Medikation bei Studienbeginn. Die Prävalenz der begleitenden ITP-Medikation zeigte bei den Probanden im Verlauf der Studie einen rückläufigen Trend: von 30,8% (Woche 1-12) auf <20,0% (Woche 13-240) und dann auf 0% von Woche 240 bis zum Ende der Studie.

Die Prävalenz der Anwendung von Notfall-Medikation zeigte bei den Probanden im Verlauf der Studie einen rückläufigen Trend: von 24,6% (Woche 1-12) auf < 13,0% (Woche 13-216) und dann auf 0% von Woche 216 bis zum Ende der Studie.

Pharmakokinetik

Erwachsene

In der Langzeit-Folgestudie, in der ITP-Patienten wöchentlich Nplate subkutan verabreicht erhielten, ergaben pharmakokinetische Untersuchungen, dass im Dosisbereich von 3 bis 15 mcg/kg die maximale Serumkonzentration von Romiplostim 7 bis 50 Stunden nach Verabreichung (Median 14 Stunden) erreicht wurde, und die Eliminations-Halbwertzeit 1 bis 34 Tage (Median 3,5 Tage) betrug. Die Serumkonzentrationen variierten zwischen Patienten und korrelierten nicht mit der verabreichten Dosis. Die Elimination von Serum-Romiplostim hängt teilweise vom TPO-Rezeptor auf den Thrombozyten ab. Entsprechend weisen, für eine bestimmte Dosis, Patienten mit hohen Thrombozytenzahlen tiefe Serumkonzentrationen auf und umgekehrt. In einer weiteren klinischen ITP-Studie konnte nach 6 wöchentlichen Dosen von Nplate (3 mcg/kg) keine Akkumulation bzgl. der Serumkonzentration festgestellt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Pädiatrie

Pharmakokinetische Daten für Nplate wurden in zwei Studien bei 21 pädiatrischen Probanden mit ITP erhoben. In Studie S5 (195) lag die Romiplostim-Konzentration von 17 Probanden bei Dosierungen von 1 bis 10 mcg/kg vor. In Studie S7 (340) lagen die intensiven Romiplostim-Konzentrationen von 4 Probanden (2 bei 7 mcg/kg und 2 bei 9 mcg/kg) vor. Die Serumkonzentrationen von Nplate bei pädiatrischen Probanden mit ITP lagen innerhalb des Bereichs, der bei erwachsenen ITP-Patienten beobachtet wurde, die den gleichen Dosisbereich von Nplate erhielten. Ähnlich wie bei Erwachsenen mit ITP ist die Pharmakokinetik von Nplate bei pädiatrischen Probanden mit ITP sehr variabel und nicht zuverlässig und prädiktiv. Die Daten sind jedoch unzureichend, um eine fundierte Schlussfolgerung bezüglich der Auswirkungen von Dosis und Alter auf die Pharmakokinetik von Nplate zu ziehen.

Präklinische Daten

Mutagenese und Karzinogenese

Das mutagene und karzinogene Potenzial von Romiplostim wurde nicht untersucht.

Reproduktionstoxikologie

In allen Entwicklungsstudien wurden neutralisierende Antikörper gebildet, die möglicherweise die Wirkung von Romiplostim hemmen. In Embryo-fetalen Entwicklungsstudien mit Mäusen und Ratten trat nur bei Mäusen ein verringertes Gewicht der Muttertiere auf. Bei Mäusen gab es Hinweise auf erhöhte Post-Implantationsverluste. In einer pränatalen und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten traten eine Verlängerung der Gestationsdauer sowie eine geringe Erhöhung der perinatalen Sterblichkeit des Nachwuchses auf. Bei Ratten überwindet Romiplostim bekannterweise die Plazentaschranke und kann von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übergehen und die fetale Thrombozytenproduktion anregen. Romiplostim zeigte keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Mangels Kompatibilitätsstudien darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zu einer Infusion hinzugegeben werden, ausser mit denen im Abschnitt «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung».

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke:

Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 °C und für 24 Stunden bei 2‑8 °C gezeigt, sofern das Arzneimittel vor Licht geschützt und in der Original-Durchstechflasche gelagert wird.

Nplate enthält keine antimikrobiellen oder bakteriostatischen Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Sofern es nicht sofort verabreicht wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und die Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) oder 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C), vor Licht geschützt, betragen.

Nach Verdünnung der rekonstituierten Lösung mit konservierungsmittelfreier, steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke:

Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 25 °C für 4 Stunden nachgewiesen, wenn das verdünnte Arzneimittel in einer Einwegspritze aufbewahrt wurde, oder für 4 Stunden im Kühlschrank (2 °C–8 °C), wenn das verdünnte Arzneimittel in der Original-Durchstechflasche aufbewahrt wurde.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Sofern es nicht sofort verabreicht wird, liegen Aufbewahrungsdauer und Lagerbedingungen vor dem Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 4 Stunden bei 25 °C in Einwegspritzen oder 4 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) in den Original-Durchstechflaschen, vor Licht geschützt, betragen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung und vor Licht geschützt lagern.

Das Nplate Lyophilisat kann für einen Zeitraum von 30 Tagen bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aus dem Kühlschrank entnommen werden, sofern es in der Originalverpackung aufbewahrt wird. Falls nicht innerhalb von 30 Tagen verwendet, ist Nplate zu verwerfen.

Für die Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels und des verdünnten rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Rekonstitution:

Nplate ist ein steriles Arzneimittel ohne Konservierungsmittel und ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nplate 250 Mikrogramm (mcg) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit 0,72 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 0,5 ml (entspricht 250 mcg) zu erzielen.Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 250 mcg Romiplostim entnommen werden kann.

Nplate 500 Mikrogramm (mcg) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit 1,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 1 ml (entspricht 500 mcg) zu erzielen.

Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 500 mcg Romiplostim entnommen werden kann.

Die Konzentration der Injektionslösung nach Rekonstitution von Nplate 250 Mikrogramm (mcg) oder Nplate 500 Mikrogramm (mcg) entspricht 500 mcg/ml. Diese Konzentration wird zur Berechnung des zu verabreichenden Volumens angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Zur Rekonstitution des Arzneimittels sollte nur steriles Wasser für Injektionszwecke verwendet werden. Die Verwendung von Kochsalzlösung oder «bakteriostatischem Wasser» zur Rekonstitution ist nicht zulässig. Das Wasser für Injektionszwecke wird in die Nplate-Durchstechflasche injiziert. Der Inhalt der Durchstechflasche kann zur Auflösung vorsichtig geschwenkt und gewendet werden. Durchstechflasche nicht schütteln oder heftig bewegen. Nplate löst sich normalerweise in weniger als 2 Minuten auf. Führen Sie vor der Verabreichung eine visuelle Prüfung der Lösung durch, und achten Sie dabei speziell auf Partikel und Verfärbungen. Rekonstituiertes Nplate sollte klar und farblos sein. Falls Partikel und/oder Verfärbungen festgestellt werden, darf Nplate nicht verabreicht werden.

Das rekonstituierte Arzneimittel sollte innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden, da es keine Konservierungsmittel enthält. Das rekonstituierte Arzneimittel kann bei Raumtemperatur (25 °C) oder im Kühlschrank bei 2‑8 °C für bis zu 24 Stunden vor der Verabreichung aufbewahrt werden. Das rekonstituierte Arzneimittel muss vor Licht geschützt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel sowie Abfallmaterial sollten entsprechend den geltenden Vorschriften entsorgt werden.

Verdünnung (erforderlich, wenn die berechnete individuelle Patientendosis weniger als 23 mcg beträgt):

Die initiale Rekonstitution von Nplate mit den vorgesehenen Volumina von sterilem Wasser für Injektionszwecke ergibt bei allen Durchstechflaschen-Grössen eine Konzentration von 500 mcg/ml. Wenn die berechnete individuelle Patientendosis weniger als 23 mcg beträgt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»), ist ein zusätzlicher Verdünnungsschritt auf 125 mcg/ml mit konservierungsmittelfreier, steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke erforderlich, um ein genaues Volumen zu erzielen (siehe untenstehende Tabelle).

Verdünnungsrichtlinien:

Zur Verdünnung darf nur konservierungsmittelfreie, sterile Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke verwendet werden. Zur Verdünnung darf keine Dextrose (5%) in Wasser oder steriles Wasser für Injektionszwecke verwendet werden. Es wurden keine anderen Verdünnungsmittel getestet.

Für die Zugabe der konservierungsmittelfreien, sterilen Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke ist eine Luer-Lock-Spritze zu verwenden; der Inhalt wird nach der Rekonstitution durch den Adapter in die Durchstechflasche injiziert.

Es sollte beachtet werden, dass die benötigte konservierungsmittelfreie, sterile Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke für den zusätzlichen Verdünnungsschritt und die Luer-Lock-Spritze nicht in den Packungen enthalten sind, sondern separat bezogen werden müssen.

Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach der Verdünnung des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit».

Handhabung

Wenn die berechnete Patientendosis 23 mcg oder mehr beträgt, fahren Sie mit Schritt 9 fort. Verdünnen Sie nicht.

Wenn die berechnete Patientendosis weniger als 23 mcg beträgt, gehen Sie wie folgt vor:

Ein zusätzlicher Verdünnungsschritt auf 125 mcg/ml mit konservierungsmittelfreier, steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke ist erforderlich, um das genaue Volumen sicherzustellen (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise: Verdünnungsrichtlinien»). Verwenden Sie eine Luer-Lock- Spritze um die konservierungsmittelfreie, sterile Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke in die rekonstituierte Durchstechflasche zu geben. Welches Volumen an konservierungsmittelfreier, steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke in die rekonstituierte Durchstechflasche hinzuzufügen ist, ist der nachstehenden Tabelle zu entnehmen:

Stellen Sie die rekonstituierte Durchstechflasche auf eine stabile Oberfläche und befestigen Sie die mit Natriumchloridlösung gefüllte Luer-Lock-Spritze mit dem Adapter für die Durchstechflasche: Halten Sie dazu den äusseren Rand des Adapters für die Durchstechflasche mit einer Hand fest und drehen Sie mit der anderen Hand die Spritze so lange im Uhrzeigersinn auf den Adapter für die Durchstechflasche, bis Sie einen leichten Widerstand spüren. Injizieren Sie nun langsam den gesamten Inhalt in die Durchstechflasche der rekonstituierten Lösung und achten Sie darauf, die Durchstechflasche nicht zu schütteln.

Hinweis: Falls das verdünnte Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, sollte die Spritze nicht vom Adapter für die Durchstechflasche entfernt werden, damit die mikrobiologische Reinheit erhalten bleibt.

Entfernen Sie anschliessend die leere Spritze vom Adapter der Durchstechflasche. Fahren Sie mit Schritt 9 fort.

Zulassungsnummer

61541 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch.

Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Mai 2018.

Version#240518

OEMéd

Composition

Principe actif: romiplostim.

Excipients: mannitol (E421), saccharose, L-histidine, acide chlorhydrique dilué (pour l'ajustement du pH) et polysorbate 20 (le polysorbate 20 est fabriqué avec du maïs génétiquement modifié).

Solvant: eau pour préparations injectables.

Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de transcription intracellulaire via le récepteur de la thrombopoïétine (TPO, connu aussi sous le nom de cMpl) pour augmenter la production des plaquettes. Le peptibody comprend un domaine Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1, dont chacune des sous-unités (une chaîne) est liée de façon covalente par son résidu C-terminal à une chaîne peptidique contenant deux domaines de liaison au récepteur de la TPO. Le romiplostim est produit par la technique de l'ADN recombinant utilisant Escherichia coli (E. coli).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre lyophilisée, blanche.

Le solvant est un liquide clair et incolore.

Nplate 250 microgrammes (mcg): chaque flacon contient une quantité prélevable de 250 mcg de romiplostim. Après reconstitution avec 0,72 ml d'eau pour préparations injectables, 0,5 ml de solution injectable contient 250 mcg de romiplostim (500 mcg/ml). Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d'assurer le prélèvement de 250 mcg de romiplostim.

Nplate 500 microgrammes (mcg): chaque flacon contient une quantité prélevable de 500 mcg de romiplostim. Après reconstitution avec 1,2 ml d'eau pour préparations injectables, 1 ml de solution injectable contient 500 mcg de romiplostim (500 mcg/ml). Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d'assurer le prélèvement de 500 mcg de romiplostim.

Pour les instructions concernant la reconstitution de Nplate avant administration, voir la section «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».

Indications/Possibilités d’emploi

Nplate est indiqué pour le traitement de la thrombopénie chez le patient âgé d'au moins 1 an présentant un purpura thrombopénique auto-immun (PTI) primaire chronique.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être surveillé par un professionnel expérimenté.

Nplate ne doit être utilisé que chez le patient présentant un risque hémorragique élevé dû à une thrombopénie profonde.

Nplate solution injectable est administré par voie sous-cutanée.

Des instructions pour la reconstitution de Nplate avant l'utilisation sont fournies dans la section «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».

Des erreurs médicamenteuses, incluant des surdosages et des sous‑dosages, ont été rapportées chez des patients recevant Nplate. Ces erreurs peuvent entraîner des événements thromboemboliques ou des hémorragies. Suivre scrupuleusement les instructions d'emploi lors du calcul de la dose, de la reconstitution avec le volume correct d'eau stérile et du prélèvement du volume à administrer. Chez certains patients pédiatriques, le dosage précis nécessite une étape de dilution supplémentaire après la reconstitution. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée (voir les sections «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).

La posologie initiale recommandée pour Nplate est de 1 microgramme (mcg)/kg de poids corporel, à raison d'une injection sous‑cutanée par semaine. La dose doit être ajustée conformément au tableau ci-dessous, de manière à atteindre et maintenir un taux de plaquettes supérieur à 50 × 10⁹/l. La dose maximale ne doit pas dépasser 10 microgrammes (mcg)/kg.

Les ajustements posologiques doivent se faire sur la base de contrôles hebdomadaires du taux de plaquettes, jusqu'à ce que le taux recommandé soit atteint et stabilisé. Ensuite, le taux de plaquettes doit être évalué au moins une fois par mois et la posologie ajustée conformément au tableau pour l'ajustement posologique chez l'adulte (tableau 1) ou au tableau pour l'ajustement posologique chez le patient pédiatrique (tableau 2), de façon à maintenir le taux de plaquettes au niveau recommandé. Voir tableaux 1 et 2 ci-dessous pour l'ajustement posologique et la surveillance.

Détermination de la dose

Le volume à utiliser est calculé sur la base du poids corporel, de la dose requise et de la concentration du médicament.

Tableau 1: Directives pour l'ajustement posologique chez des adultes en fonction du taux de plaquettes

Tableau 2: Directives pour l'ajustement posologique chez le patient pédiatrique en fonction du taux de plaquettes

Tableau 3. Directives pour le calcul de la dose individuelle du patient et du volume de romiplostim à utiliser

Interruption du traitement

Il faut s'attendre à la réapparition d'une thrombopénie après une interruption du traitement (voir la section «Mises en garde et précautions»). Les patients doivent bénéficier d'un suivi clinique régulier par leur médecin traitant; c'est à ce dernier qu'il revient de décider au cas par cas de la poursuite du traitement et une évaluation relative à une splénectomie devra être réalisée chez les patients non-splénectomisés.

Absence de réponse au traitement

Le traitement par Nplate doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la posologie hebdomadaire maximale de 10 mcg/kg, le taux de plaquettes n'a pas atteint au moins 20 × 10⁹/l.

Patients âgés (≥65 ans)

Aucune différence significative en termes d'efficacité ou de sécurité d'emploi n'a été observée entre les patients <65 ans et les patients ≥65 ans (voir la section «Propriétés/Effets»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le patient âgé.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation pertinente de romiplostim chez les patients pédiatriques atteints de PTI chronique âgés de moins d'un an.

Insuffisance hépatique

Le romiplostim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥7), sauf si le bénéfice attendu d'un traitement de la thrombocytopénie par des agonistes de la TPO l'emporte sur le risque connu de thrombose de la veine porte chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir la section «Effets indésirables»).

Si l'utilisation du romiplostim est jugée nécessaire, le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de minimiser le risque de complications thromboemboliques.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été effectuée à ce sujet.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active, à l'un des excipients entrant dans la composition ou aux protéines dérivées d'E. coli.

Mises en garde et précautions

Les mises en garde et précautions d'emploi suivantes concernent des risques identifiés ou représentent, en théorie, de potentiels effets de classe des agonistes du récepteur de la TPO.

Formation de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse

L'utilisation de Nplate accroît le risque de développement ou de progression d'un dépôt de fibres de réticuline dans la moelle osseuse. Dans les études cliniques, sur un total de 271 patients, 4 ont dû interrompre le traitement par Nplate en raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. Les biopsies de moelle osseuse de 6 autres patients ont également révélé des dépôts de réticuline. Les 10 patients ayant développé des dépôts de réticuline dans la moelle osseuse avaient reçu une dose de Nplate ≥5 mcg/kg, 6 avaient été traités par des doses ≥10 mcg/kg. Aucune évolution vers une fibrose de la moelle osseuse avec cytopénie n'a été observée dans les études cliniques contrôlées. Dans l'étude d'extension, 1 patient atteint de PTI et d'anémie hémolytique a développé sous Nplate une fibrose de la moelle osseuse avec synthèse accrue de collagène. Les études cliniques n'ont pas permis d'exclure le risque de fibrose de la moelle osseuse avec cytopénie.

Dans une étude ouverte visant à étudier les modifications concernant la réticuline et le collagène dans la moelle osseuse, 1,5% des patients (2 sur 132) ont développé du collagène évaluable avec une coloration trichromique de la moelle osseuse. La dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces deux personnes était de 7,8 et de 9,7 mcg/kg. Aucun collagène n'a pu être mis en évidence chez le patient soumis à un nouveau test douze semaines après l'arrêt du traitement par romiplostim. Chez 6,9% (9 sur 131) des patients, on a observé une progression de la formation de réticuline de 2 stades ou davantage ou une augmentation du collagène au stade 4. La médiane de la dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces 9 patients était de 7,7 mcg/kg (fourchette de 3,0 à 9,7).

Une analyse précise du sang périphérique par frottis doit être effectuée avant le début du traitement par Nplate, afin de disposer d'une référence initiale permettant de suivre les modifications de la morphologie cellulaire. Une fois qu'une dose stable de Nplate a pu être déterminée, il convient de pratiquer une fois par mois un frottis de sang périphérique et un hémogramme complet («complete blood count», CBC), à la recherche de nouvelles anomalies morphologiques ou de leur progression (par ex. dacryocytes, érythrocytes nucléés, leucocytes immatures) et d'une cytopénie. Si le patient développe de nouvelles anomalies ou une cytopénie ou si les anomalies morphologiques existantes progressent, l'administration de Nplate doit être interrompue et une biopsie de la moelle osseuse, (y compris coloration à la recherche d'une fibrose) doit être envisagée.

Aggravation de la thrombopénie après l'arrêt du traitement par Nplate

L'arrêt du traitement par Nplate peut aggraver une thrombopénie déjà existante avant le début du traitement (cela peut se produire chez les adultes et chez les enfants). Un risque hémorragique élevé peut persister, en particulier si le traitement par Nplate est interrompu alors qu'un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire est en cours. Dans des études cliniques menées chez des patients atteints de PTI chronique, l'arrêt de Nplate a aggravé la thrombopénie chez 4 patients sur 57 par rapport à la situation avant traitement. L'aggravation de la thrombopénie était réversible en l'espace de 14 jours. Après l'arrêt de Nplate, il faut réaliser chaque semaine un hémogramme complet (avec numération plaquettaire) pendant au moins 2 semaines. En outre, l'aggravation de la thrombopénie doit faire l'objet d'un autre traitement, conformément aux directives thérapeutiques actuelles.

Complications thrombotiques/thromboemboliques

Une élévation excessive du taux de plaquettes expose à un risque de complications thrombotiques/thromboemboliques. Une posologie trop élevée de Nplate ou une erreur de traitement conduisant à des surdoses de Nplate peut accroître le taux de plaquettes à des valeurs telles qu'elles entraînent des complications thrombotiques/thromboemboliques. L'incidence des événements thrombotiques/thromboemboliques observée dans les groupes contrôle (placebo ou traitement de référence) était comparable dans les études cliniques menées avec Nplate. Aucune relation entre ces événements et un taux de plaquettes accru n'a été établie. Pour réduire au maximum le risque de telles complications, les directives relatives à l'ajustement posologique doivent être suivies de manière à atteindre et maintenir un taux de plaquettes ≥50 × 10⁹/l. Nplate ne doit pas être utilisé pour normaliser le taux de plaquettes (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).

Une attention toute particulière doit être accordée aux patients présentant un risque élevé de thromboembolie en raison de facteurs héréditaires (par exemple facteur V de Leiden) ou acquis (par exemple déficience d'ATIII, syndrome antiphospholipidique) ainsi qu'aux patients d'âge avancé et en cas d'intervention chirurgicale, de périodes prolongées d'immobilisation, de pathologies malignes, de traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, concomitants d'obésité et de tabagisme.

Des cas d'événements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte ont été rapportés chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim. Le romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir les sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).

Insuffisance ou perte de la réponse au traitement par Nplate

En cas d'une réponse plaquettaire insuffisante ou seulement transitoire à Nplate, il convient d'en comprendre la cause en recherchant notamment la présence d'anticorps neutralisants dirigés contre Nplate ou d'une fibrose de la moelle osseuse (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le traitement par Nplate devrait être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la dose hebdomadaire maximale de 10 mcg/kg, le taux de plaquettes n'a pas augmenté jusqu'à un niveau suffisant permettant d'éviter des hémorragies cliniquement significatives.

Erreurs médicamenteuses

Des erreurs médicamenteuses, y compris des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des patients recevant du Nplate. Chez certains patients pédiatriques, le dosage précis requiert une étape de dilution supplémentaire après la reconstitution (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»). Un sous-dosage ou un surdosage peut entraîner une augmentation ou une diminution excessive de la concentration plaquettaire responsable d'événements thromboemboliques ou d'hémorragies. En cas d'hyperthrombocytose importante, il convient d'arrêter le traitement par Nplate et de surveiller le taux de plaquettes. La reprise du traitement par Nplate doit se faire conformément aux recommandations relatives à la posologie et à l'administration (voir les sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).

Développement et progression d'affections malignes

Nplate n'est pas indiqué pour le traitement des thrombopénies dues au syndrome myélodysplasique (SMD) ou à des causes autres que le PTI chronique. Le romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement de thrombopénies dues à une pathologie autre que le PTI, car aucun rapport bénéfice/risque favorable n'a été établi dans cette situation.

L'activation par Nplate du récepteur de la TPO à la surface des cellules hématopoïétiques peut accroître le risque d'hémopathies malignes. Au cours d'études cliniques chez des adultes menées sur le traitement par le romiplostim chez des patients souffrant d'un SMD, on a observé des cas de hausse transitoire des cellules blastiques et de progression du SMD vers une leucémie myéloïde aiguë (LMA). Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints d'un SMD, le traitement par le romiplostim a été prématurément interrompu en raison d'une multiplication des cas de progression de la maladie vers une LMA et d'une hausse des blastes circulants de plus de 10% chez les patients ayant été traités par le romiplostim.

Contrôles de laboratoire

L'hémogramme complet (y compris la numération plaquettaire) et un frottis de sang périphérique doivent être réalisés régulièrement avant et après le traitement par Nplate, ainsi que pendant le traitement. Un hémogramme avec formule sanguine est indispensable avant le début du traitement par Nplate, afin d'identifier les anomalies cellulaires des leucocytes et des érythrocytes et d'obtenir ainsi des valeurs initiales. Pendant la phase d'ajustement posologique de Nplate, on veillera à pratiquer chaque semaine un hémogramme complet, avec numération plaquettaire et frottis de sang périphérique. Une fois la posologie stabilisée, ces contrôles sont à effectuer une fois par mois. Après l'arrêt de Nplate, il convient de faire chaque semaine un hémogramme complet avec numération plaquettaire pendant au moins 2 semaines (voir la section «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que les sections ci-dessus «Formation de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse» et «Aggravation de la thrombopénie après l'arrêt du traitement par Nplate»).

Effets du romiplostim sur les globules rouges et les globules blancs

Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont été observées chez les patients atteints de PTI. Une anémie et une leucocytose concomitantes peuvent survenir (dans une fenêtre de 4 semaines) chez des patients, indépendamment du fait qu'ils soient splénectomisés ou non, mais ont été observées plus fréquemment chez les patients ayant subi une splénectomie au préalable. La surveillance de ces paramètres devrait être envisagée chez les patients traités par romiplostim.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Dans les études cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement du PTI en association avec Nplate étaient les corticostéroïdes, le danazole et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) et les immunoglobulines anti-D. Lors de l'association de Nplate à d'autres médicaments utilisés pour le traitement du PTI, le taux de plaquettes doit être surveillé et maintenu au niveau recommandé (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).

Les corticostéroïdes, le danazole et l'azathioprine peuvent éventuellement être arrêtés ou leur posologie diminuée – sous surveillance soigneuse du taux de plaquettes – lors de l'administration concomitante de Nplate (voir la section «Propriétés/Effets»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'y a pas d'études cliniques chez les femmes enceintes.

Les expérimentations animales ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir la section «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Nplate ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Les femmes tombant enceintes au cours du traitement par Nplate sont invitées à participer au programme de surveillance de la grossesse mis en place par Amgen. Les coordonnées des personnes à contacter sont fournies au médecin traitant par Amgen Switzerland AG.

Allaitement

On ignore si le romiplostim passe dans le lait maternel humain. L'utilisation de Nplate pendant la période d'allaitement n'est pas recommandée.

Alors que l'utilisation de Nplate n'est pas recommandée chez les patientes qui allaitent, les femmes qui allaitent pendant le traitement par Nplate sont invitées à participer au programme de surveillance de l'allaitement mis en place par Amgen. Les coordonnées des personnes à contacter sont fournies au médecin traitant par Amgen Switzerland AG.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI et ayant reçu du romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, l'incidence globale des effets indésirables chez les sujets traités par romiplostim était de 91,5% (248/271). La durée moyenne d'exposition à romiplostim de cette population de patients était de 50 semaines.

Dans chaque classe de systèmes d'organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d'incidence décroissant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10) et occasionnels (≥1/1000 et <1/100).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anomalies de la moelle osseuse, thrombopénie, anémie.

Occasionnels: anémie aplasique, insuffisance médullaire, hyperleucocytose, splénomégalie, thrombocytémie, hyperthrombocytose, taux de plaquettes anormal, myélofibrose.

Affections du système immunitaire

Très fréquents: hypersensibilité (19,4%) (cas de rash cutané, d'urticaire, d'angio-œdème).

Fréquents: angio-œdème.

Affections cardiaques

Occasionnels: infarctus du myocarde, augmentation de la fréquence cardiaque.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertige.

Affections oculaires

Occasionnels: hémorragie conjonctivale, trouble de l'accommodation, cécité, troubles fonctionnels, prurit oculaire, larmoiement, œdème papillaire, troubles visuels.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, diarrhée, douleur abdominale, constipation, dyspepsie.

Occasionnels: vomissement, hémorragie rectale, mauvaise haleine, dysphagie, reflux gastro-œsophagien, hématochézie (sang dans les selles), hémorragie buccale, inconfort gastrique, stomatite, coloration anormale des dents.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fatigue, œdèmes périphériques, syndrome pseudo-grippal, douleur, asthénie, fièvre, frissons, réaction au site d'injection.

Occasionnels: hémorragie au site d'injection, douleur thoracique, irritabilité, malaise, œdème du visage, sensation de chaleur, nervosité.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: thrombose de la veine porte, augmentation des transaminases.

Infections et infestations

Occasionnels: grippe, infection localisée, rhino-pharyngite.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquents: contusion.

Investigations

Occasionnels: augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase, augmentation de la température corporelle, perte de poids, prise de poids.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: intolérance à l'alcool, anorexie, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: arthralgies, myalgies, spasmes musculaires, douleurs au niveau des membres, dorsalgies, douleurs osseuses.

Occasionnels: raideur musculaire, faiblesse musculaire, douleurs à l'épaule, tremblement musculaire.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Occasionnels: myélome multiple.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (14%).

Fréquents: vertiges, migraine, paresthésies.

Occasionnels: clonies, dysgueusie, hypoesthésie, hypogueusie, neuropathie périphérique, thrombose du sinus transverse.

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie.

Occasionnels: dépression, rêves anormaux.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: protéinurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: hémorragie vaginale.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: embolie pulmonaire.

Occasionnels: toux, rhinorrhée, gorge sèche, dyspnée, congestion nasale, respiration douloureuse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit, ecchymoses, rash.

Occasionnels: alopécie, réaction de photosensibilité, acné, dermatite de contact, sécheresse cutanée, eczéma, érythème, rash exfoliatif, croissance capillaire anormale, prurigo, purpura, rash papulaire, rash prurigineux, nodule cutané, odeur cutanée anormale, urticaire.

Affections vasculaires

Fréquents: rougeurs.

Occasionnels: thrombose veineuse profonde, hypertension, hypotension artérielle, embolie périphérique, ischémie périphérique, phlébite, thrombophlébite superficielle, thrombose, érythromélalgie.

Population pédiatrique

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie, anomalies de la moelle osseuse, thrombopénie.

Occasionnels: anémie aplasique, insuffisance médullaire, hyperleucocytose, splénomégalie, thrombocytémie, hyperthrombocytose, taux de plaquettes anormal, myélofibrose.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: douleurs épigastriques (20,6%), diarrhée (21,3%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre (31,6%).

Fréquents: gonflement périphérique.

Infections et infestations

Très fréquents: infection des voies respiratoires supérieures (26,6%), rhinite (11,3%).

Fréquents: pharyngite, conjonctivite, infection de l'oreille, gastroentérite, sinusite.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Très fréquents: contusion (28,4%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (27,7%), douleurs oropharyngées (23,0%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: rash (14,2%).

Fréquents: purpura, urticaire.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. En cas de suspicion de formation d'anticorps neutralisants, merci de contacter Amgen Switzerland AG afin que des tests immunologiques puissent être réalisés (recherche d'anticorps).

Les études cliniques chez des adultes (n = 537) ont montré qu'avant le traitement, 8% des sujets présentaient des anticorps anti-romiplostim et 5,4% des sujets des anticorps anti-TPO; pendant le traitement, 5,8% des sujets ont développé des anticorps anti-romiplostim et 3,9% des patients des anticorps anti-TPO. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 2 patients (0,4%): ces anticorps neutralisaient l'activité du romiplostim, mais ne présentaient pas de réaction croisée avec la TPO endogène. Quatre mois après la fin du traitement, la recherche d'anticorps neutralisants anti-romiplostim était négative chez ces deux sujets.

Dans des études pédiatriques, l'incidence des anticorps se liant au romiplostim était à un moment quelconque de 7,8% (22/282). Parmi les 22 sujets, des anticorps se liant au romiplostim non neutralisants étaient déjà présents chez 2 sujets au début de l'étude. En outre, 2,5% (7/282) des sujets développèrent des anticorps neutralisants anti-romiplostim. Chez 3,2% (9/282) des sujets au total, des anticorps se liant à la TPO étaient présents à un moment quelconque durant le traitement par le romiplostim. Parmi les 9 sujets, des anticorps se liant à la TPO non neutralisants étaient déjà présents chez 2 sujets au début de l'étude. Chez aucun sujet, des anticorps ayant une activité neutralisante anti-TPO n'ont été détectés.

19 patients pédiatriques confirmés ont été inclus dans une étude de registry post-commercialisation. Après le traitement, l'incidence des anticorps se liant au romiplostim était de 16% (3/19) et des anticorps neutralisants anti-romiplostim ont été retrouvés chez 5,3% (1/19) des patients. Aucun anticorps anti-TPO n'a été décelé. 184 patients adultes confirmés ont été inclus dans cette étude. Chez eux, l'incidence des anticorps se liant au romiplostim après le traitement était de 3,8% (7/184) et des anticorps neutralisants anti-romiplostim ont été retrouvés chez 0,5% (1/184) d'entre eux. Au total 2,2% (4/184) des patients adultes ont développé des anticorps se liant à la TPO non neutralisants.

Les résultats des essais d'immunogénicité dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité de l'essai utilisé pour la détection et peuvent être influencés par différents facteurs, y compris la manipulation des échantillons, des médicaments concomitants et une maladie sous-jacente. La comparaison de l'incidence des anticorps anti-romiplostim avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut donc être trompeuse.

Surdosage

Dans les premières études cliniques, la dose maximale de Nplate était de 30 mcg/kg. Cette dose a été réduite par la suite à 10 mcg/kg en raison de l'absence de bénéfice supplémentaire à des doses supérieures.

En cas de surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon excessive, il faut arrêter le traitement par Nplate et surveiller ce taux. La reprise du traitement par Nplate doit s'effectuer conformément aux recommandations en matière de posologie et d'administration (voir sections «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions» pour l'ajustement posologique).

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BX04

Le romiplostim stimule la formation de plaquettes en se liant au récepteur de la thrombopoïétine et en l'activant, selon un mécanisme analogue à celui de la thrombopoïétine endogène (TPOe).

Efficacité clinique

Adultes

Dans les études cliniques, le traitement par Nplate a conduit à une augmentation dose-dépendante du taux de plaquettes. Après administration d'une dose unique par voie sous-cutanée de 1 à 10 mcg/kg de Nplate chez des patients atteints de PTI, le pic du taux de plaquettes était, sous 2 à 3 semaines, 1,3 à 14,9 fois plus élevé que le taux mesuré avant l'instauration du traitement; la réponse des patients était variable. Le taux de plaquettes chez les patients atteints de PTI ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 ou 3 mcg/kg de Nplate était compris entre 50 et 450 × 10⁹/l dans la plupart des cas; la réponse était variable.

Parmi les 271 patients traités par Nplate pour un PTI au cours des études cliniques, 55 (20%) avaient 65 ans ou plus et 27 (10%) 75 ans ou plus. Aucune différence en termes de sécurité d'emploi ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés et les plus jeunes dans les études contrôlées contre placebo.

Résultats des études pivot contrôlées contre placebo

L'efficacité et la sécurité d'emploi de Nplate ont été établies dans deux études cliniques contrôlées contre placebo, menées en double aveugle, chez des patients adultes atteints de PTI chronique, représentatifs de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l'inclusion dans l'étude.

L'étude S1 (212) a évalué des patients non splénectomisés ayant une réponse insuffisante ou ayant présenté une intolérance aux traitements précédents. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait d'environ 2 ans (moyenne) et les patients avaient reçu en moyenne 3 traitements pour leur PTI (intervalle de 1 à 7). Les traitements antérieurs étaient des corticostéroïdes (90% des patients), des immunoglobulines (76%), du rituximab (29%), des agents cytotoxiques (21%), du danazole (11%) ou de l'azathioprine (5%). Les patients avaient un taux de plaquettes de 19 × 10⁹/l en moyenne au moment de leur entrée dans l'étude.

L'étude S2 (105) a évalué des patients splénectomisés et présentant une thrombopénie persistante. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait d'environ 8 ans (moyenne) et outre la splénectomie, les patients avaient reçu en moyenne 6 traitements pour leur PTI (fourchette de 3 à 10). Parmi les traitements antérieurs on complait des corticostéroïdes (98% des patients), des immunoglobulines (97%), du rituximab (71%), du danazole (37%), des agents cytotoxiques (68%) et de l'azathioprine (24%). Les patients avaient un taux de plaquettes moyen de 14 × 10⁹/l au moment de leur entrée dans l'étude.

La méthodologie des deux études était semblable. Les patients (≥18 ans) avaient été randomisés selon un rapport 2:1, ils avaient reçu une dose initiale de Nplate de 1 mcg/kg ou un placebo. Les patients recevaient une injection hebdomadaire sous-cutanée pendant 24 semaines. La posologie était ajustée continuellement de façon à maintenir le taux de plaquettes entre 50 et 200 × 10⁹/l. Dans les deux études, l'efficacité a était évaluée en fonction de l'augmentation de la proportion de patients présentant une réponse plaquettaire durable chez ceux traités par du romiplostim par rapport à ceux sous placebo (voir le tableau ci-dessous). La posologie hebdomadaire médiane était de 3 mcg/kg chez les patients splénectomisés et de 2 mcg/kg chez les patients non splénectomisés. Dans les deux études cliniques, Nplate a permis des améliorations significatives de l'ensemble des critères d'efficacité étudiés en comparaison avec le placebo.

Dans les deux études, une réponse plaquettaire durable a été atteinte chez une proportion significativement plus importante de patients recevant Nplate que sous placebo.

L'analyse en intention de traiter montre que, par rapport au placebo, le traitement par Nplate apporte des améliorations significatives dans les deux études cliniques, pour tous les critères d'efficacité et chez tous les patients randomisés.

Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients traités par Nplate ont rapidement répondu au traitement et ont atteint un taux de plaquettes moyen de 50 × 10⁹/l au bout d'une à trois doses de Nplate. Le taux de plaquettes a pu ensuite être maintenu dans la fourchette thérapeutique de 50 à 200 × 10⁹/l pendant le reste de l'étude.

Dans les études contrôlées contre placebo, Nplate a permis le maintien des taux de plaquettes ≥50× 10⁹/l chez 50 à 70% des patients pendant les 6 mois du traitement. Dans le groupe placebo, seuls 0 à 7% des patients ont eu une réponse plaquettaire pendant les 6 mois du traitement. On trouvera ci-après un résumé des principaux critères d'efficacité.

Résumé des principaux résultats des études d'efficacité contrôlées contre placebo

Résultats des études comparées au traitement de référence chez les patients non-splénectomisés

L'étude S3 (131) était un essai randomisé en ouvert d'une durée de 52 semaines chez des patients ayant reçu un traitement par romiplostim ou un traitement médical de référence. Cette étude évaluait des patients non-splénectomisés avec un PTI et un taux de plaquettes <50 × 10⁹/L. Le romiplostim a été administré à 157 patients par injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire à une dose initiale de 3 mcg/kg puis ajustée tout au long de l'étude dans une limite de 1-10 mcg/kg afin de maintenir les taux de plaquettes entre 50 et 200 × 10⁹/l. 77 patients ont reçu le traitement de référence selon les pratiques institutionnelles ou les recommandations thérapeutiques.

L'incidence globale d'échec de traitement chez les patients a été de 11,5% (18 patients sur 157) dans le groupe romiplostim comparée à 29,9% (23 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence, avec un odds ratio (romiplostim versus traitement de référence) de 0,31 (IC 95%: 0,15; 0,61).

Parmi les 154 patients ayant reçu le romiplostim, l'exposition médiane totale au romiplostim a été de 52,0 semaines. La dose hebdomadaire la plus fréquemment utilisée était comprise entre 3-5 µg/kg (25^e-75^e percentile respectivement; médiane 3 mcg/kg).

Parmi les 75 patients qui ont reçu au moins une dose de traitement de référence, l'exposition médiane totale au traitement de référence a été de 51 semaines.

Pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de Nplate ont été évaluées dans deux études en double aveugle contrôlées contre placebo. L'étude S4 (279) était une étude de phase III avec un traitement de 24 semaines par Nplate et l'étude S5 (195) était une étude de phase I/II avec un traitement de 12 semaines par Nplate (jusqu'à 16 semaines chez les répondeurs appropriés qui avaient été inclus dans une évaluation pharmacocinétique de 4 semaines).

Des sujets pédiatriques (≥1 an jusqu'à <18 ans) atteints de thrombopénie (définie dans les études par la valeur moyenne de 2 taux de plaquettes ≤30 × 10⁹/l sans que l'un des taux de plaquettes ne soit >35× 10⁹/l) et présentant un PTI ont été inclus dans les deux études, indépendamment du fait qu'ils soient splénectomisés ou non.

Dans l'étude S4, 62 sujets répartis en 3 groupes d'âge ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et ont reçu soit le romiplostim (n = 42), soit un placebo (n = 20). La dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate et les doses suivantes ont été ajustées afin de maintenir un taux de plaquettes de 50 à 200 × 10⁹/l. Le dosage hebdomadaire le plus fréquent se situait entre 3 et 10 mcg/kg et la dose maximale admise dans l'étude était de 10 mcg/kg. Les patients ont reçu une injection sous-cutanée une fois par semaine durant 24 semaines.

Le critère d'évaluation principal était l'incidence d'une réponse durable définie comme l'obtention d'au moins 6 taux de plaquettes hebdomadaires ≥50 × 10⁹/l pendant les semaines de traitement 18 à 25. Au total, une proportion significativement plus grande de sujets a atteint le critère d'évaluation principal dans le groupe sous Nplate que dans le groupe sous placebo (p = 0,0018). Dans le groupe sous Nplate, 22 sujets au total (52%) ont présenté une réponse plaquettaire durable contre 2 sujets (10%) dans le groupe sous placebo: ≥1 et <6 ans 38% vs 25%; ≥6 et <12 ans 56% vs 11%; ≥12 et <18 ans 56% vs 0%.

L'épisode hémorragique combiné a été défini comme un événement hémorragique cliniquement significatif ou l'administration d'un traitement d'urgence pour la prévention d'un événement hémorragique cliniquement significatif pendant les semaines de traitement 2 à 25. Un événement hémorragique cliniquement significatif a été défini comme un événement hémorragique avec un degré de sévérité ≥2 conformément aux «Critères communs de terminologie pour les événements indésirables» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), version 3.0. Le nombre moyen (ET) des épisodes hémorragiques combinés était de 1,9 (4,2) dans le groupe sous Nplate et de 4,0 (6,9) dans le groupe sous placebo avec un nombre médian (Q1, Q3) d'événements hémorragiques de 0,0 (0,2) dans le groupe sous Nplate et de 0,5 (0, 4,5) dans le groupe sous placebo.

Dans l'étude S5, 22 sujets ont été randomisés selon un rapport de 3:1 et ont reçu soit Nplate (n = 17) soit un placebo (n = 5). Les doses ont été augmentées toutes les 2 semaines par paliers de 2 mcg/kg et le taux de plaquettes cibles était ≥50 × 10⁹/l. Le traitement par Nplate a conduit à une incidence statistiquement plus élevée de la réponse plaquettaire que sous placebo (p = 0,0008).

Parmi les 17 sujets qui ont reçu du Nplate, 15 ont atteint un taux de plaquettes ≥50× 10⁹/l (88,2%, IC 95%: 63,6%, 98,5%) pendant 2 semaines successives (en excluant les taux de plaquettes dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament d'urgence) au cours de la période de traitement. Ces mêmes 15 sujets ont de plus obtenu une augmentation du taux de plaquettes ≥20 × 10⁹/l par rapport aux valeurs initiales (88,2%, IC 95%: 63,6%, 98,5%) pendant 2 semaines successives (en excluant les taux de plaquettes dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament d'urgence) au cours de la période de traitement. Aucun des sujets sous placebo n'a atteint l'un des critères d'évaluation.

Réduction des traitements concomitants autorisés du PTI

Dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo réalisées chez des adultes, les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant l'étude (corticostéroïdes, danazole et/ou azathioprine). Au début de l'étude, 21 patients non splénectomisés et 18 splénectomisés ont reçu de tels traitements (principalement des corticostéroïdes). Jusqu'à la fin de l'étude, tous les patients splénectomisés (100%) ayant reçu Nplate ont pu arrêter leurs traitements concomitants du PTI ou en réduire la dose de plus de 25%, comparativement à 17% des patients sous placebo. De même, 73% des patients non splénectomisés ayant reçu Nplate ont pu cesser leurs traitements concomitants du PTI ou en réduire la dose de plus de 25%, contre 50% des patients sous placebo (voir la section «Interactions»).

Dans des études pédiatriques, la prévalence de l'administration concomitante d'un traitement du PTI à un moment quelconque du traitement était de 42,6% (120 sujets sur 282) et l'administration des médicaments concomitants a eu tendance à diminuer au fil du temps.

Recours aux traitements d'urgence

Adultes

Dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo, le recours à des traitements d'urgence (par ex. corticostéroïdes, IgIV, transfusions de plaquettes, immunoglobulines anti-D) était autorisé lors d'hémorragies, de purpura des muqueuses ou de menace aiguë pour les patients. Le tableau ci-dessus montre clairement, que le recours à des traitements d'urgence était nettement plus fréquent chez les patients sous placebo que chez ceux sous Nplate.

Patients pédiatriques

L'incidence de l'administration d'un médicament d'urgence chez les sujets était de 33,7% (95 sujets sur 282) à un moment quelconque du traitement et l'administration des médicaments d'urgence concomitants a eu tendance à diminuer au fil du temps.

Efficacité à long terme

Adultes

Les patients ayant achevé une étude précédente menée avec Nplate (y compris S1 et S2) pouvaient participer à une étude d'extension à long terme menée en ouvert (étude S4, étude 213). Dans cette étude d'extension à long terme, les patients poursuivaient le traitement par une dose hebdomadaire et avec des ajustements posologiques individuels du Nplate en fonction du taux de plaquettes. Les patients qui avaient reçu un placebo dans les études contrôlées contre placebo recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate dans l'étude d'extension. Ceux qui avaient été traités par Nplate dans les études contrôlées contre placebo poursuivaient le traitement par Nplate à la dose qui leur avait été antérieurement administrée, lorsque la période écoulée sans Nplate était inférieur à 24 semaines. Lorsque celle-ci dépassait 24 semaines, les patients recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate.

Les résultats d'une analyse intégrée des patients ayant achevé une étude précédente menée sur le romiplostim (y compris S1 et S2) et ayant participé à l'étude d'extension confirment que Nplate convient au traitement de longue durée (la durée médiane du traitement était de 78 semaines pour 291 patients adultes avec traitement jusqu'à 277 semaines).

Après la première phase d'ajustement posologique, la majorité (>75%) des patients adultes était en mesure de conserver la dose reçue à raison de 2 mcg/kg, ce qui suggère que l'effet clinique se maintient au fil du temps sans augmentation significative de la posologie de Nplate. L'incidence totale du recours à des traitements d'urgence chez les patients adultes était de 33,3%. Environ 13% (37/291) des patients adultes recevaient un traitement concomitant pour le PTI au moment de leur inclusion dans l'étude. Parmi ces patients, 20 (soit 54,1%) ont arrêté ce traitement avant la fin de l'étude. Aucun signe de collagène de type 1 n'a été détecté chez les patients ayant subi une biopsie médullaire (n = 38). Cependant, la coloration au trichrome visant à mettre en évidence le collagène de type 1 n'a pas été utilisée de manière uniforme.

Les données de patients précédemment traités par Nplate dans l'une des études contrôlées contre placebo confirment que Nplate permet de maintenir une réponse plaquettaire à long terme chez la majorité des patients. En outre, ces données montrent que Nplate peut augmenter le taux de plaquettes chez les patients ayant reçu un placebo dans les études précédentes. Les patients traités antérieurement par placebo et ayant reçu Nplate dans l'étude d'extension ont présenté une évolution similaire, en termes d'augmentation du taux de plaquettes, à celle des patients traités par Nplate dans les études pivot.

Pédiatrie

Chez 20 patients pédiatriques, l'étude S5 a bénéficié d'une prolongation durant laquelle ces patients ont reçu le romiplostim une fois par semaine (étude S6). Le traitement a été commencé soit à la même dose que celle administrée dans l'étude précédente à la fin du traitement, soit à la dose de 1 mcg/kg (chez les sujets qui avaient reçu le placebo dans l'étude précédente).

La réponse plaquettaire (≥50 × 10⁹/l à un moment quelconque de l'étude) a été atteinte chez 100,0% des sujets pédiatriques (IC 95%: 83,2%, 100,0%). Un taux de plaquettes ≥100 × 10⁹/l a été atteint chez 90,0% des sujets pédiatriques, le pic du taux de plaquettes ≥150 × 10⁹/l a été atteint chez 85,0% des sujets pédiatriques. L'incidence globale de l'administration d'un médicament d'urgence dans la population pédiatrique était de 20,0% (4 sujets).

Les sujets pédiatriques qui avaient terminé une étude préalable avec le romiplostim (y compris l'étude S4), ont été inclus dans l'étude S7 (340), une étude d'extension en ouvert pour évaluer la sécurité et l'efficacité de l'administration à long terme du romiplostim chez les enfants et les adolescents thrombopéniques atteints de PTI.

Au total, 66 sujets ont été inclus dans cette étude parmi lesquels 54 (82%) avaient auparavant terminé l'étude S4. 65 de ces sujets (98,5%) ont reçu au moins une dose de romiplostim. La médiane (Q1, Q3) de la durée du traitement était de 135,0 semaines (95,0 semaines, 184,0 semaines). La médiane (Q1, Q3) de la dose hebdomadaire moyenne était de 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg). La médiane (Q1, Q3) de la dose la plus souvent utilisée durant la période de traitement était de 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg).

Dans toute l'étude, l'incidence de la réponse plaquettaire (au moins une mesure d'un taux de plaquettes ≥50 × 10⁹/l sans médicament d'urgence) était de 93,8% (n = 61) et était comparable dans tous les groupes d'âge. Dans toute la population de l'étude, la médiane (Q1, Q3) du nombre de mois avec une réponse plaquettaire était de 30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois), et la médiane (Q1, Q3) de la durée de participation à l'étude était de 34,0 mois (24,0 mois, 46,0 mois). Dans toute la population de l'étude, la médiane (Q1, Q3) du pourcentage de mois avec une réponse plaquettaire était de 93,33% (67,57%, 100,00%) et était comparable dans tous les groupes d'âge.

Au total, 31 sujets (47,7%) ont utilisé un traitement concomitant du PTI durant l'étude, y compris les 23 sujets (35,4%) ayant reçu un médicament d'urgence et les 5 sujets (7,7%) ayant reçu un médicament concomitant contre le PTI au début de l'étude. La prévalence de l'administration du médicament concomitant contre le PTI chez les sujets a eu tendance à diminuer au cours de l'étude: de 30,8% (semaine 1 à 12) à <20,0% (semaine 13 à 240) et ensuite à 0% de la semaine 240 jusqu'à la fin de l'étude.

La prévalence de l'administration du médicament d'urgence chez les sujets a eu tendance à diminuer au cours de l'étude: de 24,6% (semaine 1 à 12) à <13,0% (semaine 13 à 216) et ensuite à 0% de la semaine 216 jusqu'à la fin de l'étude.

Pharmacocinétique

Adultes

Dans l'étude d'extension à long terme, au cours de laquelle les patients atteints de PTI ont reçu chaque semaine une injection sous-cutanée de Nplate, l'évaluation du profil pharmacocinétique a montré qu'à des doses comprises entre 3 et 15 mcg/kg, la concentration sérique maximale du romiplostim était atteinte 7 à 50 heures (médiane 14 heures) après administration et que la demi-vie d'élimination était de 1 à 34 jours (médiane 3,5 jours). Les concentrations sériques variaient d'un patient à l'autre et n'étaient pas en corrélation avec la dose administrée. L'élimination du romiplostim sérique dépend partiellement du récepteur plaquettaire à la TPO. Ainsi, pour une dose donnée, les patients ayant un taux élevé de plaquettes présentent de faibles concentrations sériques et inversement. Dans une autre étude clinique sur le PTI, aucune accumulation sérique n'a été constatée après 6 doses hebdomadaires de Nplate (3 mcg/kg) (voir la section «Posologie/Mode d’emploi»).

Pédiatrie

Des données pharmacocinétiques pour Nplate ont été collectées dans deux études auprès de 21 sujets pédiatriques atteints de PTI. Dans l'étude S5 (195), la concentration de romiplostim de 17 sujets était disponible à des doses comprises entre 1 et 10 mcg/kg. Dans l'étude S7 (340), les concentrations intenses de romiplostim de 4 sujets (2 à 7 mcg/kg et 2 à 9 mcg/kg) étaient disponibles. Les concentrations sériques de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI étaient dans la plage observée chez les patients adultes atteints de PTI recevant les mêmes doses de Nplate. Comme pour les adultes atteints de PTI, la pharmacocinétique de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI est très variable et non fiable, ni prédictive. Les données sont cependant insuffisantes pour tirer une conclusion fondée sur les répercussions du dosage et de l'âge sur la pharmacocinétique du Nplate.

Données précliniques

Mutagénicité et cancérogénicité

Le potentiel mutagène et cancérogène du romiplostim n'a pas été étudié.

Toxicologie de la reproduction

Au cours de toutes les études sur le développement, la formation d'anticorps neutralisants, inhibant éventuellement l'effet du romiplostim, a été observée. Les études sur le développement embryo-fœtal chez la souris et le rat ont montré une réduction du poids maternel chez la souris uniquement. Chez celle-ci toujours, une augmentation des pertes post‑implantatoires a été suggérée. Un allongement de la durée de la gestation et une légère augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture ont été observées au cours d'une étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat. Le romiplostim passe la barrière placentaire chez le rat, peut être transmis de la mère au fœtus et stimuler la production de plaquettes chez le fœtus. Le romiplostim n'a montré aucun effet sur la fertilité chez le rat.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit être ni mélangé avec d'autres médicaments ni ajouté à une perfusion, à l'exception des médicaments mentionnés sous «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables:

la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C et pendant 24 heures à 2 °C - 8 °C, pour autant que le médicament soit conservé à l'abri de la lumière et dans le flacon d'origine.

Nplate ne contient aucun agent conservateur antimicrobien ou bactériostatique. Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S'il ne l'est pas, la durée et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures à température ambiante (25 °C) ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l'abri de la lumière.

Après dilution de la solution reconstituée avec une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%):

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C lorsque le médicament dilué a été conservé dans une seringue jetable, ou pendant 4 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) lorsque le médicament dilué a été conservé dans le flacon d'origine.

D'un point de vue microbiologique, le médicament dilué devrait être utilisé immédiatement. S'il n'est pas administré immédiatement, la durée de conservation et les conditions de stockage avant l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 4 heures à 25 °C dans des seringues jetables ou 4 heures au réfrigérateur (2 à 8 °C) dans les flacons d'origine à l'abri de la lumière.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Le lyophilisat de Nplate peut être retiré du réfrigérateur pour une période de 30 jours à température ambiante (jusqu'à 25 °C) lorsque conservé dans l'emballage d'origine. Si ne pas utiliser dans un délai de 30 jours, Nplate doit être jeté.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et le médicament reconstitué dilué, voir le paragraphe «Remarques particulières» «Stabilité».

Remarques concernant la manipulation

Reconstitution:

Nplate est un médicament stérile sans agents conservateurs destiné seulement à un usage unique.

Nplate 250 microgrammes (mcg) poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0,72 ml d'eau stérile pour préparations injectables, de façon à obtenir un volume prélevable de 0,5 ml (soit 250 mcg).

Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d'assurer le prélèvement de 250 mcg de romiplostim.

Nplate 500 microgrammes (mcg) poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 1,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables, de façon à obtenir un volume prélevable de 1 ml (soit 500 mcg).

Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d'assurer le prélèvement de 500 mcg de romiplostim.

Après reconstitution de Nplate 250 microgrammes (mcg) ou de Nplate 500 microgrammes (mcg), la concentration de la solution injectable obtenue correspond à 500 mcg/ml. Cette concentration sert au calcul du volume à administrer (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).

Seule de l'eau stérile pour préparations injectables doit être utilisée pour reconstituer le médicament. Les solutions de chlorure de sodium ou d'eau contenant un bactériostatique ne doivent pas être utilisées pour la reconstitution. L'eau pour préparations injectables doit être injectée dans le flacon de Nplate. Ensuite, remuer et retourner délicatement le flacon pour dissoudre le contenu. Le flacon ne doit pas être secoué ou agité vigoureusement. En général, Nplate se dissout en moins de 2 minutes. Inspectez visuellement la solution avant de l'administrer afin de vérifier l'absence de particules et/ou de coloration. La solution reconstituée doit être limpide et incolore. Elle ne doit pas être administrée si l'on constate la présence de particules et/ou une coloration.

Le médicament reconstitué doit être administré dans les 24 heures, étant donné qu'il ne contient aucun agent conservateur. Le médicament reconstitué peut être conservé à température ambiante (25 °C) ou au réfrigérateur (2 °C et 8 °C) jusqu'à 24 heures avant d'être administré. Il doit être stocké à l'abri de la lumière.

Les restes de médicament non utilisé et les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

Dilution (nécessaire si la dose individuelle du patient calculée est inférieure à 23 mcg):

La reconstitution initiale de Nplate avec les volumes prévus d'eau stérile pour préparations injectables donne pour toutes les tailles de flacons une concentration de 500 mcg/ml. Si la dose individuelle du patient calculée est inférieure à 23 mcg (voir section «Posologie/Mode d'emploi»), une étape supplémentaire de dilution à 125 mcg/ml avec une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) est nécessaire afin d'obtenir un volume précis (voir tableau ci-dessous).

Directives de dilution:

Pour la dilution, seule une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) peut être utilisée. Il ne faut pas utiliser de dextrose (5%) dans de l'eau ou de l'eau stérile pour préparations injectables pour réaliser la dilution. Aucun autre diluant n'a été testé.

Une seringue Luer-Lock doit être utilisée pour ajouter la solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%); après la reconstitution, le contenu est injecté dans le flacon par l'adaptateur.

Il faut noter que la solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) requise pour l'étape de dilution supplémentaire et la seringue Luer-Lock ne sont pas fournies dans les emballages, mais doivent être achetées séparément.

Concernant les conditions de conservation après la dilution du médicament reconstitué, voir la section «Remarques particulières: Stabilité».

Remarques concernant la manipulation

Si la dose calculée du patient est de 23 mcg ou plus, continuez avec l'étape 9. Ne faites pas de dilution.

Si la dose calculée du patient est inférieure à 23 mcg, procédez de la manière suivante:

Une étape de dilution supplémentaire à 125 mcg/ml avec une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) est requise afin de garantir le volume précis (voir section «Remarques particulières: Directives de dilution»). Utilisez une seringue Luer-Lock pour ajouter la solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) dans le flacon reconstitué. Le volume de solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) à ajouter au flacon reconstitué figure dans le tableau ci-après:

Posez le flacon reconstitué sur une surface stable et fixez la seringue Luer-Lock remplie de solution de chlorure de sodium au moyen de l'adaptateur de flacon: maintenez fermement d'une main le bord extérieur de l'adaptateur de flacon et avec l'autre main, tournez la seringue dans le sens horaire sur l'adaptateur de flacon jusqu'à sentir une légère résistance. Injectez à présent lentement la totalité du contenu dans le flacon de la solution reconstituée et veillez à ne pas secouer le flacon.

Remarque: Si le médicament dilué n'est pas immédiatement utilisé, la seringue ne doit pas être retirée de l'adaptateur de flacon, pour conserver la pureté microbiologique.

Retirez ensuite la seringue vide de l'adaptateur de flacon. Poursuivez avec l'étape 9.

Numéro d’autorisation

61541 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch.

Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Mai 2018.

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