Paracetamol Fresenius 500mg/50ml Kind 10x 50ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Paracetamolum.

Hilfsstoffe

Mannitolum, Antiox.: Cysteinum, Nitrogenium q.s., Aqua ad iniectabilia q.s.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung mit 10 mg/ml Paracetamol.

Eine 50 ml Durchstechflasche bzw. ein 50 ml Beutel enthält 500 mg Paracetamol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Kurzzeitbehandlung von leichten bis mässig starken Schmerzen, wenn eine perorale Verabreichung nicht möglich ist (z.B. unmittelbar post-operativ, wo nichtsteroidale Entzündungshemmer oft kontraindiziert sind).

Zur Kurzzeitbehandlung von Fieber.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung des Präparates Paracetamol Fresenius Infant ist beschränkt auf Patienten, welche mehr als 10 kg und weniger schwer als 33 kg sind.

Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, ist sicherzustellen, dass andere angewendete Arzneimittel (rezeptpflichtige und rezeptfreie) kein Paracetamol enthalten.

Anwendung

Paracetamol Fresenius Infant ist eine Fertiglösung. Es wird als 15-minütige i.v. Infusion verabreicht. Wirksamkeit und Sicherheit einer langsameren oder schnelleren Verabreichung sind nicht untersucht. Bei Kindern beträgt das Volumen der Infusionslösung 1,5 ml/kg pro Verabreichung.

Wie bei allen Infusionslösungen in Glasdurchstechflaschen ist daran zu denken, dass die Infusion unabhängig von der Infusionsroute besonders gegen Ende der Infusion gründlich überwacht werden muss. Die Überwachung zum Infusionsende ist besonders bei zentralvenöser Infusion wichtig, um eine Luftembolie zu vermeiden.

Übliche Dosierung

Die Dosierung erfolgt basierend auf dem Gewicht des Patienten.

Kinder die mehr als 10 kg (ab ca. 1 Jahr) und weniger als 33 kg wiegen (etwa 11 Jahre alt):

15 mg Paracetamol pro kg Körpergewicht pro Verabreichung, bis 4-mal täglich. Der minimale Zeitabstand zwischen zwei Verabreichungen muss 4 Stunden sein, und die maximale Tagesdosis darf 60 mg/kg nicht übersteigen.

Therapiedauer

Dauer der Behandlung bei Erwachsenen und Kindern: max. 2 Tage.

Spezielle Patientengruppen

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10–30 ml/min) sollte der minimale Zeitabstand zwischen zwei Verabreichungen auf 6 Stunden verlängert werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Bei Patienten mit einer chronischen oder kompensierten, aktiven Lebererkrankung, insbesondere mit einer milden bis moderaten hepatozellulären Insuffizienz, chronischer Fehlernährung (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion) oder Dehydratation, muss die Dosis reduziert oder das Dosisintervall verlängert werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Paracetamol, Propacetamol (Prodrug von Paracetamol) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe Rubrik «Zusammensetzung»).

Glukose-6-phosphatdehydrogenase-Mangel (kann zu haemolytischer Anämie führen).

Hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht).

Schwere hepatozelluläre Insuffizienz oder dekompensierte, aktive Lebererkrankung.

Sehr schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance <10 ml/min).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Paracetamol ist mit Vorsicht einzusetzen bei:

• hepatozellulärer Insuffizienz,
• schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min; siehe «Pharmakokinetik»),
• Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol zusammen mit Flucloxacillin verabreicht wird, da ein erhöhtes Risiko für eine metabolische Azidose mit vergrösserter Anionenlücke (HAGMA) besteht. Patienten mit erhöhtem Risiko für eine metabolische Azidose mit vergrösserter Anionenlücke sind insbesondere jene mit schwerer Nierenfunktionsstörung, Sepsis oder Mangelernährung, vor allem, wenn Tageshöchstdosen von Paracetamol angewendet werden.
  Nach gleichzeitiger Verabreichung von Paracetamol und Flucloxacillin wird eine engmaschige Überwachung empfohlen, um das Auftreten von Ungleichgewichten des Säure-Basen-Haushaltes, insbesondere einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke, festzustellen. Es sollte auch ein Urintest im Hinblick auf 5-Oxoprolin erfolgen.
  Wenn Flucloxacillin nach Absetzen von Paracetamol weiter angewendet wird, ist es ratsam sicherzustellen, dass keine Zeichen einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke vorliegen, da die Möglichkeit besteht, dass Flucloxacillin das Krankheitsbild der metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke aufrechterhält (siehe Kapitel «Interaktionen»),
• gleichzeitiger Gabe von potentiell hepatotoxischen Medikamenten, bei Leberenzym-Induktoren oder bei übermässigem Alkoholkonsum; in diesen Fällen ist das Nutzen-/Risikoverhältnis sorgfältig und unter Berücksichtigung von therapeutischen Alternativen zu überprüfen,
• Anorexie, Bulimie oder Kachexie; chronische Fehlernährung (niedrige Reserven von hepatischem Glutathion) (siehe «Dosierung/Anwendung»),
• Dehydratation, Hypovolämie.

Bei Patienten mit erschöpftem Glutathion Status wie z.B. bei einer Sepsis, kann die Anwendung von Paracetamol das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen.

Vorsicht ist geboten bei Alkoholüberkonsum. Alkohol kann die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zu Leberschädigung führen.

Höhere Dosierungen als empfohlen bergen das Risiko einer sehr schweren Leberschädigung. Klinische Symptome einer Leberschädigung können normalerweise nach 1 bis 2 Tagen nach einer Paracetamol-Überdosierung gesehen werden und erreichen ihr Maximum gewöhnlich nach 3 bis 4 Tagen. Die Behandlung mit einem Antidot soll so schnell wie möglich begonnen werden.

Paracetamol kann schwere Hautreaktionen, wie akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP), Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen, welche tödlich sein können. Patienten sollten über die Symptome schwerer Hautreaktionen informiert werden und die Anwendung des Arzneimittels sollte beim ersten Auftreten von Hautreaktionen oder anderer Anzeichen einer Überempfindlichkeit abgebrochen werden.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Paracetamol Fresenius Infant mit anderen Medikamenten kann die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen.

Phenytoin: Die Co-Medikation mit Phenytoin kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Paracetamol und durch den Anstieg toxischer Paracetamol-Metaboliten zu einem erhöhten Risiko einer Hepatotoxizität führen. Patienten mit einer Phenytoin Therapie sollen daher die Anwendung hoher und/oder chronischer Dosen von Paracetamol vermeiden. Die Patienten sollten dabei hinsichtlich Anzeichen von Hepatotoxizität überwacht werden.

Die dosisabhängige potentielle Hepatotoxizität von Paracetamol kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Induktoren des Cytochrom-P450-Systems (wie Isoniazid, Rifampicin, Antikonvulsiva, Barbiturate, Zidovudin, Antikoagulantien, Amoxicillin/Clavulansäure und Alkohol) erhöht werden.

Die Hepatotoxizität kann ebenfalls durch Salicylamid erhöht werden, da es die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol verlängert.

Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.

Paracetamol verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol um das 5-fache.

Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.

Probenecid hemmt die Konjugation von Paracetamol mit Glukuronsäure und reduziert dadurch die Clearance von Paracetamol um etwa die Hälfte. Bei gleichzeitiger Gabe von Probenecid sollte deshalb die Dosis von Paracetamol reduziert werden.

Antikoagulantien: Die gleichzeitige Anwendung von Paracetamol mit Cumarinen kann zu einer Erhöhung des INR-Wertes führen. Eine intensivere Überwachung des INR-Wertes sollte daher während der gleichzeitigen Anwendung und während einer Woche nach Absetzen der Paracetamol-Behandlung erfolgen. Daten zur Interaktion von Paracetamol mit den neueren oralen Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) liegen nicht vor.

Flucloxacillin: Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin verabreicht wird, da ein erhöhtes Risiko für eine metabolische Azidose mit vergrösserter Anionenlücke (HAGMA) besteht, insbesondere bei Patienten mit einem Risikofaktor für einen Glutathionmangel wie z.B. eine schwerwiegende Nierenfunktionsstörung, Sepsis, Mangelernährung und chronischer Alkoholismus. Eine engmaschige Überwachung, einschliesslich einer Untersuchung auf 5-Oxoprolin im Urin wird empfohlen, um das Auftreten von Säure-Base Störungen, nämlich HAGMA zu erkennen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Klinische Erfahrungen mit der intravenösen Anwendung von Paracetamol während der Schwangerschaft und Stillzeit sind begrenzt.

Schwangerschaft

Tierversuche zur Reproduktionstoxizität wurden mit der intravenösen Form von Paracetamol nicht durchgeführt. Studien zur oralen Anwendung ergaben jedoch keine Fehlbildungen oder fetotoxische Effekte. Prospektive Daten zur Paracetamol-Überdosierung in der Schwangerschaft ergaben kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko.

Epidemiologische Daten zur Anwendung von oralen therapeutischen Paracetamol-Dosen zeigen keine Nebenwirkungen auf den Schwangerschaftsverlauf oder auf die Gesundheit des Fetus/des Neugeborenen.

Dennoch sollte Paracetamol Fresenius Infant während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Die empfohlene Dosierung und Dauer der Anwendung sind in diesem Fall strikt einzuhalten.

Stillzeit

Bei stillenden Müttern geht weniger als 1% der verabreichten Paracetamol-Dosis in die Muttermilch über Die Paracetamol-Konzentrationen in der Muttermilch erreichen ca. 50-100% der Paracetamol-Konzentrationen im Plasma der stillenden Mütter.

Es wurde über Hautausschläge bei Kindern, welche gestillt wurden, berichtet. Die Anwendung von Paracetamol während der Stillzeit ist jedoch möglich.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: allergisch bedingte Thrombozytopenie, Hämolyse, Leukopenie, Panzytopenie, Neutropenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: allergische Reaktionen wie Quincke-Oedem, Atemschwierigkeiten, Bronchospasmus, Schwitzen, Übelkeit, Blutdruckabfall bis zum anaphylaktischen Schock.

Ein kleiner Teil (5-10%) von Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sog. Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).

Gefässerkrankungen

Selten: Hypotonie.

Leber und Gallenerkrankungen

Siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».

Selten: erhöhte Lebertransaminase-Werte.

Im Falle einer Überdosierung kann eine hepatische Nekrose auftreten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschläge (Rötungen oder Urtikaria).

Selten: Exfoliation, Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Im Falle einer Überdosierung kann Nephrotoxizität auftreten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Unwohlsein.

Post-Marketing Erfahrung

Ebenfalls wurde während der Post-Marketing-Beobachtungsphase über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet (Häufigkeit nicht bekannt):

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hämolytische Anämie (speziell bei Patienten mit G-6-PD-Mangel).

Herzerkrankungen

Tachykardie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erbrechen, Pankreatitis.

Leber und Gallenerkrankungen

Cholestase, Ikterus, fulminante Hepatitis, Lebernekrose, Leberversagen, erhöhte Leberenzymwerte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Juckreiz, Flushing, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktion an der Injektionsstelle (Erythem, Juckreiz).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Ein Vergiftungsrisiko besteht besonders bei älteren Menschen, bei kleinen Kindern, bei Patienten mit Lebererkrankung, bei chronischem Alkoholismus, bei chronisch mangelernährten Patienten sowie bei Patienten, die Enzyminduktoren erhalten. In diesen Fällen können Vergiftungen letal verlaufen.

Eine Überdosis, 7,5 g Paracetamol oder mehr in einer einzelnen Gabe bei Erwachsenen oder 140 mg/kg Körpergewicht in einer einzelnen Gabe bei Kindern, verursacht eine zytolytische Hepatitis, die eine vollständige und irreversible hepatische Nekrose induzieren kann. Diese kann zu einem akuten oder fulminanten Leberversagen, Leberinsuffizienz, metabolischer Azidose und Enzephalopathie führen, die Koma und Tod zur Folge haben können. Gleichzeitig werden 12–48 Stunden nach der Gabe erhöhte Plasmaspiegel an Lebertransaminasen (AST, ALT), Laktatdehydrogenase und Bilirubin zusammen mit einem erniedrigten Prothrombinspiegel beobachtet. Klinische Symptome einer Leberschädigung treten normalerweise zum ersten Mal nach 2 Tagen auf und erreichen ihren Höhepunkt nach 3-4 Tagen.

Anzeichen und Symptome

Während der ersten 24 Stunden gibt es keine spezifischen Frühsymptome. Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Unwohlsein, Blässe und Bauchschmerzen können auftreten und bestehen bleiben. Hepatische Schädigungen können 24 Stunden bis 5 Tage nach der Verabreichung auftreten.

Das Vorkommen einer massiven Überdosierung, das wesentliche Risiko von Paracetamol (vor allem bei den Tabletten), scheint wenig wahrscheinlich mit Paracetamol Fresenius Infant (i.v. Verabreichung im Spital).

Behandlung

Unabhängig davon wie gross die vermutete Menge des verabreichten Paracetamols ist, muss in jedem Fall und so rasch als möglich (möglichst innerhalb von 10 Stunden nach der Überdosierung) N-Acetylcystein (NAC) i.v. oder oral verabreicht werden. NAC kann auch nach 10 Stunden noch einen gewissen Schutz bieten, in diesen Fällen ist jedoch eine längere Behandlung erforderlich. Die Paracetamol-Konzentration im Plasma muss so rasch als möglich (frühestens 3 Stunden nach der Überdosierung) bestimmt werden. Das Resultat muss jedoch nicht vorliegen, bevor mit der Behandlung mit NAC begonnen wird.

Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 Stunden, von >100 µg/ml nach 8 Stunden, von >50 µg/ml nach 12 Stunden und von >30 µg/ml nach 15 Stunden können Leberschädigungen bis hin zum hepatischen Koma mit tödlichem Verlauf verursachen. Die Hepatotoxizität ist direkt von der Plasmakonzentration abhängig.

Lebertests müssen von Anfang an durchgeführt und alle 24 Stunden wiederholt werden. Üblicherweise beobachtet man eine Erhöhung der Leberenzyme (ALAT und ASAT), die sich nach ein bis zwei Wochen normalisiert.

Eine ergänzende symptomatische Behandlung (nach N-Acetylcystein i.v. oder oral) soll aufgrund der Paracetamol-Blutspiegel und der Zeitspanne seit der Paracetamol-Überdosierung festgelegt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02BE01

Wirkungsmechanismus

Paracetamol Fresenius Infant mit dem Wirkstoff Paracetamol ist ein Analgetikum und Antipyretikum, welches nicht salicylsäure- und nicht opioidhaltig ist. Für die analgetische Wirkung von Paracetamol ist die Prostaglandinsynthese-Hemmung auf der zentralen Ebene massgebender als auf der peripheren. Die antipyretische Wirkung beruht auf einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum. Paracetamol verfügt über keine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.

Pharmakodynamik

Mit einer i.v. Infusion von Paracetamol über 15 Minuten wird der maximale analgetische Effekt in 1 Stunde erreicht; die analgetische Wirkung hält im Allgemeinen 4 bis 6 Stunden an.

Mit einer i.v. Infusion von Paracetamol über 15 Minuten beginnt die Fiebersenkung innerhalb von 30 Minuten nach Beginn der Verabreichung und die antipyretische Wirkung dauert mindestens 6 Stunden.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Pharmakokinetik des Paracetamols ist beim Erwachsenen linear bis zu einer Dosis von 2 g, verabreicht als Einzeldosis und nach wiederholter Verabreichung über 24 Stunden.

Die maximale Plasmakonzentration (C_max) am Ende einer 15-minütigen intravenösen Infusion von 500 mg Paracetamol beträgt etwa 15 µg/ml und nach Infusion von 1 g Paracetamol etwa 30 µg/ml.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Paracetamol ist beim Erwachsenen ca. 1 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt weniger als 20%, bei Überdosierung jedoch bis zu 50%.

Metabolismus

Paracetamol wird beim Erwachsenen in der Leber über die zwei folgenden hauptsächlichen Stoffwechselwege metabolisiert: die Glucuronidierung (60–80%) und Sulfokonjugation (20–40%). Der letztere Abbauweg kann bei Dosierungen oberhalb des therapeutischen Bereichs sehr schnell gesättigt werden. Ein kleiner Teil (weniger als 4%) wird durch Cytochrom P450 zu einem reaktiven Zwischenprodukt (N-Acetylbenzoquinonimin) metabolisiert, welches, bei normaler Anwendung, durch reduziertes Glutathion rasch entgiftet und nach Konjugation mit Cystein und Acetylcystein (Mercaptursäure) über den Urin ausgeschieden wird. Jedoch ist die Menge der toxischen Metabolite nach massiver Überdosierung erhöht.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich durch die Nieren. 90% der verabreichten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden in den Urin ausgeschieden, als Glucuronide (60–80%), als Sulfokonjugate (20–30%) und weniger als 5% in unveränderter Form.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt durchschnittlich 2,7 Stunden und die totale Körperclearance ist ca. 18 l/h.

Paracetamol geht nicht in die Galle über. Es passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über.

Die Verteilung von Paracetamol in die Zerebrospinalflüssigkeit wurde nach einer Kurzinfusion (1 g Paracetamol) bei 43 Patienten, die wegen Kompressionsschmerzen der Lumbosacral-Nervenwurzel hospitalisiert waren, untersucht. Signifikante Paracetamol-Konzentrationen (ca. 1,5 µg/ml) wurden in der Zerebrospinalflüssigkeit 20 Minuten nach der Infusion nachgewiesen. Die maximalen Paracetamolkonzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit wurden zwischen der 2. und 4. Stunde gemessen und waren grösser als die Plasmakonzentrationen zwischen der 4. und 12. Stunde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Niereninsuffizienz: Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10–30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population keine Dosisanpassung notwendig, da diese Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Bei Patienten, die weniger als 33 kg wiegen, wird empfohlen den Zeitabstand zwischen zwei Verabreichungen auf mindestens 6 Stunden auszudehnen. Falls die Kreatininclearance weniger als 10 ml/min beträgt, soll Paracetamol nicht i.v. verabreicht werden, da dazu keine Daten existieren. Die Anwendung von Paracetamol i.v. bei Patienten mit Dialyse wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörungen

Leberinsuffizienz: Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit einer geringen Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.

In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol-Plasma-Konzentrationen und längerer Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachter Leberzirrhose, ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol-Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden und die maximale Tagesdosis reduziert oder das Dosisintervall verlängert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1 Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).

Kinder und Jugendliche

Neugeborene, Säuglinge und Kinder: Die beobachteten pharmakokinetischen Parameter von Paracetamol bei Säuglingen und Kindern sind ähnlich wie diejenigen bei Erwachsenen, mit Ausnahme der Plasmahalbwertszeit, die wenig kürzer ist (1,5 bis 2 Stunden). Bei Neugeborenen ist die Plasmahalbwertszeit länger als bei Säuglingen, d.h. ca. 3,5 Stunden. Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis 10 Jahre eliminieren signifikant weniger Glucuronide und mehr Sulfokonjugate als Erwachsene. Die totale Exkretion von Paracetamol und seiner Metaboliten ist altersunabhängig.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Paracetamol sind bei älteren Patienten unverändert. Daher ist in dieser Population keine Dosisanpassung notwendig.

Präklinische Daten

Präklinische Daten ergeben keinen Hinweis auf spezielle Gefahren für den Menschen, die über die Informationen in anderen Abschnitten dieser Fachinformation hinausgehen.

Mutagenität

Eine vergleichende Literaturrecherche zur Genotoxizität und Karzinogenität von Paracetamol zeigte, dass genotoxische Wirkungen bei Paracetamol nur bei Dosierungen oberhalb des empfohlenen Bereichs auftreten, die zu schweren toxischen Wirkungen führen, einschliesslich einer ausgeprägten Leber- und Knochenmarktoxizität. Der Schwellenwert für Genotoxizität wird bei therapeutischen Dosierungen von Paracetamol nicht erreicht. Tierstudien zeigen kein karzinogenes Potenzial bei nicht-hepatotoxischen Dosen. Tumorfördernde Wirkungen von Paracetamol wurden in älteren Studien nur bei der Verabreichung sehr hoher, zytotoxischer Dosen beobachtet.

Karzinogenität

In einer Zweijahresfütterungsstudie mit 0, 600, 3000 oder 6000 ppm Paracetamol an Ratten und Mäusen zeigte die Substanz sowohl bei männlichen Ratten als auch bei männlichen und weiblichen Mäusen kein karzinogenes Potenzial. Bei weiblichen Ratten gab es mehrdeutige Belege karzinogener Aktivität basierend auf einer erhöhten Inzidenz von mononukleärer Zellenleukämie.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktionstoxikologie liegen nicht vor.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Studien zur lokalen Verträglichkeit von Paracetamol an Ratten und Kaninchen zeigten eine gute Verträglichkeit.

Untersuchungen am Meerschweinchen zeigten keine verzögerte Kontaktallergie.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wird empfohlen, Paracetamol Fresenius Infant nicht mit anderen Arzneimitteln zu mischen, ohne vorher die Verträglichkeit geprüft zu haben.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Paracetamol kann die Resultate der Blutharnsäure-Bestimmung mittels Phosphowolframat-Reduktionsmethode und der Blutzucker-Messung mittels Glukoseoxidase-Methode verfälschen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Infusionslösung enthält kein Konservierungsmittel und ist aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Anbruch zu verwenden. Restlösung muss vernichtet werden.

Stabilitätsuntersuchungen zeigen, dass Paracetamol Fresenius Infant bis zu 10-fach mit 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%-iger Glucose-Lösung verdünnt werden kann. Nach einer solchen Verdünnung sollte die Lösung visuell untersucht werden und darf nicht angewendet werden, wenn Trübungen, Partikel oder Ausfällungen sichtbar sind. Ausserdem soll die verdünnte Lösung ebenfalls sofort, jedoch nicht mehr als eine Stunde (einschliesslich der Infusionszeit) nach Verdünnung verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vor der Anwendung soll Paracetamol Fresenius Infant bzgl. Partikel und Verfärbung überprüft werden. Die Lösung sollte klar und farblos sein.

Zulassungsnummer

61442 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6370 Oberdorf NW.

Stand der Information

Februar 2019

Composizione

Principi attivi

Paracetamolum.

Sostanze ausiliarie

Mannitolum, Antiox.: Cysteinum, Nitrogenium q.s., Aqua ad iniectabilia q.s.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione con 10 mg/ml di paracetamolo.

Un flaconcino da 50 ml o una sacca da 50 ml contiene 500 mg di paracetamolo.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per il trattamento a breve termine di dolori di intensità da lieve a moderatamente grave quando la somministrazione orale non è possibile (ad es. periodo post-operatorio immediato in cui un FANS è spesso controindicato).

Trattamento a breve termine della febbre.

Posologia/Impiego

L'uso di Paracetamol Fresenius Infant è limitato ai pazienti con peso superiore a 10 kg e inferiore a 33 kg.

Per evitare il rischio di sovradosaggio, accertarsi che altri medicamenti usati in concomitanza (con o senza obbligo di prescrizione) non contengano paracetamolo.

Impiego

Paracetamol Fresenius Infant è una soluzione pronta all'uso. Viene somministrata in infusione endovenosa per 15 minuti. L'efficacia e la sicurezza di una somministrazione più lenta o più rapida non sono state studiate. Nei bambini, usare un volume di soluzione per infusione pari a 1,5 ml/kg per ogni somministrazione.

Come con tutte le soluzioni per infusione in flaconcino di vetro, ricordare che l'infusione deve essere accuratamente monitorata, soprattutto verso il termine, indipendentemente dalla via di infusione. Il monitoraggio al termine dell'infusione è particolarmente importante in caso infusione venosa centrale, per evitare un'embolia gassosa.

Posologia abituale

La posologia va stabilita in base al peso del paziente.

Bambini con peso superiore a 10 kg (a partire da circa 1 anno) e inferiore a 33 kg (circa 11 anni)

15 mg di paracetamolo per kg di peso corporeo per somministrazione, fino a 4 volte al giorno. L'intervallo minimo tra due somministrazioni deve essere di 4 ore e la dose massima giornaliera non deve superare i 60 mg/kg.

Durata della terapia

Durata del trattamento negli adulti e nei bambini: massimo 2 giorni.

Gruppi di pazienti speciali

In caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina 10–30 ml/min), l'intervallo minimo tra una dose e l'altra deve essere esteso a 6 ore (vedere «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Nei pazienti affetti da patologie epatiche croniche o attive compensate, in particolare nei casi di insufficienza epatocellulare da lieve a moderata, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico) o disidratazione, la dose deve essere ridotta o l'intervallo di dosaggio deve essere prolungato (vedere «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Controindicazioni

Reazioni di ipersensibilità al paracetamolo, al propacetamolo (profarmaco del paracetamolo) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione (vedere la rubrica «Composizione»).

Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (può portare ad anemia emolitica).

Iperbilirubinemia costituzionale ereditaria (malattia di Meulengracht).

Grave insufficienza epatocellulare o malattia epatica attiva scompensata.

Compromissione molto grave della funzione renale (clearance della creatinina <10 ml/min).

Avvertenze e misure precauzionali

Il paracetamolo va usato con cautela in caso di:

• insufficienza epatocellulare,
• grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min; vedere «Farmacocinetica»),
• Prestare attenzione in caso di somministrazione concomitante di paracetamolo e flucloxacillina, poiché esiste un rischio aumentato di acidosi metabolica con aumento del gap anionico (HAGMA). I pazienti con rischio aumentato di acidosi metabolica con aumento del gap anionico sono, in particolare, quelli con gravi disturbi della funzionalità renale, sepsi o malnutrizione, soprattutto se vengono somministrate dosi giornaliere massime di paracetamolo.
  Dopo somministrazione concomitante di paracetamolo e flucloxacillina si raccomanda uno stretto monitoraggio riguardo alla comparsa di alterazioni dell'equilibrio acido-base, in particolare acidosi metabolica con aumento del gap anionico. Si raccomanda anche un esame delle urine per la ricerca della 5-oxoprolina.
  Se la flucloxacillina viene ancora usata dopo il termine della somministrazione di paracetamolo, è opportuno accertarsi che non siano presenti segni di acidosi metabolica con aumento del gap anionico, poiché esiste la possibilità che, a causa della flucloxacillina, il quadro clinico di acidosi metabolica con aumento del gap anionico persista (vedere rubrica «Interazioni»),
• somministrazione concomitante di medicamenti potenzialmente epatotossici o di induttori di enzimi epatici, o in caso di eccessivo consumo di alcol; in questi casi, il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente valutato in relazione alle alternative terapeutiche,
• anoressia, bulimia o cachessia; malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico) (vedere «Posologia/impiego»),
• disidratazione, ipovolemia.

Nei pazienti con riserve di glutatione esaurite come, ad es., nella sepsi, l'uso di paracetamolo può aumentare il rischio di acidosi metabolica.

In caso di consumo eccessivo di alcol si deve prestare attenzione. L'alcol può aumentare l'epatotossicità del paracetamolo, in particolare in associazione a carenze alimentari. In questi casi, già una dose terapeutica di paracetamolo può portare a lesioni epatiche.

Dosaggi superiori alla posologia raccomandata hanno il potenziale di causare danni molto gravi al fegato. I sintomi clinici di una lesione epatica di solito si verificano 1-2 giorni dopo il sovradosaggio di paracetamolo. Il danno epatico massimo si osserva di solito dopo 3 o 4 giorni. Il trattamento con un antidoto deve iniziare il più presto possibile.

Il paracetamolo può causare gravi reazioni cutanee come la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (NET), che possono provocare il decesso. I pazienti devono essere informati dei sintomi di gravi reazioni cutanee e l'uso del medicamento deve essere interrotto alla prima comparsa di reazioni cutanee o di altri segni di ipersensibilità.

Interazioni

La somministrazione concomitante di Paracetamol Fresenius Infant e di altri medicamenti può aumentare il rischio di effetti indesiderati.

Fenitoina: la somministrazione concomitante di fenitoina può diminuire l'efficacia del paracetamolo e aumentare il rischio di epatotossicità aumentando il livello di metaboliti tossici del paracetamolo. I pazienti in trattamento con fenitoina devono quindi evitare dosi elevate e/o croniche di paracetamolo. I pazienti devono essere monitorati per i segni di epatotossicità.

La potenziale tossicità epatica dose-dipendente del paracetamolo può essere aumentata nei pazienti che assumono induttori del sistema del citocromo P450 (come isoniazide, rifampicina, anticonvulsivanti, barbiturici, zidovudina, anticoagulanti, amoxicillina/acido clavulanico e alcol).

La tossicità epatica può anche essere aumentata nei pazienti che ricevono salicilamide, poiché quest'ultima prolunga l'emivita di eliminazione del paracetamolo.

Clorzoxazone: la somministrazione concomitante di paracetamolo e clorzoxazone aumenta l'epatotossicità di entrambe le sostanze.

Il paracetamolo prolunga di 5 volte l'emivita di eliminazione del cloramfenicolo.

La somministrazione concomitante di zidovudina e paracetamolo aumenta il rischio di neutropenia.

Probenecid inibisce la coniugazione del paracetamolo con l'acido glucuronico e quindi riduce la clearance del paracetamolo di circa la metà. In caso di trattamento concomitante con probenecid, la posologia del paracetamolo deve essere ridotta.

Anticoagulanti: la somministrazione concomitante di paracetamolo e cumarina può aumentare l'INR. Pertanto, l'INR deve essere monitorato molto attentamente in caso di somministrazione concomitante e per una settimana dopo l'interruzione del trattamento con paracetamolo. Non esistono dati sull'interazione tra il paracetamolo e i più recenti anticoagulanti orali (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).

Flucloxacillina: prestare attenzione in caso di somministrazione concomitante di paracetamolo e flucloxacillina, poiché esiste un rischio aumentato di acidosi metabolica con aumento del gap anionico (HAGMA), in particolare nei pazienti con un fattore di rischio per la carenza di glutatione, come ad es. grave disturbo della funzionalità renale, sepsi, malnutrizione e alcolismo cronico. Si raccomanda uno stretto monitoraggio, comprendente la determinazione della 5-oxoprolina nelle urine, per riconoscere la comparsa di alterazioni dell'equilibrio acido-base, cioè la HAGMA.

Gravidanza/Allattamento

L'esperienza clinica con l'uso endovenoso di paracetamolo durante la gravidanza e l'allattamento è limitata.

Gravidanza

Non sono stati condotti test su animali per esaminare la tossicità riproduttiva della forma endovenosa del paracetamolo. Tuttavia, gli studi con la forma di somministrazione orale non hanno mostrato alcuna malformazione e nessun effetto fetotossico. I dati prospettici sul sovradosaggio di paracetamolo durante la gravidanza non hanno mostrato alcun aumento del rischio di malformazioni.

I dati epidemiologici sull'uso della forma orale del paracetamolo in dosi terapeutiche non mostrano effetti indesiderati sul decorso della gravidanza e sulla salute del feto e del neonato.

Tuttavia, Paracetamol Fresenius Infant deve essere utilizzato durante la gravidanza solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi. In questa situazione, è necessario rispettare rigorosamente la posologia e la durata d'uso consigliata.

Allattamento

Dopo la somministrazione di paracetamolo a una madre che allatta, meno dell'1% della dose somministrata è presente nel latte materno. Le concentrazioni di paracetamolo nel latte materno raggiungono circa il 50-100% delle concentrazioni di paracetamolo nel plasma delle madri in allattamento.

Sono stati segnalati casi di eruzioni cutanee in neonati allattati al seno. Tuttavia, l'uso del paracetamolo durante l'allattamento è consentito.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia allergica, emolisi, leucopenia, pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni allergiche come edema di Quincke, disturbi respiratori, broncospasmo, sudorazione, nausea, calo della pressione sanguigna fino allo shock anafilattico.

Una piccola percentuale di pazienti (5-10%) con asma indotto da acido acetilsalicilico o altre manifestazioni di intolleranza all'acido acetilsalicilico sono suscettibili di reagire allo stesso modo al paracetamolo (asma da analgesici).

Patologie vascolari

Raro: ipotensione.

Patologie epatobiliari

Vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia eccessiva».

Raro: aumento delle transaminasi epatiche.

Necrosi epatica in caso di sovradosaggio.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzioni cutanee (arrossamenti o orticaria).

Raro: esfoliazione, necrolisi epidermica tossica (NET, sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie renali e urinarie

Nefrotossicità in caso di sovradosaggio.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: malessere.

Esperienza post-marketing

Anche durante la fase di osservazione post-marketing sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati (l'incidenza di questi effetti indesiderati non è nota):

Patologie del sistema emolinfopoietico

Anemia emolitica (soprattutto nei pazienti con deficit di G6PD).

Patologie cardiache

Tachicardia.

Patologie gastrointestinali

Vomito, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Colestasi, ittero, epatite fulminante, necrosi epatica, insufficienza epatica, enzimi epatici aumentati.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Prurito, vampate di calore, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Reazione in sede di iniezione (eritema, prurito).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Un rischio di intossicazione esiste in particolare negli anziani, nei bambini piccoli, nei pazienti con patologie epatiche, negli alcolisti cronici, nelle persone cronicamente malnutrite e nei pazienti trattati con induttori enzimatici. In questi casi, le intossicazioni possono avere un esito fatale.

Il sovradosaggio - una singola dose di 7,5 g o più di paracetamolo negli adulti o una singola dose di 140 mg per kg di peso corporeo nei bambini - provoca un'epatite citolitica che può portare a una necrosi epatica completa e irreversibile. Tali necrosi possono provocare insufficienza epatica acuta o fulminante, insufficienza epatica, acidosi metabolica ed encefalopatia che possono portare al coma e al decesso del paziente. Allo stesso tempo, dopo 12-48 ore dalla somministrazione, si osserva un aumento dei livelli plasmatici delle transaminasi epatiche (AST, ALT), della lattato deidrogenasi e della bilirubina e una diminuzione dei livelli di protrombina. I primi sintomi clinici di danni epatici si manifestano di solito dopo 2 giorni e raggiungono il loro picco dopo 3 o 4 giorni.

Segni e sintomi

Per le prime 24 ore non ci sono sintomi precoci specifici. Anoressia, nausea, vomito e malessere, nonché pallore e dolori addominali possono verificarsi e persistere. I danni al fegato possono manifestarsi da 24 ore a 5 giorni dopo la somministrazione.

Il verificarsi di un sovradosaggio massiccio, che è il principale rischio del paracetamolo (soprattutto con le compresse), sembra improbabile con Paracetamol Fresenius Infant (somministrazione EV in un ambiente specializzato).

Trattamento

Indipendentemente dalla quantità di paracetamolo che si presume sia stata somministrata, la N-acetilcisteina (NAC) per via endovenosa o orale deve essere somministrata in tutti i casi il più presto possibile (se possibile entro 10 ore dal sovradosaggio). La NAC può offrire una certa protezione anche dopo 10 ore, ma il tempo di trattamento richiesto deve essere prolungato. Un dosaggio di paracetamolo plasmatico deve essere fatto il più presto possibile (al massimo 3 ore dopo il sovradosaggio), ma non è necessario che i risultati siano disponibili prima di iniziare il trattamento con NAC.

Concentrazioni plasmatiche di >200 µg/ml dopo 4 h, di >100 µg/ml dopo 8 h, di >50 µg/ml dopo 12 h e di >30 µg/ml dopo 15 h possono causare lesioni epatiche fino al coma epatico con esito fatale. L'epatotossicità dipende direttamente dalla concentrazione plasmatica.

I test epatici devono essere eseguiti al basale e ripetuti ogni 24 ore. Di solito si osserva un aumento degli enzimi epatici (ALT e AST) che si normalizza dopo una o due settimane. Ulteriori trattamenti sintomatici (dopo N-acetilcisteina endovenosa o orale) vengono decisi sulla base dei livelli ematici di paracetamolo e del tempo trascorso dal sovradosaggio di paracetamolo.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N02BE01

Meccanismo d'azione

Paracetamol Fresenius Infant con il principio attivo paracetamolo è un analgesico e un antipiretico non salicilato, non oppioide. Per l'effetto analgesico del paracetamolo, è stato stabilito che l'inibizione della sintesi delle prostaglandine è maggiore a livello centrale che periferico. L'effetto antipiretico si basa sull'inibizione dell'effetto dei pirogeni endogeni sul centro termoregolatorio dell'ipotalamo. Il paracetamolo non ha una marcata attività antinfiammatoria e non ha alcuna influenza sull'emostasi e sulla mucosa gastrica.

Farmacodinamica

L'effetto analgesico massimo si raggiunge entro 1 ora con un'infusione endovenosa di 15 minuti di paracetamolo; di solito dura dalle 4 alle 6 ore.

Dopo la somministrazione come infusione endovenosa di 15 minuti, il paracetamolo riduce la febbre entro 30 minuti dall'inizio della somministrazione e la durata dell'effetto antipiretico è di almeno 6 ore.

Farmacocinetica

Assorbimento

La farmacocinetica del paracetamolo nell'adulto è lineare fino a 2 g in dose singola e dopo ripetuta somministrazione per 24 ore.

La concentrazione plasmatica massima (C_max) è di circa 15 µg/ml al termine di un'infusione endovenosa di 15 minuti di 500 mg di paracetamolo, e di circa 30 µg/ml dopo un'infusione di 1 g di paracetamolo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del paracetamolo nell'adulto è di circa 1 litro/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è inferiore al 20% e in caso di sovradosaggio può arrivare fino al 50%.

Metabolismo

Nell'adulto il paracetamolo viene metabolizzato nel fegato e segue due vie metaboliche principali: la glucuroconiugazione (60-80%) e la solfoconiugazione (20-40%). A dosi superiori alle dosi terapeutiche, la via di degradazione per solfoconiugazione può saturare molto rapidamente. Una piccola parte (meno del 4%) viene metabolizzata dal citocromo P450 in un intermediario reattivo (N-acetil benzochinone immina) che, in somministrazione normale, viene rapidamente disintossicato dal glutatione ridotto ed escreto attraverso le urine dopo la coniugazione con cisteina e acetilcisteina. Tuttavia, in caso di un massiccio sovradosaggio, la quantità di questi metaboliti tossici viene aumentata.

Eliminazione

L'eliminazione del paracetamolo è essenzialmente renale. Il 90% della dose somministrata viene escreto nelle urine entro 24 ore sotto forma di derivati glucuroconiugati (60-80%), sulfoconiugati (20-30%) e meno del 5% sotto forma invariata.

L'emivita plasmatica media è di 2,7 ore e la clearance totale corporea è di circa 18 litri/ora.

Il paracetamolo non passa nella bile. Il paracetamolo attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno.

La diffusione del paracetamolo nel liquido cerebrospinale (CSF) è stata studiata dopo una breve infusione (1 g di paracetamolo) in 43 pazienti ospedalizzati per lomboradiculalgia. Concentrazioni significative di paracetamolo (dell'ordine di 1,5 µg/ml) sono state osservate nel liquor CSF già 20 minuti dopo l'infusione. Le concentrazioni di paracetamolo nel liquor hanno raggiunto un picco tra le 2 e le 4 ore ed erano superiori a quelle riscontrate nel plasma tra le 4 e le 12 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Insufficienza renale: in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina 10-30 ml/min), l'eliminazione del paracetamolo è leggermente ritardata, con un' emivita di eliminazione da 2 a 5,3 ore. Per quanto riguarda i derivati glucuro e sulfoconiugati, la velocità di eliminazione è 3 volte più lenta in caso di insufficienza renale grave rispetto ai soggetti sani. Poiché questi derivati glucuro e sulfoconiugati sono atossici, in questa popolazione non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti con peso inferiore a 33 kg, si raccomanda di estendere l'intervallo tra due somministrazioni ad almeno 6 ore. Se la clearance della creatinina è inferiore a 10 ml/min, l'infusione di paracetamolo non deve essere utilizzata data la mancanza di dati. La somministrazione endovenosa di paracetamolo in pazienti sottoposti a dialisi non è stata studiata e non è raccomandata.

Disturbi della funzionalità epatica

Insufficienza epatica: l'emivita plasmatica è quasi invariata nei pazienti con una lieve insufficienza epatica. Nei pazienti con grave insufficienza epatica è fortemente prolungata.

Studi clinici con paracetamolo per via orale, a causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di paracetamolo e di un'emivita di eliminazione prolungata in pazienti affetti da patologie epatiche croniche, tra cui la cirrosi epatica indotta dall'alcol, hanno evidenziato un metabolismo moderatamente alterato del paracetamolo. Tuttavia, non è stato osservato alcun accumulo significativo di paracetamolo. L'aumento dell'emivita plasmatica del paracetamolo è stato collegato a una riduzione delle funzioni di sintesi del fegato. Per questo motivo, il paracetamolo deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da patologie epatiche e occorre ridurre la dose massima giornaliera o prolungare l'intervallo di dosaggio (vedere «Posologia/impiego»). Il paracetamolo è controindicato nei casi di patologie epatiche attive scompensate, tra cui l'epatite dovuta all'abuso di alcol (dovuta all'induzione del CYP2E1, che aumenta la formazione di metaboliti epatotossici del paracetamolo).

Bambini e adolescenti

Neonati, lattanti e bambini: i parametri farmacocinetici del paracetamolo osservati nei lattanti e nei bambini sono simili a quelli ottenuti negli adulti, con l'eccezione che l'emivita plasmatica è leggermente più breve (da 1,5 a 2 ore). L'emivita plasmatica nei neonati è più lunga che nei lattanti, circa 3,5 ore. Neonati, lattanti e bambini fino a 10 anni di età eliminano significativamente meno derivati glucuroconiugati e più derivati sulfoconiugati rispetto agli adulti. L'escrezione totale del paracetamolo e dei suoi metaboliti è la stessa indipendentemente dall'età.

Pazienti anziani

La farmacocinetica e il metabolismo del paracetamolo sono invariati nei pazienti anziani. Pertanto, per questa popolazione non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Dati preclinici

I dati preclinici non indicano alcun rischio specifico per l'uomo oltre alle informazioni riportate in altre rubriche di questa informazione professionale.

Mutagenicità

Una ricerca comparativa nella letteratura sulla genotossicità e la cancerogenicità del paracetamolo ha evidenziato che gli effetti genotossici del paracetamolo si manifestano soltanto a dosaggi superiori all'ambito raccomandato, che portano a gravi effetti tossici comprendenti una marcata tossicità epatica e midollare. Con le dosi terapeutiche di paracetamolo, i valori soglia per la genotossicità non vengono raggiunti. Gli studi sugli animali non mostrano alcun potenziale cancerogeno a dosi non epatotossiche. Negli studi meno recenti sono stati riscontrati effetti cancerogeni del paracetamolo soltanto dopo somministrazione di dosi citotossiche molto elevate.

Cancerogenicità

In uno studio di due anni con somministrazione orale di 0, 600, 3000 o 6000 ppm di paracetamolo a ratti e topi non è stato riscontrato alcun potenziale cancerogeno nei ratti maschi e nei topi di entrambi i sessi. Nei ratti femmina sono stati osservati segni ambigui di attività cancerogena sulla base di un aumento dell'incidenza di cellule leucemiche mononucleate.

Tossicità per la riproduzione

Non sono disponibili studi di tossicità per la riproduzione.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Gli studi sulla tollerabilità locale del paracetamolo in ratti e conigli hanno mostrato una buona tollerabilità.

Gli studi sulle cavie non hanno evidenziato alcuna allergia da contatto di tipo ritardato.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Si raccomanda di non mescolare Paracetamol Fresenius Infant con un altro medicamento senza prima averne studiato la compatibilità.

Influenza su metodi diagnostici

L'assunzione di paracetamolo può alterare i valori dell'acido urico nel sangue ottenuti con il metodo della riduzione del fosfotungstato e i valori della glicemia ottenuti con il metodo della glucosio ossidasi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

La soluzione per infusione non contiene conservanti e per ragioni microbiologiche deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura. La soluzione residua deve essere eliminata.

Studi di stabilità hanno mostrato che Paracetamol Fresenius Infant può essere diluito fino a un fattore 10 in soluzioni di cloruro di sodio allo 0,9% o di glucosio al 5%. Dopo la diluizione, ispezionare visivamente la soluzione e non utilizzarla in presenza di torbidità, particelle o precipitato. Inoltre, anche la soluzione diluita deve essere utilizzata subito, in ogni caso non oltre un'ora (inclusa la durata dell'infusione) dopo la diluizione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a 15-25°C. Non conservare in frigorifero e non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Prima dell'uso, ispezionare Paracetamol Fresenius Infant per escludere la presenza di particelle e alterazioni di colore. La soluzione deve essere limpida e incolore.

Numero dell'omologazione

61442 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Stato dell'informazione

Febbraio 2019.

Composition

Principe actif:

Paracetamolum.

Excipients:

Mannitolum, Antiox.: Cysteinum, Nitrogenium q.s., Aqua ad iniectabilia q.s.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à perfuser contenant 10 mg/ml de paracétamol.

Un flacon de 50 ml resp. une poche de 50 ml contient 500 mg de paracétamol.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de courte durée des douleurs d'intensité légère à modérée, lorsqu'une administration orale n'est pas possible (p.ex. période post-opératoire immédiate où un AINS est souvent contre-indiqué).

Traitement de courte durée de la fièvre.

Posologie/Mode d’emploi

L'utilisation du produit Paracetamol Fresenius Infant se limite aux patients pesant plus de 10 kg et moins de 33 kg.

Pour éviter le risque de surdosage, il faut s'assurer que les autres médicaments utilisés (sur ordonnance ou sans ordonnance) ne contiennent pas de paracétamol.

Mode d'emploi

Paracetamol Fresenius Infant est une solution prête à l'emploi. Il est administré en perfusion intraveineuse de 15 minutes. L'efficacité et la sécurité d'une administration plus lente ou plus rapide n'ont pas été étudiées. Chez l'enfant, le volume de la solution à perfuser est de 1,5 ml/kg par administration.

Comme pour toutes les solutions pour perfusion conditionnées dans des flacons-ampoules en verre, il est rappelé qu'une surveillance étroite est particulièrement nécessaire vers la fin de la perfusion, quelle que soit la voie d'administration. La surveillance à la fin de la perfusion s'applique particulièrement aux perfusions par voie veineuse centrale de façon à éviter une embolie gazeuse.

Posologie usuelle

La posologie est déterminée par le poids du patient.

Enfants avec un poids corporel >10 kg (à partir d'env. 1 an) et <33 kg (env. 11 ans):

15 mg de paracétamol par kg de poids corporel par administration, jusqu'à 4 fois par jour. L'intervalle minimal entre deux administrations doit être de 4 h et la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 60 mg/kg.

Durée de traitement

Durée de traitement chez les adultes et les enfants: ne pas dépasser 2 jours.

Groupes spécifiques de patients

En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine: 10-30 ml/min), on prolongera à 6 h l'intervalle minimal entre deux administrations (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Chez les patients souffrant d'une maladie hépatique chronique ou active compensée, en particulier d'une insuffisance hépato-cellulaire légère à modérée, d'une malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique) ou d'une déshydratation, il faut réduire la dose ou prolonger l'intervalle posologique (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Contre-indications

Hypersensibilité au paracétamol, au propacétamol (prodrogue du paracétamol) ou à un des excipients selon la composition (voir rubrique «Composition»).

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique).

Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert).

Insuffisance hépato-cellulaire grave ou maladie hépatique décompensée active.

Troubles rénaux très graves (clairance de la créatinine <10 ml/min).

Mises en garde et précautions

Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas:

• d'insuffisance hépato-cellulaire,
• d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤30 ml/min; voir «Pharmacocinétique»),
• en cas d'administration concomitante de paracétamol et flucloxacilline la prudence s'impose en raison du risque accru d'acidose métabolique à trou anionique augmenté (AMTAA). Les patients présentant un risque accru d'acidose métabolique à trou anionique augmenté sont en particulier ceux qui sont atteints de troubles graves de la fonction rénale, de sepsis ou de malnutrition, notamment en cas d'utilisation des doses maximales journalières de paracétamol.
  Après administration concomitante de paracétamol et flucloxacilline, une étroite surveillance est recommandée, afin de mettre en évidence l'apparition d'irrégularités de l'équilibre acido-basique, en particulier une acidose métabolique à trou anionique augmenté. Une analyse de la 5-oxoproline dans l'urine devrait également être effectuée.
  En cas de poursuite de l'emploi de flucloxacilline après arrêt du paracétamol, il est conseillé de s'assurer de l'absence de signe d'acidose métabolique à trou anionique augmenté, car il est possible que la flucloxacilline maintienne le tableau clinique de l'acidose métabolique à trou anionique augmenté (voir rubrique «Interactions»).
• de prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs des enzymes hépatiques, ou lors de consommation excessive d'alcool; dans ces cas, le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué en fonction des alternatives thérapeutiques,
• d'anorexie, de boulimie ou de cachexie, de malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique) (voir «Posologie/Mode d'emploi»),
• de déshydratation, d'hypovolémie.

Chez les patients dont les réserves de glutathion sont épuisées, p.ex. en cas de sepsis, le recours au paracétamol peut accroître le risque d'acidose métabolique.

La prudence est de mise en cas de consommation excessive d'alcool. L'alcool peut accroître l'hépatotoxicité du paracétamol, notamment en association avec une carence alimentaire. Dans de tels cas, déjà une dose thérapeutique de paracétamol peut conduire à des lésions hépatiques.

Les doses supérieures aux doses recommandées sont associées à un risque de lésions hépatiques très graves. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après le surdosage de paracétamol et atteignent généralement leur maximum après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit débuter dès que possible.

Le paracétamol peut entraîner des réactions cutanées graves comme une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent entraîner le décès. Les patients doivent être informés des symptômes des réactions cutanées graves, et l'utilisation du médicament doit être interrompue dès la première apparition de réactions cutanées ou d'autres signes d'hypersensibilité.

Interactions

L'administration concomitante de Paracetamol Fresenius Infant et d'autres médicaments peut augmenter le risque d'effets indésirables.

Phénytoïne: la coadministration de phénytoïne peut réduire l'efficacité du paracétamol et entraîner un risque accru d'hépatotoxicité en augmentant le taux de métabolites toxiques du paracétamol. Les patients sous traitement par phénytoïne doivent donc éviter de prendre des doses élevées et/ou chroniques de paracétamol. Il convient de surveiller les patients afin de déceler tout signe d'hépatotoxicité.

La toxicité hépatique potentielle, dose-dépendante, du paracétamol peut être augmentée chez les patients prenant des inducteurs du système cytochrome P 450 tels que l'isoniazide, la rifampicine, les anti-convulsivants, les barbituriques, la zidovudine, les anticoagulants, l'amoxicilline/acide clavulanique et l'alcool.

La toxicité hépatique peut aussi être augmentée chez les patients recevant le salicylamide, car ce dernier prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol.

Chlorzoxazone: l'administration simultanée de paracétamol et de chlorzoxazone augmente l'hépatotoxicité des deux substances.

Le paracétamol multiplie par cinq la demi-vie d'élimination du chloramphénicol.

Lors d'administration concomitante de zidovudine et de paracétamol, le risque de neutropénie est accru.

Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol avec l'acide glucuronique et diminue ainsi la clairance du paracétamol de moitié environ. En cas de coadministration de probénécide, la posologie du paracétamol doit être réduite.

Anticoagulants: l'administration concomitante de paracétamol et de coumarines peut augmenter l'INR. Il convient donc de surveiller très attentivement l'INR en cas de coadministration et pendant une semaine après l'interruption du traitement par paracétamol. Il n'existe pas de données concernant l'interaction entre le paracétamol et les anticoagulants oraux plus récents (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).

Flucloxacilline: En cas d'administration concomitante de paracétamol et flucloxacilline la prudence s'impose en raison du risque accru d'acidose métabolique à trou anionique augmenté (AMTAA), en particulier chez les patients présentant un facteur de risque d'un déficit en glutathion, comme par exemple troubles graves de la fonction rénale, sepsis, malnutrition et alcoolisme chronique. Une étroite surveillance est recommandée, y compris de la 5-oxoproline dans l'urine, afin de déceler l'apparition de troubles de l'équilibre acido-basique, à savoir d'une AMTAA.

Grossesse/Allaitement

Les expériences cliniques avec l'administration intraveineuse de paracétamol pendant la grossesse et l'allaitement sont limitées.

Grossesse

Aucun essai sur l'animal n'a été effectué pour examiner la toxicité reproductive de l'administration intraveineuse de paracétamol. Des études sur l'administration orale n'ont cependant montré aucune malformation et aucun effet fœtotoxique. Des données prospectives sur le surdosage de paracétamol pendant la grossesse n'ont pas indiqué un risque accru de malformation.

Les données épidémiologiques sur l'administration orale de paracétamol à des doses thérapeutiques ne montrent aucun effet indésirable sur l'évolution de la grossesse et sur la santé du fœtus et du nouveau-né.

Néanmoins, Paracetamol Fresenius Infant ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques. Dans cette situation, il faut strictement respecter la posologie et la durée d'utilisation recommandées.

Allaitement

Chez la mère qui allaite, moins de 1% de la dose de paracétamol administrée est retrouvé dans le lait maternel. Les concentrations de paracétamol dans le lait maternel atteignent env. 50 à 100% des concentrations de paracétamol dans le plasma des mères allaitantes.

Des éruptions cutanées chez les enfants allaités ont été signalées. Il est toutefois possible d'utiliser le paracétamol pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été menée.

Effets indésirables

Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: thrombocytopénie d'origine allergique, hémolyse, leucopénie, pancytopénie, neutropénie et agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Très rares: réactions allergiques comme œdème de Quincke, difficultés respiratoires, bronchospasme, transpiration, nausée, chute de tension artérielle jusqu'au choc anaphylactique.

Un faible pourcentage de patients (5-10%) atteints d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou présentant d'autres manifestations d'intolérance à l'acide acétylsalicylique sont susceptibles de réagir de la même manière au paracétamol (asthme induit par les analgésiques).

Affections vasculaires

Rares: hypotension.

Affections hépatobiliaires

Voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».

Rares: valeurs élevées des transaminases hépatiques.

Nécrose hépatique en cas de surdosage.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: éruptions cutanées (rougeurs ou urticaire).

Rares: exfoliation, nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson (SJS).

Affections du rein et des voies urinaires

Néphrotoxicité en cas de surdosage.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rares: malaise.

Expérience post-commercialisation

Egalement pendant la phase d'observation post-commercialisation, les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés (les incidences de ces effets indésirables sont inconnues):

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie hémolytique (particulièrement chez les patients avec un déficit en G6PD).

Affections cardiaques

Tachycardie.

Affections gastro-intestinales

Vomissements, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Cholestase, ictère, hépatite fulminante, nécrose hépatique, défaillance hépatique, valeurs élevées des enzymes hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Démangeaisons, flush, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Réaction au site d'injection (érythème, prurit).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un risque d'intoxication existe en particulier chez les personnes âgées, les jeunes enfants, les patients souffrant d'une maladie hépatique, les alcooliques chroniques, les personnes souffrant de malnutrition chronique et les patients traités par inducteurs enzymatiques. Dans de tels cas, les intoxications peuvent avoir une issue fatale.

Un surdosage – dose unique de 7,5 g de paracétamol ou supérieure chez l'adulte ou dose unique de 140 mg ou supérieure par kg de poids corporel chez l'enfant – provoque une hépatite cytolytique pouvant conduire à une nécrose hépatique complète et irréversible. Une nécrose de ce type peut entraîner une défaillance hépatique aiguë ou fulminante, une insuffisance hépatique, une acidose métabolique et une encéphalopathie qui peuvent déboucher sur un coma et le décès du patient. Parallèlement, on observe 12 à 48 h après l'administration une augmentation des taux plasmatiques des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT), de la lactate déshydrogénase et de la bilirubine, ainsi qu'une réduction du taux de prothrombine. Les premiers symptômes cliniques d'une atteinte hépatique se manifestent généralement au bout de 2 jours et atteignent leur maximum au bout de 3 à 4 jours.

Signes et symptômes

Au cours des premières 24 heures, aucun symptôme précoce spécifique n'est observé. Anorexie, nausées, vomissements et malaise ainsi que pâleur et douleurs abdominales peuvent apparaître et persister. L'atteinte hépatique peut se manifester de 24 h à 5 jours après l'administration.

La survenue d'un surdosage massif, risque principal du paracétamol (surtout avec les comprimés), semble peu probable avec Paracetamol Fresenius Infant (administration IV, en milieu hospitalier).

Traitement

Quelle que soit la quantité de paracétamol supposée avoir été administrée, la N-acétylcystéine (NAC) doit en tout cas être administrée par voie intraveineuse ou orale au plus tôt (si possible dans les 10 heures suivant l'administration de la surdose). La NAC peut encore offrir une certaine protection même après un délai de 10 h, mais la durée du traitement nécessaire est alors prolongée. Un dosage plasmatique du paracétamol doit être fait dès que possible (au plus tôt 3 h après le surdosage), mais il n'est pas nécessaire de connaître les résultats avant d'instaurer le traitement par NAC.

Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h peuvent provoquer des lésions hépatiques allant jusqu'au coma hépatique d'issue fatale. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration plasmatique.

Des tests hépatiques doivent être effectués au départ et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une élévation des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) qui se normalise après une ou deux semaines.

Un traitement symptomatique complémentaire (après la N-acétylcystéine IV ou orale) est décidé en fonction des taux sanguins de paracétamol et du temps écoulé depuis le surdosage de paracétamol.

Propriétés/Effets

Code ATC: N02BE01

Mécanisme d'action

Paracetamol Fresenius Infant (principe actif: paracétamol) est un analgésique et un antipyrétique non salicylé, non opioïde. Pour l'effet analgésique du paracétamol, il a été établi que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus importante au niveau central que périphérique. L'effet antipyrétique repose sur une inhibition de l'effet des pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur de l'hypothalamus. Le paracétamol n'a pas d'activité anti-inflammatoire marquée et n'influence pas l'hémostase ou les muqueuses gastriques.

Pharmacodynamique

L'effet antalgique maximal est atteint en 1 heure avec une perfusion intraveineuse de paracétamol de 15 minutes; il dure habituellement de 4 à 6 heures.

Après administration en perfusion intraveineuse de 15 minutes, le paracétamol réduit la fièvre dans les 30 minutes suivant le début de l'administration et la durée de l'effet antipyrétique est d'au moins 6 heures.

Pharmacocinétique

Absorption

La pharmacocinétique du paracétamol chez l'adulte est linéaire jusqu'à 2 g en dose unique et après administration répétée sur 24 heures.

La concentration plasmatique maximale (Cmax) est de 15 µg/ml environ à la fin d'une perfusion intraveineuse de 15 minutes de 500 mg de paracétamol, et de 30 µg/ml environ après une perfusion de 1 g de paracétamol.

Distribution

Le volume de distribution du paracétamol chez l'adulte est d'environ 1 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est <20%, mais en cas de surdosage peut aller jusqu'à 50%.

Métabolisme

Le paracétamol est métabolisé chez l'adulte au niveau du foie et suit deux voies métaboliques majeures: la glucurono-conjugaison (60 à 80%) et la sulfoconjugaison (20 à 40%). Ce dernier mode de dégradation peut devenir saturé très rapidement avec des dosages supérieurs à la plage thérapeutique. Une petite partie (moins de 4%) est métabolisée par le cytochrome P450 en un intermédiaire réactif (N-acétyl benzoquinone imine) qui, sous application normale, est détoxifié rapidement par le glutathion réduit et excrété via l'urine, après conjugaison avec la cystéine et l'acétylcystéine. Cependant, après un surdosage massif, la quantité de métabolites toxiques est accrue.

Elimination

L'élimination est essentiellement rénale. 90% de la dose administrée sont excrétés dans les urines en 24 heures, sous forme de glucuronides (60 à 80%), sulfoconjugués (20 à 30%) et sous forme inchangée (moins de 5%).

La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures en moyenne et la clairance corporelle totale est d'environ 18 litres/h.

Le paracétamol ne passe pas dans la bile. Il traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.

La diffusion du paracétamol dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été étudiée après perfusion courte (1 g de paracétamol) chez 43 patients hospitalisés pour lomboradiculalgie. Des concentrations significatives de paracétamol (de l'ordre de 1,5 µg/ml) ont été observées dans le LCR 20 minutes après la perfusion. Les concentrations de paracétamol dans le LCR ont été maximales entre 2 et 4 heures et supérieures à celles retrouvées dans le plasma entre la 4e à la 12e heure.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Insuffisance rénale: En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie d'élimination variant de 2 à 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. Pour les patients avec un poids corporel de <33 kg, il est recommandé de prolonger l'intervalle entre deux administrations à 6 h au moins. En cas de clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, le paracétamol ne doit pas être utilisé par voie intraveineuse, du fait de l'absence de données. L'administration de paracétamol par voie intraveineuse chez les patients sous dialyse n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.

Troubles de la fonction hépatique

Insuffisance hépatique: La demi-vie plasmatique est presque inchangée chez les patients présentant une légère insuffisance hépatique. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave, elle est fortement prolongée.

Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, y compris cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été mise en rapport avec une réduction de la performance synthétique du foie. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique et la dose maximale journalière doit être réduite ou l'intervalle posologique prolongé (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).

Enfants et adolescents

Nouveau-nés, nourrissons et enfants: Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l'enfant sont similaires à ceux obtenus chez l'adulte, à l'exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 h). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, à savoir environ 3,5 h. Le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de glucuronides et plus de dérivés sulfoconjugués que l'adulte. L'excrétion totale du paracétamol et de ses métabolites est la même quel que soit l'âge.

Patients âgés

La pharmacocinétique et le métabolisme du paracétamol ne sont pas modifiés chez le patient âgé. Aucune adaptation de la dose n'est requise dans cette population.

Données précliniques

Les données précliniques n'ont fourni aucun indice de risques particuliers chez l'homme au-delà de ceux décrits dans les autres rubriques de la présente information professionnelle.

Mutagenèse

Une recherche comparative dans les textes scientifiques de référence sur la génotoxicité et la carcinogénicité du paracétamol a montré que les effets génotoxiques du paracétamol ne survenaient qu'aux posologies supérieures à la plage recommandée, lesquelles entraînent de sévères effets toxiques, y compris une toxicité hépatique et médullaire osseuse marquée. Le seuil de génotoxicité n'est pas atteint aux posologies thérapeutiques du paracétamol. Les études menées sur l'animal ne révèlent pas de potentiel carcinogène à des doses non hépatotoxiques. On a uniquement observé des effets favorisant le développement tumoral du paracétamol dans le cadre d'études passées lors de l'administration de doses très élevées et cytotoxiques.

Carcinogenèse

Dans le cadre d'une étude alimentaire menée pendant deux ans avec 0, 600, 3000 ou 6000 ppm de paracétamol sur des rats et des souris, la substance n'a présenté de potentiel carcinogène ni chez les rats, ni chez les souris mâles et femelles. Chez les rates, on a relevé des preuves ambiguës d'activité carcinogène reposant sur une incidence élevée de leucémie à cellules mononucléées.

Toxicité sur la reproduction

On ne dispose d'aucune étude concernant la toxicologie de la reproduction.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Des études sur la tolérance locale de paracétamol chez le rat et le lapin ont montré une bonne tolérance.

Des essais sur le cochon d'Inde n'ont montré aucune allergie de contact tardive.

Remarques particulières

Incompatibilités

Il est recommandé de ne pas mélanger Paracetamol Fresenius Infant avec un autre médicament sans en avoir préalablement étudié la compatibilité.

Influence sur les méthodes de diagnostic

La prise de paracétamol peut fausser les valeurs de l'acide urique sanguin obtenues par la méthode de réduction du phosphotungstate et les valeurs de la glycémie obtenues par la méthode au glucose oxydase.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé après la date précédée de la mention «EXP» indiquée sur le flacon.

Stabilité après ouverture

La solution à perfuser ne contient aucun agent conservateur et doit être utilisée immédiatement après ouverture du flacon-ampoule pour des raisons microbiologiques. Les restes de solution sont à détruire.

Des études de stabilité ont démontré que Paracetamol Fresenius Infant peut être dilué jusqu'à un facteur 10 dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%. Après que la solution ait été diluée d'une telle manière, elle devrait être visuellement inspectée. La solution ne doit pas être utilisée en présence de turbidité, de particule ou de précipité. Après dilution, la solution doit être utilisée immédiatement; ne pas administrer plus d'une heure (y compris le temps de perfusion) après la dilution.

Remarque concernant le stockage

Conserver entre 15 et 25 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur ni congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarque concernant la manipulation

Avant l'administration, vérifier que Paracetamol Fresenius Infant ne contient ni des particules, ni une coloration. La solution doit être limpide et incolore.

Numéro d’autorisation

61442 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6370 Oberdorf NW.

Mise à jour de l’information

Février 2019.