Revatio Injektionslösung 10mg/12.5ml Durchstechflasche buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Sildenafilum ut sildenafili citras.

Hilfsstoffe

Filmtablette

Cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carmellosum natricum conexum (corresp. 0.6 mg natrium), magnesii stearas, hypromellosum, titanii dioxidum, lactosum monohydricum 0.7 mg, glycerolum triacetas.

Natriumgehalt: 0.6 mg pro Filmtablette.

Injektionslösung

Glucosum, aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette

1 Filmtablette enthält 20 mg Sildenafil (als Sildenafilcitrat). Weisse, runde, bikonvexe Filmtablette mit den Bezeichnungen «PFIZER» auf der einen und «RVT 20» auf der anderen Seite.

Injektionslösung

Zur intravenösen Anwendung.

1 Durchstechflasche zu 12.5 ml enthält 10 mg Sildenafil (als Sildenafilcitrat) (Konzentration 0.8 mg/ml). Klare, farblose, sterile Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (primäre pulmonale Hypertonie sowie mit Bindegewebserkrankung assoziierte PAH) der WHO-Funktionsklassen II und III, zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.

Dosierung/Anwendung

Die Injektionslösung wird für die Weiterführung der Therapie bei Patienten angewendet, welche die Filmtabletten vorübergehend nicht einnehmen können, ansonsten aber klinisch und hämodynamisch stabil sind.

Die Injektionslösung soll als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.

Übliche Dosierung

Anwendung bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosis bei oraler Anwendung beträgt 20 mg dreimal täglich. Die Filmtabletten sollten in Abständen von ca. 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Die empfohlene Dosis bei intravenöser Anwendung beträgt 10 mg (12.5 ml Injektionslösung) dreimal täglich als Bolusinjektion.

Es wird davon ausgegangen, dass eine 10 mg intravenös verabreichte Dosis vergleichbar ist mit einer 20 mg oral verabreichten Dosis in Bezug auf die Exposition von Sildenafil und dessen N-Desmethyl-Metaboliten sowie hinsichtlich pharmakologischer Effekte.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung (d.h. Child-Pugh Klassen A und B) reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen. Es existieren keine Erfahrungen in der Behandlung der PAH mit Sildenafil bei schweren Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh Klasse C).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen. Es existieren keine Erfahrungen in der Behandlung der PAH mit Sildenafil bei schweren Nierenfunktionsstörungen (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min).

Ältere Patienten

Da die Clearance von Sildenafil bei älteren Patienten reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit soll Revatio bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren

Die Gabe starker CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir) zusammen mit Sildenafil ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).

Die gemeinsame Gabe von Sildenafil mit den moderaten CYP3A4-Inhibitoren Erythromycin oder Saquinavir erhöhte die systemische Exposition von Sildenafil. Die gemeinsame Anwendung von Sildenafil mit diesen Substanzen hat daher mit Vorsicht zu erfolgen (siehe «Interaktionen»).

Eine Verringerung der Dosis auf zweimal täglich 20 mg (10 mg bei intravenöser Injektion) sollte erwogen werden bei gleichzeitiger Verabreichung an Patienten, die bereits CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten. Bei Anwendung zusammen mit stärkeren CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) wird eine Verringerung der Dosis auf einmal täglich 20 mg (10 mg bei intravenöser Injektion) empfohlen.

Komedikation mit CYP3A4-Induktoren

Bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induktoren könnten Anpassungen der Sildenafildosis erforderlich werden (siehe «Interaktionen»).

Komedikation mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der PAH

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der PAH (z.B. Ambrisentan, Iloprost, andere PDE5-Inhibitoren) wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel Vorsicht geboten.

Komedikation mit Alphablockern

Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Entsprechend seiner bekannten pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die Verabreichung an Patienten, die Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Molsidomin, andere Koronarvasodilatatoren mit Nitroverbindungen bzw. Nitrat in jeglicher Form) anwenden, absolut kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Patienten sind zudem ausdrücklich zu informieren, dass sie illegal vertriebene Nitrate, sog. «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate auf keinen Fall während der Therapie mit Revatio anwenden dürfen.

Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie z.B. Riociguat ist aufgrund einer additiven hypotonen Wirkung kontraindiziert.

Revatio ist kontraindiziert in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir; siehe «Interaktionen»).

Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei folgenden Patientengruppen nicht untersucht, und seine Anwendung bei diesen Gruppen ist daher kontraindiziert: bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (d.h. Child-Pugh Klasse C), bei Patienten mit einem kürzlich zurückliegenden Schlaganfall oder Herzinfarkt und bei Patienten mit ausgeprägter Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg) bei Behandlungsbeginn.

Revatio ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vasodilatatoren können den kardiovaskulären Status von Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit signifikant verschlechtern. Die Gabe von Revatio an Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit wird daher nicht empfohlen, da diesbezüglich keine klinischen Daten vorliegen.

Zur intravenösen Applikation von Sildenafil bei klinisch oder hämodynamisch instabilen Patienten stehen keine klinischen Daten zur Verfügung. Eine Anwendung bei solchen Patienten wird daher nicht empfohlen.

Da die Sicherheit von Sildenafil in den folgenden Patientengruppen nicht untersucht wurde, wird die Anwendung von Sildenafil bei diesen Patienten nicht empfohlen: Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wie zum Beispiel schwerer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen (für kardiovaskuläre Effekte von Sildenafil siehe «Eigenschaften/Wirkungen») sowie mit bekannter erblich bedingter degenerativer Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen).

Nitrate

Revatio potenziert die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Patienten, die akute kardiovaskuläre Ereignisse erleiden, dürfen nicht mit Nitraten behandelt werden, wenn sie Sildenafil eingenommen haben oder eingenommen haben könnten, da schwere lebensbedrohliche Hypotonien auftreten können. Der Patient ist vom verschreibenden Arzt entsprechend zu informieren (siehe «Interaktionen»).

Vasodilatatorische Wirkung

Sildenafil besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einer vorübergehenden, leichten Blutdrucksenkung führen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Vor der Verschreibung von Sildenafil sollten Ärzte daher sorgfältig abwägen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch diese vasodilatatorische Wirkung beeinträchtigt werden könnten, z.B. Patienten mit Hypotonie im Ruhezustand (Blutdruck <90/50 mmHg), Dehydratation, schwerer linksventrikulärer Abflussbehinderung (z.B. Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie) oder autonomer Dysfunktion.

Interaktion mit Stimulatoren der Guanylatcyclase

Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Revatio darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden.

Alphablocker

Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil und Alphablockern kann bei einigen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»). Um das Potenzial für eine orthostatische Hypotonie zu minimieren, sollten Patienten, die eine Alphablocker-Therapie erhalten, vor Beginn einer Behandlung mit Sildenafil hämodynamisch stabil sein. Der Arzt sollte den Patienten erläutern, wie sie sich bei Auftreten von Symptomen einer orthostatischen Hypotonie zu verhalten haben.

Kardiovaskuläre Risiken

Im Rahmen der Marktüberwachung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wurde in zeitlicher Verbindung mit der Anwendung von Sildenafil von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen berichtet, wie Herzinfarkt, instabiler Angina pectoris, plötzlichem Herztod, ventrikulärer Arrhythmie, zerebrovaskulärer Blutung, transitorischer ischämischer Attacke, Hypertonie und Hypotonie. Die meisten – aber nicht alle – der betroffenen Patienten wiesen vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren auf. Viele Ereignisse traten den Berichten zufolge während des Geschlechtsverkehrs oder kurz danach auf, einige wenige kurz nach der Einnahme von Sildenafil, aber ohne dass der Patient sexuell aktiv wurde. Andere Ereignisse traten erst Stunden oder Tage nach der Einnahme von Sildenafil und sexueller Aktivität auf. Es ist nicht möglich, zu beurteilen, ob diese Ereignisse in direktem Zusammenhang mit Sildenafil, sexueller Aktivität, der zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankung des Patienten, einer Kombination dieser Faktoren oder mit anderen Faktoren stehen.

Auswirkungen auf das Sehvermögen

Der Patient ist anzuweisen, bei einem plötzlichen Sehverlust auf einem oder beiden Augen alle PDE5-Inhibitoren, einschliesslich Revatio, sofort abzusetzen und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen für eine nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) sein, die eine Verminderung der Sehkraft bis hin zu einem permanenten Verlust des Sehvermögens zur Folge haben kann. Gemäss Literatur beträgt die jährliche Inzidenz einer NAION in der Allgemeinbevölkerung 2.5-11.8 Fälle pro 100'000 Männer im Alter ≥50 pro Jahr.

NAION wurde nach Markteinführung in seltenen Fällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil beobachtet. Die meisten der betroffenen Patienten zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung einer NAION wie tiefer Cup/Disc-Ratio («crowded disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter >50 Jahre, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen.

In einer Beobachtungsstudie wurde untersucht, ob eine kürzlich erfolgte episodische Anwendung von PDE5-Inhibitoren (als Klasse), typischerweise zur Behandlung von Erektionsstörungen, mit dem akuten Auftreten von NAION in Zusammenhang steht. Die Ergebnisse zeigten eine zweifache Erhöhung des NAION-Risikos innerhalb von 5 Halbwertzeiten nach Einnahme des PDE5-Inhibitors. Personen, bei denen bereits eine NAION aufgetreten ist, haben ein erhöhtes Risiko für NAION-Rezidive bzw. eine NAION am anderen Auge. PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil sollten bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden und nur, wenn der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt. Ärzte sollten dieses Risiko mit ihren Patienten besprechen. Zudem ist zu erörtern, inwiefern die Anwendung von PDE5-Inhibitoren auch zu anderen unerwünschten Wirkungen führen könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hämostase

In-vitro-Studien an menschlichen Thrombozyten haben Hinweise dafür erbracht, dass Sildenafil die antiaggregatorische Wirkung von Nitroprussid-Natrium, einem Stickstoffmonoxid-Donator, verstärkt. Hinsichtlich der Verabreichung von Sildenafil an Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder aktiven peptischen Ulzera liegen keine Sicherheitsdaten vor. Die Gabe von Sildenafil an diese Patienten sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Bei Patienten, deren pulmonale arterielle Hypertonie als Folge einer Bindegewebserkrankung auftrat, war die Inzidenz einer Epistaxis höher (Sildenafil 12.9%, Placebo 0%) als bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie (Sildenafil 3.0%, Placebo 2.4%). Ebenfalls eine höhere Epistaxisinzidenz zeigte sich zudem bei Patienten unter Sildenafil, die begleitend mit einem oralen Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden (8.8% vs. 1.7% bei nicht mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelten Patienten).

Priapismus und anatomische Penismissbildungen

Prolongierte Erektionen und Priapismus wurden aus der Marktüberwachung von Sildenafil gemeldet. Patienten sollen angewiesen werden, bei Erektionen, die länger als 4 h andauern, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Ein Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, kann es zu Gewebeschäden am Penis sowie zum dauerhaften Verlust der Potenz kommen.

Bei Patienten mit anatomischen Penismissbildungen (z.B. Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa, Induratio penis plastica) sowie bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen wie Sichelzellanämie, multiplem Myelom oder Leukämie sollte Sildenafil mit entsprechender Vorsicht angewendet werden.

Gleichzeitige Anwendung mit Bosentan

In einer Studie an 103 PAH-Patienten (primäre PAH und sekundäre PAH assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung) mit Bosentan-Grundbehandlung konnte im 6-Minuten-Gehtest kein zusätzlicher Benefit für Sildenafil als Komedikation von Bosentan im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Bosentan gezeigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen PDE5-Inhibitoren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen PDE5-Inhibitoren (einschliesslich Viagra) wurde nicht untersucht. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit soll Revatio bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. In einer klinischen Langzeitstudie bei pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurde unter höheren Dosen eine erhöhte Mortalität beobachtet.

Hinweise zu den Hilfsstoffen

Revatio Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Revatio Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Interaktionsstudien wurden, falls nicht anders bezeichnet, an gesunden männlichen Erwachsenen und mit oraler Sildenafilgabe durchgeführt. Diese Ergebnisse sind übertragbar auf andere Patientengruppen und Verabreichungswege.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sildenafil

In-vitro-Studien

Der Sildenafil-Metabolismus wird durch die Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Inhibitoren dieser Isoenzyme herab- und durch Induktoren dieser Isoenzyme heraufgesetzt werden.

In-vivo-Daten

Enzyminduktoren

Die Komedikation von Sildenafil im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) mit dem Endothelin-Rezeptorantagonisten Bosentan, einem moderaten CYP3A4-, CYP2C9- und möglicherweise auch CYP2C19-Induktor, im Steady State (125 mg zweimal täglich) führte zu einer Verminderung der AUC sowie der C_max von Sildenafil um 62.6% bzw. 55.4%. Die Kombination beider Arzneimittel bewirkte keine klinisch relevanten Blutdruckveränderungen (stehend und liegend) und wurde von gesunden Probanden gut vertragen.

Eine populationskinetische Analyse an den Daten von 3 Studien bei Patienten mit PAH (einschliesslich einer 12-wöchigen Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von oral appliziertem Sildenafil als Zusatz zu einer Bosentan-Therapie) zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit Bosentan eine vergleichbare Reduktion der Sildenafil-Exposition, wie sie in der Studie an gesunden Probanden beobachtet worden war (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).

Bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit schwachen CYP3A4-Induktoren zeigte die populationskinetische Analyse eine rund dreifach erhöhte Sildenafil-Clearance, was konsistent ist zu den Befunden der Interaktionsstudie mit Bosentan. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Induktoren zusammen mit Sildenafil zu einer substanziellen Reduktion der Sildenafil-Plasmakonzentrationen führt.

Starke CYP3A4-Inhibitoren

Die Komedikation des HIV-Protease-Inhibitors Ritonavir, einem hoch wirksamen Cytochrom-P450-Inhibitor, im Steady State (500 mg zweimal täglich) mit Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) bewirkte einen Anstieg der C_max von Sildenafil um das 4-Fache (300%) sowie der Plasma-AUC von Sildenafil um das 11-Fache (1000%). Nach 24 Stunden lagen die Plasmakonzentrationen von Sildenafil immer noch bei ungefähr 200 ng/ml, verglichen mit rund 5 ng/ml bei alleiniger Verabreichung von Sildenafil. Diese Beobachtung steht in Einklang mit der ausgeprägten Wirkung von Ritonavir auf eine breite Palette von Cytochrom-P450-Substraten. Angesichts dieser pharmakokinetischen Ergebnisse ist die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren wie beispielsweise Itraconazol oder Voriconazol dürften ähnliche Effekte wie bei Ritonavir zu erwarten sein (siehe «Kontraindikationen»).

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Die Komedikation des HIV-Protease-Inhibitors Saquinavir, einem CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (1200 mg dreimal täglich) mit Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) bewirkte einen 2.4-fachen Anstieg der C_max und einen 3.1-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil.

Bei Patienten, die über fünf Tage mit zweimal täglich 500 mg Erythromycin, einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, behandelt worden waren (Steady State), kam es nach einmaliger oraler Einnahme von 100 mg Sildenafil zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Sildenafil (AUC) um 182%.

Eine populationskinetische Analyse an den Daten von 2 klinischen Studien zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit schwachen oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren eine Reduktion der Sildenafil-Clearance um rund 30%.

Bei anderen CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon wird erwartet, dass der Effekt zwischen jenem von Ritonavir und jenem von Saquinavir oder Erythromycin liegt, d.h. man vermutet eine ungefähr 6-fach erhöhte Exposition. Daher wird bei der Anwendung dieser CYP3A4-Inhibitoren eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Grapefruitsaft kann, als schwacher Inhibitor des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand, ebenfalls einen leichten Anstieg der Konzentration von oral verabreichtem Sildenafil im Plasma hervorrufen.

Andere Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil (50 mg oral) und Cimetidin (800 mg), einem Cytochrom-P450- und unspezifischen CYP3A4-Inhibitor, bewirkte eine Erhöhung der Sildenafilkonzentration im Plasma um 56%.

Es fand sich kein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf AUC, C_max, t_max, Eliminationsrate oder Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten.

Eine populationskinetische Analyse an den Daten von 2 klinischen Studien zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit Betablockern eine Reduktion der Sildenafil-Clearance um ca. 34%.

Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Sildenafil wurde durch einzelne Dosen eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Sildenafil wurde durch die gleichzeitige Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel) nicht beeinflusst.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von intravenös appliziertem Sildenafil

Die populationskinetischen Modelle deuten darauf hin, dass die Interaktionen mit Sildenafil bei intravenöser Applikation geringer sind als bei oraler Gabe. Dies wird darauf zurückgeführt, dass zumindest ein Teil der bei oraler Verabreichung beobachteten Interaktionen auf Effekte auf den First pass-Metabolismus zurückzuführen sind.

Einfluss von Sildenafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In-vitro-Studien

Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC₅₀ >150 µM). Es wird erwartet, dass Sildenafil die Pharmakokinetik von Substraten dieser CYP-Enzyme bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht beeinflusst.

In-vivo-Daten

Sildenafil bewirkte im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) einen Anstieg der AUC und der C_max von Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 49.8% bzw. 42%.

Bei Komedikation von Sildenafil (50 mg oral) mit den CYP2C9-Substraten Tolbutamid (250 mg) und Warfarin (40 mg) zeigten sich keine signifikanten Interaktionen.

Zwischen Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) und Acenocoumarol wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet. Eine Beeinflussung der Antikoagulation kann für die in der Schweiz vertriebenen Vitamin K-Antagonisten (Phenprocoumon, Acenocoumarol) jedoch nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation sollte daher bei Komedikation mit Revatio engmaschig überwacht werden.

Sildenafil hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel eines oralen Kontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel).

Zu Interaktionen zwischen Sildenafil und unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol liegen keine Daten vor.

Pharmakodynamische Interaktionen

Nitrate

Entsprechend seiner bekannten pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Sildenafil mit jeglichen Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Nicorandil ist eine Mischung aus Kaliumkanalöffner und Nitrat. Aufgrund der Nitratkomponente besteht bei diesem Arzneimittel die Gefahr schwerwiegender Interaktionen mit Sildenafil.

Stimulatoren der Guanylatcyclase

In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn der Guanylatcyclase-Stimulator Riociguat mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil oder Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Auch in klinischen Studien wurden additive hämodynamische Effekte beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Revatio mit Stimulatoren der Guanylatcyclase ist daher kontraindiziert.

Antihypertensiva

In einer spezifischen Interaktionsstudie, in der Hypertoniker Sildenafil (100 mg oral) zusammen mit Amlodipin erhielten, zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch 7 mmHg. Das Ausmass dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung entsprach ungefähr der Blutdrucksenkung, die nach alleiniger Gabe von Sildenafil bei gesunden Probanden beobachtet wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil und Alphablockern kann bei einzelnen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In drei Interaktionsstudien wurde der Alphablocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) zusammen mit Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) an stabil mit Doxazosin-eingestellte Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) verabreicht. Bei dieser Studienpopulation wurde ein zusätzlicher mittlerer Blutdruckabfall von jeweils 7/7 mmHg, 9/5 mmHg und 8/4 mmHg im Liegen und 6/6 mmHg, 11/4 mmHg und 4/5 mmHg im Stehen beobachtet. Gelegentlich wurde über eine symptomatische orthostatische Hypotonie berichtet. Gemeldet wurden dabei Schwindelgefühle und Benommenheit, jedoch keine Synkopen.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit maximalen Blutalkoholspiegeln von durchschnittlich 0.08% (80 mg/dl) wurde durch Sildenafil (50 mg oral) nicht verstärkt.

Sildenafil (50 mg oral) verstärkte die durch Aspirin (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit nicht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sildenafil bei Schwangeren vor. In Tierstudien haben sich in Bezug auf Trächtigkeit und embryonale/fötale Entwicklung keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen ergeben. Untersuchungen an Tieren zeigten jedoch eine Toxizität hinsichtlich der postnatalen Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).

Aufgrund fehlender Daten sollte Revatio bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden, es sei denn eine Anwendung ist dringend erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine adäquaten kontrollierten Studien bei stillenden Müttern vor. Beschränkte Daten weisen auf einen Übergang von Sildenafil und dessen aktivem Metaboliten in die Muttermilch in sehr geringem Umfang hin. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Mengen zu unerwünschten Wirkungen beim Säugling führen könnten. Verschreibende Ärzte sollten die klinische Notwendigkeit der Anwendung bei stillenden Müttern gegenüber möglichen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling sorgfältig abwägen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da in klinischen Studien unter Sildenafil gelegentlich Schwindel und teilweise längerdauernde Sehstörungen aufgetreten sind, sollten die Patienten wissen, wie sie auf Revatio reagieren, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen. Dies ist auch bei Tätigkeiten zu berücksichtigen, die eine präzise Farbenunterscheidung erfordern.

Unerwünschte Wirkungen

Orale Anwendung

Die am häufigsten in der gemeinsamen Auswertung zweier placebokontrollierter Studien berichteten unerwünschten Wirkungen (Häufigkeit ≥10%) unter oral verabreichtem Revatio im Vergleich zu Placebo waren Kopfschmerzen, Diarrhoe, Flushing, Schmerzen in den Extremitäten und Dyspepsie.

In der folgenden Auflistung sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter oraler Anwendung von Revatio (20 mg, 40 mg oder 80 mg dreimal täglich) in den beiden placebokontrollierten Studien bei pulmonaler arterieller Hypertonie bei ≥1% der Patienten und häufiger als unter Placebo auftraten (>1% Differenz). Angaben zur Sicherheit der intravenösen Anwendung siehe weiter unten.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit geordnet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Cellulitis, Influenza, Sinusitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Angst.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (50.4%).

Häufig: Migräne, Tremor, Parästhesie, Gefühl des Brennens, Hypästhesie.

Augenerkrankungen

Häufig: reduzierte Sehschärfe, Retinablutungen, Sehstörungen, Photophobie, Diplopie, Chromatopsie, Zyanopsie, abnormales Gefühl im Auge, Augenreizungen, Verschwommensehen.

Nicht bekannt: Gesichtsfeld-Defekte, nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Verschluss von Netzhautgefässen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo.

Es liegen Einzelmeldungen über ein- oder beidseitige Hörminderungen bis hin zur (irreversiblen) Taubheit vor, teilweise zusammen mit Tinnitus und/oder Schwindel. Ob diese in einem kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren einschliesslich Sildenafil stehen, ist nicht geklärt.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Flushing (14.7%).

Unbekannt: Hypotonie, verschiedene Hämorrhagien (z.B. Augen-, Hirn-, Lungenblutung).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Bronchitis, Epistaxis, Rhinitis, Husten, Nasenschleimhautschwellung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (17.0%), Dyspepsie (13.2%).

Häufig: Gastritis, Gastroenteritis, gastroösophagealer Reflux, Hämorrhoiden, abdominelles Spannungsgefühl, Mundtrockenheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Alopezie, Erythem.

Unbekannt: Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig Schmerzen in den Extremitäten (13.5%).

Häufig: Myalgie, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Gynäkomastie.

Unbekannt: prolongierte Erektion, Priapismus.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Pyrexie, Nachtschweiss.

Intravenöse Anwendung

In einer placebokontrollierten Studie wurden 66 Patienten mit PAH intravenös mit Revatio behandelt. Häufig gemeldete unerwünschte Wirkungen mit wahrscheinlichem Kausalzusammenhang waren in der PAH-Gruppe Vasodilatation und Übelkeit (jeweils Inzidenz zwischen 1% und <10%).

Insgesamt deuten die vorhandenen Sicherheitsdaten sowie die pharmakokinetischen Modellierungen darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei intravenöser Applikation von 10 mg Sildenafil jenem bei oraler Gabe von 20 mg entspricht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

In Studien erhielten gesunde Probanden orale Einmaldosen bis zu 800 mg Sildenafil. Die Art der hierbei beobachteten unerwünschten Wirkungen war ähnlich jener unter niedrigeren Dosierungen, während Inzidenz und Schweregrad erhöht waren. Dosierungen von 200 mg führten nicht zu einer stärkeren Wirksamkeit, jedoch zu einem Anstieg der Inzidenz unerwünschter Wirkungen (Kopfschmerzen, Flushing, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase, Sehstörungen).

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollten je nach Bedarf standardmässige supportive Massnahmen eingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Mass proteingebunden vorliegt und kaum renal eliminiert wird, ist von einer Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G04BE03.

Wirkungsmechanismus

Siehe «Pharmakodynamik».

Pharmakodynamik

Sildenafil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) in der glatten Muskulatur des Lungengefässsystems, wo die PDE5 für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Sildenafil bewirkt eine Erhöhung des cGMP in den Zellen der glatten Muskulatur, was zu einer Relaxation führt. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kann dies eine selektive Vasodilatation des pulmonalen Gefässbetts und, in geringerem Ausmass, eine Vasodilatation im Körperkreislauf bewirken.

Der in Revatio enthaltene Wirkstoff Sildenafil ist derselbe wie der bei Viagra^® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Männern eingesetzte. Bei Männern ist unter Behandlung mit Revatio nach sexueller Stimulation das Auftreten von Erektionen daher theoretisch denkbar.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Sildenafil ein selektiver PDE5-Inhibitor ist. Es wirkt stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterasen. Im Vergleich zu PDE6, die am Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist, beträgt die Selektivität das 10-Fache, im Vergleich zu PDE1 das 80-Fache und im Vergleich zu PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11 das 700-Fache. Die Selektivität für PDE5 ist mehr als 4000-fach höher als für PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligten cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym.

Herz-Kreislauf-System

Sildenafil bewirkt eine leichte und vorübergehende Reduktion des systemischen Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Folgen hat. Nach Gabe einer oralen Sildenafildosis von 100 mg betrug die maximale Senkung des Blutdrucks im Liegen systolisch 8.3 mmHg und diastolisch 5.3 mmHg. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an gesunde männliche Probanden entsprach die grösste Abweichung des Blutdrucks im Liegen gegenüber dem Ausgangswert im Schnitt einer Senkung von systolisch 9.0 mmHg und diastolisch 8.4 mmHg.

Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit systemischer Hypertonie wurde eine durchschnittliche Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert von 9.4 mmHg bzw. 9.1 mmHg gemessen.

Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurde eine geringere Blutdrucksenkung beobachtet (Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks um jeweils 2 mmHg). Dies könnte auf Verbesserungen des Herzminutenvolumens als Folge der positiven Effekte von Sildenafil auf den pulmonalen Gefässwiderstand zurückzuführen sein.

Orale Einmaldosen von bis zu 100 mg Sildenafil führten bei gesunden Probanden zu keinen klinisch relevanten EKG-Veränderungen. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden keine klinisch relevanten EKG-Veränderungen beobachtet.

In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmaldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (>70%ige Stenose mindestens einer Koronararterie) nahm der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in Ruhe im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. 6% ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck verminderte sich um 9%. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen, noch beeinträchtigte es die Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.

Visuelle Störungen

Eine Stunde nach Einnahme von 100 mg Sildenafil wurden bei einigen Studienteilnehmern mit Hilfe des Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test leichte, vorübergehende Veränderungen des Farbensehens (Blau/Grün) festgestellt. Zwei Stunden nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Diese Veränderungen des Farbensehens hängen vermutlich mit der Hemmung der PDE6 zusammen, die beim Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt. Sildenafil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen, placebokontrollierten Untersuchung an 9 Patienten mit dokumentierter, altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigten 100 mg Sildenafil als Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten Veränderungen.

Klinische Wirksamkeit

Oral verabreichtes Sildenafil

An einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie nahmen 278 Patienten teil, die unter primärer PAH, unter einer mit einer Bindegewebserkrankung assoziierten PAH oder unter einer PAH nach chirurgischer Korrektur angeborener Herzfehler litten. Die Studienpopulation bestand aus 68 Männern (25%) und 209 Frauen (75%) im Alter von 18 bis 81 Jahren (Durchschnittsalter 49 Jahre), die zu Beginn in sechs Minuten eine Gehstrecke von 100 bis 450 Metern bewältigten. An der Studie nahmen Patienten der WHO-Funktionsklassen I-IV teil.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die 6-Minuten-Gehstrecke nach 12 Wochen. Dabei wurde in allen 3 Sildenafilgruppen ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz beobachtet. Im Einzelnen legten die Patienten unter 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil 45 (p<0.0001), 46 (p<0.0001) bzw. 50 Meter (p<0.0001) mehr zurück (placebokorrigiert). Die Wirkung der einzelnen Sildenafildosen war nicht signifikant unterschiedlich.

Analysiert nach WHO-Funktionsklassen zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz in der 20 mg Dosierungsgruppe. Für Probanden in den Funktionsklassen II bzw. III wurde eine placebokorrigierte Verbesserung von 49 m (p=0.0007) bzw. 45 m (p=0.0031) beobachtet. Für die Funktionsklassen I und IV waren die Fallzahlen (n=1 bzw. n=9) zu gering, um eine statistische Analyse zu erlauben.

Die Verbesserung der Gehdistanz zeigte sich erstmals nach Behandlungswoche 4 und hielt auch in Woche 8 und 12 an.

Im Vergleich zu Placebo wurde unter allen Sildenafildosen eine statistisch signifikante Absenkung des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks (mPAP) erreicht. Der placebokorrigierte Behandlungseffekt für dreimal täglich 20 mg Sildenafil betrug –2.7 mmHg (p=0.04). Die Wirksamkeit der höheren untersuchten Sildenafil-Dosierungen unterschied sich nicht von jener der 20 mg Dosis. Die mittlere Veränderung des pulmonalen Gefässwiderstandes (PVR) gegenüber Baseline betrug unter dreimal täglich 20 mg Sildenafil –122 dyn.sec/cm⁵. Nach 12 Wochen unter 20 mg Sildenafil war die prozentuale Senkung des PVR proportional grösser (11.2%) als die Reduktion des systemischen Gefässwiderstandes (7.2%).

Intravenös verabreichtes Sildenafil

Der Einfluss von intravenös appliziertem Sildenafil mit oder ohne inhaliertes Stickoxid (iNO) auf den pulmonalen Gefässwiderstand (PVR) wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an n=85 Patienten mit pulmonaler Hypertonie untersucht. 45 dieser Patienten wiesen eine PAH auf (davon 35 im Sildenafil- und 10 im Placebo-Arm), 34 eine pulmonale venöse Hypertonie (davon 25 im Sildenafil- und 9 im Placebo-Arm). Bei den übrigen 6 Patienten bestand eine pulmonale Hypertonie als Folge einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD; alle mit Sildenafil behandelt). Über sämtliche Patientengruppen hinweg reduzierte Sildenafil sowohl den PVR als auch den mittleren pulmonal-arteriellen Druck (mPAP). Besonders innerhalb der PAH-Gruppe zeigte sich eine dosisabhängige Antwort bei Plasmakonzentrationen von 10 bis 100 ng/ml, jedoch schien die Reduktionsrate bei Konzentrationen von 100 bis 500 ng/ml zu stagnieren. In den Sildenafil-Gruppen erhöhten sich die durchschnittlichen Absolutwerte des Herzminutenvolumens nach jeder Dosisgabe. Unter Sildenafil zeigte sich eine Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks, welche in den Gruppen ohne iNO klinisch nicht relevant war. Es fanden sich weder klinisch relevante Veränderungen der Herzfrequenz noch klinisch relevante Veränderungen der Blutgas-Konzentrationen (PaO₂, PaCO₂, SvO₂ und SpO₂).

Kombinierte Anwendung mit Bosentan

In einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 103 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (primäre PAH und mit Bindegewebserkrankung assoziierte PAH) untersucht, welche seit mindestens 3 Monaten mit Bosentan behandelt worden waren. Patienten wurden randomisiert zu Placebo oder Sildenafil (20 mg dreimal täglich), jeweils in Kombination mit Bosentan (62.5‑125 mg zweimal täglich). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz nach 12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied der mittleren Veränderung zwischen Sildenafil 20 mg und Placebo (13.62 m bzw. 14.08 m).

Langzeitdaten

207 mit Revatio behandelte Patienten aus der pivotalen Studie wurden über mindestens 3 Jahre in einer offenen Langzeit-Erweiterungsstudie mit Revatio weiterbehandelt. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für eine Überlebensdauer von 1, 2 und 3 Jahren betrugen 96%, 91% und 82%. Für Patienten, welche zu Studienbeginn auf die WHO Funktionsklasse II entfielen, waren die Überlebenschancen nach 1, 2 und 3 Jahren mit 99%, 91% und 84% besser als für Patienten der WHO Funktionsklasse III mit 94%, 90% und 81%.

Pharmakokinetik

Absorption

Maximale Plasmaspiegel werden nach oraler Gabe im nüchternen Zustand innerhalb von 30 bis 120 Minuten (Median: 60 Minuten) erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil beträgt 41% (Streubreite 25-63%). Nach oraler Einnahme von Sildenafil dreimal täglich nehmen AUC und C_max im Dosisbereich von 20 bis 40 mg dosisproportional zu. Nach oralen Dosen von 80 mg dreimal täglich ging der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sildenafil geringfügig über die Dosisproportionalität hinaus.

In einer populationskinetischen Analyse war die Sildenafil-Exposition unter einer Dosis von dreimal täglich 80 mg fünfmal höher als unter einer Dosis von dreimal täglich 20 mg.

Wird Sildenafil zusammen mit Nahrung eingenommen, ist die Absorptionsrate reduziert. Die t_max verzögerte sich im Durchschnitt um 60 Minuten, während die C_max im Mittel um 29% verringert war. Allerdings war das Ausmass der Absorption nicht signifikant beeinträchtigt (AUC verringerte sich um 11%).

Eine intravenöse Dosierung von 10 mg ist erforderlich, um vergleichbare Plasmakonzentration wie nach oraler Gabe von 20 mg zu erreichen.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (V_SS) beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hinweist. Sildenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender N-Desmethyl-Metabolit (UK-103,320) liegen beide zu rund 96% in proteingebundener Form vor. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.

Metabolismus

Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus der N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser Metabolit zeigt bezüglich der PDE-Selektivität ein ähnliches Profil wie Sildenafil. Er weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% jener der Stammsubstanz entspricht. Bei gesunden Probanden betrugen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie ist das Verhältnis des Metaboliten (UK-103,320) zu Sildenafil jedoch höher. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter metabolisiert. Nach oraler Gabe von 20 mg Sildenafil dreimal täglich betrugen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 72% der für Sildenafil beobachteten Werte (d.h. der Anteil dieses Metaboliten an den pharmakologischen Effekten von Sildenafil beträgt etwa 36%). Die sich daraus ergebenden Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind unbekannt.

Bei gesunden Probanden waren die Plasmaspiegel des N-Desmethyl-Metaboliten nach intravenöser Anwendung signifikant tiefer als nach oraler Gabe.

Elimination

Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer terminalen Halbwertszeit von 3 bis 5 Stunden. Nach oraler oder intravenöser Applikation wird Sildenafil weitgehend metabolisiert und in Form der Metaboliten zu rund 80% über die Fäzes und zu rund 13% renal ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktiver N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (85%) und C_max (47%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit normaler Leberfunktion führte. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) bis mässiger (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) Nierenfunktionsstörung unterschied sich die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht signifikant von jener bei nierengesunden Probanden gleichen Alters. Nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg waren C_max und AUC des N-Desmethyl-Metaboliten um durchschnittlich 73% bzw. 126% erhöht. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (um 100%) und C_max (um 88%) im Vergleich zu nierengesunden Probanden gleichen Alters. Die AUC des N-Desmethyl-Metaboliten war bei schwerer Niereninsuffizienz auf das Dreifache, die C_max um 79% erhöht.

Ältere Patienten

Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und des aktiven N-Desmethyl-Metaboliten ungefähr 90% höher lagen als bei jüngeren Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Unterschiede bei der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel des freien Sildenafils bei rund 40%.

Populationspharmakokinetik

Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wiesen gegenüber gesunden Probanden über das untersuchte Dosisspektrum hinweg (20-80 mg oral dreimal täglich) 20–50% höhere durchschnittliche Steady-State-Konzentrationen auf. C_min war im Vergleich zu gesunden Probanden doppelt so hoch. Beide Beobachtungen lassen darauf schliessen, dass bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie eine im Vergleich zu gesunden Probanden niedrigere Clearance und/oder höhere orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil vorliegt.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Die präklinische Datenlage ergibt keinen Hinweis auf eine besondere Gefährdung des Menschen. Basis hierfür sind die üblichen Untersuchungen zur Bestimmung der Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosierung, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität.

Reproduktionstoxizität

Bei Jungtieren von Ratten, die prä- und postnatal mit 60 mg/kg Sildenafil behandelt worden waren, zeigte sich bei einer Exposition, die etwa dem 50-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosierung von 20 mg dreimal täglich entsprach, eine verminderte Wurfgrösse, ein geringeres Gewicht der Jungtiere an Tag 1 und ein vermindertes Überleben bis zum Tag 4. Diese Effekte wurden bei einer Exposition beobachtet, die so weit über der maximalen Dosis beim Menschen lag, dass sie als für den klinischen Einsatz nicht relevant erachtet wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Injektionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder intravenös angewendeten Verdünnungsmitteln ausser mit jenen unter «Hinweise für die Handhabung» erwähnten gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Filmtabletten: Nicht über 30 °C, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Injektionslösung: Nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Injektionslösung

Es ist keine Verdünnung oder Aufbereitung der Lösung vor Anwendung erforderlich. Die Injektionslösung soll als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.

Die Lösung ist unmittelbar nach Anbruch der Durchstechflasche zu verwenden.

Chemische und physikalische Kompatibilität wurde für folgende Lösungen gezeigt: Glucose 5%, NaCl 0.9%, Ringerlactat, Glucose 5%/NaCl 0.45%, Ringerlactat mit Glucose 5%, Glucose 5%/20 mEq KCl.

Zulassungsnummer

Filmtabletten: 57505 (Swissmedic).

Injektionslösung: 60411 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Stand der Information

Mai 2020.

LLD V024

Composizione

Principi attivi

Sildenafilum ut sildenafili citras.

Sostanze ausiliarie

Compressa rivestita con film

Cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carmellosum natricum conexum (corresp. 0.6 mg natrium), magnesii stearas, hypromellosum, titanii dioxidum, lactosum monohydricum 0.7 mg, glycerolum triacetas.

Contenuto di sodio: 0.6 mg per compressa rivestita con film.

Soluzione iniettabile

Glucosum, aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film

1 compressa rivestita con film contiene 20 mg di sildenafil (sotto forma di sildenafil citrato). Compressa rivestita con film bianco, rotonda, biconvessa, con le scritte «PFIZER» su un lato e «RVT 20» sull'altro.

Soluzione iniettabile

Per uso endovenoso.

1 flaconcino da 12.5 ml contiene 10 mg di sildenafil (sotto forma di sildenafil citrato) (concentrazione 0.8 mg/ml). Soluzione sterile, limpida, incolore.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (ipertensione polmonare primaria e PAH associata a malattia del tessuto connettivo) di classe funzionale OMS II e III per migliorare la capacità di prestazione fisica.

Posologia/Impiego

La soluzione iniettabile si usa per la prosecuzione della terapia in pazienti che non possono temporaneamente assumere le compresse rivestite con film ma sono altrimenti stabili sotto il profilo clinico ed emodinamico.

La soluzione iniettabile deve essere somministrata come iniezione in bolo endovenoso.

Posologia abituale

Utilizzo negli adulti

La dose raccomandata in caso di utilizzo orale è di 20 mg tre volte al giorno. Le compresse rivestite con film devono essere assunte a intervalli di circa 6-8 ore, indipendentemente dai pasti.

La dose raccomandata in caso di utilizzo endovenoso è di 10 mg (12.5 ml di soluzione iniettabile) tre volte al giorno come iniezione in bolo.

Si presume che una dose da 10 mg somministrata per via endovenosa sia comparabile a una dose orale da 20 mg in termini di esposizione a sildenafil e al suo metabolita N-desmetil e rispetto agli effetti farmacologici.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché la clearance di sildenafil in pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato (classi Child-Pugh A e B) è ridotta, l'utilizzo richiede cautela. Non esistono esperienze nel trattamento della PAH con sildenafil in presenza di gravi disturbi della funzionalità epatica (classe Child-Pugh C).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato non è necessario alcun aggiustamento della dose. Poiché la clearance di sildenafil nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale è ridotta, l'utilizzo richiede cautela. Non esistono esperienze nel trattamento della PAH con sildenafil in presenza di gravi disturbi della funzionalità renale (ossia con clearance della creatinina <30 ml/min).

Pazienti anziani

Poiché la clearance di sildenafil nei pazienti anziani è ridotta, l'utilizzo richiede cautela.

Bambini e adolescenti

Poiché non sono disponibili dati sufficienti sulla sicurezza e sull'efficacia, Revatio non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Terapia concomitante con inibitori del CYP3A4

La somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, voriconazolo, ritonavir) con sildenafil è controindicata (cfr. «Interazioni» e «Controindicazioni»).

La somministrazione concomitante di sildenafil con gli inibitori moderati del CYP3A4 eritromicina o saquinavir ha aumentato l'esposizione sistemica a sildenafil. Pertanto l'uso concomitante di sildenafil con queste sostanze impone cautela (cfr. «Interazioni»).

In caso di somministrazione concomitante a pazienti che già ricevono inibitori del CYP3A4 come eritromicina o saquinavir si deve considerare una riduzione della dose a 20 mg due volte al giorno (10 mg in caso di iniezione endovenosa). In caso di utilizzo concomitante con più potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina, telitromicina e nefazodone) si raccomanda una riduzione della dose a 20 mg una volta al giorno (10 mg in caso di iniezione endovenosa).

Terapia concomitante con induttori del CYP3A4

In caso di somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose di sildenafil (cfr. «Interazioni»).

Terapia concomitante con altri medicamenti per il trattamento della PAH

L'efficacia e la sicurezza di sildenafil, quando usato in concomitanza con altri medicamenti per il trattamento della PAH (ad es. ambrisentan, iloprost, altri inibitori della PDE5) non sono state valutate nell'ambito di studi clinici controllati. Si raccomanda pertanto cautela con l'utilizzo concomitante di questi medicamenti.

Terapia concomitante con alfa-bloccanti

Per limitare il più possibile un'eventuale ipotensione posturale, i pazienti trattati con alfa-bloccanti devono essere stabilizzati prima del trattamento con sildenafil (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Controindicazioni

Coerentemente con il suo effetto farmacologico noto sulla via metabolica del monossido di azoto/cGMP (cfr. «Proprietà/effetti»), è stato dimostrato che sildenafil potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati. Pertanto la somministrazione a pazienti che utilizzano donatori di monossido di azoto (ad es. molsidomina, altri vasodilatatori coronarici con nitrocomposti o nitrato in qualsiasi forma) è assolutamente controindicata (cfr. «Interazioni»). Occorre inoltre informare espressamente i pazienti che nel corso della terapia con Revatio non devono in alcun caso usare nitrati distribuiti illegalmente, i cosiddetti «popper» (nitrito di amile), o altri nitrati.

L'utilizzo concomitante di sildenafil con stimolanti della guanilato ciclasi come ad es. riociguat è controindicato per via di un effetto ipotensivo additivo.

Revatio è controindicato in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, voriconazolo, ritonavir; cfr. «Interazioni»).

La sicurezza di sildenafil nei seguenti gruppi di pazienti non è stata valutata e pertanto il suo utilizzo in questi gruppi è controindicato: pazienti con grave limitazione della funzionalità epatica (ossia classe Child-Pugh C), pazienti con ictus o infarto cardiaco recenti o pazienti con marcata ipotensione (pressione arteriosa <90/50 mmHg) all'inizio del trattamento.

Revatio è controindicato in caso di ipersensibilità nota al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

I vasodilatatori possono aggravare in misura significativa lo stato cardiovascolare di pazienti con malattia polmonare veno-occlusiva. La somministrazione di Revatio a pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare non è pertanto raccomandata, poiché non sono disponibili dati clinici in proposito.

Non sono disponibili dati clinici sulla somministrazione endovenosa di sildenafil a pazienti clinicamente o emodinamicamente instabili. Non se ne raccomanda pertanto l'uso in questi pazienti.

Poiché la sicurezza di sildenafil nei seguenti gruppi di pazienti non è stata valutata, l'utilizzo di sildenafil in questi pazienti non è raccomandato: pazienti con grave malattia cardiovascolare come ad esempio insufficienza cardiaca grave, angina pectoris instabile o aritmie potenzialmente fatali (per gli effetti cardiovascolari di sildenafil, cfr. «Proprietà/effetti») e con malattia retinica degenerativa ereditaria nota come ad esempio retinite pigmentosa (una minoranza di questi pazienti presenta un disturbo genetico delle fosfodiesterasi retiniche).

Nitrati

Revatio potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

I pazienti interessati da eventi cardiovascolari acuti non devono essere trattati con nitrati se hanno assunto o potrebbero aver assunto sildenafil, poiché possono comparire gravi crisi ipotensive potenzialmente fatali. Il paziente deve essere debitamente informato dal medico prescrittore (cfr. «Interazioni»).

Effetto vasodilatatorio

Sildenafil ha proprietà vasodilatatorie che provocano un lieve calo transitorio della pressione arteriosa (cfr. «Proprietà/effetti»). Pertanto, prima di prescrivere sildenafil, il medico deve valutare attentamente se questo effetto vasodilatatorio possa compromettere pazienti affetti da determinate patologie di base, ad es. pazienti con ipotensione a riposo (pressione arteriosa <90/50 mmHg), disidratazione, grave ostruzione dell'efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica, cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica) o disautonomia.

Interazione con stimolanti della guanilato ciclasi

Analogamente agli inibitori della PDE5, gli stimolanti della guanilato ciclasi (come riociguat) provocano variazioni del cGMP intracellulare. Malgrado il differente meccanismo d'azione, entrambe le classi di sostanze esplicano un'azione vasodilatatoria. Se con l'associazione dei due principi attivi il livello di cGMP aumenta, occorre attendersi un effetto additivo sulla pressione arteriosa sistemica con un aumentato rischio di ipotensione sintomatica (vedere anche «Interazioni»). Pertanto Revatio non deve essere utilizzato assieme a stimolanti della guanilato ciclasi.

Alfa-bloccanti

La somministrazione concomitante di sildenafil e alfa-bloccanti può provocare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti sensibili (cfr. «Interazioni»). Per minimizzare il potenziale di ipotensione ortostatica, i pazienti che ricevono una terapia a base di alfa-bloccanti devono essere emodinamicamente stabili prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Il medico deve spiegare ai pazienti come comportarsi qualora compaiano sintomi di ipotensione ortostatica.

Rischi cardiovascolari

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile, in associazione temporale con l'uso di sildenafil sono stati segnalati eventi cardiovascolari gravi quali infarto cardiaco, angina pectoris instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmia ventricolare, emorragia cerebrovascolare, attacchi ischemici transitori, ipertensione e ipotensione. La maggioranza – ma non la totalità – dei pazienti interessati presentava fattori preesistenti di rischio cardiovascolare. In base alle segnalazioni, molti eventi si sono verificati nel corso di rapporti sessuali o poco dopo, alcuni appena dopo l'assunzione di sildenafil ma in assenza di attività sessuale. Altri eventi si sono verificati solo a distanza di ore o giorni dall'assunzione di sildenafil e dall'attività sessuale. Non è possibile valutare se questi eventi siano in rapporto diretto con sildenafil, l'attività sessuale, la patologia cardiovascolare sottostante del paziente, una combinazione di questi fattori o altri fattori.

Effetti sull'acuità visiva

Occorre avvisare il paziente che, in caso di improvvisa perdita della vista in uno o entrambi gli occhi, deve interrompere immediatamente il trattamento con tutti gli inibitori della PDE5, incluso Revatio, e rivolgersi subito a un medico. Un tale evento può essere un segno di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), che può avere come conseguenza una riduzione della vista fino alla perdita permanente della vista. Stando alla letteratura, l'incidenza annuale di NAION nella popolazione generale è di 2.5-11.8 casi l'anno ogni 100'000 uomini di età ≥50 anni.

Dopo l'introduzione sul mercato, casi di NAION sono stati osservati raramente in associazione temporale con l'utilizzo di inibitori della PDE5 come sildenafil. La maggioranza dei pazienti interessati presentava fattori di rischio preesistenti per lo sviluppo di NAION quali basso rapporto cup/disc («crowded disc»), diabete, ipertensione arteriosa, età >50 anni, angiopatie coronariche, iperlipidemia o fumo.

Uno studio osservazionale ha valutato se l'uso episodico recente di inibitori della PDE5 (come classe), tipicamente ai fini del trattamento di disturbi erettili, sia associato con l'insorgenza acuta di NAION. I risultati hanno evidenziato un aumento doppio del rischio di NAION nelle 5 emivite successive all'assunzione dell'inibitore della PDE5. Le persone che hanno già avuto una NAION, presentano un aumentato rischio di recidiva di NAION o di NAION nell'altro occhio. In questi pazienti, gli inibitori della PDE5 come sildenafil devono essere impiegati con cautela e solo se il beneficio atteso è superiore ai rischi. Il medico deve discutere di questo rischio con il paziente. Occorre inoltre spiegare in quale misura l'utilizzo di inibitori della PDE5 potrebbe provocare anche altri effetti indesiderati (cfr. «Effetti indesiderati»).

Emostasi

Studi in vitro su trombociti umani hanno evidenziato che sildenafil potenzia l'effetto antiaggregante del nitroprussiato sodico, un donatore di monossido di azoto. Non sono disponibili dati di sicurezza circa la somministrazione di sildenafil a pazienti con disturbi della coagulazione del sangue o ulcera peptica attiva. Pertanto la somministrazione di sildenafil a questi pazienti deve avvenire solo dopo attenta valutazione del rischio e del beneficio.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare secondaria a malattia del tessuto connettivo, l'incidenza di epistassi è risultata superiore (sildenafil 12.9%, placebo 0%) rispetto ai pazienti con ipertensione polmonare primaria (sildenafil 3.0%, placebo 2.4%). Una maggiore incidenza di epistassi è stata riscontrata anche in pazienti in terapia con sildenafil, trattati in concomitanza con un antagonista orale della vitamina K (8.8% vs 1.7% nei pazienti non trattati con un antagonista della vitamina K).

Priapismo e malformazioni anatomiche del pene

Nel corso della sorveglianza post-marketing di sildenafil sono state segnalate erezioni prolungate e priapismo. Occorre istruire i pazienti che devono consultare immediatamente un medico in caso di erezioni di durata superiore a 4 ore. Il priapismo rappresenta un'emergenza urologica. Se non trattato immediatamente, il priapismo può provocare danni al tessuto del pene o impotenza permanente.

In pazienti con malformazioni anatomiche del pene (ad es. angolazione, fibrosi dei corpi cavernosi, indurimento plastico del pene) e in pazienti con patologie predisponenti al priapismo quali anemia a cellule falciformi, mieloma multiplo o leucemia, sildenafil deve essere usato con la dovuta cautela.

Uso concomitante con bosentan

In uno studio condotto su 103 pazienti con PAH (PAH primaria e PAH secondaria associata a malattia del tessuto connettivo) in trattamento di base con bosentan, nel test del cammino dei 6 minuti non è stato riscontrato alcun ulteriore beneficio per sildenafil in concomitanza di bosentan rispetto al solo utilizzo di bosentan (cfr. «Proprietà/effetti – Efficacia clinica»).

Uso concomitante con altri inibitori della PDE5

La sicurezza e l'efficacia di sildenafil quando utilizzato in concomitanza con altri inibitori della PDE5 (incluso Viagra) non sono state valutate. L'utilizzo concomitante non è raccomandato.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Poiché non sono disponibili dati sufficienti sulla sicurezza e sull'efficacia, Revatio non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. In uno studio clinico a lungo termine su pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa polmonare, a dosi elevate è stata osservata una maggiore mortalità.

Avvertenze sulle sostanze ausiliarie

Revatio compresse rivestite con film contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Revatio compresse rivestite con film contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dosaggio, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Salvo diversamente indicato, gli studi d'interazione sono stati effettuati su adulti sani di sesso maschile e con somministrazione orale di sildenafil. Questi risultati sono trasferibili ad altri gruppi di pazienti e vie di somministrazione.

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di sildenafil

Studi in vitro

Il metabolismo di sildenafil è mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 3A4 (via principale) e 2C9 (via secondaria). Di conseguenza la clearance di sildenafil può essere ridotta da inibitori di questi isoenzimi e aumentata da induttori di questi isoenzimi.

Dati in vivo

Induttori enzimatici

La terapia concomitante di sildenafil allo stato stazionario (80 mg per via orale tre volte al giorno) con l'antagonista del recettore dell'endotelina bosentan, un induttore moderato del CYP3A4, CYP2C9 e potenzialmente anche del CYP2C19, allo stato stazionario (125 mg due volte al giorno) ha determinato una riduzione dell'AUC e della C_max di sildenafil rispettivamente del 62.6% e del 55.4%. La combinazione di entrambi i medicamenti non ha provocato variazioni clinicamente rilevanti della pressione arteriosa (misurata in piedi e da sdraiati) ed è stata ben tollerata da soggetti sani.

Un'analisi cinetica di popolazione sui dati di 3 studi in pazienti con PAH (incluso uno studio di 12 settimane sull'efficacia e sulla sicurezza di sildenafil somministrato per via orale in aggiunta a una terapia con bosentan) ha evidenziato, in caso di somministrazione concomitante con bosentan, una riduzione dell'esposizione a sildenafil comparabile a quella osservata nello studio su soggetti sani (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti – Efficacia clinica»).

In caso di somministrazione concomitante con deboli induttori del CYP3A4, l'analisi cinetica di popolazione ha evidenziato un aumento circa triplo della clearance di sildenafil, il che è in linea con quanto emerso dallo studio d'interazione con bosentan. Si prevede che la somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con sildenafil determini una riduzione sostanziale delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil.

Potenti inibitori del CYP3A4

La somministrazione concomitante dell'inibitore delle proteasi dell'HIV ritonavir, un inibitore molto potente del citocromo P450, allo stato stazionario (500 mg due volte al giorno) con sildenafil (100 mg per via orale in dose singola), ha determinato, per sildenafil, un aumento della C_max pari a 4 volte (300%) e dell'AUC plasmatica pari a 11 volte (1000%). Dopo 24 ore le concentrazioni plasmatiche di sildenafil erano ancora pari a circa 200 ng/ml rispetto ai circa 5 ng/ml rilevati con la somministrazione singola di sildenafil. Questa osservazione è coerente con il marcato effetto che ritonavir esplica su una vasta gamma di substrati del citocromo P450. A fronte dei risultati farmacocinetici, l'assunzione concomitante di sildenafil e ritonavir è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).

Effetti simili a quelli osservati con ritonavir potrebbero verificarsi con altri potenti inibitori del CYP3A4 come ad esempio itraconazolo o voriconazolo (cfr. «Controindicazioni»).

Inibitori moderati del CYP3A4

La somministrazione concomitante dell'inibitore delle proteasi dell'HIV saquinavir, un inibitore del CYP3A4, allo stato stazionario (1200 mg tre volte al giorno) con sildenafil (100 mg per via orale in dose singola) ha determinato un aumento di 2.4 volte della C_max e di 3.1 volte dell'AUC di sildenafil.

In pazienti trattati per cinque giorni con eritromicina, un inibitore moderato del CYP3A4, alla dose di 500 mg due volte al giorno (stato stazionario), dopo singola assunzione orale di 100 mg di sildenafil è stato osservato un aumento dell'esposizione sistemica a sildenafil (AUC) del 182%.

Un'analisi cinetica di popolazione sui dati di 2 studi clinici ha evidenziato una riduzione della clearance di sildenafil del 30% circa quando somministrato in concomitanza con inibitori deboli o moderati del CYP3A4.

Con altri inibitori del CYP3A4 come ad esempio claritromicina, telitromicina e nefazodone si prevede che l'effetto sia compreso tra quello di ritonavir e quello di saquinavir o eritromicina, ossia si presume un aumento dell'esposizione di circa 6 volte. Pertanto, in caso di utilizzo di questi inibitori del CYP3A4, si raccomanda un aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Anche il succo di pompelmo, essendo un debole inibitore del metabolismo del CYP3A4 nella parete intestinale, può provocare un lieve aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil somministrato per via orale.

Altre interazioni

La somministrazione concomitante di sildenafil (50 mg per via orale) e cimetidina (800 mg), un inibitore del citocromo P450 e un inibitore aspecifico del CYP3A4, ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil del 56%.

Non sono emersi effetti significativi di azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) su AUC, C_max, t_max, tasso di eliminazione o emivita di sildenafil o del suo metabolita principale.

Un'analisi cinetica di popolazione sui dati di 2 studi clinici ha evidenziato una riduzione della clearance di sildenafil del 34% circa quando somministrato in concomitanza con beta-bloccanti.

La biodisponibilità di sildenafil somministrato per via orale non è stata influenzata da dosi singole di un antiacido (idrossido di magnesio/alluminio).

La farmacocinetica di sildenafil somministrato per via orale non è stata influenzata dall'assunzione concomitante di un contraccettivo orale (30 µg di etinilestradiolo e 150 µg di levonorgestrel).

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di sildenafil per via endovenosa

I modelli cinetici di popolazione indicano che le interazioni con sildenafil in caso di somministrazione endovenosa sono minori rispetto alla somministrazione orale. Ciò viene ricondotto al fatto che quantomeno una parte delle interazioni osservate con la somministrazione orale è ascrivibile a effetti sul metabolismo di primo passaggio.

Effetti di sildenafil sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Studi in vitro

Sildenafil è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC₅₀ >150 µM). Si prevede che sildenafil a concentrazioni clinicamente rilevanti non influenzi la farmacocinetica di substrati di questi enzimi del CYP.

Dati in vivo

Sildenafil allo stato stazionario (80 mg per via orale tre volte al giorno) ha determinato un aumento dell'AUC e della C_max di bosentan (125 mg due volte al giorno) rispettivamente del 49.8% e del 42%.

Non sono emerse interazioni significative quando sildenafil (50 mg per via orale) è stato somministrato in concomitanza con i substrati del CYP2C9 tolbutamide (250 mg) e warfarin (40 mg).

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra sildenafil (100 mg per via orale in dose singola) e acenocumarolo. Per gli antagonisti della vitamina K distribuiti in Svizzera (fenprocumone, acenocumarolo) non è tuttavia possibile escludere con sicurezza un'influenza dell'anticoagulazione. Pertanto, in caso di terapia concomitante con Revatio è necessario un attento monitoraggio dell'anticoagulazione.

Sildenafil non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sui livelli plasmatici di un contraccettivo orale (30 µg di etinilestradiolo e 150 µg di levonorgestrel).

Non sono disponibili dati sulle interazioni tra sildenafil e inibitori aspecifici delle fosfodiesterasi come teofillina o dipiridamolo.

Interazioni farmacodinamiche

Nitrati

Coerentemente con il suo effetto farmacologico noto sulla via metabolica del monossido di azoto/cGMP (cfr. «Proprietà/effetti»), è stato dimostrato che sildenafil potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati. Pertanto la somministrazione concomitante di sildenafil con qualunque nitrato o donatore di monossido di azoto è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).

Nicorandil è una miscela di attivatore dei canali del potassio e nitrato. Per via dei componenti nitrati, con questo medicamento sussiste il rischio di gravi interazioni con sildenafil.

Stimolanti della guanilato ciclasi

In modelli animali è stato osservato un effetto additivo sulla pressione arteriosa quando riociguat, uno stimolante della guanilato ciclasi, è stato combinato con inibitori della PDE5 (sildenafil o vardenafil). In alcuni casi, a dosi elevate sono emersi effetti sovradditivi sulla pressione arteriosa sistemica. Anche negli studi clinici sono stati osservati effetti emodinamici additivi. Pertanto, l'utilizzo concomitante di Revatio e stimolanti della guanilato ciclasi è controindicato.

Antipertensivi

In uno studio d'interazione specifico nel quale soggetti ipertesi hanno ricevuto sildenafil (100 mg per via orale) assieme ad amlodipina è emerso un ulteriore calo della pressione arteriosa in posizione sdraiata di 8 mmHg (sistolica) e di 7 mmHg (diastolica). L'entità di questo ulteriore calo pressorio corrispondeva all'incirca al calo pressorio osservato dopo la sola somministrazione di sildenafil a soggetti sani (cfr. «Proprietà/effetti»).

La somministrazione concomitante di sildenafil e alfa-bloccanti può provocare ipotensione sintomatica in singoli pazienti sensibili (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In tre studi d'interazione, l'alfa-bloccante doxazosina (4 mg e 8 mg) è stato somministrato con sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) a pazienti affetti da iperplasia prostatica benigna (BPH) in terapia stabile con doxazosina. In questa popolazione di studio è stato osservato un ulteriore calo pressorio medio rispettivamente di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg in posizione sdraiata e di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg in piedi. Occasionalmente è stata riferita ipertensione ortostatica sintomatica. Sono stati segnalati sensazioni di capogiro e stordimento ma nessuna sincope.

L'effetto ipotensivo dell'alcol in soggetti sani con livelli ematici massimi di alcol mediamente dello 0.08% (80 mg/dl) non è stato potenziato da sildenafil (50 mg per via orale).

Sildenafil (50 mg per via orale) non ha potenziato il prolungamento del tempo di sanguinamento indotto da aspirina (150 mg).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di sildenafil in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti avversi diretti o indiretti sulla gravidanza e sullo sviluppo embrionale/fetale. Studi sugli animali hanno tuttavia evidenziato una tossicità per lo sviluppo postnatale (cfr. «Dati preclinici»).

In assenza di dati, Revatio non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia urgentemente necessario.

Allattamento

Non sono disponibili studi adeguati e controllati sulle donne durante l'allattamento. Dati limitati indicano un passaggio molto esiguo di sildenafil e del suo metabolita attivo nel latte materno. Non si prevede che queste quantità possano causare effetti indesiderati nel neonato. I medici prescrittori devono soppesare attentamente la necessità clinica di un utilizzo durante l'allattamento rispetto ai possibili effetti indesiderati sul neonato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Poiché, nell'ambito degli studi clinici, durante il trattamento con sildenafil si sono occasionalmente manifestati capogiro e talvolta disturbi visivi protratti nel tempo, i pazienti devono conoscere la propria risposta a Revatio prima di mettersi alla guida di un veicolo o utilizzare macchine. Ciò va considerato anche per attività che richiedono una precisa distinzione dei colori.

Effetti indesiderati

Uso orale

Per Revatio somministrato per via orale rispetto a placebo, gli effetti indesiderati più frequentemente emersi dall'analisi combinata di due studi controllati con placebo (frequenza ≥10%) sono stati cefalea, diarrea, rossore, dolore alle estremità e dispepsia.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati insorti durante l'utilizzo orale di Revatio (20 mg, 40 mg o 80 mg tre volte al giorno) in entrambi gli studi controllati con placebo nell'ipertensione arteriosa polmonare in ≥1% dei pazienti e verificatisi con frequenza superiore a placebo (differenza >1%). Per indicazioni sulla sicurezza dell'uso endovenoso, cfr. più avanti.

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per classificazione sistemico-organica MedDRA e per gradi di frequenza sulla base della seguente definizione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non nota (sulla base prevalentemente di segnalazioni spontanee della sorveglianza post-marketing, la frequenza esatta non può essere definita). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Infezioni ed infestazioni

Comune: cellulite, influenza, sinusite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ritenzione idrica, aumento ponderale.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, ansia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (50.4%).

Comune: emicrania, tremore, parestesia, sensazione di bruciore, ipoestesia.

Patologie dell'occhio

Comune: acuità visiva ridotta, emorragie retiniche, disturbi visivi, fotofobia, diplopia, cromatopsia, cianopsia, sensazione anomala nell'occhio, irritazioni oculari, visione annebbiata.

Non nota: difetti del campo visivo, neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), occlusioni vascolari retiniche.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigine.

Sono stati segnalati singoli casi di riduzione dell'udito monolaterale o bilaterale fino a sordità (irreversibile), talvolta accompagnata da tinnito e/o capogiro. Non è stato chiarito se ciò sia in rapporto causale con l'assunzione di inibitori della PDE5, incluso sildenafil.

Patologie vascolari

Molto comune: rossore (14.7%).

Non nota: ipotensione, diverse emorragie (ad es. emorragia oculare, cerebrale, polmonare).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: bronchite, epistassi, rinite, tosse, gonfiore della mucosa nasale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (17.0%), dispepsia (13.2%).

Comune: gastrite, gastroenterite, reflusso gastroesofageo, emorroidi, sensazione di distensione addominale, bocca secca.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: alopecia, eritema.

Non nota: eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore alle estremità (13.5%).

Comune: mialgia, dolore dorsale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: ginecomastia.

Non nota: erezione prolungata, priapismo.

Patologie sistemiche

Comune: piressia, sudorazione notturna.

Somministrazione endovenosa

In uno studio controllato con placebo, 66 pazienti con PAH sono stati trattati con Revatio per via endovenosa. Nel gruppo con PAH, gli effetti indesiderati frequenti con probabile nesso causale sono stati vasodilatazione e nausea (ciascuna con incidenza compresa tra 1% e <10%).

Complessivamente i dati di sicurezza disponibili e le modellazioni farmacocinetiche indicano che il profilo di sicurezza relativo alla somministrazione endovenosa di 10 mg di sildenafil corrisponde a quello della somministrazione orale di 20 mg.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Negli studi condotti, soggetti sani hanno ricevuto singole dosi orali di sildenafil fino a 800 mg. Il tipo di effetti avversi osservati in questi studi è risultato simile a quello rilevato con posologie più basse, mentre l'incidenza e la gravità sono risultate aumentate. A seguito della somministrazione di 200 mg, l'efficacia non è aumentata ma è aumentata l'incidenza di effetti indesiderati (cefalea, rossore, capogiro, dispepsia, congestione nasale, disturbi visivi).

Trattamento

In caso di sovradosaggio devono essere adottate al bisogno misure standard di supporto. Poiché sildenafil è legato in misura elevata alle proteine e non viene pressoché eliminato per via renale, non si prevede che la dialisi acceleri la clearance.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G04BE03.

Meccanismo d'azione

Cfr. «Farmacodinamica».

Farmacodinamica

Sildenafil è un inibitore selettivo ed efficace della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) cGMP-specifica nella muscolatura liscia del sistema vascolare polmonare, laddove la PDE5 è responsabile della degradazione di cGMP. Sildenafil determina un aumento del cGMP nelle cellule della muscolatura liscia, con conseguente rilassamento. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare ciò può determinare una vasodilatazione selettiva del letto vascolare polmonare e, in misura minore, una vasodilatazione della circolazione sistemica.

Il principio attivo sildenafil contenuto in Revatio è lo stesso di quello presente in Viagra^® utilizzato per il trattamento della disfunzione erettile maschile. Pertanto, negli uomini in trattamento con Revatio è ipotizzabile a livello teorico la comparsa di erezioni dopo stimolazione sessuale.

Studi in vitro hanno dimostrato che sildenafil è un inibitore selettivo della PDE5. Esplica sulla PDE5 un effetto più marcato rispetto ad altre fosfodiesterasi note. Presenta una selettività 10 volte superiore rispetto alla PDE6, implicata nel processo di fototrasduzione della retina, 80 volte superiore rispetto alla PDE1 e 700 volte superiore rispetto alla PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. La selettività per la PDE5 è 4000 volte superiore a quella per la PDE3, l'isoenzima fosfodiesterasi cAMP-specifico implicato nel controllo della contrattilità cardiaca.

Sistema cardiovascolare

Sildenafil causa una riduzione lieve e transitoria della pressione arteriosa sistemica, nella maggior parte dei casi priva di conseguenze rilevanti a livello clinico. Dopo somministrazione di una dose orale di sildenafil di 100 mg, in posizione sdraiata la riduzione pressoria massima è stata pari a 8.3 mmHg per la pressione sistolica e a 5.3 mmHg per la diastolica. Dopo somministrazione orale prolungata di 80 mg di sildenafil tre volte al giorno a soggetti sani di sesso maschile, la massima variazione della pressione arteriosa misurata in posizione sdraiata è corrisposta mediamente a un calo della pressione sistolica di 9.0 mmHg e della pressione diastolica di 8.4 mmHg rispetto al basale.

Dopo somministrazione orale prolungata di 80 mg di sildenafil tre volte al giorno a pazienti con ipertensione sistemica è stata misurata una riduzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispettivamente di 9.4 mmHg e di 9.1 mmHg rispetto al basale.

Dopo somministrazione orale prolungata di 80 mg di sildenafil tre volte al giorno a pazienti con ipertensione arteriosa polmonare è stato osservato un calo pressorio più contenuto (riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica pari a 2 mmHg in entrambi i casi). Ciò potrebbe essere riconducibile a miglioramenti della gittata cardiaca secondari agli effetti positivi di sildenafil sulla resistenza vascolare polmonare.

Singole dosi orali di sildenafil fino a 100 mg in soggetti sani non hanno prodotto variazioni clinicamente rilevanti all'ECG. Dopo somministrazione orale prolungata di 80 mg di sildenafil tre volte al giorno a pazienti con ipertensione arteriosa polmonare non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti all'ECG.

In uno studio sugli effetti emodinamici di una singola dose orale di 100 mg di sildenafil, condotto su 14 pazienti con malattia coronarica grave (stenosi di almeno un'arteria coronaria >70%), la pressione sistolica e diastolica media a riposo è diminuita rispettivamente del 7% e del 6% rispetto al basale. La pressione polmonare sistolica media è diminuita del 9%. Sildenafil non ha influenzato né la gittata cardiaca né ha compromesso la circolazione sanguigna nelle arterie coronarie stenotiche.

Disturbi visivi

Un'ora dopo l'assunzione di 100 mg di sildenafil, in alcuni partecipanti allo studio sono state riscontrate, mediante il test Farnsworth-Munsell 100 HUE, lievi variazioni transitorie della visione dei colori (blu/verde). Due ore dopo l'assunzione queste variazioni non erano più evidenziabili. Queste variazioni della visione dei colori dipendono probabilmente dall'inibizione della PDE6, che svolge un ruolo nel processo di fototrasduzione della retina. Sildenafil non ha effetti sull'acuità visiva o sul contrasto. In uno studio di piccole dimensioni, controllato con placebo, condotto su 9 pazienti con documentata degenerazione maculare correlata all'età in fase iniziale, 100 mg di sildenafil somministrato in dose singola non ha evidenziato variazioni significative ai test visivi effettuati (acuità visiva, griglia di Amsler, perimetro di Humphrey e fotostress).

Efficacia clinica

Sildenafil somministrato per via orale

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo cui hanno partecipato 278 pazienti affetti da PAH primaria, PAH associata a malattia del tessuto connettivo o PAH successiva a riparazione chirurgica di malformazioni cardiache congenite. La popolazione di studio consisteva di 68 (25%) uomini e 209 (75%) donne di età compresa tra 18 e 81 anni (età media 49 anni), che inizialmente percorrevano una distanza di 100-450 metri in 6 minuti. Allo studio hanno partecipato pazienti nelle classi funzionali OMS I-IV.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione della distanza percorsa in 6 minuti dopo 12 settimane rispetto al basale. In tutti i 3 gruppi trattati con sildenafil è stato osservato un aumento statisticamente significativo della distanza percorsa a piedi in 6 minuti. Nel dettaglio i pazienti trattati con 20 mg, 40 mg e 80 mg di sildenafil hanno percorso 45 (p<0.0001), 46 (p<0.0001) e 50 (p<0.0001) metri in più (valore corretto per il placebo). L'effetto delle singole dosi di sildenafil non è risultato significativamente differente.

Un'analisi in base alle classi funzionali OMS ha evidenziato un aumento statisticamente significativo della distanza percorsa a piedi in 6 minuti per il gruppo trattato con 20 mg. Per i soggetti nelle classi funzionali II e III è stato osservato un miglioramento corretto per il placebo rispettivamente di 49 m (p=0.0007) e di 45 m (p=0.0031). Per le classi funzionali I e IV, i casi (n=1 e n=9) erano troppo esigui per consentire un'analisi statistica.

Il miglioramento della distanza percorsa è emerso per la prima volta dopo la settimana di trattamento 4 e si è mantenuto anche alle settimane 8 e 12.

Rispetto a placebo, con tutte le dosi di sildenafil è stato ottenuto un calo statisticamente significativo della pressione arteriosa polmonare media (mPAP). L'effetto del trattamento corretto per il placebo per sildenafil alla dose di 20 mg tre volte al giorno è stato pari a –2.7 mmHg (p=0.04). L'efficacia di sildenafil alle dosi superiori valutate non è risultata differente da quella della dose da 20 mg. La variazione media della resistenza vascolare polmonare (PVR) rispetto al basale con sildenafil alla dose di 20 mg tre volte al giorno è stata di –122 dine.s/cm⁵. Dopo 12 settimane di trattamento con 20 mg di sildenafil, la riduzione percentuale della PVR è risultata proporzionalmente più elevata (11.2%) rispetto alla riduzione della resistenza vascolare sistemica (7.2%).

Sildenafil somministrato per via endovenosa

L'effetto di sildenafil somministrato per via endovenosa con o senza ossido di azoto per via inalatoria (iNO) sulla resistenza vascolare polmonare (PVR) è stato valutato in uno studio randomizzato, controllato con placebo su n=85 pazienti con ipertensione polmonare. 45 di questi pazienti presentavano una PAH (rispettivamente 35 nel braccio sildenafil e 10 nel braccio placebo), 34 un'ipertensione venosa polmonare (rispettivamente 25 nel braccio sildenafil e 9 nel braccio placebo). I restanti 6 pazienti presentavano un'ipertensione polmonare secondaria a broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO; tutti trattati con sildenafil). In tutti i gruppi di pazienti, sildenafil ha determinato una riduzione sia della PVR sia della pressione arteriosa polmonare media (mPAP). Segnatamente nel gruppo PAH è emersa una risposta dose-dipendente a concentrazioni plasmatiche comprese tra 10 e 100 ng/ml, mentre il tasso di riduzione a concentrazioni comprese tra 100 e 500 ng/ml è sembrato arrestarsi. Nei gruppi trattati con sildenafil i valori assoluti medi della gittata cardiaca sono aumentati dopo ogni somministrazione. Con sildenafil è emersa una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica che nei gruppi senza iNO non è risultata clinicamente rilevante. Non vi sono state variazioni clinicamente rilevanti né della frequenza cardiaca né delle concentrazioni di gas ematici (PaO₂, PaCO₂, SvO₂ e SpO₂).

Uso combinato con bosentan

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sono stati valutati 103 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH primaria e PAH associata a malattia del tessuto connettivo) in trattamento con bosentan da almeno 3 mesi. I pazienti sono stati randomizzati a placebo o a sildenafil (20 mg tre volte al giorno), ciascuno dei quali in combinazione con bosentan (62.5‑125 mg due volte al giorno). L'endpoint primario di efficacia era la variazione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti dopo 12 settimane rispetto al basale. I risultati non hanno evidenziato differenze significative della variazione media tra sildenafil 20 mg e placebo (rispettivamente 13.62 m e 14.08 m).

Dati a lungo termine

207 pazienti trattati con Revatio nell'ambito dello studio cardine hanno proseguito il trattamento con Revatio per almeno 3 anni nell'ambito di uno studio di estensione a lungo termine in aperto. Le stime di Kaplan-Meier per una durata della sopravvivenza di 1, 2 e 3 anni sono risultate rispettivamente del 96%, 91% e 82%. Per i pazienti che a inizio studio erano in classe funzionale OMS II le probabilità di sopravvivenza dopo 1, 2 e 3 anni pari al 99%, 91% e 84% sono risultate migliori rispetto a quelle dei pazienti in classe funzionale OMS III pari al 94%, 90% e 81%.

Farmacocinetica

Assorbimento

I livelli plasmatici massimi vengono raggiunti dopo somministrazione orale a digiuno nell'arco di 30-120 minuti (mediana: 60 minuti). La biodisponibilità orale assoluta media di sildenafil è del 41% (intervallo 25-63%). Dopo assunzione orale di sildenafil tre volte al giorno, nell'intervallo di dose compreso tra 20 e 40 mg l'AUC e la C_max mostrano un aumento proporzionale alla dose. Dopo dosi orali di 80 mg tre volte al giorno, l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil è risultato minimamente superiore alla proporzionalità della dose.

In un'analisi di cinetica di popolazione, l'esposizione a sildenafil dopo una dose di 80 mg tre volte al giorno è risultata cinque volte superiore a quella dopo una dose da 20 mg tre volte al giorno.

Se sildenafil viene assunto con cibo, il tasso di assorbimento è ridotto. Il t_max ha mostrato un ritardo medio di 60 minuti, mentre la C_max è diminuita mediamente del 29%. Tuttavia l'entità dell'assorbimento non è risultata significativamente compromessa (l'AUC è diminuita dell'11%).

È necessaria una somministrazione endovenosa di 10 mg per raggiungere una concentrazione plasmatica comparabile a quella osservata dopo somministrazione orale di 20 mg.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (V_SS) è di 105 l, il che indica una distribuzione nei tessuti. Sildenafil e il suo principale metabolita circolante N-desmetil (UK-103,320) sono entrambi presenti nella circolazione sanguigna in forma legata alle proteine per il 96% circa. Il legame con le proteine è indipendente dalla concentrazione totale del medicamento.

Metabolismo

Sildenafil viene metabolizzato prevalentemente per via epatica dagli isoenzimi microsomiali CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il principale metabolita circolante risulta dalla N-desmetilazione di sildenafil. Questo metabolita mostra un profilo analogo a sildenafil in termini di selettività per la PDE. Presenta in vitro un effetto inibitorio per la PDE5, corrispondente a circa il 50% di quella della sostanza madre. In soggetti sani i livelli plasmatici di questi metaboliti corrispondevano al 40% circa dei valori osservati per sildenafil. In pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, il rapporto tra metabolita (UK-103,320) e sildenafil è tuttavia superiore. Il metabolita N-desmetil viene ulteriormente metabolizzato. Dopo somministrazione orale di 20 mg di sildenafil tre volte al giorno, i livelli plasmatici di questo metabolita sono risultati pari al 72% circa dei valori osservati per sildenafil (ossia il contributo di questo metabolita agli effetti farmacologici di sildenafil è del 36% circa). I risultanti effetti sull'efficacia non sono noti.

In soggetti sani i livelli plasmatici del metabolita N-desmetil dopo uso endovenoso sono risultati significativamente più bassi rispetto alla somministrazione orale.

Eliminazione

La clearance totale di sildenafil è di 41 l/h con un'emivita terminale di 3-5 ore. Dopo somministrazione orale o endovenosa, sildenafil viene ampiamente metabolizzato ed escreto sotto forma di metaboliti per circa l'80% per via fecale e per circa il 13% per via renale. Sildenafil immodificato e il suo metabolita attivo N-desmetil vengono eliminati per via renale solo in minime quantità (<4% della dose).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La clearance di sildenafil è risultata diminuita in soggetti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B), con conseguenti aumenti dell'AUC (85%) e della C_max (47%) rispetto a coetanei con funzionalità epatica normale. La farmacocinetica di sildenafil non è stata valutata in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (Child-Pugh C).

Disturbi della funzionalità renale

Nei soggetti con disturbo della funzionalità renale da lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) a moderato (clearance della creatinina 30-49 ml/min) non sono emerse differenze significative nella farmacocinetica di sildenafil rispetto a quella di coetanei con funzionalità renale intatta. Dopo una singola dose orale di 50 mg, la C_max e l'AUC del metabolita N-desmetil sono aumentate mediamente del 73% e del 126%. Nei soggetti con grave disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) sono stati osservati una riduzione della clearance di sildenafil e un aumento dell'AUC (del 100%) e della C_max (dell'88%) rispetto a coetanei con funzionalità renale intatta. L'AUC del metabolita N-desmetil in presenza di grave insufficienza renale è triplicata, la C_max è aumentata del 79%.

Pazienti anziani

In soggetti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) sani è stata osservata una riduzione della clearance di sildenafil, con livelli plasmatici di sildenafil e del metabolita attivo N-desmetil del 90% circa superiori a quelli rilevati in soggetti più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze correlate all'età nel legame con le proteine plasmatiche, il corrispondente aumento dei livelli plasmatici di sildenafil libero è stato del 40% circa.

Farmacocinetica di popolazione

I pazienti con ipertensione arteriosa polmonare hanno presentato concentrazioni medie allo stato stazionario superiori del 20-50% per l'intero spettro di dose esaminato (20-80 mg per via orale tre volte al giorno) rispetto ai soggetti sani. La C_min è risultata raddoppiata rispetto ai soggetti sani. Entrambe queste osservazioni suggeriscono una clearance inferiore e/o una maggiore biodisponibilità orale di sildenafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare rispetto ai soggetti sani.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

La base di dati preclinici a fronte di studi convenzionali per la determinazione di farmacologia di sicurezza, tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione non rivela rischi particolari per l'essere umano.

Tossicità per la riproduzione

In ratti piccoli trattati prima e dopo la nascita con 60 mg/kg di sildenafil, a un'esposizione corrispondente a circa 50 volte l'esposizione attesa nell'uomo con una posologia di 20 mg tre volte al giorno, sono state osservate una riduzione delle cucciolate, una riduzione del peso dei piccoli al giorno 1 e una ridotta sopravvivenza fino al giorno 4. Questi effetti sono stati osservati a un'esposizione talmente al di sopra della dose massima per l'uomo da essere considerati irrilevanti ai fini dell'uso clinico.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La soluzione iniettabile non deve essere miscelata con altri medicamenti o diluenti per via endovenosa ad eccezione di quelli menzionati in «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Compresse rivestite con film: Non conservare a temperature superiori a 30 °C e conservare al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

Soluzione iniettabile: Non conservare a temperature superiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Soluzione iniettabile

Non è necessario né diluire né preparare la soluzione prima dell'uso. La soluzione iniettabile deve essere somministrata come iniezione in bolo endovenoso.

La soluzione deve essere usata immediatamente dopo l'apertura del flaconcino.

È stata dimostrata la compatibilità chimico-fisica per le seguenti soluzioni: glucosio 5%, NaCl 0.9%, Ringer lattato, glucosio 5%/NaCl 0.45%, Ringer lattato con glucosio 5%, glucosio 5%/20 mEq KCl.

Numero dell'omologazione

Compresse rivestite con film: 57505 (Swissmedic).

Soluzione iniettabile: 60411 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Stato dell'informazione

Maggio 2020.

LLD V024

Composition

Principes actifs

Sildenafilum ut sildenafili citras.

Excipients

Comprimé pelliculé

Cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carmellosum natricum conexum (corresp. 0.6 mg natrium), magnesii stearas, hypromellosum, titanii dioxidum, lactosum monohydricum (0.7 mg), glycerolum triacetas.

Teneur en sodium: 0.6 mg par comprimé pelliculé.

Solution pour injection

Glucosum, aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé

1 comprimé pelliculé contient 20 mg de sildénafil (sous forme de citrate de sildénafil). Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe avec l'impression «PFIZER» sur un côté et «RVT 20» sur l'autre.

Solution pour injection

Voie intraveineuse.

1 flacon à 12.5 ml contient 10 mg de sildénafil (sous forme de citrate de sildénafil) (concentration de 0.8 mg/ml). Solution claire, incolore et stérile.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (hypertension pulmonaire primaire ainsi que HTAP associée à une pathologie du tissu conjonctif) chez les patients en classes fonctionnelles II et III selon la classification de l'OMS, afin d'améliorer la capacité d'effort.

Posologie/Mode d’emploi

La solution pour injection s'utilise pour poursuivre le traitement des patients qui ne peuvent temporairement pas avaler les comprimés pelliculés, mais qui sont par ailleurs stables sur le plan clinique et hémodynamique.

La solution pour injection doit être adminsitrée en bolus par voie intraveineuse.

Posologie usuelle

Utilisation chez l'adulte

La dose recommandée pour l'administration orale est de 20 mg trois fois par jour. Administrer les comprimés pelliculés à un intervalle d'environ 6-8 heures avec ou sans repas.

La dose recommandée pour l'administration intraveineuse est de 10 mg (12.5 ml de solution pour injection) trois fois par jour en bolus.

On considère qu'une dose de 10 mg administrée par voie intraveineuse est comparable à une dose de 20 mg administrée par voie orale en termes d'exposition au sildénafil et à son métabolite N-déméthylé ainsi qu'en termes d'effets pharmacologiques.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient atteint de troubles légers à modérés de la fonction hépatique (soit classes Child-Pugh A et B), l'emploi du médicament requiert une prudence particulière chez ces patients. On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement par sildénafil de patients atteints d'HTAP et présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (soit appartenant à la classe Child-Pugh C).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de troubles légers à modérés de la fonction rénale. Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient atteint de troubles sévères de la fonction rénale, l'emploi du médicament requiert une prudence particulière chez ces patients. On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement par sildénafil de patients atteints d'HTAP et présentant des troubles sévères de la fonction rénale (soit une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.).

Patients âgés

Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient âgé, l'emploi du médicament requiert une prudence particulière chez ces patients.

Enfants et adolescents

En l'absence de données de sécurité et d'efficacité suffisantes, Revatio ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans (voir «Mises en garde et précautions»).

Comédication avec des inhibiteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex itraconazole, voriconazole, ritonavir) et de sildénafil est contre-indiquée (voir «Interactions» et «Contre-indications»).

L'administration simultanée de sildénafil et d'érythromycine ou de saquinavir, deux inhibiteurs modérés du CYP3A4, a entraîné une augmentation de l'exposition systématique au sildénafil. En conséquence, l'utilisation simultanée de sildénafil et de ces substances requiert une prudence particulière (voir «Interactions»).

Une diminution de la dose à deux fois par jour 20 mg (10 mg en cas d'injection intraveineuse) être envisagée en cas d'administration concomitante à des patients recevant déjà des inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'érythromycine ou le saquinavir. En cas d'utilisation simultanée avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine, télithromycine et néfazodone), une diminution de la dose à une fois par jour 20 mg (10 mg en cas d'injection intraveineuse) est recommandée.

Comédication avec des inducteurs du CYP3A4

L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4 peut imposer des adaptations de la dose du sildénafil (voir «Interactions»).

Comédication avec d'autres médicaments destinés au traitement de l'HTAP

L'efficacité et la sécurité d'emploi du sildénafil lors de l'administration simultanée d'autres médicaments destinés au traitement de l'HTAP (p.ex. ambrisentan, iloprost, autres inhibiteurs de la PDE5) n'ont pas été examinées au cours d'études cliniques contrôlées. C'est pourquoi une prudence particulière est de mise lors de l'administration simultanée de ces médicaments.

Comédication avec des alpha-bloquants

Afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent être stabilisés avant d'initier un traitement par sildénafil (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Contre-indications

En concordance avec l'effet pharmacologique bien connu du sildénafil sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»), la potentialisation de l'effet hypotenseur des dérivés nitrés par le sildénafil a été mis en évidence. C'est pourquoi son administration à des patients qui utilisent un médicament libérant du monoxyde d'azote (p.ex. la molsidomine, un autre vasodilatateur coronarien avec nitro-composé ou un dérivé nitré, quel qu'il soit) est absolument contre-indiquée (voir «Interactions»). Par ailleurs, il faudra expressément informer les patients qu'ils ne doivent en aucun cas utiliser les dérivés nitrés qui font l'objet d'un commerce illégal, appelés «poppers» (nitrite d'amyle), ni d'autres dérivés nitrés pendant un traitement par Revatio.

L'utilisation concomitante de sildénafil avec des stimulateurs de la guanylate cyclase, comme le riociguat, est contre-indiquée en raison d'une action hypotensive additive.

Revatio est contre-indiqué en association avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, ritonavir; voir «Interactions»).

La sécurité du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est par conséquent contre-indiquée dans les groupes suivants: patients avec limitation sévère de la fonction hépatique (c.à.d. de classe C selon Child-Pugh), patients avec antécédent récent d'accident vasculaire cérébral ou avec infarctus du myocarde, patients avec hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) au début du traitement.

Revatio est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Les vasodilatateurs peuvent aggraver de manière significative l'état cardiovasculaire des patients atteints d'occlusion veineuse pulmonaire. L'administration de Revatio à des patients atteints d'une maladie veino-occlusive pulmonaire n'est pas recommandée, car aucune donnée clinique n'est disponible à ce sujet.

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'administration du sildénafil par voie intraveineuse à des patients instables sur le plan clinique ou hémodynamique. Par conséquent, son utilisation chez de tels patients n'est pas recommandée.

La sécurité d'emploi du sildénafil n'ayant pas été évaluée dans les sous-groupes de patients suivants, l'utilisation du sildénafil n'est pas recommandée chez ces patients: patients atteints d'affections cardiovasculaires sévères, p.ex. insuffisance cardiaque sévère, angine de poitrine instable ou troubles du rythme susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital (en ce qui concerne les effets cardiovasculaires du sildénafil, voir «Propriétés/Effets») ainsi que d'affection rétinienne dégénérative héréditaire connue p.ex. rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présente des troubles d'origine génétique au niveau des phosphodiestérases rétiniennes).

Dérivés nitrés

Revatio potentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

Les patients atteints d'une affection cardiovasculaire aiguë ne doivent pas être traités par des dérivés nitrés s'ils ont pris ou s'il est possible qu'ils aient pris du sildénafil, car il pourrait s'ensuivre une hypotension sévère, potentiellement fatale. Le patient devra être informé en conséquence par le médecin prescripteur (voir «Interactions»).

Effet vasodilatateur

Le sildénafil exerce des effets vasodilatateurs susceptibles de provoquer une légère baisse passagère de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»). C'est pourquoi, avant de prescrire le sildénafil, les médecins devraient évaluer soigneusement si ces effets vasodilatateurs pourraient être nuisibles chez les patients atteints de certaines maladies sous-jacentes, par exemple les patients souffrant d'hypotension artérielle au repos (pression artérielle <90/50 mmHg), de déshydratation, d'obstruction systolique ventriculaire gauche sévère (p.ex. un rétrécissement aortique ou une myocardiopathie obstructive hypertrophique) ou d'une altération du mécanisme autonome.

Interaction avec les stimulateurs de la guanylate cyclase

Comme les inhibiteurs de la PDE5, les stimulateurs de la guanylate cyclase (tels que le riociguat) agissent sur le cGMP intracellulaire. Malgré des mécanismes d'action différents, les deux classes de substance exercent une action vasodilatatrice. Lorsque le taux de cGMP augmente avec l'association des deux principes actifs, un effet additif est attendu sur la tension artérielle systémique, avec une augmentation du risque d'hypotension symptomatique (voir aussi «Interactions»). Revatio ne doit par conséquent pas être utilisé conjointement à des stimulateurs de la guanylate cyclase.

Alpha-bloquants

L'administration simultanée de sildénafil et d'un alpha-bloquant est susceptible de conduire à une hypotension symptomatique chez les personnes sensibles (voir «Interactions»). Afin de minimiser les risques d'hypotension orthostatique, les patients traités par alpha-bloquant doivent être stabilisés sur le plan hémodynamique avant l'instauration d'un traitement par sildénafil. Les patients devront être informés de la conduite à tenir en cas de survenue des symptômes d'une hypotension orthostatique.

Risques cardiovasculaires

Au cours du suivi après commercialisation du sildénafil dans le traitement de la dysfonction érectile chez l'homme, des événements cardiovasculaires graves tels qu'infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébro-vasculaire, accident ischémique transitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés, en relation temporelle avec l'utilisation de sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. Selon les rapports, de nombreux événements sont survenus au cours ou peu de temps après un rapport sexuel et quelques-uns sont survenus peu après la prise du sildénafil mais sans activité sexuelle. D'autres événements ne se sont produits que plusieurs heures ou jours après la prise de sildénafil et l'activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés au sildénafil, à l'activité sexuelle, à la maladie cardio-vasculaire sous-jacente du patient ou à une combinaison de ces facteurs, voire même à d'autres facteurs.

Troubles visuels

En cas de perte soudaine de la vision d'un œil ou des deux yeux, il est recommandé aux patients d'arrêter immédiatement tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Revatio et de se soumettre sans délai à un examen médical. Un tel événement peut être le symptôme d'une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), qui peut avoir pour conséquence une diminution de la vision, voire une perte définitive de la vue. D'après la littérature, la fréquence annuelle de manifestation de la NAION dans la population globale est de 2.5–11.8 cas pour 100'000 hommes âgés de 50 ans et plus chaque année.

La NAION a été rapportée dans de rares cas après commercialisation, simultanément à l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 comme le sildénafil. La plupart des patients concernés ont révélé des facteurs de risques préexistants de développement d'une NAION tels que rapport «Cup/Disc-Ratio» bas («crowded disc»), diabète, hypertension artérielle, âge supérieur à 50 ans, angiopathies coronaires, hyperlipidémie ou tabagisme.

Lors d'une étude d'observation, on a cherché à savoir si une utilisation épisodique brève d'inhibiteurs de la PDE5 (en tant que classe), comme traitement typique des troubles de l'érection, avait un lien avec la manifestation aiguë de la NAION. Les résultats ont montré un doublement du risque de NAION dans les 5 demi-vies suivant l'administration d'inhibiteurs de la PDE5. Les personnes ayant déjà souffert d'une NAION présentent un risque élevé de rechute de la NAION ou d'apparition d'une NAION à l'autre œil. Les inhibiteurs de la PDE5 tels que le sildénafil doivent être utilisés avec prudence chez ces patients et seulement lorsque le bénéfice attendu est supérieur aux risques. Les médecins doivent parler de ce risque avec leurs patients. En outre, ils doivent aussi indiquer dans quelle mesure l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 pourrait provoquer des effets indésirables (voir «Effets indésirables»).

Hémostase

Des études in vitro sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafil potentialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium, un donneur de monoxyde d'azote. Il n'existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patients présentant des troubles de la coagulation ou un ulcère gastro-duodénal évolutif. En conséquence, le sildénafil ne sera administré chez ces patients qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.

L'incidence des épistaxis était plus élevée chez les patients dont l'hypertension artérielle pulmonaire était une conséquence d'une affection du tissu conjonctif (sildénafil 12.9%, placebo 0%) que chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire primaire (sildénafil 3.0%, placebo 2.4%). De même, une incidence plus élevée d'épistaxis a été observée chez les patients sous sildénafil traités simultanément par un antagoniste oral de la vitamine K (8.8% contre 1.7% chez les patients non traités par un antagoniste de la vitamine K).

Priapisme et malformations anatomiques du pénis

Des cas d'érection prolongée et de priapisme ont été rapportés lors du suivi après commercialisation du sildénafil. Il faut indiquer au patient que si une érection devait durer plus de 4 heures, il doit immédiatement consulter un médecin. Un priapisme constitue une urgence urologique. Si un priapisme n'est pas traité tout de suite, il peut entraîner des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.

Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (p.ex. angulation, sclérose des corps caverneux, Induratio penis plastica) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie.

Utilisation simultanée avec bosentan

Lors d'une étude portant sur 103 patients souffrant de HTAP (HTAP primaire et HTAP secondaire associés à une affection du tissu conjonctif) et utilisant le bosentan en traitement de fond, il n'a été prouvé lors du test de marche de 6 minutes aucun bénéfice supplémentaire du sildénafil co-administré avec bosentan par rapport à l'utilisation de bosentan seul (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).

Utilisation simultanée avec d'autres inhibiteurs de la PDE5

L'efficacité et la tolérance du sildénafil en cas d'utilisation simultanée avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 (y compris le Viagra) n'ont pas été étudiées. L'administration simultanée n'est pas recommandée.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

En l'absence de données de sécurité et d'efficacité suffisantes, Revatio ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Dans une étude clinique à long terme réalisée chez des patients pédiatriques atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, une mortalité accrue a été observée à fortes doses.

Remarque concernant les excipients

Revatio comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Revatio comprimés pelliculés contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il sont essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Sauf indication contraire, les études portant sur les interactions ont été effectuées sur des adultes de sexe masculin en bonne santé et avec administration de sildénafil par voie orale. Ces résultats peuvent être extrapolés à d'autres groupes de patients et à d'autres voies d'administration.

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du sildénafil

Études in vitro

Le sildénafil est métabolisé par l'intermédiaire du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (voie principale) et 2C9 (voie secondaire). Par conséquent, l'inhibition de ces iso-enzymes peut entraîner une réduction de la clairance du sildénafil et à l'inverse, leur induction peut entraîner une augmentation de la clairance.

Données in vivo

Inducteurs enzymatiques

L'association de sildénafil à l'état équilibre (80 mg par voie orale trois fois par jour) et de l'antagoniste des récepteurs de l'endothéline bosentan à l'état équilibre (125 g deux fois par jour), un inducteur modéré du CYP3A4 et du CYP2C9, éventuellement également du CYP2C19, a entraîné une diminution de l'AUC du sildénafil de 62.6% et une baisse de la C_max du sildénafil de 55.4%. L'association des deux médicaments n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de la tension artérielle (en position debout et couchée) et a été bien tolérée par les volontaires sains.

Une analyse cinétique de population sur les données de 3 études chez des patients atteints d'HTAP (dont une étude de 12 semaines sur l'efficacité et la sécurité du sildénafil administré par voie orale en complément à un traitement par bosentan) a montré, lors de l'administration concomitante de bosentan, une réduction de l'exposition au sildénafil comparable à celle observée dans l'étude sur des volontaires sains (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).

Lors d'une administration simultanée avec des inducteurs faibles du CYP3A4, l'analyse cinétique de population a montré une clairance du sildénafil augmentée d'un facteur 3 environ, ce qui est cohérent avec les résultats de l'étude d'interaction avec le bosentan. Il est attendu que l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et du sildénafil induise une réduction substantielle des concentrations plasmatiques en sildénafil.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le ritonavir à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) a entraîné une augmentation de la C_max du sildénafil d'un facteur 4 (300%) ainsi qu'une augmentation de l'AUC plasmatique du sildénafil du facteur 11 (1000%). Au bout de 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore à 200 ng/ml environ, alors qu'elles sont d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil est administré seul. Cette observation est en accord avec l'effet marqué du ritonavir sur toute une série de substrats du cytochrome P450. Au vu de ces données pharmacocinétiques, l'administration simultanée de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Des effets similaires à ceux observés sous ritonavir peuvent être attendus avec d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4, comme p.ex. l'itraconazole ou le voriconazole (voir «Contre-indications»).

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir à l'état équilibre (1200 mg trois fois par jour), un inhibiteur du CYP3A4, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique), a entraîné une augmentation de la C_max du sildénafil d'un facteur 2.4 et une augmentation de son AUC d'un facteur 3.1.

Chez les patients traités par 500 mg d'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, deux fois par jour pendant cinq jours (état d'équilibre), l'exposition systémique au sildénafil (AUC) a augmenté de 182% après la prise d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil.

Une analyse cinétique de population sur les données de 2 études cliniques a montré une réduction de la clairance du sildénafil d'environ 30% lors de son administration concomitante à des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4.

On s'attend à ce que l'effet d'autres inhibiteurs du CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone se situe entre celui du ritonavir et celui du saquinavir ou de l'érythromycine, c.-à-d. que l'on suppose que l'exposition est environ 6 fois plus élevée. Un ajustement de la dose est donc recommandé lors de l'utilisation de ces inhibiteurs du CYP3A4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le jus de pamplemousse étant un faible inhibiteur du métabolisme CYP3A4 de la paroi intestinale, il peut également provoquer une légère augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil administré par voie orale.

Autres interactions

L'administration simultanée de sildénafil (50 mg par voie orale) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% du taux plasmatique de sildénafil.

L'administration d'azithromycine (500 mg/j pendant trois jours) n'a pas permis de constater d'effet significatif de cet antibiotique sur AUC, C_max, t_max, taux d'élimination ou demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite.

Une analyse cinétique de population sur les données de 2 études cliniques a montré une réduction de la clairance du sildénafil d'environ 34% lors de son administration concomitante à des bêtabloquants.

La biodisponibilité du sildénafil administré par voie orale n'est pas modifiée par l'administration de doses uniques d'un antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d'aluminium).

La pharmacocinétique du sildénafil administré par voie orale n'est pas influencée par l'administration simultanée d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du sildénafil administré par voie intraveineuse

Les modèles de cinétique de population indiquent que les interactions avec le sildénafil sont plus faibles lors d'une application intraveineuse qu'en cas d'administration orale. Cela s'explique par le fait qu'au moins une partie des interactions observées lors d'une administration orale provient d'effets liés au métabolisme de premier passage.

Influence du sildénafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Etudes in vitro

Le sildénafil inhibe légèrement les iso-enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI₅₀ >150 µM) du cytochrome P450. On s'attend à ce que le sildénafil n'ait aucune influence sur la pharmacocinétique de substrats de ces enzymes CYP avec des concentrations cliniquement significatives.

Données in vivo

Le sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg trois fois par jour par voie orale) a provoqué une augmentation de 49.8% de l'AUC du bosentan et une hausse de 42% de sa C_max (125 mg deux fois par jour).

L'administration concomitante de sildénafil (50 mg par voie orale) et de tolbutamide (250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substrats du CYP2C9, n'a mis en évidence aucune interaction significative.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) et l'acénocoumarol. Une influence sur l'anticoagulation ne peut toutefois pas être totalement exclue pour les antagonistes de la vitamine K commercialisés en Suisse (phenprocoumone, acénocoumarol). Par conséquent, l'anticoagulation doit être étroitement surveillée en cas d'administration concomitante de Revatio.

Le sildénafil n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).

On ne dispose d'aucune donnée sur l'interaction entre le sildénafil et les inhibiteurs non spécifiques des phosphodiestérases comme la théophylline ou le dipyridamole.

Interactions pharmacodynamiques

Dérivés nitrés

En concordance avec l'effet pharmacologique bien connu du sildénafil sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»), la potentialisation de l'effet hypotenseur des dérivés nitrés par le sildénafil a été mise en évidence. En conséquence, l'administration concomitante de sildénafil avec des donneurs de monoxyde d'azote ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Le nicorandil agit comme un activateur des canaux potassiques et comme un dérivé nitré. En raison des composants des dérivés nitrés, une interaction grave entre le nicorandil et le sildénafil est possible.

Stimulateurs de la guanylate cyclase

Un effet additif sur la tension artérielle a été observé dans des modèles animaux lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, était associé à des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil ou vardénafil). Dans certains cas, des effets synergiques sur la tension artérielle systémique se sont produits à des dosages élevés. Des effets hémodynamiques additifs ont aussi été observés dans des études cliniques. Par conséquent, l'administration concomitante de Revatio avec des stimulateurs de la guanylate cyclase est contre-indiquée.

Antihypertenseurs

Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg par voie orale) a été administré avec l'amlodipine à des sujets hypertendus, une diminution supplémentaire de la pression artérielle en position couchée a été observée qui s'élévait à 8 mmHg (systolique) et à 7 mmHg (diastolique). Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaient similaires à celles observées lors de l'administration du sildénafil seul à des volontaires sains (voir «Propriétés/Effets»).

L'administration simultanée de sildénafil et d'alpha-bloquants peut provoquer, chez certains patients sensibles, une hypotension symptomatique (voir «Mises en garde et précautions»).

Au cours de trois études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses, l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément à des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate stabilisés par un traitement par la doxazosine. Dans les populations de ces études, des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle ont été observées en position couchée et s'élevaient à 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, et en position debout, de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement. Une hypotension orthostatique symptomatique a été observée occasionnellement. Parmi ces cas ont été rapportées des sensations vertigineuses et des sensations d'étourdissement, mais aucune syncope.

Le sildénafil (50 mg par voie orale) n'a pas renforcé l'effet hypotenseur de l'alcool chez des volontaires sains présentant en moyenne un taux sanguin maximal d'alcool de 0.08% (80 mg/dl).

Le sildénafil (50 mg par voie orale) n'a pas accentué la prolongation du temps de saignement induite par l'aspirine (150 mg).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du sildénafil chez la femme enceinte. Les études sur l'animal n'ont pas démontré d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse et le développement embryonnaire/fœtal. Les expérimentations animales ont toutefois révélé une toxicité sur le développement postnatal (voir «Données précliniques»).

Etant donné l'absence de données, Revatio ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe aucune étude contrôlée adéquate chez la femme qui allaite. Des données limitées indiquent le passage de très petites quantités de sildénafil et de son métabolite actif dans le lait maternel. On ne s'attend pas à ce que ces quantités puissent provoquer des effets indésirables chez le nourrisson. Les médecins prescripteurs doivent évaluer soigneusement la nécessité clinique de l'utilisation chez les mères qui allaitent par rapport aux effets indésirables potentiels pour le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Étant donné que des études cliniques ont montré que la prise de sildénafil provoque occasionnellement l'apparition de vertiges et de troubles visuels, parfois de longue durée, les patients devraient connaître leurs réactions personnelles à Revatio avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine. Ceci est également valable si le patient doit exercer des activités requérant l'aptitude à une différenciation précise des couleurs.

Effets indésirables

Administration par voie orale

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous Revatio administré par voie orale par rapport au placebo (fréquence ≥10%) dans l'analyse commune de deux études contrôlées versus placebo ont été des céphalées, une diarrhée, un flushing, des douleurs aux extrémités et une dyspepsie.

La liste suivante répertorie les effets indésirables apparus dans les deux études contrôlées versus placebo réalisées dans l'hypertension artérielle pulmonaire chez ≥1% des patients sous administration de Revatio par voie orale (20 mg, 40 mg ou 80 mg trois fois par jour) et plus fréquemment sous Revatio que sous placebo (différence >1%). Voir plus loin les données de sécurité concernant l'administration intraveineuse.

Les effets indésirables sont classés par classe d'organe MedDRA et par groupe de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10) et fréquence inconnue (se basant essentiellement sur des annonces spontanées provenant du suivi après commercialisation, la fréquence ne peut pas être évaluée avec précision). Les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante dans chaque groupe de fréquences.

Infections et infestations

Fréquent: cellulite, grippe, sinusite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: anémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: rétention hydrique, prise de poids.

Affections psychiatriques

Fréquent: insomnie, anxiété.

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées (50.4%).

Fréquent: migraine, tremblements, paresthésie, sensation de brûlures, hypoesthésie.

Affections oculaires

Fréquent: baisse de l'acuité visuelle, hémorragies rétiniennes, troubles de la vue, photophobie, diplopie, chromatopsie, cyanopsie, sensation anormale dans l'œil, irritation oculaire, vision trouble.

Inconnu: altérations du champ visuel, neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION; voir «Mises en garde et précautions»), occlusion de vaisseaux rétiniens.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: vertiges.

Des annonces isolées de perte auditive unilatérale ou bilatérale allant jusqu'à une surdité (irréversible) ont été faites, partiellement de manière conjointe à des acouphènes et/ou des vertiges. On ne sait pas si un rapport causal existe entre ces annonces et la prise d'inhibiteurs de la PDE5, sildénafil inclus.

Affections vasculaires

Très fréquent: flushing (14.7%).

Inconnu: hypotension, diverses hémorragies (p.ex. hémorragies oculaires, cérébrales, pulmonaires).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: bronchite, épistaxis, rhinite, toux, gonflement de la muqueuse nasale.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: diarrhée (17.0%), dyspepsie (13.2%).

Fréquent: gastrite, gastro-entérite, reflux gastro-oesophagien, hémorroïdes, sensation de tension abdominale, sécheresse buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: alopécie, érythème.

Inconnu: éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent: douleurs aux extrémités (13.5%).

Fréquent: myalgie, dorsalgies.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent: gynécomastie.

Inconnu: érection prolongée, priapisme

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: pyrexie, transpiration nocturne.

Administration par voie intraveineuse

Dans une étude contrôlée contre placebo, 66 patients présentant une HTAP ont été traités par l'administration intraveineuse de Revatio. Dans le groupe des patients souffrant d'HTAP, les effets indésirables fréquemment signalés avec une relation causale vraisemblable étaient vasodilatation et nausées (incidence entre 1% et <10%).

Dans leur ensemble, les données de sécurité disponibles ainsi que les modélisations pharmacocinétiques indiquent qu'en cas d'application intraveineuse de 10 mg de sildénafil, le profil de sécurité correspond à celui de 20 mg administrés par voie orale.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Dans des études, des volontaires sains ont reçu des doses orales uniques allant jusqu'à 800 mg de sildénafil. Le type d'effets indésirables rapportés était similaire aux événements observés sous des doses plus faibles alors que leur incidence et leur sévérité étaient plus élevées. Des doses de 200 mg n'ont pas augmenté l'efficacité mais ont toutefois accru l'incidence des effets indésirables (céphalées, flushing, vertiges, dyspepsie, congestion nasale, troubles visuels).

Traitement

En cas de surdosage, prendre les mesures de soutien standard qui s'imposent en fonction du tableau clinique. Comme le sildénafil se lie fortement aux protéines et qu'il est peu éliminé par voie rénale, il est improbable qu'une dialyse en accélère la clairance.

Propriétés/Effets

Code ATC

G04BE03

Mécanisme d'action

Voir «Pharmacodynamique».

Pharmacodynamique

Le sildénafil est un inhibiteur efficace et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc située dans la musculature lisse du système vasculaire pulmonaire, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le sildénafil entraîne une augmentation du GMPc dans les cellules de la musculature lisse, ce qui provoque une relaxation. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, cet effet provoque une vasodilatation sélective des vaisseaux pulmonaires, et, dans une moindre mesure, une vasodilatation dans la circulation corporelle.

Le sildénafil, le principe actif de Revatio, est le même que celui de Viagra^®, destiné au traitement de la dysfonction érectile chez les hommes. C'est pourquoi il est théoriquement possible qu'une érection apparaisse sous traitement par Revatio, après une stimulation sexuelle.

Des études in vitro ont montré que le sildénafil est un inhibiteur sélectif de la PDE5. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Sa sélectivité est 10 fois plus importante que celle pour la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction de la rétine. Sa sélectivité est 80 fois plus importante que celle pour la PDE1 et 700 fois plus importante que celle pour les PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. La sélectivité pour la PDE5 est plus de 4000 fois plus importante que pour la PDE3, l'isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l'AMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Système cardiovasculaire

Le sildénafil entraîne une diminution faible et transitoire de la pression artérielle systémique, dans la plupart des cas sans retentissement clinique. Après l'administration d'une dose orale de sildénafil de 100 mg, la diminution maximale de la pression artérielle en position couchée était de 8.3 mmHg (systolique) et de 5.3 mmHg (diastolique). Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des volontaires sains du sexe masculin, la variation maximale de la pression artérielle en position couchée par rapport à la pression artérielle initiale était en moyenne de 9.0 mmHg (systolique) et de 8.4 mmHg (diastolique).

Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients présentant une hypertension systémique, une réduction de la pression artérielle par rapport à la pression artérielle initiale a été observée et était en moyenne de 9.4 mmHg (systolique) et de 9.1 mmHg (diastolique).

Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, une baisse moins prononcée de la pression artérielle a été observée (réduction de la pression artérielle de 2 mmHg pour les valeurs systoliques et diastoliques). Ces effets pourraient être attribués à une amélioration du débit cardiaque suite à l'effet positif du sildénafil sur la résistance vasculaire pulmonaire.

La prise de doses orales uniques de sildénafil jusqu'à 100 mg n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de l'ECG chez les volontaires sains. Après l'administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, aucune modification cliniquement significative de l'ECG n'a été observée.

Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose >70% d'au moins une coronaire), la pression artérielle au repos a diminué en moyenne de 7% (systolique) et 6% (diastolique) par rapport aux valeurs initiales. La pression systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque, ni aucune diminution de débit sanguin dans les artères coronaires sténosées n'ont été mis en évidence.

Troubles visuels

Une heure après la prise de 100 mg de sildénafil, le test Farnsworth-Munsell-100 de la vision des couleurs a mis en évidence, chez certains participants à l'étude, de légères modifications transitoires de la vision des couleurs (bleu/vert). Deux heures après la prise, ces modifications ne pouvaient plus être mises en évidence. Ces modifications de la vision des couleurs sont probablement associées à l'inhibition du PDE6, qui joue un rôle dans le processus de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou sur la perception des contrastes. Dans le cadre d'une petite étude contrôlée par placebo sur 9 patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge documentée, au stade précoce, le sildénafil à la dose unique de 100 mg n'a pas produit de changement significatif au niveau des résultats des tests visuels effectués (acuité visuelle, grille d'Amsler, test de Worth, périmètre de Humphrey et test de photostress maculaire).

Efficacité clinique

Sildénafil administré par voie orale

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a été conduite chez 278 patients présentant une hypertension pulmonaire primaire, une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif ou une HTAP consécutive à une réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales. La population de l'étude était constituée de 68 hommes (25%) et de 209 femmes (75%), âgés entre 18 et 81 ans (moyenne 49 ans) et capables initialement de parcourir en 6 minutes une distance de marche comprise entre 100 et 450 mètres. Cette étude a fait appel à des patients des classes fonctionnelles I à IV de l'OMS.

Le principal critère d'efficacité était la modification par rapport à la valeur initiale obtenue lors du test de marche de 6 minutes après 12 semaines. Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes a été observée pour les trois groupes sous sildénafil. Les patients sous 20 mg de sildénafil ont parcouru 45 mètres de plus (p<0.0001), ceux sous 40 mg ont parcouru 46 mètres de plus (p<0.0001) et ceux sous 80 mg ont parcouru 50 mètres de plus (p<0.0001) (valeurs corrigées par rapport au placebo). Les différences entre les effets des doses de sildénafil n'étaient pas statistiquement significatives.

L'analyse selon les classes fonctionnelles de l'OMS a révélé une augmentation statistiquement significative de la distance de marche parcourue en 6 minutes dans le groupe traité par 20 mg. L'amélioration corrigée par rapport au placebo a été respectivement de 49 m (p=0.0007) et 45 m (p=0.0031) pour les sujets des classes fonctionnelles II et III. Pour les classes de fonction I et IV, les nombres de cas (n=1, respectivement n=9) étaient trop faibles pour permettre une analyse statistique.

L'amélioration de la distance parcourue a été observée pour la première fois après la quatrième semaine de traitement, et s'est maintenue également durant les semaines 8 et 12.

Par rapport au placebo, une diminution statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) a été obtenue sous toutes les doses de sildénafil. L'administration trois fois par jour de 20 mg de sildénafil a permis un effet thérapeutique corrigé par rapport au placebo de –2.7 mmHg (p=0.04). L'efficacité des doses testées plus élevées de sildénafil ne se distingue pas de celle de la dose de 20 mg. Sous 20 mg de sildénafil trois fois par jour, la modification moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) par rapport aux valeurs initiales était de –122 dyn.sec/cm⁵. Après 12 semaines sous 20 mg de sildénafil, la diminution en pour-cent de la PVR était proportionnellement supérieure (11.2%) à la réduction de la résistance vasculaire systémique (7.2%).

Sildénafil administré par voie intraveineuse

L'influence du sildénafil appliqué par voie intraveineuse avec ou sans oxyde nitrique inhalé (NOi) sur la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) a été analysée dans une étude randomisée contrôlée contre placebo sur n=85 patients souffrant d'hypertension pulmonaire. 45 de ces patients présentaient une HTAP (dont 35 dans le bras sildénafil et 10 dans le bras placebo), 34 une hypertension veineuse pulmonaire (dont 25 dans le bras sildénafil et 9 dans le bras placebo). Chez les 6 patients restants, une hypertension pulmonaire était présente en raison d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO; tous traités par le sildénafil). Dans tous les groupes de patients, le sildénafil a diminué aussi bien la RVP que la tension artérielle pulmonaire moyenne (TAPm). Tout particulièrement dans le groupe avec HTAP, une réponse dose-dépendante a été observée avec des concentrations plasmatiques comprises entre 10 et 100 ng/ml, mais le taux de réduction semblait toutefois stagner pour des concentrations comprises entre 100 et 500 ng/ml. Dans les groupes sildénafil, les valeurs absolues moyennes du débit cardiaque ont augmenté après l'administration de chaque dose. Une réduction de la pression artérielle systolique et diastolique qui n'était pas cliniquement significative dans les groupes sans NOi a été observée sous sildénafil. Aucune modification cliniquement significative n'a été observée ni pour la fréquence cardiaque, ni pour les concentrations des gaz sanguins (PaO₂, PaCO₂, SvO₂ et SpO₂).

Administration combinée avec bosentan

Lors d'une étude randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo, 103 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP primaire et HTAP associée à une affection du tissu conjonctif) ont été étudiés, lesquels ont été traités pendant au moins 3 mois avec bosentan. Les patients ont été randomisés entre groupe placebo ou sildénafil (20 mg trois fois par jour), chacun en combinaison avec bosentan (62.5‑125 mg deux fois par jour). Le critère d'efficacité primaire était la modification de la distance de marche parcourue en 6 minutes au bout de 12 semaines par rapport à la valeur de départ. Les résultats n'ont montré aucune différence significative de la modification moyenne entre sildénafil 20 mg et le placebo (13.62 m ou 14.08 m).

Données à long terme

207 patients traités par Revatio dans l'étude pivot ont continué d'être traités par Revatio pendant au moins 3 ans dans une étude d'extension, ouverte, à long terme. Les estimations des taux de survie à 1, 2 et 3 ans par la méthode de Kaplan-Meier ont été respectivement de 96%, 91% et 82%. Pour les patients qui étaient en classe fonctionnelle II de l'OMS au début de l'étude, les taux estimés de survie à 1, 2 et 3 ans étaient meilleurs, avec 99%, 91% et 84%, que pour les patients qui étaient en classe fonctionnelle III de l'OMS, avec 94%, 90% et 81%.

Pharmacocinétique

Absorption

Les pics plasmatiques après une prise par voie orale à jeun sont atteints en l'espace de 30 à 120 minutes (médiane: 60 minutes). La biodisponibilité absolue moyenne orale du sildénafil est de 41% (intervalle: 25–63%). Après la prise orale de sildénafil trois fois par jour, l'AUC et la C_max augmentent proportionnellement à la dose dans l'intervalle des doses situé entre 20 mg et 40 mg. Après des doses orales de 80 mg trois fois par jour, l'élévation des concentrations plasmatiques du sildénafil a légèrement dépassé une augmentation proportionnelle à la dose.

Dans une analyse cinétique de population, l'exposition au sildénafil était 5 fois plus élevée à une posologie de 80 mg 3 fois par jour qu'à une posologie de 20 mg 3 fois par jour.

Lorsque le sildénafil est pris en même temps que de la nourriture, le taux d'absorption diminue. La t_max était retardée de 60 minutes en moyenne, alors que la C_max diminuait en moyenne de 29%. L'étendue de l'absorption n'était cependant pas significativement affectée (l'AUC a diminué de 11%).

Une posologie de 10 mg par voie intraveineuse est nécessaire afin d'obtenir une concentration plasmatique comparable à celle obtenue après une dose de 20 mg par voie orale.

Distribution

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) s'élève à 105 litres, ce qui suggère une distribution tissulaire. Le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylé (UK-103'320) circulant dans le sang se lient à environ 96% aux protéines. La liaison protéinique est indépendante de la concentration totale du médicament.

Métabolisme

Le métabolisme du sildénafil est essentiellement hépatique et fait intervenir les iso-enzymes microsomales CYP3A4 (voie métabolique principale) et CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Le profil de sélectivité de ce métabolite pour les PDE est similaire à celui du sildénafil. Il démontre in vitro un effet inhibiteur sur la PDE5 correspondant à environ 50% de celui de la substance-mère. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques de ce métabolite correspondaient à environ 40% de celles observées avec le sildénafil. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, le rapport entre le métabolite (UK-103,320) et le sildénafil est toutefois plus élevé. Le métabolite N-déméthylé est lui aussi métabolisé. Après administration orale de 20 mg de sildénafil trois fois par jour, les taux plasmatiques de ce métabolite atteignaient près de 72% des valeurs observées pour le sildénafil (ce qui signifie que la contribution de ce métabolite aux effets pharmacologiques du sildénafil s'élève à environ 36%). L'influence de cette observation sur l'efficacité n'est pas connue. Chez les volontaires sains, les taux plasmatiques du métabolite N-déméthylé étaient significativement inférieurs après application intraveineuse qu'après administration orale.

Élimination

La clairance totale du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie terminale de 3 à 5 heures. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est largement métabolisé et éliminé sous forme de métabolites à environ 80% dans les fèces et à environ 13% par voie rénale. Le sildénafil sous forme inchangée et son métabolite actif N-déméthylé sont éliminés en quantité infime par voie rénale (moins de 4% de la dose).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez les volontaires du même âge présentant une fonction hépatique normale, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'AUC (de 85%) et de la C_max (de 47%). La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh) n'a pas été étudiée.

Troubles de la fonction rénale

Chez les sujets présentant une atteinte rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil n'était pas significativement différente de celle observée chez des volontaires du même âge sans insuffisance rénale. Après une dose orale unique de 50 mg, la C_max et l'AUC du métabolite N-déméthylé avaient augmenté en moyenne de 73% et 126% respectivement. Par contre, chez les volontaires présentant une atteinte rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil s'est avérée plus faible que chez les volontaires du même âge dont la fonction rénale était normale, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'AUC (de 100%) et de la C_max (de 88%). En cas d'insuffisance rénale sévère, l'AUC du métabolite N-déméthylé avait augmenté d'un facteur 3 et la C_max de 79%.

Patients âgés

Chez les volontaires âgés sains (65 ans ou plus), on a observé une réduction de la clairance du sildénafil, les taux plasmatiques de sildénafil et du métabolite actif N-déméthylé étant supérieurs d'environ 90% à ceux observés chez les volontaires plus jeunes (18 à 45 ans). Parce que la fixation protéique se modifie avec l'âge, l'augmentation correspondante de la concentration plasmatique de sildénafil libre était d'environ 40%.

Pharmacocinétique de population

Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre étaient de 20 à 50% plus élevées que celles des volontaires sains sur l'échelle de doses étudiée de 20 à 80 mg par voie orale trois fois par jour. Un doublement de la C_min a été observé par rapport aux volontaires sains. Ces deux observations suggèrent une clairance inférieure et/ou une biodisponibilité orale supérieure du sildénafil chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire par rapport aux volontaires sains.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Les données précliniques recueillies ne suggèrent aucun risque particulier pour l'être humain. Ce résultat se fonde sur les études habituelles réalisées pour déterminer la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration de doses multiples, la génotoxicité, la carcinogenèse et la toxicité reproductive.

Toxicité sur la reproduction

Chez les petits des rats ayant été traités durant la période prénatale et postnatale par 60 mg/kg de sildénafil, une diminution de la taille de la portée, du poids des jeunes animaux au jour 1 et de la survie à 4 jours a été constatée à une exposition correspondant environ à 50 fois l'exposition attendue chez l'être humain à une posologie de 20 mg trois fois par jour. Ces effets ont été observés à une exposition si largement supérieure à la dose maximale chez l'être humain qu'ils ont été considérés comme non pertinents pour l'utilisation clinique.

Remarques particulières

Incompatibilités

La solution pour injection ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments ou solvants appliqués par voie intraveineuse à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Comprimés pelliculés: Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.

Solution pour injection: Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Solution pour injection

Aucune dilution ou préparation de la solution n'est nécessaire avant son administration. La solution pour injection doit être administrée par un bolus intraveineux.

La solution doit être utilisée immédiatement après avoir descellé le flacon.

La compatibilité chimique et physique a été démontrée pour les solutions suivantes: Glucose 5%, NaCl 0.9%, Ringer lactate, Glucose 5% / NaCl 0.45%, Ringer lactate avec glucose 5%, Glucose 5% / 20 mEq KCl.

Numéro d’autorisation

Comprimés pelliculés: 57505 (Swissmedic).

Solution pour injection: 60411 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.

LLD V024