Avalox Infusionslösung 400mg/250ml 250ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Moxifloxacinum ut moxifloxacini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Filmtabletten:

Carmellosum natricum conexum (corresp. 2,79 mg Natrium), Lactosum monohydricum (68 mg), Magnesii stearas, Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Macrogola 4000, Ferrum oxydatum rubrum (E172), Titanii dioxidum (E171).

Infusionslösung:

Natrii chloridum (corresp. 790 mg Natrium pro 250 ml), Acidum hydrochloridum (zur pH-Wert-Einstellung), Natrii hydroxidum (zur pH-Wert-Einstellung, corresp. 23 mg pro 250 ml), Aqua ad iniectabilia.

Der Gesamtnatriumgehalt für die Infusionslösung beträgt 813 mg pro 250 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Filmtablette enthält 400 mg Moxifloxacin als Moxifloxacin HCl (436,8 mg).

250 ml Infusionslösung enthalten 400 mg Moxifloxacin als Moxifloxacin HCl (436,8 mg). Die Infusionslösung ist eine klare, gelbe Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Moxifloxacin ist bei Patienten ab 18 Jahren angezeigt zur Behandlung von folgenden bakteriellen Infektionen, die durch empfindliche Erreger verursacht sind:

Filmtabletten

• Akute Sinusitis
• Akute Exazerbationen der chronischen Bronchitis (AECB)

Moxifloxacin sollte zur Behandlung von entsprechend diagnostizierter akuter Sinusitis und AECB nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung dieser Infektionen üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden oder wenn diese versagt haben.

Moxifloxacin sollte für die folgenden Indikationen nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung der jeweiligen Infektionen üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden.

• Leichte, unkomplizierte, oral behandelbare, ambulant erworbene Pneumonie («Community Acquired Pneumonia», CAP). Die Erfahrung mit L. pneumophila – Infektionen ist ungenügend.
• Leichte bis mässig schwere entzündliche Erkrankungen des Beckens (d.h. Infektionen des oberen weiblichen Genitaltrakts, einschliesslich Salpingitis und Endometritis), ohne einen assoziierten Tuboovarial- oder Beckenabszess (PID).
  Avalox 400 mg Filmtabletten werden nicht für eine Monotherapie von leicht bis mässig schweren entzündlichen Erkrankungen des Beckens empfohlen, sondern sind aufgrund steigender Moxifloxacin-Resistenz von Neisseria gonorrhoeae in Kombination mit einem weiteren geeigneten Antibiotikum (z.B. einem Cephalosporin) zu geben, es sei denn Moxifloxacin-resistente Neisseria gonorrhoeae können ausgeschlossen werden (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Infusionslösung

• Ambulant erworbene Lungenentzündung («Community Acquired Pneumonia», CAP), einschliesslich multiresistenter Erregerstämme wie
  • Multiresistente Streptokokken (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae, MDRSP) bzw. PRSP (Penicillin-resistant S. pneumoniae)
  • Stämme, die auf eines oder mehrere der folgenden Antibiotika nicht mehr ansprechen: Penicillin (MIC ≥2 µg/ml), Cephalosporine der 2. Generation (z.B. Cefuroxim), Macrolide, Tetrazyklin und Trimethoprim/Sulfamethoxazol.
• Komplizierte Infektionen der Haut und Epidermisstrukturen.
  Bei komplizierten Infektionen der Haut und Epidermisstrukturen folgt auf die intravenös eingeleitete Therapie eine orale Weiterbehandlung mit Moxifloxacin 400 mg Filmtabletten.

Es liegen keine Daten für neutropene Patienten, Patienten mit HIV, andere immunsupprimierte Patienten und Patienten mit Protheseinfekten vor. Moxifloxacin ist in diesen Fällen kontraindiziert.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Tagesdosis für Moxifloxacin unter den oben genannten Indikationen beträgt 400 mg. Sie gilt für orale wie für intravenöse Darreichung. Die Tagesdosis soll nicht überschritten werden.

Therapiedauer

Behandlung mit Avalox Filmtabletten 400 mg

Akute Exazerbation der chronischen Bronchitis: 5 Tage.

Ambulant erworbene Pneumonie: 10 Tage.

Akute Sinusitis: 7 Tage.

PID (Pelvic Inflammatory Disease): 14 Tage.

Behandlung mit Avalox Infusionslösung

Im Rahmen einer sequenziellen Therapie kann das Medikament zunächst intravenös und später oral verabreicht werden, wenn dies aus klinischen Gründen möglich ist.

Die empfohlene Gesamtdauer einer sequenziellen Behandlung (intravenös/oral) von ambulant erworbener Lungenentzündung beträgt 7-14 Tage.

Bei komplizierten Infektionen der Haut- und Hautstruktur beträgt die empfohlene Gesamtdauer einer sequenziellen Behandlung (intravenös/oral) 7–21 Tage.

Die empfohlene Dosis (1× täglich 400 mg) und die für die jeweilige Indikation angegebene Behandlungsdauer sollten nicht überschritten werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Patienten mit geringem Körpergewicht ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Dialysepatienten, d.h. bei Hämodialyse oder kontinuierlich ambulanter Peritonealdialyse, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Avalox darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Art der Anwendung

Die Filmtablette ist unzerkaut mit ausreichender Flüssigkeit zu schlucken und kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte diese unverzüglich am gleichen Tag eingenommen werden, nachdem der Patient dies bemerkt hat. Es soll nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, um eine vergessene Dosis zu kompensieren.

Die Infusionslösung soll intravenös und über einen Zeitraum von 60 Minuten gegeben werden (vgl. auch Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»).

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Moxifloxacin, einem anderen Wirkstoff der Familie der Chinolone oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Kinder und Jugendliche in der Wachstumsphase <18 Jahre
• stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C). Mangels Daten ist Moxifloxacin auch kontraindiziert bei Patienten mit Transaminasen-Anstieg >5-fach des oberen Normwertes.
• Sehnenerkrankungen/-schäden im Zusammenhang mit einer Chinolontherapie
• Es liegen keine Daten für neutropene Patienten, Patienten mit HIV, andere immunsupprimierte Patienten und Patienten mit Protheseinfekten vor. Moxifloxacin ist in diesen Fällen kontraindiziert.
• Sowohl in präklinischen Untersuchungen als auch beim Menschen wurden nach Moxifloxacin-Exposition Veränderungen der Herz-Elektrophysiologie in Form einer QT-Intervall-Verlängerung beobachtet. Deshalb ist eine therapeutische Anwendung von Moxifloxacin aus Gründen der Arzneimittelsicherheit kontraindiziert bei Patienten mit
  • angeborenen oder dokumentierten erworbenen QT-Intervall-Verlängerungen,
  • Störungen des Elektrolythaushaltes, insbesondere bei unkorrigierter Hypokaliämie,
  • klinisch relevanter Bradykardie,
  • klinisch relevanter Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion,
  • symptomatischen Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, sollte nicht erfolgen:

• Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)
• Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid),
• Neuroleptika (z.B. Phenothiazine, Pimozid, Sertindol, Haloperidol, Sultoprid),
• trizyklische Antidepressiva,
• bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (Sparfloxacin, Erythromycin i.v., Pentamidin),
• Malariamittel, besonders Halofantrin,
• bestimmte Antihistaminika (Mizolastin),
• und andere (Cisaprid, Vincamin i.v.).

Dies könnte zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien, besonders Torsade de pointes führen. Daher ist Moxifloxacin bei Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, kontraindiziert (siehe auch «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Moxifloxacin sollte bei Patienten vermieden werden, bei denen in der Vergangenheit schwerwiegende Nebenwirkungen bei der Anwendung von chinolon- oder fluorchinolonhaltigen Arzneimitteln auftraten (vgl. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung dieser Patienten mit Moxifloxacin sollte nur dann begonnen werden, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen und eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgt ist (vgl. Rubrik «Kontraindikationen»).

Moxifloxacin verursacht bei einigen Patienten im EKG eine Verlängerung des QTc-Intervalls. Die Analyse der im Rahmen des klinischen Prüfprogramms aufgezeichneten EKGs zeigte unter Moxifloxacin eine QTc-Verlängerung von 6 msec ± 26 msec, 1,4% des Ausgangswertes. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die den Kaliumspiegel vermindern können, sollte Moxifloxacin mit Vorsicht angewandt werden. Da Frauen im Vergleich zu Männern zu einem verlängerten QTc-Ausgangswert neigen, reagieren sie möglicherweise empfindlicher auf QTc-verlängernde Begleitmedikationen. Ebenso können ältere Patienten empfindlicher für Arzneimittel-assoziierte Einflüsse auf das QT-Intervall sein. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche eine klinisch relevante Bradykardie verursachen können, sollte Moxifloxacin mit Vorsicht angewandt werden. Wegen der begrenzten klinischen Erfahrung sollte Moxifloxacin mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit Prädisposition zu Arrhythmien (insbesondere Frauen und ältere Patienten) wie z.B. mit akuter Myokardischämie. Eine QT-Verlängerung kann zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien (einschliesslich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen. Das Ausmass der QT-Verlängerung kann dosisabhängig ansteigen. Daher sollte die empfohlene Dosis nicht überschritten werden und bei der Infusionslösung die empfohlene Infusionsdauer nicht unterschritten werden. Vor allem bei weniger schweren Infektionen ist der Nutzen einer Moxifloxacin-Behandlung gegen den Inhalt des Abschnitts «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» abzuwägen. Wenn unter der Behandlung mit Moxifloxacin Anzeichen kardialer Arrhythmien auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen und ein EKG abgeleitet werden.

Fluorochinolone, einschliesslich Avalox, können zu schwerwiegenden, potenziell irreversiblen, unerwünschten Wirkungen verschiedener Organsysteme führen, die zusammen bei einem Patienten auftreten können. Diese unerwünschten Wirkungen sind Tendinitis und Sehnenrupturen, Arthralgien, Effekte auf das periphere sowie zentrale Nervensystem. Diese unerwünschten Wirkungen können innerhalb von Stunden bis Wochen nach Anwendung von Avalox und bei Patienten jeden Alters sowie bei Patienten ohne bereits bestehende Risikofaktoren auftreten.

Bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung sollte Avalox sofort abgesetzt werden. Die Anwendung von Avalox bei Patienten, die unter Fluorochinolonen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen hatten, ist zu vermeiden.

Tendinitis und Sehnenrupturen

Beidseitige Sehnenentzündungen und Sehnenrupturen – vorwiegend bei der Achillessehne – können unter der Behandlung mit Fluorochinolonen einschliesslich Moxifloxacin auftreten. Diese unerwünschten Wirkungen können innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung auftreten, möglicherweise auch noch mehrere Monate nach Ende der Behandlung. Das Risiko einer Tendinitis oder einer Sehnenruptur ist bei Patienten über 60 Jahre, Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Patienten nach Transplantation solider Organe, Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt werden, sowie bei anstrengender körperlicher Aktivität erhöht.

Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden sollte daher vermieden werden.

Bei Verdacht auf Tendinitis ist die Behandlung mit Moxifloxacin unverzüglich abzubrechen und eine entsprechende Therapie (z.B. Immobilisation) der betroffenen Sehne(n) einzuleiten.

Bei Anzeichen einer Tendinopathie sollten Kortikosteroide nicht angewendet werden.

Periphere Neuropathie

Bei Patienten, die mit Fluorochinolonen einschliesslich Moxifloxacin behandelt wurden, wurden Fälle sensorischer oder sensorimetrischer Polyneuropathien berichtet, die mit Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie oder Schwächegefühl einhergehen können. Derartige Neuropathien können sich rasch manifestieren. Patienten, die mit Moxifloxacin behandelt werden, sollten instruiert werden, beim Auftreten von neuropathischen Symptomen wie Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwächegefühl die Behandlung abzubrechen und sich an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden. Dadurch kann das mögliche Risiko für die Herausbildung eines irreversiblen Nervenschadens verringert werden.

Zentrales Nervensystem

Bei Patienten die mit Fluorochinolonen einschliesslich Moxifloxacin behandelt wurden, wurde ein erhöhtes Risiko zentralnervöser unerwünschter Wirkungen, welche bereits nach der ersten Gabe auftreten können, beobachtet wie Krampfanfälle, erhöhter Hirndruck (einschliesslich Pseudotumor cerebri), Tremor, toxische Psychose.

Fluorochinolone wie Moxifloxacin können Krampfanfälle auslösen oder die Krampfschwelle herabsetzen. Falls Krampfanfälle auftreten sollte die Behandlung mit Avalox unterbrochen werden. Bei Epileptikern und Patienten mit anderer Vorschädigung des Zentralnervensystems (z.B. erniedrigte Krampfschwelle, Krampfanfälle in der Vorgeschichte, verringerte Hirndurchblutung, Veränderung in der Gehirnstruktur oder Schlaganfall) ist Avalox nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, da diese Patienten wegen möglicher zentralnervöser Nebenwirkungen gefährdet sind.

Bereits nach der ersten Gabe von Fluorochinolonen wie Moxifloxacin können auch psychiatrische Reaktionen auftreten (Nervosität, Agitation, Schlaflosigkeit, Angstzuständen, Albträumen, paranoiden Gendanken, Verwirrtheit, Tremor, Halluzinationen und Depressionen).

In sehr seltenen Fällen wurde beobachtet, dass sich eine Depression oder psychotische Reaktionen gesteigert haben, so dass es zu Suizidgedanken oder selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidversuchen kam (vgl. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten solcher Reaktionen muss Avalox abgesetzt werden und es sind angemessene Massnahmen zu ergreifen. Beim Einsatz von Avalox bei psychotischen Patienten oder bei Patienten mit einer Historie psychiatrischer Erkrankungen ist Vorsicht angeraten.

Aortenaneurysma und Aortendissektion

In epidemiologischen Studien wird insbesondere bei älteren Menschen von einem erhöhten Risiko für Aortenaneurysma und Aortendissektion nach der Anwendung von Fluorochinolonen berichtet. Daher sollten Fluorochinolone nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung und nach Abwägung anderer Therapieoptionen bei Patienten mit positiver Familienanamnese in Bezug auf Aneurysma oder bei Patienten mit diagnostiziertem Aortenaneurysma und/oder diagnostizierter Aortendissektion oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren oder prädisponierender Bedingungen für Aortenaneurysma und Aortendissektion (z.B. Marfan-Syndrom, vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom, Takayasu-Arteriitis, Riesenzellarteriitis, Morbus Behçet, Hypertonie, bekannte Atherosklerose) angewendet werden. Bei plötzlichen Bauch-, Brust- oder Rückenschmerzen sollten die Patienten angewiesen werden, sofort einen Arzt in der Notaufnahme aufzusuchen.

Sehorgan

Bei einer Beeinträchtigung des Sehens oder Sehorgans ist umgehend ein Augenarzt zu konsultieren.

Hepatitis

Fälle von fulminanter Hepatitis, möglicherweise bis hin zum Leberversagen (einschliesslich Todesfälle), sind im Zusammenhang mit Moxifloxacin berichtet worden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind darauf hinzuweisen, sich umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer fulminanten Lebererkrankung wie schnell entwickelnde Asthenie begleitet von Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie entwickeln. Die Leberfunktion sollte bei Anzeichen einer Funktionsstörung überprüft werden.

Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen

Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen, einschliesslich toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN: auch bekannt als Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Akuter Generalisierter Exanthematischer Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit Moxifloxacin berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung auf Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen hingewiesen und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die diese Reaktionen vermuten lassen, sollte Moxifloxacin sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Hat der Patient eine schwerwiegende Reaktion wie SJS, TEN oder AGEP bei Anwendung von Moxifloxacin entwickelt, darf eine Behandlung mit Moxifloxacin bei diesem Patienten zu keiner Zeit erneut begonnen werden.

Pseudomembranöse Colitis

Pseudomembranöse Colitis ist unter der Anwendung von Antibiotika einschliesslich Moxifloxacin beschrieben worden. Dies ist differentialdiagnostisch in Betracht zu ziehen bei Patienten, die während oder nach einer Antibiotika-Anwendung eine schwere Diarrhö entwickeln. In dieser Situation sollten unverzüglich angemessene Therapiemassnahmen ergriffen werden. In diesem Fall sind Arzneimittel, welche die Darmtätigkeit hemmen, kontraindiziert.

Myasthenia gravis

Moxifloxacin sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht angewendet werden, da sich die Symptome verschlimmern können.

Neisseria gonorrhoeae

Entzündliche Erkrankungen des Beckens können durch Fluorchinolon-resistente Neisseria gonorrhoeae hervorgerufen werden. Daher ist in solchen Fällen die empirische Moxifloxacin-Therapie um ein weiteres geeignetes Antibiotikum (z.B. ein Cephalosporin) zu ergänzen, es sei denn Moxifloxacin-resistente Neisseria gonorrhoeae können ausgeschlossen werden. Falls nach 3-tägiger Behandlung keine klinische Besserung erzielt wird, sollte die Therapie überdacht werden.

Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel

Patienten mit vorliegendem Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel oder Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel in der Familienanamnese können unter Behandlung mit Chinolonen hämolytische Reaktionen entwickeln. Daher sollte Moxifloxacin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.

Blutzuckerstörungen

Wie bei allen Fluorchinolonen sind auch bei Moxifloxacin Blutzuckerstörungen beschrieben worden, u. A. Hypoglykämie wie auch Hyperglykämie. Bei Patienten, die mit Avalox behandelt wurden, trat Dysglykämie vorwiegend bei älteren Diabetikern auf, die gleichzeitig ein orales Antidiabetikum (z.B. Sulfonylharnstoff) oder Insulin erhielten. Bei Diabetikern wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Photosensitivitätsreaktionen

Chinolone können Photosensitivitätsreaktionen hervorrufen. Moxifloxacin zeigte jedoch in Studien ein geringes Risiko zur Auslösung von Photosensitivität. Trotzdem sollte den Patienten geraten werden, während der Behandlung mit Moxifloxacin UV-Bestrahlung zu vermeiden und sich nicht übermässig dem Sonnenlicht auszusetzen.

Allergische Reaktionen

Gelegentlich wurden allergische Reaktionen (teilweise schon nach Erstanwendung) berichtet. In sehr seltenen Fällen können anaphylaktische Reaktionen bis zum lebensbedrohlichen Schock fortschreiten, in einigen Fällen bereits nach der ersten Anwendung. In diesen Fällen ist Moxifloxacin abzusetzen und eine geeignete Behandlung (z.B. Schocktherapie) einzuleiten.

Elektrolythaushalt

Bei Patienten, die auf den Natriumhaushalt achten müssen (Patienten mit verengten Koronargefässen, Niereninsuffizienz, nephrotischen Syndromen usw.) muss die in der Moxifloxacin-Infusionslösung enthaltene zusätzliche Natriummenge berücksichtigt werden. Die Infusionslösung enthält pro 250-ml-Einheit 34 mmol Natrium.

MRSA-Infektionen

Moxifloxacin wird nicht empfohlen zur Behandlung von Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA)-Infektionen. Bei vermuteter oder bestätigter Infektion mit MRSA sollte die Behandlung mit einem geeigneten Antiinfektivum eingeleitet werden.

Lactose-Gehalt der Filmtablette

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium-Gehalt der Filmtablette

Avalox Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Natrium-Gehalt der Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 813 mg Natrium pro 250 ml, entsprechend 42% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 42% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.

Avalox Infusionslösung gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.

Interaktionen

Interaktionen mit Nahrungsmitteln

Moxifloxacin zeigt keine klinisch relevante Interaktion mit Nahrungsmitteln, auch nicht mit Milchprodukten.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Keine Interaktionen sind aufgetreten bei gleichzeitiger Verabreichung von Moxifloxacin mit: Theophyllin, Ranitidin, Probenecid, Cyclosporin, oralen Kontrazeptiva, Itraconazol oder Warfarin. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen P-450-Enzymen stützen diese Ergebnisse. Unter Berücksichtigung dieser Befunde sind keine metabolischen Interaktionen durch P-450-Enzyme zu erwarten.

INR-Veränderungen (international normalised ratio)

In vielen Fällen wurde eine gesteigerte Wirkung von Antikoagulanzien bei Patienten unter Antibiotikabehandlung berichtet, vor allem bei Behandlung mit Fluorchinolonen, Makroliden, Tetrazyklinen, Cotrimoxazol und einigen Cephalosporinen. Ansteckungs- und Entzündungsbedingungen scheinen neben Alter und Allgemeinzustand des Patienten Risikofaktoren zu sein. Unter diesen Umständen ist es schwierig abzuschätzen, ob die INR-Störungen durch die Infektionskrankheit oder durch ihre Behandlung hervorgerufen werden. Eine Vorsichtsmassnahme wäre eine häufigere Kontrolle der Gerinnungsparameter. Falls erforderlich, ist die Dosierung oraler Antikoagulanzien anzupassen. Obwohl eine Probandenstudie mit Moxifloxacin und Warfarin keine Wechselwirkungen gezeigt hat, sollten die erwähnten Vorsichtsmassnahmen bei Anwendung von Warfarin oder anderen Antikoagulanzien beachtet werden.

Glibenclamid

Bei Diabetikern, welche während 2 Wochen mit 2,5 mg Glibenclamid einmal pro Tag vorbehandelt worden waren und anschliessend während 5 Tagen zusätzlich 400 mg Moxifloxacin pro Tag einnahmen, wurde festgestellt, dass im Vergleich mit Placebo die mittlere AUC und C_max um 12% resp. 21% erniedrigt waren. Nichtsdestoweniger waren die Blutglucosespiegel bei Patienten, welche Glibenclamid und Moxifloxacin einnahmen, im Vergleich zu Patienten, welche nur Glibenclamid verabreicht bekamen, etwas erniedrigt. Es wird deshalb angenommen, dass Moxifloxacin die Wirksamkeit von Glibenclamid nicht beeinträchtigt. Diese Interaktionsergebnisse werden als klinisch nicht relevant beurteilt.

Wirkung von Avalox auf andere Arzneimittel

Atenolol

Bei gesunden Probanden konnte kein relevanter Effekt einer Einzeldosis von 400 mg Moxifloxacin p.o. auf AUC und C_max einer Einzeldosis von Atenolol 50 mg p.o. nachgewiesen werden.

Digoxin

Nach wiederholter Gabe von Moxifloxacin und Digoxin wurde bei gesunden Freiwilligen im Steady State eine klinisch nicht relevante Erhöhung der Digoxin-Spitzenkonzentrationen von ungefähr 30% beobachtet, AUC und Talkonzentrationen blieben unbeeinflusst.

Arzneimittel mit QT-Verlängerung

Ein additiver Effekt von Moxifloxacin und den folgenden Arzneimitteln auf die QT-Verlängerung kann nicht ausgeschlossen werden: Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid) und III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Neuroleptika (z.B. Phenothiazine, Pimozid, Sertindol, Haloperidol, Sultoprid), trizyklische Antidepressiva, bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (Sparfloxacin, Erythromycin i.v., Pentamidin, Malariamittel, besonders Halofantrin), bestimmte Antihistaminika (Mizolastin) und andere (Cisaprid, Vincamin i.v.). Dies könnte zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien, besonders Torsade de pointes führen. Daher ist Moxifloxacin bei Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Avalox

Morphin

Bei gesunden Probanden konnte kein relevanter Effekt von 10 mg Morphin i.m. auf AUC und C_max von Moxifloxacin nach einer Einmaldosierung von 400 mg p.o. nachgewiesen werden.

Orale Calciumergänzungsmittel

Bei gesunden Probanden konnte kein relevanter Effekt auf AUC und C_max einer Einzeldosis von 400 mg Moxifloxacin p.o. bei gleichzeitiger Gabe von 500 mg oralem Calcium gefolgt von weiteren Gaben nach 12 und 24 Stunden nachgewiesen werden.

Magnesium-/aluminiumhaltige Präparate

Zwischen der Verabreichung eines Arzneimittels, das zwei- oder dreiwertige Kationen enthält (z.B. Magnesium oder Aluminium enthaltende Antazida, Didanosin-Tabletten, Sucralfat, Eisen- oder Zinkhaltige Arzneimittel), und der Gabe von Avalox Filmtabletten sollten etwa 6 Stunden verstreichen.

Aktivkohle

Bei gleichzeitiger Gabe von Aktivkohle und Avalox 400 mg Filmtabletten wird die Aufnahme des Wirkstoffes gehemmt; die systemische Verfügbarkeit von Moxifloxacin reduziert sich um über 80%. Daher wird die gleichzeitige Gabe beider Arzneimittel nicht empfohlen (siehe auch «Überdosierung»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Moxifloxacin in der Schwangerschaft liegen keine Erkenntnisse vor. Tierversuche zeigten eine reproduktionstoxische Wirkung. Aufgrund des für Fluorchinolone aus tierexperimentellen Studien bekannten Risikos für Knorpelschäden gewichtstragender Gelenke bei juvenilen Tieren und aufgrund reversibler Gelenkschädigungen, die bei Kindern unter Behandlung mit einigen Fluorchinolonen beschrieben wurden, ist die Anwendung von Moxifloxacin in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Präklinische Daten zeigen, dass nach Gabe von Moxifloxacin geringe Mengen in die Muttermilch übergehen können. Aufgrund fehlender Daten für den Menschen und des für Fluorchinolone aus tierexperimentellen Studien bekannten Risikos für Knorpelschäden gewichtstragender Gelenke bei juvenilen Tieren, ist das Stillen während der Moxifloxacin-Behandlung kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Moxifloxacin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Vigilanz durchgeführt. Fluorchinolone könnten die Fähigkeit des Patienten, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, aufgrund von ZNS-Reaktionen wie Benommenheit und Sehstörungen beeinträchtigen. In klinischen Studien mit Moxifloxacin war die Inzidenz für Benommenheit 2,9%. Die Patienten sollten ihre Reaktion auf Moxifloxacin beobachten, bevor sie aktiv am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Im Rahmen von klinischen Versuchen an 17951 Patienten (Stand Mai 2010) sowie im Rahmen der Pharmakovigilanzmassnahmen (Stand der Meldungen: Mai 2010) wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen nach Gabe von Moxifloxacin beobachtet.

Die Inzidenz der «häufigen» unerwünschten Arzneimittelwirkungen war – mit Ausnahme von Übelkeit und Durchfall – niedriger als 3%.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)

Selten (≥1/10'000, <1/1000)

Sehr selten (<1/10'000)

Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Mykotische Superinfektionen (orale Candidose, Vaginalcandidose).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombopenie, Thrombozythämie, INR erhöht/Prothrombinzeit verlängert.

Selten: Thromboplastinwerte ausserhalb der Norm, Hämolyse.

Sehr selten: Prothrombinspiegel erhöht/INR erniedrigt, Prothrombinspiegel/INR ausserhalb der Norm.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Reaktionen, Urtikaria, Eosinophilie.

Selten: Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, allergisches Ödem/Angioödem (inklusive Larynxödem; potenziell lebensbedrohend).

Sehr selten: Anaphylaktischer/anaphylaktoider Schock (potenziell lebensbedrohend).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperlipidämie, Hyperglykämie.

Selten: Hyperurikämie, Hypoglykämie.

Sehr selten: Hypernatriämie, Hyperkalzämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angstzustände, psychomotorische Hyperaktivität/Erregtheit, Verwirrtheit, Nervosität.

Selten: Emotionale Labilität, Depressionen (in sehr seltenen Fällen bis hin zu selbstgefährdendem Verhalten wie z.B. Suizidgedanken oder Suizidversuche), Halluzinationen, wirre Gedanken.

Sehr selten: Depersonalisation, psychotische Reaktionen (bis hin zu selbstgefährdendem Verhalten wie z.B. Suizidgedanken oder Suizidversuche).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit.

Gelegentlich: Par- und Dysästhesien, Störungen des Geschmackssinnes (inklusive sehr seltene Fälle von Ageusie), Verwirrung, Orientierungslosigkeit, Schlafstörungen, Tremor, Schwindel, Schläfrigkeit.

Selten: Hypästhesie, Störungen des Geruchssinnes (inklusive Anosmie), Schlaflosigkeit, abnormale Träume, Koordinationsstörungen (inklusive Gangstörungen in Folge von Schwindel und Benommenheit, in sehr seltenen Fällen können diese zu Stürzen mit Verletzungen führen, insbesondere bei älteren Patienten), Krämpfe mit verschiedenen klinischen Ausprägungen (inklusive tonisch–klonische Krämpfe), Aufmerksamkeitsdefizite, Sprachstörungen, Amnesie, Gleichgewichtsstörungen einschliesslich Ataxie, langandauernde Geschmacksstörungen, periphere Neuropathie und Polyneuropathie.

Sehr selten: Hyperästhesie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen (besonders im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen auf das ZNS), Amblyopie.

Sehr selten: vorübergehender Verlust des Sehvermögens (besondere im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen auf das ZNS).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus, Beeinträchtigung des Hörvermögens einschliesslich Taubheit (üblicherweise reversibel).

Herzerkrankungen

Häufig: Bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Hypokaliämie: QT-Streckenverlängerungen.

Gelegentlich: Bei Patienten mit Normokaliämie: QT-Streckenverlängerung, Palpitationen, Tachykardie.

Selten: Ventrikuläre Tachyarhythmien, Synkopen, Vorhofflimmern, Angina pectoris, ventrikuläre Arrhythmie.

Sehr selten: Unspezifische Arrhythmien, Torsade de pointes und Herzstillstand vor allem bei Patienten mit schweren, zu Arrhythmien prädisponierenden Grunderkrankungen wie eine klinisch signifikante Bradykardie oder akuter myokardile Ischämie.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Vasodilatation, Hypertonie.

Selten: Hypotonie, Gesichtsödeme, periphere Ödeme, Ödeme.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe (inklusive asthmatische Zustände), Schmerzen im Brustbereich.

Selten: Asthma.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Gastrointestinal- sowie Unterleibsbereich, Durchfall, Dyspepsie.

Gelegentlich: Verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme, Verstopfung, Flatulenz, Gastroenteritis (inklusive erosive Gastroenteritis), erhöhte Amylasewerte, Mundtrockenheit, allgemeines Unwohlsein.

Selten: Dysphagie, Stomatitis, Antibiotika-assoziierte Kolitis (in sehr seltenen Fällen mit lebensgefährlichen Komplikationen), Glossitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Transaminasenanstieg.

Gelegentlich: Leberfunktionsstörung (inklusive LDH-Anstieg), erhöhte Bilirubinwerte, erhöhte GGT-Werte, erhöhte Blutwerte für alkaline Phosphatase.

Selten: Ikterus, Hepatitis (vorwiegend cholestatisch).

Sehr selten: fulminante Hepatitis, die potenziell zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen kann (inklusive Todesfälle, vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Rash, Pruritus, Schwitzen.

Selten: Hauttrockenheit.

Sehr selten: Bullöse Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse (möglicherweise lebensbedrohend, vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt: Akute Generalisierte Exanthematische Pustulose (AGEP).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, unspezifische Schmerzen.

Selten: Arthritis, Tendinitis, erhöhter Muskeltonus, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Schmerzen in den Beinen, Schmerzen im Beckenbereich, Rückenschmerzen.

Sehr selten: Sehnenruptur, Gangstörungen (verursacht durch Störungen der Muskulatur, Sehnen oder Gelenke), Verschlimmerung der Symptome einer Myasthenia gravis (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Dehydrierung als Folge von Durchfall oder verminderter Flüssigkeitseinnahme.

Selten: Nierenfunktionsstörungen, Anstieg von Harnstoff oder Kreatinin, Nierenversagen (in Folge von Dehydrierung, insbesondere bei älteren Patienten mit einer vorbestehenden Erkrankung der Niere).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Vaginitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Asthenie.

Untersuchungen

Häufig: Veränderte Leberfunktionstests (meist mässiger Anstieg von AST/ALT und/oder Bilirubin).

Gelegentlich: Gamma GT–Anstieg, Amylaseanstieg.

Die gegenwärtige klinische Erfahrung mit Moxifloxacin erlaubt keine abschliessende Bewertung des Nebenwirkungsprofils.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind in der Untergruppe der parenteral behandelten Patienten (unabhängig von einer sich anschliessenden oralen Behandlung) mit grösserer Häufigkeit aufgetreten:

Häufig: Gamma-GT-Anstieg.

Gelegentlich: Ventrikuläre Tachyarrhythmien, Hypotension, Ödeme, Antibiotika-assoziierte Kolitis (inkl. pseudomembranöser Kolitis. In sehr seltenen Fällen mit lebensbedrohlichen Komplikationen), Krämpfe inkl. Grand-mal-Anfällen, Halluzination, Nierenfunktionsstörung (inkl. Blutharnstoff- und Kreatinin-Anstieg) und Nierenversagen.

In sehr seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Chinolonen und Fluorchinolonen von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beeinträchtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die verschiedene, manchmal mehrere, Systemorganklassen und Sinnesorgane betrafen (einschliesslich Nebenwirkungen wie Tendinitis, Sehnenruptur, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Gangstörung, Neuropathien mit einhergehender Parästhesie, Depression, Ermüdung, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Schlafstörungen sowie Beeinträchtigung des Hör-, Seh-, Geschmacks- und Riechvermögens), in einigen Fällen unabhängig von bereits bestehenden Risikofaktoren (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Moxifloxacin vor.

Behandlung

Nach versehentlicher Überdosierung werden keine besonderen Gegenmassnahmen empfohlen, jedoch sollte eine EKG-Überwachung aufgrund des möglichen Auftretens einer QT-Intervall-Verlängerung durchgeführt werden. Eine allgemeine symptomatische Behandlung sollte eingeleitet werden.

Nach p.o. Überdosierung kann die Gabe von Aktivkohle während der frühen Resorptionsphase zur Verhinderung überhöhter Plasmaspiegel sinnvoll sein (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01MA14

Wirkungsmechanismus

Moxifloxacin ist ein Antibiotikum aus der Klasse der Fluorchinolone mit bakterizider Wirkung. In-vitro wurde gezeigt, dass Moxifloxacin gegen ein breites Spektrum von grampositiven und gramnegativen Erregern, Anaerobiern, säurefesten Bakterien und atypischen Erregern wie z.B. Mycoplasma spp., Chlamydia spp. und Legionella spp. wirkt.

Die bakterizide Wirkung von Moxifloxacin resultiert aus einer Hemmung der Topoisomerase II und IV. Topoisomerasen steuern als essentielle Enzyme die DNS-Topologie. Sie sind bei der Replikation, Reparatur und Transkription der bakteriellen DNS beteiligt. Von der Topoisomerase IV ist auch bekannt, dass sie die Teilung des Bakterienchromosoms beeinflusst.

Kinetische Untersuchungen haben gezeigt, dass Moxifloxacin die Erreger konzentrationsabhängig abtötet. Die minimalen bakteriziden Konzentrationen (MBK) liegen im Bereich der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK).

Moxifloxacin ist auch wirksam gegen Bakterien, die gegenüber β-Lactam- und Makrolid-Antibiotika resistent sind. Tierexperimentelle Studien bestätigen die Vergleichbarkeit der In-vivo- und In-vitro-Aktivität gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien.

Wirkung auf die Darmflora des Menschen

Bei Probanden wurden nach Gabe von Moxifloxacin folgende Veränderungen der Darmflora beobachtet: E. coli, Bacillus spp., Enterokokken, Klebsiella spp. sowie die Anaerobier Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium, Eubacterium und Peptostreptococcus waren in der Anzahl vermindert. Bei B. fragilis zeigte sich ein Anstieg. Innerhalb von 2 Wochen wurden wieder Normalwerte erreicht. Unter Anwendung von Moxifloxacin kam es nicht zur Selektion von Clostridium difficile (MHK₉₀ 2 mg/l) und dessen Toxin. Moxifloxacin ist klinisch nicht wirksam gegen Clostridium difficile.

Resistenz

Resistenzmechanismen, die Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Makrolide und Tetracycline inaktivieren, beeinflussen nicht die antibakterielle Aktivität von Moxifloxacin. Andere Resistenzmechanismen wie Permeationsbarrieren (häufig z.B. bei P. aeruginosa) und Effluxmechanismen können jedoch auch die Empfindlichkeit entsprechender Bakterien gegenüber Moxifloxacin beeinflussen. Es besteht keine Kreuzresistenz zwischen Moxifloxacin und diesen Substanzklassen. Plasmid-vermittelte Resistenz wurde nicht beobachtet.

Die Resistenz gegenüber Moxifloxacin entwickelt sich langsam über mehrstufige Mutationen und wird durch Veränderungen der Bindungsstellen (z.B. in Topoisomerase II und IV) und über Effluxmechanismen vermittelt. Die Resistenzrate ist niedrig (10^-7–10^-10). Wiederholte Exposition von Erregern gegenüber subinhibitorischen Konzentrationen führten nur zu einem geringen Anstieg der MHK-Werte.

Parallelresistenz mit anderen Chinolonen wird beobachtet. Jedoch sind einige Chinolon-resistente grampositive Bakterien und atypische Erreger gegenüber Moxifloxacin empfindlich.

Pharmakodynamik

In-vitro Empfindlichkeitsdaten

EUCAST klinische MHK-Grenzwerte für Moxifloxacin (31.01.2006):

* Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte wurden hauptsächlich auf Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten ermittelt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung bestimmter Spezies. Sie sind nur anwendbar auf Spezies, die keine Spezies-spezifischen Grenzwerte haben und sind nicht anwendbar auf Spezies, bei denen die Interpretationskriterien noch zu bestimmen sind (Gram-negative Anaerobier).

Die Grenzwerte des Clinical and Laboratory Standards Institutes™ (CLSI, ehemals NCCLS) sind in der unten stehenden Tabelle für die MHK-Bestimmung (mg/l) oder den Diffusionstest (Hemmhofdurchmesser [mm]) unter Verwendung eines 5 μg Moxifloxacin-Testplättchens aufgeführt.

Clinical and Laboratory Standards Institute™ (CLSI) MHK- und Diffusionstest-Grenzwerte für Staphylococcus spp. und anspruchsvolle Erreger (M100-S17, 2007) sowie MHK-Grenzwerte für Anaerobier (M11-A7, 2007):

Mikrobiologische Empfindlichkeit

Die Häufigkeit der erworbenen Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren, und lokale Informationen über Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere wenn schwere Infektionen behandelt werden. Bei Bedarf sollte der Rat eines Experten eingeholt werden, wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz den Nutzen des Wirkstoffes bei mindestens einigen Infektionen in Frage stellt.

* In klinischen Studien in den zugelassenen Indikationen wurde die Wirksamkeit bei empfindlichen Stämmen zufriedenstellend nachgewiesen.

⁺ Avalox wird nicht empfohlen zur Behandlung von Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) Infektionen. Bei Verdacht auf oder bei bestätigter Infektion mit MSRA muss mit einem geeigneten Antiinfektivum behandelt werden.

Empfindlichkeit von Erregern des PID (Pelvic Inflammatory Disease):

Von den Erregern, welche gemeinhin mit PID assoziiert, können Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium sowie Chlamydia trachomatis als empfindlich angesehen werden. Im Falle von Neisseria gonorrhoeae ist von einer häufigen Resistenz auszugehen.

Vergleich von PK/PD-Surrogaten zur intravenösen und oralen Darreichung einer 400-mg-Einzeldosis von Moxifloxacin

Bestimmte pharmakokinetische/pharmakodynamische Parameter haben offenbar prognostischen Wert bezüglich der Wirksamkeit von Antibiotika. Für Chinolone und bei Patienten, bei denen eine stationäre Behandlung erforderlich ist, lassen AUC/MHK90-Quotienten über 125 und Cmax/MHK90-Quotienten von 8–10 eine klinische Heilung erwarten. Bei Patienten mit ambulant erworbenen Pneumokokkeninfektionen sind diese Surrogat-Parameter generell kleiner, d.h. AUC/MHK90-Quotienten über 30–40 lassen einen klinischen Erfolg erwarten. Die folgende Tabelle zeigt die entsprechenden PK/PD-Surrogat-Parameter für intravenöse und orale Gabe von 400 mg Moxifloxacin auf der Basis von Einmalgabe-Daten:

^a) Infusionsdauer: 1 Stunde

Klinische Wirksamkeit

Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus».

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe wird Moxifloxacin schnell und nahezu vollständig resorbiert, die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 90%.

Bei Einzeldosen zwischen 50 und 800 mg und bei 10-tägiger Gabe von bis zu 600 mg ist die Pharmakokinetik linear.

Plasmaspitzenkonzentrationen von 3,1 mg/l werden 0,5 bis 4 Stunden nach Einnahme von 400 mg erreicht.

Im Steady-State werden maximale und minimale Plasmakonzentrationen von 3,2 bzw. 0,6 mg/l erreicht. Im Steady-State ist die Exposition innerhalb des Dosierungsintervalls ca. 30% höher als nach erstmaliger Gabe.

Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 400 mg Moxifloxacin (Dauer der Infusion: 1 Stunde) wurden gegen Ende der Infusion Spitzenkonzentrationen bei 4,1 mg/l im Plasma erreicht. Dies entspricht einem mittleren Anstieg von ca. 26% relativ zur oralen Darreichungsform. Die Wirkstoffexposition im Sinne eines AUC-Wertes von durchschnittlich 39 mg*h/l fällt daher nur wenig höher aus im Vergleich zur oralen Einnahme (35 mg*h/l), bei der eine absolute Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes von 91% erreicht wird.

Bei multipler intravenöser Dosierung (1 Stunde Infusionsdauer) lagen die Spitzen- und Durchschnittswerte des Plasmas im stationären Zustand (Tagesdosis 400 mg) zwischen 4,1 bis 5,9 mg/l bzw. 0,43 bis 0,84 mg/l. Hier fällt auch die Wirkstoffexposition während des Intervalls näherungsweise um 30% höher aus, als nach Verabreichung der ersten Dosis. Im stationären Zustand wurden gegen Ende der einstündigen Infusion mittlere Gleichgewichtskonzentrationen von 4,4 mg/l beobachtet.

Gleichzeitiger Verzehr von Nahrungsmitteln zusammen mit der Einnahme von Moxifloxacin verlängert die Zeit, bis Spitzenkonzentrationen des Wirkstoffs erreicht werden, um etwa 2 Stunden und bewirkt eine Abflachung des Konzentrationsmaximums um etwa 16%. Insgesamt jedoch bleibt das Ausmass der Absorption unverändert. Moxifloxacin kann daher ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten genommen werden.

Distribution

Moxifloxacin wird sehr schnell in den Extravasalraum verteilt.

Die AUC_norm ist mit 6 kg/h/l hoch, das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State (V_ss) beträgt ca. 2 l/kg. Bedingt durch eine geringe Proteinbindung (ca. 45%) werden hohe freie Spitzenkonzentrationen im Plasma beobachtet (>10× MHK).

In-vitro- und Ex-vivo-Untersuchungen belegen die Unabhängigkeit der Proteinbindung von der Wirkstoffkonzentration im Bereich von 0,02–2 mg/l. Moxifloxacin wird hauptsächlich an Serumalbumin gebunden.

Moxifloxacin verteilt sich schnell in Zielgewebe wie Lunge (Epithelflüssigkeit, Alveolarmakrophagen, Bronchialgewebe), Nasennebenhöhlen (Kieferhöhlen, Siebbeinzellen, Nasenpolypen) und in entzündliches Gewebe (Blasenflüssigkeit nach dem Canthariden-Modell).

Die Konzentration im Zielgewebe übertrifft die Plasmaspiegel. Hohe freie Wirkstoffkonzentrationen sind in Interstitialflüssigkeiten (intramuskulär und subkutan), im Speichel, im Unterleibsbereich sowie im Bereich des weiblichen Genitaltrakts zu finden.

Folgende Maximalkonzentrationen (geom. Mittelwert) wurden nach einmaliger oraler bzw. intravenöser Gabe von 400 mg Moxifloxacin gemessen:

¹ 10 Stunden nach Verabreichung

² Ungebundene Konzentration

³ 3–36 Stunden nach Verabreichung

⁴ Zum Ende der Infusionsdauer

⁵ 2 Stunden nach Verabreichung

⁶ 3 Stunden nach Verabreichung

Metabolismus

Moxifloxacin durchläuft eine Phase-II-Biotransformation und wird renal und biliär sowohl als unveränderte Substanz als auch in Form eines Glucuronids (M2) und einer Sulfo-Verbindung (M1) ausgeschieden. Die einzigen für den Menschen relevanten Metaboliten M1 und M2 sind mikrobiologisch inaktiv. Nach oraler Gabe werden im Urin (ca. 19% unverändert, ca. 2,5% M1 und ca. 14% M2) und den Faeces (ca. 25% unverändert, ca. 36% M1 und kein M2) insgesamt ca. 96% der Dosierung wiedergefunden.

Eine Phase-I-Biotransformation unter Beteiligung von Cytochrom-P-450-Enzymen wurde nicht beobachtet. Zudem belegt eine Massenbilanzierung von Wirkstoff und Phase-II-Metaboliten die praktisch vollständige Wiederfindung von Moxifloxacin ohne Hinweise auf einen oxidativen Metabolismus.

Elimination

Moxifloxacin wird aus Plasma und Speichel mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von ca. 12 Stunden eliminiert. Die durchschnittliche scheinbare Gesamt-Körper-Clearance nach Gabe von 400 mg liegt im Bereich von 179 bis 246 ml/min. Die renale Clearance erreichte etwa 24–53 ml/min und lässt auf eine partielle tubuläre Reabsorption der Substanz in der Niere schliessen.

Die gleichzeitige Gabe von Ranitidin und Probenecid veränderte die renale Clearance von Moxifloxacin nicht.

Etwa 19% des Moxifloxacins werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden und ca. 25% mit den Faeces. Etwa 3,5% der Dosis werden als M₁ im Urin wiedergefunden und 36% in den Faeces. Etwa 14% werden als M₂ im Urin wiedergefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Probanden mit niedrigerem Körpergewicht (wie Frauen) werden höhere Plasmakonzentrationen beobachtet.

Leberfunktionsstörungen

Die durchgeführten Studien zeigen, dass sich das pharmakokinetische Profil von Moxifloxacin bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) nicht wesentlich vom Profil bei gesunden Probanden oder Patienten ohne Leberfunktionsstörung unterscheidet. In einer oralen Einzeldosisstudie mit 400 mg Moxifloxacin wurden 6 Patienten mit milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh A), 10 Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) sowie 18 gesunde Probanden untersucht. Im Vergleich zu den Werten bei gesunden Probanden erhöhten sich der Mittelwert der AUC des Sulphatkonjugates (Metabolit M1) um das 3,9- bzw. 5,7-fache bei Patienten mit einer milden bzw. mässigen Leberinsuffizienz. Der Mittelwert von C_max stieg in beiden Gruppen um ungefähr das 3-fache an. Der Mittelwert der AUC des Glucuronidkonjugates (M2) stieg um etwa einen Faktor 1,5 in beiden Gruppen an. Der Mittelwert von C_max stieg um einen Faktor 1,6 bzw. 1,3 an.

Die Kinetik von Moxifloxacin (i.v. oder p.o. 400 mg 1-mal täglich während 6 Tagen) und seiner Metaboliten wurde bei 15 Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Die Kinetik von Moxifloxacin in diesen Patienten entsprach derjenigen bei gesunden Probanden und Patienten ohne Leberfunktionsstörung. Der Metabolit M1 war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, welche Moxifloxacin p.o. oder i.v. über 6 Tage erhalten hatten, erhöht. Patienten mit einer mässigen Leberfunktionsstörung wiesen vergleichbare Werte auf wie Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Konzentrationen am Ende des Dosierungsintervalles lagen zwischen 0,06 und 1,29 mg/l).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nach einer Einzeldosis im Vergleich zu gesunden Probanden für Moxifloxacin ähnliche Plasmakonzentration vs. Zeitverläufe gefunden. Die Clearance der Metabolite M1 und vor allem M2 nimmt mit zunehmender Niereninsuffizienz ab. In einer Studie mit 8 Hämolyse- und 8 CAPD-Patienten war nach Einfach- und Mehrfachdosierung die AUC von M2 um einen Faktor 7,5 und C_max von M2 um einen Faktor von 2,5–3 erhöht im historischen Vergleich zu gesunden Probanden. Die Moxifloxacin-Metaboliten M1 und M2 sind mikrobiologisch nicht aktiv und die klinische Relevanz ihres Anstieges ist nicht untersucht worden.

Ältere Patienten

Bei älteren Probanden werden höhere Plasmakonzentrationen beobachtet.

Präklinische Daten

Bei Ratten und Affen wurde ein Einfluss auf das hämatopoetische System (leichter Abfall der Erythrozyten- und Thrombozytenzahl) beobachtet. Wie bei anderen Chinolonen wurde bei Ratten, Affen und Hunden Hepatotoxizität (erhöhte Leberenzyme und vacuoläre Degeneration) beobachtet. Bei Affen trat ZNS-Toxizität (Krämpfe) auf. Diese Effekte wurden nur nach Gabe hoher Moxifloxacin-Dosen oder nach längerer Behandlung beobachtet.

In einer örtlichen Tolerabilitätsstudie an Hunden sind bei der intravenösen Verabreichung von Moxifloxacin keine Anzeichen von Unverträglichkeit beobachtet worden. Nach intraarterieller Injektion traten entzündliche Veränderungen auf, einschliesslich Entzündungen periarterieller Weichteile, woraus geschlossen werden darf, dass man eine intraarterielle Injektion von Moxifloxacin vermeiden sollte.

Mutagenität

Moxifloxacin war, wie andere Chinolone auch, in vitro in Bakterien und Säugerzellen genotoxisch. Da diese Effekte auf die Interaktion mit der bakteriellen Gyrase und – in wesentlich höheren Konzentrationen – auf die Interaktion mit der Topoisomerase II in Säugerzellen zurückgeführt werden können, kann ein Schwellenwert für die Genotoxizität angenommen werden. In in vivo Tests wurde trotz sehr hoher Moxifloxacin-Dosen kein Hinweis auf Genotoxizität gefunden. Daher ist bei therapeutischer Dosierung beim Menschen ein ausreichender Sicherheitsabstand gegeben. In einem Initiations-Promotionsmodell an Ratten wurden keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Moxifloxacin gefunden.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien mit Ratten, Kaninchen und Affen weisen darauf hin, dass Moxifloxacin plazentagängig ist. Studien an Ratten (p.o. und i.v.) und Affen (p.o.) zeigten keinen Anhaltspunkt für Teratogenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit nach Verabreichung von Moxifloxacin. Bei Kaninchenfeten wurden etwas häufiger Wirbel- und Rippenmissbildungen beobachtet, allerdings nur bei deutlich maternal toxischer Dosis (20 mg/kg i.v.). Bei Plasmakonzentrationen im humantherapeutischen Bereich gab es bei Affen eine erhöhte Inzidenz von Aborten. Bei Ratten wurden bei Dosierungen, die auf einer mg/kg Basis 63-mal höher waren als die höchste empfohlene Dosis und zu Plasmakonzentrationen im humantherapeutischen Bereich führten, vermindertes Körpergewicht der Feten, erhöhter pränataler Verlust, eine leicht verlängerte Dauer der Tragzeit und eine erhöhte Spontanaktivität einiger männlicher und weiblicher Nachkommen beobachtet.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Kardiotoxizität

In verschiedenen in vitro Versuchen wurde nachgewiesen, dass Moxifloxacin die schnelle Komponente des «delayed-rectifier» Kaliumausstroms am Herzen hemmen kann und somit zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt. In toxikologischen Studien an Hunden mit oralen Dosen von ≥90 mg/kg, die zu Plasmakonzentrationen ≥16 mg/l führten, wurden QT-Strecken-Verlängerungen aber keine Arrhythmien ausgelöst. Nur nach sehr hoher intravenöser Gabe von mehr als dem 50-fachen der humantherapeutischen Dosis (>300 mg/kg), die zu Plasmakonzentrationen von ≥200 mg/l (mehr als das 30-fache des therapeutischen Spiegels) führten, wurden bei Hunden reversible, nicht-tödliche ventrikuläre Arrhythmien beobachtet.

Knorpeltoxizität

Von Chinolonen ist bekannt, dass sie Schädigungen im Knorpel der grossen Gelenke bei nicht ausgewachsenen Tieren verursachen. Die niedrigste orale Dosierung von Moxifloxacin, die bei Junghunden Gelenkstoxizität hervorrief, war viermal höher als die empfohlene therapeutische Dosis von 400 mg (bei einem angenommenen Körpergewicht von 50 kg) auf einer mg/kg Basis mit zwei- bis dreifach höheren Plasmakonzentrationen als jene bei der höchsten therapeutischen Dosis.

Okulotoxizität

Toxizitätsuntersuchungen an Ratten und Affen (wiederholte Gabe bis zu 6 Monaten) ergaben keinen Hinweis auf ein okulotoxisches Risiko. Bei Hunden ergaben hohe orale Dosen (>60 mg/kg, die zu Plasmakonzentrationen ≥20 mg/l führten) Veränderungen im Elektroretinogramm und in Einzelfällen eine Atrophie der Retina.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Folgende Ko-Infusionen sind nicht mit Moxifloxacin-Infusionslösung verträglich:

• Natriumchloridlösung 10%
• Natriumchloridlösung 20%
• Natriumhydrogenkarbonat 4,2%
• Natriumhydrogenkarbonat 8,4%

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Moxifloxacin kann das Wachstum von Mycobacterium spp. hemmen und kann daher bei der bakteriologischen Diagnose falsch negative Resultate erzeugen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Infusionslösung sofort nach Anbruch verwenden. Nur für den einmaligen Gebrauch.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Filmtabletten:

Nicht über 25 °C lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Infusionslösung:

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Bei kühler Lagerung (unter 15 °C) kann es bei der Infusionslösung zur Ausfällung der Salze kommen. Die Kristalle gehen bei Raumtemperatur (15–25 °C) wieder in Lösung.

Hinweise für die Handhabung

Die Infusionslösung soll intravenös und über einen Zeitraum von 60 Minuten gegeben werden.

Die Infusionslösung kann direkt oder über ein T-Verbindungsstück zusammen mit kompatiblen Infusionslösungen gegeben werden. Von den folgenden Ko-Infusionen ist bekannt, dass sie mit Moxifloxacin-Infusionslösung über einen Zeitraum von 24 Stunden und bei Raumtemperatur stabile Mischungen bilden. Es ist davon auszugehen, dass diese Infusionen mit Moxifloxacin-Infusionslösung kompatibel sind:

• Wasser für Injektionen/zur Volumenergänzung
• Natriumchloridlösung 0,9%
• Natriumchlorid 1 mol/l
• Glukose 5%
• Glukose 10%
• Glukose 40%
• Xylitol 20%
• Ringerlösung
• Ringerlaktatlösung

Wird Moxifloxacin-Infusionslösung zusammen mit anderen Medikamenten gegeben, so sollten die Infusionen separat erfolgen (vgl. auch Rubrik «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten»).

Vor der Verwendung ist die Infusionslösung visuell zu prüfen. Es dürfen nur klare Lösungen zur Infusion verwendet werden.

Zulassungsnummer

Filmtablette: 55213 (Swissmedic).

Infusionslösung: 58257 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

August 2020.

Composizione

Principi attivi

Moxifloxacinum ut moxifloxacini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film:

Carmellosum natricum conexum (corresp. 2,79 mg sodio), Lactosum monohydricum (68 mg), Magnesii stearas, Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Macrogola 4000, Ferrum oxydatum rubrum (E172), Titanii dioxidum (E171).

Soluzione per infusione:

Natrii chloridum (corresp. 790 mg sodio per 250 ml), Acidum hydrochloridum (per la regolazione del valore di pH), Natrii hydroxidum (per la regolazione del valore di pH, corresp. 23 mg sodio per 250 ml), Aqua ad iniectabilia.

Il contenuto totale di sodio per la soluzione per infusione è 813 mg per 250 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa rivestita con film contiene 400 mg di moxifloxacina come moxifloxacina cloridrato (HCl) (436,8 mg).

250 ml di soluzione per infusione contengono 400 mg di moxifloxacina come moxifloxacina HCl (436,8 mg). La soluzione per infusione è una soluzione limpida, di colore giallo.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

La moxifloxacina è indicata nei pazienti a partire dai 18 anni per il trattamento delle seguenti infezioni batteriche causate da patogeni sensibili.

Compresse rivestite con film

• Sinusite acuta
• Esacerbazioni acute di bronchite cronica (AECB)

La moxifloxacina deve essere usata per il trattamento della sinusite acuta e di AECB diagnosticate soltanto se altri antibiotici normalmente consigliati per il trattamento iniziale di queste infezioni sono ritenuti inappropriati o hanno fallito.

La moxifloxacina deve essere usata per le seguenti indicazioni soltanto se altri antibiotici normalmente consigliati per il trattamento iniziale delle corrispondenti infezioni sono ritenuti inappropriati.

• Polmonite ambulatoriale («Community Acquired Pneumonia», CAP) di grado lieve, non complicata, trattabile per via orale. L'esperienza con le infezioni da L. pneumophila è insufficiente.
• Malattie infiammatorie pelviche di grado da lieve a moderato (ovvero infezioni del tratto genitale femminile superiore, incluse salpingite ed endometrite), non associate ad ascesso tubo-ovarico o pelvico (PID).
  Avalox 400 mg compresse rivestite con film non è consigliato come monoterapia per le malattie infiammatorie pelviche di grado da lieve a moderato ma, per via della crescente resistenza della Neisseria gonorrhoeae alla moxifloxacina, deve essere somministrato in associazione con un altro antibiotico appropriato (ad es. una cefalosporina), purché sia possibile escludere la presenza di Neisseria gonorrhoeae resistente alla moxifloxacina (cfr. rubrica «Avvertenze e precauzioni»).

Soluzione per infusione

• Polmonite acquisita in comunità («Community Acquired Pneumonia», CAP), inclusi ceppi di patogeni multiresistenti come
  • streptococchi multiresistenti (Multi-Drug resistant Streptococcus pneumoniae, MDRSP) o PRSP (Penicillin-resistant S. pneumoniae)
  • ceppi che non rispondono più a uno o molteplici dei seguenti antibiotici: penicillina (MIC ≥2 µg/ml), cefalosporina di seconda generazione (ad es. cefuroxima), macrolidi, tetraciclina e trimetoprim/sulfamessazolo.
• Infezioni complicate della pelle e delle strutture epidermiche.
  Nelle infezioni complicate della pelle e delle strutture epidermiche, la terapia instaurata per via endovenosa è seguita da un ritrattamento orale con moxifloxacina 400 mg compresse rivestite con film.

Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti neutropenici, pazienti con HIV, altri pazienti immunosoppressi e pazienti con infezioni protesiche. In questi casi la moxifloxacina è controindicata.

Occorre tenere presente le raccomandazioni ufficiali per l'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni posologiche per prevenire l'aumento della resistenza antibiotica.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La dose giornaliera raccomandata di moxifloxacina per le indicazioni indicate di seguito è 400 mg, sia per via orale sia per via endovenosa. Non si deve superare la dose giornaliera.

Durata della terapia

Trattamento con Avalox compresse rivestite con film 400 mg

Esacerbazione acuta di bronchite cronica: 5 giorni.

Polmonite acquisita in comunità: 10 giorni.

Sinusite acuta: 7 giorni.

Malattia infiammatoria pelvica (PID): 14 giorni.

Trattamento con Avalox soluzione per infusione

Nell'ambito di una terapia sequenziale, il medicamento può essere somministrato dapprima per via endovenosa e successivamente per via orale, laddove possibile per motivi clinici.

La durata complessiva consigliata di un trattamento sequenziale (per via endovenosa/orale) di una polmonite acquisita in comunità è di 7-14 giorni.

Nelle infezioni complicate della pelle e della struttura cutanea, la durata complessiva consigliata di un trattamento sequenziale (via endovenosa/orale) è di 7-21 giorni.

Non si devono superare la dose consigliata (400 mg 1 volta al giorno) e la durata del trattamento specificata per la rispettiva indicazione.

Istruzioni posologiche speciali

Non sono necessari aggiustamenti della posologia in pazienti con basso peso corporeo.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della posologia in pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica. Le esperienze relative a pazienti con forte compromissione della funzionalità epatica sono limitate (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della posologia in pazienti con compromissione della funzionalità renale o pazienti dializzati, ovvero in emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della posologia in pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Avalox non deve essere usato in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere «Controindicazioni»).

Modo di somministrazione

La compressa rivestita con film deve essere deglutita intera, con una quantità sufficiente di liquido, e può essere assunta indipendentemente dai pasti. Se si dimentica una dose, quest' ultima deve essere assunta immediatamente nello stesso giorno, dopo che il paziente l'ha notato. Non deve essere assunta un dosa doppia per compensare una dose mancata.

La soluzione per infusione deve essere somministrata per via endovenosa e nell'arco di 60 minuti (cfr. anche la rubrica «Altre indicazioni: Indicazioni per la manipolazione»).

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo moxifloxacina, a un altro principio attivo appartenente alla famiglia dei chinoloni o a uno degli eccipienti secondo la composizione
• Gravidanza e allattamento
• Bambini e adolescenti in fase di crescita di età <18 anni
• Forte compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C). Per insufficienza di dati, la moxifloxacina è controindicata anche nei pazienti con aumento delle transaminasi >5 volte il limite superiore della norma
• Malattie/lesioni dei tendini correlate a una terapia con chinoloni
• Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti neutropenici, pazienti con HIV, altri pazienti immunosoppressi e pazienti con infezioni protesiche. In questi casi la moxifloxacina è controindicata
• Sia nell'ambito di sperimentazioni precliniche sia nell'essere umano, in seguito ad esposizione alla moxifloxacina sono state osservate modificazioni dell'elettrofisiologia cardiaca sotto forma di prolungamento dell'intervallo QT. Pertanto, per motivi di sicurezza del medicamento, l'uso terapeutico della moxifloxacina è controindicato in pazienti con
  • documentato prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito,
  • disturbi del bilancio elettrolitico, in particolare in caso di ipokaliemia non corretta,
  • bradicardia clinicamente rilevante,
  • insufficienza cardiaca clinicamente rilevante con ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra,
  • aritmie cardiache sintomatiche in anamnesi.

Occorre evitare l'uso concomitante di altri medicamenti che prolungano l'intervallo QT:

• antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)
• antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
• neurolettici (ad es. fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sultopride)
• antidepressivi triciclici
• determinati principi attivi antimicrobici (sparfloxacina, eritromicina e.v., pentamidina)
• antimalarici, in particolare alofantrina
• determinati antistaminici (mizolastina)
• e altri (cisapride, vincamina e.v.).

Ciò potrebbe aumentare il rischio di aritmie ventricolari, in particolare di torsioni di punta. Pertanto, nei pazienti trattati con questi medicamenti la moxifloxacina è controindicata (vedere anche «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

L'uso di moxifloxacina deve essere evitato nei pazienti che hanno manifestato in passato effetti collaterali gravi derivanti dall'utilizzo di medicamenti contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Si deve iniziare il trattamento di questi pazienti con moxifloxacina solo se non sono disponibili opzioni terapeutiche alternative ed è stata effettuata un'attenta valutazione rischi-benefici (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

In alcuni pazienti, la moxifloxacina provoca un prolungamento dell'intervallo QTc all'ECG. Nell'analisi degli ECG registrati nell'ambito del programma di sperimentazione clinica, con moxifloxacina è stato osservato un prolungamento del QTc di 6 msec ± 26 msec, 1,4% rispetto al valore basale. In pazienti trattati con medicamenti che possono ridurre il livello di potassio, la moxifloxacina deve essere usata con cautela. Poiché le donne tendono ad avere un valore QTc basale più lungo rispetto agli uomini, possono essere più sensibili a medicamenti concomitanti che prolungano il QTc. Anche i pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti del medicamento sull'intervallo QT. La moxifloxacina deve essere usata con cautela in pazienti trattati con medicamenti in grado di provocare una bradicardia clinicamente rilevante. Per via dell'esperienza clinica limitata, è richiesta prudenza nell'uso di moxifloxacina in pazienti con condizioni predisponenti ad aritmie (in particolare, donne e pazienti anziani) come, ad es., l'ischemia miocardica acuta. Un prolungamento del QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari (inclusa la torsione di punta) e di arresto cardiaco. L'entità del prolungamento del QT può aumentare in misura dipendente dalla dose. Pertanto, non si deve superare la dose consigliata e, nel caso della soluzione per infusione, non si deve accorciare la durata consigliata dell'infusione. In particolare, nelle infezioni di minore gravità occorre soppesare il beneficio di un trattamento con moxifloxacina rispetto al contenuto del paragrafo «Avvertenze e precauzioni». Se durante il trattamento con moxifloxacina insorgono segni di aritmie cardiache, si deve interrompere il trattamento ed eseguire un ECG.

I fluorochinoloni, incluso Avalox, possono provocare effetti gravi, potenzialmente irreversibili, a carico di diversi sistemi organici, che possono presentarsi contemporaneamente in un paziente. Questi effetti indesiderati, che includono tendinite e rottura di tendini, artralgie, effetti a carico del sistema periferico e centrale, possono insorgere da ore a settimane dopo l'uso di Avalox e in pazienti di qualunque età nonché pazienti che non presentano già fattori di rischio.

Ai primi segni o sintomi di un grave effetto indesiderato, Avalox deve essere interrotto immediatamente. L'uso di Avalox deve essere evitato in pazienti che hanno sviluppato effetti indesiderati gravi durante il trattamento con fluorochinoloni.

Tendinite e rottura di tendini

Con il trattamento con fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina, possono subentrare tendiniti e rotture di tendini a livello bilaterale – principalmente del tendine d'Achille. Questi effetti indesiderati possono insorgere entro 48 ore dopo l'inizio del trattamento, possibilmente anche ancora diversi mesi dopo la fine del trattamento. Il rischio di tendinite o di rottura di un tendine è maggiore nei pazienti di età superiore a 60 anni, nei pazienti affetti da disfunzione renale, nei pazienti che hanno ricevuto un trapianto di organi solidi, nei pazienti soggetti a somministrazione concomitante di corticosteroidi così come nei soggetti che praticano un'intensa attività fisica.

Occorre pertanto evitare l'uso concomitante di corticosteroidi.

Se vi è il sospetto di tendinite, occorre interrompere immediatamente il trattamento con moxifloxacina avviando una terapia appropriata (ad es. immobilizzazione) per il tendine o i tendini interessati.

I corticosteroidi non devono essere utilizzati se vi sono segni di una tendinopatia.

Neuropatia periferica

In pazienti trattati con fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina, sono stati segnalati casi di polineuropatia sensoriale o sensomotoria, che possono associarsi a parestesia, ipoestesia, disestesia o sensazione di debolezza. Tali neuropatie possono insorgere rapidamente. I pazienti trattati con moxifloxacina devono essere istruiti che, qualora sviluppino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, devono interrompere il trattamento e rivolgersi al proprio medico, per ridurre il possibile rischio di un danno nervoso irreversibile.

Sistema nervoso centrale

In pazienti trattati con fluorochinoloni inclusa la moxifloxacina è stato osservato un aumentato rischio di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale che possono insorgere già dopo la prima somministrazione, quali crisi convulsive, aumentata pressione intracranica (incluso pseudotumor cerebri), tremore, psicosi tossica.

I fluorochinoloni come la moxifloxacina possono provocare crisi convulsive o abbassare la soglia convulsiva. In caso di crisi convulsive, il trattamento con Avalox deve essere interrotto. Nei pazienti epilettici e in pazienti con altra lesione preesistente del sistema nervoso centrale (ad es. abbassamento della soglia epilettica, crisi convulsive in anamnesi, ridotta irrorazione cerebrale, alterazione della struttura cerebrale o ictus), Avalox deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi-benefici, poiché questi pazienti sono a rischio a causa di possibili effetti collaterali sul sistema nervoso centrale.

Già dopo la prima somministrazione di fluorochinoloni come la moxifloxacina possono subentrare anche reazioni psichiatriche (nervosismo, agitazione, insonnia, stati d'ansia, incubi, pensieri paranoidi, confusione, tremore, allucinazioni e depressioni).

In casi molto rari si è osservato che la depressione o le reazioni psicotiche sono aumentate, che ha provocato pensieri suicidari o comportamento autolesionista come tentativi di suicidio (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Alla comparsa di tali reazioni, occorre interrompere Avalox e adottare le opportune misure. Si consiglia cautela nell'uso di Avalox in pazienti psicotici o in pazienti con storia di malattie psichiatriche.

Aneurisma aortico e dissezione aortica

Gli studi epidemiologici riportano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell'aorta a seguito dell'utilizzo di fluorochinoloni, in particolare nelle persone anziane. Pertanto, nei pazienti con anamnesi familiare positiva per quanto attiene all'aneurisma o con un aneurisma aortico diagnosticato e/o dissezione aortica diagnosticata o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti all'aneurisma e alla dissezione dell'aorta (ad es. sindrome di Marfan, sindrome vascolare di Ehlers-Danlos, arterite di Takayasu, arterite a cellule giganti, malattia di Behçet, ipertensione e aterosclerosi nota), i fluorochinoloni dovrebbero essere utilizzati solo a seguito di un'attenta valutazione di rischi e benefici e dopo aver ponderato altre opzioni terapeutiche. Alla comparsa di un improvviso dolore addominale, del petto o della schiena, i pazienti dovrebbero essere istruiti affinché consultino immediatamente un medico o si rechino al pronto soccorso.

Organo della vista

In caso di compromissione della vista o dell'organo della vista, occorre consultare immediatamente un oculista.

Epatite

Casi di epatite fulminante, potenzialmente fino a un quadro di insufficienza epatica (inclusi decessi), sono stati segnalati in relazione alla moxifloxacina (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Si deve avvertire i pazienti che devono consultare immediatamente un medico, qualora sviluppino segni e sintomi di epatopatia fulminante quali astenia a rapida evoluzione accompagnata da ittero, colorazione scura dell'urina, diatesi emorragica o encefalopatia epatica. In caso di segni di disfunzione epatica, si deve controllare la funzionalità epatica.

Gravi reazioni avverse cutanee

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui necrolisi epidermica tossica (TEN: nota anche come Sindrome di Lyell), Sindrome di Stevens Johnson (SJS) e pustulosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali, sono state segnalate con moxifloxacina (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, la moxifloxacina deve essere immediatamente interrotta e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS, TEN o AGEP con l'uso di moxifloxacina, il trattamento con moxifloxacina non deve essere riavviato in questo paziente in nessun momento.

Colite pseudomembranosa

Con l'uso di antibiotici inclusa la moxifloxacina sono stati descritti casi di colite pseudomembranosa. In pazienti che durante o dopo l'uso di antibiotici sviluppano una grave diarrea, occorre considerare una diagnosi differenziale. In questa situazione occorre instaurare immediatamente misure terapeutiche adeguate. In questo caso, l'uso di medicamenti che inibiscono l'attività intestinale è controindicato.

Miastenia grave

La moxifloxacina deve essere usata con cautela in pazienti con miastenia grave, poiché i sintomi possono peggiorare.

Neisseria gonorrhoeae

Le malattie infiammatorie pelviche possono essere dovute a Neisseria gonorrhoeae resistente ai fluorochinoloni. Pertanto, in questi casi, la terapia empirica con moxifloxacina deve essere integrata con un ulteriore antibiotico appropriato (ad es. una cefalosporina), purché sia possibile escludere la presenza di Neisseria gonorrhoeae resistente alla moxifloxacina. Qualora dopo 3 giorni di trattamento non si osservi alcun miglioramento clinico, la terapia deve essere rivalutata.

Carenza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi

I pazienti affetti da carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi o con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi nell'anamnesi famigliare possono andare incontro a reazioni emolitiche durante il trattamento con chinoloni. Pertanto, in questi pazienti la moxifloxacina deve essere usata con cautela.

Alterazioni della glicemia

Come per tutti i fluorochinoloni, anche con la moxifloxacina sono state riportate alterazioni della glicemia, tra cui sia l'ipoglicemia che l'iperglicemia. Nei pazienti trattati con moxifloxacina la disglicemia ha interessato soprattutto pazienti anziani diabetici in trattamento concomitante con un antidiabetico orale (ad es. sulfonilurea) o con insulina. Nei pazienti diabetici si consiglia un attento monitoraggio dei valori della glicemia (vedere «Effetti indesiderati»).

Reazioni di fotosensibilità

I chinoloni possono provocare reazioni di fotosensibilità. Tuttavia, gli studi hanno evidenziato che la moxifloxacina comporta un minimo rischio di fotosensibilità. Ciononostante si deve consigliare ai pazienti di evitare, durante il trattamento con moxifloxacina, l'esposizione ai raggi UV e un'esposizione eccessiva alla luce solare.

Reazioni allergiche

Occasionalmente sono state segnalate reazioni allergiche (talvolta già dopo il primo utilizzo). In casi molto rari, reazioni anafilattiche possono progredire fino a uno shock potenzialmente fatale, in alcuni casi già dopo il primo utilizzo. In tali casi, è necessario interrompere la moxifloxacina e avviare un trattamento appropriato (ad es. contro lo shock).

Bilancio elettrolitico

In pazienti che devono prestare attenzione al bilancio del sodio (pazienti con stenosi coronarica, insufficienza renale, sindromi nefrotiche ecc.) occorre tenere presente la quantità di sodio aggiuntiva nella soluzione per infusione di moxifloxacina. La soluzione per infusione contiene 34 mmol di sodio per unità da 250 ml.

Infezioni da MRSA

La moxifloxacina non è consigliata per il trattamento delle infezioni da S. aureus meticillino-resistente (MRSA). In caso di infezione da MRSA sospetta o confermata, deve essere avviato il trattamento con un antinfettivo appropriato.

Contenuto di lactose della compressa rivestita con film

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Contenuto di sodio della compressa rivestita con film

Le compresse rivestite con film di Avalox contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Contenuto di sodio della soluzione per infusione

Questo medicamento contiene 813 mg di sodio per 250 ml equivalente a 42% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta.

La dose massima giornaliera di questo medicamento equivale a 42% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS.

Avalox soluzione per infusione è considerata ad alto contenuto di sodio. Da tenere in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Interazioni

Interazioni con alimenti

La moxifloxacina non presenta interazioni clinicamente rilevanti con alimenti, neppure con i latticini.

Interazioni con altri medicamenti

Con la somministrazione concomitante di moxifloxacina non sono state osservate interazioni con: teofillina, ranitidina, probenecid, ciclosporina, contraccettivi orali, itraconazolo o warfarin. Studi in vitro con enzimi del P450 umani avallano questi risultati. Sulla base di questi dati, non si prevedono interazioni metaboliche con enzimi del P450.

Variazioni dell'INR (International Normalised Ratio)

In molti casi è stato riferito un aumento dell'azione degli anticoagulanti in pazienti trattati con antibiotici, in particolare fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimoxazolo ed alcune cefalosporine. Oltre all'età e allo stato generale del paziente, le condizioni di infezione e infiammazione sembrano costituire dei fattori di rischio. In tali circostanze risulta difficile valutare se le alterazioni dell'INR siano dovute alla malattia infettiva o al trattamento. A titolo precauzionale si dovrebbe eseguire un monitoraggio più frequente dei parametri della coagulazione. Se necessario, occorre modificare la posologia degli anticoagulanti orali. Benché uno studio condotto su volontari con moxifloxacina e warfarin non abbia evidenziato interazioni, nell'uso di warfarin o di altri anticoagulanti occorre tenere presente le precauzioni menzionate.

Glibenclamide

In pazienti diabetici pretrattati per 2 settimane con 2,5 mg di glibenclamide una volta al giorno che successivamente hanno assunto anche 400 mg di moxifloxacina al giorno per 5 giorni è stata riscontrata una diminuzione della AUC media e della C_max media rispettivamente del 12% e del 21% rispetto a placebo. Tuttavia, i livelli della glicemia in pazienti che hanno assunto glibenclamide e moxifloxacina sono risultati leggermente inferiori rispetto a quelli di pazienti trattati soltanto con glibenclamide. Si deve pertanto ipotizzare che la moxifloxacina non compromette l'efficacia di glibenclamide. Dal punto di vista clinico, i risultati di questa interazione non vengono considerati rilevanti.

Effetti di Avalox su altri medicamenti

Atenololo

In volontari sani non è stato dimostrato alcun effetto rilevante di una singola dose di 400 mg di moxifloxacina p.o. sulla AUC e sulla C_max di una singola dose di atenololo 50 mg p.o.

Digossina

Dopo somministrazione ripetuta di moxifloxacina e digossina, in volontari sani è stato osservato un aumento non clinicamente rilevante delle concentrazioni di picco di digossina del 30% circa; la AUC e le concentrazioni a valle sono rimaste invariate.

Medicamenti con prolungamento del QT

Non è possibile escludere un effetto additivo della moxifloxacina e dei seguenti medicamenti sul prolungamento del QT: antiaritmici delle classi IA (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide) e III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), neurolettici (ad es. fenotiazine, pimozide, setindolo, aloperidolo, sultopride), antidepressivi triciclici, determinati principi attivi antimicrobici (sparfloxacina, eritromicina e.v., pentamidina, antimalarici, in particolare alofantrina), determinati antistaminici (mizolastina) e altri (cisapride, vincamina e.v.). Ciò potrebbe aumentare il rischio di aritmie ventricolari, in particolare di torsioni di punta. Pertanto, la co-somministrazione della moxifloxacina con questi medicamenti è controindicata (vedere «Controindicazioni»).

Effetti di altri medicamenti su Avalox

Morfina

In volontari sani non è stato dimostrato alcun effetto rilevante di 10 mg di morfina i.m. sulla AUC e sulla C_max di moxifloxacina dopo singola somministrazione di 400 mg p.o.

Integratori orali di calcio

In volontari sani non è stato dimostrato alcun effetto rilevante sulla AUC e sulla C_max di una singola dose di 400 mg di moxifloxacina p.o. quando somministrata in concomitanza con 500 mg di calcio orale, seguito da ulteriori somministrazione dopo 12 e 24 ore.

Preparati contenenti magnesio/alluminio

Deve trascorrere un intervallo di circa 6 ore tra la somministrazione di preparati contenenti cationi bi- o trivalenti (ad es. antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina in compresse, sucralfato e preparati contenenti ferro o zinco) e la somministrazione di Avalox compresse rivestite con film.

Carbone attivo

La somministrazione concomitante di carbone attivo con Avalox 400 mg compresse rivestite con film inibisce l'assorbimento del principio attivo, con una riduzione della disponibilità sistemica di oltre l'80%. Pertanto non si consiglia la somministrazione concomitante di questi due medicamenti (vedere anche «Sovradosaggio»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo della moxifloxacina durante l'allattamento. Gli studi sugli animali hanno mostrato un effetto tossico sulla riproduzione. Poiché i fluorochinoloni presentano un rischio noto, emerso da studi sugli animali, di lesioni della cartilagine delle articolazioni portanti di animali giovani e a causa delle lesioni articolari reversibili descritte in bambini trattati con alcuni fluorochinoloni, l'uso della moxifloxacina è controindicato durante la gravidanza (vedere Dati preclinici).

Allattamento

I dati preclinici indicano che minime quantità di moxifloxacina possono essere escrete nel latte materno. In assenza di dati sull'essere umano e a causa del rischio noto dei fluorochinoloni, emerso da studi sugli animali, di lesioni della cartilagine delle articolazioni portanti di animali giovani, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con moxifloxacina.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti della moxifloxacina sulla capacità di condurre veicoli o sulla vigilanza. I fluorochinoloni potrebbero compromettere la capacità del paziente di guidare veicoli o utilizzare macchine, per via delle reazioni a carico del SNC quali stordimento e disturbi della vista. Negli studi clinici sulla moxifloxacina, l'incidenza di stordimento è risultata del 2,9%. I pazienti devono osservare la propria reazione alla moxifloxacina prima di mettersi attivamente alla guida di veicoli nel traffico stradale o di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Nell'ambito di studi clinici condotti su 17'951 pazienti (maggio 2010) nonché nell'ambito di misure di farmacovigilanza (stato delle segnalazioni: maggio 2010), a seguito della somministrazione di moxifloxacina sono stati osservati gli effetti indesiderati seguenti.

L'incidenza degli effetti indesiderati «frequenti» – con l'eccezione di nausea e diarrea – è risultata inferiore al 3%.

Le frequenze sono definite come segue:

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1000, <1/100)

Raro (≥1/10'000, <1/1000)

Molto raro (<1/10'000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Comune: superinfezioni micotiche (candidosi orale, candidosi vaginale).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, trombocitemia, aumento dell'INR/prolungamento del tempo di protrombina.

Raro: valori di tromboplastina al di fuori dell'intervallo della norma, emolisi.

Molto raro: aumentato livello di protrombina/INR ridotto, livello di protrombina/INR al di fuori dell'intervallo della norma.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche, orticaria, eosinofilia.

Raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi, edema allergico/angioedema (incluso edema laringeo; potenzialmente fatale).

Molto raro: shock anafilattico/anafilattoide (potenzialmente fatale).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperlipidemia, iperglicemia.

Raro: iperuricemia, ipoglicemia.

Molto raro: ipernatriemia, ipercalcemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: stati d'ansia, iperattività/irrequietezza psicomotoria, confusione, nervosismo.

Raro: labilità emotiva, depressioni (in rarissimi casi fino a comportamenti autolesionisti come, ad es., pensieri suicidari o tentativi di suicidio), allucinazioni, pensieri confusi.

Molto raro: depersonalizzazione, reazioni psicotiche (fino a comportamenti autolesionisti come, ad es., pensieri suicidari o tentativi di suicidio).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, stordimento.

Non comune: parestesie e disestesie, alterazioni del gusto (incl. rarissimi casi di ageusia), confusione, disorientamento, disturbi del sonno, tremore, capogiri, sonnolenza.

Raro: ipoestesia, alterazioni dell'olfatto (inclusa anosmia), insonnia, sogni anomali, disturbi della coordinazione (incl. disturbi del cammino in seguito a capogiri e stordimento, in rarissimi casi possono provocare cadute con lesioni, soprattutto in pazienti anziani), crisi convulsive con diverse caratteristiche cliniche (incl. convulsioni tonico-cloniche), deficit di attenzione, disturbi della parola, amnesia, disturbi dell'equilibrio, incl. atassia, alterazioni persistenti del gusto, neuropatia periferica e polineuropatia.

Molto raro: iperestesia.

Patologie dell'occhio

Non comune: disturbi della vista (soprattutto correlati a effetti indesiderati a carico del SNC), ambliopia.

Molto raro: perdita transitoria della vista (soprattutto correlata a effetti indesiderati a carico del SNC).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: tinnito, compromissione dell'udito, incl. sordità (normalmente reversibile).

Patologie cardiache

Comune: In pazienti con concomitante ipokaliemia: prolungamenti del tratto QT.

Non comune: In pazienti con normokaliemia: prolungamento del tratto QT, palpitazioni, tachicardia.

Raro: tachiaritmie ventricolari, sincopi, fibrillazione atriale, angina pectoris, aritmie ventricolari.

Molto raro: aritmie aspecifiche, torsioni di punta e arresto cardiaco, soprattutto in pazienti con malattie sottostanti gravi, predisponenti ad aritmie, come una bradicardia clinicamente significativa o un'ischemia miocardica acuta.

Patologie vascolari

Non comune: vasodilatazione, ipertensione.

Raro: ipotensione, edema del volto, edema periferico, edema.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea (inclusi stati asmatici), dolore toracico.

Raro: asma.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dolore nell'area gastrointestinale e addominale, diarrea, dispepsia.

Non comune: ridotto appetito e ridotta assunzione di cibo, costipazione, flatulenza, gastroenterite (incl. gastroenterite erosiva), aumentati valori dell'amilasi, bocca secca, malessere generale.

Raro: disfagia, stomatite, colite associata ad antibiotici (in rarissimi casi con complicanze potenzialmente fatali), glossite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi.

Non comune: disturbo della funzionalità epatica (incl. aumento del LDH), aumentati valori della bilirubina, aumentati valori di GGT, aumentati valori ematici della fosfatasi alcalina.

Raro: ittero, epatite (prevalentemente colestatica).

Molto raro: epatite fulminante, che può potenzialmente condurre a insufficienza epatica potenzialmente fatale (incl. decessi, cfr. rubrica «Avvertenze e precauzioni»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: rash, prurito, sudorazione.

Raro: secchezza cutanea.

Molto raro: reazioni cutanee bollose come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica (anche potenzialmente fatale, cfr. rubrica «Avvertenze e precauzioni»).

Non nota: pustulosi esantematica acuta generalizzata (AGEP).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, mialgia, dolori aspecifici.

Raro: artrite, tendinite, aumentato tono muscolare, crampi muscolari, debolezza muscolare, dolori alle gambe, dolori pelvici, dolore dorsale.

Molto raro: rottura dei tendini, disturbi del cammino (dovuti a disturbi della muscolatura, dei tendini o delle articolazioni), peggioramento dei sintomi di una miastenia grave (cfr. rubrica «Avvertenze e precauzioni»).

Non nota: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: disidratazione a causa di diarrea o di ridotta assunzione di liquidi.

Raro: disturbi della funzionalità renale, aumento dell'urea o della creatinina, insufficienza renale (a seguito di disidratazione, in particolare in pazienti anziani con malattia renale preesistente).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: vaginite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: astenia.

Esami diagnostici

Comune: alterazioni ai test della funzionalità epatica (perlopiù aumento moderato di AST/ALT e/o bilirubina).

Non comune: aumento di gamma-GT, aumento dell'amilasi.

L'esperienza clinica corrente con moxifloxacina non consente una valutazione conclusiva del profilo degli effetti collaterali.

I seguenti effetti indesiderati si sono verificati con maggiore frequenza nel sottogruppo di pazienti trattati per via parenterale (a prescindere da un successivo trattamento orale):

Frequente: aumento di gamma-GT.

Occasionale: tachiaritmie ventricolari, ipotensione, edemi, colite associata ad antibiotici (incl. colite pseudomembranosa, in rarissimi casi con complicanze potenzialmente fatali), crisi convulsive incl. attacchi di grande male, allucinazioni, compromissione della funzionalità renale (incl. aumento dell'urea ematica e della creatinina) e insufficienza renale.

In casi molto rari, l'uso di chinoloni e fluorochinoloni è stato associato a gravi effetti collaterali persistenti (per mesi o anni) e potenzialmente irreversibili che incidono sulla qualità della vita, colpendo varie, a volte molteplici, classi di organi sistemici e organi sensoriali (inclusi effetti collaterali come tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolori agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie con associata parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno e alterazioni di udito, vista, gusto e olfatto), in alcuni casi indipendentemente dai fattori di rischio pre-esistenti (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non vi sono esperienze di sovradosaggio con la moxifloxacina.

Trattamento

Dopo un sovradosaggio accidentale non vengono consigliate contromisure particolari, tuttavia si deve effettuare un monitoraggio ECG per via della possibile comparsa di un prolungamento dell'intervallo QT. Deve essere avviato un trattamento della sintomatologia generale.

A seguito di un sovradosaggio p.o. la somministrazione di carbone attivo durante la fase precoce di assorbimento può essere utile per impedire un eccessivo aumento dei livelli plasmatici (vedere rubrica «Interazioni»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01MA14

Meccanismo d'azione

La moxifloxacina è un antibiotico appartenente alla classe dei fluorochinoloni con azione battericida. In vitro è stato dimostrato che la moxifloxacina è attiva contro un ampio spettro di patogeni Gram-positivi e Gram-negativi, organismi anaerobi, batteri acido-resistenti e patogeni atipici come, ad es., Mycoplasma spp., Chlamydia spp. e Legionella spp.

L'azione battericida della moxifloxacina è il risultato di un'inibizione della topoisomerasi II e IV. Le topoisomerasi sono enzimi essenziali e controllano la topologia del DNA. Sono implicate nei processi di replicazione, riparazione e trascrizione del DNA batterico. È anche noto che la topoisomerasi IV influenza la divisione del cromosoma batterico.

Studi cinetici hanno dimostrato che la moxifloxacina sopprime i patogeni in misura dipendente dalla concentrazione. Le concentrazioni battericide minime (MBC) sono comprese nell'intervallo delle concentrazioni minime inibenti (MIC).

La moxifloxacina è efficace anche contro batteri resistenti agli antibiotici β-lattamici e macrolidici. Studi sugli animali confermano la comparabilità dell'attività in vivo e in vitro verso batteri Gram-positivi e Gram-negativi.

Azione sulla flora intestinale dell'uomo

A seguito della somministrazione orale di moxifloxacina sono state osservate, in volontari, le seguenti variazioni: una riduzione del numero di E. coli, Bacillus spp., enterocchi, Klebsiella spp. e degli anaerobi Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium, Eubacterium e Peptostreptococcus e un aumento del numero di B. fragilis. Entro due settimane i valori sono rientrati nella norma. Con l'uso di moxifloxacina non è stata osservata selezione di Clostridium difficile (MIC₉₀ 2 mg/l) né della relativa tossina. La moxifloxacina non è clinicamente efficace contro Clostridium difficile.

Resistenza

I meccanismi di resistenza che inattivano penicilline, cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline non influenzano l'attività antibatterica della moxifloxacina. Altri meccanismi di resistenza, come le barriere alla permeazione (frequenti, ad es., in P. aeruginosa) e i meccanismi di efflusso possono tuttavia influenzare anche la sensibilità dei corrispondenti batteri alla moxifloxacina. Non sussiste resistenza crociata tra la moxifloxacina e queste classi di sostanze. Non è stata osservata resistenza mediata da plasmidi.

La resistenza alla moxifloxacina si sviluppa lentamente con mutazioni per gradi successivi e viene trasmessa da variazioni dei siti di legame (ad es. nelle topoisomerasi II e IV) e tramite meccanismi di efflusso. Il tasso di resistenza è basso (10^-7–10^-10). L'esposizione ripetuta di patogeni a concentrazioni subinibenti ha determinato solo un minimo aumento dei valori della MIC.

Si osserva resistenza parallela con altri chinoloni. Tuttavia, alcuni batteri Gram-positivi resistenti ai chinoloni e patogeni atipici sono sensibili alla moxifloxacina.

Farmacodinamica

Dati di sensibilità in vitro

Valori limite (breakpoint) clinici della MIC per la moxifloxacina secondo EUCAST (31.01.2006):

* I valori limite non attribuibili ad alcuna specie sono stati determinati principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC per determinate specie. Devono essere usati solo per specie per le quali non sono disponibili valori limite specie-specifici e non devono essere usati per specie per le quali devono essere ancora stati stabiliti i criteri interpretativi (anaerobi Gram-negativi).

I valori limite del Clinical and Laboratory Standards Institutes™ (CLSI, ex NCCLS) sono elencati nella tabella sottostante per la determinazione delle MIC (mg/l) o la prova di diffusione (diametro della zona di diffusione [mm]) con l'uso di dischetti di 5 μg di moxifloxacina.

Valori limite della MIC secondo il Clinical and Laboratory Standards Institute™ (CLSI) e valori limite alla prova di diffusione per Staphylococcus spp. e patogeni impegnativi (M100-S17, 2007) nonché valori limite della MIC per organismi anaerobi (M11-A7, 2007):

Sensibilità microbiologica

La frequenza della resistenza acquisita può variare, per specie selezionate, in ordine di geografia e di tempo. Pertanto è opportuno disporre di informazioni locali sulla resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. All'occorrenza si deve richiedere il parere di un esperto se la prevalenza locale della resistenza è tale da mettere in dubbio il beneficio del principio attivo in quantomeno alcune infezioni.

* Nell'ambito di studi clinici nelle indicazioni omologate l'efficacia con i ceppi sensibili è risultata soddisfacente.

⁺ Non si consiglia l'uso di Avalox per il trattamento delle infezioni di S. aureus meticillino-resistenti (MRSA). In caso di infezione da MRSA sospetta o confermata, è necessario il trattamento con un antinfettivo appropriato.

Sensibilità dei patogeni della PID (Pelvic Inflammatory Disease):

Tra i patogeni generalmente associati alla PID, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium e Chlamydia trachomatis possono essere considerati come sensibili. Nel caso di Neisseria gonorrhoeae, occorre presumere una resistenza frequente.

Confronto dei marcatori surrogati PK/PD per la somministrazione endovenosa e orale di una singola dose da 400 mg di moxifloxacina

Determinati parametri farmacocinetici/farmacodinamici hanno palesemente un valore prognostico rispetto all'efficacia degli antibiotici. Per i chinoloni e nei pazienti per i quali è necessario un trattamento stazionario, con quozienti AUC/MIC90 superiori a 125 e quozienti Cmax/MIC90 di 8-10 è possibile attendersi una guarigione clinica. In pazienti con infezioni da pneumococco acquisite in comunità, questi parametri surrogati sono generalmente più bassi, ovvero quozienti AUC/MIC90 a 30-40 suggeriscono un successo clinico. Nella tabella seguente sono riportati i corrispondenti marcatori surrogati PK/PD per la somministrazione endovenosa e orale di 400 mg di moxifloxacina in rapporto a una singola somministrazione:

^a) Durata dell'infusione: 1 ora

Efficacia clinica

Cfr. la rubrica «Meccanismo d'azione».

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la moxifloxacina viene assorbita rapidamente e quasi completamente, La biodisponibilità assoluta è pari a circa il 91%.

Con dosi singole comprese tra 50 e 800 mg e con la somministrazione di una dose fino a 600 mg una volta al giorno per 10 giorni, la farmacocinetica è lineare.

A 0,5-4 ore dall'assunzione di 400 mg vengono raggiunte concentrazioni plasmatiche di picco di 3,1 mg/l.

Allo stato stazionario vengono raggiunte concentrazioni plasmatiche di picco massime e minime di 3,2 e 0,6 mg/l. Allo stato stazionario, l'esposizione entro l'intervallo posologico è del 30% circa più elevata rispetto alla prima somministrazione.

Dopo una singola dose endovenosa di 400 mg di moxifloxacina (durata dell'infusione: 1 ora), verso la fine dell'infusione sono state raggiunge concentrazioni di picco di 4,1 mg/l nel plasma. Ciò corrisponde a un aumento medio del 26% circa rispetto alla forma farmaceutica orale. Pertanto, l'esposizione al principio attivo in termini di valore dell'AUC (media di 39 mg*h/l) risulta solo leggermente superiore rispetto all'assunzione orale (35 mg*h/l), con la quale si raggiunge una biodisponibilità assoluta del principio attivo del 91%.

In caso di somministrazione endovenosa ripetuta (infusione della durata di 1 ora), i valori plasmatici di picco e medi allo stato stazionario (dose giornaliera di 400 mg) risultano compresi rispettivamente tra 4,1 e 5,9 mg/l e tra 0,43 e 0,84 mg/l. Anche in questo caso l'esposizione al principio attivo durante l'intervallo è approssimativamente superiore del 30% rispetto a quella riscontrata dopo la somministrazione della prima dose. Allo stato stazionario, verso la fine dell'infusione della durata di 1 ora sono state osservate concentrazioni di equilibrio medie di 4,4 mg/l.

L'assunzione di alimenti insieme a moxifloxacina prolunga il tempo al raggiungimento delle concentrazioni di picco del principio attivo di circa 2 ore e determina un livellamento della concentrazione massima del 16% circa. Nel complesso, tuttavia, l'entità dell'assorbimento resta invariata. Pertanto, la moxifloxacina può essere assunta indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

La moxifloxacina si distribuisce rapidamente nel compartimento extravasale.

La AUC_norm è elevata, pari a 6 kg/h/l, il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (V_ss) è di ca. 2 l/kg. Per via di un basso legame con le proteine (ca. 45%), si osservano elevate concentrazioni di picco nel plasma (>10× MIC).

Gli esperimenti in vitro ed ex vivo confermano l'indipendenza del legame proteico dalla concentrazione di principio attivo nell'ordine di 0,02-2 mg/l. La moxifloxacina si lega soprattutto all'albumina sierica.

La moxifloxacina si distribuisce rapidamente nei tessuti bersaglio quali polmone (liquido epiteliale, macrofagi alveolari, tessuto bronchiale), nei seni paranasali (seni mascellari, cellule etmoidali, polipi nasali) e nel tessuto infiammatorio (liquido vescicale secondo il modello cantaride).

La concentrazione nel tessuto target supera il livello plasmatico. Elevate concentrazioni libere di principio attivo si ritrovano nei liquidi interstiziali (a livello intramuscolare e sottocutaneo), nella saliva, nella regione pelvica e nella regione del tratto genitale femminile.

Dopo una singola somministrazione orale o endovenosa di 400 mg sono state osservate le seguenti concentrazioni massime (media geometrica) di moxifloxacina:

¹ 10 ore dopo la somministrazione

² Concentrazione non legata

³ 3-36 ore dopo la somministrazione

⁴ Al termine dell'infusione

⁵ 2 ore dopo la somministrazione

⁶ 3 ore dopo la somministrazione

Metabolismo

La moxifloxacina va incontro a biotrasformazione di fase II e viene escreta per via renale e biliare sia come sostanza immodificata sia sotto forma di glucuronide (M₂) e di solfo-composto (M₁). Gli unici metaboliti rilevanti per l'essere umano, M₁ e M₂, sono microbiologicamente inattivi. Dopo una dose di 400 mg, la quantità ritrovata nelle urine (circa il 19% per il farmaco immodificato, circa il 2,5% per M1 e circa il 14% per M2) e nelle feci (circa il 25% per il farmaco immodificato, circa il 36% per M1, assente M2) ammonta in totale approssimativamente al 96%.

Non è stata osservata biotrasformazione di fase I con il coinvolgimento di enzimi del citocromo P450. Inoltre, un equilibrio di massa del principio attivo e dei metaboliti di fase II conferma il recupero praticamente completo della moxifloxacina senza evidenze di metabolismo ossidativo.

Eliminazione

La moxifloxacina viene eliminata dal plasma e dalla saliva con un'emivita terminale media di circa 12 ore. La clearance corporea totale media apparente dopo somministrazione di 400 mg è compresa tra 179 e 246 ml/min. La clearance renale è di circa 24-53 ml/min, suggerendo un parziale riassorbimento tubulare della sostanza nei reni.

La somministrazione concomitante di ranitidina e probenecid non modifica la clearance renale della moxifloxacina.

Il 19% circa della moxifloxacina viene escreto immodificato con l'urina e il 25% circa con le feci. Il 3,5% circa della dose viene ritrovato sotto forma di M₁ nell'urina e il 36% nelle feci. Il 14% circa viene ritrovato sotto forma di M₂ nell'urina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Concentrazioni plasmatiche più elevate si osservano in volontari sani con peso corporeo basso (come le donne).

Disturbi della funzionalità epatica

Gli studi condotti mostrano che il profilo farmacocinetico della moxifloxacina in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) non si discosta in misura rilevante dal profilo osservato in volontari sani o pazienti che non presentano compromissione della funzionalità epatica. In uno studio su una singola dose orale di 400 mg di moxifloxacina sono stati esaminati 6 pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A), 10 pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B) e 18 volontari sani. Rispetto ai valori riscontrati in volontari sani, la media della AUC del solfato coniugato (metabolita M₁) è aumentata rispettivamente di 3,9 e 5,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata. In entrambi i gruppi, la media della C_max è aumentata di circa 3 volte e la media della AUC del glucuronide coniugato (M₂) è aumentata di circa 1,5 volte. La media della C_max è aumentata rispettivamente di 1,6 e 1,3 volte.

La cinetica della moxifloxacina (400 mg 1 volta al giorno e.v. o p.o. per 6 giorni) e dei suoi metaboliti è stata esaminata in 15 pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. In questi pazienti, la cinetica della moxifloxacina è risultata corrispondente a quella di volontari sani e pazienti senza compromissione della funzionalità epatica. In pazienti con compromissione della funzionalità epatica trattati con moxifloxacina p.o. o e.v. per 6 giorni, il metabolita M₁ è risultato aumentato. Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica sono stati osservati valori comparabili a quelli di pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (le concentrazioni al termine dell'intervallo posologico sono risultate comprese tra 0,06 e 1,29 mg/l).

Disturbi della funzionalità renale

In pazienti con insufficienza renale, dopo la somministrazione di una singola dose sono state osservate per la moxifloxacina concentrazioni plasmatiche rispetto al tempo simili a quelle di volontari sani. La clearance dei metaboliti M₁ e, soprattutto, M₂ diminuisce all'aumentare dell'insufficienza renale. In uno studio su 8 pazienti in emolisi e 8 pazienti con CAPD, dopo somministrazione di dosi singole e multiple, la AUC di M₂ è aumentata di 7,5 volte e la C_max di M₂ è aumentata di 2,5-3 volte nel confronto storico con volontari sani. I metaboliti M₁ e M₂ della moxifloxacina sono microbiologicamente inattivi e la rilevanza clinica del loro aumento non è stata esaminata.

Pazienti anziani

Concentrazioni plasmatiche più elevate si osservano in volontari anziani.

Dati preclinici

Nei ratti e nelle scimmie è stato osservato un effetto sul sistema emopoietico (lieve diminuzione nel numero di eritrociti e trombociti). Come con altri chinoloni, è stata osservata epatotossicità (aumentati enzimi epatici e degenerazione vacuolare) nei ratti, nelle scimmie e nei cani. Nelle scimmie si è manifestata tossicità a carico del SNC (convulsioni). Questi effetti sono stati osservati solo a seguito della somministrazione di dosi elevate di moxifloxacina o dopo trattamento prolungato.

In uno studio di tollerabilità locale sui cani non sono emersi segni di intollerabilità con la somministrazione endovenosa di moxifloxacina. A seguito di un'iniezione endoarteriosa sono insorte alterazioni infiammatorie, incluse infiammazioni dei tessuti molli periarteriosi, da cui è possibile concludere che occorre evitare un'iniezione endoarteriosa di moxifloxacina.

Mutagenicità

La moxifloxacina, come anche altri chinoloni, è risultata genotossica in vitro in batteri e cellule di mammifero. Poiché questi effetti possono essere riconducibili all'interazione con la girasi batterica e – a concentrazioni sensibilmente maggiori – con la topoisomerasi II in cellule di mammifero, si può presumere un valore soglia per la genotossicità. I test in vivo non hanno evidenziato genotossicità, nonostante le dosi molto elevate di moxifloxacina. Pertanto è garantito un sufficiente margine di sicurezza per l'uomo rispetto alla dose terapeutica. In un modello di iniziazione-promozione nei ratti non sono emerse evidenze di azione cancerogena della moxifloxacina.

Tossicità riproduttiva

Gli studi di riproduzione su ratti, conigli e scimmie indicano che la moxifloxacina attraversa la barriera placentare. Studi su ratti (p.o. ed e.v.) e scimmie (p.o.) non hanno fornito indicazioni di teratogenicità o di compromissione della fertilità in seguito alla somministrazione di moxifloxacina. Nei feti dei conigli è stato osservato un leggero aumento della frequenza di malformazioni vertebrali e costali, tuttavia soltanto a una dose chiaramente tossica per la madre (20 mg/kg e.v.). A concentrazioni plasmatiche corrispondenti all'intervallo terapeutico per l'essere umano, nelle scimmie è stato è riscontrato un aumento nell'incidenza di aborti. Nei ratti, a posologie pari a 63 volte la dose massima consigliata in termini di mg/kg e con concentrazioni plasmatiche comprese nell'intervallo della dose terapeutica per l'uomo, sono stati osservati riduzione del peso corporeo fetale, aumentata perdita prenatale, lieve incremento della durata della gestazione e aumento dell'attività spontanea in alcuni esemplari di entrambi i sessi.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Cardiotossicità

Diversi test in vitro hanno dimostrato che la moxifloxacina è in grado di inibire la componente rapida della corrente di potassio «delayed-rectifier» nel cuore, provocando un prolungamento dell'intervallo QT. In studi tossicologici sui cani con dosi orali ≥90 mg/kg, che hanno determinato concentrazioni plasmatiche ≥16 mg/l sono stati osservati prolungamenti del tratto QT in assenza tuttavia di aritmie. Solo dopo somministrazione endovenosa molto elevata, pari a oltre 50 volte la dose terapeutica per l'uomo (>300 mg/kg), che ha prodotto concentrazioni plasmatiche ≥200 mg/l (oltre 30 volte il livello terapeutico), sono state osservate aritmie ventricolari non fatali, reversibili, nei cani.

Tossicità cartilaginea

È noto che negli animali ancora in fase di sviluppo i chinoloni provocano lesioni della cartilagine delle articolazioni maggiori. La più bassa posologia orale di moxifloxacina che ha causato tossicità articolare in cani giovani era quattro volte superiore alla dose terapeutica consigliata di 400 mg (ipotizzando un peso corporeo di 50 kg) in termini di mg/kg, con concentrazioni plasmatiche da due a tre volte superiori a quelle che si raggiungono alla dose terapeutica massima.

Tossicità oculare

Test di tossicità in ratti e scimmie (somministrazione ripetuta fino a 6 mesi) non hanno evidenziato un rischio di tossicità oculare. Nei cani, alte dosi orali (>60 mg/kg), con conseguenti concentrazioni plasmatiche ≥20 mg/l, hanno provocato modificazioni dell'elettroretinogramma e, in casi isolati, atrofia della retina.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Le seguenti infusioni concomitanti non sono tollerabili con la soluzione per infusione di moxifloxacina:

• soluzione di cloruro di sodio 10%
• soluzione di cloruro di sodio 20%
• bicarbonato di sodio 4,2%
• bicarbonato di sodio 8,4%

Influenza su metodi diagnostici

La moxifloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium spp. e alla diagnosi batteriologica può pertanto produrre risultati falsi negativi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La soluzione per infusione deve essere utilizzata subito dopo l’apertura. Esclusivamente monouso.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Compresse rivestite con film:

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dall’umidità.

Soluzione per infusione:

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Non conservare in frigorifero.

Non congelare.

Conservare nella confezione originale.

La conservazione in luogo fresco (sotto i 15 °C) può provocare precipitazione dei sali nella soluzione per infusione. A temperatura ambiente (15-25 °C), i cristalli ritornano nella soluzione.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione per infusione deve essere somministrata per via endovenosa e nell’arco di 60 minuti.

La soluzione per infusione può essere somministrata direttamente o tramite un raccordo a T assieme a soluzioni per infusione compatibili. È noto che le seguenti infusioni concomitanti formano miscele stabili con la soluzione per infusione di moxifloxacina per un periodo di 24 ore e a temperatura ambiente. Ci si attende che queste infusioni siano compatibili con la soluzione per infusione di moxifloxacina:

• acqua per preparazioni iniettabili/per l’aumento di volume
• soluzione di cloruro di sodio 0,9%
• Cloruro di sodio 1 mol/l
• Glucosio 5%
• Glucosio 10%
• Glucosio 40%
• Xilitolo 20%
• Soluzione Ringer
• Soluzione Ringer lattato

Se la soluzione per infusione di moxifloxacina viene somministrata assieme ad altri medicamenti, le infusioni devono avvenire separatamente (cfr. anche la rubrica «Altre indicazioni, Incompatibilità»).

Ispezionare visivamente la soluzione per infusione prima dell’uso. Si devono usare solo soluzioni limpide.

Numero dell'omologazione

Compressa rivestita con film: 55213 (Swissmedic).

Soluzione per infusione: 58257 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Composition

Principes actifs

Moxifloxacinum ut moxifloxacini hydrochloridum.

Excipients

Comprimés pelliculés:

Carmellosum natricum conexum (corresp. 2,79 mg sodium), Lactosum monohydricum (68 mg), Magnesii stearas, Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Macrogola 4000, Ferrum oxydatum rubrum (E172), Titanii dioxidum (E171).

Solution pour perfusion:

Natrii chloridum (corresp. 790 mg sodium par 250 ml), Acidum hydrochloridum (pour stabiliser le pH), Natrii hydroxidum (pour stabiliser le pH, corresp. 23 mg sodium par 250 ml), Aqua ad iniectabilia.

La teneur totale de sodium dans la solution pour perfusion est 813 mg par 250 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Un comprimé pelliculé contient 400 mg de moxifloxacine sous forme de chlorhydrate de moxifloxacine (436,8 mg).

250 ml de solution pour perfusion contiennent 400 mg de moxifloxacine sous forme de chlorhydrate de moxifloxacine (436,8 mg). La solution pour perfusion est un liquide clair, jaunâtre.

Indications/Possibilités d’emploi

La moxifloxacine est indiquée chez les patients à partir de 18 ans pour le traitement des infections d'origine bactérienne suivantes causées par des agents pathogènes sensibles:

Comprimés pelliculés

• sinusite aiguë
• exacerbations aiguës de la bronchite chronique (EABC)

En cas de sinusite aiguë et d'EABC diagnostiquées, la moxifloxacine doit être utilisée uniquement si d'autres antibiotiques recommandés normalement pour le traitement initial de ces infections sont considérés comme inadéquats ou s'ils se sont avérés inefficaces.

Pour les indications suivantes, la moxifloxacine doit être utilisée uniquement si d'autres antibiotiques recommandés normalement pour le traitement initial des infections concernées sont considérés comme inadéquats.

• Pneumonie acquise en communauté («Community Acquired Pneumonia», CAP) légère, sans complications, pouvant être traitée par voie orale. L'expérience dans les infections à L. pneumophila est insuffisante.
• Maladie inflammatoire pelvienne légère à modérée (soit des infections de l'appareil génital supérieur de la femme, y compris salpingite et endométrite), sans abcès tubo-ovarien ou pelvien associé (MIP).
  Les comprimés pelliculés d'Avalox 400 mg ne sont pas recommandés pour une monothérapie de maladie inflammatoire pelvienne légère à modérée, mais doivent être prescrits en raison de la résistance croissante de Neisseria gonorrhoeae à la moxifloxacine, en association avec un autre antibiotique approprié (p.ex. une céphalosporine), sauf si la présence de Neisseria gonorrhoeae résistant à la moxifloxacine peut être exclue (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Solution pour perfusion

• Pneumonie acquise en communauté («Community Acquired Pneumonia», CAP), y compris des souches de germes multirésistants tels que
  • streptocoques multirésistants (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae, MDRSP) respectivement PRSP (Penicillin-resistant S. pneumoniae),
  • souches, qui ne répondent plus à un ou plusieurs des antibiotiques suivants: pénicilline (CMI ≥2 µg/ml), céphalosporines de la 2^e génération (p. ex. céfuroxime), macrolides, tétracycline et triméthoprime/sulfaméthoxazole.
• Infections compliquées de la peau et des structures épidermiques. En cas d’infections compliquées de la peau et des structures épidermiques, la thérapie instaurée par voie intraveineuse est suivie par un traitement oral avec des comprimés pelliculés de 400 mg de moxifloxacine.

Aucune donnée n'est disponible concernant les patients neutropéniques, les patients souffrant de VIH, les autres patients immunosupprimés et les patients avec infections prothétiques. La moxifloxacine est contre-indiquée dans ces cas.

Les recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques doivent être respectées, particulièrement les recommandations d'utilisation destinées à éviter une augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La dose journalière recommandée de moxifloxacine est de 400 mg pour les indications reprises plus haut. Ceci est valable pour l'administration orale et l'administration intraveineuse. La dose journalière ne doit pas être dépassée.

Durée du traitement

Traitement par Avalox, comprimés pelliculés 400 mg

Exacerbations aiguës de la bronchite chronique: 5 jours.

Pneumonie acquise en communauté: 10 jours.

Sinusite aiguë: 7 jours.

PID (Pelvic Inflammatory Disease): 14 jours.

Traitement par Avalox, solution pour perfusion

Dans le cadre d'une thérapie séquentielle, le médicament peut être administré dans un premier temps par voie intraveineuse, puis par voie orale, si le tableau clinique le permet.

La durée totale recommandée d'un traitement séquentiel (intraveineux/oral) de la pneumonie acquise en communauté est de 7-14 jours.

En présence d'infections compliquées de la peau et des structures épidermiques, la durée totale recommandée d'un traitement séquentiel (intraveineux/oral) est de 7–21 jours.

Ne pas dépasser la dose recommandée (400 mg, une fois par jour) ni la durée du traitement indiquée pour l'indication concernée.

Instructions posologiques particulières

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients de faible poids corporel.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients en insuffisance hépatique légère. L'expérience est limitée chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisants rénaux ou les patients dialysés, avec hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Enfants et adolescents

Avalox ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir «Contre-indications»).

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés doivent être avalés sans les croquer avec suffisamment de liquide et peuvent être pris indépendamment des repas. Si une dose a été oubliée, celle-ci doit être prise immédiatement dès que le patient l'a remarquée, le même jour. Le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser une dose oubliée.

La solution pour perfusion doit être administrée par voie intraveineuse et sur une durée de 60 minutes (voir également la rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation»).

Contre-indications

• Hypersensibilité à la moxifloxacine, à un autre principe actif de la famille des quinolones ou à l'un des excipients selon la composition
• Grossesse et allaitement
• Enfants et adolescents en phase de croissance <18 ans
• Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). En raison de l'absence de données, la moxifloxacine est contre-indiquée chez les patients avec élévation des transaminases 5× supérieure à la limite supérieure de la normale
• Lésion/rupture tendineuse sous traitement par quinolone
• Aucune donnée n'est disponible concernant les patients neutropéniques, les patients souffrant de VIH, les autres patients immunosupprimés et les patients avec infections prothétiques. La moxifloxacine est contre-indiquée dans ces cas
• Que ce soit dans des études précliniques ou chez l'homme, des modifications de l'électrophysiologie cardiaque sous la forme d'un allongement de l'intervalle QT ont été observées après une exposition à la moxifloxacine. Pour des raisons de sécurité d'emploi, l'utilisation thérapeutique de la moxifloxacine est donc contre-indiquée chez les patients présentant
  • des allongements de l’intervalle QT, congénitaux ou acquis documentés,
  • des troubles du bilan électrolytique, en particulier en cas d’hypokaliémie non corrigée,
  • une bradycardie cliniquement significative,
  • une insuffisance cardiaque cliniquement significative avec diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche,
  • des antécédents de troubles symptomatiques du rythme cardiaque.

Il ne faut pas utiliser concomitamment d'autres médicaments allongeant l'intervalle QT:

• antiarythmiques des classes IA (p.ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide)
• antiarythmiques des classes III (p.ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)
• neuroleptiques (p.ex. phénothiazines, pimozide, sertindole, halopéridol, sultopride)
• antidépresseurs tricycliques
• certains principes actifs antimicrobiens (sparfloxacine, érythromycine IV, pentamidine)
• antipaludéens, en particulier halofantrine
• certains antihistaminiques (mizolastine)
• et autres (cisapride, vincamine IV).

Ceci pourrait entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes. La moxifloxacine est donc contre-indiquée chez les patients traités par ces médicaments (voir aussi «Interactions»).

Mises en garde et précautions

L'utilisation de la moxifloxacine doit être évitée chez les patients chez lesquels des effets indésirables graves sont survenus lors de l'utilisation de médicaments à base de quinolone ou de fluoroquinolone (voir rubrique «Effets indésirables»). Le traitement de ces patients par la moxifloxacine doit être instauré uniquement si aucune autre possibilité de traitement n'est disponible et si une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice a été effectuée (voir rubrique «Contre-indications»).

Chez certains patients, la moxifloxacine provoque un allongement de l'intervalle QTc à l'ECG. L'analyse des ECG enregistrés dans le cadre du programme d'essai clinique a montré sous moxifloxacine un allongement du QTc de 6 msec ±26 msec, 1,4% de la valeur initiale. Chez les patients traités par des médicaments susceptibles de réduire le taux de potassium, la moxifloxacine doit être utilisée avec prudence. Les femmes présentant, par rapport aux hommes, un QTc initial tendanciellement plus long, elles sont probablement plus sensibles à des médications concomitantes prolongeant l'intervalle QTc. Les patients âgés peuvent réagir également plus sensiblement aux effets médicamenteux sur l'intervalle QT. Chez les patients traités par des médicaments pouvant entraîner une bradycardie cliniquement significative, la moxifloxacine doit être utilisée avec prudence. Étant donné l'expérience clinique limitée, la moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une prédisposition aux arythmies (en particulier les femmes et les patients âgés), p.ex. ceux souffrant d'ischémie aiguë du myocarde. Un allongement du QT peut entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires (y compris de torsades de pointes) et d'arrêt cardiaque. L'importance de l'allongement du QT peut augmenter de manière dose-dépendante, c'est pourquoi la dose recommandée ne doit pas être dépassée et pour la perfusion, il faut respecter la durée recommandée de la perfusion. Dans les infections peu sévères surtout, il faut soupeser le bénéfice d'un traitement par la moxifloxacine et le contenu du paragraphe «Mises en garde et précautions». Si des signes d'arythmie cardiaque surviennent sous la moxifloxacine, il faut interrompre le traitement et effectuer un ECG.

Les fluoroquinolones, y compris Avalox, peuvent provoquer des effets indésirables graves potentiellement irréversibles touchant différents systèmes d'organes, qui sont susceptibles de se manifester simultanément chez le même patient. Ces effets indésirables comprennent tendinites et ruptures tendineuses, arthralgies et effets sur le système nerveux central et périphérique. Ces effets indésirables peuvent survenir quelques heures, voire quelques semaines après la prise d'Avalox et peuvent affecter des patients de toute classe d'âge, de même que des patients sans facteurs de risque préexistants.

Dès l'apparition des premiers signes ou symptômes d'un effet indésirable grave, la prise d'Avalox doit être arrêtée immédiatement. Il convient d'éviter l'utilisation d'Avalox chez les patients ayant déjà eu des effets indésirables graves lors de traitements par les fluoroquinolones.

Tendinites et ruptures tendineuses

Des tendinites et des ruptures tendineuses bilatérales, en particulier touchant le tendon d'Achille, peuvent survenir avec les fluoroquinolones, y compris la moxifloxacine, dès les premières 48 heures qui suivent le début du traitement, mais aussi éventuellement plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le risque de tendinite ou de rupture tendineuse est majoré chez les patients de plus de 60 ans, chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, chez les patients ayant subi une greffe d'organes solides, en cas d'administration concomitante de corticostéroïdes et en cas d'activité physique astreignante.

L'utilisation concomitante de corticostéroïdes doit donc être évitée.

En cas de suspicion de tendinite, le traitement par la moxifloxacine doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié du ou des tendon(s) affecté(s) doit être instauré (p.ex. immobilisation).

En cas de signes de tendinopathie, les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés.

Neuropathie périphérique

Chez les patients traités par des fluoroquinolones, y compris la moxifloxacine, des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensorimotrices ont été rapportés; ils peuvent être associés à une paresthésie, hypoesthésie, dysesthésie ou une sensation de faiblesse. De telles neuropathies peuvent se manifester rapidement. Les patients sous moxifloxacine doivent être avertis d'arrêter le traitement et de consulter leur médecin lors de l'apparition de symptômes neuropathiques tels que douleurs, sensation de brûlure, fourmillement, engourdissement ou sensation de faiblesse. Le risque possible de survenue d'une lésion irréversible des nerfs peut ainsi être réduit.

Système nerveux central

Chez les patients traités par fluoroquinolones, y compris la moxifloxacine, un risque accru d'effets indésirables sur le système nerveux central pouvant se manifester dès la première administration ont été observés tels que crises convulsives, pression intracrânienne accrue (y compris pseudo-tumeur cérébrale), tremor, psychose toxique.

Les fluoroquinolones telles que la moxifloxacine peuvent déclencher des crises convulsives ou abaisser le seuil convulsif. Lors de l'apparition de crises convulsives, le traitement par Avalox doit être interrompu. Chez les patients épileptiques ou porteurs d'autres lésions du système nerveux central (p.ex. abaissement du seuil convulsif, antécédents de crises épileptiques, diminution de la circulation cérébrale, modifications de la structure cérébrale ou accident vasculaire cérébral), Avalox n'est à utiliser qu'après une soigneuse évaluation des risques et du bénéfice attendu car ces patients encourent des risques par d'éventuels effets secondaires au niveau du système nerveux central.

Des réactions psychiatriques (nervosité, agitation, insomnie, états anxieux, cauchemars, pensées paranoïdes, confusion, tremor, hallucinations et dépression) sont également possibles dès la première prise de fluoroquinolones, p.ex. la moxifloxacine.

Dans de très rares cas, une dépression ou des réactions psychotiques se sont aggravées et ont conduit à des idées suicidaires ou un comportement autodestructeur comme des tentatives de suicide (cf. rubrique «Effets indésirables»). Lors de l'apparition de telles réactions, il faut arrêter le traitement par Avalox et instaurer des mesures adéquates. La prudence est de rigueur lors de la prescription d'Avalox à des patients psychotiques ou à des patients ayant des antécédents de maladies psychiatriques.

Anévrisme de l'aorte et dissection aortique

Un risque accru d'anévrisme de l'aorte et de dissection aortique après l'utilisation de fluoroquinolones a été rapporté dans le cadre d'études épidémiologiques, notamment chez les personnes âgées. C'est pourquoi les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'après avoir évalué minutieusement le rapport bénéfice-risque et envisagé d'autres options thérapeutiques chez les patients présentant des antécédents familiaux d'anévrisme ou un diagnostic d'anévrisme de l'aorte et/ou de dissection aortique ou d'autres facteurs de risque ou des facteurs de prédisposition à un anévrisme de l'aorte ou une dissection aortique (p.ex. syndrome de Marfan, syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire, artérite de Takayasu, artérite giganto-cellulaire, maladie de Behçet, hypertension, athérosclérose connue). En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il est recommandé aux patients de se rendre immédiatement aux urgences.

Organe de la vue

En cas de troubles de la vue ou de l'organe de la vue, il faut consulter l'ophtalmologue sans délai.

Hépatite

Des cas d'hépatite fulminante, allant éventuellement jusqu'à une défaillance hépatique totale (y compris des cas de décès), ont été rapportés sous moxifloxacine (voir rubrique «Effets indésirables»). Il faut informer les patients qu'ils doivent immédiatement consulter un médecin lorsqu'ils développent des signes et des symptômes d'hépatite fulminante comme une asthénie au développement rapide accompagnée d'un ictère, des urines foncées, une tendance aux saignements ou une encéphalopathie hépatique. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas de signes évoquant un trouble.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyse épidermique toxique (également connue sous le nom de syndrome de Lyell), le syndrome de Stevens-Johnson et la Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG), pouvant engager le pronostic vital voire être fatals, ont été rapportés avec la moxifloxacine (voir rubrique «Effets indésirables»). Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères et être étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la moxifloxacine doit être arrêtée immédiatement et un autre traitement doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction grave telle qu'un syndrome de Stevens Johnson, une nécrolyse épidermique toxique ou une Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG) lors de l'utilisation de moxifloxacine, le traitement par la moxifloxacine ne doit à aucun moment être repris chez ce patient.

Colite pseudomembraneuse

Des cas de colite pseudomembraneuse ont été décrits sous antibiotiques, y compris la moxifloxacine. Il faut y penser dans le diagnostic différentiel chez les patients développant une diarrhée importante pendant ou après un traitement antibiotique. Dans cette situation, il faut instaurer immédiatement des mesures thérapeutiques adéquates. Dans ce cas, les médicaments inhibant la motricité intestinale sont contre-indiqués.

Myasthénie grave

La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une myasthénie grave car les symptômes peuvent s'aggraver.

Neisseria gonorrhoeae

La maladie inflammatoire pelvienne peut être provoquée par Neisseria gonorrhoeae résistant aux fluoroquinolones. C'est pourquoi dans ces cas, le traitement empirique par la moxifloxacine doit être complété par un autre antibiotique approprié (p.ex. une céphalosporine), sauf si la présence de Neisseria gonorrhoeae résistant à la moxifloxacine peut être exclue. Si aucune amélioration clinique n'intervient au bout de 3 jours de traitement, il convient de réévaluer la thérapie.

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase ou ayant une anamnèse familiale d'un tel déficit, peuvent présenter des réactions hémolytiques sous traitement par quinolones. La moxifloxacine doit donc être administrée avec prudence à de tels patients.

Troubles glycémiques

Comme pour toutes les fluoroquinolones, des troubles glycémiques ont également été décrits pour la moxifloxacine, entre autres des hypoglycémies et des hyperglycémies. Chez les patients traités par Avalox, une dysglycémie est apparue, surtout chez des diabétiques âgés, qui prennent en même temps un antidiabétique oral (p.ex. sulfonylurée) ou de l'insuline. Chez les diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir sous «Effets indésirables»).

Réactions de photosensibilité

Les quinolones peuvent provoquer des réactions de photosensibilité. Dans les études, la moxifloxacine a toutefois présenté un faible risque de déclenchement d'une photosensibilité. Il faut néanmoins conseiller aux patients d'éviter les rayons UV pendant le traitement par la moxifloxacine et de ne pas s'exposer de manière excessive à la lumière solaire.

Réactions allergiques

Des réactions allergiques ont occasionnellement été rapportées (en partie déjà après la première utilisation). Dans de très rares cas, des réactions anaphylactiques peuvent progresser jusqu'à un choc mettant en jeu le pronostic vital, parfois déjà après la première utilisation. Dans ces cas, il faut arrêter la moxifloxacine et instaurer un traitement adéquat (p.ex. traitement d'un choc).

Bilan électrolytique

Chez les patients qui doivent surveiller l'apport de sodium (patients présentant un rétrécissement des artères coronaires, une insuffisance rénale, des syndromes néphrotiques etc.), il faut tenir compte de la quantité de sodium supplémentaire contenue dans la solution pour perfusion de moxifloxacine. La solution pour perfusion contient 34 mmol de sodium par unité de 250 ml.

Infections à SARM

La moxifloxacine n'est pas recommandée dans le traitement des infections provoquées par S. aureus résistant à la méthicilline (SARM). En cas d'infection à SARM présumée ou avérée, le traitement doit être instauré avec un anti-infectieux approprié.

Teneur en lactose du comprimé pelliculés

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Teneur en sodium du comprimé pelliculés

Avalox comprimés pelliculés contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Teneur en sodium de la solution pour perfusion

Ce médicament contient 813 mg de sodium par 250 ml, ce qui équivaut à 42% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS.

La dose quotidienne maximale du médicament correspond à 42% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS.

Avalox solution pour perfusion est considérée comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Interactions

Interactions avec des aliments

La moxifloxacine ne montre aucune interaction cliniquement significative avec les aliments ni avec les produits laitiers.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune interaction ne s'est manifestée lors de l'administration concomitante de la moxifloxacine et de la théophylline, la ranitidine, le probénécide, la cyclosporine, les contraceptifs oraux, l'itraconazole ou la warfarine. Des études in vitro avec des enzymes humains du cytochrome P450 étayent ces résultats. En considération de ces données, il n'y a pas lieu de craindre d'interactions métaboliques par des enzymes du cytochrome P450.

Modifications de l'INR (international normalised ratio)

Dans de nombreux cas, un effet accru des anticoagulants a été rapporté chez des patients sous antibiotiques, surtout lors d'un traitement par fluoroquinolones, macrolides, tétracyclines, cotrimoxazole et quelques céphalosporines. Outre l'âge et l'état général du patient, les conditions de contagion et d'inflammation semblent être des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il est difficile d'évaluer si les troubles de l'INR sont dus à la maladie infectieuse ou à son traitement. Une mesure de précaution serait un contrôle plus fréquent des paramètres de la coagulation. Si nécessaire, la posologie des anticoagulants oraux doit être ajustée. Bien qu'une étude menée chez des volontaires avec la moxifloxacine et la warfarine n'ait pas montré d'interaction, il faut tenir compte des mesures de précaution mentionnées lors de l'utilisation de la warfarine ou d'autres anticoagulants.

Glibenclamide

Chez des diabétiques qui avaient été traités au préalable par 2,5 mg de glibenclamide une fois par jour pendant 2 semaines et avaient pris ensuite en plus 400 mg par jour de moxifloxacine pendant 5 jours, une diminution de l'ASC moyenne de 12% et une diminution de la C_max de 21% ont été constatées par comparaison avec le placebo. Les glycémies ont cependant été un peu plus faibles chez les patients ayant pris le glibenclamide et la moxifloxacine que chez les patients n'ayant pris que le glibenclamide. On suppose donc que la moxifloxacine ne perturbe pas l'efficacité du glibenclamide. Ces résultats d'interactions sont considérés comme cliniquement non significatifs.

Effet d'Avalox sur d'autres médicaments

Aténolol

Chez des volontaires sains, aucun effet pertinent d'une dose unique de 400 mg PO de moxifloxacine sur l'ASC et la C_max d'une dose unique de 50 mg d'aténolol PO n'a pu être prouvé.

Digoxine

Après administration répétée de moxifloxacine et de digoxine à des volontaires sains, les pics de concentration de la digoxine ont augmenté d'environ 30% à l'état d'équilibre, sans importance clinique, alors que les ASC et les concentrations minimales n'ont pas varié.

Médicaments entraînant une prolongation de l'intervalle QT

Un effet additif de la moxifloxacine et des médicaments suivants sur l'allongement du QT ne peut être exclu: antiarythmiques des classes IA (p.ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et III (p.ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), neuroleptiques (p.ex. phénothiazines, pimozide, sertindole, halopéridol, sultopride), antidépresseurs tricycliques, certains principes actifs antimicrobiens (sparfloxacine, érythromycine IV, pentamidine, antipaludéens, en particulier halofantrine), certains antihistaminiques (mizolastine) et autres (cisapride, vincamine IV). Ceci pourrait entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes. La moxifloxacine est donc contre-indiquée chez les patients traités par ces médicaments (voir aussi «Contre-indications»).

Effet d'autres médicaments sur Avalox

Morphine

Chez des volontaires sains, aucun effet pertinent sur l'ASC et la C_max de la moxifloxacine d'une dose de 10 mg de morphine IM n'a pu être prouvé après une dose unique de 400 mg PO.

Compléments en calcium oraux

Chez des volontaires sains, aucun effet pertinent sur l'ASC et la C_max d'une dose unique de 400 mg PO de moxifloxacine n'a pu être prouvé lors de l'administration concomitante de 500 mg de calcium oral suivi par d'autres administrations après 12 et 24 heures.

Préparations à base de magnésium/aluminium

Un intervalle d'environ 6 heures devrait être respecté entre l'administration d'un médicament contenant des cations bivalents ou trivalents (p.ex. anti-acides à base de magnésium ou d'aluminium, comprimés de didanosine, sucralfate, médicaments à base de fer ou de zinc) et l'administration des comprimés pelliculés d'Avalox.

Charbon actif

En cas d'administration concomitante de charbon actif et de comprimés pelliculés d'Avalox 400 mg, l'absorption du principe actif est inhibée, la disponibilité systémique de la moxifloxacine est réduite de plus de 80%. C'est pourquoi l'administration concomitante des deux médicaments n'est pas recommandée (voir aussi «Surdosage»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de moxifloxacine au cours de la grossesse. Les tests sur animaux ont montré un effet toxique sur la reproduction. Étant donné que les fluoroquinolones sont connues (selon des expérimentations sur l'animal) pour provoquer des lésions dans le cartilage des articulations portantes chez les animaux en croissance et des lésions articulaires réversibles chez des enfants sous le traitement par certaines fluoroquinolones, le traitement par la moxifloxacine est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Données précliniques»).

Allaitement

Les données précliniques montrent que de faibles quantités de moxifloxacine peuvent passer dans le lait maternel. En l'absence de données chez l'être humain et vu que les fluoroquinolones sont connues (selon des expérimentations sur l'animal) pour provoquer des lésions dans le cartilage des articulations portantes chez les animaux en croissance, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par la moxifloxacine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur l'effet de la moxifloxacine sur l'aptitude à la conduite ou la vigilance. Les fluoroquinolones peuvent diminuer l'aptitude des patients à conduire une voiture et à utiliser des machines, du fait de réactions du SNC comme l'apathie et les troubles visuels. Dans les études cliniques sur la moxifloxacine, l'incidence de l'apathie a été de 2,9%. Les patients doivent être attentifs à leur réaction à la moxifloxacine avant de prendre le volant ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Dans le cadre des essais cliniques portant sur 17951 patients (mise à jour: mai 2010) ainsi que dans le cadre des mesures de pharmacovigilance (mise à jour des annonces: mai 2010), les effets indésirables suivants ont été observés après l'administration de la moxifloxacine.

Excepté les nausées et la diarrhée, tous les effets indésirables «fréquents» du médicament ont été observés avec une fréquence inférieure à 3%.

Les fréquences sont définies comme suit:

Fréquents (≥1/100 à <1/10)

Occasionnels (≥1/1000 à <1/100)

Rares (≥1/10'000 à <1/1000)

Très rares (<1/10'000)

Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

Fréquent: surinfections mycotiques (candidose orale, candidose vaginale).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: anémie, leucopénie, neutropénie, thrombopénie, thrombocytose, élévation de l'INR/prolongation du temps de prothrombine.

Rare: valeurs de la thromboplastine en dehors de la norme, hémolyse.

Très rare: élévation du taux de prothrombine/INR réduit, taux de prothrombine/INR en dehors de la norme.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: réactions allergiques, urticaire, éosinophilie.

Rare: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, œdème allergique/angio-œdème (y compris œdème du larynx; mettant potentiellement en jeu le pronostic vital).

Très rare: choc anaphylactique/anaphylactoïde (mettant potentiellement en jeu le pronostic vital).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: hyperlipidémie, hyperglycémie.

Rare: hyperuricémie, hypoglycémie.

Très rare: hypernatriémie, hypercalcémie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: états anxieux, hyperactivité motrice/agitation, confusion, nervosité.

Rare: instabilité émotionnelle, dépressions (dans de très rares cas jusqu'à un comportement dangereux pour la personne, comme p.ex. idées suicidaires ou tentatives de suicide), hallucinations, pensées confuses.

Très rare: dépersonnalisation, réactions psychotiques (jusqu'à un comportement dangereux pour la personne, comme p.ex. idées suicidaires ou tentatives de suicide).

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées, obnubilation.

Occasionnel: paresthésies et dyesthésies, troubles du goût (y compris de très rares cas d'agueusie), confusion, troubles de l'orientation, troubles du sommeil, tremor, vertiges, somnolence.

Rare: hypoesthésie, troubles de l'odorat (y compris anosmie), insomnie, rêves anormaux, troubles de la coordination (y compris troubles de la marche à la suite de vertiges et d'obnubilation; dans de très rares cas, ceci peut entraîner des chutes avec blessures, particulièrement chez les patients âgés), convulsions de degrés cliniques différents (y compris convulsions tonicocloniques), déficits de l'attention, troubles du langage, amnésie, troubles de l'équilibre, y compris ataxie, troubles du goût de longue durée, neuropathie périphérique et polyneuropathie.

Très rare: hyperesthésie.

Affections oculaires

Occasionnel: troubles de la vue (particulièrement en rapport avec des effets indésirables sur le SNC), amblyopie.

Très rare: perte transitoire de l'acuité visuelle (notamment en rapport avec des effets indésirables sur le SNC).

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rare: acouphènes, perturbation de l'acuité auditive, y compris surdité (normalement réversible).

Affections cardiaques

Fréquent: chez les patients souffrant également d'hypokaliémie: allongement de l'intervalle QT.

Occasionnel: patients présentant une normokaliémie: allongement de l'intervalle QT, palpitations, tachycardie.

Rare: tachyarythmies ventriculaires, syncopes, fibrillation auriculaire, angine de poitrine, arythmie ventriculaire.

Très rare: arythmies non spécifiques, torsades de pointes et arrêt cardiaque surtout chez les patients souffrant de maladies primaires sévères prédisposant aux arythmies telles une bradycardie cliniquement significative ou une ischémie myocardique aiguë.

Affections vasculaires

Occasionnel: vasodilatation, hypertension.

Rare: hypotension, œdèmes du visage, œdèmes périphériques, œdèmes.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: dyspnée (y compris états asthmatiques), douleurs thoraciques.

Rare: asthme.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, vomissements, douleurs gastro-intestinales et dans le bas ventre, diarrhée, dyspepsie.

Occasionnel: diminution de l'appétit et de l'ingestion de nourriture, constipation, flatulence, gastroentérite (y compris gastroentérite érosive), élévation des amylases, sécheresse buccale, sensation générale de malaise.

Rare: dysphagie, stomatite, colite associée aux antibiotiques (dans de très rares cas avec complications mettant en jeu le pronostic vital), glossite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: élévation des transaminases.

Occasionnel: troubles de la fonction hépatique (y compris élévation de LDH), élévation des taux de bilirubine, des GGT, des taux sanguins de la phosphatase alcaline.

Rare: ictère, hépatite (principalement cholestatique).

Très rare: hépatite fulminante, pouvant potentiellement entraîner une défaillance hépatique pouvant mettre en jeu le pronostic vital (y compris décès, voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: rash, prurit, transpiration.

Rare: sécheresse de la peau.

Très rare: des réactions cutanées bulleuses du type syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique (menaçant éventuellement le pronostic vital, voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Fréquence inconnue: Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: arthralgie, myalgie, douleurs non spécifiques.

Rare: arthrite, tendinite, augmentation du tonus musculaire, crampes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs dans les jambes, douleurs dans le bassin, douleurs dorsales.

Très rare: rupture tendineuse, troubles de la marche (entraînés par des troubles touchant les muscles, les tendons ou les articulations). Aggravation des symptômes liés à une myasthénie grave (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Fréquence inconnue: rhabdomyolyse.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: déshydratation à la suite de diarrhées ou d'une ingestion réduite de liquide.

Rare: troubles de la fonction rénale, élévation de l'urée ou de la créatinine, insuffisance rénale aiguë (à la suite d'une déshydratation, particulièrement chez les patients âgés avec maladie rénale préexistante).

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare: vaginite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare: asthénie.

Investigations

Fréquent: modifications des tests de la fonction hépatique (souvent élévation modérée des ASAT/ALAT et/ou de la bilirubine).

Occasionnel: élévation des gamma GT, élévation des amylases.

L'expérience clinique actuelle avec la moxifloxacine ne permet pas une évaluation finale du profil des effets indésirables.

Les effets indésirables suivants sont survenus avec une fréquence plus élevée dans le sous-groupe des patients traités par voie parentérale (indépendamment d'un traitement oral consécutif):

Fréquent: augmentation de la gamma-GT.

Occasionnel: tachyarythmies ventriculaires, hypotension, œdèmes, colite associée aux antibiotiques (y compris colite pseudomembraneuse, dans de très rares cas avec complications mettant en jeu le pronostic vital), convulsions, y compris crises de grand mal, hallucinations, troubles de la fonction rénale (y compris augmentation du taux sanguin d'urée et de créatinine) et défaillance rénale.

Dans de très rares cas, des effets indésirables graves persistants (durant des mois ou des années) altérant la qualité de vie et potentiellement irréversibles ont été rapportés en lien avec l'utilisation de quinolones et de fluoroquinolones. Ces effets indésirables touchaient différents, quelquefois plusieurs, système de classes d'organes et organes sensoriels (comprenant des effets indésirables tels que tendinite, rupture tendineuse, arthralgie, douleurs dans les extrémités, trouble de la marche, neuropathies associées à une paresthésie, dépression, fatigue, diminution de la mémoire, troubles du sommeil et altération de l'acuité auditive, de l'acuité visuelle, du goût et de l'odorat), dans certains cas indépendamment de facteurs de risque préexistants (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'expérience de surdosage avec la moxifloxacine.

Traitement

Aucune mesure spécifique n'est recommandée après un surdosage accidentel; toutefois, il faut surveiller l'ECG en raison de la survenue potentielle d'un allongement de l'intervalle QT. Un traitement symptomatique général doit être instauré.

Après un surdosage PO, une administration de charbon actif au cours de la phase précoce de résorption peut être utile afin d'éviter des taux plasmatiques trop élevés (voir rubrique «Interactions»).

Propriétés/Effets

Code ATC

J01MA14

Mécanisme d'action

La moxifloxacine est un antibiotique de la classe des fluoroquinolones doté d'un effet bactéricide. Il a été démontré in vitro que la moxifloxacine agit contre un vaste spectre de pathogènes Gram positifs et Gram négatifs, d'anaérobies, de bactéries acido-résistantes et de germes atypiques tels que Mycoplasma spp., Chlamydia spp. et Legionella spp.

L'effet bactéricide de la moxifloxacine résulte d'une inhibition des topo-isomérases II et IV. Ces topo-isomérases sont des enzymes essentielles contrôlant la topologie de l'ADN. Elles sont impliquées dans la réplication, la réparation et la transcription de l'ADN bactérien. On sait aussi que la topo-isomérase IV influence la division du chromosome bactérien.

Les études cinétiques ont montré que la moxifloxacine détruit les germes en fonction de ses concentrations. Les concentrations minimales bactéricides (CMB) sont du même ordre de grandeur que les concentrations minimales inhibitrices (CMI).

La moxifloxacine est également efficace contre des bactéries résistantes aux antibiotiques β-lactames et macrolides. L'expérimentation animale confirme que son activité contre les bactéries Gram positives et Gram négatives est comparable in vivo et in vitro.

Effet sur la flore intestinale de l'être humain

Les modifications suivantes de la flore intestinale ont été observées chez des volontaires après administration de moxifloxacine: E. coli, Bacillus spp., entérocoques, Klebsiella spp., de même que les anaérobies Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium, Eubacterium et Peptostreptococcus étaient diminués en nombre. Une élévation a été constatée pour B. fragilis. Les valeurs se sont normalisées après 2 semaines. Il n'y a pas eu de sélection de Clostridium difficile (CMI₉₀ 2 mg/l) ni de sa toxine lors de l'utilisation de la moxifloxacine. La moxifloxacine est cliniquement inefficace contre Clostridium difficile.

Résistance

Les mécanismes de résistance inactivant les pénicillines, céphalosporines, aminoglycosides, macrolides et tétracyclines n'ont aucune influence sur l'activité antibactérienne de la moxifloxacine. Cependant, d'autres mécanismes de résistance comme des barrières de perméation (souvent p.ex. avec P. aeruginosa) et des mécanismes d'efflux, peuvent aussi influencer la sensibilité de bactéries à la moxifloxacine. Il n'y a pas de résistance croisée entre la moxifloxacine et ces classes de substances. Aucune résistance transmise par plasmide n'a été observée.

La résistance à la moxifloxacine se développe lentement, par mutations en plusieurs étapes, et provient de modifications des sites de liaison (p.ex. au niveau des topo-isomérases II et IV), et par mécanisme d'efflux. L'incidence des résistances est très faible (10^–7–10^–10). L'exposition répétée de germes à des concentrations sous-inhibitrices n'a fait qu'augmenter légèrement les CMI.

Une résistance parallèle avec d'autres quinolones est constatée. Mais certaines bactéries Gram positives et germes atypiques résistant aux quinolones sont sensibles à la moxifloxacine.

Pharmacodynamique

Sensibilité in vitro

Valeurs limites CMI cliniques selon EUCAST pour la moxifloxacine (31.01.2006):

* Des valeurs limites non attribuables à une espèce ont été déterminées essentiellement sur la base de données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la répartition de la CMI de certaines espèces. Elles ne s'appliquent qu'à des espèces qui n'ont pas de valeurs limites spécifiques à l'espèce et ne concernent pas des espèces dont les critères d'interprétation sont encore à identifier (anaérobies Gram négatifs).

Les valeurs limites du Clinical and Laboratory Standards Institutes™ (CLSI, ancien NCCLS) sont regroupées dans le tableau ci-dessous pour la détermination de la CMI (mg/l) ou le test de diffusion (diamètre de la zone inhibitrice [mm]) lors de l'utilisation d'un disque de 5 μg de moxifloxacine.

Clinical and Laboratory Standards Institute™ (CLSI) Valeurs limites de la CMI et du test de diffusion pour Staphylococcus spp. et agents exigeants (M100-S17, 2007) ainsi que valeurs limites CMI pour anaérobies (M11-A7, 2007):

Sensibilité microbiologique

La fréquence de la résistance acquise peut varier selon la zone géographique et l'époque pour certaines espèces, il est souhaitable de pouvoir disposer des informations locales sur les résistances, en particulier lorsqu'il s'agit de traiter de graves infections. Si nécessaire, il faut demander l'avis d'un expert lorsque la prévalence locale de la résistance met en cause le bénéfice du principe actif pour au moins quelques infections.

* Dans des études cliniques, l'efficacité s'est avérée suffisante en présence d'espèces sensibles pour les indications homologuées.

⁺ Avalox n'est pas recommandé dans le traitement des infections provoquées par S. aureus résistant à la méthicilline (SARM). En cas d'infection à SARM présumée ou avérée, il faut administrer un anti-infectieux adéquat.

Sensibilité des agents pathogènes responsables de la PID (Pelvic Inflammatory Disease):

Parmi les agents pathogènes généralement associés à la PID, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium et Chlamydia trachomatis peuvent être considérés comme sensibles. Neisseria gonorrhoeae s'avère souvent résistant.

Comparaison des marqueurs PC/PD en rapport avec l'administration intraveineuse et orale d'une dose unique de 400 mg de moxifloxacine

Certains paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques ont apparemment une valeur pronostique en ce qui concerne l'efficacité des antibiotiques. Pour les quinolones et chez les patients qui ont besoin d'un traitement à l'hôpital, des paramètres ASC/CMI₉₀ supérieurs à 125 et un rapport C_max/CMI₉₀ de 8-10 sont associés à une guérison clinique. Chez les patients présentant une infection à pneumocoques acquise en ambulatoire, ces marqueurs sont généralement moins élevés, c.-à-d. les quotients ASC/CMI₉₀ supérieurs à 30-40 laissent entrevoir une guérison clinique. Le tableau suivant fournit les marqueurs PC/PD correspondants à une administration intraveineuse et orale par rapport à une dose unique de 400 mg de moxifloxacine:

^a) Durée de la perfusion: 1 heure

Efficacité clinique

Voir le paragraphe «Mécanisme d'action».

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, la moxifloxacine est résorbée rapidement et en quasi totalité, et sa biodisponibilité absolue se situe autour de 90%.

La pharmacocinétique est linéaire avec des doses uniques de 50 et 800 mg, et après 10 jours de doses allant jusqu'à 600 mg.

Les pics de concentration plasmatique de 3,1 mg/l sont atteints 0,5 à 4 heures après l'administration de 400 mg.

À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques maximales et minimales sont resp. de 3,2 et 0,6 mg/l. À l'état d'équilibre, l'exposition dans l'intervalle posologique est environ 30% supérieure à celle constatée après la première administration.

Après administration d'une dose intraveineuse unique de 400 mg de moxifloxacine (durée de la perfusion: 1 heure), des pics de concentration plasmatique de 4,1 mg/l ont été atteints vers la fin de la perfusion. Cela correspond à une augmentation moyenne d'env. 26% par rapport à l'administration de la forme orale. L'exposition au principe actif basée sur une valeur ASC moyenne de 39 mg*h/l n'est donc que faiblement plus élevée par rapport à l'administration orale (35 mg*h/l), qui permet d'obtenir une biodisponibilité absolue du principe actif de 91%.

En cas d'administration intraveineuse répétée (durée de la perfusion: 1 heure), les pics et moyennes de concentration plasmatique chez le patient hospitalisé (dose journalière de 400 mg) étaient compris entre 4,1 et 5,9 mg/l, respectivement entre 0,43 et 0,84 mg/l. Dans ce cas, l'exposition au principe actif dans l'intervalle est également de près de 30% supérieure à celle constatée après la première administration. Chez le patient hospitalisé, des concentrations de 4,4 mg/l à l'état d'équilibre ont été observées vers la fin de la perfusion d'une heure.

L'ingestion concomitante d'aliments et de moxifloxacine prolonge d'environ 2 heures la durée pour atteindre les pics de concentration du principe actif et abaisse le pic de concentration d'environ 16%. Dans l'ensemble, l'importance de l'absorption reste cependant inchangée. C'est pourquoi la moxifloxacine peut être administrée sans tenir compte des repas.

Distribution

La moxifloxacine diffuse très rapidement dans le compartiment extravasculaire.

L'ASC_norm est élevée, soit 6 kg/h/l, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (V_ss) est d'env. 2 l/kg. Du fait de sa faible liaison aux protéines (env. 45%), les pics de concentration plasmatique sont élevés (>10× la CMI).

Les études in vitro et ex vivo confirment que la liaison aux protéines est indépendante de la concentration de principe actif entre 0,02–2 mg/l. La moxifloxacine est liée essentiellement à l'albumine sérique.

La moxifloxacine se distribue rapidement dans les tissus cibles, dont les poumons (liquide épithélial, macrophages alvéolaires, tissu bronchique), les sinus (maxillaires, ethmoïdaux, polypes nasaux) et dans les tissus enflammés (liquide vésical selon le modèle cantharidine).

Sa concentration dans les tissus cibles est supérieure à ses concentrations plasmatiques. Les concentrations en principe actif libre sont élevées dans les liquides interstitiels (intramusculaire et sous-cutané), dans la salive, dans la région du bas-ventre ainsi que dans la zone de l'appareil génital féminin.

Les pics de concentration suivants (moyenne géom.) ont été mesurés après l'administration orale ou intraveineuse unique de 400 mg de moxifloxacine:

¹ 10 heures après l'administration

² Concentration de la fraction non-liée

³ 3-36 heures après l'administration

⁴ À la fin de la perfusion

⁵ 2 heures après l'administration

⁶ 3 heures après l'administration

Métabolisme

La moxifloxacine passe par une biotransformation de phase II et est éliminée par voie rénale et biliaire aussi bien sous forme non métabolisée que de glucuronide (M₂) et de sulfoconjugué (M₁). Les métabolites M₁ et M₂, seuls importants chez l'être humain, sont microbiologiquement inactifs. Après son administration orale, env. 96% de la dose se retrouvent dans l'urine (env. 19% non métabolisés, env. 2,5% M₁ et env. 14% M₂) et dans les selles (env. 25% non métabolisés, env. 36% M₁ et pas de M₂).

Aucune biotransformation de phase I, impliquant les enzymes du cytochrome P450, n'a été découverte. Un bilan de masse de la substance-mère et de ses métabolites de phase II confirme en outre le fait que la moxifloxacine se retrouve en quasi totalité, sans arguments en faveur d'un métabolisme oxydatif.

Élimination

La moxifloxacine est éliminée du plasma et de la salive selon une demi-vie terminale moyenne d'env. 12 heures. La clairance apparente moyenne du corps entier, après administration de 400 mg, se situe entre 179 et 246 ml/min. La clairance rénale a atteint environ 24–53 ml/min, et permet de conclure à une réabsorption tubulaire partielle de la substance au niveau du rein.

L'administration concomitante de ranitidine et de probénécide n'a pas modifié la clairance rénale de la moxifloxacine.

Environ 19% de la moxifloxacine sont éliminés tels quels dans l'urine, et env. 25% dans les selles. Environ 3,5% de la dose se retrouvent sous forme de M₁ dans l'urine, et 36% dans les selles. Environ 14% se retrouvent dans l'urine sous forme de M₂.

Cinétique pour certains groupes de patients

Des concentrations plasmatiques plus élevées sont observées chez les volontaires de faible poids corporel (comme les femmes).

Troubles de la fonction hépatique

Les études effectuées montrent que le profil pharmacocinétique de la moxifloxacine des patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) ne diffère guère des profils de volontaires sains ou de patients sans trouble de la fonction hépatique. Au cours d'une étude portant sur l'administration orale d'une dose unique de 400 mg de moxifloxacine, 6 patients avec insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), 10 patients avec insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et 18 volontaires sains ont été examinés. Comparée aux valeurs obtenues chez les volontaires sains, la valeur moyenne de l'ASC du conjugué sulfaté (métabolite M₁) était resp. 3,9 ou 5,7 fois supérieure chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère ou moyenne. La valeur moyenne de la C_max a presque triplé dans les deux groupes. La valeur moyenne de l'ASC du glucoronide (M₂) a augmenté d'un facteur de 1,5 environ dans les deux groupes. La valeur moyenne de la C_max a augmenté d'un facteur de 1,6 ou de 1,3.

La cinétique de la moxifloxacine (IV ou 400 mg PO une fois par jour pendant 6 jours) et de ses métabolites a été étudiée chez 15 patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère. La cinétique de la moxifloxacine chez ces patients correspondait à celle des volontaires sains et des patients sans trouble de la fonction hépatique. Le nombre de métabolites M₁ était plus élevé chez les patients avec insuffisance hépatique ayant reçu de la moxifloxacine PO ou IV pendant 6 jours. Les patients avec insuffisance hépatique modérée ont présenté des valeurs comparables à celles des patients avec insuffisance hépatique sévère (à la fin de l'intervalle de dosage, les concentrations se situaient entre 0,06 et 1,29 mg/l).

Troubles de la fonction rénale

Après dose unique, les courbes de concentration plasmatique/temps de moxifloxacine ont été comparables chez des insuffisants rénaux et chez des sujets sains. La clairance du métabolite M₁, et surtout du M₂, diminue proportionnellement à l'insuffisance rénale. Dans une étude portant sur 8 patients hémodialysés et 8 patients CAPD, après administration d'une dose unique et de doses répétées, l'ASC de M₂ était supérieure d'un facteur de 7,5 et la C_max de M₂ supérieure d'un facteur de 2,5–3 lors de la comparaison historique avec des volontaires sains. Les métabolites de la moxifloxacine, M₁ et M₂, ne sont pas microbiologiquement actifs et la pertinence clinique de leur augmentation n'a pas été étudiée.

Patients âgés

Des concentrations plasmatiques plus élevées sont observées chez les volontaires âgés.

Données précliniques

Chez les rats et les singes, une influence sur le système hématopoïétique (légère diminution du nombre d'érythrocytes et de thrombocytes) a été observée. Comme pour d'autres quinolones, une hépatotoxicité (enzymes hépatiques augmentées et dégénération vacuolaire) a été constatée chez des rats, des singes et des chiens. Une toxicité SNC (convulsions) s'est manifestée chez les singes. Ces effets ont été observés uniquement après l'administration de doses élevées de moxifloxacine ou après un traitement prolongé.

Dans une étude de tolérance locale menée sur des chiens, l'administration intraveineuse de moxifloxacine n'a montré aucun indice d'intolérance. Après injection intra-artérielle, on a constaté des modifications inflammatoires, y compris des inflammations des tissus mous péri-artériels, ce qui permet de conclure qu'il faut éviter une injection intra-artérielle de moxifloxacine.

Mutagénicité

La moxifloxacine était, à l'instar d'autres quinolones, génotoxique in vitro dans des bactéries et des cellules de mammifères. Étant donné que ces effets peuvent être attribués à l'interaction avec la gyrase bactérienne et – à une concentration nettement plus élevée – à l'interaction avec la topoisomérase II dans les cellules de mammifères, il est possible de définir une valeur seuil pour la génotoxicité. Dans des tests in vivo, aucun indice suggérant une génotoxicité n'a été retrouvé malgré des doses très élevées de moxifloxacine. Par conséquent, la marge de sécurité est suffisante lors d'un dosage thérapeutique chez l'homme. Dans un modèle d'initiation promotionnelle sur des rats, aucun indice d'un effet carcinogène de la moxifloxacine n'a été découvert.

Toxicité sur la reproduction

Des études de reproduction sur des rats, des lapins et des singes montrent que la moxifloxacine passe la barrière placentaire. Des études menées sur des rats (PO et IV) et des singes (PO) n'ont fourni aucun indice de tératogénicité ou de diminution de la fertilité après l'administration de moxifloxacine. Chez des fœtus de lapin, une incidence un peu plus élevée de malformations vertébrales et costales a été observée, toutefois seulement lors d'une dose clairement toxique pour la mère (20 mg/kg IV). À des concentrations plasmatiques dans la zone thérapeutique de l'homme, une incidence majorée d'avortement a été constatée chez les singes. Chez des rats ayant reçu des doses basées sur des mg/kg de 63 fois supérieures à la dose maximale recommandée et qui ont entraîné des concentrations plasmatiques dans la zone thérapeutique chez l'homme, on a observé un poids fœtal diminué, une perte prénatale plus importante, une durée légèrement plus longue de la gestation et une activité spontanée augmentée chez quelques jeunes mâles et femelles.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Cardiotoxicité

Dans différents essais in vitro, il a été démontré que la moxifloxacine peut inhiber la composante rapide du flux de potassium «delayed-rectifier» au niveau du cœur et prolonger ainsi l'intervalle QT. Dans des études toxicologiques sur des chiens avec des doses orales ≥90 mg/kg, qui ont entraîné des concentrations plasmatiques ≥16 mg/l, des allongements de l'intervalle QT ont été observés, mais pas d'arythmies. Après une administration intraveineuse très élevée uniquement, soit plus de 50 fois la dose thérapeutique chez l'homme (>300 mg/kg), qui a entraîné des concentrations plasmatiques égales ou supérieures à 200 mg/l (plus de 30 fois supérieures à la concentration thérapeutique), les chiens ont présenté des arythmies ventriculaires non mortelles et réversibles.

Toxicité pour le cartilage

Les quinolones sont connues pour provoquer des lésions dans le cartilage des grandes articulations chez les animaux en croissance. La plus faible dose orale de moxifloxacine associée à une toxicité articulaire chez les jeunes chiens, était quatre fois plus élevée que la dose thérapeutique recommandée de 400 mg (en estimant le poids corporel à 50 kg) sur une base de mg/kg avec des concentrations plasmatiques de deux à trois fois supérieures à celles de la dose thérapeutique maximale.

Oculotoxicité

Des essais de toxicité sur des rats et des singes (administration répétée jusqu'à 6 mois) n'ont fourni aucun indice d'un risque oculotoxique. Chez les chiens, des doses orales élevées (>60 mg/kg, concentrations plasmatiques ≥20 mg/l) ont entraîné des modifications de l'électrorétinogramme et, dans des cas isolés, une atrophie de la rétine.

Remarques particulières

Incompatibilités

Les co-perfusions suivantes ne sont pas compatibles avec la solution pour perfusion de moxifloxacine:

• solution de chlorure de sodium 10%
• solution de chlorure de sodium 20%
• hydrogénocarbonate de sodium 4,2%
• hydrogénocarbonate de sodium 8,4%

Influence sur les méthodes de diagnostic

La moxifloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium spp. et risque donc de donner des résultats faussement négatifs lors du diagnostic bactériologique.

Stabilité

Ce médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Stabilité après ouverture

Utiliser la solution pour perfusion immédiatement après l'ouverture du flacon. Destinée à l'utilisation unique.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Comprimés pelliculés:

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l’humidité.

Solution pour perfusion:

Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Ne pas conserver au réfrigérateur.

Ne pas congeler.

Conserver dans l’emballage d’origine.

Conservée au frais (à une température inférieure à 15 °C), la solution pour perfusion peut montrer une précipitation des sels. Les cristaux se dissolvent à température ambiante (15–25 °C).

Remarques concernant la manipulation

La solution pour perfusion doit être administrée par voie intraveineuse et sur une durée de 60 minutes.

La solution pour perfusion peut être administrée directement ou via un raccord T en même temps que des solutions pour perfusion compatibles. Les co-perfusions suivantes sont connues pour former des mélanges stables avec la solution pour perfusion de moxifloxacine pendant 24 heures et à température ambiante. Ces perfusions semblent être compatibles avec la solution pour perfusion de moxifloxacine:

• eau pour préparations injectables/pour le remplissage volémique
• solution de chlorure de sodium 0,9%
• chlorure de sodium 1 mol/l
• glucose 5%
• glucose 10%
• glucose 40%
• xylitol 20%
• solution Ringer
• solution de lactate Ringer

Si la solution pour perfusion de moxifloxacine est administrée concomitamment à d'autres médicaments, les perfusions devraient être appliquées séparément (voir également le paragraphe «Remarques particulières, Incompatibilités»).

La solution pour perfusion doit faire l’objet d’une inspection visuelle avant utilisation. Utiliser uniquement des solutions limpides.

Numéro d’autorisation

Comprimé pelliculés: 55213 (Swissmedic).

Solution pour perfusion: 58257 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Août 2020.