Cisplatin Sandoz 10mg/20ml Durchstechflasche 20ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cisplatinum.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat: Durchstechflaschen zu 10 mg/20 ml, 25 mg/50 ml, 50 mg/100 ml (Konzentration = 0,5 mg/ml) und 100 mg/100 ml (Konzentration = 1 mg/ml)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kombinationstherapie bei metastasierendem Hodenkarzinom, metastasierendem Ovarialkarzinom, Plattenepithelkarzinom im ORL-Bereich nach Resektion und/oder Strahlentherapie, Osteosarkom und kleinzelligem oder nichtkleinzelligem Lungenkarzinom in Ergänzung zur Operation oder Strahlentherapie.

Monotherapie bei Ovarialkarzinom nach Rezidiv auf nicht-cisplatinhaltige Vortherapie.

Monotherapie oder Kombinationstherapie bei Blasenkarzinom, wenn eine lokale Behandlung nicht mehr in Frage kommt.

Eine palliative Therapie mit Cisplatin ist als Mono- oder Kombinationstherapie bei Zervixkarzinom, Prostatakarzinom, Ösophaguskarzinom, Lymphomen, Sarkomen und malignem Melanom angezeigt, wenn andere Therapiemöglichkeiten nicht in Frage kommen.

Dosierung/Anwendung

Der Einsatz dieses Arzneimittels ist prinzipiell Ärzten und Pflegepersonal vorbehalten, die Erfahrung mit antineoplastischer Chemotherapie besitzen.

Die Verabreichung erfolgt ausschliesslich durch intravenöse Infusion nach vorheriger Verdünnung des Cisplatin Sandoz-Infusionskonzentrates.

Übliche Dosierung

Die häufigste Dosis in der Monotherapie beträgt 50–100 mg/m² Körperoberfläche als Einmalgabe oder je 15–20 mg/m²/d an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Nach jedem Behandlungszyklus ist ein Unterbruch von 4 Wochen unbedingt erforderlich.

Für die Dosierung bei den verschiedenen Indikationen ist die Spezialliteratur zu konsultieren. Eine Wiederholung des Behandlungszyklus sollte nicht vor Normalisierung der Kreatininwerte und der Blutbildparameter durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hydratation, Diurese (zur Verminderung der Nephrotoxizität)

Vor, während und bis zu einem halben Tag nach der Behandlung müssen beim Patienten die Wasserzufuhr und die Diurese hoch sein. Die Urinmenge sollte 100–150 ml/h betragen. Dazu werden als Vorhydratation 2 Liter einer geeigneten Infusionslösung verabreicht, nach der Cisplatin-Behandlung wird 2,5 l/m²/24 h Infusionslösung verabreicht. Falls notwendig kann gegebenenfalls Mannitol verabreicht werden. Ebenso ist ein Verlust von Kalium und Magnesium zu kompensieren oder zu verhindern. Cisplatin darf niemals ohne angemessene Diurese verabreicht werden, ferner auch nicht in Lösungen ohne genügend Natriumchlorid (mindestens 0,3% NaCl, wegen Instabilität und Nephrotoxizität des Komplexes).

Prävention von Erbrechen

Vor der Behandlung sind Vorbeugungsmassnahmen gegen Erbrechen, das oft intensiv auftritt, zu treffen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten: Bei älteren Patienten liegen keine Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche: Zur Dosierung bei Kindern und Jugendlichen sollte die Spezialliteratur konsultiert werden.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber Cisplatin (inkl. allergische Reaktion), einem der Hilfsstoffe oder anderen Platin-Derivaten
• Myelosuppression
• cisplatinbedingter Neuropathie
• eingeschränkte Nierenfunktion (bestehend oder früher diagnostiziert)
• Exsikkose
• schwere Störungen des Gehörs
• schwere Leberfunktionsstörungen
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Gleichzeitige Verabreichung mit Gelbfieberimpfstoff
• Gleichzeitige prophylaktische Anwendung von Phenytoin

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei reduzierten Knochenmarks-Reserven, bei peripheren Neuropathien und bei Herzinsuffizienz wird eine vorsichtige Behandlung empfohlen.

Eine sorgfältige Untersuchung des Gehörs inklusive Audiogramm sollte vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus erfolgen. Es ist derzeit nicht bekannt, ob die durch Cisplatin hervorgerufene Schädigung des Gehörs vollständig reversibel ist.

Es ist unerlässlich, vor, während und nach der Behandlung – ganz besonders auch vor jedem Behandlungszyklus – Nierenfunktion, Serumkreatinin, Harnstoffstickstoffwerte, Kreatinin-Clearance, Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Kalziumspiegel, das Blutbild (Anzahl der roten und weissen Blutkörperchen und Blutplättchen) und die Leberfunktion zu prüfen. Neurologische Kontrollen sind regelmässig vorzunehmen. Falls das Serum-Kreatinin an der Grenze des Normalbereiches liegt, wie auch bei älteren Patienten, ist die Kreatinin-Clearance regelmässig zu überprüfen. Im Verlaufe der Therapie ist das Blutbild jede Woche erneut zu untersuchen. Ein weiterer Behandlungszyklus kann nur in Frage kommen, wenn folgende Werte erreicht sind:

Bei Auftreten von Nieren-, schweren Leber- und schweren Hörstörungen ist die Behandlung abzubrechen (siehe «Kontraindikationen»).

Nephrotoxizität:

Cisplatin Sandoz verursacht eine schwere kumulative Nephrotoxizität, welche dosislimitierend ist.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Aminoglykosiden sollte beachtet werden, dass eine verstärkte Nieren- und Ototoxizität auftreten kann (s. «Interaktionen»).

Neuropathien:

Die Merkmale der Cisplatin-induzierten Neuropathie können sich in Parästhesien, fehlende Eigenreflexe, Verlust der propriozeptiven und motorischen Eigenschaften, gestörte Vibrationswahrnehmung, Kribbeln bis zu Leukoencephalopathie oder Krampfanfälle manifestieren.

Die Toxizität ist dosisabhängig, Symptome erscheinen gewöhnlich bei Patienten, die kumulative Dosen von 300 bis 600 mg/m² Körperoberfläche erhalten haben. Neuropathie kann irreversibel sein. Bei einer reversiblen Neuropathie kann die Wiederherstellung aber ein Jahr oder länger dauern.

Ototoxizität:

Eine Ototoxizität manifestiert sich in Form eines Tinnitus und/oder einer Beeinträchtigung des Gehörs bei höheren Frequenzen (4000 – 8000 Hz). Auch über das Auftreten von vestibulärer Toxizität wurde berichtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»). Gelegentlich kann es zu einer Abnahme der Hörfähigkeit im Bereich der Konversationslautstärke kommen.

Vor Einleitung der Cisplatin-Therapie sowie vor Verabreichung weiterer Dosen oder Behandlungszyklen sind sorgfältige audiometrische Kontrollen, gegebenenfalls ein Audiogram, durchzuführen.

Allergische Reaktionen:

Während der Behandlung mit Cisplatin wurden Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet. Diese können lokale Überempfindlichkeitsreaktionen an der Injektionsstelle oder anphylaktische Reaktionen beinhalten.

Bei allen Platinverbindungen traten Kreuzreaktionen auf, die in manchen Fällen letal verliefen (siehe «Kontraindikationen» und «unerwünschte Wirkungen»).

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle können während der Verabreichung von Cisplatin auftreten. Angesichts der Möglichkeit einer Extravasation wird empfohlen, die Infusionsstelle im Hinblick auf eine mögliche Infiltration während der Verabreichung des Arzneimittels genau zu überwachen. Eine spezifische Behandlung von Extravasationsreaktionen ist zu diesem Zeitpunkt nicht bekannt.

Leberfunktion und hämatologische Parameter:

Die Leberfunktion und hämatologischen Parameter müssen in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.

Karzinogenes Potential:

Es gibt Hinweise, dass Cisplatin mit der Entstehung sekundärer Leukämien assoziert ist. Cisplatin besitzt mutagene und teratogene Eigenschaften.

Übelkeit und Erbrechen:

Nach der Anwendung von Cisplatin treten häufig Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auf (siehe «unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome verschwinden bei den meisten Patienten nach 24 Stunden. Eine weniger stark ausgeprägte Übelkeit und Anorexie kann nach der Behandlung über bis zu sieben Tage fortbestehen.

Der Flüssigkeitsverlust, welcher durch Erbrechen und Durchfall verursacht wurde, muss ausgeglichen werden.

Verabreichung von Impfstoffen:

Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Cisplatin) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Cisplatin vermieden werden. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen wird innerhalb von drei Monaten nach Beendigung der Cisplatin-Behandlung nicht empfohlen.

Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Kinder und Jugendliche:

Bei Kindern und Jugendlichen liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Aus Einzelberichten ist bekannt, dass bei Kindern die Ototoxizität ausgeprägter ist als bei Erwachsenen.

Interaktionen

Die Kombination mit anderen myelotoxischen Substanzen oder einer Strahlentherapie verstärkt die Myelotoxizität.

Renal wirkende Substanzen:

Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Substanzen (z.B. Cephalosporine, Aminoglykosiede, Amphotericin B; Kontrastmittel) oder Medikamente, welche renale Wirkungen haben (z.B. Furosemid, Hydralazin, Diazoxid oder Propranolol) können die nephrotoxische Wirkung von Cisplatin verstärken.

Die manchmal auf die Therapie folgende Einschränkung der Nierenfunktion kann die Kinetik anderer durch die Niere ausgeschiedener Substanzen (z.B. Bleomycin, Methotrexat) beeinflussen und dadurch deren Wirksamkeit und Toxizität verändern. Die Nierentoxizität von Ifosfamid kann bei Anwendung mit Cisplatin oder bei Patienten, die zuvor Cisplatin erhalten haben, höher sein. Die durch Cisplatin bedingten tubulären Schädigungen beschleunigen die Ausscheidung anderer Substanzen.

Es kann erforderlich sein, die Dosis von Allopurinol oder Probenecid anzupassen, wenn diese Substanzen zusammen mit Cisplatin angewendet werden, da Cisplatin die Harnsäurekonzentration erhöht.

Patienten, die Cisplatin erhalten, müssen nephrotoxische und ototoxische Arzneimittel – insbesondere Aminoglykoside, Cefalotin und Penicillamin – meiden.

In einigen Fällen wurde nach einer Behandlung mit Cisplatin in Kombination mit Bleomycin und Etoposid eine Abnahme der Lithiumwerte im Blut festgestellt. Es wird daher empfohlen, die Lithiumwerte zu überwachen.

Ototoxische Substanzen und Substanzen, welche die Ototoxizität maskieren:

Bei gleichzeitiger Gabe von ototoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika) wird der toxische Effekt von Cisplatin auf die Hörfunktion potenziert.

Ifosfamid kann den Hörverlust aufgrund von Cisplatin erhöhen.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Antihistaminika, Meclozin, Phenothiazinen,Thioxanthenen kann die Symptome einer Ototoxizität (wie Schwindel oder Tinnitus) maskieren.

Chelierende Substanzen:

Chelierende Substanzen, wie z.B. Penicillamin, dürfen während der Therapie mit Cisplatin nicht eingesetzt werden, da sie die Wirksamkeit von Cisplatin herabsetzen.

Antikonvulsiva:

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikonvulsiva kann deren Plasmaspiegel in einen subtherapeutischen Bereich absinken. Deren Dosis muss daher eventuell angepasst werden.

Bei einer Therapie mit Phenytoin in Kombination mit Cisplatin muss die Serumkonzentration von Phenytoin streng überwacht werden. Während der Behandlung mit Cisplatin ist der Beginn einer neuen antikonvulsiven Behandlung mit Phenytoin streng kontraindiziert.

Pyridoxin:

In einer randomisierten Studie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom war die Dauer des Ansprechens auf die Cisplatin-Therapie durch gleichzeitige Gabe von Pyridoxin negativ beeinflusst.

Paclitaxel

Die Behandlung mit Cisplatin vor einer Infusion mit Paclitaxel kann die Ausscheidung von Paclitaxel um 33% verringern und die Neurotoxizität verstärken.

Docetaxel

In einer Studie mit Krebspatienten mit metastasierten oder fortgeschrittenen Tumoren induzierte Docetaxel in Kombination mit Cisplatin stärkere neurotoxische Wirkungen (dosisabhängig und sensorisch) als jedes Arzneimittel als Einzelwirkstoff in ähnlichen Dosen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cisplatin und Ciclosporin ist die übermässige Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation zu berücksichtigen.

Kombination Bleomycin und Vinblastin:

Ein Raynaud-Phänomen kann in einer Kombinationstherapie mit Bleomycin oder Vinblastin auftreten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Es gibt Hinweise auf foetale Risiken bei Tieren (teratogen und foetotoxisch). Hierauf weisen ebenfalls Erfahrungen bei Menschen. Cisplatin Sandoz ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten im geschlechtsreifen Alter sollen, falls eine Behandlung notwendig ist, während und bis zu 6 Monate nach einer Behandlung mit Cisplatin Sandoz eine zuverlässige antikonzeptionelle Methode anwenden. Patienten und Patientinnen sind über die notwendigen Verhütungsmassnahmen zu instruieren.

Stillzeit:

Es wurde beschrieben, dass Cisplatin in die Muttermilch übertritt. Während einer Behandlung mit Cisplatin Sandoz darf deshalb nicht gestillt werden.

Fertilität:

Eine genetische Beratung wird empfohlen, wenn der Patient nach Beendigung der Behandlung Kinder haben möchte.

Da eine Behandlung mit Cisplatin zu einer irreversiblen Unfruchtbarkeit führen kann, wird empfohlen, dass Männer, die in der Zukunft Väter werden möchten, vor der Behandlung einen Rat zur Kryokonservierung ihres Spermas einholen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten aus Studien über die Wirkung von Cisplatin auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen vor.

Aufgrund des Nebenwirkungsprofils (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Hörstörungen, Nephrotoxizität) ist vom Führen eines Fahrzeugs und vom Bedienen von Maschinen abzuraten.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten Nebenwirkungen sind dosisabhängig, sowohl bezüglich der Höhe der Einzeldosis als auch der kumulierten Gesamtdosis bei Mehrfachverabreichung.

Die häufigsten Nebenwirkungen, welche bei der Behandlung mit Cisplatin auftreten sind hämatologische (Leukopenie, Thromobzytopenie und Anämie) sowie gastrointestinale (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) Erkrankungen, Beeinträchtigung des Gehörs, Erkrankungen der Niere (Nierenversagen, Nephrotoxizität, Hyperurikämie) und Fieber.

Bei bis zu einem Drittel der Patienten, die eine einzige Dosis Cisplatin erhielten, wurden schwerwiegende toxische Wirkungen auf die Nieren, das Knochenmark und die Ohren berichtet. Die Wirkungen sind im Allgemeinen dosisabhängig und kumulativ. Ototoxizität kann bei Kindern schwerwiegender sein.

Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem angegeben, welche in klinischen Studien und während der Marktüberwachung unter Behandlung mit Cisplatin beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (<1/10, ≥1/100); «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000); «selten» (<1/1000, ≥1/10'000); «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt»: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sepsis.

Nicht bekannt: Infektionen (teilweise tödlicher Verlauf).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: akute Leukämie (nach Kombinationstherapien).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie (25–30%), Knochenmarksinsuffizienz.

Bei den Leukozyten wird der Nadir innerhalb von 2 Wochen, bei den Thrombozyten innerhalb von 3 Wochen nach der Behandlung erreicht; die meisten Patienten erholen sich innerhalb 5–6 Wochen nach der Behandlung.

Selten: Coombs-positive hämolytische Anämie, nach Absetzen reversibel.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen mit Tachykardie, Blutdruckabfall, Dyspnoe, Gesichtsoedem, Bronchospasmus, pfeifendem Atem etc. (können innerhalb weniger Minuten nach der Verabreichung auftreten).

Bei längerer Therapie kann es zur Immunsuppression kommen.

Endokrine Erkrankungen

Selten: ADH-Syndrom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyponatriämie, Hyperurikämie (25–30%), Hypomagnesiämie.

Selten: Hypercholesterinämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypokalziämie mit Muskelkrämpfen (Tetanie) mit und ohne EKG-Veränderungen, Dehydration.

Sehr selten: Erhöhung der Eisenwerte im Blut.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Periphere Neuropathien mit Parästhesien, Muskelschwäche, Kribbeln, Muskelkrämpfen und Verlust der Tastempfindung sind dosislimitierende Toxizitäts-Effekte von Cisplatin. Sie treten am häufigsten nach längerer Behandlung (4–7 Monate) mit kumulativer Dosis von 300–600 mg/m² auf, können jedoch auch nach einmaliger Verabreichung auftreten. Die Neurotoxizität kann noch mehrere Wochen nach der letzten Dosis auftreten und nach Absetzen der Behandlung fortschreiten. Das Lhermitte-Zeichen (Nackenbeugezeichen) wird häufig beobachtet, eine Myelopathie im Wirbelsäulenbereich und eine autonome Neuropathie wurden beobachtet. Die Behandlung sollte bei ersten Anzeichen von Neurotoxizität abgesetzt werden.

Selten: Leukoenzephalopathie, reversibles posteriores Leukoenzephalopathiesyndrom.

Sehr selten: Verlust des Geschmackssinns, epileptische Krampfanfälle, komatöse Zustände; diese Erscheinungen waren reversibel. Schwere Neuropathien und Muskelkrämpfe von kurzer Dauer sind bei Patienten aufgetreten, die Cisplatin in höherer Dosierung oder häufiger als empfohlen erhalten haben. Diese Neuropathien können irreversibel sein und sich als Parästhesien im Bein- und Handbereich, im Fehlen von Reflexen und Verlust der Propriorezeptoren und Wahrnehmung von Vibrationen äussern. Über einen Verlust der motorischen Funktion wurde ebenfalls berichtet.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: dosisabhängiges verschwommenes Sehen und dosisabhängige veränderte Farb-Wahrnehmung (23%) mit Verlust der Farbunterscheidung im Blau-Gelb-Bereich; diese kann länger als ein Jahr persistieren.

Selten: Optikusneuritis, Papillenödem und kortikale Blindheit, nach sofortigem Absetzen der Therapie reversibel.

Nicht bekannt: retinale Pigmentierung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig: Tinnitus und Hörverlust für Frequenzen von 4000–8000 Hz (31%), bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen.

Gelegentlich: Taubheit, vestibuläre Toxizität (Schwindel).

Ein Hörverlust kann ein- oder zweiseitig sein, bei wiederholten Anwendungen verstärkt er sich und tritt häufiger auf. Die Ototoxizität kann bereits nach erstmaliger Gabe auftreten. Sie wird verstärkt durch vorherige oder gleichzeitige Bestrahlung des Schädels und dürfte mit der Höhe der maximalen Serumspiegel korrelieren.

Herzerkrankungen

Häufig: Herzrhythmusstörungen, Arrhythmie, Bradykardie, Tachykardie.

Selten: Herzversagen, Zunahme einer Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Apoplexie.

Nicht bekannt: Herzstillstand.

Gefässerkrankungen

Häufig: venöse Thromboembolie.

Selten: arterielle Thrombosen, thrombotische Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches Syndrom), zerebrale Arteritis, Raynaud-Phänomen (bei Kombinationstherapie mit Bleomycin und Vinblastin).

Nicht bekannt: zerebrovaskulärer Insult, hämorrhagischer Insult (Schlaganfall), ischämischer Insult (Schlaganfall), zerebrale Arthritis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Lungenembolie.

Erkrankungen des Gastrointetinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen bei den meisten Patienten in den ersten 4 h, Dauer bis 24 h, in gewissen Fällen bis zu einer Woche. Übelkeit und Erbrechen können auch verzögert auftreten (Beginn oder Dauer 24 Stunden oder mehr nach Chemotherapie).

Selten: Diarrhöe, erhöhte Serumamylase, Stomatitis.

Nicht bekannt: Schluckauf, Anorexia.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Erhöhung von Transaminasen und Bilirubin.

Sehr selten: Lebernekrosen.

Nicht bekannt: erhöhte Leberenzymwerte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Hautausschlag (Rash), Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Muskelkrämpfe (Tetanie).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: (akutes) Nierenversagen (inkl. Erhöhungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Kreatinin, Serumharnsäure und/oder eine Abnahme der Kreatinin-Clearance), tubuläre renale Nekrose/Störung, Nephrotoxizität ohne genügende Wasserzufuhr und forcierte Diurese 25–33%, insbesondere bei wiederholter Verabreichung (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: abnorme Spermatogenese.

Nicht bekannt: Gynäktomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber.

Selten: Unwohlsein, Asthenie, bei versehentlicher extravasaler Gabe lokale Gewebereizungen wie schmerzhafte Entzündung (Extravasation an der Injektionsstelle), Erythem, Gewebezellulitis, Fibrose oder Nekrose.

Überdosierung

Eine Überdosierung bewirkt vor allem eine Knochenmarkdepression (Infektionen, Blutungen, etc.) und eine Niereninsuffizienz, die von Fall zu Fall behandelt werden müssen. In der Frühphase kann eine forcierte Diurese nützlich sein. Das Hauptproblem besteht im langfristigen Verbleib der Substanz in den Geweben.

Leberversagen, Taubheit, Toxizität am Auge (Ablösung der Netzhaut), unstillbares Erbrechen bzw. Brechreiz und/oder Neuritis sowie Tod infolge von Überdosierung sind auch beobachtet worden.

Bei einer Überdosis Cisplatin gibt es kein spezifisches Gegenmittel.

Wegen der hohen Proteinbindung scheint Hämodialyse, auch innerhalb der ersten 4 Stunden nach Überdosis durchgeführt, wenig effizient zu sein.

Bei einer Überdosierung sind je nach Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Massnahmen indiziert. Ein spezielles Antidot existiert nicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XA01

Cisplatin (Molekulargewicht 300,1) ist eine ebene, anorganische Metallkomplexverbindung mit einem Platin-Atom im Zentrum. Um dieses Pt⁺⁺-Kation liegen je 2 Chlor- und 2 Ammoniak-Liganden in cis-Position zueinander.

Der Wirkmechanismus hat Ähnlichkeiten mit demjenigen alkylierender Substanzen, indem Cisplatin Bindungen zwischen und innerhalb der DNA-Stränge bildet. Es bewirkt ebenfalls die Entstehung lateraler DNA-Ketten. Ferner hemmt Cisplatin den Einbau von DNA, RNA und Proteinvorläufern in Makromoleküle. Die Wirkung ist scheinbar unabhängig vom Zellzyklus.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil bei intravenöser Verabreichung ist biphasisch.

Werden gleiche Dosen Cisplatin durch rasche i.v.-Infusion oder durch Infusion über 2 bis 3 oder 24 h bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion verabreicht, so sind die jeweiligen Flächen unter der Plasmakurve (AUC) des nicht proteingebundenen Platins äquivalent.

Distribution

Das Distributionsvolumen von Platin bei Erwachsenen nach i.v.-Verabreichung von Cisplatin wurde mit 20–80 l/m² angegeben, mit einem Mittelwert von 41 l/m².

Cisplatin und die platinhaltigen Metaboliten werden rasch und in grossem Umfang an Gewebs- und Plasma-Proteine gebunden. Diese Proteinbindung scheint weitgehend irreversibel zu sein. Die Proteinbindung steigt mit der Zeit. Einige Stunden nach einer i.v.-Infusion von Cisplatin liegen weniger als 2–10% des Platins im Blut in ungebundener Form vor.

Platin kumuliert in Körpergeweben und kann bis 6 Monate nach der letzten verabreichten Dosis in vielen Geweben nachgewiesen werden.

In der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt die Platin-Konzentration 2,5–5% der Konzentration im Blutplasma. Dies gilt jedoch bei Vorliegen eines Hirntumors oft nicht, da dieser die Permeabilität beträchtlich verändert, so dass im Tumor und im benachbarten Hirngewebe hohe Konzentrationen auftreten können.

Metabolismus

Der Metabolismus von Cisplatin ist noch nicht geklärt. Bis heute gibt es keine Anzeichen dafür, dass der Abbau enzymatisch erfolgt. Es wird angenommen, dass die Chlorid-Liganden hydrolytisch abgespalten und durch Wassermoleküle ersetzt werden, wobei positiv geladene Platin-Komplexe entstehen, die mit nukleophilen funktionellen Gruppen reagieren.

Elimination

Die Ausscheidung geschieht renal, vor allem glomerulär aber ebenfalls tubulär.

Totales Platin wird mit einer initialen Halbwertszeit (t_½α) von 25–49 Min. aus dem Plasma entfernt (Verteilungsphase). Die terminale Halbwertszeit (t_½β) des totalen Platins (nach der Verteilungsphase) beträgt 58–73 h. Die Halbwertszeit des an Plasmaprotein gebundenen Platins beträgt mindestens 5 Tage.

Innerhalb von 24 Stunden werden 10–40% des Platins mit dem Urin ausgeschieden, wobei während der ersten Stunde vor allem Cisplatin ausgeschieden wird. Nur 27–43% von radioaktiv markiertem Cisplatin werden innert 5 Tagen nach einer Verabreichung im Urin wiedergefunden. Die biliäre und fäkale Elimination von Platin scheint unbedeutend zu sein.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz ist die Ausscheidungsdauer beträchtlich verlängert.

Präklinische Daten

Cisplatin wirkt bei Bakterien mutagen und verursacht in Tierzellen Chromosomenaberrationen. In Tierversuchen zeigte Cisplatin karzinogene Eigenschaften. Bei Mäusen ist Cisplatin teratogen und embryotoxisch.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Im Kontakt mit Aluminium kann Cisplatin einen schwarzen Niederschlag bilden. Es ist darauf zu achten, dass keine aluminiumhaltigen Materialien (intravenöse Infusionssets, Nadeln, Katheter, Spritzen) mit Cisplatin in Berührung kommen.

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15−25 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Cisplatin Sandoz enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflaschen ist die Lösung aus mikrobiologischen Gründen vorzugsweise sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.

Nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung sowie mit gemischter Lösung, die 5% Glukose und mindestens 0,3% Natriumchlorid enthält (siehe «Hinweise für die Handhabung»), ist die Gebrauchslösung während 6–8 h bei Temperaturen von 2–25 °C stabil. Allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.

Hinweise für die Handhabung

Handhabung von Zytostatika

Wie bei allen anderen potenziell toxischen Produkten sind beim Umgang mit der Cisplatinlösung Vorsichtsmassnahmen zu beachten. Bei versehentlichem Kontakt mit dem Produkt sind Hautverletzungen möglich. Es ist ratsam, Handschuhe zu tragen. Falls die Cisplatin-Lösung mit der Haut oder den Schleimhäuten in Kontakt kommt, waschen Sie die Haut oder die Schleimhäute kräftig mit Wasser und Seife ab.

Bei der Handhabung von Cisplatin Sandoz, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Überprüfen Sie vor der Verabreichung der Lösung an den Patienten die Klarheit der Lösung und das Fehlen von Partikeln.

Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung

Cisplatin Sandoz wird als rasche oder längerdauernde i.v. Infusion verabreicht. Die rasche Infusion erfolgt innert 30 Min. oder weniger. Das Infusionskonzentrat in der Durchstechflasche wird mit einer 0,9%igen Natriumchloridlösung oder mit einer gemischten Lösung, die 5% Glukose und mindestens 0,3% Natriumchlorid enthält, verdünnt. Die Konzentration soll <100 mg Cisplatin/250 ml betragen. Für eine längerdauernde Infusion über 1–8 Stunden wird das Infusionskonzentrat 1–2 l physiologischer Kochsalzlösung zugegeben. Cisplatin kann mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/min verabreicht werden. Alternativ kann Cisplatin über 6–8 Stunden mit ausreichend Flüssigkeit verabreicht werden, damit eine ausreichende Urinausscheidung während und nach der Verabreichung erhalten bleibt.

Hydratation: siehe «Dosierung/Anwendung»

Die Extravasation kann schmerzhafte Entzündungen oder Nekrosen hervorrufen. Um die Einstichstelle herum können gelegentlich Schmerzen oder ein Erythem auftreten. Aus Sicherheitsgründen ist eine unverdünnte Infusion zu vermeiden.

Zulassungsnummer

51077 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Mai 2019.

Composizione

Principio attivo: Cisplatinum.

Sostanze ausiliarie: Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per infusione: flaconcini da 10 mg/20 ml, 25 mg/50 ml, 50 mg/100 ml (concentrazione = 0,5 mg/ml) e 100 mg/100 ml (concentrazione = 1 mg/ml)

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia combinata per carcinoma testicolare metastatico, carcinoma ovarico metastatico, carcinoma a cellule squamose nella regione otorinolaringoiatrica dopo resezione e/o radioterapia, osteosarcoma e carcinoma polmonare a piccole cellule o non a piccole cellule oltre a chirurgia o radioterapia.

Monoterapia per carcinoma ovarico dopo recidiva con terapia precedente non contenente cisplatino.

Monoterapia o terapia combinata per carcinoma della vescica, se il paziente non è idoneo per un trattamento locale.

La terapia palliativa con cisplatino è indicata come monoterapia o terapia combinata per carcinoma della cervice uterina, carcinoma della prostata, carcinoma dell'esofago, linfoma, sarcoma e melanoma maligno quando non sono disponibili altre opzioni terapeutiche.

Posologia/Impiego

L'impiego di questo medicamento è riservato principalmente a medici e infermieri con esperienza nella chemioterapia antineoplastica.

La somministrazione deve avvenire esclusivamente per infusione endovenosa dopo diluizione del concentrato per infusione di Cisplatin Sandoz.

Posologia abituale

La dose di monoterapia più comune è di 50–100 mg/m² di superficie corporea in dose singola o 15–20 mg/m²/die per 5 giorni consecutivi. Dopo ciascun ciclo terapeutico è assolutamente necessario interrompere il trattamento per 4 settimane.

Per il dosaggio in base alle diverse indicazioni, consultare la documentazione specialistica. La ripetizione del ciclo di trattamento non deve essere eseguita prima della normalizzazione dei livelli di creatinina e dei parametri della conta ematica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Idratazione, diuresi (per diminuire la nefrotossicità)

Prima, durante e fino a mezza giornata dopo il trattamento, l'assunzione di acqua e la diuresi del paziente devono essere elevate. La quantità di urina deve essere di 100–150 ml/h. A questo scopo, vengono somministrati 2 litri di una soluzione per infusione appropriata come preidratazione, mentre dopo il trattamento con cisplatino viene somministrata una soluzione per infusione da 2,5 l/m²/24 h. Se necessario, è eventualmente possibile somministrare il mannitolo. È inoltre possibile compensare o evitare un calo di calcio e magnesio. Il cisplatino non deve mai essere somministrato senza adeguata diuresi né in soluzioni senza sufficiente cloruro di sodio (NaCl almeno allo 0,3%, a causa dell'instabilità e della nefrotossicità del complesso).

Prevenzione del vomito

Prima di iniziare il trattamento, è necessario adottare misure preventive contro il vomito, che spesso si verifica in modo intenso.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani: Non vi è alcuna esperienza sull'impiego del medicamento in pazienti anziani.

Bambini e adolescenti: Per la posologia in bambini e adolescenti, consultare la documentazione specialistica.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al cisplatino (incl. reazioni allergiche), ad una delle sostanze ausiliarie o ad altri derivati del platino
• Mielosoppressione
• Neuropatia correlata al cisplatino
• Compromissione della funzione renale (presente o precedentemente diagnosticata)
• Essiccosi
• Gravi disturbi dell'udito
• Gravi disturbi della funzionalità epatica
• Gravidanza e allattamento
• Somministrazione concomitante del vaccino per la febbre gialla
• Uso profilattico concomitante della fenitoina

Avvertenze e misure precauzionali

In presenza di riserve di midollo osseo ridotte, neuropatie periferiche e insufficienza cardiaca, si raccomanda di prestare cautela durante il trattamento.

Prima dell'inizio del trattamento e prima di ciascun ciclo, è necessario eseguire un attento esame dell'udito, incluso l'audiogramma. Attualmente non è noto se i danni all'udito causati dal cisplatino siano completamente reversibili.

Prima, durante e dopo il trattamento (soprattutto prima di ogni ciclo di trattamento), è necessario controllare funzionalità renale, creatinina sierica, livelli di azoto ureico, clearance della creatinina, livelli di magnesio, sodio, potassio e calcio, conta ematica (numero di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) e funzionalità epatica. I controlli neurologici devono essere eseguiti regolarmente. Se la creatinina sierica è vicina ai limiti normali, come anche nei pazienti anziani, è necessario controllare regolarmente la clearance della creatinina. Durante il corso della terapia, la conta ematica deve essere ricontrollata ogni settimana. Un altro ciclo di trattamento può essere preso in considerazione solo se vengono raggiunti i seguenti valori:

In caso di gravi disturbi renali, epatici o uditivi, il trattamento deve essere interrotto (vedere «Controindicazioni»).

Nefrotossicità:

Cisplatin Sandoz causa una grave nefrotossicità cumulativa, la quale è dose-limitante.

In caso di somministrazione concomitante con aminoglicosidi, è necessario notare che si può verificare un aumento di nefrotossicità e ototossicità (vedere «Interazioni»).

Neuropatie:

Le caratteristiche della neuropatia indotta da cisplatino possono manifestarsi sotto forma di parestesia, mancanza di autoriflessi, perdita delle proprietà propriocettive e motorie, alterazione della sensazione vibratoria, formicolio fino a leucoencefalopatia o crisi convulsive.

La tossicità è dose-dipendente e i sintomi di solito compaiono in pazienti che hanno ricevuto dosi cumulative da 300 a 600 mg/m² di superficie corporea. La neuropatia può essere irreversibile. In caso di neuropatia reversibile, la guarigione può richiedere almeno un anno o più.

Ototossicità:

L'ototossicità si manifesta sotto forma di tinnito e/o compromissione dell'udito a frequenze più alte (4000–8000 Hz). È stata riportata anche la comparsa di tossicità vestibolare (vedere «Effetti indesiderati»). Occasionalmente si può verificare una diminuzione della capacità uditiva nei toni della conversazione.

Prima di iniziare la terapia con cisplatino così come prima di somministrare ulteriori dosi o cicli di trattamento, devono essere eseguiti accurati controlli audiometrici e, se necessario, un audiogramma.

Reazioni allergiche:

Durante il trattamento con cisplatino sono state osservate reazioni di ipersensibilità. Queste possono includere reazioni di ipersensibilità locali presso il sito di iniezione o reazioni anafilattiche.

Tutti i composti del platino mostravano reazioni incrociate, alcune delle quali con esito letale (vedere «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Reazioni al sito di iniezione:

Durante la somministrazione del cisplatino, possono verificarsi reazioni al sito di iniezione. Considerata la possibilità di stravaso, si consiglia di monitorare con estrema attenzione il sito di infusione per verificare possibili infiltrazioni durante la somministrazione del medicamento. Al momento, non è noto alcun trattamento specifico per le reazioni di stravaso.

Parametri ematologici e funzionalità epatica:

È necessario controllare su base regolare i parametri ematologici e la funzionalità epatica.

Potenziale carcinogenico:

Esistono prove secondo cui il cisplatino è associato allo sviluppo della leucemia secondaria. Il cisplatino ha proprietà mutageniche e teratogeniche.

Nausea e vomito:

Dopo l'assunzione del cisplatino, si verificano frequentemente nausea, vomito e diarrea (vedere «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei pazienti, tali sintomi scompaiono dopo 24 ore. Nausea e anoressia meno gravi possono persistere dopo il trattamento per un massimo di sette giorni.

È necessario compensare la perdita di liquidi causata dal vomito e dalla diarrea.

Somministrazione di vaccini:

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati a pazienti immunosoppressi mediante chemioterapia (incluso il cisplatino) può causare infezioni gravi o fatali. L'immunizzazione con vaccini vivi deve essere evitata nei pazienti trattati con cisplatino. L'uso di vaccini vivi non è raccomandato entro 3 mesi dall'interruzione del trattamento con cisplatino.

Quando si utilizzano vaccini inattivi o con microrganismi uccisi, è opportuno considerare la possibilità che la protezione vaccinale venga ridotta.

Bambini e adolescenti:

L'esperienza nei bambini e negli adolescenti è limitata. Dai singoli rapporti è noto che nei bambini l'ototossicità è più pronunciata rispetto agli adulti.

Interazioni

La combinazione con altre sostanze mielotossiche o radioterapia causa un aumento della mielotossicità.

Sostanze che agiscono sui reni:

La somministrazione concomitante di sostanze nefrotossiche (ad es. cefalosporine, aminoglicosidi, amfotericina B; agenti di contrasto) o medicamenti con effetti renali (ad es. furosemide, idralazina, diazossido o propranololo) può potenziare l'effetto nefrotossico del cisplatino.

La compromissione della funzionalità renale, a volte conseguente alla terapia, può influenzare la cinetica di altre sostanze escrete per via renale (ad es. bleomicina, metotrexato) e quindi alterarne l'efficacia e la tossicità. La tossicità renale dell'ifosfamide può essere maggiore se associata a cisplatino o in pazienti che hanno precedentemente ricevuto cisplatino. Il danno tubulare indotto dal cisplatino accelera l'escrezione di altre sostanze.

Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di allopurinolo o probenecid quando somministrate in concomitanza con cisplatino, poiché il cisplatino aumenta la concentrazione di acido urico.

I pazienti trattati con cisplatino devono evitare medicamenti nefrotossici e ototossici, in particolare aminoglicosidi, cefalotina e penicillamina.

In alcuni casi, è stata riportata una diminuzione dei livelli di litio nel sangue dopo il trattamento con cisplatino in combinazione con bleomicina ed etoposide. Si raccomanda pertanto di monitorare i livelli di litio.

Sostanze ototossiche e sostanze che mascherano l'ototossicità:

La somministrazione concomitante di medicamenti ototossici (ad es. aminoglicosidi, diuretici dell'ansa) potenzia l'effetto tossico del cisplatino sulla funzione uditiva.

La ifosfamide può aumentare la perdita dell'udito dovuta al cisplatino.

Il trattamento concomitante con antistaminici, meclozina, fenotiazine, tioxanteni può mascherare i sintomi di ototossicità (come vertigini o tinnito).

Sostanze chelanti:

Le sostanze chelanti, come ad es. la penicillamina, non devono essere utilizzate durante la terapia con cisplatino poiché ne ridurrebbero l'efficacia.

Agenti anticonvulsivanti:

Il trattamento concomitante con agenti anticonvulsivanti può abbassare i loro livelli plasmatici a un livello subterapeutico. Eventualmente, sarà pertanto necessario aggiustarne la dose.

In caso di terapia con fenitoina in combinazione con cisplatino, la concentrazione sierica della fenitoina deve essere strettamente monitorata. Durante il trattamento con cisplatino, l'inizio di un nuovo trattamento anticonvulsivante a base di fenitoina è strettamente controindicato.

Piridossina:

In uno studio randomizzato sul carcinoma ovarico avanzato, la durata della risposta alla terapia con cisplatino è stata influenzata negativamente dalla somministrazione concomitante di piridossina.

Paclitaxel:

Il trattamento con cisplatino prima dell'infusione con paclitaxel può ridurre l'escrezione di paclitaxel del 33% e aumentare la neurotossicità.

Docetaxel:

In uno studio condotto su pazienti oncologici affetti da tumori metastatici o avanzati, docetaxel in combinazione con cisplatino ha indotto effetti neurotossici più gravi (dose-dipendenti e sensoriali) rispetto ai medicamenti assunti singolarmente a dosi analoghe.

Ciclosporina:

L'uso concomitante di cisplatino e ciclosporina richiede di considerare la possibilità di una immunosoppressione eccessiva, con rischio di linfoproliferazione.

Combinazione di bleomicina e vinblastina:

In caso di terapia combinata con bleomicina o vinblastina, è possibile che si verifichi il fenomeno di Raynaud.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza:

Vi sono indicazioni di rischi fetali negli animali (teratogeni e fetotossici). Ciò trova conferma anche nell'esperienza sull'uomo. L'utilizzo di Cisplatin Sandoz è controindicato nelle donne in gravidanza (vedere «Controindicazioni»). In caso di necessità di trattamento, le donne in età fertile e i pazienti maschi di età adulta devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento con Cisplatin Sandoz. I pazienti devono essere istruiti sulle misure contraccettive necessarie.

Allattamento:

È stato segnalato che il cisplatino passa nel latte materno. Pertanto, non si deve allattare durante il trattamento con Cisplatin Sandoz.

Fertilità:

La consulenza genetica è raccomandata se il paziente desidera avere figli successivamente al termine del trattamento.

Poiché il trattamento con cisplatino può causare infertilità irreversibile, si raccomanda che gli uomini che desiderano diventare padri in futuro chiedano consigli sulla criopreservazione del proprio sperma prima del trattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti del cisplatino sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

A causa del profilo degli effetti indesiderati (ad es. nausea, vomito, stanchezza, deficit uditivo, nefrotossicità), non è consigliabile condurre veicoli o usare macchine.

Effetti indesiderati

La maggior parte degli effetti indesiderati è dose-dipendente, sia in termini di dose singola sia in termini di dose cumulativa totale nel caso di somministrazione multipla.

Gli effetti indesiderati più comuni associati al trattamento con cisplatino includono patologie ematologiche (leucopenia, trombocitopenia e anemia) e gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito, diarrea), problemi di udito, patologie renali (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e piressia.

Fino a un terzo dei pazienti trattati con una singola dose di cisplatino ha riportato effetti tossici gravi su reni, midollo osseo e orecchie. Gli effetti sono generalmente dose-dipendenti e cumulativi. L'ototossicità può essere più grave nei bambini.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi, i quali sono stati osservati negli studi clinici e durante la sorveglianza del mercato durante il trattamento con cisplatino. La frequenza è stata definita come segue: «molto comune» (≥1/10); «comune» (<1/10, ≥1/100); «non comune» (<1/100, ≥1/1000); «raro» (<1/1000, ≥1/10'000); «molto raro» (<1/10'000), «frequenza non nota»: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Infezioni ed infestazioni

Comune: sepsi.

Frequenza non nota: infezioni (talvolta con esito letale).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi)

Raro: leucemia acuta (dopo terapia combinata).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: leucopenia, trombocitopenia, anemia (25–30%), insufficienza midollare.

Per i leucociti, il nadir viene raggiunto entro 2 settimane, mentre per le piastrine entro 3 settimane dopo il trattamento. La maggior parte dei pazienti guarisce entro 5–6 settimane dal trattamento.

Raro: anemia emolitica Coombs-positiva, reversibile dopo la sospensione del trattamento.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche con tachicardia, ipotensione, dispnea, edema facciale, broncospasmo, respiro sibilante, ecc. (possono verificarsi entro pochi minuti dalla somministrazione).

L'eventuale prolungamento della terapia può causare immunosoppressione.

Patologie endocrine

Raro: sindrome da inappropriata secrezione di ADH.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iponatremia, iperuricemia (25–30%), ipomagnesiemia.

Raro: ipercolesterolemia, ipokaliemia, ipofosfatemia, ipocalcemia con crampi muscolari (tetania) con o senza alterazioni dell'ECG, disidratazione.

Molto raro: aumento dei livelli di ferro nel sangue.

Patologie del sistema nervoso

Comune: neuropatie periferiche con parestesia, debolezza muscolare, formicolio, crampi muscolari e perdita di sensibilità tattile sono effetti di tossicità dose-limitanti del cisplatino. Tali effetti indesiderati si verificano più comunemente dopo un trattamento prolungato (4–7 mesi) con una dose cumulativa di 300–600 mg/m², ma possono verificarsi anche dopo la somministrazione di una singola dose. La neurotossicità può ancora verificarsi diverse settimane dopo l'ultima dose e progredire dopo l'interruzione del trattamento. Il segno di Lhermitte viene osservato frequentemente, mentre sono stati osservati un caso di mielopatia della colonna vertebrale e un caso di neuropatia autonomica. Il trattamento deve essere interrotto al primo segno di neurotossicità.

Raro: leucoencefalopatia, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile.

Molto raro: perdita di senso del gusto, crisi convulsive epilettiche, stati comatosi; questi fenomeni erano reversibili. Gravi neuropatie e crampi muscolari di breve durata si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto cisplatino in dosi più elevate o più frequentemente di quanto raccomandato. Queste neuropatie possono risultare irreversibili e manifestarsi sotto forma di parestesie nella zona delle gambe e delle mani, mancanza di riflessi e perdita dei propriocettori e della sensazione vibratoria. È stato inoltre segnalato un caso di perdita della funzione motoria.

Patologie dell'occhio

Molto comune: visione annebbiata dose-dipendente e alterazione della percezione dei colori dose-dipendente (23%) con perdita di discriminazione cromatica dei colori blu e giallo; tale disturbo può persistere per più di un anno.

Raro: neurite ottica, papilledema e cecità corticale, reversibili successivamente a interruzione immediata della terapia.

Frequenza non nota: pigmentazione retinica.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto comune: tinnito e perdita dell'udito per frequenze di 4000–8000 Hz (31%), più comune nei bambini che negli adulti.

Non comune: sordità, tossicità vestibolare (vertigini).

La perdita dell'udito può essere unilaterale o bilaterale e tende a presentarsi con maggiore frequenza e in forma più acuta a seguito di somministrazioni ripetute. L'ototossicità può verificarsi dopo la prima somministrazione. Essa viene acutizzata dall'irradiazione cranica precedente o concomitante ed è probabilmente correlata alla concentrazione sierica di picco del medicamento.

Patologie cardiache

Comune: aritmie cardiache, aritmia, bradicardia, tachicardia.

Raro: insufficienza cardiaca, aumento dello scompenso cardiaco, angina pectoris, infarto miocardico, apoplessia.

Frequenza non nota: arresto cardiaco.

Patologie vascolari

Comune: tromboembolia venosa.

Raro: trombosi arteriosa, microangiopatia trombotica (sindrome emolitico-uremica), arterite cerebrale, fenomeno di Raynaud (in caso di terapia combinata con bleomicina e vinblastina).

Frequenza non nota: insulto cerebrovascolare, insulto emorragico (ictus), insulto ischemico (ictus), artrite cerebrale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenza non nota: embolia polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea e vomito nella maggior parte dei pazienti nelle prime 4 ore, con durata fino a 24 ore, in alcuni casi fino a una settimana. La nausea e il vomito possono anche essere ritardati (esordio o durata di 24 ore o oltre dopo la chemioterapia).

Raro: diarrea, aumento dell'amilasi sierica, stomatite.

Frequenza non nota: singhiozzo, anoressia.

Patologie epatobiliari

Raro: aumento delle transaminasi e della bilirubina.

Molto raro: necrosi epatica.

Frequenza non nota: aumento degli enzimi epatici.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: esantema della cute (rash), alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: crampi muscolari (tetania).

Patologie renali e urinarie

Molto comune: insufficienza renale (acuta) (inclusi aumenti dell'azoto ureico (BUN) e della creatinina, acido urico sierico e/o diminuzione della clearance della creatinina), necrosi/disturbo renale tubulare, nefrotossicità senza adeguata assunzione di acqua e diuresi forzata 25–33%, specialmente in presenza di somministrazioni ripetute (vedere «Posologia/impiego»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: spermatogenesi anormale.

Frequenza non nota: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia.

Raro: malessere, astenia, in caso di accidentale somministrazione extravasale irritazione tissutale locale come infiammazione dolorosa (stravaso nel sito di iniezione), eritema, cellulite tissutale, fibrosi o necrosi.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio causa, fra gli altri, depressione midollare (infezioni, sanguinamento, ecc.) e insufficienza renale, le quali devono essere trattate caso per caso. Nella fase iniziale, la diuresi forzata può essere vantaggiosa. Il problema principale è la permanenza prolungata della sostanza nei tessuti.

Sono stati inoltre riportati casi di insufficienza epatica, sordità, tossicità oculare (distacco della retina), vomito instabile e nausea e/o neurite e morte per sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico da usare in caso di sovradosaggio da cisplatino.

A causa dell'elevato legame proteico, l'emodialisi sembra essere meno efficace, anche se eseguita entro le prime 4 ore dopo il sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, le misure generali sintomatiche di supporto sono indicate in base alla necessità. Non esiste un antidoto specifico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: L01XA01

Il cisplatino (peso molecolare 300,1) è un composto complesso metallico inorganico planare con un atomo di platino al centro. Attorno a questo catione Pt⁺⁺ sono presenti 2 ligandi di cloro e 2 di ammoniaca in posizione cis tra loro.

Il meccanismo d'azione è simile a quello delle sostanze alchilanti ed avviene mediante formazione di legami di cisplatino tra e all'interno dei filamenti di DNA. Ciò causa anche la formazione di catene di DNA laterali. Inoltre, il cisplatino inibisce l'incorporazione di DNA, RNA e precursori di proteine in macromolecole. L'effetto è apparentemente indipendente dal ciclo cellulare.

Farmacocinetica

Il profilo farmacocinetico sulla somministrazione endovenosa è bifasico.

Se vengono somministrate dosi uguali di cisplatino per infusione i. v. rapida o per infusione normale per un periodo che va 2 a 3 o 24 ore in pazienti con funzionalità renale ed epatica nella norma, le rispettive aree al di sotto della curva plasmatica (AUC) del platino non legato alle proteine sono equivalenti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del platino negli adulti dopo somministrazione i.v. di cisplatino è stato riportato tra 20–80 l/m², con una media di 41 l/m².

Il cisplatino e i metaboliti contenenti platino si legano rapidamente e in larga misura alle proteine tissutali e plasmatiche. Questo legame proteico sembra essere in gran parte irreversibile. Il legame con le proteine aumenta nel tempo. Poche ore dopo un'infusione i.v. di cisplatino, nel sangue è presente meno del 2–10% del platino in forma libera.

Il platino si accumula nei tessuti corporei e può essere rilevato in molti tessuti fino a 6 mesi dall'ultima dose somministrata.

Nel liquido cerebrospinale, la concentrazione di platino è pari al 2,5–5% della concentrazione nel plasma sanguigno. Tuttavia, ciò non accade spesso in presenza di un tumore al cervello, poiché questo altera considerevolmente la permeabilità in modo che possano verificarsi alte concentrazioni nel tumore e nel tessuto cerebrale adiacente.

Metabolismo

Il metabolismo del cisplatino non è ancora chiaro. Ad oggi, non ci sono prove che la degradazione avvenga per via enzimatica. Si ritiene che i leganti di cloruro vengano scissi idroliticamente e sostituiti da molecole di acqua per formare complessi di platino carichi positivamente che reagiscono con gruppi funzionali nucleofili.

Eliminazione

L'escrezione avviene per via renale, prevalentemente glomerulare ma anche tubulare.

Il platino totale viene rimosso dal plasma con un'emivita iniziale (t_½α) di 25–49 minuti (fase di distribuzione). L'emivita terminale (t_½β) del platino totale (dopo la fase di distribuzione) è di 58–73 ore. L'emivita del platino legato alle proteine plasmatiche è di almeno 5 giorni.

Entro 24 ore, il 10–40% del platino viene escreto nelle urine, mentre il cisplatino viene espulso soprattutto durante la prima ora. Solo il 27–43% del cisplatino radiomarcato viene recuperato nelle urine entro 5 giorni dalla somministrazione. L'eliminazione biliare e fecale del platino sembra essere trascurabile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In presenza di insufficienza renale, il periodo di escrezione è considerevolmente prolungato.

Dati preclinici

Il cisplatino ha un effetto mutagenico sui batteri e causa aberrazioni cromosomiche nelle cellule animali. Negli esperimenti condotti sugli animali il cisplatino ha mostrato proprietà cancerogene. Nei topi, il cisplatino è teratogeno ed embriotossico.

Altre indicazioni

Incompatibilità

A contatto con l'alluminio, il cisplatino può formare un precipitato nero. È necessario accertarsi che nessun materiale contenente alluminio (kit per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe) entri in contatto con il cisplatino.

Stabilità/indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15–25 °C), al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.Non conservare in frigorifero né congelare.

Cisplatin Sandoz non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura mentre gli eventuali residui devono essere smaltiti correttamente.

Dopo la diluizione con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% così come con soluzione mista contenente glucosio al 5% e cloruro di sodio almeno allo 0,3% (vedere «Indicazioni per la manipolazione»), la soluzione di lavoro rimane stabile per 6–8 ore a temperature di 2–25 °C. Gli eventuali residui devono essere smaltiti correttamente.

Indicazioni per la manipolazione

Manipolazione di agenti citotossici

Come con tutti gli altri prodotti potenzialmente tossici, devono essere prese precauzioni durante la manipolazione della soluzione di cisplatino. In caso di contatto accidentale con il prodotto sono possibili lesioni alla pelle. Si consiglia di indossare i guanti. Se la soluzione di cisplatino viene a contatto con la pelle o le mucose, lavare energicamente la pelle o le mucose con acqua e sapone.

Durante la manipolazione di Cisplatin Sandoz, la preparazione della soluzione per infusione e lo smaltimento, seguire le linee guida per gli agenti citotossici.

Prima di somministrare la soluzione al paziente, verificare la trasparenza della soluzione e l'assenza di particelle.

Preparazione e somministrazione della soluzione per infusione

Cisplatin Sandoz viene somministrato per infusione endovenosa rapida o prolungata. L'infusione rapida avviene entro 30 minuti al massimo. Il concentrato per infusione nel flaconcino viene diluito con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o con una soluzione mista contenente glucosio al 5% e cloruro di sodio almeno allo 0,3%. La concentrazione deve essere <100 mg di cisplatino/250 ml. Per un'infusione prolungata di 1–8 ore, il concentrato per infusione viene aggiunto a 1–2 l di soluzione salina fisiologica. Il cisplatino può essere somministrato a una velocità di infusione di 1 mg/min. In alternativa, il cisplatino può essere somministrato con una quantità sufficiente di liquido per 6–8 ore in modo da mantenere un'adeguata produzione di urina durante e dopo la somministrazione.

Idratazione: vedere «Posologia/impiego».

Lo stravaso può causare infiammazione dolorosa o necrosi. Attorno alla sede di iniezione possono occasionalmente verificarsi dolore o eritema. Per motivi di sicurezza, evitare l'infusione non diluita.

Numero dell'omologazione

51077 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; domicilio: Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Maggio 2019.

Composition

Principe actif: Cisplatinum.

Excipients: Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Concentré pour perfusion: flacons-perforables de 10 mg/20 ml, 25 mg/50 ml, 50 mg/100 ml (concentration = 0,5 mg/ml) et 100 mg/100 ml (concentration = 1 mg/ml)

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement combiné en cas de cancer testiculaire métastatique, de carcinome de l'ovaire métastatique, de carcinome épidermoïde de la sphère ORL après résection et/ou radiothérapie, d'ostéosarcome et de cancer du poumon à petites cellules ou non en complément de la chirurgie ou de la radiothérapie.

Monothérapie du cancer de l'ovaire lors d'une récidive après un traitement antérieur non basé sur le cisplatine.

Monothérapie ou traitement combiné du cancer de la vessie lorsqu'un traitement local n'entre plus en ligne de compte.

Un traitement palliatif avec le cisplatine est indiqué en monothérapie ou en traitement combiné pour le cancer du col utérin, le cancer de la prostate, le cancer de l'œsophage, les lymphomes, les sarcomes et le mélanome malin lorsque d'autres traitements n'entrent pas en ligne de compte.

Posologie/Mode d’emploi

L'utilisation de ce médicament est réservée par principe aux médecins et au personnel soignant expérimentés en chimiothérapie antinéoplasique.

L'administration n'est possible que par perfusion intraveineuse après dilution préalable du concentré pour perfusion Cisplatine Sandoz.

Posologie usuelle

La dose la plus couramment utilisée en monothérapie est de 50–100 mg/m² surface corporelle en dose unique ou 15–20 mg/m²/d sur 5 jours consécutifs. Une interruption de 4 semaines après chaque cycle de traitement est absolument indispensable.

La littérature spécialisée doit être consultée au sujet de la posologie dans le cadre des différentes indications. Il ne faut pas répéter le cycle de traitement avant la normalisation des valeurs de la créatinine sérique et des paramètres de la formule sanguine (cf. «Mises en garde et précautions»).

Hydratation, diurèse (pour réduire la néphrotoxicité)

L'apport hydrique et la diurèse chez le patient doivent être élevés avant, pendant et jusqu'à une demi-journée après le traitement. Le débit urinaire doit être maintenu à 100−150 ml/h. Pour ce faire, on administre 2 litres d'une solution de perfusion appropriée en préhydratation et on donne 2,5 l/m²/24 h de solution de perfusion après le traitement par cisplatine. Du mannitol peut être administré le cas échéant si nécessaire. De même, il s'agira de compenser ou d'empêcher les pertes de potassium et de magnésium. Le cisplatine ne doit jamais être administré sans une diurèse adéquate, ni dans des solutions ne contenant pas suffisamment de chlorure de sodium (min. 0,3% NaCl, en raison de l'instabilité et de la néphrotoxicité du complexe).

Prévention de l'émésis

Avant le traitement, on prendra des mesures de nature à prévenir les vomissements, souvent intenses.

Posologies spéciales

Patients âgés: On ne dispose d'aucune expérience de l'emploi de cisplatine chez les personnes âgées.

Enfants et adolescents: Pour la posologie chez l'enfant et l'adolescent, la littérature spécialisée doit être consultée.

Contre-indications

• Hypersensibilité au cisplatine (y compris réactions allergiques), à l'un des excipients ou à d'autres dérivés du platine
• Myélosuppression
• Neuropathie due au cisplatine
• Trouble de la fonction rénale (actuel ou diagnostiqué par le passé)
• Exsiccose
• Troubles sévères de l'ouïe
• Troubles sévères de la fonction hépatique
• Grossesse et allaitement
• Administration concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune
• Utilisation prophylactique concomitante de phénytoïne

Mises en garde et précautions

La prudence est recommandée dans le traitement de patients aux réserves médullaires réduites ou atteints de neuropathies périphériques ou d'insuffisance cardiaque.

Il faut effectuer un contrôle soigneux de l'ouïe, y compris un audiogramme, avant le début du traitement et avant chaque cycle. On ne sait pas à l'heure actuelle si l'atteinte auditive causée par le cisplatine est entièrement réversible.

Avant, pendant et après le traitement – et en particulier avant chaque cycle de traitement –, il est essentiel de contrôler la fonction rénale, la créatinine sérique, l'azoturie, la clairance de la créatinine, les taux de magnésium, de sodium, de potassium et de calcium, la formule sanguine (nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes) et la fonction hépatique. Des contrôles neurologiques doivent être effectués régulièrement. Lorsque la créatinine sérique se situe à la limite des valeurs normales, ainsi que chez les patients âgés, la clearance de la créatinine doit être régulièrement contrôlée. La formule sanguine doit être recontrôlée chaque semaine au cours du traitement. Un nouveau cycle de traitement ne peut être envisagé que si les valeurs suivantes ont été atteintes:

Le traitement doit être interrompu en cas d'apparition de troubles rénaux ou de troubles sévères hépatiques ou de l'ouïe (cf. «Contre-indications»).

Néphrotoxicité:

Cisplatine Sandoz entraîne une néphrotoxicité cumulée sévère, ce qui limite la posologie.

En cas d'administration concomitante d'aminoglycosides, il faut être conscient du risque de néphrotoxicité et d'ototoxicité accrues (cf. «Interactions»).

Neuropathies:

Une neuropathie induite par le cisplatine peut se manifester par des paresthésies, une absence de réflexes ostéotendineux, une perte des propriétés proprioceptives et motrices, une altération de la perception des vibrations, des picotements, voire une leucoencéphalopathie ou des crises convulsives.

La toxicité dépend de la dose, les symptômes apparaissent habituellement chez les patients ayant reçu des doses cumulées de 300 à 600 mg/m² de surface corporelle. La neuropathie peut être irréversible. En cas de neuropathie réversible, le rétablissement peut prendre un an ou plus.

Ototoxicité:

Une ototoxicité se manifeste sous la forme d'un tinnitus et/ou d'une atteinte de l'ouïe à des fréquences élevées (4000–8000 Hz). Il a aussi été fait état de cas de toxicité vestibulaire (voir «Effets indésirables»). Occasionnellement, une diminution de la faculté auditive aux volumes normaux d'une conversation peut se produire.

Avant d'induire un traitement par cisplatine ou avant l'administration d'autres doses ou cycles de traitement, il convient de réaliser des contrôles audiométriques approfondis, voire un audiogramme au besoin.

Réactions allergiques:

Des réactions d'hypersensibilité ont été observées pendant le traitement par cisplatine. Celles-ci peuvent comprendre des réactions d'hypersensibilité locales au point d'injection ou des réactions anaphylactiques.

Des réactions croisées, parfois à l'issue fatale, sont survenues avec tous les composés du platine (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection peuvent survenir pendant l'administration de cisplatine. Compte tenu de la possibilité d'une extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion afin de déceler une éventuelle infiltration pendant l'administration du médicament. Un traitement spécifique des réactions d'extravasation n'est pas connu à ce jour.

Fonction hépatique et paramètres hématologiques

Il convient de contrôler la fonction hépatique et les paramètres hématologiques à intervalles réguliers.

Potentiel carcinogène:

Il existe des indices d'une association entre le cisplatine et la genèse de leucémies secondaires. Le cisplatine a des propriétés mutagènes et tératogènes.

Nausées, vomissements:

Des nausées, des vomissements et des diarrhées sont fréquentes après l'utilisation du cisplatine (voir «Effets indésirables»). Chez la plupart des patients, ces symptômes disparaissent après 24 heures. Des nausées et une anorexie moins prononcées peuvent persister jusqu'à sept jours après le traitement.

La perte de liquide provoquée par les vomissements et la diarrhée doit être compensée.

L'administration de vaccins:

L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients immunosupprimés par une chimiothérapie (y compris le cisplatine) peut entraîner des infections sévères, voire fatales. L'immunisation par des vaccins vivants devrait être évitée chez les patients sous cisplatine. L'utilisation de vaccins vivants n'est pas recommandée au cours des trois mois qui suivent la fin du traitement au cisplatine.

Il faut tenir compte du fait que la protection vaccinale peut être diminuée en cas d'immunisation par des vaccins atténués ou tués.

Enfants et adolescents:

On ne possède qu'une expérience limitée dans l'emploi du cisplatine chez les enfants et les adolescents. Des rapports isolés révèlent que l'ototoxicité est plus prononcée chez les enfants que chez les adultes.

Interactions

L'association à d'autres substances myélotoxiques ou radiothérapie renforce la myélotoxicité.

Substances à effets rénaux:

L'utilisation concomitante de substances néphrotoxiques (p.ex. céphalosporines, aminoglycosides, amphotéricine B; produits de contraste) ou de médicaments ayant des effets rénaux (p.ex. furosémide, hydralazine, diazoxide ou propranolol) peut renforcer l'effet néphrotoxique du cisplatine.

L'insuffisance rénale parfois consécutive au traitement peut influencer la cinétique d'autres substances (p.ex. bléomycine, méthotrexate) éliminées par le rein et modifier ainsi leur efficacité et leur toxicité. La toxicité rénale de l'ifosfamide peut être plus élevée en cas d'utilisation avec cisplatine ou chez les patients ayant reçu auparavant du cisplatine. Les lésions tubulaires provoquées par le cisplatine accélèrent l'élimination d'autres substances.

Il peut être nécessaire d'ajuster la dose d'allopurinol ou de probénécide lorsque ces substances sont utilisées avec le cisplatine, le cisplatine augmentant la concentration d'acide urique.

Les médicaments néphrotoxiques ou ototoxiques – en particulier les aminoglycosides, la céfalotine et la pénicillamine – doivent être évités chez les patients sous cisplatine.

Dans certains cas, une diminution des taux sanguins de lithium a été observée après un traitement par cisplatine en association avec la bléomycine et l'étoposide. Il est donc recommandé de surveiller les taux de lithium.

Substances ototoxiques et substances qui masquent l'ototoxicité:

L'administration concomitante de médicaments ototoxiques (p.ex. aminoglycosides, diurétiques de l'anse) renforce l'effet toxique du cisplatine sur la fonction auditive.

L'ifosfamide peut augmenter la perte auditive provoquée par le cisplatine.

Un traitement concomitant par des antihistaminiques, la méclozine, des phénothiazines ou des thioxanthènes peut masquer les symptômes d'une ototoxicité (tels que le vertige ou le tinnitus).

Substances chélateurs:

Les chélateurs comme p.ex. la pénicillamine ne doivent pas être utilisés pendant un traitement par le cisplatine car ils réduisent l'efficacité du cisplatine.

Anticonvulsivants:

En cas de traitement concomitant par des anticonvulsivants, le taux plasmatique de ces derniers peut tomber dans des valeurs subthérapeutiques. Leur dose devra donc éventuellement être réajustée.

En cas de traitement par phénytoïne en association au cisplatine, il convient de surveiller étroitement la concentration sérique de phénytoïne. Pendant le traitement au cisplatine, il est strictement contre-indiqué de commencer un nouveau traitement anticonvulsivant par la phénytoïne.

Pyridoxine:

Au cours d'une étude randomisée portant sur le cancer de l'ovaire au stade avancé, la durée de la réponse au traitement par le cisplatine a été influencée négativement par l'administration concomitante de pyridoxine.

Paclitaxel

Le traitement par cisplatine avant une perfusion de paclitaxel peut réduire l'élimination du paclitaxel de 33% et renforcer la neurotoxicité.

Docetaxel

Dans une étude chez des patients cancéreux atteints de tumeurs métastatiques ou avancées, le docétaxel associé au cisplatine a induit des effets neurotoxiques plus forts (dépendants de la dose et sensoriels) que chaque médicament en tant que principe actif unique à des doses similaires.

Ciclosporine

En cas d'utilisation concomitante de cisplatine et de ciclosporine, l'immunosuppression excessive avec le risque d'une lymphoprolifération est à prendre en compte.

Combinaison de la bléomycine et la vinblastine:

L'association du cisplatine à la bléomycine ou à la vinblastine peut entraîner l'apparition d'un phénomène de Raynaud.

Grossesse/Allaitement

Grossesse: des études chez l'animal ont révélé des risques fœtaux (tératogénicité et fœtotoxicité). Des expériences recueillies auprès de patients vont dans le même sens. Le médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes (cf. «Contre-indications»). Si un traitement s'avère nécessaire, les femmes en âge de procréer et les hommes ayant atteint la maturité sexuelle devraient recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Cisplatine Sandoz et jusqu'à 6 mois après le traitement. Les patientes et patients seront instruits des mesures de contraception nécessaires.

Allaitement:

Il a été décrit que le cisplatine passe dans lait maternel. On s'abstiendra par conséquent d'allaiter pendant un traitement par Cisplatine Sandoz.

Fertilité

Une consultation génétique est recommandée lorsque le patient souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.

Un traitement par cisplatine pouvant conduire à une infertilité irréversible, il est recommandé que les hommes souhaitant devenir père à l'avenir demandent conseil en matière de cryoconservation de leur sperme avant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe pas de données d'études concernant l'effet de cisplatine sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Étant donné le profil d'effets secondaires (p.ex. nausées, vomissements, fatigue, troubles auditifs, néphrotoxicité), il est déconseillé de conduire et d'utiliser des machines.

Effets indésirables

La plupart des effets secondaires sont dose-dépendants, ce qui vaut aussi bien pour la dose unitaire que pour la dose totale cumulée après administration multiple.

Les effets secondaires observés le plus fréquemment lors d'un traitement par cisplatine sont des affections hématologiques (leucopénie, thrombocytopénie et anémie) et gastro-intestinales (anorexie, nausées, vomissements, diarrhée), une atteinte de l'ouïe, des affections rénales (défaillance rénale, néphrotoxicité, hyperuricémie) et de la fièvre.

Chez jusqu'à un tiers des patients ayant reçu une dose unique de cisplatine, des effets toxiques graves au niveau des reins, de la moelle osseuse et des oreilles ont été rapportés. Les effets sont en général dépendants de la dose et cumulatifs. L'ototoxicité peut être plus grave chez les enfants.

Les effets indésirables observés dans le cadre d'études cliniques et pendant la surveillance du marché sous traitement par cisplatine sont présentés ci-après par discipline médicale.

Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue»: la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles.

Infections et infestations

Fréquent: septicémie.

Fréquence inconnue: infections (partiellement avec issue fatale).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Rare: leucémie aiguë (après traitements combinés).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: leucopénie, thrombocytopénie, anémie (25–30%), insuffisance médullaire.

Pour les leucocytes, le nadir est atteint dans les 2 semaines et pour les thrombocytes, dans les 3 semaines après le traitement; la plupart des patients récupèrent après le traitement en l'espace de 5–6 semaines.

Rare: anémie hémolytique à test de Coombs direct positif, réversible à l'arrêt du traitement.

Affections du système immunitaire

Rare: réactions anaphylactiques avec tachycardie, chute de tension artérielle, dyspnée, œdème du visage, bronchospasme, sifflements respiratoires (pouvant apparaître pendant le traitement quelques minutes après l'administration). Les traitements de longue durée peuvent entraîner une immunosuppression.

Affections endocriniennes

Rare: syndrome de Schwartz-Bartter.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: hyponatriémie, hyperuricémie (25–30%), hypomagnésémie.

Rare: hypercholestérolémie, hypokaliémie, hypophosphatémie, hypocalcémie accompagnée de crampes musculaires (tétanie) avec ou sans modifications de l'ECG, déshydratation.

Très rare: augmentation du taux de fer dans le sang.

Affections du système nerveux

Fréquent: les effets toxiques dose-limitants du cisplatine sont les neuropathies périphériques avec paresthésies, faiblesse musculaire, fourmillements, crampes musculaires et perte du sens tactile. Ils surviennent le plus souvent après un traitement prolongé (4–7 mois) par une dose cumulative de 300–600 mg/m², mais peuvent aussi apparaître après une administration unique de cisplatine. La neurotoxicité peut apparaître plusieurs semaines après la dernière dose et progresser après l'arrêt du traitement. Le signe de Lhermitte (sensation de décharge électrique à la flexion de la nuque) est fréquent et une myélopathie au niveau de la colonne vertébrale, ainsi qu'une neuropathie autonome ont également été observés. Le traitement doit être arrêté dès les premiers signes de neurotoxicité.

Rare: Leucoencéphalopathie, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.

Très rare: perte du sens du goût, crises épileptiques, états comateux; ces manifestations étaient réversibles.

Des neuropathies sévères et des crampes musculaires de courte durée sont apparues chez des patients qui ont reçu des doses de cisplatine plus élevées ou plus fréquentes que recommandé. Ces neuropathies peuvent être irréversibles et se manifester par des paresthésies des mains et des jambes, par l'absence de réflexes et par la perte des propriocepteurs et de la perception des vibrations. On a également rapporté une perte de la fonction motrice.

Affections oculaires

Très fréquent: vision trouble dose-dépendante et modification dose-dépendante de la perception des couleurs (23%) avec perte de la discrimination des couleurs dans le spectre bleu-jaune, cette dernière pouvant durer plus d'un an.

Rare: névrite optique, oedème papillaire et cécité corticale, réversible après interruption immédiate du traitement.

Fréquence inconnue: pigmentation rétinienne.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Très fréquent: acouphènes et perte auditive pour les fréquences de 4000–8000 Hz (31%, plus fréquente chez les enfants que chez les adultes).

Occasionnel: surdité, toxicité vestibulaire (vertiges).

Une perte auditive peut être unilatérale ou bilatérale; elle s'aggrave et se manifeste plus souvent après administration répétée. L'ototoxicité peut apparaître dès la première administration de cisplatine. Elle est renforcée par une irradiation crânienne préalable et devrait corréler avec la hauteur des pics sériques.

Affections cardiaques

Fréquent: troubles du rythme cardiaque, arythmie, bradycardie, tachycardie.

Rare: défaillance cardiaque, aggravation d'une insuffisance cardiaque, angor, infarctus du myocarde, apoplexie.

Fréquence inconnue: arrêt cardiaque.

Affections vasculaires

Fréquent: thromboembolie veineuse.

Rare: thromboses artérielles, micro-angiopathie thrombotique (syndrome hémolytique urémique), artérite cérébrale, phénomène de Raynaud (sous traitement combiné avec la bléomycine et la vinblastine).

Fréquence inconnue: AVC, accident hémorragique (accident vasculaire cérébral), accident ischémique (accident vasculaire cérébral), artérite cérébrale.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence inconnue: embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées et vomissements chez la plupart des patients au cours des 4 premières heures, durant jusqu'à 24 heures, dans certains cas jusqu'à une semaine.

Les nausées et vomissements peuvent aussi être tardifs (c.-à-d. commencer ou durer 24 heures ou plus après la chimiothérapie) chez certains patients.

Rare: diarrhées, élévation de l'amylase sérique, stomatite.

Fréquence inconnue: hoquet, anorexie.

Affections hépatobiliaires

Rare: augmentation des transaminases et de la bilirubine.

Très rare: nécroses hépatiques.

Fréquence inconnue: augmentation des taux d'enzymes hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare: éruption cutanée (rash), alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare: crampes musculaires (tétanie).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent: défaillance rénale (aiguë) (y compris augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) et de la créatinine, de l'acide urique sérique et/ou diminution de la clairance de la créatinine), nécrose/trouble rénal(e) tubulaire, néphrotoxicité sans apport d'eau suffisant et diurèse forcée 25–33%, en particulier sous administration répétée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel: spermatogenèse anormale.

Fréquence inconnue: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre.

Rare: malaise, asthénie, en cas d'administration extravasale accidentelle, irritations locales des tissus se manifestant notamment par des douleurs inflammatoires (extravasation au site d'injection), un érythème, une cellulite, une fibrose ou une nécrose tissulaire.

Surdosage

Un surdosage provoque dans la plupart des cas une dépression médullaire (infections, hémorragies, etc.) ou une insuffisance rénale; ces manifestations doivent être traitées de cas en cas. Une diurèse forcée peut être utile dans la phase initiale. Le principal problème est la présence à long terme de la substance dans les tissus.

Des cas de défaillance hépatique, de surdité, de toxicité ophtalmique (décollement de la rétine), de vomissements ou de réflexe nauséeux persistants et/ou de névrite et de mort par surdosage ont également été observés.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage du cisplatine.

L'élimination par hémodialyse, même effectuée dans les 4 premières heures suivant le surdosage, est apparemment peu efficace étant donné la forte liaison du cisplatine aux protéines.

L'application de mesures générales symptomatiques et des mesures de soutien adaptées aux besoins est indiquée en cas de surdosage. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XA01

Le cisplatine (poids moléculaire: 300,1) est un complexe métallique inorganique plan possédant en son centre un atome de platine. Ce cation Pt⁺⁺ est entouré de 2 ligands chlore et 2 ligands ammoniaque en position cis l'un par rapport à l'autre.

Le mécanisme d'action ressemble à celui des substances alkylantes, le cisplatine formant des liaisons entre les brins et au sein d'un même brin d'ADN. Il provoque également la formation de chaînes latérales d'ADN. En outre, le cisplatine empêche la formation de structures macromoléculaires entre l'ADN, l'ARN et les précurseurs protéiques. L'effet semble être indépendant du cycle cellulaire.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique après administration intraveineuse est biphasique.

Les aires sous la courbe concentration-temps (AUC) du platine plasmatique non lié aux protéines sont équivalentes pour des doses égales de cisplatine administrées en perfusion IV rapide ou en perfusion sur 2–3 h ou sur 24 h à des patients dont les fonctions hépatique et rénale sont normales.

Distribution

Le volume de distribution rapporté pour le platine chez les adultes après administration IV de cisplatine est de 20–80 l/m², avec une moyenne de 41 l/m².

Le cisplatine et ses métabolites contenant du platine sont liés rapidement et en grande quantité aux protéines tissulaires et plasmatiques. Cette liaison protéique semble largement irréversible. Son taux augmente avec le temps. Quelques heures après une perfusion IV de cisplatine, moins de 2–10% du platine est présent dans le sang sous forme libre.

Le platine s'accumule dans les tissus de l'organisme et peut être décelé dans de nombreux tissus 6 mois après la dernière dose administrée.

La concentration de platine dans le liquide céphalo-rachidien égale 2,5–5% de la concentration plasmatique. Cependant, il en va souvent différemment en cas de présence d'une tumeur cérébrale, car la perméabilité tissulaire s'en trouve considérablement modifiée, de sorte que le platine peut s'accumuler à des concentrations élevées dans la tumeur et les tissus cérébraux avoisinants.

Métabolisme

Le métabolisme du cisplatine n'est pas encore élucidé. A ce jour, il n'existe pas d'indications que la dégradation soit enzymatique. On admet que les ligands chlorure sont hydrolysés et remplacés par des molécules d'eau, ce qui aboutit à la formation de complexes de platine chargés positivement qui réagissent avec des groupes fonctionnels nucléophiles.

Elimination

L'élimination est rénale, principalement glomérulaire mais aussi tubulaire.

Le platine total est éliminé du plasma avec une demi-vie initiale (t_½α) de 25–49 minutes (phase de distribution). La demi-vie terminale (t_½β) du platine total (après la phase de distribution) est de 58–73 h. La demi-vie d'élimination du platine lié aux protéines plasmatiques est d'au moins 5 jours.

En l'espace de 24 heures, 10–40% du platine sont éliminés dans l'urine, principalement sous forme de cisplatine durant la première heure. Seul 27–43% du cisplatine radiomarqué est retrouvé dans les urines dans les 5 jours qui suivent l'administration. L'élimination biliaire et fécale du platine semble être insignifiante.

Cinétique pour certains groupes de patients

La durée d'élimination est sensiblement augmentée en présence d'une insuffisance rénale.

Données précliniques

Le cisplatine est mutagène pour les bactéries et produit des aberrations chromosomiques dans les cellules animales.

Le cisplatine a montré des propriétés carcinogènes au cours des expériences chez l'animal. Le cisplatine est tératogène et embryotoxique chez la souris.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le cisplatine peut former un précipité noir au contact de l'aluminium. Il faut éviter tout contact entre le cisplatine et des matériaux contenant de l'aluminium (kits de perfusion intraveineuse, aiguilles, cathéters, seringues).

Stabilité/Remarque concernant le stockage

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants. Ne pas réfrigérer ou congeler.

Cisplatine Sandoz ne contient pas d'agents conservateurs. Pour des raisons microbiologiques, la solution doit de préférence être immédiatement utilisée après l'ouverture des flacons-perforables; les restes éventuels doivent être éliminés dans les règles de l'art. Après dilution avec une solution à 0,9% de chlorure de sodium ainsi qu'avec un mélange contenant 5% de glucose et au moins 0,3% de chlorure de sodium (voir «Remarques concernant la manipulation»), la solution prête à l'emploi reste stable pendant 6 à 8 h à des températures de 2 à 25 °C. Toute solution résiduelle doit être éliminée de façon adéquate.

Remarques concernant la manipulation

Manipulation des cytostatiques

Comme pour tous les autres produits potentiellement toxiques, des mesures de précaution sont à respecter lors de la manipulation de la solution de cisplatine. Un contact accidentel avec le produit peut entraîner des lésions cutanées. Il est conseillé de porter des gants. Si la solution de cisplatine entre en contact avec la peau ou les muqueuses, rincez abondamment la peau ou les muqueuses avec de l'eau et du savon.

Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées pour la manipulation de Cisplatine Sandoz, la préparation de la solution de perfusion et l'évacuation des déchets.

Avant d'administrer la solution aux patients, vérifier la limpidité de la solution et l'absence de particules.

Préparation et administration de la solution pour perfusion

Cisplatine Sandoz est administré sous forme de perfusion i.v. rapide ou prolongée. En perfusion rapide, le cisplatine est administré en l'espace de 30 minutes ou moins. La solution concentrée pour perfusion dans le flacon-perforable peut être diluée avec une solution 0,9% de chlorure de sodium ou une solution mixte contenant 5% de glucose et au moins 0,3% de chlorure de sodium. La concentration devrait être <100 mg de cisplatine/250 ml. Pour une perfusion de plus longue durée (1 à 8 heures), la solution concentrée pour perfusion est administré dans 1 à 2 l de solution saline physiologique. Le cisplatine peut être administré à une vitesse de perfusion de 1 mg/min. Autre possibilité: l'administration sur 6 à 8 heures avec suffisamment de liquide pour assurer une diurèse suffisante pendant et après l'application.

Hydratation: voir «Posologie/Mode d'emploi»

Une extravasation peut provoquer des inflammations ou nécroses douloureuses. La zone de ponction peut occasionnellement être douloureuse ou développer un érythème. Une perfusion non diluée doit être évitée pour des raisons de sécurité.

Numéro d’autorisation

51077 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Mai 2019.