Hizentra Injektionslösung 4g/20ml Durchstechflasche 20ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff

Normales Immunglobulin vom Menschen zur subkutanen Anwendung (SCIg).

Humanes Plasmaprotein mit einem Mindestanteil von ≥98% Immunglobulin G (IgG).

Verteilung der IgG-Subklassen ca.: IgG₁ 69%, IgG₂ 26%, IgG₃ 3%, IgG₄ 2%.

Der maximale Immunglobulin A (IgA) Gehalt beträgt 50 Mikrogramm/ml.

Hilfsstoffe

L-Prolin, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (entspricht Natrium <10 mmol/l), Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung.

1 ml Lösung enthält: 200 mg humanes Plasmaprotein mit einem IgG-Gehalt von mindestens 98% (20%-ige Lösung).

Die Osmolalität beträgt ca. 380 mOsmol/kg.

Die Lösung ist klar. Die Farbe kann von blassgelb bis hellbraun variieren.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Substitutionstherapie für Erwachsene und Kinder bei:

• Primären Immunmangelkrankheiten wie:
  • kongenitale Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie
  • allgemeine variable Immunmangelkrankheit
  • schwere kombinierte Immunmangelkrankheit und Wiskott-Aldrich Syndrom
  • IgG-Subklassenmangel mit rezidivierenden Infektionen
• Myelom oder chronisch lymphatischer Leukämie mit schwerer sekundärer Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infektionen.

Immunmodulatorische Therapie:

• Hizentra ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit chronischer inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) als Erhaltungstherapie nach der Stabilisierung mit Immunglobulinen zur intravenösen Verabreichung (IVIg).

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die Dosis und der Dosierungsplan sind abhängig von der Indikation.

Die Behandlung sollte unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson begonnen und überwacht werden, die Erfahrung mit der IgG-Behandlung von Immundefizienz oder CIDP hat.

Substitutionstherapie bei Erwachsenen und Kindern

Die Dosis muss gegebenenfalls individuell für jeden Patienten anhand des klinischen Verlaufes sowie der Serum-IgG-Talspiegel angepasst werden. Die folgenden Dosierungen gelten als Empfehlungen:

Ziel der Substitutionstherapie mit subkutan verabreichtem Hizentra ist ein anhaltend konstanter IgG-Spiegel. Die Initialdosis liegt im Bereich von mindestens 0,2 - 0,5 g/kg (1,0 - 2,5 ml/kg) Körpergewicht. Es ist möglich, dass diese auf mehrere Tage verteilt werden muss. Die monatliche Dosis zur Aufrechterhaltung stabiler IgG-Spiegel liegt in der Grössenordnung von 0,4 - 0,8 g/kg (2,0 - 4,0 ml/kg) Körpergewicht und wird in kleinere Dosen aufgeteilt und in wiederholten Intervallen verabreicht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Für Patienten, die von einer intravenösen Behandlung zur subkutanen Behandlung wechseln, wird die bisher monatliche Dosis in kleinere Dosen aufgeteilt und in wiederholten Intervallen verabreicht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Die Talspiegel sollten gemessen und unter Berücksichtigung des klinischen Verlaufs der Erkrankung des Patienten beurteilt werden. Abhängig vom klinischen Verlauf (z.B. Infektionsrate) sollte eine Anpassung der Dosis und/oder der Dosierungsintervalle in Betracht gezogen werden, um höhere Talspiegel zu erreichen.

Immunmodulatorische Therapie bei CIDP

Die Therapie mit Hizentra wird 1 Woche nach der letzten IVIg-Infusion eingeleitet. Die empfohlene initiale subkutane Dosis ist 0,4 g/kg Körpergewicht pro Woche.

Wenn ein Patient klinisch stabil ist, kann die wöchentliche Hizentra Dosis auf ein Minimum von 0,2 g/kg Körpergewicht reduziert werden. Falls es zu einem Rückfall kommt, nachdem die Dosis auf 0,2 g/kg Körpergewicht pro Woche gesenkt wurde, sollte zur höheren subkutanen Dosis von 0,4 g/kg Körpergewicht pro Woche zurückgekehrt werden. Wenn der Patient nicht anspricht oder es zu einem Rückfall unter der höheren Dosis kommt, muss zu IVIg mit einer initialen Sättigungsdosis gewechselt werden. Falls es zu einer Rescue-Behandlung mit IVIg kommt, kann eine Rückkehr zur SCIg Therapie nicht empfohlen werden.

Die wöchentliche Dosis kann in kleinere Dosen aufgeteilt und in der gewünschten Häufigkeit verabreicht werden. Für Dosierungen alle zwei Wochen muss die Hizentra-Dosis verdoppelt werden.

Die Wirksamkeit von Hizentra gegenüber Placebo nach einem Wechsel von intravenösen Immunglobulinen konnte in klinischen Studien gezeigt werden.

Direkte Vergleichsdaten für Hizentra gegenüber IVIg sind nicht verfügbar.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen

Die Dosierung erfolgt wie bei den Erwachsenen bezogen auf das Körpergewicht und wird bei der Substitutionstherapie gegebenenfalls an den klinischen Verlauf der Erkrankung angepasst. Es wurden 54 Kinder zwischen 2 und 12 Jahren und 45 Jugendliche mit PID zwischen 12 und <18 Jahren mit Hizentra behandelt. Es waren keine pädiatrischen Dosierungsanpassungen zum Erreichen der erforderlichen Serum-IgG-Spiegel nötig.

Die Behandlung von pädiatrischen CIDP-Patienten mit Hizentra wurde bisher nicht in klinischen Studien untersucht.

Ältere Patienten

Da die Dosis entsprechend dem Körpergewicht verabreicht und an die klinische Antwort angepasst wird, ist nicht zu erwarten, dass die Dosis bei älteren Patienten von Personen im Alter von 18 bis 65 Jahren abweicht.

Hizentra wurde in klinischen Studien bei 9 PID-Patienten im Alter von >65 Jahren untersucht. Es waren keine spezifischen Dosierungsanpassungen erforderlich, um die gewünschten Serum-IgG-Werte zu erreichen.

Hizentra wurde in klinischen Studien bei 61 CIDP-Patienten im Alter von >65 Jahren untersucht. Es waren keine spezifischen Dosisanpassungen erforderlich, um die gewünschten klinischen Ergebnisse zu erreichen.

Art der Anwendung

Hizentra darf ausschliesslich subkutan verabreicht werden.

Die Selbstbehandlung zu Hause sollte durch medizinisches Fachpersonal eingeleitet und zu Beginn begleitet und überwacht werden. Das Fachpersonal sollte bereits Erfahrung mit der Betreuung von Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten, die unter Selbstbehandlung stehen haben. Der Patient oder der Betreuer müssen in der Anwendung der Infusionspumpe, in Infusionstechniken, in der Führung eines Behandlungstagebuches, im Erkennen von schweren unerwünschten Nebenwirkungen und über Massnahmen, die bei deren Auftreten zu ergreifen sind, unterrichtet werden.

Hizentra kann an Stellen wie Bauch, Oberschenkel, Oberarm und lateraler Hüfte injiziert werden (siehe Bild 1). Wenn hohe Dosen (>25 ml bei Substitutionstherapie und >50 ml bei CIDP) gegeben werden, ist es ratsam, sie an mehreren Stellen zu verabreichen. Bei Säuglingen und Kindern sollte die Infusionsstelle alle 5 – 15 ml gewechselt werden. Es gibt keine Beschränkung an wie vielen Stellen verabreicht werden kann. Die Infusionsstellen sollten mindestens 5 cm voneinander entfernt sein. Es können gleichzeitig mehrere Infusionsgeräte verwendet werden. Das Volumen des injizierten Präparats an einer bestimmten Stelle kann variieren.

Bild 1: Mögliche Infusionsstellen für Hizentra

Infusionsgeschwindigkeit

Substitutionstherapie

Die empfohlene initiale Infusionsrate hängt von den individuellen Bedürfnissen des Patienten ab und darf 15 ml / Stunde pro Infusionsstelle nicht überschreiten. Bei guter Verträglichkeit kann die Infusionsrate schrittweise auf bis zu 25 ml/Stunde und Infusionsstelle erhöht werden.

Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

Die empfohlene initiale Infusionsrate hängt von den individuellen Bedürfnissen des Patienten ab und darf 20 ml/Stunde pro Infusionsstelle nicht überschreiten. Bei guter Verträglichkeit kann die Infusionsrate schrittweise auf bis zu 50 ml/Stunde und Infusionsstelle erhöht werden.

Für die Dosierung alle zwei Wochen kann das benötigte Hizentra Volumen soweit erforderlich in bis zu 4 Sitzungen verabreicht werden, z.B. einmal am Morgen und einmal am Abend mit einer Wiederholung am Folgetag oder innerhalb der zweiten Woche.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe Kapitel «Zusammensetzung»).

Hyperprolinämie Typ I oder II. Hyperprolinämie ist eine sehr seltene Krankheit, welche weltweit nur einzelne Familien betrifft.

Hizentra darf nicht intravaskulär verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten können mit einem Schock reagieren, falls Hizentra versehentlich intravenös verabreicht wird.

Die unter dem Kapitel «Dosierung / Anwendung: Infusionsgeschwindigkeit» empfohlene Infusionsrate sollte eingehalten werden. Bei den ersten begleiteten Infusionen sollen die Patienten engmaschig überwacht und bezüglich jeglicher unerwünschter Ereignisse während des Infusionszeitraums und 20 Minuten danach sorgfältig beobachtet werden.

Bestimmte unerwünschte Reaktionen können häufiger bei Patienten auftreten, die Immunglobulin vom Menschen zum ersten Mal erhalten, oder, in seltenen Fällen, wenn das Immunglobulin-Präparat gewechselt wird oder wenn die Behandlung für mehr als acht Wochen unterbrochen wurde.

Überempfindlichkeit/allergische Reaktionen

Echte Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten. Sie können bei Patienten mit anti-IgA-Antikörpern auftreten. Patienten mit anti-IgA-Antikörpern, bei denen die Behandlung mit subkutanen IgG-Präparaten die einzige Behandlungsmöglichkeit ist, sollten nur unter strenger ärztlicher Aufsicht auf Hizentra eingestellt werden.

Selten kann die Verabreichung von Immunglobulin vom Menschen einen plötzlichen Abfall des Blutdrucks mit anaphylaktischer Reaktion bewirken, auch bei Patienten, die eine Behandlung zuvor gut vertragen hatten.

Mögliche Komplikationen können oft vermieden werden, wenn sichergestellt wird, dass:

• die Patienten keine Überempfindlichkeit gegenüber Immunglobulin vom Menschen aufweisen, indem ihnen das Präparat bei der ersten Infusion zunächst langsam verabreicht wird (≤15 ml/Stunde und Infusionsstelle).
• die Patienten während der gesamten Dauer der Infusion und mindestens 20 Minuten nach Ende der Verabreichung sorgfältig auf Symptome hin überwacht werden. Insbesondere Patienten, die erstmals Immunglobulin vom Menschen erhalten, die von einem anderen Immunglobulin-Präparat umgestellt werden, oder die eine längere Behandlungspause hatten, sollten während der ersten Infusion und eine Stunde danach überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen zu erkennen.

Bei Verdacht auf allergische oder anaphylaktische Reaktionen muss die Infusion sofort abgebrochen werden. Im Fall eines Schocks sind die aktuellen Standardmassnahmen für eine Schockbehandlung durchzuführen.

Embolische- und thromboembolische Ereignisse

Es liegen klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Immunglobulinen und embolischen/thromboembolischen Ereignissen wie Myokardinfarkt, apoplektischer Insult (Schlaganfall), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie vor. Bei der Anwendung von Immunglobulinen ist daher bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Alter, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, eine Vorgeschichte von Gefässkrankheiten oder thrombotischen Episoden, erworbene oder angeborene Thromboseneigung, länger dauernde Immobilität, schwere Hypovolämie, und Krankheiten, welche die Blutviskosität erhöhen) besondere Vorsicht angezeigt. Die Patienten sollten über die ersten Symptome von Thromboembolien wie die Kurzatmigkeit, Schmerzen und Schwellungen der Gliedmassen, fokale neurologische Defizite und Schmerzen in der Brust informiert werden und sie sollten angewiesen werden, ihren Arzt beim Einsetzen dieser Symptome umgehend zu informieren. Die Patienten sollten vor der Anwendung von Immunglobulinen ausreichend hydriert werden.

Aseptische Meningitis-Syndrom (AMS)

Bei der Behandlung mit intravenösem oder subkutanem Immunglobulin sind Fälle von AMS aufgetreten. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit Immunglobulinen auf. AMS wird durch die folgenden Anzeichen und Symptome gekennzeichnet: starke Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Benommenheit, Fieber, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen. Patienten mit Anzeichen und Symptomen von AMS sollten einer gründlichen neurologischen Untersuchung, einschliesslich Liquor-Untersuchungen, unterzogen werden, um andere Ursachen der Meningitis auszuschliessen. Der Abbruch der Behandlung mit Immunglobulinen führt innerhalb weniger Tage zu einer Remission des AMS ohne Folgeschäden.

Nierenkomplikationen

Fälle von schweren renalen unerwünschten Reaktionen wurden bei Patienten unter Immunglobulin-Therapie berichtet, insbesondere bei Präparaten, die Sucrose enthielten (Hizentra enthält keine Sucrose). Dazu zählen akutes Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, proximale Tubulopathie und osmotische Nephrose. Faktoren, die das Risiko für Nierenkomplikationen erhöhen sind unter anderem vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, nephrotoxische Begleitmedikation, Alter über 65 Jahre, Sepsis, Hyperviskosität oder Paraproteinämie.

Hämolytische Anämie

Immunglobulinprodukte können Blutgruppenantikörper enthalten, die als Hämolysine wirken und eine Bindung der Immunglobuline an die roten Blutkörperchen veranlassen können. Dies kann eine positive direkte Antiglobulin Reaktion (Coombs Test) und selten eine Hämolyse auslösen. Eine verzögerte hämolytische Anämie kann sich nach einer Behandlung mit Immunglobulinen wegen der erhöhten Sequestrierung der roten Blutkörperchen entwickeln. Es wurde über hämolytische Anämie berichtet.

Informationen über die Virussicherheit

Hizentra wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die aus der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln resultieren könnten, beinhalten die Spenderauswahl, die Testung der Einzelspenden und der Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie wirksamer Herstellungsschritte zur Inaktivierung / Eliminierung von Viren (vgl. auch Kapitel «Eigenschaften / Wirkungen»). Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, die Möglichkeit einer Übertragung infektiöser Erreger nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufkommende Viren und andere Krankheitserreger.

Die durchgeführten Massnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie das Humane Immundefizienz-Virus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV) sowie gegen nicht umhüllte Viren wie das Hepatitis-A-Virus (HAV) und Parvovirus B19 betrachtet.

Die klinische Erfahrung zeigt, dass Übertragungen von HAV- oder Parvovirus B19-Infektionen durch Immunglobuline nicht vorkommen, und es wird zudem angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit liefert.

Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von Hizentra den Namen und die Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

Hizentra enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, das heisst, es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Attenuierte Virus-Lebendimpfstoffe

Die Anwendung von Immunglobulinen kann die Wirksamkeit von attenuierten Viruslebendimpfstoffen wie Masern, Mumps, Röteln oder Windpocken für einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen und bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Nach der Verabreichung dieses Präparates ist vor der Impfung mit attenuierten Viruslebendimpfstoffen eine Wartezeit von 3 Monaten einzuhalten. Bei einer Masernimpfung kann die Beeinträchtigung bis zu einem Jahr dauern. Daher sollte bei Patienten, die einen Masernimpfstoff erhalten, der Antikörperstatus überprüft werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine kontrollierten klinischen Daten zur Anwendung von Hizentra bei Schwangeren und stillenden Müttern vor. Bei der Anwendung in der Schwangerschaft und der Stillzeit ist deshalb Vorsicht geboten.

Die lange klinische Erfahrung mit Immunglobulinen weist jedoch darauf hin, dass keine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.

Die fortgesetzte Behandlung der Schwangeren ist wichtig, um zu gewährleisten, dass das Neugeborene mit einer entsprechenden passiven Immunität geboren wird.

Immunglobuline werden in die Muttermilch ausgeschieden und können zur Übertragung schützender Antikörper auf das Neugeborene beitragen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen kann durch gewisse unerwünschte Wirkungen beeinträchtigt sein, die im Zusammenhang mit Hizentra stehen. Patienten, bei denen während der Behandlung unerwünschte Wirkungen auftreten, sollten warten, bis diese verschwunden sind, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Im Zusammenhang mit der Verabreichung von Immunglobulin vom Menschen können gelegentlich unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Gelenkschmerzen, niedriger Blutdruck und mässige Rückenschmerzen auftreten.

Selten kann Immunglobulin vom Menschen Überempfindlichkeitsreaktionen mit plötzlichem Blutdruckabfall verursachen, in Einzelfällen bis zum anaphylaktischen Schock, auch wenn der Patient bei früheren Anwendungen keine Überempfindlichkeit gezeigt hat.

Lokale Reaktionen an der Infusionsstelle: Schwellung, Schmerzhaftigkeit, Rötung, Verhärtung, lokale Erwärmung, Jucken, Bluterguss und Hautausschlag.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aus klinischen Studien und Postmarketingüberwachung mit Hizentra

In sieben klinischen Phase III Studien an Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten (n=231) und zwei Phase III Studien mit CIDP-Patienten (n = 197) mit Hizentra (gesamt n = 428), wurden die folgenden UAW, eingeteilt nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit, ermittelt.

Die Häufigkeit pro Patient wurde nach den folgenden Definitionen beurteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000). Für spontane UAW nach der Markteinführung wird die Häufigkeit als Einzelfälle angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Sehr häufig: Nasopharyngitis (20,3%).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Blutlaktatdehydrogenase erhöht.

Einzelfälle: Hämolytische Anämie**.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Hypersensitivität.

Einzelfälle: Anaphylaktische Reaktionen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Kopfschmerzen (einschliesslich Migräne) (14,0%).

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: Aseptisches Meningitis Syndrom (AMS)*, Tremor (einschliesslich psychomotorische Hyperaktivität).

Einzelfälle: Brennendes Gefühl, Somnolenz.

Herzerkrankungen:

Gelegentlich: Tachykardie (einschliesslich Blutdruck erhöht).

Gefässerkrankungen:

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hitzewallungen, Aldolase erhöht.

Einzelfälle: Embolische und thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Thrombose, Embolie, transiente ischämische Attacke, Hemiparese, vorübergehende Blindheit, hämorrhagischer Hirninfarkt, Hemiplegie).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig: Hautausschlag (einschliesslich, Erythem) (10,7%).

Häufig: Pruritus, Urtikaria, Kontaktdermatitis.

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankung:

Sehr häufig: Muskuloskelettale Schmerzen (einschliesslich Muskelspasmen und Muskelschwäche) (11,4%).

Häufig: Arthralgie.

Gelegentlich: Arthritis.

Gelegentlich: Blutkreatinphosphokinase erhöht.

Erkrankungen der Niere und Harnwege:

Gelegentlich: Hämaturie, erhöhtes Kreatinin.

Einzelfälle: Akutes Nierenversagen**, akute Nierentubulusnekrose**, proximale Tubulopathie** und osmotische Nephrose **.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Lokale Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Kontusion und Hämatome) (43,9%).

Häufig: Fieber (einschliesslich Körpertemperatur erhöht), Müdigkeit (einschliesslich Unwohlsein), Schmerzen im Brustkorb, grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen.

Gelegentlich: Schüttelfrost (einschliesslich Hypothermie), Gewichtsverlust.

Einzelfälle: Ulkus an der Infusionsstelle.

* AMS Symptome umfassen: Genickstarre, Kopfschmerzen, Pyrexie, Photophobie, Übelkeit und Erbrechen.

** Unerwünschte Klasseneffekte von Immunglobulinen.

Informationen über die Virussicherheit: siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Folgen einer Überdosierung sind nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:

J06BA01

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Normale humane Immunglobuline zur extravaskulären Verabreichung.

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik

Hizentra enthält ein breites Spektrum an opsonierenden und neutralisierenden IgG-Antikörpern gegen eine Vielzahl von bakteriellen und viralen Erregern.

Hizentra enthält Immunglobulin G Antikörper, die in der Durchschnittsbevölkerung vorhanden sind. Es wird aus Plasma von mindestens 1000 Spendern hergestellt. Die IgG-Subklassenverteilung entspricht etwa der des unverarbeiteten humanen Plasmas.

Ausreichende Hizentra Dosen können niedrige IgG-Antikörper-Spiegel auf den Normalbereich anheben und so gegen Infektionen helfen.

Der Wirkmechanismus von Hizentra bei Patienten mit CIDP ist nicht vollständig verstanden, kann aber immunmodulatorische Wirkungen einschliessen.

Klinische Wirksamkeit

Primäre Immunmangelkrankheiten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hizentra bei der Behandlung von primären Immunmangelkrankheiten wurde in vier prospektiven, offenen, einarmigen und multizentrischen klinischen Studien in Europa und in den USA untersucht.

In der Europäischen pivotalen Studie wurden insgesamt 51 Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten im Alter zwischen 3 und 60 Jahren bis zu 41 Wochen mit Hizentra behandelt. Die durchschnittliche wöchentlich verabreichte Dosis betrug 119 mg/kg Körpergewicht. Dadurch wurden über die gesamte Behandlungsdauer konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 7,99 – 8,25 g/l erreicht. Die Patienten erhielten insgesamt 1831 wöchentliche Hizentra Infusionen.

In die darauffolgende Extension Studie wurden insgesamt 40 der in der Hauptstudie behandelten Patienten (Alter: 4 - 52 Jahre) eingeschlossen und bis zu 46 Monate bei gleichgebliebener Dosierung behandelt. Die Patienten erhielten insgesamt 5405 wöchentliche Hizentra Infusionen.

Über die gesamte Behandlungsdauer wurden konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 7,5 – 8,5 g/l erzielt und damit die Ergebnisse der Hauptstudie bestätigt. Die Rate der akuten, schwerwiegenden bakteriellen Infektionen (aSBI) betrug 0,0478 pro Patient pro Jahr mit einem oberen 99%-igen Konfidenzintervall (KI) von 0,1252.

In der US-Studie wurden insgesamt 49 Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten im Alter zwischen 5 und 72 Jahren bis zu 15 Monaten mit Hizentra behandelt. Die durchschnittlich wöchentlich verabreichte Dosis betrug 228 mg/kg Körpergewicht. Dadurch wurden über die gesamte Behandlungsdauer konstante IgG-Talspiegel mit einer durchschnittlichen Konzentration von 12,53 g/l erzielt. Die Patienten erhielten insgesamt 2264 wöchentliche Hizentra Infusionen.

In die nachfolgende US-Extension Studie wurden insgesamt 21 der zuvor behandelten Patienten (Alter: 5 - 69 Jahre) eingeschlossen und bis zu 87 Wochen bei gleichgebliebener Dosierung behandelt. Die Patienten erhielten insgesamt 1735 wöchentliche Hizentra Infusionen.

Über die gesamte Behandlungsdauer wurden konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 11,71 – 12,76 g/l (Gesamtdurchschnitt 11,98 g/l) erzielt und somit die Ergebnisse der Hauptstudie bestätigt. Bei keinem der behandelten Patienten wurden während der Behandlung IgG-Talspiegel unter 5 g/l aufgezeigt. Die aSBI Rate betrug 0,06 pro Patient pro Jahr mit einem oberen 99%-igen Konfidenzintervall von 0,257.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hizentra wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 2 und 18 Jahren untersucht.

Hizentra wurde bei 54 pädiatrischen PID-Patienten von 2 bis <12 Jahren bei 45 pädiatrischen Patienten von 12 bis <18 Jahren evaluiert.

Es wurden keine Unterschiede bei pharmakokinetischen Parametern, der Sicherheit und der Wirksamkeit zwischen erwachsenen und pädiatrischen Patienten festgestellt.

In der Pädiatrie war keine spezifische Dosierung notwendig, um die gewünschten Serum IgG-Werte zu erreichen.

Ältere Patienten

Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden insgesamt keine Unterschiede zwischen PID-Patienten älter als 65 Jahre und PID-Patienten von 18 bis 65 Jahren beobachtet. In den klinischen Studien wurde Hizentra bei 9 PID-Patienten älter als 65 Jahre untersucht.

Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Hizentra bei Patienten mit CIDP wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, Placebo kontrollierten, Parallelgruppenstudie der Phase III – PATH [Polyneuropathy and Treatment with Hizentra] – beurteilt. 172 zuvor mit IVIg behandelte Studienteilnehmer wurden in Gruppen mit wöchentlichen Dosierungen von 0,2 g/kg Körpergewicht Hizentra, 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra oder Placebo randomisiert und anschliessend 24 Wochen lang behandelt. Die durchschnittliche Expositionsdauer betrug in der Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht 118,9 Tage und in der Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht 129 Tage (maximale Exposition in jeder Gruppe bis zu 167 bzw. 166 Tagen). Die Studienteilnehmer verwendeten im Allgemeinen 4 Infusionsstellen gleichzeitig (bis zu 8 Stellen gleichzeitig).

Insgesamt erhielten 57 Studienteilnehmer 1514 Infusionen in der Placebogruppe, 57 Studienteilnehmer erhielten 2007 Infusionen in der Hizentra-Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht und 58 Studienteilnehmer erhielten 2218 Infusionen in der Hizentra-Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht (insgesamt 5739 Infusionen).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Prozentzahl der Studienteilnehmer, die ein CIDP-Rezidiv hatten (definiert als Anstieg von ≥1 Punkt auf der angepassten INCAT-Skala (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) gegenüber der Baseline) oder die aus einem anderen Grund aus der Hizentra-Behandlungsphase herausgenommen wurden.

Beide Hizentra-Dosen erwiesen sich für den primären Wirksamkeitsendpunkt dem Placebo überlegen.

Es gab eine statistisch signifikant kleinere Prozentzahl der mit Hizentra behandelten Patienten, die ein CIDP-Rezidiv hatten oder aus anderen Gründen aus der Studie genommen wurden: 32,8% für 0,4 g/kg Körpergewicht und 38,6% für 0,2 g/kg Körpergewicht, im Vergleich zu 63,2% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer [p <0,001 bzw. p = 0,007]. Werden die Rezidive isoliert betrachtet, betrugen die CIDP-Rezidivraten 19,0% für 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra und 33,3% für 0,2 g/kg Körpergewicht Hizentra im Vergleich zu 56,1% für Placebo (p <0,001 bzw. p = 0,012). Somit verhinderte Hizentra über einen Behandlungszeitraum von bis zu 24 Wochen Rezidive bei 81% bzw. 67% der Studienteilnehmer in den Gruppen mit 0,4 g/kg Körpergewicht bzw. 0,2 g/kg Körpergewicht. In der Placebo-Gruppe trat bei 44% der Studienteilnehmer kein Rezidiv auf.

Die Zeit bis zum CIDP-Rezidiv wurde beurteilt und die entsprechenden Wahrscheinlichkeiten für ein CIDP-Rezidiv auf Grundlage der Kaplan-Meier-Schätzungen waren: Placebo 58,8%; 0,2 /kg Körpergewicht Hizentra 35,0% und 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra 22,4%.

Die Hazard Ratios (95%KI) für die niedrigere und die höhere Dosis im Vergleich zu Placebo betrugen jeweils 0,48 (0,27; 0,85) und 0,25 (0,12; 0,49).

Die beobachtete Differenz zwischen der Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht Hizentra und der Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra erreichte keine statistische Signifikanz.

Studienteilnehmer blieben hinsichtlich der Wirksamkeitsergebnisse (INCAT-Skala, durchschnittliche Griffkraft und Summenskala des Medical Research Councils (MRC)) in beiden Hizentra-Dosierungsgruppen stabil im Vergleich zu den Studienteilnehmern in der Placebo-Gruppe, deren Ergebnisse sich verschlechterten. Studienteilnehmer in der hochdosierten Hizentra-Gruppe blieben auf der von Rasch entwickelten perzentilen Overall Disability-Skala (R-ODS) stabil.

Bei den Studienteilnehmern in beiden Hizentra Dosisgruppen blieben die elektrophysiologischen Parameter stabil.

82 CIDP Patienten aus der PATH-Studie wurden in die multizentrische 48-wöchige offene Erweiterungsstudie der Phase III aufgenommen. In der Erweiterungsstudie wurde die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit der Hizentra-Erhaltungstherapie mit zwei verschiedenen wöchentlichen Dosierungen von 0,2 g/kg bzw. 0,4 g/kg Körpergewicht untersucht. Aufgrund des Studiendesigns konnte der gleiche Patient während der Studie beide Dosierungen erhalten; 72 Patienten erhielten eine Dosis von 0,4 g/kg Körpergewicht und 73 Patienten erhielten eine Dosis von 0,2 g/kg. Die mittlere Dauer der Behandlung betrug 125,8 Tage (Range: 1-330) in der Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht und 196,1 Tage (Range 1-330) in der Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht.

Patienten, welche die pivotale PATH Studie ohne Rezidiv mit einer Dosis von 0,4 g/kg Körpergewicht abgeschlossen und initial diese Dosis in der Erweiterungsstudie erhalten hatten, hatten eine Rezidivrate von 5,6% (1 von 18 Patienten).

Von allen Patienten, die in der PATH-Erweiterungsstudie 0,4 g/kg Körpergewicht erhielten, hatten 9,7% (7 von 72 Patienten) einen Rückfall.

Die Patienten welche die PATH-Studie ohne Rezidiv bei 0,2 g/kg Körpergewicht abgeschlossen und initial diese Dosis in der Erweiterungsstudie erhalten hatten, hatten eine Rezidivrate von 50% (3 von 6 Patienten).

Von allen Patienten, welche in der Erweiterungsstudie 0,2 g/kg Körpergewicht erhielten, hatten 47,9% (35 von 73 Patienten) einen Rückfall. Die Reduzierung der Dosis von 0,4 g/kg Körpergewicht auf 0,2 g/kg Körpergewicht in der Erweiterungsstudie ohne Rückfall war bei 67,9% der Patienten möglich (19 von 28 Patienten). Alle Patienten mit Rückfall erholten sich innerhalb von 4 Wochen nach der Behandlung mit 0,4 g/kg Körpergewicht.

Griffstärke, MRC-Summenpunktzahl und R-ODS-Zentilwert blieben gegenüber der Baseline bei den Patienten stabil, die in der Erweiterungsstudie keinen Rückfall hatten.

Kinder und Jugendliche

Die Behandlung von pädiatrischen CIDP-Patienten mit Hizentra wurde bisher nicht in klinischen Studien untersucht.

Ältere Patienten

Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden insgesamt keine Unterschiede zwischen Patienten älter als 65 Jahre und Patienten von 18 bis 65 Jahren beobachtet. In klinischen Studien mit CIDP Patienten wurden 61 Personen älter als 65 Jahre mit Hizentra behandelt.

Pharmakokinetik

Nach subkutaner Verabreichung von Hizentra werden maximale IgG-Serumspiegel nach ca. 2 Tagen erreicht.

IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

Primäre Immunmangelkrankheiten

Simulationen mit populationspharmakokinetischen Modellen weisen darauf hin, dass eine vergleichbare IgG-Exposition (C_max, AUC_0-14Tage, C_{min, 14Tage}) erreicht wird, wenn alle zwei Wochen die doppelte Hizentra Wochendosis verabreicht wird.

Diese Simulationen zeigen weiterhin, dass eine vergleichbare IgG-Exposition erreicht wird, wenn die wöchentliche Hizentra Erhaltungsdosis in mehrere Gaben aufgeteilt wird (beispielsweise 2-, 3-, 5-mal pro Woche oder täglich).

Werden bei kontinuierlicher täglicher Dosierung 2-3 Tagesdosen ausgelassen, so führt dies in Simulationen zu einer durchschnittlichen Senkung des IgG-Serumspiegels um ≤4% im Vergleich zur kontinuierlichen täglichen Dosierung. Bei nachträglicher Verabreichung der ausgelassenen Dosen am ersten Tag der Wiederaufnahme einer täglichen Dosierung zusätzlich zu der Tagesdosis stellt sich das mittlere IgG-Konzentrationsprofil innerhalb von 2-3 Tagen wieder ein. Werden ausgelassene Dosen nicht nachgeholt, so können gleich hohe IgG-Talspiegel nach Wiederaufnahme der täglichen Dosierung erst wieder nach einer Behandlungsdauer von bis zu 5-6 Wochen erzielt werden.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Unterschiede bei pharmakokinetischen Parametern zwischen erwachsenen und pädiatrischen PID Studienteilnehmern festgestellt.

Ältere Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern von PID-Patienten im Alter von >65 Jahren und im Alter von 18 bis 65 Jahren beobachtet.

Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

In der PATH-Studie erzielten Studienteilnehmer (n = 172) dauerhafte Talwerte über einen Zeitraum von 24 Wochen, wenn sie wöchentliche Dosen von jeweils 0,2 g/kg Körpergewicht oder 0,4 g/kg Körpergewicht erhielten. Die durchschnittlichen (SD) IgG-Talkonzentrationen nach einer Hizentra-Behandlung betrugen in der Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht 20,4 (3,24) g/l und in der Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht 15,4 (3,06) g/l. Simulationen mit populations-pharmakokinetischen Modellen in der PATH-Studie legen nahe, dass eine vergleichbare IgG-Exposition (C_max, AUC_0-14Tage, C_{min, 14 Tage}) erreicht wird, wenn den CIDP-Studienteilnehmern alle zwei Wochen die doppelte Hizentra-Dosis verabreicht wird. Diese Simulationen lassen weiter vermuten, dass bei der CIDP-Patientenpopulation eine vergleichbare IgG-Exposition entsprechend erreicht wird, wenn die wöchentliche Erhaltungsdosis Hizentra in mehrere, häufigere Dosen aufgeteilt wird (2 bis 7-Mal pro Woche).

Kinder und Jugendliche

Die Behandlung von unter 18-jährigen pädiatrischen CIDP-Patienten mit Hizentra wurde bisher nicht in klinischen Studien untersucht.

Ältere Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern zwischen CIDP-Patienten im Alter von >65 Jahren und im Alter von 18 bis 65 Jahren beobachtet.

Präklinische Daten

Immunglobuline sind ein normaler Bestandteil des menschlichen Körpers. L-Prolin ist eine physiologische, nicht essentielle Aminosäure.

Die Sicherheit von Hizentra wurde in verschiedenen präklinischen Studien geprüft; insbesondere wurden Untersuchungen mit dem Hilfsstoff L-Prolin durchgeführt. Die präklinischen Daten zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität ergaben keine Hinweise auf ein besonderes Risiko für den Menschen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Nach der Infusion von Immunglobulinen kann der vorübergehende Anstieg der verschiedenen passiv übertragenen Antikörper im Patientenblut zu falsch positiven serologischen Testergebnissen führen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene, zum Beispiel A, B und D, kann einige serologische Tests auf Erythrozyten-Alloantikörper (z.B. den Coombs-Test), die Retikulozytenzählung und den Haptoglobin-Test verfälschen.

Interaktionen mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen: siehe Kapitel «Interaktionen».

Haltbarkeit

Hizentra ist bis zu dem auf Etikett und Faltschachtel unter «EXP» angegebenen Verfalldatum haltbar. Nach Ablauf des aufgedruckten Verfalldatums (EXP) darf das Präparat nicht mehr verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die Flasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Haltbarkeit nach Anbruch der Packung:

Hizentra ist für die Einzelanwendung bestimmt. Da die Lösung kein Konservierungsmittel enthält, sollte Hizentra baldmöglichst nach Öffnen der Durchstechflasche verbraucht/zur Infusion verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung

Hizentra ist als gebrauchsfertige Lösung in Durchstechflaschen für den einmaligen Gebrauch erhältlich.

Das Produkt sollte vor der Anwendung Raumtemperatur oder Körpertemperatur haben.

Die Lösung sollte klar und blassgelb bis hellbraun sein. Nicht verwenden, wenn die Lösung trüb ist oder Ablagerungen enthält.

Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial sind gemäss den lokalen Vorgaben zu entsorgen.

Zulassungsnummer

61547 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

CSL Behring AG, Bern

Stand der Information

August 2019

Composizione

Principio attivo

Immunoglobulina umana normale per la somministrazione sottocutanea (Ig s.c.).

Proteine plasmatiche umane con una percentuale minima di immunoglobulina G (IgG) ≥98%.

Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG₁ 69%, IgG₂ 26%, IgG₃ 3%, IgG₄ 2%.

Il contenuto massimo di immunoglobulina A (IgA) è 50 mg/ml.

Sostanze ausiliarie

L-prolina, polisorbato 80, idrossido di sodio (corrispondente a <10 mmol/l di sodio), acido cloridrico, acqua per iniezione.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per iniezione per la somministrazione sottocutanea.

1 ml di soluzione contiene: 200 mg di proteine plasmatiche umane con una quota minima di IgG del 98% (soluzione al 20%).

L'osmolalità ammonta a 380 mOsmol/kg.

La soluzione è limpida. Il colore può variare da giallo chiaro a marrone chiaro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia sostitutiva per adulti e bambini in caso di:

• immunodeficienze primarie quali:
  • agammaglobulinemia congenita e ipogammaglobulinemia;
  • immunodeficienza variabile comune;
  • grave immunodeficienza combinata e sindrome di Wiskott-Aldrich;
  • carenze di sottoclassi di IgG con infezioni recidivanti;
• mieloma o leucemia linfatica cronica con grave ipogammaglobulinemia secondaria e infezioni recidivanti.

Terapia immunomodulante:

• Hizentra è indicato per il trattamento di pazienti con polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) come terapia di mantenimento dopo la stabilizzazione con immunoglobuline per la somministrazione endovenosa (Ig e.v.).

Posologia/Impiego

Posologia

La dose e lo schema di somministrazione dipendono dall'indicazione.

Il trattamento deve essere avviato e monitorato sotto la sorveglianza di personale medico specializzato con esperienza nel trattamento di immunodeficienze o CIDP.

Terapia sostitutiva per adulti e bambini

La dose deve essere eventualmente aggiustata in ogni paziente in base al decorso clinico nonché al livello sierico di valle di IgG. I dosaggi riportati di seguito sono indicativi:

L'obiettivo della terapia sostitutiva con Hizentra per la somministrazione sottocutanea è il conseguimento di un livello sempre costante di IgG. La dose iniziale si situa in un intervallo minimo di 0,2 - 0,5 g/kg (1,0 - 2,5 ml/kg) di peso corporeo. È possibile che la dose sia da distribuire su più giorni. La dose mensile necessaria al mantenimento di un livello stabile di IgG si colloca in un ordine di grandezza compreso fra 0,4 e 0,8 g/kg (2,0 - 4,0 ml/kg) di peso corporeo, si distribuisce in dosi minori e si somministra a intervalli ripetuti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Per i pazienti che da un trattamento endovenoso passano alla somministrazione sottocutanea, la dose mensile si distribuisce in dosi minori e si somministra a intervalli ripetuti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Il livello di valle deve essere misurato e valutato considerando il decorso clinico della patologia del paziente. In funzione del decorso clinico (ad es. tasso delle infezioni) è da valutarsi un aggiustamento della dose e/o degli intervalli di somministrazione ai fini del conseguimento di un incremento del livello di valle.

Terapia immunomodulante per CIDP

La terapia con Hizentra si introduce 1 settimana dopo l'ultima infusione di Ig e.v. La dose sottocutanea iniziale raccomandata è 0,4 g/kg di peso corporeo alla settimana.

Se il paziente è clinicamente stabile, la dose settimanale di Hizentra si riduce a una dose minima di 0,2 g/kg di peso corporeo. In caso di ricaduta dopo la riduzione della dose a 0,2 g/kg di peso corporeo alla settimana, occorre ripristinare una maggiore dose sottocutanea pari a 0,4 g/kg di peso corporeo alla settimana. Se il paziente non risponde o se compare una ricaduta all'instaurazione di una dose maggiore, è necessario passare a Ig e.v. con una dose di carico iniziale. Qualora si instaurasse un trattamento di salvataggio con Ig e.v., il ritorno alla terapia con Ig s.c. è sconsigliato.

La dose settimanale può essere distribuita in dosi minori e somministrata con la frequenza desiderata. Nei casi di dosaggio ogni due settimane, la dose di Hizentra deve essere raddoppiata.

Non sono disponibili dati di confronto diretti fra Hizentra e Ig e.v.

Posologia per bambini e adolescenti

Negli adulti la posologia dipende dal peso corporeo e, in caso di terapia sostitutiva, si aggiusta eventualmente tenendo conto del decorso clinico della patologia. 54 bambini di età compresa fra 2 e 12 anni e 45 adolescenti con PID di età compresa fra 12 e <18 anni sono stati trattati con Hizentra. Non sono serviti aggiustamenti delle dosi nella popolazione pediatrica ai fini del conseguimento del necessario livello sierico di IgG.

Il trattamento con Hizentra di pazienti pediatrici affetti da CIDP non è ancora stato valutato nell'ambito di sperimentazioni cliniche.

Pazienti anziani

Poiché la dose si somministra in base al peso corporeo e si aggiusta in funzione della risposta clinica, non sembra probabile che la dose per pazienti anziani cambi rispetto a quella per soggetti di età compresa fra 18 e 65 anni.

Nell'ambito di studi clinici Hizentra è stato valutato su 9 pazienti di età maggiore di 65 anni affetti da PID. Non si sono resi necessari aggiustamenti della dose per ottenere i valori sierici di IgG desiderati.

In ambiente di sperimentazione clinica Hizentra è stato studiato su 61 pazienti di età maggiore di 65 anni affetti da CIDP. Non si sono resi necessari aggiustamenti della dose per ottenere i risultati clinici desiderati.

Modo di somministrazione

Hizentra può essere somministrato esclusivamente per via sottocutanea.

L'autotrattamento a domicilio deve essere introdotto da personale medico specializzato e, nelle fasi iniziali, accompagnato e sorvegliato. Il personale specializzato deve avere maturato esperienza nell'assistenza di pazienti affetti da immunodeficienze primarie e in regime di autotrattamento. Il paziente o la persona che assiste il paziente devono ricevere istruzioni per l'utilizzo della pompa di infusione, per le tecniche di infusione, per la compilazione di un diario giornaliero del trattamento, per il riconoscimento di effetti indesiderati gravi e per le misure da adottare all'eventuale insorgenza di tali effetti.

Hizentra può essere iniettato nell'addome, nella coscia, nel braccio e nella regione laterale dell'anca (vedere la Figura 1). Quando si somministrano dosi elevate (>25 ml in caso di terapia sostitutiva e >50 ml in caso di CIDP), è consigliabile somministrarle in più siti. Nei lattanti e nei bambini il sito di infusione deve essere cambiato ogni 5 - 15 ml. Non esistono restrizionisulla quantità di siti in cui è possibile praticare l'iniezione. I siti di infusione devono essere mantenuti a una distanza reciproca di 5 cm. Si possono utilizzare simultaneamente più dispositivi di infusione. Il volume del preparato iniettato in un determinato sito può variare.

Figura 1: Possibili siti di infusione per Hizentra

Velocità dell'infusione

Terapia sostitutiva

La velocità di infusione iniziale raccomandata dipende dalle esigenze individuali del paziente e non puòsuperare i 15 ml/ora per ogni sito di infusione. Se il paziente mostra una buona tollerabilità, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente a 25 ml/ora e per sito di infusione.

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

La velocità di infusione iniziale raccomandata dipende dalle esigenze individuali del paziente e non può superare i 20 ml/ora per ogni sito di infusione. Se il paziente mostra una buona tollerabilità, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente a 50 ml/ora e per sito di infusione.

Per quanto riguarda la posologia ogni due settimane, può essere necessario somministrare il volume necessario di Hizentra in 4 sedute, ad es. una volta di mattina e una volta di sera ripetendo le due somministrazioni nel giorno successivo o nell'arco della seconda settimana.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione (vedere la sezione «Composizione»).

Iperprolinemia di tipo 1 o 2. L'iperprolinemia è una patologia molto rara che interessa solo singole famiglie nel mondo.

Hizentra non può essere somministrato per via endovascolare.

Avvertenze e misure precauzionali

L'accidentale somministrazione endovenosa di Hizentra può dare luogo a shock.

Rispettare rigorosamente la velocità di infusione indicata nella sezione «Posologia / Impiego: velocità di infusione». Durante le prime infusioni accompagnate, il paziente deve essere sorvegliato da vicino e attentamente osservato per l'eventuale insorgere di eventi indesiderati durante il tempo dell'infusione e 20 minuti dopo.

Determinate reazioni indesiderate possono insorgere con maggiore frequenza in pazienti che sono trattati per la prima volta con immunoglobuline umane o, in casi rari, quando si cambia il preparato di immunoglobuline o il trattamento si interrompe per più di otto settimane.

Ipersensibilità / Reazioni allergiche

L'insorgere di reazioni di ipersensibilità vere e proprie è raro. Possono manifestarsi in pazienti con anticorpi anti-IgA. Nei pazienti con anticorpi anti-IgA per i quali il trattamento con preparati IgG per somministrazione sottocutanea rappresenta l'unica possibilità di trattamento, il trattamento con Hizentra deve essere instaurato esclusivamente sotto stretta sorveglianza medica.

Raramente, la somministrazione di immunoglobuline umane può causare un calo improvviso della pressione sanguigna con una reazione anafilattica, anche in pazienti che in precedenza abbiano ben tollerato il trattamento.

Possibili complicanze possono essere evitate assicurando che:

• i pazienti non sviluppino reazioni di ipersensibilità a immunoglobuline umane attraverso una somministrazione inizialmente lenta del preparato durante la prima infusione (≤15 ml/ora e per sito di infusione);
• i pazienti siano attentamente monitorati per l'intera durata dell'infusione e per almeno 20 minuti dopo il termine della somministrazione per l'eventuale insorgere di sintomi. In particolare, vanno monitorati durante la prima infusione e per l'ora successiva pazienti che ricevono immunoglobuline umane per la prima volta, che passano da un altro preparato a base di immunoglobuline oppure che hanno preso una lunga pausa dal trattamento al fine di rilevare eventuali effetti collaterali.

In caso di sospette reazioni allergiche o anafilattiche, l'infusione deve essere interrotta immediatamente. Alla comparsa di shock devono essere attuate le misure standard in uso per il trattamento dello shock.

Eventi embolici e tromboembolici

Sussistono evidenze cliniche di una correlazione tra la somministrazione di immunoglobuline ed eventi tromboembolici quali infarto miocardico, insulto apoplettico (ictus), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. Si raccomanda quindi cautela nell'impiego di immunoglobuline in pazienti che presentano fattori di rischio di eventi tromboembolici (come età avanzata, pressione sanguigna elevata, diabete mellito, patologie vascolari o episodi trombotici nell'anamnesi, tendenza alla trombosi congenita o acquisita, immobilità per lunghi periodi, ipovolemia grave e patologie che aumentano la viscosità del sangue). I pazienti devono essere informati sui primi sintomi di tromboembolia quali fiato corto, dolori e gonfiori degli arti, deficit neurologici focali e dolori al torace, e devono essere istruiti a informare immediatamente il medico alla comparsa di tali sintomi. Prima di potersi sottoporre a un trattamento a base di immunoglobuline, il paziente deve essere sufficientemente idratato.

Sindrome della meningite asettica (AMS)

Con il trattamento a base di immunoglobuline per via endovenosa o sottocutanea sono stati segnalati casi di AMS. La sindrome si manifesta di norma in un lasso di tempo compreso fra poche ore e 2 giorni dopo l'inizio del trattamento con immunoglobuline. L'AMS si caratterizza per i seguenti segni e sintomi: forte cefalea, rigidità cervicale, stordimento, febbre, sensibilità alla luce, nausea e vomito. I pazienti con segni e sintomi di AMS devono essere sottoposti a una valutazione neurologica approfondita, comprese analisi del liquor, per escludere altre cause di meningite. L'interruzione del trattamento con immunoglobuline porta a una remissione dell'AMS entro pochi giorni senza danni conseguenti.

Complicanze renali

Casi di gravi reazioni indesiderate a livello renale sono stati riportati in pazienti in trattamento con immunoglobuline, in particolare con preparati contenenti saccarosio (Hizentra non contiene saccarosio). E più precisamente sono stati riferiti insufficienza renale acuta, necrosi tubulare acuta, tubulopatia prossimale e nefrosi osmotica. I fattori che aumentano il rischio di complicanze renali sono, fra gli altri, pregressa insufficienza renale, diabete mellito, ipovolemia, medicamenti concomitanti nefrotossici, età maggiore di 65 anni, sepsi, iperviscosità o paraproteinemia.

Anemia emolitica

I prodotti a base di immunoglobuline possono contenere anticorpi per i gruppi sanguigni che fungono da emolisina e che possono indurre un legame delle immunoglobuline con i globuli rossi. Ciò può scatenare una reazione diretta positiva dell'antiglobulina (test di Coombs) e, raramente, un'emolisi. Dopo il trattamento con immunoglobuline può svilupparsi un'anemia emolitica tardiva in seguito all'aumentato sequestro di globuli rossi. Sono stati riportati casi di anemia emolitica.

Informazioni sulla sicurezza da virus

Hizentra è un preparato ottenuto dal plasma umano. Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall'impiego di medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per evidenziare eventuali marcatori specifici di infezione e l'introduzione di passaggi di produzione efficaci per l'inattivazione/eliminazione di virus (cfr. anche la sezione «Proprietà / Effetti»). Malgrado ciò, quando vengano somministrati medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere totalmente esclusa. Ciò si applica anche a virus finora sconosciuti o emergenti come ad altri agenti patogeni.

Le misure adottate sono state considerate efficaci contro virus capsulati come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV) e contro virus non capsulati come il virus dell'epatite A (HAV) e il Parvovirus B19.

L'esperienza clinica dimostra che non si verificano trasmissioni di infezioni da HAV o Parvovirus B19 attraverso le immunoglobuline e si presuppone che il livello di anticorpi fornisca un importante contributo in termini di sicurezza da virus.

Ogni volta che Hizentra viene somministrato a un paziente, si raccomanda vivamente di registrare il nome e il numero di lotto del preparato per poter creare, se opportuno, una correlazione tra paziente e lotto del prodotto.

Hizentra contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, ovvero è pressoché «privo di sodio».

Interazioni

Vaccini vivi attenuati

L'uso di immunoglobuline può influenzare negativamente l'efficacia di vaccini vivi attenuati quali morbillo, parotite, rosolia e varicella, per un periodo di minimo 6 settimane e fino a 3 mesi. Dopo la somministrazione del preparato, rispettare un tempo di attesa di 3 mesi prima di procedere alla vaccinazione con vaccini vivi attenuati. In caso di vaccino per il morbillo, l'effetto negativo può perdurare fino a un anno. Di conseguenza, verificare lo stato anticorpale dei pazienti che ricevono il vaccino per il morbillo.

Gravidanza/Allattamento

Non esistono dati clinici controllati sull'uso di Hizentra nelle gestanti e nelle donne che allattano. Si raccomanda quindi cautela in caso di uso in gravidanza e in allattamento.

La lunga esperienza clinica con le immunoglobuline tuttavia indica che non si devono prevedere effetti dannosi sul decorso della gravidanza, sul feto o sul neonato.

Proseguire il trattamento in gravidanza è importante per garantire che il bambino nasca con una corrispondente immunità passiva.

Le immunoglobuline vengono escrete nel latte materno e possono contribuire alla trasmissione protettiva di anticorpi al neonato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchinari può essere compromessa da certi effetti indesiderati che sono associati all'uso di Hizentra. I pazienti che durante il trattamento hanno manifestato effetti indesiderati devono attendere fino alla scomparsa degli effetti prima di potersi mettere alla guida di un veicolo o utilizzare macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In relazione alla somministrazione di immunoglobuline umane possono manifestarsi occasionalmente effetti indesiderati del medicamento quali brividi, mal di testa, vertigini, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, dolori articolari, pressione sanguigna bassa e dolori alla schiena di media entità.

Raramente, l'immunoglobulina umana può causare reazioni di ipersensibilità con calo improvviso della pressione sanguigna, in singoli casi fino allo shock anafilattico, anche qualora il paziente non abbia mostrato alcuna ipersensibilità in trattamenti precedenti.

Reazioni locali sul sito di infusione: tumefazione, dolorosità, arrossamento, indurimento, aumento della temperatura locale, prurito, ematoma ed eruzione cutanea.

Effetti indesiderati del medicamento emersi nell'ambito di sperimentazioni cliniche e della sorveglianza post-introduzione sul mercato con Hizentra

In sette sperimentazioni cliniche di fase III condotte su pazienti con immunodeficienze primarie (n=231) e due sperimentazioni di fase III svolte su pazienti CIDP (n=197) con Hizentra (in tutto n=428) sono stati riferiti i seguenti effetti indesiderati del medicamento, suddivisi secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza.

La frequenza per paziente è stata valutata in base alle seguenti definizioni: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 - <1/10), non comuni (≥1/1'000 - <1/100), rari (≥1/10'000 - <1/1'000), molto rari (<1/10'000). Per i casi di effetti indesiderati del medicamento spontanei dopo l'introduzione sul mercato, la frequenza è indicata come singoli casi.

Infezioni e infestazioni:

Molto comuni: nasofaringite (20,3%).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non comuni: Aumentati livelli di lattato deidrogenasi nel sangue.

Singoli casi: Anemia emolitica**.

Disturbi del sistema immunitario:

Non comuni: Ipersensibilità.

Singoli casi: Reazioni anafilattiche.

Patologie del sistema nervoso:

Molto comuni: Cefalea (anche emicrania) (14,0%).

Comuni: Capogiri.

Non comuni: Sindrome della meningite asettica (AMS)*, tremore (anche iperattività psicomotoria).

Singoli casi: Sensazione di bruciore, sonnolenza.

Patologie cardiache:

Non comuni: Tachicardia (anche aumento della pressione sanguigna).

Patologie vascolari:

Comuni: Ipertonia.

Non comuni: Vampate, aumentati livelli di aldolasi.

Singoli casi: Eventi embolici e tromboembolici (anche trombosi, embolia, attacchi ischemici transitori, emiparesi, cecità temporanea, ictus emorragico, emiplegia).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comuni: Tosse.

Patologie gastrointestinali:

Comuni: Diarrea, dolori addominali, nausea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Molto comuni: Eruzione cutanea (anche eritema) (10,7%).

Comuni: Prurito, orticaria, dermatite da contatto.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Molto comuni: Dolori muscoloscheletrici (anche spasmi muscolari e debolezza muscolare) (11,4%).

Comuni: Artralgia.

Non comuni: Artrite.

Non comuni: Aumentati livelli nel sangue di creatinfosfochinasi.

Patologie renali e urinarie:

Non comuni: Ematuria, aumentati livelli di creatinina.

Singoli casi: Insufficienza renale acuta**, necrosi tubulare acuta**, tubulopatia prossimale** e nefrosi osmotica**.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comuni: Reazioni locali sul sito di infusione (anche contusioni e ematomi) (43,9%).

Comuni: Febbre (anche aumento della temperatura corporea), stanchezza (anche malessere diffuso), dolori nella cassa toracica, sindromi simil-influenzali, dolori.

Non comuni: Brividi (anche ipotermia), calo ponderale.

Singoli casi: Ulcera sul sito di infusione.

* I sintomi di AMS comprendono: torcicollo, cefalea, piressia, fotofobia, nausea e vomito.

** Effetti indesiderati di classe delle immunoglobuline.

Informazioni sulla sicurezza da virus: vedere il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali».

La notifica del sospetto di effetti collaterali dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le conseguenze di una posologia eccessiva non sono note.

Proprietà/Effetti

Codice ATC:

J06BA01

Categoria farmacoterapeutica: Sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline umane normali per la somministrazione extravascolare.

Meccanismo d'azione / Farmacodinamica

Hizentra contiene un ampio spettro di anticorpi IgG opsonizzanti e neutralizzanti contro un elevato numero di agenti patogeni batterici e virali.

Hizentra contiene anticorpi dell'immunoglobulina G presenti nella popolazione media. È prodotto da plasma proveniente da minimo 1000 donatori. La distribuzione in sottoclassi corrisponde circa a quella del plasma umano non elaborato.

Dosi sufficienti di Hizentra possono riportare livelli bassi di anticorpi IgG a livelli normali, aiutando così contro le infezioni.

Il meccanismo d'azione di Hizentra in pazienti con CIDP non è del tutto noto, ma può comprendere effetti immunomodulanti.

Efficacia clinica

Immunodeficienze primarie

La sicurezza e l'efficacia di Hizentra nell'ambito del trattamento di immunodeficienze primarie sono state valutate in quattro sperimentazioni prospettiche, in aperto, a braccio singolo e multicentriche in Europa e negli USA.

Nella sperimentazione europea cardine sono stati trattati con Hizentra complessivamente 51 pazienti con immunodeficienze primarie di età compresa fra 3 e 60 anni per un tempo massimo di 41 settimane. La dose media somministrata settimanalmente è stata 119 mg/kg di peso corporeo. In questo modo, nell'arco dell'intera durata del trattamento, sono stati raggiunti livelli a valle di IgG costanti a fronte di concentrazioni medie di 7,99 - 8,25 g/l. I pazienti sono stati trattati con 1831 infusioni totali di Hizentra.

Nell'ambito della successiva sperimentazione di estensione sono stati inclusi in totale 40 dei pazienti trattati nella sperimentazione principale (età: 4 - 52 anni) e trattati per un periodo massimo di 46 settimane con dosaggio costante. I pazienti sono stati trattati con 5405 infusioni totali di Hizentra.

Per l'intera durata del periodo di trattamento sono stati raggiunti livelli di valle costanti di IgG a fronte di concentrazioni medie di 7,5 - 8,5 g/l e di conseguenza sono stati confermati i risultati della sperimentazione principale. Il tasso delle infezioni batteriche gravi e acute (aSBI) è risultato 0,0478 per paziente per anno con un intervallo di confidenza (IC) superiore al 99% di 0,1252.

Nella sperimentazione statunitense sono stati trattati con Hizentra complessivamente 49 pazienti con immunodeficienze primarie di età compresa fra 5 e 72 anni per un tempo massimo di 15 settimane. La dose media somministrata settimanalmente è stata 228 mg/kg di peso corporeo. In questo modo, per l'intera durata del trattamento, sono stati raggiunti livelli a valle di IgG costanti a fronte di concentrazioni medie di 12,53 g/l. I pazienti sono stati trattati con 2264 infusioni totali di Hizentra.

Nell'ambito della successiva sperimentazione di estensione statunitense sono stati inclusi in totale 21 dei pazienti trattati in precedenza (età: 5 - 69 anni) e trattati per un periodo massimo di 87 settimane con un dosaggio costante. I pazienti sono stati trattati con 1735 infusioni totali di Hizentra.

Per l'intera durata del periodo di trattamento sono stati raggiunti livelli di valle costanti di IgG con concentrazioni medie di 11,71 - 12,76 g/l (media complessiva 11,98 g/l) e di conseguenza sono stati confermati i risultati della sperimentazione principale. In nessuno dei pazienti trattati sono stati osservati durante il trattamento livelli di valle di IgG minori di 5 g/l. Il tasso di aSBI è risultato 0,06 per paziente all'anno con un intervallo di confidenza superiore al 99% di 0,257.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Hizentra sono state valutate su pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni.

Hizentra è stato valutato in 54 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 12 anni con PID e in 45 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 e i 18 anni.

Nei parametri farmacocinetici, nella sicurezza e nell'efficacia non sono state registrate differenze tra pazienti adulti e pediatrici.

In pediatria non si sono resi necessari dosaggi specifici per ottenere i valori sierici di IgG auspicati.

Pazienti anziani

Rispetto a sicurezza ed efficacia non sono state osservate complessivamente differenze tra pazienti con PID di età maggiore di 65 anni e pazienti con PID di età compresa tra 18 e 65 anni. Nell'ambito di studi clinici Hizentra è stato valutato su 9 pazienti di età maggiore di 65 anni affetti da PID.

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

La sicurezza, l'efficacia e la tollerabilità di Hizentra in pazienti con CIDP sono state valutate in pazienti con CIDP nell'ambito di una sperimentazione multicentrica, in doppio cieco, randomizzata, controllata con placebo, a gruppi paralleli di fase III - PATH [Polyneuropathy and Treatment with Hizentra]. 172 partecipanti allo studio trattati in precedenza con Ig e.v. sono stati randomizzati a dosaggi settimanali di Hizentra pari a 0,2 g/kg di peso corporeo, di Hizentra pari a 0,4 g/kg di peso corporeo o placebo e successivamente trattati per 24 settimane. Il tempo di esposizione medio è stato nel gruppo assegnato a 0,2 g/kg di peso corporeo 118,9 giorni e nel gruppo assegnato a 0,4 g/kg di peso corporeo 129 giorni (esposizione massima in ciascun gruppo 167 o 166 giorni). I partecipanti allo studio hanno utilizzato in generale 4 siti di infusione contemporaneamente (per un numero massimo di 8 siti contemporaneamente).

In tutto sono stati trattati 57 partecipanti allo studio con 1514 infusioni nel gruppo placebo, 57 partecipanti allo studio hanno ricevuto 2007 infusioni nel gruppo Hizentra da 0,2 g/kg di peso corporeo e 58 partecipanti allo studio hanno ricevuto 2218 infusioni nel gruppo Hizentra da 0,4 g/kg di peso corporeo (per un totale di 5739 infusioni).

L'endpoint di efficacia primario era la percentuale di partecipanti allo studio che avevano sviluppato una recidiva di CIDP (definita come incremento di ≥1 punto della scala INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) rispetto al basale) o che per un altro motivo erano stati esclusi dalla fase di trattamento con Hizentra.

Entrambe le dosi di Hizentra si sono dimostrate superiori a placebo con riferimento all'endpoint di efficacia primario.

È stata osservata una percentuale statisticamente significativamente minore dei pazienti trattati con Hizentra che presentavano una recidiva di CIDP o che per un altro motivo erano stati esclusi dallo studio: 32,8% per 0,4 g/kg di peso corporeo e 38,6% per 0,2 g/kg di peso corporeo rispetto al 63,2% dei partecipanti allo studio trattati con placebo [p <0,001 e p = 0,007]. Se osserviamo la comparsa di recidiva come un evento isolato, i tassi di recidiva di CIDP sono risultati del 19,0% per il gruppo Hizentra da 0,4 g/kg di peso corporeo e del 33,3% per il gruppo di Hizentra da 0,2 g/kg di peso corporeo rispetto al 56,1% per il gruppo placebo (p <0,001 e p = 0,012). Hizentra ha così evitato nell'arco di un periodo di trattamento massimo di 24 settimane la comparsa di recidive nell'81% e nel 67% dei partecipanti allo studio nei gruppi con 0,4 g/kg di peso corporeo e 0,2 g/kg di peso corporeo. Nel gruppo trattato con placebo il 44% dei partecipanti allo studio non ha sviluppato recidive.

È stato valutato il tempo alla recidiva di CIDP e le relative probabilità di recidiva di CIDP calcolate sulla base delle stime secondo il metodo di Kaplan-Meier sono risultate le seguenti: Placebo 58,8%; Hizentra da 0,2 /kg di peso corporeo 35,0% e Hizentra da 0,4 g/kg di peso corporeo 22,4%.

I rapporti di rischio (IC al 95%) per la dose minore e quella maggiore rispetto a placebo sono risultati rispettivamente 0,48 (0,27; 0,85) e 0,25 (0,12; 0,49).

La differenza osservata fra il gruppo Hizentra da 0,2 g/kg di peso corporeo e il gruppo Hizentra da 0,4 g/kg di peso corporeo non ha raggiunto una significatività statistica.

Dal punto di vista dei risultati di efficacia (scala INCAT, forza di presa media e punteggio complessivo des Medical Research Councils (MRC)) i partecipanti allo studio in entrambi i gruppi di dosaggi di Hizentra sono risultati stabili rispetto ai partecipanti allo studio nel gruppo placebo che hanno evidenziato un aggravamento degli esiti. I partecipanti allo studio nel gruppo trattato con dosaggi elevati di Hizentra sono rimasti stabili in termini di punteggio della scala R-ODS (Overall Disability Scale) in percentili sviluppata da Rasch.

Nei partecipanti allo studio di entrambi i gruppi di dosaggio di Hizentra i parametri elettrofisiologici sono rimasti stabili.

82 pazienti con CIDP dello studio PATH sono stati inclusi nello studio multicentrico di estensione di fase III in aperto di 48 settimane. Nell'ambito dello studio di estensione sono state valutate la sicurezza e l'efficacia a lungo termine della terapia di mantenimento con Hizentra con due diversi dosaggi settimanali di 0,2 g/kg e 0,4g/kg di peso corporeo. Sulla base del disegno dello studio, lo stesso paziente poteva ricevere entrambi i dosaggi nel corso dello studio; 72 pazienti hanno ricevuto una dose di 0,4 g/kg di peso corporeo e 73 pazienti hanno ricevuto una dose di 0,2 g/kg di peso corporeo. La durata media del trattamento è stata 125,8 giorni (range: 1-330) nel gruppo con 0,2 g/kg di peso corporeo e 196,1 giorni (range: 1-330) nel gruppo con 0,4g/kg di peso corporeo.

I pazienti che avevano concluso lo studio registrativo PATH senza recidive, con una dose di 0,4g/kg di peso corporeo, e che avevano inizialmente mantenuto tale dose nello studio di estensione hanno fatto registrare un tasso di recidiva del 5,6% (1 paziente su 18).

Di tutti i pazienti che nello studio di estensione PATH avevano ricevuto una dose di 0,4 g/kg di peso corporeo, il 9,7% (7 pazienti su 72) ha sviluppato una recidiva.

I pazienti che avevano concluso lo studio PATH senza recidive con una dose di 0,2 g/kg di peso corporeo e che avevano inizialmente mantenuto tale dose nello studio di estensione hanno fatto registrare un tasso di recidiva del 50% (3 pazienti su 6).

Di tutti i pazienti che nello studio di estensione hanno ricevuto una dose di 0,2 g/kg di peso corporeo, il 47,9% (35 pazienti su 73) ha sviluppato una recidiva. La riduzione della dose da 0,4 g/kg di peso corporeo a 0,2 g/kg di peso corporeo nell'ambito dello studio di estensione è stata possibile senza episodi recidivanti nel 67,9% dei pazienti (19 pazienti su 28). Tutti i pazienti con recidiva si sono rimessi entro 4 settimane dopo il trattamento con una dose di 0,4 g/kg di peso corporeo.

Le forze di presa, il punteggio complessivo MRC e il valore centrale della R-ODS sono rimasti stabili rispetto al basale nei pazienti che non avevano sviluppato ricadute nello studio di estensione.

Bambini e adolescenti

Il trattamento con Hizentra di pazienti pediatrici affetti da CIDP non è ancora stato valutato nell'ambito di sperimentazioni cliniche.

Pazienti anziani

In merito alla sicurezza e all'efficacia non sono state osservate complessivamente differenze fra i pazienti con PID di età maggiore di 65 anni e i pazienti con PID di età compresa fra 18 e 65 anni. Nell'ambito di studi clinici condotti su pazienti affetti da CIDP, sono state trattati con Hizentra 61 soggetti di età maggiore di 65 anni.

Farmacocinetica

Dopo la somministrazione sottocutanea di Hizentra i livelli sierici massimi di IgG sono stati raggiunti dopo circa 2 giorni.

L'IgG e i complessi a base di IgG sono scomposti nel sistema reticoloendoteliale delle cellule.

Immunodeficienze primarie

Simulazioni con modelli farmacocinetici della popolazione indicano che si raggiunge un'esposizione a IgG simile (C_max, AUC_{0-14 giorni}, C_{min, 14 giorni}) se si somministra ogni due settimane la dose settimanale doppia di Hizentra.

Queste simulazioni indicano altresì che un'esposizione a IgG simile si raggiunge se la dose di mantenimento settimanale di Hizentra si distribuisce su più somministrazioni (ad esempio 2, 3, 5 volte alla settimana o giornalmente).

Se, in caso di dosaggio giornaliero continuo si omettono 2-3 dosi giornaliere, questo determina, nell'ambito di simulazioni, un abbassamento medio dei livelli sierici di IgG ≤4% rispetto al dosaggio giornaliero continuo. In caso di somministrazione delle dosi omesse nel primo giorno della ripresa di una posologia giornaliera oltre a quella della dose giornaliera, il profilo di concentrazione media delle IgG si ripristina nell'arco di 2-3 giorni. Se le dosi omesse non vengono recuperate, gli stessi elevati livelli di valle di IgG possono essere raggiunti dopo la ripresa della posologia giornaliera solo dopo un tempo di trattamento di 5-6 settimane.

Bambini e adolescenti

Non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici fra partecipanti allo studio adulti e pediatrici con PID.

Pazienti anziani

Complessivamente non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici dei pazienti con PID di età >65 anni e pazienti di età compresa tra i 18 e i 65 anni.

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

Nell'ambito della sperimentazione PATH i partecipanti allo studio (n = 172) hanno conseguito valori di valle duraturi nell'arco di un lasso di tempo di 24 settimane se trattati con dosi settimanali rispettivamente di 0,2 g/kg di peso corporeo o 0,4 g/kg di peso corporeo. Le concentrazioni di valle medie di IgG (SD) dopo un trattamento con Hizentra sono risultate 20,4 (3,24) g/l nel gruppo da 0,4 g/kg di peso corporeo e 15,4 (3,06) g/l nel gruppo da 0,2 g/kg di peso corporeo. Simulazioni con modelli farmacocinetici della popolazione nell'ambito della sperimentazione PATH dimostrano che un'esposizione a IgG simile (C_max, AUC_{0-14 giorni}, C_{min, 14 giorni}) si raggiunge se ai partecipanti allo studio si somministra ogni due settimane la dose doppia di Hizentra. Queste simulazioni fanno altresì supporre che nella popolazione di pazienti CIDP si raggiunge un'esposizione a IgG simile quando la dose di mantenimento settimanale di Hizentra si distribuisce in più dosi, più frequenti (da 2 a 7 volte alla settimana).

Bambini e adolescenti

Il trattamento con Hizentra di pazienti pediatrici di età minore di 18 anni affetti da CIDP non è ancora stato valutato nell'ambito di sperimentazioni cliniche.

Pazienti anziani

Complessivamente non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici tra pazienti con CIDP di età >65 anni e pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Dati preclinici

Le immunoglobuline sono un componente prodotto naturalmente dal corpo umano. La L-prolina è un amminoacido fisiologico non essenziale.

La sicurezza di Hizentra è stata verificata nell'ambito di diverse sperimentazioni precliniche, in particolare sono state effettuate analisi con la sostanza ausiliaria L-prolina. I dati preclinici sulla farmacologia della sicurezza e sulla tossicità non hanno dato indicazioni di rischio particolare per l'uomo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non può essere combinato con altri medicamenti.

Influenza sui metodi diagnostici

Dopo l'infusione di immunoglobuline, il possibile aumento temporaneo dei diversi anticorpi trasmessi passivamente al sangue del paziente può portare a falsi positivi nelle analisi sierologiche.

La trasmissione passiva di anticorpi anti-antigene degli eritrociti, ad es. A, B e D, può falsificare il risultato del test sierologico sugli alloanticorpi per gli eritrociti (ad es. il test di Coombs), la conta dei reticolociti e il test dell'aptoglobina.

Per interazioni con i vaccini vivi attenuati, vedere la sezione «Interazioni».

Stabilità

Hizentra non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Alla scadenza della data indicata (EXP), il preparato non deve più essere usato.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori ai 25 °C.

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare il flacone nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Stabilità dopo l'apertura della confezione:

Hizentra è per uso individuale. La soluzione non contiene conservanti. Hizentra deve essere utilizzato/infuso immediatamente dopo l'apertura del flaconcino.

Indicazioni per la manipolazione

Hizentra è disponibile in soluzione pronta per l'uso in flaconcini monouso.

Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente o corporea prima dell'uso.

La soluzione deve risultare limpida e di colore da giallo chiaro a marrone chiaro. Non utilizzare se la soluzione è torbida o se contiene depositi.

Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni locali.

Numero dell'omologazione

61547 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

CSL Behring AG, Berna.

Stato dell'informazione

Agosto 2019.

Composition

Principe(s) actif(s)

Immunoglobuline humaine normale injectable sous-cutanée (IgSC).

Protéine plasmatique humaine dont la teneur minimale en immunoglobuline G (IgG) est ≥98%.

Distribution des sous-classes d'IgG (valeurs moyennes): IgG₁ 69%, IgG₂ 26%, IgG₃ 3%, IgG₄ 2%.

La teneur maximale en immunoglobuline A (IgA) est de 50 microgrammes/ml.

Excipients

L-proline, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (correspond à <10 mmol/l de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable sous-cutanée.

1 ml de solution contient: 200 mg de protéines plasmatiques humaine dont au moins 98% d'IgG (solution à 20%).

L'osmolalité est d'environ 380 mOsmol/kg.

La solution est claire et de couleur pouvant varier du jaune pâle ou brun clair.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de substitution chez les adultes et les enfants atteints de:

• déficits immunitaires primaires (DIP) tels que:
  • agammaglobulinémie et hypogammaglobulinémie congénitales
  • déficit immunitaire commun variable
  • déficit immunitaire combiné sévère et syndrome de Wiskott Aldrich
  • déficits en sous-classes d'IgG avec infections récurrentes
• Myélome ou la leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes.

Traitement immunomodulateur

• Hizentra est indiqué dans le traitement des patients atteints de polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) comme traitement d'entretien après stabilisation par des immunoglobulines pour une administration intraveineuse (IgIV).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

La dose et le schéma posologique dépendent de l'indication.

Le traitement doit être initié et surveillé par un professionnel de santé expérimenté dans le traitement des déficits immunitaires ou de la PIDC par des IgG.

Traitement de substitution chez l'adulte et l'enfant

La dose peut être adaptée à chaque patient en fonction de la réponse clinique et des taux résiduels d'IgG. Les posologies suivantes sont données à titre indicatif:

La thérapie de substitution administrée par voie sous-cutanée a pour but de maintenir un taux constant d'IgG. Une dose initiale d'au moins 0,2-0,5 g/kg (1,0-2,5 ml/kg) de poids corporel peut être nécessaire. Elle peut être répartie sur plusieurs jours. La dose mensuelle pour le maintien d'un taux d'IgG stable, est de l'ordre de 0,4-0,8 g/kg (2,0-4,0 ml/kg) de poids corporel et elle est fractionnée en plus petites doses qui sont administrées à intervalles répétés (voir le chapitre «Pharmacocinétique»).

Pour les patients passant d'une administration intraveineuse à une administration sous-cutanée, la dose administrée auparavant de façon mensuelle est fractionnée en plus petites doses qui sont administrées à intervalles répétés (voir le chapitre «Pharmacocinétique»).

Les taux résiduels doivent être mesurés et évalués en tenant compte de la réponse clinique du patient. Selon la réponse clinique (par ex. le taux d'infection), un ajustement des doses et/ou de l'intervalle entre les doses peut être envisagé pour atteindre des taux résiduels plus élevés.

Traitement immunomodulateur dans la PIDC

Le traitement par Hizentra est instauré 1 semaine après la dernière perfusion d'IgIV. La dose sous-cutanée initiale recommandée est de 0,4 g/kg de poids corporel par semaine.

Quand un patient est cliniquement stable, la dose hebdomadaire de Hizentra peut être réduite à un minimum de 0,2 g/kg de poids corporel. En cas de rechute, après réduction de la dose à 0,2 g/kg de poids corporel par semaine, il convient de revenir à une dose sous-cutanée plus élevée de 0,4 g/kg de poids corporel par semaine. Si le patient ne répond pas ou si une rechute survient aux doses plus élevées, il convient de passer aux IgIV à une dose de saturation initiale. En cas de traitement de rattrapage avec des IgIV, un retour au traitement par IgSC ne peut être conseillé.

La dose hebdomadaire peut être fractionnée en doses plus petites et administrée à la fréquence souhaitée. Pour une perfusion toutes les deux semaines, doubler la dose d'Hizentra.

L'efficacité d'Hizentra par rapport au placebo a été démontrée dans des études cliniques après un changement d'immunoglobulines intraveineuses.

On ne dispose pas de données comparatives directes sur Hizentra par rapport aux IgIV.

Posologie chez l'enfant et l'adolescent

La posologie est calculée, comme chez l'adulte, en fonction du poids corporel et est ajustée selon l'évolution clinique de la maladie lors du traitement de substitution. Hizentra a été évalué chez 54 enfants âgés de 2 à 12 ans et 45 adolescents âgés de 12 à 18 ans atteints de DIP. Aucun ajustement relatif à la dose pédiatrique n'a été nécessaire pour atteindre les taux sériques d'IgG souhaités.

À ce jour, Hizentra n'a pas été évalué dans des études cliniques chez des patients pédiatriques atteints de PIDC.

Population âgée

La dose étant administrée en fonction du poids corporel et ajustée en fonction de la réponse clinique, on ne s'attend pas à ce que la dose pour les sujets âgés soit différente de celle chez les personnes âgées de 18 à 65 ans.

Hizentra a fait l'objet d'études cliniques chez 9 patients atteints de DIP âgés de plus de 65 ans. Aucun ajustement de dose spécifique n'a été nécessaire pour atteindre les taux sériques d'IgG souhaités.

Hizentra a été étudié dans le cadre d'essais cliniques chez 61 patients atteints de PIDC âgés de plus de 65 ans. Aucun ajustement de dose spécifique n'a été nécessaire pour obtenir les résultats cliniques souhaités.

Mode d'administration

Hizentra doit être administré uniquement par voie sous-cutanée.

La perfusion pour le traitement à domicile doit être initiée et surveillée par un professionnel de la santé expérimenté. Le professionnel de la santé doit déjà avoir l'expérience de la prise en charge à domicile de patients atteints d'un déficit immunitaire primitif. Le patient ou le soignant doivent être formés à l'utilisation des dispositifs de perfusion, aux techniques de perfusion, à la tenue du carnet de traitement, à la reconnaissance des effets indésirables graves et aux mesures à prendre en cas de survenue de ces derniers.

Hizentra peut être injecté dans des sites tels que la paroi abdominale, la cuisse, le bras, et la face latérale de la hanche (voir Figure 1). Si des quantités importantes (>25 ml de produit pour le traitement de substitution et >50 ml pour le traitement du PIDC doivent être administrées, il est conseillé de répartir les injections sur plusieurs sites. Chez les nourrissons et les enfants, le site d'injection peut être changé tous les 5-15 ml. Il n'y a pas de nombre limité de sites d'injection. Les sites d'injection doivent être espacés au minimum de 5 cm. Plus d'un dispositif de perfusion peut être utilisé simultanément. La quantité de produit injecté dans un site particulier peut varier.

Figure 1: Sites de perfusion possibles pour Hizentra

Débit de perfusion

Traitement de substitution

Le débit de perfusion initial recommandé dépend des besoins du patient et ne doit pas dépasser 15 ml/heure/site. S'il est bien toléré, le débit de perfusion peut ensuite être augmenté progressivement jusqu'à 25 ml/heure/site.

Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)

Le débit de perfusion initial recommandé dépend des besoins individuels du patient et ne doit pas dépasser 20 ml/heure par site de perfusion. S'il est bien toléré, le débit de perfusion peut être progressivement augmenté jusqu'à 50 ml/heure/site de perfusion.

Pour l'administration toutes les deux semaines, le volume nécessaire de Hizentra peut être administré en tant que de besoin en 4 séances maximum, p.ex. une fois le matin et une fois le soir et répété le lendemain ou au courant de la deuxième semaine.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir aussi le chapitre «Composition»).

Hyperprolinémie de type I ou II. L'hyperprolinémie est une maladie très rare qui ne touche que quelques familles dans le monde entier.

Hizentra ne doit pas être administré par voie intravasculaire.

Mises en garde et précautions

L'administration accidentelle de Hizentra par voie intraveineuse peut entraîner un état de choc chez le patient.

Le débit de perfusion recommandé à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Débit de perfusion» doit être respecté. Lors des premières perfusions accompagnées, les patients doivent être étroitement suivis et surveillés pour détecter tout effet indésirable éventuel survenant au cours de la perfusion et dans les 20 minutes suivant l'administration.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois des immunoglobulines humaines ou, dans de rares cas, lors d'un changement d'immunoglobulines ou lorsque le traitement a été suspendu pendant plus de huit semaines.

Hypersensibilité / réactions allergiques

Les vraies réactions allergiques sont rares. Elles peuvent survenir notamment chez les patients présentant des anticorps anti-IgA. Les patients possédant des anticorps anti-IgA et chez qui l'administration d'IgG par voie sous-cutanée demeure la seule option, doivent être traités par Hizentra uniquement sous étroite surveillance médicale.

Dans de rares cas, l'administration d'immunoglobuline d'origine humaine peut induire une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez les patients ayant présenté une bonne tolérance à une administration antérieure d'immunoglobulines.

Les complications potentielles peuvent souvent être évitées en s'assurant que les patients:

• ne sont pas hypersensibles aux immunoglobulines d'origine humaine; pour cela on commencera par injecter lentement le produit (≤15 ml/heure/site);
• sont étroitement surveillés afin de détecter la survenue de tout symptôme pendant toute la durée de la perfusion et au moins 20 minutes après. Plus particulièrement et ce afin de déceler de potentiels effets indésirables, des patients qui reçoivent pour la première fois de l'immunoglobuline d'origine humaine, qui ont été préalablement traités par une autre préparation d'immunoglobuline, ou pour lesquels un long intervalle de temps s'est écoulé depuis le traitement précédent, doivent être surveillés au cours de la première perfusion et pendant l'heure qui suit.

Toute suspicion de réaction allergique ou anaphylactique exige un arrêt immédiat de l'injection. En cas d'état de choc, les traitements médicaux standards doivent être mis en œuvre.

Événements emboliques et thromboemboliques

Il existe des preuves cliniques d'une association entre l'administration d'immunoglobulines et des événements emboliques/thromboemboliques tels qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire. La prudence s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque préexistants d'événements thrombotiques (tels que âge avancé, hypertension, diabète sucré et antécédents de maladie vasculaires ou d'épisodes thrombotiques, risques de thromboses héréditaires ou acquis, immobilité pendant de longues périodes, hypovolémie sévère, et maladies augmentant la viscosité du sang). Il convient d'indiquer aux patients quels sont les premiers symptômes des événements thromboemboliques, tels qu'essoufflement, douleur et gonflement d'un membre, déficits neurologiques centraux et douleur thoracique, et de leur conseiller de contacter leur médecin dès qu'apparaissent ces symptômes. Les patients doivent être suffisamment hydratés avant d'utiliser des immunoglobulines.

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Des cas de SMA sont survenus lors de l'utilisation des IGIV ou des IGSC. Généralement, le syndrome survient quelques heures à 2 jours après le traitement par immunoglobulines. Le SMA se caractérise par les signes et symptômes suivants: maux de tête sévères, raideur de la nuque, somnolence, fièvre, photophobie, nausée et vomissement. Les patients présentant des signes et symptômes du SMA doivent faire l'objet d'un examen neurologique approfondi, incluant des examens du liquide céphalo rachidien (LCR), afin d'écarter toute autre cause d'une méningite. L'interruption du traitement par immunoglobulines conduit à la rémission du SMA en l'espace de quelques jours et sans laisser de séquelles.

Complications rénales

Des cas d'effets indésirables rénaux graves ont été rapportés chez des patients sous traitement par immunoglobulines, en particulier dans le cas de préparations contenant du saccharose (Hizentra ne contient pas de saccharose). Il s'agit notamment de: insuffisance rénale, aigüe nécrose tubulaire rénale aiguë, tubulopathie proximale et néphrose osmotique. Les facteurs qui augmentent le risque de complications rénales sont en autres une insuffisance rénale préexistante, un diabète sucré, une hypovolémie, des médicaments concomitants néphrotoxiques, un âge supérieur à 65 ans, une septicémie, une hyperviscosité ou une paraprotéinémie.

Anémie hémolytique

Les produits à base d'immunoglobulines peuvent contenir des anticorps de groupes sanguins pouvant agir comme des hémolysines et induire une liaison des immunoglobulines aux globules rouges. Cela peut induire une réaction antiglobuline directe positive (test de Coombs), et dans de rares cas, une hémolyse. Une anémie hémolytique retardée peut se développer suite au traitement par des immunoglobulines en raison de l'augmentation de la séquestration des globules rouges. Des cas d'anémie hémolytique ont été rapportés.

Information concernant la prévention du risque de transmission d'agents infectieux

Hizentra est préparé à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention des infections induites par l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces contre les virus à enveloppes tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), ainsi que les virus non enveloppés tels que le virus de l'hépatite A (VHA) et le parvovirus B19.

L'expérience clinique montre que la transmission du virus de l'hépatite A ou du parvovirus B19 par des immunoglobulines est inexistante. De plus on admet que les anticorps présents contribuent fortement à la sécurité virale.

Il est fortement recommandé d'enregistrer le nom et le numéro du lot du médicament à chaque administration d'Hizentra à un patient, afin de conserver un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Hizentra contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, ce qui signifie qu'il est pratiquement «sans sodium».

Interactions

Vaccins à virus vivants atténués

L'administration d'immunoglobulines peut limiter, pour une période d'au moins 6 semaines et jusqu'à 3 mois, l'efficacité des vaccins à virus vivants atténués, comme les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce médicament, un intervalle de 3 mois doit s'écouler avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette diminution d'efficacité peut persister jusqu'à 1 an. Par conséquent, il est nécessaire de contrôler les taux d'anticorps chez les patients ayant été vaccinés contre la rougeole.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données cliniques contrôlées concernant l'administration d'Hizentra chez la femme enceinte ou allaitante, c'est pourquoi ce médicament doit être administré avec précaution au cours de la grossesse et de l'allaitement.

La longue expérience clinique acquise dans le domaine des immunoglobulines ne suggère aucun effet délétère sur le déroulement de la grossesse, sur le fœtus ou sur le nouveau-né.

La poursuite du traitement chez la femme enceinte est important afin d'assurer la mise en place d'une immunité passive chez le nouveau-né.

Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel et peuvent contribuer à la transmission d'anticorps protecteurs au nouveau-né.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La capacité à conduire et à utiliser des machines peut être affaiblie par certains effets indésirables associés à Hizentra. Les patients qui présentent des effets indésirables pendant le traitement doivent attendre que ceux-ci disparaissent avant de conduire ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Lors de l'administration sous-cutanée d'immunoglobulines d'origine humaine des effets indésirables (EI) de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée, arthralgie, hypotension artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir occasionnellement.

Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'administrations antérieures.

Parmi les réactions locales observées aux sites de perfusion figurent: gonflement, douleur, rougeur, induration, sensation de chaleur locale, démangeaisons, ecchymose et éruption cutanée.

Effets indésirables (EI) dans des études cliniques et pendant l'expérience post-commercialisation avec Hizentra:

Dans sept études cliniques de phase III menées chez des patients atteints de déficit immunitaire primaire (n=231) et dans deux études de phase III menée chez des patients atteints de PIDC (n=197) traités par Hizentra (total n=428) les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont présentés par classe de systèmes d'organes (terminologie MedDRA) et par fréquence.

La fréquence par patient a été évaluée selon les critères suivants: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000). Pour les EI spontanés post-commercialisation, la fréquence est indiquée sous forme de cas isolés.

Infections et infestations

Très fréquents: rhinopharyngite (20,3%).

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Occasionnels: augmentation du lactate déshydrogénase sanguin.

Cas isolés: anémie hémolytique**.

Affections du système immunitaire:

Occasionnels: hypersensibilité.

Cas isolés: réactions anaphylactiques.

Affections du système nerveux:

Très fréquents: céphalées (y compris migraines) (14,0%).

Fréquents: vertiges.

Occasionnels: syndrome de méningite aseptique (SMA)*, tremblements (y compris hyperactivité psychomotrice).

Cas isolés: sensation de brûlure, somnolence.

Affections cardiaques:

Occasionnels: tachycardie (y compris augmentation de la pression artérielle).

Affections vasculaires:

Fréquents: hypertension.

Occasionnels: bouffées de chaleur, augmentation de l'aldolase.

Cas isolés: événements emboliques et thromboemboliques (y compris thrombose, embolie, accident ischémique transitoire, hémiparésie, cécité passagère, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémiplégie).

Affections respiratoires, thoraciques et médiasténales:

Fréquents: toux.

Affections gastro-intestinales:

Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales, nausées, vomissement.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés:

Très fréquents: éruption cutanée (y compris érythème) (10,7%).

Fréquents: prurit, urticaire, dermatite de contact.

Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses:

Très fréquents: douleurs musculo-squelettiques (y compris spasmes musculaires et faiblesse musculaire) (11,4%).

Fréquents: arthralgie.

Peu fréquents: arthrite.

Occasionnels: augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Affections du rein et des voies urinaires:

Occasionnels: hématurie, augmentation de la créatinine.

Cas isolés: insuffisance rénale aiguë**, nécrose tubulaire rénale aiguë** tubulopathie proximale** et néphrose osmotique**.

Affections générales et anomalies au site d'administration:

Très fréquents: réactions locales au site de perfusion (y compris contusion et hématome (43,9%).

Fréquents: fièvre (y compris augmentation de la température corporelle), fatigue (y compris malaise), douleurs thoraciques, syndrome grippal, douleurs.

Occasionnels: frissons (y compris hypothermie), perte de poids.

Cas isolés: ulcère au site de perfusion.

* Les symptômes du SMA comprennent: raideur de la nuque, céphalées, pyrexie, photophobie, nausées et vomissement.

** Effets de classe indésirables des immunoglobulines.

Informations sur la sécurité virale: voir le chapitre «Mises en garde et précautions».

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les conséquences d'un surdosage ne sont pas connues.

Propriétés/Effets

Code ATC:

J06BA01

Classe pharmacothérapeutique: antisérums et immunoglobulines: immunoglobulines humaines normales pour administration extravasculaire.

Mécanisme d'action/Propriétés pharmacodynamiques

Hizentra contient un large spectre d'anticorps IgG opsonisants et neutralisants contre une variété d'agents bactériens et viraux.

Hizentra contient les anticorps IgG présents dans la population normale. Hizentra est préparé à partir de pools de plasma provenant d'un minimum de 1000 donneurs. La répartition des sous-classes d'immunoglobulines G est étroitement proportionnelle à celle du plasma humain natif.

Des doses appropriées de Hizentra sont susceptibles de ramener des taux anormalement bas d'anticorps IgG à des valeurs normales et ainsi aider à combattre les infections.

Le mécanisme d'action de Hizentra chez les patients atteints de PIDC n'est pas entièrement élucidé, mais peut inclure des effets immunomodulateurs.

Efficacité clinique

Déficits immunitaires primaires

La sécurité et l'efficacité de Hizentra pour le traitement des déficits immunitaires primaires ont été évaluées dans quatre études prospectives ouvertes, non contrôlées et multicentriques menées en Europe et aux USA.

Dans l'étude européenne pivot, 51 sujets atteints de déficit immunitaire primaire, âgés de 3 à 60 ans, ont été traités par Hizentra pendant une période allant jusqu'à 41 semaines. La dose moyenne administrée chaque semaine était de 119 mg/kg de poids corporel. Ainsi, il a été possible de maintenir des taux résiduels d'IgG à des concentrations moyennes comprises entre 7,99 et 8,25 g/l tout au long de la durée du traitement. Les sujets ont reçu au total 1'831 perfusions de Hizentra chaque semaine.

40 des patients traités lors de l'étude principale ont été inclus dans l'étude d'extension ultérieure (âge: 4-52 ans). Ces patients ont été traités avec une dose constante d'Hizentra pour une durée de traitement allant jusqu'à 46 mois. Au total, 5405 perfusions hebdomadaires d'Hizentra ont été administrées aux patients.

Durant la période de traitement un taux résiduels d'IgG il a été possible de maintenir des concentrations moyennes d'IgG de 7,5-8,5 g/l, confirmant ainsi les résultats de l'étude principale. Le taux d'infections bactériennes aiguës graves (IBA) était de 0,0478 par patient et par an, avec un intervalle de confiance (IC) supérieur à 99% de 0.1252%.

Dans l'étude américaine, 49 sujets atteints de déficit immunitaire primaire, âgés de 5 à 72 ans, ont été traités par Hizentra pendant une période allant jusqu'à 15 mois. La dose moyenne administrée chaque semaine était de 228 mg/kg de poids corporel. Ainsi, il a été possible de maintenir des taux résiduels d'IgG à une concentration moyenne de 12,53 g/l tout au long de la durée du traitement. Les sujets ont reçu au total 2264 perfusions de Hizentra chaque semaine.

Ultérieurement, lors l'étude d'extension américaine, un total de 21 patients (âge: 5-69 ans) préalablement traités lors de l'étude de base, ont été inclus et traités jusqu'à 87 semaines avec un dosage constant. Les patients ont reçu un total de 1735 perfusions hebdomadaires de Hizentra.

Durant de la période de traitement, il a été possible de maintenir des concentrations moyennes d'IgG de 11,71-12,76 g/l, (11,98 g/l de moyenne générale), confirmant ainsi les résultats de l'étude principale. Chez aucun des patients, le taux résiduels d'IgG n'est descendu en-dessous de 5 g/l durant le traitement. Le taux d'IBA était de 0,06 par patient et par an, avec un intervalle de confiance supérieure à 99% de 0,257%.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Hizentra ont été étudiées chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans.

Hizentra a été évalué chez 54 patients pédiatriques âgés de 2 à <12 ans et chez 45 patients pédiatriques âgés de 12 à <18 ans.

Aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité et l'efficacité n'a été constatée entre les patients adultes et pédiatriques.

En pédiatrie, aucune posologie spécifique n'a été nécessaire pour atteindre les taux sériques d'IgG souhaités.

Patients âgés

En termes de sécurité et d'efficacité, aucune différence globale n'a été observée entre les patients atteints de DIP âgés de plus de 65 ans et les patients atteints de DIP âgés de 18 à 65 ans. Lors des essais cliniques, Hizentra a été étudié sur 9 patients atteints de DIP et âgés de plus de 65 ans.

Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)

La sécurité d'emploi, l'efficacité et la tolérance de Hizentra chez des patients atteints de PIDC ont été évaluées dans l'étude PATH [Polyneuropathy and Treatment with Hizentra] de phase III, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles. 172 participants à l'étude traités préalablement avec des IgIV ont été randomisés dans des groupes recevant Hizentra à raison de 0,2 g/kg de poids corporel par semaine, de 0,4 g/kg de poids corporel ou le placebo, et ensuite ils ont été traités pendant 24 semaines. La durée d'exposition moyenne dans le groupe sous 0,2 g/kg de poids corporel était de 118,9 jours et de 129 jours dans le groupe sous 0,4 g/kg de poids corporel (l'exposition maximale dans chaque groupe allait jusqu'à 167 jours et 166 jours respectivement). Les participants à l'étude ont utilisé en général 4 sites de perfusion simultanément (au maximum 8 sites simultanément).

Au total, 57 participants à l'étude ont reçu 1514 perfusions dans le groupe sous placebo, 57 participants à l'étude ont reçu 2007 perfusions dans le groupe sous Hizentra à raison de 0,2 g/kg de poids corporel et 58 participants à l'étude ont reçu 2218 perfusions dans le groupe sous Hizentra à raison de 0,4 g/kg de poids corporel (5739 perfusions au total).

Le critère d'évaluation de l'efficacité principal était le pourcentage de participants à l'étude qui ont présenté une récidive de la PIDC (définie comme une augmentation de ≥1 point sur l'échelle INCAT ajustée (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) par rapport à la valeur initiale) ou qui ont été retirés de la phase de traitement par Hizentra pour une autre raison.

Les deux doses de Hizentra se sont avérées supérieures au placebo pour le critère d'évaluation principal de l'efficacité.

Un pourcentage significativement plus faible statistiquement de patients traités par Hizentra ont présenté une récidive de la PIDC ou ont été retirés de l'étude pour d'autres raisons: 32,8% sous 0,4 g/kg de poids corporel et 38,6% sous 0,2 g/kg de poids corporel, comparé aux 63,2% des participants à l'étude traités par placebo [p <0,001 ou p = 0,007]. Si les récidives sont considérées séparément, les taux de récidives de PIDC étaient de 19,0% pour la dose de Hizentra de 0,4 g/kg de poids corporel et de 33,3% pour la dose de Hizentra de 0,2 g/kg de poids corporel comparé à 56,1% pour le placebo (p <0,001 ou p = 0,012). Par conséquent, Hizentra a empêché des récidives pendant une période de traitement allant jusqu'à 24 semaines chez 81% et 67% respectivement des participants à l'étude dans les groupes sous 0,4 g/kg de poids corporel ou sous 0,2 g/kg de poids corporel. Dans le groupe sous placebo, aucune récidive n'est survenue chez 44% des participants à l'étude.

Le délai jusqu'à la récidive de la PIDC a été évalué et les possibilités de récidive de la PIDC correspondantes en fonction des estimations de Kaplan-Meier étaient les suivantes: placebo 58,8%; Hizentra à raison de 0,2 g/kg de poids corporel, 35,0% et Hizentra à raison de 0,4 g/kg de poids corporel, 22,4%.

Les risques relatifs (IC à 95%) pour la dose la plus faible et la plus forte comparé au placebo s'élevaient respectivement à 0,48 (0,27; 0,85) et 0,25 (0,12; 0,49).

La différence observée entre les groupes sous Hizentra à la dose de 0,2 g/kg de poids corporel et de 0,4 g/kg de poids corporel n'était pas cliniquement significative.

Les participants à l'étude sont restés stables en ce qui concerne les résultats d'efficacité (échelle INCAT, force de préhension moyenne et échelle sommaire du Medical Research Council) dans les deux groupes posologiques de Hizentra comparé au groupe sous placebo, dont les résultats s'étaient dégradés. Les participants à l'étude du groupe sous Hizentra à forte dose sont restés stables sur l'échelle Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS).

Les paramètres électrophysiologiques sont restés stables chez les participants de l'étude dans les deux groupes de dose de Hizentra.

82 patients de l'étude PIDC issus de l'essai PATH ont été inclus dans l'étude d'extension de phase III, multicentrique et en ouvert, d'une durée de 48 semaines. L'étude d'extension a examiné la sécurité et l'efficacité à long terme du traitement d'entretien Hizentra avec deux posologies hebdomadaires différentes de 0,2 g/kg et 0,4 g/kg de poids corporel, respectivement. En raison de la conception de l'étude, le même patient pouvait recevoir les deux doses pendant l'étude; 72 patients ont reçu une dose de 0,4 g/kg de poids corporel et 73 patients ont reçu une dose de 0,2 g/kg de poids corporel. La durée moyenne du traitement était de 125,8 jours (plage: 1 à 330) dans le groupe de 0,2 g/kg de poids corporel et de 196,1 jours (plage: 1 à 330) dans le groupe de 0,4 g/kg de poids corporel.

Les patients qui ont terminé l'étude pivot PATH sans récidive avec une dose de 0,4 g/kg de poids corporel et qui ont initialement reçu cette dose dans l'étude d'extension ont eu un taux de récidive de 5,6% (1 patient sur 18).

Sur l'ensemble des patients ayant reçu la dose de 0,4 g/kg de poids corporel dans l'étude d'extension PATH, 9,7% (7 patients sur 72) ont présenté une récidive.

Les patients qui ont terminé l'étude PATH sans récidive à la dose de 0,2 g/kg de poids corporel et qui ont initialement reçu cette dose dans l'étude de prolongation avaient un taux de récidive de 50% (3 patients sur 6).

Sur l'ensemble des patients ayant reçu 0,2 g/kg de poids corporel dans l'étude de prolongation, 47,9% (35 patients sur 73) ont présenté une récidive. La réduction de la dose de 0,4 g/kg de poids corporel à 0,2 g/kg de poids corporel dans l'étude d'extension sans rechute a été possible chez 67,9% des patients (19 patients sur 28). Tous les patients ayant fait une récidive se sont rétablis dans les 4 semaines suivant le traitement à la dose de 0,4 g/kg de poids corporel.

La force de préhension, le score cumulatif MRC et le score de la valve R-ODS sont restés stables par rapport à la référence chez les patients qui n'ont pas fait de récidive dans l'étude d'extension

Enfants et adolescents

À ce jour, le traitement par Hizentra des patients pédiatriques atteints de PIDC n'a pas été étudié dans des études cliniques.

Population âgée

Au niveau de la sécurité d'emploi et de l'efficacité, dans l'ensemble on n'a observé aucune différence entre les patients âgés de plus de 65 ans et les patients entre 18 et 65 ans. Dans les études cliniques chez des patients atteints de PIDC, 61 patients traités par Hizentra étaient âgés de plus de 65 ans.

Pharmacocinétique

Après administration par voie sous-cutanée de Hizentra, les pics plasmatiques d'IgG sont atteints en 2 jours environ.

Les IgG et les complexes IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

Déficits immunitaires primaires

Les simulations basées sur des modèles pharmacocinétiques de population suggèrent qu'une exposition similaire d'IgG (C_max, AUC_{0-14 jours}, C_{min, 14 jours}) est obtenue si Hizentra est administré toutes les deux semaines en utilisant le double de la dose hebdomadaire.

Ces simulations suggèrent en outre qu'une exposition comparable aux IgG est obtenue lorsque la dose d'entretien hebdomadaire de Hizentra est fractionnée en plusieurs doses (par ex. 2, 3, 5 fois par semaine ou tous les jours).

L'oubli de 2 ou 3 doses journalières dans le cadre d'une administration quotidienne continue des doses se traduit par des simulations d'une baisse du taux d'IgG sérique médian d'environ ≤4% par rapport à une administration quotidienne constante. Lorsque l'administration quotidienne des doses reprend, avec, le premier jour, l'administration ultérieure des doses oubliées en plus de la dose quotidienne, le profil de concentration médiane se rétablit dans les 2-3 jours. Cependant, si les doses oubliées ne sont pas remplacées lors de la reprise de l'administration quotidienne des doses, les taux résiduels d'IgG à l'état d'équilibre pourront être obtenus après une durée de traitement de 5 à 6 semaines.

Enfants et adolescents

Aucune différence des réponses pharmacocinétiques n'a été établie entre les participants adultes et pédiatriques de l'étude portant sur la DIP.

Patients âgés

Dans l'ensemble, aucune différence n'a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques des patients atteints de DIP âgés de plus de 65 ans et ceux âgés de 18 à 65 ans.

Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)

Dans l'étude PATH, les participants à l'étude (n = 172) ont atteints des taux résiduels durables sur une période de 24 semaines, lorsqu'ils ont reçu des doses hebdomadaires de 0,2 g/kg de poids corporel ou de 0,4 g/kg de poids corporel. Les concentrations résiduelles moyennes (ET) d'IgG après un traitement par Hizentra s'élevaient dans le groupe sous 0,4 g/kg de poids corporel à 20,4 (3,24) g/l et dans le groupe sous 0,2 g/kg de poids corporel à 15,4 (3,06) g/l. Les simulations basées sur des modèles pharmacocinétiques de population dans l'étude PATH suggéraient qu'une exposition similaire aux IgG (C_max, AUC_{0-14 jours,} C_{min, 14 jours}) est obtenue lorsque les participants à l'étude atteints de PIDC reçoivent toutes les deux semaines le double de la dose de Hizentra. Ces simulations suggèrent en outre que chez la population de patients atteints de PIDC, une exposition comparable aux IgG est par conséquent obtenue lorsque la dose d'entretien hebdomadaire de Hizentra est fractionnée en plusieurs doses plus fréquentes (2 à 7 fois par semaine).

Enfants et adolescents

À ce jour, le traitement par Hizentra des patients pédiatriques de moins de 18 ans atteints de PIDC n'a pas été étudié dans des études cliniques.

Patients âgés

Dans l'ensemble, aucune différence n'a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques des patients atteints de PIDC âgés de plus de 65 ans et ceux âgés de 18 à 65 ans.

Données précliniques

Les immunoglobulines sont des constituants normaux du corps humain. La L-proline est un acide aminé physiologique non essentiel.

La sécurité de Hizentra a été testée dans plusieurs études précliniques, avec une attention particulière pour l'excipient L-proline. Les données non cliniques obtenues sur la base des études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie conventionnelles n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Après injection d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration de divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors des dosages sérologiques.

La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires, tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D, peut interférer avec certains tests sérologiques de recherche d'allo-anticorps contre les globules rouges (par exemple le test de Coombs), avec le comptage des réticulocytes et avec le test à l'haptoglobine.

Pour les interactions avec les vaccins à virus vivants atténués, voir le chapitre «Interactions».

Stabilité

La date limite de conservation de Hizentra est indiquée sur l'étiquette et l'emballage extérieur sous la mention «EXP». Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date (EXP) imprimée sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver à plus de 25 °C. Ne pas congeler.

Tenir hors de la portée des enfants.

Conserver le flacon dans le blister scellé dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.

Stabilité après ouverture de l'emballage

Hizentra est destiné à un usage unique. Comme la solution ne contient pas de conservateur, Hizentra doit être utilisé/perfusé dès que possible après ouverture du flacon dans le blister scellé.

Remarques concernant la manipulation

Hizentra est une solution prête à l'emploi présentée dans des flacons à usage unique.

Le médicament doit être amené à température ambiante ou corporelle avant utilisation.

La solution doit être claire et de couleur jaune pâle ou brun clair. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant des particules.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

61547 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Berne

Mise à jour de l’information

Août 2019