Artiss 2ml Doppelkammer Fertigspritze buy online

AMZV

Zusammensetzung

Kleberprotein-Lösung:

Wirkstoffe: Fibrinogenum humanum, Aprotininum (syntheticum)

Hilfsstoffe: Albuminum humanum,  L-Histidinum, Nicotinamidum, Natrii citras dihydricum, Polysorbatum 80 (Tween 80), Aqua ad iniectabilia

Thrombin-Lösung:

Wirkstoffe: Thrombinum humanum, Calcii chloridum

Hilfsstoffe: Albuminum humanum, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Doppelkammer-Fertigspritze für Fibrinkleber, tiefgefroren

ARTISS besteht aus den beiden Komponenten Kleberprotein (Fibrinogen)/Aprotinin – Lösung und Thrombin/Calciumchlorid-Lösung, welche in jeweils eine Kammer einer Doppelkammerfertigspritze abgefüllt werden.

Kleberprotein-Lösung:

Humanes Fibrinogen (als gerinnungsfähiges Protein) 91¹ mg/ml

Aprotinin (synthetisch)     3000  KIE²/ml

Thrombin-Lösung:

Thrombin    4 I.E.³/ml

Calciumchlorid  40 µmol/ml

¹  Enthalten in einer Gesamtprotein-Konzentration von 110.5 mg/ml

²  1 EPU (European Pharmacopeia Units) entspricht 1800 KIE (Kallidogenase-Inaktivator-Einheiten).

³ Die Thrombin-Aktivität wird gemäss dem aktuellen Internationalen WHO-Standard für Thrombin ermittelt

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ARTISS ist indiziert zur Klebung von subkutanen Geweben in der plastischen, rekonstruktiven und Verbrennungschirurgie, als Ersatz oder unterstützend zu Nähten und Klammern.

ARTISS ist nicht indiziert zur Hämostase.

Dosierung/Anwendung

ARTISS darf nur von erfahrenen Chirurgen angewendet werden, die in der Anwendung von ARTISS geschult sind.

Dosierung:

Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Verabreichung von ARTISS richten sich immer nach dem klinischen Bedarf des Patienten.

Die anzuwendende Dosis unterliegt verschiedenen Einflussfaktoren wie der Art des chirurgischen Eingriffs, der Grösse der betroffenen Fläche, der Art der beabsichtigten Applikation und der Anzahl der Verabreichungen.

Die Verabreichung des Präparats muss durch den behandelnden Arzt individuell festgelegt werden. Bei klinischen Studien wurden im Normalfall Einzeldosen von 0,2 bis 12 ml verabreicht. Bei einigen Eingriffen (z.B. Verklebung grosser Verbrennungsflächen) können grössere Volumina benötigt werden.

Die bei der Erstapplikation auf eine anatomische Struktur bzw. Zielfläche eingesetzte Menge soll ausreichen, um den betreffenden Bereich vollständig abzudecken. Die Anwendung kann bei Bedarf wiederholt erfolgen. Eine Wiederanwendung von ARTISS auf eine bestehende polymerisierte ARTISS Schicht sollte jedoch vermieden werden, da ARTISS auf einer polymerisierten Schicht nicht klebt.

Es wird empfohlen, dass die Erstapplikation den gesamten vorgesehenen Anwendungsbereich abdeckt.

Als Richtlinie zur Klebung von Flächen gilt: 1 Packung ARTISS 2 ml (d.h. 1 ml Kleberproteinlösung plus 1 ml Thrombinlösung) reicht für eine Fläche von mindestens 10 cm². Beim Aufsprühen von ARTISS reicht dieselbe Menge aus, um deutlich grössere Flächen zu bedecken, je nach der spezifischen Indikation und dem individuellen Fall.

Unmittelbar nach der Applikation von ARTISS sollte das Hauttransplantat auf die Wunde befestigt werden. Der Arzt hat, vor der Polymerisation, bis zu 60 Sekunden Zeit um das Transplantat zu manipulieren und positionieren. Nachdem der Lappen oder das Transpantat positioniert wurde, sollte die gewünschte Position während mindestens 3 Minuten unter leichter Kompression gehalten werden, um sicherzustellen, dass sich ARTISS verfestigt und das Transplantat oder der Lappen fest an das darunterliegende Gewebe haftet.

Es empfiehlt sich, eine möglichst dünne Schicht des Gemisches aus Kleberprotein- und Thrombinlösung aufzutragen, um eine übermässige Bildung von Granulationsgewebe zu vermeiden und eine allmähliche Resorption des verfestigten Fibrinklebers zu erreichen.

ARTISS wurde in klinischen Studien nicht an Patienten >65 Jahre verabreicht.

Art der Anwendung

Zur topischen Anwendung auf der Wundfläche. Nicht injizieren.

Nur für die subkutane Anwendung. ARTISS wird nicht für die Anwendung in der Laparoskopie empfohlen.

Um optimale Sicherheit bei der Anwendung von ARTISS zu gewährleisten, soll beim Aufsprühen ein Druckregelgerät verwendet werden, dessen Maximaldruck höchstens 2,0 bar (28,5 psi) beträgt.

Vor dem Aufbringen von ARTISS muss die Wundoberfläche mittels Standardtechniken (z.B. intermittierende Anwendung von Kompressen, Tupfern, Anwendung von Saugern) getrocknet werden.

ARTISS darf nur auf sichtbare Applikationsstellen gesprüht werden.

ARTISS soll ausschliesslich nach den Anweisungen und unter Verwendung der Produkte und Geräte rekonstituiert bzw. verabreicht werden, die für dieses Produkt empfohlen werden (siehe „Hinweise für die Handhabung“).

Für die Sprühapplikation siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und „Hinweise für die Handhabung“ mit besonderen Empfehlungen zum erforderlichen Druck und Gewebeabstand je nach Art des Eingriffs und zur Länge der Applikationshilfen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

ARTISS ist geeignet für die Anwendung nach Vollendung des ersten Lebensjahres. Die klinischen Daten für eine Verwendung unterhalb dieser Altersgrenze sind unzureichend (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kontraindikationen

Ausschliesslich zur topischen Anwendung auf Läsionen

ARTISS darf nicht intravaskulär angewendet werden. Eine intravaskuläre Anwendung kann lebensbedrohliche thromboembolische Ereignisse zur Folge haben.
Bei Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder sonstigen Bestandteile, sowie bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Rinderprotein oder synthetisches Aprotinin, darf ARTISS nicht angewendet werden.

Die alleinige Anwendung von ARTISS ist nicht indiziert für die Behandlung von massiven und starken arteriellen oder venösen Blutungen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nicht für die intravaskuläre Anwendung. Die Injektion von ARTISS in Weichgewebe kann zu einer lokalen Gewebeschädigung führen.

Bei intravaskulärer Verabreichung können lebensbedrohliche thromboembolische Komplikationen auftreten.

Bei der Verabreichung von Fibrinklebern mit einem Sprühgerät ist Vorsicht geboten.

Jede Anwendung von Druckgas ist mit einem potenziellen Risiko von Luftembolie, Gewebsruptur oder Gaseinschluss mit Druck, die lebensbedrohlich sein kann, verbunden.

ARTISS soll nur als dünne Schicht aufgetragen werden. Eine zu dicke Schicht kann die Wirksamkeit des Produkts und die Wundheilung negativ beeinflussen.

Bei der Verwendung von Sprühgeräten mit Druckgasreglern zur Verabreichung von Fibrinklebern sind lebensbedrohliche Luft- oder Gasembolien aufgetreten. Dies scheint auf die Verwendung von Sprühapplikatoren bei einem höheren als dem empfohlenen Druck und/oder in zu geringem Abstand zur Gewebeoberfläche zurückzuführen sein. Das Risiko scheint höher zu sein, wenn Fibrinkleber mit Luft aufgesprüht werden, als beim Sprühen mit CO₂ und ist daher bei der Anwendung von ARTISS nicht auszuschliessen.

Wird ARTISS mittels Sprühapplikation aufgetragen, muss sichergestellt werden, dass ein Druck verwendet wird, der im vom Hersteller des Sprühgeräts empfohlenen Druckbereich liegt (siehe Tabelle unter „Hinweise zur Handhabung“ für Drücke und Abstände).

ARTISS soll nur per Sprühapplikation verabreicht werden, wenn der Sprühabstand exakt beurteilt werden kann. Nicht näher als im empfohlenen Abstand aufsprühen.

Beim Aufsprühen von ARTISS sollen Änderungen von Blutdruck, Puls, Sauerstoffsättigung und endexspiratorischem CO₂ überwacht werden, da die Möglichkeit einer Luft- oder Gasembolie besteht (siehe auch „Dosierung/Anwendung“).

ARTISS darf nicht mit dem Easy Spray / Spray Set System in umschlossenen Körperbereichen verwendet werden.

ARTISS ist in Situationen, in denen eine schnelle Gerinnung des Klebers erforderlich ist, zur Hämostase und zum Kleben nicht indiziert. Insbesondere bei kardiovaskulären Eingriffen, bei denen das Kleben von Gefässanastomosen beabsichtigt wird, sollte ARTISS nicht angewendet werden.

ARTISS ist nicht angezeigt für den Einsatz in der Neurochirurgie oder als Nahtunterstützung bei gastrointestinalen oder vaskulären Anastomosen, da keine Daten vorliegen, die diese Indikationen  stützen würden.

Vor der Anwendung von ARTISS müssen alle Körpergebiete ausserhalb der zu behandelnden Fläche sorgfältig abgedeckt werden, um eine Gewebeadhäsion an einer unerwünschten Stelle zu vermeiden.

Überempfindlichkeits- oder allergische/anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen können bei der Anwendung von ARTISS, ein Fibrinkleber, auftreten, da dieser Aprotinin enthält. In spezifischen Fällen, können sich diese Reaktionen zu einer lebensbedrohlichen Anaphylaxie entwickeln. Aprotinin ist wegen seinen antifibrinolytischen Eigenschaften in ARTISS enthalten. Aprotinin, ein monomeres Polypeptid, ist bekannt mit dem Risiko von anaphylaktischen Reaktionen im Zusammenhang zu stehen. Auch bei strikt lokaler Anwendung besteht das Risiko von anaphylaktischen Reaktionen auf Aprotinin, insbesondere im Fall einer vorangegangenen Exposition.

Deshalb sollte jede Verwendung von Aprotinin oder aprotininhaltigen Präparaten in der Krankenakte vermerkt werden.

Da synthetisches Aprotinin die identische Struktur wie das bovine Aprotinin aufweist, sollte die Anwendung von ARTISS bei Patienten mit Allergien gegen Rinderproteine sorgfältig abgewogen werden.

Im Falle einer anaphylaktischen/anaphylaktoiden- oder schweren Überempfindlichkeitsreaktion ist die Anwendung sofort abzubrechen. Falls möglich, bereits appliziertes, polymerisiertes Produkt von der Operationsstelle entfernen. Im Fall einer anaphylaktischen Reaktion, muss eine adäquate medizinische Behandlung und Massnahmen sofort verfügbar sein. Die derzeit gültigen Standardmassnahmen müssen angewandt werden. Bei einem Schock muss die geeignete medizinische Standardbehandlung eingeleitet werden.

Die Kleberprotein- und die Thrombinlösung von ARTISS werden aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt werden, schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie den Einsatz effektiver Schritte zur Inaktivierung / Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.

Die ergriffenen Sicherheitsmassnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie z.B. HIV, HBV und HCV sowie gegen das unbehüllte Hepatitis A Virus (HAV) betrachtet. Für Parvovirus B19 können die getroffenen Massnahmen von eingeschränktem Wert sein.

Parvovirus B19 Infektionen können schwerwiegende Folgen für schwangere Frauen (fötale Infektion) und für Personen mit Immunmangelkrankheiten oder gesteigerter Erythropoiese (z.B. hämolytische Anämie) haben.

Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von ARTISS Fibrinkleber an einen Patienten den Namen und die Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionssstudien mit ARTISS durchgeführt. Alkohol-, jod- oder schwermetallhaltige Lösungen interferieren wegen der Denaturierung von Proteinen oder anderen Mechanismen mit der Wirksamkeit des Präparates. Deshalb sollten solche Substanzen vor der Anwendung von ARTISS weitestmöglich entfernt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Sicherheit der Anwendung von Fibrinklebern während der Schwangerschaft und Stillzeit wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht.

Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Fötus und/oder die postnatale Entwicklung vor. Daher, und weil ein Gehalt an Parvovirus B19 in ARTISS nicht kategorisch ausgeschlossen werden kann (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen), sollte das Medikament in der Schwangerschaft und während der Stillzeit nicht angewendet werden, es sein denn dies ist eindeutig erforderlich.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

In seltenen Fällen können bei Patienten, die mit Fibrinkleber/Hämostatika behandelt werden, Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen auftreten (z.B. Angioödeme, Brennen und Stechen am Verabreichungsort, Bradykardie, Bronchospasmus, Schüttelfrost, Atemnot, Hautrötungen (Flush), generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Juckreiz, Ruhelosigkeit, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Stenoseatmung).

In Einzelfällen sind diese Reaktionen bis zur schweren Anaphylaxie fortgeschritten. Solche Reaktionen können besonders dann beobachtet werden, wenn das Präparat wiederholt oder bei Patienten angewendet wird, bei denen bereits früher eine Überempfindlichkeit gegenüber Aprotinin, Rinderproteine (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) oder einen anderen Bestandteil des Präparats aufgetreten ist.

Selbst wenn eine erste Behandlung mit ARTISS gut vertragen wurde, kann eine weitere Anwendung des Präparats oder die systemische Anwendung von Aprotinin schwere anaphylaktische Reaktionen zur Folge haben.

In seltenen Fällen können sich Antikörper gegen Bestandteile des Fibrinklebers bilden.

Intravaskuläre Verabreichung kann zu thromboembolischen Komplikationen führen, und es besteht ein Risiko anaphylaktischer Reaktionen.

Hinweise zur Sicherheit in Bezug auf übertragbare Erreger siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei 138 Patienten beobachtet, bei der ARTISS verwendet wurde, um Spalthautlappen-Transplantate auf exzidierten Brandwunden zu fixieren. Keines der Ereignisse wurde als schwerwiegend eingestuft.

Insgesamt 8 nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (UE) wurden vom Versuchsleiter auf die Verwendung von ARTISS zurückgeführt. Bei den 8 berichteten nicht schwerwiegenden UE handelte es sich in 5 Fällen um ein Versagen des Hauttransplantats: in 4 Fällen um eine Transplantatablösung/ Nichthaften und in 1 Fall um eine Transplantatnekrose. Die Transplantatablösung kann bei 2 Patienten auf ein Überschreiten der maximalen Auftautemperatur (40 °C) bei der Zubereitung des Studienpräparats zurückzuführen sein. Bei den 3 übrigen nicht schwerwiegenden UE, die mit ARTISS in Verbindung gebracht wurden, handelt es sich in 2 Fällen um das Auftreten von Juckreiz und in 1 Fall um eine Hautzyste. Für die Transplantatnekrose und die 2 Fälle von Juckreiz, die mit ARTISS in Verbindung gebracht wurden, wurde jeweils mit gleichem Zeitpunkt des Einsetzens und gleichem Schweregrad ein entsprechendes UE an der Stelle berichtet, an der Metallklammern verwendet wurden. Das Auftreten der Transplantatnekrose, der 2 Fälle von Juckreiz und des 1 Falles einer Hautzyste ist daher sehr wahrscheinlich nicht auf ARTISS zurückzuführen, sondern gehört zu dem für eine Transplantatstelle erwarteten möglichen Verlauf, unabhängig von der Befestigungsmethode.

Insgesamt konnte durch die in dieser Studie erhobenen und ausgewerteten Daten die Unbedenklichkeit der Anwendung von ARTISS zur Befestigung von Hauttransplantaten (Sheets) bei Patienten mit Verbrennungen Grad IIb bis Grad III belegt werden.

Die Nebenwirkungen aus einer klinischen Studie mit 138 Patienten und aus der post-marketing surveillance sowie die Häufigkeiten ihres Auftretens sind wie folgt:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥ 1/1,000 bis <1/100), selten (≥ 1/10,000 bis <1/1,000), sehr selten (<1/10,000) unbekannt (kann nicht anhand den vorhandenen Daten geschätzt werden).

Klinische Studie

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Hautzyste

Häufig: Juckreiz

Verletzungen und Vergiftungen

Häufig: Versagen des Hauttransplantats

Post-Marketing Surveillance

Funktionsstörungen der Gefässe

Unbekannt: Luftembolie: wie mit anderen Fibrinklebern sind bei der Verwendung von Druckgas oder Druckluft lebensbedrohliche/tödliche Luft- oder Gasembolien aufgetreten. Diese Ereignisse scheinen mit einer unsachgemässen Anwendung von Sprühgeräten im Zusammenhang zu stehen (z.Bsp. mit einem höheren Druck als empfohlen und in unmittelbarer Nähe der Gewebsoberfläche).

Klasseneffekte

Die im Folgenden aufgeführten Nebenwirkungen sind mit Fibrinkleber / Hämostatika assoziert.

Störungen des Immunsystems:

Anaphylaktische Reaktionen inklusive anaphylaktischer Schock, Überempfindlichkeitsreaktionen, welche sich durch Reizung an der Applikationsstelle, Brustkorbbeschwerden, Schüttelfrost, Kopfschmerz, Lethargie, Unruhe und Erbrechen manifestieren können.

Funktionsstörungen des Herzens:

Bradykardie, Tachykardie

Funktionsstörungen der Gefässe:

Hypotonie, Hämatom NOS

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen:

Dyspnoe, Bronchospasmus

Gastrointestinale Beschwerden:

Übelkeit

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Urtikaria, Angioödem

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Flush, gestörte Heilung, Ödem, Fieber

Verletzungen und Vergiftungen:

Serom

Überdosierung

ARTISS sollte nur als dünne Schicht aufgetragen werden. Zu dicke Fibrinschichten können einen Einfluss auf die Wirksamkeit des Produktes und auf die Wundheilung haben (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: lokale Hämostatika, ATC-Code: B02BC30;

ARTISS kann Nähte oder Klammern ersetzen, wenn es zur Befestigung von Hauttransplantaten auf Verbrennungsflächen oder anderen Wundflächen verwendet wird. ARTISS kann eingesetzt werden, um Nähte und Klammern für Hautlappen zu unterstützen bei Fällen, wo bei Nähte/Klammern unzureichende Ergebnisse hinsichtlich postoperativer Hämatome oder Serome erwartet werden

Die Fibrinklebung imitiert die letzte Phase der Blutgerinnung. Fibrinogen wird durch Aufspaltung in Fibrinmonomere und Fibrinpeptide in Fibrin umgewandelt. Die Fibrinmonomere bilden durch Aggregation ein Fibringerinnsel.

Bei fortschreitender Wundheilung wird durch Plasmin und durch die Entstehung von Fibrinabbauprodukten eine erhöhte fibrinolytische Aktivität initiiert. Dieser proteolytische Abbau von Fibrin wird durch Antifibrinolytika gehemmt. Aprotinin ist als Antifibrinolytikum, um einen verfrühten Abbau des Clots zu verhindern, in ARTISS enthalten.

Die Fixierung von Spalthauttransplantaten auf Verbrennungswunden mit ARTISS wurde in einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Multizenterstudie untersucht. Nach Exzision der Wunden wurden bei jedem der 138 Patienten 2 vergleichbare Testorte bestimmt. An einem Testort wurde das Transplantat mit ARTISS fixiert, an dem anderen Testort wurde das Transplantat mit Metallklammern (Kontrolle) befestigt.

Von den 138 behandelten Patienten, waren 94 (68.1%) männlich und 44 (31.9%) weiblich. Das Durchschnittsalter war 30.8 (SD± 17.6) Jahre; 19 (13.8%) Patienten waren ≤6 Jahre alt, 21 (15.2%) Patienten waren 7 bis 18 Jahre alt, und 98 (71.0%) waren über 18 Jahre alt. Die mittlere geschätzte Gesamtkörperoberfläche (TBSA) für alle Verbrennungswunden war 13.6% (SD ± 9.2%). Die durchschnittliche geschätzte TBSA welche eine Transplantation erforderte  war 8.0% (SD ± 6.9%). Die mittlere geschätzte TBSA für die ARTISS Testorte war 1.7 ± 0.8% und für die geklammerten Testorte 1.7 ± 0.7%.  Die Verbrennungen wurden in 106 (76.8%) von den 138 behandelten Patienten als drittgradig und in 32 (23.2%) Patienten als tief zweitgradig klassifiziert. Das mittlere applizierte Volumen war 2.7 ± 1.9 ml (Bereich: 0.2 bis 12.0 ml). Die mittlere behandelte Oberfläche war 166 ± 95.0 cm² (Bereich 26.1 bis 602 cm²). Das mittlere berechnete Dosierungsvolumen war 1.8 ± 1.1 ml/100 cm² (Bereich: 0.2 bis 6.0 ml/100 cm²).

Die Sicherheitspopulation beinhaltete alle 138 behandelte Patienten; bei 11 Patienten erfolgte jedoch keine Beurteilung des primären Endpunktes, so dass die modifizierte «Intent-to-treat Population» (ITT) aus 127 Patienten bestand. Am Tag 28 wurde in 43.3% der ARTISS Testorte und in 37.0% der geklammerten Testorte der 127 ITT Patienten ein vollständiger Wundverschluss erreicht. Die untere Grenze des 97.5% Konfidenzintervalls der Differenz zwischen ARTISS und den Klammern war -0.029. Ein ähnliches Resultat wurde mit der «Per Protocol» (PP) Population erhalten: ein vollständiger Wundverschluss am Tag 28 wurde in 45.3% der ARTISS Testorte und 39.6% in den geklammerten Testorte der 106 PP Patienten erreicht. Die untere Grenze des 97.5% Konfidenzintervalls der Differenz zwischen ARTISS und den Klammern war -0.041.

ARTISS erwies sich in Bezug auf den vollständigen Wundverschluss am Tag 28 bei Anwendung eines einseitigen Konfidenzintervalls von 97.5% als nicht unterlegen gegenüber Metallklammern in den ITT und PP Populationen, da die untere Grenze des Konfidenzintervalls der Differenz der Erfolgsrate zwischen ARTISS und Metallklammern grösser war als die vorgegebene Grenze von -0.1.

Pharmakokinetik

Eine intravaskuläre Verabreichung ist kontraindiziert. Folglich wurden keine pharmakokinetischen Studien zur intravaskulären Anwendung beim Menschen durchgeführt. Der Fibrinkleber wird wie körpereigenes Fibrin mittels Fibrinolyse und Phagozytose metabolisiert.

Präklinische Daten

ARTISS mit (bovinem oder synthetischem) Aprotinin hat sich in in-vivo-Studien inklusive solcher zur Wundheilung bei Ratten und Kaninchen als gut verträglich erwiesen.

In humanen Fibroblasten-Kulturen zeigte die Kleberproteinlösung von ARTISS  hervorragende Zellkompatibilität bei fehlender Zytotoxizität. Darüberhinaus konnte in geeigneten In vitro-Tests keine Mutagenität nachgewiesen werden.

Subkutane akute Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen zeigten keine akute Toxizität von ARTISS bei guter lokaler Verträglichkeit. Synthetisches und bovines Aprotinin wurden selbst nach einmaliger intravenöser und paravenöser Applikation sehr hoher Dosen (bis 1'500'000 IU/kg bei Ratte oder Maus toleriert. Die beobachteten No-Observed Adverse-Event-Effect Level wurden mit <100'000 IU/kg (Maus) und <200'000 IU/kg (Ratte) bestimmt. In geeigneten Meerschweinchen-Modellen gab es weder  Anzeichen für sensibilisierendes noch für anaphylaktisches Potential von synthetischem oder bovinem Aprotinin.

Basierend auf einer systematischen Literaturanalyse können  auf für ARTISS verwendeten Lösungsmitteln / Detergentien / Reagentien beruhende Nebenwirkungen oder Toxizitäten ausgeschlossen werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

ARTISS darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Oxidierte Cellulose-haltige Präparate können die Wirksamkeit von ARTISS vermindern und sollten deshalb nicht als Trägermaterial eingesetzt werden.

Alkohol-, jod- oder schwermetallhaltige Lösungen interferieren wegen der Denaturierung von Proteinen oder anderen Mechanismen mit der Wirksamkeit des Präparates. Lässt sich deren Verwendung nicht vermeiden, so sind etwaige Reste vor Beginn der Klebung möglichst vollständig zu entfernen.

Haltbarkeit

ARTISS darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit ''Exp:'' bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Tiefkühlschrank bei ≤ -20 °C lagern. Die Kühlkette bis zur Anwendung nicht unterbrechen.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren!

Ungeöffnete, bei Raumtemperatur aufgetaute Beutel können bei kontrollierter Raumtemperatur (nicht über +25 °C) bis zu 14 Tage gelagert werden.

Nach dem Auftauen darf das Präparat nicht wieder eingefroren oder im Kühlschrank gelagert werden.

Hinweise für die Handhabung

Allgemeines

Vor der Anwendung von ARTISS alle Körperteile ausserhalb der zu behandelnden Fläche sorgfältig abdecken, um eine Gewebeadhäsion an einer unerwünschten Stelle zu vermeiden.

Um zu vermeiden, dass ARTISS an Handschuhen und Instrumenten anhaftet, diese vor dem Kontakt mit Kochsalzlösung anfeuchten.

Als Richtlinie zur Klebung von Flächen gilt: 1 Packung ARTISS 2 ml (d.h. 1 ml Kleberproteinlösung plus 1 ml Thrombinlösung) reicht für eine Fläche von mindestens 10 cm².

Beim Aufsprühen von ARTISS reicht dieselbe Menge aus, um deutlich grössere Flächen zu bedecken, je nach der spezifischen Indikation und dem individuellen Fall.

Die erforderliche Dosis von ARTISS ist von der Grösse der zu bedeckenden Fläche abhängig. Die ungefähren Abmessungen der durch die einzelnen Packungsgrössen von ARTISS abgedeckten Flächen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Vorbereitung und Rekonstitution

Die Kleberproteinlösung und die Thrombinlösung sind in einer Doppelkammerspritze zum Einmalgebrauch enthalten. An den Konussen der Doppelkammer-Fertigspritze befindet sich eine Verschlusskappe und jede Spritzenhalterung ist mit einem Silikongummiverschluss verschlossen. Die gesamte Einheit wird unter aseptischen Bedingungen hermetisch in zwei sterilisierte Alu-Kunststoffumhüllungen eingesiegelt. Die innere Umhüllung und deren Inhalt sind bei unbeschädigter äusserer Verpackung steril.

Es wird empfohlen, die beiden Kleberkomponenten unter Verwendung eines sterilen Wasserbads bei einer Temperatur von 33–37 °C aufzutauen und zu erwärmen. Die Temperatur von 37 °C darf hierbei nicht überschritten werden. (Um den vorgegebenen Temperaturbereich zu gewährleisten, sollte die Wassertemperatur mittels eines Thermometers überwacht und das Wasser gegebenenfalls gewechselt werden. Bei Verwendung eines sterilen Wasserbades zum Auftauen und Erwärmen sollte die Doppelkammer-Fertigspritze aus den Alu-Kunststoffumhüllungen entnommen werden.)

Die Spritzenverschlusskappe sollte erst nach dem vollständigen Auftauen und wenn das Verbindungsstück zum Aufstecken bereit ist, entfernt werden. ARTISS erst verwenden, wenn das Präparat vollständig aufgetaut und erwärmt ist (flüssige Konsistenz).

Fertigspritzen unter Anwendung eines der folgenden Verfahren auftauen:

1. Auftauen bei Raumtemperatur (nicht über +25 °C):

Das Präparat kann bei Raumtemperatur aufgetaut werden. In Tabelle 1 sind die erforderlichen Mindestzeiten für das Auftauen bei Raumtemperatur aufgeführt. Das WPräparat kann (in beiden Alu-Kunststoffumhüllungen) maximal 14 Tage bei Raumtemperatur gelagert werden.

Wird das Präparat bei Raumtemperatur aufgetaut, muss es direkt vor der Anwendung zusätzlich in einem Inkubator auf 33–37 °C erwärmt werden. Die jeweils erforderliche Auftaudauer im Inkubator ist ebenfalls in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Auftau- und Erwärmzeiten bei Raumtemperatur (= RT) mit anschliessender zusätzlicher Erwärmung in einem Inkubator bei 33 °C bis maximal 37 °C vor der Anwendung

Wenn ARTISS auf 33-37 °C aufgewärmt wurde, kann das Produkt bis zu 4 Stunden aufbewahrt werden.

2. Schnellauftauen

Tabelle 2: Auftau- und Erwärmzeiten in einem sterilen Wasserbad bei 33 °C bis maximal 37 °C

Den Kolben und den inneren Beutel in den Sterilbereich verbringen, die Fertigspritze aus dem Innenbeutel entnehmen und direkt in das sterile Wasserbad legen. Sicherstellen, dass die Inhalte der Fertigspritze vollständig in das Wasser eingetaucht sind.

Eine dritte Alternative besteht darin, das Präparat ausserhalb des sterilen Bereichs unter Verwendung eines nicht sterilen Wasserbads aufzutauen.
Hierzu die Fertigspritze in den beiden Beuteln belassen und für die entsprechende Dauer in ein Wasserbad ausserhalb des Sterilbereichs legen (siehe Tabelle 3). Sicherstellen, dass die Beutel während der gesamten Auftaudauer in das Wasser eingetaucht bleiben. Nach dem Auftauen aus dem Wasserbad entnehmen, den Aussenbeutel trocknen und den Innenbeutel mit der Fertigspritze und dem Kolben in den Sterilbereich verbringen.

Tabelle 3: Auftau- und Erwärmzeiten ausserhalb des Sterilbereichs in einem nicht sterilen Wasserbad bei 33 °C bis maximal 37 °C

Alternativ können die Kleberkomponenten auch in einem Inkubator bei einer Temperatur zwischen 33 °C und 37 °C aufgetaut und erwärmt werden. Die jeweiligen Auftau- und Erwärmzeiten im Inkubator sind in Tabelle 4 angegeben. Die Angaben beziehen sich auf das Präparat in den Alu-Kunststoffumhüllungen.

Tabelle 4: Auftau- und Erwärmzeiten in einem Inkubator bei 33 °C bis maximal 37 °C

Hinweis:

–Von einem Auftauen in der Hand ist abzusehen.

–Nicht in der Mikrowelle erwärmen.

–Nach dem Auftauen nicht wieder im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Nach dem schnellen Auftauen (d.h. Auftauen bei einer Temperatur von 33-37 °C) kann ARTISS bis zu maximal 4 Stunden bei 33-37 °C aufbewahrt werden.

Um eine optimale Vermischung der beiden Lösungen zu erzielen, müssen die beiden Kleberkomponenten unmittelbar vor der Anwendung auf 33–37 °C erwärmt werden. (Die Temperatur von 37 °C darf jedoch in keinem Fall überschritten werden!)

Die Kleberproteinlösung und die Thrombinlösung sollten klar bis leicht opaleszierend sein. Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen, nicht verwenden. Die aufgetauten Präparate vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen überprüfen.

Die aufgetaute Kleberproteinlösung sollte eine leicht viskose Flüssigkeit sein. Wenn die Lösung die Konsistenz eines verfestigten Gels aufweist, ist davon auszugehen, dass sie denaturiert wurde (z.B. aufgrund einer Unterbrechung der Kühlkette oder durch Überhitzen während des Erwärmens). In diesem Fall darf ARTISS nicht angewendet werden.

Bei Raumtemperatur aufgetaute ungeöffnete Beutel können bei kontrollierter Raumtemperatur (nicht über +25 °C) bis zu 14 Tage gelagert werden. Wird das Präparat nicht innerhalb von 14 Tagen nach dem Auftauen verwendet, muss es verworfen werden.

Die Spritzenverschlusskappe sollte erst nach dem vollständigen Auftauen und wenn das Verbindungsstück zum Aufstecken bereit ist, entfernt werden. ARTISS erst verwenden, wenn das Präparat vollständig aufgetaut und erwärmt ist (flüssige Konsistenz).

Zu weiteren Anweisungen für die Vorbereitung bitte das zuständige Krankenpflegepersonal oder den Arzt befragen.

Verabreichung

Für die Applikation die Doppelkammerspritze mit der Kleberproteinlösung und der Thrombinlösung mit einem Anschluss-Stück und einer Applikationskanüle verbinden. Sämtliche dafür benötigte Elemente befinden sich im doppelt steril verpackten Applikationshilfen-Set.

Der gemeinsame Kolben der Doppelkammerspritze stellt sicher, dass gleiche Mengen der beiden Kleberkomponenten über das Anschluss-Stück in die Applikationskanüle gelangen, wo sie durchmischt und anschliessend aufgetragen werden.

Arbeitsanleitung

–Die Konusse der Doppelkammerspritze mit dem Anschluss-Stück verbinden. Dabei auf festen Halt achten. Das Anschluss-Stück mit der Sicherungslasche an der Doppelkammerspritze fixieren. Sollte die Sicherungslasche reissen, das Ersatz-Anschlussstück verwenden. Sollte keines vorhanden sein, kann das System trotzdem verwendet werden, jedoch ist sorgfältig darauf zu achten, dass die Verbindung fest sitzt und dicht ist.

–Eine Applikationskanüle auf das Anschluss-Stück stecken.

–Die Luft im Anschluss-Stück und in der Applikationskanüle erst bei der Anwendung mit herausdrücken, da sonst möglicherweise die Austrittsöffnung der Kanüle verstopfen könnte.

–Unmittelbar vor der Anwendung sollten die ersten Tropfen von der Applikationskanüle ausgeschieden und verworfen werden, um die Anwendung von einem ausreichend vermischten Präparates sicherzustellen.

–Das Gemisch aus Kleberprotein- und Thrombinlösung auf die zu behandelnde Oberfläche oder auf die Flächen der zu verklebenden Teile auftragen.

–Wenn die Applikation der Fibrinkleberkomponenten unterbrochen wird, kann es zu einer Verstopfung der Kanüle kommen. Die Applikationskanüle in diesem Falle erst unmittelbar vor der Fortsetzung der Applikation gegen eine neue austauschen. Sollten die Austrittsöffnungen des Anschluss-Stücks verstopft sein, das mitgelieferte Ersatz-Anschluss-Stück verwenden.

–Bei grösseren Flächen das Präparat unter Verwendung des Spray-Sets auftragen.

–Die Applikation kann auch mit anderem von BAXTER erhältlichem Zubehör erfolgen, das speziell beispielsweise für die minimal-invasive Chirurgie oder die Applikation auf grosse oder schwer zugängliche Flächen geeignet ist. Beim Einsatz der Applikationshilfen genau nach Bedienungsanleitung vorgehen.

Unmittelbar nach der Applikation von ARTISS sollte das Hauttransplantat auf die Wunde befestigt werden. Der Arzt hat, vor der Polymerisation, bis zu 60 Sekunden Zeit um das Transplantat zu manipulieren und positionieren. Nachdem der Lappen oder das Transpantat positioniert wurde, sollte die gewünschte Position während mindestens 3 Minuten unter leichter Kompression gehalten werden, um sicherzustellen, dass sich ARTISS verfestigt und das Transplantat oder der Lappen fest an das darunterliegende Gewebe haftet.

Wird ARTISS mit Hilfe eines Sprühgeräts aufgetragen, muss sichergestellt werden, dass der Druck und der Gewebeabstand innerhalb der folgenden, vom Hersteller empfohlenen Bereiche liegen:

Beim Aufsprühen von ARTISS sollen Änderungen von Blutdruck, Puls, Sauerstoffsättigung und endexspiratorischem CO₂ überwacht werden, da die Möglichkeit einer Luft- oder Gasembolie besteht (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).“

Zulassungsnummer

58'618 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Baxter AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Januar 2016

OEMéd

Composition

Solution de colle de protéine:

Principes actifs : Fibrinogenum humanum, Aprotininum (syntheticum)

Excipients: Albuminum humanum, L-Histidinum, Nicotinamidum, Natrii citras dihydricum, Polysorbatum 80 (Tween 80), Aqua ad iniectabilia

Solution de thrombine:

Principes actifs: Thrombinum humanum, Calcii chloridum

Excipients:  Albuminum humanum, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Une seringue bicompartimentée prête à l'emploi pour colle de fibrine, congelée

ARTISS se compose de deux composants, pré-remplies dans une seringue bicompartimentée, contenant une solution de colle de protéine (fibrinogène)/aprotinine dans une chambre et une solution de thrombine/chlorure de calcium dans l'autre.

Solution de colle de protéine

Fibrinogène humain (en tant que protéine coagulable)  91¹ mg/ml

Aprotinine (synthétique)   3000 UIK² /ml

Solution de thrombine

Thrombine   4 UI³/ml

Chlorure de calcium 40 µmol/ml

¹ Contenus dans une concentration de protéine totale de 110.5 mg/ml

² 1 EPU (European Pharmacopeia Units) correspond à 1800 UIK (unités inactivatrices de kallidinogénase)

³ L'activité de la thrombine est déterminée selon le standard international actuel de l'OMS pour la thrombine

Indications/Possibilités d’emploi

ARTISS est indiqué pour coller des tissus sous-cutanés en chirurgie plastique, reconstructrice et en chirurgie des brûlés, en tant que remplaçant ou complément des sutures ou des agrafes.

ARTISS n'est pas indiqué pour l'hémostase.

Posologie/Mode d’emploi

L'utilisation de ARTISS est réservée aux chirurgiens expérimentés qui ont reçu une formation à l'utilisation de ARTISS.

Posologie

La quantité d'ARTISS à appliquer et la fréquence d'application doivent toujours être adaptées aux besoins cliniques du patient.

La quantité à appliquer dépend de variables multiples, incluant le type d'intervention chirurgicale, l'importance de la surface à coller, ainsi que le mode et le nombre d'applications souhaités.

L'application du produit doit être individualisée par le médecin en charge du traitement. Lors des essais cliniques, les dosages individuels ont varié généralement entre 0,2 et 12 ml. Pour certaines opérations (par exemple, le collage de grandes surfaces brûlées), des volumes plus importants peuvent être nécessaires.

La quantité initiale de produit à appliquer sur un site anatomique donné ou sur une surface cible doit être suffisante pour couvrir entièrement la zone d'application souhaitée. L'application peut être répétée si nécessaire. Eviter cependant de réutiliser ARTISS sur une couche polymérisée d' ARTISS existante, car ARTISS n'adhère pas sur une telle couche. Il est recommandé, que la première application couvre entièrement la zone d'application prévue.

À titre indicatif pour le collage de surface, un ensemble ARTISS 2 ml (c'est-à-dire 1 ml de solution de colle de protéine plus 1 ml de solution de thrombine) suffit pour coller une surface d'au moins 10 cm². Lorsque ARTISS est appliqué par pulvérisation, cette même quantité permet d'enduire, selon indication et cas individuel, des surfaces nettement plus grandes.

La greffe de peau devrait être appliquée sur la plaie immédiatement après application d'ARTISS. Avant la polymérisation, le médecin aura alors jusqu'à 60 secondes pour effectuer des manipulations et la positionner. Après avoir positionné la greffe de peau, la position désirée devrait être tenue en appliquant une légère compression pendant au moins 3 minutes,  afin de s'assurer de la solidification d'ARTISS et de la ferme adhérence de la greffe aux tissus sous-jacents.

Pour éviter la formation d'une quantité excessive de tissu de granulation et garantir l'absorption progressive de la colle de fibrine solidifiée, il convient de n'appliquer qu'une fine couche du mélange solution de colle de protéine / solution de thrombine.

Lors des essais cliniques, ARTISS n'a pas été administré à des patients de plus de 65 ans.

Mode d'administration

À usage topique sur la surface de la lésion. Ne pas injecter.

Voie sous-cutanée uniquement. ARTISS n'est pas recommandé pour la chirurgie laparoscopique.

Pour garantir une sécurité optimale lors de l'utilisation de ARTISS, il doit être pulvérisé à l'aide d'un dispositif de contrôle de la pression assurant une pression maximum de 2,0 bars (28,5 psi).

Avant d'appliquer ARTISS, la surface de la plaie doit être séchée à l'aide des techniques standard (p.ex. application intermittente de compresses, d'écouvillons, utilisation de dispositifs d'aspiration).

ARTISS ne doit être pulvérisé que sur des sites d'application visibles.

ARTISS ne doit être reconstitué et administré que conformément aux instructions et avec les dispositifs recommandés pour ce produit (voir "Remarques concernant la manipulation").

Pour l'application par pulvérisation, voir "Mises en garde et précautions"et "Remarques concernant la manipulation" pour des recommandations spécifiques concernant la pression à appliquer et la distance à respecter avec le tissu en fonction de la procédure chirurgicale et de la longueur des embouts applicateurs.

Administration chez les enfants et adolescents

L'utilisation d'ARTISS est appropriée après la première année de vie. Les données cliniques pour l'administration en dessous de cette limite d'âge sont insuffisantes (voir "Propriétés / Effets").

Contre-indications

À usage épilésionnel uniquement.

ARTISS ne doit pas être appliqué par voie intravasculaire. Des complications thrombo-emboliques mettant en jeu le pronostic vital peuvent survenir en cas d'application intravasculaire de la préparation.

ARTISS ne doit pas être applique en cas d'hypersensibilité à un des principes actifs ou à un autre composant, ainsi qu'en cas d'hypersensibilité connue aux protéines bovines ou à l'aprotinine synthétique.

ARTISS seul n'est pas indiqué pour le traitement des hémorragies artérielles ou veineuses, massives et abondantes.

Mises en garde et précautions

Ne pas appliquer par voie intravasculaire. L'injection d'ARTISS dans les tissus mous risque d'endommager les tissus environnants.

Des complications thrombo-emboliques mettant en jeu le pronostic vital peuvent survenir en cas d'application intravasculaire de la préparation.

La prudence est recommandée lors de l'application des colles de fibrine  à l'aide d'un dispositif d'application par pulvérisation.

Chaque application de gaz comprimé  entraîne un risque potentiel d'embolie gazeuse, de rupture des tissus ou de rétention gazeuse avec compression pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Appliquer ARTISS en couche fine. Une épaisseur de caillots excessive peut perturber l'efficacité du produit et le processus de guérison des lésions.

Une embolie gazeuse mettant en jeu le pronostic vital est survenue en cas d'utilisation de dispositifs de pulvérisation munis d'un dispositif de contrôle de la pression pour administrer des colles de fibrine. Cet événement semble être lié à l'utilisation du dispositif de pulvérisation à une pression supérieure à celle recommandée et / ou à proximité de la surface du tissu. Le risque semble être plus élevé lorsque les colles de fibrine sont pulvérisées à l'air qu'au CO₂ et ne peut donc être exclu avec ARTISS.

Lors de l'application d'ARTISS à l'aide d'un dispositif de pulvérisation, veiller à utiliser une pression conforme aux limites recommandées par le fabricant du dispositif (voir tableau sous "Remarques concernant la manipulation" pour une liste des pressions et des distances).

ARTISS ne doit être appliqué par pulvérisation que s'il est possible d'évaluer précisément la distance de pulvérisation, conformément aux recommandations du fabricant. Ne pas pulvériser à des distances inférieures à celles recommandées.

Lors de la pulvérisation d'ARTISS, il convient de surveiller tout changement de pression artérielle, de fréquence cardiaque, de saturation en oxygène et de CO₂ de fin d'expiration en raison du risque d'embolie gazeuse (voir également "Posologie/Mode d'emploi").

ARTISS ne doit pas être utilisé avec le système Easy Spray / Spray Set dans des régions du corps enfermées.

ARTISS n'est pas indiqué pour l'hémostase ni le collage dans les situations où une coagulation rapide de la colle est nécessaire. En particulier, ARTISS ne doit pas être utilisé pour des opérations cardiovasculaires pour lesquelles un collage d'anastomoses vasculaires est recherché.

ARTISS n'est indiqué ni pour une utilisation en neurochirurgie ni comme soutien aux sutures pour des anastomoses gastro-intestinales ou vasculaires car aucune donnée n'est disponible pour justifier ces indications.

Avant d'appliquer ARTISS, il convient de s'assurer que les parties du corps non concernées par l'application sont suffisamment protégées/couvertes pour éviter une adhésion tissulaire  sur  des sites non souhaités.

Des réactions d'hypersensibilité ou allergiques /anaphylactiques / anaphylactoïdes peuvent survenir lors de l'application d'ARTISS, une colle de fibrine, vue que ARTISS contient de l'aprotinine. Dans des cas spécifiques, ces réactions peuvent évoluer vers une anaphylaxie mettant en jeu le pronostic vital. ARTISS contient de l'aprotinine en raison de ses propriétés anti-fibrinolytiques. L'aprotinine est un polypeptide monomere connu pour être associé à des réactions anaphylactiques. Même en cas d'application strictement locale, il existe un risque de réaction anaphylactique liée à la présence d'aprotinine, notamment en cas d'une exposition antérieure.

En conséquence, toute application d'aprotinine ou de produits à base d'aprotinine doit donc être consignée dans le dossier du patient.

L'aprotinine synthétique ayant une structure identique à celle de l'aprotinine bovine, l'utilisation d'ARTISS doit être étroitement surveillée chez les patients allergiques aux protéines bovines.

En cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ou d'hypersensibilité grave, l'administration doit être interrompue immédiatement. Si possible, éliminer tout produit déjà appliqué et polymérisé de la zone opératoire. En cas d'une réaction anaphylactique, un traitement médical et des mesures adéquates doivent être immédiatement disponibles.  Les mesures standard actuelles doivent être mis en place. En cas de choc, le traitement médical standard adéquat doit être initié.

La solution de colle de protéine et la solution de thrombine d'ARTISS sont produites à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche de marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale.

Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents et à d'autres types d'agents infectieux.

Les mesures de sécurité prises sont considérées comme efficaces contre les virus enveloppés tels que VIH, VHB et VHC ainsi que contre le virus non enveloppé de l'hépatite A (VHA). Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis du parvovirus B19.

L'infection par le parvovirus B19 peut être grave chez les femmes enceintes (infection foetale) et chez les sujets immunodéprimés ou présentant une augmentation de la production de globules rouges (par ex. anémie hémolytique).

Lors de chaque administration de la colle de fibrine ARTISS à un patient, il est recommandé de documenter le nom et le numéro de lot de la préparation pour pouvoir établir un rapport entre le patient et le lot du produit.

Interactions

Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée avec ARTISS. Des solutions contenant de l'alcool, de l'iode ou des métaux lourds interfères avec l'efficacité du produit à cause de la dénaturation des protéines ou d'autres mécanismes. C'est pourquoi il faut éliminer le plus possible ces substances avant l'utilisation d'ARTISS.

Grossesse/Allaitement

La sécurité d'emploi des colles de fibrine pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas été étudiée dans des études cliniques contrôlées.

Il n'existe pas d'expérimentations animales suffisantes concernant l'incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal, et/ou le développement postnatal. Pour cette raison, et parce qua la présence du parvovirus B19 dans ARTISS ne peut pas être exclue catégoriquement (voir «Mises en garde et précautions»), le médicament ne devra pas être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement sauf en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Des réactions hypersensibilité ou allergiques (pouvant inclure: œdème de Quincke, brûlures et démangeaisons au site d'application, bradycardie, bronchospasme, frissons, dyspnée, bouffée congestive, urticaire généralisée, mal de tête, urticaire, hypotension, léthargie, nausée, prurit, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) peuvent survenir dans de rares cas chez des patients traités par des substances hémostatiques/colles de fibrine.

Dans des cas isolés, ces réactions ont évolué vers une anaphylaxie grave. De telles réactions peuvent particulièrement être observées si la préparation est appliquée de manière répétée ou administrée à des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'aprotinine, aux protéines d'origine bovines ou à d'autres composants du produit (voir "Mises en garde et précautions").

Même si un premier traitement par ARTISS a été bien toléré, une administration ultérieure du produit ou une administration systémique d'aprotinine peut entraîner des réactions anaphylactiques graves.

Les composants de la colle de fibrine provoquent rarement la formation d'anticorps.

Une injection intravasculaire peut entraîner des événements thromboemboliques, ainsi qu'un risque de réactions anaphylactiques.

Pour d'informations concernant la sécurité virale, voir "Mises en garde et précautions".

Les effets médicamenteux indésirables suivants ont été observés au cours d'une étude clinique contrôlée portant sur 138 patients chez lesquels ARTISS a été utilisé afin de fixer des greffes de peau mince sur des brûlures débridées.

Aucun de ces événements n'a été classé comme grave.

Au total, 8 effets indésirables (EI) non graves ont été imputés à l'utilisation d'ARTISS par le directeur de l'étude. Sur les 8 EI non graves rapportés, un échec de la greffe de peau a été constaté dans 5 cas: 4 cas de décollement /de non adhérence du greffon et 1 cas de nécrose du greffon. Chez 2 patients, le décollement du greffon peut être attribué à un dépassement de la température maximale de décongélation (40 °C) lors de la préparation du produit de l'étude. Les 3 autres cas d'EI non graves mis en rapport avec ARTISS ont été la survenue de démangeaisons dans 2 cas et un kyste cutané dans 1 cas. Pour la nécrose du greffon et les 2 cas de démangeaisons mis en rapport avec ARTISS, un EI correspondant, ayant débuté au même moment et ayant eu le même degré de sévérité, a été rapporté à l'endroit où des agrafes métalliques ont été utilisées. La survenue de la nécrose du greffon, des 2 cas de démangeaisons et du cas de kyste cutané n'est donc très vraisemblablement pas due à ARTISS, mais fait partie de l'évolution possible au niveau du site de la greffe, quelle que soit la méthode de fixation.

Au total, les données recueillies et évaluées dans cette étude ont permis de démontrer l'innocuité de l'utilisation d'ARTISS pour la fixation de greffes de peau (Sheets) chez des patients atteints de brûlures de degrés IIb à III.

Les effets indésirables observés au cours d'une étude clinique menée auprès de 138 patients et lors de la période de surveillance post-commercialisation ainsi que les fréquences auxquelles ils sont survenus sont les suivants:

très fréquents (≥ 1/10), fréquents (<1/10, ≥ 1/100), occasionnels (<1/100, ≥ 1/1000), rares (<1/1000, ≥ 1/10 000), très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).

Étude clinique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels : kyste cutané

Fréquents : prurit

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures:

Fréquents : défaillance du greffon cutané

Surveillance post-commercialisation

Affections vasculaires

Inconnue: embolie aérienne: comme avec d'autres colles de fibrine, des embolies aériennes et gazeuses menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale se sont produites lors de l'utilisation de gaz comprimé ou de l'air comprimé. Ces événements semblent être liés à l'utilisation incorrecte de dispositifs d'application par pulvérisation (p.ex. avec une pression supérieure à celle recommandée et à proximité immédiate de la surface des tissus).

Effets de classe

Les effets indésirables répertoriés ci-dessous sont associés aux colles de fibrines / hémostatiques.

Affections du système immunitaire:

Réactions anaphylactiques, y compris choc anaphylactique, réactions d'hypersensibilité pouvant se manifester par une irritation au niveau du site d'application, des symptômes thoraciques, des frissons, des céphalées, une léthargie, une agitation et des vomissements.

Affections cardiaques:

Bradycardie, tachycardie

Affections vasculaires:

Hypotension, hématome sans autre spécification (NOS)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Dyspnée, bronchospasme

Affections gastro-intestinales:

Nausées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Urticaire, angio-œdème

Troubles généraux et anomalies au site d'application:

Rougeur, troubles de la cicatrisation, œdème, pyrexie

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures:

Sérome

Surdosage

ARTISS ne doit être appliqué qu'en couche fine. Des épaisseurs excessives peuvent avoir un impact sur l'efficacité du produit et sur le processus de cicatrisation de la plaie (voir «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC: hémostatiques locaux, code ATC: B02BC30

ARTISS peut remplacer les sutures ou les agrafes pour la fixation de greffes de peau sur des zones brûlés ou d'autres lésions. ARTISS peut servir d'adjuvant aux sutures ou aux agrafes quand elles sont susceptibles de donner des résultats insuffisants, sur la formation d'hématome ou de sérome.

Le système d'adhésion de la fibrine imite la dernière phase de la coagulation physiologique du sang. La conversion du fibrinogène en fibrine s'effectue par le fractionnement du fibrinogène en monomères de fibrine et en fibrinopeptides. Les monomères de fibrine s'agglomèrent alors pour former un caillot de fibrine.

Lors du procédé de cicatrisation, l'augmentation de l'activité fibrinolytique est induite par la plasmine et la décomposition de la fibrine en produits de dégradation de la fibrine. La dégradation protéolytique de la fibrine est inhibée par les anti-fibrinolytiques. L'aprotinine est présente dans ARTISS en tant qu'anti-fibrinolytique afin d'éviter la dégradation prématurée du caillot.

ARTISS, a fait l'objet d'une étude clinique multicentrique, contrôlée, randomisée et prospective concernant la fixation de greffes de peau mince chez des patients brûlés. Après excision des plaies, deux sites de test comparables ont été identifiés sur chacun des 138 patients. Sur l'un des sites, le greffon de peau a été fixé à l'aide d'ARTISS et, sur l'autre, à l'aide d'agrafes (témoin).

Des 138 patients traités, 94 (68.1%) étaient de sexe masculin et 44 (31.9%) de sexe féminin. L'âge moyen était de 30.8 ans (DS ± 17.6); 19 (13.8%) patients avaient ≤6 ans, 21 (15.2%) patients avaient 7 jusqu'à 18 ans, et 98 (71.0%) patients avaient plus de 18 ans.

La surface corporelle totale (TBSA) moyenne estimée pour toutes les plaies par brûlure était de 13.6% (SD ± 9.2%). La TBSA moyenne estimée ayant nécessité une greffe était de 8.0% (SD ± 6.9%). La TBSA moyenne estimée était de 1.7 ± 0.8% pour les sites de test où le greffon a été fixé à l'aide d'ARTISS et de 1.7 ± 0.7% pour les sites de test où le greffon a été fixé à l'aide d'agrafes. Les brûlures ont été classées de 3^e degré chez 106 (76.8%) des 138 patients traités et de 2^e degré profond chez 32 (23.2%) patients. Le volume moyen appliqué a été de 2.7 ± 1.9 ml (fourchette: de 0.2 à 12.0 ml). La surface moyenne traitée a été de 166 ± 95.0 cm² (fourchette de 26.1 à 602 cm²). Le volume des doses moyen calculé a été de 1.8 ± 1.1 ml/100 cm² (fourchette: de 0.2 à 6.0 ml/100 cm²).

La population de sécurité a compris l'ensemble des 138 patients traités; toutefois, le critère d'évaluation principal n'a pas été évalué chez 11 patients, si bien que la population «Intent-to-treat» (ITT) modifiée s'est composée de 127 patients.

Au jour 28, des 127 patients ITT, une fermeture complète de la plaie a été obtenue chez 43.3% des patients traités avec ARTISS et chez 37.0% des patients ayant reçu des agrafes.

La limite inférieure de l'intervalle de confiance à 97.5% pour la différence entre ARTISS et les agrafes a été de -0.029. Un résultat similaire a été obtenu avec la population «Per Protocol» (PP): chez les 106 patients PP, une fermeture complète de la plaie au jour 28 a été obtenue au niveau de 45.3% des sites de test où ARTISS a été utilisé et au niveau de 39.6% des sites de test où des agrafes ont été utilisées. La limite inférieure de l'intervalle de confiance à 97.5% pour la différence entre ARTISS et les agrafes a été de -0.041.

ARTISS s'est avéré non inférieur aux agrafes métalliques quant à la fermeture complète de la plaie au jour 28, lors de l'utilisation d'un intervalle de confiance unilatéral à 97.5% dans les populations ITT et PP, car la limite inférieure de l'intervalle de confiance pour la différence de taux de succès entre ARTISS et les agrafes métalliques était supérieure à la limite prédéfinie de -0.1.

Pharmacocinétique

L'administration intravasculaire est contre-indiquée. Par conséquent, aucune étude de pharmacocinétique intravasculaire n'a  été menée chez l'homme.

Les colles de fibrine sont métabolisées de la même manière que la fibrine endogène, par fibrinolyse et phagocytose.

Données précliniques

ARTISS avec aprotinine (d'origine bovine ou synthétique) a été bien toléré lors des études in vivo et des études de cicatrisation de ce type menées chez le rat et le lapin.

Dans les cultures de fibroblastes humains, la solution de colle de protéine de ARTISS a montré une compatibilité cellulaire et aucune cytotoxicité. En outre, des tests in vitro appropriés n'ont pas révélé d'effets mutagènes.

Des études de toxicité sous-cutanée aiguë chez le rat et le lapin n'ont pas démontré de toxicité aiguë d'ARTISS et ont révélé une bonne tolérance locale. L'aprotinine d'origine bovine et l'aprotinine d'origine synthétique ont été tolérées même après application intraveineuse ou paraveineuse unique à très fortes doses (jusqu'à 1 500 000 IU/kg) chez le rat ou la souris. Les no-observed adverse event effect level ont été définies <100 000 IU/kg (souris) et <200 000 IU/kg (rat). Des modèles appropriés de cochons d'Inde n'ont montré ni signe de potentiel anaphylactique, ni signe de potentiel sensibilisant de l'aprotinine d'origine bovine ou synthétique.

Une analyse systématique de la littérature a également permis d'exclure des effets indésirables ou une toxicité des solvants / détergents / réactifs utilisés pour ARTISS.

Remarques particulières

Incompatibilités

ARTISS ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Des produits contenant de la cellulose oxydée peuvent réduire l'efficacité d'ARTISS. Pour cette raison ces produits ne devraient pas être utilisés comme matériau porteur.

Des solutions contenant de l'alcool, de l'iode ou des métaux lourds interfères avec l'efficacité du produit à cause de la dénaturation des protéines ou d'autres mécanismes. Si leur emploi s'avère inévitable, éliminer le plus complètement possible tout éventuel résidu avant de commencer le collage.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver au congélateur à ≤-20 °C. Ne pas interrompre la chaîne du froid jusqu'à l'emploi.

Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants!

Lorsqu'ils n'ont pas été ouverts et ont été décongelés à température ambiante, les sachets peuvent être stockés pendant 14 jours maximum à température ambiante contrôlée (ne dépassant pas +25 °C).

Ne pas recongeler et ne pas conserver au réfrigérateur après la décongélation.

Remarques concernant la manipulation

Généralités

Avant d'appliquer ARTISS, couvrir soigneusement toutes les parties du corps non concernées par l'application, pour éviter une adhésion tissulaire sur des sites non souhaités.

Pour empêcher l'adhésion d'ARTISS aux gants et aux instruments, humidifier ces derniers à l'aide d'une solution de chlorure de sodium avant contact.

À titre indicatif, un ensemble d'ARTISS 2 ml (c'est-à-dire 1 ml de solution protéinique plus 1 ml de solution de thrombine) suffit pour coller une surface d'au moins 10 cm².

Lorsque ARTISS est appliqué par pulvérisation, cette même quantité permet d'enduire, selon indication et cas individuel, des surfaces nettement plus grandes.

La quantité d'ARTISS à utiliser dépend de la dimension de la surface à couvrir. Les dimensions approximatives des surfaces couvertes par les différentes présentations d'ARTISS sont indiquées dans le tableau suivant:

Préparation et reconstitution

Les solutions de colle de protéine et de thrombine sont contenues dans une seringue bicompartimentée à usage unique. Les embouts de la seringue bicompartimentée pré-remplie sont fermés par un capuchon. Chaque compartiment est fermé par un bouchon en élastomère de silicone. L'ensemble est emballé aseptiquement et hermétique dans deux sachets aluminoplastique stérilisés. Le sachet interne et son contenu sont stériles tant que l'intégrité du sachet externe n'a pas été compromise.

Il est recommandé de décongeler et de réchauffer les deux composants au bain-marie stérile à une température comprise entre 33 et 37 °C. La température du bain-marie ne doit pas dépasser 37 °C. (Pour contrôler la plage de température spécifiée, il convient de surveiller la température de l'eau à l'aide d'un thermomètre et de la changer si nécessaire. En cas d'utilisation d'un bain-marie stérile pour la décongélation et le réchauffement, la seringue pré-remplie bicompartimentée doit être retirée de ses sachets aluminoplastiques.)

Le capuchon de protection de la seringue ne doit pas être retiré avant que la décongélation complète soit terminée et que l'embout d'application soit prêt à être connecté. Ne pas utiliser ARTISS avant la fin de la décongélation et du réchauffement (consistance liquide).

Décongeler les seringues pré-remplies à l'aide d'une des méthodes suivantes:

1. Décongélation à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C):

Le produit peut être décongelé à température ambiante. Les durées indiquées sur le tableau 1 sont les durées minimales pour une décongélation à température ambiante. La durée de conservation maximale du produit (dans les deux sachets aluminoplastiques) à température ambiante est de 14 jours.

Lors d'une décongélation à température ambiante, le produit doit ensuite être réchauffé à 33 – 37 °C dans un incubateur juste avant utilisation. Les durées de décongélation respectives dans l'incubateur sont également indiquées sur le tableau 1.

Tableau 1: durées de décongélation à température ambiante (= TA) suivies d'un réchauffement supplémentaire, avant utilisation, dans un incubateur à une température de 33 à 37 °C maximum

Lorsque ARTISS a été réchauffé à 33-37 °C, le produit peut être conservé pendant 4 heures.

2. Décongélation rapide:

Tableau 2: durées de décongélation et de réchauffement au bain-marie stérile à une température de 33 à 37 °C maximum

Transférer le piston et le sachet intérieur dans le champ stérile, retirer la seringue pré-remplie du sachet intérieur et la placer directement dans le bain-marie stérile.

Vérifier que le contenu de la seringue pré-remplie est entièrement immergé dans l'eau.

Une troisième possibilité consiste à décongeler le produit hors du champ stérile à l'aide d'un bain-marie non stérile.
Laisser la seringue pré-remplie dans les deux sachets et placer l'ensemble dans un bain-marie hors du champ stérile pendant la durée appropriée (voir tableau 3). Vérifier que les sachets restent immergés pendant toute la décongélation. Retirer du bain-marie après décongélation, sécher le sachet extérieur et transférer le sachet intérieur contenant la seringue pré-remplie et le piston dans le champ stérile.

Tableau 3: durées de décongélation et de réchauffement hors du champ stérile avec bain-marie non stérile à une température de 33 à 37 °C maximum

Les composants de la colle peuvent également être décongelés et réchauffés dans un incubateur à une température comprise entre 33 et 37 °C. Les durées de décongélation et de réchauffement dans l'incubateur sont indiquées dans le tableau 4 ci-dessous. Les durées concernent un produit resté dans les sachets aluminoplastiques.

Tableau 4: durées de décongélation et de réchauffement dans un incubateur à une température de 33 à 37 °C maximum

Remarque:

­Ne pas décongeler le produit en le tenant dans les mains.

­Ne pas réchauffer à la micro-onde.

­Après décongélation ne pas remettre au réfrigérateur ni congeler.

Après une décongélation rapide (i.e. décongélation à une température de 33-37 °C), ARTISS peut être conservé à 33-37 °C pendant 4 heures au maximum.

Pour assurer un mélange optimal des deux solutions, les deux composants doivent être réchauffés à une température de 33 à 37 °C immédiatement avant utilisation. (La température ne doit toutefois jamais dépasser 37 °C.)

La solution protéinique et la solution de thrombine doivent être limpides ou légèrement opalescentes. Ne pas utiliser de solutions troubles ou présentant des dépôts. Les produits décongelés doivent être inspectés visuellement afin de vérifier l'absence de particules et de coloration anormale avant administration.

La solution protéinique, une fois décongelée, doit être un liquide légèrement visqueux. Si elle a la consistance d'un gel solidifié, elle doit être considérée comme dénaturée (par exemple, en raison d'une interruption de la chaîne du froid ou par un surchauffage pendant le réchauffement). Dans ce cas, ARTISS ne doit pas être utilisé.

Les sachets décongelés à température ambiante, non ouvertes, peuvent être stockés pendant 14 jours maximum à température ambiante contrôlée (ne dépassant pas +25 °C). S'il n'a pas été utilisé dans les 14 jours suivant la décongélation, ARTISS doit être éliminé.

Le capuchon de protection de la seringue ne doit pas être retiré avant que la décongélation complète soit terminée et que l'embout d'application soit prêt à être connecté. Ne pas utiliser ARTISS avant la fin de la décongélation et du réchauffement (consistance liquide).

Pour plus d'informations relatives à la préparation, veuillez-vous adresser à l'infirmière ou au médecin responsable.

Administration

Pour l'application, la seringue bicompartimentée contenant la solution protéinique et la solution de thrombine doit être connectée à une pièce de raccordement et à une canule d'application. Tous ces éléments sont fournis dans le nécessaire d'application livrée dans un emballage double stérile. Le piston commun de la seringue bicompartimentée garantit l'administration de volumes égaux via la pièce de raccordement, les solutions étant mélangées dans la canule d'application avant administration.

Instructions d'utilisation

­Connecter fermement les embouts de la seringue préremplie à la pièce de raccordement. Fixer la pièce de raccordement en attachant la languette à la seringue bicompartimentée. Si la languette d'attache se déchire, utiliser la pièce de raccordement de rechange. En l'absence de pièce de rechange, une utilisation de la seringue est toujours possible, mais il convient de vérifier l'étanchéité du raccordement afin d'éviter tout risque de fuite.

­Fixer une canule d'application à la pièce de raccordement.

­Ne pas expulser l'air présent dans la pièce de raccordement ou la canule d'application avant de commencer l'application proprement dite, sinon l'ouverture de la canule risque de s'obstruer.

­Juste avant l'emploi, faire sortir et jeter les premières gouttes de l'aiguille d'application, afin d'assurer l'utilisation d'un produit suffisamment mélangé.

­Appliquer le mélange de solution protéinique et de solution de thrombine sur la surface d'application ou sur la surface des parties à coller.

­Si l'application des composants de la colle de fibrine est interrompue, il est possible que la canule soit obstruée par coagulation. Remplacer la canule d'application par une nouvelle canule juste avant la reprise de l'application. Si les ouvertures de la pièce de raccordement sont obstruées, utiliser la pièce de raccordement de rechange fournie avec le kit.

­En cas de grandes surfaces appliquer le produit avec l'utilisation du Spray-Set.

­L'application est également possible avec d'autres accessoires fournis par BAXTER spécialement adaptés, par exemple, à la chirurgie peu invasive ou à l'application sur de grandes surfaces ou des zones difficiles d'accès. Lors de l'utilisation de ces dispositifs d'application, respecter scrupuleusement les instructions d'utilisation correspondantes.

La greffe de peau devrait être appliquée sur la plaie immédiatement après application d'ARTISS. Avant la polymérisation, le médecin aura alors jusqu'à 60 secondes pour effectuer des manipulations et la positionner. Après avoir positionné la greffe de peau, la position désirée devrait être tenue en appliquant une légère compression pendant au moins 3 minutes,  afin de s'assurer de la solidification d'ARTISS et de la ferme adhérence de la greffe aux tissus sous-jacents.

Lors de l'application de ARTISS à l'aide d'un dispositif de pulvérisation, veiller à utiliser une pression et une distance avec le tissu conformes aux limites recommandées par le fabricant comme suit:

Lors de la pulvérisation d'ARTISS, il convient de surveiller tout changement de pression artérielle, de fréquence cardiaque, de saturation en oxygène et de CO₂ de fin d'expiration en raison du risque d'embolie gazeuse (voir également "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions").

Numéro d’autorisation

58'618 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Baxter AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Janvier 2016