Efient Filmtabl 10 mg 30 pcs

Qu’est-ce que l'Efient et quand est-il utilisé?

Le prasugrel, substance active des comprimés pelliculés Efient, appartient à un groupe de médicaments nommés antiagrégants plaquettaires. Les plaquettes sont des cellules sanguines de très petite taille qui circulent dans le sang. Lorsqu'un vaisseau sanguin est endommagé, par exemple par une coupure, les plaquettes se regroupent pour former un caillot sanguin (thrombus). Les plaquettes sont donc très importantes pour arrêter les saignements. Lorsque des caillots sanguins se forment, par exemple, à l'intérieur d'une artère, ils peuvent être très dangereux, car ils peuvent interrompre l'irrigation sanguine et ainsi provoquer un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou le décès. Les caillots sanguins formés dans les artères qui irriguent le cœur peuvent aussi limiter l'irrigation sanguine et provoquer un angor instable (fortes douleurs dans la poitrine).

Efient empêche l'agrégation des plaquettes, et limite de la sorte le risque de formation de caillots sanguins.

Efient vous a été prescrit, car vous avez eu il y a peu de temps un infarctus du myocarde ou de l'angor instable et avez été traité(e) par un procédé qui ouvre les artères bloquées. On vous a peut-être aussi placé des stents afin de maintenir ouverte une artère irrigant le cœur qui était obstruée ou rétrécie. Efient réduit le risque d'avoir un nouvel infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ou de décéder à la suite d'un de ces événements.

Votre médecin vous a prescrit ce médicament et vous donnera aussi de l'acide acétylsalicylique (Aspirine, par exemple), un autre antiagrégant plaquettaire. Efient doit être pris exclusivement sur prescription médicale et ne doit pas être remis à d'autres personnes.

Quand Efient ne doit-il pas être pris?

Efient ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:

• si vous présentez une hypersensibilité/allergie à la substance active prasugrel ou à un excipient d'Efient. Une réaction allergique peut se manifester sous la forme d'une éruption cutanée, de démangeaisons, d'un gonflement du visage, d'un gonflement des lèvres ou de difficultés à respirer. Si ces symptômes apparaissent, veuillez en informer votre médecin immédiatement,
• si vous avez déjà souffert d'un accident vasculaire cérébral ou d'un trouble circulatoire cérébral transitoire (accident ischémique transitoire, AIT),
• si vous souffrez d'une maladie hépatique grave.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Efient?

Avant de prendre Efient, veuillez informer votre médecin si vous avez un risque accru de saignement, par exemple si

• vous avez 75 ans ou plus. Votre médecin pourra éventuellement décider de vous prescrire une dose quotidienne de 5 mg, car il a été observé qu'une dose de 10 mg d'Efient entraîne un risque accru de saignement chez les patients de plus de 75 ans comparé aux patients de moins de 75 ans,
• vous avez une blessure grave récente,
• vous avez eu une intervention chirurgicale récente (y compris certaines procédures dentaires, excluant le nettoyage dentaire de routine),
• vous avez eu un saignement récent ou répété de l'estomac ou des intestins (par exemple ulcère de l'estomac, polypes du côlon), vous souffrez d'une insuffisance rénale modérée à sévère ou vous souffrez actuellement d'une maladie qui pourrait augmenter le risque de saignement,
• vous pesez moins de 60 kg. Votre médecin doit vous prescrire une dose quotidienne de 5 mg d'Efient si vous pesez moins de 60 kg, car la prise d'Efient entraîne un plus grand risque de saignement chez les patients pesant moins de 60 kg comparé aux patients pesant plus de 60 kg,
• vous prenez certains médicaments (voir: «Association avec d'autres médicaments»),
• vous allez subir une opération dans les 7 prochains jours (y compris opérations dentaires, à l'exclusion d'un détartrage de routine). Il se peut que votre médecin interrompe provisoirement le traitement par Efient, en raison d'un risque accru de saignement. Avant d'interrompre le traitement, il est important que vous en discutiez avec votre médecin traitant, car les risques et les bénéfices d'Efient sont fondés sur une administration régulière.

Si vous avez souffert de réactions allergiques (hypersensibilité) avec le clopidogrel ou un autre antiagrégant plaquétaire, parlez-en à votre médecin avant de commencer le traitement avec Efient. Si vous prenez ensuite Efient et présentez une réaction allergique sous forme d'éruption cutanée, démangeaisons, gonflement du visage ou des lèvres, ou essoufflement, vous devez en informer votre médecin immédiatement.

Avertissez immédiatement votre médecin si vous présentez une maladie appelée Purpura Thrombocytopénique Thrombotique (PTT), incluant fièvre et bleus sous la peau, pouvant apparaître comme des petites têtes d'épingles rouges, accompagnés ou non de fatigue extrême inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse).

Si vous observez les symptômes suivants, veuillez contacter immédiatement votre médecin:

Soudaine perte de sensibilité ou faiblesse dans les bras, les jambes ou le visage, en particulier si seule une moitié du corps est touchée, confusion soudaine, difficultés à parler ou à comprendre d'autres personnes, difficultés soudaines à marcher ou perte de l'équilibre, perte de la coordination ou vertiges soudains, maux de tête sévères soudains sans cause connue. Tous les symptômes ci-dessus peuvent être le signe d'un accident vasculaire cérébral. Chez la plupart des patients prenant Efient, un accident vasculaire cérébral est un effet secondaire rare, touchant principalement les patients ayant déjà eu un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire.

Veuillez informer votre médecin si vous remarquez:

• la présence de sang dans l'urine,
• des saignements au niveau de l'anus, du sang dans les selles ou des selles noires,
• des saignements incontrôlés, par exemple après une coupure.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, si vous êtes allergique, ou si vous prenez d'autres médicaments (même en automédication!) ou si vous en utilisez en usage externe.

Association avec d'autres médicaments

Si vous prenez d'autres médicaments, ou si vous avez pris récemment d'autres médicaments, y compris des médicaments sans ordonnance, des compléments alimentaires ou des médicaments de phytothérapie, veuillez en informer votre médecin.

Si vous prenez de la warfarine (un anticoagulant), du clopidogrel (un agent antiplaquettaire) ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (par exemple ibuprofène) pour le traitement de douleurs ou de la fièvre, il est particulièrement important que vous en parliez à votre médecin. Ces médicaments peuvent, en association avec Efient, augmenter le risque de saignement.

Informez votre médecin si vous prenez de la morphine ou d'autres opioïdes (utilisés pour traiter une douleur sévère).

Pendant le traitement par Efient, ne prenez d'autres médicaments que si votre médecin vous a donné son accord.

Remarques importantes concernant les excipients contenus dans Efient

Efient contient du lactose. Si vous présentez une intolérance à certains sucres (par exemple intolérance au galactose ou déficience de Lapp-lactase), veuillez consulter votre médecin avant de prendre ce médicament.

Effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines

Il est improbable qu'Efient affecte les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines.

Efient peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous tombez enceinte ou prévoyez une grossesse pendant le traitement par Efient, vous devez en informer votre médecin.

Si vous avez l'intention d'allaiter, veuillez demander conseil à votre médecin. Comme on ne peut pas exclure un risque pour l'enfant allaité, il faudrait passer à une alimentation au biberon en cas d'utilisation d'Efient durant l'allaitement.

Comment utiliser Efient?

Respectez strictement les indications de votre médecin. Les bénéfices et les risques d'Efient se fondent sur une prise régulière; il est donc important que vous preniez Efient exactement selon les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Votre médecin vous donnera plus de détails concernant la durée du traitement et la dose des comprimés d'Efient.

Au début du traitement, votre médecin vous donnera une dose initiale unique de 60 mg d'Efient. La dose quotidienne habituelle est ensuite de 10 mg d'Efient.

Efient est pris par voie orale pendant les repas ou entre les repas.

Prenez le médicament tous les jours approximativement à la même heure.

Les comprimés ne doivent être ni cassés ni écrasés.

Votre médecin vous prescrira normalement en même temps une faible dose d'acide acétylsalicylique (par exemple une dose d'aspirine ≤100 mg par jour).

Après le début de votre traitement par Efient, il est important que vous informiez tous les médecins, dentistes, pharmaciens et le personnel médical qui vous soignent que vous prenez ce médicament.

L'utilisation et la sécurité d'Efient chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été vérifiées.

Si vous avez pris plus d'Efient que vous n'auriez dû, informez-en immédiatement votre médecin ou rendez-vous au service d'urgence de l'hôpital le plus proche, car le risque de saignement peut être plus élevé. Montrez au médecin votre boîte de médicament.

Si vous avez oublié de prendre une fois, rattrapez cet oubli immédiatement. Si vous avez oublié de prendre Efient pendant une journée entière, prenez votre comprimé du lendemain au moment habituel prévu. Ne prenez pas une dose double le même jour. Vous pouvez vérifier sur le calendrier de la boîte de 28 ou 98 comprimés le jour de votre dernière prise du comprimé pelliculé Efient.

N'arrêtez pas de prendre Efient de votre propre initiative. Afin d'être protégé par Efient contre un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral, il est important de prendre le médicament régulièrement.

Ne changez pas de votre propre initiative la dose prescrite. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Efient peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Efient peut entraîner des effets secondaires. Tous les patients n'y sont pas sujets (voir: «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Efient»).

Comme Efient inhibe l'agrégation des plaquettes, l'effet secondaire le plus fréquent est l'apparition de saignements, dont tous les symptômes ci-dessous sont des signes.

Effets secondaires survenus au cours des études cliniques portant sur Efient:

Fréquents (touchant plus d'un patient sur 100 mais moins d'un patient sur 10):

• saignements gastro-intestinaux,
• saignement au niveau du site de ponction,
• saignement de nez,
• éruption cutanée,
• hématomes/épanchements sanguins (petites taches bleues sur ou sous la peau),
• présence de sang dans l'urine,
• faible concentration d'hémoglobine ou nombre réduit de globules rouges (anémie).

Occasionnels (touchant plus d'un patient sur 1'000 mais moins d'un patient sur 100):

• réactions allergiques (éruption cutanée, démangeaisons, gonflement des lèvres/de la langue ou essoufflement),
• saignements spontanés au niveau: des yeux, de l'anus, des gencives, des organes internes,
• saignements après une opération,
• crachat de sang,
• présence de sang dans les selles.

Même si des saignements graves ne sont qu'occasionnels, ils peuvent être mortels s'ils ne sont pas traités.

Si un effet secondaire devient grave ou si vous constatez la survenue d'autres effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Si vous possédez des comprimés dont la date de péremption est dépassée, ne les jetez pas à l'égout ni dans les ordures ménagères, mais rapportez-les à votre pharmacien. Ces mesures contribuent à la protection de l'environnement.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, dans l'emballage original et hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Efient?

1 comprimé contient:

• chaque comprimé pelliculé Efient 5 mg contient 5 mg de prasugrel sous forme de chlorhydrate de prasugrel ainsi que du lactose et d'autres excipients pour la fabrication des comprimés.
• chaque comprimé pelliculé Efient 10 mg contient 10 mg de prasugrel sous forme de chlorhydrate de prasugrel ainsi que du lactose et d'autres excipients pour la fabrication des comprimés.

Numéro d’autorisation

59136 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Efient? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale uniquement.

Comprimés pelliculés de 5 mg: emballages de 28 ou 98.

Comprimés pelliculés de 10 mg: emballages de 28 ou 98 et emballage hospitalier de 30.

Titulaire de l’autorisation

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zurich

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mars 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Efient e quando si usa?

Il prasugrel, il principio attivo contenuto in Efient compresse rivestite con film, appartiene a un gruppo di medicamenti che vengono classificati come inibitori dell'aggregazione piastrinica. Le piastrine (trombociti) sono piccolissime cellule ematiche che circolano nel sangue. Quando un vaso sanguigno viene leso, ad esempio da una ferita da taglio, le piastrine si aggregano andando a formare un coagulo (trombo). Per questo motivo le piastrine sono molto importanti per l'arresto delle emorragie. La formazione di coaguli di sangue, ad esempio, in un'arteria, può diventare molto pericolosa, perché può interrompere l'apporto di sangue, provocando così un infarto miocardico, un ictus o la morte. Anche i coaguli di sangue nelle arterie che portano sangue al cuore possono ridurre l'apporto di sangue, provocando un'angina pectoris instabile (forti dolori al petto).

Efient impedisce questa aggregazione, riducendo in tal modo il rischio che si formino coaguli.

Le è stato prescritto Efient perché di recente ha avuto un infarto miocardico o un episodio di angina pectoris instabile ed è stato sottoposto a un trattamento che libera le arterie ostruite nel cuore. È possibile che le siano anche stati impiantati degli stent, per mantenere aperta un'arteria ostruita o ristretta che fornisce sangue al cuore. Efient riduce il rischio di subire nuovamente un infarto miocardico o un ictus oppure di morire a causa di uno di questi eventi. Il suo medico le ha prescritto questo medicamento e le prescriverà anche dell'acido acetilsalicilico (ad esempio Aspirina), un altro inibitore dell'aggregazione piastrinica. Efient può essere assunto soltanto su prescrizione medica e non deve essere consegnato ad altre persone.

Quando non si può assumere Efient?

Efient non può essere assunto:

• in caso di ipersensibilità/allergia al principio attivo, il prasugrel, oppure a una delle sostanze ausiliarie di Efient. Una reazione allergica si può manifestare sotto forma di eruzione cutanea, prurito, gonfiore del viso o delle labbra, affanno. Qualora si manifestassero questi sintomi, informi immediatamente il suo medico in merito,
• se ha già avuto un ictus o un disturbo cerebro-vascolare transitorio (attacco ischemico transitorio, AIT),
• se soffre di una grave malattia del fegato.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Efient?

Prima di assumere Efient deve informare il suo medico se è a rischio elevato di emorragia, ad esempio perché

• ha 75 anni o più. È possibile che il suo medico le prescriva una dose giornaliera di 5 mg, poiché nell'assunzione di Efient 10 mg è stato osservato un maggiore rischio di emorragia nei pazienti di età superiore a 75 anni, rispetto ai pazienti con meno di 75 anni,
• ha subito di recente una ferita grave,
• ha avuto un recente intervento chirurgico (inclusi interventi odontoiatrici, esclusa la regolare pulizia professionale dei denti),
• ha avuto un recente o ha un ricorrente sanguinamento nello stomaco o nell'intestino (ad esempio una ulcera gastrica, un polipo del colon), o se soffre di disturbi renali di media gravità o gravi o di una malattia che al momento la espone ad un maggiore rischio di emorragie,
• pesa meno di 60 kg. Il suo medico dovrebbe prescriverle una dose giornaliera di 5 mg di Efient se pesa meno di 60 kg; infatti con l'assunzione di Efient il rischio di emorragia è maggiore per i pazienti il cui peso è inferiore a 60 kg, rispetto ai pazienti che pesano più di 60 kg,
• prende determinati medicamenti (vedere: «Associazione con altri medicamenti»),
• nei 7 giorni successivi sarà sottoposto ad un'operazione (inclusi interventi odontoiatrici, esclusa la regolare pulizia professionale dei denti). È possibile che il suo medico interrompa provvisoriamente il trattamento con Efient a causa di un maggiore rischio di emorragia. Prima dell'interruzione è importante discuterne con il medico, considerato che sia i rischi, sia i vantaggi si basano sull'assunzione regolare di Efient.

Se in passato ha manifestato reazioni allergiche (ipersensibilità) al clopidogrel o a qualunque altro antiaggregante piastrinico informi il suo medico curante prima di iniziare il trattamento con Efient. Se durante l'assunzione di Efient si manifestano reazioni allergiche sotto forma di eruzione cutanea, prurito, affanno, gonfiore del viso o delle labbra, avverta il medico immediatamente.

Informi immediatamente il medico se si manifesta una condizione medica chiamata Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT), che comprende la comparsa di febbre e di lividi sotto la cute che possono presentarsi come piccolissimi puntini rossi, con o senza una inspiegabile profonda stanchezza, stato confusionale, colorazione gialla della cute o degli occhi (ittero).

Informi subito il suo medico, se compaiono i sintomi seguenti:

improvvisa insensibilità o debolezza a carico di braccia, gambe o viso (in particolar modo se ne è colpito soltanto un lato del corpo); improvviso stato confusionale, difficoltà nel parlare o nel comprendere altre persone; improvvise difficoltà nel camminare o perdita dell'equilibrio, perdita della coordinazione o vertigini improvvise o, ancora, mal di testa improvviso e forte di origine sconosciuta. Tutti i sintomi elencati possono essere riconducibili a un ictus. Nella maggior parte dei pazienti che assumono Efient, l'ictus è un effetto collaterale raro e riguarda principalmente pazienti che in precedenza hanno avuto un ictus o che hanno avuto un attacco ischemico transitorio.

Informi il suo medico se compare quanto segue:

• sangue nell'urina,
• sanguinamento nella zona anale, sangue nelle feci o feci di colore nero,
• emorragie incontrollate, ad esempio a causa di una ferita da taglio.

Informi il suo medico o il suo farmacista se soffre di altre malattie, soffre di allergie o se assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Associazione con altri medicamenti

Informi il suo medico se prende o ha preso di recente altri medicamenti, inclusi quelli che non richiedono prescrizione medica, integratori alimentari e preparati vegetali.

Se sta prendendo warfarina (un anticoagulante), clopidogrel (un medicinale antiaggregante piastrinico) o antinfiammatori non steroidei (ad esempio ibuprofene) per il trattamento di dolori e febbre, è particolarmente importante comunicarlo al medico. Questi medicamenti, associati a Efient, possono aumentare il rischio di emorragia.

Informi il medico se sta assumendo morfina o altri oppiacei (usati per trattare il dolore grave).

Durante il trattamento con Efient prenda altri medicamenti soltanto dopo averne discusso con il suo medico.

Avvertenze importanti sulle sostanze ausiliarie contenute in Efient

Efient contiene lattosio. Se ha un'intolleranza a determinati zuccheri (ad esempio intolleranza al galattosio o deficit di Lapp-lattasi), consulti il suo medico prima di assumere questo medicamento.

Effetti sulla capacità di condurre un veicolo e di utilizzare attrezzi o macchine

È improbabile che Efient possa ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Si può assumere Efient durante la gravidanza o l'allattamento?

Se é in stato di gravidanza durante il trattamento con Efient, o se sta progettando una gravidanza, deve comunicarlo al suo medico.

Se ha intenzione di allattare, chieda consiglio al suo medico. Poiché non si possono escludere rischi per il neonato, durante il trattamento con Efient bisogna utilizzare latte artificiale evitando l'allattamento al seno.

Come usare Efient?

Per l'assunzione di Efient si attenga scrupolosamente alle indicazioni del suo medico. I vantaggi e i rischi correlati a Efient si basano sull'assunzione regolare, pertanto è importante che lei assuma Efient rispettando le indicazioni esatte del suo medico. In caso di dubbi consulti il suo medico o il suo farmacista.

Il suo medico le fornirà maggiori dettagli concernenti la durata della terapia e la posologia di Efient compresse.

All'inizio del trattamento il suo medico le prescriverà una dose iniziale unica di 60 mg di Efient. Generalmente si assumono 10 mg di Efient al giorno.

Efient si assume per via orale durante i pasti oppure fra un pasto e l'altro.

Il medicamento deve essere assunto all'incirca alla stessa ora. Le compresse non possono essere suddivise o frantumate. Di regola il medico prescrive in aggiunta un preparato di acido acetilsalicilico a basso dosaggio (ad esempio Aspirina ≤100 mg/giorno) con le indicazioni per l'assunzione.

Dopo l'inizio del trattamento con Efient è importante che informi dell'assunzione del medicamento tutti i medici, dentisti, farmacisti e altri sanitari presso i quali è in cura.

L'impiego e la sicurezza di Efient nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono ancora stati valutati.

Se ha assunto una dose eccessiva di Efient, informi immediatamente il suo medico oppure si rechi al pronto soccorso del più vicino ospedale, poiché è possibile che sia esposto/a a un elevato rischio di emorragia. Mostri al suo medico la confezione del medicamento.

Se dimentica di prendere Efient una volta, assuma una compressa appena se ne accorge. Se ha dimenticato di assumere il medicamento per un giorno intero, prenda la prossima compressa il giorno seguente come previsto. Non prenda in un giorno una quantità doppia di compresse. Mediante il calendario presente sulla confezione da 28 o 98 compresse può verificare qual è l'ultimo giorno in cui ha preso l'ultima compressa rivestita con film di Efient.

Non interrompa l'assunzione di Efient di sua iniziativa. Per prevenire con l'impiego di Efient un infarto miocardico o un ictus è importante che l'assunzione sia regolare.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Efient?

Come per tutti i medicamenti, anche nel caso di Efient possono insorgere effetti collaterali. Ciò non accade necessariamente per tutti i pazienti (vedere: «Quando è richiesta prudenza nell'assunzione di Efient?»).

Poiché Efient impedisce l'aggregazione delle piastrine, le emorragie sono l'effetto collaterale più frequente. Ne sono un segnale tutti i sintomi successivamente citati.

Effetti collaterali comparsi in studi clinici con Efient:

Comuni (compaiono in più di 1 paziente su 100, ma in meno di 1 paziente su 10):

• emorragie del tratto gastro-intestinale,
• emorragie nel punto di introduzione di un ago,
• emorragie nasali,
• eruzione cutanea,
• ematomi (piccole macchie bluastre sulla/sotto la pelle),
• sangue nell'urina,
• bassi valori dell'emoglobina o carenza di globuli rossi (anemia).

Non comuni (compaiono in più di 1 paziente su 1'000, ma in meno di 1 paziente su 100):

• reazioni allergiche (eruzione cutanea, prurito, gonfiore di viso/labbra o affanno),
• emorragia spontanea nelle zone seguenti: occhi, ano, gengive, organi interni,
• emorragie dopo un'operazione,
• espulsione di sangue con la tosse,
• sangue nelle feci.

Anche se le emorragie abbondanti si verificano solo occasionalmente, se non trattate possono avere un esito fatale.

Se un effetto collaterale si aggrava o se compare un qualsiasi altro effetto indesiderato, informi il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Se è in possesso di compresse scadute, le raccomandiamo di non eliminarle attraverso gli scarichi o i rifiuti domestici, ma di riconsegnarli alla sua farmacia. Queste misure contribuiscono a proteggere l'ambiente.

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Conservare nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Efient?

1 compressa contiene:

• ogni compressa film-rivestita di Efient da 5 mg contiene 5 mg di prasugrel in forma di prasugrel idrocloridrato, lattosio e altre sostanze ausiliarie per la produzione delle compresse.
• ogni compressa rivestita con film di Efient da 10 mg contiene 10 mg di prasugrel in forma di prasugrel idrocloridrato, lattosio e altre sostanze ausiliarie per la produzione delle compresse.

Numero dell'omologazione

59136 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Efient? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Compresse film-rivestite da 5 mg: confezioni da 28 e 98.

Compresse film-rivestite da 10 mg: confezioni da 28 e 98 e confezione ospedaliera da 30.

Titolare dell’omologazione

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zurigo

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel marzo 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: prasugrelum ut prasugreli hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Lactosum, excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette zu 5 mg Prasugrel (als Hydrochlorid). Gelbe und sechseckige Filmtabletten mit der Prägung «5 MG» auf der einen Seite und «4760» auf der anderen Seite.

Filmtablette zu 10 mg Prasugrel (als Hydrochlorid). Beige und sechseckige Filmtabletten mit der Prägung «10 MG» auf der einen Seite und «4759» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit primärer oder verzögerter perkutaner Koronarintervention (PCI), bei akutem Koronarsyndrom (instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI) oder Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung (STEMI)).

Dosierung/Anwendung

Efient wird während oder zwischen den Mahlzeiten oral eingenommen.

Erwachsene:

Vor Beginn der PCI wird eine einmalige Aufsättigungsdosis von 60 mg Prasugrel gegeben, anschliessend 10 mg Prasugrel einmal täglich.

Patienten mit UA/NSTEMI, bei denen die Koronarangiographie innerhalb von 48 Stunden nach Krankenhausaufnahme (Hospitalisation) durchgeführt wird, sollten ihre Aufsättigungsdosis erst zum Zeitpunkt der PCI erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Zusätzlich sollten 75 mg bis 325 mg Acetylsalicylsäure einmal täglich gegeben werden.

Es wird empfohlen, die Therapie 15 Monate lang fortzusetzen, ausser das Absetzen von Efient ist klinisch erforderlich.

Spezielle Populationen

Falls bei einem Patient eine Operation geplant ist und ein thrombozytenhemmender Effekt nicht gewünscht ist, sollte Efient mindestens 7 Tage vor dem Eingriff abgesetzt werden.

Alte Patienten (≥75 Jahre)

Im Allgemeinen wird die Anwendung von Efient bei Patienten von ≥75 Jahren wegen des erhöhten Blutungsrisikos nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn die Behandlung bei diesen Patienten als notwendig erachtet wird, sollten diese bei Therapiebeginn eine einmalige Initialdosis von 60 mg Prasugrel erhalten und anschliessend mit 5 mg Prasugrel einmal täglich fortfahren.

Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg

Diese Patienten sollten bei Therapiebeginn eine einmalige Aufsättigungsdosis von 60 mg Prasugrel erhalten und anschliessend 5 mg Prasugrel einmal täglich einnehmen, da Personen mit einem Körpergewicht unter 60 kg ein erhöhtes Blutungsrisiko und eine stärkere Belastung durch den aktiven Metaboliten von Prasugrel im Vergleich zu Patienten mit einem Gewicht ≥60 kg hatten, denen eine Dosis von 10 mg Prasugrel einmal täglich verabreicht wurde.

Bei Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörung ist Efient mit Vorsicht anzuwenden, da hier ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht. Die Erfahrung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist begrenzt.

Bei Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class A and B) nicht erforderlich.

Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Efient bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung (Child-Pugh Class C) wurde bislang nicht untersucht.

Efient sollte aufgrund des potentiellen Blutungsrisikos bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Der Einsatz von Efient wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.

Bei Vergessen einer Einnahme von Efient sollte diese schnellstmöglich nachgeholt werden. Wenn die Einnahme um einen ganzen Tag vergessen wurde, soll die nächste Tablette zum nächsten regulär vorgesehenen Zeitpunkt eingenommen werden. Eine doppelte Tablettenmenge an einem Tag darf nicht eingenommen werden.

Kontraindikationen

Akute, pathologische Blutungen.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels.

Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Anamnese.

Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko

Bei folgenden Patienten sollte Efient mit Vorsicht eingesetzt werden:

• Patienten ≥75 Jahre; in der klinischen Phase III Studie (TRITON) hatten sehr alte Patienten (≥75 Jahre), die Efient 10 mg einnahmen, ein grösseres Blutungsrisiko, einschliesslich tödlicher Blutungen, im Vergleich zu Patienten <75 Jahren.
• Patienten mit einer Blutungsneigung (z.B. aufgrund eines Traumas oder einer Operation, die nur kurze Zeit zurückliegen, von frischen oder rezidivierenden gastrointestinalen Blutungen, einem akuten «Ulcus pepticum», oder mit einer mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörung).
• Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg.
• Patienten mit einer Begleitmedikation, die das Blutungsrisiko erhöhen konnte, darunter orale Antikoagulantien, nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR) und Fibrinolytika.

Korrelation des Blutungsrisikos mit dem Zeitpunkt der Verabreichung der Aufsättigungsdosis bei NSTEMI Patienten

In einer klinischen Studie (ACCOAST Studie) in NSTEMI Patienten, führte eine Prasugrel Aufsättigungsdosis, die durchschnittlich 4 Stunden vor der diagnostischen Koronarangiographie verabreicht wurde, zu einem erhöhten Risiko für schwere und leichte peri-prozedurale Blutungen im Vergleich mit einer Aufsättigungsdosis, welche direkt zur PCI gegeben wurde. Aus diesem Grund sollte bei NSTEMI Patienten die Aufsättigungsdosis generell erst zur PCI verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP).

TTP wurde bei der Anwendung von Prasugrel berichtet. Sie kann nach einer kurzen Exposition (<2 Wochen) auftreten. TTP ist eine schwerwiegende Erkrankung, die tödlich sein kann, und erfordert eine sofortige Behandlung.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödemen

Alle Patienten sind zu instruieren, sofort Ihren Arzt zu kontaktieren bei Symptomen wie Hautausschlag, Pruritus, Angioödem, Dyspnoe, die auf eine Überempfindlichkeitsreaktion hinweisen. Patienten mit einer bekannten Allergie auf Thienopyridine sind auf entsprechende Anzeichen hin zu beobachten. Bei mit Prasugrel behandelten Patienten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, eingeschlossen Patienten mit einer bekannten Allergie auf Clopidogrel (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Laktose

Patienten mit der seltenen, vererbten Galaktose-Intoleranz, der Lapp-Laktase-Defizienz oder der Glukose-Galaktose-Malabsorption, sollten Efient nicht einnehmen.

Morphin und andere Opioide

Bei Patienten, die neben Prasugrel auch Morphin eingenommen haben, wurde eine verzögerte und verringerte Wirksamkeit von Prasugrel festgestellt. (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Efient mit Warfarin oder anderen Coumarinderivaten wurde nicht untersucht. Wegen des erhöhten Blutungsrisikos sollten Coumarinderivate und Efient nicht zusammen angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Efient mit Langzeit-NSAR wurde nicht untersucht. Wegen des erhöhten Blutungsrisikos sollten Langzeit-NSAR und Efient nur mit Vorsicht zusammen angewendet werden (siehe Sektion «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Inhibitoren von CYP3A:

Ketoconazol (400 mg täglich), ein starker CYP3A4 Inhibitor, beeinflusste weder die Efient-vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation noch die AUC und T_max des aktiven Metaboliten, aber senkte C_max um 34% bis 46%. Deshalb muss nicht damit gerechnet werden, dass CYP3A Inhibitoren wie Verapamil, Diltiazem, Indinavir, Ciprofloxacin, Clarithromycin und Grapefruitsaft einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten haben.

Cytochrom P450 Induktion:

Rifampicin (600 mg täglich), ein starker CYP2C9, CYP2C19, und CYP2C8 Induktor, änderte weder die Pharmakokinetik von Efient signifikant noch die Hemmung der Thrombozytenaggregation. Deshalb kann damit gerechnet werden, dass bekannte CYP3A Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin und andere Cytochrom P450 Induktoren keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten haben.Effekte anderer Arzneimittel auf Efient:

Acetylsalicylsäure (ASS):

ASS (täglich 150 mg mit einer zusätzlichen Einzeldosis von 900 mg) hatte keinen Einfluss auf die Efient-vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation, weswegen beide Medikamente zusammen verabreicht werden können.

Protonenpumpenhemmer und H2 Blocker: Eine tägliche Begleitmedikation mit Ranitidin (ein H2 Blocker) oder Lansoprazol (ein Protonenpumpenhemmer) änderte weder die AUC noch T_max des Metaboliten, aber verminderte C_max um 14% bzw. 29%. In der klinischen Phase-III-Studie wurde Efient ungeachtet der gleichzeitigen Verabreichung eines Protonenpumpenhemmers oder H2-Blockers gegeben.

Obwohl keine speziellen Interaktions-Studien durchgeführt wurden, wurde Efient in klinischen Phase III Studien zusammen mit niedermolekularem Heparin, Bivalirudin und GP lIb/IIIa Inhibitoren verabreicht und es traten keine klinisch signifikanten unerwünschten Interaktionen auf.

Statine:

Atorvastatin (80 mg täglich) änderte weder die Pharmakokinetik von Efient noch die Hemmung der Thrombozytenaggregation. Deshalb muss nicht damit gerechnet werden, dass Statine, die CYP3A Substrate sind, einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Efient haben.

Morphin und andere Opioide:

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die mit Morphin behandelt wurden, wurde eine verzögerte und verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y12-Inhibitoren, einschliesslich Prasugrel und seinem aktiven Metaboliten, beobachtet. Diese Wechselwirkung kann mit einer verminderten gastrointestinalen Motilität zusammenhängen und gilt auch für andere Opioide. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt, aber Daten zeigen ein Potenzial für eine verminderte Prasugrel-Wirksamkeit bei Patienten, denen Prasugrel und Morphin gleichzeitig verabreicht wurde. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen auf den Einsatz von Morphin nicht verzichtet werden kann und eine schnelle P2Y12-Hemmung als entscheidend erachtet wird, kann der Einsatz eines parenteralen P2Y12-Inhibitors erwogen werden.

Digoxin:

Efient hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin.

Arzneimittel, die durch CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert werden:

Efient hemmte weder CYP2C9 noch CYP2C19, da es nicht die Pharmakokinetik von S-Warfarin oder R-Warfarin beeinflusste.

Arzneimittel, die durch CYP2B6 metabolisiert werden (z.B. Halothane, Cyclophosphamid, Propofol und Nevirapin):

Efient ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6. Bei gesunden Probanden senkte Efient den Gehalt an Hydroxybupropion, ein CYP2B6-verstoffwechselter Metabolit von Bupropion, um 23%. Dies wird als nicht klinisch signifikant eingestuft. Es muss nicht damit gerechnet werden, dass Efient einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die vorwiegend durch CYP2B6 metabolisiert werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurden keine klinischen Studien mit schwangeren und stillenden Frauen durchgeführt.

Bei tierexperimentellen Studien ergaben sich keine Hinweise auf unmittelbare, gesundheitsgefährdende Auswirkungen auf die embryonale/fetale Entwicklung. Efient soll während der Schwangerschaft jedoch nur mit Vorsicht angewendet werden.

Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Prasugrel Metaboliten mit der Muttermilch ausgeschieden werden. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, soll bei Anwendung des Präparates während der Stillzeit auf Flaschennahrung umgestellt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Efient hat entweder keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterzogen hatten, wurde in einer Clopidogrel-kontrollierten Studie (TRITON) evaluiert. Dabei erhielten 6741 Patienten Efient (60 mg Aufsättigungsdosis und als Erhaltungsdosis 10 mg einmal täglich) im Mittel für 14,5 Monate lang (5802 Patienten wurden über 6 Monate und 4136 Patienten wurden über 1 Jahr lang behandelt).

Aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde die Studienmedikation in der Efient-Gruppe zu 7,2% und in der Clopidogrel-Gruppe zu 6,3% abgebrochen. Bei beiden Arzneistoffen waren Blutungen die häufigste unerwünschte Reaktion, die zum Absetzen führte (2,5% bei Efient und 1,4% bei Clopidogrel).

Blutungen

Blutungen, die nicht im Zusammenhang mit einer koronaren Arterien-Bypass-Operation stehen (CABG)

Die Häufigkeit von schweren oder leichten Blutungen nach TIMI Kriterien (Thrombolysis in Myocardial Infarction) unabhängig von einer koronaren Arterien-Bypass-Operation (Non-CABG), war in der Gruppe von Patienten mit instabiler Angina (UA) sowie Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI) und in der Gesamtkohorte mit akutem Koronarsyndrom (All ACS-Kohorte) statistisch signifikant höher bei Personen, die mit Efient behandelt wurden als bei Clopidogrel (4.5% versus 3.4%). Es wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede bei der Kohorte von Patienten mit Myokardinfarkt und ST-Streckenhebung (STEMI) beobachtet.

Insgesamt waren lebensbedrohliche Blutungen bei Prasugrel 1,3%, bei Clopidogrel 0,8%.

Die meisten spontanen Blutungen traten im Bereich des Gastrointestinaltrakts auf (1.7% mit Efient und 1.3% mit Clopidogrel); die meisten provozierten Blutungen traten im Bereich der arteriellen Punktionsstelle auf (1.3% Rate mit Efient und 1.2% Rate mit Clopidogrel).

Häufigkeiten von leichten bis schweren Blutungen (TIMI), die nicht im Zusammenhang mit einer koronaren Arterien-Bypass-Operation (Non-CABG) auftraten:

* TRITON Studie mit ACS Patienten, bei denen eine PCI durchgeführt wurde

CABG-bedingte Blutungen:

In der klinischen Phase 3 Studie wurde bei 437 Patienten im Rahmen der Studie eine koronare Arterien-Bypass-Operation (CABG) durchgeführt. Bei diesen Patienten lag der Anteil der CABG-bedingten TIMI-Major- oder TIMI-Minor-Blutungen bei 14,1% in der Prasugrel-Gruppe und bei 4,5% in der Clopidogrel-Gruppe. Das höhere Risiko für Blutungsereignisse blieb bei Studienteilnehmern, die mit Prasugrel behandelt wurden, nach der letzten Einnahme der Studienmedikation bis zu 7 Tage bestehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Blutungsrisiko in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Anfangsdosis bei Patienten mit NSTEMI

In einer klinischen Studie mit Patienten mit NSTEMI (ACCOAST STUDIE) hatten Patienten, die eine Anfangsdosis von 30 mg 2 bis 48 Stunden (im Mittel 4 Stunden) vor der koronaren Angiografie erhielten, gefolgt von 30 mg zum Zeitpunkt der PCI, ein erhöhtes Risiko für Blutungen, die nicht periprozedural während der Bypass Operation auftraten; weiterhin hatten sie keinen zusätzlichen Nutzen verglichen mit Patienten, die eine Anfangsdosis von 60 mg erhalten haben zum Zeitpunkt der PCI (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nicht Bypassoperations-assoziierte TIMI Blutungsraten bis zum Tag 7 waren folgendermassen:

^a Andere Standardtherapien wurden nach Bedarf angewendet. Das klinische Studienprotokoll erlaubte für alle Patienten Aspirin und eine tägliche Erhaltungsdosis von Prasugrel.

^b Jegliche intrakraniale Blutung oder jede klinisch relevante Blutung in Verbindung mit einem Abfall des Hämoglobins auf ≥5 g/dl.

^c Lebensbedrohend ist eine Teilmenge des TIMI Kriteriums schwere Blutung und umfasst die untenstehenden Gruppen. Patienten können in mehr als einer Zeile aufgeführt werden.

^d ICH=intrakraniale Blutung.

^e Klinisch sichtbare Blutung in Verbindung mit einem Abfall des Hämoglobins auf≥3 g/dl aber <5 g/dl.

Patienten mit einem Gewicht <60 kg

Häufigkeiten von leichten bis schweren Blutungen (TIMI), die nicht im Zusammenhang mit einer koronaren Arterien-Bypass-Operation (Non-CABG) auftraten:

* TRITON Studie mit ACS Patienten, bei denen eine PCI durchgeführt wurde

Unerwünschte Reaktionen

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis ≤1/100); selten (≥1/10'000 bis ≤1/1'000); sehr selten (≤1/10'000);

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Selten: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Dyspnoe, Angioödem, Hautausschlag, Pruritus.

Augenleiden

Gelegentlich: Augen-Blutungen.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hämatome.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Nasenbluten.

Gelegentlich: Hämoptoe.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Gastrointestinale Blutungen.

Gelegentlich: Retroperitoneale Blutungen, rektale Blutungen, Zahnfleischblutungen, Blutstuhl.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, subkutane Blutungen.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Hämatom an der Gefässeinstichstelle, Hämorrhagie an der Einstichstelle.

Verletzungen, Vergiftungen und Anwendungskomplikationen

Häufig: Prellung.

Gelegentlich: Post-Anwendungs-Blutungen.

Selten: Subkutane Hämatome.

Getrennt nach Patienten mit oder ohne Vorgeschichte einer vorübergehenden, ischämischen Attacke (TIA) oder eines Schlaganfalls stehen nachfolgend die Häufigkeiten für das Auftreten eines Schlaganfalls in der klinischen Phase III Studie.

* ICH= intrakranielle Hämorrhagie

Folgende zusätzlichen unerwünschten Wirkungen sind nach der Markteinführung in einzelnen Fällen aufgetreten:

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP).

Überdosierung

Eine Prasugrel-Überdosierung kann eine verlängerte Blutungszeit und folglich hämorrhagische Komplikationen verursachen.

Ein Antidot für Prasugrel ist bisher nicht bekannt. Ist eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig, könnte eine Plättchentransfusion und/oder der Einsatz von anderen Blutprodukten in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC22

Wirkungsmechanismus

Prasugrel hemmt spezifisch die Thrombozytenaktivierung und -aggregation, indem sein aktiver Metabolit irreversibel an die P2Y12-ADP-Rezeptoren auf den Thrombozyten bindet.

Da Thrombozyten bei der Initiierung und/oder beim Fortschreiten von thrombotischen Komplikationen im Rahmen von atherosklerotischen Erkrankungen beteiligt sind, kann die Hemmung der Thrombozytenfunktion die Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen, wie z.B. Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall, reduzieren.

Pharmakodynamik

Nach der Einnahme von 60 mg Prasugrel als Aufsättigungsdosis, erfolgte die ADP-vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation mit 5 μM ADP nach 15 Minuten und mit 20 μM ADP nach 30 Minuten.

Bei 89% der gesunden Probanden beträgt die maximale Hemmung der Thrombozytenaggregation 83% mit 5 μM ADP und 79% mit 20 μM ADP und bei Patienten mit stabiler Atherosklerose wurde mit beiden ADP-Konzentrationen zumindest eine 50%ige Hemmung der Thrombozytenaggregation nach einer Stunde erreicht.

Sowohl mit 5 μM ADP als auch mit 20 μM ADP zeigte sich bei der Prasugrel-vermittelten Thrombozytenaggregationshemmung eine geringe Variabilität sowohl zwischen den Probanden (9%) als auch jeweils beim einzelnen Probanden (12%).

Die durchschnittliche Steady-state Thrombozyten­aggregations­hemmung betrug 69% bzw. 74% bezüglich 20 μM und 5 μM ADP und wurde nach einer 3- bis 5-tägigen Behandlung mit 10 mg als Erhaltungsdosis im Anschluss an eine Aufsättigungsdosis erreicht. Während der Erhaltungsphase wurde bei mehr als 98% der Probanden ≥20% der Thrombozytenaggregation gehemmt.

Die Thrombozytenfunktion normalisierte sich allmählich nach Beendigung der Therapie innerhalb von 7 bis 9 Tagen nach der einmaligen Gabe einer 60 mg Aufsättigungsdosis bzw. innerhalb von 5 Tagen bei Patienten, die die Erhaltungsdosis einnahmen und einen konstanten Spiegel aufwiesen.

Daten bzgl. Präparatewechsel:

Ein vergleichbares Ergebnis wurde in einer dreiarmigen pharmakodynamischen Studie festgestellt: Die stärkste Plättcheninhibition wurde unter aufeinander folgenden Sättigungsdosen von 600 mg Clopidogrel gefolgt von 60 mg Prasugrel, im Vergleich zu Clopidogrel 600 mg gefolgt von 30 mg Prasugrel festgestellt. Erwartungsgemäss war die Plättcheninhibition in einer Kontrollgruppe unter Placebo (anstatt Clopidogrel) gefolgt von Prasugel 60 mg weniger stark, ausgeprägt.

Klinische Studien

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei akutem Koronarsyndrom (ACS):

In einer doppelblinden vergleichenden Studie (TRITON), in der 13'608 Patienten mit einer perkutanen Koronarintervention (PCI) behandelt wurden, wurde Efient/ASS mit Clopidogrel/ASS verglichen. TRITON war eine internationale, multizentrische, randomisierte Parallelgruppen-Studie. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), d.h. mit instabiler Angina pectoris (UA)/Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI) n= 10'074, oder mit ST-Streckenhebung (STEMI), n=3534.

Patienten mit UA/NSTEMI wurden innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn oder Patienten mit STEMI wurden zwischen 12 Stunden und 14 Tagen nach Symptombeginn nach Resultat der Koronarangiographie randomisiert. Patienten mit STEMI innerhalb von 12 Stunden nach Symptombeginn und geplanter primärer PCI konnten vor dem Resultat der Koronarangiographie randomisiert werden.

Die Behandlung bestand in der Verabreichung einer Aufsättigungsdosis kurz vor, während oder spätestens 1 Stunde nach der PCI, gefolgt von einer niedrigeren Erhaltungsdosis: Efient (60 mg Aufsättigungsdosis gefolgt von 10 mg einmal täglich) oder Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis gefolgt von 75 mg einmal täglich). Die Patienten erhielten ebenfalls ASS (75 mg bis 325 mg einmal täglich) sowie weitere Therapien wie Heparin und GPllb/llla lnhibitoren, die nach Ermessen des Arztes angewendet werden konnten. Die mediane Behandlungsdauer der Patienten betrug 14.5 Monate.

Die Anwendung oraler Antikoagulanzien, anderer Plättchenaggregationshemmer als der Studienmedikation und die Langzeitverabreichung von NSAR waren in der TRITON-Studie nicht erlaubt.

Der Primärendpunkt der Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten von entweder kardiovaskulär bedingtem (CV) Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall.

Bei der Gesamtpopulation (UA/NSTEMI und STEMI) war Prasugrel signifikant wirksamer als Clopidogrel (beobachtete Ereignisraten 9.4% vs. 11.5%, Hazard Ratio (HR) 0.812 (95% CI 0,732, 0.902); p<0.001). Die Werte für die einzelnen Komponenten von CV Tod und nicht tödlichem MI waren: CV Mortalität 2.0 vs. 2.2%, HR 0.886 (95% CI 0.701, 1.118); nicht letaler Myokardinfarkt 7.0% vs. 9.1%, HR 0.757 (95% CI 0.672, 0.853), Prasugrel vs. Clopidogrel.

Bei der Gesamtpopulation war Efient mit einer geringeren Inzidenz von CV Todesfällen, nicht tödlichen MI oder nicht tödlichen Schlaganfällen verbunden als Clopidogrel, und zwar unabhängig von den Ausgangsmerkmalen wie Alter, Geschlecht, Körpergewicht, geographische Region, Anwendung von GPIIb/IIIa-Hemmern und Stent-Typ. Bei Diabetikern kam es zu signifikanten Reduktionen des primären Endpunkts und aller sekundären kombinierten Endpunkte.

Bei Patienten mit TIA oder einem ischämischen Schlaganfall in der Vorgeschichte, die mehr als 3 Monate vor der Prasugrel-Therapie auftraten, wurde keine Verminderung des primären kombinierten Endpunktes festgestellt.

Mit Efient wurden Stentthrombosen in der 15-monatigen Follow-up Periode um 50% gesenkt. Die Reduktion der Stentthrombosen unter Efient bei Metallstents und bei medikamenten-freisetzenden Stents setzte früh ein und wurde über 30 Tage hinaus beobachtet. Bei Patienten, die während der Studie einen Schlaganfall oder Herzinfarkt überlebten, wurde mit Efient eine 33%ige Senkung hinsichtlich dem Auftreten eines weiteren, primären Endpunkt-Ereignisses beobachtet (7,8% bei Efient und 11,9% bei Clopidogrel).

Die Analyse eines kombinierten Endpunkts (Tod aufgrund jedweder Ursache, nichttödlicher Herzinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall und schwere Blutungen (TIMI) im Zusammenhang mit Non-CABG) favorisierte Efient im Vergleich zu Clopidogrel (Hazard ratio, 0.87; 95% CI, 0.79-0.95; p=0.004).

Im Vergleich zu Clopidogrel verringerte Efient das Auftreten der primären, kombinierten Endpunkt-Ereignisse sowohl in der UA/NSTEMI als auch in der STEMI Kohorte.

Pharmakokinetik

Prasugrel ist ein Prodrug und im Plasma nicht nachweisbar. Es wird in-vivo schnell zum aktiven Metaboliten und zu den weiteren inaktiven Metaboliten metabolisiert. Mindestens 79% der Prasugrel-Dosis werden resorbiert, wie die Wiedergewinnung nach Verabreichung von C14-Prasugrel zeigt. Die Pharmakokinetik ist im Bereich von 5-60 mg dosislinear.

Absorption

Die Absorption und die Metabolisierung von Prasugrel erfolgen schnell. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) des aktiven Metaboliten wird ungefähr 30 Minuten nach Verabreichung an nüchterne Probanden erreicht. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit reduziert die C_max des aktiven Metaboliten um rund 50% und verlängert die Zeit bis zum Erreichen von C_max auf ca. 90 Minuten, hat jedoch keinen Einfluss auf die AUC.

Distribution

Die Bindung des aktiven Metaboliten an menschliches Serumalbumin (4% gepufferte Lösung) betrug 98%. Beim Menschen wurde die Passage in den Liquor nicht untersucht. Bei Ratten waren die Konzentrationen in Hirn und Rückenmark sehr gering im Vergleich zum Blut.

Metabolismus

Prasugrel wird im Darm schnell durch Carboxylesterase 2 zu einem Thiolacton hydrolysiert. Anschliessend erfolgt die Ringöffnung durch die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP3A4>CYP2B6>=CYP2C19=CYP2C9). Der aktive Metabolit liegt in Form von 4 Enantiomeren vor, wobei die 2 potentesten Enantiomere die höchsten Anteile haben. Der aktive Metabolit wird durch S-Methylierung oder Konjugation mit Cystein zu inaktiven Verbindungen abgebaut.

Bei gesunden Probanden, Patienten und Patienten mit ACS, die Efient erhielten, war keine relevante Wirkung genetischer Variationen von CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP2C19 auf die Pharmakokinetik von Prasugrel bzw. auf dessen Hemmung der Plättchenaggregation zu beobachten.

Elimination

Ungefähr 68% der Prasugrel-Dosis wird in Form von inaktiven Metaboliten über den Urin und 27% über den Faeces ausgeschieden. Der aktive Metabolit hat eine Eliminations-Halbwertszeit von etwa 7,4 Stunden (Bereich von 2 bis 15 Stunden).

Besondere Patientengruppen:

Alter:

In einer Studie an gesunden Probanden im Alter von 20 bis 80 Jahren hatte das Alter keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Prasugrel oder dessen Hemmung der Plättchenaggregation. In der grossen klinischen Phase-III-Studie war unter 10 mg Prasugrel die durchschnittliche geschätzte Exposition (AUC) gegenüber dem aktiven Metaboliten bei sehr alten Patienten (>75 Jahre) um 19% höher als bei Personen von unter 75 Jahren unter der gleichen Dosis. Aufgrund des potenziellen Blutungsrisikos bei dieser Population sollte Prasugrel bei sehr alten Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A und B) ist die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten mit der bei gesunden Probanden vergleichbar.

Patienten mit schwerer Lebererkrankung wurden nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 30-<50 ml/min/1.73 m²) und bei gesunden Personen war die Pharmakokinetik vergleichbar. C_max und AUC des aktiven Metaboliten waren bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz um 51% bzw. 42% vermindert.

Körpergewicht:

Die mittlere AUC des aktiven Metaboliten von Prasugrel ist unter 10 mg etwa um 30 bis 40% erhöht bei gesunden Probanden und Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg im Vergleich zu jenen, die >60 kg wiegen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg sollte daher Prasugrel aufgrund eines potentiellen Blutungsrisikos bei dieser Population mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ethnische Herkunft:

Im Rahmen von klinischen Pharmakologie-Studien bei Chinesen, Japanern und Koreanern war die AUC des aktiven Metaboliten unter Berücksichtigung des Körpergewichts etwa um 19% höher. Hinsichtlich der AUC bestehen keine Unterschiede zwischen Chinesen, Japanern und Koreanern. Die Werte von Kaukasieren und Personen mit afrikanischem oder hispanischem Hintergrund sind vergleichbar. Aufgrund der ethnischen Herkunft allein wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Geschlecht:

Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten ist die Pharmakokinetik von Prasugrel bei Männern und Frauen vergleichbar.

Kinder und Jugendliche:

Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Prasugrel wurde bei Kindern bisher nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Präklinische Studien zeigten bei hoher Dosierung nach mehrfacher Verabreichung (mehr als das 75-fache der Humandosis auf mg/m²-Basis) hepatische Veränderungen, diese wurden dem Einfluss von Prasugrel auf die Enzyminduktion in der Leber zugeschrieben.

Prasugrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten bei einer oralen Dosis bis zu 300 mg/kg pro Tag (240-Fache der empfohlenen Tageserhaltungsdosis für den Menschen auf einer mg/m² Basis).

Embryo-foetale, toxikologische Entwicklungsstudien bei Ratten und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf Fehlentwicklung aufgrund von Prasugrel. Bei einer hohen Dosis (mehr als das 240-Fache der für den Menschen empfohlenen Tageserhaltungsdosis auf mg/m²-Basis), die Einfluss auf das Körpergewicht oder die Nahrungsaufnahme der Muttertiere hatte, war das Körpergewicht des Nachwuchs im Vergleich zu Kontrollgruppen geringer.

lm Rahmen von peri- und postnatalen Studien bei der Ratte wurde das Muttertier mit Dosen bis zu 300 mg/kg pro Tag (dem 240-Fachen der für den Menschen empfohlenen Tageserhaltungsdosis auf mg/m²-Basis) behandelt, ohne Auswirkungen auf das Verhalten oder die Fortpflanzung des Nachwuchses zu haben.

Es ergaben sich keine Hinweise zur Mutagenität mit einer Standardbatterie an Mutagenitätstests.

In einer 2-jährigen Studie zur Kanzerogenität erhielten Ratten Prasugrel-Dosen, die bis über das 75-Fache der für den Menschen empfohlenen, therapeutischen Dosis (basierend auf den Plasmawerten des Wirkstoffes und seiner Hauptmetaboliten beim Menschen) hinausgingen, ohne dass sich ein Tumor infolge der Behandlung mit Prasugrel entwickelte.

Eine erhöhte Inzidenz von Tumoren (hepatozellulären Adenomen) wurde bei Mäusen beobachtet, die 2 Jahre lang hohe Dosen (>75-Fache der für den Menschen empfohlenen, therapeutischen Dosis) erhielten. Hepatozelluläre Adenome bei der Maus gelten als eine Folge der durch Prasugrel induzierten Enzyminduktion. Die nagerspezifische Assoziation von Lebertumoren und arzneimittelinduzierter Enzyminduktion ist in der Literatur gut dokumentiert. Die Zunahme von Lebertumoren unter der Verabreichung von Prasugrel an Mäusen wird nicht als ein für den Menschen relevantes Risiko betrachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C, in der Originalverpackung und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Die Tabletten nicht mörsern oder teilen.

Zulassungsnummer

59136 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zürich

Stand der Information

März 2019.

Composition

Principe actif: prasugrelum ut prasugreli hydrochloridum.

Excipients: lactosum, excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé contenant 5 mg de prasugrel (sous forme de chlorhydrate). Comprimés pelliculés jaunes hexagonaux, avec l'inscription «5 MG» sur une face et «4760» sur l'autre.

Comprimé pelliculé contenant 10 mg de prasugrel (sous forme de chlorhydrate). Comprimés pelliculés beiges hexagonaux, avec l'inscription «10 MG» sur une face et «4759» sur l'autre.

Indications/Possibilités d’emploi

En association avec l'acide acétylsalicylique (AAS) pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients traités par une intervention coronarienne percutanée (ICP) primaire ou retardée, atteints d'un syndrome coronarien aigu (angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) ou d'un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI).

Posologie/Mode d’emploi

Efient est pris par voie orale pendant ou entre les repas.

Adultes:

Avant le début de l'ICP, administrer une dose de charge unique de 60 mg de prasugrel, puis 10 mg de prasugrel une fois par jour.

Chez les patients avec un AI/NSTEMI pour lesquels une coronarographie doit être réalisée dans les 48 heures après l'admission, la dose de charge doit être administrée uniquement au moment de l'ICP (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Administrer en plus, 75 mg à 325 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour.

Il est conseillé de poursuivre le traitement pendant 15 mois, à moins que l'arrêt d'Efient soit nécessaire du point de vue clinique.

Populations particulières

Si un patient doit subir une opération chirurgicale planifié et que l'effet antiagrégant plaquettaire n'est pas souhaité, Efient doit être interrompu au moins 7 jours avant l'intervention.

Patients âgés (75 ans et plus)

L'utilisation d'Efient n'est en général pas recommandée chez les patients de 75 ans et plus en raison du risque accru de saignement (voir «Mises en garde et précautions»).

Lorsque le traitement est jugé nécessaire chez ces patients, il convient de leur administrer au début du traitement une dose initiale unique de 60 mg de prasugrel puis de poursuivre avec 5 mg de prasugrel une fois par jour.

Patients pesant moins de 60 kg

Au début du traitement, ces patients doivent recevoir une dose de charge unique de 60 mg de prasugrel et prendre ensuite 5 mg de prasugrel une fois par jour, car, à la dose quotidienne de 10 mg de prasugrel, les personnes pesant moins de 60 kg présentaient un risque hémorragique accru et étaient plus exposées au métabolite actif du prasugrel que les patients pesant 60 kg ou plus.

Trouble de la fonction rénale

On utilisera Efient avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère car il y a dans ce cas un risque accru d'hémorragie. L'expérience chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale est limitée.

Trouble de la fonction hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child Pugh).

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'Efient n'ont pas été étudiées à ce jour chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

Efient doit être utilisé avec précaution chez les patients atteint d'une insuffisance hépatique grave à cause du risque potentiel accru d'hémorragie (voir «Contre-indications»).

Enfants et adolescents

En l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité, l'utilisation d'Efient n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

En cas d'oubli d'une dose d'Efient, celle-ci doit être prise le plus rapidement possible. Si l'oubli perdure un jour entier, le comprimé suivant sera pris au prochain moment habituel prévu. Il ne faut pas prendre une double dose le même jour.

Contre-indications

Saignements pathologiques aiguës.

Hypersensibilité à la substance active ou à un autre composant du médicament.

Antécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT).

Insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh)

Mises en garde et précautions

Risque de saignement

Efient doit être utilisé avec précaution chez les patients suivants:

• Patients de 75 ans ou plus; au cours de l'étude clinique de phase III (TRITON), les patients très âgés (75 ans et plus) ayant pris Efient 10 mg ont présenté un risque hémorragique plus élevé, incluant des saignements mortels, comparativement aux patients de moins de 75 ans.
• Patients présentant une tendance hémorragique (par exemple en raison d'un traumatisme ou d'une opération récents, en raison d'un saignement gastro-intestinal récent ou récidivant, en raison d'un ulcère peptique actif ou en raison d'une insuffisance rénale modérée à sévère.
• Patients pesant moins de 60 kg.
• Patients prenant un médicament concomitant pouvant augmenter le risque hémorragique, notamment les anticoagulants oraux, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et fibrinolytiques.

Corrélation du risque de saignement avec le moment de l'administration de la dose de charge chez les patients avec un NSTEMI

Dans une étude clinique (étude ACCOAST) menée auprès de patients avec un NSTEMI, une dose de charge de prasugrel, administrée en moyenne 4 heures avant l'angiographie coronarienne diagnostique, a entraîné une augmentation du risque de saignements péri-procéduraux sévères et légers par rapport à une dose de charge administrée directement au moment de l'ICP. C'est pourquoi, chez les patients avec un NSTEMI, la dose de charge ne sera généralement administrée qu'au moment de l'ICP (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT).

Des cas de PTT ont été rapportés lors de l'administration de prasugrel. Ils peuvent survenir après une courte exposition (<2 semaines). Le PTT est une maladie grave, qui peut être mortelle et nécessite un traitement immédiat.

Hypersensibilité incluant des cas d'angio-œdème

Tous les patients doivent être avertis de prendre immédiatement contact avec leur médecin s'ils présentent des symptômes compatibles avec une réaction d'hypersensibilité comme une éruption cutanée, du prurit, un angio-œdème ou une dyspnée. Chez les patients avec une allergie connue aux thiénopyridines, il est recommandé de surveiller les signes ou symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité. En effet, des réactions d'hypersensibilité incluant des cas d'angio-œdème ont été rapportées chez les patients recevant du prasugrel. Certains de ces cas concernent des patients avec des antécédents d'allergie au clopidogrel (voir «Effets indésirables»).

Lactose

Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en Lapp-lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Efient.

Morphine et autres opioïdes

Lors d'une administration concomitante du prasugrel avec la morphine, une efficacité retardée et réduite du prasugrel a été observée chez des patients (voir «Interactions»).

Interactions

L'utilisation concomitante d'Efient et de warfarine ou d'autres dérivés de la coumarine n'a pas été étudiée. En raison de l'augmentation du risque hémorragique, les dérivés de la coumarine et Efient ne doivent pas être utilisés ensemble.

L'administration concomitante d'un traitement chronique par AINS n'a pas été étudiée. En raison de l'augmentation du risque hémorragique, les AINS en traitement chronique ( et Efient ne doivent être utilisés ensemble qu'avec prudence (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Inhibiteurs du CYP3A:

Le kétoconazole (400 mg par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, n'a eu d'influence ni sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire produite par Efient ni sur l'ASC et la T_max du métabolite actif, mais a diminué la C_max de 34% à 46%. Les inhibiteurs du CYP3A, comme le vérapamil, le diltiazem, l'indinavir, la ciprofloxacine, la clarithromycine et le jus de pamplemousse, ne devraient donc pas avoir d'influence significative sur la pharmacocinétique du métabolite actif.

Induction du cytochrome P450

La rifampicine (600 mg par jour), inducteur puissant du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2C8, n'a modifié de manière significative ni la pharmacocinétique d'Efient ni l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Les inducteurs connus du CYP3A, comme la rifampicine, la carbamazépine et d'autres inducteurs du cytochrome P450, ne devraient donc pas avoir d'influence significative sur la pharmacocinétique du métabolite actif.

Effets d'autres médicaments sur Efient:

Acide acétylsalicylique (AAS):

L'AAS (150 mg par jour avec une dose unique supplémentaire de 900 mg) n'a eu aucune influence sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire produite par Efient; les deux médicaments peuvent donc être administrés simultanément.

Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H₂: l'administration concomitante quotidienne de ranitidine (un antagoniste des récepteurs H₂) ou de lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) n'a modifié ni l'ASC ni la T_max du métabolite, mais a diminué la C_max de 14% et 29%. Au cours de l'étude clinique de phase III, Efient a été administré sans tenir compte de l'administration simultanée d'un inhibiteur de la pompe à protons ou d'un antagoniste des récepteurs H₂.

Bien qu'aucune étude d'interaction spécifique n'ait été réalisée, Efient a été administré au cours des études cliniques de phase III en même temps que l'héparine de bas poids moléculaire, la bivalirudine et des inhibiteurs de la GP IIb/IIIa; aucune interaction indésirable cliniquement significative n'est survenue.

Statines:

L'atorvastatine (80 mg par jour) n'a modifié ni la pharmacocinétique d'Efient ni l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Les statines, qui sont des substrats du CYP3A, ne devraient pas avoir d'influence sur la pharmacocinétique d'Efient.

Morphine et autres opioïdes:

Une exposition retardée et réduite aux inhibiteurs de P2Y12 par voie orale, y compris le prasugrel et son métabolite actif, a été observée chez des patients présentant un syndrome coronaire aigu, traité par la morphine. Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s'applique à d'autres opioïdes. La pertinence clinique est inconnue, mais les données indiquent une réduction potentielle de l'efficacité du prasugrel chez les patients lorsque le prasugrel est co-administré avec la morphine. Chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu, chez lesquels l'arrêt de la morphine ne peut être envisagé et où l'inhibition rapide du P2Y12 est jugée cruciale, l'utilisation d'un inhibiteur parentéral du P2Y12 peut être envisagée.

Digoxine:

Efient n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine.

Médicaments métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP2C19:

Efient n'a inhibé ni le CYP2C9 ni le CYP2C19, puisqu'il n'a influencé ni la pharmacocinétique de la S-warfarine, ni celle de la R-warfarine.

Médicaments métabolisés par le CYP2B6 (p.ex. halothane, cyclophosphamide, propofol et névirapine):

Efient est un faible inhibiteur du CYP2B6. Chez les sujets sains, Efient a diminué de 23% la concentration d'hydroxybupropion, métabolite du bupropion métabolisé par le CYP2B6. Ce phénomène n'est pas considéré comme étant cliniquement significatif. Efient ne devrait pas avoir d'influence significative sur la pharmacocinétique des médicaments principalement métabolisés par le CYP2B6.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude clinique n'a été conduite chez la femme enceinte ou allaitante.

Au cours d'études expérimentales chez l'animal, aucun signe d'effets nocifs immédiats sur le développement embryonnaire/fœtal n'a été observé. Toutefois, Efient ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'avec prudence.

Les données précliniques indiquent que les métabolites du prasugrel sont excrétés dans le lait maternel. Comme on ne peut pas exclure un risque pour l'enfant allaité, le nourrisson devra recevoir du lait de substitution en cas d'utilisation du médicament pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur la question. Efient n'a soit aucune influence, soit une influence négligeable sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

La sécurité des patients présentant un syndrome coronarien aigu et ayant subi une intervention coronarienne percutanée (ICP) a été évaluée au cours d'une étude contrôlée par le clopidogrel (TRITON). Dans le cadre de cette étude, 6'741 patients ont reçu Efient (60 mg de dose de charge et une dose d'entretien de 10 mg une fois par jour) en moyenne pendant 14,5 mois (5'802 patients ont été traités pendant plus de 6 mois et 4'136 patients pendant plus d'un an).

Le médicament de l'étude a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 7,2% des patients sous Efient et chez 6,3% des patients sous clopidogrel. Pour les deux médicaments, le saignement a été l'événement indésirable conduisant le plus fréquemment à l'arrêt du traitement (2,5% pour Efient et 1,4% pour le clopidogrel).

Saignements

Saignements sans rapport avec un pontage coronarien (non-PC)

La fréquence de saignements graves ou légers (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) sans rapport avec un PC a été statistiquement significativement plus élevée chez les patients traités par Efient comparés au clopidogrel dans les groupes de patients avec angor instable (AI) et infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) ainsi que dans l'ensemble de la cohorte des patients avec un syndrome coronarien aigu (cohorte globale des SCA) (4,5% par rapport à 3,4%). Cependant, aucune différence significative n'a été observée dans la cohorte de patients avec infarctus du myocarde et sus-décalage du segment ST (STEMI).

L'incidence globale des saignements fatals était 1,3% avec prasugrel et 0,8% avec le clopidogrel.

Le site de saignement spontané le plus fréquent a été le tractus gastro-intestinal (1,7% avec Efient et 1,3% avec le clopidogrel); la plupart des saignements provoquées ont touché un site de ponction artérielle (1,3% avec Efient et 1,2% avec le clopidogrel).

Fréquences de saignements mineurs ou majeurs (TIMI), sans rapport avec un PC (non-PC):

* Étude TRITON chez des patients avec SCA chez lesquels une ICP a été effectuée

Saignements en rapport avec un PC:

Au cours de l'étude clinique de phase 3, un PC a été réalisé chez 437 patients. Parmi ces patients, les taux de saignement mineur ou majeur selon les critères TIMI, en rapport avec un PC, ont été de 14,1% dans le groupe prasugrel et 4,5% dans le groupe clopidogrel. Le risque accru d'événements hémorragiques persistait chez les participants à l'étude traités par le prasugrel, jusqu'à 7 jours après la dernière prise du médicament de l'étude (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Risque de saignement en fonction du moment de l'administration de la dose de charge chez les patients avec un NSTEMI

Dans une étude clinique menée auprès de patients avec un NSTEMI (ÉTUDE ACCOAST), les patients qui avaient reçu une dose initiale de 30 mg 2 à 48 heures (en moyenne 4 heures) avant l'angiographie coronarienne, suivie de 30 mg au moment de l'ICP, présentaient un risque accru de saignements non péri-procéduraux pendant l'opération de pontage; de plus, ils n'ont retiré aucun bénéfice additionnel par rapport aux patients qui ont reçu une dose initiale de 60 mg au moment de l'ICP (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Les taux de saignements TIMI non associés à l'opération de pontage jusqu'au jour 7 ont été les suivants:

^a D'autres traitements standard ont été utilisés au besoin. Le protocole de l'étude clinique autorisait pour tous les patients l'aspirine et une dose journalière d'entretien de prasugrel.

^b Tout saignement intracrânien ou tout saignement cliniquement important en lien avec une chute de l'hémoglobine à ≥5 g/dl.

^c «Engageant le pronostic vital» est un élément partiel du critère TIMI de saignement grave et englobe les groupes ci-dessous. Les patients peuvent figurer sur plus d'une ligne.

^d ICH = hémorragie intracrânienne.

^e Saignement cliniquement visible en lien avec une chute de l'hémoglobine à ≥3 g/dl mais à <5 g/dl

Patients pesant moins de 60 kg

Fréquences de saignements mineurs ou majeurs (TIMI) sans rapport avec un PC (non-PC):

* Étude TRITON chez des patients avec SCA chez lesquels une ICP a été effectuée

Effets indésirables

Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à ≤1/100); rares (≥1/10'000 à ≤1/1'000); très rares (≤1/10'000).

Troubles du système sanguin et lymphatique

Fréquent: anémie.

Rare: thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Occasionnel: Hypersensibilité incluant les symptômes suivants: dyspnée, angioedème, prurit, éruption cutanée.

Troubles oculaires

Occasionnel: hémorragies oculaires.

Troubles vasculaires

Fréquent: hématomes.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: hémorragies nasales.

Occasionnel: hémoptysie.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: hémorragies gastro-intestinales.

Occasionnel: hémorragies rétropéritonéales, hémorragies rectales, hémorragies gingivales, hématochézie.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés.

Fréquent: éruption cutanée, hémorragies sous-cutanées.

Troubles rénaux et des voies urinaires

Fréquent: hématurie.

Troubles généraux et réactions au niveau du site d'administration

Fréquent: hématome au site de ponction vasculaire, hémorragie au site de ponction.

Blessures, empoisonnements et complications liées à l'utilisation

Fréquent: contusion.

Occasionnel: hémorragies post-procédurales.

Rare: hématome sous-cutané.

Les fréquences de survenue d'un AVC observées au cours de l'étude clinique de phase III sont présentées ci-dessous, en fonction de la présence ou non dans l'anamnèse d'un accident ischémique transitoire (AIT) ou d'un AVC.

* HIC = hémorragie intracrânienne

D'autres effets indésirables sont survenus dans des cas isolés après la mise sur le marché:

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT).

Surdosage

Un surdosage de prasugrel peut entraîner un allongement du temps du saignement et donc des complications hémorragiques.

Aucun antidote n'est connu à l'heure actuelle pour le prasugrel. Lorsqu'une normalisation rapide du temps de saignement est nécessaire, une transfusion de plaquettes et/ou l'utilisation d'autres produits sanguins doivent être envisagées.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AC22

Mécanisme d'action

Le prasugrel inhibe spécifiquement l'activation et l'agrégation plaquettaire par liaison irréversible de son métabolite actif aux récepteurs à l'ADP de type P2Y12 sur les plaquettes.

Comme les plaquettes participent à l'apparition et/ou à l'évolution des complications thrombotiques dans le cadre de l'athérosclérose, l'inhibition de leur fonction peut réduire la fréquence des événements cardiovasculaires, par ex. décès, infarctus du myocarde ou AVC.

Pharmacodynamie

Après administration d'une dose de charge de 60 mg de prasugrel, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP est survenue après 15 minutes avec 5 µM d'ADP et après 30 minutes avec 20 µM d'ADP.

Chez 89% des sujets sains, l'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire est de 83% avec 5 µM d'ADP et de 79% avec 20 µM d'ADP; chez les patients présentant une athérosclérose stable, une inhibition de l'agrégation plaquettaire d'au moins 50% est atteinte après une heure avec les deux concentrations d'ADP.

L'inhibition plaquettaire par le prasugrel a présenté une faible variabilité aussi bien inter-sujets (9%) qu'intra-sujet (12%) avec 5 µM d'ADP comme avec 20 µM d'ADP.

L'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire à l'état d'équilibre a été de 69% et de 74% avec 20 µM et 5 µM d'ADP respectivement et a été atteinte après 3 à 5 jours de traitement avec une dose d'entretien de 10 mg par jour après une dose de charge. Pendant la phase d'entretien, l'agrégation plaquettaire était inhibé ≥20% chez plus de 98% des sujets.

La fonction plaquettaire s'est normalisée progressivement après la fin du traitement en 7 à 9 jours après administration d'une dose de charge de 60 mg ou en 5 jours chez les patients ayant pris la dose d'entretien et ayant présenté une concentration constante.

Données sur le switch thérapeutique:

Un résultat comparable a été constaté dans une étude pharmacodynamique à trois bras: la plus forte inhibition plaquettaire a été observée sous des doses de charge de 600 mg de clopidogrel suivies de 60 mg de prasugrel, par rapport à 600 mg de clopidogrel suivis de 30 mg de prasugrel. Comme l'on pouvait s'y attendre, l'inhibition plaquettaire dans un groupe témoin sous placebo (au lieu du clopidogrel) suivi de 60 mg de prasugrel était moins prononcée.

Études cliniques

Efficacité et sécurité d'emploi dans le Syndrome Coronaire Aigu (SCA):

Au cours d'une étude comparative en double aveugle (TRITON) à laquelle ont participé 13'608 patients traités par une intervention coronarienne percutanée (ICP), Efient/AAS a été comparé à clopidogrel/AAS. TRITON était une étude internationale, multicentrique, randomisée, à groupes parallèles. Ont été inclus dans l'étude des patients atteints d'un syndrome coronarien aigu (SCA), c'est-à-dire avec angor instable (AI)/infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) n=10'074 ou avec sus-décalage du segment ST (STEMI) n=3'534.

Les patients avec AI/NSTEMI ont été randomisés dans les 72 heures suivant le début des symptômes et les patients avec STEMI ont été randomisés entre 12 heures et 14 jours après le début des symptômes, après le résultat de l'angiographie coronarienne. Les patients avec STEMI dans les 12 heures suivant le début des symptômes et traités par ICP primaire ont pu être randomisés avant le résultat de l'angiographie coronarienne.

Le traitement incluait l'administration d'une dose de charge peu avant, pendant ou au plus tard une heure après l'ICP, suivie d'une dose d'entretien plus faible: Efient (dose de charge de 60 mg, suivie de 10 mg une fois par jour) ou le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg une fois par jour). Les patients ont aussi reçu de l'acide acétylsalicylique (75 mg à 325 mg une fois par jour) ainsi que d'autres traitements comme l'héparine et des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa qui ont été administrés, à la discrétion du médecin. La durée médiane de traitement des patients a été de 14,5 mois.

L'utilisation d'anticoagulants oraux, d'autres antiagrégants plaquettaires que le médicament de l'étude ainsi que l'administration à long terme d'AINS n'était pas autorisée au cours de l'étude TRITON.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai de survenue d'un premier évènement incluant le décès de cause cardiovasculaire (CV), l'infarctus du myocarde non mortel ou l'AVC non mortel.

Dans l'ensemble de la population (AI/NSTEMI et STEMI), le prasugrel a été significativement plus efficace que le clopidogrel (taux d'événements observés de 9,4% contre 11,5%, rapport des risques instantanés (HR, hazard ratio) 0,812 (IC 95% 0,732, 0,902); p<0,001). Les valeurs pour les composantes décès de cause cardiovasculaire et IM non mortel ont été les suivantes: mortalité de cause cardiovasculaire 2,0 versus 2,2%; HR 0,886 (IC 95% 0,701, 1,118); infarctus du myocarde non mortel 7,0% versus 9,1%, HR 0,757 (IC 95% 0,672, 0,853), prasugrel versus clopidogrel.

Dans l'ensemble de la population, Efient était associé à une incidence plus faible de décès de cause cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non mortel ou d'AVC non mortel que le clopidogrel, indépendamment des caractéristiques de départ telles que l'âge, le sexe, le poids corporel, la région géographique, l'utilisation d'inhibiteurs de la GPIIb/IIIa et du type de stent. Chez les patients diabétiques, on a observé des diminutions significatives du critère d'évaluation principal et de tous les critères d'évaluation secondaires combinés.

Chez les patients ayant un antécédent d'AIT ou d'AVC ischémique survenus plus de 3 mois avant le traitement par le prasugrel, aucune diminution du critère d'évaluation principal combiné n'a été constatée.

Avec Efient, le nombre de thromboses du stent a été abaissé de 50% pendant la période de suivi de 15 mois. La diminution du nombre de thromboses du stent sous Efient pour les stents métalliques et pour les stents à libération de médicament s'est établie rapidement et a été observée pendant 30 jours. Chez les patients ayant survécu à un AVC ou un infarctus du myocarde pendant l'étude, Efient a entraîné une diminution de 33% de la survenue d'un autre événement correspondant au critère d'évaluation principal (7,8% dans le groupe Efient et 11,9% dans le groupe clopidogrel).

L'analyse d'un critère d'évaluation combiné (décès de cause quelconque, infarctus du myocarde non mortel, AVC non mortel et saignements graves (TIMI) sans rapport avec un PC a été plus favorable à Efient qu'au clopidogrel (rapport des risques instantanés, 0,87; IC 95%, 0,79-0,95: p=0,004).

Efient a limité par rapport au clopidogrel la survenue des évènements primaires combinés du critère d'évaluation principal aussi bien dans la cohorte AI/NSTEMI que dans la cohorte STEMI.

Pharmacocinétique

Le prasugrel est une pro drogue qui n'est pas décelable dans le plasma. Il est rapidement métabolisé in vivo en un métabolite actif et d'autres métabolites inactifs. Comme le montre la récupération après administration de C14-prasugrel, au moins 79% de la dose de prasugrel sont absorbés. La pharmacocinétique est linéaire pour les doses de 5 à 60 mg.

Absorption

L'absorption et la métabolisation du prasugrel sont rapides. La concentration plasmatique maximale (C_max) du métabolite actif est atteinte environ 30 minutes après administration à des sujets sains à jeun. Un repas riche en graisses et très calorique réduit la C_max du métabolite actif d'environ 50% et allonge le temps pour atteindre la C_max d'environ 90 minutes, mais n'a aucune influence sur l'ASC.

Distribution

La liaison du métabolite actif à l'albumine sérique humaine (solution tamponnée à 4%) a atteint 98%. L'excrétion n'ait pas été évaluée dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) chez l'humain. Chez le rat les concentrations dans le cerveau et la moelle épinière étaient très faibles comparativement aux concentrations sanguines.

Métabolisme

Le prasugrel est rapidement hydrolysé dans l'intestin par la carboxylestérase 2 en une thiolactone. Ensuite, l'ouverture du cycle est effectuée par les enzymes du cytochrome P450 (CYP3A4>CYP2B6>=CYP2C19=CYP2C9). Le métabolite actif est présent sous la forme de 4 énantiomères, les deux les plus puissants étant les plus abondants. Le métabolite actif est dégradé en groupes inactifs par S-méthylation ou conjugaison à la cystéine.

Chez les sujets sains, les patients et les patients avec un SCA ayant reçu Efient, aucun effet significatif des variations génétiques du CYP3A5, du CYP2B6, du CYP2C9 ou du CPY2C19 n'a été observé sur la pharmacocinétique du prasugrel ou sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire qu'il produit.

Elimination

Environ 68% de la dose de prasugrel est excrétée sous forme de métabolites inactif dans l'urine et 27% dans les fèces. Le métabolite actif a une demi-vie d'élimination d'environ 7,4 heures (2 à 15 heures).

Groupes de patients particuliers

Âge:

Au cours d'une étude portant sur des sujets sains de 20 à 80 ans, l'âge n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du prasugrel ou sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire qu'il produit. Au cours de la grande étude clinique de phase III, l'exposition moyenne estimée (ASC) au métabolite actif sous 10 mg de prasugrel chez les patients très âgés (>75 ans) était supérieure de 19% à celle observée chez les personnes de moins de 75 ans recevant la même dose. En raison du risque hémorragique potentiel dans cette population, prasugrel doit être utilisé avec prudence chez les patients très âgés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance hépatique:

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), la pharmacocinétique du métabolite actif est comparable à celle observée chez les sujets sains.

Les patients atteints d'insuffisance hépatique grave n'ont pas été étudiés.

Insuffisance rénale:

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (TFG 30-<50 ml/min/1,73 m²) et les sujets sains, la pharmacocinétique a été comparable. La C_max et l'ASC du métabolite actif avaient été réduites de 51% et 42% chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.

Poids corporel:

Sous une dose de 10 mg, l'ASC moyenne du métabolite actif du prasugrel est augmentée de 30 à 40% environ chez les sujets sains et les patients pesant moins de 60 kg comparativement aux sujets sains et aux patients pesant plus de 60 kg. Chez les patients pesant moins de 60 kg, le prasugrel doit donc être utilisé avec prudence en raison d'un risque hémorragique potentiel dans cette population (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Origine ethnique:

Dans des études de pharmacologie clinique, après ajustement sur le poids, l'ASC du métabolite actif a été d'environ 19% plus élevée chez les sujets chinois, japonais et coréens. L'ASC n'était pas différente entre les sujets chinois, japonais et coréens. Les valeurs observées pour les sujets caucasiens et les sujets d'origine africaine ou hispanique sont comparables. Aucune adaptation de la dose n'est recommandée sur la base exclusive de l'origine ethnique.

Sexe:

La pharmacocinétique du prasugrel est comparable chez la femme et chez l'homme aussi bien chez les sujets sains que chez les patients.

Enfants et adolescents:

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie du prasugrel n'ont pas été étudiées chez l'enfant (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les études précliniques ont montré, à forte dose et après plusieurs administrations (plus de 75 fois la dose humaine en mg/m²), des modifications hépatiques imputées à l'influence du prasugrel sur l'induction enzymatique dans le foie.

Le prasugrel n'a pas perturbé la fertilité des rats mâles et femelles à une dose orale atteignant 300 mg/kg par jour (240 fois la dose d'entretien quotidienne recommandée pour l'homme en mg/m²).

Les études toxicologique sur le développement embryo-fœtal réalisées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun signe de malformations dues au prasugrel. À une dose élevée (plus de 240 fois la dose d'entretien quotidienne recommandée pour l'homme en mg/m²), ayant eu une influence sur le poids corporel ou la prise de nourriture des génitrices, le poids corporel de la descendance était plus faible que dans le groupe de contrôle.

Dans le cadre d'études périnatales et postnatales chez le rat, la génitrice a été traitée avec des doses atteignant 300 mg/kg par jour (240 fois la dose d'entretien quotidienne recommandée pour l'homme en mg/m²), sans effet sur le comportement ni la reproduction de la descendance.

Une batterie standard de tests de mutagénicité n'a révélé aucun signe de mutagénicité.

Au cours d'une étude de carcinogénicité de 2 ans, des rats ont reçu des doses de prasugrel jusqu'à 75 fois supérieures à la dose thérapeutique recommandée pour l'homme (en se fondant sur les concentrations plasmatiques chez l'homme de la substance active et de ses principaux métabolites), sans développer de tumeur suite au traitement par le prasugrel.

Une augmentation de l'incidence des tumeurs (adénomes hépatocellulaires) a été observée chez des souris ayant reçu pendant deux ans des doses élevées (plus de 75 fois la dose thérapeutique recommandée pour l'homme). Les adénomes hépatocellulaires observés chez la souris sont considérés comme résultant de l'induction enzymatique induite par le prasugrel. L'association, spécifique aux rongeurs, entre les tumeurs hépatiques et l'induction enzymatique induite par les médicaments est bien documentée dans la littérature. L'augmentation des tumeurs hépatiques lors de l'administration de prasugrel à des souris n'est pas considérée comme un risque pertinent pour l'homme.

Remarques particulières

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, dans l'emballage original et hors de portée des enfants.

Ne pas écraser ni couper les comprimés.

Numéro d’autorisation

59136 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zurich

Mise à jour de l’information

Mars 2019.