Yervoy Infusionskonzentrat 50mg/10ml Durchstechflasche buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ipilimumab.

Hilfsstoffe

Tris-Hydrochlorid (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiolhydrochlorid), Natriumchlorid, Mannitol (E421), Pentetsäure (Diethylentriaminpentaessigsäure), Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Acidum hydrochloricum (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Jeder ml des Konzentrats enthält 0,1 mmol Natrium (= 2,30 mg).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflaschen zu 50 mg/10 ml und 200 mg/40 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Melanom

YERVOY ist für die Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren indiziert.

Nierenzellkarzinom (RCC)

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei vorher unbehandelten erwachsenen Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert.

Kolorektales Karzinom (CRC)

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit fehlerhafter DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) nach vorangegangener Fluoropyrimidin-basierter Therapie in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der in einem engen interdisziplinären Netzwerk eingebunden ist.

Vor Einleitung und vor jeder erneuten Gabe von YERVOY müssen sowohl die Leberwerte mittels Leberfunktionstests (LFTs) als auch die Schilddrüsenwerte analysiert werden. Zusätzlich müssen die Patienten während der Behandlung mit YERVOY auf Anzeichen oder Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen einschliesslich Diarrhö und Kolitis untersucht werden (siehe Tabellen 1A, 1B und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kolorektales Karzinom:

Fehlerhafte DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) müssen mit einem validierten Test nachgewiesen werden.

Übliche Dosierung - YERVOY als Monotherapie

Melanom

Das empfohlene Induktionsregime für YERVOY liegt bei 3 mg/kg, intravenös (i.v.) über einen Zeitraum von jeweils 90 Minuten verabreicht, alle 3 Wochen für insgesamt 4 Dosen.

Therapiedauer - YERVOY als Monotherapie

Die Patienten sollten, sofern es die Verträglichkeit erlaubt, das gesamte Induktionsregime (4 Dosen) erhalten, unabhängig davon, ob neue Läsionen auftreten oder bestehende Läsionen weiter wachsen. Die Beurteilung des Tumoransprechens auf YERVOY sollte erst nach Abschluss der Induktionstherapie durchgeführt werden.

Übliche Dosierung - YERVOY in Kombination mit Nivolumab

Bei Verabreichung in Kombination mit Nivolumab sollte zuerst Nivolumab und anschliessend am selben Tag YERVOY verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.

Melanom

Die empfohlene Dosierung ist 1 mg/kg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit intravenösem YERVOY 3 mg/kg über 90 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen.

Im Anschluss folgt eine Monotherapie-Phase, bei welcher 240 mg Nivolumab als intravenöse Infusion über 30 min alle zwei Wochen verabreicht wird. Die erste Dosis Nivolumab als Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von YERVOY mit Nivolumab verabreicht werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung des Melanoms sollte in Übereinstimmung mit der Fachinformation zu OPDIVO verabreicht werden. Weitere Informationen zur Behandlung des Melanoms mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab finden Sie in der Fachinformation zu OPDIVO.

RCC, CRC

Die empfohlene Dosierung ist 3 mg/kg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit intravenösem YERVOY 1 mg/kg über 30 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen.

Im Anschluss folgt eine zweite Phase, bei welcher 240 mg Nivolumab als intravenöse Infusion über 30 min alle zwei Wochen verabreicht wird. Die erste Dosis Nivolumab als Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von YERVOY mit Nivolumab verabreicht werden (Bitte beachten Sie die Fachinformation von OPDIVO).

Therapiedauer - YERVOY in Kombination mit Nivolumab

Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Die Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen kann das Aufschieben einer Dosis oder einen dauerhaften Abbruch der Behandlung mit YERVOY und die Einleitung einer Therapie mit systemischen hochdosierten Kortikosteroiden erfordern. In einigen Fällen kann eine zusätzliche Therapie mit anderen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird nicht empfohlen. Eine Verzögerung der Dosierung oder ein Absetzen kann basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein.

Die Richtlinien für einen permanenten Abbruch oder die Aufschiebung von Dosen sind in den Tabellen 1A und 1B für YERVOY als Monotherapie und in Tabelle 1C für YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder für Nivolumab als Monotherapie in Folge einer Kombinationsbehandlung aufgeführt. Detaillierte Empfehlungen für die Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

^a Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Version 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

^b Alle anderen unerwünschten Wirkungen, die nachweislich oder mutmasslich als immunvermittelt angesehen werden, sollten gemäss CTCAE eingestuft werden. Die Entscheidung für oder gegen einen Abbruch der Therapie mit YERVOY sollte vom Schweregrad der Nebenwirkungen abhängig gemacht werden.

^c Patienten mit schwerer Endokrinopathie (Grad 3/4), die mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert wird, können die Therapie fortsetzen.

ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert

a Es wird keine Dosisreduktion von YERVOY empfohlen.

b Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Version 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

c Alle Nebenwirkungen anderer Organsysteme, die als immunvermittelt gelten, sollten gemäss CTCAE eingestuft werden. Die Entscheidung für oder gegen die Aufschiebung einer YERVOY-Dosis sollte vom Schweregrad der Nebenwirkungen abhängig gemacht werden.

d Bis zur Gabe aller 4 Dosen oder 16 Wochen nach der ersten Dosis, je nachdem, was zuerst eintritt.

ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert

Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

^a Die Verabreichung der Nivolumab Monotherapie im Anschluss an eine Kombinationstherapie sollte im Falle einer Grad 3 Diarrhö oder Kolitis dauerhaft abgesetzt werden.

^b Empfehlungen für die Anwendung von Hormonersatztherapie finden Sie im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte dauerhaft abgesetzt werden bei:

• Grad 4 oder wiederauftretenden Grad 3 Nebenwirkungen;
• trotz Behandlungsanpassung andauernden Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen.

Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht und eines der Arzneimittel aufgeschoben wird, sollte das andere Arzneimittel ebenfalls aufgeschoben werden. Falls die Verabreichung nach einer Verzögerung wieder fortgesetzt wird, könnte sowohl die Kombinationsbehandlung als auch Nivolumab als Monotherapie, basierend auf der Beurteilung des individuellen Patienten, fortgesetzt werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Basierend auf populationspharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Transaminasewerten ≥5 x ULN oder Bilirubinwerten >3× ULN zu Therapiebeginn (Baseline) muss YERVOY mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Auf der Grundlage von Daten zur Populations-Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (<65 Jahre) wurden keine allgemeinen Unterschiede im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit festgestellt. In dieser Patientengruppe ist keine besondere Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es stehen nur sehr begrenzt Daten zur Verfügung. YERVOY sollte bei Kindern unter 12 Jahren nicht verwendet werden.

Bei Anwendung von YERVOY als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen über 12 Jahren entspricht die Dosierungsempfehlung derjenigen bei Erwachsenen.

Art der Anwendung

YERVOY darf nicht durch intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

YERVOY soll mit Natriumchloridlösung 0,9% oder Glukoselösung 5% für Injektionszwecke auf Konzentrationen zwischen 1 mg/ml und 4 mg/ml verdünnt intravenös verabreicht werden.

Anweisungen zur Verdünnung des Präparats vor Verabreichung finden Sie in der Rubrik «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunvermittelte Reaktionen - YERVOY als Monotherapie

YERVOY wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder übermässigen Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind. Immunvermittelte Nebenwirkungen, die schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein können, können Verdauungstrakt, Leber, Haut, Nervensystem, endokrines System oder andere Organsysteme betreffen. Obwohl die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen während der Induktionsphase auftraten, wurde auch Monate nach der letzten YERVOY-Dosis über deren Auftreten berichtet. Solange keine andere Ursache ermittelt wurde, müssen Diarrhö, erhöhte Stuhlfrequenz, blutiger Stuhl, LFT-Erhöhungen, Hautausschlag und Endokrinopathie als immunvermittelt und als im Zusammenhang mit YERVOY stehend betrachtet werden. Eine frühzeitige Diagnose und adäquate Behandlung sind von entscheidender Bedeutung, um das Auftreten lebensbedrohlicher Komplikationen zu minimieren.

Eine systemische hochdosierte Therapie mit Kortikosteroiden zusammen mit oder ohne andere Immunsuppressiva kann für die Behandlung schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen erforderlich sein.

Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen

YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert. In klinischen Studien wurde über Todesfälle aufgrund gastrointestinaler Perforation berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die in einer Phase-3-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten schwerer oder tödlicher (Grad 3-5) immunvermittelter gastrointestinaler Nebenwirkungen median 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Therapiebeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (90%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) nach Beginn der Behandlung zurück (definiert als Verbesserung zu leichten Symptomen [Grad 1] oder weniger oder zum Schweregrad bei Behandlungsbeginn).

Patienten müssen auf gastrointestinale Symptome überwacht werden, die auf eine immunvermittelte Kolitis oder gastrointestinale Perforation hinweisen können. Dazu können Diarrhö, eine verstärkte Darmtätigkeit, Bauchschmerzen oder Hämatochezie mit oder ohne Fieber zählen. In klinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit nachweisbaren entzündlichen Veränderungen der Darmschleimhaut mit oder ohne Ulzeration und einer lymphozytären und neutrophilen Infiltration assoziiert. Post-Marketing-Fälle von Cytomegalie-Virus (CMV)-Infektion/Reaktivierung wurden bei Patienten mit kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis gemeldet. Geeignete Untersuchungen von Stuhlinfektionen sollte bei Vorliegen von Durchfall oder Kolitis durchgeführt werden, um infektiöse oder andere alternative Ätiologien auszuschliessen.

Behandlungsempfehlungen für Diarrhö oder Kolitis basieren auf dem Schweregrad der Symptome (gemäss NCI-CTCAE v4 Klassifizierung des Schweregrads). Patienten mit leichter bis mässiger (Grad 1 oder 2) Diarrhö (Steigerung um bis zu 6 Stuhlgänge pro Tag) oder Verdacht auf leichte bis mässige Kolitis (z.B. Bauchschmerzen oder Blut im Stuhl) können weiter mit YERVOY behandelt werden. Es empfiehlt sich eine Behandlung der Symptome (z.B. Loperamid, Flüssigkeitsersatz) und eine sorgfältige Beobachtung. Wenn leichte bis mässige Symptome erneut auftreten oder über 5-7 Tage andauern, sollte die nächste geplante Dosis YERVOY aufgeschoben und eine Kortikosteroidtherapie (z.B. Prednison 1 mg/kg oral einmal täglich oder ein entsprechender Wirkstoff) eingeleitet werden. Wenn eine Rückbildung zu Grad 0 bis 1 oder bis zum Ausgangswert erreicht wird, kann die Therapie mit YERVOY wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) Diarrhö oder Kolitis muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung») und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden (in klinischen Studien wurde Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag eingesetzt). Sobald die Diarrhö und die anderen Symptome unter Kontrolle sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. In klinischen Studien führte ein rasches Ausschleichen (über einen Zeitraum von <1 Monat) bei einigen Patienten zu einem erneuten Auftreten der Diarrhö bzw. Kolitis. Patienten müssen auf Anzeichen einer gastrointestinalen Perforation oder Peritonitis untersucht werden.

Die Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung einer gegenüber Kortikosteroiden refraktären Diarrhö oder Kolitis sind begrenzt. Die Zugabe eines alternativen Immunsuppressivums zum Kortikosteroidregime sollte bei kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind (einschliesslich Cytomegalovirus (CMV)-Infektion, Reaktivierung, die mittels viraler PCR in der Biopsie evaluiert wurde, und andere virale, bakterielle und parasitäre Ätiologie), erwogen werden. In klinischen Studien wurde, sofern nicht kontraindiziert, eine Einzeldosis Infliximab 5 mg/kg zugegeben. Infliximab darf jedoch nicht bei Verdacht auf gastrointestinale Perforation oder Sepsis eingesetzt werden (siehe in der Fachinformation von Infliximab).

Immunvermittelte Hepatotoxizität

YERVOY wird mit schwerwiegenden immunvermittelten Hepatotoxizitäten in Zusammenhang gebracht. In klinischen Studien mit YERVOY wurde über Todesfälle infolge Leberversagen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, lag der Zeitraum bis zum Ausbruch mässiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) immunvermittelter Hepatotoxizitäten zwischen 3 und 9 Wochen ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück.

Die Lebertransaminase- und Bilirubinwerte müssen vor Verabreichung jeder YERVOY-Dosis kontrolliert werden, da frühzeitige Veränderungen der Laborwerte auf eine beginnende immunvermittelte Hepatitis hinweisen können (siehe «Dosierung/Anwendung»). Leberfunktionsstörungen können auch ohne klinische Symptome auftreten. Eine Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins sollte untersucht werden, um andere Ursachen eines Leberschadens wie Infektionen, Tumorprogression oder Begleitmedikation auszuschliessen, und bis zum Rückgang der Symptome beobachtet werden. Leberbiopsien von Patienten mit immunvermittelten Hepatotoxizitäten zeigten Hinweise auf eine akute Entzündungsreaktion (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).

Bei Patienten mit einer Grad 2 Erhöhung der Transaminasen (>3,0-5,0× ULN) oder des Gesamtbilirubins (>1,5-3,0× ULN), sollte die nächste geplante YERVOY-Dosis aufgeschoben werden; LFTs müssen bis zur Normalisierung überwacht werden. Nach Besserung kann die YERVOY-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit einer Grad 3 (>5,0-20,0× ULN) oder 4 (>20,0× ULN) Erhöhung der Transaminasen oder Grad 3 (>3,0-10,0× ULN) oder 4 (>10,0× ULN) Erhöhung des Bilirubins, muss die Therapie dauerhaft abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg täglich oder einem entsprechenden Wirkstoff) eingeleitet werden. In diesem Fall müssen die LFTs bis zur Normalisierung kontrolliert werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind und die LFTs eine anhaltende Verbesserung aufweisen oder auf Normalwerte zurückgegangen sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. LFT-Erhöhungen während der Ausschleichphase können durch Erhöhung der Kortikosteroiddosis und langsameres Ausschleichen behandelt werden.

Bei Patienten mit signifikanten LFT-Erhöhungen, die sich als refraktär gegenüber einer Kortikosteroidtherapie erweisen, kann die Zugabe eines anderen Immunsuppressivums zum Kortikosteroidregime in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die auf die Kortikosteroidtherapie nicht ansprachen oder bei denen es während des Ausschleichens des Kortikosteroids zu einer LFT-Erhöhung kam, die nicht auf eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis ansprach, wurde in klinischen Studien Mycophenolat-Mofetil eingesetzt (siehe Fachinformation von Mycophenolat-Mofetil).

Immunvermittelte kutane Nebenwirkungen

YERVOY wird mit schwerwiegenden kutanen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. In klinischen Studien wurde über Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Systemische Symptome (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms =DRESS) wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). DRESS tritt in Form eines Hautausschlags mit Eosinophilie in Verbindung mit einem oder mehreren der folgenden Symptome auf: Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem und Beteiligung der inneren Organe (Leber, Niere, Lunge). DRESS kann eine lange Latenzzeit (zwei bis acht Wochen) zwischen Arzneimittelexposition und Auftreten der Krankheit haben.

Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mässig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an. Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, betrug der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) kutaner Nebenwirkungen median 3 Wochen (Bereich 0,9 bis 16 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 5 Wochen nach Therapiebeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).

Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus sollten je nach Schweregrad behandelt werden. Patienten mit einer leichten bis mässigen (Grad 1 oder 2) kutanen Nebenwirkung können weiter mit YERVOY behandelt werden. Zusätzlich sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen (z.B. mit Antihistaminika). Bei leichtem bis mässigem Ausschlag oder Pruritus, der 1 bis 2 Wochen anhält und auf topische Kortikosteroide nicht anspricht, sollte eine orale Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden (z.B. mit Prednison 1 mg/kg einmal täglich oder einem gleichwertigen Wirkstoff).

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3) kutaner Nebenwirkung sollte die nächste geplante YERVOY-Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die anfänglichen Symptome bis zu einem leichten Stadium verbessert haben (Grad 1) oder ganz abgeklungen sind, kann die YERVOY-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit einem sehr schweren (Grad 4) Hautausschlag (inklusive Stevens-Johnson-Syndrom und Toxische Epidermale Nekrolyse) oder schwerem (Grad 3) Pruritus muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden. Sobald der Ausschlag oder Pruritus unter Kontrolle ist, sollte nach Ermessen das Ausschleichen des Kortikosteroids eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.

Es ist Vorsicht geboten, wenn der Einsatz von YERVOY bei Patienten mit vorhergehender schwerer oder lebensbedrohlicher unerwünschter Hautreaktion auf eine frühere immunstimulierende Krebsbehandlung in Betracht gezogen wird.

Immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen

YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. In klinischen Studien wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis-ähnliche Symptome wurden ebenfalls berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten können Muskelschwäche aufweisen. Zudem können sensorische Neuropathien auftreten.

Eine ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie von >4 Tagen muss abgeklärt und nichtentzündliche Ursachen wie Krankheitsprogression, Infektionen, metabolisches Syndrom und Begleitmedikation sollten ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit mässiger (Grad 2) Neuropathie (motorisch, mit oder ohne sensorischer Störung), die vermutlich auf YERVOY zurückzuführen ist, sollte die nächste geplante Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die neurologischen Symptome wieder zum ursprünglichen Zustand (Baseline) zurückgebildet haben, kann der Patient die YERVOY-Therapie wieder aufnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) sensorischer Neuropathie, die vermutlich auf YERVOY zurückzuführen ist, muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen gemäss den geltenden Richtlinien zur Behandlung der sensorischen Neuropathie behandelt werden und eine Behandlung mit intravenösen Kortikosteroiden (z.B. Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) sollte unverzüglich eingeleitet werden.

Fortschreitende Anzeichen einer motorischen Neuropathie müssen als immunvermittelt betrachtet und entsprechend behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) motorischer Neuropathie muss YERVOY, unabhängig von der Ursache, dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Immunvermittelte Endokrinopathie

YERVOY kann eine Entzündung der Organe des endokrinen Systems verursachen, was sich als Hypophysitis, Hypopituitarismus, Nebenniereninsuffizienz und Hypothyreose manifestiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten können unspezifische Symptome aufweisen, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln können. Zu den häufigsten Beschwerden gehören Kopfschmerzen und Müdigkeit. Die Symptome können aber auch Gesichtsfeldausfälle, Verhaltensänderungen, Elektrolytstörungen und Hypotonie umfassen. Eine Nebennierenkrise muss als Ursache der Symptome des Patienten ausgeschlossen werden. Die klinischen Erfahrungen mit einer YERVOY-assoziierten Endokrinopathie sind begrenzt.

Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, lag der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis sehr schwerer (Grad 2-4) immunvermittelter Endokrinopathie zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Behandlungsbeginn. Die in klinischen Studien beobachteten Fälle immunvermittelter Endokrinopathie konnten in der Regel durch eine immunsuppressive Therapie und Hormonersatztherapie kontrolliert werden.

Sollten Anzeichen einer akuten Nebennierenkrise auftreten, wie z.B. schwere Dehydratation, Hypotonie oder Schock, empfiehlt sich die sofortige intravenöse Verabreichung von Kortikosteroiden mit mineralkortikoider Wirkung, und das Vorliegen einer Sepsis oder von Infektionen muss abgeklärt werden. Wenn Anzeichen für eine Nebenniereninsuffizienz, jedoch nicht für eine akute Nebennierenkrise, bestehen, sollten weitere Untersuchungen einschliesslich Labortests und bildgebender Verfahren in Betracht gezogen werden. Bevor eine Kortikosteroidtherapie eingeleitet wird, kann eine Auswertung der Laborergebnisse zur Einstufung der endokrinen Funktion durchgeführt werden. Wenn die bildgebende Hypophysendiagnostik oder Labortests der endokrinen Funktion Auffälligkeiten ergeben, empfiehlt sich eine kurze hochdosierte Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Dexamethason 4 mg alle 6 Stunden oder einem entsprechenden Wirkstoff), um die Entzündung der betreffenden Drüse zu behandeln. Die nächste geplante YERVOY-Dosis sollte zudem aufgeschoben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Derzeit ist noch unbekannt, ob die Kortikosteroidtherapie die Drüsenfunktion wiederherstellt. Zusätzlich sollte eine geeignete Hormonersatztherapie eingeleitet werden. Diese kann langfristig erforderlich sein.

Sobald die Symptome und Veränderungen der Laborwerte unter Kontrolle sind und sich eine sichtbare Verbesserung des Allgemeinzustands des Patienten zeigt, kann die Behandlung mit YERVOY wieder aufgenommen und das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Allogene HSCT und Behandlung mit YERVOY

Tödliche oder schwerwiegende Graft-versus-Host Disease (GVHD) kann bei Patienten auftreten, welche YERVOY entweder vor oder nach der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten. Überwachen Sie die Patienten engmaschig auf Anzeichen von GVHD und intervenieren Sie unverzüglich bei Auftreten klinischer Symptome (z.B. Diarrhö, Ikterus, Exanthem). Wägen Sie den Nutzen einer Behandlung mit YERVOY gegenüber den Risiken nach allogener HSCT ab.

Folgende, vermutlich immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden: Uveitis, Eosinophilie, Lipaseerhöhung und Glomerulonephritis. Weiter wurden bei Patienten, die in der Studie MDX010 20 mit YERVOY 3 mg/kg + gp100-Peptid-Vakzine behandelt wurden, Iritis, hämolytische Anämie, Amylaseerhöhungen, multiples Organversagen und Pneumonitis beobachtet. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom und seröser Netzhautablösung wurden nach Markteinführung gemeldet. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Sollten diese Ereignisse schwerwiegend (Grad 3 oder 4) sein, kann eine unverzügliche systemische hochdosierte Kortikosteroidtherapie und ein Abbruch der Behandlung mit YERVOY erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Uveitis, Iritis, seröser Netzhautablösung oder Episkleritis im Zusammenhang mit YERVOY ist eine topische Behandlung mit kortikosteroidhaltigen Augentropfen angezeigt. Vorübergehender Sehverlust wurde bei Patienten mit Augenentzündungen im Zusammenhang mit YERVOY berichtet.

Abstossung von soliden Organtransplantaten wurde im Postmarketing-Umfeld bei Patienten, welche eine Behandlung mit YERVOY erhalten haben, beobachtet. Eine Behandlung mit Ipilimumab kann das Risiko der Abstossung bei Empfängern von soliden Organtransplantaten erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Seltene Fälle von Myokarditis (einschliesslich letalem Verlauf) und seltene Fälle von Myositis wurden unter YERVOY Monotherapie berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine enge Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf der Schwere der Myotoxizität sollten YERVOY als Monotherapie aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Immunvermittelte Reaktionen - YERVOY in Kombination mit Nivolumab

Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von OPDIVO. Für zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Nivolumab Behandlung, beachten Sie bitte die Fachinformation von OPDIVO. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollten die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung, die als Folge der Kombinationstherapie auftritt, verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien verabreicht werden.

Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.

Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.

Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von YERVOY in Kombination mit Nivolumab jederzeit während oder nach dem Absetzen der Therapie auftreten kann.

Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen

Schwere Diarrhö oder Kolitis wurden beobachtet mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Diarrhö und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Cytomegalovirus (CMV) Infektion/Reaktivierung wurde bei Patienten mit Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet (siehe auch vorherigen Abschnitt zu YERVOY Monotherapie).

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 oder 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Pneumonitis

Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Hepatotoxizität

Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei erhöhten Transaminasen- oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte kutane Nebenwirkungen

Schwerer Hautausschlag wurde unter YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.

Seltene Fälle von SJS und TEN, einschliesslich letaler Verläufe, wurden beobachtet. Bei Symptomen oder Anzeichen auf SJS oder TEN sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und der Patient an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wenn ein Patient SJS oder TEN unter YERVOY in Kombination mit Nivolumab entwickelt hat, so wird empfohlen die Behandlung dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es ist Vorsicht geboten, wenn der Einsatz von YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit vorhergehender schwerer oder lebensbedrohlicher unerwünschter Hautreaktion auf eine frühere immunstimulierende Krebsbehandlung in Betracht gezogen wird.

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Endokrinopathie

Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschliesslich Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien, sowie auf Hyperglykämie und Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, regelmässig während der Behandlung und wenn angezeigt nach klinischem Ermessen) überwacht werden. Bei den Patienten können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Bauchschmerzen, veränderte Stuhlgewohnheiten und Hypotonie auftreten oder unspezifische Symptome, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln, beobachtet werden. Soweit keine alternative Ätiologie identifiziert wurde, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.

Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich.

Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird. Bei lebensbedrohlicher Hyperthyreose oder Hypothyreose muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.

Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.

Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.

Bei symptomatischem Diabetes mellitus sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird. Bei einer schweren (Grad 3) Hyperglykämie sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden, bis sich der Blutzuckerspiegel normalisiert. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hyperglykämie muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden in der klinischen Studie CA209214 bei ungefähr 1% der mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab behandelten Patienten mit fortgeschrittenem RCC berichtet: Pankreatitis, Uveitis, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse.

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.

Seltene Fälle (einschliesslich letaler Verläufe) von Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse wurden unter YERVOY in Kombination mit einer anti-Programmed-Death-1 Rezeptor (PD-1) Therapie berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine enge Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf der Schwere der Myotoxizität sollten YERVOY in Kombination mit einer anti-PD-1 Therapie aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Infusionsreaktionen

In klinischen Studien zu YERVOY oder YERVOY in Kombination mit Nivolumab wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor der Verabreichung von YERVOY sollten die Patienten befragt werden, ob sie bei früheren Infusionen Symptome einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion oder andere unerwünschte Wirkungen hatten. Die Patienten müssen während der Infusion und danach engmaschig überwacht werden. Falls lebensbedrohliche oder schwere Infusionsreaktionen (einschliesslich anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen) auftreten, muss die Verabreichung von YERVOY abgebrochen und eine unverzügliche Notfall-Behandlung mit Epinephrin, Sauerstoff und anderen adäquaten medizinischen Massnahmen eingeleitet werden. Patienten mit leichten oder mässigen Infusionsreaktionen können unter strenger Überwachung und unter Erhalt einer Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen weiter mit YERVOY oder YERVOY in Kombination mit Nivolumab behandelt werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit YERVOY aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von YERVOY sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.

Krankheitsspezifische Vorsichtsmassnahmen

Melanom

Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS-Melanom und aktiven Gehirnmetastasen waren nicht in die pivotale klinische Studie eingeschlossen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Nierenzellkarzinom

Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, waren von den klinischen Studien zu YERVOY in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.

Kolorektales Karzinom

Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, waren von den klinischen Studien zu YERVOY in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.

Patienten mit einer Autoimmunerkrankung

Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (ausser Vitiligo und angemessen kontrollierten endokrinen Fehlfunktionen wie Hypothyreose) sowie Patienten, die eine systemische Immunsuppression wegen einer bestehenden Autoimmunerkrankung oder zum Erhalt eines transplantierten Organs benötigen, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Ipilimumab ist ein Verstärker der T-Zellfunktion, der die Immunantwort aktiviert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und sich störend auf die immunsupprimierende Therapie auswirken kann, was zur Exazerbation der zugrunde liegenden Erkrankung oder einem erhöhten Risiko einer Transplantatabstossung führen kann. Abstossung von soliden Organtransplantaten wurde im Postmarketing-Umfeld bei Patienten, welche eine Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab erhalten hatten, beobachtet.

YERVOY sollte bei Patienten mit schweren aktiven Autoimmunerkrankungen, bei denen eine weitere Immunaktivierung möglicherweise lebensgefährlich sein kann, vermieden werden. Bei anderen Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte sollte YERVOY mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des individuellen klinischen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.

Patienten mit kontrollierter Natriumdiät

Dieses Arzneimittel enthält 23 mg Natrium pro 10 ml Durchstechflasche bzw. 92 mg Natrium pro 40 ml Durchstechflasche, entsprechend 1,15% bzw. 4,6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Gleichzeitige Anwendung von Vemurafenib

In einer Phase-1-Studie wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Ipilimumab (3 mg/kg) und Vemurafenib (960 mg zweimal täglich oder 720 mg zweimal täglich) asymptomatische Grad-3-Erhöhungen von Transaminasen (ALT/AST mehr als 5-fach über dem Normwert) und Bilirubin (Gesamtbilirubin mehr als 3-fach über dem Normwert) berichtet. Aufgrund dieser vorläufigen Daten wird die gleichzeitige Anwendung von Ipilimumab und Vemurafenib nicht empfohlen.

Sequenzielle Anwendung von Vemurafenib

In einer Phase-2-Studie zeigten Patienten mit BRAF-mutiertem metastasiertem Melanom bei sequenzieller Anwendung von Vemurafenib gefolgt von 10 mg/kg Ipilimumab eine höhere Inzidenz von Grad 3+ Nebenwirkungen der Haut als bei einer alleinigen Ipilimumab-Behandlung. Vorsicht ist angezeigt, wenn Ipilimumab nach einer vorherigen Vemurafenib-Behandlung angewendet wird.

Kinder und Jugendliche

Die limitierten verfügbaren Daten zu Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit fortgeschrittenem (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom zeigen keine Hinweise für neue Sicherheitsaspekte. Es stehen keine Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen zur Verfügung.

Es liegen nur sehr begrenzte Daten bei Kindern unter 12 Jahren vor. Deswegen sollte YERVOY bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden.

Interaktionen

Eine Interaktionsstudie mit Ipilimumab, angewendet als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie (Dacarbazin oder Paclitaxel/Carboplatin) wurde bei Patienten mit behandlungsnaivem fortgeschrittenem Melanom zur Ermittlung der Interaktion mit CYP-Isoenzymen (insbesondere CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 und CYP3A4) durchgeführt. Zwischen Ipilimumab und Paclitaxel/Carboplatin, Dacarbazin oder seinem Metaboliten, 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC), wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktion beobachtet.

Pharmakodynamische Interaktionen

Kortikosteroide

Die Verwendung systemischer Kortikosteroide vor dem Behandlungsbeginn mit YERVOY sollte vermieden werden, da sie die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit von YERVOY beeinträchtigen könnten. Dennoch können systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva nach dem Beginn der YERVOY-Therapie eingesetzt werden, um immunvermittelte Nebenwirkungen zu behandeln. Die Verwendung von systemischen Kortikosteroiden nach dem Behandlungsbeginn mit YERVOY scheint die Wirksamkeit von YERVOY nicht zu beeinträchtigen.

Antikoagulantien

Die Verwendung von Antikoagulantien erhöht bekannterweise das Risiko einer Gastrointestinalblutung. Da diese zu den Nebenwirkungen von YERVOY zählt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sollten Patienten, die einer gleichzeitigen antikoagulativen Behandlung bedürfen, engmaschig überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Ipilimumab bei Schwangeren vor. Reproduktionsstudien an Tieren haben eine reproduktive Toxizität ergeben (siehe «Präklinische Daten»). Humanes IgG1 passiert die Plazentaschranke. Das potenzielle Risiko der Behandlung für den sich entwickelnden Fetus ist nicht bekannt. YERVOY sollte während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potentielle Risiko.

Stillzeit

Ipilimumab wurde in sehr geringen Mengen in der Milch von Javaneraffen nachgewiesen, die während der Trächtigkeit behandelt worden waren.

Es ist nicht bekannt, ob Ipilimumab in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von IgGs in die humane Muttermilch ist im Allgemeinen begrenzt und IgGs weisen eine niedrige orale Bioverfügbarkeit auf. Eine signifikante systemische Exposition des Säuglings ist nicht zu erwarten und es werden keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder erwartet. Da jedoch Nebenwirkungen beim gestillten Kind nicht ausgeschlossen werden können, muss unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit YERVOY unterbrochen werden soll.

Fertilität

Fertilitätsstudien wurden für Ipilimumab nicht durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter YERVOY wurde sehr häufig über Müdigkeit berichtet.

Unerwünschte Wirkungen

YERVOY als Monotherapie (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

YERVOY wurde in einem klinischen Programm zur Untersuchung der Wirkung bei unterschiedlichen Dosierungen und Tumorarten bei ungefähr 10'000 Patienten angewendet. Die unten beschriebenen Daten beziehen sich auf die Exposition von Patienten mit Melanom mit YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg und beinhalten zusätzlich unerwünschte Wirkungen, welche in Expanded Access Studien, nach Markteinführung und unter anderen Dosierungen aufgetreten sind. In der Phase-3-Studie MDX010-20 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») erhielten die Patienten im Median 4 Dosen (Bereich 1-4).

YERVOY ist am häufigsten mit Nebenwirkungen assoziiert, die aus der erhöhten oder übermässigen Immunaktivität resultieren. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschliesslich schwerwiegender Ereignisse, klangen nach Einleitung einer geeigneten Therapie oder Abbruch der Behandlung mit YERVOY wieder ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen).

Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 3 mg/kg YERVOY als Monotherapie erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥10% der Patienten) Diarrhö (27%), Ausschlag (27%), Pruritus (27%), Müdigkeit (24%), Übelkeit (24%), Erbrechen (12%), verminderter Appetit (11%) und Bauchschmerzen (11%). Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mässig (Grad 1 oder 2). Die Behandlung mit YERVOY wurde bei 10% der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen aus dem gepoolten Datensatz von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom aufgeführt, die mit YERVOY (Mono- und Kombinationstherapie mit gp100 in MDX010-20) behandelt wurden.

Die Häufigkeiten wurden aufgrund der zusammengefassten Daten von klinischen und Expanded Access Studien kalkuliert, in denen YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg beim Melanom untersucht wurde.

Diese unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit immunvermittelter Nebenwirkungen bei HLA-A2*0201-positiven Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY behandelt wurden, waren vergleichbar mit jenen im gesamten klinischen Programm.

Das Sicherheitsprofil von YERVOY 3 mg/kg bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 (N = 75; behandelt), und bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N=157) war ähnlich dem bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Melanom.

^a Die Häufigkeiten wurden aufgrund der zusammengefassten Daten von klinischen und Expanded Access Studien kalkuliert, in denen YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg beim Melanom untersucht wurde. Zudem sind medizinisch relevante unerwünschte Wirkungen enthalten, welche unter anderen Dosierungen aufgetreten sind.

^b einschliesslich tödlichen Ausgangs

^c Zusätzliche Informationen zu diesen potenziellen entzündungsbedingten Nebenwirkungen siehe «Beschreibung einzelner Nebenwirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die Daten in diesen Abschnitten spiegeln hauptsächlich die Erfahrungen aus der Phase‑3‑Studie MDX010‑20 wider.

^d unerwünschte Wirkung trat nur unter einer Dosierung von 10 mg/kg auf.

^e Daten, die ausserhalb der 9 abgeschlossenen klinischen Studien im Melanom generiert wurden, sind bei der Berechnung der Häufigkeiten hinzugefügt worden.

^f nach Markteinführung berichtet

^g Die Häufigkeit von Laboruntersuchungen basiert auf der Anzahl der Patienten im gepoolten Datensatz aus klinischen Studien mit therapiebedingten Nebenwirkungen aller Grade.

^h Muskel- und Skelettschmerzen ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.

In seltenen Fällen (einschliesslich letaler Verläufe) sind Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse unter YERVOY in Kombination mit einer anti-PD-1 Therapie aufgetreten.

YERVOY in Kombination mit Nivolumab (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von OPDIVO. Für zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Nivolumab Behandlung, beachten Sie bitte die Fachinformation von OPDIVO.

Im Datensatz zu YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg beim RCC und CRC (n = 666), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%), Müdigkeit (43%), Hautausschlag (31%), Pruritus (26%), Diarrhö (26%), Übelkeit (19%), Hypothyreose (15%), Pyrexie (15%), Schmerzen im Bewegungsapparat (14%), verminderter Appetit (13%), Arthralgie (12%), Hyperthyreose (11%), Erbrechen (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).

Von den Patienten, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg in der Studie CA209214 und CA209142 behandelt wurden, hatten 195/666 (29%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 474 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 167 (35%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg in RCC und CRC (n = 666) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

* YERVOY in Kombination mit Nivolumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.

^a Lebensbedrohliche Fälle wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.

^b Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.

^c Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.

^d Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes von Grad 3 bis 4 gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.

^e Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studie CA209-214.

^f nach Markteinführung berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen - YERVOY als Monotherapie

Wenn nicht anders gekennzeichnet, beruhen die Daten bezüglich YERVOY als Monotherapie auf Patienten, die in der Phase-3-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») entweder YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie (n= 131) oder YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit der Peptid-Vakzine gp100 (n= 380) erhalten haben. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen

YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert. Bei <1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhalten haben, wurden Todesfälle aufgrund von gastrointestinalen Perforationen berichtet. In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurde Diarrhö und Kolitis jeden Schweregrads in 27% bzw. 8% der Fälle berichtet. Die Häufigkeit einer schweren (Grad 3 oder 4) Diarrhö und einer schweren (Grad 3 oder 4) Kolitis lag jeweils bei 5%. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer schweren oder tödlichen immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkung (Grad 3-5) lag bei 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (90%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) vom Behandlungsbeginn zurück (definiert als Verbesserung zu leichten Symptomen [Grad 1] oder weniger oder zum Schweregrad bei Behandlungsbeginn). In klinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit Anzeichen einer Schleimhautentzündung mit oder ohne Ulzeration und einer lymphozytischen und neutrophilen Infiltration assoziiert.

Immunvermittelte Hepatotoxizität

YERVOY ist mit einer schwerwiegenden immunvermittelten Hepatotoxizität assoziiert. Ein tödliches Leberversagen wurde bei <1% der Patienten unter einer YERVOY 3 mg/kg Monotherapie berichtet. Ein Anstieg der AST und der ALT jeden Schweregrads wurde bei 1% bzw. 2% der Patienten berichtet. Es gab keine Berichte eines schweren (Grad 3 oder 4) Anstiegs der AST oder ALT. Der Zeitraum bis zum Ausbruch mässiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) immunvermittelter Hepatotoxizitäten lag zwischen 3 und 9 Wochen ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück. In klinischen Studien zeigten Leberbiopsien von Patienten, die eine immunvermittelte Hepatotoxizität hatten, Anzeichen einer akuten Entzündung (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).

Bei Patienten, die YERVOY in einer höheren als der empfohlenen Dosierung zusammen mit Dacarbazin erhielten, traten immunvermittelte Hepatotoxizitäten häufiger auf, als bei Patienten, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten.

Immunvermittelte kutane Nebenwirkungen

YERVOY wird mit schwerwiegenden kutanten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. Bei <1% der Patienten, die YERVOY in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurden Hautausschlag und Pruritus jeden Schweregrads bei jeweils 27% der Patienten berichtet. Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mässig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an. Der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis schwerer oder tödlicher kutaner Nebenwirkungen (Grad 2-5) betrug median 3 Wochen (Bereich 0,9-16 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 5 Wochen vom Behandlungsbeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).

Eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurde bei YERVOY beim Gebrauch nach Markteinführung selten berichtet.

Immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen

YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. Bei <1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis- ähnliche Symptome wurden ebenfalls bei <1% der Patienten, die YERVOY in klinischen Studien in höheren Dosen erhielten, berichtet.

Immunvermittelte Endokrinopathie

In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurde bei 4% der Patienten Hypopituitarismus jeden Schweregrads berichtet. Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose und Hypothyreose jeden Schweregrads wurden bei jeweils 2% der Patienten berichtet. Die Häufigkeit eines schweren (Grad 3 oder 4) Hypopituitarismus betrug 3%. Es gab keine Berichte einer schweren oder sehr schweren (Grad 3 oder 4) Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose oder Hypothyreose. Der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis sehr schwerer (Grad 2-4) immunvermittelter Endokrinopathien betrug zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Behandlungsbeginn. Die in klinischen Studien beobachteten Fälle immunvermittelter Endokrinopathie konnten in der Regel durch Hormonersatztherapie kontrolliert werden.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine neuen unerwünschten Wirkungen bei Jugendlichen ab 12 Jahren berichtet. Insgesamt wurden 14 Todesfälle in Studie CA184-070 (9/20) und CA184-178 (5/12) bei Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter beobachtet, die alle auf Progression der Grundkrankheit zurückgeführt wurden.

In der Studie CA184-070 wurden keine immunvermittelten Nebenwirkungen (irAR) von ≥Grad 3 für den einen Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter berichtet, der mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurde. Bei 2 (25,0%) der 8 Patienten, die mit 5 mg/kg behandelt wurden und bei 1 (11,1%) der 9 Patienten, die mit 10 mg/kg behandelt wurden, wurden Grad 3–4 Ereignisse berichtet. Die Art der immunvermittelten Nebenwirkungen (irARs) war konsistent mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Über alle Gruppen verteilt wurden am häufigsten Ereignisse von irARs in den Kategorien gastrointestinal (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] und 44,4% [10 mg/kg]), Leberfunktion (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) und Haut (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) berichtet. Es wurden keine neuen oder unerwarteten irARs in dieser Studie beobachtet. Es gab offenkundig keine Unterschiede im Spektrum der irARs bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen.

In der Studie CA184-178 wurden keine neuen oder unerwarteten irARs beobachtet und die berichteten irARs waren in der Häufigkeit, Intensität und dem betroffenen Organ dem ähnlich, was in Studien mit erwachsenen Patienten berichtet wurde. 2 Patienten in der 10 mg/kg Gruppe erlitten Hyperglykämie, eine endokrine irAR, von Grad 1 und Grad 3, während der Studie. Weitere endokrine Abweichungen wurden nicht berichtet.

In pädiatrischen Studien wurde im Vergleich zu den Studien in Erwachsenen ein Trend zu häufigeren schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und häufigeren unerwünschten Ereignissen, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, beobachtet (Tabelle 4).

MedDRA v.17.0 für CA184070, v.19.0 für CA184-178 und V.12.1 für den Sicherheitspool für Erwachsene (Adult Safety Pool).

Die Zuordnung zu Ipilimumab wurde für CA184-178 und dem Adult Safety Pool als möglich, wahrscheinlich, eindeutig oder fehlend gemeldet und steht für CA184-070 in Zusammenhang oder fehlt.

Abkürzungen: SAEs = schwere unerwünschte Ereignisse (serious adverse events); AEs = unerwünschte Ereignisse (adverse events)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen - YERVOY in Kombination mit Nivolumab

Immunvermittelte Kolitis

Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 27,2% (181/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2 und 3 wurden bei jeweils 13,2% (88/666), 9,3% (62/666) und 4,7% (31/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,3 Monate (Bereich: 0,0-24,7). Bei 24 Patienten (3,6%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 44 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,3-10,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,1 Wochen (Bereich: 0,1-99,6). Bei 165 Patienten (92,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,3 Wochen (Bereich: 0,1-103,1+) vollständig zurück.

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 6,0% (40/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2 und 3 wurden bei jeweils 2,1% (14/666), 2,9% (19/666) und 1,1% (7/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,25-20,6). Bei 13 Patienten (2,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,5-23,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich 0,6-14,0). Bei 36 Patienten (90,0%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,7-85,9+) vollständig zurück.

Immunvermittelte Hepatotoxizität

Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 18,6% (124/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 5,4% (36/666), 4,5% (30/666), 7,4% (49/666), und 1,4% (9/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,0 Monate (Bereich: 0,3-26,8). Bei 29 Patienten (4,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 45 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-12,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-32,4). Bei 103 Patienten (83,1%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1+-82,9+) vollständig zurück.

Immunvermittelte kutane Nebenwirkungen

Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 45,2% (301/666). Fälle von Grad 1, Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 28,5% (190/666), 12,9% (86/666) und 3,8% (25/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,0 Monat (Bereich: 0,0-17,9). Bei 8 Patienten (1,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,3-2,5) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-100,3). Bei 216 Patienten (72,0%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,1 Wochen (Bereich: 0,1-126,7+) vollständig zurück.

Immunvermittelte Enzephalitis

Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab. Bei Patienten, die Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit YERVOY 1 mg/kg erhielten, trat bei einem CRC Patienten (0,2%) eine Enzephalitis (Grad 3) nach 15 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden und Infliximab ab.

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 8,1% (54/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 3,2% (21/666), 3,6% (24/666), 0,6% (4/666) und 0,8% (5/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,1 Monate (Bereich: 0,0-16,1). Bei 9 Patienten (1,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 15 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,3-1,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,6-25,7). Bei 42 Patienten (77,8%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,5 Wochen (Bereich: 0,1+-106,0+) vollständig zurück.

Immunvermittelte Endokrinopathie

Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 26,0% (173/666). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad 1, Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 9.6% (64/666), 14,9% (99/666) und 1,5% (10/666) der Patienten berichtet. Hypophysitis trat bei 3,8% (25/666) der Patienten auf. Fälle mit Schweregrad 1, 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 0,6% (4/666), 0,6% (4/666), 2,3% (15/666) und 0,3% (2/666) der Patienten berichtet. Hypopituitarismus Grad 2 trat bei 0,5% (3/666) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz, inklusive sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, Grad 1, 2, 3 und 4 trat bei jeweils 0,2% (1/666), 3,2% (21/666), 1,8% (12/666) und 0,3% (2/666) der Patienten auf. Fälle mit Diabetes mellitus (1 Grad 1, 3 Grad 2, 2 Grad 3 und 3 Grad 4), inklusive Typ 1 Diabetes mellitus, diabetischer Ketoazidose (1 Grad 4) wurden berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,0 Monate (Bereich: 0,0-22,3). Bei 19 Patienten (2,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 51 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-24,3). Bei 88 Patienten (42,3%) gingen die Symptome nach einer Zeit von 0,4 bis 130,3+ Wochen vollständig zurück.

Infusionsreaktionen

Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 3,9% (26/666); in allen Fällen handelte es sich um Schweregrad 1 oder 2. Fälle von Grad 2 wurden bei 2,6% (17/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 3-5 berichtet.

Immunogenität

Weniger als 2% der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 Ipilimumab erhielten, entwickelten Antikörper gegen Ipilimumab. Keiner zeigte infusionsbedingte Überempfindlichkeiten, Reaktionen an der Applikationsstelle oder anaphylaktische Reaktionen. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Ipilimumab entdeckt. Insgesamt wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Antikörperentwicklung und Nebenwirkungen beobachtet.

Bei Patienten, welche mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-8,4% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,3%. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26.0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab betrug 0,5-1,9%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Bei der Verabreichung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab gab es keinen Hinweis auf Veränderungen des Toxizitätsprofils (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Die maximal verträgliche Dosis von YERVOY wurde nicht bestimmt. In klinischen Studien erhielten Patienten bis zu 20 mg/kg ohne erkennbare toxische Wirkung.

Bei Überdosierung müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen beobachtet und es muss eine adäquate symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC11

Wirkungsmechanismus

CTLA-4 spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation der T-Zell Aktivität. Ipilimumab ist ein CTLA-4-Immun-Checkpoint-Inhibitor, welcher die vom CTLA-4 Signalweg induzierten inhibitorischen Signale auf die T-Zelle blockiert. Dadurch erhöht sich die Anzahl der Tumor-reaktiven T-Effektor Zellen, welche dann den Tumor direkt angreifen können. Eine CTLA-4-Blockade kann auch zu einer Reduzierung der regulatorischen T-Zellfunktion führen. Auch dies kann eine Erhöhung der Anti-Tumor Immunantwort erwirken. Ipilimumab kann durch selektive Depletion von regulatorischen T-Zellen in der Tumorumgebung das Verhältnis von intratumoralen T-Effektor Zellen/regulatorischen T-Zellen erhöhen, was das Absterben von Tumorzellen begünstigt.

Pharmakodynamik

Bei Patienten mit Melanom, die YERVOY erhielten, stieg die mittlere absolute periphere Lymphozytenzahl (ALC) im peripheren Blut während der gesamten Induktionsphase an. In Phase-2-Studien erfolgte dieser Anstieg dosisabhängig. In der Studie MDX010-20 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») liess YERVOY 3 mg/kg mit oder ohne gp100 die ALC während der gesamten Induktionsphase ansteigen, während in der Kontrollgruppe mit Patienten, die nur eine experimentelle gp100-Peptid-Vakzine allein erhielten, keine signifikante Veränderung der ALC zu beobachten war.

Im peripheren Blut der Patienten mit Melanom wurde nach Behandlung mit YERVOY, gemäss Wirkungsmechanismus, ein mittlerer Anstieg im Prozentsatz der aktivierten HLA-DR+ CD4+ und CD8+ T-Zellen beobachtet. Ausserdem wurde nach der Behandlung mit YERVOY ein mittlerer Anstieg des Prozentsatzes der zentralen Gedächtnis- (CCR7+ CD45RA-) CD4+ und CD8+ T-Zellen und ein geringerer, aber dennoch signifikanter mittlerer Anstieg im Prozentsatz der Effektor-Gedächtnis- (CCR7- CD45RA-) CD8+ T-Zellen beobachtet.

Atypisches Ansprechen

Atypisches Ansprechen (d.h. ein anfänglicher transienter Anstieg der Tumorgrösse oder kleine neue Läsionen innerhalb der ersten Monate, gefolgt von Tumorschrumpfung) wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten beobachtet, die YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei der Behandlung von RCC erhielten. Es wird empfohlen, die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei klinisch stabilen Patienten, die anfängliche Hinweise auf eine Progression der Erkrankung haben, fortzusetzen, bis die Krankheitsprogression bestätigt ist.

Klinische Wirksamkeit

Melanom

Der Gesamtüberlebensvorteil von YERVOY in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurde in einer Phase-3-Studie (MDX010-20) gezeigt. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, einschliesslich Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, wurden in klinischen Studien nicht evaluiert. Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS-Melanom, aktiven Gehirnmetastasen, humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B und Hepatitis C waren nicht in die pivotale klinische Studie eingeschlossen. Von klinischen Studien ausgeschlossen waren auch Patienten mit einem ECOG Performance-Status >1 und Mukosamelanom. Ausgeschlossen aus den klinischen Studien waren auch Patienten ohne Lebermetastasen, die eine Ausgangs-AST >2,5× ULN aufwiesen, Patienten mit Lebermetastasen, die eine Ausgangs-AST >5× ULN aufwiesen und Patienten mit einem Gesamtbilirubin ≥3× ULN als Ausgangswert.

Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte: siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

MDX010-20

Für eine doppelblinde Phase-3-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom rekrutiert, die zuvor bereits nach Schemata behandelt worden waren, die einen oder mehrere der folgenden Wirkstoffe enthielten: IL-2, Dacarbazin, Temozolomid, Fotemustin oder Carboplatin. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1:1 randomisiert und mit YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit einer experimentellen gp100-Peptid-Vakzine (gp100), mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie oder mit gp100 allein behandelt. Alle Patienten in dieser Studie waren vom Typ HLA-A *0201; dieser HLA-Typ unterstützt die Immunpräsentation von gp100. Patienten wurden unabhängig von ihrem B-RAF-Mutationsstatus zu Therapiebeginn eingeschlossen. Die Patienten erhielten YERVOY je nach Verträglichkeit alle 3 Wochen in 4 Dosen (Induktionstherapie). Patienten mit erkennbarem Anstieg der Tumorlast vor Abschluss der Induktionsphase blieben bei gegebener Verträglichkeit weiter in der Induktionstherapie, sofern ihr Performance Status gut war. Die Untersuchung des Tumoransprechens auf YERVOY wurde ungefähr in Woche 12, nach Abschluss der Induktionstherapie, durchgeführt.

Eine weitere zusätzliche Behandlung mit YERVOY (erneute Behandlung) wurde Patienten angeboten, bei denen es nach anfänglichem klinischem Ansprechen (PR oder CR) oder nach einer Stabilisierung der Erkrankung (SD, gemäss modifizierten WHO-Kriterien) zu einem Fortschreiten der Erkrankung mehr als 3 Monate nach der ersten Untersuchung des Tumors kam. Der primäre Endpunkt war OS in der YERVOY+ gp100-Gruppe im Vergleich zur gp100-Gruppe. Wichtige sekundäre Endpunkte waren OS in der YERVOY+ gp100-Gruppe im Vergleich zur YERVOY Monotherapie-Gruppe und in der YERVOY Monotherapie-Gruppe im Vergleich zur gp100-Gruppe.

Insgesamt wurden 676 Patienten randomisiert: 137 für die YERVOY-Monotherapie, 403 für die Behandlung mit YERVOY + gp100 und 136 für die Behandlung mit gp100 allein. Die Mehrzahl der Patienten erhielt während der Induktionsphase alle 4 Dosen. Die Beobachtungszeit betrug bis zu 55 Monate. Die klinischen Ausgangsmerkmale waren in allen Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das Medianalter lag bei 57 Jahren. Die Mehrzahl (71-73%) der Patienten befand sich im Krankheitsstadium M1c, und 37-40% der Patienten wiesen zu Beginn einen erhöhten LDH-Wert auf. Insgesamt waren 77 Patienten früher bereits wegen Gehirnmetastasen behandelt worden.

Die YERVOY-Studiengruppen zeigten gegenüber der gp100-Kontrollgruppe in Bezug auf das Gesamtüberleben einen statistisch signifikanten Vorteil. Die Hazard Ratio (HR) für den Vergleich des Gesamtüberlebens zwischen der YERVOY Monotherapie-Gruppe und der gp100-Gruppe lag bei 0,66 (95% CI: 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Die medianen und geschätzten Überlebensraten nach 1 und 2 Jahren sind in Tabelle 5 aufgeführt.

^a gp100-Peptid-Vakzine ist eine experimentelle Kontrolle

In der YERVOY 3 mg/kg Monotherapie-Gruppe lag das Gesamtüberleben für Patienten mit SD bzw. PD im Median bei 22 Monaten bzw. 8 Monaten. Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Mediane für die Patienten mit CR bzw. PR noch nicht erreicht.

Das Einsetzen oder die Aufrechterhaltung der klinischen Aktivität nach Behandlung mit YERVOY war mit oder ohne Einsatz systemischer Kortikosteroide ähnlich.

Andere Studien

Das Gesamtüberleben unter YERVOY 3 mg/kg-Monotherapie bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 (N = 78; randomisiert), und bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N = 157) war weitgehend konsistent. Zum Zeitpunkt der Diagnose des fortgeschrittenen Melanoms wiesen in den zwei Beobachtungsstudien jeweils 12,1% und 33,1% der Patienten Hirnmetastasen auf. Die bezifferten 1-Jahresüberlebensraten waren 59,2% (95% CI: 53,0-64,8) und 46,7% (95% CI: 38,1-54,9) in den beiden retrospektiven Beobachtungsstudien. Die bezifferten 1-Jahres-, 2-Jahres und 3-Jahresüberlebensraten bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 waren 54,1% (95% CI: 42,5-65,6), 31,6% (95% CI: 20,7-42,9) und 23,7% (95% CI: 14,3-34,4).

Nierenzellkarzinom

Randomisierte Phase-3 Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Sunitinib (CA209214)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bisher unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und einem Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥70% und verfügbarem Tumorgewebe zur PD-L1 Testung eingeschlossen. Die Population zur primären Wirksamkeit umfasst Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche mindestens 1 oder mehr von 6 prognostische Risikofaktoren gemäss der International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) Kriterien (weniger als 1 Jahr vom Zeitpunkt der initialen Diagnose des Nierenzellkarzinom bis zur Randomisierung; KPS <80%; Hämoglobin unterhalb des Normwertes; korrigiertes Serumkalzium von mehr als 10 mg/dl; Thrombozyten oberhalb des Normwertes; absolute Neutrophilenzahl oberhalb des Normwertes) besitzen. Die Patienten wurden ungeachtet ihres PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach prognostischer Punktzahl (günstiges vs. intermediäres vs. ungünstiges Risiko gemäss IMDC) und Region (US vs. Kanada/Europa vs. Rest der Welt) stratifiziert.

Patienten wurden entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, gefolgt von Nivolumab als Monotherapie, oder auf Sunitinib randomisiert. Im Nivolumab-Ipilimumab-Arm wurden während der Kombinationsphase 3 mg/kg Nivolumab über 60 min und 1 mg/kg Ipilimumab über 30 min alle 3 Wochen für 4 Dosen intravenös verabreicht und während der anschliessenden Monotherapiephase wurde 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen intravenös verabreicht. Im Sunitinib-Arm wurden täglich 50 mg Sunitinib über 4 Wochen oral verabreicht, gefolgt von 2 Wochen Pause pro Zyklus. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 12 Wochen nach der Randomisierung und im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), und das progressionsfreie Überleben (PFS), mit einem zugeordneten Alpha von 0,04, 0,001 bzw. 0,009, bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil. ORR und PFS wurden durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (Independent Radiological Review Committee; IRRC) bestimmt.

Insgesamt haben 847 Patienten mit Nierenzellkarzinom und intermediärem/ungünstigem Risikoprofil entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 425) oder Sunitinib (n = 422) erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 21–85) mit 38% im Alter von ≥65 Jahren und 8% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (73%) und weiss (87%) und 31% bzw. 69% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg Gruppe als auch bei der Sunitinib Gruppe, 0,4 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7,9 Monate (Bereich: 1 Tag–21,4⁺ Monate) bei den mit Nivolumab + Ipilimumab behandelten Patienten und 7,8 Monate (Bereich: 1 Tag–20,2⁺ Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten. Bei 29% der Patienten wurde die Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab über eine Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt.

Bei einem minimalen Follow-up von 17,5 Monaten zeigte die Studie bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko (n = 847), welche auf Nivolumab + Ipilimumab randomisiert wurden im Vergleich zu Sunitinib, überlegenes OS und ORR und eine Verbesserung des PFS. Die Hazard Ratio (HR) für OS betrug 0,63 (99,8% KI: 0,44; 0,89; stratifizierter log-rank Test 2-sided p-Wert <0,0001) zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse für OS. Das mediane OS wurde in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe nicht erreicht (95% KI: 28,2; NE) und betrug 25,9 Monate (95% KI: 22,1; NE) in der Sunitinib Gruppe. Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten und 12 Monaten betrug 89,5% (86,1; 92,1) bzw. 80,1% (75,9; 83,6) für Nivolumab + Ipilimumab; und 86,2% (82,4; 89,1) bzw. 72,1% (67,4; 76,2) für Sunitinib. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus beobachtet.

Die, gemäss IRRC anhand der RECIST v1.1 Kriterien beurteilte, bestätigte ORR betrug 41,6% (95% KI: 36,9; 46,5) in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 26,5% (95% KI: 22,4; 31,0) in der Sunitinib Gruppe, mit einem stratifizierten Unterschied in ORR von 16,0% (95% KI: 9,8; 22,2; DerSimonian-Laird Test p <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR), wurde von 40 (9,4%), der Patienten in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und von 5 (1,2%) der Patienten in der Sunitinib Gruppe erzielt. Die HR für PFS gemäss IRRC betrug 0,82 (99,1% KI: 0,64; 1,05; stratifizierter log-rank Test 2-sided p = 0,0331) und favorisierte Nivolumab + Ipilimumab verglichen mit Sunitinib. Der Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz. Das mediane PFS betrug 11,6 Monate (95% KI: 8,71; 15,51 in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 8,4 Monate (95% KI: 7,03; 10,81) in der Sunitinib Gruppe, was einen Unterschied von 3,2 Monaten im medianen PFS darstellt.

Kolorektales Karzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ipilimumab 1mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit dMMR oder MSI-H wurde in einer nicht-vergleichenden, Open-Label Mehrkohorten-Phase 2 Studie (CA209142) untersucht.

In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit lokal bestimmtem dMMR- oder MSI-H-Status eingeschlossen, bei denen es während einer, im Anschluss an eine oder nach Intoleranz auf eine vorangegangene Behandlung mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin oder Irinotecan zu einer Progression gekommen war. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.

Ingesamt erhielten 119 Patienten die Kombinationsbehandlung (Ipilimumab 1 mg/kg plus Nivolumab 3mg/kg am gleichen Tag alle 3 Wochen für 4 Dosen, danach Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen). Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden alle 6 Wochen, für bis zu 24 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Wirksamkeitsbewertungen umfassten die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Ansprechen, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Das mediane Alter der 119 Patientenbetrug 58 Jahre (Bereich: 21–88) mit 32% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren, 59% waren männlich und 92% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (45%) oder 1 (55%) und 29% der Patienten wiesen das Lynch Syndrom auf. Bei den 119 Patienten, erhielten 69% eine vorangegangene Therapie mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan; 23%, 36%, 24%, und 16% erhielten 1, 2, 3 oder 4 oder mehr vorangegangene Therapielinien. 29% der Patienten erhielten bereits eine Behandlung mit einem anti-EGFR-Antikörper.

In dieser Studie mit einem medianen Follow-up von etwa 25,4 Monaten (minimales Follow-up von 21,4 Monaten), wurde die IRRC-bewertete ORR bei 65 (54,6%) Patienten beobachtet (KI 95%: 45,2; 63,8). Ein komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 13 Patienten (10,9%) und ein Teilansprechen (PR) wurde bei 52 Patienten (43,7%) beobachtet. Die Dauer des Ansprechens wurde noch nicht erreicht (Bereich: 1,9; 33,4+ Monate). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,9 Monate (Bereich: 1,1; 33,4) gemeldet. Das mediane PFS und das OS wurden nicht erreicht. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 68,4% (KI 95%: 59,1; 76,0) bzw. 60,0% (KI 95%: 50,1; 68,6). Die Überlebensraten nach 12 und 24 Monaten betrugen 84,9% (KI 95%: 77,1; 90,2) bzw. 74,4% (KI 95%: 65,4; 81,4). Von den 65 Patienten mit bestätigtem Ansprechen, gemäss IRRC Beurteilung, zeigten 53 (81,5%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus beobachtet.

Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Studie CA184-070 war eine multizentrische, offene Phase-I-Dosiseskalierungsstudie zu YERVOY, bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥1 bis ≤21 Jahren mit messbaren/evaluierbaren, nicht behandelbaren, rezidivierenden oder refraktären soliden malignen Tumoren ohne Aussicht auf kurative Behandlung durch eine Standardtherapie. In die Studie waren 13 Patienten <12 Jahre und 20 Patienten ≥12 Jahre eingeschlossen. YERVOY wurde alle 3 Wochen für 4 Dosen verabreicht und danach alle 12 Wochen sofern keine dosislimitierende Toxizität (DLT) oder Krankheitsprogression vorlagen. Die primären Endpunkte waren Sicherheit und Pharmakokinetik (PK). Von den Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die 12 Jahre oder älter waren, wurde bei 3 Patienten 5 mg/kg YERVOY und bei 2 Patienten 10 mg/kg YERVOY verabreicht. Bei 2 Patienten unter der YERVOY-Dosis von 5 mg/kg wurde eine stabile Erkrankung erreicht, eine davon mit einer Dauer von >22 Monaten.

Die Studie CA184-178 war eine nicht-randomisierte, multizentrische, offene Phase-II-Studie bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren mit zuvor behandeltem oder unbehandeltem, nicht resezierbarem malignem Melanom im Stadium III oder IV. YERVOY wurde alle 3 Wochen für 4 Dosen verabreicht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die 1-Jahres Überlebensrate. Das Gesamtüberleben (OS) wurde als Sekundärendpunkt ebenfalls bewertet. Die Tumorbeurteilung wurde in Woche 12 durchgeführt. Alle Patienten wurden mindestens 1 Jahr lang beobachtet. 3 mg/kg YERVOY wurde 4 Patienten und 10 mg/kg YERVOY wurde 8 Patienten verabreicht. Die meisten Patienten waren männlich (58%) und kaukasisch (92%). Das mediane Alter lag bei 15 Jahren. Die 1-Jahres OS-Rate (95% KI) betrug 75% (12,8; 96,1) unter 3 mg/kg YERVOY und 62,5% (22,9; 86,1) unter 10 mg/kg YERVOY. Die BORR (95% KI) betrug 0% (0; 60,2) unter 3 mg/kg YERVOY und 25% (3,2; 65,1) unter 10 mg/kg YERVOY. Das mediane OS (95% KI) betrug 18,2 Monate (8,9; 18,2) unter 3 mg/kg YERVOY und wurde nicht erreicht (5,2; NE) unter 10 mg/kg YERVOY.

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Die Pharmakokinetik von Ipilimumab wurde bei 785 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht, die Induktionsdosen zwischen 0,3 und 10 mg/kg erhielten (alle 3 Wochen für 4 Dosen). C_max, C_min und AUC verhielten sich bei Ipilimumab innerhalb des untersuchten Dosisbereichs proportional zur Dosis. Bei wiederholter YERVOY-Dosis alle 3 Wochen war die Clearance zeitinvariant, und es wurde nur eine minimale systemische Akkumulation beobachtet, ersichtlich aus einem höchstens 1,5-fachen Akkumulationsindex. Der Steady-State-Level von Ipilimumab wurde mit der dritten Dosis erreicht. Bei einer Populations-Pharmakokinetik-Analyse wurden folgende mittlere Parameter (Variationskoeffizient in Prozent) von Ipilimumab ermittelt: Terminale Halbwertszeit von 15,4 Tagen (34,4%); systemische Clearance von 16,8 ml/h (38,1%) und Verteilungsvolumen im Steady-State von 7,47 l (10,1%). Die mit dem YERVOY-Induktionsregime in der Dosierung 3 mg/kg im Steady-State erreichte mittlere Ipilimumab C_min (Variationskoeffizient in Prozent) war 19,4 µg/ml (74,6%).

Metabolismus

Ipilimumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der nicht mithilfe von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) oder anderen Enzymen des Arzneimittelmetabolismus abgebaut wird.

Elimination

Die Clearance von YERVOY stieg mit höherem Körpergewicht und höherer Laktatdehydrogenase (LDH) vor Therapiebeginn; bei einer Verabreichung auf mg/kg-Basis ist jedoch bei erhöhten LDH-Werten oder höherem Körpergewicht keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die Clearance wurde nicht beeinflusst von Alter (Bereich 23-88 Jahre), Geschlecht, dem gleichzeitigen Einsatz von Budesonid oder Dacarbazin, Performance Status, HLA-A2*0201-Status, leicht eingeschränkter Leberfunktion, eingeschränkter Nierenfunktion, Immunogenität und einer früheren Tumortherapie. Die Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit wurde nicht untersucht, da nicht genug Daten von Patientengruppen nicht-kaukasischer Herkunft vorlagen. Es wurden keine kontrollierten Studien zur Pharmakokinetik von Ipilimumab bei Kindern oder bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung durchgeführt.

Basierend auf einer Exposure-Response-Analyse von 497 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, war das Gesamtüberleben unabhängig von einer früheren systemischen Tumortherapie.

YERVOY in Kombination mit Nivolumab

Bei der Verabreichung von Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg wurde die Clearance von Ipilimumab um 18% erhöht und die Clearance von Nivolumab um 17% erhöht, was als klinisch nicht relevant erachtet wurde.

Bei der Verabreichung in Kombination mit Nivolumab wurde die CL von Ipilimumab um 5,7% erhöht unter Anwesenheit von Anti-Ipilimumab Antikörpern, während sich die CL von Nivolumab unter Anwesenheit von Anti-Nivolumab Antikörpern um 20% erhöhte. Diese Änderungen waren als klinisch nicht relevant erachtet.

Leberfunktionsstörungen

Bei der Analyse der Populations-Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mit metastasiertem Melanom hatte eine vorbestehende leicht eingeschränkte Leberfunktion keinen Einfluss auf die Ipilimumab-Clearance. Ipilimumab wurde nicht bei Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei der Analyse der Populations-Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mit metastasiertem Melanom hatten vorbestehende leicht und mässig eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Ipilimumab-Clearance. Es sind nur begrenzt klinische und pharmakokinetische Daten bei vorbestehender schwer eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar; es kann daher nicht bestimmt werden, inwieweit eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche

Basierend auf einer Populations-PK-Analyse unter Verwendung von verfügbaren gepoolten Daten von 565 Patienten aus 4 Phase-2-Erwachsenenstudien (N=521) und 2 pädiatrischen Studien (N=44) nahm die Clearance (CL) von Ipilimumab mit steigendem Ausgangskörpergewicht zu. Das Alter (2-87 Jahre) hatte keine klinisch wichtige Auswirkung auf die CL von Ipilimumab. Die geschätzte geometrische mittlere CL beträgt bei jugendlichen Patienten im Alter von ≥12 bis <18 Jahren 8,72 ml/h. Expositionen bei Jugendlichen sind vergleichbar mit denen bei Erwachsenen, die die gleiche mg/kg-Dosis erhalten. Basierend auf der Simulation in Erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird eine vergleichbare Exposition bei Erwachsenen und Jugendlichen in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg alle 3 Wochen erreicht.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

In Toxizitätsstudien mit wiederholter IV-Verabreichung wurde Ipilimumab von Affen ohne unerwünschte Wirkungen vertragen, und zwar in der Dosierung von bis zu 30 mg/kg/Tag, verabreicht alle 3 Tage für total 3 Dosen (Spitzenspiegel ≤682 μg/ml), in der Dosierung 10 mg/kg (entspricht ca. dem Dreifachen der menschlichen Dosis auf Basis des Körpergewichts), verabreicht wöchentlich über 1 Monat (durchschnittliche AUC (0-168 h) und AUC (0-63 Tage) von 31,6 μg•h/ml bzw. 102,1 μg•h/ml), in der Dosierung 1 mg/kg, verabreicht wöchentlich über 10 Wochen, und in der Dosierung von bis zu 10 mg/kg/Tag, verabreicht ungefähr monatlich über bis zu 6 Monate. In einer explorativen Pharmakologie-/Toxizitätsstudie musste 1 von 6 Affen aufgrund seines durch eine Kolitis hervorgerufenen schlechten Allgemeinzustands eingeschläfert werden, nachdem er 2 monatliche Dosen von 10 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 3 Vakzinen erhalten hatte. In einer anderen pharmakologischen Studie trat bei 1 Affe, der ungefähr monatlich Ipilimumab in der Dosierung 10 mg/kg in Kombination mit einem anderen immunmodulatorischen Antikörper und Vakzinen erhalten hatte, 4 Wochen nach einem 3-monatigen Behandlungszeitraum Dermatitis/Ausschlag auf. Bei einem anderen Affen in dieser Studie kam es innerhalb von Minuten nach Verabreichung einer Ipilimumab-Dosis zu einer infusionsbedingten Reaktion. Kolitis und Ausschlag waren in präklinischen Studien nicht häufig (~ 6% der Affen, die ca. monatlich Ipilimumab-Dosen von 10 mg/kg erhielten, und 3% der Affen in allen Studien mit wiederholter Verabreichung). Da die infusionsbedingte Reaktion im Rahmen einer kontrollierten Reexposition mit Ipilimumab nicht reproduziert werden konnte, bleibt der Zusammenhang zwischen dem Arzneimittel und diesem Ereignis unklar; eine akute Zytokinfreisetzung durch eine zu rasche Injektion ist jedoch möglich.

Mutagenität

Studien zum mutagenen Potenzial von Ipilimumab wurden nicht durchgeführt.

Karzinogenität

Studien zum karzinogenen Potenzial von Ipilimumab wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Die Auswirkungen von Ipilimumab auf die prä- und postnatale Entwicklung wurden in einer Studie mit Javaneraffen untersucht. Trächtige Affenweibchen erhielten ab Beginn der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburt alle 21 Tage Ipilimumab auf einem 2,6- bzw. 7,2-mal höheren Expositionsniveau (AUC) als bei der klinischen Dosis von 3 mg/kg. In den ersten beiden Trimestern wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Auswirkungen auf die Reproduktion festgestellt. Vom dritten Trimester an kam es in beiden Ipilimumab-Gruppen zu einer höheren Inzidenz von Fehlgeburten, Totgeburten, Frühgeburten (mit entsprechend niedrigerem Geburtsgewicht) und Mortalität der Jungtiere als bei den Tieren in der Kontrollgruppe; diese Ergebnisse waren dosisabhängig. Zudem wurden im Urogenitalsystem von 2 Jungtieren, die in utero alle 3 Wochen einer Ipilimumab-Dosis von 30 mg/kg ausgesetzt waren, externe bzw. viszerale Entwicklungsanomalien festgestellt. Ein weibliches Jungtier wies eine linksseitige Agenesie von Niere und Ureter auf, ein männliches Jungtier eine Atresie der Urethra mit entsprechender Harnflussbehinderung und subkutanem Skrotalödem. Der Zusammenhang zwischen diesen Fehlbildungen und der Behandlung ist unklar.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden oder mit anderen Präparaten zusammen über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch der Durchstechflasche sofort verdünnt und infundiert werden. Für das verdünnte Konzentrat (zwischen 1 und 4 mg/ml) konnte bei Lagertemperaturen von 25 °C und 2-8 °C eine chemische und physikalische Stabilität von 24 Stunden nach Anbruch nachgewiesen werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2 bis 8 °C) oder bei Raumtemperatur (15 bis 25 °C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Ipilimumab-Lösungen dürfen nicht durch intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Für die Infusion muss ein separater Zugang genutzt werden. Dieser muss nach der Infusion mit steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion gespült werden.

YERVOY muss mit steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%-Lösung) oder Glukoselösung 5% zur Injektion auf eine Konzentration von 4 mg/ml bis 1 mg/ml verdünnt werden. Für die intravenöse Verabreichung muss ein steriler, nichtpyrogener In-Line-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 μm oder 1,2 μm) verwendet werden.

• Die Zubereitung sollte, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklang mit den Richtlinien zur guten klinischen Praxis durchgeführt werden.
• Bestimmen Sie die Anzahl der erforderlichen YERVOY-Durchstechflaschen.
• Lassen Sie die Durchstechflaschen für ca. 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen.
• Untersuchen Sie das YERVOY-Konzentrat auf Schwebestoffteilchen oder Verfärbung. Das YERVOY-Konzentrat ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit, die helle (wenige) Schwebstoffe enthalten kann. Verwenden Sie das Konzentrat nicht bei einer hohen Menge an Schwebstoffen oder Anzeichen einer Verfärbung.
• Ziehen Sie die erforderliche Menge Ipilimumab-Lösung (5 mg/ml) mithilfe einer geeigneten sterilen Spritze auf und füllen Sie sie in eine sterile, entlüftete Glasflasche oder einen sterilen i.v.-Beutel (PVC oder Nicht-PVC).
• Verdünnen Sie das Konzentrat mit der benötigten Menge Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke. Infusion vorsichtig durch manuelle Drehung mischen.

Ipilimumab-Lösung ist kompatibel mit:

• Glasflaschen, Polyvinylchlorid (PVC)- und Nicht-PVC-Beuteln
• i.v.-Erweiterungs-/Verabreichungssets aus PVC
• In-Line-Filtern aus Polyethersulfon (0,2 μm und 1,2 μm) und Nylon (0,2 μm)

Angebrochene Durchstechflaschen mit Infusionskonzentrat sowie nicht verwendete Infusionslösung und Abfallmaterial ist fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

61798 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

März 2020.

Composition

Principes actifs

Ipilimumab.

Excipients

Tris hydrochlorure (2-amino-2-hydroxyméthyl-1,3-propanediol hydrochloride), chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), hydroxide de sodium (pour ajuster le pH), acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), eau pour préparations injectables

Chaque ml du concentré contient 0,1 mmol de sodium (= 2,30 mg).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

5 mg/ml concentré pour solution pour perfusion

Flacon-ampoules à 50 mg/10 ml et 200 mg/40 ml

Indications/Possibilités d’emploi

Mélanome

YERVOY est indiqué dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les patients adultes et les adolescents de 12 ans et plus.

Carcinome à cellules rénales (CCR)

YERVOY est indiqué en association avec le nivolumab dans le traitement du carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) chez des patients adultes précédemment non traités présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable.

Cancer colorectal (CRC)

YERVOY est indiqué en association avec le nivolumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) après traitement préalable à base de fluoropyrimidine en association avec l'irinotécan ou l'oxaliplatine.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement du cancer, lui-mème intégré dans un réseau interdisciplinaire étroit.

Les fonctions hépatiques et thyroïdiennes doivent être évaluées par le biais d'un test de la fonction hépatique (LFT) avant l'instauration d'un traitement par YERVOY et avant chaque administration. De plus, tout signe ou symptôme évocateur d'effets indésirables immunologiques, tels que diarrhée et colite, doit être évalué pendant le traitement par YERVOY (voir tableaux 1A, 1B et «Mises en garde et précautions»).

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Cancer colorectal:

La déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou une haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) doit être confirmée par une méthode validée.

Posologie usuelle - YERVOY en monothérapie

Mélanome

Le traitement d'induction de YERVOY se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses.

Durée du traitement- YERVOY en monothérapie

Sauf en cas d'intolérance, les patients doivent recevoir l'intégralité du traitement d'induction (4 doses), sans tenir compte de l'apparition de nouvelles lésions ou de la croissance des lésions existantes. L'évaluation de la réponse tumorale ne doit être effectuée qu'à la fin du traitement d'induction.

Posologie usuelle - YERVOY en association avec le nivolumab

Lors de l'administration en association avec le nivolumab, il convient d'administrer d'abord nivolumab et ensuite, le même jour, le YERVOY. Utilisez des poches de perfusion et filtres différents pour chaque perfusion.

Mélanome

La dose recommandée du nivolumab est de 1 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec le YERVOY intraveineux à 3 mg/kg pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses.

Ceci est suivi d'une phase de monothérapie dans laquelle 240 mg de nivolumab sont administrés par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les deux semaines. La première dose de nivolumab en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose de YERVOY en association avec le nivolumab.

YERVOY en association avec le nivolumab pour le traitement du mélanome doit être administré selon l'information professionnelle d'OPDIVO. Pour plus d'informations sur le traitement du mélanome par YERVOY en association avec le nivolumab, voir l'information professionnelle d'OPDIVO.

CCR, CRC

La dose recommandée du nivolumab est de 3 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec le YERVOY intraveineux à 1 mg/kg durant 30 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses.

Ceci est suivi d'une seconde phase dans laquelle 240 mg de nivolumab sont administrés par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les deux semaines. La première dose de nivolumab en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose de YERVOY en association avec le nivolumab (voir l'information professionnelle d'OPDIVO).

Durée du traitement- YERVOY en association avec le nivolumab

Le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le traitement.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

La prise en charge d'un effet indésirable immunologique peut nécessiter le report d'une dose ou l'arrêt définitif du traitement par YERVOY et l'instauration d'une corticothérapie systémique à hautes doses. Dans certains cas, l'association d'un traitement immunosuppresseur peut être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).

Il n'est pas recommandé d'augmenter ou de réduire la dose. Il peut être nécessaire de différer ou d'arrêter l'administration en fonction de critères individuels de sécurité et de tolérance.

Les recommandations d'arrêt définitif du traitement ou de report de dose sont décrites dans les Tableaux 1A et 1B pour YERVOY en monothérapie et dans le Tableau 1C pour YERVOY en association avec le nivolumab ou pour le nivolumab en monothérapie à la suite d'un traitement d'association. Les recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique «Mises en garde et précautions».

^a Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

^b Tout autre effet indésirable d'origine immunologique avérée ou supposée doit être gradé selon le CTCAE. La décision d'arrêter le traitement par YERVOY doit être basée sur la gravité de l'effet indésirable.

^c Les patients présentant une endocrinopathie sévère (Grade 3 ou 4) contrôlée par un traitement hormonal substitutif peuvent poursuivre leur traitement.

LSN = limite supérieure de la normale

^a La diminution des doses de YERVOY n'est pas recommandée.

^b Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

^c Tout effet indésirable d'autres systèmes d'organes, considéré comme d'origine immunologique doit être classé selon le CTCAE. La décision de reporter le traitement doit être basée sur la gravité de l'effet indésirable.

^d Jusqu'à l'administration des 4 doses, ou jusqu'à 16 semaines après la première dose, en fonction de ce qui intervient en premier.

LSN = limite supérieure de la normale

Remarque: Les grades de toxicité correspondent à la classification des critères terminologiques communs pour les événements indésirables de l'institut national contre le cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

^a L'administration de Nivolumab en monothérapie à la suite d'un traitement d'association doit être définitivement arrêtée en cas de diarrhée ou colite de grade 3.

^b Des recommandations pour l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont fournies à la rubrique «Mises en garde et précautions».

Le traitement par le YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu définitivement en cas:

• d'effets indésirables de grade 4 ou de grade 3 récidivants;
• d'effets indésirables de grade 2 ou 3 persistants malgré l'ajustement du traitement.

Lorsque YERVOY est administré en association avec le nivolumab et qu'un des médicaments est reporté, l'autre médicament doit également être reporté. Si l'administration est reprise après un délai, le traitement d'association et le nivolumab en monothérapie peuvent être poursuivis sur la base de l'évaluation individuelle du patient.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées. D'après les résultats d'analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique spécifique n'est requise chez les patients souffrant d'une légère insuffisance hépatique (cf. «Pharmacocinétique»). YERVOY doit être administré avec prudence chez les patients dont les taux de transaminases sont ≥5× LSN ou les taux de bilirubine sont >3× LSN (valeurs initiales); voir rubrique «Propriétés/Effets».

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les insuffisants rénaux n'ont pas été étudiées. D'après les résultats d'analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (<65 ans) traités par YERVOY. Aucune adaptation posologique spécifique n'est nécessaire dans cette population.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Seules des données très limitées sont disponibles. YERVOY ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.

Lorsque YERVOY est utilisé en monothérapie chez les enfants et les adolescents de plus de 12 ans, le dosage recommandé est le même que pour les adultes.

Mode d'administration

YERVOY ne doit pas être injecté en IV directe rapide ni en bolus IV.

YERVOY est utilisé en administration intraveineuse dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5% à des concentrations de 1 mg/ml à 4 mg/ml.

Pour les instructions sur la manipulation du produit avant administration, voir rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Réactions d'origine immunologique - YERVOY en monothérapie

YERVOY est associé à des effets indésirables inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire élevée ou excessive (effets indésirables d'origine immunologique), vraisemblablement liées au mécanisme d'action du médicament. Les effets indésirables d'origine immunologique, qui peuvent être sévères ou menaçant le pronostic vital, peuvent concerner les systèmes gastro-intestinaux, hépatiques, cutanés, nerveux, endocriniens ou concerner d'autres systèmes d'organes. Bien que la plupart des effets indésirables d'origine immunologique apparaissent pendant la période d'induction, leur survenue plusieurs mois après la dernière administration de YERVOY a également été rapportée. Diarrhée, augmentation de la fréquence des selles, selles sanglantes, élévation des tests hépatiques, rash et endocrinopathie doivent être considérés comme étant d'origine immunologique et liés à YERVOY, sauf si une autre étiologie a été identifiée. Un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée sont essentiels pour minimiser les complications menaçant le pronostic vital.

Une corticothérapie systémique à hautes doses avec ou sans traitement immunosuppresseur additionnel peut être nécessaire pour la prise en charge des effets indésirables sévères d'origine immunologique.

Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique

YERVOY est associé à des effets indésirables gastro-intestinaux graves d'origine immunologique. Des cas de perforation gastro-intestinale fatale ont été rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).

Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours d'une étude clinique de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (étude MDX010-20, voir «Propriétés/Effets»), le délai médian d'apparition des effets indésirables immunologiques gastro-intestinaux sévères ou fatals (Grade 3 à 5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour aux valeurs initiales) est survenue dans la plupart des cas (90%) avec un délai médian de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) après le début du traitement.

Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes gastro-intestinaux évocateurs d'une colite ou d'une perforation gastro-intestinale d'origine immunologique. Les signes cliniques peuvent inclure une diarrhée, une augmentation de la fréquence de la motilité intestinale, une douleur abdominale, ou une hématochézie avec ou sans fièvre. Dans les essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des altérations inflammatoires de la muqueuse intestinale, avec ou sans ulcérations, et à une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles. Des cas d'infection à cytomégalovirus (CMV)/réactivation du CMV ont été signalés après la commercialisation chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes. Un bilan infectieux des selles devraient être effectués en cas de survenue d'une diarrhée ou d'une colite afin d'exclure une étiologie infectieuse ou d'autres étiologies alternatives.

Les recommandations de prise en charge d'une diarrhée ou colite sont établies en fonction de la gravité des symptômes (selon la classification du NCI-CTCAE v4). Les patients présentant une diarrhée légère à modérée (Grade 1 ou 2 – augmentation du nombre des selles jusqu'à 6 par jour) ou une suspicion de colite légère à modérée (par exemple, douleur abdominale ou sang dans les selles), peuvent poursuivre le traitement par YERVOY. Un traitement symptomatique (par exemple lopéramide, réhydratation) et une surveillance étroite sont conseillés. Si des symptômes légers à modérés récidivent ou persistent pendant 5 à 7 jours, l'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit être reportée et un traitement par corticostéroïdes (par exemple, prednisone 1 mg/kg par voie orale une fois par jour ou équivalent) doit être initié. En cas de résolution vers un grade 0 ou 1 ou vers un retour aux valeurs initiales, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des diarrhées ou colites sévères (Grade 3 ou 4 - voir «Posologie/Mode d'emploi») et l'administration systémique de fortes doses de corticostéroïdes en IV doit être initiée immédiatement (la méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour a été utilisée lors des essais cliniques). Une fois la diarrhée ou les autres symptômes contrôlés, l'initiation de la diminution de la corticothérapie doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Au cours des essais cliniques, une diminution rapide de la corticothérapie (sur des périodes <1 mois) a abouti à la récidive des diarrhées ou des colites chez quelques patients. Les patients doivent être examinés afin de déceler des signes de perforation gastro-intestinale ou de péritonite.

L'expérience issue des essais cliniques sur la prise en charge des diarrhées ou colites réfractaires aux corticostéroïdes est limitée. Cependant, l'ajout d'un autre agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes devrait être envisagé dans les cas de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticoïdes, si d'autres causes sont exclues (y compris l'infection à cytomégalovirus (CMV)/la réactivation du CMV évaluée par PCR virale lors d'une biopsie, et toute autre étiologie virale, bactérienne et parasitaire). Au cours des essais cliniques, une dose unique d'infliximab 5 mg/kg était ajoutée sauf contre-indication. L'infliximab ne doit pas être utilisé en cas de suspicion de perforation gastro-intestinale ou de sepsis (voir l'information professionnelle de l'infliximab).

Hépatotoxicités d'origine immunologique

YERVOY est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).

Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une hépatotoxicité d'origine immunologique modérée à sévère ou fatale (Grade 2 à 5) était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines.

Les taux de transaminases et de bilirubine doivent être évalués avant chaque administration de YERVOY car des changements précoces des paramètres biologiques peuvent être les prémices d'une hépatite d'origine immunologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des élévations des tests hépatiques peuvent apparaître en l'absence de symptômes cliniques. L'élévation des transaminases ou de la bilirubine totale doit être évaluée de façon à exclure d'autres causes d'atteinte hépatique (infection, progression tumorale ou médication associée), et être surveillée jusqu'à résolution des symptômes. Les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).

Chez les patients présentant une élévation de grade 2 des transaminases (dans l'intervalle >3,0 à 5,0× LSN) ou de la bilirubine totale (dans l'intervalle >1,5 à 3,0× LSN), l'administration de la prochaine dose programmée doit être reportée, et la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à résolution. Après amélioration, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients présentant une élévation de grade 3 (dans l'intervalle >5,0 à 20,0× LSN) ou grade 4 (>20,0× LSN) des transaminases ou une élévation de grade 3 (dans l'intervalle >3,0 à 10,0× LSN) ou grade 4 (>10,0× LSN) de la bilirubine, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»), et l'administration systémique de corticostéroïdes à haute dose en IV (par exemple, méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour ou équivalent) doit être initiée immédiatement. Chez ces patients, la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à normalisation. Après disparition des symptômes et amélioration durable ou normalisation des tests hépatiques, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Une élévation des tests hépatiques durant cette période peut être contrôlée par une hausse des doses de corticostéroïdes et un ralentissement du rythme de réduction des doses.

Chez les patients présentant une hausse significative des tests hépatiques réfractaire aux corticostéroïdes, l'ajout d'un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, le mycophénolate mofétil était utilisé chez les patients ne répondant pas au traitement par corticostéroïdes, ou chez les patients qui présentaient une élévation des tests hépatiques pendant la phase de diminution des doses de corticostéroïdes ne répondant pas à la hausse des doses de corticostéroïdes (voir l'information professionnelle du mycophénolate mofétil).

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

YERVOY est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et des cas de nécrolyse épidermique toxique (NET) fatale rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).

Des symptômes systémiques (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été rapportés dans les études cliniques et après l'introduction sur le marché (voir «Effets indésirables»). La DRESS se présente sous forme d'éruption cutanée avec éosinophilie en lien avec un ou plusieurs des symptômes suivants: fièvre, lymphadénopathie, œdèmes au visage et implication des organes internes (foie, rein, poumon). La DRESS peut avoir un temps de latence long (de deux à huit semaines) entre l'exposition au médicament et l'apparition de la maladie.

Les rashs et prurits induits par YERVOY étaient d'une manière prédominante légers ou modérés (Grade 1 ou 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai médian d'apparition d'effets indésirables cutanés modérés à sévères ou fatals (Grade 2 à 5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution des symptômes est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai médian de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) après le début du traitement.

Les rashs et prurits induits par YERVOY doivent être pris en charge en fonction de leur gravité. Les patients présentant un effet indésirable cutané léger à modéré (Grade 1 ou 2) peuvent poursuivre le traitement par YERVOY, avec un traitement symptomatique additionnel (par exemple des antihistaminiques). En cas de rashs ou prurit légers à modérés qui persistent pendant 1 à 2 semaines et ne s'améliorent pas avec un traitement par dermocorticoïdes, un traitement par corticostéroïdes per os doit être initié (par exemple, prednisone 1 mg/kg une fois par jour ou équivalent).

Chez les patients présentant un effet indésirable cutané sévère (Grade 3), l'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit être reportée. Si les symptômes initiaux régressent vers un grade 1 ou se résolvent, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant un rash très sévère (Grade 4) (y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique) ou un prurit sévère (Grade 3) (voir «Posologie/Mode d'emploi»), et un traitement systémique par corticostéroïdes IV à hautes doses (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit immédiatement être initié. Une fois le rash ou le prurit contrôlé, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.

La prudence est de rigueur lorsque l'on envisage d'utiliser YERVOY des patients ayant eu antérieurement une réaction cutanée indésirable grave ou engageant le pronostic vital lors d'un précédent traitement du cancer par immunothérapie.

Effets indésirables neurologiques d'origine immunologique

YERVOY est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Des cas fatals de syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés lors des essais cliniques. Des symptômes de type myasthénique ont également été rapportés (voir «Effets indésirables»). Les patients peuvent présenter une faiblesse musculaire ou une neuropathie sensitive.

Les neuropathies motrices inexpliquées, faiblesses musculaires, ou neuropathies sensitives durant plus de 4 jours doivent être explorées, et une origine non-inflammatoire, tels que progression de la maladie, infections, syndromes métaboliques et médication associée, doit être exclue. Chez les patients présentant une neuropathie modérée (Grade 2) (motrice avec ou sans sensibilité) vraisemblablement liée à YERVOY, l'administration de la prochaine dose programmée doit être reportée. Si les symptômes neurologiques régressent vers l'état initial, le patient peut reprendre le traitement par YERVOY (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie sensitive sévère (Grade 3 ou 4) suspectée d'être liée à YERVOY (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent être traités selon les recommandations en vigueur pour la prise en charge de la neuropathie sensitive, et l'administration de corticostéroïdes IV (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit être initiée immédiatement.

Les signes d'une neuropathie motrice évolutive doivent être considérés comme étant d'origine immunologique et pris en charge en conséquence.

Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie motrice sévère (Grade 3 ou 4) quelle qu'en soit la cause (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Le traitement par YERVOY peut provoquer une inflammation du système endocrinien, ce qui se manifeste par une hypophysite, un hypopituitarisme, une insuffisance surrénale et une hypothyroïdie (voir «Effets indésirables»). Les patients peuvent présenter des symptômes non spécifiques similaires à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une pathologie sous-jacente. Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont des maux de tête et une fatigue. Les symptômes peuvent aussi inclure une altération du champ visuel, des troubles du comportement, des troubles électrolytiques, et une hypotension. L'insuffisance surrénale aiguë, comme cause des symptômes du patient, doit être exclue. L'expérience clinique des endocrinopathies associées à YERVOY est limitée.

Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2 à 4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement immunosuppresseur et un traitement hormonal substitutif.

En cas de signes d'insuffisance surrénale aiguë tels que déshydratation sévère, hypotension, ou choc, l'administration immédiate de corticostéroïdes IV à activité minéralocorticoïde est recommandée et une infection ou un sepsis doit être recherché chez le patient. En cas de signes d'insuffisance surrénale, sans crise aiguë, des examens complémentaires doivent être envisagés comprenant notamment une évaluation biologique et de l'imagerie. Une évaluation de la fonction endocrinienne via les résultats des tests biologiques peut être effectuée avant d'initier un traitement par corticostéroïdes. Si l'examen de l'hypophyse par imagerie ou si les tests biologiques de la fonction endocrinienne sont anormaux, un court traitement par corticostéroïdes à hautes doses (par exemple, dexaméthasone 4 mg toutes les 6 heures ou équivalent) est recommandé pour traiter l'inflammation de la glande affectée. L'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit en outre être reportée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il n'est actuellement pas connu si le traitement par corticostéroïdes rétablit ou non la fonction de l'hypophyse. Un traitement hormonal substitutif approprié doit également être initié. Un traitement hormonal substitutif au long cours peut s'avérer nécessaire.

Une fois les symptômes ou les anomalies biologiques contrôlés et que l'amélioration de l'état général du patient est patent, le traitement par YERVOY peut être repris et l'initiation de la diminution des doses de corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.

Autres effets indésirables d'origine immunologique

GCSH allogéniques et traitement par YERVOY

Une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) grave ou fatale peut survenir chez des patients qui reçoivent YERVOY avant ou après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogéniques. Évaluez le bénéfice d'un traitement par YERVOY par rapport aux risques après une GCSH allogénique.

Les effets indésirables suivants, dont l'origine immunologique est suspectée, ont été rapportés chez les patients traités par YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20: uvéite, éosinophilie, élévation du taux de lipase, et glomérulonéphrite. De plus, des cas d'iritis, anémie hémolytique, élévation des taux d'amylase, insuffisance multi-organe et pneumonie ont été rapportés chez les patients traités par YERVOY 3 mg/kg + vaccin peptidique gp100, dans l'étude MDX010-20. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada et des décollements séreux de la rétine ont été rapportés post-commercialisation (voir «Effets indésirables»).

Si ces effets sont sévères (Grade 3 ou 4), ils peuvent nécessiter un traitement systémique immédiat par corticostéroïdes à hautes doses et l'arrêt du traitement par YERVOY (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Pour les uvéites, iritis, décollements séreux de la rétine ou épisclérites liées à un traitement par YERVOY, un traitement par corticostéroïdes en collyre doit être prescrit. Une perte de vision temporaire a été rapportée chez des patients présentant une inflammation oculaire liée à YERVOY.

Le rejet des greffes d'organes solides a été observé dans l'environnement post-commercialisation chez les patients ayant reçu un traitement par YERVOY. Le traitement par l'ipilimumab peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs de greffes d'organes solides (voir «Effets indésirables»).

De rares cas de myocardite (y compris d'issue fatale) et de rares cas de myosite ont été rapportés sous monothérapie par YERVOY. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. En fonction de la sévérité de la myotoxicité, le traitement par YERVOY en monothérapie devrait être suspendu ou arrêté définitivement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et un traitement approprié devrait être initié.

Réactions d'origine immunologique - YERVOY en association avec le nivolumab

Lorsque le YERVOY est administré en association avec le nivolumab, veuillez lire l'information professionnelle d'OPDIVO avant le début du traitement. Pour plus d'informations sur les mises en garde et les précautions liées au traitement par nivolumab, veuillez consulter l'information professionnelle d'OPDIVO. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique ont pu voir leur gravité réduite ou ont pu être éliminés par un traitement approprié, notamment l'administration de corticostéroïdes et l'ajustement des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient d'effectuer une évaluation appropriée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, il convient de suspendre le traitement par le YERVOY en association avec le nivolumab et d'administrer des corticostéroïdes. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, les doses doivent être progressivement diminuées sur une période d'au moins 1 mois, à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être administrés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.

Le traitement par le YERVOY en association avec le nivolumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir des infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.

Le traitement par le YERVOY en association avec le nivolumab doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable grave d'origine immunologique et en cas d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.

Les patients doivent être constamment surveillés car un effet indésirable du YERVOY en association avec le nivolumab peut apparaître à tout moment pendant le traitement et après son arrêt.

Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique

Des diarrhées ou des colites graves ont été observées sous traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colite, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues. Une infection/réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes (voir aussi la rubrique précédente sur la monothérapie avec YERVOY).

En cas de diarrhée ou de colite de grade 3 ou 4, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de diarrhée ou de colite de grade 2, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être augmentée à 1 jusqu'à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.

Pneumonie d'origine immunologique

Des pneumonies ou des pneumopathies interstitielles graves, dont des cas d'issue fatale, ont été observées en association avec le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumonie, tels que des modifications radiologiques (exemple: opacités focales semblables à du verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.

En cas de pneumonie inflammatoire de grade 3 ou 4, le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de pneumonie (symptomatique) de grade 2, l'administration du YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendue et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec l'ipilimumab pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïdes doit être augmentée à 2 jusqu' à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.

Hépatotoxicités d'origine immunologique

Des hépatites graves ont été observées sous traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.

En cas d'élévation au grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation au grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, le YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être traitée par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être augmentée à 1 jusqu'à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Des rashs graves ont été observés sous traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique « Effets indésirables »). En cas de rash de grade 3, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs graves doivent être traités par corticoïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrose épidermique toxique (NET; y compris d'issue fatale) ont été observés. En cas de symptômes ou de signes de SSJ ou de NET, il convient de suspendre le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab, et le patient doit être renvoyé vers un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si un SSJ ou une NET est confirmé(e) chez le patient, il est conseillé d'arrêter définitivement le YERVOY en association avec le nivolumab.

La prudence est de rigueur lorsque l'on envisage d'utiliser YERVOY en association avec le nivolumab chez des patients ayant eu antérieurement une réaction cutanée indésirable grave ou engageant le pronostic vital lors d'un précédent traitement du cancer par immunothérapie.

Néphrite ou insuffisance rénale d'origine immunologique

Des néphrites ou des insuffisances rénales graves ont été observées en association avec le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.

En cas d'élévation au grade 4 de la créatinine sérique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation au grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu. Une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être augmentée à 1 jusqu'à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des endocrinopathies graves, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénale (y compris insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (y compris hypopituitarisme), diabète sucré et acidocétose diabétique, ont été observés sous traitement YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, et de modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers durant le traitement, et lorsque cela est approprié en fonction de l'évaluation clinique). Les patients peuvent présenter fatigue, céphalées, altérations de l'état psychique, douleurs abdominales, modifications du transit intestinal et hypotension, ou bien des symptômes non spécifiques ressemblant à des symptômes liés à d'autres causes, comme des métastases cérébrales, ou liés à la pathologie sous-jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.

En cas d'hypothyroïdie symptomatique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes doit être débuté si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et un traitement par thyréostatiques doit être introduit si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la thyroïde, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire.

La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. En cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.

En cas d'insuffisance surrénale symptomatique de grade 2, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et une corticothérapie physiologique substitutive doit être débutée, si nécessaire. En cas d'insuffisance surrénale grave (grade 3) ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction surrénale et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

En cas d'hypophysite symptomatique de grade 2 ou 3, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et, si nécessaire, un traitement hormonal substitutif doit être débuté. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de l'hypophyse, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'hypophysite mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction hypophysaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.

En cas de diabète sucré symptomatique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et, si nécessaire, un traitement de remplacement de l'insuline doit être débuté. La glycémie doit être surveillée afin de s'assurer que la thérapie de remplacement de l'insuline appropriée est utilisée. En cas d'hyperglycémie grave (grade 3) le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie se normalise. En cas d'hyperglycémie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés dans l'étude clinique CA209214 chez environ 1% des patients atteints de CCR avancé traités par YERVOY en association avec le nivolumab: pancréatite, uvéite, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation adéquate doit avoir lieu afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité des effets indésirables, on suspendra le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab et on administrera des corticoïdes. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. Le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement en cas d'effets indésirables d'origine immunologique graves récidivants et d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.

De rares cas de myosite, myocardite et rhabdomyolyse ont été rapportés sous YERVOY en association avec un traitement par anti-PD-1 (programmed death 1) (y compris d'issues fatales). Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite devrait être mise en place et le patient orienté sans délai vers un département spécialisé pour évaluation et traitement. En fonction de la sévérité de la myotoxicité, YERVOY en association avec un traitement anti-PD-1 doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et un traitement approprié instauré.

Réactions à la perfusion

Des réactions sévères à la perfusion ont été rapportées dans les essais cliniques de YERVOY ou de YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Effets indésirables»). Avant l'administration de YERVOY, prière de demander aux patients s'ils ont déjà présenté des symptômes de réactions d'hypersensibilité sévère ou d'autres effets indésirables lors de perfusions précédentes. Les patients doivent être placés sous étroite surveillance pendant et après la perfusion. En cas de réactions mettant en jeu le pronostic vital ou de réactions grave à la perfusion (y compris les réactions anaphylactiques et les réactions d'hypersensibilité), l'administration de YERVOY doit être interrompue et un traitement d'urgence immédiat par épinéphrine, oxygène et autres mesures médicales adéquates doit être initié. Les patients présentant des réactions légères ou modérées à la perfusion à peuvent recevoir YERVOY ou YERVOY en association avec le nivolumab sous surveillance étroite et recevoir une prémédication conforme aux directives locales concernant la prévention des réactions à la perfusion.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

Une LHH est survenue chez des patients traités par YERVOY (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement fatal d'activation pathologique du système immunitaire. La LHH est souvent fatale si elle n'est pas détectée et traitée rapidement. La maladie est caractérisée par les signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère tels que fièvre, éruptions cutanées, hépatosplenomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients qui présentent de tels signes et symptômes doivent être examinés immédiatement et leur état évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de YERVOY doit être suspendue jusqu'à la confirmation d'une autre étiologie.

Précautions spécifiques à la maladie

Mélanome

Les patients atteints de mélanome oculaire, de mélanome primaire du SNC et de métastases cérébrales actives n'ont pas été inclus dans l'étude clinique pivotale (voir «Efficacité clinique»).

Carcinome à cellules rénales (CCR)

Les patients ayant des antécédents ou actuellement des métastases cérébrales, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique qui nécessite une immunosuppression systémique, ont été exclus des études cliniques sur le YERVOY en association avec le nivolumab (voir les sections «Interactions» et «Propriétés/Effets»). En l'absence de données, YERVOY en association avec le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation attentive du rapport bénéfice-risque individuel.

Cancer colorectal (CRC)

Les patients ayant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique qui nécessite une immunosuppression systémique, ont été exclus des études cliniques sur le YERVOY en association avec le nivolumab (voir les sections «Interactions» et «Propriétés/Effets»). En l'absence de données, YERVOY en association avec le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation attentive du rapport bénéfice-risque individuel.

Patients atteints de maladie auto-immune

Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (mis à part les patients atteints de vitiligo et de déficiences endocriniennes contrôlées de manière adéquate tel qu'une hypothyroïdie), y compris ceux devant recevoir un traitement immunosuppresseur par voie systémique pour traiter une maladie auto-immune préexistante ou suite à une greffe d'organe n'ont pas été étudiés lors des essais cliniques. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui stimule la réponse immunitaire (voir «Propriétés/Effets») et peut interférer avec la thérapie immunosuppressive, entraînant une exacerbation de la pathologie sous-jacente ou une augmentation du risque de rejet de greffe. Le rejet des greffes d'organes solides a été observé dans l'environnement post-marketing chez les patients qui avaient reçu un traitement par YERVOY en association avec le nivolumab.

YERVOY doit être évité chez les patients souffrant d'une maladie auto-immune active sévère, pour laquelle une activation immunologique supplémentaire pourrait potentiellement et de façon imminente menacer le pronostic vital. Chez les autres patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, YERVOY doit être utilisé avec précaution après avoir minutieusement évalué le rapport risque-bénéfice clinique individuel.

Patients sous régime hyposodé contrôlé

Ce médicament contient 23 mg de sodium par flacon de 10 ml, et 92 mg de sodium par flacon de 40 ml, ce qui équivaut à 1.15% respectivement 4.6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Administration concomitante avec vémurafénib

Dans une étude de Phase I, des augmentations asymptomatiques de grade 3 des transaminases (ALAT/ASAT >5× LSN) et de la bilirubine (bilirubine totale >3× LSN) ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg deux fois par jour ou 720 mg deux fois par jour). Sur la base de ces données préliminaires, l'administration concomitante d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas recommandée.

Administration séquentielle avec le vémurafénib

Dans une étude de Phase 2, chez les patients présentant un mélanome métastatique avec une mutation BRAF, il a été observé une incidence plus élevée des effets indésirables cutanés de grade 3 et plus après l'administration séquentielle de vémurafénib suivi par 10 mg/kg d'ipilimumab, comparativement à un traitement par ipilimumab seul. Des précautions sont à prendre lorsque l'ipilimumab est administré après une administration antérieure de vémurafénib.

Enfants et adolescents

Les données limitées disponibles sur les enfants et les adolescents à partir de 12 ans atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ne font apparaître aucun nouvel aspect de sécurité. Il n'existe pas de données à long terme sur la sécurité des enfants et des adolescents.

Des données très limitées sont disponibles pour les enfants de moins de 12 ans. Par conséquent, YERVOY ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.

Interactions

Une étude sur les interactions médicamenteuses, menée avec ipilimumab en monothérapie et en association avec une chimiothérapie (dacarbazine ou paclitaxel/carboplatine), a été réalisée chez des patients présentant un mélanome avancé, naïfs de traitement, pour déterminer l'interaction avec les isoenzymes CYP (en particulier CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 et CYP3A4). Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre ipilimumab et paclitaxel/carboplatine, dacarbazine ou son métabolite, le 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC).

Interactions pharmacodynamiques

Corticostéroïdes

Avant l'instauration d'un traitement par YERVOY, l'utilisation de corticostéroïdes systémiques doit être évitée car ils pourraient interférer avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité de YERVOY. Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'instauration d'un traitement par YERVOY pour traiter les effets indésirables d'origine immunologique. L'utilisation de corticostéroïdes systémiques après l'instauration d'un traitement par YERVOY ne paraît pas altérer l'efficacité de YERVOY.

Anticoagulants

L'utilisation d'anticoagulants est connue pour augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale. Étant donné que l'hémorragie gastro-intestinale est un effet indésirable de YERVOY (voir «Effets indésirables»), les patients nécessitant un traitement anticoagulant concomitant doivent être surveillés étroitement.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'ipilimumab chez la femme enceinte. Les études de reproduction effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). L'IgG1 humaine traverse la barrière placentaire. Le risque potentiel du traitement pour le fœtus en cours de développement n'est pas connu. YERVOY ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes susceptibles de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception efficace, sauf si le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel.

Allaitement

Chez les singes Cynomolgus traités par l'ipilimumab pendant la grossesse, de très faibles concentrations ont été retrouvées dans le lait maternel.

On ignore si l'ipilimumab est excrété dans le lait humain. La sécrétion des IgGs dans le lait humain est généralement limitée et les IgGs ont une faible biodisponibilité orale. Une exposition systémique importante du nourrisson n'est pas attendue et des effets sur les nouveau-nés/enfants allaités ne sont pas attendus non plus. Cependant, étant donné le risque potentiel d'effet indésirable pour l'enfant allaité, il faudra décider soit d'arrêter l'allaitement soit d'arrêter le traitement par YERVOY, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée pour l'ipilimumab.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. La fatigue a très fréquemment été rapportée sous YERVOY.

Effets indésirables

YERVOY en monothérapie (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)

Résumé du profil de sécurité

YERVOY a été utilisé chez environ 10'000 patients dans le cadre d'un programme clinique évaluant son administration à différentes doses et sur différents types de tumeur. Les données décrites ci-dessous se rapportent à l'exposition à YERVOY à la dose de 3 mg/kg et comprennent en outre les effets indésirables qui se sont produits dans les études Expanded Access, après la commercialisation et à d'autres dosages. Au cours de l'étude clinique de Phase 3 MDX010-20 (voir «Propriétés/Effets»), les patients ont reçu un médian de 4 doses (1-4).

YERVOY est le plus souvent associé à des effets indésirables résultant d'une activité immunitaire augmentée ou excessive. La plupart, dont des effets sévères, se sont résolus après l'instauration d'un traitement médical approprié ou l'arrêt de YERVOY (voir «Mises en garde et précautions» pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10% des patients), chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, étaient les suivants: diarrhée (27%), rash (27%), prurit (27%), fatigue (24%), nausée (24%), vomissement (12%), diminution de l'appétit (11%), et douleur abdominale (11%). La plupart étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). YERVOY a été arrêté suite à des effets indésirables chez 10% des patients.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées des patients présentant un mélanome avancé qui étaient traités par YERVOY (monothérapie et thérapie combinée avec le gp100 en MDX010-20) sont présentés dans le Tableau 2.

Les fréquences ont été calculées sur la base des données combinées d'études cliniques et Expanded Access dans lesquelles YERVOY a été étudié à une dose de 3 mg/kg dans le mélanome.

Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les fréquences des effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA-A2*0201 positifs qui ont reçu YERVOY au cours de l'étude MDX010-20 étaient comparables à celles observées dans l'ensemble du programme clinique.

Le profil de sécurité de YERVOY 3 mg/kg chez des patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N=75; traités), et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N=273 et N=157) était similaire à celui observé en cas de mélanome avancé prétraité.

^a Les fréquences sont basées sur les données agrégées obtenues d'essais cliniques et d'études Expanded Access évaluant YERVOY à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome. Des effets indésirables significatifs sur le plan médical, apparus sous d'autres dosages, sont également pris en compte.

^b Dont des issues fatales.

^c Des informations supplémentaires sur ces effets indésirables inflammatoires potentiels sont fournies dans la section «Description de certains effets indésirables» et dans la rubrique «Mises en garde et précautions». Les données présentées dans ces rubriques reflètent principalement l'expérience issue de l'étude de Phase 3 MDX010-20.

^d effet indésirable apparu uniquement sous une posologie de 10 mg/kg.

^e Les données générées dans le mélanome en dehors des 9 études cliniques achevées ont été ajoutées au calcul des fréquences.

^f rapporté post-commercialisation

^g La fréquence des tests de laboratoire est basée sur le nombre de patients dans l'ensemble de données regroupées des essais cliniques avec des effets secondaires thérapeutiques de tous les grades.

^h Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculosquelettique du thorax, gêne musculosquelettique, myalgie, douleur cervicale, douleur des extrémités et douleur rachidienne.

Dans de rares cas myosite, myocardite et rhabdomyolyse sont survenues sous YERVOY en association avec un traitement par anti-PD-1 (y compris d'issues fatales).

YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)

Résumé du profil de sécurité

Lorsque le YERVOY est administré en association avec le nivolumab, veuillez lire l'information professionnelle d'OPDIVO avant le début du traitement. Pour plus d'informations sur les mises en garde et les précautions liées au traitement par nivolumab, veuillez consulter l'information professionnelle d'OPDIVO.

Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le cas du CCR et du CRC (n=666), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (43%), rash (31%), prurit (26%), diarrhée (26%), nausées (19%), hypothyroïdie (15%), pyrexie (15%), douleurs de l'appareil locomoteur (14%), perte d'appétit (13%), arthralgie (12%), hyperthyroïdie (11%), vomissements (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).

Parmi les patients qui ont été traités avec l'ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg dans l'étude CA209214 et CA209142, 195/666 (29%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 474 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 167 (35%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase de monothérapie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg pour le carcinome à cellules rénales et le cancer colorectal (n=666), sont présentés dans le tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

* Nivolumab en association avec l'ipilimumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab.

^a Des cas impliquant la mise en danger du pronostic vital ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.

^b «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash général, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme et exanthème médicamenteux.

^c Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale.

^d Les fréquences sont basées sur le nombre de patients avec un changement dans les valeurs biologiques de grade 3 à 4 par rapport à la valeur initiale, indépendamment de la causalité et en se basant sur le nombre de patients pour lesquels des changements dans les valeurs biologiques ont été rapportés.

^e Les fréquences de l'hyperglycémie et de l'hypoglycémie sont fondées sur l'étude CA209-214.

^f rapporté post-commercialisation.

Description de certains effets indésirables - YERVOY en monothérapie

Sauf précision contraire, les données sur YERVOY en monothérapie sont basées sur les patients qui ont reçu soit YERVOY 3 mg/kg en monothérapie (n=131) ou YERVOY 3 mg/kg en association au vaccin peptidique gp100 (n=380) lors de l'étude de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (MDX010-20, voir «Propriétés/Effets»). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites dans la rubrique «Mises en garde et précautions».

Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique

YERVOY est associé à des effets immunologiques gastro-intestinaux graves, incluant des cas de perforation gastro-intestinale fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100.

Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, des diarrhées et colites, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 27% et 8% des patients. La fréquence des diarrhées sévères (Grade 3 ou 4) et des colites sévères (Grade 3 ou 4) était chacune de 5%. Le délai médian d'apparition des effets gastro-intestinaux sévères ou fatals d'origine immunologique (Grade 3 à 5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l'état initial) est survenue dans la plupart des cas (90%), avec un délai médian de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) après le début du traitement. Au cours des essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des signes d'inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.

Hépatotoxicités d'origine immunologique

YERVOY est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique, incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie. Des élévations des ASAT et ALAT, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 1% et 2% des patients. Il n'y a pas eu de cas sévères (Grade 3 ou 4) d'élévation d'ASAT ou ALAT. Le délai d'apparition d'hépatotoxicité modérée à sévère ou fatale (grade 2 à 5) d'origine immunologique était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines. Au cours des essais cliniques, les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).

Chez les patients ayant reçu YERVOY à des doses plus élevées que la posologie recommandée, en association avec de la dacarbazine, les hépatotoxicités d'origine immunologique ont été plus fréquentes que chez les patients ayant reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie.

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

YERVOY est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, incluant des cas de nécrolyse épidermique toxique fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY en association au gp100 (voir «Propriétés/Effets»).

Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, les rashs et prurits, quelle que soit leur gravité, ont été chacun rapportés chez 27% des patients. Les rashs et prurits induits par YERVOY étaient d'une manière prédominante légers ou modérés (Grade 1 ou 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Le délai médian d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à sévère ou fatal (Grade 2 à 5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai médian de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) après le début du traitement.

Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a rarement été rapportée sous traitement par YERVOY, après l'introduction du produit sur le marché.

Effets indésirables neurologiques d'origine immunologique

YERVOY est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Des cas fatals de syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100. Des symptômes de type myasthénie ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu des doses de YERVOY plus élevées au cours des essais cliniques.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, un hypopituitarisme, quelle que soit sa gravité, a été rapporté chez 4% des patients. Une insuffisance surrénale, une hyperthyroïdie et une hypothyroïdie, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chacune chez 2% des patients. Un hypopituitarisme sévère (Grade 3 ou 4) a été rapporté chez 3%. Il n'y a pas eu de cas sévère ou très sévère (Grade 3 ou 4) d'insuffisance surrénale, d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie. Le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2 à 4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement hormonal substitutif.

Enfants et adolescents

Aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté chez les adolescents de 12 ans et plus. Un total de 14 décès ont été observés dans les études CA184-070 (9/20) et CA184-178 (5/12) chez les patients de 12 ans ou plus, tous attribués à la progression de la maladie sous-jacente.

Dans l'étude CA184-070, aucun effet indésirable d'origin immunologique (irEI) de ≥ Grade 3 n'a été rapporté chez le seul patient âgé de 12 ans ou plus traité par ipilimumab à la dose de 3 mg/kg. Des événements de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 2 (25,0%) des 8 patients traités à 5 mg/kg et chez 1 patient (11,1%) parmi les 9 patients traités à 10 mg/kg. Les types d'effets indésirables d'origine immunologique (irEIs) étaient cohérents avec ceux observés chez les adultes. Dans tous les groupes, les événements les plus fréquents de irAE ont été rapportés dans les catégories gastro-intestinale (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] et 44,4% [10 mg/kg]), fonctions hépatiques (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) et cutanées (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). Aucun irEIs nouveau ou inattendu n'a été observé dans cette étude. Il n'y a eu manifestement aucune différence de spectre entre les irEIs des adultes et ceux des enfants et adolescents.

Dans l'étude CA184-178, aucun irEI nouveau ou inattendu n'a été observé et les irEIs rapportés étaient similaires en fréquence, intensité et organe affecté à ceux rapportés dans les études chez des patients adultes. 2 patients du groupe ayant reçu 10 mg/kg ont présenté au cours de l'étude une hyperglycémie, un irEI endocrinien, de Grade 1 et de Grade 3. Aucune autre anomalie endocrinienne n'a été rapportée.

Une tendance à l'augmentation de la fréquence des événements indésirables graves et des événements indésirables entraînant l'arrêt du médicament étudié a été observée dans les études pédiatriques par comparaison avec les études chez les adultes (Tableau 4).

MedDRA v.17.0 pour l'étude CA184070, v.19.0 pour l'étude CA184-178 et v.12.1 pour les données de tolérance groupées chez l'adulte (Adult Safety Pool).

L'imputation à l'ipilimumab a été rapportée comme possible, probable certaine ou manquante pour l'étude CA184-178 et dans les données de sécurité groupées chez les adultes, ou reliée ou manquante pour l'étude CA184-070.

Abréviations:EIG = effets indésirables graves; EI = effets indésirables

Description de certains effets indésirables - YERVOY en association avec le nivolumab

Colite d'origine immunologique

Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de diarrhées et de colites a été de 27,2% (181/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 13,2% (88/666), 9,3% (62/666) et 4,7% (31/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,3 mois (entre 0,0 et 24,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 24 patients (3,6%). 44 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,3 et 10,1) sur une durée totale médiane de 3,1 semaines (entre 0,1 et 99,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 165 patients (92,2%) après un délai médian de 2,3 semaines (entre 0,1 et 103,1⁺).

Pneumonie d'origine immunologique

Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 1 mg/kg, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 6,0% (40/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 2,1% (14/666), 2,9% (19/666) et 1,1% (7/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,25 et 20,6). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 13 patients (2,0%). 23 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 23,9) sur une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,6 et 14,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 36 patients (90,0%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,7 et 85,9⁺).

Hépatotoxicités d'origine immunologique

Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 18,6% (124/666). Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 5,4% (36/666), 4,5% (30/666), 7,4% (49/666) et 1,4% (9/666) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,0 mois (entre 0,3 et 26,8). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 29 patients (4,4%). 45 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 12,5) sur une durée totale médiane de 4,0 semaines (entre 0,1 et 32,4). Les symptômes ont complètement disparu chez 103 patients (83,1%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1⁺ et 82,9⁺).

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de rash a été de 45,2% (301/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 28,5% (190/666), 12,9% (86/666) et 3,8% (25/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,0 mois (entre: 0,0 et 17,9). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 8 patients (1,2%). 23 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (plage: 0,3 à 2,5) sur une durée totale médiane de 2,1 semaine (entre: 0,1 et 100,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 216 patients (72,0%) après un délai médian de 11,1 semaines (entre: 0,1 et 126,7⁺).

Encéphalite d'origine immunologique

Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2%) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose. Parmi les patients ayant reçu nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, un cas d'encéphalite (grade 3) est survenu chez un patient atteint de CRC (0,2%) après 15 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose et d'infliximab.

Néphrite et insuffisance rénale d'origine immunologique

Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 8,1% (54/666). Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 3,2% (21/666), 3,6% (24/666) 0,6% (4/666) et 0,8% (5/666) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,1 mois (entre 0,0 et 16,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 9 patients (1,4%). 15 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,7 mg/kg (entre 0,3 et 1,9) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,6 et 25,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 42 patients (77,8%) après un délai médian de 11,5 semaines (entre 0,1⁺ et 106,0⁺).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 26,0% (173/666). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 9,6% (64/666), 14,9% (99/666) et 1,5% (10/666) des patients. Une hypophysite est survenue chez 3,8% (25/666) des patients. Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 0,6% (4/666), 0,6% (4/666), 2,3% (15/666) et 0,3% (2/666) des patients. Des cas d'hypopituitarisme de grade 2 ont été rapportés chez 0,5% (3/666) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale, y compris l'insuffisance corticosurrénale secondaire, de grade 1, 2, 3 et 4 sont survenus chez 0,2% (1/666), 3,2% (21/666), 1,8% (12/666) et 0,3% (2/666) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré (1 de grade 1, 3 de grade 2, 2 de grade 3 et 3 de grade 4), y compris le diabète sucré de type 1, et d'acidocétose diabétique (1 de grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,0 mois (entre 0,0 et 22,3). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 19 patients (2,9%). 51 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,3) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 24,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 88 patients (42,3%) en 0,4-130,3⁺ semaines.

Réactions à la perfusion

Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence d'hypersensibilité/de réactions à la perfusion a été de 3,9% (26/666); il s'agissait dans tous les cas de grade 1 ou 2. Des cas de grade 2 ont été rapportés chez 2,6% (17/666) des patients. Aucun cas de grade 3-5 n'a été rapporté.

Immunogénicité

Moins de 2% des patients souffrant de mélanome avancé ayant reçu YERVOY au cours des essais cliniques de phase 2 et 3 ont développé des anticorps anti-ipilimumab. Aucun n'a présenté d'hypersensibilité liée à la perfusion, de réactions au site d'administration ou de réactions anaphylactiques. Aucun anticorps neutralisant anti-ipilimumab n'a été détecté. D'une façon générale, aucune association apparente entre le développement d'anticorps et les effets indésirables n'a été observée.

Chez les patients traités par ipilimumab en association avec nivolumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 4,1-4,8% et l'incidence des anticorps neutralisants contre l'ipilimumab était de 0-0,3%. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 23,8-26,0% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5-1,9% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. Lors de l'administration de l'ipilimumab en association avec le nivolumab, il n'y a aucune indication de changements dans le profil de toxicité (voir «Pharmacocinétique»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

La dose maximale tolérée de YERVOY n'a pas été déterminée. Dans les essais cliniques, les patients ont reçu jusqu'à 20 mg/kg sans effet toxique apparent.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC11

Mécanisme d'action

CTLA-4 joue un rôle décisif dans la régulation de l'activité de la cellule T. L'ipilimumab est un inhibiteur de point de contrôle immunitaire ciblant CTLA-4, qui bloque les signaux inhibiteurs induits par la voie de signaux CTLA-4 sur la cellule T. Cela augmente le nombre de cellules T effectrices réagissant à la tumeur, qui peuvent alors attaquer directement la tumeur. Un blocage de CTLA-4 peut également entraîner une réduction de la fonction de régulation des cellules T. Cela peut également produire une augmentation de la réponse immunitaire anti-tumorale. L'ipilimumab peut stimuler le comportement des cellules T effectrices intratumorales/cellules T régulatrices grâce à la réduction sélective des cellules T régulatrices dans la région de la tumeur, ce qui favorise la mort des cellules tumorales.

Pharmacodynamique

Chez les patients atteints de mélanome ayant reçu YERVOY, le taux moyen de lymphocytes dans le sang circulant a augmenté au cours de la période d'induction. Au cours des études de Phase 2, cette hausse était dose-dépendante. Au cours de l'étude MDX010-20 (voir «Propriétés/Effets»), l'administration de YERVOY à la dose de 3 mg/kg associé ou non au gp100 a permis une augmentation du taux de lymphocytes dans le sang circulant au cours de la période d'induction, tandis qu'aucun changement significatif de ce taux n'a été observé dans le groupe de patients contrôle ne recevant que le vaccin peptidique expérimental gp100 seul.

Dans le sang périphérique des patients atteints de mélanome, une augmentation moyenne du pourcentage de cellules T activées HLA-DR+ CD4+ et CD8+ a été observée après traitement par YERVOY, ce qui est en accord avec son mécanisme d'action. Une hausse moyenne du pourcentage de cellules T à mémoire centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ et CD8+ et une augmentation moyenne plus faible, mais significative, du pourcentage de cellules T à mémoire effectrice (CCR7- CD45RA-) CD8+ ont également été observées après traitement par YERVOY.

Réponse atypique

Des réponses atypiques (à savoir une augmentation transitoire initiale de la taille de la tumeur ou de petites nouvelles lésions au cours des premiers mois, suivi d'une réduction de la tumeur) ont été observées chez un petit nombre de patients qui ont reçu le YERVOY en association avec le nivolumab dans le traitement du CCR. Il est recommandé de poursuivre le traitement par YERVOY en association avec l'nivolumab chez les patients cliniquement stables, qui présentent des signes initiaux de progression de la maladie, et ce jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.

Efficacité clinique

Mélanome

Le bénéfice en termes de survie globale de YERVOY à la dose recommandée de 3 mg/kg chez les patients souffrant de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé, ayant reçu un traitement antérieur, a été prouvé dans une étude de Phase 3 (MDX010-20). Les patients souffrant de maladies auto-immunes actives, comme la maladie de Crohn ou de Colitis ulcerosa n'ont été évalués dans aucune étude clinique. Les patients atteints d'un mélanome oculaire, d'un mélanome primaire du SNC, de métastases cérébrales actives, du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B et de l'hépatite C n'ont pas été inclus dans l'étude clinique pivotale. Les patients présentant un statut de performance ECOG >1 et un mélanome muqueux ont été exclus des essais cliniques. Ont également été exclus les patients sans métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT >2.5× LSN, les patients avec métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT >5× LSN et les patients présentant un taux initial de bilirubine totale ≥3× LSN.

Pour les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, voir aussi «Mises en garde et précautions».

MDX010-20

Etude de Phase 3, en double aveugle ayant inclus des patients atteints de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements parmi les suivants: IL-2, dacarbazine, témozolomide, fotémustine, ou carboplatine. Les patients étaient randomisés (3:1:1) pour recevoir respectivement YERVOY 3 mg/kg en association avec un vaccin peptidique expérimental (gp100), YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, ou le gp100 seul. Tous les patients de cette étude étaient de type HLA-A *0201; ce type HLA permettant la présentation immunologique du gp100. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut de mutation BRAF au début du traitement. Les patients ont reçu 4 doses de YERVOY au rythme d'une injection toutes les 3 semaines (traitement d'induction), sauf intolérance. Les patients ayant présenté une augmentation apparente de la masse tumorale avant la fin de la période d'induction ont été maintenus sous traitement sauf intolérance et s'ils présentaient un état général satisfaisant. La réponse tumorale à YERVOY était évaluée aux environs de la 12^e semaine, après la fin du traitement d'induction.

Un traitement supplémentaire par YERVOY (nouveau traitement) a été proposé aux patients dont la maladie progressait après avoir montré une réponse clinique initiale (partielle ou complète) ou après une stabilisation de la maladie (telle que définie par les critères modifiés de l'OMS) pendant plus de 3 mois à partir de la première évaluation de la réponse tumorale. Le critère principal était la SG dans le bras YERVOY + gp100 vs. le bras gp100 seul. Les principaux critères secondaires étaient la SG dans le bras YERVOY + gp100 vs. YERVOY en monothérapie et dans le bras YERVOY en monothérapie vs le bras gp100 seul.

Au total, 676 patients ont été randomisés: 137 dans le bras YERVOY en monothérapie, 403 dans le bras YERVOY + gp100, et 136 dans le bras gp100 seul. La majorité des patients a reçu l'ensemble des 4 doses pendant l'induction. La durée de suivi allait jusqu'à 55 mois. Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient comparables entre les trois groupes de traitement. L'âge médian était de 57 ans. La majeure partie (71-73%) des patients présentait une maladie de grade M1c et 37-40% des patients avaient un taux de LDH élevé à l'inclusion. 77 patients avaient des antécédents de métastases cérébrales traitées.

Les bras de traitement contenant YERVOY ont démontré un avantage statistiquement significatif en termes de SG par rapport au bras gp100. Le hazard ratio (HR) issu de la comparaison des SG entre les bras YERVOY en monothérapie et le bras gp100 seul était de 0,66 (IC 95%: 0,51-0,87; p=0,0026).

La survie globale (SG) médiane et les taux estimés à 1 an et 2 ans sont présentés dans le Tableau 5.

^a le vaccin peptidique gp100 est un traitement de contrôle expérimental

Dans le bras YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, la SG médiane était respectivement de 22 mois et de 8 mois pour les patients ayant présenté une maladie stable ou une progression. Au moment de cette analyse, la survie médiane n'était pas atteinte pour les patients en réponse complète ou partielle.

Le développement ou la persistance de l'effet clinique consécutif au traitement par YERVOY était similaire avec ou sans l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique.

Autres études

La survie globale sous YERVOY 3 mg/kg en monothérapie chez les patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N=78; randomisés) et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N=273 et N=157) était largement homogène. Au moment du diagnostic de mélanome avancé, 12,1% et 33,1% des patients présentaient des métastases cérébrales dans ces deux études d'observation. Les taux de survie à 1 an s'élevaient à 59,2% (IC 95%: 53,0-64,8) et 46,7% (IC 95%: 38,1-54,9) dans les deux études d'observation rétrospectives. Les taux de survie à 1 an, 2 ans et 3 ans chez les patients naïfs de chimiothérapie dans les études cliniques de phase 2 et 3 s'élevaient à 54,1% (IC 95%: 42,5-65,6), 31,6% (IC 95%: 20,7-42,9) et 23,7% (IC 95%: 14,3-34,4).

Carcinome à cellules rénales

Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab vs. sunitinib (CA209214)

La sécurité et l'efficacité de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab pour le traitement du carcinome à cellules rénales avancé ont fait l'objet d'une étude randomisée en ouvert de phase 3 (CA209214). Celle-ci a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales non traité, avancé ou métastatique, un statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥70% et du tissu tumoral à disposition pour le test PD-L1. La population d'efficacité primaire comprend des patients au profil de risque intermédiaire/défavorable, présentant 1 facteur de risque prédictif ou plus sur 6 selon les critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (moins d'un an écoulé entre le moment du diagnostic initial du carcinome à cellules rénales et la randomisation; KPS <80%; hémoglobine inférieure au taux normal; calcium sérique corrigé supérieur à 10 mg/dL; thrombocytes supérieurs au taux normal; nombre total de neutrophiles supérieur au taux normal). Les patients étaient inclus dans l'étude indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients ayant eu ou présentant actuellement des métastases cérébrales, une pathologie autoimmune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés selon le nombre de points prédictifs (risque favorable vs. intermédiaire vs. défavorable selon les critères IMDC) et par région (US vs. Canada/Europe vs. reste du monde).

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab en association avec l'ipilimumab, suivi de nivolumab en monothérapie, soit le sunitinib. Dans le bras nivolumab/ipilimumab, ils recevaient, pendant la phase en association, 3 mg/kg de nivolumab pendant 60 min et 1 mg/kg d'ipilimumab pendant 30 min toutes les 3 semaines pour 4 doses, par voie intraveineuse; pendant la phase en monothérapie subséquente, ils recevaient 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines par voie intraveineuse. Dans le bras sunitinib, ils recevaient chaque jour 50 mg de sunitinib pendant 4 semaines par voie orale, suivis de 2 semaines de pause par cycle. Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était présent ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Les évaluations tumorales ont été faites pour la première fois 12 semaines après la randomisation et toutes les 6 semaines la première année, toutes les 12 semaines par la suite, jusqu'à ce qu'il y ait une progression ou un arrêt du traitement, en fonction de ce qui se produisait plus tard. La poursuite du traitement après une progression évaluée par l'investigateur selon les critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 était autorisée lorsqu'une utilité clinique était manifeste et lorsque, selon l'avis de l'investigateur, la préparation à l'essai était bien tolérée. Les critères d'évaluation primaires étaient la survie globale (OS), le taux de réponse objective (ORR) et la survie sans progression (PFS), avec un alpha attribué de 0,04, 0,001 et 0,009, respectivement, chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable. L'ORR et la PFS ont été déterminés par une commission d'examen radiologique indépendante (Independent Radiological Review Committee; IRRC).

Au total, 847 patients atteints d'un carcinome à cellules rénales au profil de risque intermédiaire/défavorable ont reçu soit le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n = 425), soit le sunitinib (n = 422). Les caractéristiques initiales générales étaient équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (entre: 21–85), 38% ayant ≥65 ans et 8% ayant ≥75 ans. La majorité était des hommes (73%) et d'origine européenne (87%); 31% et 69% des patients avaient un KPS de 70 à 80% et 90 à 100% respectivement. La période médiane écoulée entre le premier diagnostic et la randomisation, pour le groupe nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg comme pour le groupe sunitinib, était de 0,4 ans. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (entre: 1 jour–21,4⁺ mois) pour les patients recevant nivolumab + ipilimumab et de 7,8 mois (entre: 1 jour–20,2⁺ mois) chez ceux recevant le sunitinib. 29% des patients ont pu poursuivre le traitement par nivolumab + ipilimumab après une progression de la maladie.

Avec un suivi minimal de 17,5 mois, l'étude a montré chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable (n = 847) randomisés pour recevoir nivolumab + ipilimumab une OS et un ORR supérieurs et une amélioration du PFS par rapport au sunitinib. Le Hazard Ratio (HR) pour l'OS était de 0,63 (IC à 99,8%: 0,44; 0,89; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral <0,0001) au moment de l'analyse intérimaire planifiée pour l'OS. L'OS médiane n'a pas été atteinte dans le groupe nivolumab + ipilimumab (IC à 95%: 28,2; NA) et était de 25,9 mois (IC à 95%: 22,1; NA) dans le groupe sunitinib. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 et 12 mois était de 89,5% (86,1; 92,1) et 80,1% (75,9; 83,6), respectivement, pour nivolumab + ipilimumab; et de 86,2% (82,4; 89,1) et 72,1% (67,4; 76,2), respectivement, pour sunitinib. Le bénéfice de survie a été observé indépendamment du statut d'expression du PD-L1.

L'ORR confirmée, évaluée par l'IRRC au moyen des critères RECIST v1.1, était de 41,6% (IC à 95%: 36,9; 46,5) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 26,5% (IC à 95%: 22,4; 31,0) pour le groupe sunitinib, avec une différence stratifiée en termes d'ORR de 16,0% (IC à 95%: 9,8; 22,2; Le test DerSimonian-Laird p <0,0001). Une réponse complète (complete response, CR) a été atteinte chez 40 (9,4%) patients dans le groupe nivolumab + ipilimumab et 5 (1,2%) patients dans le groupe sunitinib. Le HR pour la PFS selon l'IRRC était de 0,82 (IC à 99,1%: 0,64; 1,05; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral = 0,0331) et favorisait nivolumab + ipilimumab par rapport au sunitinib. La différence n'a pas atteint la significativité statistique. La PFS médiane était de 11,6 mois (IC à 95%: 8,71; 15,51) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 8,4 mois (IC à 95%: 7,03; 10,81) pour le groupe sunitinib, ce qui représente une différence de 3,2 mois pour la PFS moyenne.

Cancer Colorectal

La sécurité et l'efficacité de l'ipilimumab, à la dose de 1 mg/kg en association avec 3 mg/kg de nivolumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique avec dMMR ou MSI-H, ont été étudiées dans une étude de phase 2, non comparative, multi cohorte, en ouvert, (CA209142).

Dans l'étude, ont été inclus des patients adultes (18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H déterminé localement, ayant présenté une progression pendant ou à la suite de ou après une intolérance à un traitement précédant par fluoropyrimidine et oxaliplatine ou irinotécan. Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.

Au total, 119 patients ont reçu le traitement combiné (nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg le même jour toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses suivi de nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. L'évaluation tumorale a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines. L'évaluation de l'efficacité comprenait le taux de réponse objective (ORR) établi par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), la durée de réponse et le délai jusqu'à la réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).

L'âge médian des 119 patients était de 58 ans (intervalle: 21-88) avec 32% de ≥65 ans et 9% de ≥75 ans, 59% des patients étaient de sexe masculin et 92% étaient d'origine caucasienne. L'indice de performance ECOG à l'inclusion de l'étude était de 0 (45%) ou 1 (55%) et 29% présentaient le syndrome de Lynch. De ces 119 patients, 69% avaient précédemment reçu un traitement par fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan; 23%, 36%, 24% et 16% des patients avaient reçu 1, 2, 3 ou 4 (ou plus) lignes de traitement antérieures. 29% des patients avaient déjà reçu un traitement par un inhibiteur de l'EGFR.

Dans cette étude incluant un suivi médian de 25,4 mois environ (suivi minimal de 21,4 mois), l'ORR, établi par l'IRRC, a été observé chez 65 (54,6%) patients (IC à 95%: 45,2; 63,8). Une réponse complète (CR) a été observée chez 13 patients (10,9%) et une réponse partielle (PR) chez 52 patients (43,7%). La durée de la réponse n'a pas encore été atteinte (plage: 1,9; 33,4+ mois). Le délai médian jusqu'à la réponse était de 2,9 mois (plage: 1,1; 33,4). La PFS et l'OS médiane n'ont pas été atteints. Les taux de PFS après 12 et 24 mois étaient de 68,4% (IC à 95%: 59,1; 76,0) respectivement 60,0% (IC à 95%: 50,1; 68,6). Les taux de survie après 12 et 24 mois étaient de 84,9% (IC à 95%: 77,1; 90,2) respectivement 74,4% (IC à 95%: 65,4; 81,4). Parmi les 65 patients ayant présenté une réponse confirmée selon l'évaluation IRRC, 53 (81,5%) ont montré une réponse durable au moment de l'analyse. Les réponses confirmées ont été observées indépendamment des statuts de mutation BRAF et KRAS.

Efficacité chez les patients pédiatriques

L'étude CA184-070 était une étude de phase I multicentrique, ouverte, d'escalade de doses de YERVOY, chez des patients pédiatriques de ≥1 à ≤21 ans ayant des tumeurs solides malignes mesurables, non traitables, récidivantesou réfractaires, sans option curative avec un traitement standard. L'étude a inclus 13 patients <12 ans et 20 patients ≥12 ans. YERVOY a été administré toutes les 3 semaines pour 4 doses, puis toutes les 12 semaines, en l'abscence de toxicité limitant la dose (TLD) ou de progression de la maladie. Les critères primaires d'évaluation étaient la sécurité et la pharmacocinétique (PK). Parmi les patients atteints de mélanome avancé âgés de 12 ans ou plus, YERVOY à 5 mg/kg a été administré à 3 patients et YERVOY à 10 mg/kg a été administré à 2 patients. Une maladie stable a été observée chez 2 patients traités par YERVOY 5 mg/kg, dont l'une a duré plus de 22 mois.

L'étude CA184-178 était une étude de phase II en ouvert, multicentrique, non randomisée, chez des patients adolescents âgés de 12 à <18 ans atteints de mélanome malin de stade III ou IV, non résécable, précédemment traité ou non. YERVOY a été administré toutes les 3 semaines pour 4 doses. Le critère primaire d'évaulation de l'efficacité était le taux de survie à 1 an. La survie globale (SG) a également été évaluée comme critère d'évaluation secondaire. L'évaluation de la tumeur a été effectuée à la semaine 12. Tous les patients étaient suivis pendant au moins 1 an. YERVOY à 3 mg/kg a été administré à 4 patients et YERVOY à 10 mg/kg a été administré à 8 patients. La plupart des patients étaient de sexe masculin (58%) et d'origine caucasienne (92%). L'âge médian était de 15  ans. Le taux de SG à 1 an (IC à 95%) était de 75% (12,8; 96,1) sous 3 mg/kg de YERVOY et de 62,5% (22,9; 86,1) sous 10 mg/kg de YERVOY. La meilleure réponse objective (BORR) (IC à 95%) était de 0% (0; 60,2) sous 3 mg/kg de YERVOY et de 25% (3,2; 65,1) sous 10 mg/kg deYERVOY. La SG médiane (IC à 95%) était de 18,2 mois (8,9; 18,2) sous 3 mg/kg de YERVOY et n'a pas été atteinte (5,2; NE) sous 10 mg/kg de YERVOY.

Pharmacocinétique

Absorption

Non applicable.

Distribution

La pharmacocinétique d'ipilimumab a été étudiée chez 785 patients atteints de mélanome avancé ayant reçu 4 doses d'induction allant de 0,3 à 10 mg/kg administrées une fois toutes les 3 semaines. Les C_max, C_min et ASC d'ipilimumab étaient proportionnelles à la dose, dans la fourchette de doses étudiée. Après dosages répétés de YERVOY administré toutes les 3 semaines, la clairance est restée constante, et une accumulation systémique minime a été observée, avec un indice d'accumulation inférieur ou égal à 1,5 fois. L'état d'équilibre d'ipilimumab a été atteint après la troisième injection. D'après une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres moyens (coefficient de variation en pourcentage) suivants d'ipilimumab ont été observés: demi-vie terminale de 15,4 jours (34,4%); clairance systémique de 16,8 ml/h (38,1%) et volume de distribution à l'état d'équilibre de 7,47 l (10,1%). La C_min moyenne d'ipilimumab (coefficient de variation en pourcentage) à l'état d'équilibre pour un traitement d'induction à 3 mg/kg était de 19,4 μg/ml (74,6%).

Métabolisme

Ipilimumab est un anticorps monoclonal humanisé qui n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYPs) ou d'autres enzymes responsables du métabolisme médicamenteux.

Élimination

La clairance de YERVOY était augmentée lorsque le poids corporel et le taux de lactate déshydrogénase (LDH) à l'inclusion étaient plus élevés. Cependant aucune adaptation posologique n'est nécessaire selon les taux de LDH et le poids, en cas d'administration sur la base mg/kg. La clairance n'était pas modifiée par l'âge (entre 23 et 88 ans), le sexe, l'utilisation concomitante de budésonide ou de dacarbazine, l'état général, le statut HLA-A2*0201, une légère insuffisance hépatique, une insuffisance rénale, l'immunogénicité et les traitements anticancéreux antérieurs. Les effets liés à la race n'ont pas été étudiés car les données provenant de groupes ethniques non-Caucasiens étaient insuffisantes. Aucune étude pharmacocinétique contrôlée n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique d'ipilimumab dans la population pédiatrique ou chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

D'après une analyse dose-réponse (Exposure-Response) de 497 patients présentant un mélanome avancé, la survie globale était indépendante d'une thérapie anticancéreuse systémique antérieure.

YERVOY en association avec le nivolumab

Lors de l'administration de ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, la clairance (CL) de l'ipilimumab a augmenté de 18% et celle du nivolumab a augmenté de 17%, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.

Lorsqu'il est administré en association avec le nivolumab, la CL de l'ipilimumab a augmenté de 5,7% en présence d'anticorps anti-ipilimumab, alors que la CL du nivolumab a augmenté de 20% en présence d'anticorps anti-nivolumab. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.

Troubles de la fonction hépatique

D'après une analyse pharmacocinétique de population des données d'études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'un mélanome métastatique, une insuffisance hépatique légère préexistante n'a eu aucune influence sur la clairance de l'ipilimumab. L'ipilimumab n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Troubles de la fonction rénale

D'après une analyse pharmacocinétique de population des données d'études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'un mélanome métastatique, une insuffisance rénale préexistante légère à modérée n'a eu aucune influence sur la clairance de l'ipilimumab. Les données cliniques et pharmacocinétiques disponibles en cas d'insuffisance rénale sévère préexistante sont limitées. Il est donc impossible de préciser dans quelle mesure une adaptation posologique est nécessaire.

Enfants et adolescents

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population utilisant les données groupées disponibles de 565 patients issues de 4 études de phase 2 chez l'adulte (N=521) et de 2 études pédiatriques (N=44), la clairance (CL) de l'ipilimumab augmente avec l'augmentation du poids corporel initial. L'âge (entre 2 et 87 ans) n'a eu aucun effet cliniquement important sur la CL de l'ipilimumab. La CL moyenne géométrique estimée est de 8,72 ml/h chez les patients adolescents âgés de ≥12 à <18 ans. Les expositions chez les adolescents sont comparables à celles des adultes recevant la même dose en mg/kg. Sur la base d'une simulation chez l'adultes et l'enfant, une exposition comparable a été obtenue chez les adultes et chez les adolescents à la dose recommandée de 3 mg/kg toutes les 3 semaines.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Dans des études de toxicité portant sur l'administration IV répétée d'ipilimumab sur les singes, aucun effet indésirable n'a été rapporté dans la posologie allant jusqu'à 30 mg/kg/jour, administrée tous les 3 jours pour un total de 3 doses (taux maximum ≤682 μg/ml), dans la posologie de 10 mg/kg (correspondant à env. le triple de la posologie utilisée chez l'homme sur la base du poids corporel), administrée une fois par semaine pendant 1 mois (AUC moyenne (0‑168 h) et AUC (0‑63 jours) de 31,6 μg•h/ml ou 102,1 μg•h/ml), dans la posologie de 1 mg/kg, administrée une fois par semaine pendant 10 semaines ainsi que dans la posologie allant jusqu'à 10 mg/kg/jour, administrée environ une fois par mois pendant plus de 6 mois. Dans une étude de toxicité/pharmacologie exploratoire, 1 singe sur 6 a dû être euthanasié en raison d'un mauvais état général provoqué par une colite, après avoir reçu 2 doses mensuelles de 10 mg/kg d'ipilimumab en association avec 3 vaccins. Dans une autre étude pharmacologique, un singe ayant reçu environ une dose mensuelle d'ipilimumab de 10 mg/kg associée à un autre anticorps immunomodulateur et des vaccins a présenté une dermatite/rash 4 semaines après un traitement de 3 mois. Chez un autre singe de cette même étude, une réaction directement liée à la perfusion a été constatée quelques minutes après l'administration d'une dose d'ipilimumab. Dans les études précliniques, la fréquence des colites et des rashs était faible (~6% des singes recevant des doses mensuelles d'ipilimumab de 10 mg/kg et 3% des singes de toutes les études ayant reçu une administration répétée). Étant donné que la réaction liée à la perfusion dans le cadre d'une réexposition contrôlée à l'ipilimumab n'a pas pu être reproduite, la corrélation entre le médicament et le résultat reste incertaine, une libération de cytokines aiguë induite par une injection trop rapide est toutefois possible.

Mutagénicité

Aucune étude portant sur le potentiel mutagène d'ipilimumab n'a été effectuée.

Carcinogénicité

Aucune étude portant sur le potentiel carcinogène d'ipilimumab n'a été effectuée.

Toxicité sur la reproduction

Les effets de l'ipilimumab sur le développement pré- et post-natal ont été étudiés dans une étude réalisée chez les singes Cynomolgus. Les singes gravides recevaient ipilimumab tous les 21 jours du début de l'organogénèse durant le premier trimestre jusqu'à l'accouchement, à des niveaux d'exposition (ASC) soit 2,6 ou 7,2 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de 3 mg/kg d'ipilimumab. Aucun effet indésirable sur la reproduction liée au traitement n'a été détecté pendant les deux premiers trimestres de la grossesse. A partir du troisième trimestre, les 2 groupes ipilimumab ont présenté des incidences plus élevées d'avortement, de mortalité néonatale, d'accouchement prématuré (avec hypotrophie correspondante) et de mortalité infantile par rapport aux animaux contrôles; ces résultats étaient dose-dépendants. De plus, 2 nouveau-nés exposés in utero à l'ipilimumab 30 mg/kg toutes les 3 semaines ont présenté des anomalies de développement externes ou viscérales du système génito-urinaire. Une petite femelle présentait une agénésie rénale unilatérale du rein gauche et de l'uretère, et un petit de sexe masculin présentait une imperforation de l'urètre avec une obstruction urinaire associée et un œdème scrotal sous-cutané. La relation entre ces malformations et le traitement n'est pas claire.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ni être administré avec d'autres préparations par le même accès intraveineux.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Conservation après ouverture

Ce médicament ne contient aucun agent conservateur. D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être dilué puis perfusé immédiatement. La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution diluée (entre 1 et 4 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C et entre 2 et 8 °C. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution pour perfusion peut être conservée au réfrigérateur jusqu'à 24 heures (entre 2 °C et 8 °C) ou à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La perfusion de ipilimumab ne doit pas être administrée en IV directe rapide ni en bolus IV. Un accès distinct doit être utilisé pour la perfusion. Il doit être rincé après la perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 5%.

YERVOY doit être dilué à une concentration de 4 mg/ml à 1 mg/ml avec une solution injectable de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0.9%) ou une solution injectable de glucose à 5%. Utiliser un filtre «in-line» stérile non pyrogène avec faible liaison aux protéines (taille de pores 0,2 μm ou 1,2 μm) pour l'administration par voie intraveineuse.

• La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques, particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.
• Déterminer le nombre de flacons-ampoules YERVOY nécessaire.
• Laisser les flacons-ampoules à température ambiante pendant approximativement 5 minutes.
• Inspecter le concentré de YERVOY pour mettre en évidence la présence de particules étrangères ou d'un changement de coloration. Le concentré de YERVOY est clair à légèrement opalescent, incolore à jaune pâle pouvant contenir quelques particules. Ne pas utiliser si une quantité anormale de particules ou si des signes de changement de coloration sont présents.
• Prélevez la quantité de solution d'ipilimumab (5 mg/ml) nécessaire à l'aide d'une seringue stérile et injectez-la dans un flacon de verre stérile, sous vide ou une poche i.v. stérile (PVC ou non PVC).
• Diluer le concentré avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%). Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle.

La perfusion d'ipilimumab est compatible avec:

• Flacons en verre, poches en polychlorure de vinyle (PVC) et non PVC
• Kit d'administration/d'extension i.v. en PVC
• Les filtres en ligne de polyethersulfone (0,2 μm à 1,2 μm) et de nylon (0,2 μm).

Les flacons-ampoules entamés avec du concentré de perfusion ainsi que la solution de perfusion non utilisée et les déchets doivent être éliminés de manière adéquate.

Numéro d’autorisation

61798 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Mars 2020.